MX2008010280A - Compuestos antiviricos heterociclicos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que tienen las fórmulas la o Ib en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definieron aquí, que son inhibidores de la polimerasa de NS5b del virus de la hepatitis C. También se describen composiciones y métodos para el tratamiento de la infección provocada por VRC y para la inhibición de la replicación de VRO. (ver fórmulas)

Description

COMPUESTOS ANTIVIRICOS HETEROCICLICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos diferentes de los nucleósidos y ciertos derivados de los mismos que son inhibidores de la ARN polimerasa vírica ARN dependiente. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de la infección vírica del ARN, ARN dependiente. Los mismos son particularmente útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (VHC) como inhibidores de la replicación de la VHC, y para el tratamiento de la infección de la hepatitis C. ANTECEDENTES DE LA INVENCION El virus de la hepatitis C es la causa principal de la enfermedad crónica del hígado en todo el mundo. (Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112) . Los pacientes infectados con VHC están en riesgo de desarrollar cirrosis del hígado y carcinoma hepatocelular subsiguiente y así, el VHC es la indicación principal para el transplante de hígado. El VHC ha sido clasificado como un miembro de la familia de virus Flaviviridae que incluye el género de flavivirus, pestivirus y hapaceivirus que incluyen los virus de la hepatitis C (Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. En: Fields Virology, Editores: B. N. Fields, D. M. Knipe y P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa . , Capítulo 30, 931-959, 1996) . Ref .195340 El VHC es un virus con envoltura que contiene un genoma de ARN de una sola hebra, de sentido positivo, de aproximadamente 9.4 kb. El genoma vírica consiste de una región no traducida 5' (UTR) , un marco de lectura abierto, largo, que codifica un precursor de la poliproteína de aproximadamente 3011 aminoácidos, y una 3' UTR corta. La 5' UTR es la parte más altamente conservada del genoma de VHC y es importante para el inicio y control de la traducción de la poliproteína . Actualmente, un número limitado de terapias aprobadas están disponibles para el tratamiento de la infección de VHC. Los nuevos métodos terapéuticos y los métodos existentes para el tratamiento de VHC y la inhibición de la polimerasa NS5B de VHC ya han sido revisados: R. G. Gish, Sem. Liver. Dis. 1999 19:5: Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, octobre: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3 (3) : 247-253; P. Hoffmann et al., Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther . Patents 2003 13 (11) : 1707-1723; M. P. Walter et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis , Exp. Opin. Investing, Drugs 2003 12 (8) : 1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics : Current Status and Emerging Strategies , Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu y Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infecí. Dis. 2003 3 ( 3 ) : 207-219. La ribavirina que es la amida del ácido (1-( (2R, 3R, S, 5R) -3, 4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il ) -1H— [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-carboxílico, Virazole® es un análogo de nucleósido antivirico de amplio espectro, de inducción sin interferón, sintético. La ribavirina tiene una actividad in vitro contra varios virus del ADN y del ARN incluyendo Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 2000 118 : S104-S114 ) . Aunque en la monoterapia la ribavirina reduce los niveles de amino transferasa en el suero hasta el nivel normal en el 40 % de los pacientes, la misma no reduce los niveles en el suero de VHC-ARN. La ribavirina también exhibe una toxicidad significativa y ya se sabe que induce la anemia. La viramidina es un profármaco de ribavirina convertido en hepatocitos. Los interferones (IFN) han estado disponibles para el tratamiento de la hepatitis crónica durante casi una década. Los IFN son glicoproteinas producidas por los inmunocitos en respuesta a la infección vírica. Dos diferentes tipos de interferón son reconocidos: el tipo 1 incluye varios interferones alfa y un interferón ß, el tipo 2 incluye el interferón ?. Los interferones del tipo 1 son producidos principalmente por las células infectadas y protegen las células vecinas de la infección de novo. Los IFN inhiben la replicación vírica de muchos virus, incluyendo VHC, y cuando se utilizan como el único tratamiento para la infección de la hepatitis C, el IFN suprime los VHC-ARN en el suero a niveles indetectables . Adicionalmente, el IFN normaliza los niveles de amino transferasa en el suero. Desafortunadamente, los efectos del IFN son temporales. El cese de la terapia conduce a una tasa de recaída del 70 % y solamente 10-15 % exhiben una respuesta virológica sostenida con niveles de alanina transferasa en el suero, normales. (Davis, Luke-Bakaar, supra) . Una limitación de la terapia de IFN inicial fue la depuración rápida de la proteína de la sangre. La derivación química del IFN con polietilenglicol (PEG) ha conducido a proteínas con propiedades farmacocinéticas substancialmente mejoradas. PEGASYS® es un interferón conjugado <x-2a y un mono-metoxi PEG ramificado de 40 kD y PEG-INTRON® es un conjugado de interferón a-2b y un mono-metoxi PEG de 12 kD. (B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24 ( 9 ) : 13631383 ; A. Kozlowski y J. M. Harris, J. Control. Reléase, 2001 72:217-224) . La terapia combinada de VHC con ribavirina y el interferón-a actualmente es una terapia óptima para VHC. La combinación de ribavirina y PEG-IFN (infra) conduce a una respuesta vírica sostenida (RVS) en 54-56 % de los pacientes con VHC del tipo 1. La RVS se aproxima al 80 % para el VHC de los tipos 2 y 3 ( alter, supra) . Desafortunadamente, las terapias combinadas también producen efectos secundarios que plantean desafios técnicos. La depresión, los síntomas semejantes a la influenza y las reacciones de la piel están asociadas con IFN-a subcutáneo y la anemia hemolítica está asociada con el tratamiento sostenido con ribavirina. Un número de objetivos moleculares potenciales para el desarrollo del fármaco como substancias terapéuticas anti-VHC ahora han sido identificados incluyendo, pero sin estar limitado a, la autoproteasa de NS2-NS3, la proteasa de NS3, la helicasa de NS3 y la polimerasa de NS5B. La ARN polimerasa dependiente del ARN, es absolutamente esencial para la replicación del genoma del ARN de sentido positivo, de una sola hebra. Esta enzima ha producido un interés significativo entre los químicos farmacéuticos. Los inhibidores de los nucleósidos pueden actuar ya sea como un terminador de la cadena o como un inhibidor competitivo que interfiere con el nucleótido que se aglutina a la polimerasa. Para funcionar como un terminador de la cadena, el análogo del nucleósido debe ser recibido por la célula y convertido in vivo a un trifosfato para competir por el sitio de aglutinación del nucleótido de la polimerasa. Esta conversión al trifosfato está mediada comúnmente por las cinasas celulares que imparten limitaciones estructurales adicionales sobre cualquier nucleósido. Además, esto limita la evaluación directa de los nucleósidos como inhibidores de la replicacion de VHC para los ensayos a base de células. (J. A. Martin et al., U.S. Patente No. 6,846,810; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49 ( 22 ) : 6614-6620 ; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5) : 2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48 ( 17 ) : 2005 ) . Los inhibidores alostéricos diferentes de los no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH han probado que son substancias terapéuticas efectivas solas y en combinación con los inhibidores de nucleósidos y con los inhibidores de proteasa. Varias clases de inhibidores de NS5B de VHC diferentes de los nucleósidos han sido descritos y están actualmente en varias etapas de desarrollo incluyendo: bencimidazoles, (H. Hashimoto et al., WO 01/47833, H. Hashimoto et al., WO 03/000254, P. L. Beaulieu et al., WO 03/020240 A2; P. L. Beaulieu et al., US 6, 448, 281 Bl; P. L. Beaulieu et al., WO 03/007945 Al) ; Índoles, (P. L. Beaulieu et al., WO 03/0010141 A2 ) ; benzotiadiazinas , por ejemplo, 1, (D. Dhanak et al. WO 01/85172 Al, presentada el 10/5/2001; D. Chai et al., WO2002098424 , presentada el 7/6/2002, D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2, presentada el 28/10/2002; K. J. Duffy et al. WO03/099801 Al, presentada el 23/5/2003, M. G. Darcy et al. WO2003059356, presentada el 28/10/2002; D. Chai et al., WO 2004052312, presentada el 24/6/2004, D. Chai et al.

WO2004052313, presentada el 13/12/2003; D. M. Fitch et al., O2004058150, presentada el 11/12/2003; D. K. Hutchinson et al. WO2005019191, presentada el 19/8/2004, J. K. Pratt et al. WO 2004/041818 Al, presentada el 31/10/2003; tiofenos, por ejemplo, 2, (C. K. Chan et al. WO 02/100851 A2) ; benzotiofenos (D. C. Young y T. R. Bailey WO 00/18231) ; ß-cetopiruvatos (S. Attamura et al. US 6,492,423 Bl, A. Attamura et al. WO 00/06529), pirimidinas (C. Gardelli et al. WO 02/06246 Al); pirimidindionas (T. R. Bailey y D.C. Young WO 00/13708); triazinas (K.-H. Chung et al. WO 02/079187 Al); derivados de rodanina (T. R. Bailey y D.C. Young WO 00/10573, J. C. Jean et al. WO 01/77091 A2 ) ; 2,4-dioxopiranos (R. A. Love et al. EP 256628 A2 ) ; derivados de fenilalanina (M. Wang et al. J. Biol. Chem. 2003 278:2489-2495) . Los derivados de 1 , l-dioxo-4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-ilo que inhiben la NS5B de VHC han sido descritos por J. F. Blake et al. en la publicación U.S. No. 20060252785. El 1,1-dioxo-benzo [b] isotiazol-3-ilo que inhibe el NS5B de VHC ha sido descrito por J. F. Blake et al, en la publicación U.S. No. 2006040927. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a nuevos compuestos heterociclicos que inhiben la polimerasa de VHC, al uso de tales compuestos como substancias terapéuticamente activas, en particular como agentes antiviricos para el tratamiento de un trastorno mediado por VHC, a los métodos de tratamiento de un trastorno mediados por VHC con los compuestos y las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto, tal compuesto posee una estructura de acuerdo con la fórmula la o Ib (la) (Ib) en donde: R1 es halógeno, alquilo de Ci_3, COR5, CH2COR5, CN o CH2CN; R2 es alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci_3, fenil-alquilo de Ci-3, NRaRb o fenilo, en donde los anillos de fenilo están substituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6, halógeno, NRaRb y ciano; R3 es alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-3 o fenil-alquilo de C1- 3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano, o piridinil-metilo, el piridinilo substituido opcionalmente con halógeno; R4 es alquilo de C1- 6 o cicloalquilo de C3_7; R5 es OH, alcoxi de Ci_6, NRcRd; Ra y Rb (i) tomados independientemente en cada caso son hidrógeno o alquilo de Ci-6 o (ii) tomados conjuntamente son (CH2)n en donde n es 4-6 o (CH2) 2X (CH2) 2 en donde X es O, S, NRC; Rc y Rd son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_6; y, las sales, hidratos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la presente invención son útiles adicionalmente para la inhibición de la polimerasa de VHC en las células infectadas por VHC. En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de conformidad con la fórmula la o Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente. La frase "como se definió aquí anteriormente" se refiere a la definición más amplia para cada grupo como es provista en la especificación o en la reivindicación más amplia. En todas las otras modalidades provistas posteriormente, los substituyentes que pueden estar presentes en cada modalidad y que no están definidos explícitamente, retienen la definición más amplia provista en la especificación. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de conformidad con la fórmula la en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente. R3 es alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3 o fenil-alquilo de Ci_3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano, o piridinil-metilo, el piridinilo substituido opcionalmente con halógeno; y, R1, R2, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de conformidad con la fórmula la en donde R1 es halógeno; R2 es alquilo.de Ci-6 o cicloalquilo de C3-7; R3 es alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci_3 o fenil-alquilo de Ci-3, en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada presentación del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano, R4 es alquilo de Ci_6; y R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula la en donde R1 es halógeno; R2 es alquilo de Ci_6 o cicloalquilo de C3-7; R3 es alquilo de C1-6 o fenil-alquilo de C1-3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de C1-6, halógeno y alcoxi de C1-6; R4 es alquilo de Ci-6; y, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula la en donde R1 es halógeno; R2 es alquilo de C1-6; R3 es alquilo de C1-6 o fenil-alquilo de C1-3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada presentación del grupo que consiste de alquilo de C1-6, halógeno y alcoxi de Ci-e; R4 es alquilo de Ci_6; y R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula la en donde R1 es cloro; y, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente.

