KR20070034637A - 이종환 항바이러스 화합물 - Google Patents

이종환 항바이러스 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070034637A
KR20070034637A KR1020077004165A KR20077004165A KR20070034637A KR 20070034637 A KR20070034637 A KR 20070034637A KR 1020077004165 A KR1020077004165 A KR 1020077004165A KR 20077004165 A KR20077004165 A KR 20077004165A KR 20070034637 A KR20070034637 A KR 20070034637A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dihydro
fluoro
benzo
hydroxy
dioxo
Prior art date
Application number
KR1020077004165A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100847181B1 (ko
Inventor
제임스 에프 블레이크
제이 브래드포드 펠
존 피 피셔
존 이 로빈슨
스테이시 레니 스펜서
피터 제이 스텐젤
로버트 탄 헨드릭스
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20070034637A publication Critical patent/KR20070034637A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100847181B1 publication Critical patent/KR100847181B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

A, m 및 R1이 전술된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물은 C형 간염 바이러스 폴리머라제 억제제이다:
화학식 I
Figure 112007015608810-PCT00118
또한, HCV에 의해 매개된 질병을 치료하고 간염 복제를 억제하기 위한 조성물 및 방법이 기술된다. 또한, 상기 화합물을 제조하는 방법 및 이 방법에 사용된 합성 중간 물질을 제조하는 방법이 기술된다.

Description

이종환 항바이러스 화합물{HETEROCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은 RNA 의존성 RNA 바이러스 폴리머라제의 억제제인 비뉴클레오사이드 화합물 및 이의 특정 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제의 억제제이며, RNA 의존성 RNA 바이러스 감염의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 폴리머라제의 억제제로서, HCV 복제의 억제제로서, 및 C형 간염 감염의 치료를 위해 특히 유용하다.
본 발명은 HCV 레플리콘 RNA 복제의 억제제로서의 비뉴클레오사이드 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 서브게놈(subgenomic) HCV RNA 복제의 억제제로서의 이종환 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스는 전 세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이다(보이어(Boyer, N.) 등의 문헌[J. Hepatol. 2000 32:98-112]). HCV에 감염된 환자는 간경변 및 이어서 암이 발병할 위험이 있으므로 HCV는 간 이식의 주요 지표이다.
HCV는 C형 간염 바이러스를 포함하는 플라비바이러스(flavivirus) 속, 페스 티바이러스(pestivirus) 속 및 헤파세이바이러스(hapaceivirus) 속을 포함하는 플라비비리대(Flaviviridae) 바이러스 과에 속하는 것으로 분류된다(라이스(Rice, C. M.)의 문헌[Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996]). HCV는 약 9.4kb의 포지티브 센스(positive-sense) 외가닥(single-stranded) RNA 게놈을 함유하는 외피보유 바이러스(enveloped virus)이다. 상기 바이러스성 게놈은 5' 비번역 영역(UTR), 약 3011개의 아미노산으로 구성된 폴리단백질(polyprotein) 전구물질을 코딩하는 긴 개방 판독 프레임(open reading frame), 및 짧은 3' UTR로 구성된다. 상기 5' UTR은 HCV 게놈의 가장 잘 보존된 부분이며 폴리단백질 번역의 개시 및 제어에 중요하다.
HCV의 유전자 분석에 의해 DNA 서열로부터 30% 이상 변형된 6가지 주요 유전자형이 확인되었다. 30가지 이상의 서브유형이 분류되었다. 미국에서 약 70%의 HCV 환자는 Ia 및 Ib형에 감염되어 있다. Ib형은 아시아에서 가장 일반적이다(폰즈(X. Forns) 및 부크(J. Bukh)의 문헌[Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716]; 부크 등의 문헌[Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63]). 불행하게도 1형 유전자형은 2형 또는 3형 유전자형보다 치료에 더 내성을 보인다(제인(N. N. Zein)의 문헌[Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235]).
바이러스 구조 단백질은 하나의 뉴클레오캡시드 코어 단백질(C) 및 두 개의 외피(envelop) 당단백질, 즉 E1 및 E2를 포함한다. HCV는 또한 두 개의 프로테아 제, 즉 NS2-NS3 영역에 의해 코딩된 아연 의존성 메탈로프로테인아제 및 NS3 영역에서 코딩된 세린 프로테아제를 코딩한다. 이들 프로테아제는 상기 전구 폴리단백질의 특정 영역을 성숙 펩타이드로 분할하는데 필요하다. 비구조적 단백질 5의 카복실 절반부(NS5B)는 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 함유한다. 나머지 비구조적 단백질, 즉 NS4A 및 NS4B의 기능, 및 NS5A(비구조적 단백질 5의 아미노 말단 절반부)의 기능은 여전히 알려져 있지 않다. HCV RNA 게놈에 의해 코딩된 비구조적 단백질의 대부분이 RNA 복제와 관련이 있는 것으로 생각되고 있다.
현재 HCV 감염의 치료에 이용할 수 있는 승인된 치료법의 수는 제한되어 있다. HCV의 치료 및 HCV NS5B 폴리머라제의 억제를 위한 현행 및 새로운 치료 시도가 다음의 문헌들에서 검토되었다: 기쉬(R. G. Gish)의 문헌[Sem. Liver. Dis., 1999 19:5]; 디 베쎄글리(Di Besceglie, A. M.) 및 베이컨(Bacon, B. R.)의 문헌[Scientific American, October: 1999 80-85]; 루크-바카르(G. Luke-Bakaar)의 문헌[Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253]; 호프만(P. Hoffmann) 등의 문헌[Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13 (11): 1707-1723]; 워커(M. P. Walker) 등의 문헌[Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280]; 탄(S. L. Tan) 등의 문헌[Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881]; 우(J. Z. Wu) 및 홍(Z. Hong)의 문 헌[Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ.-Infect. Dis. 2003 3(3):207-219].
리바비린(ribavirin; 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-다이하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 아마이드; 등록상표 비라졸(Virazole))은 비-인터페론-유도의 합성 광역 항바이러스 스펙트럼 뉴클레오사이드 유사체이다. 리바비린은 플라비비리대를 비롯한 몇몇 DNA 및 RNA 바이러스에 대한 생체 외 활성을 갖는다(데이비스(Gary L. Davis)의 문헌[Gastroenterology 2000 118:S1O4-S114]). 단일요법에서 리바비린은 40%의 환자의 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상으로 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준을 낮추지는 않는다. 리바비린은 또한 상당한 독성을 나타내며 빈혈을 유발하는 것으로 알려져 있다. 비라미딘(viramidine)은 간세포에서 전환된 리바비린 전구약물이다.
인터페론(IFN)은 거의 10년 동안 만성 간염의 치료에 사용되어 왔다. IFN은 바이러스 감염에 반응하여 면역 세포에 의해 생성된 당단백질이다. 두 가지 다른 유형의 인터페론이 인정되고 있다: 1형은 몇 개의 인터페론 α 및 하나의 인터페론 β를 포함하며, 2형은 인터페론 γ을 포함한다. 1형 인터페론은 주로 감염된 세포에 의해 생성되며 그 근처의 세포가 새로이 감염되는 것을 방지한다. IFN은 HCV를 비롯한 여러 가지 바이러스의 바이러스 복제를 억제하며, C형 간염 감염의 치료제로서 단독으로 사용될 때, IFN은 혈청 HCV-RNA를 탐지할 수 없는 수준으로 억제한다. 또한, IFN은 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상화한다. 불행하게도, IFN 의 효과는 일시적이다. 치료의 중지는 70%의 재발율을 초래하며 10 내지 15%만이 정상적인 혈청 알라닌 트랜스퍼라제 수준을 갖고 지속적인 바이러스학적 반응을 보인다(상기 데이비스와 루크-바카르의 문헌 참조).
초기 IFN 치료의 한가지 한계는 혈중 단백질의 급속한 제거이었다. 폴리에틸렌글라이콜(PEG)을 사용한 IFN의 화학적 유도에 의해 실질적으로 향상된 약동학적 특성을 갖는 단백질이 생성되었다. 페가시스(PEGASYS; 등록상표)는 공액 인터페론 α-2a 및 40kD 분지 모노-메톡시 PEG이며, PEG-인트론(PEG-INTRON; 등록상표)은 공액 인터페론 α-2b 및 12kD 분지 모노-메톡시 PEG이다(룩손(B. A. Luxon) 등의 문헌[Clin. Therap. 2002 24(9):13631383]; 코즈로브스키(A. Kozlowski) 및 해리스(J. M. Harris)의 문헌[J. Control. Release, 2001 72:217-224]).
리바비린 및 인터페론-α를 사용하는 HCV의 병용 치료법은 현재로서는 최상의 HCV 치료법이다. 리바비린 및 PEG-IFN(하기 참조)의 조합에 의해 54 내지 56%의 환자에게서 지속적인 바이러스 반응이 나타난다. 상기 지속적인 바이러스 반응(SVR: Sustained Viral Response)은 2형 및 3형 HCV에서는 거의 80%의 환자에게서 나타난다(상기 워커 문헌 참조). 불행하게도, 병용 치료법은 또한 임상적 도전을 제기하는 부작용을 일으키기도 한다. 우울증, 인플루엔자와 유사한 증상 및 피부 반응은 피하 IFN-α와 관련이 있으며, 용혈성 빈혈은 리바비린을 사용하는 지속적 치료와 관련이 있다.
HCV 치료제로서의 약물 개발을 위한 여러 가지 가능한 분자 표적이 확인되었으며, 이들에는 NS2-NS3 오토프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제(helicase) 및 NS5B 폴리머라제를 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 상기 RNA 의존성 RNA 폴리머라제는 외가닥의 포지티브 센스, RNA 게놈의 복제에 절대적으로 필요한 것이다. 이러한 효소는 약화학자들 사이에서 상당한 관심을 끌고 있다.
뉴클레오사이드 억제제는 사슬 종결제 또는 폴리머라제에 대한 뉴클레오티드 결합을 방해하는 경쟁 억제제로서 작용할 수 있다. 사슬 종결제로서 작용하기 위해, 뉴클레오사이드 유사체는 세포에 의해 흡수되어 생체 내에서 삼인산염으로 전환되어야 폴리머라제 뉴클레오티드 결합 부위를 위해 경쟁할 수 있다. 삼인산염으로의 이러한 전환은 일반적으로 임의의 뉴클레오사이드에 추가적인 구조적 한계를 부여하는 세포 키나아제에 의해 매개된다. 또한, 상기 전환은 HCV 복제의 억제제로서의 뉴클레오사이드의 직접적 평가를 세포 기반의 분석법으로 제한한다.
HIV 역 전사효소의 비뉴클레오사이드 알로스테릭 억제제는 단독으로 및 뉴클레오사이드 억제제와 병용하여, 그리고 프로테아제 억제제와 병용하여 효과적인 치료제로서 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 비뉴클레오사이드 HCV NS5B 억제제의 몇몇 종류가 기술되어 있고 현재 여러 개발 단계에 있으며 다음을 포함한다: 벤즈이미다졸(하시모토(H. Hashimoto) 등의 국제공개(WO)번호 03/020240, 하시모토 등의 국제공개번호 03/000254, 볼리외(P. L. Beaulieu) 등의 국제공개번호 03/020240 A2, 볼리외 등의 미국특허번호 6,448,281 B1, 볼리외 등의 국제공개번호 03/007945 A1); 인돌(볼리외 등의 국제공개번호 03/0010141 A2); 벤조싸이아다이아진(예, 화학식 A)(다나크(D. Dhanak) 등의 국제공개번호 01/85172 A1, 다나크 등의 국제공개번호 03/037262 A2, 뒤피 등의 국제공개번호 03/099801 A1, 차이(D.Chai) 등의 국제공개 번호 2004052312, 차이 등의 국제공개번호 2004052313, 차이 등의 국제공개번호 02/098424, 프라트(J. K. Pratt) 등의 국제공개번호 2004/041818 A1, 프라트 등의 국제공개번호 2004/087577 A1); 싸이오펜(예, 화학식 B)(찬(C. K. Chan) 등의 국제공개번호 02/100851 A2); 벤조싸이오펜(영(D. C. Young) 및 베일리(T. R. Bailey)의 국제공개번호 00/18231); β-케토피루베이트(아타무라(S. Attamura) 등의 미국특허번호 6,492,423 B1, 아타무라 등의 국제공개번호 00/06529); 피리미딘(가르델리(C. Gardelli) 등의 국제공개번호 02/06246 A1); 피리미딘다이온(베일리 및 영의 국제공개번호 00/13708); 트라이아진(정(K. H. Chung) 등의 국제공개번호 02/079187 A1); 로다닌 유도체(베일리 및 영의 국제공개번호 00/10573, 진(J. C. Jean)의 국제공개번호 01/77091 A2); 2,4-다이옥소피란(러브(R. A. Love) 등의 유럽특허 EP 256628 A2); 페닐알라닌 유도체(왕(M. Wang) 등의 문헌[J. Biol Chem. 2003 278:2489-2495]).
Figure 112007015608810-PCT00001
Figure 112007015608810-PCT00002
본 발명의 목적은 (i) 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007015608810-PCT00003
상기 식에서,
A는 하기 화학식 1A, 2A, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A 및 8A로 구성되는 군으로부터 선택되며:
Figure 112007015608810-PCT00004
Figure 112007015608810-PCT00005
Figure 112007015608810-PCT00007
Figure 112007015608810-PCT00008
Figure 112007015608810-PCT00009
Figure 112007015608810-PCT00010
Figure 112007015608810-PCT00011
X는 CH 또는 N이며;
Y는 H, 알칼리 금속 또는 NH4 +이며;
X6은 -O- 또는 -NR6-이거나, 또는 X6은 없으며;
R1은 각각 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-3 알콕시-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 페녹시, 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 하이드록실, 할로겐, -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)oSO2R7, -X5C(=O)R9, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -CO2R6, X4NRaRb, 나이트로 및 사이아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 선택적으로 치환된 페닐 기는 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 페녹시, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 할로겐, NRaRb, 사이아노 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며;
R2는 C1-6 알킬, C3-6 알켄일, C3-6 알킨일, 피리딘일메틸, 이미다졸린일메틸, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-6 헤테로알킬 및 페닐-C1-3 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 페닐은 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 페녹시, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 할로겐, NRaRb, 사이아노 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R3은 각각 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 수소, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-6 헤테로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-4 알킬이되, 상기 페닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R5는 하이드록실, C1-6 알콕시, -NRaRb, 페닐 또는 C1-6 헤테로알콕시이며;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, -NRaRb, -NR6(CH2)p-페닐, -NHBoc, C1-6 헤테로알킬, -X2(CH2)oCOR5, 선택적으로 치환된 아이속사졸, 페닐 또는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐 및 상기 아이속사졸은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, 나이트로 또는 사이아노로 선택적으로 치환되며;
R8은 R6 또는 C1-6 아실이며;
R9는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 페닐, NRaRb 또는 OR4이되, 상기 R4는 수소가 아니며, 상기 페닐은 1 내지 3개의 R3 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R10은 페닐 또는 피리디닐이되, 상기 페닐 및 상기 피리디닐은 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 할로겐, NRaRb, 사이아노 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Ra 및 Rb는 (i) 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 헤테로알킬이거나; 또는 (ii) 둘 다가 함께 (CH2)q, -(CH2)2OC(=O)- 또는 (CH2)2X3(CH2)2를 형성하며;
Ra' 및 Rb'는 독립적으로 (i) 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 헤테로알킬이거나; 또는 (ii) Ra'는 -SO2R4, -SO2NRaRb 또는 -COR9이고, Rb'는 수소이거나; 또는 (iii) Ra' 및 Rb'는 함께 (CH2)q 또는 (CH2)2X3(CH2)2를 형성하며;
X1은 O, S(O)P, C(=O) 또는 NR6이며;
X2는 NR6 또는 결합이며;
X3은 -O-, C=O 또는 NR8이며;
X4는 X1 또는 결합이며;
X5는 NR6 또는 O이며;
m 및 n은 독립적으로 0 내지 3이며;
o 및 r은 독립적으로 0 내지 6이며;
p는 0 내지 2이며;
q는 4 내지 7이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (ii) 화학식 I에 의해 정의된 상기 (i)에 따른 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007015608810-PCT00012
상기 식에서,
A는 하기 화학식 1A, 2A, 3A, 4A, 5A, 7A 및 8A로 구성되는 군으로부터 선택되며:
화학식 1A
Figure 112007015608810-PCT00013
화학식 2A
Figure 112007015608810-PCT00014
화학식 3A
Figure 112007015608810-PCT00015
화학식 4A
Figure 112007015608810-PCT00016
화학식 5A
Figure 112007015608810-PCT00017
화학식 7A
Figure 112007015608810-PCT00018
화학식 8A
Figure 112007015608810-PCT00019
R1은 할로겐, 나이트로, 사이아노, 아미노, 하이드록실, -NHCOO-C1-6 알킬, -NHCONH-C1-6 알킬, -CH2NH2, CH2O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-벤질, -O(CH2)rCONRa'Rb', -NR6SO2R7이며;
R2는 C1-6 알킬, 피리디닐메틸, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 또는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
R3은 C1-6 알킬, 할로겐 또는 C1-6 알콕시이며;
R4는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
X는 CH 또는 N이며;
Y는 H, 알칼리 금속 또는 NH4 +이며;
m은 O 내지 3이며;
n은 O 내지 2이며;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7은 C1-6 알킬, 페닐, -CH2-페닐, -NRaRb,
Figure 112007015608810-PCT00020
또는
Figure 112007015608810-PCT00021
이며;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
r은 1 내지 3이다.
본 발명의 목적은 (iii) 하기 화학식 I1A에 의해 정의된 상기 (i) 또는 (ii)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007015608810-PCT00022
상기 식에서,
R1은 할로겐, 나이트로, 사이아노, 아미노, 하이드록실, -NHCOO-C1-6 알킬, -NHCONH-C1-6 알킬, -CH2NH2, CH2O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-벤질, -O(CH2)rCONRa'Rb', -NR6SO2R7이며;
R2는 C1-6 알킬, 피리디닐메틸, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
R3은 C1-6 알킬, 할로겐 또는 C1-6 알콕시이며;
X는 CH 또는 N이며;
Y는 H, 알칼리 금속 또는 NH4 +이며;
m은 O 내지 3이며;
n은 O 내지 2이며;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R7은 C1-6 알킬, 페닐, -CH2-페닐, -NRaRb,
Figure 112007015608810-PCT00023
또는
Figure 112007015608810-PCT00024
이며;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
r은 1 내지 3이다.
본 발명의 목적은 (iv) 하기와 같은 정의를 갖는 상기 (iii)에 따른 화합물에 관한 것이다:
R1은 H, 6-클로로, 브로모, 7-NO2, 6-CN, 6-CH2NH2, 7-OH, 7-OBn, 7-OCH2CONH2, 7-NH2, 7-NHAc, 7-NHSO2Me, 7-NHSO2-n-Pr, 7-OMe, 7-OCH2CO2Me, 7-NHSO2Et, 7-NHSO2-c- C3H5, 7-OCH2CONMe2, 7-N(Me)SO2Me,
Figure 112007015608810-PCT00025
, 7-NHSO2Ph, 7-NHC(=O)NHMe, 7-O(CH2)2CONH2, -NHSO2NH2, -OCH2CONHMe, -NHSO2-n-C3H9, 7-NHSO2-c-C3H5, -NHSO2CH2Ph,
Figure 112007015608810-PCT00026
, 7-NHSO2-i-Pr, 7-NHSO2-n-C4H9, 7-NHSO2NMe2, 7-NHSO2NH-Boc,
Figure 112007015608810-PCT00027
또는 7-CH2OMe이며;
R2는 메틸, 아이소-아밀, -(CH2)2-c-C3H5, -CH2-o-C6H4F, -CH2-p-C6H4F, 3,4-다이-F-C6H3CH2, 3,4-다이-F-C6H3CH2, 3-CN-C6H4CH2, CH2-(4-F-3-Me-C6H3), 피리드-3-일메틸, 피리딘-2-일-메틸, -CH2-c-C6H11, CH2-(3,4-다이-F-C6H3) 또는 CH2-(4-F- 3-CF3-C6H3)이며;
R3은 H, 6-F, 6-Cl, 6-Me, 6-0Me 또는 6,7-다이-F이며;
X는 CH 또는 N이며;
Y는 H 또는 Na이다.
본 발명의 목적은 (v) 하기 화학식 I7A에 의해 정의되는 상기 (i)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007015608810-PCT00028
상기 식에서,
R1은 아미노 또는 -NHSO2-C1-6 알킬이며;
R2는 C1-6 알킬, 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
R6은 H 또는 C1-6 알킬이며;
Y는 H, 알칼리 금속 또는 NH4 +이며;
m은 0 내지 3이다.
본 발명의 목적은 (vi) R1이 아미노 또는 7-NHSO2Me이며; R2가 -CH2-p-C6H4F이며; R6이 H, 메틸 또는 에틸이며; Y가 H인 상기 (v)에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 (vii) 하기 화학식 I8A에 의해 정의되는 상기 (i)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007015608810-PCT00029
상기 식에서,
R1은 -NHSO2-C1-6 알킬이며;
R2는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
Y는 H, 알칼리 금속 또는 NH4 +이며;
m은 0 내지 3이다.
본 발명의 목적은 (viii) R1이 7-NHSO2Me이며; R2가 -CH2-p-C6H4F이며; Y가 H인 상기 (vii)에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 (ix) 하기 화학식 I3A에 의해 정의되는 상기 (i)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007015608810-PCT00030
상기 식에서,
R1은 -NHSO2-C1-6 알킬, 나이트로, 아미노 또는 -NHSO2NH2이며;
R2는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 또는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
R4는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
m은 O 내지 3이다.
본 발명의 목적은 (x) R1이 H, 7-NHSO2Me, 7-NO2, 7-NH2 또는 7-NHSO2NH2이며; R2가 (CH2)2CMe2, CH2Ph, -CH2-p-C6H4F, 4-F-3-Me-C6H3CH2-, 4-F-3-MeO-C6H3CH2-, 4-F-3-Cl-C6H3CH2- 또는 -(CH2)2-c-C3H5이며; R4가 t-Bu, c-C6H11, CHMe(Et) 또는 CH2CHMe2인 상기 (ix)에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 (xi) 하기 화학식 I4A에 의해 정의되는 상기 (i)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007015608810-PCT00031
상기 식에서,
R1은 H이며;
R2는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
R4는 C1-6 알킬이며;
m은 0 내지 3이다.
