JP4624419B2 - 抗ウイルス性へテロ環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である、非ヌクレオシド化合物及びそのある種の誘導体に関する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害剤であり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の処置に有用である。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、またＣ型肝炎感染の処置に特に有用である。
本発明は、ＨＣＶレプリコンＲＮＡ複製の阻害剤としての非ヌクレオシド誘導体に関する。特に、本発明は、サブゲノムＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害剤としてのヘテロ環化合物の使用及びその化合物を含む医薬組成物に関する。
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中で、慢性肝臓疾患の主な原因である（Boyer, N. et al. J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝硬変と、引き続く肝細胞癌を発症するリスクがあり、それ故、ＨＣＶが肝臓移植に対する主要な指標である。
ＨＣＶは、フラビウイルス（flaviviruses）、ペスチウイルス（pestiviruses）、及びＣ型肝炎ウイルスを含むハパセイウイルス（hapaceiviruses）属を含むフラビビリダエ（Flaviviridae）の一員として分類されている（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、約９．４ｋｂのポジティブセンスの１本鎖ＲＮＡゲノムを含む外被を有するウイルスである。ウイルスゲノムは、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、約３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープン・リーディング・フレーム、及び短い３’ＵＴＲよりなる。５’ＵＴＲは、ＨＣＶゲノムの最も良く保存されている部分であり、ポリタンパク質翻訳の開始及び制御に重要である。
ＨＣＶの遺伝分析から、３０％を超えるＤＮＡ配列により分かれる６種の主要な遺伝子型が同定されている。３０を超えるサブタイプが区別されている。米国では、感染者の約７０％が１ａ型及び１ｂ型感染を有している。１ｂ型は、アジアで最も一般的なサブタイプである（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながら、１型感染は、２型又は３型の遺伝子型のいずれよりも、治療抵抗性である（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
ウイルスの構造タンパク質は、ヌクレオカプシド核タンパク質（Ｃ）ならびに２種のエンベロープ糖タンパク質、Ｅ１及びＥ２を包含する。ＨＣＶは、また、２種のプロテアーゼ、ＮＳ２−ＮＳ３領域によりコードされている亜鉛依存性メタロプロテイナーゼ及びＮＳ３領域にコードされているセリンプロテアーゼをコードしている。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特定領域を成熟ペプチドに開裂するのに必要である。非構造タンパク質５、ＮＳ５Ｂのカルボキシル側半端は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含んでいる。残余の非構造タンパク質、ＮＳ４Ａ及びＮＳ４Ｂの機能、ならびにＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ側半端）のそれは、未知のままである。ＨＣＶ ＲＮＡゲノムによりコードされている非構造タンパク質の大部分は、ＲＮＡ複製に関与していると思われる。
現在、限られた数の認められている治療法が、現在のところ、ＨＣＶ感染の処置に利用可能である。ＨＣＶの処置及びＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害にアプローチする新規な及び従来の治療法が概説されている：R. G. Gish, Serm. Liver Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Theapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promissing Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S. -L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymeraze for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成の、非インターフェロン誘起性の、スペクトルの広い抗ウイルス性ヌクレオシド類縁体である。リバビリンは、フラビビリダエを含むいくつかのＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対するin vitro活性を有する（Gray L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単独療法において、リバビリンは、４０％の患者において、血清アミノトランスフェラーゼ濃度を正常にまで減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清濃度を低下させない。リバビリンはまた、有意な毒性を示し、貧血を誘起することが知られている。ビラミジンは、肝細胞中で変換されるリバビリンのプロドラッグである。
インターフェロン類（ＩＦＮｓ）は、ほぼ１０年間、慢性肝炎の処置に利用されてきている。ＩＦＮｓは、ウイルス感染に応答して、免疫細胞により産生される糖タンパク質である。２種の別個の型のインターフェロンが認識されている：１型は、数種のインターフェロンα及び１種のインターフェロンβを包含し、２型はインターフェロンγを包含する。１型インターフェロンは、主に、感染された細胞により産生され、新たな感染から隣接する細胞を保護する。ＩＦＮｓは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、Ｃ型肝炎に対する単独処置として使用される場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能な濃度にまで抑制する。さらに、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼ濃度を正常化する。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的である。治療の中止は、７０％の再発率をもたらし、１０〜１５％のみが、正常な血清アラニントランスフェラーゼ濃度を伴う持続したウイルス学的応答を示す（Davis, Luke-Bakaar、前出）。
初期のＩＦＮ療法の一つの限界は、血液からタンパク質が速やかに除去されることであった。ＩＦＮをポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で化学的に誘導体化すると、かなり改善された薬物動態学的特性を有するタンパク質がもたらされている。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、インターフェロンα−２ａと４０ｋＤの分岐モノメトキシＰＥＧのコンジュゲートであり、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂと１２ｋＤのモノメトキシＰＥＧのコンジュゲートである（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release, 2001 72:217-224）。
リバビリンとインターフェロンαとのＨＣＶの組合せ療法が、現在のところ、ＨＣＶの最適療法である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮ（後記）の組合せは、５４〜５６％の患者において、持続したウイルス応答をもたらす。ＳＶＲは、２型及び３型ＨＣＶに対して８０％にアプローチする（Walker、前出）。残念ながら、組合せ療法は、また、臨床的挑戦をもたらす副作用を生じる。うつ状態、インフルエンザのような症状及び皮膚反応が皮下ＩＦＮ−αに随伴し、溶血性貧血がリバビリンでの持続処置に随伴する。
抗ＨＣＶ療法としての多くの薬物開発用に可能性のある分子標的が現在、同定されており、ＮＳ２−ＮＳ３オートプロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼが挙げられるが、これらに限定されない。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、１本鎖の、ポジティブセンスのＲＮＡゲノムの複製に、絶対的に必要不可欠である。この酵素は、医化学者の間で、多大な興味が持たれている。
ヌクレオシド阻害剤は、連鎖停止剤として又はポリメラーゼに結合するヌクレオチドを阻害する競合的阻害剤としてのいずれかとして作用することができる。連鎖停止剤として機能するためには、ヌクレオシド類縁体は、細胞に取り込まれなくてはならず、且つ、in vivoで三リン酸体に変換されて、ポリメラーゼヌクレオチド結合部位をめざして競合する必要がある。この三リン酸体への変換は、一般に、任意のヌクレオシドに対して追加的な構造的制限を付加する細胞キナーゼにより媒介される。さらに、このことは、細胞に基づくアッセイに対して、ＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接的な評価を制限する。
ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシドアロステリック阻害剤は、単独でならびにヌクレオシド阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて、有効な治療剤であることが証明されている。数種の非ヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害剤が記述されており、現在のところ、種々の開発段階にあり：ベンズイミダゾール類（H. Hashimoto et al., WO01/47833, H. Hashimoto et al., WO03/000254, P. L. Beaulieu et al., WO03/020240 A2; P. L. Beaulieu et al., US6,448,281 B1; P. L. Beaulieu et al., WO03/007945 A1）；インドール類（P. L. Beaulieu et al., WO03/0010141 A2）；ベンゾチアジアジン類、例えば１（D. Dhanak et al., WO01/85172 A1; D. Dhanak et al., WO03/037262 A2; K. J. Duffy et al., WO03/099801 A1, D. Chai et al., WO2004052312, D. Chai et al., WO2004052313, D. Chai et al WO02/098424, J. K. Pratt et al. WO04/041818 A1, J. K. Pratt et al. WO2004/087577 A1）；チオフェン類、例えば２（C. K. Chan et al. WO02/100851 A2）；ベンゾチオフェン類（D. C. Young and T. R. Bailey WO00/18231）；β−ケトピルベート類（S. Attamura et al. US6,492,423 B1, A. Attamura et al. WO00/06529）；ピリミジン類（C. Gardelli et al. WO02/06246 A1）；ピリミジンジオン類（T. R. Bailey and D. C. Young WO00/13708）；トリアジン類（K. -H. Chung et al. WO02/079187 A1）；ローダニン誘導体（T. R. Bailey and D. C.Young WO00/10573, J.C. Jean et al. WO01/77091 A2）；２，４−ジオキソピラン類（R. A. Love et al. EP256628 A2）；フェニルアラニン誘導体（M. Wang et al. J. Biol. Chem. 2003 278:2489-2495）が挙げられる。
本発明の一つの目的は、（ｉ）式Ｉ：

（式中、
Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７及びＡ−８よりなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、Ｈ、アルカリ金属又はＮＨ4 ＋であり；
Ｘ6は、−Ｏ−、−ＮＲ6−であるか、又はＸ6は存在せず；
Ｒ1は、出現ごとに、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されているフェノキシ、場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-6ヘテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−ＣＯ2Ｒ6、Ｘ4ＮＲaＲb、ニトロ、及びシアノよりなる群から独立に選択され、ここで場合により置換されているフェニル基は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲaＲb、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、ピリジニルメチル、イミダゾリニルメチル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル及びフェニル−Ｃ1-3アルキルよりなる群から独立に選択され、そのフェニルは、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲaＲb、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ3は、出現ごとに、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲンよりなる群から独立に選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1-4アルキルであり、そのフェニルは、独立に、１〜３個のＲ3基で場合により置換されており；
Ｒ5は、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲaＲb、フェニル又はＣ1-6ヘテロアルコキシであり；
Ｒ6は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲaＲb、−ＮＲ6（ＣＨ2）pフェニル、−ＮＨＢｏｃ、Ｃ1-6ヘテロアルキル、−Ｘ2（ＣＨ2）oＣＯＲ5、場合により置換されているイソオキサゾール、フェニル又はフェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニル及びイソオキサゾールは、各々、独立に、１〜３個のＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノで場合により置換されており；
Ｒ8は、Ｒ6又はＣ1-6アシルであり；
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、−ＮＲaＲb又はＯＲ4であり、ここでＲ4は水素ではなく、そのフェニルは、１〜３個のＲ3基で場合により置換されており；
Ｒ10は、フェニル又はピリミジルであり、そのフェニル及びピリミジルは、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲaＲb、シアノ及びニトロよりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒa及びＲbは、（ｉ）独立に、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6ヘテロアルキルであるか、又は（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ2）q、−（ＣＨ2）2ＯＣ（＝Ｏ）−もしくは（ＣＨ2）2Ｘ3（ＣＨ2）2であり；
Ｒa'及びＲb'は、独立に、（ｉ）水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6ヘテロアルキルであるか、又は（ｉｉ）Ｒaは、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲaＲbもしくは−ＣＯＲ9であり、Ｒbは水素であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒa'及びＲb'は、一緒になって、（ＣＨ2）qもしくは（ＣＨ2）2Ｘ3（ＣＨ2）2であり；
Ｘ1は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、Ｃ（＝Ｏ）又はＮＲ6であり；
Ｘ2は、ＮＲ6又は結合であり；
Ｘ3は、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ又はＮＲ8であり；
Ｘ4は、Ｘ1又は結合であり；
Ｘ5は、ＮＲ6又はＯであり；
ｍ及びｎは、独立に０〜３であり；
ｏ及びｒは、独立に１〜６であり；
ｐは、０〜２であり；
ｑは、４〜７である）
に記載の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
本発明のさらなる目的は、以下のとおりである。（ｉｉ）式Ｉ：
（式中、
Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−７及びＡ−８よりなる群から選択され；
Ｒ1は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−（ＣＨ2）rＣＯＮＲa'Ｒb'、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ピリジニルメチル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、又はフェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン又はＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、Ｈ、アルカリ金属又はＮＨ4 ＋であり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ6は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、−（ＣＨ2）−フェニル、−ＮＲaＲb、
であり；
Ｒa及びＲbは、独立に、水素、又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒa'及びＲb'は、独立に、水素、又はＣ1-6アルキルであり；
ｒは、１〜３である）
で定義される、（ｉ）に記載の化合物。
（ｉｉｉ）式Ｉ−Ａ−１：
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ（ＣＨ2）rＣＯＮＲa'Ｒb'、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ピリジニルメチル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、又はフェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン又はＣ1-6アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、Ｈ、アルカリ金属又はＮＨ4 ＋であり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ6は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、−（ＣＨ2）−フェニル、−ＮＲaＲb、
であり；
Ｒa及びＲbは、独立に、水素、又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒa'及びＲb'は、独立に、水素、又はＣ1-6アルキルであり；
ｒは、１〜３である）
で定義される、（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の化合物。
（ｉｖ）Ｒ1が、Ｈ、６−クロロ、ブロモ、７−ＮＯ2、６−ＣＮ、６−ＣＨ2ＮＨ2、７−ＯＨ、７−ＯＢｎ、７−ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2、７−ＮＨ2、７−ＮＨＡｃ、７−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、７−ＮＨＳＯ2−n−Ｐｒ、７−ＯＭｅ、７−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、７−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、７−ＮＨＳＯ2−c−Ｃ3Ｈ5、７−ＯＣＨ2ＣＯＮＭｅ2、７−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ2Ｍｅ、
７−ＮＨＳＯ2Ｐｈ、７−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、７−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＳＯ2−n−Ｃ3Ｈ9、７−ＮＨＳＯ2−c−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2Ｐｈ、
７−ＮＨＳＯ2−i−Ｐｒ、７−ＮＨＳＯ2−n−Ｃ4Ｈ9、７−ＮＨＳＯ2ＮＭｅ2、７−ＮＨＳＯ2ＮＨ−Ｂｏｃ、
又は７−ＣＨ2ＯＭｅであり；
Ｒ2が、メチル、イソアミル、−（ＣＨ2）2−c−Ｃ3Ｈ5、−ＣＨ2−ｏ−Ｃ6Ｈ4Ｆ、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆ、３，４−ジ−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＣＨ2、３，４−ジ−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＣＨ2、３−ＣＮ−Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ2−（４−Ｆ−３−Ｍｅ−Ｃ6Ｈ3）、ピリド−３−イルメチル、ピリジン−２−イル−メチル、−ＣＨ2−c−Ｃ6Ｈ11、ＣＨ2−（３，４−ジ−Ｆ−Ｃ6Ｈ3）、又はＣＨ2−（４−Ｆ−３−ＣＦ3−Ｃ6Ｈ3）であり；
Ｒ3が、Ｈ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、６−Ｍｅ、６−ＯＭｅ又は６，７−ジ−Ｆであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、Ｈ又はＮａである、
（ｉｉｉ）に記載の化合物。
（ｖ）式Ｉ−Ａ−７：
（式中、
Ｒ1は、アミノ又は−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
Ｙは、Ｈ、アルカリ金属又はＮＨ4 ＋であり；
ｍは、０〜３である）
で定義される、（ｉ）に記載の化合物。
（ｖｉ）Ｒ1が、アミノ又は７−ＮＨＳＯ2Ｍｅであり；
Ｒ2が、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆであり；
Ｒ6が、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｙが、Ｈである、
（ｖ）に記載の化合物。
（ｖｉｉ）式Ｉ−Ａ−８：
（式中、
Ｒ1は、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、フェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｙは、Ｈ、アルカリ金属又はＮＨ4 ＋であり；
ｍは、０〜３である）
で定義される、（ｉ）に記載の化合物。
（ｖｉｉｉ）Ｒ1が、７−ＮＨＳＯ2Ｍｅであり；
Ｒ2が、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆであり；
Ｙが、Ｈである、
（ｖｉｉ）に記載の化合物。
（ｉｘ）式Ｉ−Ａ−３：
（式中、
Ｒ1は、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、ニトロ、アミノ又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル又はフェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6シクロアルキルであり；
ｍは、０〜３である）
で定義される、（ｉ）に記載の化合物。
（ｘ）Ｒ1が、Ｈ、７−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、７−ＮＯ2、７−ＮＨ2又は７−ＮＨＳＯ2ＮＨ2であり；
Ｒ2が、（ＣＨ2）2ＣＭｅ2、ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆ、４−Ｆ−３−Ｍｅ−Ｃ6Ｈ3ＣＨ2−、４−Ｆ−３−ＭｅＯ−Ｃ6Ｈ3ＣＨ2−、４−Ｆ−３−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ3ＣＨ2−又は（ＣＨ2）2−ｃ−Ｃ3Ｈ5であり；
Ｒ4が、t−Ｂｕ、c−Ｃ6Ｈ11、ＣＨＭｅ（Ｅｔ）又はＣＨ2ＣＨＭｅ2である、
（ｉｘ）に記載の化合物。
（ｘｉ）式Ｉ−Ａ−４：
（式中、
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、フェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり；
ｍは、０〜３である）
で定義される、（ｉ）に記載の化合物。
（ｘｉｉ）Ｒ1が、Ｈであり；
Ｒ2が、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆであり；
Ｒ4が、t−ブチルである、
（ｘｉ）に記載の化合物。
（ｘｉｉｉ）式Ｉ−Ａ−２：
（式中、
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３である）
で定義される、（ｉ）に記載の化合物。
（ｘｉｖ）Ｒ1が、Ｈであり；
Ｒ2が、（ＣＨ2）2ＣＭｅ2であり；
Ｒ3が、Ｈであり；
Ｒ6が、メチルである、
（ｘｉｉｉ）に記載の化合物。
（ｘｖ）式Ｉ−Ａ−５：
（式中、
Ｒ1は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ2は、フェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルである）
で定義される、（ｉ）に記載の化合物。
（ｘｖｉ）Ｒ1が、Ｈ又はクロロであり；
Ｒ2が、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆであり；
Ｒ3が、Ｈ又はフルオロであり；
Ｒ6が、Ｈ又はメチルである、
（ｘｖ）に記載の化合物。
（ｘｖｉｉ）化合物が、
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（６−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、ナトリウム塩；
１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、ナトリウム塩；
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、ナトリウム塩；
１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（７−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（６−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（６−アミノメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（７−ベンジルオキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
２−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド；
３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、ナトリウム塩；
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、ナトリウム塩；
３−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；
３−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、ナトリウム塩；
Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩；
プロパン−１−スルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、ナトリウム塩；
６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル；エタンスルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
２−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−３−メチル−ウレア；
３−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−スルファミド；
ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド（Ｉ−６５）；
２−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
エタンスルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
プロパン−１−スルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−シクロヘキシルメチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
プロパン−２−スルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
ブタン−１−スルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−スルファミド；
１−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−３，３−ジメチル−スルファミド；
Ｎ−｛３−［６，７−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸を含む化合物；
Ｎ−｛３−［７−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
Ｎ−｛３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−１−ベンジル−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；ナトリウム塩；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
（Ｓ）−３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−スルファミド；
（Ｓ）−３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；及び、
Ｎ−｛３−［２−エチル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
である、（ｉ）〜（ｘｖｉ）のいずれか一項に記載の化合物。
（ｘｖｉｉｉ）医薬として使用するための、（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか一項に記載の化合物。
（ｘｉｘ）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の処置用の医薬を製造するための、（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（ｘｘ）治療上有効量の（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
（ｘｘｉ）Ａが、Ａ−１、Ａ−２又はＡ−７である、（ｉ）に記載の化合物の製造方法であって、
（ｉ）場合により置換されている（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）酢酸アルキルエステルを、Ｖを対応する共役塩基Ｖaに変換するのに十分な条件下に、ｐＫbが十分に大きい塩基と接触させて、プロトンを引き抜き；
（ｉｉ）Ｖａを、Ｖａとの縮合及び環化をもたらすのに十分な条件下に、場合により環が縮合した３−置換３Ｈ−［１，３］−オキサジン−２，６−ジオンＶＩと接触させて、ＶＩＩを得る、
工程を含む方法。
（ｘｘｉｉ）Ａが、Ａ−３である、（ｉ）に記載の化合物の製造方法であって、
（ｉ）場合により置換されている（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）酢酸誘導体Ｖ（式中、ＲはＯＨ、Ｃｌ、Ｏ−Ｃ1-6アルキルである）を、アミド結合の生成を促進するのに十分な条件下に、アミノ酸エステルＶＩＩＩ（式中、Ｒ”はＣ1-6アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は請求項１に定義されたとおりである）と接触させ；
（ｉｉ）ＩＸを、ＩＸを対応する共役塩基に変換し、分子内環化を誘起するのに十分な条件下に、ｐＫbがチアジン環に結合したメチレンからプロトンを引き抜くのに十分である塩基と接触させて、Ｘを製造する、
工程を含む方法。
本発明の一つの実施態様では、式Ｉ（式中、Ａ、Ｘ、Ｘ1〜Ｘ6、Ｒ1〜Ｒ10、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３又はＡ−４であり；Ｘは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ3であり；Ｘ6は存在せず；Ｒ1は、出現ごとに、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、場合により置換されているフェニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されているフェノキシ、場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-6ヘテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ5Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−ＣＯＮＲaＲb、ニトロ、及びシアノよりなる群から選択され、ここで場合により置換されているフェニル基は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲaＲb、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-6ヘテロアルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲaＲb、Ｃ1-6アシルアミノ、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、シアノ又はニトロであり；Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又は１〜３個のＲ3基で場合により独立に置換されているフェニルであり；Ｒ5は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、−ＮＲaＲb、又はＣ1-6ヘテロアルコキシであり；Ｒ6は、水素又はＣ1-3アルキルであり；Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、−ＮＲaＲb、Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｘ2（ＣＨ2）oＣＯＲ5、アリールＣ1-3アルキル又はフェニルであり、そのフェニルは、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノから出現ごとに独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；Ｒ8は、Ｒ6又はＣ1-6アシルであり；Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、ＮＲ6Ｒ7、ＯＨ又はＯＲ7であり；Ｒa及びＲbは、（ｉ）独立に、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6ヘテロアルキルであるか、又は（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ2）qもしくは（ＣＨ2）2Ｘ3（ＣＨ2）2であり；Ｘ1は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p又はＮＲ6であり；Ｘ2は、ＮＲ6又は結合であり；Ｘ3は、−Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）又はＮＲ8であり；Ｘ4は、Ｘ1又は結合であり；Ｘ5は、ＮＲ6又はＯであり；ｍ及びｎは、独立に０〜３であり；ｏは、１〜６であり；ｐは、０〜２であり；ｑは、４〜７であり；ｒは、０〜６である）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、Ａは、Ａ−１〜Ａ−５又はＡ−７であり；Ｘ6は存在せず；Ｒ1は、出現ごとに、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-6アシルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニル−Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ3-7シクロアルキルスルホニルアミノ、アミノ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾール−４−イルスルホニルアミノ、
−ＯＣＨ2ＣＯＮＲcＲd又はＯ（ＣＨ2）2ＣＯＮＲcＲd（ここで、Ｒc及びＲdは、独立に、水素又はＣ1-3アルキルである）、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒc（ここで、Ｒcは上記のとおりである）、−ＮＨＣＯＮＲcＲd、−ＮＨＣＯ2 ｔＢｕ、又はＮＨＳＯ2ＮＲeＲf（ここで、Ｒe及びＲfは、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルもしくはＣＯ2−ｔ−Ｂｏｃであるか、又はＲe及びＲfは一緒になって、（ＣＨ2）4及び（ＣＨ2）2ＯＣ（＝Ｏ）である）；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ3-7シクロアルキル、ピリジニルメチル又はアリール−Ｃ1-3アルキルであり、そのアリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；Ｒ3は、出現ごとに、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル又はＣ1-6アルコキシよりなる群から独立に選択され；ｍ及びｎは、独立に０〜２である）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−１であり、Ｘ、Ｘ1〜Ｘ6、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−１であり、ＸはＣＨであり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；Ｒ1は、出現ごとに、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒ6、ＮＲaＲb又はニトロであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ3は、出現ごとに、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲaＲb、Ｃ1-6アシルアミノ、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、シアノ又はニトロであり；Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、Ｘ2〜Ｘ5、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−１であり；ＸはＣＨであり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；Ｒ1は、出現ごとに、独立に、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9、ニトロ、ＮＲaＲb、ハロゲン又はヒドロキシルであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ3は、出現ごとに、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲaＲb、Ｃ1-6アシルアミノ、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、シアノ又はニトロであり；Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、Ｘ2〜Ｘ5、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−１であり；ＸはＣＨであり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；ｍは１又は２であり、７位及び／又は８位が置換されており；Ｒ1は、出現ごとに、独立に、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒ6、ＮＲaＲb、ハロゲン、ニトロ、又はヒドロキシルであり；（Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ3は、出現ごとに、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲaＲb、Ｃ1-6アシルアミノ、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、シアノ又はニトロであり；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−１であり；ＸはＣＨであり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；ｍは１又は２であり、７位及び／又は８位が置換されており；Ｒ1は、出現ごとに、独立に、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、ニトロ、−ＮＲaＲb、ハロゲン又はヒドロキシルであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ3は、出現ごとに、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲaＲb、Ｃ1-6アシルアミノ、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、シアノ又はニトロであり；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−１であり；ＸはＣＨであり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；ｍは１であり、７位が置換されており；Ｒ1は、出現ごとに、独立に、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒ6、ＮＲaＲb、ハロゲン、ニトロ、又はヒドロキシルであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ3は、出現ごとに、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲaＲb、Ｃ1-6アシルアミノ、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、シアノ又はニトロであり；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−１であり；ＸはＣＨであり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；ｍは１であり、７位が置換されており；Ｒ1は、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、ニトロ、ＮＲaＲb、ハロゲン又はヒドロキシルであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ3は、出現ごとに、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲaＲb、Ｃ1-6アシルアミノ、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、シアノ又はニトロであり；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−１であり；ＸはＣＨであり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；ｍは１であり、７位が置換されており；Ｒ1は、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ニトロ、ＮＲaＲbであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ3は、出現ごとに、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲaＲb、Ｃ1-6アシルアミノ、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、シアノ又はニトロであり；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−３であり、Ｘ1〜Ｘ6、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−３であり；Ｒ1は、出現ごとに、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒ6、ＮＲaＲb、ハロゲン、ニトロ及びヒドロキシルよりなる群から独立に選択され；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｘ6は存在せず；Ｘ1はＯであり；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−３であり；Ｒ1は、出現ごとに、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒ6、ＮＲaＲb、ハロゲン、ニトロ及びヒドロキシルよりなる群から独立に選択され；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルであり；Ｘ6は存在せず；Ｘ1はＯであり；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−３であり；ｍは１又は２であり、７位及び／又は８位が置換されており；Ｒ1は、出現ごとに、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒ6、ＮＲaＲb、ハロゲン、ニトロ、又はヒドロキシルよりなる群から独立に選択され；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｘ6は存在せず；Ｘ1はＯであり；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−３であり；ｍは１又は２であり、７位及び／又は８位が置換されており；Ｒ1は、出現ごとに、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、ＮＲaＲb、ニトロ、ハロゲン又はヒドロキシルよりなる群から独立に選択され；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｘ6は存在せず；Ｘ1はＯであり；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−３であり；ｍは１であり、７位が置換されており；Ｒ1は、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲaＲb又はニトロであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｘ6は存在せず；Ｘ1はＯであり；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ6〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−２であり；Ｒ10は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲaＲb、シアノ及びニトロよりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；Ｘ1〜Ｘ6、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−２であり；Ｒ1は、出現ごとに、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲaＲb、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、ＮＲaＲb、ニトロ、ハロゲン及びヒドロキシルよりなる群から独立に選択され；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ10は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲaＲb、シアノ及びニトロよりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；Ｘ1はＯであり、且つＸ6は存在せず；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−４であり、Ｘ1〜Ｘ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−４であり；Ｒ1は、出現ごとに、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9、ハロゲン及びヒドロキシルよりなる群から独立に選択され；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、フェニル−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであり；Ｘ1はＯであり；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ4〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−５であり、Ｘ1〜Ｘ6、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−５であり；Ｒ1は、出現ごとに、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒ6、ＮＲaＲb、ハロゲン、ニトロ、及びヒドロキシルよりなる群から独立に選択され；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ1-4アルキル又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲaＲb、Ｃ1-6アシルアミノ、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、シアノ又はニトロであり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；Ｘ2〜Ｘ5、Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−６であり、Ｘ1〜Ｘ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−７又はＡ−８であり、Ｘ1〜Ｘ5、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−７又はＡ−８であり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；Ｒ1は、出現ごとに、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒ6、ＮＲaＲb又はニトロであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、Ｘ2〜Ｘ5、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−７又はＡ−８であり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；Ｒ1は、出現ごとに、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、ＮＲaＲb又はニトロであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、Ｘ2〜Ｘ5、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−７又はＡ−８であり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；ｍは１又は２であり、７位及び／又は８位が置換されており；Ｒ1は、出現ごとに、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒ6、ＮＲaＲb又はニトロであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、Ｘ2〜Ｘ5、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−７又はＡ−８であり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；ｍは１又は２であり、７位及び／又は８位が置換されており；Ｒ1は、出現ごとに、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲaＲb又はニトロであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、Ｘ2〜Ｘ5、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−７又はＡ−８であり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；ｍは１であり、７位が置換されており；Ｒ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯ2Ｒ6、ＮＲaＲb又はニトロであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、Ｘ2〜Ｘ5、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−７又はＡ−８であり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；ｍは１であり、７位が置換されており；Ｒ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲaＲb又はニトロであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、Ｘ2〜Ｘ5、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本発明の他の実施態様では、式Ｉ（式中、ＡはＡ−７又はＡ−８であり；Ｘ1はＯであり；Ｘ6は存在せず；ｍは１であり、７位が置換されており；Ｒ1は、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−ＮＲaＲb又はニトロであり；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル又は場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ5〜Ｒ9、Ｒa、Ｒb、Ｒa'、Ｒb'、Ｘ2〜Ｘ5、ｏ、ｐ、ｑ及びｒは上記で定義されたとおりである）の化合物が提供される。
本明細書で使用される語句「一つの」存在（物）は、１以上のその存在（物）；例えば、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。従って、用語「一つの」、「１以上の」、及び「少なくとも１つの」は、本明細書中で互換的に使用することができる。
語句「上記で定義されたとおり」は、発明の要約で提供されたような各々の基に対する最初の定義を意味する。
本明細書で使用される、用語「場合による」又は「場合により」とは、記載された事象又は状況が生じてもよいが、生じる必要はなく、その記載が、その事象又は状況が生じる場合と、生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されているフェニル」とは、そのフェニルが置換されていてもいなくてもよく、その記載が、非置換フェニル及び置換されているフェニルとを含むことを意味する。
本明細書に記載の定義は、付け加えられて、化学的に関連する組合せ、例えば「ヘテロアルキルアリール」、「ヘテロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成しうることが考えられる。
本発明の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオマーを生み出す、ヘテロ環の足場に結合する置換基上に位置する不斉中心を有してよい。本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物で、あるいは純粋な又は実質的に純粋な形態のいずれかで考えられる。本発明に係る化合物の定義は、単離された純粋異性体、鏡像異性体及び、ラセミ体を含むそれらの混合物の双方のすべてを包含する。純粋な光学異性体は、立体特異的合成により、又は、物理的方法、例えば、ジアステレオマー塩の分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化又はキラルカラムクロマトグラフィーによるラセミ体の分割により製造することができる。
本明細書で使用される、用語「アルキル」は、１〜１８個の炭素原子を有する非分岐鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する非分岐鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味する。代表的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル又はペンチルを包含する。