En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula la en donde R1 es halógeno, R2 es NRaRb; R3 es alquilo de d-6; cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci_3 o fenil-alquilo de Ci_3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada presentación del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano; Ra y Rb (i) tomados independientemente en cada caso son hidrógeno o alquilo de Ci_6 o (ii) tomados conjuntamente son (CH2)n en donde n es 4-6; y, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X son como se definieron aquí anteriormente . En una modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula la en donde R1 es cloro; R2 es NRaRb; R3 es alquilo de Ci_6 o fenil-alquilo de Ci_3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, alcoxi de CI_G, halógeno, NRaRb, nitro y ciano; R4 es alquilo de Ci-6; Ra y Rb (i) tomados independientemente en cada presentación son hidrógeno o alquilo de Ci_6 o (ii) tomados conjuntamente son (CH2)n en donde n es 4-6; y, R4, R5, Rc, Rd, y X son como se definieron aquí anteriormente. En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula la en donde R1 es alquilo de Ci_6; y, R2, R3, R4 , R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente. En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula la en donde R1 y R2 son alquilo de Ci_6; R3 es alquilo de Ci_6 o fenil-alquilo de Ci_ 6 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, halógeno, o alcoxi de Ci_6; y, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la formula la en donde R1 es COR5; R5 es NRcRd; y, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente. En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de conformidad con la fórmula la en donde R1 es COR5; R2 es alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3_7 o NRaRb; R3 es alquilo de Ci_ 6 o fenil-alquilo de Ci_3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci_ 6 , alcoxi de Ci- 6 , halógeno, NRaRb, nitro y ciano; R4 es alquilo de C!-6; R5 es NRcRb; Rc y R son hidrógeno; y, Ra, Rb, X y n son como se definieron aquí anteriormente . En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula la en donde R1 es COR5; R2 es metilo; R3 es 4-F-bencilo; R4 es tere-butilo; R5 es NRcRd; Rc y Rd son hidrógeno; y, Ra, Rb, X y n son como se definieron aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib en donde R2, R3, R , Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto para el tratamiento de VHC, tal compuesto es: N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-metil-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- ( 3-met il-butil ) -2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1, 4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( -fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] t iazin-7-il } -amida del ácido etanosulfónico, { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-U6- benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [1, 4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido etañosu1fónico, { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 3-cloro-4 -fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1, 4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 3-cloro-4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido etanosulfónico, { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (3-cloro-4-fluoro-bencil) -4 -hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1, 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico, { 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-U6- benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido etanosulfónico, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (5-fluoro-piridin-2-ilmetil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-l?6-benzo [1, 4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , N- [3- ( (S) -l-bencil-5-terc-butil-4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -2-cloro-l, 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo[l,4]tiazin-7-il] -metanosulfonamida , N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (2-ciclopentil-etil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [1, 4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metoxi-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4 -dihidro-^6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (2-ciclopropil-etil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-fluoro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, -dihidro-l?6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, Amida del ácido 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonilamino-1 , 1-dioxo-l, 4 -dihidro-??6- benzo [1,4] tiazin-2-carboxí lico Dimetilamida del ácido 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonilamino-1 , 1-dioxo-l, 4 -dihidro-??6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-2-carboxí lico { 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico, N-{3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 3-cloro-4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-???-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, N-{3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metoxi-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-l 6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 2-ciclopropil-etil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida, N-{3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 2-ciclopentil-etil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4- dihidro-A6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, N-{3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-met il-bencil ) -4-hidroxi-2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-fluoro-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, Amida del ácido { 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-???-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonamino-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-2-carboxílico, Amida del ácido 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonilamino-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-2-carboxí lico, Amida del ácido { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonamino-1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [l,4]tiazin-2-carboxilico, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi- (3-metil-butil) -2-???-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-metil-l, 1-dioxo-l , 4-dihidro-U6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, o N- [ (S) -3-terc-butil-2- ( 4-fluoro-bencil ) -1, 5, 6, 6-tetraoxo-1,2,3,5,6, ll-hexahidro-4-oxa-6 6-tia-2 , 11-diaza-ciclopenta [a] antracen-8-il] -metanosulfonamida (Ib, R2 = Me, R3 = terc-Bu, R4 = p-F-bencilo) . Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula la o Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente como un compuesto terapéuticamente activo, en particular como un agente antivirico y para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (VHC) . Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la fórmula la o Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente y al menos un modulador del sistema inmunitario y/o al menos un agente antivirico que inhibe la replicación de VHC como agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (VHC) . Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la fórmula la o Ib en donde R1, R2, R3, R , R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente y al menos un modulador del sistema inmunitario y/o al menos un agente antivirico que inhibe la replicación del VHC para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (VHC) . Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la fórmula la o Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente y un modulador del sistema inmunitario, tal modulador del sistema inmunitario es un interferón, interleucina, factor de la necrosis tumoral o un factor estimulante de las colonias, como agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (VHC) . Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la fórmula la o Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente y un modulador del sistema inmunitario, tal modulador del sistema inmunitario es un interferón, interleucina, factor de la necrosis tumoral o factor de la estimulación de las colonias para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (VHC) . Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la fórmula la o Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente y un modulador del sistema inmunitario, tal modulador del sistema inmunitario es un modulador del sistema inmunitario como el interferón o interferón derivado químicamente, agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (VHC) . Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad de las fórmulas la o Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente y al menos otro compuesto antivirico, tal (es) compuesto (s) antivirico (es ) es (son) un inhibidor de la proteasa de VHC, otro inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de la helicasa de VHC, un inhibidor de la primasa de VHC, un inhibidor de la fusión de VHC como agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (VHC) . Otra modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con las fórmulas la o Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente y al menos otro compuesto antivirico, tal (es) compuesto (s) antivirico ( es ) es (son) un inhibidor de la proteasa de VHC, otro inhibidor de la polimerasa de VHC, un inhibidor de la helicasa de VHC, un inhibidor de la primasa de VHC, un inhibidor de la fusión de VHC para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (VHC) . En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica de conformidad con las fórmulas la y Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otra modalidad de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (VHC) que comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las fórmulas la o Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis C (VHC) que comprende la co-administración a un paciente que tenga la necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las fórmulas la o Ib en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, X y n son como se definieron aquí anteriormente y al menos un modulador del sistema inmunitario y/o al menos un agente antivirico que inhibe la replicación del VHC. La frase "un" o "una" como una entidad utilizada aquí, se refiere a una o más de estas identidades; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tales, los términos "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos uno" pueden ser utilizados intercambiablemente aquí. La frase "como se definió aquí anteriormente" se refiere a la definición más amplia siempre que en general sea encontrada en la especificación. El término "opcional", o "opcionalmente" como se utiliza aquí, significa que un evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede ocurrir pero no necesariamente ocurre, y que la descripción incluye los casos en donde ocurre el evento o circunstancia y los casos en los cuales no ocurre. Por ejemplo, "substituido opcionalmente" significa que la porción puede ser hidrógeno o un substituyente . El término "alquilo de Ci-6" como se utiliza aquí denota una cadena ramificada o no ramificada, un residuo de hidrocarburos monovalentes, saturado, que contiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo. Cuando el término "alquilo" es utilizado como un sufijo después de otro término, como en "fenilalquilo" , o "hidroxialquilo", el mismo está propuesto para referirse a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que está substituido con uno o dos substituyentes seleccionados del otro grupo nombrado específicamente. Así, por ejemplo, "fenilalquilo" denota al radical R'R''-, en donde R' es un radical fenilo, y R' ' es un radical alquileno como se definió aquí con el entendimiento de que el punto de fijación de la porción de fenilalquilo estará sobre el radical alquileno. El término "fenil alquilo de i-e" se refiere a un radical R' R' ' en donde R' es un grupo fenilo y R' ' es una cadena de alquileno que comprende 1 a 6 metilenos. El término "alquileno" come se utiliza aquí, denota un radical de hidrocarburos, lineal, saturado, divalente, de 1 a 8 átomos de carbono o un radical de hidrocarburos, divalente, saturado, ramificado, de 3 a 8 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera. Los ejemplos de los radicales alquileno incluyen, pero no están limitados a, metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etilbutileno . El término "cicloalquilo de C3-7" como se utiliza aquí, denota un anillo carbociclico saturado que contiene 3 a 7 átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . El término "cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-3" se refiere al radical R' R' ' en donde R' es cicloalquilo de C3-7 y R' ' es alquileno de C1-3 como se definió aquí. El término "alcoxi" como se utiliza aquí, significa un grupo -0-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo sus isómeros. El término "halógeno" o "halo" como se utiliza aquí, significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Los compuestos de la fórmula I exhiben tautomerismo . Los compuestos tautómeros puede existir como dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido covalentemente entre los dos átomos. Los tautómeros existen generalmente en equilibrio y los intentos para aislar un tautómero individual usualmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio depende de las características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos alifáticos y cetonas, tales como el acetaldehído, la forma ceto predomina mientras que, en los fenoles; predomina la forma de enol . Los tautómeros prototrópicos comunes incluyen ceto/enol (-C(=0)-(CH- D -C(-OH)=CD-), amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- D -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- D -C ( -NHR) =N- ) . Estos últimos dos son particularmente comunes en los anillos de heteroarilo y heterocíclicos y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos. El término "combinación" como se utiliza aquí, con referencia a la administración de una pluralidad de fármacos en un régimen terapéutico por la administración concurrente o consecutiva de los fármacos al mismo tiempo o en diferentes tiempos.

