KR20060121289A - 아자벤조퓨란 치환된 티오우레아, 바이러스 복제의 억제제 - Google Patents

아자벤조퓨란 치환된 티오우레아, 바이러스 복제의 억제제 Download PDF

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앤드류 뚜르카우프
다웨이 첸
애비네쉬 패드케
쇼우밍 리
밀린드 데쉬팬드
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아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 변수 Ar, A1, A2, A3, A4, R5, R6, R7, V, W, X, 및 Y가 본원에서 규정되는 식 (1)의 화합물을 제공한다. 본원에서 설명되는 식 (1)의 특정 화합물은 강력한 항바이러스 활성을 가지고 있다. 본 발명은 또한 C형 간염 바이러스 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제인 식 (1)의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 식 (1)의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 그러한 화합물의 염, 용매 화합물, 또는 아실화된 선구약물과, 하나 또는 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 나아가 특정 감염성 질병에 걸린 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 그 방법은 그런 환자에게 그 질병의 신호 또는 증상을 감소시키기에 효과적인 양의 식 (1)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이들 감염성 질병은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염이다. 본 발명은 특히 감염성 질병에 걸린 사람 환자를 치료하는 방법을 포함하지만, 또한 다른 동물, 예컨대 감염성 질병에 걸린 가축이나 애완 동물의 치료 방법도 포함한다. 치료 방법은 식 (1)의 화합물을 단일 활성 제제로서 투여하거나 또는 식 (1)의 화합물을 하나 또는 그 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
Figure 112006048625072-PCT00090
식1
C형 간염, HCV 감염, HCV 레플리콘, 아자벤조퓨란, 티오우레아, 바이러스 복제 억제제.

Description

아자벤조퓨란 치환된 티오우레아, 바이러스 복제의 억제제{AZABENZOFURAN SUBSTITUTED THIOUREAS As INHIBITORS OF VIRAL REPLICATION}
본 발명은 아자벤조퓨란 치환된 티오우레아 화합물, 특히 항바이러스제로서 유용한 퓨라닐피리디닐 치환된 티오우레아 유도체 및 관련 화합물에 관한 것이다. 특정 아자벤조퓨란 치환된 티오우레아 화합물, 이를테면 본원에 개시된 퓨라닐피리디닐 치환된 티오우레아 화합물은 바이러스 복제, 특히 C형 간염 바이러스 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제이다. 본 발명은 또한 하나 또는 둘 이상의 아자벤조퓨란 치환된 티오우레아 화합물과 하나 또는 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 약제학적 조성물은 유일한 활성제로서 아자벤조퓨란 치환된 티오우레아 화합물을 함유하거나 아자벤조퓨란 치환된 티오우레아 화합물과 하나 또는 둘 이상의 다른 약제학적 활성제의 조합을 함유할 수 있다. 본 발명은 또한 포유류의 C형 간염 바이러스 간염을 치료하는 방법도 제공한다.
처음에는 바이러스 간염으로 언급되었던 질병이 1940년대에 감염성 간염(A형 간염, HAV)과 동종성 혈청 간염 (B형 간염, HBV)으로 언급되는 두 개의 별개의 질병으로 구별되었다. 혈액 제품의 수혈은 바이러스성 간염이 전파되는 통상적인 경 로인 것으로 증명되었다. HBV는 원래 HAV의 전염병학적 및 임상적 특징에 부합하지 않는 질병의 특징들로서 후-수혈 간염의 병원체일 것으로 추정되었다.
그런 직후에 B형 간염 표면 항원 (HBsAg)을, HBV로 감염된 환자를 확인하기 위한 도구로서 활용할 수 있게 되었고, 그 결과 후-수혈 간염에 걸린 대부분의 환자가 HBsAg에 대하여 네거티브인 것이 드러나게 되었다. 따라서 A형 간염이나 B형 간염에 의해 유발되지 않는, 혈액 수혈 후의 간염은 이 후에 비-A,비-B형 간염으로 언급되었다.
비-A,비-B형 간염의 병원체 (C형 간염 바이러스, HCV)는 1989년에 후-수혈 비-A,비-B형 간염에 걸린 환자로부터 얻어진 혈청으로 감염된 침팬지로부터 얻은 RNA와 DNA로부터 제조된 cDNA 발현 라이브러리의 스크리닝을 통해 발견되었다. 바이러스 단백질을 코드화한 게놈의 부분들을 확인하기 위하여 라이브러리는 비-A,비-B형 간염에 걸린 환자들로부터 얻은 항체로 스크린되었다. 이들 연구자들은 그들이 확인한 바이러스가 거의 모든 비-A,비-B형 간염의 원인이었음을 보여주었다.
C형 간염 바이러스는 미국 내의 만성 간 질환을 일으키는 가장 만연한 병원체 중 하나이다. 이는 급성 바이러스성 간염의 약 15 %, 만성 간염의 60 내지 70 %, 간경변, 말기 간 질환, 및 간암의 거의 50 %의 발병 원인이 된다. 거의 4백만의 미국인, 또는 1.8 %의 미국인이 HCV에 대한 항체(항-HCV)를 가지고 있는데, 이것은 이 바이러스로 감염된 적이 있거나 현재 감염되어 있음을 나타낸다. C형 간염은 매년 미국에서 8,000 내지 10,000건에 달하는 사망의 원인이 되는 것으로 추정된다. C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 전 세계적으로 발생하며, 그것이 확인되기 전까지 는 수혈과 관련된 간염의 주요 원인으로 나타났다. 전세계로부터 얻은 헌혈자의 항-HCV의 존재정도는 0.02 %에서 1.23 %까지 다양한 것으로 나타났다. HCV는 또한 혈액 제품에 노출된 개개인의 통상적인 간염의 원인이기도 하다. 지난 10년 동안 미국에서만 매년 150,000건으로 추정되는 새로운 HCV 감염이 있었다.
HCV 감염의 급성 단계는 보통 경미한 증상과 관련되어 있다. 그러나 감염된 사람들의 15 내지 20 % 만이 명백한 HCV일 것임을 시사하는 증거가 있다. 만성적으로 감염된 사람들의 그룹 중에서 10 내지 20 %가 간경변으로 알려져 있는, 생명을 위협하는 상태로 진행될 것이며 1 내지 5 %는 간세포 암종으로 불리는 간암으로 발전될 것이다. 불행하게도 전체 감염 집단은, 그 누구도 어떤 사람이 궁극적으로 이들 생명을 위협하는 상태 중 어느 것으로 발전될 것인지를 예측할 수 없기 때문에 위와 같은 생명을 위협하는 상태에 노출되어 있는 셈이다.
HCV는 플라비바이러스(Flaviviridae)과에 속하는 작고, 껍질에 둘러싸여 있으며, 단일 가닥의 포지티브 RNA 바이러스이다. 게놈은 대략 10,000 뉴클레오티드로 구성되고, 약 3,000 아미노산으로 구성된 단일 다단백질을 코드화한다. 다단백질은 숙주 세포와 바이러스 프로테아제에 의해 바이러스 복제에 필요한 세 개의 주요 구조 단백질 및 여러 개의 비-구조 단백질로 프로세스된다. 인터페론 알파로 처리한 반응에서 나타나는 차이와 상관관계가 있는, 약간씩 다른 게놈 서열을 가지고 있는 HCV의 여러 개의 상이한 유전형이 확인되었다.
HCV는 소포체와 밀접한 관계에 있는 감염된 세포의 세포질에서 복제된다. 유입되는 포지티브 센스 RNA가 방출되고 번역은 내부 개시 메커니즘을 통하여 개시된 다. 내부 개시는 게놈의 5' 단부에 있는 시스-작용 RNA 엘리먼트에 의해 지시를 받는데, 어떤 기록에는 이 내부 리보솜 유입 부위, 또는 IRES의 전체적인 활성이 5' 미번역 영역 (UTR)과 오픈 리딩 프레임 (ORF)의 처음 123 아미노산에 걸쳐 있는 처음 700개의 뉴클레오티드에서 볼 수 있다고 개시되어 있다. HCV의 모든 단백질 생성물은 큰 (대략 3000 아미노산) 다단백질의 단백질 가수분해적 절단에 의해 생성되고, 세 개의 프로테아제, 즉 숙주의 신호 펩티다제, 바이러스의 자체-절단 메탈로프로테이나제, NS2, 또는 바이러스의 세린 프로테아제 NS3/4A 중 하나에 의해 운반된다. 이들 효소의 작용의 조합으로 바이러스 게놈 RNA의 복제 및 패키징에 필요한 구조 단백질 (C, E1 및 E2)과 비-구조 단백질 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B)이 생성된다. NS5B는 유입 게놈 RNA의 네거티브 가닥의 복사물 (상보 RNA, 또는 cRNA)로의 전환에 기여하는 바이러스 RNA-의존성 RNA 중합효소 (RDRP)이며, cRNA는 나중에 보다 포지티브한 센스 게놈/메신저 RNA의 NS5B에 의해 전사의 주형으로서 작용한다.
효과적인 백신이 매우 필요하지만 가까운 미래에 큰 발전이 있을 것 같진 않은데, 그 이유는 i) 효과적인 세포 배양 시스템과 작은 동물 모델의 결여; ii) 약한 중화 체액성 및 보호성 세포 면역반응; iii) 바이러스의 현저한 유전적 변이성, 및 iv) 바이러스 교정 메커니즘의 결여 때문이다.
여러 기관 및 실험실에서 항-HCV 약물을 확인하고 개발하기 위해 시도중이다. 현재 HCV에 대하여 유일하게 효과적인 치료법은 알파-인터페론으로, 그것은 간과 혈액의 바이러스 양 (바이러스 부하)을 감염된 환자 중 단지 소수에게서만 줄여 줄 수 있다. 알파 인터페론이 이 질병에 사용될 수 있다는 것이 처음 증명된 이래 10년 이상의 세월이 흘렀다. 알파 인터페론은 바이러스 감염에 대한 반응으로 만들어지는 숙주 단백질로 천연 항바이러스 활성을 나타낸다. 그러나 이들 인터페론의 표준 형태는 현재 페길화된 인터페론 (페그인터페론)으로 대체되고 있다. 페그인터페론은 폴리에틸렌 글리콜의 큰 비활성 분자의 첨가에 의해 화학적으로 변형된 알파 인터페론이다. 현재 최적의 양생법은 페길화된 인터페론과, 광범위한 바이러스에 대하여 활성을 나타내는 경구용 항바이러스제인 뉴클레오시드 리바바린을 조합하여 투여하는 24- 또는 48-주 과정인 것으로 나타난다. 리바바린은 그 자체로 HCV에 대해서는 거의 영향을 미치지 못하지만 인터페론에 첨가하면 지속적인 반응 속도를 2- 내지 3-배로 증가시킨다. 그럼에도 불구하고 인터페론/리바바린 조합 치료법에 대한 반응률은 50 내지 60 %로 중간 정도이며, HCV의 선택된 유전자형 (분명하게는 유전자형 2와 3)에 대한 반응률은 전형적으로 더 높다. 치료 중에 HCV RNA 네거티브로 되는 환자들 중에 상당한 비율의 환자가 치료를 중단했을 때 원래 상태로 되돌아간다.
또한 이들 각각의 제제와 관련하여 상당히 해로운 부작용이 때로 나타난다. 인터페론을 투여받는 환자들은 종종 감기와 유사한 증상을 나타낸다. 페길화된 인터페론은 골수 억제 영향과 관련되어 있다. 중요한 것은 알파 인터페론이 다발성 신경정신 결과를 나타낸다는 것이다. 치료의 연장은 현저한 흥분, 불안, 성격 변화, 우울, 및 심지어 자살 또는 급성 정신 이상을 유발할 수 있다. 인터페론 치료법은 또한 약물 또는 알코올 남용의 이력이 있는 사람들에게서 병의 재발과 관련이 있다.
리바바린 치료의 부작용으로는 히스타민-유사 부작용 (가려움 및 코막힘)과 적혈구 및 히스타민 유사 부작용의 용량 관련 용혈 현상으로 인한 빈혈이 있다.
위의 사항들을 고려한다면 상기에서 언급한 단점들로 인해 고생하지 않을 C형 간염 바이러스 복제에 효과적인 작은 분자 억제제가 매우 필요하다는 것이 드러난다.
본 발명은 항바이러스 활성을 나타내는 식 1의 화합물을 제공하며 (하기에 표시됨), 특정 아자벤조퓨란 치환된 티오우레아 및 관련 화합물을 포함한다. 본 발명은 C형 간염 바이러스 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제인 식 1의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 또는 둘 이상의 식 1의 화합물, 또는 그런 화합물의 염, 용매 화합물, 또는 아실화된 선구약물과 하나 또는 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 특정 감염성 질병의 징후 또는 증상을 감소시키는 데 효과적인 식 1의 화합물의 일정량을 그런 질병에 걸린 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 특정 감염성 질병에 걸린 환자의 치료방법을 포함한다. 이들 감염성 질병은 바이러스성 감염, 특히 HCV 감염을 포함한다. 본 발명은 특히 감염성 질병에 걸린 사람 환자를 치료하는 방법을 포함할 뿐 아니라 감염성 질병에 걸린 가축 및 애완 동물을 포함한 다른 동물의 치료방법도 포함한다.
치료 방법은 단일 활성제로서 식 1의 화합물을 투여하거나 또는 식 1의 화합물을 하나 또는 그 이상의 다른 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
HCV로 감염된 환자에게 시험관 내에서 HCV 레플리콘 복제를 억제하기에 충분한 농도의 식 I의 화합물 또는 염을 투여하는 것으로 이루어지는, 생체 내에서 HCV 복제를 억제하는 방법 또한 본원에서 개시된다.
그러므로 본 발명은 첫 번째 측면으로 다음 식 1의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112006048625072-PCT00001
식 1
상기 식에서 변수 Ar, A1, A2, A3, A4, R5, R6, R7, V, W, X, 및 Y는 아래에서 설명되는 정의와 같다.
X와 W는 독립적으로 O, S, NR, 또는 없는 것이며, 이때 R은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 임의로 치환된 (아릴)C0-C4알킬이다.
