KR20080040032A - Ｈｃｖ 저해제로서의 벤조디아제핀 - Google Patents

Abstract

본 발명은 HCV 복제의 저해제로서의 벤조디아제핀의 용도 및 HCV 감염을 치료하거나 이에 대항하는 것을 목적으로 하는 약제학적 조성물에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 벤조디아제핀 화합물 자체 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물과 다른 항 HCV제의 배합물에 관한 것이다.

Description

ＨＣＶ 저해제로서의 벤조디아제핀 {BENZODIAZEPINES AS HCV INHIBITORS}

본 발명은 HCV 복제의 저해제로서의 벤조디아제핀의 용도 및 HCV 감염을 치료하거나 이에 대항하는 것을 목적으로 하는 약제학적 조성물에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물 자체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물과 다른 항 HCV제의 배합물에 관한 것이다.

대부분의 비A 비B형 간염 바이러스 (Choo et al., Science 244, 359-362, 1989), C형 간염 바이러스 (HCV)에 관여하는 약제로서 1989년에 발견된 이후로, 상당한 의학 연구의 포커스가 되어 왔다 (Lauer, G. M and Walker, B. D., New Eng. J Med 345, 41-52, 2001). HCV는 헤파시바이러스속의 바이러스의 플라비바이러스과의 멤버이며, 인간 질환, 예컨대 뎅기 바이러스 및 황열병 바이러스에 관여하는 다수의 바이러스를 포함하는 플라비바이러스속, 및 소 바이러스성 설사병 바이러스 (BVDV)를 포함하는 동물 페스티바이러스과에 밀접하게 관계가 있다. HCV는 약 9,600개의 염기로 된 게놈을 갖는 포지티브 센스 한 가닥의 RNA 바이러스이다. 상기 게놈은 RNA 이차 구조를 채택하는 5' 및 3' 비번역 영역, 및 약 3,010 내지 3,030개의 아미노산으로 된 단일 폴리단백질을 코드하는 중앙 오픈 리딩 프레임을 포함한다. 폴리단백질은 숙주 및 바이러스 프로테아제에 의해 매개되는 번역시 및 번역후의 세포내 단백질 분해의 오커스트레이트된 시리즈 (orchestrated series)에 의해 전구체 폴리단백질로부터 발생되는 10개의 유전자 산물을 코드한다. 바이러스 구조 단백질은 코어 뉴클레오캡시드 단백질, 및 2개의 외피 당단백질 E1 및 E2를 포함한다. 비구조 (NS) 단백질은 다수의 실질적인 바이러스 효소 기능 (헬리카제, 폴리머라제, 프로테아제), 및 미지의 기능을 갖는 단백질을 코드한다. 바이러스 게놈의 복제는 비구조 단백질 5b (NS5b)에 의해 코드되는 RNA 의존성 RNA 폴리머라제에 의해 매개된다. 폴리머라제 이외에도, 이작용성 NS3 단백질에서 코드되는 바이러스 헬리카제 및 프로테아제 기능은 감염 침팬지 모델의 HCV RNA이 복제에 대하여 필수적인 것으로 나타났다 (Kolykhalov, A. A., Mihalik, K., Feinstone, S.M., and Rice, CM. J Virol. 74, 2046-2051, 2000). NS3 세린 프로테아제 이외에도, HCV도 NS2 영역의 메탈로프로테아제를 코드한다.

HCV는 간세포에서 우선적으로 복제하지만, 지속 감염을 유도하는 세포 변성을 직접 나타내지 않는다. 특히, 활발한 T 림프구 반응 및 바이러스가 돌연변이될 성향이 높은 것은 고 만성 감염률을 촉진시키는 것으로 나타난다. 지리적으로 상이하게 분포되어 있는 6개의 주요한 HCV 유전자형 및 50개 이상의 서브타입이 있다. HCV 타입 1은 미국 및 유럽에서 두드러진 유전자형이다. 예를 들면, HCV 타입 1은 미국에서는 모든 HCV 감염의 70 내지 75%를 나타낸다. HCV의 광범위한 유전자 이질성은 아마도 백신 개발의 곤란 및 치료에 대한 반응성 결여를 설명하는 중요한 진단 및 임상상의 의의를 갖는다. 전세계에서 대략 1억 7천만 명의 사람들 이 C형 간염 바이러스 (HCV)로 감염되어 있다.

초기 급성 간염 후에, 대부분의 감염자는 만성 간염이 발병되고, 이는 간경변, 말기 간질환, 및 HCC (간세포암)를 유발하는 간섬유증으로 진행할 수 있다 (National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C. Hepatology, 36, 5 Suppl. S3-S20, 2002). HCV 감염으로 인한 간경변은 미국에서만 매년 약 10,000명의 사망의 원인이며, 간이식의 주된 원인이다. HCV의 전염은 예를 들면, 수혈 또는 정맥 마약의 사용 후의 오염된 혈액 또는 오염된 혈액 제제와의 접촉을 통해 일어날 수 있다. 혈액 검사에 사용되는 진단 테스트의 도입은 수혈후 HCV 발생의 감소 경향을 유도해왔다. 그러나, 말기 간질환으로의 더딘 진행을 고려하면, 기존 감염은 계속해서 수십년간 심각한 의료 및 경제적 부담을 나타낼 것이다 (Kim, W. R. Hepatology, 36, 5 Suppl. S30-S34, 2002).

이러한 만성 질환의 치료는 최신 요법이 바람직하지 않은 부작용에 의해 부분적으로만 효과적이고, 제한되기 때문에, 충족되지 않은 임상적 필요성이다.

현행 HCV 요법은 리바비린과 병용되는 (페길화) 인터페론-알파 (IFN-α)에 기초하고 있다. 이러한 병용 요법은 유전자형 1 바이러스에 의해 감염된 환자의 40% 이상 및 유전자형 2 및 3에 의해 감염된 환자의 약 80%가 지속성 바이러스학적 반응을 나타낸다. HCV 타입 1에 대한 제한된 효능 이외에도, 병용 요법은 상당한 부작용이 있고, 많은 환자에 있어서 증상을 악화시킨다. 예를 들면, 페길화 인터페론 및 리바비린의 등록 시험에 있어서, 상당한 부작용으로 인해, 환자의 10 내지 14%가 치료를 중지하게 된다. 병용 요법의 주된 부작용은 인플루엔자양 증상, 혈액학적 이상 및 신경 정신 증상을 포함한다. 더욱 효과적이고 편리한 내성이 있는 치료법의 개발은 주요한 공중 위생 목표이다.

특정한 포커스의 한 영역은 이러한 폴리머라제의 근접한 구조 유사체가 비감염 숙주 세포 내에 존재하지 않기 때문에, 상기 NS5b RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 저해제에 대하여 탐색하고 있으며, 이러한 저해제는 특정 작용 모드를 제공할 것이다. 현재 개발 중에 있는 저해제는 클레오시드계 저해제 (NIs) 또는 비뉴클레오시드계 저해제 (NNIs)로서 분류될 수 있다. NIs는 고도로 보존된 활성 부위에 결합하기 위해 뉴클레오티드 기질과 직접 경쟁한다. 더욱 큰 특이성은 구조적으로 관련된 폴리머라제에만 공통적인 유일한 알로스테릭 부위에서 고도로 보존된 활성 부위의 외측과 상호작용할 수 있는 NNIs에 달성될 수 있다. 예비 임상 시험은 높은 실패율을 가져오므로, 신규한 NS5b 저해제에 대하여 탐색을 계속할 필요성이 강조되어 왔다.

따라서, HCV 복제의 억제를 유도하는 저분자량 화합물에 대한 고도의 의학적인 필요성이 대두된다.

놀랍게도, 특정한 벤조디아제핀 유도체가 HCV로 감여되는 포유동물에 있어서의 항바이러스 활성을 나타낸다는 것을 알아냈다. 따라서, 이들 화합물은 HCV 감염을 치료하거나 이것과 싸우는데 유용하다.

WO00/66106는 1,4-벤조디아제핀-2-온 및 1,4-벤조디아제핀-2,5-디온 화합물, 벤조디아제핀 화합물의 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 유도체를 개시한다. 이러한 벤조디아제핀 화합물은 세포사와 관련되는 다양한 이상 조절 질환, 예컨대 자기면역 질환, 염증 증상, 과잉증식성 증상, 바이러스 감염, 및 아테롬성 동맥경화를 치료하는데 사용될 수 있다.

WO99/58117은 아폽토시스를 감소시키기 위한 화합물의 사용에 관한 것이다. 상기 화합물은 벤조디아제핀 말초 수용체의 리간드이다.

WO00/12547은 1,4-벤조디아제핀, 또는 아넥신과 아넥신 결합 단백질 사이의 상호작용, 특히 아넥신과, 아넥신과 결합하는 바이러스 단백질, 예컨대 HBV의 HBsAg 단백질, 사이토메갈로바이러스의 당단백질 B 또는 인플루엔자 바이러스의 아넥신 결합 단백질사이의 상호작용을 억제할 수 있는 펩티드로 유도체화된 1,4-벤조티아제핀에 관한 것이다. 이들 1,4-벤조디아제핀 또는 1,4-벤조티아제핀 유도체는 아넥신 패밀리 멤버와 아넥신 결합 단백질 사이의 상호작용이 예컨대, HBV 및/또는 HDV 감염, 사이토메갈로바이러스 감염 또는 인플루엔자 바이러스 감염에 관련되는 질환을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다.

EP0574781은 2-아미노-5-헤테로사이클릭 치환된-1,4-벤조디아제핀, 및 AIDS 및 AIDS 관련 질환의 치료에 있어서의 이의 용도를 개시한다.

이 공보는 중추신경계에서 가능한 약리학적 활성을 갖는 11-아릴-8-클로로-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온의 합성을 개시한다.

이 공보는 3-{[4-(o-; m-; p-메톡시)-페닐티오]-1,2-페닐렌디아민}-5,5-디메틸-2-사이클로헥사논과 (o-; 및 p-치환된)벤즈알데히드의 축합 및 환화 반응에 의해 잠재적으로 유용한 약리학적 특성을 갖는 12개의 2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온의 제조법을 개시한다.

이 공보는 3-(2-아실아미노아닐리노)-5,5-디메틸-2-사이클로헥센-1-온과 폴리인산의 탈수 환화에 의해 제조되는 11-치환된 3,3-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온을 개시하며, 이는 마우스에서 50 mg/kg에서 적당한 진통 작용을 나타낸다.

WO 04/001058은 항감염제로서 유용한 전사조절제로서의 특정한 2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 유도체를 기재하고 있다.

US 2005/123906는 단백질 조절제로서의 특정한 2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 유도체를 기재하고 있다.

WO 05/007141은 RING 도메인 유비퀴틴 리가제의 저해제로서의 특정한 2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 유도체 를 기재하고 있다.

US 2003/229065는 항감염제로서 유용한 전사조절제로서의 특정한 2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 유도체를 개시하고 있다.

다른 2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 유도체는 통상 특정한 약제학적 유용성을 전혀 고려하지 않고서, 하기 참조 문헌에 기재되어 있다:

따라서, 본 발명은 HCV로 감염된 포유동물의 HCV 활성을 억제하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 일반식 (I)의 벤조디아제핀인 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물의 용도에 관한 것이다:

상기식에서,

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R²는 수소;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 7}사이클로알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 8}사이클로알케닐C_{1 - 6}알킬;

아릴²; 또는

Het²이며;

R⁶는 수소;

카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, C_{1 - 6}알콕시카보닐, Het-C_{1 - 6}알킬아미노카보닐로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬;

-C(=O)-C_{1 - 7}알킬 (여기서, C_{1 - 7}알킬은 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시, C_{3 - 7}사이클로알킬, 및 카복실 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다);

-C(=O)-C_{2 - 6}알케닐;

-C(=0)-C_{3 - 7}사이클로알킬 (여기서, C_{3 - 7}사이클로알킬은 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다);

-C(=O)-아릴;

-C(=O)-Het;

-C(=O)-NR^12aR^12b

(여기서, 각각의 R^12a 및 R^12b는 독립적으로 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다);

-C(=O)-OR^13a

(여기서, R^13a는 수소, C_{2 - 6}알케닐, C_{3 - 7}사이클로알킬, Het, 또는 C_{3- 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다);

-C(=O)-C_{1 - 6}알킬옥시카보닐C_{1 - 6}알킬;

-C(=O)-Het-티오C_{1 - 6}알킬; 또는

-C(=O)-Het-옥시C_{1 - 6}알킬이거나; 또는

R² 및 R⁶는 하기 서브포뮬러:

의 일반식 (I)에서의 개입 그룹 (intervening grouping)과 함께 하기식의 환:

을 형성하고;

R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 할로, 하이드록시, Het, -OR^14a, 또는 -NR^14aR^14b로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬; 아미노, 하이드록시, C_{1 - 6}알콕시, 하이드록시카보닐, 아릴, 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알콕시; 아릴옥시; Het-옥시; 카복실; C_{1 - 6}알킬카보닐옥시; C_{1 - 6}알콕시카보닐; 아릴카보닐; -NR^14aR^14b; 또는 C(=O)-NR^14aR^14b이며;

각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R⁵는 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^15aR^15b, -C(=O)R¹⁷, -NR^15aC(=O)R¹⁷, -NR^15aSO_pR¹⁸, -SO_pR¹⁸, -SO_pNR^15aR^15b, -C(=O)0R¹⁶, 또는 -NR^15aC(=O)0R^16a로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

p는 0, 1 또는 2이고;

각각의 R^15a 및 R^15b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 또는시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_1-6알킬이며;

R¹⁶은 수소; C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^16a는 C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

R¹⁷은 수소, C_{1 - 6}알킬, C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 아릴이고;

R¹⁸은 수소; 폴리할로C_{1 - 6}알킬; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이고, 각각은,

(a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬티오, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_1-6알킬카보닐, 시아노, 시아노C_{1 - 6}알킬, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기;

(b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 또는

(c) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고, 전체로서의 기 Het는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 아릴, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아미노카보닐, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이며, 각각은

(a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬티오, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬카보닐옥시, C_{1 -6}알콕시C_{1- 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 모르폴리닐; 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 할로겐, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_1-6알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_1-6알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 모르폴리닐로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시; 또는

(b) 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²⁰-, -NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²⁰-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -CO-NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -CO-NR²⁰-, -NR²⁰-CO-, -NR²⁰-SO₂-, -SO₂-NR²⁰-, -O-C_{1 -6}알칸디일-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²⁰는 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다) 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 옥소, 아릴, C_{1 -6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 -6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; Het²는 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²¹-, -NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²¹-CO-C_1-6알칸디일-, -CO-NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²¹은 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)로 치환된다.

일실시형태에 있어서, 본 발명은 HCV로 감염된 포유동물의 HCV 활성을 억제하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 일반식 (I)의 벤조디아제핀인 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물의 용도에 관한 것이다:

상기식에서,

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R²는 수소;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 7}사이클로알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 8}사이클로알케닐C_{1 - 6}알킬;

아릴²; 또는

Het²이며;

R⁶는 수소;

C_{1 - 6}알킬;

-C(=O)-C_{1 - 7}알킬 (여기서, C_{1 - 7}알킬은 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시, C_{3 - 7}사이클로알킬, 및 카복실 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다);

-C(=0)-C_{3 - 7}사이클로알킬 (여기서, C_{3 - 7}사이클로알킬은 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다);

-C(=O)-아릴;

-C(=O)-Het;

-C(=O)-NR^12aR^12b

(여기서, 각각의 R^12a 및 R^12b는 독립적으로 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다);

-C(=O)-OR^13a

(여기서, R^13a는 수소, C_{2 - 6}알케닐, C_{3 - 7}사이클로알킬, Het, 또는 C_{3- 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다);

-C(=O)-C_{1 - 6}알킬옥시카보닐C_{1 - 6}알킬;

-C(=O)-Het-티오C_{1 - 6}알킬; 또는

-C(=O)-Het-옥시C_{1 - 6}알킬이거나; 또는

R² 및 R⁶는 하기 서브포뮬러:

의 일반식 (I)에서의 개입 그룹과 함께 하기식의 환:

을 형성하고;

R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알콕시, 아릴카보닐 또는 -NR^14aR^14b이며;

각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R⁵는 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^15aR^15b, -C(=O)R¹⁷, -NR^15aC(=O)R¹⁷, -NR^15aSO_pR¹⁸, -SO_pR¹⁸, -SO_pNR^15aR^15b, -C(=O)0R¹⁶, 또는 -NR^15aC(=O)0R^16a로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

p는 0, 1 또는 2이고;

각각의 R^15a 및 R^15b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 또는시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_1-6알킬이며;

R¹⁶은 수소; C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^16a는 C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

R¹⁷은 수소, C_{1 - 6}알킬, C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 아릴이고;

R¹⁸은 수소; 폴리할로C_{1 - 6}알킬; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이고, 각각은,

(a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬티오, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_1-6알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기;

(b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 또는

(c) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고, 전체로서의 기 Het는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 아릴, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이며, 각각은

(c) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬티오, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_1-6알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 모르폴리닐; 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 할로겐, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_3-7사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_1-6알킬카보닐-피페라지닐, 모르폴리닐로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는

(d) 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²⁰-, -NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²⁰-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -CO-NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²⁰는 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 옥소, 아릴, C_{1 -6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 -6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; Het²는 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²¹-, -NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²¹-CO-C_1-6알칸디일-, -CO-NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C_1-6알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²¹은 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)로 치환된다.