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上記のように、他の、特定の名称が付けられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されているアルキル基を表すことを意図している。そこで、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表し、従って、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが挙げられる。「アルキルアミノアルキル」とは、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。従って、本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下で定義されるヘテロアルキル基の下位集合を定義するために使用される。
本明細書で使用される、用語「アルキレン」は、他に明示されない限り、炭素原子１〜６個の二価の直鎖状飽和炭化水素基又は炭素原子３〜８個の二価の分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例として、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン及び２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、用語「アシルアミノ」は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素又は本明細書で定義されたとおりの低級アルキルである）の基を意味する。
本明細書で使用される、用語「アルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」は、−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ1-3アルキルであり、アルキル、シクロアルキル又はアリールは本明細書で定義されたとおりである）の基を意味する。
本明細書で使用される、用語「ハロアルキル」は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上で定義されたとおりの非分岐鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
本明細書で使用される、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。
本明細書で使用される、用語「シクロアルキルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのシクロアルキル基であり、Ｒ”は、本明細書で定義されたとおりのアルキレン基であり、シクロアルキル基の結合点はアルキレン基上であると理解される）を意味する。シクロアルキルアルキル基の例として、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、基Ｒ’Ｒ”（式中、Ｒ’は、Ｃ3-7シクロアルキルであり、Ｒ”は、本明細書で定義されたとおりのＣ1-3アルキルである）を意味する。
本明細書で使用される、用語「アルケニル」は、２〜１８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、１個又は２個のオレフィン性二重結合、好ましくは１個のオレフィン性二重結合を有する非置換又は置換炭化水素鎖基を意味する。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。
本明細書で使用される、用語「アルキニル」は、２〜１８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、１個又は可能な場合には２個のオレフィン性三重結合を有する非置換炭化水素鎖基を意味する。例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル又は３−ブチニルである。
本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、「アルキル」部分が上で定義されたとおりである、非置換の非分岐鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ（異性体を含む）を意味する。本明細書で使用される、「低級アルコキシ」は、先に定義されたような「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される、用語「アルキルチオ」又は「チオアルキル」は、「アルキル」部分が上で定義されたとおりである、非分岐鎖状又は分岐鎖状の（アルキル）Ｓ−基を意味する。例は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ又はｔ−ブチルチオである。
本明細書で使用される、用語「アルコキシアルキル」は、上で定義されたとおりのアルキル基に結合した、上で定義されたとおりアルコキシ基を意味する。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、t−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、及びプロピルオキシペンチル（異性体を含む）である。
本明細書で使用される、用語「ヒドロキシアルキル」は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がヒドロキシ基で置換されている、上で定義されたとおりの非分岐鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル等である。
本明細書で使用される、用語「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）nＲｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択された置換基で置き換えられている、本明細書中で定義されたとおりのアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子を通してであると理解されるが、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、又はアルキルアミノである。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、用語「ヘテロアルコキシ」は、ヘテロアルキルが本明細書で定義されたとおりである−Ｏ−（ヘテロアルキル）基を意味する。本明細書で使用される、「Ｃ1-10ヘテロアルコキシ」は、ヘテロアルキルがＣ1-10である−Ｏ−（ヘテロアルキル）を意味する。代表例として、２−ジメチルアミノエトキシ及び３−スルオンアミド−１−プロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、用語「アリール」は、炭素原子と水素原子を含む、場合により置換されている単環性又は多環性芳香族基を意味する。好適なアリール基の例として、フェニル及びナフチル（例えば、１−ナフチル又は２−ナフチル）が挙げられるが、これらに限定されない。アリールに対する好適な置換基の例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールオキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ及びシアノが挙げられるが、これらに限定されない。用語「（ヘテ）アリール」又は「（ヘテロ）アリール」は、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかであり得る部分を意味する。
本明細書で使用される、用語「アリールヘテロアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのアリール基であり、Ｒ”は、ヘテロアルキレン基である。ヘテロアルキレン基は、１、２又は３個の水素原子が−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）nＲｄ（ここで、Ｒa〜Ｒdは、ヘテロアルキル基について定義されたようなものである）よりなる群から独立に選択された置換基で置き換えられている、本明細書中で定義されたとおりのアルキレン基である。
本明細書で使用される、用語「スルファミド」は、硫酸ジアミドＲＲＮＳＯ2ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は、独立に選択される）を意味する。従って、Ｅｔ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｍｅは、Ｎ−エチル−Ｎ’−メチルスルファミド又は１−エチル−３−メチルスルファミドを示す。
本明細書で使用される、用語ピリジニルメチル及びイミダゾリニルメチルは、各々、置換基（ｉ）及び（ｉｉ）を意味する。
本明細書で使用される、用語「イサト酸無水物」は、式（ｉｉｉ）の３Ｈ−［１，３］オキサジン−２，６−ジオン化合物（式中、４位及び５位は、場合によりアリール又はヘテロアリール環に縮合している）を意味する。
本明細書で使用される、用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのアリール基であり、Ｒ”は、本明細書で定義されたとおりのアルキレン基であり、アリールアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される）を意味する。アリールアルキル基の例として、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、用語「アリールオキシ」は、アリールが本明細書で定義されたとおりである−Ｏ−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、非置換又は、１個又は２個の好適な置換基で置換されていることができる。用語「フェノキシ」は、アリール基がフェニル環であるアリールオキシ基を意味する。
本明細書で使用される、用語「アリール−アルコキシ」は、アリールが本明細書で定義されたとおりである、場合により置換されているアリール置換基で、１個の水素原子が置き換えられている、本明細書で定義されたとおりであるアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される、用語「アシル（「アルキルカルボニル」）」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素原子、１〜７個の炭素原子を有する非分岐状もしくは分岐状アルキル又はフェニル基である）の基を意味する。
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、臭素を意味する。
本明細書で使用される、用語「組合せ」は、治療投薬計画において、複数の薬剤を、同時に又は異なる時に、薬剤の同時的又は逐次的な投与により投与することに関する。
本明細書で使用される、用語「化学的に誘導体化されたインターフェロン」は、インターフェロンの物理的及び／又は薬物動態学的特性を変化させる、ポリマーに共有結合的に結合したインターフェロン分子に関する。そのようなポリマーの非限定的なリストとして、ポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらの共重合体及びそれらのブロック共重合体（ただし、ブロック共重合体の水溶解度が維持されるという条件で）が挙げられる。当業者は、ポリマーとインターフェロンを結合させる多くのアプローチを知っている（例えば、A. Kozlowski and J. M. Harris J. Control. Release 2001 72(1-3):217-24参照）。本特許で検討される化学的に誘導体化されたＩＦＮαの非限定的なリストとして、peginterferon-α-2a（PEGASYS（登録商標））及びpeginterferon-α-2b（PEGINTRON（登録商標））が挙げられる。
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２種以上の互いに変換可能な種として存在することができる。プロトン型互変異性体は、２個の原子間での共有結合的に結合した水素原子の移動からもたらされる。互変異性体は、一般に、平衡で存在し、個々の互変異性体を単離しようとする試みは、通常、化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドにおいて、ケト体が優位であるが、フェノールにおいては、エノール体が優位である。一般的なプロトン型互変異性体として、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−←→−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−←→−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−←→−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の２つは、ヘテロアリール及びヘテロ環において特に一般的であり、本発明は、化合物のすべての互変異性体を包含する。チアジン環Ｉは、互変異性体Ｉａとして存在することが可能であり、ヘテロ環基Ａ1〜Ａ6は、互変異性ケト体で存在することが可能である。
ＡがＣＨ2ＣＯ2Ｒであり、Ｒがアルキルである式Ｉの化合物は、（ｉｖ）に対応するさらなる互変異性形態で存在することができ、それらの互変異性形態の一つへの言及は、互いに変換可能な互変異性形態の任意のものが存在しうるという意図でなされる。
本明細書で使用される、用語「溶媒和物」は、非共有結合的な分子間力により結合した化学量論的又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性で、非毒性の、及び／又は痕跡量でのヒトへの投与が許容されるものである。
本明細書で使用される、用語「水和物」は、非共有結合的な分子間力により結合した化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。
本明細書で使用される、用語「クラスレート」は、その中に捕捉されたゲスト分子（例えば）、溶媒又は水）を有するスペース（例えば、チャンネル）を含む結晶格子の形態の、本発明の化合物又はその塩を意味する。
本出願で使用される略号として以下のものが挙げられる：アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、気圧（Ａｔｍ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、９−ボラビシクロ[３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ2Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ又はＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ2−（メシル又はＭｓ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、メチルt−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＮＣＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、ピリジニウムクロロジクロメート（ＰＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ジエチルイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はt−ＢｕＭｅ2Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ又はＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフレート又はＣＦ3ＳＯ2−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、トリメチルシリル又はＭｅ3Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、４−Ｍｅ−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−又はトシル（Ｔｓ）、イソプロピル(i−Ｐｒ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＵＮＣＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）。接頭辞ノルマル（n）、イソ(i−）、二級(ｓｅｃ−）、三級(ｔｅｒｔ−）及びneoを含む従来型の命名は、アルキル部分と共に使用された場合に、それらの慣用の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
本発明の化合物は、以下に示され記載される説明用の合成反応スキームに記載の種々の方法により製造することができる。これらの化合物を製造する上で使用される出発原料及び試薬は、一般に、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.,から入手できるか、あるいは参考文献、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991；Comprehensive Heterocyclic chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；Comprehesive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol 1-11；ならびにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に記載の手順に従って、当業者に公知の方法により製造される。以下の合成反応は、それにより本発明の化合物が合成できるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応への種々の修正を行うことができ、またこの出願に含まれる開示を参照した当業者により認識されるであろう。
合成反応スキームの出発原料及び中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含み、ただしそれらに限定されない慣用の手法を用いて、所望により単離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数を含む、及び質量分析法、核磁気共鳴スペクトル法及び赤外スペクトル法を含むがそれらに限定されない、慣用の手段を用いて特徴付けすることができる。
異なるように特記されない限り、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、不活性な雰囲気下に、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましく且つ好都合には、およそ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。当業者は、過度の実験無しに、各々の変換に対する最適反応条件を確認することができよう。
以下のスキームは、しばしば特定の化合物を示しているが、反応条件は例示的であり、他の反応体に容易に適合させることができる。代替条件も周知である。以下の実施例中の反応手順は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
本発明に包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例を、以下の表に示す。これらの例及び以下の製剤は、当業者が本発明をより明確に理解し、且つ実施できるようにするために提供される。それらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に、それを例示し、代表するものであると考えるべきである。
一般的に、本願で使用する命名法は、IUPAC系統的命名法の生成のためのBeilestein Instituteコンピュータ化方式AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。記述の構造とその構造に与えられた名称との間で食い違いがある場合には、記述の構造をより重視すべきである。
イサト酸無水物とアリール酢酸エステルとの縮合による４−ヒドロキシ−１−アルキル−３−アリール−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造は、G. M. Coppola (Synth. Commun. 1985 15(2):135-139)により報告された。本発明の３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン化合物３（表１参照）は、スキーム１に示されているように、場合により置換されている［１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−（３Ｅ）−イリデン］酢酸エチル４と（置換）イサト酸無水物５との縮合により製造した。エチルエステル以外のエステルを、示したスキーム中で、互換的に使用することができる。（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）酢酸エチル４は、２−アミノチオフェノール（６）と３−クロロアセト酢酸エチル（７）をアルキル化及び環化して［４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−（３Ｅ）−イリデン］酢酸エチル（８）を得ることにより製造された。チオールとアミンのアルキル化は、場合により、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＰｈＨ、トルエン、クロロベンゼン、ＴＨＦ、ＰｈＨ／ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＣＮ又はスルホラン等の溶媒又は溶媒の混合物中で、３−クロロアセト酢酸アルキル等のアルキル化剤を用いて、場合により三級有機塩基又は無機塩基の存在下に、好都合には０〜１５０℃の間の温度で、好ましくは０〜１００℃の間の温度で行われる。中間体のアミノケトンの環化は、８を与える。アミンの保護、スルフィドの対応するスルホンへの酸化及び標準的プロトコルを用いた脱保護により、４が得られる。オルト−アミノチオピリジン（M. H. Norman et al., J. Med. Chem. 1996, 39(24):4692-4703）は、チアジンがピリジン部分に縮合した対応する化合物を与える。２−アミノチオフェン−３−チオールの例が、実施例２０及び２１に記載されている。
Ｎ−置換イサト酸無水物は、イサト酸無水物のアルキル化又はＮ−置換アントラニル酸のホスゲンもしくはホスゲン等価物との環化により入手しうる。Ｎ−置換アントラニル酸は、２−クロロ安息香酸のアミンでの置換もしくはカップリング又はアントラニル酸の還元的アミノ化により製造することができる（G. E. Hardtman et al., J. Heterocyclic Chem. 1975 12:565）。アリール置換イサト酸は、市販されているか、置換アントラニル酸誘導体から製造することができる。Ｘが窒素である式Ｉ−Ａ−１の化合物の製造に有用な１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンは、公知の手法により製造することができる（例えば、G. M. Coppola et al., J. Het. Chem. 1985 22:193-206, 又はD. J. Lacount and D. J. Dewsbury, Synthesis 1982 972）。
本発明のいくつかの実施態様は、ベンゾ［１，４］チアジニル基上に置換されている。実施例７は、オルト−フェニレン部分の５，６、７又は８位上に、窒素含有官能基を導入する方法を提供する。合成工程は、スキーム１に示したものと類似であり、４−ニトロ置換基を導入する工程が付加される。当業者であれば、置換２−アミノベンゼンチオールが、本発明の化合物の製造に有用である多種の前駆体から入手可能であることを理解するであろう。
エチル（７−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）酢酸（２７ｄ）は、特に汎用的な合成中間体であり、チアジン環に含まれる二級アミノの保護、硫黄原子の酸化、及び得られたスルホンの脱保護を含む３工程の手順を経て、２７ａから製造することができる。この手順の例は、実施例１の工程２〜４に記載されている。
本発明の化合物を製造するために使用される工程の順序には、かなりの柔軟性がある。例えば、実施例７に記載の順序では、チアジンとヒドロキシキノロン環の間の結合を形成する前に、アミノ−メチルスルホンアミド置換基を導入している。その結合は、また、チアジン２７ｄで導入することもでき、ニトロ置換化合物が得られる。これは、ニトロ基の還元及び得られたアミンのさらなる変換（例えば、アルキル化、アシル化、スルホニル化及びマイケル付加、例えば、実施例２０参照）により本発明化合物を製造するための、汎用的な進展した中間体である。
同様に、実施例６は、本発明の７−ヒドロキシ化合物の製造を例証する。この手順は、単純な置換アニリンに始まり、塩基性還元条件下でフラグメント化される２−クロロ−２λ4−ベンゾ［１，２，３］ジチアゾール１９を経由して必要なチオールを導入すると、オルト−アミノチオールが得られ、これは、さらに単離することなく環化される。反応は、同様に、１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イルフラグメント上に、１以上の置換基を導入するための一般的な経路をもたらす。酸素原子のアルキル化によりヒドロキシ基をさらに変換すると、本発明の他の化合物が得られる。




本発明の４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（Ｉ−Ａ−３；表２）は、２−（アルキル−（ヘテロ）アリールアセチルアミノ）アルカン酸エステルの塩基触媒分子内環化により製造することができる。環化は、テトラミック酸の固相合成に利用されている（J. Matthews and R. A. Rivero, J. Org. Chem. 1998 63(14):4808-4810）。アミド１２は、４ａ又は４ｂのいずれかとＮ−置換α−アミノ酸エステルとの縮合により製造された。当業者であれば、α位に種々の置換を有するアミノ酸が非常に入手しやすく、本発明の範囲内の化合物を製造するのに使用できることを理解するであろう。
１１ｂのアシル化は、標準的な方法で行われる。そのようなアシル化は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、水酸化ナトリウム水溶液又はスルホラン等の溶媒中、場合により無機又は有機塩基の存在下に、−２０〜２００℃の間の温度で、好ましくは−１０〜１６０℃の間の温度で、対応するハロゲン化アシル又は酸無水物を用いて、好都合に行われる。典型的な有機塩基、例えば、三級アミンとして、ＴＥＡ、ピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な無機塩基として、Ｋ2ＣＯ3及びＮａＨＣＯ3が挙げられるが、これらに限定されない。
しかしながら、アシル化は、また、場合により酸−活性化剤又は脱水剤の存在下、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、ＤＣＣ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔもしくはＨＯＢｔ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／ＮＭＭ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート／ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール又はＰｈ3Ｐ／ＣＣｌ4の存在下に、−２０〜２００℃の間の温度で、好ましくは−１０〜１６０℃の間の温度で、遊離酸を用いて行いうる。
Ｎ−置換は、アルキル化又は還元的アルキル化により導入することができる。これらのプロセスは、Ｎ−置換基の選択及び導入において重要な柔軟性を与える。還元的アミノ化は、好ましくは、複合金属水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又はボラン／ピリジンの存在下に、好都合には１〜７のｐＨで、場合により、中間体のイミンの生成を促進するための脱水剤、例えばモレキュラーシーブ又はＴｉ（ＩＶ）（Ｏ−i−Ｐｒ）4の存在下に、室温で、アミンとカルボニル化合物を組み合わせることにより行われる。あるいは、イミンの生成は、水素及び水素化触媒の存在下に、例えば、パラジウム／炭素の存在下に、１〜５バールの水素圧で、好ましくは、２０℃〜使用溶媒の沸点の間の温度で行われる。反応後に慣用の方法で再度開裂される慣用の保護基を用いて、反応の間、反応性基を保護することも有利である。還元的アミノ化手法は、概説されている：R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54。
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで誘起される、１２の分子内環化は、４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（１３）を与える。環化はここでは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで例示されているが、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（及び他のリチウムジアルキルアミド）、リチウムヘキサメチルジシラザン及び水素化ナトリウムを含む多種の強塩基を互換的に使用することができる。反応は、一般的に、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥ等のエーテル系溶媒中で行われる。アルコール系溶媒中でのナトリウム又はカリウムアルコキシドもまた、環化に使用することができる。反応は、−７０〜６０℃の間で遂行することができる。