본 발명의 목적은 (xii) R1이 H이며; R2가 -CH2-p-C6H4F이며; R4가 t-뷰틸인 상기 (xi)에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 (xiii) 하기 화학식 I2A에 의해 정의되는 상기 (i)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007015608810-PCT00032
상기 식에서,
R1은 H이며;
R2는 C1-6 알킬이며;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이며;
R6은 H 또는 C1-6 알킬이며;
m은 0 내지 3이며;
n은 0 내지 3이다.
본 발명의 목적은 (xiv) R1이 H이며; R2가 (CH2)2CMe2이며; R3이 H이며; R6은 메틸인 상기 (xiii)에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 (xv) 하기 화학식 I5A에 의해 정의되는 상기 (i)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007015608810-PCT00033
상기 식에서,
R1은 H 또는 할로겐이며;
R2는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
R3은 H 또는 할로겐이며;
R6은 H 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 목적은 (xvi) R1이 H 또는 클로로이며; R2가 -CH2-p-C6H4F이며; R3이 H 또는 플루오로이며; R6이 H 또는 메틸인 상기 (xv)에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 (xvii) 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 상기 (i) 내지 (xvi) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1- (3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온;
1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
6-클로로-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온;
1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-6-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
6-클로로-1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
3-(6-클로로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온;
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(2-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; 나트륨 염;
1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; 나트륨 염;
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온; 나트륨 염;
1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-3-(7-나이트로-1,1-다이옥소- 1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-퀴놀린-2-온;
3-(6-사이아노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온;
3-(6-아미노메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온;
6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-하이드록시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-퀴놀린-2-온;
3-(7-벤질옥시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
2-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-아세트아마이드;
3-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
3-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴 놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아세트아마이드;
N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드; 나트륨 염;
1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; 나트륨 염;
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; 나트륨 염;
3-[3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4- 하이드록시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일메틸]-벤조나이트릴;
3-[3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일메틸]-벤조나이트릴; 나트륨 염;
N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드; 나트륨 염;
프로판-1-설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
프로판-1-설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-l,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드; 나트륨 염;
6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-퀴놀린-2-온;
{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-l,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터;
에탄설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
사이클로프로판설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
2-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-N-메틸-메탄설폰아마이드;
3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로 -1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-벤젠설폰아마이드;
1-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-3-메틸-유레아;
3-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-프로피온아마이드;
N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-설프아마이드;
피롤리딘-1-설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2- 다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드(I-65);
2-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴 놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-N-메틸-아세트아마이드;
에탄설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-l,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
N-[3-(4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-l,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일]-메탄설폰아마이드;
N-{3-[1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
프로판-1-설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-N-메틸-메탄설폰아마이드;
N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이 드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
N-{3-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
N-[3-(6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일]-메탄설폰아마이드;
N-[3-(1-사이클로헥실메틸-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일]-메탄설폰아마이드;
N-{3-[6-플루오로-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
사이클로프로판설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
N-{3-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-c-페닐-메탄설폰아마이드;
2-옥소-옥사졸리딘-3-설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
N-{3-[1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
N-{3-[6-클로로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아 마이드;
프로판-2-설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
뷰탄-1-설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
N-{3-[1-(4-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-설프아마이드;
1-{3-[1-(4-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-3,3-다이메틸-설프아마이드;
N-{3-[6,7-다이플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
N-[3-(6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-1,2-다이하이드로-퀴놀 린-3-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일]-메탄설폰아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;
N-{3-[7-클로로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-메톡시메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-퀴놀린-2-온;
5-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-7-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-메틸-7H-싸이에노[2,3-b]피리딘-6-온;
N-{3-[7-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-싸이에노[2,3-b]피리딘-5-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
N-{3-[7-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-옥소-6,7-다이하이드로-싸이에노[2,3-b]피리딘-5-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
(S)-5-3급-뷰틸-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
(S)-5-사이클로헥실-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
(S)-5-((S)-2급-뷰틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
(S)-1-벤질-5-((S)-2급-뷰틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
(S)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-5-아이소뷰틸-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
(S)-5-사이클로헥실-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
(S)-5-사이클로헥실-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온; 나트륨 염;
N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7- 일}-메탄설폰아마이드;
N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설포하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
(S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-나이트로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6- 벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
(S)-3-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-설프아마이드;
(S)-3-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-5-3급-뷰틸-1-(2-사이클로프로필-에틸)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(2-사이클로프로필-에틸)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
1-3급-뷰틸-4-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-2-(4-플루오로-벤질)-5-하이드록시-1,2-다이하이드로-피라졸-3-온;
N-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-7-하이드록시-5-옥소-4,5-다이하이드로-싸이에노[3,2-b]피리딘-6-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드; 및
N-{3-[2-에틸-7-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-옥소-6,7-다이하이드로-싸이에노[2,3-b]피리딘-5-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드.
본 발명의 목적은 (xviii) 약제로서 사용하기 위한 상기 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 (xix) C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 유발된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 상기 (i) 내지 (xvii)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 (xx) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 상기 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 따른 화합물을 치료 효과량으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 (xxi) 하기 (i) 및 (ii) 단계를 포함하는, A가 1A, 2A 또는 7A인 상기 (i)에 따른 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 화합물(V)(선택적으로 치환된 (1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산 알킬 에스터)을 대응하는 공액 염기 화합물(Va)로 전환시키기에 충분한 조건하에서 양성자를 제거할 수 있는 충분히 큰 pKb 값을 갖는 염기와 선택적으로 치환된 (1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산 알킬 에스터(V)를 접촉시키는 단계:
Figure 112007015608810-PCT00034
(ii) 화합물(Va)을 축합시키고 환화시키기에 충분한 조건하에서 화합물(Va)을 선택적으로 고리 축합된 3-치환된-3H-[1,3]-옥사진-2,6-다이온(VI)과 접촉시켜 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계:
Figure 112007015608810-PCT00035
본 발명의 목적은 (xxii) 하기 단계 (i) 및 (ii) 단계를 포함하는 A가 3A인 상기 (i)에 따른 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 아마이드 결합 형성을 촉진하기에 충분한 조건하에서 R이 OH, Cl, O-C1-6 알킬 인 선택적으로 치환된 (1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산 유도체(V)을 R"가 C1-6 알킬이고, R1, R2 및 R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은 아미노 산 에스터(VIII)와 접촉시키는 단계:
Figure 112007015608810-PCT00036
(ii) 화학식 IX의 화합물을 대응하는 공액 염기로 전환시키고, 분자간 환화를 유도하기에 충분한 조건하에서 싸이아진 고리에 결합된 메틸렌으로부터 양성자를 제거하기에 충분한 pKb를 갖는 염기와 화학식 IX의 화합물을 접촉시켜 화학식 X의 화합물을 제조하는 단계:
Figure 112007015608810-PCT00037
본 발명의 하나의 구체예에서, A, X, X1 내지 X6, R1 내지 R10, Ra, Rb, Ra', Rb', m, n, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 1A, 2A, 3A 또는 4A이며; X가 N, CH 또 는 CR3이며; X6이 없으며; R1이 각각 C1-6알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 페닐-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-3 알콕시-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 페녹시, 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 하이드록실, 할로겐, -X1(CH2)oCOR5, -NR6SO2R7, -X5C(=O)R9, -X4(CH2)rNRaRb, -CONRaRb, 나이트로 및 사이아노로 구성되는 군으로부터 선택되되, 상기 선택적으로 치환된 페닐기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 할로겐, NRaRb, 사이아노 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며; R2가 C1-6 알킬, C3-6 알켄일, C3-6 알킨일, 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬, 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 C1-6 헤테로알킬이며; R3이 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐, 하이드록실, -NRaRb, C1-6 아실아미노, -NR6SO2R7, 사이아노 또는 나이트로이며; R4가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 R3 라디칼로 독립적으로 선택적으로 치환된 페닐이며; R5가 하이드록실, 알콕시, 아미노, -NRaRb 또는 C1-6 헤테로알콕시이며; R6이 수소 또는 C1-3 알킬이며; R7이 C1-6 알킬, -NRaRb, C1-6 헤테로알킬, -X2(CH2)oCOR5, 아릴 C1-3 알킬 또는 페닐이되, 상기 페닐은 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, 나이트로 또는 사이아노로 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 선택적으로 치환되며; R8이 R6 또는 C1-6 아실이며; R9가 C1-6 알킬, NH2, NR6R7, OH 또는 OR7이며; Ra 및 Rb가 (i) 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 헤테로알킬이거나; 또는 (ii) 둘 다가 함께 (CH2)q 또는 (CH2)2X3(CH2)2를 형성하며; X1이 O, S(O)p 또는 NR6이며; X2가 NR6 또는 결합이며; X3이 -O-, C=O 또는 NR8이며; X4가 X1 또는 결합이며; X5가 NR6 또는 O이며; m 및 n이 독립적으로 0 내지 3이며; o가 1 내지 6이며; p가 0 내지 2이며; q가 4 내지 7이며; r가 0 내지 6인 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 1A, 5A 또는 7A이며; X6이 부재하며; R1이 각각 할로겐, 나이트로, 사이아노, 하이드록실, 벤질옥시, C1-3 알콕시, 아미노, C1-3 알킬아미노, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐-C1-3 알킬아미노-C3-7 사이클로알킬설포닐아미노, 아미노-C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노-C1-3 알킬, 페닐설포닐아미노, 벤질설포닐아미노, 3,5-다이메틸-4-아이속사졸-4-일-설포닐-아 미노, -OCH2CONRcRd 또는 O(CH2)2CONRcRd(여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬임), -OCH2CO2Rc(여기서, Rc는 전술된 바와 같음), -NHCONRcRd, -NHCO2t-Bu 또는 NHSO2NReRf(여기서, Re 및 Rf는 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 CO2-t-Boc이거나, 또는 Re 및 Rf가 함께 (CH2)4 및 (CH2)2OC(=O)임)이고; R2가 C1-6 알킬, C1-3 알킬-C3-7 사이클로알킬, 피리디닐메틸 또는 아릴-C1-3 알킬이되, 상기 아릴은 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며; R3이 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 알콕시로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; m 및 n이 독립적으로 0 내지 2인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 1A이고; X, X1 내지 X6, R1 내지 R3, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', m, n, o, p, q 및 r가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 1A이고; X가 CH이고; X1이 O이고; X6이 부재하고; R1이 각각 독립적으로 하이드록실, 할로겐, -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)oSO2R7, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, CONRaRb, -CO2R6, NRaRb 또는 나이트로이고; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; R3이 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRaRb, C1-6 아실아미노, NR6SO2R7, 사이아노 또는 나이트로이며; R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', X2 내지 X5, m, n, o, p, q 및 r는 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 1A이고; X가 CH이고; X1이 O이고; X6이 부재하며; R1이 각각 독립적으로 -X1(CH2)oCOR5, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, 나이트로, NRaRb, 할로겐 또는 하이드록실이고; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이고; R3이 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRaRb, C1-6 아실아미노, NR6SO2R7, 사이아노 또는 나이트로이고; R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', X2 내지 X5, m, n, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 1A이고; X가 CH이고; X1이 O이고; X6이 부재하며; m이 1 또는 2이고 7- 및/또는 8-위치가 치환되며; R1이 각각 독립적으로 -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)oSO2R7, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, CONRaRb, -CO2R6, NRaRb, 할로겐, 나이트로 또는 하이드록실이고; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이고; R3이 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRaRb, C1-6 아실아미노, NR6SO2R7, 사이아노 또는 나이트로이고; X2 내지 X5, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', n, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 1A이고; X가 CH이고; X1이 O이고; X6이 부재하며; m이 1 또는 2이고, 7 및/또는 8-위치가 치환되며; R1이 각각 독립적으로 -X1(CH2)oCOR5, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRaRb', -X5C(=O)R9, 나이트로, -NRaRb, 할로겐 또는 하이드록실이고; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이고; R3이 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRaRb, C1-6 아실아미노, NR6SO2R7, 사이아노 또는 나이트로이고; X2 내지 X5, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', n, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 1A이고; X가 CH이고; X1이 O이고; X6이 부재하며; m이 1이고 7-위치가 치환되며; R1이 -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)oSO2R7, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, CONRaRb, -CO2R6, NRaRb, 할로겐, 나이트로 또는 하이드록실이고; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이고; R3이 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRaRb, C1-6 아실아미노, NR6SO2R7, 사이아노 또는 나이트로이고; X2 내지 X5, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', n, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 1A이고; X가 CH이고; X1이 O이고; X6이 부재하며; m이 1이고 7-위치가 치환되며; R1이 -X1(CH2)oCOR5, -NR6SO2R7, X4(CH2)rNRaRb, -X5C(=O)R9, 나이트로, NRaRb, 할로겐 또는 하이드록실이고; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이고; R3이 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRaRb, C1-6 아실아미노, NR6SO2R7, 사이아노 또는 나이트로이고; X2 내지 X5, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', n, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 1A이고; X가 CH이고; X1이 O이고; X6이 부재하며; m이 1이고, 7-위치가 치환되며; R1이 -NR6SO2R7, 나이트로 또는 NRaRb이고; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이고; R3이 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRaRb, C1-6 아실아미노, NR6SO2R7, 사이아노 또는 나이트로이고; X2 내지 X5, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', n, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 3A이고; X1 내지 X6, R1, R2, R4 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', m, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제 공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 3A이고; R1이 각각 독립적으로 -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)oSO2R7, -NR6COR5, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, -CONRaRb, -CO2R6, NRaRb, 할로겐, 나이트로 및 하이드록실로 구성되는 군으로부터 선택되며; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; X6이 부재하며; X1이 O이고; X2 내지 X5, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', m, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 3A이고; R1이 각각 독립적으로 -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)oSO2R7, -NR6COR5,-NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, -CONRaRb, -CO2R6, NRaRb, 할로겐, 나이트로 및 하이드록실로 구성되는 군으로부터 선택되며; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; R4가 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이 며; X6이 부재하며; X1이 O이며; X2 내지 X5, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', m, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 3A이고; m이 1 또는 2이고, 7 및/또는 8-위치가 치환되며; R1이 각각 독립적으로 -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)oSO2R7, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, -CONRaRb, -CO2R6, NRaRb, 할로겐, 나이트로 또는 하이드록실이고; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; X6이 부재하며; X1이 O이며; X2 내지 X5, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 3A이며; m이 1 또는 2이고, 7 및/또는 8-위치가 치환되며; R1이 각각 독립적으로 -X1(CH2)oCOR5, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, NRaRb, 나이트로, 할로겐 또는 하이드록실이고; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; X6이 부재하며; X1이 O이며; X2 내지 X5, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 3A이며; m이 1이며, 7-위치가 치환되며; R1이 -NR6SO2R7, NRaRb 또는 나이트로이고; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; X6이 부재하며; X1이 O이며; X2 내지 X5, R6 내지 R9, Ra, Rb, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 2A이며; R10이 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 할로겐, NRaRb, 사이아노 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며; X1-X6, R1, R2, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', m, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 2A이고; R1이 각각 독립적으로 -X1(CH2)oCOR5, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRaRb, -X5C(=O)R9, NRaRb, 나이트로, 할로겐 및 하이드록실로 구성되는 기로부터 선택되며; R2가 C1-6 알킬, 페닐-C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬이며; R10이 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 할로겐, NRaRb, 사이아노 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이며; X1이 O이고; X6이 부재하며; X2 내지 X5, R5 내지 R9, Ra, Rb, m, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 4A이며; X1 내지 X5, R1, R2, R4 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', m, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 4A이며; R1이 각각 독립적으로 -X1(CH2)oCOR5, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, 할로겐 및 하이드록실로 구성되는 군으로부터 선택되며; R2가 C1-6 알킬, 페닐-C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬이며; X1이 O이며; X2 내지 X5, R4 내지 R9, Ra, Rb, m, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 5A이며; X1 내지 X6, R1 내지 R3, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', m, n, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 5A이며; R1이 각각 독립적으로 -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)0SO2R7, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, CONRaRb, -CO2R6, NRaRb, 할로겐, 나이트로 및 하이드록실로 구성되는 군으로부터 선택되며; R2가 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-4 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬이며; R3이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, -NRaRb, C1-6 아실아미노, NR6SO2R7, 사이아노 또는 나이트로이고; X1이 O이며; X6이 부재하며; X2 내지 X5, R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', m, n, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 6A이며; X1 내지 X5, R1, R2, R4 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', m, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 7A 또는 8A이며; X1 내지 X5, R1, R2, R4 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', m, o, p, q 및 r이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 7A 또는 8A이며; X1이 O이며; X6이 부재하며; R1이 각각 독립적으로 하이드록실, 할로겐, -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)oSO2R7, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, -CONRaRb, -CO2R6, NRaRb 또는 나이트로이며; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', X2 내지 X5, m, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 7A 또는 8A이며; X1이 O이며; X6이 부재하며; R1이 각각 독립적으로 하이드록실, 할로겐, -X1(CH2)oCOR5, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, -NRaRb 또는 나이트로이며; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', X2 내지 X5, m, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 7A 또는 8A이며; X1이 O이며; X6이 부재하며; m이 1 또는 2이고, 7 및/또는 8-위치가 치환되며; R1이 각각 독립적으로 하이드록실, 할로겐, -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)oOSO2R7, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, -C0NRaRb, -CO2R6, NRaRb 또는 나이트로이며; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', X2 내지 X5, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 7A 또는 8A이며; X1이 O이며; X6이 부재하며; m이 1 또는 2이며, 7 및/또는 8-위치가 치환되며; R1이 각각 독립적으로 하이드록실, 할로겐, -X1(CH2)oCOR5, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, -NRaRb 또는 나이트로이며; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', X2 내지 X5, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 7A 또는 8A이며; X1이 O이며; X6이 부재 하며; m이 1이며, 7-위치가 치환되며; R1이 하이드록실, 할로겐, -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)oSO2R7, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, -CONRaRb, -CO2R6, NRaRb 또는 나이트로이며; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', X2 내지 X5, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 7A 또는 8A이며; X1이 O이며; X6이 부재하며; m이 1이며, 7-위치가 치환되며; R1이 하이드록실, 할로겐, -X1(CH2)oCOR5, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -X5C(=O)R9, -NRaRb 또는 나이트로이며; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', X2 내지 X5, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, A가 7A 또는 8A이며; X1이 O이며; X6이 부재 하며; m이 1이며, 7-위치가 치환되며; R1이 -NR6SO2R7, -NRaRb 또는 나이트로이며; R2가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알킬이며; R5 내지 R9, Ra, Rb, Ra', Rb', X2 내지 X5, o, p, q 및 r이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본원에서 물질 앞에 사용된 부정관사("a" 또는 "an")는 그 물질 하나 이상을 지칭하며; 예를 들어, 화합물(a compound)은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 마찬가지로, "부정관사", "하나 이상의" 및 "적어도 하나의"는 본원에서 호환가능하게 사용될 수 있다.
"상기 정의된 바와 같은"의 문구는 본원의 발명의 개요에 제공된 각 기에 대한 처음의 정의를 일컫는다.
본원에 사용된 "선택적" 또는 "선택적으로"는, 기술되는 사건 또는 상황들이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있으며, 이러한 것의 기재에는 그 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그것이 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "선택적으로 치환된 페닐"은 페닐이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 이러한 것의 기재에는 치환되지 않은 페닐 및 치환된 페닐 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 정의는 서로 부착되어 화학적으로 관련된 조합기, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성하는 것도 고려된다.
본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 형성하는 헤테로사이클릭 구조에 결합된 치환체 상에 비대칭 중심을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 이성질체는 혼합물 형태 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태인 것으로 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의에는 유리된 광학 이성질체 및 거울상이성질체 둘 다 및 라세미 형태를 포함하는 이들의 혼합물을 포함한다. 순수한 광학 이성질체는 입체특이적 합성에 의해 또는 물리적 방법에 의한 라세미 형태의 분해, 예를 들면 부분입체이성질체 염의 분별 결정화, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 탄소원자 1 내지 18을 함유한 비분지 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다. 용어 "저급 알킬"은 탄소원자 1 내지 6을 함유한 비분지 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다. 대표적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-부틸 또는 펜틸을 포함한다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 또 다른 용어 다음의 접미어로서 사용될 때, 이것은 다른 특별하게 지칭된 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된, 상기 정의된 알킬기를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면 "페닐알킬"은 1 내지 2개의 페닐 치환체를 갖는 알킬기를 지칭하며, 따라서 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐를 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 내지 2개의 알킬아미노 치환체를 갖는 알킬기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에 틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 사용시, 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 아군을 정의하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은, 특별하게 지시되지 않는 한, 탄소원자 1 내지 6의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼 또는 탄소원자 3 내지 8의 분지 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬렌 라디칼의 보기에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 뷰틸렌 및 2-에틸뷰틸렌을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아실아미노"는 화학식 -NHC(=O)R의 기(여기서, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬설포닐아미노", "사이클로알킬설포닐아미노" 및 "아릴설포닐아미노"는 화학식 -NR'S(=O)2R의 기(여기서, R은 각각 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고, R'은 수소 또는 C1-3 알킬이고, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 본원에서 정의된 바와 같음)를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환된 상기에 정의된 비분지 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 보기로서는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1- 클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 및 2,2,2-트라이플루오로에틸을 들 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 탄소원자 3 내지 8을 함유하는 포화된 카보사이클릭 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다.