또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식 (I) 자체의 하기 신규한 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물에 관한 것이다:

상기식에서,

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소, 아릴, Het, 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

R²는 할로 및 아릴 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

아릴²; 또는

Het²이며;

R⁶는 수소;

카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, C_{1 - 6}알콕시카보닐, Het-C_{1 - 6}알킬아미노카보닐로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬;

-C(=O)-C_{1 - 7}알킬 (여기서, C_{1 - 7}알킬은 할로, 아릴, 및 시아노 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다);

-C(=O)-C_{2 - 6}알케닐;

-C(=O)-아릴;

-C(=O)-Het;

-C(=O)-NR^12aR^12b

(여기서, 각각의 R^12a 및 R^12b는 독립적으로 수소, 아릴, 또는 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)이고;

R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 할로, 하이드록시, Het, -OR^14a, 또는 -NR^14aR^14b로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬; 아미노, 하이드록시, C_{1 - 6}알콕시, 하이드록시카보닐, 아릴, 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알콕시; 아릴옥시; Het-옥시; 카복실; C_{1 - 6}알킬카보닐옥시; C_{1 - 6}알콕시카보닐; -NR^14aR^14b; 또는 C(=O)-NR^14aR^14b이며;

각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; 또는 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노 및 Het 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R⁵는 수소; 또는 아릴로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 각각은,

(a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 트리플루오로메틸, C_{1 - 6}알콕시, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 시아노C_{1 - 6}알킬, 니트로, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는

(b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-알콕시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고, 전체로서의 기 Het는 각각 C_{1 - 6}알킬 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐 또는 나프틸이며, 각각은

(a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬카보닐옥시, 카복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노; 또는

(b) 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 1이고, X는 -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO₂-, -SO₂-NH-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -CO-이다) 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 아릴, 및 니트로로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

일실시형태에 있어서, 본 발명은 HCV로 감염된 포유동물의 HCV 활성을 억제하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 일반식 (Ia)의 아실화 벤조디아제핀인 일반식 (Ia)의 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물의 용도에 관한 것이다:

상기식에서,

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R²는 수소;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 7}사이클로알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 8}사이클로알케닐C_{1 - 6}알킬;

아릴²; 또는

Het²이며;

R³는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{3 - 7}사이클로알킬, 또는 카복실로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 7}알킬;

-C(=O)-C_{2 - 6}알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬;

아릴;

Het;

-NR^12aR^12b, OR^13a

(여기서, 각각의 R^12a 및 R^12b는 독립적으로 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^13a는 수소, C_{2 - 6}알케닐, C_{3 - 7}사이클로알킬, Het, 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다);

C_{1 - 6}알킬옥시카보닐C_{1 - 6}알킬;

Het-티오C_{1 - 6}알킬; 또는

Het-옥시C_{1 - 6}알킬이거나; 또는

R² 및 R³는 하기 서브포뮬러:

의 일반식 (I)에서의 개입 그룹과 함께 하기식의 환:

을 형성하고;

R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 할로, 하이드록시, Het, -OR^14a, 또는 -NR^14aR^14b로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬; 아미노, 하이드록시, C_{1 - 6}알콕시, 하이드록시카보닐, 아릴, 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알콕시; 아릴옥시; Het-옥시; 카복실; C_{1 - 6}알킬카보닐옥시; C_{1 - 6}알콕시카보닐; 아릴카보닐; -NR^14aR^14b; 또는 C(=O)-NR^14aR^14b이며;

각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R⁵는 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^15aR^15b, -C(=O)R¹⁷, -NR^15aC(=O)R¹⁷, -NR^15aSO_pR¹⁸, -SO_pR¹⁸, -SO_pNR^15aR^15b, -C(=O)0R¹⁶, 또는 -NR^15aC(=O)0R^16a로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

p는 0, 1 또는 2이고;

각각의 R^15a 및 R^15b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_1-6알킬이며;

R¹⁶은 수소; C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^16a는 C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

R¹⁷은 수소, C_{1 - 6}알킬, C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 아릴이고;

R¹⁸은 수소; 폴리할로C_{1 - 6}알킬; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이고, 각각은,

(a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 시아노C_{1 - 6}알킬, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기;

(b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 또는

(c) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고, 전체로서의 기 Het는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 아릴, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아미노카보닐, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이며, 각각은 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 모노- 또는 디알킬아미노; C_{1 - 6}알킬카보닐옥시; 니트로; 폴리할로C_{1 - 6}알콕시; 할로겐, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 모노- 또는 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 모르폴리닐로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있거나; 아릴²는 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²⁰-, -NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²⁰-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -CO-NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -CO-NR²⁰-, -NR²⁰-CO-, -NR²⁰-SO₂-, -SO₂-NR²⁰-, -O-C_{1 -6}알칸디일-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²⁰는 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)로 치환되고;

기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 -6}알킬, 하이드록시, 아릴, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; Het²는 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²¹-, -NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²¹-CO-C_1-6알칸디일-, -CO-NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C_1-6알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²¹은 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_1-6알킬이다)로 치환된다.

일실시형태에 있어서, 본 발명은 HCV로 감염된 포유동물의 HCV 활성을 억제하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 일반식 (Ia)의 아실화 벤조디아제핀인 일반식 (Ia)의 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물의 용도에 관한 것이다:

상기식에서,

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R²는 수소;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 7}사이클로알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 8}사이클로알케닐C_{1 - 6}알킬;

아릴²; 또는

Het²이며;

R³는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 카복실로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 7}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬;

아릴;

Het;

-NR^12aR^12b, OR^13a

(여기서, 각각의 R^12a 및 R^12b는 독립적으로 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^13a는 수소, C_{2 - 6}알케닐, C_{3 - 7}사이클로알킬, Het, 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다);

C_{1 - 6}알킬옥시카보닐C_{1 - 6}알킬;

Het-티오C_{1 - 6}알킬; 또는

Het-옥시C_{1 - 6}알킬이거나; 또는

R² 및 R³는 하기 서브포뮬러:

의 일반식 (I)에서의 개입 그룹과 함께 하기식의 환:

을 형성하고;

R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알콕시, 아릴카보닐 또는 -NR^14aR^14b이며;

각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R⁵는 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^15aR^15b, -C(=O)R¹⁷, -NR^15aC(=O)R¹⁷, -NR^15aSO_pR¹⁸, -SO_pR¹⁸, -SO_pNR^15aR^15b, -C(=O)0R¹⁶, 또는 -NR^15aC(=O)0R^16a로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

p는 0, 1 또는 2이고;

각각의 R^15a 및 R^15b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_1-6알킬이며;

R¹⁶은 수소; C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^16a는 C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

R¹⁷은 수소, C_{1 - 6}알킬, C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 아릴이고;

R¹⁸은 수소; 폴리할로C_{1 - 6}알킬; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이고, 각각은,

(a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기;

(b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 또는

(c) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고, 전체로서의 기 Het는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 아릴, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_1-6알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이며, 각각은 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 모노- 또는 디알킬아미노; 할로겐, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_1-6알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 모노- 또는 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 모르폴리닐로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있거나; 아릴²는 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²⁰-, -NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²⁰-CO-C_1-6알칸디일-, -CO-NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²⁰는 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)로 치환되고;

기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_1-6알킬, 하이드록시, 아릴, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; Het²는 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²¹-, -NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²¹-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -CO-NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²¹은 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_1-6알킬이다)로 치환된다.

또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식 (Ia) 자체의 하기 신규한 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물에 관한 것이다:

상기식에서,

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소, 아릴, Het, 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

R²는 할로 및 아릴 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

아릴²; 또는

Het²이며;

R³는 할로, 아릴, 및 시아노 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 7}알킬;

C_{2 - 6}알케닐;

아릴;

Het;

-NR^12aR^12b

(여기서, 각각의 R^12a 및 R^12b는 독립적으로 수소, 아릴, 또는 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)이고;

R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 할로, 하이드록시, Het, -OR^14a, 또는 -NR^14aR^14b로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬; 아미노, 하이드록시, C_{1 - 6}알콕시, 하이드록시카보닐, 아릴, 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알콕시; 아릴옥시; Het-옥시; 카복실; C_{1 - 6}알킬카보닐옥시; C_{1 - 6}알콕시카보닐; -NR^14aR^14b; 또는 C(=O)-NR^14aR^14b이며;

각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; 또는 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노 및 Het 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R⁵는 수소; 또는 아릴로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 각각은,

(a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 트리플루오로메틸, C_{1 - 6}알콕시, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 시아노C_{1 - 6}알킬, 니트로, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는

(b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-알콕시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고, 전체로서의 기 Het는 각각 C_{1 - 6}알킬 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐 또는 나프틸이며, 각각은

(c) 할로, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬카보닐옥시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 니트로, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노; 또는

(d) 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 1이고, X는 -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO₂-, -SO₂-NH-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -CO-이다) 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 아릴, 및 니트로로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식 (Ia) 자체의 하기 신규한 화합물, 즉, 하기 표에 기재된 화합물 번호 101, 128, 129, 131, 132, 134, 210, 223 및 224, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물에 관한 것이다.

일실시형태에 있어서, 본 발명은 HCV로 감염된 포유동물의 HCV 활성을 억제하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 일반식 (Ib)의 벤조디아제핀인 일반식 (Ib)의 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물의 용도에 관한 것이다:

상기식에서,

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R²는 수소;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 7}사이클로알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 8}사이클로알케닐C_{1 - 6}알킬;

아릴²; 또는

Het²이며;

R³는 수소; 또는 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, C_{1 - 6}알콕시카보닐, 또는 Het-C_{1 - 6}알킬아미노카보닐로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 할로, 하이드록시, 또는 -NR^14aR^14b로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬; C_{1 - 6}알콕시; 카복실; C_{1 - 6}알콕시카보닐; 아릴카보닐; 또는 -NR^14aR^14b이며;

각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R⁵는 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^15aR^15b, -C(=O)R¹⁷, -NR^15aC(=O)R¹⁷, -NR^15aSO_pR¹⁸, -SO_pR¹⁸, -SO_pNR^15aR^15b, -C(=O)0R¹⁶, 또는 -NR^15aC(=O)0R^16a로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

p는 0, 1 또는 2이고;

각각의 R^15a 및 R^15b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_1-6알킬이며;

R¹⁶은 수소; C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^16a는 C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

R¹⁷은 수소, C_{1 - 6}알킬, C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 아릴이고;

R¹⁸은 수소; 폴리할로C_{1 - 6}알킬; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이고, 각각은,

(a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬티오, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_1-6알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기;

(b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 또는

(c) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고, 전체로서의 기 Het는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 아릴, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이며, 각각은

(e) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬티오, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_1-6알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐; 또는

(f) 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²⁰-, -NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²⁰-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -CO-NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -CO-NR²⁰-, -SO₂-NR²⁰-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²⁰는 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다) 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 옥소, 아릴, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; Het²는 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²¹-, -NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²¹-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -CO-NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²¹은 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_1-6알킬이다)로 치환된다.

일실시형태에 있어서, 본 발명은 HCV로 감염된 포유동물의 HCV 활성을 억제하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 일반식 (Ib)의 벤조디아제핀인 일반식 (Ib)의 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물의 용도에 관한 것이다:

상기식에서,

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R²는 수소;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬C_{1 - 6}알킬;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 7}사이클로알케닐;

할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 8}사이클로알케닐C_{1 - 6}알킬;

아릴²; 또는

Het²이며;

R³는 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알콕시, 아릴카보닐 또는 -NR^14aR^14b이며;

각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R⁵는 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^15aR^15b, -C(=O)R¹⁷, -NR^15aC(=O)R¹⁷, -NR^15aSO_pR¹⁸, -SO_pR¹⁸, -SO_pNR^15aR^15b, -C(=O)0R¹⁶, 또는 -NR^15aC(=O)0R^16a로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

p는 0, 1 또는 2이고;

각각의 R^15a 및 R^15b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_1-6알킬이며;

R¹⁶은 수소; C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^16a는 C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

R¹⁷은 수소, C_{1 - 6}알킬, C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 아릴이고;

R¹⁸은 수소; 폴리할로C_{1 - 6}알킬; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이고, 각각은,

(a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬티오, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_1-6알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기;

(b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 또는

(c) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고, 전체로서의 기 Het는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 아릴, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_1-6알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이며, 각각은

(g) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬티오, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_1-6알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는

(h) 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²⁰-, -NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²⁰-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -CO-NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²⁰는 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 옥소, 아릴, C_{1 -6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 -6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 -6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; Het²는 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²¹-, -NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²¹-CO-C_1-6알칸디일-, -CO-NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C_1-6알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²¹은 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)로 치환된다.

또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식 (Ib) 자체의 하기 신규한 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물에 관한 것이다:

상기식에서,

R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소, 아릴, Het, 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

R²는 할로 및 아릴 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

아릴²; 또는

Het²이며;

R³는 수소;

카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, C_{1 - 6}알콕시카보닐, Het-C_{1 - 6}알킬아미노카보닐로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 할로, 하이드록시 또는 -NR^14aR^14b로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬; C_{1 - 6}알콕시로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알콕시; 카복실; 또는 -NR^14aR^14b이며;

각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

R⁵는 수소이며;

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 각각은,

(a) 할로 및 C_{1 - 6}알콕시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는

(b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-알콕시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고;

기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐 또는 나프틸이며, 각각은

a) 할로, 하이드록시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 카복실, 니트로; 또는

b) 식 -(X)_n-아릴의 라디칼 (여기서, n은 1이고, X는 -O-, -CO-NH-, -SO₂-NH-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -CO-이다) 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의로 치환될 수 있다.

또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 일반식 (Ib) 자체의 하기 신규한 화합물, 즉, 하기 표에 기재된 화합물 번호 94, 95, 96, 97, 98, 124, 154, 156, 157, 158 및 159, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물에 관한 것이다.

기 또는 기의 일부로서의 용어 "C_{1 - 6}알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 3-메틸펜틸 등이다.

기 또는 기의 일부로서의 용어 "C_{1 - 7}알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 7인 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 3-메틸펜틸, 헵틸 등이다.

용어 "C_{1 - 6}알콕시"는 C_{1 - 6}알킬이 상술한 바와 같은 C_{1 - 6}알킬옥시를 의미한다.

기 또는 기의 일부로서의 용어 "C_{3 - 7}사이클로알킬"은 탄소 원자수가 3 내지 7인 환상 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다.

기 또는 기의 일부로서의 용어 "C_{2 - 6}알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 탄소 원자수가 2 내지 6인 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하며, 예를 들면, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 1-메틸-펜트-2-에닐 등이다. 1개의 이중 결합을 갖는 C_{2 - 6}알케닐이 바람직하다.

기 또는 기의 일부로서의 용어 "C_{4 - 8}사이클로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 탄소 원자수가 4 내지 8인 환상 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들면, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐 등이며, 환의 알킬 치환, 예컨대 2,2-디메틸-3-메틸-사이클로펜트-3-에닐을 포함한다. 1개의 이중 결합을 갖는 C_{4 - 8}사이클로알케닐이 바람직하다.

기 또는 기의 일부로서의 용어 "C_{1 - 6}알칸디일"은 탄소 원자수가 1 내지 6인 2가 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하며, 예를 들면 메탄디일, 1,2-에탄디일, 또는 1,1-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,3-부탄디일, 1,4-부탄디일, 1,3-펜탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,4-헥산디일, 1,6-헥산디일 등이다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 총칭한다.

기 또는 기의 일부로서 상기 및 하기에서 사용되는 용어 "폴리할로C_{1 - 6}알킬"은 모노- 또는 폴리할로 치환된 C_{1 - 6}알킬로서 정의되며, 예를 들면 1,1,1-트리플루오로에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 상술한 폴리할로메틸기이다. 폴리할로C_{1 - 6}알킬의 바람직한 서브그룹은 폴리할로메틸이며, 기 또는 기의 일부로서의 후자는 모노- 또는 폴리할로 치환 메틸, 특히 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸로서 정의되며, 예를 들면 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 하나 이상의 할로겐 원자가 폴리할로메틸 또는 폴리할로C_{1 - 4}알킬의 정의 내의 알킬기에 결합되는 경우에는, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다

정의에서 사용된 임의의 분자 부분상의 라디칼 위치가 달리 언급되지 않는 한, 화학적으로 안정하다면 이러한 부분의 어디라도 될 수 있음에 주목해야 한다. 예를 들면, 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.