El término "interferón derivado químicamente" como se utiliza aquí, se refiere a una molécula de interferón enlazado covalentemente a un polímero que altera las propiedades físicas y/o farmacocinéticas del interferón. Una lista no limitativa de tales polímeros incluyen los homopolímeros de óxido de polialquileno tales como polietilenglicol (PEG) , o polipropilenglicol PPG) , polioles polioxietilenados , copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos, siempre que la solubilidad en el agua de los copolímeros de bloques sea mantenida. Un experto en la técnica estará advertido de los numerosos métodos para enlazar el polímero y el interferón (por ejemplo, véase A. Kozlowski y J.M. Harris J. Control. Reléase 2001 72(1-3) :217-24) . Una lista no limitativa del IFNa derivado químicamente contemplado en la presente patente incluye PEG interferón-a-2a (PEGASY®) y PEG interferón-a-2b (PEGINTRON®) . El término "solvato" como se utiliza aquí, significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para la administración a los seres humanos en cantidades de trazas. El término "hidrato" como se utiliza aquí, significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del agua unida por las fuerzas intermoleculares no covalentes. Las abreviaturas utilizadas comúnmente incluyen: acetilo (Ac) , bencilo (Bn) , butilo (Bu), ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1 , 2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), di-iso-propiletilamina ( DI PEA) , N,N-dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (D SO) , clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDCI), etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , éter dietilico (Et20) , ácido acético (HAOc) , metanol (MeOH) , punto de fusión (p.f.), metilo (Me), acetonitrilo (MeCN) , el espectro de masa (ms) , N-metilmorfolina (NMM) , fenilo (Ph), propilo (Pr), iso-propilo (is-Pr), piridina (pyr) , temperatura ambiente (ta o TA) , trietilamina (TEA o Et3N) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N' , N' -tetrametiluronio (TBTU) , tetrahidrofurano (THF) . La nomenclatura convencional incluyendo los prefijos normal (n) , iso(i-), secundario (sec-), terciario (tere-) y neo, tienen sus significados acostumbrados cuando se utilizan con una porción de alquilo (J. Rigaudy y D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford. ) . Los compuestos de la presente invención se pueden hacer por una variedad de métodos mostrados en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos posteriormente. Las materias primas y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos generalmente están ya sea disponibles de los proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co . , o son preparados por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica siguiendo los procedimientos descritos en las referencias tales como Fieser y Fieser' s Reagents for Organic Synthesis ; Wiley % Sons: New. York, Volúmenes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2/a. edición Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis , B. Trost e I. Fleming (Eds.), vol . 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. . Rees (Eds.) Pergamon, Oxford 1984, Vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds.) Pergamon, Oxford 1996, Vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, volume 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son solamente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos y serán sugeridos para un experto en la técnica que ha hecho referencia a la descripción contenida en esta solicitud. Las materias primas y los compuestos intermediarios de los esquemas de la reacción de síntesis pueden ser aislados y purificados si se desea utilizando las técnicas convencionales, incluyendo pero sin estar limitado a filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y semejantes. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizando los medios convencionales, incluyendo las constantes físicas y los datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí preferentemente son llevadas a cabo bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica a un intervalo de la temperatura de reacción desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 150 °C, más preferentemente desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 125 °C, y de manera aún más preferentemente y conveniente a la temperatura de la instalación (o la temperatura ambiental), por ejemplo, aproximadamente 20 °C. Algunos compuestos en los siguientes esquemas de reacción son mostrados con los substituyentes generalizados, sin embargo, un experto en la técnica apreciará inmediatamente que la naturaleza de los grupos R se puede hacer variar para producir los diversos compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones de la reacción son condiciones ejemplares y alternativas que son bien conocidas. Las secuencias de la reacción en los siguientes ejemplos no tienen el significado de limitar el alcance de la invención como se describe en las reivindicaciones . Esquema de Reacción 1 15a: X = N02 etapa 7 I-9 (R2 = Me, R3 = 3-CI-4-F-C6H3CH2) ' l5b: X = NH2 etapa 8 15c: X = NHS02R2 El éster etílico del ácido (7-nitro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il) -acético (12b) fue preparado por alquilacion y ciclización del 2-amino-5-nitro-t iofenol (11) y el 3-cloroacetoacetato de etilo (17) para dar el [4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazin- ( 3E) -iliden] -acetato de etilo (12a) . El tiofenol 11 fue preparado por la descomposición del 6-nitro-benzotiazol (10; CAS No. de Reg. 2942-06-5) . La alquilacion de los tioles y aminas es llevado a cabo opcionalmente en un solvente o una mezcla de solventes tales como DCM, D F, PhH, tolueno, clorobenceno, THF, PhH/THF, dioxano, MeCN o sulfolano con un agente de alquilación tal como el 3-cloroacetoacetato de alquilo, opcionalmente en la presencia de una base orgánica de amina terciaria o en la presencia de una base inorgánica, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150 °C, preferentemente a temperaturas entre 0 y 100 °C. La ciclización del compuesto intermedio de aminocetona ocurre espontáneamente bajo las condiciones de la reacción para dar 12a. La oxidación del sulfuro a la sulfona correspondiente (12a ? 12b) y la hidrólisis del éster etílico (12b ? 13) fue llevada a cabo utilizando los protocolos estándares para dar 13. La construcción de las 4-hidroxi-l , 5-dihidro-pirrol-2-onas fue efectuada por la ciclización intramolecular catalizada con una base de los ésteres 2- (alquil- (hetero) aril-acetilamino) -alcanoicos . La ciclización ha sido utilizada para la síntesis en fase sólida de los ácidos tetrámicos (J. Mathews y R. A. Rivero, J. Org. Chem. 1998 63 ( 14 ) : 4808-4810 ) . Las amidas 14 requeridas fueron preparadas por la condensación ya sea de 13 con un éster de a-aminoácido N-substituido 17a. Un experto en la técnica apreciará que los aminoácidos con una substitución diversa en la posición a son muy accesibles y pueden ser utilizados para preparar los compuestos dentro del alcance de la presente invención. La acilación de 17a es llevada a cabo por la metodología estándar. Tales acilaciones son llevadas a cabo convenientemente con un haluro de acilo correspondiente o anhídrido ácido en un solvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter, THF, dioxano, benceno, tolueno, MeCN, DMF, una solución de hidróxido de sodio acuosa o sulfona opcionalmente en la presencia de una base orgánica o inorgánica a temperaturas entre -20 y 200 °C, pero preferentemente a temperaturas entre -10 y 160 °C. Las bases orgánicas típicas, por ejemplo, las aminas terciarias, incluyen pero no están limitadas a TEA, DIPEA y piridina. Las bases inorgánicas típicas incluyen pero no están limitadas a K2C03 y NaHC03. La acilación también puede ser llevada a cabo con el ácido carboxílico libre en la presencia de un agente de activación ácido o un agente de deshidratación, por ejemplo cloroformiato de isobutilo; carbodiimidas tales como EDCI o DCC opcionalmente en la presencia de un aditivo tal como HOBT, N-hidroxisuccinimida, o TBTU en la presencia de una base tal como DIPEA o NMM; DCI o N, N' -tionildiimidazol ; o, Ph3P/CCl4 a temperaturas entre -20 y 200 °C, pero preferentemente a temperaturas entre -10 y 100 °C. El substituyente N sobre el anillo de pirrolidona puede ser introducido por alquilación o la alquilación reductora de 17b. Estos procesos proporcionan una flexibilidad significativa en la selección e introducción de un substituyente N. La aminación reductora es llevada a cabo preferentemente por la combinación de una amina y un compuesto de carbonilo en la presencia de un hidruro de metal en la forma de un complejo tal como el borohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de zinc, triacetoxiborohidruro de sodio o borano/piridina convenientemente a un pH de 1-7 o con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo de paladio/carbón mineral, a una presión de hidrógeno de 1 hasta 5 bar, preferentemente a temperaturas de entre 20 °C y la temperatura de ebullición del solvente utilizado. Opcionalmente un agente de deshidratación, tales como los tamices moleculares o Ti (IV) (0-i-Pr)4, es agregado para facilitar la formación de la imina intermedia a temperatura ambiente. También puede ser ventajoso proteger los grupos potencialmente reactivos durante la reacción con los grupos protectores convencionales que son separados nuevamente por los métodos convencionales después de la reacción. Los procedimientos de aminación reductora ya han sido revisados: R. M. Hutchings y M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54. La ciclización intramolecular inducida por terc-butóxido de sodio de 14 produce la 4-hidroxi-l- ( 3-metil- butil) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona (15a) . Aunque la ciclización es e emplificada aquí con terc-butóxido de sodio, se podrían utilizar intercambiablemente una variedad de bases fuertes incluyendo terc-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio (y otras dialquilamidas de litio) , hexametildisilazano de litio e hidruro de sodio. La reacción es llevada a cabo comúnmente en solventes etéreos tales como THF, dioxano o DME . Se pueden utilizar también los alcóxidos de sodio o potasio en solventes alcohólicos en la ciclización. La reacción puede ser efectuada entre -70 y 60 °C. La reacción del grupo nitro (15a ? 15b) y la sulfonación (15b ? 15c) se llevo a cabo por los protocolos estándares. Se conocen numerosos procedimientos para la reducción de un grupo nitro y un experto en la técnica podría elegir fácilmente las condiciones apropiadas. La sulfonación es llevada a cabo con el cloruro de alquilsulfonilo apropiado. Los cloruros de sulfonilo están disponibles comercialmente o pueden ser preparados fácilmente por los procedimientos conocidos. La- cloración del anillo de tiazina fue efectuada con el cloruro de trifluorometilsulfonilo como el agente de cloración. (G. H. Hakimelahi y G. Just, Tetrahedron Lett. 1979 3643-44) . Otros substituyentes en la posición 2 del anillo de tiazina fueron introducidos por la substitución electrofilica análoga a la porción de 2-cloro. Los reactivos para la fluoración electrofilica ya han sido descritos (véase, por ejemplo, S. D. Taylor et al. Tetrahedron 1999 55:12431-12477) y el tratamiento de la tiazina con la N-fluorobencensulfonimida produjo un compuesto de 2-fluoro. Asi, el substituyente de 2-metilo fue introducido poniendo en contacto la tiazina con formaldehido en la presencia de cianoborohidruro de sodio bajo condiciones suavemente ácidas. Bajo estas .condiciones, el compuesto de hidroximetilo intermedio es reducido por el hidruro al substituyente de metilo correspondiente. Un experto en la técnica reconocerá que las condiciones también podrían ser aplicables a otros compuestos de carbonilo suficientemente electrofílicos para reaccionar con el anillo de tiazina. Los cianuros de sulfonilo, (por ejemplo, el cianuro de p-toluensulfonilo) tienen dos centros potencialmente electrofílicos , el átomo de azufre y el átomo de carbono del cianuro en yuxtaposición. En la práctica, el carbón del cianuro es más electrofílico y está sometido a la reacción con los centros nucleofílicos (véase, por ejemplo, A. M. van Leusen y J. C. Jagt, Tetrahedron Lett. 1970 12:967-970) y poniendo en contacto la tiazina con el cianuro de p-toluensulfonilo se produce el derivado de 2-ciano que fue hidrolizado hasta la amida utilizando los procedimientos estándares. Los ejemplos de los compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del