본원에 사용되는 용어"사이클로알킬알킬"은 화학식 R'R"-의 라디칼이되, R'는 상기 정의된 사이클로알킬 라디칼이며, R"는 상기 정의된 알킬렌 라디칼이며, 사이클로알킬알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 있는 것으로 이해하여야 한다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 보기로서 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬은 R'가 C3-7 사이클로알킬이고 R"가 상기 정의된 C1-3 알킬렌인 화학식 R'R"의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "알켄일"은 탄소원자 2 내지 18, 바람직하게는 2 내지 4를 가지면서, 하나 또는 둘의 올레핀 이중 결합, 바람직하게는 하나의 올레핀 이중 결합을 갖는 비치환된 또는 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다. 이러한 것의 보기로서 바이닐, 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴) 또는 2-뷰텐일(크로틸)을 들 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킨일"은 탄소원자 2 내지 18, 바람직하게는 탄소원 자 2 내지 4 를 가지면서 하나 또는 가능하다면 2개의 삼중 결합을 갖는 비치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다. 보기로서는 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-뷰틴일, 2-뷰틴일 또는 3-뷰틴일을 들 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 비치환된 비분지 또는 분지쇄 알킬옥시기 (여기서, "알킬" 부분은 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시(이들의 이성질체 포함)와 같이 상기에 정의된 바와 같음)를 의미한다. 본원에 사용되는 "저급 알콕시"는 전술된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시기를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬싸이오" 또는 "싸이오알킬"은 비분지 또는 분지쇄 (알킬)S- 기(여기서, "알킬" 부분은 상기에 정의된 바와 같음)를 의미한다. 보기로서는 메틸싸이오, 에틸싸이오, n-프로필싸이오, i-프로필싸이오, n-뷰틸싸이오, i-뷰틸싸이오 또는 t-뷰틸싸이오를 들 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 알킬기에 결합된 상기에 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 보기로서는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 메톡시뷰틸, 에톡시뷰틸, 프로필옥시뷰틸, 뷰틸옥시뷰틸, t-뷰틸옥시뷰틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸 및 프로필옥시펜틸(이들의 이성질체를 포함)을 들 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소원자가 하이드록시기로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 비분지 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 그 보기로서 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-히 드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 하이드록시아이소프로필, 하이드록시뷰틸 등을 들 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로알킬"은, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환되며, 헤테로알킬 라디칼의 부착점이 탄소원자인, 상기 정의된 알킬 라디칼을 의미하되, 상기 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; n이 0인 경우, Rd가 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, n이 1 또는 2인 경우, Rd가 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노 또는 알킬아미노이다. 대표적인 보기로서 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등을 들 수 있으나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알콕시"는 -O-(헤테로알킬)기로서, 이때 헤테로 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 본원에 사용된 "C1-10 헤테로알콕시"는 헤테로알킬이 C1-10인 -O-(헤테로알킬)을 지칭한다. 대표적인 보기는 2-다이메틸아미노에톡시 및 3-설폰아미도-1-프로폭시이지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 탄소 및 수소원자를 포함하는 선택적으로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭-방향족기를 의미한다. 적합한 아릴기의 보기에는 페닐 및 나프틸(예를 들어, 1-나프틸 또는 2-나프틸)을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다. 아릴에 대한 적합한 치환기의 보기로서 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴옥시, 사이클로알킬, 아실, 아실아미노, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 나이트로 및 사이아노를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 용어 "(헤트)아릴" 또는 "(헤테로)아릴"은 아릴 기 또는 헤테로아릴 기일 수 있는 잔기를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴헤테로알킬"은 라디칼 R'R"-(여기서, R'은 본원에서 정의된 아릴 라디칼이며, R"은 헤테로알킬렌 라디칼임)을 의미한다. 헤테로알킬렌 라디칼은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, Ra 내지 Rd는 헤테로알킬 기에서 정의된 바와 같음)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된, 상기 정의된 알킬렌 라디칼이다.
본원에 사용되는 용어 "설프아마이드"는 황산 다이아마이드, 즉 RRNSO2NR'R'(여기서, R 및 R'은 독립적으로 선택됨)를 지칭한다. 따라서, Et-NH- SO2-NH-Me는 N-에틸-N'-메틸설프아마이드 또는 1-에틸-3-메틸 설프아마이드를 지칭할 것이다.
본원에 사용되는 용어 "피리디닐메틸" 및 "이미다졸린일메틸"은 각각 하기 화학식 (i) 및 (ii)의 치환체를 지칭한다:
Figure 112007015608810-PCT00038
Figure 112007015608810-PCT00039
본원에 사용되는 용어 "이사토산 무수물"은 4 및 5 위치가 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 선택적으로 축합된 하기 화학식 iii의 3H-[1,3]옥사진-2,6-다이온 화합물을 일컫는다:
Figure 112007015608810-PCT00040
본원에 사용되는 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 라디칼 R'R"-을 의미하되, R'은 본원에서 정의된 아릴 라디칼이고, R"는 본원에서 정의된 알킬렌 라디칼이며, 아릴알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 있는 것으로 이해하여야 한 다. 아릴알킬 라디칼의 보기로서는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 O-아릴 기를 의미하되, 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다. 아릴옥시 기는 비치환되거나 1 또는 2개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다. 용어 "페녹시"는 아릴 잔기가 페닐 고리인 아릴옥시기를 지칭한다.
본원에 사용되는 "아릴-알콕시"는 하나의 수소 원자가 선택적으로 치환된 아릴 치환체(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같다)로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "아실"("알킬카보닐")은 화학식 C(=O)R(여기서, R 은 수소, 탄소원자 1 내지 7을 함유한 비분지 또는 분지된 알킬 또는 페닐기임)의 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "병용"은 동시에 또는 상이한 시간에 약물을 같이 또는 연속하여 투여함으로써 치료 요법에서 복수의 약물을 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "화학적으로 유도된 인터페론"은 인터페론의 물리적 및/또는 약동학적 성질을 변경시키는, 중합체에 공유결합된 인터페론 분자를 말한다. 상기 중합체의 비제한적으로 열거되는 보기로서 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 또 는 폴리프로필렌 글라이콜(PPG), 폴리옥시에틸렌화된 폴리올과 같은 폴리알킬렌 옥사이드 동종중합체, 이들의 공중합체 및 블록 공중합체를 포함하되, 단 블록 공중합체의 수용성은 유지된다. 당업자는 중합체 및 인터페론을 결합하는 다양한 방법을 알고 있다(예를 들어, 고즐로위스키(A. Kozlowski) 및 해리스(J. M. Harris)의 문헌[J. Control. Release 2001 72(1-3):217-24] 참조). 본 발명에서 고려되고 있는 화학적으로 유도된 IFNα의 비-제한적인 보기로서 페그인터페론-α-2a(등록상표명 페가서스(PEGASUS )) 및 페그인터페론-α-2b(등록상표명 페그인트론(PEGINTRON))를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질성(tautomerism)을 나타낸다. 호변이성질체 화합물은 2개 이상의 내부전환성(interconvertable) 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성질체(prototropic tautomer)는 두 개의 원자 사이에서 공유결합된 수소 원자의 이동으로부터 야기된다. 호변이성질체는 일반적으로 평형 상태로 존재하며, 각 개의 호변이성질체를 단리하는 시도에 의해 통상적으로 화합물의 혼합물과 일치하는 화학적 및 물리적 성질을 갖는 혼합물이 생성된다. 평형의 위치는 분자내에 있는 화학적 특성에 의존한다. 예를 들어, 아세트알데히드와 같은 많은 지방족 알데히드 및 케톤에서는 케토 형태가 주를 이루는 반면, 페놀에서는 엔올 형태가 주를 이룬다. 통상의 양성자성 호변이성질체는 케토/엔올(-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 마지막의 두 개는 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 특히 통상적이며, 본 발명은 이들 화합물의 모든 호변이 성질체를 포함한다. 화학식 I의 싸이아진 고리는 호변이성질체(Ia)로서 존재할 수 있으며, 헤테로사이클릭 기 A1 내지 A6은 호변이성질체성 케토 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112007015608810-PCT00041
A가 CH2CO2R이고 R가 알킬인 화학식 I의 화합물은 상기 화합물(iv)에 대응하는 부가적인 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 호변이성질체 형태 중 하나에 대한 임의 언급은 임의 내부전환성 호변이성질체 형태가 존재하는 것을 의도한다.
본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 추가로 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 용매의 화학양론적 또는 비-화학양론적 양을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성이며 무독성이며/이거나 미량으로 인간에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 추가로 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 물의 화학양론적 또는 비-화학양론적 양을 포함하는 본 발명의 화합물, 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "클라트레이트 (clathrate)"는 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)가 포획되어 있는 공간(예를 들어, 채널)을 함유한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 아세트산(HOAc), 아조비스-아이소뷰티릴나이트릴(AIBN), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), 대기압(Atm), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인(9-BBN 또는 BBN), 메틸(Me), 3급-부톡시카보닐(Boc), 아세토나이트릴(MeCN), 다이-3급-뷰틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC20), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 벤질(Bn), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 뷰틸(Bu), 메탄올(MeOH), 벤질옥시카보닐(cbz 또는 Z), 융점(mp), 카보닐 다이이미다졸(CDI), MeS02-(메실 또는 Ms), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 질량 스펙트럼(ms), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 메틸 t-뷰틸에터(MTBE), 다이벤질리덴아세톤(Dba), N-카복시무수물(NCA), N-메틸-몰폴린(NMM), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-브로모석신이미드(NBS), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 다이클로로메탄(DCM), 프로필(Pr), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 페닐(Ph), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 제곱인치당 파운드(psi), 다이에틸 아이소-프로필아민(DIPEA), 피리딘(pyr), 다이-아이소-뷰틸알루미늄하이드라이드(DIBAL-H), 실온(rt 또는 RT), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 3급-뷰틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민(Et3N 또는 TEA), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 트라이플레이트 또는 CF3S02-(Tf), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 박막 크로마토그래피(TLC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸 에터(Et2O), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), 에틸(Et), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 4-Me-C6H4S02- 또는 토실(Ts), 아이소-프로필(i-Pr), N-유레탄-N-카복시무수물(UNCA), 에탄올(EtOH)이다. 접두사 노르말(n), 아이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert-) 및 네오(neo)를 포함하는 통상적인 명칭은 알킬 잔기와 함께 사용될 때 이들의 통상적인 의미를 갖는다(리가우디(J. Rigaudy) 및 클레스네이(D. P. Klesney)의 문헌[Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford] 참조).
본 발명의 화합물은 하기의 예시적 합성 반응식에서 도시되고 기술된 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 개시 물질 및 시약은 알드리치 케미컬 컴패니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급체로부터 입수되거나, 또는 다음과 같은 참고 문헌에서 기술된 절차를 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다: 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21]; 라록(R. C. LaRock)의 문헌[Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999]; 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9]; 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]. 하기의 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 방법을 단지 예시한 것으로, 당업자는 본 원에서 개시된 내용을 참조하여 이들 합성 반응식에 대해 여러 가지 변경을 가할 수 있을 것이며, 또한 이러한 변경을 잘 알고 있을 것이다.
합성 반응식의 개시 물질 및 중간 물질은 필요에 따라 여과, 증류, 결정, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들에 한정되지는 않는 통상의 방법을 이용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수를 포함하며, 질량 분석, 핵 자기 공명 분광 및 적외선 분광을 포함하지만 이들에 한정되지는 않는 통상의 방법을 사용하여 특성화할 수 있다.
특별히 다르게 명시되지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 바람직하게는 대기압의 불활성 대기 하에서 약 -78℃ 내지 약 150℃의 반응 온도, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃의 반응 온도, 가장 바람직하고 편리하게는 실온(또는 주변 온도), 예를 들어 약 20℃에서 실행된다. 당업자는 부당한 실험없이 각각의 변 환을 위한 최적의 반응 조건을 잘 인지하고 있을 것이다.
하기 반응식은 종종 특정 화합물에 대해 기술하고 있으며; 이러한 반응 조건은 대표적인 것이고 다른 반응물을 위해서 용이하게 변경될 수 있다. 대안적인 조건도 또한 주지되어 있다. 하기 실시예에서의 반응 순서는 청구범위에서 기술된 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 범위 내에서 본 발명에 의해 포괄하는 대표적인 화합물의 예가 하기의 표에 제시되어 있다. 이들 예 및 후속의 제조예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위해 제공되었다. 그들이 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 생각해서는 안되며, 단지 본 발명의 범위를 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법은 IUPAC의 계통적 명칭을 만들기 위한 베일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute)의 전산화된 시스템인 상표명 오토놈(AUTONOM) v.4.0을 기준으로 한다. 도시된 구조와 그 구조에 부여된 명칭 사이에 차이가 있는 경우에는, 도시된 구조를 더 중시한다.
Figure 112007015608810-PCT00042
이사토산 무수물과 아릴 아세트산 에스터의 축합에 의한 4-하이드록시-1-알킬-3-아릴-1H-퀴놀린-2-온의 제조는 코폴라(G. M. Coppola)에 의해 보고되었다(Synth. Commun. 1985 15(2):135-139). 본 발명의 3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 화합물(3)(표 1 참조)은, 반응식 1에서 도시된 바와 같이 선택적으로 치환된 에틸 [1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]싸이아진-(3E)-일리덴]-아세테이트(4)를 (치환된) 이사토산 무수물과 축합함으로써 제조된다. 에틸 에스터 이외의 에스터가 도시된 반응식에서 교환적으로 사용될 수 있다. 에틸 (1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세테이트(4)를 2-아미노티오페놀(6) 및 에틸 3-클로로아세토아세테이트(7)의 알킬화 및 고리화에 의해 제조하여 에틸 [4H-벤조[1,4]싸이아진-(3E)-일리덴]-아세테이트(8)를 수득한다. 싸이올 및 아민의 알킬화는 편리하게 는 0 내지 150℃의 온도(바람직하게는 0 내지 100℃의 온도)에서 선택적으로 3급 유기 염기의 존재 하에서 또는 무기 염기의 존재 하에서, 알킬 3-클로로아세토아세테이트와 같은 알킬화제를 사용하여 DCM, DMF, PhH, 톨루엔, 클로로벤젠, THF, PhH/THF, 다이옥산, MeCN 또는 설포란과 같은 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 선택적으로 실시된다. 중간물질 아미노케톤을 고리화하여 화합물(8)을 제조한다. 표준 프로토콜을 사용한 아민의 보호, 황화물의 그에 대응하는 설폰으로의 산화 및 탈보호에 의해 화합물(4)을 제조한다. 오르쏘-아미노싸이오피리딘(노먼(M. H. Norman) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39(24):4692-4703])에 의해, 싸이아진이 피리딘 잔기에 융합되는, 대응하는 화합물을 제조한다. 2-아미노-싸이오펜-3-싸이올에 대한 예가 실시예 20 및 21에서 기술되어 있다.
N-치환된 이사토산 무수물은 이사토산 무수물의 알킬화 또는 포스젠 또는 포스젠 동등물을 이용한 N-치환된 안트라닐산의 고리화에 의해 제조될 수 있다. N-치환된 안트라닐산은 2-클로로벤조산의 아민으로의 치환 또는 결합 또는 안트라닐산의 환원성 아미노화에 의해 제조될 수 있다(하드트만(G. E. Hardtmann) 등의 문헌[J. Heterocyclic Chem. 1975 12:565]). 아릴 치환된 이사토산은 상업적으로 입수할 수도 있고 치환된 안트라닐산 유도체로부터 제조될 수도 있다. X가 질소인 화학식 IA-l의 화합물의 제조에 유용한 1H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2,4-다이온은 공지된 절차(예를 들어, 코폴라 등의 문헌[J. Het. Chem. 1985 22:193-206], 또는 라카운트(D. J. LaCount) 및 듀스버리(D. J. Dewsbury)의 문헌[Synthesis 1982 972] 참조)에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예는 벤조[1,4]싸이아지닐 라디칼 상에서 치환된다. 실시예 7에는 오르쏘-페닐렌 잔기의 5, 6, 7 또는 8 위치 상에 질소-함유 작용기를 도입하는 방법이 제공되어 있다. 합성 단계는 4-나이트로 치환기를 도입하는 단계가 추가된 반응식 1에 도시된 것과 유사하다. 당업자는 치환된 2-아미노-벤젠싸이올을 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 여러 가지 전구물질로부터 입수할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
에틸 (7-나이트로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-lλ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산(27d)은 특히 여러 합성에서의 중간 물질이며, 싸이아진 고리에 함유된 2급 아미노의 보호, 황 원자의 산화 및 생성된 설폰의 탈보호를 포함하는 3 단계의 순서에 의해 화합물(27a)(실시예 7)로부터 제조할 수 있다. 이러한 순서의 예는 실시예 1의 단계 2 내지 4에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 단계의 순서에는 상당한 융통성이 있다. 예를 들어, 실시예 7에서 도시된 순서에서는 싸이아진과 하이드록시퀴놀론 고리 사이의 결합을 형성하기 전에 아미노-메틸설폰아마이드 치환기를 도입시킨다. 상기 결합을 또한 싸이아진(27d)와 함께 도입하여 나이트로 기의 환원 및 생성된 아민의 추가적 합성(예, 알킬화, 아실화, 설포닐화 및 마이클 첨가(Michael addition), 예를 들어 실시예 20 참조)에 의해 본 발명의 화합물의 제조를 위한 여러 합성 중간 물질인 나이트로 치환된 화합물을 수득할 수 있다.
유사하게, 실시예 6은 본 발명의 7-하이드록시 화합물의 제조를 예시한다. 이 순서는 단순 치환 아닐린으로부터 시작하며 염기성 환원 조건 하에서 분해된 2-클로로-2λ4-벤조[1,2,3]다이싸이아졸(19)에 의해 필수적인 싸이올을 도입하여 오르쏘-아미노 싸이올을 제조하고, 이것을 추가적인 단리 없이 고리화시킨다. 유사하게, 상기 반응은 하나 이상의 치환체를 1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-lλ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일 단편 상에 도입하는 일반적인 경로를 제공한다. 산소 원자의 알킬화에 의한 하이드록시 기의 추가적인 합성에 의해 본 발명의 다른 화합물이 수득된다.
Figure 112007015608810-PCT00043
Figure 112007015608810-PCT00044
Figure 112007015608810-PCT00045
Figure 112007015608810-PCT00046
Figure 112007015608810-PCT00047
본 발명의 4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온(I-3A; 표 2)는 염기-촉진된 2-(알킬-(헤테로)아릴-아세틸아미노)-알카노산 에스터의 분자간 고리화에 의해 제조될 수 있다. 상기 고리화는 테트라믹산의 고체상 합성에 사용되어 왔다(매튜(J. Matthews) 및 리베로(R. A. Rivero)의 문헌[J. Org. Chem. 1998 63(14):4808-4810]). 아마이드(12)는 화합물(4a) 또는 (4b)의 N-치환된 α-아미노산 에스터와의 축합에 의해 제조된다. 당업자는 α-위치에서 다양한 치환체를 갖는 아미노산이 용이하게 수득되며, 본 발명의 범위 내의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 잘 알고 있을 것이다.
Figure 112007015608810-PCT00048
화합물(11b)의 아실화는 표준 방법에 의해 실시된다. 이러한 아실화는 대응하는 할로겐화 아실 또는 무수산을 사용하여 -20 내지 200℃의 온도(바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도)에서 선택적으로 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서 염화 메틸렌, 클로로폼, 사염화 탄소, 에터, THF, 다이옥산, 벤젠, 톨루엔, MeCN, DMF, 수성 수산화 나트륨 용액 또는 설포란과 같은 용매 중에서 편리하게 실시된다. 전형적인 유기 염기, 예를 들어, 3급 아민은 TEA 및 피리딘을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 전형적인 무기 염기는 K2CO3 및 NaHCO3을 포함하지만, 이것으로 한정되지는 않는다.
그러나, 상기 아실화는 유리 산을 사용하여 -20 내지 200℃의 온도(바람직하게는 -10 내지 160℃의 온도)에서 선택적으로 산-활성화제 또는 탈수제의 존재 하에서, 예를 들어 아이소뷰틸 클로로폼에이트, 염화 싸이오닐, 트라이메틸클로로실란, 염화 수소, 황산, 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, 3염화 인, 5산화 인, DCC, DCC/HOBt 또는 HOBt, N,N'-카보닐다이이미다졸, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트/NMM, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트/DIPEA, N,N'-싸이오닐다이이미다졸 또는 Ph3P/CCl4의 존재 하에서 또한 실시될 수 있다.
N-치환체는 알킬화 또는 환원성 알킬화에 의해 도입될 수 있다. 이러한 과정은 N-치환체의 선택 및 유도에 있어서 상당한 융통성을 제공한다. 바람직하게는 환원성 아미노화는 선택적으로 분자 시브 또는 Ti(IV)(O-i-Pr)4와 같은 탈수제의 존 재 하에서 편리하게 1 내지 7의 pH에서 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 보란/피리딘과 같은 수소화 금속 착체의 존재 하에서 아민과 카보닐 화합물을 결합함으로써 실시되어, 주변 온도에서 이민 중간 물질의 형성을 용이하게 한다. 다르게는, 상기 이민은 바람직하게는 20℃ 내지 사용된 용매의 비등점 범위의 온도에서, 1 내지 5 바의 수소 압력 하에서, 수소 및 수소화 촉매의 존재 하에서, 예를 들어 팔라듐/목탄의 존재 하에서 형성된다. 반응 후 통상의 방법에 의해 다시 분할되는 종래의 보호기를 사용하여 상기 반응 동안 반응기를 보호하는 것이 또한 유리할 수 있다. 환원성 아미노화 절차는 다음의 문헌에서 검토되었다: 허칭스(R. M. Hutchings) 및 허칭스(M. K. Hutchings)의 문헌[Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54].
화합물(12)의 나트륨 3급-뷰톡사이드 유도된 분자 내 고리화에 의해 4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1,5-다이하이드로-피롤-2-온(13)이 제조된다. 본원에서는 나트륨 3급-뷰톡사이드를 사용한 고리화가 예시되었지만, 칼륨 3급-뷰톡사이드, 리튬 다이아이소프로필 아마이드(및 다른 리튬 다이알킬아마이드), 리튬 헥사메틸다이실라잔 및 수소화 나트륨을 비롯한 다양한 강염기가 대신 사용될 수 있다. 상기 반응은 THF, 다이옥산 또는 DME와 같은 에터성 용매에서 일반적으로 실시된다. 알콜 용매 중의 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드도 또한 상기 고리화에서 사용될 수 있다. 상기 반응은 -70 내지 60℃의 온도에서 실시될 수 있다.
Figure 112007015608810-PCT00049
본 발명의 피리돈 화합물(15, 표 3)은 이사토산 무수물으로부터 출발하여 4-하이드록시-1-알킬-3-아릴-1H-퀴놀린-2-온의 제조와 유사하게 1,3-옥사진-2,5-다이온(14)와 화합물(2)의 축합에 의해 제조된다:
Figure 112007015608810-PCT00050
상기 옥사진다이온의 합성은 베칼리(E. M. Beccalli) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1987 52(15):3426-3434]; [Tetrahedron Lett. 1986 27(5):627-630] 및 맥밀란(J. H. MacMillan) 및 워시번(S. S. Washburn)의 문헌[J. Het. Chem. 1975 12:1215-1220]에 기술되어 있다.
Figure 112007015608810-PCT00051
본 발명의 아이소퀴놀린 화합물(표 4)은 반응식 3에서 도시된 바와 같이 제조된다. 이러한 제조에서의 중요한 단계는 오르쏘-치환된 메틸설포닐 아닐린(34)과 알킬-(4-(아르)알킬)-4-메톡시아이소퀴놀린-3-카복실레이트(33)의 축합 및 후속적으로 생성된 아미노 케톤의 분자내 축합이며, 이에 의해 4H-벤조[1,4]싸이아진 1,1-다이옥사이드 고리가 제조된다. 상기 설폰의 탈양자화는 비양자성 용매 중에서 알킬 리튬으로 실시된다. THF, 다이에틸 에터, DME 및 다이옥산과 같은 에터성 용매가 이러한 목적을 위해 일반적으로 사용되지만, 상기 리튬화된 설폰을 가용화시키며 알킬 리튬과 반응하지 않는 다른 용매가 대신 사용될 수 있다. 알킬 리튬 에 더하여, 비-친핵성 다이알킬 아마이드 염기, 예를 들어, 리튬 다이아이소프로필아마이드 및 리튬 헥사메틸 다이실라잔, 수소화 나트륨 및 칼륨이 또한 사용될 수 있다.