임의의 변수 (예를 들면, 할로겐 또는 C_{1 - 4}알킬)가 임의의 구성요소에서 1회 이상 발생할 때, 각각의 정의는 독립적이다.

본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 본 발명의 화합물 중 어느 하나를 포함하는 것을 의미한다.

치료 용도에 대해서는, 본 발명의 화합물의 염은 카운터 이온이 약제학적으로 또는 생리적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않는 카눈터 이온을 갖는 염도 또한 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 일반식 (I)의 화합물의 제조 또는 정제에서의 용도를 발견할 수 있다. 모든 염은 약제학적으로 허용가능하거나 허용가능하지 않거나 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용가능하거나 생리적으로 내성을 갖는 부가염은 적절한 산, 예를 들면 무기산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 헤미황산 (hemisulphuric acid), 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 아스파르트산, 도데실황산, 헵탄산, 헥산산, 벤조산, 니코틴산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 사용하여 편리하게 제조될 수 있다.

반대로, 상기 산부가염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 양성자를 함유하는 일반식 (I)의 화합물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 포함한다. 또는, 카복실 부분이 일반식 (I)의 화합물에 존재하는 경우에는, 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 양이온과의 염으로서 제공될 수 있다.

반대로, 상기 염기 부가염은 적절한 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용어 "염"은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가염을 포함한다. 이러한 형태의 예로는 수화물, 알콜레이트 등이 있다.

일반식 (I)의 치환기가 실제로 다수의 키랄 중심을 갖는 경우에는, 일반식 (I)의 화합물은 분리된 입체 이성질체 및 이들 입체 이성질체의 혼합물인 모든 입체 이성질체를 포함한다.

상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는 본 발명의 화합물이 가질 수 있는, 동일한 결합 시퀀스에 의해 결합되는 동일한 원자로 구성되지만, 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급되거나, 또는 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 지정은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 함유할 수 있다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된 형태의 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 언급된 화합물의 순수한 입체 이성질체는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머가 실질적으로 없는 이성질체로서 정의된다. 특히, 용어 "입체 이성질적으로 순수한"은 적어도 80% (즉, 최소 90%의 하나의 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체) 에서 100% (즉, 100%의 하나의 이성질체 및 다른 것은 전혀 없음) 이하의 입체 이성질체 과잉률을 갖는 화합물 또는 중간체, 특히, 90%에서 100% 이하의 입체 이성질체 과잉률을 갖고, 특히, 94%에서 100% 이하의 입체 이성질체 과잉률을 갖고, 가장 특히, 97%에서 100% 이하의 입체 이성질체 과잉률을 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 "에난티오머적으로 순수한" 및 "디아스테레오머적으로 순수한"은 유사한 방식으로 이해되지만, 해당 혼합물의 각각의 에난티오머 과잉률 및 디아스테레오머 과잉률을 고려해야 한다.

본 발명의 화합물의 순수한 입체 이성질체는 당해 분야에 공지된 방법을 적용하여 수득될 수 있다. 예를 들면, 에난티오머는 이의 디아스테레오머 염을 광학 활성 산 또는 염기로 선택적 결정화함으로써 서로 분리될 수 있다. 이의 예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산이다. 택일적으로, 에난티오머는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래프법으로 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한, 적절한 출발 물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있지만, 단, 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특정한 입체 이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법으로 합성될 것이다. 이러한 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 유리하게 사용할 것이다.

일반식 (I)의 디아스테레오머 라세미 화합물은 통상적인 방법으로 분리하여 얻어질 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들면, 칼럼 크로마토그래피이다.

본 발명의 화합물은 이들의 토토머로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 상기 일반식으로 명시되지 않았지만, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들면, Het의 정의 내에서, 예를 들면 1,2,4-옥사디아졸은 5 위치에서 하이드록시기로 치환되어, 하기에 나타내는 바와 같이 이의 각각의 토토머와 평형 상태에 있다.

본 문헌을 통해 사용된 용어 "프로드러그"는 얻어진 유도체의 생체내 생체 변환 생성물이 일반식 (I)의 화합물에 정의된 활성 약물이 되도록 하는 약리학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 의미한다. 일반적으로 프러드러그를 기재하는 구드만 (Goodman) 및 길만 (Gilman)에 의한 문헌 (참조: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)은 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 화합물 중에 존재하는 작용기를 일상적인 조작으로, 또는 생체내에서 모 화합물로 분해되도록 변형시킴으로써 제조된다. 예를 들면, 술프하이드릴을 포함하는 치환기는 내인성 효소, 또는 예를 들면 대상의 특정한 수용체 또는 위치체 타겟되는 효소에 의해 제거될 때까지, 화합물을 생물학적으로 불활성 상태로 되게 하는 담체에 결합될 수 있다.

프러드러그는 우수한 수용해도, 증가된 생체이용성을 특징으로 하며, 생체 내에서 활성 억제제로 용이하게 대사된다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만, 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 한정되지 않고서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

이후 사용될 때마다, 용어 "일반식 (I)의 화합물" 또는 유사한 용어는 일반식 (I), (Ia), (Ib)의 화합물, 이들의 N-옥사이드, 염, 입체 이성질체, 라세미 혼합물, 프로드러그 및 에스테르를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 주목되는 서브그룹 또는 이의 서브그룹은 이의 N-옥사이드, 염 및 모든 입체 이성질체를 포함한다.

일반식 (I)의 화합물의 예로는 아릴 또는 아릴² 기가 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸; 알콕시; 할로로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-옥시; 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노; 니트로; 하이드록시; 또는 할로로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시인 것을 포함한다. 특히 바람직한 치환기는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모; 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 n-펜톡시; 및 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노 또는 디에틸아미노를 포함한다.

일반식 (I)의 화합물의 예로는 Het 또는 Het 기가 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환, 예를 들면, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아지놀릴, 이소티아지놀릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴l, 1,2,4-트리아졸릴 포함), 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아지닐 등을 포함한다. 이러한 Het 또는 Het² 기는 할로겐, C_{1 - 6}알킬, 니트로, 또는 할로로 임의로 치환되는 아릴로 치환될 수 있다. 일반식 (Ib)의 화합물에서, 복소환기는 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되어, 예를 들면 카바졸릴기, 인돌릴기 또는 크로메닐기를 형성할 수 있다.

1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 상기 기는 통상 바람직하게는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 R^1a 및 R^1b 중 적어도 하나가 수소, 할로, C_{1 - 6}알킬, 아릴 또는 Het인 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, R^1a 및 R^1b가 메틸이다. 또 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R^1a는 수소이고, R^1b는 C_{1 - 6}알콕시 및 페닐C_{1 - 6}알콕시 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 아릴이다. 특히, R^1a는 수소이고, R^1b는 메톡시, 에톡시, 및 페닐메톡시 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐이다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R²가 수소; 아릴 또는 할로로 임의로 치환되는 C_2-6알케닐; C_{4 - 8}사이클로알케닐C_{1 - 6}알킬; 아릴²; 또는 Het²인 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, R²는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 및 -(X)_n-아릴 (여기서, n은 1이고, X는 -O-C_{1 - 6}알칸디일이다) 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 아릴²이다. 특히, R²는 할로, 메톡시, 1-메틸-프로폭시, 및 -(X)_n-페닐 (여기서, n은 1이고, X는 -O-메탄디일이다) 중에서 선택되는 2개의 치환기로 치환되는 페닐이다. 또 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, R²는 아릴 및 할로로 치환도이는 C_{2 - 6}알케닐, 특히 할로 및 페닐로 치환되는 에테닐이다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R³가 할로, 아릴 또는 카복실로 임의로 치환되는 C_{1 - 7}알킬; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; Het-티오C_{1 - 6}알킬; 또는 -NR^12aR^12b인 일반식 (Ia)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다. 일반식 (Ia)의 화합물 또는 이의 서브그룹의 바람직한 실시형태에 있어서, R³는 C_{1 - 6}알킬 또는 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 특히 메틸, 펜틸, 또는 트리플루오로메틸이다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R³가 수소인 일반식 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다. 일반식 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹의 바람직한 실시형태에 있어서, R³는 수소 또는 C_{1 - 6}알킬, 특히 프로필이다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R^4a 및 R^4b 중 적어도 하나가 수소 또는 아릴카보닐인 일반식 (Ia)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R^4a 및 R^4b 중 적어도 하나가 수소, 할로, C_{1 - 6}알킬 또는 아릴카보닐인 일반식 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, R^4a 및 R^4b는 모두 수소이다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R⁵가 수소인 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R^1a 및 R^1b 중 적어도 하나가 수소, 클로로; 메틸; 할로로 임의로 치환되는 페닐, C_{1 - 6}알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시), 니트로 또는 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노이거나; R^1a 및 R^1b 중 적어도 하나가 푸라닐 또는 티에닐인 일반식 (Ia)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다..

본 발명의 추가의 실시형태는 R^1a 및 R^1b 중 적어도 하나가 수소, 클로로; 메틸; 할로, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시), 니트로, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노 또는 벤질옥시로 임의로 치환되는 페닐이거나; R^1a 및 R^1b 중 적어도 하나가 푸라닐 또는 티에닐인 일반식 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R^1a 및 R^1b가 모두 수소인 일반식 (Ia)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R^1a 및 R^1b가 모두가 수소이거나 메틸인 일반식 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R²가 수소, 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로-C_{1 - 6}알킬, C_1-6알콕시, 알킬렌디옥시, 니트로, 하이드록시, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노로 치환되거나, 할로 (예를 들면, 플루오로)로 임의로 치환되는 벤질옥시로 임의로 치환되는 페닐이거나, R²가 할로 (예를 들면, 클로로)로 임의로 치환되는 벤조일옥시로 임의로 치환되는 페닐이거나, R²가 할로, C_{1 - 6}알킬, 니트로로 임의로 치환되는 푸라닐, 티에닐 또는 피롤릴이거나, R²가 아릴, 특히 페닐, 또는 아릴, 특히 페닐 및 할로겐, 특히 브로모로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐이거나; R²가 C_{1 - 6}알킬, 예를 들면 메틸로 사이클로펜테닐 환에서 임의로 치환되는 사이클로펜테닐메틸, 특히 예를 들면, 1개, 2개 또는 3개의 메틸기, 특히 2,2,3-트리메틸로 치환된 사이클로펜트-3-에닐인 일반식 (Ia)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R²가 수소, 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, C_1-6알콕시, C_{1 - 6}알킬티오, 알킬렌디옥시, 니트로, 하이드록시, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 또는 할로 (예를 들면, 플루오로)로 임의로 치환되는 벤질옥시로 임의로 치환되는 페닐이거나, R²가 각각 할로 (예를 들면, 클로로)로 임의로 치환되는 벤조일옥시로 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이거나, R²가 각각 C_{1 - 6}알킬로 임의로 치환되는 피리딜, 티에닐, 카바졸릴, 인돌릴 또는 크로메닐이거나, R²가 아릴, 특히 페닐, 또는 아릴, 특히 페닐, 및 할로겐, 특히 브로모로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐인 일반식 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R³가 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 펜틸, 헵틸; 폴리할로메틸; 사이클로프로필; 할로, 예를 들면 플루오로 또는 카복시로 임의로 치환되는 페닐; 할로, 예를 들면 플루오로로 임의로 치환되는 벤질이거나; R³가 아릴아미노, 예를 들면 디클로로페닐아미노; 또는 C_{1 - 6}알콕시, 예를 들면 메톡시로 임의로 치환되는 벤조티아졸릴티오알킬 (예를 들면, -메틸)인 일반식 (Ia)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R^4a 및 R^4b 중 적어도 하나가 수소, 예를 들면 R^4a 및 R^4b가 모두 수소인 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다.

본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 하기 기를 포함하는 일반식 (Ia)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다:

R^1a 및 R^1b는 모두 메틸이고;

R²는 2,4-디클로로페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시-페닐 또는 1-브로모-2-페닐에테닐이며;

R³는 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 또는 사이클로프로필이고;

R^4a 및 R^4b는 모두 수소이며;

R⁵는 수소이다.

본 발명의 추가의 실시형태는 하나 이상의 하기 기를 포함하는 일반식 (Ib)의 화합물 또는 이의 서브그룹을 포함한다:

R^1a 및 R^1b는 모두 메틸이거나, R^1a 및 R^1b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 1개 또는 2개의 C_{1 - 6}알콕시 치환기 또는 벤질옥시 치환기로 치환되는 페닐이고;

R²는 1개 또는 2개의 할로 또는 C_{1 - 6}알콕시 치환기, 또는 니트로 또는 벤질옥시 치환기로 치환되는 페닐이며;

R³는 수소이고;

R^4a 및 R^4b는 모두 수소이거나, R^4a 및 R^4b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 벤조일이며;

R⁵는 수소이다.

특정한 본 발명의 일반식 (Ia)의 화합물의 예로는 하기 표에 기재되는 화합물 번호 35, 38, 42, 45, 48, 51, 53 및 193, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물을 들 수 있다.

특정한 본 발명의 일반식 (Ib)의 화합물의 예로는 하기 표에 기재되는 화합물 번호 78, 97, 108, 116, 156 및 157, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물을 들 수 있다.

약리학:

실시예로부터 명백한 바와 같이, 이들의 유리한 항바이러스 특성으로 인해, 본 발명의 화합물은 HCV에 의해 감염되는 개인의 치료 및 이러한 개인의 예방적 치료에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 플라비바이러스로 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방되거나 치료될 수 있는 증상은 HCV와, 황열병, 뎅기열 (타입 1 내지 4), 출혈열, 성 루이스 뇌염, 일본 뇌염, 머리 밸리 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 및 쿤진 바이러스 등의 다른 병원성 플라비바이러스와 관련된 증상이다. HCV와 관련된 증상은 진행성 간섬유증, 염증, 및 간경변, 말기 간질환, 및 HCC를 유발하는 괴사를 포함하고; 다른 병원성 플라비바이러스에 대한 증상은 황열병, 뎅기열, 출혈열 및 뇌염을 포함한다.

따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 서브그룹은 상술한 증상에 대한 약제로서 사용될 수 있다. 약제 또는 치료 방법으로서의 상기 용도는 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스와 관련된 증상과 싸우기에 유효한 양을 HCV로 감염된 대상에게 전신 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스와 관련된 증상을 치료하는데 유용한 약제의 제조시에 사용될 수 있다.

일실시형태에 있어서, 본 발명은 포유동물의 감염 또는 HCV 감염과 관련된 질환을 치료하거나 싸우기 위한 약제의 제조시의 본 명세서에 기재된 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 플라비바이러스 감염, 특히 HCV 감염, 또는 플라비바이러스 감염과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 플라비바이러스, 특히 HCV로 감염된 포유동물의 HCV 활성을 억제하기에 유용한 약제의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 플라비바이러스로 감염된 포유동물의 HCV 활성을 억제하기에 유용한 약제의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹의 용도에 관한 것으로, 상기 HCV는 이의 복제가 억제된다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 일반식 (I)의 신규한 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이것과 관련하여 치료적 유효량은 감염된 대상 또는 감염될 위험에 있는 대상에서 바이러스 감염 및 특히 HCV 바이러스 감염에 대하여 예방적으로 작용하거나, 이를 안정화시키거나, 이를 감소시키기에 충분한 양이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 명세서에 기재된 일반식 (I)의 화합물의 치료적 유효량과 잘 혼합하는 것을 포함하는, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 화합물은 투여용의 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는 전신 투여 약물용으로 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성성분으로서 임의로 부가염 형태 또는 금속 착물의 특정 화합물의 유효량이 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 잘 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구적 투여에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르, 에멜젼 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있고, 이 경우에 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 또한, 사용되기 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 심각한 악영향을 끼치지 않는다.

본 발명의 화합물은 또한 이러한 방법을 통한 투여를 위해 당해 기술분야에 사용된 방법 및 제제에 의한 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁제 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 통기를 통한 용액, 현탁제 또는 건조 분말의 전달용으로 개발된 시스템은 본 화합물의 투여에 적합하다.

따라서, 본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 경구 흡입 또는 통기에 의해 투여되기 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 또는 연무된 용량으로 용액의 흡입을 통해 투여된다.

투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 단위 제형은 각 단위가 요구되는 약제학적 담체와 협력하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 좌약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사제 또는 주사용 현탁제 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이다.

본 발명의 화합물의 용량은 환자에 따라 변화하는 다수의 인자에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로 일상적인 경구 투약량은 0.001 내지 100 mg/kg 전체 체중, 바람직하게는 0.01 내지 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg으로 사용될 것이다. 그러나, 용법은 치료 증상 및 주치의의 판단에 따라 변화할 것이다.