本発明のピリドン化合物（１５、表３）は、イサト酸無水物を出発して、４−ヒドロキシ−１−アルキル−３−アリール−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造と同様にして、２を１，３−オキサジン−２，５−ジオン１４と縮合することにより製造される。オキサジンジオンの合成は、
E. M. Beccalli et al. J. Org. Chem. 1987 52(15):3426-3434；Tetrahedron Lett. 1986 27(5):627-630により、及びJ. H. MacMillan and S. S. Washburn J. Het. Chem. 1975 12:1215-1220により記載されている。
本発明のイソキノリン化合物（表４）は、スキーム３に示されているように製造される。製造における重要な工程は、オルト−置換メチルスルホニルアニリン３４と（４−（アル）アルキル）−４−メトキシイソキノリン−３−カルボン酸アルキル３３との縮合及び引き続く、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン１，１−ジオキシド環を与える、得られたアミノケトンの分子間縮合である。スルホンの脱プロトン化は、非プロトン性溶媒中でアルキルリチウムを用いて遂行される。ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ及びジオキサン等のエーテル系溶媒が、一般にこの目的で使用されるが；ただし、リチオ化されたスルホンがその中に溶解し、アルキルリチウムと反応しない他の溶媒を、互換的に使用することができる。アルキルリチウムの他に、非求核性ジアルキルアミド塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド及びリチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム及びカリウムもまた使用することができる。
必要な（４−（アル）アルキル）−４−メトキシイソキノリン−３−カルボン酸アルキル前駆体は、適切な置換４−ヒドロキシ−３−カルボメトキシ−１（２Ｈ）−イソキノロン（３１）から製造することができる。イソキノロンは、フタルイミド酢酸のガブリエル−コールマン（Gabriel-Colman）転位により製造することができる（Gabriel and Colman, Chem Ber. 1902 35:2421；L. R. Caswell and P. C. Atkinson; J. Heterocyclic Chem. 1966 3:328-32；W. Gensler, Isoquinoline in Heterocyclic Compounds, R. C. Elderfield, ed. John Wiley & Sons, NY 1952, pp. 376-379）。１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン部分の塩素化は、ＰＯＣｌ3又はＰＣｌ5を用いて、容易に遂行される。アルキルエーテルとしてのフェノールの保護は、フェノールを脱プロトン化しうる塩基の存在下に、アルキル化剤でフェノールを処理することにより容易に遂行される。ハロゲン化アルキル、硫酸アルキル及びアルコールのスルホン酸エステルが、一般的に使用されるアルキル化剤であり、アルカリ金属塩、例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3、アルカリ金属アルコキシド又は水素化物が、好都合な塩基である。メチルエーテルの脱保護は、０℃に維持されたＣＨ2Ｃｌ2中で三臭化ホウ素を用いて達成された。多数の代替保護基及びアルキル化や脱アルキル化のプロトコルが従来技術で公知であり、本発明の化合物を製造するために使用することができる。脱保護のための試薬及びプロトコルが、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York 1999に記載されている。
１位への置換基の導入（スキーム３；工程３）は、パラジウム触媒でのカップリングを用いて遂行された。ハロゲン化有機亜鉛又はジアルキル亜鉛とハロアレーン及びアリールトリフレートとの根岸カップリングは、アルキル基をアレーンに結合させるための有効な手段である。反応は、パラジウムＰｄ（０）で触媒され、パラジウムは、好ましくは、２座リガンドに結合され、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2及びＰｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ2が挙げられる（J. M. Herbert Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819）。典型的には、反応は、不活性な非プロトン性溶媒で進行し、一般的なエーテル系溶媒として、ジオキサン、ＤＭＥが挙げられ、ＴＨＦが好適である。反応は、一般的に、加温温度で進行する。
用量及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形態で行うことができる。本発明の化合物は、連続的（経静脈点滴）、局所非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含み得る）、舌下、経鼻、吸入及び坐薬投与を含む他の投与経路により投与されたときに、有効である。好ましい投与様式は、一般に、苦痛の度合いに応じて調節できる、便利な一日投薬計画を使用する経口投与である。
本発明の化合物及びそれらの薬学的に使用しうる塩は、１種以上の慣用の助剤、担体、又は希釈剤と一緒になって、医薬組成物の形態及び単位投薬形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の比率で、他の活性化合物又は活性成分を含むか、又は含まず、単位投薬形態は、採用された意図する１日用量範囲に応じた適切な有効量の活性成分を含んでもよい。医薬組成物は、固体、例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、又は液体、例えば溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤、あるいは直腸又は膣内投与用の坐剤として、又は非経口的に使用するための無菌注射溶液の形態で使用できる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（複数でも良い）（ｗ／ｗ）を含む。用語「製剤」又は「剤形」は、活性化合物の固体及び液体処方物の双方を含むことが意図され、当業者は、活性成分が標的臓器又は組織に応じて、また所望の投与量及び薬物動態学的パラメーターに応じて、様々な製剤で存在できることを理解するであろう。
本明細書で使用される、用語「賦形剤」は、一般的に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の面においても望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な化合物を意味し、獣医学的使用にもヒトの医薬的使用にも許容されうる賦形剤を包含する。本明細書で使用される、用語「賦形剤」は、１個のそのような賦形剤、及び複数個のそのような賦形剤の両方を含む。
ある活性成分の「薬学的に許容しうる塩」形態は、また、最初に、塩ではない形態では有しない望ましい薬物動態学的特性を活性成分に付与でき、体内でのその治療活性に関して、活性成分の薬力学に積極的に影響を及ぼすことさえなしうる。ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」という語句は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有している塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成された；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸により形成された酸付加塩；又は（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンに置き換えられた場合；もしくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合した場合に形成される塩が含まれる。薬学的に許容しうる塩へのすべての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書で定義されたような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を包含することを理解されたい。
固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル封入材料としても作用し得る１種以上の物質であってよい。散剤では、担体は一般的に細かく分割した固体であり、それは細かく分割した活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されない。固体形態製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工又は天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでいてもよい。
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水性懸濁剤を包含する液体処方物を含む。これらは、使用の直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤を含む。乳剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、また乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシアを含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香料、安定化剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、細かく分割した活性成分を水中に、粘性物質、例えば天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、その他の周知の懸濁化剤で分散させることにより、調製することができる。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による、例えばボーラス注射又は持続注入）用に製剤化してもよく、アンプル剤、予め充填した注射器、小容量注入剤中の単位投薬形態で、又は保存剤を加えた繰り返し投薬用容器として存在してもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の、懸濁剤、液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態を取ってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、処方用助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で使用前に構成するための、無菌固体の無菌的単離により、又は溶液から凍結乾燥により得た粉末形態であってもよい。
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として製剤化してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤で製剤化してもよい。ローション剤は、水性又は油性基剤で製剤化してもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤をも含む。口腔中の局所投与に適切な処方物は、着香した基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュ剤を含む。
本発明の化合物は、坐剤として投与されるように製剤化してもよい。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物をまず融解させ、活性成分を例えば攪拌により均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を慣用の大きさの型に流し込み、冷却させ、固化させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えて、そのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤がこの分野で適切であることが知られている。
本発明の化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。慣用の手段、例えばドロッパー、ピペット又はスプレーにより、溶液剤又は懸濁剤を鼻腔に直接適用する。処方物は、単回又は複数回投薬形態で提供されてもよい。後者のドロッパー又はピペットの場合、患者が、適切な予め決められた量の溶液剤又は懸濁剤を投与することにより達成される。スプレー剤の場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプにより達成することができる。
本発明の化合物は、鼻内投与を含む、エアロゾル投与用、特に呼吸管投与用に製剤化してもよい。化合物は一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子径を有する。そのような粒子径は、この分野で公知の手段、例えば微粉化により得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素もしくは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧パックで提供される。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤をも好適に含みうる。薬物の投与量は、計量バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投薬形態、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ又はブリスターパックで存在してもよく、そこから粉末を吸入器により投与しうる。
所望の場合、処方物は、活性成分を、徐放又は制御放出投与するために適合された腸溶コーティングを使用して製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイス中で処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要である場合及び処置計画での患者のコンプライアンスが極めて重要である場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚に接着する固体支持体に付着される。目的の化合物は、浸透促進剤、例えば、エイゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、手術又は注入により皮下層中に皮下的に挿入される。皮下インプラントでは、脂溶性の膜、例えば、シリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に本化合物を封入する。
薬学的担体、希釈剤及び賦形剤を伴う好適な処方物が、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E. W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した処方科学者は、明細書の教示内で処方物を修正して、本発明の組成物を不安定にすることなく、あるいはそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路用の多数の処方物を提供しうる。
例えば、水や他のビヒクルにより溶けやすくするための本発明の化合物の修飾は、十分に従来技術の範囲内のものである軽微な修飾（塩形成、エステル化など）によって、容易に遂行することができる。患者において、最高の有益な効果を求めて本化合物の薬物動態を管理する目的で、投与経路及び特定化合物の投薬計画を変更することも、十分に従来技術の範囲内のものである。
本明細書で使用される用語「治療上有効量」は、個人において疾患の症状を減少させるために必要とされる量を意味する。投与量は、各々特定の場合において個々の必要に適合させる。その投与量は、処置される疾患の重篤さ、患者の年齢及び一般健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び形態、及び関与する医師の選択及び経験等の多くのファクターに応じて、広い限界内で変えることができる。経口投与に対しては、一日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間の一日用量が、単剤治療及び／又は組合せ治療において適切である。好ましい一日用量は、一日あたり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。従って、７０ｋｇの人に対しては、用量範囲は、一日あたり７ｍｇ〜０．７ｇである。一日用量は、単回投与として、あるいは分割投与、典型的には一日あたり１〜５回投与の間で投与される。一般的には、処置は、化合物の最適投与量より少ない、少量の投与量から始める。その後、個々の患者に対する最適効果に達するまで、投与量を小さい増分づつ増加させる。本明細書に記載の疾患の処置における当業者は、過度の実験をすることなく、個人的な知識、経験及び本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者に対する本発明の化合物の治療上有効量を確定することができる。
本発明の実施態様において、活性化合物又は塩は、他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、他のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤又はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。活性化合物又はその誘導体もしくは塩が他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合、活性を、親化合物よりも増大させうる。処置が組合せ療法である場合、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体のそれに関して、同時又は逐次的でありうる。そこで、本明細書で使用される「同時投与」は、同時に又は異なるときに薬剤を投与することを包含する。２以上の薬剤を同時に投与することは、２以上の活性成分を含む単一処方物により、あるいは単一活性薬剤を有する２以上の投与形態の実質的に同時の投与により、達成することができる。
本明細書で処置への言及は、存在する状態の治療と共に、予防にまで広がることを理解されたい。さらに、本明細書で使用される用語、ＨＣＶ感染の「処置」は、また、ＨＣＶ感染に伴う又はそれが媒介する疾患もしくは状態又はその臨床的症状の治療又は予防を包含する。
医薬製剤は、単位投薬形態であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含む単位投薬量に再分割されている。単位投薬形態は、包装された製剤であることができ、その包装は、個別量の製剤、例えばパック化錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末を含む。また、単位投薬形態は、それ自体が、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジであることができ、あるいは適当な数のこれらの包装形態のいずれかであることができる。
本発明に包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の製造及び試験の例を、以下の実施例に示す。これらの実施例及び以下の製剤は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施できるようにするために提供される。それらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に、それを例示し、代表するものであると考えるべきである。
実施例１
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−１、スキーム１）
工程１−ＭｅＯＨ（２００mL）中の２−アミノチオフェノール（４．９６ｇ、３９．６mmol）の溶液に、エチル４−クロロアセトアセタート（６．２ｇ、３８mmol）を加えた。室温で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、ＨＣｌ（１N）、飽和ＮａＨＣＯ3、及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を最少量のＥｔＯＨから得て、８ ５．０ｇ（５４％）をＬＣＭＳ 室温 ３．７分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程２−ＴＨＦ（５０mL）中の８（１．０ｇ、４．３mmol）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．８６ｇ、８．５mmol）及びＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．５mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、１N ＨＣｌで洗浄した。有機相を濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製して、９ １．４ｇ（９８５）をＬＣＭＳ 室温 ３．７分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程３−ＢＯＣ保護チアジン９（１．４ｇ、４．２mmol）を、ＤＣＭ（５０mL）に溶解し、ＭＣＰＢＡ（４．８ｇ、２１mmol）を加えた。この混合物を室温で１時間激しく撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（１当量）の水溶液を加え、撹拌を１５分間続けた。有機物を分離し、ＮａＯＨ（１N）、ＨＣｌ（１N）、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１０ １．３ｇをＬＣＭＳ 室温 ３．２７分、Ｍ＋Ｈ2Ｏで得た。
工程４−ＢＯＣチアジン−１，１−ジオキシド１０（１ｇ、２．７mmol）及び５０％ＴＦＡ／ＤＣＭの溶液を、１８時間撹拌し、ＴＦＡを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで順次洗浄した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４ ０．７ｇ（９７％）をＬＣＭＳ 室温 ２．０７分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程５−チアジン４（０．２０ｇ、０．７５mmol）及び１−イソアミルイサト酸無水物（５、０．１７ｇ、０．７５mmol）を、ＥｔＯＡｃ（２mL）及びＴＨＦ（２mL）に溶解した。この混合物にＤＢＵ（０．２３ｇ、１．５mmol）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、酢酸（１mL）、１N ＨＣｌ（５mL）及び水を順次加え、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１ ０．０８ｇ（２６％）をＬＣＭＳ 室温 ３．８６分、Ｍ＋Ｈで得た。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を１−（２−シクロプロピルエチル）−６−フルオロ−イソアト酸無水物に代えて、１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−２）０．０３２ｇ（９％）をＬＣＭＳ 室温 ３．６９分、Ｍ＋Ｈで得た。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を１−イソアミル−６−クロロ−イソアト酸無水物に代えて、１−イソアミル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−３）０．１０４ｇ（３１％）をＬＣＭＳ 室温 ４．１３分、Ｍ＋Ｈで得た。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を１−（２−シクロプロピルエチル）−６−メチル−イソアト酸無水物に代えて、１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−メチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−４）０．０４０ｇ（３６％）をＬＣＭＳ 室温 ２．９０分、Ｍ−Ｈで得た。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を１−（２−シクロプロピルエチル）−６−メトキシ−イソアト酸無水物に代えて、１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−メトキシ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−５）０．０５５ｇ（２２％）をＬＣＭＳ 室温 ３．６１分、Ｍ＋Ｈで得た。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を１−（２−シクロプロピルエチル）−６−クロロ−イソアト酸無水物に代えて、１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−６）０．０２８ｇ（６％）をＬＣＭＳ 室温 ２．６７分、Ｍ−Ｈで得た。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を１−（２−フルオロベンジル）−６−イソアト酸無水物に代えて、３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−８）０．０７０ｇ（１７％）をＬＣＭＳ 室温 ２．４９分、Ｍ＋Ｈで得た。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を１−（４−フルオロベンジル）−６−イソアト酸無水物に代えて、３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−９）０．０１８ｇ（７％）をＬＣＭＳ 室温 ２．４５分、Ｍ−Ｈで得た。ＭｅＣＮ（１mL）中のＩ−９（２２mg、０．０５mmol）を懸濁し、０．１N ＮａＯＨ（４９０μL）を加えて、ナトリウム塩Ｉ−９ａを調製した。得られた混合物を５分間撹拌して、均質な溶液を得た。混合物を凍結乾燥し、Ｉ−９ａ ２３mg（１００％）を明黄色の固体として、ＬＣＭＳ 室温 ２．３７分、Ｍ−Ｈで得た。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を８−アザ−１−（２−シクロプロピルエチル）イサト酸無水物に代えて、１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（Ｉ−１０）０．０８３ｇ（３１％）をＬＣＭＳ 室温 ３．５９分、Ｍ＋Ｈで得た。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を８−アザ−１−イソアミル−イサト酸無水物に代えて、１−イソアミル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（Ｉ−１１）０．０８０ｇ（３０％）をＬＣＭＳ 室温 ２．３９分、Ｍ−Ｈで得た。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を８−アザ−６−フルオロ−１−イソアミル−イサト酸無水物に代えて、３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（Ｉ−１２）０．１５０ｇ（４９％）をＬＣＭＳ 室温 ３．９４分、Ｍ＋Ｈで得た。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を６−フルオロ−１−（３，４−ジフルオロベンジル−イサト酸無水物に代えて、１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−２５）０．１２０ｇ（５１％）をｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝４８３．３で得た。ナトリウム塩Ｉ−２５ａを、Ｉ−９ａについて上述したように調製した。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル−イサト酸無水物に代えて、３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−２６）０．０６５ｇ（２７．３％）をｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝４７９．３で得た。ナトリウム塩Ｉ−２６ａをＩ−９ａについて上述したように調製した。
同様の手順を使用するが、最終工程において１−イソアミル−イサト酸無水物を６−フルオロ−１−（３−シアノ−ベンジル−イサト酸無水物に代えて、３−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（Ｉ−２７）０．１４０ｇ（５８．５％）をｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝４７２．３で得た。ナトリウム塩Ｉ−２７ａをＩ−９ａについて上述したように調製した。
実施例２
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−１３）