Figure 112007015608810-PCT00052
상기 필수적인 알킬-(4-(아르)알킬)-4-메톡시아이소퀴놀린-3-카복실레이트 전구물질은 적합하게 치환된 4-하이드록시-3-카보메톡시-1(2H)-아이소퀴놀린(31)으로부터 제조될 수 있다. 상기 아이소퀴놀린은 프탈이미도아세트산의 가브리엘-콜맨 자리옮김 반응(Gabriel-Colman rearrangement)에 의해 제조될 수 있다(가브리엘및 콜맨의 문헌[Chem Ber. 1902 35:2421]; 카스웰(L. R. Caswell) 및 아친슨(P. C. Atkinson)의 문헌[J. Heterocyclic Chem. 1966 3:328-332]; 겐슬러(W. Gensler)의 문헌[Isoquinoline in Heterocyclic Compounds, R. C. Elderfield, ed. John Wiley & Sons, NY 1952, pp. 376-379). 1-옥소-1,2-다이하이드로-아이소퀴놀린 잔기의 염화는 POCl3 또는 PCl5으로 용이하게 실시된다. 알킬 에터로서의 페놀의 보호는 이 페놀을 탈양자화할 수 있는 염기의 존재 하에서 이 페놀을 알킬화제로 처리함으로써 용이하게 실시된다. 알킬 할라이드, 다이알킬 설페이트 및 알콜의 설포네이트 에스터가 일반적으로 사용되는 알킬화제이며, K2CO3, Na2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 알칼리 금속 염, 알칼리 금속 알콕사이드 또는 하이드라이드가 편리한 염기이다. 상기 메틸 에터의 탈보호는 0℃에서 유지된 CH2Cl2중에서 보론 트라이브로마이드를 사용하여 실시된다. 알킬화 및 탈알킬화를 위한 다수의 대안적 보호기 및 프로토콜이 당해 기술분야에서 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 탈보호를 위한 시약 및 프로토콜은 그린(T. W. Greene) 및 워츠(P. G. M. Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York 1999]에 기술되어 있다.
1 위치에서 치환체의 도입(반응식 3; 단계 3)은 팔라듐-촉진된 커플링을 이용하여 실시되었다. 할로겐화 유기아연 또는 다이알킬아연의 할로아렌 및 아릴 트라이플레이트와의 네기시(Negishi) 커플링이 알킬기를 아렌에 부착시키는 효과적인 방법이다. 상기 반응은 팔라듐 Pd(0)에 의해 촉진되며, 팔라듐은 바람직하게는 Pd(dppf)Cl2 및 Pd(dppe)Cl2을 비롯한 이좌배위 리간드에 결합한다(허버트(J. M. Herbert)의 문헌[Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819]). 전형적으로 상기 반응은 불활성 비양자성 용매 중에서 실시되며, 다이옥산, DME 및 THF를 비롯한 통상의 에터성 용매가 적합하다. 상기 반응은 일반적으로 승온에서 실시된다.
Figure 112007015608810-PCT00053
투여형 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연킬 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 기타 투여 경로 중에서 연속적인(정맥내 점적) 국소적 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 볼, 비후, 흡입 및 좌약 투여를 비롯한 기타 투여 경로에 의해 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 편리한 1일 투여 요법을 사용하는 경구 투여이며, 이것은 질병의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상의 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 통상의 비율로 통상의 성분을 부가적 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 부가적 활성 화합물 또는 성분 없이 포함할 수 있으며, 단위 투여 형태는 의도된 1일 사용 투여량의 범위 내에서 임의의 적당한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 사용을 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충전 캡슐; 직장 또는 질내 투여를 위한 좌약 형태; 또는 비경구 투여를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물 또는 화합물들을 함유한다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하며, 당업자는 활성 성분이 대상 기관 또는 조직 및 목적하는 투여 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 다른 방식이든 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도로서 허용가능한 부형제를 포함한다. 본원에서 사용되는 "부형제"는 이러한 부형제 하나 및 하나 이상을 포함한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용되는 염" 형태는 비-염 형태가 없는 활성 성분 상의 바라는 약동학적 특성을 또한 초기에 부여할 수 있고, 몸에서 치료학적 활성에 대해 활성 성분의 약물동력학에 매우 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 문구는 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 요구되는 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은: (1) 무기산(예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등); 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급-뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등)을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되어 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 상기 산 부가염의 본원에 개시된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
고체형 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 샤셋, 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용하는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 고체형 제제는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
액체형 제형은 경구 투여용으로 적합하며, 이것에는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제형을 포함한다. 이는 사용 직전에 액체형 제제로 전환될 수 있는 고체형 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글라이콜 용액으로 제조되거나 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 물 중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 농후제를 첨가시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 공지된 현탁제를 사용하여 미분된 활성 성분을 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대 주사, 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주입)용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 예비-충전 주사기, 소량의 주입제 또는 첨가된 보존제를 함유하는 다량 용기 중에 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액 형태일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대 에틸 올레이트)가 포함되며, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제가 함유될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득되거나 또는 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 피로젠을 함유하지 않는 멸균 수와 함께 구성되는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 농후제 및/또는 젤화제의 첨가로 수상 또는 오일상으로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 베이스를 사용하여 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 구강에의 국소 투여를 위한 적합한 제형으로는 향미제 베이스, 통상 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 비활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글라이세린 또는 슈크로즈 및 아카시아 중에 활성제를 포함하는 파스틸(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구세액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약 같은 투여용으로 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 틀에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 상기 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 적합한 것으로 당분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대 점적기, 파이펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 사용된다. 제형은 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 점적기 또는 파이펫 경우에서는, 환자에게 적합한 사전 결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로서 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에는 예컨대 계량 자동 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여를 위해, 특히 기도 및 예컨대 코 중 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예컨대 5 마이크론 이하의 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 수단, 예컨대 마이크론화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제로 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 보통 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수도 있다. 약물 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리바이닐피롤리돈(PVP) 중의 화합물의 혼합 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예컨대 흡입 방법으로 투여될 수 있는 분말로부터 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지와 같은 단위 투여 형태로 제시될 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 조절방출성 투여를 위해 적합한 장 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방성이 요구될 때 및 치료 요법에 대한 환자의 적응성이 중요할 때 이점이 있다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부 접착 고체 지지체에 부착된다. 대상의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로펩탄-2-온)과 결합될 수 있다. 서방성 전달 시스템은 외과 또는 주사에 의해 피하층에 피하적으로 삽입된다. 피하이식은 액체 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 중에서 화합물을 캡슐화시킨다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와의 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 제형 분야의 기술자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료적 활성의 손상 없이 본 명세서의 교시내에서 제형을 변형시켜 특정한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공할 수 있다.
물 또는 기타 비히클에서 본 발명의 화합물을 보다 가용성으로 만드는 변형은 예를 들면 최소 변형(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있으며, 이것은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 당업자는 환자에게 최대의 유효한 효과를 위해 본 발명의 화합물의 약동학이 조절되도록 특정한 화합물의 투여 경로 및 치료 요법을 변형할 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료적 효과량"은 개체에서 질병의 징후를 감소시키기 위해 요구되는 양을 의미한다. 투여는 각 특정한 경우에서 개별 요건에 의해 조절될 것이다. 투여량은 다양한 요소, 예컨대 치료될 질병 경중도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 함께 치료받는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련 의사의 선호도 또는 경험에 의해 광범위한 한계 내에서 변할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 단일 치료 및/또는 병용 치료에서 약 0.01 내지 약 100mg/kg 체중/일의 1일 투여량이 적합하다. 바람직한 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 500mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 100mg/kg 체중/일, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10mg/kg 체중/일이다. 따라서, 70kg의 사람에 대한 투여에서, 투여량 범위는 약 7mg 내지 0.7g/일이다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분획 투여로, 전형적으로 1일당 1 내지 5회의 분획 투여로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최정량보다 적은 용량으로부터 시작된다. 이후, 투여량은 개별 환자에 대한 적당한 효과가 달성될 때까지 작은 증가량으로 증가된다. 본원에 개시된 질병을 치료하는 당업자는 과도한 실험없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용을 근거로 하여 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 주어진 질병 및 환자에 대해 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 구체예에 있어서, 활성 화합물 또는 염은 또 다른 항바이러스제, 예를 들면, 리바비린, 뉴클레오사이드 HCV 폴리머라제 억제제, 또다른 HCV 비-뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제와 병용하여 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 유도체 또는 염을 또 다른 항바이러스제와 병용하여 투여하는 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 병용 치료인 경우, 상기 투여는 뉴클레오사이드 유도체에 대해 동시에 이루어지거나 순차적으로 이루어질 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "동시 투여"는 약물들을 동시에 또는 여러 다른 시간에 투여함을 포함한다. 동시에 2개 이상의 약물의 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형으로 이루어질 수 있거나, 단일 활성 물질을 갖는 2개 이상의 투여 형태의 연속적인 동시 투여에 의해 이루어질 수 있다.
본원에서 치료에 대한 언급은 현재의 증상의 예방 및 치료에까지 확장된다는 것을 이해할 것이다. 추가로, 본원에 사용된 바와 같이, HCV 감염의 "치료"는 또한 HCV 감염과 관련되거나 그에 의해 매개된 질병 또는 증상, 또는 그의 임상적 증후군의 치료 또는 예방을 포함한다.
약학 제제는 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패키지된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 별도 함량의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 사셋(cachet) 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이것은 적절한 수의 패키지 형태일 수 있다.
본 발명에 포함되고 본 발명의 범위에 있는 대표적인 화합물의 제조 및 시험의 예가 하기 실시예에 제공된다. 하기 실시예 및 제조는 당업자가 본 발명을 더욱 분명하게 이해하고 실시하기 위해 주어진 것이다. 이러한 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되지 않으며, 이러한 실시예는 단지 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온(I-1, 반응식 1)
단계 1 - MeOH(200㎖) 중의 2-아미노싸이오페놀(4.96g, 39.6mmol)의 용액에 에틸 4-클로로아세토아세테이트(6.2g, 38mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, MeOH를 감압하에서 제거하였다. 잔유물을 Et2O에서 용해시키고 HCl(1N), 포화 NaHCO3 및 염수를 사용하여 세정하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물을 최소량의 EtOH으로부터 수득하여 5.0g(54%)의 화합물(8)을 얻었다: LCMS RT 3.7분, M+H.
단계 2 - THF(50㎖) 중의 화합물(8)(1.0g, 4.3mmol)의 용액에 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트(1.86g, 8.5mmol) 및 DMAP(1.0g, 8.5mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔유물을 DCM에 용해하고 1N HCl으로 세정하였다. 유기 상을 농축시키고 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.4g(98%)의 화합물(9)을 수득하였다: LCMS RT 3.7분, M+H.
단계 3 - BOC 보호된 싸이아진(9)(1.4g, 4.2mmol)을 DCM(50㎖)에 용해시키고, MCPBA(4.8g, 21mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 강하게 교반시켰다. 나트륨 싸이오설페이트(1당량)의 수용액을 첨가하고, 15분 동안 교반을 계속하였다. 유기 물질을 분리하고 NaOH(1N), HCl(1N), 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 물질을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압하에서 제거하여 1.3g의 화합물(10)을 수득하였다: LCMS RT 3.27분, M+H2O.
단계 4 - BOC 싸이아진-1,1-다이옥사이드(10)(1g, 2.7mmol) 및 50% TFA/DCM의 용액을 18시간 동안 교반시키고, TFA를 감압하에서 제거하였다. 잔유물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 NaHCO3 및 염수로 계속하여 세정하였다. 유기 물질을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압하에서 제거하여 0.7g(97%)의 화합물(4)을 수득하였다: LCMS RT 2.07분, M+H.
단계 5 - 싸이아진(4)(0.20g, 0.75mmol) 및 1-아이소아밀 이사토산 무수물(5, 0.17g, 0.75mmol)을 EtOAc(2㎖) 및 THF(2㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물에 DBU(0.23g, 1.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 아세트산(1㎖), 1N HCl(5㎖) 및 물을 연속적으로 첨가하고, 생성물을 EtOAc에서 추출하였다. 유기 물질을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.08g(26%)의 화합물(I-1)을 수득하였다: LCMS RT 3.86분, M+H.
동일한 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 1-(2-사이클로프로필에틸)-6-플루오로-이사토산 무수물을 사용하여 0.032g(9%)의 1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-2)을 제조하였다: LCMS RT 3.69분, M+H.
동일 절차를 사용하지만 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신 1-아이소아밀-6-클로로-이사토산 무수물을 사용하여 0.104g(31%)의 1-아이소아밀-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-3)을 제조하였다: LCMS RT 4.13분, M+H.
동일 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 1-(2-사이클로프로필에틸)-6-메틸-이사토산 무수물을 사용하여 0.040g(36%)의 1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-메틸-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-4)을 제조하였다: LCMS RT 2.90분, M-H.
동일 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 1-(2-사이클로프로필에틸)-6-메톡시-이사토산 무수물을 사용하여 0.055g(22%)의 1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-메톡시-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-5)을 제조하였다: LCMS RT 3.61분, M+H.
동일 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 1-(2-사이클로프로필에틸)-6-클로로-이사토산 무수물을 사용하여 0.028g(6 %)의 1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-6)을 제조하였다: LCMS RT 2.67분, M-H.
동일 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 1-(2-플루오로벤질)-6-이사토산 무수물을 사용하여 0.070g(17%)의 3-(1,1 -다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(2-플루오로벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-8)을 제조하였다: LCMS RT 2.49분, M+H.
동일 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 1-(4-플루오로벤질)-6-이사토산 무수물을 사용하여 0.018g(7%)의 3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-9)을 제조하였다: LCMS RT 2.45분, M-H. 화합물(I-9)(22mg, 0.05mmol)을 MeCN(1㎖)에 현탁시키고, 0.1N NaOH(490㎕)를 첨가함으로써 나트륨 염(I-9a)을 제조하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하여 균일 용액을 제조하였다. 혼합물을 동결건조하여 23mg(100%)의 화합물(I-9a)을 명황색 고형물로서 수득하였다: LCMS RT 2.37분, M-H.
동일 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신 에 8-아자-1-(2-사이클로프로필에틸) 이사토산 무수물을 사용하여 0.083g(31%)의 1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1H-[l,8]나프티리딘-2-온(I-10)을 제조하였다: LCMS RT 3.59분, M+H.
동일 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 8-아자-1-아이소아밀-이사토산 무수물을 사용하여 0.080g(30%)의 1-아이소아밀-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1H-[l,8]나프티리딘-2-온(I-11)을 제조하였다: LCMS RT 2.39분, M-H.
동일 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 8-아자-6-플루오로-1-아이소아밀-이사토산 무수물을 사용하여 0.15Og(49%)의 3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-[l,8]나프티리딘-2-온(I-12)을 제조하였다: LCMS RT 3.94분, M+H.
동일 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 6-플루오로-1-(3,4-다이플루오로벤질-이사토산 무수물을 사용하여 0.120g(51%)의 1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-25)을 제조하였다: ms [M-H]=483.3. 화합물(I-9a)에 대해 기술된 바에 따라 나트륨 염(I-25a)을 제조하 였다.
동일 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 6-플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질-이사토산 무수물을 사용하여 0.065g(27.3%)의 3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-26)을 제조하였다: ms [M-H]=479.3. 화합물(I-9a)에 대해 기술된 바에 따라 나트륨 염(I-26a)을 제조하였다.
동일 절차를 사용하지만, 최종 단계에서 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 6-플루오로-1-(3-사이아노-벤질-이사토산 무수물을 사용하여 0.140g(58.5%)의 3-[3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일메틸]-벤조나이트릴(I-27)을 제조하였다: ms [M-H]=472.3. 나트륨 염(I-27a)을 화합물(I-9a)에 대해 기술된 바에 따라 제조하였다.
실시예 2
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-13)
THF 중의 싸이아진 아세트산 에스터(4)(0.20g, 0.69mmol)의 용액에 NaH(0.11g, 오일 중의 60%, 2.8mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 1-(4-플루오로벤질)-6-플루오로-이사토산 무수물(22)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환 류하에 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. HOAc(1㎖)를 첨가하고, 혼합물을 다시 환류하에 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 lN HCl(10㎖)를 잔유물에 첨가하였다. 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔유물을 DCM에 용해시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 이러한 과정을 반복하였다. 생성된 고형물을 진공에서 건조시켰다. 생성물을 Et2O로 연화시키고, 초음파처리하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 진공에서 건조하여 200mg(62%)의 화합물(I-13)을 수득하였다: LCMS RT 2.46분, M-H.
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; 나트륨 염(I-13a)을 화합물(I-8)에 대해 기술된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 혼합물을 동결건조하여 31mg(100%)의 화합물(I-13a)을 명황색 고형물로서 수득하였다: LCMS RT 2.50분, M-H.
실시예 2의 절차를 사용하지만, 1-아이소아밀-이사토산 무수물 대신에 1-(4-플루오로벤질)-6-메틸-이사토산 무수물을 사용하여 0.186g(57%)의 3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온(I-14)을 제조하였다: LCMS RT 2.48분, M-H. 나트륨 염(I-14a)을 화합물(I-9a)(상기 참조)에 대해 기술된 바에 따라 제조하여 0.031g(100%)을 수득하였다: LCMS RT 2.48분, M-H.
실시예 2의 절차를 사용하지만, 에틸 벤조싸이아진 아세테이트 대신에 에틸 6-클로로벤즈싸이아진 아세테이트를 사용하여 0.050g(33%)의 3-(6-클로로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온(I-7)을 제조하였다: LCMS RT 2.7분, M-H.
실시예 3
3-(6-플루오로-4-하이드록시-1-아이소뷰틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-6-카보나이트릴(I-16)
튜브에 화합물(I-7)(0.400g, 0.9mmol), Zn(CN)2(63mg, 0.54mmol), DPPF(100mg, 0.18mmol), 아연 분말(35mg, 0.54mmol) 및 Pd2(dba)3(82mg, 0.89mmol)을 충전시켰다. 튜브를 N2로 퍼징시키고, 밀봉시키고 3.5시간 동안 120℃로 가열시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 10%의 수성 NH4OH에 부었다. 용액을 에터로 세정하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc/MeOH로 용리하면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.115g(29%)의 화합물(I-16)을 수득하였다: LCMS RT 2.65분, M-H.
실시예 4
3-(6-아미노메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6- 플루오로-4-하이드록시-1-아이소뷰틸-1H-퀴놀린-2-온(I-17)
실시예 3으로부터의 나이트릴(I-16)(110mg, 0.25mmol)을 MeOH(5㎖)에 용해시켰다. CoCl2(120mg, 0.5mmol)를 첨가하였다. CoCl2가 용해될 때까지 생성된 현탁액을 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(95mg, 2.5mmol)를 첨가하였다. 첨가 시, 혼합물은 흑색이 되며, 가스의 방출이 관측되었다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 1N HCl의 첨가에 의해 pH를 2로 조정하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 포화 NaHCO3로 중성화시켰다. 용액을 에터로 세정한 후, Na2CO3 용액을 사용하여 염기화하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 건조(MgSO4)시킨 후 여과시키고 증발시켜 0.11g(10%)의 화합물(I-17)을 수득하였다: LCMS RT 2.62분, M+H.
실시예 5
(S)-5-3급-뷰틸-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1,5-다이하이드로-피롤-2-온(II-1, 반응식 2)
단계 1 - 50% 1N NaOH을 함유한 50%의 에탄올 용액(총 부피 3㎖)에 에스터(4a)(250mg, 0.93mmol)를 용해시키고, 80℃로 가열하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O로 세정하였다. 수용액을 1N HCl으로 산성화시킨 후, 에터로 추출하였다. 조합된 Et2O 추출물을 염수로 세정하고 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하여 0.12Og(54%)의 화합물(4b)을 수득하였다: LCMS RT 1.25분.
단계 2 - 10%의 아세트산을 함유한 MeOH 중의 O(t-Bu)-t-뷰틸글라이신 HCl(11a, 2g, 8.9mmol)의 용액에 3-메틸 뷰티르알데하이드(1.5g, 18mmol) 및 NaCNBH3(1.1g, 18mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH에 부었다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 1N HCl 및 염수로 세정한 후, 건조(MgSO4)시키고 휘발성 용매를 감압하에서 제거하여 2.0g(87%)의 화합물(11b)을 수득하였다: LCMS RT 2.49분, M+H.
단계 3 - DCM(5㎖) 및 DMF(1㎖) 중의 화합물(4b)(120mg, 0.5mmol)의 용액에 화합물(11b)(130mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물에 DCC(63mg, 0.5mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, DCM로 희석시키고 1N NaOH 및 염수로 세정하였다. 조합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 휘발성 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질의 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.100g(41%)의 화합물(12)을 수득하였다: LCMS RT 3.81, 4.03분, M+H.
단계 4 - IPA(5㎖) 중의 화합물(12)(100mg, 0.21mmol) 및 t-BuONa(50mg, 0.52mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 1N HCl(10㎖)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 생성물을 DCM로 추출하고 유기층을 염수로 세정한 후, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.045g(54%)의 화합물(13)(II-1)을 수득하였다: LCMS RT 3.82분, M+H.
실시예 5의 절차를 사용하지만, 단계 2에서 O(t-Bu)-t-뷰틸글라이신 HCl 대신에 O(t-Bu) 사이클로헥실 글라이신을 사용하여 0.085g(32%)의 (S)-5-사이클로헥실- 3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-아이소뷰틸-1,5-다이하이드로-피롤-2-온(II-2)을 제조하였다: LCMS RT 3.08분, M-H.
실시예 5의 절차를 사용하지만, 단계 2에서 O(t-Bu)-t-뷰틸글라이신 HCl 대신에 O(t-Bu) 아이소류신을 사용하여 0.135g(53%)의 (S)-5-((S)-2급-뷰틸)-3-(1,1 -다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-아이소뷰틸-1,5-다이하이드로-피롤-2-온(II-3)을 제조하였다: LCMS RT 2.89분, M-H.
실시예 5의 절차를 사용하지만, 단계 2에서 O(t-Bu)-t-뷰틸글라이신 HCl 대신에 O(t-Bu)아이소류신 및 3-메틸-뷰티르알데하이드와 벤즈알데하이드를 사용하여 0.354g(56%)의 1-벤질-5-2급-뷰틸-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온(II-4)을 제조하였다: LCMS RT 2.60분, M-H.