본 발명의 화합물이 각개의 활성 성분, 또는 일반식의 다수의 실시형태의 혼합물로서 투여될 수 있음을 주목해야 한다. 또한, 본 발명의 화합물은 단일 치료제로서 또는 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.

또한, 이전에 알려진 항HCV 화합물, 예를 들면 인터페론-α (IFN-α), 페길화 인터페론-α 및/또는 리바비린과, 본 발명의 화합물의 배합물은 병용 요법의 약제로서 사용될 수 있다. 용어 "병용 요법"은 HCV 감염의 치료, 특히 HCV 타입 1에 의한 감염의 치료시에 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 배합제로서, 필수적으로 (a) 본 발명의 화합물, 및 (b) 임의로 다른 항HCV 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다. 따라서, HCV 감염과 싸우거나 이를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 HCV 에피토프, 저분자 간섭 RNA (Si RNA), 리보자임, DNA자임, 안티센스 RNA, 예를 들면 NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제의 소분자 길항제에 대하여 타겟하는 항체에 기초한 요법 뿐만 아니라, 예를 들면 인터페론-α (IFN-α), 페길화 인터페론-α 및/또는 리바비린과 병용하여 동시 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 HCV 바이러스로 감염된 포유동물의 HCV 활성을 억제하는데 유용한 약제의 제조를 위한, 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 서브그룹의 용도에 관한 것으로, 상기 약제는 병용 요법에 사용되고, 상기 병용 요법은 바람직하게는 일반식 (I)의 화합물 및 (페길화) IFN-α 및/또는 리바비린을 포함한다.

제조:

본 발명의 화합물은 시판되거나, 예를 들면 상술한 특허 및 참고문헌에 기재된 통상적인 방법 또는 후술하는 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.

하기 일반식 (Ia') 및 (Ib')으로 나타내는, R⁵가 수소인 일반식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 하기 반응 도식 1에 제시되는 합성 경로에 따라 제조될 수 있다:

반응 도식 1:

단계 (a): 일반식 (II)의 사이클로헥산-1,3-디온을, 일반식 (III)의 o-페닐렌디아민과 반응시켜, 일반식 (IV)의 부가물을 얻고; 상기 반응은 일반적으로 유기 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서, 예를 들면 환류하에 행해진다.

단계 (b): 예를 들면, 무수 유기 용매, 예컨대 에탄올 중에서 산성 조건하에서, 예를 들면 아세트산의 존재하에, 유리하게는 고온, 예를 들면 4O℃ 내지 13O℃, 바람직하게는 75℃에서 약 5 시간 동안 일반식 (IV)의 부가물을 일반식 (V)의 알데히드와 반응시킨다.

단계 (c): 일반식 (Ib')의 화합물을, 일반식 (VI)의 아실화제, 즉, R³-C(=O)-LG (여기서, LG는 이탈기를 나타낸다)와 반응시키며; 이러한 아실화제의 에로는 할로겐화아실, 예를 들면 염화아실 및 아실 무수물을 들 수 있고, 아실화 반응은 염기성 유기 용매, 예컨대 피리딘 중에서, 예를 들면 -2O℃ 내지 5O℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 행해진다.

R⁵가 수소 이외의 것인 일반식 (Ia')의 화합물은 R⁵가 수소인 대응하는 일반식 (Ia')의 화합물을 식 R^5a-LG¹의 화합물 (여기서, R^5a는 수소 이외의 R⁵에 대하여 정의된 바와 같고, LG¹은 이탈기, 예컨대 할로겐 원자이다)과 반응시켜서 제조될 수 있으며, 상기 반응은 일반적으로 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 적절한 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에서 행해진다.

R³가 C_{1 - 6}알킬인 일반식 (Ib)의 화합물은 일반적으로 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 아세톤 중에서 편리하게는 실온에서 알킬화제, 예를 들면 C_{1 - 6}알킬 할라이드, 예를 들면 아이오다이드로 처리함으로써, R³가 수소인 대응하는 일반식 (Ib)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

R⁵가 수소 이외의 것인 일반식 (I)의 화합물은 R⁵가 수소인 대응하는 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 식 R^5a-LG¹의 화합물 (여기서, R^5a는 수소 이외의 R⁵에 대하여 정의된 바와 같고, LG¹은 이탈기, 예컨대 할로겐 원자이다)과 반응시켜서 제조될 수 있으며, 상기 반응은 일반적으로 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 적절한 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에서 행해진다.

일반식 (II)의 출발물질은 시판되거나, 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기 일반식 (IIa)으로 나타내는 R^1b가 H인 일반식 (II)의 화합물은 하기 반응 도식 2에 제시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다:

반응 도식 2:

단계 a): 일반식 (VII)의 알데히드를, 염기, 예컨대 수산화나트륨 수용액의 존재하에 아세톤과 반응시켜, 일반식 (VIII)의 케톤을 얻고;

단계 b): 일반식 (VIII)의 케톤을, 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡사이드의 존재하에 적절한 용매, 에탄올 중에서 말론산디에틸과 반응시켜, 일반식 (IIa)의 대응하는 사이클로헥산-1,3-디온으로 환화시킨다.

일반식 (II)의 다른 출발물질은 시판되며, 예를 들면 R^1a 및 R^1b가 모두 메틸인 일반식 (II)의 화합물은 디메돈 (dimedone)의 상품명으로 광범위하게 사용된다.

또는, 일반식 (II)의 화합물은 하기 반응 도식 3에 따라 말론산디에틸과의 축합 반응에 의해 일반식 (IX)의 알파 알켄 케톤으로부터 제조될 수 있다:

반응 도식 3:

따라서, 일반식 (IX)의 케톤은 임의로 용매, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올의 존재하에 1 당량 또는 과잉량의 말론산디에틸과 반응할 수 있다.

본 발명은 또한 예를 들면, 일반식 (Ia)의 화합물의 제조시의 중간체로서 사용되는 일반식 (IV) 및 (Ib')의 신규한 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 예를 들면, 일반식 (Ib)의 화합물의 제조시의 중간체로서 사용되는 일반식 (IV)의 신규한 화합물을 포함한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이나, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예에서 제조된 일부의 화합물을 하기 기기 중 하나에서 LC/MS로 분석하였다:

· LCT: 방법 XterragradPOS@V1002V1003.olp

포지티브 모드의 일렉트로스프레이 이온화, 스캐닝 모드 100 내지 900 amu

Xterra MS C18 (Waters 제 (Milford, MA)) 5 ㎛, 3.9 × 150 mm); 유량 1 ml/min. 2개의 이동상 (이동상 A: 85% 6.5 mM 아세트산암모늄 + 15% 아세토니트릴; 이동상 B: 20% 6.5 mM 아세트산암모늄 + 80% 아세토니트릴)을 사용하여, 3분간 100% A에서 5분 내의 100% B, 6분간 100% B에서 3분 내의 100% A의 그래디언트를 실행하고, 다시 3분간 100% A와 평형을 이루었다.

· ZQ: 방법 Xterra_15cm@V2001V2001.olp

포지티브 및 네가티브 (펄스된) 모드의 일렉트로스프레이 이온화, 스캐닝 모드 100 내지 1000 amu

Xterra RP C18 (Waters 제 (Milford, MA)) 5 ㎛, 3.9 × 150 mm); 유량 1 ml/min. 2개의 이동상 (이동상 A: 85% 6.5 mM 아세트산암모늄 + 15% 아세토니트릴; 이동상 B: 20% 6.5 mM 아세트산암모늄 + 80% 아세토니트릴)을 사용하여, 3분간 100% A에서 5분 내의 100% B, 6분간 100% B에서 3분 내의 100% A의 그래디언트를 실행하고, 다시 3분간 100% A와 평형을 이루었다.

실시예에서, 하기 약어가 사용된다:

(M+H)⁺: 분자 이온: Å: 옹스트롬 (10^-10 m); Ac₂O: 무수 아세트산; AcOH: 아세트산; Et₂O: 디에틸 에테르; EtOAc: 아세트산에틸; EtOH: 에탄올; i-Pr₂O: 디이소프로필 에테르; M: 몰; mol·L^-1; m/z: 질량 대 전하 비; MeOH: 메탄올; N: 노르말; TLC: 얇은 층 크로마토그래피; DIPE: 디이소프로필 에테르; THF: 테트라하이드로푸란; DMAP: 4-디메틸아미노 피리딘; DMF: 디메틸포름아미드; EDCI: 1-(3-디메틸아미 노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; HOBT: 1-하이드록시-벤조트리아졸; DMA: N,N-디메틸아닐린.

실시예 1:

10-아세틸-3-(2-벤질옥시페닐)-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 186 디아스테레오머 A

단계 A:

2-벤질옥시벤즈알데히드 (30 g, 141.3 mmol) (중간체 (1-1))를 아세톤 80 mL와 NaOH 5% 수용액 500 mL의 혼합물 중에서 1 주일간 교반하였다. 백색 침전물을 여과하여, 철저히 수세하고, 건조시켜, 중간체 (1-2)를 35.2 g (98.9%) 얻었다: m/z = 253 (M+H)⁺.

단계 B:

포타슘 tert-부톡사이드 (2.22 g, 19.8 mmol) 및 말론산디에틸 (3.01 mL, 19.8 mmol)을 EtOH (3 Å 분자체에서 건조) 50 mL에 가하였다. 이 혼합물에, 중간 체 (1-2) (5 g, 19.8 mmoi) 및 무수 EtOH 10 mL를 가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. EtOH를 증발시켜, 잔사를 2 M NaOH 100 mL 중에서 2 시간 동안 환류시켰다. 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 5 M H₂SO₄ 100 mL를 가해, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 2개의 층을 형성하고, 수층을 오일층으로부터 디캔테이션하였다. 오일을 실온으로 냉각한 후에 고화시켜, Et₂O로 추출하였다. The Et₂O 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜, 중간체 (1-3)를 4.21 g (72.2%) 얻었다: m/z = 295 (M+H)⁺.

단계 C:

무수 톨루엔 100 mL 중의 중간체 (1-3) (3.47 g, 11.78 mmol)와 o-페닐렌디아민 (1.27 g, 11.74 mmol)의 혼합물을 딘-스탁 (Dean-Stark) 장치에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔을 증발시켰다. 잔사를 i-Pr₂O 중에서 교반하고, 여과시켜, 중간체 (1-4)를 4.26 g (77.6%) 얻었다.

단계 D:

무수 EtOH 10 mL 및 AcOH 1 mL 중의 중간체 (1-4) (200 mg, 0.520 mmol) 및 2,4-디클로로벤즈알데히드 (91 mg, 0.520 mmol)의 용액을 75℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 수용액에서 1.5 시간 교반하여, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 2개의 디아스테레오머를 얻어, 실리카 플래시 칼럼 크로마토그래피 (그래디언트 용리, 헵탄/EtOAc 4:1 내지 2:1)로 정제하여, 중간체 (1-5) 디아스테레오머 A (수율: 118 mg, 41.1%): m/z = 542 (M+H)⁺, 및 중간체 (1-5) 디아스테레오머 B (수율: 57 mg, 20.2%): m/z = 542 (M+H)⁺를 얻었다.

단계 E:

무수 아세트산 (211 ㎕)을 O℃에서 피리딘 (3 mL) 중의 중간체 (1-5) 디아스테레오머 A (52 mg, 0.096 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 일간 교반하였다. 그 다음에, 물을 반응 혼합물에 가해, 고체를 여과하여, 수세하였다. 분취형 TLC (그래디언트 EtOAc/헵탄 2:1 내지 3:1; 이어서 CH₂Cl₂/MeOH 9:1)로 정제하여, 최종 화합물 번호 186를 41 mg (73.2%) 얻었다: m/z = 583 (M+H)⁺.

실시예 2:

10-아세틸-3-(2-벤질옥시페닐)-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4.5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e1[l,41디아제핀-1-온 화합물 번호 187 디아스테레오머 B

표제 생성물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 중간체 (1-5) 디아스테레오머 B (52 mg, 0.096 mmol)로부터 제조하였다.

실시예 3:

10-아세틸-3,11-비스-(2-벤질옥시페닐)-11-(3-벤질옥시페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 189 디아스테레오머 A

표제 생성물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 중간체 (1-4) (300 mg, 0.780 mmol) 및 3-벤질옥시벤즈알데히드 (199 mg, 0.938 mmol)로부터 제조하였다.

실시예 4:

10-아세틸-3,11-비스-(2-벤질옥시페닐)-11-(3-벤질옥시페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 190 디아스테레오머 B

표제 생성물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 중간체 (1-4) 및 3-벤질옥시벤즈알데히드로부터 제조하였다.

실시예 5:

10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 38 및 에난티오머 A 화합물 번호36 및 에난티오머 B 화합물 번호 35

단계 A:

무수 톨루엔 150 mL 중의 디메돈 (중간체 (5-1)), 5.0 g, 35.67 mmol) 및 o-페닐렌디아민 (3.86 g, 35.69 mmol)의 용액을 딘-스탁 트랩에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 24 시간 후에, 용매를 증발시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되 는 오렌지색 폼으로서 중간체 (5-2)를 얻었다.

단계 B:

무수 EtOH 100 mL와 AcOH 10 mL의 혼합물 중의 중간체 (5-2) (35.7 mmol) 및 2,4-디클로로벤즈알데히드 (6.24 g, 35.65 mmol)의 용액을 75℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시켜, NaHCO₃ 포화 수용액에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 수층을 분액 깔때기에 옮기고, 유기층을 여과하여, 여액을 EtOAc로 2회 세정하였다. 유기층을 건조시켜 (Na₂SO₄), 증발시키고, 잔사를 고진공하에서 건조시켜, 중간체 (5-3)를 9.45 g (68.4%) 얻었다: m/z = 387 (M+H)⁺.

단계 C:

중간체 (5-3) (1.0 g, 2.582 mmol)를 피리딘 25 mL에 용해시켜, 0℃로 냉각 시키고, 무수 아세트산 1 mL를 가하였다. 온도를 실온으로 가온시켰다. 12 시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하여, 무수 아세트산 1 mL를 가하였다. 12 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 수세하여, 40℃에서 고진공하에 하룻밤 동안 건조시켰다. 그 다음에, 재료를 0.5 N KHSO₄ 중에서 1 시간 동안 교반하여, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 0.5 N KHSO₄로 세정하고, 건조시켜 (Na₂SO₄), 증발시켰다. 생성물을 i-Pr2O 중에서 최종적으로 초음파로 분해하여, 여과시키고, 건조시켜, 화합물 번호 36 에난티오머 A와 화합물 번호 35 에난티오머 B의 혼합물로서의 화합물 번호 38을 834 mg (75.2%) 얻었다.

단계 D: 화합물 번호 36 에난티오머 A 및 화합물 번호 35 에난티오머 B의 분리

혼합된 상태로 상기에서 얻은 화합물 번호 36 에난티오머 A 및 화합물 번호 35 에난티오머 B를, 다이셀 (Daicel) AD-H 4.6 × 250 mm 칼럼이 부착된 Berger Mini gram SFC, Knauer K2501 UV 검출 장치를 이용하여, 키랄 HPLC로 분리하였다. 이동상은 80% CO₂/20% MeOH로, 유량이 5 mL/min이고, 압력이 100 바이었다. 220 nm에서 검출을 행하였다. 5 mg/mL 용액의 수백 마이크로리터 인젝션을 행하였다. 화합물 번호 36 에난티오머 A 또는 "프런트 에난티오머"는 칼럼으로부터 첫번째로 용리된 에난티오머이고, 이어서 화합물 번호 35 에난티오머 B 또는 "백 에난티오머"는 칼럼으로부터 두번째로 용리되는 에난티오머이다: m/z = 430 (M+H)⁺.

실시예 6: 10-아세틸-11-(1-브로모-2-페닐비닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 274

표제 화합물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라, 중간체 (5-2) 및 2-브로모-3-페닐-아크롤레인으로부터 제조하였다: m/z = 466 (M+H)⁺.

실시예 7:

10-아세틸-11-(1-클로로-2-페닐비닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 273

표제 화합물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라, 중간체 (5-2) 및 2-클로로-3-페닐-아크롤레인으로부터 제조하였다: m/z = 421 (M+H)⁺.

실시예 8:

10-아세틸-3,3-디메틸-11-[3-(4-클로로벤조일옥시)페닐]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 101

표제 화합물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라, 중간체 (5-2) 및 3-[(4-클로로벤조일)옥시]벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 515 (M+H)⁺.

실시예 9:

10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3,7,8-테트라메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 308

표제 화합물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라, 4,5-디메틸-o-페닐렌디아민 및 2,4-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 457 (M+H)⁺.