alcance de la invención son provistos en la siguiente tabla. Estos ejemplos y preparaciones que siguen son provistos para hacer posible que aquellos expertos en la técnica entiendan y practiquen más claramente la presente invención. Las mismas no deben ser consideradas como limitativas del alcance de la invención, sino que solamente son ilustrativas y representativas de la misma. En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud está basada en el AUTONOM™ v.4.0, un sistema computarizado del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de IUPAC. Si existe una discrepancia entre una estructura mostrada y un nombre dado de esta estructura, la estructura mostrada va a ser registrada con mayor peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no está indicada, por ejemplo, con negritas o con líneas de trazos interrumpidos, la estructura o porción de la estructura va a ser interpretada como abarcando la totalidad de los estereoisómeros de la misma. El siguiente sistema de numeración para estos anillos es como sigue y como es mostrado en la tabla 1. Tabla 1 Comp. R1 R2 R3 PM p.f. (°C) 1-1 Me Me CH2-p-C6H4F 549.64 170-174 1-2 Cl Me Iso-amilo 532.08 142-145 1-3 Cl Me CH2.p-C6H4F 570.06 144-148 1-4 Cl Et CH2.p-C6H4F 584.09 136-140 1-5 Cl c-C3H5 CH2.p-C6H4F 596.10 137-141 1-6 Cl Me CH2-4-F-3-Me- 584.09 140-146 C6H3 1-7 Cl Et CH2-4-F-3-Me- 598.1 1 130- 135 C6H3 1-8 Cl -C3H5 CH2-4-F-3-Me- 610.12 127-131 C6H3 1-9 Cl Me CH2-3-Cl-4-F-C6H3 604.51 147-151 -10 Cl Et CH2-3-Cl-4-F-C6H3 618.53 140-144 -1 1 Cl -C3H5 CH2-3-Cl-4-F-C6H3 630.54 137-141 - 12 Cl Et Iso-amilo 546.11 125-165 -13 Cl Me 5-F-piridin-2-ilo 571.05 -14 Cl Me CH2Ph 552.07 148-152 -15 Cl Me (CH2)2-c-C5¾ 558.12 137- 141 -16 Cl Me CH2-4-F-3-MeO- 600.09 139-144 C6H3 -17 Cl Me (CH2)2-c-C3H5 530.06 -18 F Me CH2-4-F-3-MeO- 567.63 -19 CN Me CH2-p-C6H4F 560.63 559.2 -20 -CONMe2 Me CH2-p-C6H4F 606.69 140 605.1 -21 -CONH2 Me CH2p-C6H4F 578.64 579.0 -22 -Cl c-C3H5 Iso-amilo 558.12 558.1 556.1 1-23 -CN Me CH2-4-F-3-Cl-C6H3 595.07 595.1 1-24 -CN Me CH2-4-F-3-MeO- 590.65 218 589.2 C6H3 1-25 -CN Me CH2-4-F-3- e- 574.65 > 250 573.0 C6H3 1-26 CN Me Iso-amilo 522.64 > 250 521.2 1-27 -CN Me (CH2)2-c-C3H5 520.63 521.1 1-28 -CN Me (CH2)2-c-C5H9 548.68 > 250 1-29 -CONH2 Me Iso-amilo 540.66 150-155 541.1 1-30 -CONH2 Me CH2-4-F-3-Me- 592.67 168-172 593.0 C6H3 1-31 Me Me Iso-amilo 51 1.66 210-215 510.2 Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosificación de administración oral y portadores. La administración oral puede estar en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, jarabes, o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando son administrados por otras rutas de administración incluyendo la administración tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, (por goteo intravenoso) continuo y por supositorios, entre otras rutas de administración. La manera preferida de la administración es generalmente oral utilizando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de aflicción y la respuesta del paciente al ingrediente activo . Un compuesto o compuestos de la presente invención, asi como sus sales que se pueden utilizar farmacéuticamente, junto con uno o más excipientes, portadores o diluyentes convencionales, pueden ser colocados en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria pueden estar comprendidas de ingredientes convencionales en las proporciones convencionales, sin o con los compuestos o principios activos convencionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diario propuesto que va a ser empleado. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 95 % del compuesto o compuestos activos (p/p) . El término "preparación" o "forma de dosificación" está propuesto para que incluya las formulaciones tanto sólidas como líquidas del compuesto activo y un experto en la técnica apreciará que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del órgano o tejido objetivo y de la dosis deseada y de los parámetros farmacocinéticos . El término "excipiente" como se utiliza aquí, se refiere a un compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, generalmente segura, no tóxica y no indeseable biológicamente o de otra manera, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados solos pero generalmente serán administrados mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticos adecuados, seleccionados con respecto a la ruta propuesta de administración y a la práctica farmacéutica estándar. Una forma de la "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo también puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinética deseable sobre el ingrediente activo que está ausente en la forma diferente de la sal, y aún puede afectar positivamente las características farmacodinámicas del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y semejantes; o formados con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropionico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- ( 4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 , 2-etano-disulfónico, ácido 2 -hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropionico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucócinico, y semejantes; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original ya sea es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión metálico alcalino, un ión alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o coordinados con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina , trietanolamina, trometamina, N-metiglucamina , y semejantes. Se debe entender que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de los solventes (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfos) como se definen aquí, de la misma sal de adición ácida . Las preparaciones de la forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más substancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de las tabletas, o un material de encapsulación . En los polvos, un portador generalmente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo generalmente es combinado con el portador que tiene la capacidad de aglutinación necesaria en las proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los portadores adecuados incluyen pero no están limitados a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y semejantes. Las preparaciones de la forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes , estabilizantes, amortiguadores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, agentes espesantes, agentes solubilizantes, y semej antes . Las formulaciones liquidas también son adecuadas para administración oral incluyendo una formulación liquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas. Estas incluyen las preparaciones de la forma sólida que están propuestas para ser convertidas a las preparaciones de la forma liquida brevemente antes de su uso. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuosas o pueden contener agentes emulsionantes tales como lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas disolviendo un componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizantes, y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tales como las gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa , carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en el bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en la forma de dosificación unitaria en ampolletas, jeringas prellenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos incluyen propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de olivo), y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo oleato de etilo) , y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo, obtenido por el aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización a partir de la solución para la constitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración como supositorios. Una cera de punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao es fundida primero y el componente activo es dispersado homogéneamente, por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida es vertida entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja que se enfrien, y se solidifican. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o soluciones de rociado que contienen además del ingrediente activo tales portadores, son como los que se sabe en la técnica que van a ser apropiados. Cuando sea deseable, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos de suministro de los fármacos transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es necesaria y cuando el confort del paciente con el régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en los sistemas de suministro transdérmico son fijados frecuentemente a un soporte sólido de adhesivo para la piel. El compuesto de interés también puede ser combinado con un mejorador de la penetración, por ejemplo, Azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona ) . Los sistemas de suministro de liberación sostenida son insertados subcutáneamente en la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en los lípidos, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico. Las formulaciones adecuadas en compañía de los portadores, diluyentes, y excipientes farmacéuticos son descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editada por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19/a. edición, Easton Pennsylvania . Un científico experto en formulaciones puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta particular de administración sin hacer a las composiciones de la presente invención inestables o sin que se comprometa su actividad terapéutica. La modificación de los presentes compuestos los hace más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede ser efectuada fácilmente por las modificaciones menores (formulación de la sal, esterificación, etc.), que están bien adentro de la experiencia ordinaria en la técnica. También se sabe bien dentro de la experiencia ordinaria en la técnica la modificación de la ruta de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular para manejar las características farmacocinéticas de los presentes compuestos para un efecto benéfico máximo en los pacientes. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza aquí, significa una cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. Esta dosificación se puede hacer variar dentro de límites amplios dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad que va a de tratada, la edad y la condición general del paciente, otros médicamentos con los cuales el paciente está siendo tratado, la ruta y forma de administración y las preferencias y la experiencia del médico especialista involucrado. Para administración oral, una dosificación diaria de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día deben ser apropiados en la monoterapia y/o en la terapia combinada. Una dosificación diaria preferida está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, se prefieren aún más 0.1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal y se prefieren aún más preferentemente 1.0 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación podría ser de aproximadamente 7 mg hasta 0.7 g por día. La dosificación diaria puede ser administrada como una sola dosificación o en dosificaciones divididas, típicamente entre 1 y 5 dosificaciones por día. En general, el tratamiento es iniciado con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosificación es incrementada por los incrementos pequeños hasta que el efecto óptimo para el paciente individual es alcanzado. Una persona con experiencia ordinaria en el tratamiento de las enfermedades descritas aquí, será capaz, sin experimentación indebida y basado en su conocimiento personal, en la experiencia y las descripciones de esta solicitud, de averiguar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y pacientes dados. En las modalidades de la invención, el compuesto activo o la sal pueden ser administrados en combinación con otro agente antivírico tal como la ribavirina, un inhibidor de la polimerasa de VHC del nucleósido, otro inhibidor de la polimerasa diferente del nucleósido de VHC, un inhibidor de la proteasa de VHC, el interferón o un interferón derivado químicamente. Cuando el compuesto activo o su derivado o sal son administrados en combinación con otro agente antivírico, la actividad puede ser incrementada sobre el compuesto original. Cuando el tratamiento es la terapia combinada, tal administración puede ser al mismo tiempo o consecutiva con respecto a aquella de los derivados de nucleósido.