실시예 5의 절차를 사용하지만, 단계 2에서 O(t-Bu)-t-뷰틸글라이신 HCl 대신에 O(t-Bu)류신 및 3-메틸-뷰티르알데하이드와 4-플루오로-벤즈알데하이드를 사 용하여 (S)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-5-아이소뷰틸-1,5-다이하이드로-피롤-2-온(II-5)을 제조하였다.
실시예 5의 절차를 사용하지만, 단계 2에서 O(t-Bu)-t-뷰틸글라이신 HCl 대신에 O(t-Bu)사이클로헥실글라이신 및 3-메틸-뷰티르알데하이드와 4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 (S)-5-사이클로헥실-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온(II-6)를 제조하였다.
실시예 6
6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-하이드록시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-퀴놀린-2-온(I-18) 및 2-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-아세트아마이드(I-20)
Figure 112007015608810-PCT00054
단계 1 - HOAc(50㎖) 중의 4-벤질옥시아닐린(18, 10.0g, 50mmol) 용액에 일염화 황(16.9g, 125mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2시간 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔(150㎖)을 첨가하였다. 생성된 적색 고형물을 모은 후, 톨루엔으로 세정하고 감압하에서 건조시켜 12g(81%)의 화합물(19)을 수득하였다: LCMS RT 3.33 분.
단계 2 - 물(50㎖) 중의 화합물(19)(9.0g, 30mmol)의 현탁액에 Na2S2O4(8.1g, 40mmol)를 첨가하였다. 1N NaOH를 사용하여 혼합물의 pH를 12로 조정하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 다이옥산(50㎖) 및 클로로아세토아세테이트(10g, 61mmol)를 계속하여 첨가한 후, 온도를 1시간 동안 50℃에서 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이옥산을 진공에서 제거하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 조합된 수성 상을 염수로 세정한 후 MgSO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.7g(16%)의 화합물(20a)을 수득하였다: LCMS RT 4.44분, M+H.
단계 3 - 화합물(20a)을 실시예 1의 단계 2에 기술된 바에 따라 화합물(20b)로 전환시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4 - 화합물(20b)을 실시예 1의 단계 3에 기술된 바에 따라 화합물(21a)로 전환시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5 - 화합물(21a)을 실시예 1의 단계 4에 기술된 바에 따라 화합물(21b)(0.420g, 앞의 세 단계에서 43%, LCMS RT 2.09분, M+H)로 전환시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6 - 싸이아진 아세트산 에스터(21b)(0.20g, 0.69mmol) 및 1-(4-플루오로벤질)-6-플루오로-이사토산 무수물(22)의 축합반응을 실시예 2에 기술된 바에 따라 실시하되, 싸이아진(4)을 화합물(21b)로 치환시켜 0.310g(68%)의 화합물(23)(I-19)을 수득하였다: LCMS RT 2.56분, M-H.
단계 7 - 0℃에서 DCM(10㎖) 중의 화합물(23)(220mg, 0.38mmol) 용액에 N,N-다이메틸아닐린(280mg, 2.3mmol) 및 AlCl3(410mg, 3.1mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 1N NaOH(50㎖)에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 세정하였다. 수성 층을 1N HCl로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 진공에서 제거하여 0.159g(81%)의 화합물(24a)(I-18)을 수득하였다: LCMS RT 2.51분, M-H.
단계 8 - 아세톤(10㎖) 중의 화합물(24a)(0.054g, 0.112mmol) 용액에 2-브로모아세트아마이드(0.046g, 0.336mmol) 및 K2CO3(0.309g, 3.2mmol)을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 환류하에 가열시켰다. 혼합물을 물(50㎖)에 부었다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 1N HCl 및 염수로 세정한 후, 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공에서 제거하여 0.035g(58%)의 화합물(24b)(I-20)을 수득하였다: LCMS RT 2.37분, M-H.
단계 8의 절차를 사용하지만, 2-브로모아세트아마이드 대신에 N-메틸-2-클로로아세트아마이드를 사용하여 0.070g(30.5%)의 2-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로- 벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-N-메틸-아세트아마이드(I-42)를 제조하였다: ms [M-H]=552.2.
단계 8의 절차를 사용하지만, 2-브로모아세트아마이드 대신에 N,N-다이메틸- 2-브로모아세트아마이드를 사용하여 0.160g(90.7%)의 2-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-N,N-다이-메틸-아세트아마이드(I-34)를 제조하였다: ms [M-H]=566.2.
실시예 7
N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴 놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드(I-24)
Figure 112007015608810-PCT00055
단계 1 - 6-나이트로-벤조싸이아졸(25, 2.0g, 11mmol) 및 EtOH(20㎖)의 용액에 하이드라진 일수화물(5.0㎖, 161mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, EtOH를 감압하에서 제거하였다. 생성된 적색 고형물을 EtOAc에 용해시키고, 0.1M HCl 용액으로 세정하였다. 유기 상을 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 고형물을 Et2O로 연화시키고, 감압하에서 건조시켜 1.8g(94%)의 화합물(26)을 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ8.35(s, 1H), δ.00(d, 1H), 6.7(d, 1H), 4.9(넓은, 2H), 3.0(s, 1H).
단계 2 - THF(30㎖) 중의 화합물(26)(0.50g, 2.9mmol) 용액에 TEA(0.82㎖, 5.9mmol)를 첨가하였다. 에틸 클로로아세토아세테이트(7, 0.52g, 3.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔유물을 EtOAc에 용해시켰다. 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 세정한 후 건조(MgSO4)시켰다. 생성물을 Et2O로 연화시킨 후 감압하에서 건조시켜 0.61g(70%)의 화합물(27a)을 수득하였다: LCMS RT 3.48분, M+H.
단계 3 - EtOH(25㎖) 중의 화합물(27a)(2.00g, 7.1mmol) 용액에 염화 주석(II)(6.8g, 36mmol) 및 1N HCl(1㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOH를 감압하에서 제거하였다. 잔유물을 EtOAc에 용해시키고 6N NaOH(30㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고 고형물을 다량의 EtOAc로 세정하였다. 여액을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.7g(80%)의 화합물(27b)을 수득하였다: LCMS RT 2.84분, M+H.
단계 4 - DCM(20㎖) 및 TEA(1㎖, 6.2mmol) 중의 화합물(27b)(0.50g, 1.9mmol) 용액을 0℃으로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.22g, 1.9mmol)를 30분에 걸쳐 적하하고, 생성된 혼합물을 실온에서 다시 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔유물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 상을 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하 면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.591g(90%)의 화합물(27c)을 수득하였다: LCMS RT 2.87분, M+H.
단계 5 - 단계 7 - 화합물(29b)을 제조하기 위해 질소 원자의 보호(단계 5), 황화물의 산화(단계 6) 및 질소의 탈보호(단계 7)를 실시예 1, 단계 2 내지 4에 기술된 바에 따라 중간 생성물의 정제없이 실시하여 0.420g(총 78%)의 화합물(29b)을 수득하였다: LCMS RT 1.81분, M-H.
단계 8 - 싸이아진 아세트산 에스터(29b)(0.20g, 0.69mmol) 및 1-(4-플루오로벤질)-6-플루오로-이사토산 무수물(22)의 축합 반응을 실시예 2에 기술된 바에 따라 실시하되, 싸이아진(4) 대신에 화합물(29b)을 사용하여 0.090g(29%)의 화합물(30)(I-24)을 수득하였다: LCMS RT 2.55분, M-H.
화합물 I-69(6,7-다이플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온), I-44(1-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온), I-45(6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온), I-48(6-플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온, I-49(l-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온, I-50(6-플루오로-1-피리딘-3-일메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온), I-51(1-사이클로헥실메틸-6-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온), I-52(6-플루오로-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온, I-54(1-(3,4-다이플루오로-벤질)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온, I-55(6-플루오로-1-(4-플루오로-3-트라이플루 오로메틸-벤질)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온, I-58(1-(4-플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온, I-59(6-클로로-1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온), I-66(6-플루오로-1-피리딘-4-일메틸-1H- 벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온) 및 I-67(7-클로로-1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온)을 실시예 7에 기재된 바에 따라 제조하되, 단계 8에서 1-(4-플루오로벤질)-6-플루오로이사토산 무수물(22) 대신에 괄호 안에 지시된 적절한 1-치환된 1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온을 사용하였다. 1-치환된 1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온(이사토산 무수물)의 제조 방법은 실시예 25에 기재되어 있다.
실시예 8
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-아이소퀴놀린-4-올(IV-1; 반응식 3 참조, R2=CH2-p-C6H4F)
단계 1 - 4-하이드록시-1-옥소-1,2-다이하이드로-아이소퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터(31, 5.00g, 22.8mmol)를 함유한 플라스크에 옥시염화 인(40㎖)을 첨가하였다. 3시간 동안 70℃에서 교반시킨 후, POCl3을 감압하에서 제거하고, 물을 잔유물에 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 모으고, 고형물을 추가적으로 물 및 헥산으로 세정한 후, 다이클로로메탄에 용해시켰다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후, 용매를 진공에서 제거하여 5.10g(94% 이론치)의 화합물(32a)을 수득하 였다: LCMS RT 3.6분, M+H.
단계 2 - DMF(15㎖) 중의 페놀(32a)(1.20g, 5.05mmol) 현탁액에 Cs2CO3(1.97g, 6.06mmol) 및 이어서 메틸 요오다이드(1.57㎖, 25.5mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물(2x) 및 염수(2x)로 세정하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후, 용매를 진공에서 제거하여 1.25g(98% 이론치)의 화합물(32b)을 수득하였다: LCMS RT 3.0분, M+H.
단계 3 - 메틸 에터(32b)(0.500g, 1.99mmol)를 THF(5㎖)에 용해시키고, Pd(PPh3)4(0.230g, 0.200mmol) 및 4-플루오로벤질아연 브로마이드(4.8㎖, THF 중의 0.5M, 2.38mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 강하게 교반시킨 후, NH4Cl 수용액으로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 두 번 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정한 후, 건조(MgSO4) 및 여과시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.400g(62% 이론치)의 화합물(33)을 수득하였다: LCMS RT 3.7분, M+H.
단계 4 - -78℃로 냉각된 THF(2㎖) 중의 2-(메틸설포닐)벤젠아민 하이드로클로라이드(34, 182mg, 1.66mmol) 용액에 n-BuLi(1.8㎖, 2.9mmol; 헥산 중의 1.6M 용액)를 첨가하였다. 황색 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, THF(1.5㎖) 중의 에스터(33)(190mg , 0.58mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 천천히 가온시킨 후, 암색 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 10% HCl, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 조합된 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 용매를 진공에서 제거하였다. 화합물(35a)을 함유한 조질의 혼합물을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 5 - 0℃로 냉각된 DCM(1㎖) 중의 단계 4로부터의 조질 생성물 용액에 DCM(6.0㎖, 6.0mmol) 중의 1.0M BBr3 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 물을 잔유물에 첨가하고, 생성된 고형물을 여과에 의해 모으고 물로 세정하였다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4mg(20% 이론치)의 화합물(35b)(IV-1)을 수득하였다: LCMS RT 4.0분, M+H.
1-(4-플루오로-벤질)-3-(4-메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조 [1,4]싸이아진-3-일)-아이소퀴놀린-4-올을 유사한 방식으로 제조하되, 단계 4에서 N-메틸-2-(메틸설포닐)벤젠아민 하이드로클로라이드를 2-(메틸설포닐)벤젠아민 대신에 사용하여 70mg(24% 이론치)의 화합물(IV-2)을 제조하였다: LCMS RT 3.6분, M+H.
3-(7-클로로-4-메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-아이소퀴놀린-4-올을 유사한 방식으로 제 조하되, 단계 3에서 1-클로로-6-플루오로-4-메톡시-아이소퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터를 1-클로로-4-메톡시-아이소퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 사용하고, 단계 4에서 4-클로로-N-메틸-2-(메틸설포닐)벤젠아민을 2-(메틸설포닐)벤젠아민 하이드로클로라이드 대신에 사용하여 7mg(14% 이론치)의 화합물(IV-4)을 제조하였다: LCMS RT 1.6분, M+H.
실시예 9
3-(7-클로로-4-메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-아이소퀴놀린-4-올(IV-3)
Figure 112007015608810-PCT00056
1-(4-플루오로-벤질)-4-메톡시-아이소퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스터 및 (4-클로로-2-메탄설포닐-페닐)-메틸-아민으로부터 실시예 8의 단계 1 내지 4에 기재된 바에 따라 2-(5-클로로-2-메틸아미노-벤젠설포닐)-1-[1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-아이소퀴놀린-3-일]-에탄온(36a)을 제조하였다.
단계 1 - 0℃로 냉각된 DCM(1㎖) 중의 에터(36a)(50mg, 0.073mmol) 용액에 DCM(1.0㎖, 1.0mmol) 중의 1.0M BBr3 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 물을 잔유물에 첨가하고 생성된 고형물을 여과에 의해 모으고 물 및 헥산으로 세정하였다. 화합물(36b)를 함유한 조질의 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2 - EtOH(1㎖) 중의 단계 1의 조질 생성물의 현탁액에 H2SO4(0.041㎖, 0.80mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 가열시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 물을 잔유물에 첨가한 후, 생성된 고형물을 여과에 의해 모으고, 물, 헥산 및 에터로 연속적으로 세정하여 25mg(65% 이론치)의 화합물(37)을 수득하였다: LCMS RT 4.4분, M+H.
실시예 10
6-하이드록시-1,3-다이아이소뷰틸-5-(4-메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-피리미딘-2,4-다이온
Figure 112007015608810-PCT00057
수소화 나트륨(0.054g, 2.25mmol, 광유 중의 60%)을 Ar 대기 하에서 다이옥산(50㎖) 중의 (4-메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(4, 0.20g, 0.750mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 수소의 방출이 중단된 후, 용액을 다시 5분 동안 교반시키고, 3-메틸뷰틸아이소시아 네이트(0.241g, 2.43mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열시키고, 냉각시킨 후, 20㎖ 1N HCl 및 25㎖의 얼음에 부었다. 고체 침전물을 여과시키고 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(38)을 수득하였다.
실시예 11
N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-N-메틸-메탄설폰아마이드(I-35)
Figure 112007015608810-PCT00058
단계 1 - 화합물(40a)(0.320g, 1.28mmol), DIPEA(0.455㎖, 2.56mmol) 및 DCM(15㎖)의 용액에 TFAA(1.28㎖, 1.28mmol, DCM 중의 1.0M)를 첨가하였다. 반응을 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 약간의 출발물질이 남아 있다는 것을 HPLC에 의해 확인하였으며, 부가적으로 2방울의 TFAA를 첨가하였다. 반응을 수 분 동안 교반시키고, 휘발성 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 25%의 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 플러그에 통과시키고, 용매를 증발시킨 후, 생성된 트라이플루오로아세트아마이드(40b)를 단계 2에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2 - 화합물(40b)(0.420g, 1.21mmol) 및 DMF(12㎖)의 용액에 K2CO3(0.251g, 1.82mmol) 및 메틸 요오다이드(0.091㎖, 1.46mmol)를 첨가하였다. 반응을 8시간 동안 교반시켰다. 반응을 50㎖의 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 조합된 추출물을 물로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 증발시켜 화합물(40c)을 수득하였다.
단계 3 - 트라이플루오로아세트아마이드(40c)(0.430g, 1.19mmol)를 MeOH(50㎖) 및 물(20㎖)에 용해시켰다. 이러한 용액에 K2CO3(1.10g, 7.95mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 휘발성 용매를 진공에서 제거하고, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 증발시켜 0.260g의 화합물(4Od)을 수득하였다.
단계 4 - 0℃로 냉각된 화합물(4Od)(0.260g 0.984mmol), DIPEA(0.343㎖, 1.97mmol) 및 DCM(20㎖)의 용액에 메실 클로라이드(0.113g, 0.984mmol) 및 DCM의 용액을 첨가하였다. 5분 후, 출발 물질이 없었으며, 반응을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc/헥산 구배(25 내지 50% EtOAc)로 용리하면서 SiO2 플러그에 통과시킴으로써 정제하여 0.31Og의 화합물(4Oe)을 수득하였다.
단계 5 - 7 - 실시예 1의 단계 2 내지 4에 기술된 바에 따라 본 실시예의 단계 5 내지 7를 실시하였다.
단계 8 - 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차를 사용하지만, 화합물(4) 대신에 [7-(메탄설포닐-메틸-아미노)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일]-아세트산 에틸 에스터(43b)를 사용하여 N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-N-메틸-메탄설폰아마이드를 제조하였다(I-35: 융점 208 내지 212℃, ms [M+H]=534.1).
단계 8에서 1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온을 6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온로 대체시키는 것을 제외하고는, 상기에 기재된 바에 따라 N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-N-메틸-메탄설폰아마이드(I- 47)를 제조하였다.
실시예 12
3-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-21)
Figure 112007015608810-PCT00059
화합물(46)(0.078g, 0.276mmol) 및 무수 THF(10㎖)의 용액에 NaH(0.0265g, 1.11mmol)를 첨가하였다. 가스 방출이 중단된 후, 이사토산 무수물(45)(0.0639g, 0.276mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류하에 가열시켰다. 5시간 후, 반응이 완결되었으며, 수 방울의 HOAc를 첨가하여 잔류하는 NaH를 켄칭시키고 부가 생성물의 환화를 유도하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 조합된 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하고 EtOAc/헥산(1:1)으로 용리하여 0.080g의 화합물(I-21)을 황색 분말로서 수득하였다: 융점 > 250℃; ms [M+H]+=424.1.
화합물(I-21)(0.027g, 0.0612mmol), DCM(2㎖) 및 DMF(0.5㎖)의 용액에 메틸 아이소시아네이트(MIC, 67.3㎕, 0.0673mmol, DCM 중의 1M 용액)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밀봉된 튜브에서 교반시키고, 반응의 과정을 HPLC에 의해 모니터하였다. 수 시간 후, 반응이 느려졌으며, 부가의 MIC의 분취액을 첨가하고 계속하여 교반시켰다. 반응 혼합물을 Et2O 및 물 사이에 분배시키고, Et2O 추출물을 묽은 HCl로 세정하였다. 유기 추출물의 분석으로 출발 물질 및 생성물 둘 다의 존재를 확인하였다. 모아진 수성 상으로부터 침전된 고형물을 Et2O로 세정하고, 건조시켜 화합물(I-38)을 수득하였다: 융점 220℃(분해), [M+H]=499.1.
실시예 13
3-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온(I-22), N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-l,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아세트아마이드(I-23) 및 N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드(I-24)
Figure 112007015608810-PCT00060
단계 1 - 싸이아진(47)(0.300g, 0.925mmol) 및 무수 THF(10㎖)의 용액에 NaH(0.185g, 4.62mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 15분 동안 가온시켜 균질 용액을 수득하였다. 이사토산 무수물(22)(0.265g, 0.925mmol)을 첨가하고 가열을 1.5시간 동안 계속하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, HOAc(1㎖)를 첨가 하고, 가열을 75℃에서 15분 동안 다시 시작하였다. 반응 혼합물을 1N HCl으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 톨루엔으로 연화시키고 다시 증발시켰다. 잔유물을 Et2O로 연화시켜 0.150g(31%)의 화합물(I-23)을 수득하였다: 융점 >250℃; ms [M-H]=522.3.
단계 2 - 화합물(I-23)(0.050g, 0.0955mmol), EtOH(10㎖) 및 5N NaOH(10㎖)의 용액을 환류하에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 1N HCl으로 중성화시키고, Et2O로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 Et2O로 연화시키고, 여과시킨 후 진공에서 건조하여 0.045g의 화합물(I-22)을 수득하였다: 융점 > 250° C; ms [M-H]=480.4.
단계 3 - 화합물(I-22)(0.100g, 0.208mmol) 및 DCM(15㎖)의 용액에 DIPEA(0.2684g, 2.077mmol) 및 메실 클로라이드(0.0476g, 0.415mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물이 새로운 주 지점 및 수개의 부 성분을 나타냄을 TLC에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 1N HCl 사이에 분배시켰다. EtOAc 추출물을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc로 용리하면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 회수된 생성물을 추가적으로 조제 TLC에 의해 정제하여 화합물(I-24)을 수득하였다: [M- H]=558.2. (실시예 7은 화합물(I-24)에 대한 대안적 방식을 제시한다). 실시예 1의 화합물(I-9a)에 기재된 바에 따라 나트륨 염(I-24a)을 제조하였다.
실시예 14
N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드; 나트륨 염(I-28a)
Figure 112007015608810-PCT00061
화합물(29b)(0.128g, 0.3552mmol) 및 THF(15㎖)의 용액에 NaH(0.0511g, 2.13mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반시킨 후, 화합물(45)(0.097g, 0.39mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 3시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응을 HOAc로 켄칭시키고, 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 Et2O로 연화시키고, 여과시킨 후 EtOAc/헥산(1:1)으로 용리하면서 SiO2 상에서 크로마토그래피하여 화합물(I-28)을 황색 고형물로서 수득하였다. 고형물을 MeCN에 용해시키고, 1당량의 0.1M NaOH을 첨가하고 1시간 동안 반응을 교반시켰다. 수용액의 동결건조에 의해 나트륨 염을 단리시켜 화합물(I-28a)을 수득하였다: ms [M+H]=520.1.
동일 절차를 사용하지만, 화합물(29b) 대신에 [1,1-다이옥소-7-(프로판-1- 설포닐아미노)-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[l,4]싸이아진-3-일]-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 0.124mg(62.8%)의 프로판-1-설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드를 제조하였다(I-29: 융점 145 내지 150℃, ms [M+H]=548.1). 대응하는 나트륨 염(I-29a)을 상술된 바와 같이 이용할 수 있다.
동일 절차를 사용하지만, 화합물(29b) 대신에 (7-에탄설포닐아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 0.0891g(41.7%)의 에탄설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드(I-32)를 제조하였다: 융점 140 내지 142℃, ms [M+H]=534.1.
동일 절차를 사용하지만, 화합물(29b) 대신에 (7-사이클로프로판설포닐아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[l,4]싸이아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 0.123g(58.1%)의 사이클로프로판-1-설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다 이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드(I-33)를 제조하였다: 융점 145 내지 155℃, ms [M+H]=546.1.
동일 절차를 사용하지만, 화합물(29b) 대신에 [7-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설포닐아미노)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일]-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 0.013g(9.64%)의 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일)-아마이드(I-36)을 제조하였다: 융점 150 내지 157℃, ms [M+H]=601.1.
동일 절차를 사용하지만, 화합물(29b) 대신에 (7-벤젠설포닐아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-벤젠설폰아마이드(I-37)를 제조하였다: 융점 >200℃, ms [M+H]=582.1.