실시예 10:

10-아세틸-3-(2-벤질옥시페닐)-11-[3-(4-클로로벤조일옥시)페닐]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 192 디아스테레오머 A

표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 중간체 (1-4) 및 3-[(4-클로로벤조일)옥시]벤즈알데히드로부터 제조하였다 : m/z = 669 (M+H)⁺.

실시예 11:

10-아세틸-3-(2-벤질옥시페닐)-11-[3-(4-클로로벤조일옥시)페닐]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 191 디아스테레오머 B

표제 화합물을 실시예 2에 기재된 절차에 따라, 중간체 (1-4) 및 3-[(4-클로로벤조일)옥시]벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 669 (M+H)⁺.

실시예 12

10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 291

표제 화합물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라, 사이클로헥산-1,3-디아논, o-페닐렌디아민 및 2,4-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 401 (M+H)⁺.

실시예 13:

10-아세틸-7,8-디클로로-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 307

표제 화합물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라, 4,5-디클로로-o-페닐렌디아 민 및 2,4-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 497 (M+H)⁺.

실시예 14:

3,3-디메틸-11-(4-하이드록시페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 440

표제 화합물을, 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 4-하이드록시벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 335 (M+H)⁺.

실시예 15:

11-(4-아세톡시페닐)-10-아세틸-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1001

Ac₂O (5 mL)를 0℃에서 피리딘 (50 mL) 중의 3,3-디메틸-11-(4-하이드록시페 닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 440의 용액에 가하였다. 7일 후에, 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 켄칭 (quenching)하였다. 그 다음에, 고체를 여과하여 수세하였다. 고체를 계속해서 CH₂Cl₂에 재용해시켜, 0.5 N KHSO₄ (2회)로 세정하고, 건조시켜 (Na₂SO₄), 증발시켰다. 잔사를 Et₂O 중에서 초음파로 분해하고, 여과시켜, 목적 화합물 1001을 4.36 g (71%) 얻었다: m/z = 419 (M+H)⁺.

실시예 16:

10-아세틸-11-(4-하이드록시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 137

물 (5 mL) 중의 수산화리튬 수화물 (672 mg)의 용액을, MeOH/THF/H₂O 2.5:0.5:1 (70 mL) 중의 11-(4-아세톡시페닐)-10-아세틸-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1001 (4.26 g, 10.2 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 30분 후에, 1 N HCl (20 mL)를 가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하여, 감압하에 농축시켰다. 계속해서, 침전물을 여과하고, 수세하여 건조시켜, 백색 분말로서의 표제 생성물 137을 3.70 g (97%) 얻었다: m/z = 377 (M+H)⁺.

실시예 17: 10-아세틸-3,3-디메틸-11-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 141

무수 DMF (10 mL) 중의 10-아세틸-3,3-디메틸-11-(4-하이드록시페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 137 (250 mg, 0.664 mmol), 2-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드 (109 mg, 1 eq.), 탄산세슘 (476 mg, 2.2 eq.)의 혼합물을 실온에서 78 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 계속해서 침전물을 여과하여, 수세하고, 건조시켜, 이소프로필에테르 중에서 트리튜레이션 (trituration)하여, 목적 생성물 141을 79 mg 얻었다: m/z = 468 (M + H)⁺.

실시예 18: 10-아세틸-11-[4-(2-클로로벤질옥시)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 148

표제 화합물을 실시예 17에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(4-하이드록시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 137 및 2-클로로벤질-브로마이드로부터 제조하였다: m/z = 501 (M+H)⁺.

실시예 19: 10-아세틸-3,3-디메틸-11-[4-(4-피리딜메톡시)페닐]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 145

표제 화합물을 실시예 17에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(4-하이드록시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 137 및 4-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: m/z = 468 (M+H)⁺.

실시예 20: 10-아세틸-3,3-디메틸-11-[4-(3-피리딜메톡시)페닐]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 14O

표제 화합물을 실시예 17에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(4-하이드록시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 137 및 3-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드로부터 제조하였다: m/z = 468 (M+H)⁺.

실시예 21: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복실산메틸 에스테르 화합물 번호 520

단계 A:

염화티오닐 (16.0 mL, 220 mmol)을, 무수 MeOH (200 mL) 중의 3,4-디아미노벤조산 (16.8 g, 110 mmol)의 현탁액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 가열하였다. 12 시간 후에, 용액을 계속해서 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 희석된 NaHCO₃ 중에서 트리튜레이션하였다. 그 다음에, 침전물을 여과하고, 건조시켜, 목적 화합물 1007을 10.1 g (55%) 얻었다.

단계 B:

중간체 1008 및 1009을, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)의 합성에 대하여 기재한 절차 (단계 A)에 따라, 3,4-디아미노벤조산메틸 에스테르 1007 및 디메돈 1000으로부터 제조하였다.

단계 C:

표제 화합물 520을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 1008 및 2,4-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 487 (M+H)⁺.

실시예 22: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카복실산메틸 에스테르 화합물 번호 521

표제 화합물 521을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 대하여 기재된 절차에 따라, 1009 및 2,4-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 487 (M+H)⁺.

실시예 23: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복실산 화합물 번호 1012

수산화리튬 수화물 (354 mg, 8.2 mmol) 용액을, 물 (25 mL) 및 THF (25 mL) 중의 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복실산메틸 에스테르 520 (2.0 g, 4.10 mmol)의 현탁액에 가하였다. 12 시간 후에, 반응 혼합물의 pH를 1 N HCl을 사용하여 3으로 조절하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 수세하고, 건조시켜, 표제 생성물 1012를 1.87 g (96.4%) 얻었다: m/z = 473 (M+H)⁺.

실시예 24: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카복실산 화합물 번호 522

표제 화합물 522를 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복실산 1012의 제법에 대하여 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-8-카복실산메틸 에스테르 521로부터 제조하였다: m/z = 473 (M+H)⁺.

실시예 25: 10-아세틸-N-(모르폴린-4-일에틸)-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복사미드 화합물 번호 321

무수 DMF (5 mL) 중의 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복실산 1012 (250 mg, 0.53 mmol), 4-(2-아미노에틸)모르폴린, EDCI·HCl (203 mg, 1.06 mmol), HOAT (144 mg, 1.06 mmol), 및 DIPEA (185 ㎕, 1.06 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하여, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음에, 수세하고, 건조시켜, 표제 생성물 321을 120 mg (39%) 얻었다: m/z = 585 (M+H)⁺.

실시예 26: 10-아세틸-N-(N,N-디메틸아미노프로필)-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복사미드 화합물 번호 1015

표제 화합물 1015을 N-(모르폴린-4-일에틸)-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복사미드 321의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복실산 1012 및 3-(N,N-디메틸아미노)프로필아민으로부터 73% 수율로 제조하였다: m/z = 557 (M+H)⁺.

실시예 27: 10-아세틸-N-(4-피리딜에틸)-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복사미드 화합물 번호 1016

표제 화합물 1016을 10-아세틸-N-(모르폴린-4-일에틸)-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복사미드 321의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복실산 1012 및 4-피리딜에틸아민으로부터 53% 수율로 제조하였다: m/z = 577 (M+H)⁺.

실시예 28: 10-아세틸-N-(N,N-디메틸아미노에틸)-11-(2,4-디클로로페닐)- 3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복사미드 화합물 번호 1018

표제 화합물 1018을 10-아세틸-N-(모르폴린-4-일에틸)-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복사미드 321의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복실산 1012 및 2-(N,N-디메틸아미노)에틸아민으로부터 제조하였다: m/z = 543 (M+H)⁺.

실시예 29: 10-아세틸-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복사미드 화합물 번호 1019

표제 화합물 1019을 10-아세틸-N-(모르폴린-4-일에틸)-11-(2,4-디클로로페 닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복사미드 321의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복실산 1012 및 2-(피페리딘-1-일)에틸아민으로부터 제조하였다: m/z = 583 (M+H)⁺.

실시예 30: 10-아세틸-N-(2-시아노에틸)-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복사미드 화합물 번호 1020

표제 화합물 1020를 10-아세틸-N-(모르폴린-4-일에틸)-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복사미드 321의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복실산 1012 및 2-시아노에틸아민으로부터 제조하였다: m/z = 525 (M+H)⁺.

실시예 31: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-7-하이드록시메틸-3,3-디메틸- 2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 523

수소화붕소나트륨 (824 mg, 21.8 mmol)을 무수 에탄올 (100 mL) 중의 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복실산메틸 에스테르 520 (5.3 g, 10.9 mmol)의 용액에 조금씩 가하였다. 24 시간 후에, 수소화붕소나트륨 (824 mg, 21.8 mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 이 작업을 3회 반복하였다 (전체: NaBH₄ 14 eq.을 사용함). 반응 혼합물을 2 N HCl (500 mL)의 용액에 적가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 수세하고, 건조시켜, 백색 분말로서의 표제 생성물 523를 3.83 g (77%) 얻었다: m/z = 459 (M+H)⁺.

실시예 32: 10-아세틸-7-브로모메틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1022

삼브롬화인 (118 ㎕, 1.25 mmol)을 질소하에서 O℃에서 DCE (2 mL) 중의 10- 아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-7-하이드록시메틸-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 523의 교반 용액에 서서히 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 희석된 중탄산나트륨 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하여, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜, 표제 생성물 1022를 157 mg (68%) 얻었다: m/z = 522 (M+H)⁺.

실시예 33: 10-아세틸-7-클로로메틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1023

염화티오닐 (238 ㎕, 3.26 mmol)을 질소하에서 O℃에서 DCE (10 mL) 중의 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-7-하이드록시메틸-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 523 (500 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 빙수를 가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하여, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜, 표제 생성물 1023를 410 mg (79%) 얻었다: m/z = 477 (M+H)⁺.

실시예 34: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소- 2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복스알데히드 화합물 번호 1024

산화망간 (IV)을 아세톤 (10 mL) 중의 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-7-하이드록시메틸-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 523의 교반 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 가열 환류하였다. 2일 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하고, 증발시켜, 표제 생성물 1024를 400 mg (40%) 얻었다: m/z = 457 (M+H)⁺.

실시예 35: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1025

DCM (5 mL) 중의 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복스알데히드 1024 (200 mg, 0.44 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (53 ㎕, 0.40 mmol)의 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 그 다음에, NaBH(OAc)₃ (122 mg, 0.57 mmol) 및 아세트산 (26.3 ㎕, 1.2 eq.)을 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 중탄산나트륨 포화 용액으로 켄칭하여, AcOEt로 추출하여, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜, 표제 생성물 1025를 190 mg (87%) 얻었다: m/z = 571 (M+H)⁺.

실시예 36: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노메틸]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1026

표제 화합물 1026을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1025의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복스알데히드 1024 및 3-(N,N-디메틸아미노)프로필아민으로부터 제조하였다: m/z = 543 (M+H)⁺.

실시예 37: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-[2-(4-피리딜)에틸아미노메틸]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1027

표제 화합물 1027을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1025의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복스알데히드 1024 및 4-피리딜에틸아민으로부터 제조하였다: m/z = 563 (M+H)⁺.

실시예 38: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-[2-(N,N-디메틸 아미노)에틸아미노메틸]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1028

표제 화합물 1028을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1025의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복스알데히드 1024 및 2-(N,N-디메틸아미노)에틸아민으로부터 제조하였다: m/z = 529 (M+H)⁺.

실시예 39: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-[2-(피페리딘-1-일)에틸아미노메틸]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1030

표제 화합물 1030을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1025의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)- 3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복스알데히드 1024 및 2-(피페리딘-1-일)에틸아민으로부터 제조하였다: m/z = 569 (M+H)⁺.

실시예 40: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-시아노에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1031

표제 화합물 1031을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1025의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복스알데히드 1024 및 2-시아노에틸아민으로부터 제조하였다: m/z = 511 (M+H)⁺.

실시예 41: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(모르폴린-4-일메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1032

표제 화합물 1032를 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1025의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복스알데히드 1024 및 모르폴린으로부터 제조하였다: m/z = 528 (M+H)⁺.

실시예 42: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(N-메틸-N-프로필아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1033

표제 화합물 1033을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1025의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카 복스알데히드 1024 및 N-메틸프로필아민으로부터 제조하였다: m/z = 514 (M+H)⁺.

실시예 43: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-[4-(아미노카보닐)피페리딘-1-일메틸]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1034

표제 화합물 1034를 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1025의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복스알데히드 1024 및 4-(아미노카보닐)피페리딘으로부터 제조하였다: m/z = 569 (M+H)⁺.

실시예 44: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1035

표제 화합물 1035을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1025의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복스알데히드 1024 및 4-메틸피페라진으로부터 제조하였다: m/z = 541 (M+H)⁺.

실시예 45: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(피페리딘-1-일메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1037

표제 화합물 1037을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1025의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카 복스알데히드 1024 및 피페리딘으로부터 제조하였다: m/z = 526 (M+H)⁺.

실시예 46: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1038

표제 화합물 1038을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-(2-모르폴린-4-일에틸아미노메틸)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1025의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-1-옥소-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-7-카복스알데히드 1024 및 피롤리딘으로부터 제조하였다: m/z = 512 (M+H)⁺.

실시예 47: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-[2-(피페리딘-1-일)에톡시메틸]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1039

수소화나트륨 (17 mg, 광유 중의 60%, 0.42 mmol)을 0℃에서 아르곤하에 무수 DMF (4 mL) 중의 N-피페리딘에탄올 (53 ㎕, 0.4 mmol)의 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 아르곤하에 무수 DMF (2 mL) 중의 10-아세틸-7-브로모메틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1022 (200 mg, 0.38 mmol)의 용액에 가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 빙수 (70 mL)로 희석하였다. 얻어진 용액의 pH를 2 N NaOH 수용액으로 7로 조절하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 계속해서 AcOEt (3회), THF (3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 건조시켜 (Na₂SO₄), 증발시켰다. 잔사를 톨루엔 중에서 트리튜레이션하여, 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 메탄올 중에서 트리튜레이션하고, 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 알루미나 (CH₂Cl₂/MeOH, 그래디언트 1:0 내지 92:8) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 1039을 85 mg (39%) 얻었다: m/z = 570 (M+H)⁺.

실시예 48: 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시메틸]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1040

표제 화합물 1040을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-7-[2-(피페리딘-1-일)에톡시메틸]-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1039의 제법에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-7-브로모메틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1022 및 3-(N,N-디메틸아미노)프로판올로부터 제조하였다: m/z = 544 (M+H)⁺.

실시예 49: 10-아세틸-11-[4-(페닐아미노카보닐)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1041

표제 화합물 1041을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)의 합성에 기재된 절차에 따라, 4-(페닐아미노카보닐)벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 480 (M+H)⁺.

실시예 50: 10-아세틸-11-[4-(N-아세틸-N-페닐아미노술포닐)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1042

표제 화합물 1042을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)의 합성에 기재된 절차에 따라, 4-(N-페닐아미노술포닐)벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 558 (M+H)⁺.

실시예 51: 10-아세틸-11-[4-(N-페닐아미노술포닐)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1043

물 (0.5 mL) 중의 수산화리튬 수화물 (11 mg, 0.26 mmol)의 용액을 0℃에서 10-아세틸-11-[4-(N-아세틸-N-페닐아미노술포닐)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1042 (133 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 실온에서 12 시간 후에, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 희석하여, AcOEt로 2회 추출하고, 염수로 세정하여, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜, 표제 생성물을 100 mg 얻었다: m/z = 516 (M+H)⁺.

실시예 52: 10-아세틸-11-(4-니트로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1044

표제 화합물 1044를 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 4-니트로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 406 (M+H)⁺.

실시예 53: 10-아세틸-11-(4-아미노페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1045

MeOH (3 mL) 및 THF (3 mL) 중의 10-아세틸-11-(4-니트로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1044 (862 mg, 2.13 mmol)의 용액을, 물 (3 mL) 중의 철 (476 mg, 8.52 mmol) 및 염화암모늄 (460 mg, 8.52 mmol)의 현탁액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 규조토에서 여과하여, AcOEt로 광번위하게 세정하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜, 표제 생성물 1045을 272 mg (35%) 얻었다: m/z = 376 (M+H)⁺.

실시예 54: 10-아세틸-11-[4-(페닐술포닐아미노)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1046

피리딘 (2 mL) 중의 10-아세틸-11-(4-아미노페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1045 (127 mg, 0.34 mmol), 벤젠술포닐 클로라이드 (45.5 ㎕, 0.36 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 계속해서 물 10 mL에 적가하여, AcOEt로 추출하고, 염수로 세정하여, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켜, 표제 생성물 1046을 78 mg 얻었다: m/z = 516 (M+H)⁺.

실시예 55: 10-아세틸-11-[4-(페닐카보닐아미노)페닐]-3,3-디메틸 -2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][l,4J디아제핀-1-온 화합물 번호 1047

표제 화합물 1047을 10-아세틸-11-[4-(페닐술포닐아미노)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1046에 기재된 절차에 따라, 10-아세틸-11-(4-아미노페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1045 및 염화벤조일로부터 제조하였다: m/z = 480 (M+H)⁺.