"Administración al mismo tiempo" como se utiliza aquí, incluye asi la administración de los agentes al mismo tiempo o en diferentes tiempos. La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede ser lograda por una sola formulación que contiene dos o más ingredientes activos o por la administración substancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un solo agente activo. Se entenderá que las referencias aquí al tratamiento se extienden a la profilaxis asi como al tratamiento de las condiciones existentes. Además, el término "tratamiento" de una infección de VHC, como se utiliza aquí, también incluye el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o una condición asociada con o mediada por la infección de VHC, o los síntomas clínicos de la misma. En general, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, y opcionalmente uno o más agentes antivíricos, es una cantidad efectiva para reducir la carga vírica o para lograr una respuesta vírica sostenida a la terapia. Los indicadores útiles para una respuesta sostenida, además de la carga vírica incluyen, pero no están limitados a la fibrosis del hígado, la elevación en los niveles de transaminasa del suero y la actividad necroinflamatoria en el hígado. Un ejemplo común, que está propuesto para que sea ejemplar y no limitativo, de un marcador es la alanina transaminasa del suero (ALT) que es medida por los ensayos clínicos estándares. En algunas modalidades de la invención, un régimen de tratamiento efectivo es uno que reduce los niveles de ALT a menos de aproximadamente 45 IU/ml del suero. Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en las formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque que contiene cantidades discretas de la preparación, tales como las tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en los viales o ampolletas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello, o la pastilla por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en la forma empacada . Los siguientes ejemplos ilustran la preparación y la evaluación biológica de los compuestos dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y preparaciones que siguen son provistos para hacer posible que aquellos expertos en la técnica entiendan más claramente y practiquen la presente invención. Las mismas no deben ser consideradas como limitativas del alcance de la invención, sino que solamente son ilustrativas y representativas de la misma.

Ejemplo 1 N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (3-cloro-4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida ( 1-9 ; véase el esquema de reacción 1) . Etapas 1 y 2. A una solución de 6-nitrobenzotiazol (10, 10.2 g, 57 mmol) en EtOH (500 mi) se agrega KOH (7.0 g, 125 mmol) . La reacción se calienta por reflujo durante 15 minutos luego se enfria a 0 °C. El cloroacetato de etilo (9.3 g, 57 mmol) fue agregado y la mezcla se agita a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se vierte en HC1 1 N (500 mi) y el sólido resultante fue colectado. El sólido fue disuelto en EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04) y el solvente fue removido bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía con Si02 eluyendo con EtOAc/hexano al 10 % para dar 0.61 g (70 %) de 12a: LCMS RT 3.48 min, M+H. Etapa 3. A una solución de 12a (22 g, 81 mmol) en acetona (250 mi) y THF (50 mi) se agrega HC02H (37 g, 810 mmol) . La mezcla se enfría a 10 °C utilizando un baño enfriado con hielo. El KMn04 (32 g, 200 mmol) se agrega lentamente con agitación vigorosa. LA reacción se deja calentar a TA durante dos horas con agitación. El solvente fue removido bajo presión reducida. Se agregan agua (200 mi) y EtOAc (200 mi) . La mezcla se filtra y el sólido se lava con agua y EtOAc. El filtrado y el agua de lavado fueron combinados y las substancias orgánicas fueron separadas. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con HC1 1 N, NaHC03 saturado y salmuera. Las substancias orgánicas fueron secadas (MgSO,}) y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo se tritura con DCM y el sólido resultante se filtra para dar 8.3 g (34 %) de 12b: LCMS RT 3.15 min, M+H. Etapa . A una suspensión de 12b (3.0 g, 10 mmol) en MeOH (100 mi) se agrega NaOH 1 N (100 mi) . Esta mezcla se agita a TA durante 30 minutos. El MeOH se remueve bajo presión reducida y el residuo fue acidificado por la adición de HC1 1 N. El sólido se colecta y se lava con agua y EtOAc para dar 2.4 g (8.5 mmol) de 13: LCMS RT 1.87 minutos. Etapa 5. A una solución de 13 (1.0 g, 3.5 mmol) y 17a (1.2 g, 3.5 mmol) en DMF (10 mi) se agrega DCC (0.44 g, 3.5 mmol) . La reacción se agita a TA durante 2 horas. Se agrega HC1 1 N (100 mi) y el sólido resultante fue colectado. El sólido se lava con agua luego se disuelve en EtOAc. La solución de EtOAc se lava con salmuera, se seca (MgS04) , y el solvente volátil se removió bajo presión reducida para dar 2.1 g (3.5 mmol) de 14: LCMS RT 3.6 min, M-H. Etapa 6. Una mezcla de 14 (2.1 g, 3.5 mmol) y terc-BuONa (850 mg, 8.8 mmol) en EtOH (50 mi) se agita a 60 °C durante 4 h. La reacción se apaga por la adición de HC1 1 N hasta que la mezcla se hizo ácida. El sólido resultante fue colectado y lavado con HC1 1 N (50 mi) . El sólido fue recibido en EtOAc (100 mi) y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04) y el solvente fue removido bajo presión reducida para dar 1.8 g (100 %) de 15a: LCMS RT 2.9 min, M-H. Etapa 7. Una mezcla de 15a (1.8 g, 3.5 mmol) se disuelve en EtOH (50 mi) y se agrega Pd/C (del tipo de Degussa al 10 %, 250 mg) . La mezcla se agita vigorosamente bajo un matraz de bola de H2 durante 6 h. la mezcla se filtra a través de una almohadilla de CELITE® y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía con Si02 eluyendo con 5 % de EtOAc/DCM. El residuo se tritura con DCM/hexanos para dar 0.900 g (51 %) de 15b: LCMS 2.9 min, M-H. Etapa 8. A una solución de 15b (150 mg, 0.30 mmol) en piridina (5 mi) enfriada a 0 °C se agrega cloruro de metanosulfonilo (69 mg, 0.60 mmol) . Después de agitación a 0 °C durante 30 minutos, se agrega NaOH 1 N (30 mi) . La reacción se agita a TA durante 30 minutos. La mezcla se hace ácida por la adición de HC1 1 N. El producto se extrae en Et20. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (MgS04) . El producto fue purificado por cromatografía con Si02 eluyendo con EtOAc/DCM al 10 % para dar 0.110 g (63 %) de 15c: LCMS 2.61 min, M-H. Etapa 9. A una solución de 15c (110 mg, 0.2 mmol) en piridina (5 mi) enfriada a 0 °C se agrega cloruro de trifluorometanosulfonilo (29 mg, 0.17 mmol) como una solución 1 M en DCE. Después de 1.5 min, la reacción se apaga por la adición de HCl 1 N hasta que la mezcla de reacción se vuelve ácida. El producto se extrae en EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y se secan (MgS04) . El producto fue purificado por cromatografía con Si02 eluyendo con EtOAc/DCM al 10 % para dar 44 mg (38 %) de 1-9: LCMS 3.6 min, M-H. Etapa 10. A una solución de O ( tBu) -t-but ilglicina HCl (17 b, 2.0 g, 8.9 mmol) en DCM (90 mi) que contiene HOAc (10 mi) se agrega el 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído (2.10 g, 13.4 mmol) . Esta mezcla se agita a TA durante 18 h. El DCM fue removido bajo presión reducida. El residuo se disuelve en EtOAc (100 mi) y se lava con NaOH 1 N y salmuera. Las substancias orgánicas fueron secadas (MgS04) y se remueven bajo presión reducida para dar 2.2 g (75 %) de 17b: LCMS RT 3.13 min, M+H. La { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (3-cloro-4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido etanosulfónico se prepara de manera semejante excepto que la etapa 8, el cloruro de metanosulfonilo fue reemplazado con cloruro de etanosulfonilo para dar 32 mg (41 %) de 1-10: LCMS RT 3.78 min, M-H. La { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 3-cloro-4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico se preparó de manera semejante excepto que la etapa 8, el cloruro de metanosulfonilo fue reemplazado con cloruro de ciclopropansulfonilo para dar 52 mg (38 %) de 1-11: LCMS RT 3.80 min, M-H. La N-{3- [ (S) -5-terc-but il-1- ( -fluoro-met il-bencil ) - 4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-l 6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metansulfonamida se prepara como se describe para 1-9 excepto que en la etapa 10, el 3-cloro-4-fluoro-benzaldehido fue reemplazado con el 3-metil-4-fluorobenzaldehido para dar 58 mg (46 %) de 1-6: LCMS RT 3.66 min, M-H. La { 3- [ (S) -5-terc-but i 1-1- (3-cloro-4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , ] tiazin-7-il } -amida del ácido etanosulfónico fue preparada como se describe para 1-6 excepto que en la etapa 8, el cloruro de metanosuofonilo fue reemplazado por el cloruro de etanosulfonilo para dar 48 mg (43 %) de 1-7: LCMS RT 3.61 min, M-H. La { 3- [ (S) -5-terc-buti 1-1- ( 4 -fluoro-met il-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico fue preparada como se describe para 1-6 excepto que en la etapa 8, el cloruro de metanosulfonilo fue reemplazado por cloruro de ciclopropilsulfonilo para dar 48 mg (43 %) de 1-8: LCMS RT 3.61 min, M-H.

La N- [3- (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-^6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonaraida fue preparada como se describe para 1-9 excepto que en la etapa 10 el 3-cloro-4 -fluorobenzaldehido fue remplazado con el 4-fluoro-benzaldehído para dar 68 mg (46 %) de 1-3: LCMS RT 3.53 min, M-H. La { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-l 6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido etanosulfónico fue preparada como se describe para 1-3 excepto que en la etapa 8, el cloruro de metanosulfonilo fue reemplazado por cloruro de etanosulfonilo para dar 50 mg (47 %) de 1-4: LCMS RT 3.62 min, M-H. La { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-^6-benzo [ 1, 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico fue preparada como se describió para 1-3 excepto que en la etapa 8, el cloruro de metanosulfonilo fue reemplazado por cloruro de ciclopropansulfonilo para dar 50 mg (47 %) de 1-5: LCMS RT 3.62 min, M-H. La N-{3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-1, 4-dihidro-l 6-benzo [1, 4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida fue preparada como se describió para 1-9 excepto que en la etapa , el 3-cloro-4-fluoro-benzaldehido fue reemplazado con 3-metil-butanal para dar 40 mg (29 %) de 1-2: LCMS RT 3.99 min, M+H. La { 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- ( 3-met il-butil ) -2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido etanosulfónico fue preparada como se describió para 1-2 excepto que en la etapa 8, el cloruro de metanosulfonilo fue reemplazado por cloruro de etanosulfonilo para dar 23 mg (22 %) de 1-12: LCMS RT 3.82 min, M-H. La {3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico fue preparada como se describió para 1-2 excepto que en la etapa 8, el cloruro de metanosulfonilo fue reemplazado por el ácido ciclopropansulfónico para dar 40 mg, (33 %) de 1-22: LCMS RT 3.87 min, M-H. La N-{3- [ (S) -5-terc-butil-l- (2-ciclopentil-etil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, -dihidro-L\6-benzo [1, 4] tiazin-7-il} -metanosulfonamida fue preparada como se describió para 1-9 excepto que en la etapa 10 el 3-cloro-4-fluorobenzaldehído fue reemplazado con ciclopentilbenzaldehido para dar 65 mg (38 %) de 1-15: LCMS RT 3.96 min, M-H. La N- [3- ( (S) -l-bencil-5-terc-butil-4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ) -2-cloro-l, 1-dioxo-l, -dihidro- ]A6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7 -il ] -metanosulf onamida fue preparada como se describió para 1- 9 excepto que en la etapa 10 el 3-cloro-4 -f luorobenzaldehido fue reemplazado con benzaldehido para dar 44 mg , ( 21 % ) de 1-14 : LCMS RT 3 . 52 min , M-H . La N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-f luoro-3-metoxi-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1 -dioxo-l, 4-dihidro-L\6-benzo [1, ] tiazin-7-il } -metanosulf onamida fue preparada como se describió para 1-9 excepto que en la etapa 10 el 3-cloro-4-f luorobenzaldehido fue reemplazado con 4-f luoro-3-metoxibenzaldehido para dar 44 mg (36 %) de 1-16: LCMS RT 3.41 min, M-H. La -terc-but il-1- ( 5-f luoro-piridin-2-ilmet il ) hidroxi-3- ( 7-metanosulf onil-1 , 1-dioxo-l , 4 -dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-il ) -1 , 5-dihidro-pirrol-2-ona fue preparada como se describió para 1- 9 excepto que en la etapa 10 , el 3-cloro-4-f luorobenzaldehido fue reemplazado con 5-f luoropiconaldehido para dar 80 mg (47 %) de 1-13 : LCMS RT 3. 45 min, M+H. Ej emplo 2 5-terc-butil-l- (4-f luoro-bencil) -4-hidroxi-3- ( 7-metanosulf onil-2-metil-l, 1-dioxo-1, 4-dihidro-L\6-benzo [1, 4] tiazin-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona (1-1) ( 7- nitro- 1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-]A6-benzo [1, ] tiazin-3-il) -1, 5-dihidro-pirrol-2-ona (20) fue preparada por la secuencia utilizada para preparar 15a (esquema de reacción 1, etapas 1-6 y 10) excepto que en la etapa 10, el 3-cloro-4-fluoro-benzaldehido fue reemplazado con 4-fluoro-benzaldehido . Etapa 1. A una solución de 20 (0.42 g, 0.86 mmol) en formaldehido (al 37 % en agua, 0.70 g, 8.6 mmol) en MeCN (50 mi) se agrega cianoborohidruro de sodio (0.27 g, 4.3 mmol) . Esta mezcla se agita a TA durante 15 minutos. El HOAc fue agregado por goteo para ajustar el pH a 4. Después de 15 minutos se agrega HC1 1 N (20 mi) y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se agrega salmuera (50 mi) y el producto se extrae en éter. Los extractos combinados fueron secados (MgS04) y el solvente fue removido bajo presión reducida, el producto fue purificado por cromatografía, Si02 eluyendo con DCM luego con EtOAc/DCM al 5 % para dar 175 mg (41 %) de 21a: LCMS RT 3.16 min, M-H. Etapa 2. Una mezcla de 21a (0.175 g, 0.35 mmol), EtOH (50 mi) y níquel Raney (en suspensión, 1 mi) se agita vigorosamente bajo un matraz de bola de H2 durante 2 h. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de CELITE® y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía con Si02 eluyendo con EtOAc/DCM al 5 %. El eluyente fue triturado con DCM/hexanos para dar 80 mg (48 %) de 22b: LCMS 3.7 min, M+H.

Etapa 3. A una solución a 0 °C de 22b (80 mg, 0.17 mmol) en piridina (5 mi) se agrega cloruro de metanosulfonilo (39 mg, 0.34 mmol) . Después de agitación a 0 °C durante 30 minutos, se agrega NaOH 1 N (30 mi) . La reacción se agita a TA durante 30 minutos. Se agrega HC1 1 N hasta que la mezcla se vuelve ácida. El producto se extrae en Et20. Las substancias orgánicas fueron lavadas con salmuera y se secan (MgS04) . El producto fue purificado por cromatografía con Si02 eluyendo con EtOAc/DCM al 10 % para dar 67 mg (72 %) de 1-1: LCMS 2.11 min, M-H. Ejemplo 3 N- [3- ( 5-terc-butil-4-hidroxi-l-isobutil-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -2-metil-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo[l,4]tiazin-7-il] -metanosulfonamida ( 1-31 ) La 5-terc-butil-l-isobutil-4-metil-3- (2-metil-7-nitro-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-3-il) -1,5-dihidro-pirrol-2-ona (25) fue preparada por la secuencia utilizada para preparar 15a (esquema de reacción 1, etapas 1-6 y 10) excepto que en la etapa 10, el 3-cloro-4-fluoro- benzaldehido fue reemplazado con 3-metilbutanal . La N- [3- (5-terc-butil-l-isobutil-4-metil-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -2-metil-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-U6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il] -metanosulfonamida fue preparada como se describió para 1-1 (ejemplo 2) excepto que en la etapa 1 20 fue reemplazado con 25 para dar 30 mg (32 %) de 1-31: LCMS RT 4.37 min, M+H. Ejemplo 4 La N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-fluoro-1, 1-dioxo-l, 4-di'hidro-l 6-benzo [l,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida (1-18) 28 1-18 A una solución de 28 (100 mg, 0.182 mmol) en DCM (2 mi) y EtOH (1 mi) se agrega K2C03 (126 mg, 0.91 mmol) y N-fluorobencensulfonimida (57 mg, 0.182 mmol). La mezcla se agita a TA durante 1 h. La mezcla se acidifica con HC1 1 N y la mezcla resultante se extrae en EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS0 ) , se filtran y se evaporan in vacuo. El producto se purifica por cromatografía con Si02 eluyendo con EtOAc/DCM al 5 % para dar 11 mg (11 %) de 1-18: LCMS RT 3.64 min, M-H. Ejemplo 5 La N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 3-cloro-4-fluoro-bencil) -4 -hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1, 4 ] tiazin-7-il } -metanosulfonamida (1-23) 1-23 tiazinas substituidas con 2-ciano fueron preparadas utilizando la tiazina correspondiente no substituida en la posición 2. Estos precursores fueron preparados como se describió en el esquema de reacción 1 y se ejemplificó en el ejemplo 1 excepto que la etapa 9 es omitida. El substituyente de N-pirrolidona apropiado es introducido utilizando el aldehido apropiado en la aminación reductora en la etapa 10 del ejemplo 1. A una solución de 27 (190 mg, 0.33 mmol) en piridina (5 mi) enfriada a 0 °C se agrega cianuro de p-toluenosulfonilo (90 mg, 0.50 mmol) . La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1 h. Se agrega una solución saturada de NaHCÜ3 (50 mi) y la mezcla resultante se extrae tres veces con EtOAc (3 x 50 mi) . Los extractos combinados fueron lavados con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se evaporan in vacuo. El producto sin refinar se purifica por cromatografía con Si02 eluyendo con MeOH/DCM al 5 % para dar 66 mg (33 %) de 1-23: LCMS RT 2.64 min, M+H . La N- { 3- [ 5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metoxi-bencil ) - 4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-l?6-benzo [l,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida fue preparada de manera análoga a partir de la N-{3- [5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metoxi-bencil ) -4-hidroxi-2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -1, 1-dioxo-l , 4-dihidro-U6-benzo [1, 4 ] tiazin-7-il } -metanosulfonamida (15c, R3 = 4-F-3-MeO-C6H3CH2) para dar 35 mg (24 %) de 1-24: LCMS RT 2.51 min, M-H. La N- { 3- [5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1, 4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida fue preparada de manera análoga a partir de la N- { 3- [ 5-terc-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il]-l, 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida (15c R3 = 4-F-C6H4CH2) para dar 80 mg (59 %) de 1-19: LCMS RT 2.42 min, M-H. La N-{ 3- [5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-l, 1-dioxo-1, 4-dihidro-^6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida fue preparada a partir de la N-{ 3- [5-terc-butil-l- (4-fluoro-3- metil-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -1, 1-dioxo-l, -dihidro-: 6-benzo [l,4]tiazin-7-il}-metanosulfonamida (15c, R3 = 4-F-3-Me-C6H3CH2) para dar 14 mg (13 %) de 1-25: LCMS RT 3.44 min, M+H . La N-{ 3- [5-terc-butil-4-hidroxi-l- ( 3-met il-butil ) -2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida fue preparada a partir de la N- { 3- [ 5-terc-butil-4-hidroxi-l- ( 3-metil-butil) -2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -metanosulfonamida (15c, R3 = Me2CH(CH2)2) para dar 28 mg (27 %) de 1-26: LCMS RT 2.48 min, M-H. La N-{ 3- [5-terc-butil-l- ( 2-ciclopropil-et il ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-l, 1-dioxo-1, 4-dihidro-l 6-benzo [1, 4 ] tiazin-7-il } -metanosulfonamida fue preparada a partir de la N- { 3- [ 5-terc-butil-l- ( 2-ciclopropil-etil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -1, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida (15c, R3 = C-C3H5- (CH2) 2) para dar 78 mg (49 %) de 1-27: LCMS RT 2.40 min, M+H. La N-{ 3- [5-terc-butil-l- ( 2-ciclopentil-etil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-^6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida fue preparada a partir de la N- { 3- [ 5-terc-butil-l- (2-ciclopentil-etil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -1, 1-dioxo- 1 , 4-dihidro-_A6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida (15c, R3 = C-C5H9- (CH2) 2) para dar 27 mg (16 %) de 1-28: LCMS RT 2.71 min, M-H . Ejemplo 6 Amida del ácido 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonilamino-1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-2-carboxilico (1-29) Una solución de 1-26 (217 mg, 0.40 mmol), HC1 1 N (50 mi) y THF (10 mi) se agita a TA durante 30 minutos. El EtOAc (50 mi) fue agregado y se separa la fase orgánica. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se evapora in vacuo. El producto se purifica por cromatografía con Si02 eluyendo con 2.5 % de MeOH/DCM para dar 32 mg (15 %) de 1-29: LCMS RT 3.40 min, M+H. La amida del ácido 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-metoxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonilamino-1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6- benzo [ 1 , 4 ] tiazin-2-carboxílico fue preparada de manera análoga a partir de 1-19 para dar 15 mg (29 %) de 1-21: LCMS RT 3.30 min, +H. La amida del ácido 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro- 3-metil-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] - 7-metanosulfonilamino-1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6- benzo [ 1 , 4 ] tiazin-2-carboxílico fue preparada de manera análogamente a partir de 1-26 para dar 14 mg (13 %) de 1-30: LCMS RT 3.44 min, M+H. Ejemplo 7 N- [ (S) -3-terc-butil-2- ( 4-fluoro-bencil ) -1,5,6,6- tetraoxo-1, 2,3,5, 6, ll-hexahidro-4-oxa-6 6-tia-2 , 11-diaza- ciclopenta [a] antracen-8-il ] metanosulfonamida ( 1-32 ) 1-19 R = p-F-C6H4-CH2 |-32 A una solución de 1-19 (200 mg, 0.357 mmol) en THF (4 mi) y agua (4 mi) se agrega HC1 6 M (0.2 mi). La mezcla se calienta a 50 °C durante 15 h, se enfria a TA y se agrega NaHC03 saturado para neutralizar el ácido. El producto se extrae en DCM. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera y se secan (MgS04) se filtran y se evaporan in vacuo. El producto sin refinar se tritura con DCM para dar 160 mg (80 %) de 1-32: LCMS RT 3.04 min, M-H . Ejemplo 30 Actividad de la ARN polimerasa de NS5B de VHC La actividad enzimática de NS5B570n-BK de VHC es medida como la incorporación de los monofosfatos de los nucleótidos radioetiquetados en los productos de ARN insolubles en el ácido. El substrato radioet iquetado no incorporado es removido por filtración y el liquido para contar los centelleos es agregado a la placa filtrante lavada y secada que contiene el producto de ARN radioetiquetado . La luz emitida por el fluido de los centelleos es proporcional a la cantidad del producto de ARN generado por NS5B570n-BK en el punto final de la reacción. La polimerasa de VHC etiquetada con histidina N-terminalmente, derivada de la cepa BK de VHC, genotipo Ib (NS5B570n-BK) contiene una deleción de 21 aminoácidos en la terminación C con relación a la polimerasa de VHC de longitud total y es purificada a partir de la cepa MI 5 de E. coli. La construcción que contiene la secuencia de codificación de los residuos 2421-2999 de los aminoácidos de la cepa BK de VHC (Genbank, número de acceso M58335) corriente abajo de un cásete de expresión del promotor Taq fue insertado en las construcciones del plásmido. Las construcciones del plásmido son transformadas en E. coli y las colonias son inoculadas y se hicieron crecer toda la noche en 10 1 del caldo Terrific (Tartoff y Hobbs) suplementado con 100 µ?/ta? de ampicilina a 37 °C. La expresión de la proteina es inducida por la adición de isopropil- -D-tiogalactopiranósido 1 mM (IPTG), cuando las densidades óticas alcanzan entre 1.5 y 3.5 OD600 y el cultivo es incubado entonces durante 16 hasta 18 h a 22 °C. La NS5B570n-BK es purificada hasta la homogeneidad utilizando un protocolo de tres etapas incluyendo una cromatografía en columna subsiguiente sobre resinas de Ni-NTA, SP-Sepharose y Superdex 75. Cada 50 µ? de la reacción enzimática contienen 8:4 µ?/ml de poli A:oligo Ui6 (molde : cebador ) , 200 nM de la enzima NS5B570n-BK, 2.1 µ?? de UTP tritiatado (Perkin Elmer catálogo no. TRK 412; actividad específica: 30 hasta 60 Ci/mmol; la concentración de la solución en almacenamiento desde 7.5 x 10"5 M hasta 20.6 x 10"6 M), 1 µ? ATP, CTP, y GTP, 40 mM Tris-HC1 pH 8.0, 2 hasta 40 mM NaCl, DTT 4 mM (ditiotreitol ) ; MgCl2 4 mM, y 5 µ? del compuesto diluido en serie en DMSO. Las mezclas de reacción son ensambladas en placas de filtración de 96 cavidades MADVN0B (Millipore Co.), y se incuban durante 2 h a 30 °C. Las reacciones son detenidas por la adición del ácido tricloroacético al 10 % (v/v) y se incuban durante 40 minutos a 4 °C. Las reacciones son filtradas, lavadas con 6 volúmenes de reacción del ácido tricloroacético acético al 10 % (v/v) 2 volúmenes de la reacción de 70 % de etanol (v/v) , se secan con aire, y se agregan 25 µ? del liquido de centelleos (Microscint 20, Perkin-Elmer ) a cada cavidad de la reacción. La cantidad emitida desde el liquido de centelleos es convertida a conteos por minuto (CPM) sobre un lector de placas TopCount® (Perkin-Elmer, intervalo de energía: baja, modo de eficiencia: normal, tiempo del conteo: 1 minuto, substrato del fondo: ninguno, reducción de la diafonía: desconectado) . Los datos son analizados con un aparato GraphPad®Prism® y/o Microsoft® Excel®. La reacción en la ausencia de la enzima es utilizada para determinar la señal del fondo, que es restada de las reacciones enzimáticas. Las reacciones de control positivo son efectuadas en la ausencia del compuesto, a partir del cual la actividad corregida del fondo es fijada como el 100 % de la actividad de la polimerasa. Todos los datos son expresados como un porcentaje del control positivo. La concentración del compuesto a la cual la velocidad catalizada con la enzima de la síntesis de ARN es reducida en el 50 % (IC50) es calculada por el ajuste de la ecuación (i) a ( Max - %Min) los datos, en donde "Y" corresponde a la actividad enzimática relativa (en %) , "% Min" es la actividad enzimática relativa residual a la saturación de la concentración del compuesto, "% Max" es la actividad enzimática máxima relativa comparado con el control positivo, X corresponde a la concentración del compuesto, y "S" es el coeficiente de Hill (o la pendiente) . Los datos representativos son mostrados en la tabla 2 ( ínfra ) . Ejemplo 31 Ensayo de la renilla luciferasa Este ensayo mide la capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la replicación del ARN de VHC, y por lo tanto su utilidad potencial para el tratamiento de las infecciones de VHC. El ensayo utiliza un gen informador como una lectura simple para el nivel del ARN del replicón de VHC intracelular . El gen de renilla luciferasa fue introducido en el primer marco de lectura abierto de una construcción de replicón NK5.1 (N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75 ( 10 ) : 461 ) , inmediatamente después de la secuencia del sitio de entrada del ribosoma interno (IRES) y fusionado con el gen de fosfotransferasa de la niomicina (NPTII) por medio de un péptido 2A auto-segmentable del virus de la enfermedad de los pies y de la boca (Ryan & Drew, EMBO Vol. 13:928-933) . Después de la transcripción in vitro, el ARN fue electroporado en las células Huh7 del hepatoma humano, y las colonias resistentes a G418 fueron aisladas y expandidas. La línea celular 2209-23 seleccionada establemente, contiene el ARN subgenómico de VHC replicativo, y la actividad de la Renilla luciferasa expresada por el replicón refleja su nivel del ARN en las células. El ensayo fue llevado a cabo en placas duplicadas, una en placas blancas opacas y una en placas transparentes, para medir la actividad antivírico y la citotoxicidad de un compuesto químico en paralelo, asegurando que la actividad observada no se deba a una proliferación celular reducida. Las células del replicón de VHC de la renilla luciferasa (2209-23) cultivadas en el medio de Dulbecco's ME (Gibco BRL cat . no. 31966-021) con el suero de bovino fetal al 5 % (FCS, Gibco, BRL cat. no. 10106-169) fueron colocadas en placas sobre una placa de 96 cavidades a 5000 células por cavidad, y se incubaron toda la noche. Veinticuatro horas más tarde, diferentes diluciones de los compuestos químicos en el medio de crecimiento fueron agregados a las células, las cuales fueron entonces incubadas adicionalmente a 37 °C durante tres días. Al final del tiempo de activación, las células en las placas blancas fueron colectadas y la actividad de la luciferasa fue medida utilizando el sistema de ensayo del gen informador de Luciferasa-Doble (Promega cat. no. E1960) . Todos los reactivos descritos en el siguiente párrafo fueron incluidos en el kit del fabricante, y las instrucciones del fabricante fueron seguidas para las preparaciones de los reactivos. Las células fueron lavadas dos veces con 200 µ? de la solución salina amortiguada con fosfato (pH 7.0) (PBS) por cavidad y se lisaron con 25 µ? del amortiguador de la lisis pasivo 1 x previo a la incubación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Cien microlitros del reactivo LAR II fueron agregados a cada cavidad. La placa fue insertada entonces en el luminómetro de la microplaca de LB96V (MicroLumatPlus, Berhold) , y 100 µ? del reactivo Stop & Glo® fuero inyectados en cada cavidad y la señal se midió utilizando un programa de medición de 10 segundos, con un retardo de 2 segundos. La IC50, la concentración del fármaco requerida para reducir el nivel de replicón en el 50 % con relación al valor del control de las células no tratadas, puede ser calculado a partir de la gráfica de la reducción porcentual de la actividad de la luciferasa contra la concentración del fármaco. El reactivo de WST-1 de Roche Diagnostic (cat no. 1644807) fue utilizada para el ensayo de la citotoxicidad . Diez microlitros del reactivo de WST-1 fueron agregados a cada cavidad incluyendo las cavidades que contienen el medio solo como las preformas. Las células fueron incubadas entonces durante 1 hasta 1.5 horas a 37 °C, y el valor de OD fue medido por un lector de placas de 96 cavidades a 450 nm (filtro de referencia a 650 nm) . Nuevamente la CC50, la concentración del fármaco requerida para reducir la proliferación de las células en el 50 % con relación al valor de control de las células no tratadas, puede ser calculado a partir de la gráfica de la reducción porcentual del valor de WST-1 contra la concentración del fármaco. Tabla 2 Ejemplo 32 Las composiciones farmacéuticas de los compuestos objetivo para la administración por medio de varias rutas fueron preparados como se describe en este ejemplo. Composición para la Administración Oral (A) Los ingredientes son mezclados y distribuidos en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada uno; una cápsula podría aproximarse a una dosis diaria total.

Composición para la Administración Oral (B) Los ingredientes son combinados y granulados utilizando un solvente tal como el metanol . La formulación es secada entonces y conformada en tabletas (que contienen aproximadamente 2 0 mg del compuesto activo) con una máquina de tabletado apropiada. Composición para la Administración Oral (C) Los ingredientes son mezclados para formar una suspensión para administración oral. Formulación parenteral (D) El ingrediente activo es disuelto en una porción del agua para inyección. Una cantidad suficiente de cloruro de sodio es agregada entonces con agitación para hacer isotónica a la solución. La solución es compuesta hasta su peso con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 micrones y se empaca bajo condiciones estériles. Formulación de supositorio (E) Los ingredientes son fundidos conjuntamente y mezclados sobre un baño de vapor, y se vierten en moldes que contienen 2.5 g del peso total. Las características descritas en la descripción precedente, o en las siguientes reivindicaciones, expresadas en sus formas específicas o en términos de unos medios para efectuar la función descrita, o un método o proceso para lograr el resultado descrito, cuando sea apropiado, puede ser utilizado, cuando sea apropiado, de manera separada, o en combinación, para realizar la invención en las diferentes formas de la misma. La invención precedente ha sido descrita con algún detalle a manera de ilustración y ejemplo, para los propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para una persona con experiencia en la técnica que se pueden hacer cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se va a entender que la descripción anterior está propuesta para que sea ilustrativa y no restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la invención debe ser determinado no con referencia a la descripción anterior, sino que en lugar de esto debe ser determinada con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, en compañía del alcance total de los equivalentes a los cuales tales reivindicaciones están asignadas.

Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en esta solicitud son incorporadas por el presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos al mismo grado que si cada patente, solicitud de patente o publicación, individuales, fueran denotadas así individualmente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de conformidad con las fórmulas la o
2. Ib, caracterizado porque:
3. R1 es halógeno, alquilo de Ci_3, COR5, CH2COR5, CN o
4. CH2CN; R2 es alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci_3, fenil-alquilo de Ci_3, NRaRb o fenilo, en donde los anillos de fenilo están substituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, halógeno, NRRb y ciano; R3 es alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3_7-alquilo de
5. Ci_3, fenil-alquilo de Ci-3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano, o piridinil-metilo, el piridinilo substituido opcionalmente con halógeno; R4 es alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3_7; R5 es OH, alcoxi de Ci_6, NRcRd; Ra y Rb (i) tomados independientemente en cada caso son hidrógeno o alquilo de Ci-6 o (ii) tomados conjuntamente son (CH2)n en donde n es 4-6 o (CH2) 2X (CH2) 2 en donde X es 0, S, NRC; Rc y Rd son independientemente hidrógeno o alquilo de
6. Ci-6; y, las sales, hidratos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una estructura de conformidad con la fórmula la. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R1 es halógeno; R2 es alquilo de Ci_6 o cicloalquilo de C3-7; R3 es alquilo de Ci_6; cicloalquilo de C3-7-alquilo de Ci-3 o fenil-alquilo de Ci_3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, alcoxi de C1-6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano; R4 es alquilo de C1-6. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es alquilo de Ci-6 o fenil-alquilo de C1-3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de C1-6, halógeno y alcoxi de Ci-6. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es alquilo de Ci-6- 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es cloro.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es halógeno; R2 es NRaRb; R3 es alquilo de Ci_6; cicloalquilo de C3-7-alquilo de C1-3 o fenil-alquilo de C1-3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano; Ra y Rb (i) tomados independientemente en cada caso son hidrógeno o alquilo de Ci_6 o (ii) tomados conjuntamente son (CH2)n en donde n es 4-6.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: R1 es cloro; R3 es alquilo de Ci-6 o fenil-alquilo de C1-3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci-6 , alcoxi de Ci-6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano; R4 es alquilo de Ci_6; Ra y Rb (i) tomados independientemente en cada caso son hidrógeno o alquilo de Ci-6 o (ii) tomados conjuntamente son (CH2)n en donde n es 4-6.
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de Ci-6.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2 es alquilo de Ci_6 y R3 es alquilo de Ci-6 o fenil-alquilo de Ci-3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci_6, halógeno o alcoxi de Ci_6.
11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es COR5 y R5 es NRcRd.
12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11; caracterizado porque: R2 es alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-7 o NRaRb; R3 es alquilo de Ci-6 o fenil-alquilo de Ci_3 en donde el fenilo está substituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente en cada caso del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, halógeno, NRaRb, nitro y ciano; R4 es alquilo de Ci-6; Rc y Rd son hidrógeno.
13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 es metilo, R3 es 4-F-bencilo, R4 es terc-Bu.
14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una estructura de conformidad con la fórmula Ib.
15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-metil-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, N-{3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-???-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo[l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , N-{3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( -fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido etanosulfónico, { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-bencil ) -4 -hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-U6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil ) -4 -hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido etanosulfónico, { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil ) -4 -hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico, N-{3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 3-cloro-4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 3-cloro-4-fluoro-bencil ) -4 -hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [ 1, 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido etanosulfónico, {3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 3-cloro-4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [1, 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico, { 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido etanosulfónico, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 5-fluoro-piridin-2-ilmetil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-l 6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , N- [3- ( (S) -l-bencil-5-terc-butil-4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-U6-benzo [l,4]tiazin-7-il] -metanosulfonamida , N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (2-ciclopentil-etil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida, N-{3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metoxi-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-l?6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 2-ciclopropil-et il ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-met il-bencil ) -4-hidroxi-2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-fluoro-1, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida , N-{3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1, ] tiazin-7-il } -metanosulfonamida , Amida del ácido 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4- hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonilamino-1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1,4] tiazin-2-carboxílico Dimetilamida del ácido 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonilamino-1, 1-dioxo-l, -dihidro-^6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-2-carboxílico { 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-cloro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l 6-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-7-il } -amida del ácido ciclopropansulfónico, N- { 3- [ ( S ) -5-terc-butil-l- ( 3-cloro-4 -fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [1, 4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-3-metoxi-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-l, 1-dioxo-1 , 4-dihidro-^6-benzo [1, 4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida , N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-3-metí1-bencil) -4-hidroxi-2-???-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, -dihidro-^6-benzo [l,4]tiazin-7-il} -metanosulfonamida, N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 2-ciclopropil-etil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida , N-{3- [ (S) -5-terc-butil-l- (2-ciclopentil-etil ) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-ciano-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-l?6-benzo [1, 4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida , N-{ 3- [ (S) -5-terc-butil-l- (4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-fluoro-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-^-benzo [1,4] tiazin-7-il } -metanosulfonamida , Amida del ácido { 3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi-l- (3-metil-butil) -2-OXO-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonamino-1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-l 6-benzo [1,4] tiazin-2-carboxilico, Amida del ácido 3- [( S ) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-bencil ) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonilamino-1 , 1-dioxo-l, 4-dihidro-^6-benzo [1,4] tiazin-2-carboxilico, Amida del ácido { 3- [ (S) -5-terc-butil-l- ( 4-fluoro-3-metil-bencil) -4-hidroxi-2-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il ] -7-metanosulfonamino-1 , 1-dioxo-l , 4-dihidro-^6-benzo [1, 4 ] tiazin-2-carboxí lico, N-{3- [ (S) -5-terc-butil-4-hidroxi- ( 3-metil-butil ) -2-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -2-metil-l, 1-dioxo-l, 4-dihidro-U6-benzo [ 1, 4 ] tiazin-7-il } -metanosulfonamida, o N- [ (S) -3-terc-butil-2- ( 4-fluoro-bencil ) -1, 5, 6, 6-tetraoxo-1,2,3,5,6, ll-hexahidro-4-oxa-6?6-tia-2, 11-diaza-ciclopenta [a] antracen-8-il ] -metanosulfonamida .
16. 16. El uso de un compuesto de conformidad con las fórmulas la o Ib de conformidad con la reivindicación 1, como un agente antivírico.
17. 17. El uso de un compuesto de conformidad con las fórmulas la o Ib de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por el Virus de la Hepatitis C.
18. 18. El uso de un compuesto de conformidad con las fórmulas la o Ib de conformidad con la reivindicación 1, como al menos un modulador del sistema inmunitario y/o como al menos un agente antivírico que inhibe la replicación de VHC como agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad provocada por el Virus de la Hepatitis C.
19. 19. El uso de un compuesto de conformidad con las fórmulas la o Ib de conformidad con la reivindicación 1, como al menos un modulador del sistema inmunitario y/o como al menos un agente antivírico que inhibe la replicación de VHC para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad provocada por el Virus de la Hepatitis C.
20. 20. Un método para el tratamiento de una enfermedad provocada por el Virus de la Hepatitis C, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque además comprende administrar al menos un modulador del sistema inmunitario y/o al menos un agente antivirico que inhibe la replicacion de VHC.
22. 22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, mezclado con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.