실시예 15
6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-퀴놀린-2-온(I-30)
Figure 112007015608810-PCT00062
화합물(I-18)(0.15g, 0.311mmol) 및 아세톤(10㎖)의 용액에 K2CO3(0.86g, 6.2mmol) 및 MeI(0.078㎖, 1.24mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔유물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 조합시키고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 DCM/EtOAc 구배(0 내지 10% EtOAc)로 용리하면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.060g의 화합물(I-30)을 고형물로서 수득하였다: 융점 >250℃, ms [M+H]=497.1.
동일 절차를 사용하지만, 메틸 요오다이드 대신에 메틸 브로모아세테이트를 사용하여 90mg(39%)의 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소- 1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터를 제조하였다(I-31: 융점 200 내지 207℃, ms [M+H]=555.1).
실시예 16
3-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드 로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-프로피온아마이드(I-39)
실시예 6에서의 화합물(I-18)에 대해 기재된 바에 따라 싸이아진(47)을 제조하되, 단계 6에서 화합물(22) 대신에 1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온을 사용하였다.
THF 중의 화합물(47)(0.13g, 0.59mmol)의 용액에 NaH(0.026g, 0.65mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 나트륨 페놀레이트 염의 용액에 아크릴아마이드(0.042g, 0.59mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고, 잔유물을 1N HCl 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 증발시키고, 잔유물을 4% MeOH/DCM로 용리하면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 순도가 약 90%인 화합물(I-39)을 수득하였다: ms [M+H]=514.1.
실시예 17
1-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-설 프아마이드(I-40)
Figure 112007015608810-PCT00064
실온에서 화합물(48)(0.200g, 0.45mmol) 및 DCM(50㎖)의 용액에 N-3급-뷰틸-클로로설포닐카바메이트(0.12g, 0.54mmol)의 DCM 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 용매를 진공에서 제거한 후, 조질의 생성물을 0.5% HCO2H(10 내지 50% 아세톤)을 함유한 아세톤/헥산 구배로 용리하면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 물질을 DCM/MeOH(3:1)에 용해시키고, TFA(2㎖)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반시키고, 0.1㎖의 물을 첨가하고, 반응을 4시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 반응을 농축시키고, DCM(50㎖)을 첨가하였다. 현탁액을 초음파처리하고, 고형물을 여과하고, 공기 건조시켜 52mg의 화합물(I-40)을 수득하였다.
실시예 18
N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드(II-8)
Figure 112007015608810-PCT00065
(7-나이트로-4H-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산 에틸 에스터(49)를 실시예 7의 단계 2에 기술된 바에 따라 제조하되, 에틸 클로로 아세토아세테이트 대신에 메틸 클로로 아세토아세테이트를 사용하였다.
단계 1 - 아세톤(250㎖) 및 THF(50㎖)의 혼합물에 화합물(49)(5g, 16.4mmol) 및 HCO2H(7.6g, 164mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음 배스를 사용하여 2℃로 냉각시키고 KMnO4(6.5g, 41mmol)를 강하게 교반하면서 첨가하였다. 어떠한 발열도 관측되지 않았다. 반응을 10℃로 가온시키고, 8℃의 물 배스를 사용하여 반응을 유지시켰다. 약 30분 동안 약간의 발열이 관측되었다. 반응을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 다시 2시간 동안 교반시켰다. 아세톤 및 폼산을 감압하에서 제거하였다. 물(20O㎖) 및 EtOAc(200㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고 고형물을 물 및 EtOAc로 세정하였다. 여액을 분리 깔대기에 붓고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 생성물을 DCM/MeOH로 용리하면서 SiO2 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.75g(50%)의 화합물(50a)을 수득하였다:LCMS RT 2.26분, [M+H].
단계 2 - MeOH(28㎖) 및 1N NaOH(28㎖) 중의 화합물(50a)(2.75g, 9.22mmol) 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 메탄올을 감압하에서 제거하고, 혼합물을 주의하여 산성화시켰다. 생성된 고형물을 모으고, 물 및 EtOAc로 세정하고 건조시켜 1.75g(67%)의 화합물(50b)(LCMS RT 2.11분)을 수득하였으며 이것은 이온화되지 않았다.
단계 3 - 5%의 HOAC를 함유한 DCM(50㎖) 중의 화합물(52a)(1.0g, 4.5mmol)의 용액에 4-플루오로벤즈알데하이드(0.83g, 6.7mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. NaBH(OAc)3(1.89g, 8.94mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가적으로 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc(100㎖)에 시켰다. 유기 상을 1N NaOH(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세정하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 0.73g(55%)의 화합물(52b)을 수득하였다: LCMS RT 2.75분, [M+H].
단계 4 - DMF(20㎖) 중의 화합물(50b)(0.104mg, 0.35mmol) 및 화합물(52b)(0.100mg. 0.35mmol) 용액에 DCC(0.044mg, 0.35mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 1N HCl(50㎖)에 붓고, EtOAc(100㎖)에 추출 하였다. 유기 상을 염수로 세정하고 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 증발시켜 0.20g( 100%)의 화합물(53)을 수득하였다: LCMS RT 3.66분, [M-H].
단계 5 - IPA(10㎖) 중의 화합물(53)(0.20mg, 0.35mmol)의 현탁액에 나트륨 3급-뷰톡사이드(0.84mg, 0.88mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 1N HCl(20㎖)에 부었다. 생성된 고형물을 모으고, DCM로 세정한 후 모액을 모았다. 유기 층을 산성 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 고형물을 DCM/헥산으로부터 수거하여 0.085g(45%)의 화합물(54a)을 수득하였다: LCMS RT 2.68분, [M-H].
단계 6 - 나이트로 화합물(54a)(0.51g, 1.05mmol)를 무수 EtOH(45㎖)에 용해시키고, 활성화된 라니 니켈(1㎖, 물 중의 현탁액)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소로 세 번 퍼징하였다. 수소를 첨가하고, 세 번 제거하였다. 혼합물을 질소 풍선 하에서 30분 동안 빠르게 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고 용매를 감압 대기하에서 제거하여 0.41g(85%)의 화합물(54b)을 수득하였다: LCMS RT 2.52분, [M-H].
단계 7 - 피리딘(20㎖) 중의 화합물(54b)(0.200g, 0.44mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.100g, 0.87mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 물질을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의 해 정제하고, 이어서 DCM/MeOH로 용리하면서 SiO2 칼럼 상에서 다시 정제하여 70mg(55%)의 화합물(II-8)을 수득하였다: LCMS RT 2.39분, [M-H].
N-{3-[5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드를 유사한 절차에 의해 제조하되, 4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 4-플루오로-3-메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 화합물(II-9)을 수득하였다.
N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드를 유사한 절차에 의해 제조하되, 4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 4-플루오로-3-메톡시-벤즈알데하이드를 사용하여 화합물(II-10)을 수득하였다.
N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드를 유사한 절차를 사용하여 제조하되, 4-플루오로-벤즈알데하이드 대신에 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 화합물(II-11)을 수득하였다.
실시예 19
1-3급-뷰틸-4-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-2-(4-플루오로-벤질)-5-하이드록시-1,2-다이하이드로-피라졸-3-온(II-17)
Figure 112007015608810-PCT00066
단계 1 - 에터(200㎖) 중의 1-3급-뷰틸하이드라진 하이드로클로라이드(5.0g, 40mmol)의 현탁액에 TEA(5.6㎖, 40mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드(5.0g, 40mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, MgSO4(5.8g, 48mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨 후, 여과시켰다. 여액을 감압하에서 증발시켜 7.0g(90%)의 화합물(56b)을 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2 - EtOAc(100㎖) 중의 하이드라존(56b)(3.97g, 20.5mmol) 용액에 피리딘(1.6g, 20.5mmol) 및 이어서 에틸 클로로폼에이트(1.96㎖, 20.5mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압하에서 증발시켜 5.2g(96%)의 화합물(56c)을 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다: LCMS RT 3.8분, M-(3급-뷰틸).
단계 3 - 하이드라존(56c)(2.0g, 7.5mmol) 및 MeOH(50㎖)의 용액에 10% Pd/C(80mg, 0.75mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1atm의 수소하에서 2시간 동안 실온에서 수소화하였다. 여과에 의해 수소화 팔라듐을 제거한 후, MeOH를 감압하에서 제거하였다. 생성된 황색 오일을 EtOAc에 혼입시키고, 물로 세정하고 건조(MgSO4)시킨 후, 여과시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.6g(80%)의 화합물(57)을 수득하였다: LCMS RT 3.8분, [M+H].
단계 4 - (1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산(55, 240mg, 1.0mmol) 및 DCM:DMF(5㎖) 1:1 혼합물의 용액에 DCC(210mg, 1.0mmol) 및 이어서 하이드라진(57)(228mg, 0.85mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 유레아 부산물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 용리하면서 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.052g(12%)의 화합물(58)을 수득하였다: LCMS RT 3.5분, [M-H].
단계 5 - THF(1㎖) 중의 화합물(58)(100mg, 0.20mmol)의 용액에 NaH(25mg, 0.61mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 조합된 유기물질을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물을 MeCN/물로 용리하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 55mg(61%)의 화합물(II-17)을 수 득하였다: LCMS RT 2.2분, [M-H].
실시예 20
N-{3-[7-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-싸이에노[2,3-b]피리딘-5-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드(I-74)
Figure 112007015608810-PCT00067
단계 1 - 2-아미노-5-메틸-싸이오펜-3-카복실산 메틸 에스터(60a, 5.0g, 29.2mmol)를 교반 막대가 구비된 250㎖의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 100㎖의 3:2:1의 THF, MeOH 및 물의 혼합물에 현탁시켰다. 수산화 나트륨 일수화물을 85㎖의 물에 용해시키고, 교반하면서 플라스크에 첨가하였다. 플라스크에 콘덴서를 장착시키고, 혼합물을 2시간 동안 85℃에서 가열시켰다. 냉각 후, THF 및 MeOH를 증발시키고, EtOAc를 첨가하고, 유기 및 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 1M HCl를 사용하여 pH 4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시 키고 농축시켜 4.0g(87%)의 2-아미노-5-메틸 싸이오펜-3-카복실산(60b)을 수득하고, 이것을 정제없이 사용하였다: ms [M-H]=156.
단계 2 - 화합물(60b)(4.0g, 25.5mmol) 및 다이옥산(65㎖)의 현탁액을 5℃로 냉각시켰다. 포스젠(22.5㎖의 톨루엔 중의 20% 용액, 45.9mmol)을 격막을 통해 적하하였다. 플라스크에 콘덴서를 장착하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각한 후, 용매를 진공에서 증발시켜 5.0g(100%)의 6-메틸-1H-싸이에노[2,3-d][1,3]옥사진-2,4-다이온(61a)을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다: ms [M-H]=182.
단계 3 - 수소화 나트륨(1.5g의 광유중 60% 분산액, 37.5mmol)을 교반 막대가 장착된 250㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 DMF(50㎖)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 질소 대기하에서 유지시켰다. DMF(50㎖)에 용해된 화합물(61a)(4.6g, 25mmol)의 용액을 격막을 통해 첨가하였다. 얼음 배스로부터 플라스크를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응을 10℃로 냉각시키고, 1-브로모메틸-4-플루오로-벤젠(3.74㎖, 30mmol)을 격막을 통해 첨가하였다. 플라스크를 얼음 배스로부터 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 얼음 및 1N HCl에 붓고, EtOAc로 두 번 추출하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고 농축시켰다. Et2O 및 헥산의 첨가에 의해 고형물을 EtOAc로부터 침전시켜 3.0g(41%)의 1-(4-플루오로-벤질)-6-메틸-1H-싸이에노[2,3-d][1,3]옥사진-2,4-다이온(61b)을 수득하였다: ms 2[M+Na]=605.
단계 4 - 50㎖의 RB 플라스크에 화합물(50a)(387mg, 1.3mmol) 및 THF(15㎖)를 충전시켰다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 포타슘 t-뷰톡사이드(1.6㎖의 THF 중의 1M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. THF 용액에 고체 1-(4-플루오로-벤질)-6-메틸-1H-싸이에노[2,3-d][1,3]옥사진-2,4-다이온(416mg, 1.4mmol)을 첨가하였다. 반응을 아르곤 하에 밤새 실온에서 교반시켰다. HCO2H(0.5㎖)의 첨가에 의해 반응을 켄칭시키고, Et2O(13㎖)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고 Et2O로 세정하였다. 모액을 농축시키고, 침전된 고형물을 다시 여과시킨 후 Et2O로 세정하였다. 상기 과정을 다시 한번 반복하여 637mg(95%)의 화합물(62)을 수득하고, 이것을 정제없이 사용하였다: ms [M-H]=512.
단계 5 - 화합물(62)(636mg, 1.24mmol) 및 무수 EtOH(10㎖)의 현탁액에 Sn(II)Cl2(1.17g, 6.2mmol) 및 1M HCl(0.5㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열시켰다. 냉각 후, EtOH를 증발시키고 10㎖의 각각의 EtOAc 및 TEA를 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 수분 동안 실온에서 교반시킨 후, 셀라이트(등록상표, CELITE)를 통해 여과시키고, EtOAc의 수 개 분액으로 패드를 세정하였다. 여액을 농축시키고, EtOAc에 재용해시키고, 셀라이트를 통해 다시 여과시켰다. 여액을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨 후 다이에틸 에터로 연화시켜 208mg(35%)의 화합물(I-73)을 수득 하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다: ms [M-H]=482.
단계 6 - 0℃로 냉각된 피리딘(2㎖) 중의 화합물(I-73)(208mg, 0.43mmol)의 현탁액에 고체 DMAP(53mg, 0.43mmol)를 첨가하고, MeSO2Cl(67㎕, 0.86mmol)를 격막을 통해 적하하였다. 반응을 30분 동안 0℃에서 교반시켰다. 피리딘을 증발시키고, 잔유물을 EtOAc 및 1M HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고 농축시켰다. 조제 TLC 플레이트를 10% MeOH/DCM에서 작동시켜 바람직하지 않은 고분자량의 부산물을 제거하였다. 잔류하는 물질을 10% MeOH/DCM을 사용하여 실리카로부터 추출하고, 용액을 농축시켰다. 잔유물을 THF(2㎖)에 용해시키고, NaOH(40mg, 1㎖ H2O의 중) 용액을 첨가하여 조질 반응 혼합물의 일부를 가수분해시키고, 이것을 비스-설포닐화하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 1M HCl으로 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고 농축시켰다. 잔유물을 다이에틸 에터로 연화시켜 30mg(12%)의 N-{3-[7-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-싸이에노[2,3-b]피리딘-5-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드(I-74)를 황색 분말로서 수득하였다: ms [M+H]=562.
화합물(I-43), (I-46), (I-53), (I-56), (I-60) 및 (I-61)를 실시예 20에 기재된 바에 따라 제조하되, 단계 4에서 화합물(61b)을 6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온으로 대체시키고, 단계 7에서 메탄설포닐 클 로라이드를 에틸설포닐 클로라이드, n-프로필설포닐 클로라이드, 사이클로프로필설포닐 클로라이드, 벤질설포닐 클로라이드, 아이소-프로필설포닐 클로라이드 및 n-뷰틸설포닐 클로라이드로 각각 대체시켰다.
실시예 21
N-{3-[7-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-옥소-6,7-다이하이드로-싸이에노[2,3-b]피리딘-5-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드(I-75)
Figure 112007015608810-PCT00068
1H-싸이에노[2,3-d][1,3]옥사진-2,4-다이온을 문헌[Tetrahedron 1998 54: 10789-10800]에 기재된 바에 따라 제조하여 1.08g(64%)의 화합물(64a)을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다: ms [M-H]=168. 1-(4-플루오로-벤질)-1H-싸이에노[2,3-d][1,3]옥사진-2,4-다이온을 문헌[Tetrahedron 1999 55:6167-7174]에 따라 제조하되, 벤질 브로마이드를 1-브로모메틸 4-플루오로-벤젠으로 대체시켜 850mg(47%)의 화합물(64b)을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3 - 50㎖ RB 플라스크에 화합물(50a)(0.500g, 1.68mmol) 및 THF(17㎖)를 충전시켰다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징시키고, 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 포타슘 t-뷰톡사이드 용액(2.0㎖의 1M 용액)을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 생성된 용액에 화합물(64b)(464mg, 1.68mmol)을 첨가하였다. 반응을 아르곤 하에서 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응을 0.1㎖의 폼산으로 켄칭시키고, 20㎖의 Et2O를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, Et2O로 세정하여 415mg(50%)의 화합물(65a)을 수득하였다: ms [M-H]=498.
단계 4 - 플라스크에 MeOH(8㎖) 중의 화합물(65a)(400mg, 0.8mmol) 및 2.0M 암모니아를 충전시켰다. 플라스크를 아르곤으로 철저하게 퍼징시켰다. 파이펫을 사용하여 플라스크에 일정량의 라니 니켈을 첨가하고, 플라스크를 수소로 세 번 퍼징하였다. 반응을 실온에서 수소 풍선하에 밤새 교반시켰다. 아르곤으로 플라스크를 퍼정한 후, 반응 혼합물을 여과지를 통해 여과시키고, MeOH 및 물로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 1M HCl 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 건조(Na2SO4)시킨 후, 농축시키고 Et2O로 연화시켜 75mg(20%)의 화합물(65b)을 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다: ms [M-H]=468.
단계 5 - 화합물(65b)(0.069g, 0.15mmol) 및 MeCN(1.5㎖)의 현탁액에 메탄설폰산 무수물(64mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 반응을 2시간 동안 환류하에 가열시킨 후 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 조제 TLC 플레이트를 10% MeOH/DCM에서 작동시켰다. 생성물을 10% MeOH/DCM을 사용하여 실리카로부터 추출 하고, 농축시키고 Et2O로 연화시켜 13mg(16%)의 화합물(I-75)을 수득하였다: ms [M-H]=546.
실시예 22
Figure 112007015608810-PCT00069
단계 1 - 0℃로 냉각된 MeCN(10㎖) 중의 설포닐 아이소시아네이트(1.35g, 9.7mmol) 용액에 클로로에탄올(0.65㎖, 9.74mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 다시 1시간 동안 교반시켰다. 화합물(69)의 MeCN 용액을 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2 - MeCN(100㎖) 중의 화합물(I-22)(0.7g, 1.5mmol)의 용액에 단계 1로부터의 화합물(69) 용액(1.5㎖), 및 이어서 N-메틸 몰폴린(0.44g, 4.4mmol)을 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 4시간 동안 50℃로 가열시켰다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 유기 물질을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 아세톤/HCO2H/헥산으로 용리하면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.57g(62%)의 화합물(I-57)을 수득하였다: LCMS RT 2.92분, [M-H].
단계 3 - THF(20㎖) 중의 화합물(I-57)(0.050g, 0.08mmol) 용액에 THF 중의 다이메틸아민(0.4㎖, O.δmmol) 용액을 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 140℃에서 가열시키고, 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질의 혼합물을 처음에는 C18 칼럼 및 선형의 5 내지 80%의 아세토나이트릴/물 구배(TFA 완충됨)를 사용하고, 이어서 실리카 칼럼 및 선형의 0 내지 10% MeOH/DCM 구배를 사용하여 HPLC(호리즌; Horizon)에 의해 정제하여 4.6mg(9.8%)의 화합물(I-62)을 수득하였다: LCMS RT 2.93분, [M-H].
단계 4 - 화합물(I-65)을 단계 2에서 기술된 방법에 의해 제조하되, 다이메틸아민을 피롤리딘으로 대체시켜 0.6mg(1.23%)의 화합물(I-65)을 수득하였다: LCMS RT 3.08분, [M-H].
실시예 23
6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-메톡시메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-퀴놀린-2-온(I-68)
Figure 112007015608810-PCT00070
단계 1 - 벤조싸이아졸-6-카복실산(71a, 5.0g, 27.93mmol)을 DCM(96㎖) 및 MeOH(32㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 트라이메틸실릴-다이아조메탄(28㎖, 헥산 중의 2.0M)의 용액을 적하하고, 생성된 용액을 실온으로 점차적으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. HOAc(2㎖)를 주의하여 첨가하여 반응을 천천히 켄칭시키고, 30분 동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고, EtOAc로 희석한 후, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔유물을 15% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.44g(82%)의 화합물(71b)을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR(300MHz, CDCl3): 9.15(s, 1H), 8.68(m, 1H), 8.16(m, 2H), 3.97(s, 3H).
단계 2 - -78℃로 냉각된 화합물(71b)(194mg, 1.01mmol) 및 DCM(4㎖)의 용액에 DIBAL-H(3.0㎖, DCM 중의 1.0M)를 적하하고, 생성된 용액을 점차적으로 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 나트륨 포타슘 타타레이트 용액으로 주의하여 켄칭시키고 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 DCM으로 세 번 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔유물을 35% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 SiO2 상에서 크로마토그래피하여 100mg(61%)의 화합물(71c)을 황색 오일로서 수득하였다(61%): 1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.95(s, 1H), 8.07(d, 1H, J=8.4Hz), 7.96(s, 1H), 7.47(dd, 1H, J=8.4, 1.7Hz ), 4.84(s, 2H).
단계 3 - 화합물(71c)(607mg, 3.68mmol), CBr4(1.33g, 4.02mmol) 및 DCM(4㎖)의 얼음 냉각된 용액에 DCM(4㎖) 중의 트라이페닐포스핀(1.05g, 4.01mmol) 용액을 적하하였다. 생성된 용액을 실온으로 점차적으로 가온시킨 후, 밤새 교반시켰다. 조질의 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc/헥산 구배(10 내지 15% EtOAc)로 용리시키면서 SiO2 상에서 크로마토그래피하여 430mg(51%)의 화합물(71d)을 백색 고형물로서 수득하였다: 1H NMR(300MHz, CDCl3): 9.02(s, 1H), 8.10(d, 1H, J=8.5Hz ), 7.99(d, 1H, J=1.8Hz ), 7.55(1H, dd, J=8.5Hz, 1.8Hz), 4.65(s, 2H).
단계 4 - 화합물(71d)(430mg, 1.89mmol) 및 MeOH(7.5㎖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 메톡사이드(7.5㎖, 메탄올 중의 0.5M) 용액을 적하하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석시킨 후, 1N HCl로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과시키고 진공에서 농축시켜 308mg(91%)의 화합물(71e)를 황갈색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.99(s, 1H), 8.10(d, 1H, J=8.4Hz), 7.94(m, 1H), 7.47(dd, 1H, J=8.4Hz, 1.7Hz), 4.60(s, 2H), 3.42(s, 3H).