실시예 56: 11-[4-(페닐카보닐)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1048

표제 화합물을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 간체 5-2 및 4-(페닐카보닐)벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 423 (M+H)⁺.

실시예 57: 10-아세틸-11-[4-(페닐카보닐)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1049

표제 화합물 1049을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-[4-(페닐카보닐)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 1048로부터 제조하였다: m/z = 465 (M+H)⁺.

실시예 58: 11-[4-벤질옥시카보닐-2-클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 443

표제 화합물 443을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 4-벤질옥시-2-클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 459 (M+H)⁺.

실시예 59: 10-아세틸-11-[4-벤질옥시카보닐-2-클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 142

표제 화합물 142을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-[4-벤질옥시카보닐-2-클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 443으로부터 제조하였다: m/z = 501 (M+H)⁺.

실시예 60: 11-[3,5-디클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 436

표제 화합물 436을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 2,5-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 387 (M+H)⁺.

실시예 61: 10-아세틸-11-[3,5-디클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 133

표제 화합물 133을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-[3,5-디클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H- 디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 436로부터 제조하였다: m/z = 429 (M+H)⁺.

실시예 62: 11-[4-벤질옥시-3-클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 439

표제 화합물 439을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 3-클로로-4-벤질옥시벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 459 (M+H)⁺.

실시예 63: 10-아세틸-11-[4-벤질옥시-3-클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 139

표제 화합물 139을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-[4-벤질옥시-3-클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 439로부터 제조하였다: m/z = 501 (M+H)⁺.

실시예 64: 11-[4-벤질옥시-3,5-디클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 444

표제 화합물 444을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 3,5-디클로로-4-벤질옥시벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 493 (M+H)⁺.

실시예 65: 10-아세틸-11-[4-벤질옥시-3,5-디클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 143

표제 화합물 143을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하 이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-[4-벤질옥시-3,5-디클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 444로부터 제조하였다: m/z = 535 (M+H)⁺.

실시예 66: 11-[2,5-디클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 438

표제 화합물 438을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 2,5-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 387 (M+H)⁺.

실시예 67: 10-아세틸-11-[2,5-디클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e1[1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 138

표제 화합물 138을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-[2,5-디클로로페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 438로부터 제조하였다: m/z = 429 (M+H)⁺.

실시예 68: 11-[2,4-디벤질옥시페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 445

표제 화합물 445을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 2,4-디벤질옥시벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 531 (M+H)⁺.

실시예 69: 10-아세틸-11-[2,4-디벤질옥시페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 144

표제 화합물 144을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-[2,4-디벤질옥시페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 445로부터 제조하였다: m/z = 573 (M+H)⁺.

실시예 70: 11-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 441

표제 화합물 441을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 2,4-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 355 (M+H)⁺.

실시예 71: 10-아세틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥 사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 146

표제 화합물 146을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-(2,4-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 441로부터 제조하였다: m/z = 397 (M+H)⁺.

실시예 72: 11-(4-트리플루오로메틸옥시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 434

표제 화합물 434을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 4-트리플루오로메틸옥시벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 403 (M+H)⁺.

실시예 73: 10-아세틸-11-(4-트리플루오로메틸옥시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 1064

표제 화합물 1064을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-(4-트리플루오로메틸옥시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 434로부터 제조하였다: m/z = 445 (M+H)⁺.

실시예 74: 11-(4-벤질옥시-2,6-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 447

표제 화합물 447을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 4-벤질옥시-2,6-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 493 (M+H)⁺.

실시예 75: 10-아세틸-11-(4-벤질옥시-2,6-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 150

표제 화합물 150을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-(4-벤질옥시-2,6-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 447로부터 제조하였다: m/z = 535 (M+H)⁺.

실시예 76: 11-(3-벤질옥시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 437

표제 화합물 437을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3- 디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 3-벤질옥시벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 425 (M+H)⁺.

실시예 77: 10-아세틸-11-(3-벤질옥시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 136

표제 화합물 136을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-(3-벤질옥시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 437로부터 제조하였다: m/z = 467 (M+H)⁺.

실시예 78: 11-(4-페녹시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 435

표제 화합물 435을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3- 디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 4-페녹시벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 411 (M+H)⁺.

실시예 79: 10-아세틸-11-(4-페녹시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 134

표제 화합물 134을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-(4-페녹시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 435로부터 제조하였다: m/z = 453 (M+H)⁺.

실시예 80: 11-[4-(2-브로모페녹시)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 442

표제 화합물 442을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3- 디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 4-(2-브로모페녹시)벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 490 (M+H)⁺.

실시예 81: 10-아세틸-11-[4-(2-브로모페녹시)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 147

표제 화합물 147을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-[4-(2-브로모페녹시)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 442로부터 제조하였다: m/z = 532 (M+H)⁺.

실시예 82: 11-(3-페녹시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 433

표제 화합물 433을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3- 디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 3-페녹시벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 411 (M+H)⁺.

실시예 83: 11-(3-페녹시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 135

표제 화합물 135을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-(3-페녹시페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 433로부터 제조하였다: m/z = 453 (M+H)⁺.

실시예 84: 11-[3-(2-브로모페녹시)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 446

표제 화합물 446을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3- 디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 중간체 5-2 및 3-(2-브로모페녹시)벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 490 (M+H)⁺.

실시예 85: 10-아세틸-11-[3-(2-브로모페녹시)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 149

표제 화합물 149을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-[3-(2-브로모페녹시)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로~1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 446로부터 제조하였다: m/z = 532 (M+H)⁺.

실시예 86: 7,8-디메톡시-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 467

표제 화합물 467을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 2,4-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 447 (M+H)⁺.

실시예 87: 10-아세틸-7,8-디메톡시-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 309

표제 화합물 309을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 7,8-디메톡시-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 467로부터 제조하였다: m/z = 489 (M+H)⁺.

실시예 88: 7,8-디플루오로-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 466

표제 화합물 466을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 2,4-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 423 (M+H)⁺.

실시예 89: 10-아세틸-7,8-디플루오로-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 310

표제 화합물 310을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 7,8-디플루오로-11-(2,4-디클로로페닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 466로부터 제조하였다 m/z = 465 (M+H)⁺.

실시예 90: 11-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H- 디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 422

표제 화합물 422을 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 5-3에 기재된 절차에 따라, 2,4-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 373 (M+H)⁺.

실시예 91 : 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 294

표제 화합물 294을 10-아세틸-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 (화합물 번호 38)에 기재된 절차에 따라, 11-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 442로부터 제조하였다: m/z = 415 (M+H)⁺.

실시예 92:

반응 도식 A:

Ac₂O (10 ml) 중의 a-1 (0.0022 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 교반 환류하였다. DMAP 팁 스팻 (tip spat)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. H₂O를 가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0.05) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로파논 (약간)/디에틸에테르/EtOH로 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 화합물 번호 48 (융점: 216℃)을 0.352 g 얻었다.

반응 도식 B:

b-2 (0.024 mol, 0.54 g)를 0℃에서 피리딘 (6 ml) 중의 b-1 (0.0006 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. b-2 (0.0024 mol, 0.54 g)를 다시 한번 0℃에서 가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반한 다음에, 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기층을 H₂O로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로파논/디에틸에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 화합물 번호 45 (융점 > 250℃)를 0.089 g 얻었다.

반응 도식 C:

c-2 (5 ml) 중의 c-1 (0.0003 mol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음에, 빙욕으로 냉각시켰다. H₂O를 적가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.165 g)를 CH₃CN으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 화합물 번호 107 (74%) (융점 > 260℃)을 0.089 g 얻었다.

반응 도식 D:

Ac₂O (2 ml) 적가하였다 O℃에서 Io 의 용액 d-1 (0.0052 mol) in 피리딘 (50 ml). 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. Ac₂O (2 ml)를 다시 한번 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, H₂O로 세정하고, 건조시켜, 화합물 번호 38 (75%)(융점 > 26O℃)을 1.67 g 얻었다.

반응 도식 E:

DMF (2 ml) 중의 e-1 (0.0004 mol) 및 NaH (0.0004 mol)의 혼합물을 10 분간 교반하였다. 그 다음에, CH₃I (0.0004 mol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하여, 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1; 10 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하 여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 2-프로파논/디에틸에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 화합물 번호 322 (20%) (융점: 145℃)를 0.037 g 얻었다.

반응 도식 F:

톨루엔 (20 ml) 중의 f-1 (0.0057 mol) 및 f-2 (0.0057 mol)의 혼합물을 12 시간 동안 교반 환류한 다음에, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 수집하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켜, f-3 및 f-4의 혼합물 (71%)을 얻었다.

EtOH (10 ml) 및 AcOH (10 ml) 중의 f-3 + f-4 (0.004 mol) 및 f-5 (0.004 mol)의 혼합물을 75℃에서 12 시간 동안 교반한 다음에, 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. NaHCO₃ 포화 수용액을 가하였다. 혼합물을 1 시간 30 분간 교반한 다음에, 여과하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 99.5/0.5) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3개의 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, f-7를 0.2 g, f-6 + f-7의 혼합물을 1 g, f-6 (융점: 170℃)를 0.1 g 얻었다.

AC₂O (5 ml) 중의 f-6 + f-7 (0.0004 mol)의 혼합물을 4 시간 동안 교반 환류한 다음에, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, f-9를 0.065 g, f-8을 0.09 g 얻었다. f-8의 일부를 디에틸에테르/2-프로파논으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 0.03 g (융점 > 260℃) 얻었다.

반응 도식 G:

표제 화합물 번호 139을 실시예 5에 기재된 절차에 따라, 중간체 (5-2) 및 4-벤질옥시-3-클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 501 (M+H)⁺.

화합물 번호 139의 (R)- 및 (S)-에난티오머의 분리:

2개의 에난티오머를 키랄 칼럼 (용리제: CO₂/CH₃OH 40/60)을 이용하여 SFC로 분리하였다. 2개의 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, 에난티오머 A를 0.085 g, 에난티오머 B를 0.085 g 얻었다. 양쪽 분획을 DIPE/2-프로파논으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 화합물 번호 303 (에난티오머 A) (융점: 130℃)을 0.042 g, 화합물 번호 304 (에난티오머 B) (융점: 130℃)을 0.055 g 얻었다.

반응 도식 H:

DMA (2 ml) 중의 h-1 (0.0004 mol), Zn(CN)₂ (0.0007 mol), Pd₂dba₃ (0.022 g), dppf (0.033 g), Zn (0.0002 mol) 및 Zn(OAc)₂ (0.0002 mol)의 혼합물을 130℃에서 전자 렌지에서 30 분간 교반한 다음에, H₂O에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유 기층을 H₂O로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/EtOAc 95/5) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.14 g)를 CH₃CN으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, h-2 (융점: 225℃)를 0.06 g 얻었다.

Ac₂O (4 ml) 중의 h-2 (0.0002 mol)의 혼합물을 12 시간 동안 교반 환류한 다음에, 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.07 g)를 2-프로파논/디에틸에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 화합물 번호 313 (융점: 248℃)을 0.025 g 얻었다.

반응 도식 I:

톨루엔 (50 ml) 중의 i-1 (0.0094 mol) 및 i-2 (0.0094 mol)의 혼합물을 딘-스탁 장치에서 12 시간 동안 교반 환류한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 2.3 g의 i-3 (76%)를 얻었다.

EtOH (12.44 ml) 및 AcOH (1.23 ml) 중의 i-3 (0.0044 mol) 및 i-4 (0.0044 mol)의 혼합물을 75℃에서 12 시간 동안 교반한 다음에, 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 EtOAc/NaHCO₃ 10% 수용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분간 교반한 다음에, 여과하여, 건조시켰다. 잔사 (0.4 g)를 EtOAc로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사 (1.77 g)를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98.5/1.5/0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정 제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, 1 g의 i-5 (52%)를 얻었다. 소량의 분획을 CH₃CN/DIPE (융점: 208℃)로 결정화하였다. i-5의 나머지 분획을 다음 반응 단계에서 사용하였다.

Ac₂O (60 ml) 중의 i-5 (0.0008 mol)의 혼합물을 4 시간 동안 교반 환류한 다음에, 증발시키고 건조시켜, 0.46 g의 i-6 (100%)를 얻었다.

i-6 (0.0059 mol)을 N₂ 기류하에서 O℃에서 THF (4 ml) 중의 LiAlH₄ (0.0018 mol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc, 다음에 얼음을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.175 g)를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.5 내지 93/7/0.7) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, 0.032 g의 i-7 (12%) (융점 200℃)를 얻었다.

CH₂Cl₂ (10 ml) 중의 i-7 (0.0005 mol) 및 MnO₂ (1.5 g)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음에, 셀라이트를 통해 여과하여, CH₂Cl₂로 세정하였다. 여액을 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 CH₃CN/DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 0.12 g의 i-8 (48%)을 얻었다.

CH₃OH (5 ml) 중의 i-8 (0.0001 mol), i-9 (0.0001 mol), 고체 담체 상의 BH₃CN (0.0001 mol) 및 AcOH (5 방울)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 94/6/0.6 내지 82/18/1.8) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.035 g)를 CH₃CN으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. 0.022 g의 화합물 번호 514 (31%) (융점: 258℃)을 얻었다.

반응 도식 J:

THF (20 ml) 및 H₂O (20 ml) 중의 j-1 (0.0004 mol) 및 LiOH (0.0009 mol)의 혼합물을 50℃에서 36 시간 동안 교반하였다. THF를 증발시켰다. 혼합물을 pH가 7로 세트될 때까지, HCl 1 N으로 산성화하였다. 침전물을 여과하였다. 여액을 K₂CO₃ 10%로 염기성화하였다. 수층을 HCl 1 N으로 산성화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 0.092 g의 j-2 (60%)를 얻었다.

CH₂Cl₂ (4 ml) 및 THF (2 ml) 중의 j-2 (0.0001 mol), j-3 (0.0003 moi), EDCl (0.0003 mol) 및 HOBT (0.0003 mol)의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음에, H₂O에 부어, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.1 g)를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 92/8/0.8 내지 78/20/2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.054 g)를 CH₃CN/DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 0.048 g의 화합물 번호 515 (융점: 226℃)을 얻었다.

반응 도식 K:

NaH (0.0001 mol)를 DMF (2.5 ml) 중의 k-1 (0.0005 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 10 분간 교반한 다음에, k-2 (0.0001 mol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음에, 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.45 g)를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.2 g)를 2-프로파논으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 0.043 g의 화합물 번호 323 (융점: 235℃)을 얻었다.

반응 도식 L:

CH₂Cl₂ (4 ml) 중의 l-1 (0.0003 mol), l-2 (0.0004 mol) 및 NEt₃ (0.065 ml)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음에, H₂O/CH₂Cl₂에 부었다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.13 g)를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0.1 내지 94/6/0.6) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.05 g)를 CH₃CN/DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 0.041 g의 화합물 번호 151 (23%) (융점 > 260℃)을 얻었다.

반응 도식 M:

THF (5 ml) 중의 m-1 (0.0002 mol) 및 m-2 (0.0003 mol)의 혼합물을 1 시간 30 분간 교반 환류한 다음에, H₂O/CH₂Cl₂에 용해시켜, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH₃CN/DlPE (소량)로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 0.064 g의 화합물 번호 156 (53%) (융점 > 260℃)을 얻었다.

반응 도식 N:

톨루엔 (20 ml) 중의 n-1 (0.01 mol) 및 n-2 (0.01 mol)의 혼합물을 딘-스탁 장치에서 12 시간 동안 교반 환류한 다음에, 증발시키고, 건조시켜, n-3 + n-4를 3 g 얻었다. 이 생성물의 혼합물을 직접 다음 반응 단계에 사용하였다.

EtOH (25 ml) 및 AcOH (25 ml) 중의 n-3 + n-4 (0.01 mol) 및 n-5 (0.01 mol)의 혼합물을 75℃에서 12 시간 동안 교반한 다음에, 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 EtOAc 및 NaHCO₃ 포화 용액에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 30 분간 교반한 다음에, 여과시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂ 100) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, n-6 + n-7을 1.25 g 얻었다.

Ac₂O (1 ml)를 피리딘 (10 ml) 중의 n-6 + n-7 (0.0012 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음에, 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.54 g)를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.2 내지 92/8/0.8) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, 0.14 g의 F1 (24%) 및 0.15 g의 F2 (25%)를 얻었다. 각 분획을 2-프로파논/디에틸에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. n-8 (융점 > 250℃) 및 n-9 (융점 > 250℃)을 얻었다.

반응 도식 O:

THF (60 ml) 중의 o-1 (0.003 mol) 및 LiAlH₄ (0.012 mol)의 혼합물을 실온 에서 2 시간 동안 교반하였다. H₂O 및 NaOH 3 M을 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂/CH₃OH (소량)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사를 H₂O로 세정하고, 건조시켜, 1.54 g의 o-2 (100%)를 얻었다. 소량 (0.07 g)을 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.2 내지 92/8/0.8) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, 0.022 g을 얻었다. 나머지 생성물을 다음 반응 단계에서 사용하였다.

데스 마틴 (Dess Martin) 시약 (13.34 ml)을 실온에서 CH₂Cl₂ (11.6 ml) 중의 o-2 (0.0031 mol)에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO₃ 및 Na₂S₂O₄ 포화 용액을 가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH₃CN으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 1.3 g의 o-3를 얻었다.

CH₃OH (5 ml) 중의 o-3 (0.0002 mol), 디메틸아민 (0.0006 mol), 고체 담체 상의 BH₃CN (0.0006 mol) 및 AcOH (4 방울)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 디메틸아민 (0.5 eq) 및 고체 담체 상의 BH₃CN (0.5 eq)을 다시 가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음, 여과시켰다. 여액을 증발시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂/H₂O에 용해시켰다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.5) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.085 g)를 CH₃CN/DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 0.056 g의 화합물 번호 516 (52%) (융점 > 260℃)을 얻었다.

반응 도식 P:

THF/H₂O (1/1) (10 ml) 중의 p-1 (0.0001 mol) 및 LiOH/H₂O (0.0004 mol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음에, 감압하에 농축시켰다. 수층을 디에틸에테르로 세정하고, HCl 1 N으로 산성화하여, 여과시켰다. 침전물을 건조시켜, 0.045 g의 화합물 번호 517 (융점 > 250℃)을 얻었다.

반응 도식 Q:

q-2 (0.0012 mol)를 THF (5 ml) 중의 q-1 (0.001 mol) 및 NEt₃ (0.0012 mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반 환류한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여, THF로 세정하였다. 여액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.2, 93/7/0.7, 다음에 94/6/0.6) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.09 g, 18%)를 2-프로파논으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켰다. q-3 (융점: 190℃)를 얻었다.

THF (5 ml) 및 H₂O (5 ml) 중의 q-3 (0.0001 mol) 및 LiOH/H₂O (0.0002 mol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. THF를 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂로 추출하였다. 수층을 HCl 3 N으로 산성화하였다. 혼합물을 여과하여, 건조시켜, 0.055 g의 화합물 번호 518 (83%) (융점: 200℃)을 얻었다.

반응 도식 R:

톨루엔 (100 ml) 중의 r-1 (0.02 mol) 및 r-2 (0.02 mol)의 혼합물을 딘-스탁 장치에서 12 시간 동안 교반 환류하였다. 용액을 감압하에 농축시켜, 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.5) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, r-3 + r-4의 혼합물을 2.04 g 얻었다.

EtOH (30 ml) 및 AcOH (3 ml) 중의 r-3 + r-4 (0.0063 mol) 및 r-5 (0.0035 mol)의 혼합물을 75℃에서 12 시간 동안 교반한 다음에, 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 EtOAc 및 NaHCO₃ 포화 용액에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 30 분간 교반하고, 여과하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과 하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 98.5/1.5/0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, r-6 + r-7의 혼합물을 0.072 g 얻었다.

C (5 ml) 중의 r-6 + r-7 (0.0004 mol)의 혼합물을 2 시간 동안 교반 환류한 다음에, 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.2 g)를 실리카 겔 (용리제: 톨루엔/iPrOH/NH₄OH 90/10/0.5) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 0.125 g의 F1 및 0.037 g의 F2를 얻었다. 각 분획을 2-프로파논/디에틸에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 화합물 번호 319 (r-8) (융점 > 25O℃)을 0.034 g, 화합물 번호 318 (r-9) (융점 > 250℃)을 0.008 g 얻었다.

반응 도식 S:

s-1 (0.0001 mol)을 키랄 칼럼 (용리제: CO₂/iPrOH 65/35)을 이용하여 SFC로 정제하였다. 2개의 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, 화합물 번호 306 (에난티오머 A)를 0.02 g, 화합물 번호 305 (에난티오머 B)를 0.018 g 얻었다.

반응 도식 T:

t-1 (0.1 g)를 키라셀 팩 (Chiracel pack) OD (용리제: EtOH/2-프로판올 50/50) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 번호 302 (에난티오머 A)를 0.054 g, 화합물 번호 301 (에난티오머 B)을 0.044 g 얻었다.

반응 도식 U:

tBuOK (0.00044 mol)를 0℃에서 THF (5 ml) 중의 u-2 (0.00044 mol)의 용액에 조금씩 가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15 분간 교반한 다음에, u-1 (0.00022 mol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여, 물에 부었다. 용액 을 HCl 3 N으로 산성화하여, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.5) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, 0.1 g의 u-3 (95%)를 얻었다.

NH₃/MeOH 7 N (10 ml)의 용액 중의 u-3 (0.1 g), 라니 니켈 (0.1 g)의 혼합물을 3 바 압력하에 실온에서 8 시간 동안 수소화하였다. 그 다음에, 용액을 MeOH를 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 85/15/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, 0.024 g을 얻었다. 잔사를 CH₃CN/DIPE로 결정화하여, 화합물 번호 519 (TMC533774) (13%) (융점 242℃)을 0.013 g 얻었다.

실시예 93: 3-(2-벤질옥시페닐)-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온: 화합물 417 (디아스테레오머 A) 및 화합물 419 (디아스테레오머 B)

무수 EtOH 10 mL 및 AcOH 1 mL 중의 중간체 (1-4) (200 mg, 0.520 mmol) 및 2,4-디클로로벤즈알데히드 (91 mg, 0.520 mmol)의 용액을 75℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 1.5 시간 동안 교반시켜, 건조시켰다 (Na₂SO₄). 2개의 디아스테레오머를 얻어, 실리카 플래시 칼럼 크로마토그래피 (그래디언트 용리, 헵탄/EtOAc 4:1 내지 2:1)로 정제하여, 최종 화합물 번호 417 디아스테레오머 A, (수율: 1 18 mg, 41.1%): m/z = 542 (M+H)⁺, 및 최종 화합물 번호 419 디아스테레오머 B (수율: 57 mg, 20.2%): m/z = 542 (M+H)⁺를 얻었다.

실시예 94: 3-(2-벤질옥시페닐)-11-(3-벤질옥시페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 418 (디아스테레오머 A) 및 화합물 번호 420 (디아스테레오머 B)

화합물 번호 417 및 419에 기재된 절차에 따라, 표제 화합물을 중간체 (1-4) 및 3-벤질옥시벤즈알데히드로부터 제조하여 분리하였다: m/z = 580 (M+H)⁺.

실시예 95: 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 423

단계 A:

무수 톨루엔 150 mL 중의 디메돈 (95-7, 5.0 g, 35.67 mmol) 및 o-페닐렌디아민 (3.86 g, 35.69 mmol)의 용액을 딘-스탁 트랩에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 24 시간 후에, 용매를 증발시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 오렌지색 폼으로서의 중간체 (95-8)를 얻었다.

단계 B:

무수 EtOH 100 mL와 AcOH 10 mL의 혼합물 중의 중간체 (95-8) (35.7 mmol) 및 2,4-디클로로벤즈알데히드 (6.24 g, 35.65 mmol)의 용액을 75℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시켜, NaHCO₃ 포화 수용액으로 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 수층을 분액 깔때기에 옮기고, 유기층을 여과하여, 여액을 EtOAc로 2회 세정하였다. 유기층을 건조시켜 (Na₂SO₄), 증발시키고, 잔사를 고진공하에서 건조시켜, 최종 화합물 번호 423을 9.45 g (68.4%) 얻었다: m/z = 387 (M+H)⁺.

실시예 96: 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3,10-트리메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 507

요오드화메틸 (97 ㎕, 1.555 mmol)을 아세톤 중의 화합물 번호 423 (0.50 g, 1.291 mmol) 및 K₂CO₃ (214 mg, 1.55 mmol)의 용액에 가하였다. 튜브를 밀봉시켜, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 요오드화메틸 (146 ㎕, 2.34 mmol)을 가해, 밀봉 튜브를 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 적하하고, 고체를 여과하여, 건조시켰다. 분취형 TLC (EtOAc/헵탄 1:1)로 정제한 후에, i-Pr₂O 중에서 초음파로 분해하고, 여과하여, 최종 화합물 번호 507를 얻었다: m/z = 401 (M+H)⁺.

실시예 97: 11-(2,4-디클로로페닐)-10-에틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 508

표제 화합물을 화합물 번호 507에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 423 및 요오드화에틸 (1 mL, 12.5 mmol)로부터 제조하였다: m/z = 415 (M+H)⁺.

실시예 98: 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3-디메틸- 10-프로필-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 509

표제 화합물을 화합물 번호 507에 기재된 절차에 따라, 화합물 번호 423 및 요오드화프로필 (1.26 mL, 12.9 mmol)로부터 제조하였다: m/z = 429 (M+H)⁺.

실시예 99: 11-(1-브로모-2-페닐비닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 500

표제 화합물을 화합물 번호 423에 기재된 절차에 따라, 중간체 (95-8) (11.9 mmol) 및 2-브로모-3-페닐아크롤레인 (2.51 g, 11.9 mmol)로부터 제조하였다: m/z = 424 (M+H)⁺.

실시예 100: 11-(1-클로로-2-페닐비닐)-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 506

표제 화합물을 화합물 번호 423에 기재된 절차에 따라, 중간체 (95-8) (11.9 mmol) 및 2-클로로-3-페닐아크롤레인 (1.98 g, 11,88 mmol)로부터 제조하였다: m/z = 380 (M+H)⁺.

실시예 101: 11-[3-(4-클로로벤조일옥시)페닐]-3,3-디메틸-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 431

표제 화합물을 화합물 번호 423에 기재된 절차에 따라, 중간체 (95-8) (3.9 mmol) 및 3-[(4-클로로벤조일)옥시]벤즈알데히드 (1.03 g, 3.95 mmol)로부터 제조하였다: m/z = 474 (M+H)⁺.

실시예 102: 11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-3,3,7,8-테트라메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 464

표제 화합물을 화합물 번호 423에 기재된 절차에 따라, 4,5-디메틸-o-페닐렌디아민 (2.48 g, 18.21 mmol), 및 2,4-디클로로벤즈알데히드 (3.19 g, 18.23 mmol)로부터 제조하였다: m/z = 416 (M+H)⁺.

실시예 103: 11-[3-(4-클로로벤조일옥시)페닐]-3-(2-벤질옥시페닐)- 2,3,4,5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 512 디아스테레오머 A

본 화합물을 화합물 번호 417에 기재된 절차에 따라, 중간체 (93-4) (300 mg, 0.780 mmol) 및 3-[(4-클로로벤조일)옥시]벤즈알데히드 (244 mg, 0.936 mmol)로부터 제조하였다: m/z = 628 (M+H)⁺.

실시예 104: 3-(2-벤질옥시페닐)-11-[3-(4-클로로벤조일옥시)페닐]- 2,3,4.5,10,11-헥사하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 513 디아스테레오머 B

본 화합물을 화합물 번호 419에 기재된 절차에 따라, 중간체 (93-4) (300 mg, 0.780 mmol) 및 3-[(4-클로로벤조일)옥시]벤즈알데히드 (244 mg, 0.936 mmol)로부터 제조하였다: m/z = 628 (M+H)⁺.

실시예 105: 7,8-디클로로-11-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,5,10,11-헥사하이드 로-3,3-디메틸-1H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-1-온 화합물 번호 465

표제 화합물을 화합물 번호 423에 기재된 절차에 따라, 4,5-디클로로-o-페닐렌디아민, 및 2,4-디클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다: m/z = 455 (M+H)⁺.

실시예 106:

반응 도식 V:

톨루엔 (50 ml) 중의 v-1 (0.0089 mol) 및 v-2 (0.0089 mol)의 혼합물을 딘-스탁 장치에서 12 시간 동안 교반 환류한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여, 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜, 2 g의 v-3 (100%)를 얻었다.

AcOH (2.6 ml) 및 EtOH (50 ml) 중의 v-3 (0.0106 mol) 및 v-4 (0.0106 mol)의 혼합물을 75℃에서 24 시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기층을 K₂CO₃ 10%로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사 (5.7 g)를 실리카 겔 (용리제: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 100/0/0 내지 99/1/0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3개의 분획을 수집하여, 용매를 증발시켜, 0.27 g의 v-5 (4.5%) (융점 > 260℃), 0.4 g의 v-6 (6.7%) 및 0.34 g의 v-7 (5.7%) (융점 > 260℃)을 얻었다.

EtOH (20 ml) 중의 v-6 (0.0006 mol) 및 NH₂-NH₂/H₂O (0.003 mol)의 혼합물을 6 시간 동안 교반 환류한 다음에, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH₃CN으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 0.12 g (50%) 얻었다. 분획의 일부 (0.04 g)를 CH₃CN으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 0.03 g의 v-8 (융점: 248℃)을 얻었다.

반응도식 W:

w-2 (0.0024 mol)를 5℃에서 CH₂Cl₂ (15 ml) 중의 w-1 (0.0021 mol) 및 NEt₃ (0.0032 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 5℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, CH₂Cl₂로 세정하여, 건조시켜, 0.15 g의 w-3 (17%) (융점: 240℃)를 얻었다.

w-3 (0.0001 mol)와 PPA (1.4 g)의 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, K₂CO₃ 10%에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, H₂O로 세정하여, CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시켜 (MgSO₄), 여과하고, ₂O로 세정하여, 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH₃CN/DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 건조시켜, 0.032 g의 w-4 (44%) (융점: 252℃)를 얻었다.

본 발명의 화합물은 상기 실시예 1 내지 106에 따라 제조된 화합물을 포함하여, 하기 표에 기재된다. 표에 기재된 나머지의 화합물은 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 이들 표에서, 화합물 번호에 대한 접미사 A는 디아스테레오머 A, 즉, 크로마토그래피계로부터 처음으로 용리된 디아스테레오머를 나타내고; 화합물 번호에 대한 접미사 B는 디아스테레오머 B, 즉, 크로마토그래피계로부터 두 번째로 용리된 디아스테레오머를 나타낸다. 그렇지 않다면, 화합물은 입체 이성질체의 혼합물이다.

표 1:

표 2:

표 3:

표 4:

표 5:

표 6:

표 7:

표 8:

표 9:

표 10:

표 11:

표 12:

표 13:

표 14:

표 15:

표 16:

표 17:

항바이러스 테스팅:

일반식 (I)의 화합물을 NS5b 폴리머라제에 대한 이의 활성을 측정하는 분석 및 HCV 레플리콘 분석에서 항HCV 활성에 대하여 테스트하였다.

A) NSSb 폴리머라제 분석

a) 단백질 정제

NS5B 아미노산 1-570을 코드하는 cDNA (HC-J4, 유전자형 1b, pCV-J4L6S, 유전자은행 등록번호 (genebank accession number) AF054247)를 pET-21b의 Nhe I 및 Xho I 제한 부위로 서브클론하였다. 그 후의 His 태그된 C 말단 21 아미노산 결실 NS5B의 발현은 다음과 같이 행해졌다:

BL21(DE3) 캄피턴트 (competent) 세포의 형질전환에 이어서, 박테리아 세포를 OD₆₀₀=0.4-0.6에 이를 때까지 22 리터 LB/Amp 배지에서 성장시켰다. 단백질 발현을 10 μM MgCl₂로 보충된 IPTG 0.4 mM를 가해 유도하여, 20℃에서 14 내지 16 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 수확하여, 용해 완충액 (20 mM Tris-HCl pH=7.5, 0.3 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.1% NP40, 4 mM MgCl₂, 14 mM 베타-머캅토에탄올, EDTA 비함유 프로테아제 칵테일 저해제 정제 포함)에 재현탁시켜, 초음파 분해로 용해시켰다. 세포 용해물을 고속 원심분리 (2OK × g, 30 분간)에 의해 클리어하게 하고, 4℃에서 70 분간 Ni-NTA 비드 상에서 포획하여, 25 mM 헤페스 (Hepes) pH 7.5, 0.5 M NaCl, 10% 글리세롤, 14 mM BME, 500 mM 이미다졸로 용리하였다. 용리제를 25 mM 헤페스 pH 7.5, 10% 글리세롤, 50 mM NaCl, 14 mM BME으로 투석한 후에, 단백질을 추가로 용리를 위한 1 M NaCl과 함께 동일한 완충액을 사용하여, 헤파린 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 단백질을 함유하는 분획을 수집하여, 저장 완충액 25 mM 헤페스 pH=7.5, 300 mM NaCl, 10% 글리세롤, 14 mM BME으로 투석하여, 액체 질소 중에서 급속 냉동시켰다. 이 절차에 의해, 단백질 약 40 mg을 얻었다. 이 단백질은 SDS PAGE 쿠마시 염색 (Coomassie staining)에 의해 적어도 90%의 순도를 나타내는 것으로 판단되었다.

b) 단백질 서열

PDB: lnb4, 아포 형태

계산된 분자 특성 64941.4 g/mol

c) 생화학적 RdRp 분석

헤테로폴리머 RNA 템플레이트/프라이머를 이용하여, 새로이 합성된 RNA의 효소에 의해 혼입되는 방사성 표지된 GTP의 양을 평가함으로써, HCV NS5B 중합 활성의 측정을 행하였다. 하이스루풋 RdRp 분석을, 20 mM Tris pH 7.5, 21 mM KCl, 2.5 mM DTT, 16.7 mM NaCl 및 0.17 mM EDTA 중의 200 nM 효소, 0.1 μCi의 ³H GTP, 5 mM MgCl₂, 600 nM GTP, 30 nM 폴리 (Poly)C, 300 nM 5'-비오틴화 올리고(rG13)/폴리(rC)를 사용하여, 384개의 웰 플레이트에 행하였다. 테스트 화합물을 디메틸 술폭사이드에 용해시켰다. 테스트 화합물을 프리폼된 폴리머라제-템플레이트 복합체에 가해, NTPs를 가하기 전에 실온 (RT)에서 15 분간 인큐베이션하였다. 30-㎕ PVT-SPA 비드 (Amersham Biosciences RPNQ0009, 0.5 M EDTA 중의 5 mg/ml)를 첨가하고 나서, 2 시간 후에 25℃에서 30-㎕ 반응물의 처리를 종료하였다. 25℃에서 30 분간 인큐베이션한 후에, 플레이트를 팩커드 탑카운트 마이크로플레이트 리더 (Packard TopCount microplate reader; 30 sec/웰, 1분 카운트 딜레이)를 이용하여 카운트하여, EC50 값을 계산하였다.

B) 레플리콘 분석

a) 안정한 레플리콘 세포 리포터 분석:

세포 분석에 있어서의 HCV RNA 복제의 억제에 있어서의 활성에 대하여 본 발명의 화합물을 조사하였다. 분석에 의해, 본 발명의 화합물이 세포 배양에 유효한 HCV 레플리콘에 대하여 활성을 나타내는 것으로 입증되었다. 세포 분석은 멀티타겟 스크리닝 스트래터지 (multi-target screening strategy)에서 문헌 [참조: Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624]에 기재된 변형물을 이용하여, 문헌 [참조: Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113]에 기재된 비시스트로닉 발현 컨스트럭트 (bicistronic expression construct)에 기초를 두었다. 본질적으로, 그 방법은 다음과 같았다.

분석은 안정하게 도입된 세포주 Huh-7 luc/neo를 이용하였다 (이하, Huh-Luc라 칭한다). 이 세포주는 리포터 부분 (FfL-루시페라아제) 및 선택가능한 마커 부분 (neo^R, 네오마이신 포스포트란스페라아제)이 선행되고, 뇌심근염 바이러스 (EMCV)의 내부 리포솜 침입 부위 (Internal Ribosome Entry Site; IRES)로부터 번 역되는 HCV 타입 1b의 와일드 타입 NS3-NS5B 영역을 포함하는 비시스트로닉 발현 컨스트럭트를 코딩하는 RNA를 기생시켰다. 컨스트럭트는 HCV 타입 1b의 5' 및 3' NTR (비번역 영역)에 인접 (border) 하였다. G418 (neo^R)의 존재하의 레플리콘 세포의 연속 배양은 HCV RNA의 복제에 의존하였다. 그 중에서도 특히 루시페라아제를 코딩하는 HCV RNA를 발현하는 자율적으로 고 레벨로 복제하는 안정하게 도입된 레플리콘 세포를 항바이러스성 화합물을 스크린하는데 사용하였다.

b) 세포 분석 실험 방법:

레플리콘 세포를 여러가지 농도로 첨가되는 테스트 및 대조 화합물의 존재하에 384개의 웰 플레이트에 두었다. 3일간의 인큐베이션 후에, 루시페라아제 활성을 분석하여, HCV 복제를 측정하였다 (표준 루시페라아제 분석 기질 (standard luciferase assay substrate) 및 시약과, Perkin Elmer ViewLux^Tm ultraHTS 마이크로플레이트 이미저를 사용). 대조 배지의 레플리콘 세포는 저해제의 부재하에 고도의 루시페라아제 발현을 나타냈다. 루시페라아제 활성에 대한 화합물의 저해 활성은 각 테스트 화합물에 대한 용량 반응 곡선을 가능하게 하는 Huh-Luc 세포에 대하여 모니터하였다. 그 다음에, IC50 값을 계산하였다. 이 값은 검출된 루시페라아제 활성의 레벨, 또는 특히 유전적으로 관계가 있는 HCV 레플리콘 RNA의 복제 능력을 50%로 감소시키는데 요구되는 화합물의 양을 나타낸다.

상기 분석에서 테스트된 화합물의 활성은 하기 표에 주어진다. 스트립, 즉, -은 결과를 얻을 수 없음을 나타낸다.

표 18:

하기 표 20에는 본 발명의 일부 화합물에 대한 질량 분석 (MH+) 및 융점 값이 기재되어 있다. 이들 화합물의 제조에 이용되는 절차도 나타나 있다.

표 20:

Claims (10)

1. HCV로 감염된 포유동물의 HCV 활성을 억제하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 아실화 벤조디아제핀인 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물의 용도:

   

   상기식에서,

   R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R²는 수소;

   할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬;

   할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬;

   할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{3 - 7}사이클로알킬C_{1 - 6}알킬;

   할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

   할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 7}사이클로알케닐;

   할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{4 - 8}사이클로알케닐C_{1 - 6}알킬;

   아릴²; 또는

   Het²이며;

   R⁶는 수소;

   카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, C_{1 - 6}알콕시카보닐, Het-C_{1 - 6}알킬아미노카보닐로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬;

   -C(=O)-C_{1 - 7}알킬 (여기서, C_{1 - 7}알킬은 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시, C_{3 - 7}사이클로알킬, 및 카복실 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다);

   -C(=O)-C_{2 - 6}알케닐;

   -C(=0)-C_{3 - 7}사이클로알킬 (여기서, C_{3 - 7}사이클로알킬은 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다);

   -C(=O)-아릴;

   -C(=O)-Het;

   -C(=O)-NR^12aR^12b

   (여기서, 각각의 R^12a 및 R^12b는 독립적으로 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다);

   -C(=O)-OR^13a

   (여기서, R^13a는 수소, C_{2 - 6}알케닐, C_{3 - 7}사이클로알킬, Het, 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다);

   -C(=O)-C_{1 - 6}알킬옥시카보닐C_{1 - 6}알킬;

   -C(=O)-Het-티오C_{1 - 6}알킬; 또는

   -C(=O)-Het-옥시C_{1 - 6}알킬이거나; 또는

   R² 및 R⁶는 하기 서브포뮬러:

   

   의 일반식 (I)에서의 개입 그룹 (intervening grouping)과 함께 하기식의 환:

   

   을 형성하고;

   R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 할로, 하이드록시, Het, -OR^14a, 또는 -NR^14aR^14b로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬; 아미노, 하이드록시, C_{1 - 6}알콕시, 하이드록시카보닐, 아릴, 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알콕시; 아릴옥시; Het-옥시; 카복실; C_{1 - 6}알킬카보닐옥시; C_{1 - 6}알콕시카보닐; 아릴카보닐; -NR^14aR^14b; 또는 C(=O)-NR^14aR^14b이며;

   각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R⁵는 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^15aR^15b, -C(=O)R¹⁷, -NR^15aC(=O)R¹⁷, -NR^15aSO_pR¹⁸, -SO_pR¹⁸, -SO_pNR^15aR^15b, -C(=O)0R¹⁶, 또는 -NR^15aC(=O)0R^16a로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

   p는 0, 1 또는 2이고;

   각각의 R^15a 및 R^15b는 독립적으로 수소; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 또는시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_1-6알킬이며;

   R¹⁶은 수소; C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R^16a는 C_{2 - 6}알케닐; C_{3 - 7}사이클로알킬; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

   R¹⁷은 수소, C_{1 - 6}알킬, C_{3 - 7}사이클로알킬 또는 아릴이고;

   R¹⁸은 수소; 폴리할로C_{1 - 6}알킬; C_{3 - 7}사이클로알킬; 아릴; Het; 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

   기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이고, 각각은,

   (a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬 렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬티오, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_1-6알킬카보닐, 시아노, 시아노C_{1 - 6}알킬, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기;

   (b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 또는

   (c) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

   기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고, 전체로서의 기 Het는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 아릴, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아미노카보닐, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

   기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이며, 각각은

   (a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬티오, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬카보닐옥시, C_{1 - 6}알콕시C_{1- 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 모르폴리닐; 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-알콕시; 할로겐, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 아지도, 머캅토, C_{3 - 7}사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐, 모르폴리닐로 임의로 치환되는 페닐-또는 나프틸-카보닐옥시; 또는

   (b) 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²⁰-, -NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²⁰-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -CO-NR²⁰-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -CO-NR²⁰-, -NR²⁰-CO-, -NR²⁰-SO₂-, -SO₂-NR²⁰-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -CO-, -O-CO-C_{1 - 6}알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²⁰는 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴, Het, 시아노, 폴리할로C_{1- 6}알콕시, 및 C_{3 - 7}사이클로알킬 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다) 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;

   기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 옥소, 아릴, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노, 사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; Het²는 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 0 또는 1이고, X는 -C_{1 - 6}알칸디일-, C_{1 - 6}알켄디일-, -NR²¹-, -NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -NR²¹-CO-C_1-6알칸디일-, -CO-NR²¹-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -O-CO-C_1-6알칸디일-, -S- 또는 -S-C_{1 - 6}알칸디일-이며, R²¹은 수소, C_{3 - 7}사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 할로, C_{1 - 6}알콕시, 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는 시아노, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시 또는 C_{3 - 7}사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)로 치환된다.
2. 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물:

   

   상기식에서,

   R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소, 아릴, Het, 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R²는 할로 및 아릴 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

   아릴²; 또는

   Het²이며;

   R⁶는 수소;

   카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, C_{1 - 6}알콕시카보닐, Het-C_{1 - 6}알킬아미노카보닐로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬;

   -C(=O)-C_{1 - 7}알킬 (여기서, C_{1 - 7}알킬은 할로, 아릴, 및 시아노 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다);

   -C(=O)-C_{2 - 6}알케닐;

   -C(=O)-아릴;

   -C(=O)-Het;

   -C(=O)-NR^12aR^12b

   (여기서, 각각의 R^12a 및 R^12b는 독립적으로 수소, 아릴, 또는 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)이고;

   R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 할로, 하이드록시, Het, -OR^14a, 또는 -NR^14aR^14b로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬; 아미노, 하이드록시, C_{1 - 6}알콕시, 하이드록시카보닐, 아릴, 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알콕시; 아릴옥시; Het- 옥시; 카복실; C_{1 - 6}알킬카보닐옥시; C_{1 - 6}알콕시카보닐; -NR^14aR^14b; 또는 C(=O)-NR^14aR^14b이며;

   각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; 또는 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노 및 Het 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R⁵는 수소; 또는 아릴로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

   기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 각각은,

   (a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 트리플루오로메틸, C_{1 - 6}알콕시, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 시아노C_{1 - 6}알킬, 니트로, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는

   (b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-알콕시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

   기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고, 전체로서의 기 Het는 각각 C_{1 - 6}알킬 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

   기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐 또는 나프틸이며, 각각은

   (a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C_{1 - 6}알콕시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬카보닐옥시, 카복실, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노; 또는

   (b) 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 1이고, X는 -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO₂-, -SO₂-NH-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -CO-이다) 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;

   기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 아릴, 및 니트로로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
3. 일반식 (Ia)의 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물:

   

   상기식에서,

   R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소, 아릴, Het, 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R²는 할로 및 아릴 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

   아릴²; 또는

   Het²이며;

   R³는 할로, 아릴, 및 시아노 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 7}알킬;

   C_{2 - 6}알케닐;

   아릴;

   Het;

   -NR^12aR^12b

   (여기서, 각각의 R^12a 및 R^12b는 독립적으로 수소, 아릴, 또는 아릴 및 Het 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이다)이고;

   R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 할로, 하이드록시, Het, -OR^14a, 또는 -NR^14aR^14b로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬; 아미노, 하이드록시, C_{1 - 6}알콕시, 하이드록시카보닐, 아릴, 또는 Het로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알콕시; 아릴옥시; Het-옥시; 카복실; C_{1 - 6}알킬카보닐옥시; C_{1 - 6}알콕시카보닐; -NR^14aR^14b; 또는 C(=O)-NR^14aR^14b이며;

   각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; 또는 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노 및 Het 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R⁵는 수소; 또는 아릴로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이며;

   기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 각각은,

   (a) 할로, C_{1 - 6}알킬, 트리플루오로메틸, C_{1 - 6}알콕시, 카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, 시아노, 시아노C_{1 - 6}알킬, 니트로, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는

   (b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-알콕시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

   기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고, 전체로서의 기 Het는 각각 C_{1 - 6}알킬 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

   기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐 또는 나프틸이며, 각각은

   (g) 할로, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시, 트리플루오로메틸, C_{1 - 6}알콕시, C_{1 - 6}알킬카보닐옥시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 니트로, 모노- 또는 디C_{1 - 6}알킬아미노; 또는

   (h) 식 -(X)_n-아릴 또는 -(X)_n-Het의 라디칼 (여기서, n은 1이고, X는 -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-SO₂-, -SO₂-NH-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -CO-이다) 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;

   기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 각각 할로, C_{1 - 6}알킬, 아릴, 및 니트로로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
4. 일반식 (Ib)의 화합물, 및 이의 염, 입체 이성질체 및 라세미 혼합물:

   

   상기식에서,

   R^1a 및 R^1b는 독립적으로 수소, 아릴, Het, 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R²는 할로 및 아릴 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐;

   아릴²; 또는

   Het²이며;

   R³는 수소;

   카복실, C_{1 - 6}알킬카보닐, C_{1 - 6}알콕시카보닐, Het-C_{1 - 6}알킬아미노카보닐로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R^4a 및 R^4b는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; 할로, 하이드록시 또는 -NR^14aR^14b로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알킬; C_{1 - 6}알콕시로 임의로 치환되는 C_{1 - 6}알콕시; 카 복실; 또는 -NR^14aR^14b이며;

   각각의 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 수소; 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R⁵는 수소이며;

   기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 각각은,

   (a) 할로 및 C_{1 - 6}알콕시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기; 또는

   (b) (a)에 대하여 상술한 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐-알콕시로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;

   기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이고;

   기 또는 기의 일부로서의 아릴²는 페닐 또는 나프틸이며, 각각은

   (a) 할로, 하이드록시, 폴리할로C_{1 - 6}알콕시, 카복실, 니트로; 또는

   (d) 식 -(X)_n-아릴의 라디칼 (여기서, n은 1이고, X는 -O-, -CO-NH-, -SO₂-NH-, -O-C_{1 - 6}알칸디일-, -O-CO-, -CO-이다) 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;

   기 또는 기의 일부로서의 Het²는 각각 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1개 또는 2개의 벤젠환과 임의로 축합되는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 복소환이며, 전체로서의 기 Het²는 1개, 2개 또는 3개의 할로로 임의로 치환될 수 있다.
5. 제 1 항 또는 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R^1a 및 R^1b 중 적어도 하나가 수소, 할로, C_{1 - 6}알킬, 아릴 또는 Het이고;

   R²가 수소; 아릴 또는 할로로 임의로 치환되는 C_{2 - 6}알케닐; C_{4 - 8}사이클로알케닐C_{1- 6}알킬; 아릴²; 또는 Het²이며;

   R^4a 및 R^4b 중 적어도 하나가 수소 또는 아릴카보닐이고;

   R⁵가 수소인 것을 특징으로 하는 용도 또는 화합물.
6. 제 1 항 또는 제 2 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 또는 R⁶가 C_1-6알킬 또는 폴리할로C_{1 - 6}알킬인 것을 특징으로 하는 용도 또는 화합물.
7. 제 1 항 또는 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 또는 R⁶가 수소 또는 C_{1 - 6}알킬인 것을 특징으로 하는 용도 또는 화합물.
8. 제 1 항의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 입체 이성질체 또는 라세미 혼합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염을 치료하는 방법.
9. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 일반식 (I)의 신규한 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
10. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 일반식 (I)의 화합물의 치료적 유효량과 약제학적 담체를 잘 혼합하는 것을 포함하는, 제 9 항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.