ＴＨＦ中のチアジン酢酸エステル４（０．２０ｇ、０．６９mmol）の溶液に、ＮａＨ（０．１１ｇ、油中６０％、２．８mmol）を加えた。１０分後、１−（４−フルオロベンジル）−６−フルオロ−イサト酸無水物（２２）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、次に混合物を室温まで冷却した。ＨＯＡｃ（１mL）を加え、混合物を３０分間還流状態で再び加熱した。溶媒を減圧下で除去し、１N ＨＣｌ（１０mL）を残渣に加えた。混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、次に減圧下で濃縮した。この工程を繰り返した。得られた固体を真空下で乾燥した。生成物をＥｔ2Ｏで粉砕し、それには超音波処理を必要とし、得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥して、Ｉ−１３ ２００mg（６２％）をＬＣＭＳ 室温 ２．４６分、Ｍ−Ｈで得た。
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、ナトリウム塩（Ｉ−１３ａ）を、Ｉ−８ａについての記載と同様の手順を使用して調製した。混合物を凍結乾燥して、Ｉ−１３ａ ３１mg（１００％）を明黄色の固体として、ＬＣＭＳ 室温 ２．５０分、Ｍ−Ｈで得た。
実施例２の手順を使用するが、１−イソアミル−イサト酸無水物を１−（４−フルオロベンジル）−６−メチル−イサト酸無水物に代えて、３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−１４）０．１８６ｇ（５７％）をＬＣＭＳ 室温 ２．４８分、Ｍ−Ｈで得た。ナトリウム塩Ｉ−１４ａをＩ−９ａ（前出）について記載したように調製して、０．０３１ｇ（１００％）をＬＣＭＳ 室温 ２．４８分、Ｍ−Ｈで得た。
実施例２の手順を使用するが、ベンゾチアジン酢酸エチルを６−クロロベンズチアジン酢酸エチルに代えて、３−（６−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−７）０．０５０ｇ（３３％）をＬＣＭＳ 室温 ２．７分、Ｍ−Ｈで得た。
実施例３
３−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニトリル（Ｉ−１６）
試験管にＩ−７（０．４００ｇ、０．９mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）2（６３mg、０．５４mmol）、ＤＰＰＦ（１００mg、０．１８mmol）、亜鉛末（３５mg、０．５４mmol）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（８２mg、０．８９mmol）を充填した。試験管をＮ2でパージし、密閉し、１２０℃まで３．５時間加熱した。冷却した後、混合物を１０％ＮＨ4ＯＨ水溶液に注いだ。溶液をエーテルで洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１６ ０．１１５ｇ（２９％）をＬＣＭＳ 室温 ２．６５分、Ｍ−Ｈで得た。
実施例４
３−（６−アミノメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−イソブチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−１７）
実施例３のニトリルＩ−１６（１１０mg、０．２５mmol）を、ＭｅＯＨ（５mL）に溶解した。ＣｏＣｌ2（１２０mg、０．５mmol）を加えた。得られた懸濁液を、ＣｏＣｌ2が溶解するまで室温で撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ4（９５mg、２．５mmol）を加えた。添加すると混合物が黒色になり、ガスの発生が観察された。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に０℃まで冷却した。１N ＨＣｌを加えてｐＨを２に調整した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3で中和した。溶液をエーテルで洗浄し、次にＮａ2ＣＯ3溶液で塩基性化して、得られた混合物をＥｔＯＡｃに抽出して、それを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発して、Ｉ−１７ ０．１１ｇ（１０％）をＬＣＭＳ 室温 ２．６２分、Ｍ＋Ｈで得た。
実施例５
（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−１、スキーム２）
工程１−エステル４ａ（２５０mg、０．９３mmol）を５０％１N ＮａＯＨを含む５０％エタノール（総量３mL）の溶液に溶解し、８０℃まで加熱した。１５分後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。水溶液を１N ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせたＥｔ2Ｏ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧下で除去して、４ｂ ０．１２０ｇ（５４％）をＬＣＭＳ 室温 １．２５分で得た。
工程２−１０％酢酸を含むＭｅＯＨ中のＯ（ｔ−Ｂｕ）−ｔ−ブチルグリシンＨＣｌ（１１ａ、２ｇ、８．９mmol）の溶液に、３−メチルブチルアルデヒド（１．５ｇ、１８mmol）及びＮａＣＮＢＨ3（１．１ｇ、１８mmol）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１N ＮａＯＨに注いだ。生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を１N ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発性溶媒を減圧下で除去して、１１ｂ ２．０ｇ（８７％）をＬＣＭＳ 室温 ２．４９分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程３−ＤＣＭ（５mL）及びＤＭＦ（１mL）中の４ｂ（１２０mg、０．５mmol）の溶液に、１１ｂ（１３０mg、０．５mmol）を加えた。この混合物にＤＣＣ（６３mg、０．５mmol）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、揮発性溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２ ０．１００ｇ（４１％）をＬＣＭＳ 室温 ３．８１、４．０３分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程４−ＩＰＡ（５mL）中の１２（１００mg、０．２１mmol）及びｔ−ＢｕＯＮａ（５０mg、０．５２mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を１N ＨＣｌ（１０mL）を加えてクエンチした。生成物をＤＣＭに抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１３（ＩＩ−１） ０．０４５ｇ（５４％）をＬＣＭＳ 室温 ３．８２分、Ｍ＋Ｈで得た。
実施例６の手順を使用するが、工程２のＯ（ｔ−Ｂｕ）−ｔ−ブチルグリシンＨＣｌをＯ（ｔ−Ｂｕ）シクロヘキシルグリシンに代えて、（Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−２）０．０８５ｇ（３２％）をＬＣＭＳ 室温 ３．０８分、Ｍ−Ｈで得た。
実施例６の手順を使用するが、工程２のＯ（ｔ−Ｂｕ）−ｔ−ブチルグリシンＨＣｌをＯ（ｔ−Ｂｕ）イソロイシンに代えて、（Ｓ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−３）０．１３５ｇ（５３％）をＬＣＭＳ 室温 ２．８９分、Ｍ−Ｈで得た。
実施例６の手順を使用するが、工程２のＯ（ｔ−Ｂｕ）−ｔ−ブチルグリシンＨＣｌをＯ（ｔ−Ｂｕ）イソロイシンに、３−メチル−ブチルアルデヒドをベンズアルデヒドに代えて、１−ベンジル−５−ｓｅｃ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−４）０．３５４ｇ（５６％）をＬＣＭＳ 室温 ２．６０分、Ｍ−Ｈで得た。
実施例６の手順を使用するが、工程２のＯ（ｔ−Ｂｕ）−ｔ−ブチルグリシンＨＣｌをＯ（ｔ−Ｂｕ）ロイシンに、３−メチル−ブチルアルデヒドを４−フルオロ−ベンズアルデヒドに代えて、（Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−５）を得た。
実施例６の手順を使用するが、工程２のＯ（ｔ−Ｂｕ）−ｔ−ブチルグリシンＨＣｌをＯ（ｔ−Ｂｕ）シクロヘキシルグリシンに、３−メチル−ブチルアルデヒドを４−フルオロ−ベンズアルデヒドに代えて、（Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（ＩＩ−６）を得た。
実施例６
６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−１８）及び２−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−ｌ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド（Ｉ−２０）
工程１−ＨＯＡｃ（５０mL）中の４−ベンジルオキシアニリン（１８、１０．０ｇ、５０mmol）の溶液に、一塩化硫黄（１６．９ｇ、１２５mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を７５℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、トルエン（１５０mL）を加えた。得られた赤色の固体を回収し、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥して、１９ １２ｇ（８１％）をＬＣＭＳ 室温 ３．３３分で得た。
工程２−水（５０mL）中の１９（９．０ｇ、３０mmol）の懸濁液に、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4（８．１ｇ、４０mmol）を加えた。混合物を１N ＮａＯＨを用いてｐＨ１２に調整した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。ジオキサン（５０mL）及びクロロアセトアセタート（１０ｇ、６１mmol）を順次加え、温度を５０℃で１時間維持した。混合物を室温まで冷却し、ジオキサンを真空下で除去した。水相をＥｔＯＡｃに抽出し、合わせた水相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ａ １．７ｇ（１６％）をＬＣＭＳ 室温 ４．４４分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程３−実施例１の工程２に記載したように、２０ａを２０ｂに変換した。生成物を更に精製しないで次の工程に使用した。
工程４−実施例１の工程３に記載したように、２０ｂを２１ａに変換した。生成物を更に精製しないで次の工程に使用した。
工程５−実施例１の工程４に記載したように、２１ａを２１ｂ（０．４２０ｇ、前記３工程として４３％、ＬＣＭＳ 室温 ２．０９分、Ｍ＋Ｈ）に変換した。生成物を更に精製しないで次の工程に使用した。
工程６−チアジン酢酸エステル２１ｂ（０．２０ｇ、０．６９mmol）及び１−（４−フルオロベンジル）−６−フルオロ−イサト酸無水物（２２）の縮合を、チアジン４を２１ｂに置き換える以外は実施例２に記載したように行って、２３（１−１９）０．３１０ｇ（６８％）をＬＣＭＳ 室温 ２．５６分、Ｍ−Ｈで得た。
工程７−ＤＣＭ（１０mL）中の２３（２２０mg、０．３８mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２８０mg、２．３mmol）及びＡｌＣｌ3（４１０mg、３．１mmol）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を１N ＮａＯＨ（５０mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１N ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空下で除去して、２４ａ（Ｉ−１８）０．１５９ｇ（８１％）をＬＣＭＳ 室温 ２．５１分、Ｍ−Ｈで得た。
工程８−アセトン（１０mL）中の２４ａ（０．０５４ｇ、０．１１２mmol）の溶液に、２−ブロモアセトアミド（０．０４６ｇ、０．３３６mmol）及びＫ2ＣＯ3（０．３０９ｇ、３．２mmol）を加えた。反応物を２時間加熱還流した。混合物を水（５０mL）に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１N ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空下で除去して、２４ｂ（Ｉ−２０） ０．０３５ｇ（５８％）をＬＣＭＳ 室温 ２．３７分、Ｍ−Ｈで得た。
工程８の手順を使用するが、２−ブロモアセトアミドをＮ−メチル−２−クロロアセトアミドに代えて、２−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｉ−４２）０．０７０ｇ（３０．５％）をｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５５２．２で得た。
工程８の手順を使用するが、２−ブロモアセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチル−２−ブロモアセトアミドに代えて、２−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アセトアミド（Ｉ−３４）０．１６０ｇ（９０．７％）をｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５６６．２で得た。
実施例７
Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２４）
工程１−６−ニトロ−ベンゾチアゾール（２５、２．０ｇ、１１mmol）及びＥｔＯＨ（２０mL）の溶液に、ヒドラジン一水和物（５．０mL、１６１mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。得られた赤色の固体をＥｔＯＡｃに溶解し、０．１M ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。固体をＥｔ2Ｏで粉砕し、減圧下で乾燥して、２６ １．８ｇ（９４％）を1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），δ．００（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），４．９（ブロード，２Ｈ），３．０（ｓ，１Ｈ）で得た。
工程２−ＴＨＦ（３０mL）中の２６（０．５０ｇ、２．９mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．８２mL、５．９mmol）を加えた。エチルクロロアセトアセタート（７、０．５２ｇ、３．２mmol）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。生成物をＥｔ2Ｏで粉砕し、減圧下で乾燥して、２７ａ ０．６１ｇ（７０％）をＬＣＭＳ 室温 ３．４８分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程３−ＥｔＯＨ（２５mL）中の２７ａ（２．００ｇ、７．１mmol）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（６．８ｇ、３６mmol）及び１N ＨＣｌ（１mL）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、６N ＮａＯＨ（３０mL）を加えた。混合物を濾過し、固体を大量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７ｂ １．７ｇ（８０％）をＬＣＭＳ 室温 ２．８４分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程４−ＤＣＭ（２０mL）及びＴＥＡ（１mL、６．２mmol）中の２７ｂ（０．５０ｇ、１．９mmol）の溶液を、０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．２２ｇ、１．９mmol）を３０分かけて滴下し、得られた混合物を室温で更に３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７ｃ ０．５９１ｇ（９０％）をＬＣＭＳ 室温 ２．８７分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程５〜工程７−２９ｂを得るための窒素原子の保護（工程５）、硫化物の酸化（工程６）及び窒素の脱保護（工程７）を、中間生成物を更に精製しないで実施例１の工程２〜４に記載したように行い、２９ｂ ０．４２０ｇ（全体で７８％）をＬＣＭＳ 室温 １．８１分、Ｍ−Ｈで得た。
工程８−チアジン酢酸エステル２９ｂ（０．２０ｇ、０．６９mmol）及び１−（４−フルオロベンジル）−６−フルオロ−イサト酸無水物２２の縮合を、チアジン４を２９ｂに置き換える以外は実施例２に記載したように行って、３０（Ｉ−２４） ０．０９０ｇ（２９％）をＬＣＭＳ 室温 ２．５５分、Ｍ−Ｈで得た。
化合物Ｉ−６９（６，７−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）、Ｉ−４４（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）、Ｉ−４５（６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）、Ｉ−４８（６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン，Ｉ−４９（１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン、Ｉ−５０（６−フルオロ−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）、Ｉ−５１（１−シクロヘキシルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）、Ｉ−５２（６−フルオロ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン、Ｉ−５４（１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン、Ｉ−５５（６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン、Ｉ−５８（１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン、Ｉ−５９（６−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）、Ｉ−６６（６−フルオロ−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）及びＩ−６７（７−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）を実施例７に記載したように調製するが、工程８の１−（４−フルオロベンジル）−６−フルオロイサト酸無水物２２を括弧内に示した適切な１−置換１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンに置き換えた。１−置換１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（イサト酸無水物）の調製方法を、実施例２４に記載する。
実施例８
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１−λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール（ＩＶ−１；スキーム３参照、Ｒ2＝ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆ）
工程１−オキシ塩化リン（４０mL）を、４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３１、５．００ｇ、２２．８mmol）を含むフラスコに加えた。７０℃で３時間撹拌した後、ＰＯＣｌ3を減圧下で除去し、残渣に水を加えた。得られた固体を濾過により回収し、固体を更に水及びヘキサン類で洗浄し、次にジクロロメタンに溶解した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、３２ａ ５．１０ｇ（理論値９４％）をＬＣＭＳ 室温 ３．６分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程２−ＤＭＦ（１５mL）中のフェノール３２ａ（１．２０ｇ、５．０５mmol）の懸濁液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．９７ｇ、６．０６mmol）を、続いてヨウ化メチル（１．５７mL、２５．５mmol）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）及びブライン（２×）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、３２ｂ １．２５ｇ（理論値９８％）をＬＣＭＳ 室温 ３．０分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程３−メチルエーテル３２ｂ（０．５００ｇ、１．９９mmol）を、ＴＨＦ（５mL）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２３０ｇ、０．２００mmol）及び４−フルオロベンジル亜鉛ブロミド（４．８mL、ＴＨＦ中０．５M、２．３８mmol）を順次加えた。この混合物を６０℃で１８時間激しく撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃに２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３３ ０．４００ｇ（理論値６２％）をＬＣＭＳ 室温 ３．７分、Ｍ＋Ｈで得た。
工程４−−７８℃まで冷却したＴＨＦ（２mL）中の２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン塩酸塩（３４、１８２mg、１．６６mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．８mL、２．９mmol、ヘキサン類中１．６M溶液）を加えた。黄色の反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（１．５mL）中のエステル３３（１９０mg、０．５８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温までゆっくりと温め、暗色の反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ＨＣｌ、水、及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。３５ａを含む粗混合物を、次の工程に直接使用した。
工程５−０℃まで冷却したＤＣＭ（１mL）中の工程４の粗生成物の溶液に、ＤＣＭ（６．０mL、６．０mmol）中の１．０Ｍ ＢＢｒ3溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣に水を加え、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2のクロマトグラフィーにより精製して、３５ｂ（ＩＶ−１）４mg（理論値２０％）をＬＣＭＳ 室温 ４．０分、Ｍ＋Ｈで得た。
１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（４−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−イソキノリン−４−オールを、工程４のＮ−メチル−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン塩酸塩を２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンに置き換える以外は同様に調製して、ＩＶ−２ ７０mg（理論値２４％）をＬＣＭＳ 室温 ３．６分、Ｍ＋Ｈで得た。
３−（７−クロロ−４−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オールを、工程３の１−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを１−クロロ−４−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルに、工程４の４−クロロ−Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンを２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン塩酸塩に置き換える以外は同様に調製して、ＩＶ−４ ７mg（理論値１４％）をＬＣＭＳ 室温 １．６分、Ｍ＋Ｈで得た。
実施例９
３−（７−クロロ−４−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−イソキノリン−４−オール（ＩＶ−３）
２−（５−クロロ−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イル］−エタノン（３６ａ）を、１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メトキシ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル及び（４−クロロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミンから、実施例８の工程１〜４に記載したように調製した。
工程１−０℃まで冷却したＤＣＭ（１mL）中のエーテル３６ａ（５０mg、０．０７３mmol）の溶液に、ＤＣＭ（１．０mL、１．０mmol）中の１．０M ＢＢｒ3溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣に水を加え、得られた固体を濾過により回収し、水及びヘキサン類で洗浄した。３６ｂを含む粗物質を次の工程に直接使用した。
工程２−ＥｔＯＨ（１mL）中の工程１の粗生成物の懸濁液に、Ｈ2ＳＯ4（０．０４１mL、０．８０mmol）を加えた。反応混合物を２．５時間加熱還流し、次に真空下で濃縮した。残渣に水を加え、得られた固体を濾過により回収し、水、ヘキサン類及びエーテルで順次洗浄して、３７ ２５mg（６５％理論値）をＬＣＭＳ 室温 ４．４分、Ｍ＋Ｈで得た。
実施例１０
６−ヒドロキシ−１，３−ジイソブチル−５−（４−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
水素化ナトリウム（０．０５４ｇ、２．２５mmol、鉱油中６０％）を、ジオキサン（５０mL）中の（４−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４、０．２０ｇ、０．７５０mmol）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。水素発生が停止した後、溶液を更に５分間撹拌し、３−メチルブチルイソシアナート（０．２４１ｇ、２．４３mmol）を加え、混合物を２時間加熱還流し、冷却し、１N ＨＣｌ ２０mL及び氷２５mLに注いだ。固体沈殿物を濾過し、ＳｉＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３８を得た。
実施例１１
Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｉ−３５）
工程１−４０ａ（０．３２０ｇ、１．２８mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．４５５mL、２．５６mmol）及びＤＣＭ（１５mL）の溶液に、ＴＦＡＡ（１．２８mL、１．２８mmol、ＤＣＭ中１．０M）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣが、いくらかの出発物質が残っていることを示し、更に２滴のＴＦＡＡを加えた。反応物を数分撹拌し、揮発性溶媒を真空下で除去した。粗生成物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＳｉＯ2プラグに通し、溶媒を蒸発し、得られたトリフルオロアセトアミド４０ｂを工程２で直接使用した。
工程２−４０ｂ（０．４２０ｇ、１．２１mmol）及びＤＭＦ（１２mL）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．２５１ｇ、１．８２mmol）及びヨウ化メチル（０．０９１mL、１．４６mmol）を加えた。反応物を８時間撹拌した。反応物を水５０mLで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発して、４０ｃを得た。
工程３−トリフルオロアセトアミド４０ｃ（０．４３０ｇ、１．１９mmol）を、ＭｅＯＨ（５０mL）及び水（２０mL）に溶解した。この溶液にＫ2ＣＯ3（１．１０ｇ、７．９５mmol）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発して、４０ｄ ０．２６０ｇを得た。
工程４−０℃まで冷却した４０ｄ（０．２６０ｇ、０．９８４mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．３４３mL、１．９７mmol）及びＤＣＭ（２０mL）の溶液に、メシルクロリド（０．１１３ｇ、０．９８４mmol）及びＤＣＭの溶液を加えた。５分後に出発物質が認められなくなり、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ2のプラグを通して精製して、４０ｅ ０．３１０ｇを得た。
工程５〜７−本実施例の工程５〜７を、実施例１の工程２〜４に記載したように行った。
工程８− 実施例１の工程５に記載した手順を使用するが、４を［７−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（４３ｂ）に代えて、Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｉ−３５）を融点２０８〜２１２℃、ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝５３４．１で得た。
Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｉ−４７）を、工程８で１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンに代える以外は上記のように調製した。
実施例１２
３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−２１）
４６（０．０７８ｇ、０．２７６mmol）及び無水ＴＨＦ（１０mL）の溶液に、ＮａＨ（０．０２６５ｇ、１．１１mmol）を加えた。ガス発生が停止した後、イサト酸無水物４５（０．０６３９ｇ、０．２７６mmol）を加え、反応混合物を加熱還流した。５時間後、反応が完了し、ＨＯＡｃを数滴加えて残留ＮａＨをクエンチし、付加物の環化を誘導した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２１ ０．０８０ｇを黄色の粉末として、融点＞２５０℃、ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．１で得た。
Ｉ−２１（０．０２７ｇ、０．０６１２mmol）、ＤＣＭ（２mL）及びＤＭＦ（０．５mL）の溶液に、メチルイソシアナート（ＭＩＣ、６７．３μL、０．０６７３mmol、ＤＣＭ中１M溶液）を加えた。得られた溶液を密閉管中で撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣによりモニターした。数時間後、反応物がゆっくりと現れ、更なるＭＩＣの一部を加え、撹拌を続けた。反応混合物をＥｔ2Ｏと水に分配し、Ｅｔ2Ｏ抽出物を希ＨＣｌで洗浄した。有機抽出物を分析すると、出発物質及び生成物の両方の存在を示した。回収した水相から沈殿した固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、Ｉ−３８を融点２２０℃（分解）、［Ｍ＋Ｈ］＝４９９．１で得た。
実施例１３
３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−２２）、Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アセトアミド（Ｉ−２３）及びＮ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２４）
工程１−チアジン４７（０．３００ｇ、０．９２５mmol）及び無水ＴＨＦ（１０mL）を、ＮａＨ（０．１８５ｇ、４．６２mmol）に加えた。反応混合物を７５℃まで１５分間温め、均質な溶液を精製した。イソト酸無水物２２（０．２６５ｇ、０．９２５mmol）を加え、加熱を１．５時間続けた。反応物を室温まで冷却し、ＨＯＡｃ（１mL）を加え、再び７５℃で１５分間加熱した。反応混合物を１N ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をトルエンで粉砕し、再蒸発した。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、Ｉ−２３ ０．１５０ｇ（３１％）を融点＞２５０℃、ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５２２．３で得た。
工程２−Ｉ−２３（０．０５０ｇ、０．０９５５mmol）、ＥｔＯＨ（１０mL）及び５N ＮａＯＨ（１０mL）の溶液を加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を１N ＨＣｌで中和し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥して、Ｉ−２２ ０．０４５ｇを融点＞２５０℃、ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝４８０．４で得た。
工程３−Ｉ−２２（０．１００ｇ、０．２０８mmol）及びＤＣＭ（１５mL）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６８４ｇ、２．０７７mmol）及びメシルクロリド（０．０４７６ｇ、０．４１５mmol）を順次加えた。反応混合物をＴＬＣによりモニターすると、新たな主要なスポット及び幾つかの少量成分を示した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと１N ＨＣｌに分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製した。回収した生成物を分取ＴＬＣにより更に精製して、Ｉ−２４を［Ｍ−Ｈ］＝５５８．２で得た（実施例７にＩ−２４の代替ルートを示す）。ナトリウム塩Ｉ−２４ａを実施例１でＩ−９ａについて上述したように調製した。
実施例１４
Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩（Ｉ−２８ａ）
２９ｂ（０．１２８ｇ、０．３５５２mmol）及びＴＨＦ（１５mL）の溶液に、ＮａＨ（０．０５１１ｇ、２．１３mmol）を加えた。室温で５分間撹拌した後、４５（０．０９７ｇ、０．３９mmol）を加え、得られた溶液を３時間加熱還流した。反応物をＨＯＡｃでクエンチし、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（１：１）で溶離するＳｉＯ2のクロマトグラフィーに付して、Ｉ−２８を黄色の固体として得た。固体をＭｅＣＮに溶解し、１当量の０．１M ＮａＯＨを加え、反応物を１時間撹拌した。ナトリウム塩を水溶液の凍結乾燥により単離して、Ｉ−２８ａをｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝５２０．１で得た。
同様の手順を使用するが、２９ｂを［１，１−ジオキソ−７−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸エチルエステルに代えて、プロパン−１−スルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド（Ｉ−２９）０．１２４mg（６２．８％）を融点１４５〜１５０℃、ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝５４８．１で得た。対応するナトリウム塩Ｉ−２９ａが上記のように得られた。
同様の手順を使用するが、２９ｂを（７−エタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステルに代えて、エタンスルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド（Ｉ−３２）０．０８９１ｇ（４１．７％）を融点１４０〜１４２℃、ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝５３４．１で得た。
同様の手順を使用するが、２９ｂを（７−シクロプロパンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステルに代えて、シクロプロパン−１−スルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド（Ｉ−３３）０．１２３ｇ（５８．１％）を融点１４５〜１５５℃、ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝５４６．１で得た。
同様の手順を使用するが、２９ｂを［７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル］−酢酸エチルエステルに代えて、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル）−アミド（Ｉ−３６）０．０１３ｇ（９．６４％）を融点１５０〜１５７℃、ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝６０１．１で得た。
同様の手順を使用するが、２９ｂを（７−ベンゼンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステルに代えて、Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｉ−３７）を融点＞２００℃、ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝５８２．１で得た。
実施例１５
６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−３０）
Ｉ−１８（０．１５ｇ、０．３１１mmol）及びアセトン（１０mL）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．８６ｇ、６．２mmol）及びＭｅＩ（０．０７８mL、１．２４mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３０ ０．０６０ｇを固体として、融点＞２５０℃、ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４９７．１で得た。
同様の手順を使用するが、ヨウ化メチルをブロモ酢酸メチルに代えて、｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｉ−３１）９０mg（３９％）を融点２００〜２０７℃、ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝５５５．１で得た。
実施例１６
３−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−プロピオンアミド（Ｉ−３９）
チアジン４７を、工程６で２２を１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンに代える以外は実施例６でＩ−１８について記載したように調製した。
ＴＨＦ中の４７（０．１３ｇ、０．５９mmol）の溶液に、ＮａＨ（０．０２６ｇ、０．６５mmol）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。ナトリウムフェノラート塩の溶液に、アクリルアミド（０．０４２ｇ、０．５９mmol）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を１N ＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発し、残渣を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、純度約９０％のＩ−３９をｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝５１４．１で得た。
実施例１７
１−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−スルファミド（Ｉ−４０）
室温の４８（０．２００ｇ、０．４５mmol）及びＤＣＭ（５０mL）の溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロスルホニルカルバマート（０．１２ｇ、０．５４mmol）のＤＣＭ溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を０．５％ＨＣＯ2Ｈ（１０〜５０％アセトン）を含むアセトン／ヘキサン勾配で溶離するを含むＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製した。精製した物質をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１）に溶解し、ＴＦＡ（２mL）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、水０．１mLを加え、反応物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（５０mL）を加えた。懸濁液を超音波処理し、固体を濾過し、空気乾燥して、Ｉ−４０ ５２mgを得た。
実施例１８
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（ＩＩ−８）
（７−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（４９）を、エチルクロロ酢酸をメチルクロロ酢酸に代える以外は実施例７の工程２に記載したように調製した。
工程１−アセトン（２５０mL）及びＴＨＦ（５０mL）の混合物に、４９（５ｇ、１６．４mmol）及びＨＣＯ2Ｈ（７．６ｇ、１６４mmol）を加えた。混合物を氷浴を用いて２℃まで冷却し、ＫＭｎＯ4（６．５ｇ、４１mmol）を激しく撹拌しながら加えた。発熱は観察されたなかった。反応物を１０℃まで温め、８℃の水浴を用いて維持した。約３０分間わずかな発熱を観察した。反応物を室温まで１時間かけて温め、更に２時間撹拌した。アセトン及びギ酸を減圧下で除去した。水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）を加えた。混合物を濾過し、固体を水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機層を１M ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発した。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ａ ２．７５ｇ（５０％）をＬＣＭＳ 室温 ２．２６分、［Ｍ＋Ｈ］で得た。
工程２−ＭｅＯＨ（２８mL）中の５０ａ（２．７５ｇ、９．２２mmol）及び１N ＮａＯＨ（２８mL）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、混合物を注意深く酸性化した。得られた固体を回収し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、５０ｂ １．７５ｇ（６７％）をＬＣＭＳ 室温 ２．１１分でイオン化しないで得た。
工程３−５％ＨＯＡｃを含むＤＣＭ（５０mL）中の５２ａ（１．０ｇ、４．５mmol）の溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０．８３ｇ、６．７mmol）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．８９ｇ、８．９４mmol）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解した。有機相を１N ＮａＯＨ（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を減圧下で除去して、５２ｂ ０．７３ｇ（５５％）をＬＣＭＳ 室温 ２．７５分、［Ｍ＋Ｈ］で得た。
工程４−ＤＭＦ（２０mL）中の５０ｂ（０．１０４mg、０．３５mmol）及び５２ｂ（０．１００mg、０．３５mmol）の溶液に、ＤＣＣ（０．０４４mg、０．３５mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、１N ＨＣｌ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００mL）に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発して、５３ ０．２０ｇ（１００％）をＬＣＭＳ 室温 ３．６６分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
工程５−ＩＰＡ（１０mL）中の５３（０．２０mg、０．３５mmol）の懸濁液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８４mg、０．８８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１N ＨＣｌ（２０mL）を注いだ。得られた固体を回収し、ＤＣＭで洗浄し、母液を回収した。有機層を酸性のブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発した。固体をＤＣＭ／ヘキサンから回収して、５４ａ ０．０８５ｇ（４５％）をＬＣＭＳ 室温 ２．６８分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
工程６−ニトロ化合物５４ａ（０．５１ｇ、１．０５mmol）を無水ＥｔＯＨ（４５mL）に溶解し、活性ラネーニッケル（１mL、水中懸濁液）を加えた。反応フラスコを窒素で３回パージした。水素の添加及び除去を３回行った。混合物を水素バルーン下で３０分間素早く撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧雰囲気下で除去して、５４ｂ ０．４１ｇ（８５％）をＬＣＭＳ 室温 ２．５２分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
工程７−ピリジン（２０mL）中の５４ｂ（０．２００ｇ、０．４４mmol）の溶液を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．１００ｇ、０．８７mmol）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ2カラムで再精製して、ＩＩ−８ ７０mg（５５％）をＬＣＭＳ 室温 ２．３９分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
Ｎ−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、同様の手順により調製するが、４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドに代えて、ＩＩ−９を得た。
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、同様の手順により調製するが、４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドに代えて、ＩＩ−１０を得た。
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを同様の手順により調製するが、４−フルオロ−ベンズアルデヒドを３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドに代えて、ＩＩ−１１を得た。
実施例１９
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（ＩＩ−１７）
工程１−エーテル（２００mL）中の１−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン（５．０ｇ、４０mmol）の懸濁液に、ＴＥＡ（５．６mL、４０mmol）及び４−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＭｇＳＯ4（５．８ｇ、４８mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で２日間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発して、５６ｂ ７．０ｇ（９０％）を得て、それを次の工程に直接使用した。
工程２−ＥｔＯＡｃ（１００mL）中のヒドラゾン５６ｂ（３．９７ｇ、２０．５mmol）の溶液に、ピリジン（１．６ｇ、２０．５mmol）を、続いてエチルクロロギ酸（１．９６mL、２０．５mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発して、５６ｃ ５．２ｇ（９６％）を得て、それを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ 室温 ３．８分、Ｍ−（ｔｅｒｔ−ブチル）
工程３−ヒドラゾン５６ｃ（２．０ｇ、７．５mmol）及びＭｅＯＨ（５０mL）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０mg、０．７５mmol）を加えた。反応混合物を水素１気圧下で室温にて２時間水素化した。パラジウム水素を濾過により除去した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。得られた黄色の油状物をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製して、５７ １．６ｇ（８０％）をＬＣＭＳ 室温 ３．８分、［Ｍ＋Ｈ］で得た。
工程４−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸（５５、２４０mg、１．０mmol）及びＤＣＭ：ＤＭＦの１：１混合物（５mL）の溶液に、ＤＣＣ（２１０mg、１．０mmol）を、続いてヒドラジン５７（２２８mg、０．８５mmol）を加えた。室温で２時間撹拌した後、尿素副生成物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2のカラムクロマトグラフィーにより精製して、５８ ０．０５２ｇ（１２％）をＬＣＭＳ 室温 ３．５分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
工程５−ＴＨＦ（１mL）中の５８（１００mg、０．２０mmol）の溶液に、ＮａＨ（２５mg、０．６１mmol）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した（２×）。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＭｅＣＮ／水で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−１７ ５５mg（６１％）をＬＣＭＳ 室温 ２．２分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
実施例２０
Ｎ−｛３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−７４）
工程１−２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（６０ａ、５．０ｇ、２９．２mmol）を、撹拌棒を備えた２５０mLの丸底フラスコに入れ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及び水の３：２：１混合物１００mLに懸濁した。水酸化リチウム一水和物を水８５mLに溶解し、撹拌しながらフラスコに加えた。フラスコにコンデンサーを取り付け、混合物を８５℃で２時間加熱した。冷却した後、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加え、有機層と水層を分離した。水層を１M ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸（６０ｂ）４．０ｇ（８７％）を得て、それを精製せずに使用した。ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝１５６
工程２−６０ｂ（４．０ｇ、２５．５mmol）及びジオキサン（６５mL）の懸濁液を、５℃まで冷却した。ホスゲン（トルエン中２０％溶液２２．５mL、４５．９mmol）を隔膜を通して滴下した。フラスコにコンデンサーを取り付け、混合物を４時間還流した。冷却した後、溶媒を真空下で蒸発して、６−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（６１ａ）５．０ｇ（１００％）を得て、それを精製せずに使用した。ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝１８２
工程３−水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散の１．５ｇ、３７．５mmol）を、撹拌棒を備えた２５０mLの丸底フラスコ中のＤＭＦ（５０mL）に懸濁し、０℃まで冷却し、窒素雰囲気下に維持した。ＤＭＦ（５０mL）に溶解した６１ａ（４．６ｇ、２５mmol）の溶液を、隔膜を通して滴下した。フラスコを氷浴から外し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を１０℃まで冷却し、１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン（３．７４mL、３０mmol）を隔膜を通して加えた。フラスコを氷浴から外し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を氷及び１N ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。固体をＥｔＯＡｃから沈殿させ、Ｅｔ2Ｏ及びヘキサン類を加えて、１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（６１ｂ）３．０ｇ（４１％）をｍｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＝６０５で得た。
工程４−５０mLのＲＢフラスコに、５０ａ（３８７mg、１．３mmol）及びＴＨＦ（１５mL）を充填した。フラスコをアルゴンでパージし、溶液を０℃まで冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１M溶液の１．６mL）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ溶液に、固体１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（４１６mg、１．４mmol）を加えた。反応物を、アルゴン下で室温にて一晩撹拌した。反応物をＨＣＯ2Ｈ（０．５mL）を加えてクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（１３mL）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。母液を濃縮し、沈殿した固体を再び濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。この方法をもう一度繰り返して、６２ ６３７mg（９５％）を得て、それを精製せずに使用した。ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５１２
工程５−６２（６３６mg、１．２４mmol）及び無水ＥｔＯＨ（１０mL）の懸濁液に、Ｓｎ（ＩＩ）Ｃｌ2（１．１７ｇ、６．２mmol）及び１M ＨＣｌ（０．５mL）を加え、得られた混合物を３時間加熱還流した。冷却した後、ＥｔＯＨを蒸発し、ＥｔＯＡｃ及びＴＥＡ各１０mLをフラスコに加えた。混合物を室温で数分撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで数回洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、セライト（登録商標）を通して再び濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水及びブラインで洗浄した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、Ｉ−７３ ２０８mg（３５％）を得て、それを更に精製しないで使用した。ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝４８２
工程６−０℃まで冷却したピリジン（２mL）中のＩ−７３（２０８mg、０．４３mmol）の懸濁液に、固体ＤＭＡＰ（５３mg、０．４３mmol）を加え、ＭｅＳＯ2Ｃｌ（６７μL、０．８６mmol）を隔膜を通して滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。ピリジンを蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃと１M ＨＣｌに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣプレートを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で行い、望ましくない超高分子量の副生成物を除去した。残留物質を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカから抽出し、溶液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（２mL）に溶解し、ＮａＯＨ（Ｈ2Ｏ １mL中４０mg）の溶液を加えて粗反応混合物を部分的に加水分解し、それをｂｉｓ−スルホニル化物にした。溶液を室温で２時間撹拌し、１M ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、Ｎ−｛３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−７４）３０mg（１２％）を黄色の粉末としてｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝５６２で得た。
化合物Ｉ−４３、Ｉ−４６、Ｉ−５３、Ｉ−５６、Ｉ−６０及びＩ−６１を、工程４で６１ｂを６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンに、工程７でメタンスルホニルクロリドをエチルスルホニルクロリド、ｎ−プロピルスルホニルクロリド、シクロプロピルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、イソ−プロピルスルホニルクロリド及びｎ−ブチルスルホニルクロリドに各々代える以外は実施例２０に記載したように調製した。
実施例２１
Ｎ−｛３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−７５）
１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを、Tetrahedron 1998 54:10789-10800に記載したように調製し、６４ａ １．０８ｇ（６４％）を得て、それを更に精製しないで使用した。ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝１６８。１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを、ベンジルブロミドを１−ブロモメチル４−フルオロ−ベンゼンに代える以外はTetrahedron 1999 55:6167-7174に記載したように調製し、６４ｂ ８５０mg（４７％）を得て、それを更に精製しないで使用した。
工程３−５０mLのＲＢフラスコに、５０ａ（０．５００ｇ、１．６８mmol）及びＴＨＦ（１７mL）を充填した。フラスコをアルゴンでパージし、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１M溶液の２．０mL）中のカリウムｔ−ブトキシドの溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液に６４ｂ（４６４mg、１．６８mmol）を加えた。反応物をアルゴン下で室温にて２４時間撹拌した。反応物をギ酸０．１mLでクエンチし、Ｅｔ2Ｏ ２０mLを加えた。形成した沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、６５ａ ４１５mg（５０％）をｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝４９８で得た。
工程４−フラスコに、ＭｅＯＨ（８mL）中の６５ａ（４００mg、０．８mmol）及び２．０Mアンモニアを充填した。フラスコをアルゴンで十分にパージした。一定量のラネーニッケルをピペットでフラスコに加え、フラスコを水素で３回パージした。反応物を水素バルーン下で室温にて一晩撹拌した。フラスコをアルゴンでパージした後、反応混合物をフィルター紙を通して濾過し、ＭｅＯＨ及び水で洗浄した。溶媒を蒸発し、１M ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、Ｅｔ2Ｏで粉砕して、６５ｂ ７５mg（２０％）を得て、それを精製せずに使用した。ｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝４６８
工程５−６５ｂ（０．０６９ｇ、０．１５mmol）及びＭｅＣＮ（１．５mL）の懸濁液に、メタンスルホン酸無水物（６４mg、０．３６mmol）を加え、反応物を２時間加熱還流し、次に室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びＥｔＯＡｃに分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣプレートを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で行った。生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカから抽出し、濃縮し、Ｅｔ2Ｏで粉砕して、Ｉ−７５ １３mg（１６％）をｍｓ［Ｍ−Ｈ］＝５４６で得た。
実施例２２
工程１−０℃まで冷却したＭｅＣＮ（１０mL）中のスルホニルイソシアナート（１．３５ｇ、９．７mmol）の溶液に、クロロエタノール（０．６５mL、９．７４mmol）を一度に加えた。反応物を０℃で３０分間、次に室温で更に１時間撹拌した。６９のＭｅＣＮ溶液を次の反応に使用した。
工程２−ＭｅＣＮ（１００mL）中のＩ−２２（０．７ｇ、１．５mmol）の溶液に、工程１の６９の溶液（１．５mL）を、続いてＮ−メチルモルホリン（０．４４ｇ、４．４mmol）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、５０℃まで４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。生成物を、アセトン／ＨＣＯ2Ｈ／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−５７ ０．５７ｇ（６２％）をＬＣＭＳ 室温 ２．９２分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
工程３−ＴＨＦ（２０mL）中のＩ−５７（０．０５０ｇ、０．０８mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（０．４mL、０．８mmol）の溶液を加えた。反応物を加熱し密閉管中で１４０℃にて１６時間加熱し、冷却し、次に溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をＨＰＬＣ（Ｈｏｒｉｚｏｎ）：まずＣ18カラムと５〜８０％アセトニトリル／水の線形勾配（ＴＦＡで緩衝）、次にシリカカラムと０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの線形勾配により精製して、Ｉ−６２ ４．６mg（９．８％）をＬＣＭＳ 室温 ２．９３分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
工程４−Ｉ−６５を、ジメチルアミンをピロリジンに代える以外は工程２に記載の方法により調製して、Ｉ−６５ ０．６mg（１．２３％）をＬＣＭＳ 室温 ３．０８分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
実施例２３
６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｉ−６８）
工程１−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（７１ａ、５．０ｇ、２７．９３mmol）をＤＣＭ（９６mL）及びＭｅＯＨ（３２mL）に溶解し、０℃まで冷却した。トリメチルシリル−ジアゾメタン（２８mL、ヘキサン中２．０M）の溶液を滴下し、得られた溶液を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。反応物をＨＯＡｃ（２mL）を注意深く加えてゆっくりとクエンチし、３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、７１ｂ ４．４４ｇ（８２％）を白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）
工程２−−７８℃まで冷却した７１ｂ（１９４mg、１．０１mmol）及びＤＣＭ（４mL）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．０mL、ＤＣＭ中１．０M）を滴下し、得られた溶液を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ナトリウムカリウム酒石酸溶液で注意深くでクエンチし、１時間撹拌した。溶液をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ2のクロマトグラフィーに付して、７１ｃ １００mg（６１％）を黄色の油状物（６１％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ），４．８４（ｓ，２Ｈ）
工程３−７１ｃ（６０７mg、３．６８mmol）、ＣＢｒ4（１．３３ｇ、４．０２mmol）及びＤＣＭ（４mL）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（４mL）中のトリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４．０１mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ2のクロマトグラフィーに付して、７１ｄ ４３０mg（５１％）を白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ），４．６５（ｓ，２Ｈ）
工程４−７１ｄ（４３０mg、１．８９mmol）及びＭｅＯＨ（７．５mL）の溶液を０℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド（７．５mL、メタノール中０．５M）の溶液を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌで中和した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮して、７１ｅ ３０８mg（９１％）を褐色の油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）
工程５−７１ｅ（３０８mg、１．６７６mmol）及びＥｔＯＨ（５mL）の溶液に、新たに粉末化したＫＯＨ（２２８mg、４．０７１mmol）を加えた。溶液を一晩加熱還流した。溶液を０℃まで冷却し、４−クロロ−アセト酢酸メチルエステル（２２０μL、１．９００mmol）をシリンジを介して滴下した。得られた溶液を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１％〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ2のクロマトグラフィーにより精製して、７２ ２６６mg（６０％）を無色の油状物として得て、それを放置して凝固させた（６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０．６１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１．９Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）
工程６−チアジンエステル７２を実施例１８の工程１に記載したようにＫＭｎＯ4で酸化して、７３をｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２９８、［Ｍ−Ｈ］＝２９６で得た。
工程７−２２及び７３の縮合を実施例２に記載したように行って、Ｉ−６８をｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＝５１１、［Ｍ−Ｈ］＝５０９で得た。
実施例２４
３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＩＩＩ−１）
工程１−１００mLのＲＢフラスコに、７５（２．５ｇ、１２．６mmol）、ウレタン（１．０８ｇ、１２．１mmol）及びＰＯＣｌ3（１０mL）を充填した。反応物を９０℃まで２．５時間加熱し、その時点では出発物質はＴＬＣにより検出されなかった。揮発性成分を真空下で除去し（浴温８０℃）、紫色の残渣を超音波処理にてトルエン（１００mL）と水（１００mL）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００mL）。合わせた有機相を濃縮して、７６ａ １．７１５ｇ（７０％）を明黄色の固体としてＬＣＭＳ 室温 １．９５分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
工程２−オキサジン−２，６−ジオン７６ａ（４０６mg、２mmol）を５０mLの１口フラスコに計り込み、ＤＭＡ（２０mL）に溶解した。溶液をＮ2雰囲気下に維持し、ＮａＨ（８０mg、２mmol、鉱油中６０％分散）を一度に加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、その後臭化イソアミル（３０２mg、２mmol）を加え、得られた混合物を８０℃まで一晩加熱した。次に反応物を水（２mL）でクエンチし、室温で２０分間撹拌し、次に２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類に溶離するＳｉＯ2カラムに直接入れ、７６ｂ ３９８mg（７３％）を黄色の油状物としてＬＣＭＳ 室温 ３．２１分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
工程３−７６ｂ（９１mg、０．３３mmol）、４（８９mg、０．３３mmol）及びＴＨＦ（３．５mL）の溶液に、ＮａＨ（２６mg、０．６６mmol）を一度に加えた。Ｎ2の発生が止んだ後、フラスコに還流コンデンサーを取り付け、Ｎ2雰囲気下で８０℃まで加熱した。続いて反応物をＬＣＭＳによりモニターした。７６ｂがＨＰＬＣにより検知されなくなってから、反応物を室温まで冷却し、氷ＨＯＡｃ（５００mL）及び１N ＨＣｌ（５．０mL）を順次加えた。次に水相をＥｔ2Ｏで抽出した（３×５０mL）。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。次に粗状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２５〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩ−１ ６１mg（４１％）を黄色の半固体としてＬＣＭＳ 室温 ２．３４分、［Ｍ−Ｈ］で得た。
実施例２５
Ｎ−置換イサト酸無水物の調製
Ａ．銅触媒された置換え
工程１−Ｎ2雰囲気下に維持したＴＨＦ（４７mL）中の７８ａ（５ｇ、２２．８mmol）の撹拌した溶液に、Ｋ2ＣＯ3（９．４ｇ、６８．４mmol）、ＣｕＢｒ（０．２５ｇ、１．１４mmol）及びｐ−フルオロベンジルアミン（３ｇ、２４mmol）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、ＥＤＴＡ．２Ｈ2Ｏ（０．６０４ｇ）及び水（２２mL）の溶液を、添加漏斗を介して滴下した。混合物を室温で更に０．５時間撹拌し、その後ＴＨＦを蒸発させた。残留水溶液を０℃まで冷却し、６N ＨＣｌ（２９mL）を激しく撹拌しながら滴下した。得られた不均質な混合物を一晩撹拌し、固体を濾過し、大量のＨ2Ｏで、次にイソオクタンで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、７８ｂ ５．０５ｇ（８４％）を得た。
工程２−Ｎ2雰囲気下で０℃まで冷却したジオキサン（５mL）中の７８（０．５ｇ、１．９mmol）の溶液に、ホスゲン（５mL、トルエン中２０％溶液）を滴下した。溶液を室温で一晩撹拌した。ホスゲンを蒸発し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０mL、１：４）を激しく撹拌しながら加えた。撹拌を一晩続け、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して、２２ ０．４６７ｇ（８５％）を得た。
Ｂ．Ｎ−アルキル化
６−フルオロイサト酸無水物（７９、０．６ｇ、３．３mmol）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６mL）に溶解した。溶液をＮ2雰囲気下で撹拌し、ＮａＨ（０．１４６ｇ、３．６４mmol、鉱油中６０％分散）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に４−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド（０．７４ｇ、３．６４mmol）を加えた。反応物を７０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、次に氷浴に付した。冷反応混合物を冷飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００mL）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１００mL）で２回抽出した。合わせたエーテル溶液を、水（３０mL）、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。抽出物を濾過し、蒸発し、固体を１０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン類で粉砕し、真空乾燥して、８０ ９００mg（９０％）をｍｓ［Ｍ］＋＝３０３で得た。
６−フルオロイサト酸無水物（７９、０．３ｇ、１．６５mmol）を、無水ＤＭＡ（８mL）に溶解した。溶液をＮ2雰囲気下で撹拌し、ＮａＨ（０．０７３ｇ、１．８２mmol、鉱油中６０％分散）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、更なる水素化ナトリウム（０．０６６ｇ、１．６５mmol）を加え、続いて４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素塩（０．４６ｇ、１．８２mmol）及びＤＭＡ（１０mL）の溶液を加えた。反応物を７０℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、最後に氷浴に付した。反応混合物を冷飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５mL）で３回抽出した。合わせた有機層を水（４０mL）及びブラインで洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発し、固体を得て、それを真空下で乾燥し、次にＥｔ2Ｏ／ヘキサン（１：２）で粉砕して、８１ ３００mg（６６％）をｍｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３で得た。
実施例２６
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−ＢＫの酵素活性は、放射能標識ヌクレオチド一リン酸の酸不溶性ＲＮＡ生成物への取り込みとして測定する。取り込まれていない放射能標識基質を濾過により除去し、シンチラント（Scintillant）を、放射能標識ＲＮＡ生成物を含む洗浄し乾燥したフィルターに加える。シンチラントにより発生する光は、反応の終点で、ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−ＢＫにより発生したＲＮＡ生成物の量に比例する。
ＨＣＶ ＢＫ株、遺伝型１ｂ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−ＢＫ）由来の、Ｎ−末端がヒスチジンで標識されたＨＣＶポリメラーゼは、完全長ＨＣＶポリメラーゼに対してＣ−末端で２１アミノ酸の欠失を含み、大腸菌株Ｍ１５から精製した。Ｔａｑプロモーター発現カセットの下流の、ＨＣＶ ＢＫ株のアミノ酸残基２４２１−２９９９をコードする配列（GenBank受託番号M58335）を含む構築物を、プラスミド構築物に挿入した。プラスミド構築物を、大腸菌において形質転換させ、コロニーを接種し、３７℃で１００μg／mLアンピシリンを追加したTerrificブロス（Tartoff and Hobbs）１０Ｌ中で一晩増殖させた。光学密度が１．５〜３．５ＯＤ600の間に達したときに、タンパク質発現を、１mMイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加により誘導し、その後、培養物を２２℃で１６〜１８時間インキュベートした。ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−ＢＫは、引き続くＮｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−セファロースＨＰ及びＳｕｐｅｒｄｅｘ７５樹脂上でのカラムクロマトグラフィーを含む３工程プロトコルを用いて、均一になるように精製した。
各５０μｌの酵素反応物には、８：４μg／mLポリＡ：オリゴＵ16（テンプレート：プライマー）、２０ｎＭ又は２００nM ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−ＢＫ酵素、１μＣｉのトリチル化ＵＴＰ（Perkin-elmerカタログ番号ＴＲＫ−４１２；比活性：３０〜６０Ｃｉ／mmol；ストック溶液濃度７．５ｘ１０-5Ｍ〜２０．６ｘ１０-6Ｍ）、４０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０、２〜４０mM ＮａＣｌ、４mM ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、４mM ＭｇＣｌ2、及びＤＭＳＯに連続的に希釈した化合物５μｌを含ませた。反応混合物を、ＭＡＤＶＮ０Ｂ９６ウエルフィルタープレート（Millipore Co.）中に集め、３０℃で２時間インキュベートした。反応を１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸の添加により停止し、４℃で４０分間インキュベートした。反応物を濾過し、８反応容積の１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸、４反応容積の７０％（ｖ／ｖ）のエタノールで洗浄し、風乾し、各反応ウエルに２５μｌのシンチラント（Microscint 20, Perkin-elmer）を加えた。
シンチラントから発光された光の量を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（登録商標）プレートリーダー（Perkin-elmer、エネルギー範囲：低い、効率モード：ノーマル、カウント時間：１分、バックグランド基質：なし、クロストーク減少：オフ）上で１分あたりのカウント（ＣＰＭ）に変換した。
データをＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ（登録商標）及び／又はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｅｘｃｅｌ（登録商標）で分析した。酵素不存在下の反応を、バックグランド信号を決定するために使用し、それを酵素反応物から差し引いた。陽性対照反応を化合物不存在下に行い、これから、バックグランドを補正した活性を１００％ポリメラーゼ活性として設定した。全てのデータを、陽性対照の百分率として表した。酵素で触媒されたＲＮＡ合成速度が５０％減少する化合物濃度（ＩＣ50）は、式（ｉ）を、
データにフィッティングさせることにより計算した。式中、「Ｙ」は相対酵素活性（％）に対応し、「％Ｍｉｎ」は飽和化合物濃度における残存相対酵素活性、「％Ｍａｘ」は、陽性対照と比較した最大相対酵素活性、Ｘは化合物濃度に対応し、「Ｓ」はヒル係数（又は傾き）である。
あるいは、アッセイは、以下の修正を伴って、上記のとおりに行うことができた。ポリＡ：オリゴＵ16ホモポリマー状ＲＮＡテンプレート：プライマーは、２０ｎＭ又は２００ｎＭの濃度のヘテロポリマー状ｃＩＲＥＳ ＲＮＡテンプレートで置き換えた。ｃＩＲＥＳ ＲＮＡテンプレートは、ＨＣＶゲノムの内部リボソームエントリー部位の相補配列に由来する（ＨＣＶゲノム（EMBLデータベース受入番号AJ238799）のネガティブ鎖の５'末端のヌクレオチド１〜３７８）。反応混合物には、１μＭ ＡＴＰ、ＣＴＰ及びＧＴＰを補充した。
実施例２７
Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼアッセイ
このアッセイは、式Ｉの化合物のＨＣＶ ＲＮＡ複製を阻害する能力、従って、ＨＣＶ感染の処置に対するそれらの潜在的有用性を測定するものである。アッセイは、細胞間ＨＣＶレプリコンＲＮＡ濃度に対する簡単な読み出しとしてのレポーターを利用する。Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ遺伝子は、内部リボソームエントリー部位（IRES）配列の直後の、レプリコン構築物ＮＫ５．１の第一オープン・リーディング・フレームに導入し（Krieger et al., J. Virol. 75:4614）、次いで、口蹄疫ウイルス由来の自己開裂ペプチド２Ａを介してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（NPTII）と融合させた（Ryan & Drew, EMBO Vol 13:928-933）。In vitro転写の後、ＲＮＡは、ヒトヘパトーマＨｕｈ７細胞にエレクトロポレートし、Ｇ４１８抵抗性コロニーを単離し、展開した。安定的に選択された細胞系２２０９−２３は、複製ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含み、レプリコンにより発現されたＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼの活性は、細胞中のそのＲＮＡ濃度を反映する。化学化合物の抗ウイルス活性と細胞毒性を並行して測定して、観察した活性が、減少した細胞増殖によるものでないことを確認するために、アッセイは、１枚は不透明白色であり、１枚は透明な、２枚のプレートで行った。
５％ウシ胎仔血清（FCS, GibcoBRL cat.no. 10106-169）を含むダルベッコＭＥＭ（GibcoBRL cat no. 31966-021）中で培養されたＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）は、９６ウエルプレートに、１ウエルあたり５０００細胞で蒔き、一晩インキュベートした。２４時間後、生育培地中の種々の希釈度の化学化合物を細胞に加え、次いで、さらに３７℃で３日間インキュベートした。インキュベーション時間の終わりに、白色プレート中の細胞を収集し、ルシフェラーゼ活性を、二重ルシフェラーゼレポーターアッセイ系（Promega cat no. E1960）を使用することにより測定した。以下のパラグラフに記載のすべての試薬は、製造者のキットに含まれており、試薬の調製は、製造者の指示に従った。細胞を１ウエルごとに２００μlのリン酸緩衝塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で２回洗浄し、２５μlの１ｘ受動的溶解緩衝液で溶解した後、室温で２０分間インキュベートした。１００μlのＬＡＲＩＩ試薬を各々のウエルに加えた。その後、プレートをＬＢ９６Ｖマイクロプレートルミノメーター（MicroLumatPlus, Berthold）に挿入し、１００μlのStop & Glo（登録商標）試薬を各々のウエルに注入し、シグナルを、２秒遅れの、１０秒測定プログラムを用いて測定した。ＩＣ50、非処理細胞の対照値に比べてレプリコン濃度を５０％減少させるのに必要な薬物の濃度を、ルシフェラーゼ活性の減少百分率対薬物濃度のプロットから算出することができる。
Roche Diagnostic（cat no. 1644807）からのＷＳＴ−１試薬を、細胞毒性アッセイに使用した。１０μlのＷＳＴ−１試薬を、ブランクとしての培地のみを含有するウエルを含む各ウエルに加えた。その後、細胞を３７℃で１〜１．５時間インキュベートし、ＯＤ値を、４５０nmで９６ウエルプレートリーダーにより測定した（６５０nmでの参照フィルター）。再度、ＣＣ50、非処理細胞の対照値に比べて細胞増殖を５０％減少させるのに必要な薬物の濃度を、ＷＳＴ−１値の減少百分率対薬物濃度のプロットから算出することができる。
実施例２８
幾つかのルートを介する投与のための目的化合物の医薬組成物を、この実施例に記載したように調製した。
経口投与組成物（Ａ）
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
経口投与組成物（Ｂ）
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
経口投与組成物（Ｃ）
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
非経口配合物（Ｄ）
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
座剤配合物（Ｅ）
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
局所用配合物（Ｆ）
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加えて成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
鼻腔スプレー用処方（Ｇ）
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻内スプレー処方物として調製した。場合により、処方物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等の非活性成分を含有する。ｐＨを調整するために、塩酸を加えてもよい。鼻内スプレー処方物を、１回当り約５０〜１００μLの処方物を送出する鼻内スプレー計量ポンプを介して送出してもよい。典型的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
前記の記載又は下記の特許請求の範囲に開示された特徴は、必要に応じて、開示された機能を果たすための特定の形態又は手段、もしくは開示された結果を得るための手順又は方法を表わしているが、このような特徴を個々に、又は任意に組み合わせて、その多様な形態において発明を実現させるために利用することができる。
前記の発明は、発明を明確にし、理解されることを目的として、例示及び説明により幾らか詳細に記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
本出願における全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が各々に意味するように、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。

Claims (22)

  1. 式Ｉ：
    （式中、
    Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７及びＡ−８よりなる群から選択され；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｙは、Ｈ、アルカリ金属又はＮＨ4 ＋であり；
    Ｘ6は、−Ｏ−、−ＮＲ6−であるか、又はＸ6は存在せず；
    Ｒ1は、出現ごとに、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されているフェノキシ、場合により置換されているフェニル−Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-6ヘテロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｘ1（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−（ＣＨ2）oＣＯＲ5、−Ｘ1（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−（ＣＨ2）oＳＯ2Ｒ7、−Ｘ5Ｃ（＝Ｏ）Ｒ9、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｘ4（ＣＨ2）rＮＲa'Ｒb'、−ＣＯ2Ｒ6、Ｘ4ＮＲaＲb、ニトロ、及びシアノよりなる群から独立に選択され、ここで場合により置換されているフェニル基は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲaＲb、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、ピリジニルメチル、イミダゾリニルメチル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル及びフェニル−Ｃ1-3アルキルよりなる群から独立に選択され、そのフェニルは、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲaＲb、シアノ及びニトロよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ3は、出現ごとに、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲンよりなる群から独立に選択され；
    Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1-4アルキルであり、そのフェニルは、独立に、１〜３個のＲ3基で場合により置換されており；
    Ｒ5は、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＮＲaＲb、フェニル又はＣ1-6ヘテロアルコキシであり；
    Ｒ6は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲaＲb、−ＮＲ6（ＣＨ2）pフェニル、−ＮＨＢｏｃ、Ｃ1-6ヘテロアルキル、−Ｘ2（ＣＨ2）oＣＯＲ5、場合により置換されているイソオキサゾール、フェニル又はフェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニル及びイソオキサゾールは、各々、独立に、１〜３個のＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノで場合により置換されており；
    Ｒ8は、Ｒ6又はＣ1-6アシルであり；
    Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、−ＮＲaＲb又はＯＲ4であり、ここでＲ4は水素ではなく、そのフェニルは、１〜３個のＲ3基で場合により置換されており；
    Ｒ10は、フェニル又はピリミジルであり、そのフェニル及びピリミジルは、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲaＲb、シアノ及びニトロよりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒa及びＲbは、（ｉ）独立に、水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6ヘテロアルキルであるか、又は（ｉｉ）一緒になって、（ＣＨ2）q、−（ＣＨ2）2ＯＣ（＝Ｏ）−もしくは（ＣＨ2）2Ｘ3（ＣＨ2）2であり；
    Ｒa'及びＲb'は、独立に、（ｉ）水素、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6ヘテロアルキルであるか、又は（ｉｉ）Ｒaは、−ＳＯ2Ｒ4、−ＳＯ2ＮＲaＲbもしくは−ＣＯＲ9であり、Ｒbは水素であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒa'及びＲb'は、一緒になって、（ＣＨ2）qもしくは（ＣＨ2）2Ｘ3（ＣＨ2）2であり；
    Ｘ1は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、Ｃ（＝Ｏ）又はＮＲ6であり；
    Ｘ2は、ＮＲ6又は結合であり；
    Ｘ3は、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ又はＮＲ8であり；
    Ｘ4は、Ｘ1又は結合であり；
    Ｘ5は、ＮＲ6又はＯであり；
    ｍ及びｎは、独立に０〜３であり；
    ｏ及びｒは、独立に１〜６であり；
    ｐは、０〜２であり；
    ｑは、４〜７である）
    の化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
  2. 式Ｉ：
    （式中、
    Ａは、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−７及びＡ−８よりなる群から選択され；
    Ｒ1は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−（ＣＨ2）rＣＯＮＲa'Ｒb'、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7であり；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ピリジニルメチル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、又はフェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
    Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン又はＣ1-6アルコキシであり；
    Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-7シクロアルキルであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｙは、Ｈ、アルカリ金属又はＮＨ4 ＋であり；
    ｍは、０〜３であり；
    ｎは、０〜２であり；
    Ｒ6は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、−（ＣＨ2）−フェニル、−ＮＲaＲb、
    であり；
    Ｒa及びＲbは、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又は（ＣＨ2）qであり；
    Ｒa'及びＲb'は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又は（ＣＨ2）qであり；
    ｒは、１〜３であり；
    ｑは、４〜７である）
    で定義される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉ−Ａ−１：
    （式中、
    Ｒ1は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、−ＮＨＣＯＯ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ（ＣＨ2）rＣＯＮＲa'Ｒb'、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7であり；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、ピリジニルメチル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、又はフェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
    Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン又はＣ1-6アルコキシであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｙは、Ｈ、アルカリ金属又はＮＨ4 ＋であり；
    ｍは、０〜３であり；
    ｎは、０〜２であり；
    Ｒ6は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、−（ＣＨ2）−フェニル、−ＮＲaＲb、
    であり；
    Ｒa及びＲbは、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又は（ＣＨ2）qであり；
    Ｒa'及びＲb'は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル又は（ＣＨ2）qであり；
    ｒは、１〜３である）
    で定義される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ1が、Ｈ、６−クロロ、ブロモ、７−ＮＯ2、６−ＣＮ、６−ＣＨ2ＮＨ2、７−ＯＨ、７−ＯＢｎ、７−ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2、７−ＮＨ2、７−ＮＨＡｃ、７−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、７−ＮＨＳＯ2−n−Ｐｒ、７−ＯＭｅ、７−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、７−ＮＨＳＯ2Ｅｔ、７−ＮＨＳＯ2−c−Ｃ3Ｈ5、７−ＯＣＨ2ＣＯＮＭｅ2、７−Ｎ（Ｍｅ）ＳＯ2Ｍｅ、
    ７−ＮＨＳＯ2Ｐｈ、７−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、７−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＳＯ2−n−Ｃ3Ｈ9、７−ＮＨＳＯ2−c−Ｃ3Ｈ5、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2Ｐｈ、
    ７−ＮＨＳＯ2−i−Ｐｒ、７−ＮＨＳＯ2−n−Ｃ4Ｈ9、７−ＮＨＳＯ2ＮＭｅ2、７−ＮＨＳＯ2ＮＨ−Ｂｏｃ、
    又は７−ＣＨ2ＯＭｅであり；
    Ｒ2が、メチル、イソアミル、−（ＣＨ2）2−c−Ｃ3Ｈ5、−ＣＨ2−ｏ−Ｃ6Ｈ4Ｆ、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆ、３，４−ジ−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＣＨ2、３，４−ジ−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＣＨ2、３−ＣＮ−Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ2−（４−Ｆ−３−Ｍｅ−Ｃ6Ｈ3）、ピリド−３−イルメチル、ピリジン−２−イル−メチル、−ＣＨ2−c−Ｃ6Ｈ11、ＣＨ2−（３，４−ジ−Ｆ−Ｃ6Ｈ3）、又はＣＨ2−（４−Ｆ−３−ＣＦ3−Ｃ6Ｈ3）であり；
    Ｒ3が、Ｈ、６−Ｆ、６−Ｃｌ、６−Ｍｅ、６−ＯＭｅ又は６，７−ジ−Ｆであり；
    Ｘが、ＣＨ又はＮであり；
    Ｙが、Ｈ又はＮａである、
    請求項３に記載の化合物。
  5. 式Ｉ−Ａ−７：
    （式中、
    Ｒ1は、アミノ又は−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキルであり；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、フェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
    Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｙは、Ｈ、アルカリ金属又はＮＨ4 ＋であり；
    ｍは、０〜３である）
    で定義される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ1が、アミノ又は７−ＮＨＳＯ2Ｍｅであり；
    Ｒ2が、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆであり；
    Ｒ6が、Ｈ、メチル又はエチルであり；
    Ｙが、Ｈである、
    請求項５に記載の化合物。
  7. 式Ｉ−Ａ−８：
    （式中、
    Ｒ1は、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキルであり；
    Ｒ2は、フェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
    Ｙは、Ｈ、アルカリ金属又はＮＨ4 ＋であり；
    ｍは、０〜３である）
    で定義される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ1が、７−ＮＨＳＯ2Ｍｅであり；
    Ｒ2が、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆであり；
    Ｙが、Ｈである、
    請求項７に記載の化合物。
  9. 式Ｉ−Ａ−３：
    （式中、
    Ｒ1は、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、ニトロ、アミノ又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ2であり；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル又はフェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
    Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6シクロアルキルであり；
    ｍは、０〜３である）
    で定義される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ1が、Ｈ、７−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、７−ＮＯ2、７−ＮＨ2又は７−ＮＨＳＯ2ＮＨ2であり；
    Ｒ2が、（ＣＨ2）2ＣＭｅ2、ＣＨ2Ｐｈ、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆ、４−Ｆ−３−Ｍｅ−Ｃ6Ｈ3ＣＨ2−、４−Ｆ−３−ＭｅＯ−Ｃ6Ｈ3ＣＨ2−、４−Ｆ−３−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ3ＣＨ2−又は（ＣＨ2）2−ｃ−Ｃ3Ｈ5であり；
    Ｒ4が、t−Ｂｕ、c−Ｃ6Ｈ11、ＣＨＭｅ（Ｅｔ）又はＣＨ2ＣＨＭｅ2である、
    請求項９に記載の化合物。
  11. 式Ｉ−Ａ−４：
    （式中、
    Ｒ1は、Ｈであり；
    Ｒ2は、フェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
    Ｒ4は、Ｃ1-6アルキルであり；
    ｍは、０〜３である）
    で定義される、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ1が、Ｈであり；
    Ｒ2が、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆであり；
    Ｒ4が、t−ブチルである、
    請求項１１に記載の化合物。
  13. 式Ｉ−Ａ−２：
    （式中、
    Ｒ1は、Ｈであり；
    Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；
    Ｒ3は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
    ｍは、０〜３であり；
    ｎは、０〜３である）
    で定義される、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ1が、Ｈであり；
    Ｒ2が、（ＣＨ2）2ＣＭｅ2であり；
    Ｒ3が、Ｈであり；
    Ｒ6が、メチルである、
    請求項１３に記載の化合物。
  15. 式Ｉ−Ａ−５：
    （式中、
    Ｒ1は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ2は、フェニル−Ｃ1-3アルキルであり、そのフェニルは、ハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
    Ｒ3は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ6は、Ｈ又はＣ1-6アルキルである）
    で定義される、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ1が、Ｈ又はクロロであり；
    Ｒ2が、−ＣＨ2−ｐ−Ｃ6Ｈ4Ｆであり；
    Ｒ3が、Ｈ又はフルオロであり；
    Ｒ6が、Ｈ又はメチルである、
    請求項１５に記載の化合物。
  17. 化合物が、
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−クロロ−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−クロロ−１−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ３−（６−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、ナトリウム塩；
    １−（２−シクロプロピル−エチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、ナトリウム塩；
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、ナトリウム塩；
    １−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（７−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ３−（６−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ３−（６−アミノメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ３−（７−ベンジルオキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ２−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−アセトアミド；
    ３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩；
    １−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    １−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、ナトリウム塩；
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、ナトリウム塩；
    ３−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；
    ３−［３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、ナトリウム塩；
    Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩；
    プロパン−１−スルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
    プロパン−１−スルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、ナトリウム塩；
    ６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル；エタンスルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
    シクロプロパンスルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
    ２−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
    ３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
    Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    １−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−３−メチル−ウレア；
    ３−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−プロピオンアミド；
    Ｎ−｛３−［１−（２−シクロプロピル−エチル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−スルファミド；
    ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド（Ｉ−６５）；
    ２−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イルオキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
    エタンスルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
    Ｎ−［３−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    プロパン−１−スルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
    Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（１−シクロヘキシルメチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    シクロプロパンスルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
    Ｎ−｛３−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
    ２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
    Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    プロパン−２−スルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
    ブタン−１−スルホン酸｛３−［６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド；
    Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−スルファミド；
    １−｛３−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−３，３−ジメチル−スルファミド；
    Ｎ−｛３−［６，７−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［３−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；そのトリフルオロ−酢酸塩；
    Ｎ−｛３−［７−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    ６−フルオロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メトキシメチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ５−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オン；
    Ｎ−｛３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    （Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
    （Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
    （Ｓ）−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
    （Ｓ）−１−ベンジル−５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
    （Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−５−イソブチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
    （Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
    （Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；ナトリウム塩；
    Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    （Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
    （Ｓ）−３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
    Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−スルファミド；
    （Ｓ）−３−（７−アミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン；
    Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
    １−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
    Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；又は、
    Ｎ−｛３−［２−エチル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド
    である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 医薬として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. 治療上有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
  21. 式ＶＩＩの化合物の製造方法であって、
    （ｉ）場合により置換されている（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）酢酸アルキルエステルＶ（式中、ＲはＣ １−６ アルキルであり、Ｒ 1 及びｍは請求項１に定義されたとおりである）を、Ｖを対応する共役塩基Ｖaに変換するのに十分な条件下に、ｐＫbが十分に大きい塩基と接触させて、プロトンを引き抜きＶａ（式中、Ｒ 1 、ｍ及びＲは上記のとおりである）を得て；
    （ｉｉ）Ｖａを、Ｖａとの縮合及び環化をもたらすのに十分な条件下に、場合により環が縮合した３−置換−３Ｈ−［１，３］−オキサジン−２，６−ジオンＶＩ（式中、Ｒは上記のとおりである）と接触させて、ＶＩＩ（式中、Ｒ 1 、ｍ及びＲは上記のとおりである）を得る、
    工程を含む方法。
  22. 式Ｘの化合物の製造方法であって、
    （ｉ）場合により置換されている（１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ6−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）酢酸誘導体Ｖ（式中、ＲはＯＨ、Ｃｌ、Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ 1 及びｍは請求項１に定義されたとおりである）を、アミド結合の生成を促進するのに十分な条件下に、アミノ酸エステルＶＩＩＩ（式中、Ｒ”はＣ1-6アルキルであり、Ｒ 2 及びＲ4は請求項１に定義されたとおりである）と接触させＩＸ（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 4 、ｍ及びＲ”は上記のとおりである）を得て；
    （ｉｉ）ＩＸを、対応する共役塩基に変換し、分子内環化を誘起するのに十分な条件下に、ｐＫbがチアジン環に結合したメチレンからプロトンを引き抜くのに十分である塩基と接触させて、Ｘ（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 4 及びｍは上記のとおりである）を製造する、
    工程を含む方法。
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