단계 5 - 화합물(71e)(308mg, 1.676mmol) 및 EtOH(5㎖)의 용액에 새로운 KOH 분말(228mg, 4.071mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류하에 밤새 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 4-클로로-아세토아세트산 메틸 에스터(220㎕, 1.900mmol)를 주 사기를 통해 적하하였다. 생성된 용액을 실온으로 점차적으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석시킨 후, 1N HCl 및 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc/헥산 구배(1% 내지 5% EtOAc)로 용리하면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 266mg(60%)의 화합물(72)을 정치시 고화되는 무색 오일로서 수득하였다(60%): 1H NMR(300MHz, CDCl3): 10.61(s, 1H), 7.19(d, 1H, J=1.8Hz), 7.09(dd, 1H, J=6.1Hz, 1.9Hz), 6.86(d, 1H, J=8.1Hz), 4.71(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.41(s, 2H), 3.37(s, 3H).
단계 6 - 싸이아진 에스터(72)를 실시예 18의 단계 1에 기재된 바에 따라 KMnO4를 사용하여 산화시켜 화합물(73)을 수득하였다: ms [M+H]=298, [M-H]=296.
단계 7 - 실시예 2에 기술된 바에 따라 화합물(22) 및 (73)의 축합 반응을 실시하여 화합물(I-68)을 수득하였다: ms [M+H]=511, [M-H]=509.
실시예 24
3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-6-메틸-5-페닐-1H-피리딘-2-온(III-1)
Figure 112007015608810-PCT00071
단계 1 - 100㎖ RB 플라스크에 화합물(75)(2.5g, 12.6mmol), 유레탄(1.08g, 12.1mmol) 및 POCl3(10㎖)을 충전하였다. 반응을 2.5시간 동안 90℃로 가열하였으며, 이때 출발물질은 TLC에 의해 검출되지 않았다. 휘발성 성분을 진공(80℃의 배스 온도)에서 제거하고, 자주색 잔유물을 초음파 처리하면서 톨루엔(100㎖) 및 물(100㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x100㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 농축시켜 1.715g(70%)의 화합물(76a)을 명황색 고형물로서 수득하였다: LCMS RT 1.95분, [M-H].
단계 2 - 옥사진-2,6-다이온(76a)(406mg, 2mmol)을 50㎖의 1-목 플라스크에서 칭량하여 DMA(20㎖)에 용해시켰다. 용액을 N2 대기하에 유지시키고, NaH(80mg, 2mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후, 아이소아밀 브로마이드(302mg, 2mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응을 물(2㎖)로 켄칭시키고, 20분 동안 실온에서 교반시킨 후, SiO2 칼럼에 직접적으로 충전시키고, 20% EtOAc/헥산으로 용리시켜 398mg(73%)의 화합물(76b)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS RT 3.21분, [M-H].
단계 3 - 화합물(76b)(91mg, 0.33mmol)의 용액에, 화합물(4)(89mg, 0.33mmol) 및 THF(3.5㎖)을 한번에 첨가한 후, NaH(26mg, 0.66mmol)를 한번에 첨가하였다. N2의 방출이 중단된 후, 플라스크에 환류 콘덴서를 장착시키고, N2 대기하에서 80℃로 가열시켰다. 반응을 LCMS에 의해 계속하여 모니터하였다. 화합물(76b)이 HPLC에 의해 더 이상 검출되지 않을 때, 반응을 실온으로 냉각시키고, 빙초산(500㎖) 및 1N HCl(5.0㎖)를 계속하여 첨가하였다. 수성 상을 Et2O(3x50㎖)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 후 농축시켰다. 조질의 물질을 EtOAc/헥산 구배(25 내지 40% EtOAc)로 용리하면서 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 61mg(41%)의 화합물(III-1)을 황색 반고형물로서 수득하였다: LCMS RT 2.34분, [M-H].
실시예 25
N-치환된 이사토산 무수물의 제조
A. 구리로 촉진된 치환 반응
Figure 112007015608810-PCT00072
단계 1 - N2 대기 하에 유지된 THF(47㎖) 중의 화합물(78a)(5g, 22.8mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(9.4g, 68.4mmol), CuBr(0.25g, 1.14mmol) 및 p-플루오로벤질아민(3g, 24mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 반응을 얼음 배스에서 냉각시키고, EDTA.2H2O(0.604g) 및 물(22㎖)의 용액을 부가 깔대기를 통해 적하하였다. 혼합물을 실온에서 추가적으로 0.5시간 동안 교반시킨 후, THF를 증발시켰다. 잔류하는 수용액을 0℃로 냉각시키고, 6N HCl(29㎖)를 강하게 교반하면서 적하하였다. 생성된 비균질 혼합물을 밤새 교반시키고, 고형물을 여과한 후, 다량의 H2O 및 이어서 아이소옥탄으로 세정하였다. 고형물을 진공에서 건조시켜 5.05g(84%)의 화합물(78b)을 수득하였다.
단계 2 - 0℃로 냉각된 N2 대기하에서의 다이옥산(5㎖) 중의 화합물(78)(0.5g, 1.9mmol) 용액에 포스젠(5㎖, 톨루엔 중의 20% 용액)을 적하하였다. 용액을 실온으로 밤새 교반시켰다. 포스젠을 증발시키고, EtOAc/헥산(10㎖, 1:4)을 강하게 교반시키면서 첨가하였다. 밤새 교반을 계속하고, 생성된 고형물을 여과시킨 후, 헥산으로 세정하고, 공기 건조시키고 헥산/EtOAc로부터 재결정하여 0.467g(85%)의 화합물(22)을 수득하였다.
B. N-알킬화 반응
Figure 112007015608810-PCT00073
6-플루오로이사토산 무수물(79, 0.6g, 3.3mmol)을 무수 N,N-다이메틸아세트 아마이드(16㎖)에 용해시켰다. 용액을 N2 대기 하에 교반시킨 후, NaH(0.146g, 3.64mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 4-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드(0.74g, 3.64mmol)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 70℃로 가열시키고, 실온으로 냉각시키고 이어서 얼음 배스에서 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 차가운 포화 NH4Cl 용액(100㎖)에 붓고 Et2O/EtOAc(100㎖)로 두 번 추출하였다. 조합된 에터 용액을 물(30㎖) 및 포화 NaCl 용액으로 세정한 후 건조(Na2SO4)시켰다. 추출물을 여과시킨 후, 증발시키고, 고형물을 10% Et2O/헥산으로 연화시키고, 진공 건조하여 900mg(90%)의 화합물(80)을 수득하였다: ms [M]+=303; 1H NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.84 ppm(1H, dd, J=7.4, 3Hz); 7.37 ppm(1H, m); 7.1 ppm(3H, m); 6.99 ppm(1H, dd, J=9Hz); 5.22 ppm(2H, s); 2.26 ppm(3H, s).
Figure 112007015608810-PCT00074
6-플루오로이사토산 무수물(79, 0.3g, 1.65mmol)을 무수 DMA(8㎖)에 용해시켰다. 용액을 N2 대기 하에 교반시키고 NaH(0.073g, 1.82mmol, 광유 중의 60% 분산액)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 추가적인 수소화 나트 륨(0.066g, 1.65mmol)을 첨가한 후 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.46g, 1.82mmol) 및 DMA(10㎖)의 용액을 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 70℃로 가열시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 최종적으로 얼음 배스에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 차가운 포화 NH4Cl 용액(150㎖)에 붓고, EtOAc(75㎖)로 세 번 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(40㎖) 및 염수로 세정하였다. 용액을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시킨 후 증발시켜 고형물을 얻고, 이것을 진공에서 건조시킨 후, Et2O/헥산(1:2)으로 연화시켜 300mg(66%)의 화합물(81)을 수득하였다: ms [M+H]+=273.
실시예 26
HCV NS5B RNA 폴리머라제 활성
방사표지된 뉴클레오타이드 일인산염을 산 불용성 RNA 산물에 결합하여 HCV NS5B570n-BK의 효소 활성을 측정한다. 비결합된 방사표지된 기질을 여과에 의해 제거하고, 방시표지된 RNA 산물을 함유한 세정되고 건조된 필터 플레이트에 섬광체를 첨가한다. 반응 종결점에서 섬광체에 의해 방출된 빛은 NS5B570n-BK에 의해 발생된 RNA 산물의 함량에 비례한다.
HCV BK 균주, 유전자형 1b(NS5B570n-BK)로부터 유도된 N-말단 히스티딘 태그된 HCV 폴리머라제는 전장 HCV폴리머라아제와 비교하여 C-말단에서 21 아미노산이 삭제되고 대장균(E. coli) 균주 M15로부터 정제되었다. 탁(Taq) 프로모터 발현 카세트의 HCV BK 균주 아미노산 잔기 2421-2999(젠뱅크(GenBank) 수탁 번호 M58335) 하부의 코팅 서열을 함유한 구조를 플라스미드 구조에 삽입하였다. 플라스미드 구 조를 대장균에서 변형시키고 콜로니를 37℃에서 100㎍/㎖ 앰피실린으로 보충된 10ℓ의 테리픽(Terrific) 브로쓰(타토프(Tartoff) 및 홉스(Hobbs))에서 밤새 배양 및 성장시켰다. 광밀도가 1.5 내지 3.5OD600 사이에 도달하였을 때 1mM 아이소프로필-β-D-싸이오갈락토피라노사이드(IPTG)를 첨가하여 단백질 발현을 유도하고, 22℃에서 16 내지 18시간 동안 배양물을 배양시켰다. Ni-NTA, SP-세파로스(Sepharose) HP 및 슈퍼덱스(Superdex) 75 수지 상의 연속적 칼럼 크로마토그래피를 포함하는 3 단계 프로토콜을 사용하여 NS5B570n-BK을 균일하게 정제하였다.
각각의 50㎕ 효소 반응물은 8:4㎍/㎖ 폴리A:올리고 U26(주형:프라이머), 20nM 또는 200nM NS5B570n-BK 효소, 1μCi의 삼중수소화 UTP(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 카탈로그 번호 TRK-412; 비중: 30 내지 60Ci/mmol; 스톡 용액 농도 7.5xlO-5M 내지 20.6xl0-6M), 40mM 트라이스-HCl pH 8.0, 2 내지 40mM NaCl, 4mM DTT(다이싸이오트레이톨), 4mM MgCl2 및 DMSO에서 희석된 5㎕의 화합물을 함유하였다. 반응 혼합물들을 MADVNOB 96-웰 필터 플레이트(밀리포어 컴패니(Millipore Co.))에 모으고, 30℃에서 2시간 동안 배양시켰다. 10%(v/v)의 트라이클로로아세트산의 첨가에 의해 반응을 중단시키고 4℃에서 40분 동안 배양시켰다. 반응을 여과하고, 8반응 부피의 10%(v/v) 트라이클로로아세트산, 및 4 반응 부피의 70%(v/v) 에탄올로 세정하고, 공기 건조시킨 후 25㎕의 섬광체(마이크로신트(Microscint) 20, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))를 각각의 반응 웰에 첨가하였다.
섬광체로부터 방출된 빛의 양을 탑 카운트(Topcount: 등록상표) 플레이트 판독기(퍼킨-엘머, 에너지 범위: 낮음, 효율 방식: 정상, 계수 시간: 1분, 배경 기질: 없음, 크로스 토그 감소(Cross talk reduction): 없음) 상에서 분당 카운트 수(CPM)로 전환시켰다.
그래프패드(GraphPad: 등록상표) 프리즘(Prism: 등록상표) 및/또는 마이크로소프트(Microsoft: 등록상표) 엑셀(Excel: 등록상표)로 데이터를 분석하였다. 효소의 부재하에서의 반응을 사용하여 배경 신호를 측정하고, 이것을 효소 반응으로부터 감하였다. 화합물의 부재하에서 포지티브 대조 반응을 실시하여 배경 검정 활성도를 100% 폴리머라제 활성도로서 설정하였다. 포지티브 대조 백분율로 모든 데이터를 표시하였다. 하기 수학식 i에 데이터를 대입함으로써, RNA 합성의 효소-촉진 비율을 50% 만큼 감소시키는 화합물의 농도(IC50)를 계산하였다:
Figure 112007015608810-PCT00075
상기 식에서,
"Y"는 상대 효소 활성도(%)에 대응하며;
"%Min"은 포화 화합물 농도에서 잔류 상대 효소 활성도이며;
"%Max"는 포지티브 대조와 비교된 최대 상대 효소 활성도이며;
"X"는 화합물 농도에 대응하며;
"S"는 힐(Hill) 계수(기울기)이다.
다르게는, 하기와 같이 변경하여 상기 기술된 바에 따라 분석을 실시할 수 있다. 폴리A:올리고 U16 동종중합성 RNA 주형:프라이머를 20nM 또는 200nM의 농도에서 이종중합성 cIRES RNA 주형으로 대체시켰다. cIRES RNA 주형을 HCV 게놈의 내부 리보솜 결합 부위의 상보 서열(HCV 게놈의 네가티브 스트랜드의 5'-단부에서 뉴클레오타이드 1 내지 378; EMBL 데이터베이스 수탁 번호 AJ238799)로부터 유도하였다. 반응 혼합물을 1μM ATP, CTP 및 GTP를 사용하여 보충하였다.
실시예 27
레닐라 (Renilla) 루시퍼라제 분석
본 분석법은 HCV RNA 복제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력을 측정하여 HCV 감염의 치료를 위한 그의 효과적인 유용성을 측정하는 것이다. 이분석은 세포내 HCV 레플리콘 RNA 수준에 대한 간단한 판독(readout)으로서 리포터를 사용한다. 레닐라 루시퍼라제 유전자를 레플리콘 구조 NK5.1(크리거(Krieger) 등의 문헌[J. Virol. 75:4614])의 내부 리보솜 결합 부위(IRES) 서열 바로 뒤에, 첫번째 개방 판독 프레임(open reading frame) 내로 도입하고, 발 및 구강 질병 바이러스로부터 자가-분해 (self-cleavage) 펩타이드 2A를 통해 네오마이신 포스포트랜스퍼라제(NPTII) 유전자와 융합시킨다(리안 및 드루우(Ryan & Drew)의 문헌[EMBO Vol 13:928-933]). 시험관내 전사 후에 RNA를 인간 간암 세포인 Huh7 세포 내로 전기충격에 의해 유전자 이식시키고(electroporated), G418-저항 콜로니를 단리시키고 확장시켰다. 안정하게 선택된 세포주 2209-23은 복제성 HCV 서브게놈 RNA를 함유하고, 레플리콘에 의해 발현된 레닐라 루시퍼라제의 활성은 세포 내 그의 RNA 레벨을 반영한다. 이 분석은, 관측된 활성이 감소된 세포 증식으로 인한 것이 아니라는 것을 동등하게 확인하면서 화학적 화합물의 항-바이러스 활성 및 세포독성을 측정하기 위해, 하나는 불투명한 백색, 하나는 투명한 두 플레이트에서 수행하였다.
5% 태아 소 혈청(FCS, GibcoBRL 카탈로그 번호. 10106-169)을 갖는 둘베코(Dulbecco)의 MEM(GibcoBRL 카탈로그 번호 31966-021)으로 배양된 레닐라 루시퍼라제 HCV 레플리콘 세포(2209-23)를 웰 당 5000 개의 세포로 96-웰 플레이트에 놓고, 밤새 배양시켰다. 24 시간 후에, 성장 배지 내에 희석도를 달리한 화학적 화합물을 세포에 첨가하고, 이어서 추가로 37℃에서 3일 동안 배양하였다. 배양 시간의 종결 시, 백색 플레이트에 있는 세포를 수확하여 이중-루시퍼라제 리포터 분석 시스템(프로메가(Promega) 카탈로그 번호 E1960)을 사용해 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 하기 단락에 기술된 모든 시약은 제조업자 키트 내에 포함되며, 이러한 시약의 준비를 위해 제조업자의 지시에 따랐다. 세포를 웰 당 200㎕의 인산염 완충 식염수(pH 7.0)(PBS)로 2회 세정하고, 25㎕의 lx 수동 융해 완충용액으로 융해시킨 후 실온에서 20분 동안 배양시켰다. 100㎕의 LAR II 시약을 각 웰에 첨가하였다. 다음, 상기 플레이트를 LB 96V 마이크로플레이트 루미노미터(마이크로루메트플러스(MicroLumatPlus), 버톨드)에 넣고, 100㎕의 스톱 앤드 글로(Stop & Glo: 등록상표) 시약을 각 웰에 주입하고, 2-초 지연, 10-초 측정 프로그램을 사용해 신호를 측정하였다. 처리되지 않은 세포 대조군 값에 비해 레플리콘 수준을 50% 감소시키는데 필요한 약물의 농도인 IC50은 약물에 대한 루시퍼라제 활성의 감소 백분율의 플롯으로부터 계산할 수 있다.
로슈 디아그노스틱(Roche Diagnostic)의 WST-1 시약(카탈로그 번호 1644807)을 세포독성 분석에 사용하였다. 10㎕의 WST-1 시약을, 블랭크로서 배지만 함유한 웰을 비롯하여 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 세포를 37℃에서 1 내지 1.5시간 동안 배양하고, OD 값을 450nm 에서 96-웰 플레이트 리더로 측정하였다(650nm에서 참조 필터). 다시, 처리되지 않은 세포 대조군 값에 비해 세포 증식을 50% 감소시키는데 필요한 약물의 농도인 CC50은 약물 농도에 대한 WST-1 값의 감소 백분율의 플롯으로부터 계산할 수 있다.
Figure 112007015608810-PCT00076
실시예 28
여러 경로를 통해 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 약학적 조성물을 본 실시예에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
경구 투여용 조성물(A)
Figure 112007015608810-PCT00077
각각 약 100mg을 함유한 캡슐 내로 성분들을 혼합 및 분산시키되, 하나의 캡슐의 양은 대략 총 하루의 투여량이다.
경구 투여용 조성물(B)
Figure 112007015608810-PCT00078
성분들을 조합하여 메탄올과 같은 용매를 사용해 과립화시켰다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적절한 정제 기계를 사용하여 정제(활성 화합물을 약 20 ㎎ 함유)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물(C)
Figure 112007015608810-PCT00079
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형물(D)
Figure 112007015608810-PCT00080
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성으로 하였다. 용액에 나머지 주사용 물을 첨가하고, 0.2 마이크론 막 필터를 통해 여과시키고, 멸균 조건하에서 포장하였다.
좌약 제형(E)
Figure 112007015608810-PCT00081
성분들을 함께 용융시키고, 스팀 배스에서 혼합하고, 총 2.5g을 함유한 틀에 부었다.
국소 제형(F)
Figure 112007015608810-PCT00082
물을 제외한 모든 성분을 조합하고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 강하게 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시킨 후, 물 적정량을 약 100g가 되게 첨가하였다.
비강 스프레이 제형(G)
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유한 수 개의 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 상기 제형을 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 비활성 성분을 선택적으로 함유하였다. pH 를 조정하기 위해 염산을 첨가할 수 있다. 비강 스프레이 제형은 전형적으로 작동당 약 50 내지 100㎕ 제형을 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 4 내지 12 시간 마다 2 내지 4 분무이다.
개시된 기능을 수행하기 위한 특정한 형태 또는 수단으로 표현된, 전술한 설명 또는 하기 청구범위에 개시된 특징 또는 적절하다면 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 과정이 그의 다양한 형태에서 발명을 실현화하기 위해 별도로, 또는 상기 특징의 임의의 조합으로 이용될 수 있다.