V는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C7시클로알킬이거나 없다.
Y는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C3-C7시클로알킬이거나 없는 것으로, 이때 V나 W는 없다.
A1은 질소 또는 CR1이고, A2는 질소 또는 CR2이며, A3은 질소 또는 CR3이고, A4는 질소 또는 CR4이며, A1, A2, A3, 또는 A4중 1 또는 2개는 질소이다.
R1 내지 R4는 존재하는 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, -NHCO2, -NHSO2, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알카노일, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬카르복시아미드, 모노- 및 디(C1-C6알킬)카르복시아미드, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C2-C7단일고리형 헤테로시클로알킬, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로부터 선택되며; 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다.
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소이거나, 또는
R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐로서, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되거나, 또는
R6 및 R7은 함께 결합되어 N, S 및 O로부터 선택된 추가의 하나의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화된 또는 단일-불포화된 헤테로고리를 형성하고, 이때 5- 내지 7-원 포화된 또는 단일-불포화된 헤테로고리는 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
본원에 개시된 식 1의 특정 화합물은 HCV 복제 분석, 예컨대 아래의 실시예 5에 설명된 HCV 레플리콘 분석에서 양호한 활성을 나타낸다. 식 1의 바람직한 화합물은 HCV 레플리콘 분석에서 약 10 마이크로몰 또는 그 이하, 바람직하게는 약 1마이크로몰 또는 그 이하, 또는 보다 바람직하게는 약 500 나노몰 또는 그 이하의 EC50을 나타낸다.
본 발명을 상세하게 설명하기 전에 본원에서 사용되는 특정 용어를 규정하는 것이 도움이 될 것이다. 본 발명의 화합물은 표준 명명법을 사용하여 설명된다. 다른 언급이 없는 한 본원에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어들은 본 발명에 속하는 기술분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미이다.
식 1은 그것의 모든 하위식을 포함한다. 예를 들어 식 1은 식 2 내지 12의 화합물을 포함한다. 특정경우 본원에서 식 1의 화합물은 아자벤조퓨란 치환된 티오우레아로서 언급된다. 용어 "아자벤조퓨란"은 퓨라닐 고리에 융합된, 하나 또는 그 이상의 질소 원자를 함유하는 6-원 방향족 고리인 벤조 유사체를 나타내는 데 사용된다.
특정 상황에서 식 1의 화합물은 입체 중심, 입체 축 등과 같은 비대칭 엘리먼트, 예컨대 비대칭 탄소 원자를 하나 또는 그 이상 함유하여서 화합물이 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면 라세미체이거나 광학적으로 활성 형태일 수 있다. 둘 또는 그 이상의 비대칭 엘리먼트를 가지는 화합물의 경우, 이들 화합물은 또한 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 가지는 화합물인 경우 광학 이성질체와 그것들의 혼합물을 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 화합물은 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있으며, 그 화합물들의 모든 이성질체 형태도 본 발명에 포함될 것이다. 이런 상황에서 단일 경상이성질체, 즉 광학적으로 활성인 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 또는 라세미체 분할에 의해 얻어질 수 있다. 라세미체 분할은 또한 예를 들면 분리제의 존재하에 결정화, 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 종래 방법에 의해 이루어질 수 있다.
화합물이 다양한 토오토머 형태로 존재하는 경우 본 발명은 특정 토오토머 중 어느 하나로 제한되지는 않으며 오히려 모든 토오토머 형태를 포함한다.
본 발명은 화합물에 발생하는 원자의 모든 가능한 동위원소를 가지는 식 1의 화합물을 포함한다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량수가 상이한 그런 원자들을 포함한다. 일반적인 실례로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하며, 탄소의 동위원소로는 11C, 13C, 및 14C가 있으며 이것들에 한정되지는 않는다.
특정 화합물은 본원에서 변수, 예컨대 Ar, V, W, X, Y, A1-A4, 및 R5-R7을 포함하는 일반식을 사용하여 설명된다. 특별한 다른 언급이 없는 한 그러한 식 1의 각 변수는 다른 변수와 독립적으로 정의된다. 그러므로 만약 한 기가 예컨대 0 내지 2개의 R*로 치환된 것으로 설명되면, 그 기는 두 개 까지의 R*로 치환될 수 있으며, 각각의 경우에 R*는 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한 치환기 및/또는 변수의 조합은 그런 조합이 안정한 화합물을 초래하는 때에만 가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기의 하나 또는 둘 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소인 경우 (즉 =O), 원자의 두 개의 수소가 대체된다. 방향족 부분이 옥소기에 의해 치환되는 경우 방향족 고리는 상응하는 부분적으로 불포화된 고리에 의해 대체된다. 예를 들어 옥소에 의해 치환된 피리딜 기는 피리돈이다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그런 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 초래하는 때에만 가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 분리되는 동안, 그리고 계속해서 효과적인 치료제로 형성되는 동안 원래대로 존재할 수 있을 만큼 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 그러한 기가 치환되지 않거나 활용가능한 위치 중 하나 또는 그 이상의 위치, 전형적으로는 1, 2, 3 또는 4 위치에서 본원에서 개시되는 것과 같은 하나 또는 그 이상의 적당한 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"치환된" 위치에 존재할 수 있는 적당한 기로는 그것들에 한정되지는 않지만, 예를 들면 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 알카노일 (예컨대 C2-C6 알카노일기, 예를 들면 아실 등); 카르복시아미도; 알킬기 (1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기를 포함한다); 알케닐 및 알키닐기 (하나 또는 그 이상의 불포화 결합 및 2 내지 약 8개, 또는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다); 하나 또는 그 이상의 산소 결합 및 1 내지 약 8개, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기; 아릴옥시, 예컨대 페녹시, 나프틸옥시, 및 5,6,7,8-테트라히드로나프틸옥시; 하나 또는 그 이상의 티오에테르 결합 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 것들을 포함하는 알킬티오기; 하나 또는 그 이상의 술피닐 결합 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 것들을 포함하는 알킬술피닐기; 하나 또는 그 이상의 술포닐 결합 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 것들을 포함하는 알킬술포닐기; 단일 질소 원자 또는 하나 이상의 질소 원자를 가질 수 있고, 1 내지 약 8개, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 아미노알킬기; 6 또는 그 이상의 탄소 및 하나 또는 그 이상의 고리를 가지는 아릴 (예컨대 페닐, 비페닐, 나프틸 등, 각각의 고리는 치환되거나 치환되지 않은 방향족이다); 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리 및 6 내지 약 18개의 고리 탄소 원자를 가지는 아릴알킬기, 예컨대 벤질; 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리 및 6 내지 약 18개의 고리 탄소 원자를 가지는 아릴알콕시기, 예컨대 벤질옥시; 또는 고리 당 3 내지 8개의 구성원으로 이루어진 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리를 가지며, 최소한 하나의 고리는 하나 또는 그 이상의 N, O 또는 S를 가지는 포화되었거나, 불포화되었거나, 또는 방향족인 헤테로고리기가 있을 수 있다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기가 부착되는 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들면 -(CH2)C3-C8시클로알킬은 메틸렌 (CH2)기의 탄소를 통해 부착된다.
본원에서 사용되는 "아세틸"은 식 -(C=O)CH3의 기이다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 특정한 수의 탄소 원자, 대체로 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지는 분지되었거나 직쇄의 포화 지방족 탄화수소 기를 포함한다. 본원에 사용된 용어 C1-C8알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 말한다. 본원에서 C0-Cn알킬이 다른 기, 예컨대 (아릴)C0-C4알킬과 함께 사용될 때는 표시된 기, 이 경우 아릴은 단일 공유 결합(C0)에 의해 직접 결합되거나, 아니면 특정 수의 탄소 원자, 이 경우에는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬에 의해 부착된다. 알킬의 실례로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3-메틸부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 sec-펜틸이 있으며, 그것들에 한정되지는 않는다. 본원에서 설명되는 알킬기는 전형적으로 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 알킬기는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬기, 예컨대 C1-C8, C1-C6, 및 C1-C4알킬기이다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 사슬을 따라 모든 안정한 지점에서 형성될 수 있는 하나 또는 둘 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 형태의 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본원에서 설명되는 알케닐 기는 전형적으로 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 알케닐 기는 저급 알케닐 기, 즉 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 가지는 알케닐 기, 예컨대 C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4알케닐 기이다. 알케닐 기의 실례로는 에테닐, 프로페닐, 및 부테닐 기가 있다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 사슬을 따라 모든 안정한 지점에서 형성될 수 있는 하나 또는 둘 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 형태의 탄화수소 사슬, 예컨대 에티닐 및 프로피닐을 나타낸다. 본원에서 설명되는 알키닐 기는 전형적으로 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직한 알키닐 기는 저급 알키닐 기, 즉 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 가지는 알키닐 기, 예컨대 C2-C8, C2-C6, 및 C2-C4알키닐 기이다.
"알콕시"는 산소 가교 (-O-)를 통하여 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 말한다. 알콕시기의 실례로는 그것에 한정되지는 않지만 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시가 있다.
"알케닐옥시"는 산소 가교 (-O-)를 통하여 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 정의된 것과 같은 알케닐기를 말한다. 알케닐옥시기의 실례로는 그것에 한정되지는 않지만 프로프-1-에닐옥시 및 부트-1-에닐옥시가 있다.
"알카노일"은 케토 (-(C=O)-) 가교를 통해 부착된, 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 알카노일기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지며, 이때 케토기의 탄소는 표시된 수의 탄소 원자 수에 포함된다. 예를 들어 C2알카노일기는 식 CH3(C=O)-의 아세틸기이다.
본원에서 사용되는 용어 "알카노일옥시"는 산소 가교 (-O-)를 통하여 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 정의된 것과 같은 알카노일기를 말한다. 알카노일옥시기의 실례로는 식 CH3(CH2)(C=O)-O- 등이 있다.
본원에서 사용된 용어 "모노- 및/또는 디-알킬카르복시아미드"는 식 (알킬1)-NH-(C=O)- 및 (알킬1)(알킬2)-N-(C=O)-의 기를 말하며, 이때 알킬1과 알킬2 기는 독립적으로 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 규정된 바와 같이 선택된 알킬기이다. 모노 및/또는 디-알킬카르복시아미드는 또한 식 -NH(C=O)(알킬1) 및 -N(알킬2)(C=O)(알킬1), 카르복시아미드기를 말하며, 이때 부착 지점은 질소 원자이고 알킬1 및 알킬2 기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 규정된 바와 같이 독립적으로 선택된 알킬기이다.
본원에서 사용된 용어 "모노- 및/또는 디-알킬술폰아미드"는 식 -NHSO2(알킬1) 및 -N(알킬2)SO2(알킬1)의 기를 말하며, 이때 알킬1과 알킬2 기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 규정된 바와 같이 독립적으로 선택된 알킬기이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬술피닐"은 알킬-(SO)-를 의미하며, 이때 알킬기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 규정된 바와 같은 알킬기이다. 예시적인 알킬술피닐기는 에틸술피닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬술포닐"은 알킬-(SO2)-를 의미하며, 이때 알킬기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 규정된 바와 같은 알킬기이다. 예시적인 알킬술포닐기는 메틸술포닐이다.
본원에서 사용되는 "알킬티오"는 알킬-S-를 의미하며, 이때 알킬기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 규정된 바와 같은 알킬기이다. 예시적인 알킬티오기는 메틸티오이다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시카르보닐"은 케토 (-(C=O)-) 가교를 통해 부착된, 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 정의된 것과 같은 알콕시기를 나타낸다. 알콕시카르보닐기의 알콕시 부분은 표시된 수의 탄소 원자를 가지며; 케토 가교의 탄소는 이 수에 포함되지 않는다. C3알콕시카르보닐기는 식 CH3(CH2)2-O-(C=O)- 또는 (CH3)2(CH)-O-(C=O)-의 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지며, 최소한 하나의 아미노 치환기 (-NH2)로 치환되는 상기에서 규정된 것과 같은 알킬기이다. 아미노알킬기는 표시되는 경우 본원에서 설명되는 다른 기들과 같이 추가로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "모노- 및/또는 디-알킬아미노"는 2차 또는 3차 알킬 아미노 기를 나타내는데, 이때 알킬기는 상기에서 정의된 것과 같고 표시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노 기가 부착되는 지점은 질소이다. 알킬기는 독립적으로 선택된다. 모노- 및 디-알킬아미노 기의 실례로는 에틸아미노, 디메틸아미노, 및 메틸-프로필-아미노가 있다. "모노- 및 또는 디-알킬아미노알킬"기는 특정한 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 링커를 통하여 부착된 모노- 및/또는 디-알킬아미노기, 예를 들면 디-메틸아미노에틸기이다. 3차 아미노 치환기는 식 N-R-N-R'의 명명법에 의해 표시될 수 있는데, 기 R 및 R'은 둘 다 단일 질소 원자에 부착된다.
본원에서 사용된 용어 "모노- 및/또는 디-알킬아미노알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 링커를 통하여 부착된 상기에서 설명된 것과 같은 모노- 및/또는 디-알킬아미노기를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 방향족 고리 또는 고리들에 유일한 탄소를 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 그런 방향족 기는 추가로 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 전형적인 아릴기는 하나 내지 두 개의 별도의, 융합된, 또는 펜던트 고리 및 6 내지 약 12개의 고리 원자를 함유하며, 고리 원자에 헤테로원자를 함유하지 않는다. 표시된 아릴기는 치환될 수 있다. 그런 치환은 예컨대 3,4-메틸렌디옥시-페닐기를 형성하기 위하여 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7-원 포화 고리형 기와의 융합을 포함할 수 있다. 아릴기의 실례로는 예를 들면 페닐, 나프틸, 이를테면 1-나프틸 및 2-나프틸, 및 비-페닐이 있다.
용어 "(아릴)알킬"에서 아릴과 알킬은 상기에서 정의된 것과 같으며 부착 지점은 알킬기 위에 있다. "(아릴)C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 (아릴)C0아릴을 통하여 직접 부착되거나 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 통하여 부착된 아릴기를 나타낸다. 용어 (아릴)알킬은 벤질, 페닐에틸, 및 피페로닐을 포함하며 이것들에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"은 특정 수의 탄소 원자, 통상 3 내지 약 10개의 고리 탄소 원자를 가지는 단일고리 또는 다중고리형 포화된 탄화수소 고리 기를 나타낸다. 단일고리형 시클로알킬 기는 전형적으로 3 내지 약 8개의 탄소 고리 원자 또는 3 내지 약 7개의 탄소 고리 원자를 갖는다. 다중고리형 시클로알킬기는 2 또는 3개의 융합된 시클로알킬 고리를 가지거나 가교되거나 둘러싸인 시클로알킬기를 함유할 수 있다. 시클로알킬 치환기는 치환된 질소 또는 탄소 원자에 대한 펜던트이거나 두 개의 치환기를 가질 수 있는 치환된 탄소 원자에 결합되었을 때에는 시클로알킬기는 스피로 기로서 부착될 수 있다. 시클로알킬기의 실례로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 뿐만 아니라 노르보르난 또는 아다만탄과 같은 가교되었거나 폐쇄된 포화된 고리 기가 있다.
용어 "(시클로알킬)알킬"에서 시클로알킬 및 알킬은 상기에서 규정된 것과 같고, 부착 지점은 알킬기에 있다. 이 용어는 그것에 한정되는 것은 아니지만 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 및 시클로헥실메틸을 포함한다. "(시클로알킬)C0-C2알킬"은 단일 공유 결합 (즉 (시클로알킬)C0알킬)을 통해 직접 부착되거나 하나 내지 약 두 개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 통하여 부착된 시클로알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬카르복시아미드"는 -NH-(C=O)-링커를 통하여 부착된 상기에서 규정된 바와 같은 시클로알킬기를 말하며, 이때 시클로알킬기는 질소 원자에 공유 결합된다.
"9- 내지 10-원 이중고리 탄소고리기"는 두 개의 고리를 가지며, 총 9 또는 10개의 고리 원자를 가지고, 모든 고리 구성원이 탄소인 포화되었거나, 부분적으로 불포화된 방향족 고리를 말한다. 실례로는 나프틸, 인다닐, 및 테트라히드로나프틸이 있다. 본원에서 설명되는 특정 구체예에서 9- 내지 10-원 이중고리 탄소고리기는 두 개의 고리 중 하나만이 방향족인 기이다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, 대개는 최대한 허용될 수 있는 수의 할로겐 원자로 치환된, 특정 수의 탄소 원자를 가지는 분지되었거나 직쇄의 알킬기를 나타낸다. 할로알킬기의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 및 펜타-플루오로에틸이 있다.
"할로알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 할로알킬기를 말한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 말한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개, 또는 바람직하게는 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 그 나머지의 고리 원자는 탄소인 안정한 5- 내지 7-원 단일고리형 방향족 고리 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개, 또는 바람직하게는 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 그 나머지의 고리 원자는 탄소인 최소한 하나의 5- 내지 7-원 방향족 고리를 함유하는 안정한 이중고리 또는 삼중고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴기의 S와 O 원자의 총 수가 1을 초과하면 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 헤테로아릴기의 S와 O 원자의 총 수는 2를 넘지 않는 것이 바람직하다. 방향족 헤테로고리의 S와 O 원자의 총 수가 1을 넘지 않는 것이 특히 바람직하다. 헤테로아릴기의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 옥사졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸릴, 피리디지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐피라졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사디아졸릴, 디히드로벤조디옥시닐, 퓨라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 및 이소옥사졸릴이 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 약 3개의 헤테로원자를 함유하고, 그 나머지 고리 원자는 탄소인 포화된 단일고리형 기, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 최소한 하나의 고리원자를 함유하고, 그 나머지 고리 원자는 탄소인 포화된 이중고리형 고리 시스템을 나타낸다. 단일고리형 헤테로시클로알킬기는 4 내지 약 8개, 보다 전형적으로는 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 이중고리형 헤테로시클로알킬기는 전형적으로 5 내지 약 12개의 고리 원자를 갖는다. 어떤 경우에 헤테로시클로알킬기의 크기는 그 기가 함유하는 고리 탄소 원자의 수로 표시된다. 예를 들어 C2-C7헤테로시클로알킬기는 2 내지 약 7개의 탄소 고리 원자를 함유하고, 그 나머지 고리 원자는 고리 당 약 3개까지 N, O, 및 S로부터 선택된다. 바람직한 헤테로시클로알킬기는 C2-C7 단일고리형 헤테로시클로알킬기 및 C5-C10 이중고리형 헤테로시클로알킬기를 포함한다. 헤테로시클로알킬기의 실례로는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐 기가 있다.
용어 "5- 내지 7-원 포화 또는 단일-불포화 헤테로고리"는 임의로 하나의 불포화 결합, 예컨대 알케닐 또는 알키닐 결합을 함유하는 5 내지 7개의 고리 원자를 가지는 고리기를 나타낸다. 5- 내지 7-원 포화 또는 단일-불포화 헤테로고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다. 포화된 그러한 고리의 실례로는 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 및 피롤리딘이 있다. 단일-불포화된 그러한 기의 실례로는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 2,3-디히드로옥사졸이 있다.
용어 "9- 내지 10-원 이중고리형 헤테로고리기"는 2개의 고리와, 총 9 또는 10개의 고리 원자를 가지는데, 1 내지 약 4개의 고리 원자는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되고 나머지 고리 원자는 탄소인 포화되었거나 부분적으로 불포화된 방향족 고리를 말한다. 실례로는 퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 및 인돌릴이 있다. 본원에 설명되는 특정 구체예에서 9- 내지 10-원 이중고리형 헤테로고리기는 하나의 고리 질소 원자와 나머지 고리 원자로서 탄소를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "이미노"기는 식 C=N의 기로서, 탄소 원자는 추가로 두 개의 단일 결합을 함유한다. "알킬이미노"기는 이미노기의 질소 원자에 공유 결합된 상기에서 규정된 것과 같은 알킬기를 함유한다. 특정 경우 알킬이미노기의 알킬 부분은 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "티오카르보닐"기는 식 C=S의 기로서, 식에서 탄소 원자는 추가로 두 개의 단일 결합을 함유한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 원래의 화합물이 그것의 비-독성 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 포함하며, 나아가서는 그런 화합물 및 그런 염의 약제학적으로 허용되는 용매 화합물을 말한다. 약제학적으로 허용되는 염의 실례로는, 그것들에 한정되지는 않지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복시산 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 비-독성 염 및, 예를 들면 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 원래 화합물의 4차 암모늄염을 포함한다. 종래의 비-독성 산 염의 실례로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것들; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (n은 0 내지 4) 등으로부터 유도된 염들이 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 원래의 화합물로부터 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로 그런 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg, 또는 K 히드록사이드, 탄산염, 중탄산염, 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그런 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이 두 가지의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 비-수성 매질, 예컨대 실행가능한 경우 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 추가의 적당한 염의 목록은 문헌을 참조한다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)).
용어 "선구 약물"은 포유류 환자에게 투여되었을 때, 예컨대 선구 약물의 대사과정이 진행될 때 식 1의 화합물이 되는 모든 화합물을 포함한다. 선구 약물의 실례로는 그것에 한정되지는 않지만, 아세트산염, 포름산염, 및 벤조산염, 및 식 1의 화합물에서 작용기 (예컨대 알코올 또는 아민기)의 유사한 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 "치료적으로 유효한 양"이라는 용어는 사람 또는 사람 아닌 환자에게 투여되었을 때 증상의 완화와 같은 치료적 유익을 나타내기에 효과적인 양, 예컨대 바이러스 감염의 증상을 감소시키기에 효과적인 양, 및 바람직하게는 HCV 감염의 증상을 감소시키기에 충분한 양을 의미한다. 어떤 경우에 바이러스성 감염에 걸린 환자는 감염된 증상을 나타내지 않을 수도 있다. 그러므로 화합물의 치료적으로 유효한 양은 또한 환자의 혈액, 혈청, 또는 조직에서 검출가능한 바이러스 또는 바이러스 항체 수준을 상당량 감소시키거나 상당량 증가를 막기에 충분한 양이다. 검출가능한 바이러스 또는 바이러스 항체의 수준의 상당한 증가 또는 감소는 스튜던트 T 시험과 같은 통계학적 중요성을 가진 표준 매개변수 시험에서 p<0.05와 같은 통계학적으로 의미있는 모든 검출가능한 변화이다.
본원에서 사용되는 "레플리콘"은 대부분 그 자체의 제어하에 복제할 수 있는 모든 유전적 엘리먼트, 예를 들면 플라스미드, 코스미드, 백미드, 파지 또는 바이러스를 포함한다. 레플리콘은 RNA거나 DNA일 수 있으며 단일 또는 이중 가닥일 수 있다.
본원에서 사용되는 "핵산" 또는 "핵산 분자"는 단일 가닥이거나 이중 가닥인 모든 DNA 또는 RNA 분자를 말하며, 만약 단일 가닥이라면 선형 또는 원형 형태의 그것의 상보하는 서열의 분자를 말한다. 핵산 분자를 논할 때 특정 핵산 분자의 서열 또는 구조는 5'에서 3' 방향의 서열을 제공하는 정상적인 관례에 따라 본원에서 기술될 것이다.
바이러스 억제제
본 발명은 상기에서 개시된 바와 같되, 단 변수 Ar이 다음과 같이 규정되는 하기식 1의 화합물 및 그것의 염을 제공한다:
Figure 112006048625072-PCT00002
식 1
상기 식에서, Ar은 다음으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다:
(iii) 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시,
(iv) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알콕시, C2-C8알케닐옥시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C2-C8알카노일, C2-C8알카노일옥시, C1-C8알콕시카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)카르복시아미드, (C3-C7시클로알킬)카르복시아미드, 및 C1-C8알킬티오, 및
(v) -GRa.
상기에서 G는 -(CH2)n-, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, -O(C=O)-, 및 -(CH2)nO(CH2)m-, -(CH2)n(CH2)m-로부터 선택되고, 이때 n과 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
Ra는 C3-C8시클로알킬, C2-C7 단일고리 헤테로시클로알킬, 단일-불포화 5- 내지 7-원 헤테로고리, 9- 내지 10-원 이중고리형 탄소고리기, 하나의 질소 원자를 함유하는 9- 내지 10-원 이중고리형 헤테로고리기, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
(iv)와 (v)의 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다.
변수 V, W, X, 및 Y
본 발명은 X가 산소이고 Y가 -CH2-인 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
본 발명은 X가 산소이고 Y가 -CH2CH2-인 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
본 발명은 X와 Y가 없는 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
본 발명은 V와 W가 없는 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
본 발명은 V가 C1-C2알킬이고 W는 없는 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
변수 A 1 -A 4
본 발명은 A1이 질소이고, A2가 CR2이며, A3이 CR3이고, A4가 CR4인 식 1의 화합물 및 그것의 염, 예컨대 식 1-A의 화합물 및 그것의 염을 포함한다:
Figure 112006048625072-PCT00003
식 1-A
본 발명은 또한 A1이 CR1이고, A2가 질소이며, A3이 CR3이고, A4가 CR4인 식 1의 화합물 그것의 및 염, 예컨대 식 1-B의 화합물 및 그것의 염을 포함한다:
Figure 112006048625072-PCT00004
식 1-B
본 발명은 A1이 CR1이고, A2가 CR2이며, A3이 질소이고, A4가 CR4인 식 1의 화합물 및 그것의 염, 예컨대 식 1-C의 화합물 및 그것의 염을 포함한다:
Figure 112006048625072-PCT00005
식 1-C
본 발명은 A1이 CR1이고, A2가 CR2이며, A3이 CR3이고, A4가 질소인 식 1의 화합물 및 그것의 염, 예컨대 식 1-D의 화합물 및 그것의 염을 포함한다:
Figure 112006048625072-PCT00006
식 1-D
본 발명은 A1이 질소이고, A2가 CR2이며, A3이 질소이고, A4가 CR4인 식 1의 화합물 및 그것의 염, 예컨대 식 1-E의 화합물 및 그것의 염을 포함한다:
Figure 112006048625072-PCT00007
식 1-E
본 발명은 A1이 CR1이고, A2가 질소이며, A3이 CR3이고, A4가 질소인 식 1의 화합물 및 그것의 염, 예컨대 식 1-F의 화합물 및 그것의 염을 포함한다:
Figure 112006048625072-PCT00008
식 1-F
본 발명은 A1이 질소이고, A2가 CR2이며, A3이 CR3이고, A4가 질소인 식 1의 화합물 및 그것의 염, 예컨대 식 1-G의 화합물 및 그것의 염을 포함한다:
Figure 112006048625072-PCT00009
식 1-G
본 발명은 R1-R4가 존재하는 경우 R1-R4가 다음으로부터 독립적으로 선택되는 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다:
(i) 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시, 및
(ii) C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C4알킬티오, C3-C7시클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 페닐, 피리딜, 및 피리미디닐; 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다.
본 발명은 또한 R1-R4가 존재하는 경우 R1-R4가 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C4알킬티오, C3-C7시클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 페닐, 피리딜, 및 피리미디닐로부터 독립적으로 선택되는 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 R1-R4가 존재하는 경우 R1-R4가 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C3-C7시클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐, 및 피리딜로부터 독립적으로 선택되는 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
변수 R 5
본 발명은 R5가 수소 또는 메틸인 식 1의 화합물 또는 그것의 염을 포함한다.
변수 R 6 및 R 7
본 발명은 R6 및 R7이 독립적으로 수소, 또는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 또는 C2-C4알키닐이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 R6 및 R7이 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸인 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
변수 Ar
본 발명은 Ar이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 디히드로벤조디옥시닐, 인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 티에닐피라졸릴, 또는 벤조피라닐이고, 이들 각각은 (iii), (iv) 및 (v)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 Ar이 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 (iii), (iv) 및 (v)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 식 1의 화합물 및 그것의 염을 포함한다.
상기에서, (iii)은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시를 나타내고,
(iv)는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알콕시, C2-C8알케닐옥시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C2-C8알카노일, C2-C8알카노일옥시, C1-C8알콕시카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)카르복시아미드, (C3-C7시클로알킬)카르복시아미드, 및 C1-C8알킬티오를 나타내며,
(v)는 -GRa를 나타내는데, 여기서 G는 -(CH2)n-, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, -O(C=O)-, -(CH2)nO(CH2)m-, 및 -(CH2)n(CH2)m-으로부터 선택되고, 이때 n과 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며; Ra는 C3-C8시클로알킬, C2-C7 단일고리 헤테로시클로알킬, 단일-불포화 5- 내지 7-원 헤테로고리, 9- 내지 10-원 이중고리형 탄소고리기, 하나의 질소 원자를 함유하는 9- 내지 10-원 이중고리형 헤테로고리기, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 상기 (iv)와 (v)의 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다.
특정 구체예에서 본 발명은 하기식 2 내지 12의 화합물 및 그것들의 염을 포함한다.
Figure 112006048625072-PCT00010
Figure 112006048625072-PCT00011
Figure 112006048625072-PCT00012
상기 식들에서, A1-A4는 상기에서 정의된 것과 같다.
A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이다.
R5는 수소 또는 메틸이다.
R6 및 R7은 수소 또는 메틸이다.
R10은 C1-C6알킬이다.
R11은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타낸다. 이들 치환기는 그것들이 부착되는 고리상의 어떠한 수소 원자든지 대체할 수 있다. 예를 들어 A8이 CH일 때, R11은 수소 원자를 대체할 수 있으므로, A8은 CR11이다.
R12는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내거나; 또는 식 4 내지 7 및 9 내지 10에서 R12는 또한 하나 또는 두 개의 산소 원자를 함유하고 그것이 부착된 페닐에 융합된 5- 내지 7-원 산소 함유 고리를 나타낼 수 있다. 어떤 구체예에서 5- 내지 7-원 산소-함유 고리는 헤테로시클로알킬 고리이다.
R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, m은 0, 1, 또는 2이다.
R15는 C3-C6알콕시 또는 C3-C6알킬을 나타내며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C3알콕시, 및 모노- 및 디-(C1-C5알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
R16은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
식 8에서 J는 질소 또는 CH이고; Q는 O, NR16, 또는 CH2이다.
식 11 및 12에서, Q는 없거나, O, -CR13R14-, 또는 NR16이고, Ra는 9- 내지 10-원 이중고리형 탄소고리기이거나 하나의 질소 원자를 함유하는 9- 내지 10-원 이중고리형 헤테로고리기이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 어떤 구체예에서 Ra는 인다닐 또는 퀴놀리닐이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
R12가 하나 또는 두 개의 산소 원자를 함유하고 그것이 부착되는 페닐 고리에 융합된 5- 내지 7-원 고리인 식 4 내지 7 및 9 내지 10의 화합물에 대한 실례는 다음 화합물들을 포함한다:
Figure 112006048625072-PCT00013
(R12가 하나의 산소를 함유하고, 그것이 부착되는 페닐에 융합된 5-원 고리인 식 4의 화합물)
Figure 112006048625072-PCT00014
(R12가 메틸 및 두 개의 산소 원자를 함유하는 5-원 고리를 나타내며, 그것이 부착되는 페닐에 융합된 식 5의 화합물)
Figure 112006048625072-PCT00015
(R12가 메톡시 및 두 개의 산소 원자를 함유하는 6-원 고리를 나타내며, 그것이 부착되는 페닐에 융합된 식 6의 화합물)
Figure 112006048625072-PCT00016
(R12가 하나의 산소 원자를 함유하고, 그것이 부착되는 페닐에 융합된 6-원 고리를 나타내는 식 7의 화합물)
본 발명은 R1-R4가 존재하는 경우 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C4알킬티오, C3-C7시클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 독립적으로 선택되는 상기 식 2 내지 12의 화합물 및 그것들의 염을 포함한다.
본 발명은 추가로 R1-R4가 존재하는 경우 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C3-C7시클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐, 및 피리딜로부터 독립적으로 선택되는 상기 식 2 내지 12의 화합물 및 그것들의 염을 포함한다.
본 발명은 X와 Y가 둘 다 없는 상기 식 2 내지 12의 화합물 및 그것들의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 R5, R6 및 R7이 모두 수소인 상기 식 2 내지 12의 화합물 및 그것들의 염을 포함한다.
변수, 예컨대 본원에서 설명되는 A1-A4, R5, R6, R7, V, W, X, Y, 및 Ar에 대한 정의의 어떠한 조합이든지 가지는 식 1의 화합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 예를 들어 A1이 질소이고, A2가 CR2이며, A3이 CR3이고, A4가 CR4이며, R2-R4가 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C3-C7시클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐, 및 피리딜로부터 독립적으로 선택되고, Ar이 페닐 또는 피리딜이며, 이것들의 각각은 (iii), (iv) 및 (v)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 식 1의 화합물은 본 발명에 포함된다.
어떤 특정 이론에 구속되는 것을 바라지는 않지만, 식 1의 화합물의 항-HCV 활성은 HCV 레플리콘의 복제를 억제하는 능력에 기인하는 것으로 여겨진다. 식 1의 바람직한 화합물은 실시예 5에서 설명되는 분석과 같은 HCV 복제의 HCV 레플리콘 기초 분석에서 약 10 마이크로몰 또는 그 이하의 EC50, 보다 바람직하게는 약 1 마이크로몰 또는 그 이하의 EC50, 또는 약 500 나노몰 또는 그 이하의 EC50을 나타낸다.
식 1의 바람직한 화합물은 특정한 약리학적 특성을 가질 것이다. 그러한 특성으로는, 그것들에 한정되지는 않지만 경구용 생체 내 활용성, 낮은 독성, 낮은 혈청 단백질 결합 및 바람직한 시험관 내 및 생체 내 반감기가 있다.
본 발명은 패키지된 약제학적 제형을 포함한다. 그러한 패키지된 제형은 용기에 담긴 식 1의 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 염과 C형 간염 감염 (HCV 감염)에 걸린 환자를 치료하기 위한 조성물을 사용하기 위한 지시사항을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
약제학적 제제
식 1의 화합물 및 염은 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만 약제학적 조성물이나 제형으로서 투여되는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명은 식 1의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 또는 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 보조제, 희석제, 또는 다른 성분들과 함께 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
식 1의 화합물은 경구로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 혀밑으로, 경피로, 구강 투여를 통해, 직장으로, 안약으로서, 또는 다른 수단에 의해, 종래의 비-독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 보조제, 및 부형제를 함유하는 투여 유닛 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 외에, 동물에게 투여하기에 적당한 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 또는 둘 이상의 부합하는 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 또는 캡슐화 물질을 함유할 수 있다. 담체는 치료하고자 하는 동물에 투여하기에 적당하도록 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 비활성이거나 또는 그 자체의 약제학적인 장점을 가지는 것일 수 있다. 화합물과 결합하여 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분한 정도이다.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 그것의 성분의 실례로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 식물성 기름, 예컨대 땅콩 기름, 면실유, 참기름, 올리브유, 및 옥수수유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 TWEENS; 습윤제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨; 착색제; 풍미제; 정제화제, 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충 용액이 있다.
특히 전신성 투여를 위한 약제학적으로 허용되는 담체로는 당, 전분, 셀룰로스 및 그것의 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 황산 칼슘, 식물성 기름, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충 용액, 유화제, 등장성 식염수, 및 발열원이 없는 물을 포함한다. 비경구 투여를 위한 바람직한 담체는 프로필렌 글리콜, 올레산 에틸, 피롤리돈, 에탄올, 및 참기름을 포함한다.
임의로 활성 제제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있는데, 그것은 실질적으로 본 발명의 화합물의 활성에 간섭하지 않는다.
효과적인 농도의 하나 또는 둘 이상의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 에스테르 또는 다른 유도체가 적절한 약제학적 담체, 첨가제, 보조제, 또는 부형제와 혼합된다. 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에 화합물을 용해시키는 방법이 사용될 수 있다. 그런 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 한정적이지는 않지만 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 보조용매, 계면활성제, 예컨대 TWEEN을 사용하거나, 또는 중탄산 나트륨 수용액중에서 분해시키는 방법이 있다. 화합물의 유도체, 예컨대 화합물의 염이나 선구 약물도 또한 효과적인 약제학적 조성물을 제형하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물(들)을 혼합 또는 첨가할 때, 그 결과 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 결과 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식, 및 선택된 담체 또는 부형제 중의 화합물의 용해도를 포함한 여러 인자에 따라 좌우된다. 치료될 질병, 장애, 또는 상태의 증상을 완화하기에 충분한 효과적인 농도는 실험적으로 결정될 수 있다.
일반식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 제형은 경구용으로 사용하기에 적당한 형태, 예를 들면 정제, 트로키, 마름모꼴 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르제의 형태를 취할 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 당해 기술분야에서 약제학적 조성물의 제조에 대해 공지되어 있는 모든 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그런 조성물은 약제학적으로 보기 좋고 비위에도 좋은 제제를 제공하기 위해 하나 또는 둘 이상의 제제, 예컨대 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다.
경구용 제형은 0.1 내지 99 %의 본 발명의 화합물을 함유하는데, 통상 최소한 약 5 % (중량 %)의 본 발명의 화합물을 함유한다. 어떤 구체예에서는 약 25 % 내지 약 50 %, 또는 약 5 % 내지 75 %의 본 발명의 화합물이 포함된다.
액체 제형
본 발명의 화합물은 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르제 같은 경구용 액체 제제 안에 혼입될 수 있다. 더욱이 이들 화합물을 함유하는 제형은 사용 전에 물 또는 다른 적당한 부형제로 다시 용해될 수 있도록 건조된 제품으로서 제공될 수 있다. 그런 액체 제제는 종래의 첨가제, 예컨대 현탁제 (예를 들면 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 및 수소화된 식용 지방), 유화제 (예컨대 레시틴, 소르비탄 몬솔레에이트, 또는 아카시아), 식용 오일(예컨대 아몬드유, 분별된 코코넛유, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올)을 포함할 수 있는 비-수성 부형제 , 및 보존제 (예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산)를 함유할 수 있다.
경구로 투여되는 조성물은 또한 용액, 에멀션, 현탁액, 분말, 과립, 엘릭시르제, 팅크제, 시럽 등일 수 있다. 그런 조성물의 제조에 적당한 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 경구용 제형은 보존제, 풍미제, 감미제, 예컨대 슈크로스 또는 사카린, 맛-차단제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽, 엘릭시르제, 에멀션 및 현탁액을 위한 전형적인 담체 성분으로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 슈크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 시럽과 엘릭시르제는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로스와 함께 제형될 수 있다. 그런 제형은 또한 자극 완화제를 함유할 수 있다.
현탁액
현탁액을 위한 전형적인 현탁제로는 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨을 포함하며, 전형적인 습윤제로는 레시틴과 폴리소르베이트 80을 포함하며, 전형적인 보존제로는 메틸 파라벤과 벤조산 나트륨을 포함한다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적당한 부형제와 혼합된 상태의 활성 물질(들)을 함유한다. 그런 부형제는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드로프로필메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무; 분산제 또는 습윤제이며; 자연 발생적인 포스파티드, 예를 들면 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예컨대 스테아르산 폴리옥시에틸렌, 또는 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 치환체, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 치환체일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 또는 둘 이상의 보존제, 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 기름, 예컨대 땅콩 기름, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 기름에, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁함으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 농축제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기에서 설명된 것과 같은 감미제 및 풍미제가 첨가되어 먹기 좋은 경구용 제제가 제공될 수 있다. 이들 조성물은 예컨대 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
에멀션
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 유-중-수 에멀션의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 기름, 예컨대 올리브유 또는 땅콩 기름, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 자연 발생적인 고무, 예를 들면 아카시아 고무나 트라가칸트 고무, 자연 발생적인 포스파티드, 예를 들면 콩, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨, 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레산염, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염이다.
분산용 분말
물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하기에 적당한 분산용 분말 및 과립은 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 둘 이상의 보존제와의 혼합물 상태로 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 설명된 것과 같다.
정제 및 캡슐
정제는 전형적으로 비활성 희석제로서 종래의 약제학적으로 부합하는 보조제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 전분, 젤라틴 및 슈크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스와 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 이산화 규소와 같은 글리단트(glidant)가 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제와 풍미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일 풍미는 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐 (시간 방출 및 방출 지속성 제형을 포함하여)은 전형적으로 하나 또는 둘 이상의 상술된 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 때로 맛, 비용, 및 보관 수명과 같은 이차적인 고려사항에 좌우된다.
그런 조성물은 또한 종래 방법에 의해, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존성 코팅에 의해 코팅됨으로써, 목표 화합물이 원하는 국소 적용 부위와 근접한 위장관에서 방출되거나, 또는 원하는 작용을 연장시키기 위해 다양한 시간대에 방출될 수 있다. 그런 단위용량 형태는 전형적으로, 그것에 한정되는 것은 아니지만 하나 또는 둘 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드레이트(Eudragit) 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함한다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
주사용 및 비경구 제형
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 제공될 수 있다. 이런 현탁액은 상기에서 언급된 것과 같은 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술을 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 것일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장 염화 나트륨 용액이 있다. 또한 멸균된 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이런 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하여 어떠한 자극성이 적은 고정유든지 사용될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산이 주사용 용액의 제조에 유용하다.
식 1의 화합물은 멸균 매질에 담겨 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여로는 피하 주사, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 조직 내 주사 또는 주입 기법이 있다. 약물은 사용되는 부형제와 농도에 따라 부형제에 현탁될 수도 있고 용해될 수도 있다. 유익하게도 국부용 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제는 부형제에 용해될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물에서 담체는 총 조성물의 최소한 90 중량 %를 차지한다.
좌제
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 내 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 보통 온도에서는 고체이지만 직장 내 온도에서는 액체이고, 따라서 약물이 방출되어야 할 직장 안에서는 용융될 적당한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그런 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소용 제형
본 발명의 화합물은 국부용 또는 국소용 적용을 위해, 예컨대 피부나 점막 예컨대 눈의 점막 등에 대한 국소 적용을 위해 겔, 크림, 및 로션의 형태로, 그리고 눈에 적용하기 위해 또는 저장기 내(intracisternal) 또는 척수 내 적용을 위해 제형될 수 있다. 본 발명의 국소용 조성물은 예를 들면 용액, 크림, 연고, 겔, 로션, 밀크, 클린저, 보습제, 스프레이, 피부용 패치 등의 어떠한 형태로든지 형성될 수 있다.
그런 용액은 적절한 염을 사용하여 0.01 % 내지 10 %의 등장성 용액, pH 약 5 내지 7의 용액으로 제형될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 경피용 패치와 같이 경피 투여를 위해 제형될 수 있다.
활성 화합물을 함유하는 국소용 조성물은 당업계에 널리 알려져 있는 광범위한 담체 물질, 예컨대 물, 알코올, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트, 등과 혼합될 수 있다.
국소용 담체에 사용하기에 적당한 다른 물질로는 예를 들면 연화제, 용매, 습윤제, 농축제 및 분말이 있다. 이들 유형의 물질의 각각의 실례는 다음과 같으며 그것들은 단독으로 또는 하나 또는 둘 이상의 물질의 혼합물로서 사용될 수 있다:
연화제, 예를 들면 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레산염, 글리세릴 모노스테아르산염, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소-프로필 이소스테아르산염, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아르산염, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레산염, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세바세이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소-프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아르산염, 부틸 스테아르산염, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참기름, 코코넛유, 아라키스 오일, 캐스터 오일, 아세틸화된 라놀린 알코올, 페트롤륨, 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레산염, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레산염, 및 미리스틸 미리스테이트; 추진제, 예컨대 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화 탄소, 및 산화질소; 용매, 예컨대 에틸 알코올, 염화 메틸렌, 이소-프로판올, 캐스터 오일, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란; 습윤제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 및 젤라틴; 및 분말, 예컨대 쵸크, 탈크, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드상 이산화규소, 나트륨 폴리아크릴레이트, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 변형된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 변형된 몬트모릴로나이트 클레이, 수화된 알루미늄 실리케이트, 암모니아로 훈증된 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 에틸렌 글리콜 모노스테아르산염.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 작은 단일라멜라 소포, 큰 단일라멜라 소포, 및 다중라멜라 소포의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
다른 제형
본 발명의 화합물의 체계적인 전달에 유용한 다른 조성물로는 혀 밑으로, 구강으로 및 코에 사용할 수 있는 단위용량 형태가 있다. 그런 조성물은 전형적으로 하나 또는 둘 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대 슈크로스, 소르비톨 및 만니톨, 및 결합제, 예컨대 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 상기 개시된 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 풍미제가 또한 포함될 수 있다.
흡입을 위한 조성물은 전형적으로 종래의 추진제 (예컨대 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하여 에어로솔의 형태나 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태로 제공될 수 있다.
추가 성분들
본 발명의 조성물은 또한 임의로 활성 증강제를 포함할 수 있다. 활성 증강제는 본 발명의 화합물들의 항균 작용을 증진시키기 위하여 상이한 방법으로 기능하는 광범위한 분자들로부터 선택될 수 있다. 특별한 부류의 활성 증강제로는 피부 침투 증강제 및 흡수 증강제가 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 항균 또는 치료 효과를 증강시키기 위하여 상이한 방법으로 기능할 수 있는, 광범위한 분자들로부터 선택될 수 있는 추가의 활성 제제를 함유할 수 있다. 이들 임의의 다른 활성 제제는 존재하는 경우 약 0.01 % 내지 약 15 % 범위의 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 어떤 구체예는 조성물의 약 0.1 중량 % 내지 약 10 중량 %로 함유한다. 다른 구체예는 조성물의 약 0.5 중량 % 내지 약 5 중량 %로 함유한다.
패키지된 제형
본 발명은 패키지된 약제학적 제형을 포함한다. 그런 패키지된 제형은 하나 또는 둘 이상의 식 1의 화합물 또는 그것의 염을 용기에 함유하는 약제학적 조성물을 포함하며, 임의로 미생물 감염에 걸린 동물 (전형적으로는 사람 환자)를 치료하기 위하여 또는 환자의 미생물 감염을 방지하기 위하여 조성물을 사용하기 위한 지시사항을 함유한다.
전술한 모든 설명에서 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 혼합물로서 투여될 수 있으며, 조성물은 추가로 징후에 적절한 추가의 약물 또는 부형제를 포함할 수 있다.
치료 방법
본 발명은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염을, 식 1의 하나 또는 둘 이상의 화합물의 효과적인 양을 바이러스 감염에 걸린 환자에게 투여함으로써 치료하는 방법을 포함한다. 식 1의 화합물의 효과적인 양은 바이러스 감염의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 것이다. 또는 달리 식 1의 화합물의 효과적인 양은 환자의 조직 또는 체액 중의 바이러스 또는 바이러스 항체의 양을 크게 감소시키기에 충분한 양일 것이다.
치료 방법은 HCV 감염과 관련된 황달, 피로, 탁한 소변, 비정상적 통증, 식욕 감퇴, 및 메스꺼움을 감소 또는 완화시키기에 충분한 양의 식 1의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
식 1의 화합물은 C형 간염 바이러스의 복제를 억제함으로써 HCV 질병 진행을 개선시키는 것으로 여겨진다. 본원에 제공된 화합물은 그것들이 바이러스 복제를 독립적으로 억제하는 것 외에 실제로 활성 바이러스를 죽인다는 점에서 바이러스 박멸제일 것이다. 제시된 화합물들은 또한 바이러스 박멸 활성과 복제 억제의 조합을 포함하는 메커니즘을 통하여 기능할 것이다.
본 발명에 포함되는 치료 방법은 단독 활성 물질로서 식 1의 화합물을 투여하는 것과, 식 1의 화합물을 하나 또는 둘 이상의 다른 활성 제제, 예컨대 다른 항바이러스제, 특히 HCV 감염에 대하여 효과적인 항-바이러스제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 식 1의 하나 또는 둘 이상의 화합물을 Peg-인터페론, Peg-인터페론 알파 2b, 리바바린 (REBETOL), 천연 인터페론, 알부페론, 인터페론-알파-2b 재조합체 (INTRON), 인터페론 베타-1a, IL-10, 인터페론 감마-1b, AMANTADINE, 또는 ZADAXIN과 함께 투여하는 것을 포함한다. C형 간염 감염의 치료 방법은 특히 식 1의 화합물을 단독의 활성 제제로서 투여하는 것과 식 1의 화합물이 리바바린 및/도는 인터페론, 예컨대 페그-인터페론, 또는 인터페론-알파-2b 재조합체와 조합하여 투여되는 방식의 조합 방법을 포함한다.
치료 방법은 또한 HCV 레플리콘 복제를 시험관 내에서 억제하기에 충분한 농도의 식 1의 화합물을 투여함으로써 HCV로 감염된 환자에게서 HCV 복제를 생체 내에서 억제하는 것을 포함한다. 환자에게 투여되는 화합물의 "충분한 농도"라는 것은 감염에 대항하여 환자의 시스템에서 활용될 수 있는 화합물의 농도를 말한다. 그런 농도는 실험적으로, 예를 들면 화합물의 혈중 농도를 분석한다거나 이론적으로 생체 내 활용성을 계산함으로써 확인될 수 있다.
하루에 체중 Kg 당 약 0.1 mg 내지 약 140 mg 정도의 단위용량 수준 (약 0.5 mg 내지 약 7 g/환자/하루)이 상기 표시된 질환의 치료에 유용하다. 단일 단위용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단위용량 단위 형태는 대체로 약 1 mg 내지 약 500 mg 사이의 활성 제제를 함유할 것이다.
단위용량의 투여 빈도는 또한 사용된 화합물 및 치료될 특정 질병에 따라 달라질 것이다. 그러나 대부분의 감염성 질환을 치료하기 위해서는 하루에 4회 또는 그 이하의 단위용량 용법이 바람직하며 매일 1회 또는 2회의 단위용량 용법이 특히 바람직하다.
그러나 어떤 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 및 분비 속도, 약물 조합 및 치료가 진행 중인 특정 질병의 심각성을 포함한 다양한 요인에 따라 좌우될 것임이 인식될 것이다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물을 제조하는 과정에 대한 도식이 아래의 실시예 1에 제시된다. 당업자들은 출발 물질이 달라질 수 있으며, 본 발명에 포함되는 화합물을 제조하기 위해 추가의 단계들이 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
[실시예]
합성 개략도
Figure 112006048625072-PCT00017
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 개략도 I에 도시되며, 추가로 아래의 합성 실시예에 의해 설명된다. 도시된 바와 같이 산 클로라이드 1 (또는 브로마이드)는 적절한 용매에서 금속 또는 암모늄 티오시아네이트와 반응하여 상응하는 아실이소티오시아네이트 2가 형성된다. 2와 적절한 일차 (R6=H) 또는 이차 아민 3과의 반응으로 아실티오우레아 4가 형성된다. 추가의 알킬화가 바람직한 경우에는 4에 대해 알킬화가 수행되어 일반식 1의 화합물이 형성된다. 또는 달리 일반식 1의 화합물은 일차 (R6=H) 또는 이차 아미드 5를 염기로 처리한 후 그 결과 형성되는 음이온을 적절하게 치환된 이소티오시아네이트 6과 반응시킴으로써 아실티오우레아 7이 형성된다. 필요한 경우 추가의 알킬화가 7에 대해 수행되어 일반식 1의 화합물이 얻어진다.
산 클로라이드를 형성하기 위한 반응은 일반적으로 용매 중에서 수행한다. 이 경우 적당한 용매는 반응 조건하에서 변화하지 않는 비활성 유기 용매이다. 그러한 것으로 바람직한 것은 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로퓨라닐, 또는 삼차 부틸 메틸 에테르; 할로게노탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 프랙션, 니트로메탄 또는 아세토니트릴이 포함된다. 또한 이들 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
산 클로라이드를 암모늄 또는 칼륨 티오시아네이트와 반응시키는 것은 전형적으로 무기 티오시아네이트가 적절하게 녹을 수 있는 용매 중에서 수행한다. 어떤 경우에 물이 용해도를 증가시키기 위해 첨가될 수 있다. 첨가되는 물의 백분율은 1 % 에서 90 % 까지 다양할 것이며, 50 % (v/v)가 전형적으로 가장 바람직할 것이다.
다른 알칼리성 티오시아네이트, 예를 들어 리튬 티오시아네이트가 사용될 수 있다. 리튬 티오시아네이트는 테트라히드로퓨란 중에서 증가된 용해도를 가지므로, 수성 성분을 보다 적게 사용하는 것이 가능할 것이다. 세슘, 루비듐, 스트론튬, 및 바륨은 모두 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이 티오시아네이트에 대한 카운터 이온으로서 사용될 수 있다.
실시예 1. 4-[3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-티오우레이도]-벤조산 부틸 에스테르 (화합물 1)의 제조
Figure 112006048625072-PCT00018
퓨로[3,2-C]피리딘-2-카르보닐 클로라이드 (161 mg, 1 mmol)를 아세톤 (5 ml)중의 암모늄 티오시아네이트 (200 mg, 약 3 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물에 부틸 4-아미노벤조에이트 (180 mg, 0.93 mmol)를 첨가한다. 그것을 계속해서 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 건고상태로 증발시키고, 잔류물을 10 % 수성 NaHCO3로 희석한다. 생성물을 여과하고, 물, 및 메탄올로 세척한 후 건조시킨다.
실시예 2. 3-플루오로-4-(펜틸옥시)벤젠아민 (화합물 2)의 제조
Figure 112006048625072-PCT00019
실시예 3. 1-((2-메틸퓨로[3,2-c]피리딘-일-카르보닐)-3-(3-플루오로-4-펜틸옥시)-페닐)티오우레아 (화합물 3)의 제조
Figure 112006048625072-PCT00020
화합물 3,1-((2-메틸퓨로[3,2-c]피리딘-일-카르보닐)-3-(3-플루오로-4-펜틸옥시)-페닐)티오우레아는 상기에서 그림으로 대략 설명한 합성 경로에 의해 제조한다. 화합물은 Aldrich Chemical Company로부터 구입하고, 용매는 Fisher Scientific으로부터 구입한다. 모든 반응을 표시된 온도에서 질소 또는 아르곤 분위기 하에 수행한다.
상기에서 알 수 있는 것과 같이, 퓨릴아크릴산 (4, 5.0 g, 36.23 mmol)을 건조 아세톤 (50 ml)중의 에틸 클로로포르메이트 (4.83 ml, 50.72 mmol)로 트리에틸 아민 (6.05 ml, 43.5 mmol)의 존재하에 처리한다. 그것을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물 (10 ml)중의 소디움 아지드 (3.53 g, 53035 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 그 현탁액을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물 (150 ml)로 희석하고, 벤젠으로 추출한다 (70 ml×3). 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 작은 부피 (~ 60 ml)로 농축한다. 그 결과의 벤젠 중의 아지드 화합물 (5)를 180 ℃로 예열된 디페닐메탄 (40 ml)과 트리부틸아민 (7 ml) 용액에 첨가한다. 첨가는 온도가 170 ℃ 아래로 떨어지지 않도록 조절되어야 한다. 첨가가 완료된 후 (~ 2.5시간), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 밤새 놓아둔다. 그 결과 형성된 노란색 침전을 여과에 의해 수집하고 헥산으로 세척하여 퓨로피리돈 (6)을 얻는다.
퓨로피리돈 (6, 3.26 g, 24.15 mmol)을 옥시염화 인 (10 ml)으로 환류 온도에서 3시간 동안 처리한다. 그것을 냉각한 후, 진한 용액을 얼음에 붓고 수산화 나트륨 수용액으로 약 9의 pH로 염기성으로 만든다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름을 증발시킨 후 갈색 오일을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 클로로퓨로피리딘을 황색 결정성 고체 (7)로 얻는다.
클로로퓨로피리딘 (7, 1.27 g, 8.27 mmol)을 아세트산 (20 ml)중의 아연 (3.23 g, 49.6 mmol)으로 환류 온도에서 출발 물질이 사라질 때까지 (~ 4시간) 처리한다. 그 반응물을 여과하여 고체를 제거한다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 물에 녹인다. 1 N 수산화 나트륨으로 염기성으로 만든 후에 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출한다. 그것을 증발시켜서 황색 오일을 얻고, 그것을 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 퓨로피리딘을 황색 오일 (8)로서 얻는다.
퓨로피리딘 (8, 0.71 g, 5.96 mmol)을 -78 ℃에서 무수 THF (30 ml)중의 n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 M, 2.86 ml, 7.15 mmol)으로 처리한다. 30분 후에 건조 이산화탄소가 반응 혼합물을 통해 통과되어지고, 온도를 점차로 3시간에 걸쳐 실온으로 상승시킨다. 그 혼합물을 건고상태로 농축한다. 잔류물을 물 (~ 10 ml)에 녹이고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 pH 약 3으로 산성화하고, 냉장고에서 하룻밤 보관한다. 그 결과 형성된 침전을 여과하고, 건조시켜서 아자벤조퓨란 카르복실산을 백색 분말 (9)로서 얻는다.
아자벤조퓨란 카르복실산 (9, 0.054 g, 0.33 mmol)을 DCM (2 ml)중에 현탁하고, DMF (1 방울)의 존재하에 염화 옥살릴 (0.058 ml, 0.66 mmol)으로 처리한다. 그 반응물을 0 ℃에서 2시간 동안 더 이상의 기포가 발생하지 않을 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 건고상태로 농축하여 산 클로라이드 10을 얻고, 그것을 무수 아세톤 (3 ml)중의 암모늄 티오시아네이트 (0.05 g, 0.66 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리한다. 아세톤, 3-플루오로-4-펜톡시 아닐린 (0.0591 g, 0.30 mmol) 중의 아실 이소티오시아네이트 (개략도 2에서 도시된 바와 같이 별도로 합성됨)를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 아세톤을 회전증발기 상에서 증발시키고, 잔류물을 10 % 중탄산 나트륨 (1 ml)으로 희석한다. 고체를 여과하고, 물 및 메탄올로 세척한 후, 건조시켜서 화합물 12를 백색 분말로서 얻는다 (0.0958 g).
화합물 12 (0.0863 g, 0.215 mmol)를 염화 메틸렌 (5 ml)에 녹이고, HCl/에테르 (2.0 M, 0.215 ml, 0.43 mmol)를 0 ℃에서 첨가한다. 그것을 30분 동안 교반한 후 용매를 증발시켜서 최종 생성물, 1-((2-메틸퓨로[3,2-c]피리딘-일-카르보닐)-3-(3-플루오로-4-펜틸옥시)-페닐)티오우레아를 황색 분말 (3)로서 얻는다.
생성물을 NMR (Bruker, 300 MHz) 및 MS로 특성을 확인한다. NMR(1H, CDC13): 0.99 (3H), 1.40-1.31 (m, 4H), 1.79-1.74 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.22 (m,1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8. 64(1H), 9.06 (s, 1H), 9.33 (s, 1H, NH); 12.03 (s, 1H, NH); MS: APCI (Finnigan MSQ single quadrupole): 402(M+1) 443(M++1+ACN).
실시예 4. 식 1의 추가 화합물의 제조
표 1에 제시한 화합물들은 개략도 I 및 실시예 1 내지 3에서 개시된 방법에 의하여 제조한다. 표 1에 제시된 특정 화합물을 LC-MS에 의하여 분석하였다. M+1 이온의 보유 시간 및 질량을 그런 화합물에 대하여 제공한다. 보유 시간 (tR)은 3.00 분 내에 30 내지 100 %의 B의 구배에서 측정하는데, 이때 완충제 A는 물 중의 0.1 % 트리플루오로아세트산이고, 완충제 B는 아세토니트릴 중의 0.1 % 트리플루오로아세트산이다. 분석용 Phenomenex Luna C8 칼럼을 2.5 ml/분의 유속으로 사용하였다. 모든 HPLC/MS 분석 데이터들은 Gilson 151 UV/VIS 검출기 및 ThermoFinnigan Surveyor MSQ를 사용하여 220 nm의 파장에서 관찰되었다.
구조 명칭 RT M+1
13
Figure 112006048625072-PCT00021
 1-((3-메톡시퓨로[3,2-b]피리딘-2-일-카르보닐)-3-(4-펜틸)-페닐)티오우레아
14
Figure 112006048625072-PCT00022
 1-((퓨로[2,3-b]피리딘-2-일-카르보닐)-3-(3-벤질옥시)페닐)-티오우레아 0.62 404
15
Figure 112006048625072-PCT00023
 1-((퓨로[2,3-b]피리딘-2-일-카르보닐)-3-(3-페닐옥시)페닐)-티오우레아
16
Figure 112006048625072-PCT00024
 1-((퓨로[2,3-b]피리딘-2-일-카르보닐)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)-티오우레아
17
Figure 112006048625072-PCT00025
 1-((퓨로[2,3-b]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸)페닐)-티오우레아 368
18
Figure 112006048625072-PCT00026
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-페닐옥시)페닐)-티오우레아
19
Figure 112006048625072-PCT00027
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아 1.73 391
20
Figure 112006048625072-PCT00028
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-플루오로-4-피페리딘-1-일)페닐)-티오우레아
21
Figure 112006048625072-PCT00029
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-벤질옥시)페닐)-티오우레아
22
Figure 112006048625072-PCT00030
 1-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸)페닐)-티오우레아
23
Figure 112006048625072-PCT00031
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-플루오로-4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아
24
Figure 112006048625072-PCT00032
 1-(퓨로[2,3-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아
25
Figure 112006048625072-PCT00033
 1-(퓨로[2,3-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸)페닐)-티오우레아
26
Figure 112006048625072-PCT00034
 1-(7-클로로-퓨로[2,3-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-벤질옥시)페닐)-티오우레아 1.02 438
27
Figure 112006048625072-PCT00035
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-페녹시)페닐)-티오우레아 염산염
28
Figure 112006048625072-PCT00036
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-플루오로-4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아 염산염
29
Figure 112006048625072-PCT00037
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아 염산염
30
Figure 112006048625072-PCT00038
 1-(4-클로로-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-페녹시)-페닐)-티오우레아
31
Figure 112006048625072-PCT00039
 1-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(4-클로로퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아
32
Figure 112006048625072-PCT00040
 1-(4-클로로-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아
33
Figure 112006048625072-PCT00041
 1-(4-클로로-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-플루오로-4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아
34
Figure 112006048625072-PCT00042
 1-(4-클로로-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸)페닐)-티오우레아
35
Figure 112006048625072-PCT00043
 1-(4-메톡시-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-페녹시)-페닐)-티오우레아
36
Figure 112006048625072-PCT00044
 1-(4-메톡시-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-벤즈옥시)-페닐)-티오우레아
37
Figure 112006048625072-PCT00045
 1-(4-메톡시퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아
38
Figure 112006048625072-PCT00046
 1-(4-메톡시퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-펜틸페닐)티오우레아
39
Figure 112006048625072-PCT00047
 1-(4-메톡시-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-플루오로-4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아
40
Figure 112006048625072-PCT00048
 1-(4-히드록시퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아
41
Figure 112006048625072-PCT00049
 1-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(4-(디메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아
42
Figure 112006048625072-PCT00050
 1-(4-(디메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아
43
Figure 112006048625072-PCT00051
 1-(4-(디메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-펜틸페닐)티오우레아
44
Figure 112006048625072-PCT00052
 1-(4-(디메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(3-플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아
45
Figure 112006048625072-PCT00053
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(옥틸옥시)페닐)티오우레아 1.99 426
46
Figure 112006048625072-PCT00054
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-옥틸페닐)티오우레아 2.10 410
47
Figure 112006048625072-PCT00055
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(헥실옥시)페닐)티오우레아 1.77 398
48
Figure 112006048625072-PCT00056
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-헥실페닐)티오우레아 1.86 382
49
Figure 112006048625072-PCT00057
 1-(4-시클로헥실페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.75 380
50
Figure 112006048625072-PCT00058
 1-(3-벤질페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.58 388
51
Figure 112006048625072-PCT00059
 1-(3-페녹시페네틸)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.65 418
52
Figure 112006048625072-PCT00060
 1-(4-페닐-벤질)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.62 388
53
Figure 112006048625072-PCT00061
 1-(3-페닐-페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.57 374
54
Figure 112006048625072-PCT00062
 1-(4-벤질페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.59 388
55
Figure 112006048625072-PCT00063
 1-(4-페닐-페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.59 374
56
Figure 112006048625072-PCT00064
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-페녹시페닐)티오우레아 1.56 390
57
Figure 112006048625072-PCT00065
 1-(3-(4-페닐-벤질옥시)페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.81 480
58
Figure 112006048625072-PCT00066
 1-(3-(3,4-디플루오로벤질옥시)페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.61 440
59
Figure 112006048625072-PCT00067
 1-(4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(lH)-일)페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.43 429
60
Figure 112006048625072-PCT00068
 1-(3-(2,3-디히드로-lH-인덴-2-일옥시)페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.66 430
61
Figure 112006048625072-PCT00069
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(3-페네톡시페닐)티오우레아 1.64 418
62
Figure 112006048625072-PCT00070
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아 1.81 452
63
Figure 112006048625072-PCT00071
 1-(4-부톡시페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.60 370
64
Figure 112006048625072-PCT00072
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(헵틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아 2.03 480
65
Figure 112006048625072-PCT00073
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(3-(이소퀴놀린-3-일메톡시)페닐)티오우레아
66
Figure 112006048625072-PCT00074
 1-(4-(시클로헥실메톡시)-3-플루오로페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 1.57 428
67
Figure 112006048625072-PCT00075
 1-(7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(3-페녹시페닐)티오우레아 1.78 424
68
Figure 112006048625072-PCT00076
 1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(3-메톡시-4-페닐-페닐)티오우레아 0.85 404
69
Figure 112006048625072-PCT00077
 1-(3-tert-부톡시페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아 0.83 382
실시예 5. HCV 복제를 억제하는 화합물의 확인을 위한 분석
본원에서 청구하는 화합물을 HCV 레플리콘 구성물이 통합되어 있는 배양된 세포에서 C형 간염의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대하여 시험한다. HCV 레플리콘 시스템은 문헌에 설명되어 있다 (Bartenschlager, et al., Science, 285, pp.110-113 (1999)). 레플리콘 시스템은 생체 내 항-HCV 활성의 전조가 된다; 사람에게서 활성인 화합물은 레플리콘 분석에서도 한결같이 활성을 입증한다.
이 분석에서 HCV 레플리콘 함유 세포를 상이한 농도의 시험 화합물로 처리하여 HCV 레플리콘의 복제를 억제하는 화합물의 능력을 확인한다. 포지티브 대조군으로서 HCV 레플리콘-함유 세포를 HCV 복제의 공지된 억제제인 상이한 농도의 인터페론 알파로 처리한다. 레플리콘 분석 시스템은 숙주 세포에서 레플리콘 유전자 생성물의 전사를 검출하기 위하여 레플리콘 자체의 성분으로서 네오마이신 포스포트란스페라제 (NPT)를 포함한다. HCV 레플리콘이 활발하게 복제하는 세포는 고수준의 NPT를 가진다; NPT의 수준은 HCV 복제에 비례한다. HCV 레플리콘이 복제하지 않는 세포는 또한 NP 수준이 낮으며, 따라서 네오마이신으로 처리했을 때 생존하지 못한다. 각 샘플의 NPT 수준은 포획된 ELISA를 사용하여 측정한다.
레플리콘 구성물이 통합되어 있는 C형 간염 레플리콘 배양 세포의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대하여 화합물을 시험하는 프로토콜은 아래와 같다.
5A. HCV 레플리콘 및 레플리콘 발현
HCV 게놈은 3000개의 아미노산 다단백질을 코드화하는 단일 ORF로 구성된다. ORF는 5' 쪽에는 내부 리보솜 유입 부위 (IRES)로서 작용하는 미번역 영역이 있고, 3' 쪽에는 바이러스 복제를 위해 필요한 고도로 보존된 서열 (3'-NTR)이 있다. 바이러스 감염에 필요한 구조 단백질은 ORF의 5' 단부에 가깝게 위치하고 있다. NS2에서 NS5B로 표시된 비-구조 단백질은 ORF의 나머지를 차지한다.
HCV 레플리콘은 5'-3', HCV-IRES, 네오마이신 포스포트란스페라제 (neo) 유전자, HCV 서열 NS3부터 NS5B까지의 번역을 지시하는 엔케팔로미오카르디티스 바이러스의 IRES, 및 3'-NTR을 가지고 있다. HCV 레플리콘의 서열은 GenBank에 기탁되어 있다 (승인 번호 AJ242652).
레플리콘은 전기천공법과 같은 표준 방법을 사용하여 Huh-7 세포에 감염된다.
5B. 세포 유지
장비와 물질은, 그것들에 한정되지는 않지만 Huh-7 HCV 레플리콘-함유 세포, 유지 배지 (10 %의 FBS, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 페니실린 (100 U/ml), 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml), 및 500 ㎍/ml의 제네티신 (G418)이 첨가된 DMEM (둘베코 변형 이글 배지)), 스크리닝 배지 (10 %의 FBS, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 페니실린 (100 units/ml) 및 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml)이 첨가된 DMEM (둘베코 변형 이글 배지)), 96 웰 조직 배양 플레이트 (평평한 바닥), 96 웰 플레이트 (약물 희석을 위한 U자형 바닥), 포지티브 대조표준으로 사용되는 인터페론 알파, 고정 시약 (예컨대 메탄올:아세톤), 일차 항체 (토끼 항-NPTII), 이차 항체: Eu-Nl 1, 및 증강 용액을 포함한다.
HCV 레플리콘-함유 세포는 그것의 밀도가 적절할 때 바이러스 RNA 레플리콘 복제의 높은 수준을 지지한다. 집밀도 이상이 되면 바이러스 RNA 복제의 감소가 초래된다. 그러므로 세포는 500 ㎍/ml의 G418의 존재 하에 로그 상(phase)으로 성장하는 것이 유지되어야 한다. 일반적으로 세포는 1:4 내지 6의 희석률로 일주일에 2회 패스되어야 한다. 세포 유지는 다음과 같이 수행한다:
HCV 레플리콘-함유 세포를 현미경으로 조사하여 세포 성장이 잘 이루어지고 있는지 확인한다. 세포를 PBS로 1회 세정하고 2 ml의 트립신을 첨가한다. 세포/트립신 혼합물을 37 ℃의 CO2 인큐베이터에서 3 내지 5분 동안 배양한다. 배양 후에 10 ml의 완전 배지를 첨가하여 트립신화 반응을 중지시킨다. 세포를 부드럽게 만져서 15 ml 튜브에 넣고, 1200 rpm에서 4분 동안 회전시킨다. 트립신/배지 용액을 제거한다. 배지 (5 ml)를 첨가하고 세포를 조심스럽게 혼합한 후 세포를 계수한다.
그런 다음 세포를 96-웰 플레이트에 6000 내지 7500 세포/100 ㎕/웰 (6 내지 7.5 × 105 세포/10 ml/플레이트)의 밀도로 시딩한다. 그런 다음 플레이트를 37 ℃에서 5 % CO2 인큐베이터에서 배양한다.
시딩 후 대략 24시간이 지나고, 약물을 첨가하기 전에 세포를 현미경으로 조사한다. 만약 계수 및 희석이 정확하게 수행되었다면, 세포는 60 내지 70 % 집밀도를 보이고, 거의 모든 세포가 웰에 골고루 퍼져 부착되어 있어야 한다.
5C. 시험 화합물로 HCV 레플리콘-함유 세포 처리하기
HCV 레플리콘-함유 세포를 PBS로 1회 세정하고, 2 ml의 트립신을 첨가한다. 세포를 37 ℃의 5 %의 CO2 인큐베이터에서 3 내지 5분 동안 배양한다. 10 ml의 완전 배지를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 세포를 부드럽게 만져서 15 ml 튜브에 넣고, 1200 rpm에서 4분 동안 회전시킨다. 트립신/배지 용액을 제거하고 5 ml의 배지 (BRL 카탈로그 #12430-054로부터의 DMEM (다량의 글루코스) 500 ml; 50 ml의 10 % FBS, 5 %의 제네티신 G418 (50 mg/ml, BRL 카탈로그 #Z10131-035), 5 ml의 MEM 비-필수 아미노산 (100× BRL #11140-050) 및 5 ml의 펜-스트렙(pen-strep)(BRL #15140-148))를 첨가한다. 세포와 배지를 조심스럽게 혼합한다.
세포를 스크리닝 배지 (500 ml의 DMEM (BRL #21063-029), 50 ml의 FBS (BRL #10082-147) 및 5 ml의 MEM 비-필수 아미노산 (BRL #11140-050))와 함께 96 웰 플레이트에 6000 내지 7500 세포/100 ㎕/웰의 농도 (6 내지 7.5 × 105 세포/10 ml/플레이트)로 플레이팅한다. 플레이트를 37 ℃의 5 % CO2 인큐베이터에 밤새 놓아둔다.
5D. 분석
다음날 아침, 약물 (시험 화합물 또는 인터페론 알파)을 96 웰 U자형 바닥 플레이트에서 배지 또는 DMSO/배지로, 스크리닝을 위해 선택된 최종 농도에 따라 희석한다. 일반적으로 10 마이크로몰 내지 0.03 마이크로몰 범위의 각 시험 화합물의 6가지 농도가 적용된다. 100 ㎕의 시험 화합물 희석액을 HCV 레플리콘 세포가 함유되어 있는 96 웰 플레이트의 각 웰에 놓는다. 약물이 없는 배지를 일부 웰에 네거티브 대조군으로서 첨가한다. DMSO는 세포 성장에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 그러므로 만약 DMSO에 희석된 약물을 사용한다면 네거티브 대조표준 (배지만 있음)이나 포지티브 대조표준 (인터페론 알파)을 포함한 모든 웰은 단일 용량의 스크리닝을 위해 동일한 농도의 DMSO를 함유하여야 한다. 플레이트를 37 ℃의 가습된 5 % CO2 환경에서 3일 동안 배양한다.
4일째에 NTPII 분석을 정량화한다. 배지를 플레이트로부터 따라 내고, 플레이트를 200 ㎕의 PBS로 1회 세척한다. 그런 다음 PBS를 따라 버리고 플레이트를 종이 타월로 가볍게 두드려 남아있는 모든 PBS를 제거한다. 세포를 그 자리에서 100 ㎕/웰의 사전-냉각된 (-20 ℃) 메탄올:아세톤(1:1)으로 고정한 후 플레이트를 -20 ℃에서 30분 동안 놓아둔다.
고정 용액을 플레이트로부터 따라 버리고 플레이트를 완전히 공기-건조시킨다 (대략 1시간 소요). 건조된 세포층의 외관을 기록하고, 독성 웰 중의 세포 밀도를 육안으로 관찰하여 기록한다. 또는 달리 세포 생존성을 아래에서 설명되는 MTS 분석을 사용하여 평가할 수 있다.
웰을 200 ㎕의 차단 용액 (10 % FBS; PBS 중의 3 % NGS)으로 30분 동안 실온에서 차단한다. 차단 용액을 제거하고, 차단 용액에 1:1000으로 희석된 100 ㎕의 토끼 항-NPTII를 각 웰에 첨가한다. 그런 다음 플레이트를 45 내지 60분 동안 실온에서 배양한다. 배양한 후에 웰을 PBS-0.05 % 트윈-20 용액으로 6회 세척한다. 그런 다음 차단 완충액에 1:15,000으로 희석된 100 ㎕의 유로피윰 (EU)-포합된 염소 항-토끼(goat anti-rabbit)를 각 웰에 첨가하고 실온에서 30 내지 45분 동안 배양한다. 플레이트를 다시 세척하고 100 ㎕의 증강 용액 (Perkin Elmer #4001-0010)을 각 웰에 첨가한다. 각 플레이트를 플레이트 진동기에서 3분 동안 흔들어준다 (대략 30 rpm). 각 웰로부터 블랙 플레이트로 95 ㎕ 씩을 옮기고 EU 신호를 퍼킨-엘머 VICTOR 플레이트 판독기 (EU-Lance)에서 정량한다.
시험 결과:
표 1에 제시된 화합물들을 상기 분석법으로 시험하였고, HCV 레플리콘의 복제를 10 마이크로몰 이하의 EC50 값으로 억제하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 6. 세포독성 분석
레플리콘 복제의 감소가 비특이적인 독성보다는 오히려 HCV 레플리콘에 대한 화합물의 활성때문인 것을 확인하기 위하여 화합물의 세포독성을 정량하기 위한 분석법을 사용한다.
실시예 6A. 세포독성에 대한 세포 단백질 알부민 분석
세포 단백질 알부민 측정은 세포 독성에 대한 하나의 마커가 된다. 세포 알부민 분석으로부터 얻어진 단백질 수준은 또한 화합물의 항바이러스 활성에 대한 표준화 기준을 제공하는 데 사용될 수 있다. 단백질 알부민 분석에서 HCV 레플리콘-함유 세포를, 3일 동안 고농도로 사용될 때 세포독성을 나타내는 것으로 알려져 있는 화합물인 헬리오크산틴의 상이한 농도로 처리한다. 세포는 용해되고, 세포 용해물을 실온에서 (25 ℃ 내지 28 ℃) 3시간 동안 플레이트-결합 염소 항-알부민 항체와 결합시키는 데 사용한다. 그런 다음 플레이트를 1X PBS로 6회 세척한다. 미결합 단백질을 세척한 후에 마우스 단클론성 항-사람 혈청 알부민을 적용하여 플레이트상의 알부민에 결합되도록 한다. 그런 다음 복합체를 2차 항체로서 포스파타제-표지된 항-마우스 IgG를 사용하여 검출한다.
실시예 6B. 세포독성에 대한 MTS 분석
세포 생존성을 또한 생존 세포의 수를 측정하기 위한 비색계 분석법인,CELLTITER 96 AQUEOUS ONE 용액 세포 증식 분석법 (Promega, Madison WI)에 의하여 측정할 수 있다. 이 방법에서는 세포를 고정하기 전에 10 내지 20 ㎕의 MTS를 제조업체의 지시에 따라 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 배양한 후 OD 490 nm에서 판독한다. 배양 기간 중에 살아있는 세포는 MTS 시약을 490 nm 에서 흡수하는 포르마잔 생성물로 전환시킨다. 그러므로 490 nm 흡광도는 배양 중의 살아있는 세포 수에 직접 비례한다.
세포독성을 측정하기 위하여 세포 알부민과 MTS 방법을 직접 비교하는 것은 다음과 같이 수행할 수 있다: 세포를 상이한 농도의 시험 화합물 또는 헬리오크산틴으로 3일 동안 처리한다. 상기와 같이 알부민을 검출하기 위해 세포를 용해하기 전에 MTS 시약을 제조업체의 지시에 따라 각 웰에 첨가하고, 37 ℃에서 배양한 후 OD 490 nm에서 판독한다. 그런 다음 세포 알부민 정량을 상기와 같이 수행한다.
실시예 7. 약제학적 제형
실시예 7A에서 7G까지는 식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 대한 실례이다. 약어 "V.I."는 본 발명의 식 1의 바이러스 억제제 화합물을 나타낸다.
실시예 7A. 경구용 드롭
5 g의 V.I.를 5 ml의 2-히드록시프로판산 및 15 ml의 폴리에틸렌 글리콜에 약 60 내지 80 ℃에서 녹인다. 그것을 약 30 내지 40 ℃로 냉각시킨 후 350 ml의 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하고, 그 혼합물을 잘 교반한다. 그런 다음 25 ml의 정제수 중의 17.5 g의 나트륨 사카린 용액을 첨가한다. 10 mg/ml의 V.I.를 포함하는 경구용 드롭 용액을 제공하기 위해 교반을 계속하면서 풍미제와 폴리에틸렌 글리콜을 q.s.로 (양대로 충분히) 500 ml의 부피가 되도록 첨가한다.
실시예 7B. 캡슐
20 g의 V.I., 6 g의 라우릴 황산 나트륨, 56 g의 전분, 56 g의 락토스, 0.8 g의 콜로이드상 이산화규소, 및 1.2 g의 스테아르산 마그네슘을 함께 격렬하게 교반한다. 그 결과의 혼합물을 계속해서 각각이 20 mg의 활성 성분을 포함하고 있는 1000개의 적당한 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
실시예 7C. 필름-코팅 정제
정제 코어의 제조: 10 g의 V.I., 57 g의 락토스 및 20 g의 전분을 잘 혼합한 후, 약 20 ml의 물 중의 0.5 g의 도데실 황산 나트륨과 1.0 g의 폴리비닐피롤리돈 (KOLLIDON-K 90)으로 가습하였다. 젖은 분말 혼합물을 체에 거르고, 건조시킨 후 다시 체에 거른다. 그런 다음 100 g의 미정질 셀룰로스 (AVICEL)와 15 g의 수소화된 식물성 기름 (STEROTEX)을 첨가한다. 전체를 잘 혼합한 후 각각이 10 mg의 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제로 압착한다.
코팅: 15 ml의 디클로로메탄 중의 에틸 셀룰로스 (0.5 g, ETHOCEL 22 CPS)를 7.5 ml의 변성 에탄올 중의 1.0 g의 메틸 셀룰로스 (Methocel 60 HG.RTM.) 용액에 첨가한다. 그런 다음 7.5 ml의 디클로로메탄과 0.25 ml의 1,2,3-프로판트리올을 첨가한다. 폴리에틸렌 글리콜 (1.0 g)을 7.5 ml의 디클로로메탄에 용융시키고 녹여서 셀룰로스-함유 용액에 첨가한다. 옥타데칸산 마그네슘 (.25 g), 0.5 g의 폴리비닐피롤리돈, 및 3.0 ml의 농축된 착색 현탁액 (OPASPRAY K-1-2109)을 첨가하고, 전체를 균질하게 혼합한다. 이 혼합물로 정제 코어를 코팅 장치에서 코팅한다.
실시예 7D. 주사용 용액
(i) 1.8 g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 0.2 g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 약 0.5 L의 끓는 물에 녹인다. 그것을 약 50 ℃로 냉각한 후, 4 g의 락트산, 0.05 g의 프로필렌 글리콜, 및 4 g의 바이러스 억제제를 교반하면서 첨가한다. 용액을 실온으로 냉각하고 ml당 4 mg의 V.I.를 함유하는 용액이 되도록 주사용 물을 q.s.로 보충한다. 용액을 여과에 의해 멸균하고 멸균 용기에 채운다.
(ii) 본 발명의 V.I.의 산성염 100.0 g을 끓는 물에 녹인다. 그것을 약 50 ℃로 냉각한 후, 37.5 g의 락트산 (90 중량 %)을 교반하면서 첨가한다. 그 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 1 L가 되도록 첨가한다. 용액을 여과에 의해 멸균하고 멸균 용기에 채운다.
(iii) 본 발명의 V.I.의 산성염 5.00 g을 끓는 물에 녹인다. 그것을 약 50 ℃로 냉각한 후, 2.20 g의 락트산 (90 중량 %)을 교반하면서 첨가한다. 그 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 100 ml이 되도록 첨가한다.
실시예 7E. 겔
본 발명의 화합물 또는 염은 국소 적용을 위한 겔로서 제형할 수 있다.
겔은 V.I. (0.2 g 내지 5.0 g)를 실온에서 벤질 알코올에 현탁시킴으로써 제조한다. 히드록시프로필 셀룰로스 2.5 g과 탈이온수 (q.s. 100 g)의 혼합물을 교반하면서 현탁액에 첨가한다.
실시예 7F. 크림
상 I은 소르비탄 모노스테아르산염 (2.0 g), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아르산염 (1.5 g), 합성 스퍼마세티 (3.0 g), 세틸 스테아릴 알코올 (10.0 g) 및 2-옥틸도데칸올 (13.5 g)을 함유한다. 상 I의 혼합물을 75 ℃로 가열한 후, 교반하고 혼합한다.
상 II는 V.I. (1.0 g)을 함유한다. 상 II를 상 I에 첨가한 후 교반하여 현탁시킨다.
상 III은 벤질 알코올 (1.0 g)과 탈이온수 (q.s. 100 g)를 함유한다. 상 III을 75 ℃로 가열하고, 상 II에 첨가한다. 추가로 교반하면서 크림을 철저하게 혼합한 후 실온으로 서서히 냉각시킨다. 그것을 실온으로 냉각시킨 다음 균질화한다.
실시예 7G. 스프레이
실시예 7D에 따라 제조한 활성 화합물 용액 또는 현탁액은 또한 스프레이로 가공 처리될 수 있다. 이 목적을 위해서는 예를 들면 60 내지 90 %의 활성 화합물 용액을 20 내지 40 %의 통상적인 추진제, 예컨대 N2, N2O, CO2, 프로판, 부탄, 할로게노히드로카본 등과 혼합한다.
본 발명에 의하여 C형 간염 바이러스 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제인 화합물이 제공됨으로써 C형 간염이 효과적으로 치료 및 예방된다.

Claims (50)

  1. 다음 일반식 1의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00078
    식 1
    상기 식에서, X와 W는 독립적으로 O, S, NR, 또는 없는 것이며, 이때 R은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 임의로 치환된 (아릴)C0-C4알킬이고;
    V는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C7시클로알킬이거나 없으며;
    Y는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C3-C7시클로알킬이거나 없는 것으로, 이때 V나 W는 없으며;
    A1은 질소 또는 CR1이고, A2는 질소 또는 CR2이며, A3은 질소 또는 CR3이고, A4는 질소 또는 CR4이며, A1, A2, A3, 또는 A4중 하나 또는 두 개는 질소이고;
    R1 내지 R4는 존재하는 경우
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, -NHCO2, -NHSO2, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시, 및
    (ii) 각각이 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4 알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노, C2-C6알카노일, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬카르복시아미드, 모노- 및 디(C1-C6알킬)카르복시아미드, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, C2-C7단일고리형 헤테로시클로알킬, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소이거나, 또는
    R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐로서, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되거나, 또는
    R6 및 R7은 함께 결합되어 N, S 및 O로부터 선택된 추가의 하나의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화된 또는 단일-불포화된 헤테로고리를 형성하고, 이때 5- 내지 7-원 포화된 또는 단일-불포화된 헤테로고리는 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알 킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 Ar이 다음으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    (iii) 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시,
    (iv) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알콕시, C2-C8알케닐옥시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C2-C8알카노일, C2-C8알카노일옥시, C1-C8알콕시카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)카르복시아미드, (C3-C7시클로알킬)카르복시아미드, 및 C1-C8알킬티오, 및
    (v) -GRa; 여기서 G는 -(CH2)n-, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, -O(C=O)-, 및 -(CH2)nO(CH2)m-, -(CH2)nN(CH2)m-으로부터 선택되고, 이때 n과 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    Ra는 C3-C8시클로알킬, C2-C7 단일고리 헤테로시클로알킬, 단일-불포화 5- 내 지 7-원 헤테로고리, 9- 내지 10-원 이중고리형 탄소고리기, 하나의 질소 원자를 함유하는 9- 내지 10-원 이중고리형 헤테로고리기, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    상기 (iv)와 (v)의 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 X가 산소이고 Y가 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 X가 산소이고 Y가 -CH2CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 X와 Y가 없는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 V와 W가 없는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 V가 C1-C2알킬이고 W가 없는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6과 R7이 독립적으로 수소이거나, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 또는 C2-C4알키닐이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 R6과 R7이 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A1이 질소이고, A2가 CR2이며, A3이 CR3이고, A4가 CR4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 CR1이고, A2가 질소이며, A3이 CR3이고, A4가 CR4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 CR1이고, A2가 CR2이며, A3이 질소이고, A4가 CR4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 CR1이고, A2가 CR2이며, A3이 CR3이고, A4가 질소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 질소이고, A2가 CR2이며, A3이 질소이고, A4가 CR4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 CR1이고, A2가 질소이며, A3이 CR3이고, A4가 질소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 질소이고, A2가 CR2이며, A3이 CR3이고, A4가 질소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1-R4가 존재하는 경우 다음으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시,
    (ii) C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C4알킬티오, C3-C7시클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 페닐, 피리딜, 및 피리미디닐; 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 R1-R4가 존재하는 경우 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C4알킬티오, C3-C7시클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 페닐, 피리딜, 및 피리미디닐로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 R1-R4가 존재하는 경우 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C2알킬, C1-C2알 콕시, C3-C7시클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐, 및 피리딜로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 수소이거나 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ar이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 디히드로벤조디옥시닐, 인돌릴, 피라졸로피리미디닐, 티에닐피라졸릴, 또는 벤조피라닐이고, 이들 각각은 아래의 (iii), (iv) 및 (v)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    (iii) 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 옥소, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시,
    (iv) C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알콕시, C2-C8알케닐옥시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, C2-C8알카노일, C2-C8알카노일옥시, C1-C8알콕시카르보닐, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)카르복시아미 드, (C3-C7시클로알킬)카르복시아미드, 및 C1-C8알킬티오, 및
    (v) -GRa, 여기서 G는 -(CH2)n-, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, -O(C=O)-, -(CH2)nO(CH2)m-, 및 -(CH2)nN(CH2)m-으로부터 선택되고, 이때 n과 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며; Ra는 C3-C8시클로알킬, C2-C7 단일고리 헤테로시클로알킬, 단일-불포화 5- 내지 7-원 헤테로고리, 9- 내지 10-원 이중고리형 탄소고리기, 하나의 질소 원자를 함유하는 9- 내지 10-원 이중고리형 헤테로고리기, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    상기 (iv)와 (v)의 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 Ar이 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 (iii), (iv) 및 (v)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아래의 식 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00079
    식 2
    상기 식에서, A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    R10은 C1-C8알킬이고;
    R11은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타낸다.
  24. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아래의 식 3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00080
    식 3
    상기 식에서, A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    R11은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    R15는 C3-C8알콕시 또는 C3-C8알킬을 나타내며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, C1-C3알콕시, 및 모노- 및 디-(C1-C5알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고; 또는
    R15는 (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬 또는 (C3-C8시클로알킬)C0-C2알콕시를 나타낸다.
  25. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아래의 식 4인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00081
    식 4
    상기 식에서, A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    R11은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    R12는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내거나; 또는
    R12는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하고 그것이 부착된 페닐에 융합된 5- 내지 7-원 고리를 나타낸다.
  26. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아래의 식 5인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00082
    식 5
    상기 식에서, A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    R11은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    R12는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내거나; 또는
    R12는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하고 그것이 부착된 페닐에 융합된 5- 내지 7-원 고리를 나타내며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고, m은 1 또는 2이다.
  27. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아래의 식 6인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00083
    식 6
    상기 식에서, A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    R11은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    R12는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내거나; 또는
    R12는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하고 그것이 부착된 페닐에 융합된 5- 내지 7-원 고리를 나타낸다.
  28. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아래의 식 7인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00084
    식 7
    상기 식에서, A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    R11은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    R12는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내거나; 또는
    R12는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하고 그것이 부착된 페닐에 융합된 5- 내지 7-원 고리를 나타내며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고, m은 1 또는 2이다.
  29. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아래의 식 8인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00085
    식 8
    상기 식에서, A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이며;
    J는 질소 또는 CH이고;
    Q는 O, NR16, 또는 CH2이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    R11 및 R12는 각각 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    R16은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  30. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아래의 식 9인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00086
    식 9
    상기 식에서, A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    R11은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    R12는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4 알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내거나; 또는
    R12는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하고 그것이 부착된 페닐에 융합된 5- 내지 7-원 고리를 나타내며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고, m은 0, 1 또는 2이다.
  31. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아래의 식 10인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00087
    식 10
    상기 식에서, A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    R11은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4 알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    R12는 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내거나; 또는
    R12는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하고 그것이 부착된 페닐에 융합된 5- 내지 7-원 고리를 나타내며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고, m은 0, 1 또는 2이다.
  32. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아래의 식 11인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00088
    식 11
    상기 식에서, A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    R11은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    Q는 없거나, O, -CR13R14- 또는 NR16이며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    Ra는 9- 내지 10-원 이중고리형 탄소고리기이거나 하나의 질소 원자를 함유하는 9- 내지 10-원 이중고리형 헤테로고리기이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 Ra가 인다닐 또는 퀴놀리닐이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  34. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아래의 식 12인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006048625072-PCT00089
    식 12
    상기 식에서, A8, A8', A9, 및 A9'은 독립적으로 질소 또는 CH이고, 이때 A8, A8', A9, 및 A9' 중 0, 1, 또는 2개는 질소이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
    R11은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    Q는 없거나, O, -CR13R14- 또는 NR16이며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R16은 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    Ra는 9- 내지 10-원 이중고리형 탄소고리기이거나 하나의 질소 원자를 함유하는 9- 내지 10-원 이중고리형 헤테로고리기이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
  35. 제 23 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X와 Y가 둘 다 없는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  36. 제 23 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5, R6, 및 R7이 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  37. 제 23 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1-R4가 존재하는 경우 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C4알킬티오, C3-C7시클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 페닐, 피리딜, 및 피리미디닐로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 R1-R4가 존재하는 경우 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C2알킬, C1-C2알 콕시, C3-C7시클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐, 및 피리딜로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  39. 제 1 항에 있어서, 화합물이 다음과 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    4-[3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-티오우레이도]-벤조산 부틸 에스테르;
    1-((3-메톡시퓨로[3,2-b]피리딘-2-일-카르보닐)-3-(4-펜틸)-페닐)티오우레아;
    1-((퓨로[2,3-b]피리딘-2-일-카르보닐)-3-(3-벤질옥시)페닐)-티오우레아;
    1-((퓨로[2,3-b]피리딘-2-일-카르보닐)-3-(3-페닐옥시)페닐)-티오우레아;
    1-((퓨로[2,3-b]피리딘-2-일-카르보닐)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)-티오우레아;
    1-((퓨로[2,3-b]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸)페닐)-티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-페닐옥시)페닐)-티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-플루오로-4-피페리딘-1-일)페닐)-티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-벤질옥시)페닐)-티오우레아;
    1-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸)페닐)-티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-플루오로-4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아;
    1-(퓨로[2,3-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아;
    1-(퓨로[2,3-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸)페닐)-티오우레아;
    1-(7-클로로-퓨로[2,3-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-벤질옥시)페닐)-티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-페녹시)페닐)-티오우레아 염산염;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-플루오로-4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아 염산염;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아 염산염;
    1-(4-클로로-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-페녹시)-페닐)-티오우레아;
    1-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(4-클로로퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(4-클로로-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아;
    1-(4-클로로-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-플루오로-4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아;
    1-(4-클로로-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((4-펜틸)페닐)-티오우레아;
    1-(4-메톡시-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-페녹시)-페닐)-티오우레아;
    1-(4-메톡시-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-벤즈옥시)-페닐)-티오우레아;
    1-(4-메톡시퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아;
    1-(4-메톡시퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-펜틸페닐)티오우레아;
    1-(4-메톡시-퓨로[3,2-c]피리딘-2-일-카르보닐)-3-((3-플루오로-4-펜틸옥시)페닐)-티오우레아;
    1-(4-히드록시퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아;
    1-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(4-(디메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(4-(디메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아;
    1-(4-(디메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-펜틸페닐)티오우레아;
    1-(4-(디메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(3-플루오로-4-(펜틸 옥시)페닐)티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(옥틸옥시)페닐)티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-옥틸페닐)티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(헥실옥시)페닐)티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-헥실페닐)티오우레아;
    1-(4-시클로헥실페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(3-벤질페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(3-페녹시페네틸)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(4-페닐-벤질)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(3-페닐-페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(4-벤질페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(4-페닐-페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-페녹시페닐)티오우레아;
    1-(3-(4-페닐-벤질옥시)페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(3-(3,4-디플루오로벤질옥시)페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(lH)-일)페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(3-(2,3-디히드로-lH-인덴-2-일옥시)페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(3-페네톡시페닐)티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아;
    1-(4-부톡시페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(4-(헵틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(3-(이소퀴놀린-3-일메톡시)페닐)티오우레아;
    1-(4-(시클로헥실메톡시)-3-플루오로페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아;
    1-(7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(3-페녹시페닐)티오우레아;
    1-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)-3-(3-메톡시-4-페닐-페닐)티오우레아; 또는
    1-(3-tert-부톡시페닐)-3-(퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)티오우레아.
  40. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 조성물이 주사가능한 액체, 에어로솔, 크림, 겔, 정제, 환, 캡슐, 시럽, 안약, 또는 경피용 패치로서 제형되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  42. 제 40 항 또는 제 41 항의 약제학적 조성물을 용기 중에 포함하고, 추가로 C형 간염에 감염된 환자를 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 것을 특징으로 하는 패키지.
  43. HCV 복제의 레플리콘 분석에서 10 마이크로몰 이하의 EC50을 나타내는 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염.
  44. HCV 복제의 레플리콘 분석에서 1 마이크로몰 이하의 EC50을 나타내는 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염.
  45. C형 간염 감염의 치료 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 그런 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염이 리바바린 및 인터페론 중 하나 또는 둘 다와 조합하여 투여되는 것을 특징 으로 하는 방법.
  47. 제 45 항 또는 제 46 항에 있어서, 상기 환자가 사람 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 45 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적으로 유효한 양은 환자의 혈액 또는 혈청 중의 HCV 항체의 수를 상당히 감소시키기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 생체 내에서 HCV 복제를 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 시험관 내에서 HCV 레플리콘 복제를 억제하기에 충분한 농도의 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 HCV에 감염된 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. C형 간염 감염을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 용도.
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