전술한 발명을 명백하게 하고 이해할 수 있도록 특정 예시 및 실시예에 의해 상기 발명을 좀더 상세하게 기술하였다. 첨부된 청구범위의 범주 내에서 변화 및 변경이 실시될 수 있다는 것을 당업자는 분명하게 알 수 있을 것이다. 따라서, 상기 설명은 예시적인 것으로 이에 의해 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상술된 설명과 관련하여 결정되는 것이 아니라, 하기 첨부된 청구범위 및 이러한 청구범위에 수반되는 완전한 범위의 균등물과 관련하여 결정되어여 한다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별적으로 언급되는 한 동일한 범위로 모든 목적을 위해 여기에 그 전체로 참조로서 결합된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007015608810-PCT00083
    상기 식에서,
    A는 하기 화학식 1A, 2A, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A 및 8A로 구성되는 군으로부터 선택되며:
    화학식 1A
    Figure 112007015608810-PCT00084
    화학식 2A
    Figure 112007015608810-PCT00085
    화학식 3A
    Figure 112007015608810-PCT00086
    화학식 4A
    Figure 112007015608810-PCT00087
    화학식 5A
    Figure 112007015608810-PCT00088
    화학식 6A
    Figure 112007015608810-PCT00089
    화학식 7A
    Figure 112007015608810-PCT00090
    화학식 8A
    Figure 112007015608810-PCT00091
    X는 CH 또는 N이며;
    Y는 H, 알칼리 금속 또는 NH4 +이며;
    X6은 -O- 또는 -NR6-이거나, 또는 X6은 없으며;
    R1은 각각 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-3 알콕시-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 페녹시, 선택적으로 치환된 페닐-C1-3 알콕시, C1-6 헤테로알콕시, 하이드록실, 할로겐, -X1(CH2)oCOR5, -(CH2)oCOR5, -X1(CH2)oSO2R7, -(CH2)oSO2R7, -X5C(=O)R9, -NR6SO2R7, -X4(CH2)rNRa'Rb', -CO2R6, X4NRaRb, 나이트로 및 사이아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 선택적으로 치환된 페닐 기는 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 페녹시, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 할로겐, NRaRb, 사이아노 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되며;
    R2는 C1-6 알킬, C3-6 알켄일, C3-6 알킨일, 피리딘일메틸, 이미다졸린일메틸, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬, C1-6 헤테로알킬 및 페닐-C1-3 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 페닐은 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 페녹시, C1-3 할로알킬, 하이드록시, 할로겐, NRaRb, 사이아노 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    R3은 각각 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 수소, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, C1-6 헤테로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-4 알킬이되, 상기 페닐은 독립적으로 1 내지 3개의 R3 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R5는 하이드록실, C1-6 알콕시, -NRaRb, 페닐 또는 C1-6 헤테로알콕시이며;
    R6은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R7은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬, -NRaRb, -NR6(CH2)p-페닐, -NHBoc, C1-6 헤테로알킬, -X2(CH2)oCOR5, 선택적으로 치환된 아이속사졸, 페닐 또는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐 및 상기 아이속사졸은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, 나이트로 또는 사이아노로 선택적으로 치환되며;
    R8은 R6 또는 C1-6 아실이며;
    R9는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 페닐, NRaRb 또는 OR4이되, 상기 R4는 수소가 아니며, 상기 페닐은 1 내지 3개의 R3 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R10은 페닐 또는 피리디닐이되, 상기 페닐 및 상기 피리디닐은 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 할로겐, NRaRb, 사이아노 및 나이트로로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    Ra 및 Rb는 (i) 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 헤테로알킬이거나; 또는 (ii) 둘 다가 함께 (CH2)q, -(CH2)2OC(=O)- 또는 (CH2)2X3(CH2)2를 형성하며;
    Ra' 및 Rb'는 독립적으로 (i) 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 헤테로알킬이거나; 또는 (ii) Ra'는 -SO2R4, -SO2NRaRb 또는 -COR9이고, Rb'는 수소이거나; 또는 (iii) Ra' 및 Rb'는 함께 (CH2)q 또는 (CH2)2X3(CH2)2를 형성하며;
    X1은 O, S(O)P, C(=O) 또는 NR6이며;
    X2는 NR6 또는 결합이며;
    X3은 -O-, C=O 또는 NR8이며;
    X4는 X1 또는 결합이며;
    X5는 NR6 또는 O이며;
    m 및 n은 독립적으로 0 내지 3이며;
    o 및 r은 독립적으로 0 내지 6이며;
    p는 0 내지 2이며;
    q는 4 내지 7이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I에 의해 정의되는 화합물:
    화학식 I
    Figure 112007015608810-PCT00092
    상기 식에서,
    A는 하기 화학식 1A, 2A, 3A, 4A, 5A, 7A 및 8A로 구성되는 군으로부터 선택되며:
    화학식 1A
    Figure 112007015608810-PCT00093
    화학식 2A
    Figure 112007015608810-PCT00094
    화학식 3A
    Figure 112007015608810-PCT00095
    화학식 4A
    Figure 112007015608810-PCT00096
    화학식 5A
    Figure 112007015608810-PCT00097
    화학식 7A
    Figure 112007015608810-PCT00098
    화학식 8A
    Figure 112007015608810-PCT00099
    R1은 할로겐, 하이드록실, 나이트로, 사이아노, 아미노, -NHCOO-C1-6 알킬, -NHCONH-C1-6 알킬, -CH2NH2, CH2O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-벤질, -O(CH2)rCONRa'Rb' 또는 -NR6SO2R7이며;
    R2는 C1-6 알킬, 피리디닐메틸, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 또는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
    R3은 C1-6 알킬, 할로겐 또는 C1-6 알콕시이며;
    R4는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
    X는 CH 또는 N이며;
    Y는 H, 알칼리 금속 또는 NH4 +이며;
    m은 O 내지 3이며;
    n은 O 내지 2이며;
    R6은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R7은 C1-6 알킬, 페닐, -CH2-페닐, -NRaRb,
    Figure 112007015608810-PCT00100
    또는
    Figure 112007015608810-PCT00101
    이며;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 (CH2)q이며;
    Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 (CH2)q이며;
    r은 1 내지 3이며;
    q는 4 내지 7이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 I1A에 의해 정의되는 화합물:
    화학식 I1A
    Figure 112007015608810-PCT00102
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 나이트로, 사이아노, 아미노, 하이드록실, -NHCOO-C1-6 알킬, -NHCONH-C1-6 알킬, -CH2NH2, CH2O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-벤질, -O(CH2)rCONRa'Rb' 또는 -NR6SO2R7이며;
    R2는 C1-6 알킬, 피리디닐메틸, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립 적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
    R3은 C1-6 알킬, 할로겐 또는 C1-6 알콕시이며;
    X는 CH 또는 N이며;
    Y는 H, 알칼리 금속 또는 NH4 +이며;
    m은 O 내지 3이며;
    n은 O 내지 2이며;
    R6은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R7은 C1-6 알킬, 페닐, -CH2-페닐, -NRaRb,
    Figure 112007015608810-PCT00103
    또는
    Figure 112007015608810-PCT00104
    이며;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 (CH2)q이며;
    Ra' 및 Rb'는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 (CH2)q이며;
    r은 1 내지 3이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 H, 6-클로로, 브로모, 7-NO2, 6-CN, 6-CH2NH2, 7-OH, 7-OBn, 7-OCH2CONH2, 7- NH2, 7-NHAc, 7-NHSO2Me, 7-NHSO2-n-Pr, 7-OMe, 7-OCH2CO2Me, 7-NHSO2Et, 7-NHSO2-c-C3H5, 7-OCH2CONMe2, 7-N(Me)SO2Me,
    Figure 112007015608810-PCT00105
    , 7-NHSO2Ph, 7-NHC(=O)NHMe, 7-O(CH2)2CONH2, -NHSO2NH2, -OCH2CONHMe, -NHSO2-n-C3H9, 7-NHSO2-c-C3H5, -NHSO2CH2Ph,
    Figure 112007015608810-PCT00106
    , 7-NHSO2-i-Pr, 7-NHSO2-n-C4H9, 7-NHSO2NMe2, 7-NHSO2NH-Boc,
    Figure 112007015608810-PCT00107
    또는 7-CH2OMe이며;
    R2가 메틸, 아이소-아밀, -(CH2)2-c-C3H5, -CH2-o-C6H4F, -CH2-p-C6H4F, 3,4-다이-F-C6H3CH2, 3,4-다이-F-C6H3CH2, 3-CN-C6H4CH2, CH2-(4-F-3-Me-C6H3), 피리드-3-일메틸, 피리딘-2-일-메틸, -CH2-c-C6H11, CH2-(3,4-다이-F-C6H3) 또는 CH2-(4-F- 3-CF3-C6H3)이며;
    R3이 H, 6-F, 6-Cl, 6-Me, 6-0Me 또는 6,7-다이-F이며;
    X가 CH 또는 N이며;
    Y가 H 또는 Na인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I7A에 의해 정의되는 화합물:
    화학식 I7A
    Figure 112007015608810-PCT00108
    상기 식에서,
    R1은 아미노 또는 -NHSO2-C1-6 알킬이며;
    R2는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-3 알킬 또는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
    R6은 H 또는 C1-6 알킬이며;
    Y는 H, 알칼리 금속 또는 NH4 +이며;
    m은 0 내지 3이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 아미노 또는 7-NHSO2Me이며;
    R2가 -CH2-p-C6H4F이며;
    R6이 H, 메틸 또는 에틸이며;
    Y가 H인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I8A에 의해 정의되는 화합물:
    화학식 I8A
    Figure 112007015608810-PCT00109
    상기 식에서,
    R1은 -NHSO2-C1-6 알킬이며;
    R2는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
    Y는 H, 알칼리 금속 또는 NH4 +이며;
    m은 0 내지 3이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 7-NHSO2Me이며;
    R2가 -CH2-p-C6H4F이며;
    Y가 H인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I3A에 의해 정의되는 화합물:
    화학식 I3A
    Figure 112007015608810-PCT00110
    상기 식에서,
    R1은 -NHSO2-C1-6 알킬, 나이트로, 아미노 또는 -NHSO2NH2이며;
    R2는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-4 알킬 또는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
    R4는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
    m은 O 내지 3이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 H, 7-NHSO2Me, 7-NO2, 7-NH2 또는 7-NHSO2NH2이며;
    R2가 (CH2)2CMe2, CH2Ph, -CH2-p-C6H4F, 4-F-3-Me-C6H3CH2-, 4-F-3-MeO-C6H3CH2-, 4-F-3-Cl-C6H3CH2- 또는 -(CH2)2-c-C3H5이며;
    R4가 t-Bu, c-C6H11, CHMe(Et) 또는 CH2CHMe2인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I4A에 의해 정의되는 화합물:
    화학식 I4A
    Figure 112007015608810-PCT00111
    상기 식에서,
    R1은 H이며;
    R2는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
    R4는 C1-6 알킬이며;
    m은 0 내지 3이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1이 H이며;
    R2가 -CH2-p-C6H4F이며;
    R4가 t-뷰틸인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I2A에 의해 정의되는 화합물:
    화학식 I2A
    Figure 112007015608810-PCT00112
    상기 식에서,
    R1은 H이며;
    R2는 C1-6 알킬이며;
    R3은 H 또는 C1-6 알킬이며;
    R6은 H 또는 C1-6 알킬이며;
    m은 0 내지 3이며;
    n은 0 내지 3이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1이 H이며;
    R2가 (CH2)2CMe2이며;
    R3이 H이며;
    R6이 메틸인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I5A에 의해 정의되는 화합물:
    화학식 I5A
    Figure 112007015608810-PCT00113
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 할로겐이며;
    R2는 페닐-C1-3 알킬이되, 상기 페닐은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며;
    R3은 H 또는 할로겐이며;
    R6은 H 또는 C1-6 알킬이다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1이 H 또는 클로로이며;
    R2가 -CH2-p-C6H4F이며;
    R3이 H 또는 플루오로이며;
    R6이 H 또는 메틸인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-6-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(6-클로로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(2-플루오로-벤 질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; 나트륨 염;
    1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-[1,8]나프티리딘-2-온;
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; 나트륨 염;
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온; 나트륨 염;
    1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-3-(7-나이트로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(6-사이아노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(6-아미노메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1H-퀴놀린-2-온;
    6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-하이드록시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(7-벤질옥시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    2-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-아세트아마이드;
    3-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(2-사이클로프로필-에틸)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아세트아마이드;
    N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드; 나트륨 염;
    1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; 나트륨 염;
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온;
    3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; 나트륨 염;
    3-[3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일메틸]-벤조나이트릴;
    3-[3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-2H-퀴놀린-1-일메틸]-벤조나이트릴; 나트륨 염;
    N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드; 나트륨 염;
    프로판-1-설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
    프로판-1-설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-l,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이 아진-7-일}-아마이드; 나트륨 염;
    6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-l,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터;
    에탄설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
    사이클로프로판설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
    2-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
    N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-N- 메틸-메탄설폰아마이드;
    3,5-다이메틸-아이속사졸-4-설폰산 {3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
    N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-벤젠설폰아마이드;
    1-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-3-메틸-유레아;
    3-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-프로피온아마이드;
    N-{3-[1-(2-사이클로프로필-에틸)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-설프아마이드;
    피롤리딘-1-설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2- 다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드(I-65);
    2-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일옥시}-N-메틸-아세트아마이드;
    에탄설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-l,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
    N-[3-(4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-l,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일]-메탄설폰아마이드;
    N-{3-[1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    프로판-1-설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
    N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴 놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-N-메틸-메탄설폰아마이드;
    N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    N-{3-[1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    N-[3-(6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1-피리딘-3-일메틸-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[3-(1-사이클로헥실메틸-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일]-메탄설폰아마이드;
    N-{3-[6-플루오로-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    사이클로프로판설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
    N-{3-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    N-{3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-c-페닐-메탄설폰아마이드;
    2-옥소-옥사졸리딘-3-설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
    N-{3-[1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-메톡시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아 마이드;
    N-{3-[6-클로로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    프로판-2-설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
    뷰탄-1-설폰산 {3-[6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-아마이드;
    N-{3-[1-(4-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-설프아마이드;
    1-{3-[1-(4-플루오로-벤질)-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-3,3-다이메틸-설프아마이드;
    N-{3-[6,7-다이플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드 로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    N-[3-(6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일)-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일]-메탄설폰아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;
    N-{3-[7-클로로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로-퀴놀린-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-메톡시메틸-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1H-퀴놀린-2-온;
    5-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-7-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-메틸-7H-싸이에노[2,3-b]피리딘-6-온;
    N-{3-[7-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-싸이에노[2,3-b]피리딘-5-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    N-{3-[7-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-옥소-6,7-다이하이드로-싸이에노[2,3-b]피리딘-5-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄 설폰아마이드;
    (S)-5-3급-뷰틸-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
    (S)-5-사이클로헥실-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
    (S)-5-((S)-2급-뷰틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1-(3-메틸-뷰틸)-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
    (S)-1-벤질-5-((S)-2급-뷰틸)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
    (S)-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-5-아이소뷰틸-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
    (S)-5-사이클로헥실-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
    (S)-5-사이클로헥실-3-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온; 나트륨 염;
    N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄 설폰아마이드;
    N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설포하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    (S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-3-(7-나이트로-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6- 벤조[1,4]싸이아진-3-일)-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
    (S)-3-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
    N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-설프아마이드;
    (S)-3-(7-아미노-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-5-3급-뷰틸-1-(2-사이클로프로필-에틸)-4-하이드록시-1,5-다이하이드로-피롤-2-온;
    N-{3-[(S)-5-3급-뷰틸-1-(2-사이클로프로필-에틸)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드;
    1-3급-뷰틸-4-(1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-2-(4-플루오로-벤질)-5-하이드록시-1,2-다이하이드로-피라졸-3-온;
    N-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-7-하이드록시-5-옥소-4,5-다이하이드로-싸이에노[3,2-b]피리딘-6-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드; 및
    N-{3-[2-에틸-7-(4-플루오로-벤질)-4-하이드록시-6-옥소-6,7-다이하이드로-싸이에노[2,3-b]피리딘-5-일]-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-7-일}-메탄설폰아마이드
    로부터 선택된 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  19. C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 유발된 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료 효과량으로 포함하는 약학 조성물.
  21. 하기 (i) 및 (ii) 단계를 포함하는, A가 1A, 2A 또는 7A인 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (i) 화합물(V)(선택적으로 치환된 (1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산 알킬 에스터)을 대응하는 공액 염기 화합물(Va)로 전환시키기에 충분한 조건하에서 양성자를 제거할 수 있는 충분히 큰 pKb 값을 갖는 염기와 선택적으로 치환된 (1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산 알킬 에스터(V)를 접촉시키는 단계:
    Figure 112007015608810-PCT00114
    (ii) 화합물(Va)을 축합시키고 환화시키기에 충분한 조건하에서 화합물(Va)을 선택적으로 고리 축합된 3-치환된-3H-[1,3]-옥사진-2,6-다이온(VI)과 접촉시켜 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007015608810-PCT00115
  22. 하기 단계 (i) 및 (ii) 단계를 포함하는 A가 3A인 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (i) 아마이드 결합 형성을 촉진하기에 충분한 조건하에서 R이 OH, Cl 또는 O-C1-6 알킬인 선택적으로 치환된 (1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-1λ6-벤조[1,4]싸이아진-3-일)-아세트산 유도체(V)를 R"가 C1-6 알킬이고, R1, R2 및 R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은 아미노 산 에스터(VIII)와 접촉시키는 단계:
    Figure 112007015608810-PCT00116
    (ii) 화학식 IX의 화합물을 대응하는 공액 염기로 전환시키고, 분자간 환화를 유도하기에 충분한 조건하에서 싸이아진 고리에 결합된 메틸렌으로부터 양성자를 제거하기에 충분한 pKb를 갖는 염기와 화학식 IX의 화합물을 접촉시켜 화학식 X의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112007015608810-PCT00117
  23. 전술된 바와 같은 발명.
KR1020077004165A 2004-08-23 2005-08-16 이종환 항바이러스 화합물 KR100847181B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60377104P 2004-08-23 2004-08-23
US60/603,771 2004-08-23
US67771005P 2005-05-04 2005-05-04
US60/677,710 2005-05-04
PCT/EP2005/008855 WO2006021340A1 (en) 2004-08-23 2005-08-16 Heterocyclic antiviral compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070034637A true KR20070034637A (ko) 2007-03-28
KR100847181B1 KR100847181B1 (ko) 2008-07-17

Family

ID=35180855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077004165A KR100847181B1 (ko) 2004-08-23 2005-08-16 이종환 항바이러스 화합물

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7479489B2 (ko)
EP (1) EP1786807B1 (ko)
JP (1) JP4624419B2 (ko)
KR (1) KR100847181B1 (ko)
CN (1) CN101048403B (ko)
AR (1) AR050703A1 (ko)
AT (1) ATE437875T1 (ko)
AU (1) AU2005276648A1 (ko)
BR (1) BRPI0514591A (ko)
CA (1) CA2577528A1 (ko)
DE (1) DE602005015732D1 (ko)
ES (1) ES2327764T3 (ko)
IL (1) IL181219A0 (ko)
MX (1) MX2007002238A (ko)
NO (1) NO20071162L (ko)
RU (1) RU2007110531A (ko)
SG (1) SG137868A1 (ko)
TW (1) TWI296626B (ko)
WO (1) WO2006021340A1 (ko)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005316396A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds
DE602007011213D1 (de) 2006-02-17 2011-01-27 Hoffmann La Roche Heterocyclische antivirale verbindungen
CN101501039B (zh) * 2006-06-22 2012-02-22 安那迪斯药品股份有限公司 吡咯并[1,2-b]哒嗪酮化合物
WO2008051637A2 (en) * 2006-06-22 2008-05-02 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds
AU2007306405A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
CL2007003587A1 (es) * 2006-12-12 2008-07-04 Anadys Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirimidinas sustituidas; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos y otro agente activo; y su uso para tratar o prevenir la infeccion de la hepatitis c.
US20080214529A1 (en) * 2006-12-12 2008-09-04 Frank Ruebsam SATURATED FUSED [1,2-b]PYRIDAZINONE COMPOUNDS
US20080188466A1 (en) * 2006-12-21 2008-08-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds
US20080275032A1 (en) * 2006-12-29 2008-11-06 Yuefen Zhou Pyridazinone compounds
US20080227774A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Frank Ruebsam 5,5-disubstituted-indolizinone compounds
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
UA100120C2 (en) 2007-04-03 2012-11-26 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
ITMI20071012A1 (it) * 2007-05-18 2008-11-19 St Microelectronics Srl Dispositivo di memoria migliorato a veloce programmazione
US7834009B2 (en) * 2007-08-27 2010-11-16 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 4-hydroxy-5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one compounds
US20090060866A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphadiazine hcv polymerase inhibitors i and ii
GB0800855D0 (en) * 2008-01-17 2008-02-27 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
WO2009134616A2 (en) * 2008-04-15 2009-11-05 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8097613B2 (en) * 2008-06-10 2012-01-17 Anadys Pharmaceuticals, Inc. [1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxide compounds
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010034671A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrine or pyrazine derivatives for treating hcv
EP2346329B1 (en) * 2008-10-09 2013-08-21 Anadys Pharmaceuticals, Inc. A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds
TW201026675A (en) * 2008-10-09 2010-07-16 Anadys Pharmaceuticals Inc 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one compounds
BRPI0920102A2 (pt) * 2008-10-29 2015-08-18 Basf Se Compostos de piridina, processo para preparar os compostos, agente, e, processo para combater vegetação indesejada
CA2741325A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral arylpyridone derivatives
CN102256968A (zh) * 2008-12-22 2011-11-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环抗病毒化合物
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
CA2748034A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections
EP2403844A1 (en) 2009-03-06 2012-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compounds
CN102448936A (zh) 2009-04-25 2012-05-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环抗病毒化合物
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EP2445875A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 F. Hoffmann-La Roche AG Heterocyclic antiviral compound
KR20120059626A (ko) 2009-09-21 2012-06-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
RU2012121847A (ru) 2009-10-28 2013-12-10 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Дейтерированные соединения 5, 6-дигидро-1н-пиридин-2-она
TW201121968A (en) * 2009-11-09 2011-07-01 Intermune Inc Novel inhibitors of hepatitis C virus replication
CN102639504A (zh) 2009-11-21 2012-08-15 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环抗病毒化合物
SG184323A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
TW201136945A (en) 2010-03-31 2011-11-01 Pharmasset Inc Purine nucleoside phosphoramidate
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
MX354958B (es) 2011-09-16 2018-03-27 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc.
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
PL2950786T3 (pl) 2013-01-31 2020-05-18 Gilead Pharmasset Llc Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
RU2627499C1 (ru) * 2016-10-11 2017-08-08 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 4-арил(гетарил)метил-замещенные 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие гипертензивным действием
RU2626239C1 (ru) * 2016-10-11 2017-07-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью
CN110724102B (zh) * 2019-10-25 2021-06-15 华南农业大学 一种含四氢罂粟碱-3-羧酸甲酯的多酚类化合物及其制备方法和应用
CN112510260B (zh) * 2020-11-27 2022-11-04 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 电解液添加剂、非水电解液和锂离子电池

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
FR2691459B1 (fr) * 1992-05-25 1995-06-09 Adir Nouveaux derives de la phenothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2000055147A1 (en) * 1999-03-12 2000-09-21 Novo Nordisk A/S Fused 1,4-thiazine-2-carbonitrile derivatives, their preparation and use
AU6062600A (en) * 1999-07-06 2001-01-22 Procter & Gamble Company, The Devices
WO2001085172A1 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
WO2003037262A2 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Smithkline Beecham Corporation Novel anit-infectives
AU2002365198A1 (en) * 2001-10-30 2003-07-30 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
AU2003248566A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-12 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
US20040162285A1 (en) * 2002-11-01 2004-08-19 Pratt John K. Anti-infective agents
KR20050065670A (ko) 2002-11-01 2005-06-29 아보트 러보러터리즈 항감염제
US20040097492A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
US20050075331A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents
US7902203B2 (en) * 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
AU2003300957A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
AU2003300956A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
AU2003297235A1 (en) 2002-12-17 2004-07-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
WO2005019191A2 (en) 2003-08-25 2005-03-03 Abbott Laboratories 1, 1-dioxido-4h-1,2,4-benzothiadiazine derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der hcv polymerase zur behandlung von hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
KR100847181B1 (ko) 2008-07-17
AU2005276648A1 (en) 2006-03-02
US7479489B2 (en) 2009-01-20
RU2007110531A (ru) 2008-09-27
SG137868A1 (en) 2007-12-28
ATE437875T1 (de) 2009-08-15
NO20071162L (no) 2007-04-17
TW200621761A (en) 2006-07-01
JP4624419B2 (ja) 2011-02-02
IL181219A0 (en) 2007-07-04
JP2008510747A (ja) 2008-04-10
DE602005015732D1 (de) 2009-09-10
CN101048403A (zh) 2007-10-03
MX2007002238A (es) 2007-04-20
EP1786807A1 (en) 2007-05-23
US20060040927A1 (en) 2006-02-23
WO2006021340A1 (en) 2006-03-02
EP1786807B1 (en) 2009-07-29
ES2327764T3 (es) 2009-11-03
TWI296626B (en) 2008-05-11
AR050703A1 (es) 2006-11-15
CN101048403B (zh) 2010-06-16
CA2577528A1 (en) 2006-03-02
BRPI0514591A (pt) 2008-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100847181B1 (ko) 이종환 항바이러스 화합물
WO2006117306A1 (en) Heterocyclic antiviral compounds
KR20110122874A (ko) 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
JP2013513584A (ja) 複素環式抗ウイルス化合物
JP5651239B2 (ja) 複素環式抗ウイルス化合物
KR20110074941A (ko) 헤테로사이클릭 항바이러스 아릴피리돈 유도체
US7531534B2 (en) Heterocyclic antiviral compounds
JP5617036B2 (ja) 複素環式抗ウイルス化合物
MX2008010280A (es) Compuestos antiviricos heterociclicos

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee