MXPA05004670A - Agentes anti-infecciones. - Google Patents

Agentes anti-infecciones.

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MXPA05004670A
MXPA05004670A MXPA05004670A MXPA05004670A MXPA05004670A MX PA05004670 A MXPA05004670 A MX PA05004670A MX PA05004670 A MXPA05004670 A MX PA05004670A MX PA05004670 A MXPA05004670 A MX PA05004670A MX PA05004670 A MXPA05004670 A MX PA05004670A
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Abstract

La presente invencion provee un compuesto inhibidor de HCV-polimerasa, que tiene la formula (I), (ver formula (I)) y una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de dicho compuesto. La presente invencion provee tambien un metodo para inhibir la polimerasa del virus de hepatitis C (HCV), un metodo para inhibir la replicacion viral del HCV y un metodo para tratar o prevenir la infeccion por HCV. Tambien se proveen procesos para preparar dichos compuestos y los intermediarios sinteticos empleados en dichos procesos.

Description

AGENTES ANT1-1NFECCI0S0S CAMPO TECNICO La presente provee agentes anti-infecciosos novedosos.
Específicamente, la presente Invención provee un compuesto que inhibe polimerasa HCV, y una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto. La presente invención también provee un método para inhibir polimerasa del virus de hepatitis C (HCV), un método para inhibir replicación viral HCV, y un método para tratar o prevenir infección HCV. También se proporcionan procedimientos para hacer dichos compuestos, y los intermediarios sintéticos empleados en dichos procedimientos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La infección por el virus de hepatitis C (HCV) es una causa principal de la enfermedad del hígado en seres humanos en todo el mundo. Más del 85% de todos los individuos infectados se convierten en crónicamente infectados. La infección HCV crónica representa el 30% de todas las de cirrosis, enfermedad del hígado en etapa final, y cáncer de hígado en los Estados Unidos. El CDC estima que el número de muertes debido a HCV se incrementará a 38,000/año para el año de 2010. Ya que la terapia inicialmente consistía de ¡nterferón solo, la combinación de interferón alfa-2b con ribarvirina durante ya sea 24 o 48 semanas es actualmente la terapia aprobada más eficaz para el tratamiento de infección HCV crónica. Sin embargo, existen varios efectos laterales adversos asociados con esta terapia (síntomas de tipo, catarro, leucopenia, trombocitopenia, y depresión de interferón, interferón, así como anemia inducida por ribavirina). Además, esta terapia es menos efectiva contra infecciones causadas por el genotipo 1 de HCV, el cual constituye alrededor del 75% de todas las infecciones HCV. Con base en lo anterior, existe una necesidad significativa de identificar compuestos con la habilidad de inhibir HCV. La presente invención provee agentes anti-infectivos novedosos que son inhibidores de polimerasa HCV.
COMPENDIO DE LA INVENCION La presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: A es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado de grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalqu/lo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulf onilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialq uilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alqu¡lo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC = N- y RkO-, en donde R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquil)(OR0), -(alquil) (NRcRe), -SRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)RCf -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R2 y R3 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarüalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaRbNC(0)-, SRa-, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloaiquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil) (NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; alternativamente, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, están opcionalmente substituidos con (R6)m; R4 se selecciona del grupo que consiste de aicoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2 y -COOH; R5 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquenilo, aicoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloaiquilo, haiocarbonilo, heteroarilo, heteroarüalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS- Ra(0)S-, Ra(0)2S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra(0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO)(Ra)P(0)0- y -0Rk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroalquilalquilo, alcoxialcoxialquüo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquiio)(ORk), -(alquilo) (NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalqui!o, hidroxia! uilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alqu¡lo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo, RcOC(0)-, R0OC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RaRbNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(N RcRd), -alquiloS02NRcRd, -alqu¡loC(0)NRcRd-, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Re y d en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh-, -ORf, -CO(Rf), -SRf, - SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde Rc y Rd están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano , nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, - S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, - N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquiloN(Re)C(0)ORf, -alquiloN(Re)S02NRfRh, y -alquiloN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, - S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)Rh), -C(0)Rf, C(0)ORf, y -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, aiquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicioalquenilo, cicloalquenilalquilo, eterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aiquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2, -alquilo(H)(alquilo), -alquiloN(alquilo)2, -alquiloS(alquilo), -alqu¡loS(0)(alquilo), -alquiloS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquiio), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicioalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, aiquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2l -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2-, -alquiloN(H)(alquilo), -alquiloS(alquilo), -alquíloS(0)(alquilo), -alquiloS02alquilo, -alquiloN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2) -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(a!qu¡lo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, a r i I a q u i I o , cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalq uilo, aloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquiio, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(G)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alqu¡lo-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, aiquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y n es 0, 1 , 2, 3, ó 4; siempre que cuando A sea un anillo monocíclico diferente de y R4 es alcoxi, ariloxi, hidroxi, o ReS-, y R5 es hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, haterocicloalquilo, cicloalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02-, o -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Rg)Rb), -C(0)Ra, C(0)ORa, y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquenilo, o heterocicloalquilo; y siempre que además cuando A y R4 es hidroxi o ReS-, y R5 es hidrógeno, alquilo no substituido, halógeno o -ORk, y Rs es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo, o heterocicloalquilo. La presente invención también provee los procedimientos para hacer los compuestos de la presente invención y los intermediarios empleados en los procedimientos. La presente invención además provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o combinación de compuestos de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee un método para tratar o prevenir infección causada por el virus contenido en el ARN que comprende la administración a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento de la composición farmacéutica de la presente invención.
La presente invención además aún provee un método para inhibir la replicación de un virus contenido en el ARN que comprende poner- en contacto dicho virus con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente aún además provee un método para tratar o prevenir la infección causada por virus contenido en el ARN que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento la composición farmacéutica de la presente invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza en la presente especificación los siguientes términos tiene los significados indicados: Como se utiliza aquí, las formas singulares "un", "una", y "el" pueden incluir la referencia plural a menos que el contexto claramente indique lo contrario. El término "alquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen butilo, metilo, 2-metilbutilo, y similares. El término "alquenilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono que contienen por lo menos un enlace doble de carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen alilo, propenilo, 3-metil-2-butenilo, y similares. El término "alquinilo" como se utiliza aquí, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono que contienen por lo menos un enlace doble de carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinílo, 2-metil-3-butinilo, 3-pentinilo, y similares. El término "alcoxi" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular padre a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, ter-butoxi, metoxi, isopropoxi, y similares. El término "alcoxíalcoxí" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, agregado a la porción molecular padre a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi. El término "alcoxialcoxialquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alcoxialcoxi, como se define aquí, agregado a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetoximetilo, etoximetoximetilo, (2-metoxietoxi)metilo, y 2-(2-metoxietoxi)etilo. El término "alcoxialquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido por al menos un grupo alcoxi. El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxi unido a la porción molecular padre a través de otro grupo carbon-ilo. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen ter-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, y similares. El término "alcoxicarbonilalquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "alquilcarbonilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen acilo, butanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, y similares. El término "alquilcarbonilalquilo" como se utiliza aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo. El término "alquilsufanilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular padre a través de un átomo de azufre. Ejemplos de grupos alquiisulfanilo incluyen metilsulfanilo, (1 -metiletil)sulfanilo, (2-metilpropil)sulfanilo y similares. El término "alquilsulfanilalquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquiisulfanilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "alquilsulfinilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo -S(O)-. El término "alquilsulfinilalquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilsulfinilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "alquilsufonilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo -S(0)2-. El término "alquilsulfonilalquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilsulfonilalquilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "arilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo fenilo, o a sistemas de anillo fusionados de hidrocarbono tricíclico o bicíclico, en donde uno o más de los anillos es un grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionados bicíclicos tiene un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define aquí, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define aquí, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionados tricíclicos se ejemplifican a través del sistema de anillo fusionado bicíclico a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define aquí, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define aquí, u otro grupo fenilo. Ejemplos de grupos arilo incluyen antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, y similares. Los grupos arilo de la presente invención se pueden conectar a la porción molecular padre a través de cualquier átomo de carbono substituible del grupo.' Los grupos arilos de la presente invención pueden ser substituidos con 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halógeno, nitro, oxo, -O a, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRaRb, -OS02Ra, -OS02NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -S02ORa, -S02NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(0)Ra, -N(Re)C(0)ORa, -N(Re)C(0)NRaRb, -N(Re)S02Ra, -N(Re)S02NRaRb, -N (Re)S02N(Re)C(0)ORa, -C(0)Ra, C(0)ORa, -C(0)NRaRb, cicloalquilo, • cicloalquenilo, heterociclo, un segundo grupo arilo y heteroarilo; en donde cada uno de alquilo, alquenilo y alquinilo está independientemente con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, formilo, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(O) NRaRb, -OS02Ra, -OS02NRaRb) -SRa, -SORa> -S02Ra, -S02ORa, -S02NRaRbl -NRaRb, -N(Re)C(0)Ra, -N(Re)C(0)ORa, -N(Re)C (0)NRaRb, -N(Re)S02Ra, -N(Re)S02NRaRb, -N(Re)S02N(Rg)C(0)ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, un segundo grupo arilo y heteroarilo; en donde Ra, Rb y Re son como se definen aquí, y en donde el segundo grupo arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo y el heterociclo pueden substituirse con 0, 1, 2 ó 3 su bstituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O(alquilo), alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, nitro, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(alquilo)2 y oxo. El término "arilalquenHo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquenilo. El término "arilalcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilalquilo unido a la porción molecular padre a través de un átomo de oxígeno. El término "arilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "arilcarbonilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo carbonilo.
El término "arilcarbonilalquilo", como se utiliza aquí, significa un grupo arilcarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo, como se define aquí. El término "ariloxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular padre a través de un átomo de oxígeno. El término "ariloxialquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo ariloxi unido a la porción molecular padre a través de un átomo de alquilo. El término "arilsulfanilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular padre a través de un átomo de azufre. El término "arilsulfanilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilsulfanilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "arilsulfonilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo sulfonilo. El término "arilsulfonilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilsulfonilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "carboxi", como se utiliza aquí, se refiere a -C02H. El término "carboxialquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo carboxi unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo.
El término "ciano", como se utiliza aquí, se refiere a -CN. El término "cianoalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo ciano unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "cicloalquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, parcialmente insaturado, no aromático, que tiene de tres a catorce átomos de carbono y cero átomos heterogéneos. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, norbonilenilo, y similares. Los grupos cicloalquenilo de la presente invención pueden substituirse con 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRaRb, -OS02Ra, -OS02NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -S02ORa, -S02NRaRb, -NRaRb, - (Re)C(0)Ra, -N(Re)C(0)ORa, -N(Re)C(0)NRaRb, -N(Re)S02Ra, -N(Re)S02NRaRb, -N(Re)S02N(Re)C(0)ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaR, cicloalquilo, un segundo cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y etilenodioxi; en donde cada uno del alquilo, alquenilo, y alquinilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de de ciano, formilo, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRaRb, -OS02Ra, -OS02NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -S02ORa, -S02NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(0)Ra, -N(Re)C(0)ORa, -N(Re)C(0)NRaRb, -N(Re)S02Ra, -N(Re)S02NRaR , -N (Re)S02N(Re)C(0)ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaR, cicloalquilo, un segundo cicloalquenilo, heterocicio, arilo, y heteroarilo; en donde Ra, Rb, y e son como se definen aquí, y en donde el cicloalquilo, el segundo cicloalquenilo, el heterociclo, el arilo y el heteroarilo pueden estar substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de! grupo que consiste de -OH, -O(alquilo), alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halógeno, oxo, haloalcoxi, haloalquilo, nitro, oxo, -NH2, -N(H)(alquilo), -N (alquilo)2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alqu¡lo)2. El término "cicloalquenilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo cicloalquenilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "cicloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarbono monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, que tiene de tres a catorce átomos de carbono y cero átomos heterogéneos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo [3.1.1 ]heptiio, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, adamantilo, y similares. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden ser substituidos con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRaRb, -OS02Ra, -OS02NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -S02ORa, -S02NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(0)Ra, -N (Re)C(0)ORa, -N(Re)C(0)NRaRb, -N(Re)S02Ra, -N(Re)S02IMRaRb, -N(Re)S02N(Re)C(0)ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, un segundo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, y etilenodioxi; en donde cada uno del alquilo, alquenilo, y alquinilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, formilo, halógeno, oxo, -ORa, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRaRb, -OS02Ra, -OS02NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -S02ORa, -S02NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(0)RB, -N(Re)C(0)ORa, -N(Re)C(0)NRaRb, -N(Re)S02Ra,. -N(Re)S02NRaR , -N(Re)S02N(Re)C(0)ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, un segundo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; en donde en donde Ra, Rb, y Re son como se definen aquí, y en donde el cicloalquilo, el segundo cicloalquenilo, el heterociclo, el arilo y el heteroarilo pueden estar substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O(alquilo), alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, nitro, oxo, -NH2, -N(H)(alquilo), -N (alquilo)2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2. El término "cicloalquilalquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquenilo. El término "cicloalquilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "formilo", como se utiliza aquí, se refiere a -CHO. El término "formilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo formilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. Los términos "halo", y "halógeno", como se utilizan aquí, se refieren a F, Cl, Br e I. El término "haloalcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo haloalquilo unido a la porción molecular padre a través de un átomo de oxígeno. El término "haloalcoxialquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo haloalcoxi unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "haloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido por uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. El término "heteroarilo", como se utiliza aquí, se refiere a un anillo de cinco a seis miembros aromático en donde por lo menos un átomo se selecciona del grupo que consiste de N, O y S, y los átomos restantes son carbono. El término "heteroarilo" también incluye sistemas bicíclicos en donde un anillo de heteroarilo se fusiona a un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define aquí, un grupo heterociclo, como se define aquí, o un grupo heteroarilo adicional. El término "heteroarilo" también incluye sistemas tricíclicos en donde un sistema bicíclico está fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicioalquilo monocíclico, como se define aquí, un grupo heterociclo, como se define aquí, o un grupo heteroarilo adicional. Los grupos heteroarilo están conectados a la porción molecular padre a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno substituible en los grupos. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazoliio, benzoxadiazolilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzotiazolilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazoliio, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidroq uinoliniio, tetrahidropiranilo, triazinilo, y similares. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden ser substituidos con 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formiio, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRaRb, -OS02Ra, -OS02NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -S02ORa, -S02NRaRb, -NRaRb, -N (Re)C(0)Ra, -N(Re)C(0)ORa, -N(Re)C(0)NRaRb, -N(Re)S02Ra, -N(Re) S02NRaRb, -N(Re)S02N(Re)C(0)ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C (0)NRaRb, cicioalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, y arilo y un segundo grupo heteroarilo; en donde cada uno del alquilo, alquenilo y alquinilo está independientemente substituido con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, formiio, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRaRb, . -OS02Ra, - OS02NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -S02ORa, -S02NRaRb, -NRaRbl -N(Re)C(0)Ra, -N(Re)C(0)ORa, -N(Re)C(0)NRaRb, -N(Re)S02Ra, -N(Re)S02NRaRb, -N(Re)S02N(Re)C(0)ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, y arilo y un segundo grupo heteroarilo; en donde Ra, Rb y Re son como se definen aquí, y el segundo grupo heteroarilo, el arilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, y el heterociclo pueden estar independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O(alquilo), alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, nitro, -NH2, -N(H) (alquilo), -N(alquilo)2> -C(0)OH, -C(0)0(aiqu¡lo), -C(0)NH2, -C(0)N (H)(alquilo), -C(0)N(alqu¡lo)2 y oxo. Además, los átomos heterogéneos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados u oxidados al N-óxido. También, el nitrógeno que contiene los anillos puede ser opcionalmente N-protegido. El término "heteroarilalquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquenilo. El término "heteroarilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "heteroarilsulfoniio", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo sulfonilo. El término "heteroarilsulfonilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilsulfonilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "heterociclo", como se utiliza aquí, se refiere a anillos de tres, cuatro, cinco, seis, o siete miembros saturados o parcialmente insaturados, no aromáticos conteniendo por lo menos un átomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. El término "heterociclo" también incluye sistemas bicíclicos en donde un anillo heterociclo esta fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define aquí, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define aquí, o un grupo heterociclo monocíclico adicional. El término "heterociclo" también incluye sistemas tricíclicos en donde un sistema bicíclico está fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define aquí, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define aquí, o un grupo heterociclo monocíclico adicional. Los grupos heterocíclicos de la invención están conectados a una porción molecular padre a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno substituible en el grupo. Ejemplos de grupos heterociclo incluyen benzoxazinilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1 ,3-dioxanilo, ,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, ¡soindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, y similares. Los grupos heterociclo de la presente invención pueden ser substituidos con 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRaRb, -OS02Ra, - OS02NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -S02ORa, -S02NRaRb, -NRaRb, -N (Re)C(0) Ra, -N(Re)C(0)ORa, -N(Re)C(0)NRaRb, -N(Re)S02Ra, -N(Re)S02NRaRb, -N (Re)S02N(Re)C(0)ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, cicloalquilo, cic!oalquenilo, un segundo heterociclo, arilo, heteroarilo, y etilenodioxi; en donde cada uno de alquilo, alquenilo y alquinilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, formilo, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRaRb, -OS02Ra, - OS02NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -S02ORa, -S02NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(0)Ra, -N(Re)C(0)ORa, -N(Re)C(0)NRaRb, -N(Re)S02Ra, -N(Re)S02NRaRb, -N (Re)S02N(Re)C(0)ORa, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, cicloalquilo, cicloalquenilo, un segundo heterociclo, arilo, y heteroarilo; en donde Ra, Rb y Re son como se definen aquí, y en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, el segundo heterociclo, el arilo y el heteroarilo pueden ser independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -O(alquilo), alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, nitro, -NH2, -N(H) (alquilo), -N(alquilo)2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)NH2, -C(0)N (H)(alquilo), y -C(0)N(alquílo)2. Además, los átomos heterogéneos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados u oxidados al N-óxido. También, el nitrógeno que contiene los anillos heterocíclicos puede ser opcionalmente N-protegido.
El término "heterocicloalquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterociclo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquenilo. El término "heterocicloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterociclo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "heterociclocarbonüo", como se utiliza aquí, significa un heterociclo, como se define aquí, unido a la porción molecular padre a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterociclocarbonilo incluye, pero no se limitan a, pirrolidincarbonilo, y piperazin-1 -ilcarbonilo. El término "hidroxi", como se utiliza aquí, se refiere a -OH. El término "hidroxialquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido por ai menos un grupo hidroxi. El término "nitro", como se utiliza aquí, se refiere a -N02. El término "nitroalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo substituido por al menos un grupo nitro. El término "oxo", como se utiliza aquí, se refiere a =0. El término "sulfanilo", como se utiliza aquí, se refiere a -S-. El término "sulfinilo", como se utiliza aquí, se refiere a -SO-. El término "sulfonilo", como se utiliza aquí, se refiere a -S02-- Se entiende que alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquinilo, alquilsulfanilo, alquilsufanilalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilalquenilo, arilalcoxi, a r i 1 a I q u i I o ariloxialquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterosulfonilalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalq uilo, hidroxialquilo y nitroalquilo pueden ser opcionaimente substituidos. En una primera modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisomero o tautómero de la misma, en donde: A es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado de grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloaiquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloaicoxialquilo, haloalquilo, eteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroari!alquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalqu¡lo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde R está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquiio, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC, -S(0)RCI -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R2 y R3 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaRbNC(0)-, SRa-, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alqu¡l)(ORk), -(alquil) (NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N( a)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; alternativamente, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, están opcionalmente substituidos con (Rs)m; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2 y -COOH; R5 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalq uilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS- Ra(0)S-, Ra(0)2S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra(0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO)(Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroalquilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc> -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionada del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarüalquilo, heterocicloalquilo, -(alquilo)(ORk), -(alquilo) (NRaRb), -SRa, -S(0)R„ -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarüalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, R0RdNalquiloC(0)-, RaRbNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y R están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -alquiloS02NRcRd, -alquiloC(0)NRcRd-, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh-, -ORf, -CO(Rf), -SRf, - SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRtlI -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde Rc y Rd están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano , nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, - S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)2Rf, -0Rf, -N(Rf)Rh), -C(0)Rfl -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N (H)NRfRh, - N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquiloN(Re)C(0)ORf, -alquiloN(Re)S02NRfRh, y -alquiloN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilaiquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, - S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)Rh), -C(0)Rf, C(0)ORf, y -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilaiquilo,. cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilaiquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)a!quilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2, -alquilo(H)(alquilo), -alquiloN(alquilo)2, -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alquiloS02alquilo, -N(H)C(0)NH2l -C(0)OH, -C(0)0(alquüo), -C(0)alqu¡lo, -C(0)NH2, -C(0)NH2l -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alqu¡lo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalq uenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alq uilo)2, -S(alquilo), -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2-, -alquiloN(H)(alquilo), -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alquiloS02alquílo, -alquiloN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alqu¡lo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalq uilalquilo, formila!quilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alqu¡lo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquiIo-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(aiquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, , 2, 3, ó 4; y n es 0, 1 , 2, 3, ó 4; siempre que cuando A sea un anillo monocíciico diferente de y R4 es alcoxi, ariloxi, hidroxi, o ReS-, y R5 es hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, haterocicloalquilo, cicloalquilo, nitro,RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02-, o -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(RB)Rb), -C(0)Ra, C(0)ORa, y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquenilo, o heterocicloalquilo; y siempre que además cuando A es y R4 es hidroxi o ReS-, y R5 es hidrógeno, alquilo no substituido, halógeno o -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo, o heterocicloalquilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (1), en donde A es un anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I), en donde A es un anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I), en donde A se selecciona del grupo que consiste de naftilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolllo, benzoxazinilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y naftiridinilo, cinolinilo y pteridinilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I), en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazoliio, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazoiilo, tetrazolilo, fenilo, piridilo, piridazinilo y p irim id i n i lo . Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cicloalquilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo den ciclopentilo o ciclohexilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), Ra bNC(0)-, SRa-, -S(0)Ra-, -S(0)2Ra y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, aiquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alquilo)(ORk), -(alquilo) (NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(O) ORa y -C(0)NRaRb- Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 es hidroxi, halógeno, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)NH2, -N3, -N(H)(hidroxialquilo), o RCS-. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es arilo y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo, oxazoülo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es fenilo y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (l) en donde A es fenilo y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos son piridilo.
Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es fenilo y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos son tienilo. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es heteroarilo y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es tienilo y 2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de fenilo, piridilo; pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es tienilo y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de fenilo. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es tienilo y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos son piridilo. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridilo y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridilo y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de piridilo. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A fenilo, tienilo, piridilo, imidazolilo, benzooxazolilo, benzoxazinilo, o benciimidazolilo, y R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, . heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaRbNC(0)-, SRa-, -S(0)Ra-, -S(0)2Ra y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alquilo)(ORk), -(alquilo) (NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(O) ORa y -C(0)NRaRb. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, y pirimidinilo, y R4 es hidroxi. En aún una modalidad más preferida, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridilo, fenilo, tienilo, imidazolilo, benzoxazolilo, benciimidazolilo, o benzoxazinilo, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y R4 es hidroxi. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridilo; R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de piridilo; y R4 es hidroxilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridilo, fenilo, tienilo, imidazolilo, benzoxazolilo, benciimidazolilo, o benzoxazinilo, R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaRbNC(0)-, SRa-, -S(0)Ra-, -S(0)2Ra y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alquilo)(ORk), -(alquilo) (NRaRb), -SRa. -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -0Rk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra> -C(0) 0Ra y -C(0)NRaRb; y R4 es hidroxi. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I) en donde A es piridilo, fenilo, tienilo, imidazolilo, benzoxazolilo, benciimidazolilo, o benzoxazinilo, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridazinilo, ciclohexilo o ciclopentilo, R4 es hidroxi y R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo , alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, a r i I a I q u i 1 o , carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquiio-, RaRbNC(0)alquilo-, RfRgC = N y RkO-. Los compuestos ilustrativos de la primera modalidad de la presente invención de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: 1-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2-(1H)-ona; [3-(1 , 1 - dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il]acetato de etilo; 1-(3-anilinopropil)-3-(1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona; [3-(1 ,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡azin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,8-naftiridin-1 (2H)-il]propanal; 1-[3-(dimet¡lamino)prop¡l]-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-¡l)-4-hidroxi-1 ,8-naft¡ridin-1 (2H)-ona; 1 -{3-[[2-(dimet¡lamino)etil](metil)amino]propil}-3-( ,1 -dióxido- 4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftirid¡n-2(1 H)-ona; 1 -(2-aminoetil)-3-(1 , 1 -dióx¡do-4H~1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-¡l)-4-h¡droxi-1,8-naftir¡din-2(1H)-ona; 1-[3-(d¡etilam¡no)prop¡l]-3-(1,1-dióxído-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4-h¡droxi-1 ,8-naftiridin-2(1H)-ona; 1-(bencilox¡)-3-(1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona; 1 -(bencilox¡)-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡drox¡-1 ,8-naft¡ridin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4-hidrox¡-1 - ¡sobutoxi-1,8-naftir¡din-2(1H)-ona; 1-benc¡l-4-clorp-3-(1 , 1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-1 , 8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1 -but¡l-4-chloro-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 , 8-naftiridin-2(1H)-ona; 4-amino-1 -butil-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-iI)-1 , 8-naftiridin-2(1H)-ona; 1-buti!-3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-metilamino)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona; 1 -butil-4-(dimet¡lamino)-3-(1 , 1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin- 3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona; 1-butil-3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4- enzotiadiazin-3-il)-4-hidrazino- ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 4-azido-1-butil-3-(1 , 1 -dióxido-4H- 1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- , 8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1-butil-3-(1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-[(2-hidroxietil)amino]-1 ,8-naftiridin-2(1H)-ona; N-[3-(4-hidroxi-1-isopent i 1-2-0X0-1, 2-dihidro-1,8-na ftiridin-3-il)- , 1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N'-(2-feniletil)sulfamida; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-il)- ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-¡l]diazat¡ano-1 -carboxilato de bencilo; -[3- (4-hidroxi-1-isopenti 1-2-0X0-1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-il)-1,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-be n zotia d ¡azi n-7-il]sulf amida; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi:1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-propildiazatiano-1 -carboxilato de bencilo; N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 , 8] naf tí ri d in-3-i I )-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N'-pro ilsulfamida; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[ , 8]naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de metilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de alilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1 -isopent¡l-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazat¡ano-1 -carboxilato de 2-propinilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxid 0-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de 2-cianoetilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 , 8]naftiridin-3-il)-1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il] diazatiano-1 -carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-ii)-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de bencilo; 2,2-dióxido de 3-.[3-(4-hidroxi-1 - isopentil~2-oxo-1 ,2-dihid ro[ 1 , 8]naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxid 0-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de metilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro [1, 8]naftiridin-3-il)-1 ,1 -dióxid 0-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-metildiazatiano-1 -carboxilato de bencilo; N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8]naft¡ridin-3-il)-1,1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N'-metilsuIfamida; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxid o-4 H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano- -carboxilato de 2-aminoetilo; N-ciclopentil-N'-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-di idro[1 ,8] naftiridin-3-¡l)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-7-il]sulfamida; N-cicl o butil-N'-[3-(4-h id rox¡-1-isopen ti 1-2-0X0-1 ,2-d¡hidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida; N-[3-(4-hidrox¡-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro[1 ,8]naftir¡din-3-il) 1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N'-(4-piperidinil)sulfamida; N-(2-hidroxietil)-N'-[3-(4-hidroxi-1-isopenti!-2-oxo-1 ,2-dihidro [1 ,8]naftiridin-3-il)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-sulfamida; 3-[({[3-(4-h i droxi-1-isopenti 1-2-0X0-1 ,2-d¡hidro[1 ,8]naftiridin-3-il)-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfon¡l)amino]-propanamida; N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 , 8] naft i ri d i n -3- ¡ I) 1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1 -azetidinsulfonamida; 3-h¡droxi-N-[3-(4-hidroxi-1-isopenti 1-2-0X0-1 ,2-dihidro[1 ,8]-n af tirid í n-3- i I )- ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1 -azetidinsulfonamida; 3-a mino-N -[3- (4-h id roxi- 1 - isopenti 1-2-0X0-1 ,2-dihidro[1 ,8]-naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1 -pirro lidinsulfonamida; N-[3-(4-hidroxi-1-isopentiI-2-oxo-1 ,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il) 1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1 - piperidinsulfonamida; N-bencil-N'-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida; 3-[({[3-(4-hidroxi- -isopenti l-2-oxo- ,2-díhidro[1,8]naftiridin-3-il)- ,1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfonil)amino] benzoato de etilo; ácido 3-[({[3-(4-hidroxi-1-isopent¡l-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-il]am¡no}-sulfonil)amino] benzoico; 3-[({[3-(4-hidrox¡-1 -isopentil-2~oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-7-il]amino}sulfonil)amino] benzamida; N-(2-aminoetil)-N'-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 , 8] naf tiri di ?-3-i! )- 1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida; 1 - ({[3-(4-h i droxi-1-isopenti 1-2-0X0-1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-il)-1,1 -dióxido -4 H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfonil)-3-piperidincarboxilato de etilo; (2S)-1-({[3-(4-h¡droxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il] am¡no}sulfonil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo; - N - [3- (4-h id roxi-1-isopen ti 1-2-0X0-1 ,2-dihidro[1 , 8] naftiri d in-3-?)- 1.1- dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-pirrolidinsulfonamida; 3- h id roxi-N-[3-(4-h id roxi-1-isopent ¡1-2-0X0-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftirid in-3-iI)-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-¡l]-1 -piperidinsulfonamida; 2,2-dióxido de N-(2-furilmetil)-3-[3-(4-hidro i 1 - isopentil-2-??? 1.2- dihidro[1,8] naftirid i n-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7 il]diazatiano-1 -carboxamida; 4- amino-6-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1 -Dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-7-hidroxi-4- (isobutilamino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(3S)-3-metilciclopentil]am¡no}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4-{[1 -cicloprop¡letil]am¡no}-6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5-(4H)-ona; 4-(butilamino)-6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazi ?-3-i l)-4-[(2-etilb util ) amino]-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4- (pentilamino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(3-metilbutil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4-[(3,3-dimetilbutil)amino]-6-(1 , 1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(3-metilbenci!)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dioxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(2-metilbencil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotíadiazin-3-il)-7-hidrox¡-4-[(4-metilbencil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(3-metiIbut-2-enil)amino]tieno[3,2-b] iridin-5(4H)-ona; 6-(1 , 1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-¡l)-7-h¡droxi-4-(propilamino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-h¡drox¡-4-[(piridin-4-ilmetil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]t¡eno[3,2-b]p¡ridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4- [(piridin-2-ilmet¡l)amino]tieno[3,2-b]p¡ridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-di6xido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-7-hidrox¡-4-[(3-metox¡benc¡l)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡azin-3-il)-4-[(3-f urilmetil) am¡no]-7-hidroxitieno[3,2-b]pir¡din-5(4H)-ona; 3- (1 [6-(1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-5-oxotieno[3,2-b]piridin-4(5H)-il]amino}metil)benzonitrilo; 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-7-h¡droxi-4-[(tien-3 ¡lmetil)amino]t¡eno[3,2-b]pirid¡n-5(4H)-ona; 4-(ciclobut'ilamino)-6-(1 , 1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il) 7-h¡droxitieno[3,2-b]pirid¡n-5(4H)-ona; 4- (bencilamino)-6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]pirid¡n-5(4H)-ona; 4-[(cicIohexilmetil)amino]-6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡az¡n-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]pir¡din-5(4H)-ona; 6-(1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-7-hidroxi-4-[(1 ,3-tiazol-5-ilmetil)amino]t¡eno[3,2-b]pirid¡n-5(4H)-ona; 4-[(3-bromobencil)amino]-6-(1 , 1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]p¡r¡din-5(4H)-ona; 4-(ciclohexi lamino) -6 -(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il) 7-hidroxitieno[3,2-b] piridin-5 (4H)-ona; 4-(ciclopentilamino)-6-(1 , 1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4-(cicloheptilamino)-6-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-7-h¡drox¡-4-{[(1 R, 3S)-3-metilciclohexil]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡az¡n-3-il)-7-h¡droxi-4-{[(1 R, 3R)-3-metilciclohexii]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-[(1-etilpropil) amino]-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡az¡n-3-il)-7-hidrox¡-4{[1-feniletil]amino}t¡eno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(1 R)-1-metilbutil]amino}tieno[3,2-b]p¡ridin-5(4H)-ona; 4-(ciclobutilamino)-6-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxit¡eno[3,2-b]pirid¡n-5(4H)-ona; 4-[(ciclopropilmetil)amino]-6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxit¡eno[3,2-b]p¡ridin-5(4H)-ona; 2-({3-[4-(ciclohex¡lamino)-7-hidroxi-5-oxo-4, 5-dihidrotieno [3,2-b] p¡rid¡n-6-il]-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-¡l}ox¡)acetamida; N-({3-[1 - (ciclobutilam¡no)-4-h¡drox¡-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil]-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il} metil)urea; 1 -bencil-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetox¡)metil]-1 , 1 -dióx¡do-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiaz¡n-3-il}quinolin-2(1 H)-ona; 1-Bencil-4-hidrox¡-3-[7-(hidroximetil)-1 ,1-dióxido-4H-tieno [2,3 e] [1 ,2,4]tiadiaz¡n-3-il]quinol¡n-2(1 H)-ona; 1,1-dióxido de ácido 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2 dihidroquinolin-3-il)-4H-tieno [2,3-e] [1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico; 1,1-dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 il)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiaz¡n-7-carboxamida; 1,1-di óxido de 3-( -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 il)-N-(2-hidroxietil)-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiad¡az¡n-7-car oxamida; ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dih¡droquinolin-3 il)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(aminocarbonil)etil]-4H-tieno[2,3-e] [1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(1 -bencil-4-hidroxi-2 oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1,1-dióxido de 3-(1 -bencii-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidroquinolin-3 il)-N-[S)-2-hidroxi-1 -metiletil]-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1,1-dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 il)-N,N-bis(2-h¡droxietil)-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadjazin-7-carboxamida; 1,1-dióxido de 3-(1 - bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 il)-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1 -bencil-4-hidroxi-3-(7-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 - iljcarbonil}-1 ,1-dióxido- 4H-tieno [2,3-e] [ ,2,4]tiadiazin-3-il)quinolin-2(1 H)-ona; 1 ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 il)-N-(3-hidroxipropil)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1 ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 il)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1 ,1 -dióxido de 3-(1-bencil -4 -hidroxi -2-0X0-1, 2-dihidroquinolin-3 il)-N-[(1 S)-l-(hidroximetil) propil] -4H-tieno [2,3-e] [1,2, 4]tiadiazin 7-carboxamida; 1,1 - dióxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqu¡nolin-3 il)-N-[S)-1-(hidroximetil)-2-met¡lpropil]-4H-tieno[2,3e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1,1-dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2~dihidroquinolin-3-il)-N-[2-hidroxibutil]-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1,1-dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4H-tieno[2,3-e][1,2,4] tiadiazin-7-carboxamida; 1-bencil-3-[1 ,1 -dióxido-7-(piperazin-1 -ilcarbonil)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-3-il]-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 1,1-dióxido de N-[5-(aminocarbonil)piridin-2-il]-3-(1-bencil-4 hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; carbamato de [3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidroquinolin-3 il)-1,1-dióxido-4H-tieno[2,3-e] [1 ,2,4]tiadiazin-7-il]metilo; aminocarbonilcarbamato de [3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2 dihidroquinolin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][ ,2,4]tiadiazin-7-iI] metilo; 3-[7-(azidometil)-1 , 1 -d¡óxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-3-il]-1 - bencil-4-hidroxiqu¡nolin-2(1 H)-ona; 3-[7-(aminometil)-1 , 1 -dióxido- H-t¡eno [2,3-e][1 ,2,4]tiadiaz¡n-3 il]-1-bencil-4-h¡droxiquinolin-2(1H)-ona; N-{[3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-1,1-dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-ü] rri6t¡l}metansulfonamida; N-{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo~1 ,2-dih¡droqu¡nolin-3-¡l)-1 ,1 -dióx¡do-4H-tieno[2,3-e][1,2,4] t i a d ¡azi n -7-i I] met i I} nicotina mida; N-{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il]metil}morfolin-4-carboxamida; N-{[3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-1 ,1 -dióxido-4H-tieoo[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il]metil}-2-hidroxiacetamida; 1 - [(cicioprop¡Imetil)amino]-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetox¡) metil] 1 , 1 -d¡óxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-3-il}quinol¡n-2(1 H)-ona; 1 - [(ciclopropilmet¡l)amino]-4-hidrox¡-3-[7-(hidroximetil)-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il]quinolin-2(1H)-ona; N-[(3-{1 -[(ciclopropil metil )a mi no]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 ,1-dióxido-4H-t¡eno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il) metil]metansulfonamida; N-[(3-{1 -[(ciclopro il metil )a mino] -4-h id roxi-2-oxo-1 , 2-dihidroquinolin-3-il}-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il) metil]etansulfonamida; N-[(3-{1 - [(ciclopropil metil )a mi no] -4-h id roxi-2-oxo-1 ,2- dihidroquinolin-3-'i]}-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il) met¡l]propan-1-sulfonam¡da; N-[(3-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-h¡drox¡-2-oxo-1 ,2-dihidroquinol¡n-3-¡l}-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il)metil]propan-2-sulfonamida; N-[(3-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidroquinol¡n-3-¡l}-1 ,1-d¡óxido-4H-tieno[2,3-e][1 metiljbencensulfonamida; N-[(3-{1-[(c¡clopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dih¡droquinolin-3-¡l}-1 , 1 -dióx¡do-4H-t¡eno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il) metil]-1-fenilmetansulfonamida; 1 - butil-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)met¡l]-1 ,1-dióxido-4H-tieno [2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-3-il}-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1 -butil-4-hidroxi-3-[7-(hidrox¡metil)-1 , 1 -d ióxido-4H-tieno [2,3- e] [1,2,4]t¡adiazin-3-il]-1,8-naftiríd¡n-2(1H)-ona; 1,1-dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]t¡adiazin-7-carboxilato de metilo; 4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1 , 1 -d¡óxido-4H-tieno[2,3-e] [1,2,4]tiadiazin-3-il}-1-(3-metilbutil)-1,8-naft¡rid¡n-2(1H)-ona; 4-hidroxi-3-[7-(hidroximetil)-1,1-dióx¡do-4H-t¡eno[2,3-e][1 ,2,4]-tiadiaz¡n-3-¡l]-1-(3-metilbutil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1-bencil-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-4-h¡droxi-2(1 H)-piridinona; 1-bencil-3-(1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-5,6-d¡metil-2(1 H)-piridinona; 1-bencil-3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡azin-3-iI)-4-hidroxi-6-metil-5-f en ¡1-2(1 H)-piridinona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡droxi-5,6-d¡metil-1-(3-metilbutil)-2(1H)-piridinona; 3-(1 ,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(2-etiIbutil)-4-hidroxi-5,6-d¡metil-2( H)-piridinona; 1-bencil-3-( 1,1 -dióxido -4 H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡droxi-6-fenil-2(1 H)- piridinona; ,5-dibencil-3-( ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-6-metil-2(1 H)-piridinona; · 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-1-(2-etilbutil)'-4-hidroxi-6-metil-5-fen¡ 1-2(1 H)- piridinona; 1-butil-3-(1 ,1-dixido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-2(1H)-piridinona; N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-il]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}metansuIfon amida; N-[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]metansulfonam¡da; N-[3-(4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-1 ,1 -dióxido-4H-1 , 2,4-benzotiadiazin-7-il]metansulfonamida; N-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-5,6-dimetil-2-oxo- ,2-d¡hidro-3-piridinil)-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]metansulfonamida; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-1 , -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatian-1 -carboxilato de bencilo; -[3- (4-hidroxi-l- ¡sopen ti 1-2-0X0-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-1 ,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida; N-{3-[1-(ciclobu til metil)-4-h id roxi -2-0X0-1 ,2-dihidro-3-piridinil]-1 ,1-dióxido-4H- ,2',4-benzot¡adiazin-7-¡l}metansulfonamida; N-{3-[5-bromo-1 -(ciclobutilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihídro-3-piridinil]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-7-il}metansulfonamida; N-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-5-vinil-1 ,2-dihidro-3-pirid¡nil)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2, 4-benzotiadiazin-7-il] metansulfonamida; y 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-propoxiquinolin-2(1 H)-ona; o una forma sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo. En una segunda modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmula (II) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilaíquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquilo)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocic!oalquenilo , heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquiio-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC = N- y RkO-, en donde R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORa y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formiio, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra(0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alqu¡lo-, RaR NS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alqu¡lo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (Rb0) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxl, arilo, heteroariio, heterociclo, arilaiquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2RCl -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroariio, heterociclo, arilaiquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquilo)(ORk), -(alquilo) (NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaR ; en donde R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, - SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilaiquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, n itroalq u i lo, RcRdN-, RkO-. RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, -RcRdNC (O)alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, ReC(0)alquil-, RcOC (O)-, RcOC(0)alquilo, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0) Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquilo)(ORc), -(alquilo) (NRc d), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(O) ORc y -C(0)NRcRd ; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -alquiloS02NRcRd, -alquiloC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc d> en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialq uilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, . -C(0)N RfRh, -C(0)N(H)NRfR , -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -aiquiloN(Re)C(0)ORf, -alquiloN(Re)S02NRfRbl y -alquiloN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloaquenilo, cicloaquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquiio), -S (0)(alquilo), -S02alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-aiquilo, -alquiloNH2, -alquiloN(H)(alquilo), -alquiloN(alquilo)2, -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(a!quilo), -alquiloS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N (H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2 ; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclo; tivamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloclaquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(alquilo), -S(0)(alquilo), -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2, -alquiloN(H)(alquilo), -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alquiloS02alquilo, -alquiloN(alquilo)2, -N(H)C (0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(O) NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(aiquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cid oa Iq u i la I q u i I o , formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC (O)-, RaRbNC(0)alqu¡lo, RaS-, RBS(0)-; RaS02-, RaSalquilo-, Ra (O)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(a!quilo)(ORc), -(alquilo) (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02- o -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa> -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alquenilo, (cicloalquil) alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (II) en donde R4 es hidroxi. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (II) en donde R4 es hidroxi y R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RfRgC = N- y RkO-. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (II) en donde R4 es hidroxi y R se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 3 átomos de carbono, alquil de 4 átomos de carbono, alquil de 5 átomos de carbono, alquenilo 3 átomos de carbono, alquenilo de 4 átomos de carbono, alquenilo de 5 átomos de carbono, alquinilo 3 átomos de carbono , alquinilo de 4 átomos de carbono, alquinilo de 5 átomos de carbono, furil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-, tienil (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-, fenil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-, piridinil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-, tiazolil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono )-, isoxazolil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-, n aftí I ( a l q u i io de 1 a 2 átomos de carbono), benzotienil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-, ¡ndolil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-, (cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (fenilalquilo) O-, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)0-, ((cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)alquilo)0-, feniloCH = N-, NH2) (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)N(H)-, (alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono)N (H)-, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)N(H)-, ((cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono(alquilo)N(H)-, (fenilalquilo)N(H)-, (tienilmetilo)N(H)-, (tiazolilmetilo)N(H)-, (furilmetilo)N(H)-, (piridinilmetilo)N(H)-, (tetrahidropiran)N(H)-, (bencilo)N(H)-, (tetrahidronaftalenilo)N(H)-, en donde cada R1 está substituido con 0, 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, oxo, halógeno, ciáno, haloalquilo, haloalcoxi, fenilo, piperazinilo, morfolinilo, carboxi, -C(0)0(alquilo), -NH2-, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -Oalquilo, -O-fenilo. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (II) en donde R4 es hidroxi y R se selecciona del grupo que consiste de ((1 -isopropil)butil)N(H)-, ((2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metil)N (H)-, ((2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil)N(H)-, ((3-metiltien-2-il)metil)N (H)-, ((3-trifluorometil)ciclohexil)N(H)-, ((5-clorotien-2-il)metil)N(H)-, ((piridin-3-il)metil)N(H)-, (1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)N(H)-, (1, 3-tiazol-2-ilmetil)N(H)-, (1 ,3-tiazol-5-i!metil)N(H)-, (1 -ciclohexen-1 -il)etilo, (l-ciclopropiletil)N(H)-, (1 -etilbutil)N(H)-, (1 -etilpropil)N(H)-, (l-metilbutil)N(H)-, (1 -feniletil)N(H)-, ( 1 -propilbutil)N(H)-, (1-tien-3-iletil)N(H)-, (2-(1H-indol-3-il)etilo, (2-(dimetilamino)etil)(metil)aminopropilo, (2-bromobencil)N(H)-, (2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, (2-cloro-4-piridinil)metilo, (2-etil-3-metilbutil)N(H)-, (2-etilbutil)N(H)-, (2-furilmetil)N(H)-, (2-metil-1, 2-tiazol-4-il)metilo, (2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)m etilo, (2-metil-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, ((2-metilfenil)metil)N(H)-, (3,3-dimetilbutil)N(H)-, (3,5-dimetil-4-isoxazolil)metilo, (3,5-dimetilciclohexil)N(H)-, (3-bromobencil)N(H)-, (3-cianobencil)N(H)-, (3-etilciclopentil)N(H)-, (3-furilmetil)N(H)-, ((3-metoxifenil)metil)N(H)-, (3-metilbencil)N(H)-, (3-metilbut-2-enil)N(H)-, (3-metilbutil)N(H)-, (3-metilciclohexil)N(H)-, (3-metilciclopentil)N(H)-, (3-trifluorometil)benciIo, ((4-bromofenil)metil)N(H)-, (4-isopropilciclohexil)N(H)-, ((4-metoxifenil)metil)N(H)-, ((4-metilfenil)metil)N(H)-,. (5-bromo-2-tienil)metilo, (5-bromo-3-piridinil)metilo, (5-carboxi-2-furil)metilo, (5-cloro-2-tienil) metilo, (5-e toxica rbon i l-2-furil) metilo, (5-metil-2-tienil) metilo, (5-metll-3-isoxazolil)metilo, (5-metil-3-piridinil)metilo, (5-nitro-2-furil)metilo, (5-fenil-2-tienil)metilo, (5-ter-butil-2-tienil)metilo, (6,6-d¡metilbicicIo[3.1.1]hept-2-il)metilo, (6-etoxi-2-piridinil)metilo, (6-metil-2-piridinil)metilo, (ciclopropilmetil)N(H)-, (piridin-2- ¡Imetil)N(H)-, (p¡ridin-3-ilmetil)N(H)-, (piridin-4-ilmetil)N (H)-, ' (tetrahidro-2H-piran-4-il)N(H)-, (tien-2-ilmetil)N(H)-, (tien-3- ilmetii)N(H)-, 1 , 1 '-bifenil-4-ilmetilo, 1 ,3-tiazoI-4-ilmetilo, 1- adamantilmetilo, 1 -benzotien-2-ilmetilo, 1 -etilpropilo, 1 -nafti!metilo, 1 -neopentilo, 1 -feniletilo, 2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(3-tienil)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-aminoetilo, 2-cianobencilo, 2-ciclohexiletilo, (2-metilfenil)metilo, 2-metilbutilo, 2-naftilmetilo, 2-feniletilo, 2- fenilpropilo, 2-piridinilmetilo, 3-(4-metil-1 -piperazinil)propilo, 3-(4- morfolinil)propi!o, 3-(dietilamino)propilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3- anilinopropilo, 3-bromobencilo, 3-butenilo, 3-clorobencilo, 3- cianobencilo, 3-etilbutilo, 3-fluorobencilo, 3-hidroxibutilo, 3- hidroxipropilo, 3-yodobencilo, 3-metoxibencilo, 3- metoxicarbonilbencilo, 3-metil-2-butenilo, 3-metilbencilo, 3- metilbutilo, 3-nitrobencilo, 3-fenoxibencilo, 3- piridinilmetilo, 3- tienilmetilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 4-metoxibencilo, 4- metil-3-pentenilo, 4-metilbencilo, 4-metilpentilo, 4-piridinilmetilo, 4- ter-butilbencilo, -NH2, fenilmetilo, (fenilmetil)N(H)-, benciloxi, (butil)N(H)-, (ciclobutil)N(H)-, ciclobutilmetilo, cicloheptilo, (cicloheptil)N(H)-, ciclohexilo, (ciclohexil)N(H)-, ciclohexilmetilo, ciclopentilo, (ciclopentil)N(H)-, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, hidrógeno, isobutoxi, (isobutil)N(H)-, (isopropil)N(H)-, n-butilo, pentilo, (pentil)N(H)-, (fenilmetilen)N(H)-, prop-2-enilo, propan-3-al, propoxi y (propil)N(H)-.
En una tercera modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmula (III): o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquil carbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquiisulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalq u il) alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaR NC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde R1 está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRC> -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -0RC, -N(Rc)(Re), -C(O)R0, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquiio, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)aiquilo-, RaS02N(Rf)alqu¡lo-,' RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO)(Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, dxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxiaiquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(O)2R0, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRe; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C (0)ORa y -C(0)NRaR ; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, -RcRdNC (O) alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC (O)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalqu¡loC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC (O)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y R están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquilo) ' (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(R0)(Rd), -C(0)RCI -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilSOzNRcRd, -alquilC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(RC)(RD), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd. en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh) -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, N(Re)S02NRfRhl -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb, y - alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, y -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalq uilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2, -alquilo(H)(alquilo), -alquiloN(alquilo)2, -alquiloS (alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alquiloS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2> -C(0)N(H)(alqu¡lo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo · de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, oó3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaq ueniio, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2, -alquiloN (H)(alquilo), -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alquiloS02 alquilo, -alquiloN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nítroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)alquilo-, RaOC(0)alqu¡lo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxiaicoxialquilo, -(alquilo)(ORc), (alquilo)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , ó 2; y n es 0, 1 , 2, 3, ó 4; siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS, y R5 sea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaR N-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02- o -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (III) en donde R4 es hidroxi.
Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (III) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqúenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalq uenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, R,RgC=N- y RkO-. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (III) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de ((1 -isopropil)butil)N(H)-, ((2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metil)N (H)-, ((2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)metil)N(H)-, ((3-metiltien-2-¡l)metil)N(H)- ((3-trifluorometil)ciclohexil)N(H)-, ((5-clorotien-2-il)metil)N(H)-, ((piridin-3-il)metil)N(H)-, (1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)N(H)-, (1, 3-tiazol-2-ilmetil)N(H)-, (1 ,3-tiazol-5-ilmetil)N(H)-, (1-ciclohexen-1-il)etilo, (l-ciclopropiletil)N(H)-, (1 -etilbutil)N(H)-, (1 -etilpropilo)N(H)-, (l-metilbutil)N(H)-, (1 -feniletil)N(H)-, ( 1 -propi i bu ti I ) N ( H )- , (1-tien-3-iletil)N(H)-, (2-(1H-indol-3-il)etiIo, (2-(dimetilamino)etil)(metiI)aminopropilo, (2-bromobencil)N(H)-, (2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, (2-cloro-4-piridinil)metilo, (2-etil-3-metilbutil)N(H)-, (2-etilbutil)N(H)-, (2-furilmetil)N(H)-, (2-metil-1, 2-tiazol-4-il)metilo, (2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)metilo, (2-metil-1 ,3-tiazol-5-il)metilo, ((2-metilfenil)metil)N(H)-, (3,3-dimetilbutil)N(H)-, (3,5-dimetil-4-isoxazoIil)metilo, (3,5-dimetilciclohexil)N(H)-, (3- bromobencil)N(H)-, (3-cianobencil)N(H)-, (3-etilciclopentil)N(H)-, (3-furilmetil)N(H)-, ((3-metoxifenil)metil)N(H)-, (3-metilbencil)N(H)-, (3-metilbut-2-enil)N(H)-, (3-metilbutil)N(H)-, (3-metilciclohexiI)N(H)-, (3-metilciclopentil)N(H)-, (3-trifluorometil)bencilo, ((4-bromofenil)metil)N(H)-, (4-isopropilciclohexil)N(H)-, ((4-metoxifenil)metil)N(H)-, ((4-metilfenil)metil)N(H)-, (5-bromo-2-tienil)metilo, (5-bromo-3-piridinil)metilo, (5-carboxi-2-funl)metilo, (5-cloro-2-t¡enil)metilo, (5-etoxi carbo n i l-2-furil) metilo, (5-metil-2-tienil) metilo, (5-metil-3-isoxazoI¡l)metilo, (5-met¡l-3-p¡r¡dinil)metilo, (5-nitro-2-fur¡l)metilo, (5-fenil-2-tienil)metilo, (5-ter-butil-2-tienii)met¡lo, (6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-il)metilo, (6-etoxi-2-piridinil)metilo, (6-metil-2-piridinil)metilo, (ciclopropilmetil)N(H)-, (piridin-2-ilmetil)N(H)-, (piridin-3-¡lmetilo)N(H)-, ( p i ri d i ?-4-i Imeti I) N (H)-, (tetrahidro-2H-piran-4-il)N(H)-, (tien-2-i Imeti l)N(H)-, (tien-3-ilmetil)N(H)-, 1 , 1 *-b if en i l-4-il meti lo, 1 ,3-tiazol-4-ilmetilo, 1-adamantilmetiio, 1 -benzotien-2-ilmetilo, 1 -eti I prop i lo , 1 -naftilmetilo, 1 -neopentilo, 1 -feniletilo, 2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(3-tlenil)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-aminoetilo, 2-cianobencilo, 2-ciclohexiletilo, (2-metilfenil)metilo, 2-metilbutilo, 2-naftilmetilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo, 2-piridinilmetilo, 3-(4-metil-1 -piperazinil)propilo, 3-(4-morfolinil)propilo, 3-(dietilamino)propilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3-anilinopropilo, 3-bromobencilo, 3-butenilo, 3-clorobencilo, 3-cianobencilo, 3-etilbutilo, 3-fluorobencilo, 3-hidroxibutilo, 3-hidroxipropilo, 3-yodobencilo, 3-metoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 3-metil-2-butenilo, 3-metilbencilo, 3- metilbutilo, 3-nitrobencilo, 3-fenoxibencilo, 3- piridinilmetilo, 3-tienilmeti!o, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 4-metoxibencilo, 4-metil-3-pentenilo, 4-metilbencilo, 4-metilpentilo, 4-piridinilmetilo, 4-ter-butilbencilo, -NH2, fenilmetilo, (fenilmetil)N(H)-, benciloxi, (butil)N(H)-, (ciclobutil)N(H)-, ciclobutilmetilo, cicloheptiio, (cicloheptil)N(H)-, ciclohexilo, (ciclohexil)N(H)-, ciclohexilmetilo, ciclopentilo, (ciclopentil)N(H)-, ciclopropilmetiio, ciclopropiletilo, hidrógeno, isobutoxi, (isobutil)N(H)-, (isopropil)N(H)-, n-butilo, pentilo, (pentil)N(H)-, (fenilmetilen)N(H)-, prop-2-enilo, propan-3-al, propoxi y (propil)N(H)-. En una cuarta modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmula (IV) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero y tautómero del mismo, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquifo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloaicoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbBC(0)Oalquiio-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC = N- y RkO-, en donde cada R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquilo)(ORc), -(alquilo) (NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc> -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, ¦ -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado dei grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-; RaC(0)~, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquiniio, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo) (ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC. -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquiniio, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquilo)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquiniio, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(O)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, eterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquílo, RcRdN-, RkO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alqu¡lo-, RcS02-, RcS02alqu¡lo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(O)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo -, RcRdNC(0)N(Re)alquilo -, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alqu¡lo)(NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRe; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1,.2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -(alquil)S02NRcRd, -alquilC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc> -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Re y Rd. en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf),-SRf, -SORf, -S02 f, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf.), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)N RfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb; y - alqu¡IN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NR,Rh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf) -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rff -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alqu¡lo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, ariio, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alq uilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(aiquilo), -alquilS02alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2f -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salqu¡lo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), (aIquil)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -0RCI -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y n es 0, 1 , 2, 3, ó 4; siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaR N-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, ' RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02- o -ORk, y R6 sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0).2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (IV) en donde R4 es hidroxi. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (IV) en donde R es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de RaRbN-, RfRgC = N- y RkO-. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (IV) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilO-, (cicloalqull)O-, (arilalquil)O-, arilCH = N-, -NH2-, alquilN(H)-, alquenilN(H)-, cicloalquilN(H)-, (cicloalquilalquil)N(H)-, (heteroariIalquil)N(H)-, (arilalquil)N(H)- y (heterociclo)N(H)-. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (IV) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de (alquilo de 3 a 7 átomos de carbono)0-, (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)0-, fenilCH = N-, (alquilo de 3 a 7 tomos de carbono)N(H)-, (alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono)N(H)-, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)N(H)-, ((cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono(alqui!o de 1 a 2 átomos de carbono)N(H)-, (tienilmetil)N(H)-, (tiazolilmetil)N(H)-, (furilmetil)N(H)-, (piridinilmetil)N(H)-, (tetranaftalenil)N(H)-, (tetrahidropiranil)N(H)-, y (fenilalquilo)N(H)-, en donde fenilo, tienilo, tiazolilo, furilo y piridinilo de (fenilalquil)O-, fenilCH = N-, (tienilmetil)N(H)-, (tiazolilmetil)N(H)-, (furilmetil)N(H)-, (piridiniImetil)N(H)-, y (fenilalquil)N(H)-, están cada uno independientemente substituidos con 0, 1, o 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo)-, -N(alquilo)2, alquilo, halógeno, haloalquilo, carboxi, acetilo y alcoxicarbonilo. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (IV) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de (fenilmetil)N(H)-, (1 -fenilmetil)N(H)-, (ciclopropilmetil)N(H)-, (ciclohexilmetil)N(H)-, (1 - ciclopropiletil)N (H)-, fenilCH = N-, propilO-, (1 -propilbutil)N(H)-, (isobutil)N(H)-, (isopropil)N(H)-, (1 -etílpropil)N(H)-, (1 -etilbutil)N(H)-, (2-etilbutil)N(H)-, (1 -isopropilbutil)N(H)-, (1 -metilbutil)N(H)-, (3-metilbutil)N(H)-, (3,3-dimetilbutil)N(H)-, (propil)N(H)-, (pentil)N(H)-, (2-et¡l-3-metilbutil)N(H)-, (3-metilbutil-2-enil)N(H)-, (ciclobutil)N(H).-, (ciclopentil)N(H)-, (ciclohexil)N(H)-, (cicloheptil)N(H)-, (tienilmetil)N(H)-, (furilmetil)N(H)-, (tiazoIimetil)N(H)-, (piridinilmetil)N(H)-, (tetrahidronaftalenil)N(H)-, y (tetrahidropiranil)N(H)-, en donde el fenilo, tienilo, tiazolilo, furilo y piridinilo de (fenilmetil)O-, fen¡ICH = N-, (tienilmetiI)N(H)-, (íiazolilmetil)N(H)-, (furimetil)N(H)-, (piridinilmetil(N(H)-, (fenilmet¡l(N(H)-, (l-feniletil)N(H)-, cada uno está independientemente substituido con 0, 1, o 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, hidroxilo, metoxi, -NH2l -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, metilo, halógeno, halometilo, carboxi, acetilo y alcoxicarbonilo. Los compuestos ilustrativos de la cuarta modalidad de la presente invención de la fórmula (IV) incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h'idroxi-1-{[(1 E)-fenilmetilen]amino}-2(1 H)-qu¡nolinona; 1 -amino-3-(1 , 1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiazidin-3-il)-4-hidroxi-2(1 H)-quinolinona; 3-(1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-pro oxiquinolin-2-(1H)-ona; 1-(bencilamino)-3-(1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiqu¡nolin-2(1 H)-ona ; 1 -amino-3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquino!in-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(1-propilbutil)feniletil]amino}quinolin-2(1 H)-ona ; 3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡drox¡-1 -(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona; 3-(1 ,1-díóxido-4H-1,2,4-benzotiacliazin-3-il)-1-[(1-etilpropil)-am¡no]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona; 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡droxi-1-(pentilamino)quinolin-2(1H)-ona; 1 - (ciclo hexilam¡noj-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidrox¡quinolin-2(1H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-1 -{[(2-metil-1,3-t¡azoI-4-¡l)metil]amino}qu¡nol¡n-2(1H)-ona; 3-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -(isorpropilamino)quinolin-2(1H)-ona; 1-(ciclobutilamino)-3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona; 1 - (ciclopentilamino)-3-(1 ,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡az¡n-3-il)- 4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -{[3-metilc¡clopent¡l]am¡no)quinol¡n-2(1H)-ona; 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡droxi-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino) quinolin-2(1H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzot¡adiazin-3-iI)-1-{[1-etiIbutiI]-amino}-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(3R)-3-metilc¡clohex¡l]amino}quinol¡n-2(1 H)-ona; 1-(ciclopentilam¡no)-3-(1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidroxiqu¡nolin-2(1H)-ona; 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-3-¡l)-1-{[3- etilciclopentil]am¡no}-4-hidroxiquinolin2-(1 H)-ona; 3-(1 ,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazm-3-¡l)-4-h¡drox¡-1-{[1-isopropilbutil]amino}quinolin2-(1H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -{[1 -feniletil]amino}-quinolin-2-(1 H)-ona; 3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -{[1 -tien 3- iletil]am¡no}qu¡nolin-2-(1H)-ona; 1-{[3,5-dimetilciclohexil]am¡no}-3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-4-h¡droxiquinol¡n-2-(1 H)-ona; 3-(1 , 1 -dióxÍdo-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-1 -[(4-¡sopropilciclohexil) amino] qu¡nolin-2 (1H)-ona ; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[1 ,2,3, 4- tetra h id ron afta len-2-¡ la mino]quinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -{[3-(trifiuorometil)ciclohexil]amino}quinolin-2(1 H)-ona; 1-(butilamino)-3-(1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4-hidroxiqu¡nolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -[(3-metilbutil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 3-(1 ,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(3-furilmetil)-amino]-4-hidroxiquinoIin-2 (1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 - [(2-furilmetil) amino]-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -[(tien-2 ¡lmetil)am¡no]quinolin-2(1H)-ona; 3-(1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3 -il)-4-hidroxi-1-[(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1 H)-ona ; 3-(1 , 1-dioxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3 -il)-1-{[(2R)-2-etil-3-metilbutil]amino}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona ; 3-(1 , 1-dioxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3 -il)-4-hidroxi-1-[(4-metilbencil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 3-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3 -il)-4-hidroxi-1-[(3-metilbencil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 3-(1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-3 -il)-4-hidroxi-1-[(2-metiIbencil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 3-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3 -il)-4-hidroxi-1{[(3-metiltien-2-il)metil]amino}quinolin-2(1 H)-ona; 3-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3 -il)-4-hidroxi-1-[(4-metoxibencil)amino]quinolin-2(1 H)-ona; 1-{[(5-clorotien-2-il)met¡l]amino}-3-(1,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 1-{[(2-cloro-1 ,3-tiazoi-5-¡l)metil]amino}-3-(1 ,1-dióxido-4H-1 , 2,4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2 (1H)-ona; 1-[(3-bromobencil)amino]-3-(1 , 1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxiquinolin-2 (1H)-ona; 1 -[(4-bromobenciI)amino]-3-(1 , 1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 1-[(2-bromobencil)amino]-3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1- [(piridin-3- ¡lmetil)amino]quinolin-2(1 H)-ona; 3-({[3-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxoquinolin-1 (2H)-il] amino} met¡l)benzonitrilo; 2-{(3-[1 -(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-bGnzot¡adiazin-7-il}oxi)acetamida; 2-({3-[1 - (ciclopentilamino)-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidroquinolin- 3- ¡l]-1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il} oxi)acetam¡da; 2-({3-[1-(ciclohexilamino)-4-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidroquinol¡n-3 ¡I]-1 ,1-dióxido- 4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-7-¡l} oxi)acetamida; 2-[(3-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-7-¡l)oxi] acetamida; 2-({3-[4-hidrox¡-1 -(isobut¡lamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3~ i l] -1,1 -di óxido-4H-1,2-benzotiazin-7-il} oxi)acet amida; 2-({3-[1 -(buti lamín o)-4-h id roxi-2-oxo- ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il} oxi)acetamida; 2-[(3-{4-hidroxi-1-[(3-metilbutil)amino]-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 , 1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiaz¡n-7-il)ox¡] acetamida; 3-(8-amino-7-hidroxi-1 , 1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4- hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona; 2-({8-amino-3-[4-hidroxi-1 -(isobutilamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquiiiolin-3-il]-1 , 1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-7-il}ox¡) acetamida; 2-({3-[4-hidroxi-2-oxo-1 - (propilamino)-l ,2-dihidroquinoIin-3-il]-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetamida; 2-({3-[4-hidroxi-1-(isobut¡lamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroqu¡nolin-3-il]-1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-7-il}oxi)propanamid'a; 2- ({3-[4-hidroxi-1 - (isobutilamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 , 1 -dióxido- 4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il} oxi)butanamida; metansulfortato de 8-amino-3-[4-hidroxi-1 -(isobutilamino)-2 oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-íl]-1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-ilo; 1 - [(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-3-(7-h¡drox¡-8-nitro-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)quinolin-2(1 H)-ona; 3- (7-{2-[(3S)-3-aminopirroiidin-1-il]-2-oxoetoxi}- ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona; 2- [(3-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-'1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-¡l)oxi]-N-etilacetamida; ácido [(3-{-[(cicloprop¡lmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2 dihid roquín olin-3-il}-1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-il)oxi]-acético; 3-{7-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi]-1 , 1 -dióxido-4H- 1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il}-1 - [(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2 (1H)-ona; 3- (8-amino-7-hidroxi-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzoliadiazin-3-il)-1 - [(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinol¡n-2(1 H)-ona; 2-[(8-amino-3-{1 - [(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidroquinoIin-3-il}-1 , 1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxí] acetamida; [(8-amino-3-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-7-il)ox¡] aceíonitrilo; 1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidrox¡-3-[7-(2-hidroxietox¡)-1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]quinolin-2(1H)-ona; 1-[(c¡clopropilmeí¡l)amino]-4-hidroxi-3-[7-(1H-¡m¡dazoI-2-¡lmetoxi)-1 ,1 -d¡óx¡do-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il]qu¡nol¡n-2(1 H)-ona; 1-[(c¡clopropilmet¡l)amino]-3-[1,1-dióx¡do-7-(1 ,3-tiazol-2-ilmetoxi)-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il]-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 1 -[cic!opropi!metil)amino]-3-[7-(4,5-dihidro1 - imidazol-2-¡lmetoxi)-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiaz¡n-3-il]-4-h¡droxiquinolin-2 (1H)-ona; 2-{[(3-{1-[(ciclopropilmet¡l)am¡no]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-7-il) oxi]metil}-1 ,3-t¡azol-4-carbonitrilo; 3-[7-(2-aminoetoxi)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1 - [(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; N-{2-[(3-{1 -[(ciclopropilmetil)am¡no]-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidroquinol¡n-3-il}-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-7-il)ox¡]etil} metansulfonamida; 3-{7-[(5-bromopiridin-2-il)ox¡]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il}-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinoIin-2(1 H)-ona; 4-hidroxi-1 - (¡sobutilamino)-3-{7-[(3-nitrop¡ridin-2-il)ox¡]-1 ,1 - dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-¡l}qu¡nolin-2(1 H)-ona; 3-{1 ~[(cicloprop¡lmetil)amino]-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dih¡droquinolin-3-il}-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡azin-7-ilcarbamato de ter-butilo; - 3-(7-amino-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 - [(ciclopropilmetil)am¡no]-4-hidroxi uinolin-2(1 H)-ona; 2-cloro-6-({3-[4-h¡droxi-1 - (isobutilamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-¡l]-1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-¡l}oxi) isonicotinato de metilo; N-{3-[1 - (ciclobutilam¡no)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinol¡n-3-il]-1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}metansulfonamida; N-(3-{1 -[(c¡clopropilmetil)amino]-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-d¡hidroquinolin-3-¡l}-1,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-¡l) metansulfonamida; N-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-3- · quinol¡nii}- , 1 - dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-7-il) metansulfonamida; 2-{[3-(1 -amino-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolin¡l)-1 , 1 -d¡óx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il] oxijacetamida; N-{3-[1 -(cid obuti lamín o)-4-h id roxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinol¡nil]-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}etansulfonamida; 2,2-dióxido de 3-{3-[1-(cíclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}diazatian-1 -carboxilato de bencilo; N-{3-[1-(ciclobut¡lamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3- quinolinilJ-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}-N'-metilsulfamida; y N-{3-[1-(ciclobut¡lamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolin¡l]-1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzot¡adiazin-7-¡l}sulfamida; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo. En una quinta modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Va) (Va) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalq uilo, alquilo, alquil carbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, h id roxialq u i I o, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y Rk0-, en donde R está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, a r i I o , heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquiio)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC1 -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquiniio, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquiniio, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquiniio, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRbl -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0) RaRb y -NC(0)Ra; Ra y R en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, •cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con ei átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ' alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -(alquil)S02NRcRd, -alquilC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y d, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquiI)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02N RfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb, y -alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alq uil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquil-OH, -alquíl-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alqu¡IS(0)(a!quilo), - a I q u i I S O 2a ! q u i I o , -N(H)C(0)NH2. -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)aiquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquiIo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2l -S(alquilo), -S(0)alquiIo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -alquilN(alquilo)?, -N(H)C(0)NH,, - C.( 0_) OH., -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2) -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquiio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilaiquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaR Nalq uiio-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), (alq uil)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 aea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02- o -ORk, y Rs sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRh, entonces El no ejS—hjjdxó-geji -, — aJ-q-ue ?4??? — al qu-i4 T alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Va) en donde R4 es hidroxi. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (IV) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RfRgC = N-, y RkO-. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Va) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo de 1 a 2 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, ((cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)0-, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)0-, fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-O-, -NH2, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)N(H)-, (cicloalquilo de 2 a 7 átomos de carbono)N(H)-, ((cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)N(H)-, (heterociclo)N (H (heteroarilalquil)N(H?-. (arilalguil)N(H)-. _ Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Va) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de isopropilo, 3-metilbutilo, butilo, isobutilo, fenilmetilo, tienilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropiletilo, -NH2, (isopropil)N(H)-, (isobutil)N(H)-, (3-metilbutil)N(H)-, (ciclobutil)N(H)-, y (ciclopropilmetil)N(H)-; en donde el fenilmetilo y el tienilmetilo están independientemente substituidos con 1, 2 6 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, halógeno, ciano, nitro, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, hidroxi y alcoxi. En una sexta modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vb) (Vb) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquil carbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloaiqueriilo. c ÚJÚ aLq uejii aijqjull a, c-lcJ- alq-u-i-l-o-,- (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalqui!o, RaRbN-, RaRbNalqu¡lo-, RaRbNC(0)alqu¡lo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC = N- y RkO-, en donde cada R1 está independientemente substituida con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y • -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaR N-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (O)SN(Rf)-. RaSO?N(Rf)-. RafO)SN(Rftelquilo-. R.SQ.,MÍR ¿ aulla RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNSQ2-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)RCl -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -S „ -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarílalquenilo. heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, c dN-, kO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alqu¡lo-, RcS02-, RcS02a!quilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterocicio, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquii)(ORc), -(alquil) (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -(alquiI)S02NRcRd> -alquilC(0)NRcRd> -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORC) -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Re y Rd> en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(R,),-SRf, -SORf. -SO,Rf. -C(Q)NRfRhr -SO,NRfRhT -C(Q)QRfl alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicio y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados dei grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterocicio, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb, y - alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterocicio, en donde el heteroarilo y el heterocicio están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterocicio, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; f., Rg , y R.h—eJi —Ci a o_ciLrxarxcia-, e-stá.n_in-d-ep-en d-lent e-m ente — seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aiquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil(H)(aIquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2l -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de _ alquilo, ajquenjjo, _AlquÍnjJp, c i ajm, _ _ h_a_Ló_g_eji.o , oxo, ... nitro, arito , arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2-, -alqu¡IN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alqu¡IS(0)(alquilo), -alqu¡IS02alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alqullo, -C(0)NH2l -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, · heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), (alquil)(NRcRd), -SRo, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(Ó)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquilo no substituido, halógeno o -ORk y R6 sea o , heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vb) en donde R4 es hidroxi. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vb) hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RfRgC = N-, y RkO-. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vb) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo de 1 a 2 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, ((cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)0-, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)0-, fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono- O-, -NH2, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)N(H)-, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)NÍH)-. ((cicloalquilo ,d_e_3._a— 7 .átomos _d e _ carbono)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)N(H)-, (heterociclo)N(H)-, (heteroarilalquil)N(H)-, (arilalquil)N(H)-. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vb) en donde R4 es hidroxi y R se selecciona del grupo que consiste de isopropilo, 3-metilbutilo, butilo, isobutilo, fenilmetilo, tienilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropiletilo, -NH2, (isopropil)N(H)-, (isobutil)N(H)-, (3-metilbut¡l)N(H)-, (ciclobutil)N(H)-, y (ciclopropilmetil)N(H)-; en donde el fenilmetilo y el tienilmetilo están independientemente substituidos con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, halógeno, ciano, nitro, -NH2, -N(H)alqu¡lo, -N(alquilo)2, hidroxi y alcoxi. En una séptima modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vía) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo. alquinilo, arilo, arilalquenilo, arjJaLqu i I o„ arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquiio-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde cada R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRCI -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, _Jxe.texo jj_:±0-alq-U-U-0-, — hJ-d-t-O-xi-al-q-U-iJ-O-, — cicl a-l-quilo-, — c-i-an-o — c-ia-noa-lq -i l-o, — nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alqui!o-, RaS02N(Rf)alquiio-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituida con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, ' arllalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxlalquilo, -(alquil)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalq uilo, -(alquil)(ORk), -(aIquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y R en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, ??&??^<?µ?&??]&]?µ???^ c+c-l-o-aJ-q-u-i-l oT cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, ha!oalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, ' nitroalquilo, RcRdN-, RkO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alqu¡lo-, RcC(0)-, RcC(0)alqu¡lo-, RcOC(O)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo -, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aiquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc> -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, aiquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -(alquil)S02NRcRd, -alquilC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Re __y . _Rd _,. § Jl __cad a_._ocu_rrejici a.,. _e.s_t á_n _J.ncLe_p,e n.d ¡e n tem.e n te seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf) ,-SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRhl -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquÍIN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb, y -alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; RR se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno. alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg> y R en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalq uenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2> -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, ¦ -alquilS(alquilo), -alqu¡IS(0)(alquilo), -a Iq u i I S 02a I q u i lo , -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alqu¡lo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquiIo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -aiquilNH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -alq u il N (a Iq u ilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(aiquilo), -C(0)alq uilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ' heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alqu¡lo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alqu¡lo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), (alquil)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y sea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaRbN-, RaC(O). RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0), RkOC(0)-, RaRbNS02-, -ORk, y R6 sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Rc, -ORk, -N(Ra)Rb), -C(0)Ra, C(0)ORa, y -C(0)NRaR , entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalqueniio, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalq uenilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vía) en donde R4 es hidroxi. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vía) en donde R4 es hidroxi y R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalqueniio, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquÍlo-, RfRgC=N-, y RkO-. Por ejemplo la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vía) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), (cicloalquenil de 5 a 6 átomos de carbono)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, f uril(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), tienil(alqu¡lo de 1 a 2 átomos de carbono), fenil)( alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), piridiniI(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), tiazolil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), isoxazolil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), naftil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), benzotienil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), fenilN(H)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquil de 1 a 7 átomos de carbono)0-, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)0-, ((fenil)( alquil de 1 a 2 átomos de carbono)0-, fenilCH = N-, NH2-, (alquil de 1 a 7 átomos de carbono)N(H)-, (alquenil de 1 a 7 átomos de carbono)N(H)-, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)N(H)-, ((cicloalquil dé 3 a 7 átomos de carbono) alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)N(H)-, (tetrahidropiran)N(H)-, (bencil)N(H)-, (tetrahidronaftalenil)N(H)-, en donde cada R1 está substituida con 0, 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, piperazinilo, morfolinilo, carboxi, -C(0)0(alquilo)-, NH2-, -NH(alquilo)-, -N(alquilo)2-, -Oalquilo, -O-fenilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vía) en donde R4 es hidroxi y R se selecciona del grupo que consiste de fenilmetilo, fsnefiln, alquilo He 3 átomos HP alquilo de 4 átomos de carbono, alquilo de 5 átomos de carbono, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, (5-cloro-tien-2-il)metilo, (alquil de 3 átomos de carbono)N(H)-, (alquil de 4 átomos de carbono)N(H)-, (alquil de 5 átomos de carbono)N(H)-, (ciclobutil)N(H)-, (ciclopropilmetil)N(H)-. En una octava modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmula ( V I b) ( Ib) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o" tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde cada R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, aicoxialcoxialquilo, (alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRCl -S(0)RCI -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alqu¡lo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRCRD), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc> -N(RC)(RD), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NR0Rd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRDN-, RRO-, Realquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(Q)alquilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRriNC(0)Oalquilo-. RrRriNC(Q)N(R.)alquilo-, en donde R3 y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(a!quil)(ORc), -(alquil) (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(OR0), -(alquil)(NRcRd), -(alquil)S02NRcRd, -alquilC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y d, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de, hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente sRlñarl·?n¦n^JriJO_s_d¦eJ_g lfJl que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, ariio, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N (Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alqu¡IN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb, y - alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1 , 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(aIquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 snhstitnyfintFjs independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicioalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroariialquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquil-OH, -a Iq u il-O-a I q ui lo , -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -a I q u i I S 02a I q u i lo , -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2l -C(0)NH2l -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicioalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicioalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroariialquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2-, - a I q u i i N ( H ) ( a I q u i I o ) , -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilSO alquilo. -alauilN(alquilo)2, -N(H)C(Q)NH2, -G,(?)??, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalq uilo, nitroalquilo, RsRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alqu¡lo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alqu¡lo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alqu¡lo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, . arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), (alquil)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc> -0RCI -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquilo no substituido, halógeno, o -ORkl y R6 sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Rc, -ORk, -N(Ra)Rb), -C(0)Ra, C(0)ORa, y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vlb) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), (cicloalquenil de 5 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), cicloalquenilo' de 3 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, f u ri [(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), tieni l(a Iq u i lo de 1 a 2 átomos de carbono), f e n i I ( alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), piridinil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), tiazol¡l(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), isoxazolil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), naf ti l(a Iq u i I o de 1 a 2 átomos de carbono), benzotienil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), indolil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), fenilN(H)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (alquil de 1 a 7 átomos de carbono)0-, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)0-, ((fenil)( alquil de 1 a 2 átomos de carbono)0-, fenilCH = N-, NH2-, (alquil de 1 a 7 átomos de carbono)N(H)-, (alquenil de 1 a 7 átomos de carbono)N(H)-, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)N(H)-, ((cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)N(H)-, ((fenil)alquil de 1 a 2 átomos de carbono)N(H)-, (tienilmetil)N(H)-, (tiazolilmetil)N(H)-, (furilmetil)N(H)-, ( p i ri d i n i I metí I) N ( H )- , (tetrahidropiran)N(H)-, (bencil)N(H)-, (tetrahidronaftalenil)N(H)-, en donde cada R1 está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionarlos riel grupo que consiste de alquilo, hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, piperazinilo, morfolinilo, carboxi, -C(0)0(alquilo)-, NH2-, -NH(alquilo)-, -N(alquilo)2-, -Oalquilo, -O-fenilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (Vlb) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilmetilo, fe n Metí lo , a lquilo de 3 átomos de carbono, alquilo de 4 átomos de carbono, alquilo de 5 átomos de carbono, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, (5-cloro-tien-2-il)metilo, (alquil de 3 átomos de carbono)N(H)-, (alquil de 4 átomos de carbono)N(H)-, (alquil de 5 átomos de carbono)N(H)-, (ciclobutil)N(H)-, (ciclopropilmetil)N(H)-. En una quinta modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmula (VII) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisomero o tautómero de la misma, en donde: R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arU.a.Lq_iiiJ arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalqueniio, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)aiquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaR5NC(0)alquilo-, RaRbBC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde cada R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, ~(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, nitro, Ra bN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (0)SN(Rf)-f RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(a¡quil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicLo-alq u e n i I o ciclxi^-lxi-u-e-njj-al-q-uil-o-, cic-l-o-a-l q-u-i-l -o-cicloalquilaiq uilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nítroalquilo, RcRdN-, kO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alqu¡lo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 su bstituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -(alquil)S02NRcRd, -alquilC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NR0Rd; r. V ri. en cáela ocurre-oci-a-, — están — m-d-e^e-n-d-i-eíi+eín-eflí-e seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroariio, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroariio, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRhl -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)OR{, -alquilN(Re)S02NRfRbl y - alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, R0 y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroariio y heterociclo, en donde el heteroariio y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroariio, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rfl -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; RP se selecciona LeJ gi Lp_Q qxue ojan-sisie — de — hid-r-ó-g-e-?-?t-alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaiquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilaiquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilaiquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilaiquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alqu¡lo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, ~alqu¡INH2, -alquil(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(aIquilo), -a Iq u i I S02a I q u i I o , -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alq uilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -ai q u i I N (a I q u i I o ) 2 , -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(a!quilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalq uilo, nitroalquilo, RaR Nalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), (alquil)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(O)R0, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y D-RS-O, 1, 2, 364; siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02-, o -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Rc, -ORk, -N(Ra)Rb), -C(0)Ra, C(0)ORa, y -C(0)NRaRb, entonces R no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (VII) en donde R4 es hidroxi. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (VII) en donde R4 es hidroxi, y R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalqullalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroárilaquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RfRgC = N y RkO-, Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la £6xmnJ-a_(-Vll) en donde R4 es h id roxi , y_-BJLs_e_s_eJ_e_ cÍ0-n.a^d_aLg up_0-_ que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, furil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), tíeni l(a Iq u i lo de 1 a 2 átomos de carbono), f e n i I ( alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), piridinil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), isoxazolil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), naftil(alqu¡lo de 1 a 2 átomos de carbono), benzotienil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), indolil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), (cicloalquenil de 5 a 6 átomos de carbono)(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilN(H)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (fenilalquil)O-, (alquil de 1 a 7 átomos de carbono)0-, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)0-, fenilCH = N-, NH2-, (alquil de 1 a 7 átomos de carbono)N(H)-, (alquenil de 1 a 7 átomos de carbono)N(H)-, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)N(H)-, ((cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono), ((cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)N(H)-, (tienilmetil)N(H)-, (tiazolimetil)N(H)-, (furilmetil)N(H)-, (piridinilmetil)N(H)-, (tetrahidropiran)N(H)-, (fenilalquil)N(H)-, (tetrahidronaftalenil)N(H)-, en donde cada R1 está substituida con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, piperazinilo, morfolinilo, carboxi, -C(0)0(alquilo)-, NH2-, -NH(alquilo)-, -N(alquilo)2-, -Oalquilo, -O-fenilo. fórmula (VII) en donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste alquilo de 3 átomos de carbono, alquilo de 4 átomos de carbono, alquilo de 5 átomos de carbono, fenilmetilo, (5-cloro-tien-2- il)metilo, NH2, (alquilo de 3 átomos de carbono)N(H)-, (alquilo de 4 átomos de carbono)N(H)-, (alquilo de 5 átomos de carbono)N(H)-, (ciclobutil)N(H)-, y (ciclopropilmetil)N(H)-. En una décima modalidad la presente invención provee un compuesto de la fórmula (VIII) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: X es NH, N(alquilo), O o S; R1 se selecciona del grupo que consiste de R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, U-a- q-uJJ-O-, GJ-CJO^H-I+I-OT ^^^^-u 4)a-q4J^n-U-©-r (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde cada R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SR0; -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -0RCI -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb)> RaRbNC(0)-, SRa, -S(0)Ra-, -S(0.2)Ra-, y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, .halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, (alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SR„ -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; alternativamente, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman ixn anillo de cinco a. s^eis — miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con (R6)m; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arílalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Rs(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alqu¡lo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)( d), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente selencinnadn en cada nmirrRnnia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, aloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; R7 está independientemente seleccionada en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (O)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquÍlo-, RaS02N(Rf)alqu¡lo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)aIquiIo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R7 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORC) -NfRnUR -C(0)Rn. -C(0)ORn v -CiO)NRrRd; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, he tero cicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RRO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(O)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquilC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alqu¡lo-, en donde Ra y RB están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinüo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquílo, heteroarilalquilo, alcoxialooxialqiiilo, -(alqui!)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -(alquil)S02NRcRd, -alquilC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2RCJ -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf) ,-SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalq uilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo,- heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(R,)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)OR,, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alqu¡IN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb, y -alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, ha!oalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterocicío, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y h en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterocicío, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alq'uenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicío, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquiIS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo)-, -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquiIo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicío; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquiIo, -N(alquiio)2, -S(alquilo), -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alqu¡IS02alquilo, -alquil N(alq u ilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)aíquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alqu¡lo), y -C(O) N (alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoaiquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, · heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicioalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquiio-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), (aiquil)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc) d), -C(0)Rc, C(0)ORCl y -C (0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y n es 0, 1 , 6 2. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalq uiio, heteroarilo y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, y heterociclo están opcionalmente substituidos con (R6)m. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y tienilo. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y tienilo y R4 es hidroxi. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y tienilo y R4 es hidroxi, y R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquüo, cicloalquenilo, cicloalquenílalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilaquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalq uilo , hidroxialquilo, RaRbN-, RaR Nalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RfRgC=N y RkO-. Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y tienilo y R4 es hidroxi, y R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono) alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, ((fenil)alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)0, (alquilo de 3 a 7 átomos de carbono)0, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)0, ((fenil(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)N(H)-, ((cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) (alquil de 1 a 2 átomos de carbono)N(H)-, y (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)N(H)-.
Por ejemplo, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazoli!o, ciclopentilo, ciclohexilo, y tienilo y R4 es hidroxi, y R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 3 átomos de carbono, alquilo de 4 átomos de carbono, alquilo de 5 átomos de carbono, fenilmetilo, feniletilo, (5-cIoro-tien-2-il)metilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, (ciclopropilmetil)N(H)-, (ciclobutil)N(H)-, (ciclopentil)N(H)-, (ciclohexil)N(H)-, (fenilmetil)N(H)-, (alquilo de 3 átomos de carbono)N(H)-, (alquilo de 4 átomos de carbono)N(H)-, y (alquilo de 5 átomos de carbono)N(H)-. Los compuestos ilustrativos de la décima modalidad de la presente invención de la fórmula (VIII) incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: 3-(1 ,1-dióxido-4H-[1 ,3] oxazolo[5,4-h] [1,2,4] benzotiadiazin-3-i l)-4-hid roxi-1 - (isobutilamino)quinolin-2(1 H)-ona; 3-[8-(clorometil)-1,1-dióxido-4H-[1 ,3]oxazoio[5,4-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-3-il]- 4-h id rox¡-1 - (isobutilamino)quinolin-2(1 H)-ona; Ácido 3-{3-[4-h id roxi-1 - (isobutilamino)-2-oxo- ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 , 1 -dióxido-4H-[1 ,3]oxazolil[5,4-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-8-il}propanoico; 3-(8-{[(2-aminoetil)amino]metil}-1 , 1 -dióxido-4H-[1 ,3]oxazolo [5,4- ][1 ,2,4]benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -(isobutilamino)quinolin-2 (1 H)-ona; {3-[4-hidroxi-1-(isobutilamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 ,1-dióxido-4H-[1 ,3]oxazo![5,4-h][1 ,2,4]benzotiadiazin-8-il}acetato de metilo; 4-hidroxi-3-(8-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]metil}-1 , 1 -dióxido- 4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il)-1-(isobutilamino) quinolin-2(1 H)-ona; 3-[1 ,1-dióxido-8-(piridinio-1-ilmetil)-4H-[1 , 3]oxazolo[5 ,4-h] [1 ,2,4] benzotiadi azi p-3-i IJ-1 - (isobuti lamín o)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-4-olato; 3-[1 ,1-dióxido-8-(pirrolidin-1-ilmetil)-4H-[1 ,3]oxazolo[5,4-h][1 , 2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona; 3- [8-(3-aminofenil)-1 , 1 -dióxido-4H-[1 ,3] oxazolo[5,4-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(isobutllamino)quinolin-2(1H)-ona; 3-[8-(am'mometil)-1 , 1 -dióxido-4H-[1 ,3]oxazolo[5,4-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4- hidroxi-3-[8-(hidroximetiI)-1 , 1 -dióxido-4H-[1 ,3]oxazolo[5,4-h] [1 ,2,4]benzotiadiazin-3-il]-1-(isobutilamino)quinolin-2(1 H)-ona; 3-{8-[(butilamino)metil]-1 ,1-di6xido-4H-[1 ,3]oxazolo[5,4-h][1 , 2,4] benzotiadi azi n-3-il}-4-hidrox¡-1 -(isobutilamino)quinolin-2(1 H)-ona; 3- [9-(butilamino)-1,1-dióxido-4H,8H-[1,4]oxazino[2,3-h][1,2,4] benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4- hidroxi-1-(3-metilbutil)-3-(8-metil-1 ,1-d¡óxido-4H-[1 ,3]oxazolo [5,4-h][1 ,2,4]benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 3- [1 ,1-dióxido-8-(trífluorometil)-4.7-dihidroimidazo[4,5-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1 -(3-met¡lbutil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 4- hidroxi-3-(8-hidrox¡-1 , 1 -dióxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-h] [1 ,2,4]benzotiadiazin-3-il)-1-(3-metilbutil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 4-hidroxi-1-(3-met¡lbutil)-3-(8-metil-1,1-d¡óxido-4,7-dihid roimidazo [4,5- h] [1,2,4] benzo ti adiazin-3-¡l)-1,8-naftir¡din -2(1 H)-ona; 3-[1 , 1 - di0xido-8-(pentafluoroetil)-4,7-dihidroimidazo[4,5-h] [1 ,2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1 -( 3- meti I b u ti I )- 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 3-[8-(clorometil)-1 , 1 -dióxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona; 3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]-1,t-dióx¡do-4,7-dihidro¡midazo[4,5-h][1,2,4]benzotiadiaz¡n-8-i!} acetonitrilo; {3-[4-hidroxi-1 - (3-metilbutil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-?]-1 , 1 -dióxido-4,7-dihidroim¡dazo [4,5-h] [1,2, 4] benzotiadiazin-8-il} acetato de metilo; 3-(9,9-dióxido-6H-[1 ,2,5]tiadiazolo[3,4-h][1 ,2,4]benzotiadiazin-7-¡l)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 3- (8-amino-1,1-dióxido-4,7-dihidroimidazo[4,5h][1,2,4] benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; y 4- hidroxi-3- [8- (hidroximetil)-l, 1-dióxido-4,9-dihid roimidazo [4,5-h][1 ,2,4]benzotiad ¡azi n-3-il]-1 -(3-metilb útil)- 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma. En una onceava modalidad la presente invención provee un una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una doceava modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, con uno o más moduladores inmunes huésped, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con uno o más moduladores seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una décimo tercera modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con uno o más segundos agentes antivirales, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociado con la replicación viral, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una décimo cuarta modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (Vil) u (VIH), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más de los segundos agentes antivirales, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, inteferón-beta, inteferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, inteferón-beta, inteferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares asociadas con la replicación viral, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sai farmacéuticamente aceptable de los mismos, con uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, inteferón-beta, inteferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, y un portador farmacéuticamente aceptable. En un décimo quinta modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, inteferón-beta, inteferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. En un décimo sexta modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (111), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben ia replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una décimo séptima modalidad la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, inteferón-beta, inteferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una décimo octava modalidad la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, inteferón-beta, inteferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, ¡nteferón-beta, inteferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable En una décimo novena modalidad la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable' de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, inteferón-beta, inteferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. En una vigésima modalidad la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de ia fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (Vil) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos -de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. En una vigésimo primera modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, inteferón-beta, inteferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, ¡nterferón-alfa-pegilado, inteferón-beta, inteferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, inteferón-beta, inteferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el agente que trata pacientes por enfermedad causada por infección por hepatitis B (HBV) en las composiciones anteriormente mencionadas se puede seleccionar del grupo que consiste de L-deoxitimidina, adefovir, lamivudina, y tenfovir. En una vigésimo segunda modalidad la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. En una vigésimo tercera modalidad la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. En una vigésimo cuarta modalidad la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (Vil) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. En una vigésimo quinta modalidad la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-' gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. En una vigésimo sexta modalidad la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIH), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Los agentes para tratar pacientes por enfermedades causadas por infección del virus de inmunodeficiencia humana (HIV) en las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas puede ser, por ejemplo, pero no se limitan a, ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanvir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, stavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida (T-20) o T-1249, o una combinación de éstos. En una vigésimo séptima modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir infección causada por el virus contenido en el ARN que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas aquí anteriormente. En un vigésimo octava modalidad, la presente invención provee un método para inhibir la replicación de un virus contenido en el ADN que comprende poner en contacto dicho virus con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIH), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una vigésimo novena modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por el virus contenido en el ARN que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir infección causada por un virus contenido en el ARN que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde el virus contenido en el ARN es el virus de hepatitis C.
En una trigésima modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (Vil) u (VIII), y uno o más moduladores inmunes huésped. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (1), (II), (111), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), y uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar. En una trigésima primera modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), y uno o más segundos agentes antivirales. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), y que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), y uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral. En una trigésima segunda modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), y uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más segundos agentes antivirales. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (111), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, y uno o más segundos agentes antivirales. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, y uno o más segundos agentes antivirales, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), y uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral. En una trigésima tercera modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), y uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (11), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), y uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, ¡nterferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una trigésima cuarta modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (Vil) u (VIII), uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), y uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una trigésima quinta modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), uno o más segundos agentes antivirales, uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interf erón-alf a-pegilado, ¡nterferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIH), uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, y uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV. incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una trigésimo sexta modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. En una trigésimo séptima modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. En una trigésimo octava modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (Vil) u (VIH), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. En una trigésimo novena modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (VIb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho "tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (VIb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación .viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), un portador farmacéuticamente aceptable. Un agente que trata pacientes por enfermedad causada por infección por hepatitis B (HBV) puede ser, por ejemplo, pero no limitándose a, L-desoxitimidina, adefovir, lamivudina, o tenforvir, o cualquier combinación de éstos. En una cuadragésima modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. En una cuadragésima primera modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores Inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, ¡nterferón-beta, interferón-gama, una .citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. En una cuadragésima segunda modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIH), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicacion de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicacion viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (li), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicacion de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. En una cuadragésima tercera modalidad, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (i), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada por un virus de hepatitis C qué comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención provee un método para tratar o prevenir la infección causada, por un virus de hepatitis C que comprende administrar a un paciente en la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, ¡nterferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y un portador farmacéuticamente aceptable. Un agente que trata pacientes por enfermedad causada por infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) puede ser, por ejemplo, pero no se limitan a, ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estávudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida (T-20) o T-1249, o cualquier combinación de éstos. En una cuadragésima cuarta modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus contenido en el ARN en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (Vil) u (VIH), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus contenido en el ARN en un paciente, en donde el virus contenido en el ARN es el virus de hepatitis C. En una cuadragésima quinta modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más moduladores inmunes huésped, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (11), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, ¡nterferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una cuadragésima sexta modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (Vil) u (VIII), o una sal farmacéuticamente, aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto, o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una cuadragésima séptima modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más segundos agentes antivirales, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped,' seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una cuadragésima octava modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón- gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una cuadragésima novena modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (Vil) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección ' HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (1), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan, o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una quincuagésima modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIH), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, ¡nterferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En otra modalidad preferida la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado, para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una quincuagésima primera modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (Vil) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una quincuagésima segunda modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (VIb), (VII) u (VIH), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una quincuagésima tercera modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (VIb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (VIb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una quincuagésima cuarta modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (Vil) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón- gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), para preparar un medicamento' para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal terapéuticamente efectiva del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedades causadas por infección por hepatitis B (HBV), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Un agente para tratar enfermedad causada por infección por hepatitis B (HBV) puede ser, por ejemplo, pero no se limita a, L-desoxitimidina, adefovir, lamivudina o tenfovir, o cualquier combinación de los mismos. En una quincuagésima quinta modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedad causada por infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una cuadragésima sexta modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedad causada por infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (1), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, ¡nterferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedad causada por infección con el virus de. inmunodeficiencia humana (VIH), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una quincuagésima séptima uno o más segundos agentes antivirales, modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedad causada por infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedad causada por infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedad causada por infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. En una quincuagésima octava modalidad, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más moduladores inmunes huésped, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedad causada por infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedad causada por infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compüesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb),. (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del huésped asociadas con la replicación viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedad causada por infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Por ejemplo, la presente invención provee el uso de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más moduladores inmunes huésped, seleccionados del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa-pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citocina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar, uno o más segundos agentes antivirales, que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral, uno o más agentes que tratan pacientes por enfermedad causada por infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus de hepatitis C en un paciente. Un agente que trata pacientes por enfermedad causada por infección del virus de inmunodeficiencia humano (VIH) puede ser, por ejemplo, pero no se limitan a, ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida (T-20) o T-1249, o cualquier combinación de éstos. En una quincuagésima novena modalidad, la presente invención provee un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula (I), (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del misma, en donde: A es un anillo monocíclico o bicíciico seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, y heterociclo; R1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcabornilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaR N-, RaR Nalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NR0alquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arito, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)RC1 -C(0)ORc y -C(0)NRcRc; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaRbNC(0)-, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo; alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alquil)(ORk), - (alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; alternativamente, R2 y R3, junto con los átomos dé carbono al cual están unidos forman un anillo se cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo están opcionalmente substituidos con ( B)m; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitro, ciano, -OH, -NH2 y -COOH; R5 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (O)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquílo-, RaRbNS02N(R,)-, RaRbNS02N(Rf)alqu¡lo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RKOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alqu¡lo, (RbO)(Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc)-, -(alquil)(NRcRd), -SRC-, -S(0)Rc-, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc-, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionada del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk)-, -(alquil)(NRaRb), -SRa-, -S(0)Ra-, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa-, -SORa, -S02Ra, C(0)ORa -C(0)NRaRb -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-. RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0) alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alq uilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalqu¡loC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0) Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo de cinco a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0,· 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroariio, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilS02NRcRd, -alquilC(O) NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2RC1 -ORc, -N(R)(Rd), -C(0)R, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroariio, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalq uilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroariio, heterociclo, arilalquilo, heteroarilaquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRh) y -alqu¡IN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroariio y heterociclo, en donde el heteroariio y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilaquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(O) ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, '2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquil), -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -S(alquil), -S(0)(alquil), -S02alquil, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquil.NH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquiIo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2l -C (0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados el grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y el heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(alquilo), -S(0)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil (H)(aíquilo), -alquilS(alquilo)-, -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -alquiloN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquílo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formílalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOaIquilo-, RaR NC (O)-, RaRbNC(0)alquilo, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0) Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC (O)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(O c), -(alquil)(NRcRd), -SRC| -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; siempre que cuando A sea un anillo monocíclico diferente de y R4 alcoxi, ariloxi, hidroxi, o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaR NC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02- u -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2 a, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo; y siempre que adiclonalmente cuando A es y R4 es hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquilo no substituido, halógeno, u -ORk y R6 sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicioalquenilo o heterocicloalquilo; que comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula (26) con un disulfuro de carbono y un agente de mutilación en la presencia de una base para proveer un compuesto de la fórmula (27) (27); (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula (27) con un compuesto de la fórmula (I) (13).
En una sexagésima modalidad, la presente invención provee un proceso para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo, en donde: A es un anillo monocíclico o bicícüco seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, y heterociclo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcabornilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalqui!o, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)OalquiÍo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(R0)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRc; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaRbNC(0)-, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidos con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alquil)(ORk), - (alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; alternativamente, R2 y R3, junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo se cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo están opcionalmente substituidos con ( 6)m; , R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2 y -COOH; R5 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalq uilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalq uilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RKOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo, (RbO)(Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc)-, -(alquil)(NRcRd), -SRC-, -S(0)Rc-, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)R0, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk)-, -(alquil)(NRaRb), -SRa-, -S(0)Ra-, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra> -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa-, -SORa, -S02Ra, C(0)ORa -C(0)NRaRb -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalq uenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, he tero cicloalq uenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-. RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0) alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0) Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -0RCI -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo de cinco a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alqueniio, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NR0Rd), -alquilS02N RcRd, -alqu¡IC(0)NRcR<¡, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R0 y Rd, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alqueniio, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, · cicioalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alqueniio, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilaquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)N fRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRhl -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRhl y -alqu¡IN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilaquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)(alquilo), -S02alquilo, -a!quil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alqui!o), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alqu¡lo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C (0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados el grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclo; alternativamente, Rf y Rh junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y el heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquiio), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alqu¡IS(0)(alquilo), -alquilS02(alqu¡lo), -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC (O)-, RaRbNC(0)alquilo, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0) Salquilo-, RaS02alquilo-, RsOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC (O)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; siempre que cuando A sea un anillo monocíclico diferente de y R4 alcoxi, ariloxi, hidroxi, o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaR NC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02- u -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(O) Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo; y siempre que adicionalmente cuando A es y R4 es hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquilo no substituido, halógeno, u -ORk y R6 sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb. entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo; que comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula (26) con sulfato de tris(metilito)metilo en la presencia de una base para proveer un compuesto de la fórmula (27) (27); y' (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula (27) con un compuesto de la fórmula (13) (13).
En una sexagésima primera modalidad, la presente invención provee un compuesto que tiene la fórmula (IX) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisomero o tautómero del mismo, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquil cabornilalqui lo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloa!quil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroalquenilo, heteroarilalquilo, eteroarilsulfonilalquilo, eterociclo, heterocicloalquenilo, eterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalqu¡lo-, RaRbNC(0)alqu¡lo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC = N- y RkO-, en donde R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRBf -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRc; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaRbNC(0)-, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaR ; alternativamente, R2 y R3, junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo se cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo están opcionalmente substituidos con (R6)m; R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk)-, -(alquil)(NRaRb), -SRa-, -S(0)Ra-, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRt>; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa-, -SORa, -S02Ra, C(0)ORa -C(0)NRaRb -NC(0)Ra; Ra y R en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RK0-. RKOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0) alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0) Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alqu¡lo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroariío, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(O) ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroariío y heterociclo, en donde el heteroariío y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroariío, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilS02NRcRd, -alquilC(O) NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, ~S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y R<J, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroariío, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilaquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORfl -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRh, y -alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilaquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; · Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyeles independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)(alquiio), -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(aiquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquiio), -alquilS(0)(alqu¡lo), -a l q u ¡ I S O 2al q u i lo , -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C (0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados el grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y el heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquiS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), alquilS02alqui!o, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alq uilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalq uilo-, RaOalquilo-, RaRbNC (O)-, RaRbNC(0)alquilo, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0) Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC (O)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc> -S(0)2Rc, -0RCI -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y R11 y R12 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y alquinilo. Los compuestos ilustrativos de la sexagésima primera modalidad de la presente invención de la fórmula (IX), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo, incluye, pero no se limitan a, lo siguiente: 1 - benc¡l-3-(bis(metilito)mutilen-1 H-quinolin-2,4(1 H,3H)-diona; 3-[bis(metiltio)metilen]-1-butil-1,8-naftiridin-2,4(1H,3H)-diona; 3-[bis(met¡lt¡o)metilen]-1 -(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isonindol-2-il)quinolin- 2,4(1 H,3H)-diona; 3-[bis(rnetiltto)metilen]-1-[(ciclopropilmetil)amino]quinotin-2,4(1 H,3H)-diona; 3-[bis(metiltio)metilen -1-(3-metilbutil)piridin-2,4(1 H,3H)-diona; 1-bencil-3-[bis(metiltio)metilen]piridin-2,4(1H,3H)-diona; 3-[bis(metiltio)metilen]-1-(ciclobuti!amino)qui noli n-2, 4(1 H,3H)-diona; y 3-[bis(metiltio)metilen]-1-(ciclobutilmetii)piridin-2)4(1 H.3H)-diona. Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono asimétricamente substituidos. Como un resultado, todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención se pretende que estén incluidos en la invención, incluyendo mezclas racémicas, mezclas de diaestereomeros, mezclas de enantiomeros, así como isómeros ópticos individuales, incluyendo, enantiomeros y diaestereomeros individuales de los compuestos de la invención substancialmente libres de sus enantiomeros u otros diaestereomeros. Por "substancialmente libre" se quiere dar a entender mayor de alrededor del 80% libre de otros enantiomeros o diaestereomeros del compuesto, más preferiblemente mayor de alrededor del 90% libres de otros enantiomeros o diaestereomeros del compuesto, aún más preferiblemente mayor de alrededor del 95% libres de otros enantiomeros o diaestereomeros del compuesto, aún más altamente preferible mayor de aproximadamente 95% libres de otros enantiómeros o diaestereómeros del compuesto, y mucho más de preferencia alrededor del 99% libres de otros enantiómeros o diaestereómeros del compuesto. Además, los compuestos comprenden los isómeros geométricos posibles de enlaces dobles de carbono-carbono y dobles de carbono-nitrógeno también se pretenden incluir en esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención se pueden preparar a través del cualquier número de métodos que están dentro del conocimiento de uno con experiencia en la técnica. Estos métodos incluyen síntesis estereoespecífica, separación cromatográfica de los diaestereómeros, resolución cromatográfica de los enantiómeros, conversión de los enantiómeros en una mezcla enantiomérica a diaestereómeros y después cromatográficamente separar los diaestereómeros y la regeneración de los enantiómeros individuales, resolución enzimática y similares.
La síntesis estereoespecífica involucra el uso de materiales de partida quirales apropiados y reacciones sintéticas que no causan la racemización o inversión de la estereoquímica en los centros quirales. Las mezclas diaestereoméricas de los compuestos resultantes de una reacción sintética por lo general se pueden separar a través de técnicas cromatográficas que son bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. La resolución cromatográfica de los enantiómeros se puede lograr en resinas de cromatografía quiral. Las columnas de cromatografía que contienen resinas quirales están comerciaimente disponibles. En la práctica, el racemato se coloca en solución y se carga en la columna que contiene la fase estacionaria quiral. Los enantiómeros después se separan a través de HPLC. La resolución de los enantiómeros también se puede lograr convirtiendo los enantiómeros en la mezcla de diaestereómeros a través de la reacción con auxiliares quirales. Los diaestereómeros resultantes después se pueden separar a través de cromatografía de columna. Esta técnica es especialmente útil cuando los compuestos que se van a separar contiene un grupo carboxilo, amino o hidroxiio que formará una sal o un enlace covalente con el auxiliar quiral. Los aminoácidos quiralmente puros, los ácidos carboxilicos orgánicos, o ácidos órganosulfonicos son - especialmente útiles como auxiliares quirales. Una vez que se separan los diaestereómeros a través de cromatografía, los enantiómeros individuales pueden regenerarse. Frecuentemente, el auxiliar quiral puede recuperarse y volverse a utilizar. Las enzimas, tales como esterasas, fosfatasas y lipasas, pueden ser útiles para la resolución de los derivados de los enantiómeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, un derivado de éster de un grupo carboxilo en los compuestos que se puede separar se puede preparar. Entonces el ácido enantioméricamente puro se puede separar del éster no hidrolizado. Los presentes compuestos pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo o isomerismo estructural. Como en los dibujos dentro de esta especificación solamente pueden representar una forma tautomérica o isomérica individual, se deberá entender que la invención abarcar cualquier forma tautomérica o isomérica estructural; o mezcla de las mismas, las cuales poseen la habilidad de inhibir hepatitis C, y no se limitan a ninguna de las formas tautoméricas o isoméricas estructurales utilizadas en los dibujos. Además, los solvatos y los hidratos de los compuestos de la invención se pretende que estén incluidos en esta invención. Cuando ocurre cualquier variable (por ejemplo R1, R2, R3, m, n, etc.) más de una vez en cualquier substituyente o en el compuesto de invención o cualquier otra fórmula aquí, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada ocurrencia. Además, las combinaciones de los substituyentes son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden ser aislados en un grado de pureza útil de una mezcla de reacción. Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, representa formas de sales de ácido o de base o formas zwiteriónicas de los compuestos de la presente invención, las cuales son solubles o dispersables en agua o aceite, las cuales son adecuadas para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad indebida, irritación, y respuesta alérgica; las cuales son adecuadas con una relación de beneficio/riesgo razonable, y que son efectivas para su uso previsto. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento final o purificación de los compuestos o separadamente haciendo reaccionar un grupo básico (por ejemplo, un grupo conteniendo nitrógeno) con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato, y undecanoato. También, los grupos amino en los compuestos de la presente invención se pueden cuaternizar con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros decilo, laurilo, miristilo, y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácido inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos haciendo reaccionar un grupo acídico (por ejemplo, un grupo carboxi o un enol) con una base adecuada tal como hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión de metal o con amoniaco o una amina primaria, secundaria, o terciaria orgánica. Los cationes de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxica tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, p.iridina, N, -dimetilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, y ?,?'-dibenciletilenodiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición básicas incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, plperidina, y piperazina. Las sales preferidas de los compuestos de la presente invención incluyen sal de monosodio, disodio, trietilamina, trifluoroacetato y clorhidrato. Los presentes compuestos también pueden existir como profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable", se refiere a aquellos profármacos o zwiteriones que son adecuados para uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin una toxicidad indebida, irritación, o respuesta alérgica, son adecuados con una relación de beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para el uso pretendido. Los "profármacos" se consideran como siendo cualquier portador covalentemente enlazado que libera el fármaco padre activo de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII) in vivo cuando dichos profármacos se administran a un sujeto mamífero. Los profármacos de los compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII) se preparan modificando los grupos funcionales presentes en los compuestos en dicha forma que la modificación se divide, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, a los compuestos padre respectivamente. Los profármacos incluyen compuestos en donde los grupos hidroxi, amina, carboxi o sulfhidrilo están enlazados a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se divide para forma un grupo hidroxilo, amino, carboxi, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formeato, y benzoato de los grupos funcionales hidroxi, carboxi y amina en los compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Vb), (Vía), (Vlb), (VII) u (VIII), y similares. De acuerdo con los métodos para el tratamiento y composiciones farmacéuticas de la invención, los compuestos se pueden administrar solos o en combinación con otros agentes antivirales. Cuando se utilizan los compuestos, el nivel de dosis farmacéuticamente aceptable específica para cualquier paciente particular dependerá de los factores tales como el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto particular utilizado; la composición específica empleada; la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo, y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la ruta de administración; la velocidad de la excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y los fármacos utilizados en combinación con o coincidentemente con el compuesto utilizado. Los compuestos se pueden administrar oralmente, parenteralmente, osmóticamente, (aspersiones nasales), rectalmente, vaginalmente, o tópicamente, en formulaciones de dosificación unitarias conteniendo portadores, auxiliares, diluyentes, vehículos, o combinaciones de éstos. El término "parenteral" incluye la infusión así como la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraesternal. Las suspensiones acuosas u oleaginosas parenteralmente administradas de los compuestos se pueden formular con agentes de dispersión, humectación y suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución inyectable o suspensión en un diluyente o solvente. Entre los diluyentes o solventes adecuados empleados están agua, salina, solución de Ringer, reguladores de pH, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tales como ácido oleico, y aceites fijos tales como monoglicéridos o diglicéridos. El efecto antiviral de los compuestos parenteralmente administrados se puede prolongar desacelerando su absorción. Una forma de desacelerar la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas o por el contrario solubles en agua del compuesto. La tasa de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución la cual es, a su vez, dependiente de su estado físico. Otra forma de desacelerar la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden el compuesto como una solución o suspensión oleaginosa. Aún otra forma de desacelerar la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden matrices de microcápsula del compuesto atrapado dentro de los liposomas, microemulsiones, o polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida, poliortoésteres, o polianhídridos. Dependiendo de la relación del fármaco al polímero y la composición del polímero, la velocidad de la liberación del fármaco se puede controlar. Los parches transdérmicos también pueden proveer el suministro controlado de los compuestos. La velocidad de absorción se puede desacelerar utilizando membranas de velocidad controlada o atrapando el compuesto dentro de una matriz de polímero o gel. Adversamente, los mejoradores e absorción se pueden utilizar para incrementar la absorción. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede opcionalmente comprender diluyentes tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamida, lubricantes de tabletas, y ácidos de tabletas tales como estearato de magnesio, o celulosa microcristalina. Las cápsulas, tabletas, y pildoras también pueden comprender agentes reguladores de pH, y las tabletas y las pildoras se pueden preparar con capas entéricas u otras capas que controlan la liberación. Los polvos y las aspersiones también pueden contener excipientes tales como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, polvo de poliamida o mezclas de los mismos. Las aspersiones pueden adicionalmente contener propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarbonos o substitutos de los mismos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, micrpemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires que comprenden diluyentes inertes tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender auxiliares tales como agentes de humectación, de emulsificación, de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y aromatizantes. Las formas de dosificación tópicas incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes, y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla bajo condiciones estériles con un portador y cualquier conservador o regulador de pH necesario. Estas formas de dosificación también pueden incluir excipientes tales como grasas vegetales y animales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles polietilénicos, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco, y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los supositorios para administración rectal o vaginal se pueden preparar mezclando los compuestos con un excipiente no irritante adecuado tal como mantequilla de cacao, o glicol polietilénico, cada uno de los cuales está sólido a una temperatura ordinaria pero fluido en el recto o vagina. Las formulaciones oftálmicas comprenden gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, polvos, y soluciones también se contemplan como estando dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la invención inhiben polimerasa de ARN dependiente de HCV ARN una enzima esencial para la replicación viral HCV. Se pueden administrar como el solo agente farmacéutico activo, o también se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes para tratar infecciones de hepatitis C o los síntomas asociados con infección HCV. Otros agentes que se van a administrar en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen terapias para enfermedades causadas por infección HCV que suprime la replicación viral HCV a través de mecanismos directos o indirectos. Estos incluyen agentes tales como moduladores inmunes huésped, por ejemplo, interferón-alfa, interferón-alfa pegilado, oligonucleótidos CpG y similares, o compuestos antivirales que inhiben las funciones celulares huésped tales como deshidrogenasa de monofosfato de inopina, por ejemplo, ribarvirina y similares. También se incluyen citocinas que modulan la función inmune. También se incluyen vacunas que comprenden antígeno HCV o combinaciones de auxiliares de antígeno dirigidas contra HCV. También se incluyen agentes que interactúan con los componentes celulares huésped para bloquear la síntesis de proteína viral inhibiendo el aspo de traducción iniciado del sitio completo de ribosoma interna (IRES) de la replicación viral HCV o para bloquear la maduración de la partícula viral y la liberación de los agentes activados hacia la familia viroporina de las proteínas de membrana, tales como, por ejemplo, HCV P7 y similares. Se pueden administrar otros agentes en combinación con un compuesto de la presente invención que incluyen cualquier agente o combinación de agentes que inhiben la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral involucradas en la replicación viral. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, otros inhibidores de polimerasa de ARN dependientes de HCV de ARN tales como, por ejemplo, inhibidores de polimerasa de tipo nucleósido descritos en W0190121 (A2), o US6348587B1 o WO0160315 o WO0132153 o inhibidores no de nucleósido, tales como, por ejemplo, inhibidores de polimerasa de bencimidazol descritos en EP1162196A1 o WO0204425 o inhibidores de proteasa HCV tales como, por ejemplo, inhibidores de tipo péptidomimeticos tales como BILN2061 y similares o inhibidores de helicasa HCV. Otros agentes que se van a administrar en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen cualquier agente o combinación de agentes que inhiben la replicación de otros virus para individuos co-infectados. Este agente incluye pero no se limita a, terapias para enfermedad causada por infección de hepatitis B (HBV) tales como, por ejemplo, adefovir, lamivudina, Ldt(L-desoxitimidina) y tenofovir o terapias para enfermedad causada por infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tales como, por ejemplo, inhibidores de proteasa: ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, T C-114, fosamprenavir; inhibidores de transcriptasa inversa: zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, névirapina, delaviridina, T C-125; inhibidores de integrasa: L-870812, S-1360, o inhibidores de entrada; enfuvirtida (T-20), T-1249. Otros agentes que se van a administrar en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen cualquier agente o combinación de agentes que tratan o mitigan los síntomas de infección HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado. Cuando se administración como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas las cuales se dan al mismo tiempo o dentro de un período de tiempo predeterminado, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una sola forma de dosificación unitaria. La dosis diaria total de los compuestos administrados a un huésped en una sola dosis o dosis dividida pueden ser en cantidades de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg/kg del peso del cuerpo o preferiblemente de alrededor de 0.25 a alrededor de 100 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individuales pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria.
Determinación de la Actividad Biológica Ensayo de inhibición de polimerasa HCV: ICs_n bioquímico: Ya sea diluciones dobles (ensayo de inhibición fraccional) o un rango más estrecho de diluciones abarcando el IC50 del inhibidor (ensayo de unión estrecha) de los inhibidores se incubaron con 20 mM de Tris-CI pH 7.5, 5 mM de MgCI2, 50 mM de NaCI, 1 mM de ditiotreitol, 1 mM de ácido etileno diamina tetraacético (EDTA), 300 µ? de GTP y de 150 a 300 nM de NS5B (Cepa HVC 1B (J4, número de acceso de Genbank AF054247, o H77, número de acceso de Genbank AF011751)) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició a través de la adición de 20 uM CTP, 20 pM ATP, 1FM 3H-UTP (10 mCi/umoles), 150 nM de ARN de plantilla y 0.4?/µ? de inhibidor RNase (RNasin, Promega), y se dejó continuar durante de 2 a 4 horas a temperatura ambiente. El volumen de la reacción fue de50 µ?. La reacción se terminó a través de la adición de 1 volumen de 4 mM de espermita en 10 mM de Tris-CI pH 8.0, 1 mM de EDTA. Después de la incubación durante por lo menos 15 minutos a temperatura ambiente, el ARN precipitado se capturó a través de filtración a través de un filtro GF/B (Millipore) en un formato de 96 cavidades. La placa del filtro se lavó tres veces con 200 µ? cada una de 2 mM de espermita, 20 mM de Tris-CI pH 8.0, 1 mM de EDTA, y dos veces con etanol. Después de secar con aire, se agregaron 30 µ? de cóctel de cintilación de Microscint 20 (Packard) a cada cavidad, y el cmp retenido se determinó a través de conteo de cintilación. Los valores IC50 se calcularon a través de una ecuación de regresión no lineal de dos variables utilizando un control no inhibido y una muestra de control completamente inhibida para determinar el mínimo y el máximo para la curva. Se realizaron ensayos de unión ajustada en aquellos compuestos que exhibieron valores IC50 menores de 0.15 µ? en el ensayo de inhibición fraccional con el fin de medir más precisamente los valores IC50. El cpm retenido se trazó contra la concentración del inhibidor y para ajustar la ecuación 1 utilizando regresión no lineal (ref. 1) para obtener los valores IC50. Cpm retenido = A[cuadrado{(IC5o + lt-Et)2 + 4IC50Et} - (IC50 + lt - E1)] ecuación 1. en donde A = Vmáx[S]/2(Km + [S]); lt = concentración del inhibidor total y Et= concentración activa total de la enzima. Ref. 1: Morrison, J.F. y S. R.Stone. 1985. Métodos para el estudio y análisis de la inhibición de enzimas a través de inhibidores de unión lenta y estrecha. Comments Mol. Cell. Biophys. 2:347-368.
La secuencia del ARN de plantilla utilizado fue: 5'GGGCGAAUUGGGCCCUCUAGAUGCAUGCUCGAGCGGCCGCCAGU GUGAUGGAUAUCUGCAGAAUUCGCCCUUGGUGGCUCCAUCUUAGCC CUAG UCACGGCUAGCUGUGAAAGGUCCGUGAGCCGCUUGACUGCAG AGAGUGCUGAUACUGGCCUCUCUGCAGAUCAAGUC-3' Cuando se probaron a través del método novedoso, los compuestos de la presente invención inhibieron polimerasa HVC 1B con IC50s en el rango de 0.002 µ? a 500 µ?.
Evaluación de los inhibidores HCV en replicón HCV; cultivo de célula ECgn Las líneas de células y los ensayos se condujeron de acuerdo con los métodos descritos por Ikeda M, Yi M, Li K, Lemon SM., J Virol 2002 Mar; 76(6): 2997-3006, y Blight K. J, Kolykhalov A., Rice C. M., Science 2000 Dic, 290: 1972-1974) con las siguientes modificaciones: Ensayo de ARN Las células replicón se colocaron en placas de 3x103 células por cavidad en una placa de 96 cavidades en medio DMEM conteniendo 5% de suero de becerro fetal. En el día 1, el medio de cultivo se removió y se volvió a colocar con medio fresco conteniendo ocho diluciones dobles seriales del compuesto. La concentración final de DIVISO en medio fue de 0.5%. El cultivo de control no tratado se trató en una forma idéntica excepto que no se agregó ningún inhibidor al medio. Las placas se incubaron en un incubador de C02 a 37°C. En el día 4, se agregaron 100 µ? regulador de pH de lisis (RTL) (Qiagen) a cada cavidad después de la remoción del medio de cultivo. El ARN se purificó de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Qiagen RNAeasy) y se eluyó con 200 µ? de agua. El nivel de ARN HCV se cuantificó a partir de una porción (5 µ? de 200 µ?) del ARN purificado a través del método RT-PCR en tiempo real. Los iniciadores y la sonda se derivaron de la secuencia específica en la región 5'UTR. La reacción RT-PCR se realizó a 48°C durante 30 minutos, seguido por un grupo de 40 ciclos a 95°C 15 s; 54°C, 30 s; y 72°C, 40 s. Se calculó la reducción del porcentaje de HCV ARN en presencia del compuesto y la concentración inhibidora de 50% (IC50) se calculó a través de análisis de regresión no lineal utilizando el programa Prism. Cuando se probó el método anterior, los compuestos de la presente invención inhibieron la producción de replicón con EC50s en el rango de 0.002 µ? a > de 100 µ?.
Análisis de Citotoxicidad Los ensayos de citotoxicidad se realizaron en células replicón. Brevemente, las células replicón HCV se colocaron en placas a 3x103 células por cavidad en una placa de 96 cavidades en medio DMEM conteniendo 5% de suero de becerro fetal. En el día 1, el medio de cultivo se removió y se volvió a colocar con medio fresco conteniendo ocho diluciones dobles seriales del compuesto. La concentración final de DMSO en medio fue de 0.5%. Todos los experimentos se llevaron a cabo por duplicado. El cultivo de control no tratado se trató en una forma idéntica excepto que no se agregó ningún inhibidor al medio. Las placas se incubaron en un incubador de CO2 a 37°C. En el día 4, se agregó una solución en existencia de sal de tetrazolio, MTT (4 mg/ml en PBS, Sigma cat. # M 2128) a cada cavidad a 25 µ? por cavidad. Las placas además se incubaron durante 4 horas, se trataron con 20% de SDS más 0.02 N de NCI a 50 µ? por cavidad para lisar las células. Después de la incubación durante la noche, se midió la densidad óptica leyendo las placas a longitudes de onda de 570/650. La reducción del porcentaje de color azul formazán formada con relación al control se calculó y el efecto citopático se describió como una concentración de toxicidad de 50% (TC50) se calculó a través del análisis de regresión no lineal utilizando el programa Prism. Cuando se probó el método anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron una reducción CPE con TC50s en el rango de 6.6 µ? a > de 100 µ?. Los ensayos de cultivos para agentes activados hacia la hepatitis C aún no están disponibles debido a la inhabilidad de producir virus infeccioso en una línea de células sostenida. El genoma del virus de hepatitis C codifica una poliproteína grande, la cual después del procesamiento produce los componentes funcionales necesarios para sintetizar la progenie de ARN. Las líneas de células seleccionares que producen niveles altos y sostenidos de HCV ARN subgenomico (replicones) se han derivado de células de hepatoma humano (HuH7) como se describe en las referencias anteriores. El mecanismo de la replicación de ARN en estas líneas de células se considera como siendo idéntico a la replicación de HCV ARN de longitud completa en hepatocitos infectados. Los compuestos y métodos de esta invención son inhibidores de la replicación HCV ARN en los sistemas de ensayo de replicón como se describió anteriormente. Esto forma la bases de la afirmación de su potencial como terapias en el tratamiento de enfermedades que resultan de infección viral de hepatitis C.
Métodos Sintéticos Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: D F es N,N-dimetilformamida, DIVISO es sulfóxido de dimetilo, y THF es tetrahidrofurano. Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los materiales de partida se pueden obtener de fuentes comerciales o prepararse a través de métodos de literatura bien establecidos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los grupos A, R , R2, R3, R4, R5 y no son como se definieron anteriormente a menos que se indique otra cosa.
Esta invención pretende abarcar compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparan a través de procesos sintéticos o a través de procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención a través de procesos metabólicos incluye aquellos que ocurren en el cuerpo del ser humano o animal (in vivo) o procedimientos que ocurren in vitro.
ESQUEMA 1 W (5) Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la fórmula (2) se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula (3) en presencia de oxicloruro de fósforo bajo condiciones de calentamiento para proveer compuestos de la fórmula (4). Los compuestos de la fórmula (4) se pueden hacer reaccionar con una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hexametildisilazida de litio, y similares en un solvente tal como, pero no limitándose a, dimetilacetamida, dimetilformamida, THF y similares, seguido por la adición de R1-X, en donde R es alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroaril alquilo, heteroarilsulfonilalquilo, he tero cicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo- o RaRbNC(0)NRcalquilo-, y en donde X es Br, Cl, I, CF3S(0)2-, CH3S(0)2-, o tosilo) para proveer los compuestos de la fórmula (5).
ESQUEMA 2 (6) (7) (8) (5) Alternativamente, los compuestos de la fórmula (6) se pueden tratar con compuestos de la fórmula (7) en donde R alquenllo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquiio, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- o RkO-), bajo condiciones de calentamiento opcionalmente en la presencia de una base tal como carbonato de potasio y un catalizador tal como bromuro de cobre, para proveer compuestos de la fórmula (8). Los compuestos del fórmula (8) se pueden tratar con reactivos que incluyen, pero no se limitan a, fosgeno, difosgeno, trifosgeno en solventes tales como, pero no limitándose a 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, 1,4-dioxano o mezclas de los mismos, bajo condiciones de calentamiento para proveer compuestos de la fórmula (5).
ESQUEMA 3 Además, los compuestos de la fórmula (9) también se pueden hacer reaccionar con reactivos que incluyen, pero no se limitan a, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, carbonildiimidazol, cloroformeato de etilo y similares en la presencia de una base tal como hidróxido de potasio, piridina, hidróxido de litio, y similares en solventes tales como pero no limitándose a, agua, tolueno, benceno, y similares bajo condiciones de calentamiento para proveer los compuestos de la fórmula (5).
ESQUEMA 4 Los compuestos de la fórmula (5) se pueden tratar con compuestos de la fórmula (10) en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hexametildisilazida de litio, y similares en un solvente tal como, pero no limitándose a, THF, éter dietílico, éter ter-butílico de metilo seguido por el tratamiento con un ácido tal como ácido acético, ácido dicloroacético o ácido sulfúrico para proveer los compuestos de la fórmula (11) los cuales son representativos de un compuesto de la fórmula (I), en donde R4 es hidroxi.
Los compuestos de la fórmula (5) se pueden reaccionar con malonato de dietilo que ha sido pretratado con una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, y similares en solventes tales como dimetilacetamida, dimetilformamida, THF, y similares bajo condiciones calentadas para proveer los compuestos de la fórmula (12). Los compuestos de la fórmula (12) se pueden tratar con compuestos de la fórmula (13) en solventes tales como tolueno, mesitileno, benceno y similares bajo condiciones calentadas para proveer compuestos de la fórmula (14). Los compuestos de la fórmula (14) se pueden tratar con una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares bajo condiciones calentadas para proveer los compuestos de la fórmula (11).
ESQUEMA 6 (8) (15) Alternativamente, los compuestos de la fórmula (8) se pueden tratar con cloromalonato de etilo en la presencia de una base tal como trietilamina, düsopropiletilamina, piridina y similares en solventes tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono para proveer los compuestos de la fórmula (15). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (8) se pueden tratar con cloromalonato de etilo en solventes tales como benceno, tolueno bajo condiciones de calentamiento para proveer los compuestos de la fórmula (15). Los compuestos de la fórmula (15) se pueden tratar con etóxido de sodio en etanol para proveer los compuestos de la fórmula (12).
ESQUEMA 7 El esquema 7 muestra la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es halógeno. Los compuestos de la fórmula (11) se pueden tratar con reactivos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, comúnmente utilizados para convertir alcoholes en cloruros. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (11) se pueden tratar con reactivos que incluyen, pero no se limitan a, PCI5, PCI3, POCI3 o cloruro de tionilo, con o sin solventes tales como, pero no limitándose a, diclorometano, cloroformo y benceno, para proveer los compuestos de la fórmula (I) los cuales son representativos de los compuestos en donde R4 es cloro. Son posibles transformaciones similares utilizando PBr3 o DAST para convertir el alcohol al compuesto de la fórmula (I) correspondiente en donde R4 es bromo o flúor, respectivamente. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (I) en donde R4 es yodo se puede preparar a través de (a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (11) con un reactivo de mesilación tal como cloruro de metansulfonilo o anhídrido de metansulfonilo en la presencia de una base de amina tal como trietilamina, piridina o diisopropiletiiamina en solventes tales como, pero no limitándose a diclorometano, acetonitrilo, tetracloruro de carbono, cloroformo y (b) el tratamiento del mesilato así formado con N-yodosuccinimida.
ESQUEMA 8 Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos de la fórmula (16) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (7) los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es RaRbN-, a través del tratamiento con una amina que tiene la fórmula RaRbNH, (en donde Ra y Rb son como se definen aquí) en un solvente polar tal como metanol, etanol, y similar, bajo condiciones de calentamiento para proveer los compuestos de la fórmula (17).
ESQUEMA 9 Los compuestos de la fórmula (18) (los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) en donde R es 0-Si(isopropilo)3, o algún otro grupo protector de éter fácilmente removido) pueden tratarse con un fluoruro conteniendo el reactivo para proveer los compuestos de la fórmula (19). La porción de la amina de hidroxilo de los compuestos de la fórmula (19) se puede tratar con una base tal como hidruro de sodio en solventes tales como dimetilformamida, o hexametildisilazida de litio en solventes tales como, pero no limitándose a, THF, dioxano y similares, seguido por la adición de Rk-X (en donde Rk es alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RcRdNalquilo- o RcRdNC(0)alquilo, y en donde X es Br, Cl, I, CF3S(0)2-, CH3S(0)2-, o tosilo) para proveer los compuestos de la fórmula (20) los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 se define como RkO-.
ESQUEMA 10 (21) (22) (23) Los compuestos de la fórmula (21) se pueden tratar con una base acuosa tal como, pero no limitándose a, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, y similares, para proveer los compuestos de la fórmula (22). Los compuestos de la fórmula (22) se pueden tratar con un hidruro de metal tal como hidruro de sodio, un reactivo de organolitio (por ejemplo, t-BuLi, n-BuLi, o s-BuLi), o hexametildisilazida de litio en un solvente o mezcla de solventes apropiados seleccionados de THF, DMSO, DMF, dioxano, éter, diclorometano, y similares, seguido por la adición de RaX en donde X es Br, Cl, I, CF3S(0)2-, CH3S(0)2-, o tosilo para proveer los compuestos de la fórmula (23) los cuales son representativos de los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es -NHRa.
ESQUEMA 11 Alternativamente, los compuestos de la fórmula (22) se pueden tratar con aldehidos o cetonas de estructura RfRgC(0) sin solventes o con solventes tales como, pero no limitándose a, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dioxano y similares bajo condiciones de calentamiento para proveer los compuestos de la fórmula (24). La reducción de los compuestos de la fórmula (24) con hidrógeno y un catalizador tal como paladio y similares o un hidruro de metal tal como borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio, y similar para proveer los compuestos de la fórmula (25). di) (28) Los compuestos de la fórmula (12) se pueden hacer reaccionar con soluciones de base acuosa tales como hidróxido de potasio y similares bajo condiciones calentadas para proveer los compuestos de la fórmula (26). Los compuestos de la fórmula (26) se pueden reaccionar con una base en un solvente, o mezclas de solventes tales como, pero no limitándose a, N,N-dimeti!formamida, tetrahidrofurano, éter dietílico, o éter ter-butílico de metilo, seguido por el tratamiento con disulfuro de carbono a una temperatura de alrededor de temperatura ambiente a alrededor de 70°C. Ejemplos de base incluyen, pero no se limitan a, hidruro de sodio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de sodio y hexametildisilazida de litio. El tratamiento subsiguiente con un reactivo de mutilación a una temperatura de alrededor de 25°C provee los compuestos de la fórmula (27). Ejemplos del agente de mutilación incluyen, pero no se limitan a, yoduro de metilo, trifiato de metilo, sulfato de metilo y similares. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (26) se pueden hacer reaccionar con metil sulfato de tris(metiltio)metilo, y similares, a una temperatura de alrededor de 25°C a alrededor de 150°C para dar los compuestos de la fórmula (27). Ejemplos de base incluyen, pero no se limitan a, bases de amina orgánica tales como imidazol, -metilimidazol, 2-metilimidazol, 2-isopropilimidazol, 4-metilimidazol, 4-nitroimidazol, piridina , N,N-dimetilaminopiridina, 1 ,2,4-triazol, pirrol, 3-metilpirrol, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina y similares.
Los compuestos de la fórmula (27) se pueden tratar con los compuestos de la fórmula (13) en un solvente o una mezcla de solventes, tales como, pero no limitándose a, tolueno, benceno, dioxano o tetrahidrofurano, y similares, a una temperatura de alrededor de 50°C a alrededor de 150°C para dar los compuestos de la fórmula (11).
ESQUEMA 13 (29) (30) (31) (32) (13) Los compuestos de la fórmula (29) en donde X es I, Br, Cl o F se pueden tratar con tioles de alquilo tales como metiltiol de benceno en la presencia de una base tal como carbonato de sodio en solventes tales como etanol y similares bajo condiciones calentadas para dar los compuestos de la fórmula (30). El tratamiento de (30) con gas de cloro en ácido clorhídrico o ácido acético provee los compuestos de la fórmula (31). Los compuestos de la fórmula (31) en solventes tales como, pero no limitándose a, diclorometano, tetrahidrofurano, o dioxano se pueden tratar con amoniaco,- o hidróxido de amonio para dar los compuestos de la fórmula (32). La reducción de los compuestos de la fórmula (32) con polvo de hierro y cloruro de amonio en solventes alcohólicos acuosos tales como metanol o etanol bajo condiciones calentadas opcionalmente con polvo de hierro en ácido acético bajo condiciones calentadas para proveer los compuestos de la fórmula (13).
ESQUEMA 14 Los compuestos de la fórmula (33) se pueden tratar con nitrato de amoniaco en la presencia de un ácido sulfúrico como solvente bajo condiciones de enfriamiento para dar los compuestos de la fórmula (34). La reducción de los compuestos de la fórmula (34) con polvo de hierro y cloruro de amoniaco solventes alcohólicos acuosos tales como metanol o etanol bajo condiciones calentadas provee los compuestos de la fórmula (35). Alternativamente, la reducción también se puede lograr tratando los compuestos de la fórmula (25) con polvo de hierro en ácidos tales como, pero no limitándose a, ácido acético o ácido clorhídrico diluido bajo condiciones calentadas. El tratamiento de los compuestos de la fórmula (35) con un ortoéster de la fórmula (36) bajo condiciones de calentamiento para proveer los compuestos de la fórmula (37).
ESQUEMA 15 Los compuestos de la fórmula (35) se pueden tratar con bromuro de cianógeno bajo condiciones de calentamiento para dar los compuestos de la fórmula (38). El tratamiento de los compuestos de la fórmula (38) con R3X, en donde X es Br, Cl o I, R8C02CI, o R8S02CI en la presencia de una base de amina tal como trietilamina, piridina, o una base inorgánica tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio en un solvente o mezcla de solventes apropiados seleccionados de dimetilacetamida, N,N- dimetilformamida, metanol, diclorometano, tetrahidrofurano, o acetonitrilo y similares para proveer los compuestos de la fórmula (39).
ESQUEMA 16 Los compuestos de la fórmula (40) se pueden tratar con nitrato de amoniaco o nitrato de potasio en la presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, o ácido trifluoroacético en anhídrido trifluoroacético, con o sin un solvente adicional, bajo condiciones de enfriamiento para dar los compuestos de la fórmula (41). La reducción de los compuestos de la fórmula (41) con polvo de hierro y cloruro de amoniaco en solventes alcohólicos acuosos tales como metanol o etanol bajo condiciones calentadas provee los compuestos de la fórmula (42). Alternativamente, la reducción de los compuestos de la fórmula (42) también se puede lograr utilizando polvo de hierro en ácidos tales como, pero no limitándose a ácido acético o ácido clorhídrico diluido bajo condiciones calentadas. Los compuestos de la fórmula (42) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (44) a través de (a) nitración y (b) reducción del producto del paso (b), utilizando las condiciones respectivas como se mencionó anteriormente. Los compuestos de la fórmula (44) se pueden tratar con un ortoéster de la fórmula (36) bajo condiciones de calentamiento para proveer los compuestos de la fórmula (45).
ESQUEMA 17 Los compuestos de la fórmula (42) se pueden sulfonilar con un cloruro de sulfonilo de la fórmula RaS02CI en la presencia de una base tal como piridina sola o una base de amina tal como trietilamina, diispropiletilamina, y similares en un solvente o combinación de solventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, o dioxano, para dar los compuestos de la fórmula (46). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (42) se pueden sulfamoilar en la presencia de una base de amina tal como, pero no limitándose a, trietilamina, o diisopropiletilamina, y similares, en un solvente o combinación de solventes tales como diclorometano, tetrahi'drofurano, o dioxano, y similares, con los compuestos de la fórmula (49) para dar los compuestos de la fórmula (47). Los compuestos de la fórmula (49) se pueden obtener tratando isocianato de clorosulfonilo y 2-cloroetanol en condiciones que son bien conocidas en la técnica. Los compuestos de la fórmula (47) se pueden tratar adicionalmente con una amina que tiene la fórmula RaRbNH, (en donde Ra y Rb son como se definen aquí) en un solvente o combinación de solventes tales como diclorometano, THF, o acetonitrilo, y similares, bajo condiciones de calentamiento para proveer los compuestos de la fórmula (48). Los compuestos de la fórmula (42) se pueden sulfamoilar en la presencia de una base de amina tal como trietilamina, o diisopropiletilamina, y similares, en un solvente o combinación de solventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, o dioxano, y similares, con los compuestos de la fórmula (54) para dar los compuestos de la fórmula (48). Los compuestos de la fórmula (54) se pueden obtener tratando una amina de la fórmula RaRbNH con cloruro de sulfurilo o a través de (a) tratando una amina de la fórmula RaRbNH con ácido clorosulfónico, y (b) poniendo en contacto el producto del paso (a) con un agente de clorinación tal como pentacloruro de fósforo y similar en condiciones que son bien conocidas en la técnica. Similarmente, los compuestos de la fórmula (11) en donde R5 es -alquilNH2 se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (11) en donde R5 es -alquilNHS02NRaRb utilizando las condiciones para la transformación de los compuestos de la fórmula (42) a los compuestos de la fórmula (48). Los compuestos de la fórmula (11) en donde R5 es alquilBNH2 se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (11) en donde R5 es -alquilNHS02Ra se pueden lograr empleando las condiciones para la transformación de los compuestos de la fórmula (42) a los compuestos de la fórmula (46).
ESQUEMA 18 Los compuestos de la fórmula (42) se pueden sulfamoilar con un cloruro de sulfamoilo de la fórmula RcOC(0)NHS02CI (50) en la presencia de una base de amina tal como piridina, trietilamina, o diispropiletilamina, y similares, en un solvente o combinación de solventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, éter dietílico, benceno, o acetonitrilo y similares, para dar los compuestos de la fórmula (51). Los compuestos de la fórmula (50) se pueden preparar a través del tratamiento de un alcohol de la fórmula RcOH con isocianato de clorosufonilo en un solvente o combinación de solventes tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, éter dietílico, benceno, o tolueno y similares. Los compuestos de la fórmula (51) se pueden tratar adicionalmente con un alcohol que tiene la fórmula RaOH en la presencia de tri-n-butilfosfina o trifenilfosfina, y similares, y diisopropilazodicarboxilato, 1,1'-(azadicarbonil)piperidina, o dietilazodicarboxilato, y similares, en un solvente o combinación de solventes tales como diclorometano o tetrahidrofurano para proveer los compuestos de la fórmula (52). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (52) en donde Ra es metilo se pueden obtener a través de la mutilación de los compuestos de la fórmula (51) con un agente de metilación tal como, pero no limitándose a, yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, trimetilsilildiazometano en condiciones que son bien conocidas en la técnica. La transformación de los compuestos de la fórmula (52) a los compuestos de la fórmula (53) se puede lograr a través de la reacción con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o a través de condiciones de hidrogenólisis tales como paladio sobre carbono bajo gas hidrógeno. Similarmente, los compuestos de la fórmula (11) en donde R5 es -alquilNH2 se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (11) en donde R5 es -alquilNHSO2NHCOOR0 a través de condiciones para la transformación de los compuestos de la fórmula (42) a los compuestos de la fórmula (51).
Los compuestos de la fórmula (11) en donde R5 es -alquilNH2 se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (11) en donde R5 es -alquilNHS02N(Ra)COORc a través de las condiciones empleadas para la conversión de (51) a (52). Los compuestos de la fórmula (11) en donde R5 es -alquilNH2 se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (11) en donde R5 es -alquiiNHS02NRaRb a través de las condiciones empleadas para la conversión de (52) a (53). La presente invención ahora será descrita en conexión con ciertas modalidades preferidas las cuales no pretenden limitar su alcance. Por lo contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes según se pueden incluir dentro del alcance de las reivindicaciones. De esta forma, los siguientes ejemplos, los cuales incluyen las modalidades preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, siendo entendido que los ejemplos son para el propósito de ilustración de ciertas modalidades preferidas y se presentan para proveer lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendible de estos procedimientos y aspectos conceptuales. Los compuestos de la invención se nombraron a través de la versión 5.0 de ACD/ChemSketch (desarrollada por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se dieron nombres consistentes con la nomenclatura ACD.
EJEMPLO 1 1-butil-3-(1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-1.8- naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 1A 2H-piridor2,3-dU1.3Toxazin-2.4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó a partir de anhídrido 2,3-piridincarboxílico (11.4 g, 76 mmoles) y azida de trimetilsililo (11.0 mi, 80 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en Síntesis, 1982, 972-973 como un sólido blanco (7.27 g, 58%). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 7.31 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.66 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H, 12.27 (s, 1H).
EJEMPLO 1B 1 -butil-2H-p¡ridor2.3-dU1.3loxazin-2.4-(1 H)-d¡ona Una suspensión de hidruro' de sodio (95%, 0.96 g, 40 mmoles) en 60 mi de dimetilacetamida a 10°C bajo nitrógeno se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1A (5.7 g, 34.7 mmoles) con agitación durante 1 hora, después se trató con bromuro de n-butil (5.2 g, 38 mmoles) y se agitó durante 16 horas adicionales. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea con gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.5 g, 33% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 0.92 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 4.13 (m, 21-1), 7.38 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.15, 1.84Hz, 1H).
EJEMPLO 1C M,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)acetato de etilo El compuesto del título se preparó como un sólido blanco en dos pasos (46% de rendimiento) a partir de 2-aminobencensuifonamida de acuerdo con el procedimiento descrito en Chemistry of Heterocyclic Compounds (Traducción en Inglés), 1998, 34(7), 791-795. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 4.16 (q, J=7.23Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H).
EJEMPLO 1D 1-butil-3-í1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1.8- naftiridin-2Mm-ona A una solución del producto del Ejemplo 1B (0.200 g, 1.0 mmoles) y el producto del Ejemplo 1C (0.268 g, 1.0 mmoles) en 10 mi de THF anhidro bajo nitrógeno a 0°C, se agregó hidruro de sodio (95%, 0.10 g, 4.0 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 0°C, y se le agregaron 2 mi de ácido acético glacial gota a gota. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con ácido clorhídrico acuoso (0.1 M, 10 mi). El precipitado resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (0.130 g, 33%). MS (ESI-) m/z 397 (M-H). Una suspensión agitada del compuesto del título (0.130 g, 0.326 mmoles) en acetonitrilo y agua (1:1, 4 mi) se hizo reaccionar con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 0.326 mi, 0.326 mmoles) durante aproximadamente 30 minutos hasta que se observó una solución transparente. La solución se liofilizó para dar la sal de sodio. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 0.92 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 4.28 (t, J=7.35 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.53 (dd, J=4.60, 2.02Hz, 1H), 15.92 (s, 1H).
EJEMPLO 2 1-r(5-cloro-2-tienil)met¡n-3-(1.1-d8óxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin- 3-il)-4-hidrox¡-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 2A 1-rf5-cloro-2-tienil)met¡n-2H-piridor2.3-dU1.31oxazin-2.4(1H)- diona compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-cloro-5-clorometiltiofeno por bromuro de n-butilo (0.195 g, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.38 (s, 2H), 6.98 (d, J = 4.04Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72,1.84Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.78,1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 2B 1-r(5-cloro-2-t¡en¡l)metin-3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin- 3-il)-4-h¡drox¡- ,8-naft¡ridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 2A por el producto del Ejemplo 1B (0.167 g, 68%). S (ESI-) m/z 471/473 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.53 (s, 2H), 6.89 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H); 7.56 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 15.73 (s, 1H).
EJEMPLO 3 3(1.1 -di óxido-4H-1.2.4-benzotiad8az¡n-3-il)-1 -(2-et¡Ibuti))-4- hidroxi- ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 3A 2-r(2-etilbutil)amino1nicot¡nato de etilo Se hicieron reaccionar 2-cloronicotinato de etilo (0.646 g, 3.48 mmoles) y 2-etilbutilamina (0.74 g, 7.31 mmoles) en un tubo sellado a 130°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de 50 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1) para dar el compuesto del título (0.665 g, 76%). MS (ESI+) m/z 251.1 (M + H) + ; 1H N R (300 MHz, CDCI3) d 0.93 (t, J = 7.54Hz, 6H), 1.41 (m, 7H), 1.55 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 4.32 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.72, 2.21Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 3B 1-(2-etilbutil)-2H-piridor2,3-dlf1,31oxazin-2,4(1H)-diona El producto del Ejemplo 3A (0.664 g, 2.65 mmoles) y difosgeno (1.57 g, 7.96 mmoles) en 13 ml de 1 ,2-dicloroetano y 1.3 ml de 1,4- dioxano se hicieron reaccionar a 80°C durante 16 horas. La reacción se concentró bajo vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (9:1) APRA dar el compuesto de! título (0.235 g, 36%). 1H NNM (300 MHz, CDCI3) d 0.95 (m, 6H), 1.40 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 3C 3(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzot¡adiazin-3-¡n-1-(2-etilbutil)-4- h¡droxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 3B por el producto del Ejemplo 1B (0.41 g, 38%). S (ESI + ) m/z 427.1 (M + H)+, (ESI-) m/z 425.1 (M-H)~; H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.87 (t, J = 7.54Hz, 6H), 1.30 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 4.44 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.86 (d, J=4.78 Hz, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI + ) m/z 427.1 (M+H)+, (ESI-) m/z 425.1(M-H)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.86 (t, J = 7.35 Hz, 6H, 1.28 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 4.25 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.09,1.47 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.50 (dd, J=4.60, 2.02Hz, 1H), 15.97 (s, 1 H).
EJEMPLO 4 1-í 1-í(5-bromo-2-tieniUmet¡n-3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 4A 1-r(5-bromo-2-tieninmet¡n-2H-piridor2,3-dU1,3loxazin-2,4(1H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-bromo-5-clorometiltiofeno por bromuro de n-butilo (0.229 g, 55%). H MR (300 MHz, DMSO-de) d 5.40 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 4B 1-f(5-bromo-2-tienil)metil-3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin- 3-¡n-4-h¡droxi-1.8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 4A por el producto del Ejemplo 1B (0.208 g, 60%). (ESI-) m/z 515/517(M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.55 (s, 2H), 6.97 (d, J=3.68 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.73, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 211), 7.56 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 7.72, 2.21Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.78, 2.20 1H, 1H), 15.73 (s, 1H).
EJEMPLO 5 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡droxi-1 -(3- metilbenc¡l)-1,8-naftiridin-2MH)-ona EJEMPLO 5A 1-(3-metilbencil)-2H-p¡r¡dof2,3-diri,3Toxazin-2,4(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 3-metilbencilo por bromuro de n-butilo (0.305 g, 62%). MS (DCI)m/z 269 (M + H)+.
EJEMPLO 5B 3 -(1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -(3- metilbencm-1 8-naftiridin-2-(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 5A por el producto del Ejemplo 1B (0.112 g, 72%). MS (ESI-)m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 2.23 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 7.01 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.35 Hz, 2H),.7.28 (m, 2H), 7.56 (td, J = 7.72,1.47 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 15.86 (s, 1H).
EJEMPLO 6 3-M ,1 -dióxido-4H-1 ,2,3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazi n-3-il)- 4-h¡droxi-1-(3-nitrobenc¡l)-1,8- naftiridin-2(1H)-ona EJEMPLO 6A 1 -(3-nitrobencil)-2H-piridor2,3-dU1 ,3Toxazin-2,4(1 H) -dio na El compuesto del título se preparó de acuerdo cori el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 3-nitrobencilo por bromuro de n-butilo (0.147 g, 28%). MS (DCI) m/z 300 ( + H) + .
EJEMPLO 6B 3-(1.1-d¡óx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-M)-4-hidrox»-1-(3- nitrobencil)-1,8-naftiridin-2H H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejempio 1D substituyendo el producto del Ejemplo 6A por el producto del Ejemplo 1B (0.032 g, 42%). MS (ESI-) m/z 476 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.62 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.36, 1.29 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.46Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.43 (dd, J = 7.4, 2.02Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H), 15.76 (s, 1H).
EJEMPLO 7 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiad¡azin-3-¡n-4-h¡droxi-1 -(3- tienilmetil)-1,8-naft¡rid¡n-2(1 H)-ona EJEMPLO 7A 1-(3-tienUmetil -2H-piridor2,3-dU1,31oxazin-2,4( H)>diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 3-(bromometil)tiofeno por bromuro de n-butilo (0.170 g, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.32 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 7B 3-(1 ,1 -di óxido -4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ii)-4-hidroxi-1 -(3- tienilmetil)-1.8-naft¡ridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 7A por el producto del Ejemplo 1B (0.135 g, 48%). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 5.48 (s, 2H), 7.09 (d, J=4.04Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.38 (dd, J=4.96, 3.13Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.72,1.66Hz, 1H), 8.53 (dd, J=4.78,1.66Hz, 1H), 15.85 (s, 1H).
EJEMPLO 8 1-(3-clorobencil)-3-(1.1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzot¡adiazin-3-¡l)-4- hidroxi-1 ,8-naftir¡din-2(1 H)-ona EJEMPLO 8A 1-(3-clorobenc¡[)-2H-piridor2,3-dU1,31oxazin-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 3-clorobencilo por bromuro de n-butilo (0.405 g, 77%). MS (DCI) m/z 289 (M + H) + .
EJEMPLO 8B 1 -(3-clorobencil)-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 8A por el producto del Ejemplo 1B (0.050 g, 45%). MS (ES!-) m/z 465 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.50 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.56 (td, J = 7.91, 1.47 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.49 (dd, J=4.78, 2.21Hz, 1H), 15.78 (s, 1H).
EJEMPLO 9 1-{3-bromobencin-3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiad'iazin-3-il)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 9A 1-(3-bromobenc!l)- 2H-piridor2,3-dU1 ,31oxazin-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 3-bromobencilo por bromuro de n-butilo (0.500 g, 82%). MS (DCI) m/z 333 (M + H) + .
EJEMPLO 9B 1 -(3-bromobencil)-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazín-3-il)-4- hidroxi-1.8-naftíridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 9A por el producto del Ejemplo 1B (0.050 g, 45%). MS (ESI-) m/z 465 ( -H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.50 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.56 (td, J = 7.91, 1.47 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H) 8.42 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.49 (dd, J=4.78, 2.21Hz, 1H), 15.78 (s, 1H).
EJEMPLO 10 1-(2-cloro-1,3-tiazol-5-¡l)met¡n- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2.4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 10A 1-(2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)met¡n- 2H-piridof2,3-dU1.31oxazin-2,4- Ctt-n-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 2-cloro-5-bromometiltiazol por bromuro de n-butilo (0.360 g, 60%). MS (APCI m/z 296 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.45 (s, 2H), 7.44 (dd, J 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz 1H).
EJEMPLO 10B 1-(2-cloro-1.3-t¡azol-5-mmetin- 2H-piridor2,3-d1M .3Ioxazin-2,4- MH)-diona compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 10A por el producto del Ejemplo 1B (0.136 g, 60%). MS (ESI-) m/z 477 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.76 (s, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.5.9 (dd, J = 8.09 1.84Hz, 1H), 8.92 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H), 13.72 (s, 1H).
EJEMPLO 11 3-(1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiad¡azin-3-¡l)-1-(3-fluorobencil)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 11A 1 -(3-fluorobencil)- 2H-piridoF2,3-d1F1 ,31oxaz¡n-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó' de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 3-fluorobencilo por bromuro de n-butilo (0.382 g, 76%). MS (DCI) m/z 273 (M + H)+.
EJEMPLO 11B 3-? .1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-ii)-1-(3-fluorobencil)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 11A por el producto del Ejemplo 1B (0.040 g, 37%). MS (ESI-) m/z 449 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 5.52 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.72, 4.41Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.56 (td, J = 7.91, 1.47 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 15.79 (s, 1H).
EJEMPLO 12 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzot¡adiazin-3-ill-4-hidroxi-1-(3- metilbut¡l)-1,8-naftirid¡n-2(1 H)-ona EJEMPLO 12A 1 -(3-metilbutin- 2H-piridor2,3-dlf1 ,3Toxazin-2,4-(1 H) -dio na Una suspensión de hidruro de sodio (95%, 0.048 g, 2.0 mmoies) en 2 mi de dimetilacetamida a 20°C bajo nitrógeno se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1A (0.3 g, 1.83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante ½ hora, después se trató con 1-bromo-3-metilbutano (0.3 g, 2.0 mmoles) y se agitó durante 16 horas adicionales. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eiuyendo con hexanos y acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.218 g, 51%). MS (ESI-) m/z 233 (M-H)-.1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 0.93 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 4.14 (t, J = 7.72Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.91, 4.96Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 12B 3-f 1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡az¡n-3-il)-4-h¡droxi-1 -(3- metilbutil)- 1 ,8-naftirid¡n-2(1 H)-ona A una solución del producto del Ejemplo 12A (0.216 g, 0.92 mmoles) y el producto del Ejemplo 1C (0.247 g, 0.922 mmoles) en 7.5 de THF anhidro bajo nitrógeno a 20°C se agregó hidruro de sodio (95%, 0.089 g, 3.7 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 20°C, y se agregaron gota a gota 2.4 mi de ácido acético glacial. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a 25°C, y se diluyó con ácido clorhídrico acuoso (0.5 , 35 mi). El precipitado resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y se secó. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.031 g, 20%). MS (ESI-) m/z 411 ( -H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1D. MS (ESI-) m/z 411 (M-H)". 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.95 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 4.30 (t, J = 7.72Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.72Hz, 113), 7.55 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.53 (dd, J=4.78, 2.21Hz, 1H), 15.94 (s, 1H).
EJEMPLO 13 l-(ciclobutilmetil)- 3-(1 ,1 -dióxido -4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-M)-4- hidroxi- ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 13A 1 -(ciclobutilmetil)- 2H-piridor2,3-dU1 ,31oxazin-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromometil-ciclobutano por bromuro de n-butilo (0.255 g, 60%). MS (DCI) m/z 233 (M + H) + .
EJEMPLO 13B 1-(ciclobutilmet¡l)- 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzot¡ad¡azin-3-¡l)-4- h¡droxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 13A por el producto del Ejemplo 1B (0.120 g, 52%). MS (ESI-) m/z 409 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H.NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 1.83 (m, 6H), 2.79 (m, 1H), 4.38 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.54Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.72,2.21 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H), 15.92 (s, 1H).
EJEMPLO 14 3-(1 -d»6xido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-1-r(5-metil- 2-tienil)metin-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 14A 1-r(5-metil-2-tien¡l)met¡n-2H-piridor2,3-dU1,3Toxaz¡n-2.4-(1H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-bromometii-5-metiltiofeno por bromuro de n-butilo (0.181 g, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2.36 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.98 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 14B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-n -4-hidroxi-1 -T(5-metil- 2-tieninmetin- 1 ,8-naft¡ridin-2( 1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 14A por el producto del Ejemplo 1B (0.172 g, 58%). S (ESI-) m/z 476 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 2.32 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.88 (d, J = 3.31Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 15.81 (s, 1H).
EJEMPLO 15 1-bencil-3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-3-in-4-hidroxi-1,8- naftir¡din-2( H)-ona EJEMPLO 15A 1 -benc¡l-2H-pir¡dor2,3-diri,3]oxazin-2,4-(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de bencilo por' bromuro de n-butilo (0.393 g, 51%). MS (DCI) m/z 255 (M + H)+.
EJEMPLO 15B 1 -bencil-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-iI)-4-hidroxi-1 ,8- naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 15A por el producto del Ejemplo 1B (0.217 g, 62%). MS (ESI-) m/z 431 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 5.52 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.25 (d, J = 4.41Hz, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (td, J = 7.91, 1.47 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.54, 2.02 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.78, 2.21 Hz, 1H), 15.84 (s, 1H).
EJEMPLO 16 3 - 1 , 1 -dióxido -4 H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡droxi-1 -r(5-metil- 3-piridinil)met¡n- ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 16A 1-K5-metii-3-piridinil)metin-2H-piridor2.3-cnn<31oxazin-2.4-(1H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 3-clorometil-5-metilpiridina por bromuro de n-butilo (0.080 g, 24%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.25 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.43 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.73 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 16B 3-(1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4-hidroxi-1 -r(5-metil- 3-piridinil)met¡n-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 16A por el producto del Ejemplo 1B (0.013 g, 13%). MS (ESI-) m/z 446 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 2.22 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 15.80 (s, 1H).
EJEMPLO 17 1 -G(2 -cloro -4 -piridinlmet ¡II -3 -(1.1 -dióxido -4 H-1.2.4-benzotiadiaz in- 3-il)-4-hidrox¡-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 17A 1-f(2-cloro-4-p¡ridininmet¡n- 2H- iridof2.3-dU .3loxazin-2.4-(1 H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con . el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 4-bromometil-2~ cloropiridina por bromuro de n-butilo (0.219 g, 62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 5.37 (s, 2H), 7..40 (m, 1H), 7.48 (s, 11-1), 7.60 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 4.60,2.39 Hz, IM, 8.45 (m, 1H), 8.68 (m, 1H).
EJEMPLO 17B 1-r(2-cloro-4-piridinil)met¡n-3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 17A por el producto del Ejemplo 1B (0.255 g, 73%). MS (ESI-) m/z 476 ( -H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 5.52 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.56 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, IM, 8.27 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.46 (m, 2H), 15.72 (s, 1H).
EJEMPLO 18 1-r(5-bromo-5-piridinil)metil1- 3-M ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 18A (5-bromo-3-p¡rid¡nil)metilimidod¡carbonato de dí-ter-butilo Una solución de clorhidrato de 5-bromo-3-clorometilpir¡dinio (716 mg, 4.189 mmoles) en 15 mi de DMF bajo nitrógeno a 0°C se trató con trietilamina (0.65 mi, 4.61 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (273 mg, 0.838 mmoles), y imidodicarbonato de di-ter-butilo (1.284 g, 5.027 mmoles). La reacción se calentó a 50°C -55°C durante 3.5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 150 mi de acetato de etilo, y se lavó con dos porciones de 50 mi de agua, y cloruro de sodio acuoso saturado. Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron a través de evaporación rotativa. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 6% de acetato de etilo/diclorometano para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.980 g, 60%). MS (ESI + ) m/z 387/389 (M + H) + . 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 1.49 (s, 18H), 4.75 (s, 2H), 7.83 (t, J = 2.02Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.84Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.21Hz, 1H).
EJEMPLO 18B (5-bromo-3-piridinil)metilamina El producto del Ejemplo 18A (0.98 g, 2.53 mmoles) se trató con ácido trifluoroacético y diclorometano (1:1, v/v, 20 mi) durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió a través de evaporación rotativa y el aceite resultante se buscó tres veces con benceno/diclorometano para dar un sólido ceroso. La sal se disolvió en 20 mi de metanol anhidro y se agitó con 10 g de resina Amberlite IRA-400(OH), durante 2 horas. La resina se removió a través de filtración al vacío y se lavó a conciencia con metanol seco. El filtrado se concentró a través de evaporación rotativa para dar el compuesto del título (0.415 g, 88%). MS (DCI/NH3) m/z 187/189 (M + H)+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 3.73 (s, 2H), 8.02 (t, J = 2.02Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.21Hz, 1H).
EJEMPLO 18C 2-f r(5-bromo-3-piridinil met¡namino}nicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo el producto del Ejemplo 18B por 2-etilbutilamina (0.116 g, 68%). MS (DCI/NH3) m/z 336/338 ( + H) + .1H NNM (300 MHz, D SO-d6) d 1.32 (t, J = 6.99 Hz, 3H), 4.31 (q, J = 7.23Hz, 2H), 4.71 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 2.02Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.72, 2.21Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 8.45 (t, J = 6.07 Hz, 1H), 8.55 (m, 2H).
EJEMPLO 18D 1 -í(5-bromo-5-piridinil)metil1- 2H-p¡ridor2.3-dlM ,31oxaz¡n-2,4- (1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 18C por el producto del Ejemplo 3A y purificando a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo/diclorometano (0.057 g, 51%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.38 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 7.72, 5.15 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 2.02Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.72,1.84Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.21Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.84Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 5.15, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 18E 1-r(5-bromo-5-pirid¡n¡nmetSn- 3-f 1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-1.8-naftiridin-2(1 H)-ona compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 18D por el producto del Ejemplo 1B (0.037 g, 43%). S (ESI-) m/z 510/512 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.52 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.42 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 8.55 (br s, 2H), 15.73 (s, 1 H).
EJEMPLO 19 l-(ciclohexilmetil)- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 19A 1 -(ciclohexilmetil)- 2H-piridor2,3-dU 1 ,31oxazin-2,4-(1 H) -dio na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo (bromometil)ciclohexano por bromuro de n-butilo (0.05 g, 11%).
EJEMPLO 19B 1 -(ciclohexilmetil)- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1,8-naftiridín-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 19A por el producto del Ejemplo 1B (0.025 g, 30%). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dB/TFA) d 0.99 (m, 5H), 1.50 (m, 5H), 1.87 (m, 1H), 4.32 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.09,4.78 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.09, .84Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 20 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-iU-4-hidroxi-ir(2S)-2- meitlbutil1-1,8-rtaftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 20A 2-{ r(2S)-2-met¡lbutillam¡no)nicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo (S)-(-)-2-metilbutilamina por 2-etilbutilamina (1.6 g, 77%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (t, J = 7.23, 3H), 0.91 (d, J = 6.62Hz, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.99 Hz, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.23Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 5.52Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 4.60, 2.02 Hz, 1H).
EJEMPLO 20B 1-r(2S -2-metilbutin- 2H-piridor2,3-dU1 ,3loxazin-2.4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 20A por el producto del Ejemplo 3A (0.400 g, 68%). S (DCI) m/z 252 (M + H) + .
EJEMPLO 20C 3-(1,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazm-3-iO-4-h¡droxi-1 f(2S)-2- meitlbutill- 1,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 20B por el producto del Ejemplo 1B (0.116 g, 43%). MS (ESI-) m/z 411 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.80 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.54Hz, 3H), 1.15 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 4.20 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 7.72,2.21 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H), 15.95 (s, 1H).
EJEMPLO 21 3-(1.1-d¡óxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-(1-(4- metilbenciO-1 ,8-naftirf din -2(1 H)-ona EJEMPLO 21A 1 -(4-metilbenciD- 2H-pir¡dof2,3-dU1.31oxazin-2.4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 4-metilbencilo por bromuro de n-butilo (0.402 g, 82%). MS (DCI) m/z 300 ( + H)+.
EJEMPLO 21B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiaz¡n-3-¡l)-4-hidroxi-(1 -(4- met¡lbencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 21A por el producto del Ejemplo 1B (0.099 g, 60%). MS (ESI-) m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-dB) d 2.22 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 7.04 (d, J = 7.72Hz, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.29 (t, J=7.35 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.67 (d; J = 7.72Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H), 15.85 (s, 1H).
EJEMPLO 22 3-M .1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiaz!n-3-il)-4-hidroxi-1-r(5-n¡tro- 2-furil)metiH-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 22 1-r(5-n¡tro-2-furil)met¡n- 2H-p8ridof2,3-dU1 ,3Toxazin-2,4-(1 H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-bromometil-5-nitrofuran por bromuro de n-butilo (0.120 g, 34%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.45 (s, 2H), 6.90 (d, J = 3.68 Hz,1H), 7.44 (dd, J = 7.72, 5.15 Hz, 1H), 7.65 (d; J=3.68 Hz, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.77 (m, 1H).
EJEMPLO 22B 3-(1.1 -d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-1 -r(5-nitro- 2-furil)metil1- ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 21A por el producto del Ejemplo 1B (0.040 g, 21%). MS (DCI) m/z 468 (M + H)+. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.60 (s, 2H), 6.54 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.58 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 15.68 (s, 1H). 1 EJEMPLO 23 1 -(1 -benzotien-2-ílmetil)- 3-(1 ,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin- 3-il)-4-hidroxi-1.8-naft¡ridin-2MH)-ona EJEMPLO 23A 1-(1-benzotien-2-ilmetil^ 2H-piridof2.3-d1f1.31oxazin-2.4-(1 H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-cIorometil-benzo[b]tiofen por bromuro de n-butilo (0.160 g, 42%). H R (300 MHz, DMSO-de) d 5.58 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 23B 1-(1-benzotien-2-ilmetil)-3-(1,1-d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiadiaz¡n-3- ¡l)-4-hidroxi-1.8-naftiridin-2f 1 H¾-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 23A por el producto del Ejemplo 1B (0.148 g, 60%). MS (ESI-) m/z 487 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 5.74 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 7.72,1.47 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.58 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H), 15.77 (s, 1H).
EJEMPLO 24 3-M.1 -dióx¡do-4H-1.2.4-benzotiadiazín-3-il)-4-h¡droxi-1-(3- metoxibencil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona > EJEMPLO 24A 1-(3-metoxibencil)-2H-pir¡dor2.3-dU1,31oxaz¡n-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 3-metoxibencilo por bromuro de n-butilo (0.446 g, 86%). MS (DCI) m/z 285 (M + H) + .
EJEMPLO 24B 3-Í1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3- metoxibencil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 24A por el producto del Ejemplo 1B (0.086 g, 53%). MS (ESI-) m/z 461 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 3.69 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (td, J = 8.46, 1.84Hz, 2H), 7.56 (td, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.41 (dd., J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4. 1.84 Hz, 1H), 15.82 (s, 1H).
EJEMPLO 25 3-(1 ,1-d¡6xido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-¡n-4-hiaroxi-1 -(3- yodobencil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 25A 1-(3-yodobencil)- 2H-piridoF2,3-dU1,3loxazin-2,4-(1 H)-diona Ei compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 3-yodobencilo por bromuro de n-butilo (0.614 g, 88%). S (DCI) m/z 381 (M + H) + .
EJEMPLO 25B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-1 -(3- vodobenc8í)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D, substituyendo el producto del Ejemplo 25A por el producto del Ejemplo 1B (0.176 g, 60%). MS (ESI-) m/z 557 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.47 (s, 2H), 7.07 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 8.41 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H), 8.49 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H), 15.79 (s, 1H).
EJEMPLO 26 1 -r(3,5-dimetil-4-isoxazol)met¡n- 3-(1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 26A 1-r(3,5-dimet¡l-4-isoxazol)met¡H- 2H-p¡ridor2,3-dU1 ,31oxazin-2,4- (1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 4-clorometil-3,5-dimetilisoxazol por bromuro n-butilo (0.199 g, 60%). 1H N MR (300 MHz, DIVISO-cle) d 2.20 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1 H).
EJEMPLO 26B 1 -r(3,5-dimetil-4-isoxazo0metin- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftir¡din-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 26A por el producto del Ejemplo 1B (0.187 g, 63%).. MS (DCI(NH3) m/z 452 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 7.90,4.60 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 7.90, 1.66Hz, 1H), 8.88 (dd, J=4.60, 1.66Hz, 1H), 13.95 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 7.73, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.72Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.53 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H), 15.78 (s, 1H).
EJEMPLO 27 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxí-1 -F2-(3- t¡enil)etíl-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 27A 1-r2-(3-tienil)etin- 2H-piridor2.3-dU1 ,3Toxazin-2,4-(1 Hl-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 3-(2-bromoetil)tiofen por bromuro de n-butilo (0.156 g, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.98 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 7.07 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 7.31 (m, M), 7.39 (dd, J=7.72, 5.15 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H), 8.78 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 27B 3-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-¡l)-4-hidroxi-1-r2-(3- tienil)etil-1 ,8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 27A por el producto del Ejemplo 1B (0.123 g, 48%). MS (ESI-) m/z 451 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.90 (t, J = 7.90 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 7.90 Hz, 2H), 7.10 (d, J=4.78 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.49 (dd, J=4.78, 2.94Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 15.89 (s, 1H).
EJEMPLO 28 3-(1,1-dióxido-4H-1.2.4-benzot¡adiaz¡n-3-il)-4-hidrox¡-1-(4- piridinilmetil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 28A 1-(4-plridinHmetiU- 2H-piridor2,3-dH1.31oxazin-2,4-M H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 4-(clorometil)piridina por bromuro de n-butilo (0.089 g, 29%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.37 (s, 2H), 7.41 (m, 3H), 8.45 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.69 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 28B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-¡l)-4-hidroxi-1 -(4- piridinilmetil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 28A por el producto del Ejemplo 1B (0.034 g, 19%). MS(DCI/NH3) m/z 434 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.83 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.25 Hz, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.91 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.68 (d, J = 6.25 Hz, 2H), 8.75 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 13.98 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento dei Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.56 (s, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.45 (m, 3H), 8.50 (dd, J=4.78, 1.83Hz, 1H), 15.54 (s, 1H).
EJEMPLO 29 1-(4-bromobenciM- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-in-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 29A 1-(4-bromobencil)-2H-piridor2.3-dU1.31oxaz!n-2.4-(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 4-bromobencilo por bromuro de n-butilo (1.460 g, 72%). MS (DCI) m/z 333 ( + H) + .
EJEMPLO 29B 1-(4-bromobencil)- 3-(1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 Hl-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 29A por el producto del Ejemplo 1B (0.060 g, 59%). MS (ESI-) m/z 509 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NNM (300 MHz, DMSO-de) d 5.47 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.72Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.56 (td, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1 ST), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84 1h, 1H), 8.48 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H), 15.80 (s, 1H).
EJEMPLO 30 3-(1,1 -d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-1 -neopentil- 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 30A 2-(neopentilamino)nicotinato de etilo compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo 2,2-dimetilpropilamina por 2-etilbutilamina (0.407 g, 57%). MS (ESI + ) m/z 237 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.02 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 3.36 (d, J = 5.52Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H), 8.12 (dd, ¿ = 1.12, 2.21 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 4.78, 2.21 Hz, 1H).
EJEMPLO 30B 1 -neopentil-2H-piridor2,3-dU1 ,31oxazin-2,4-(1 H) -dio na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 30A por el producto del Ejemplo 3A (0.182 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.12 (s, 9H), 4.28 (s, 2H), 7.25 (dd, J = 6.99, 4.04Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.91, 2.02Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H).
EJEMPLO 30C 3-(1,1-dióxído-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4-hidroxi-1-neopentil- 1.8-naft¡r¡din-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 30B por el producto del Ejemplo 1B (0.070 g, 22%). MS (ESI + ) m/z 476 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (s, 9H), 4.52 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 8.09, 4.41Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.09 Hz, 1H). 7.78 (m, 1H), 7.94 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.09, .1.84Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.41, 1.84Hz, 1H), 14.11 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H N R (300 Hz, DMSO-d6) d 0.91 (s, 9H), 4.34 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 7.54, 2.02Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H), 15.95 (s, 1H).
EJEMPLO 31 1-^T(1S,2R,5S)-6.6-d¡metilbiciclor3.1.nhept-2-¡nmet¡l -3-(1,1- dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-h¡droxi-1 ,8-naftiridin- 2(1H)-ona EJEMPLO 31A 2-rfr(1S,2R.5S)-6.6-dimet¡lbiciclor3.1.nhept-2-ilmetil>amino1- nicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo (-)-cis-mirtanilamina por 2-etilbutilamina (0.604 g, 40%). MS (ESI + ) m/z 303 (M + H)+.
EJEMPLO 31B 1-g(1S.2R.5S)-6.6-dimet¡lbic¡clor3.1.nhept-2-¡nmetil -2H- piridor2.3-dU1,3Toxazin-2,4(im-ona compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 31A por el producto del Ejemplo 3A (0.570 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.79 (d, J = 9.56Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.87 (m, 5H), 2.26 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 13.05, 6.07 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 13.24, 9.19 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 31C 1-fr( S.2R.5S)-6.6-d¡met¡lbic¡clor3.1.nhept-2-inmetil)-3-(1.1- dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin- 2(1H)-ona El compuesto del título se preparó d acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 31B por el producto del Ejemplo 1B (0.050 g, 21%). MS (ESI-) m/z 477 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz,. DMSO-de) d 0.78 (d, J = 9.56Hz, 1H), 1.15 (m, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.80 (m, 6H), 2.24 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 7.12 (dd, j = 7.54,4.60 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.72,1.47 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.54, 2.02Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.60, 2.02 Hz, 1H), 15.95 (s, 1H).
EJEMPLO 32 3-fr3-(1.1-dí6x¡do-4H-1.2,4-benzotiadia2¡n-3-il)-4-hidroxi-2-oxo- 1,8-naftirid¡n-2(1H)-inmet¡l benzonitr¡lo EJEMPLO 32A 3-r(2.4-dioxo-2H-piridor2,3-dU1.3Toxazin-1í4H)-¡nmet¡n- benzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 3-cianobencilo por bromuro de n-butilo (0.363 g, 71%). S (DCI) m/z 280 (M + H) + .
EJEMPLO 32B 3-{G3-(1 ,1 -dió ido- H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo- 1,8-naft¡ridin-2(1 H)-illmetil}benzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 32A pro el producto del Ejemplo 1B (0.024 g, 22%). MS (ESI-) m/z 456 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.54 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.48 (t, J. = 7.72Hz, 1H), 7.56 (td, J = 7.91, 1.47 Hz, 2H), 7.68 (m, 3H), 8.42 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.49 (dd, J=4.60, 2.02Hz, 1H), 15.77 (s, 1H).
EJEMPLO 33 3-(1,1-di6xido-4H-1,2,4-benzotíadiaz¡n-3-¡l)-4-hidroxi-1-(3- piridinmetin-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 33A 1-(3-p¡ridinilmetin- 2H-p¾rídor2,3-dU1 ,31oxazin-2.4-(1 H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 3-(bromometil)piridina por bromuro de n-butilo (0.153 g, 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 5.38 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.78, 1.10 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.84Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 5.15, 1.84 Hz, 1H), EJEMPLO 33B 3-(1,1-dióx¡do-4H-1,2.4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidrox¡-1-(3- piridinmetil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 33A por el producto del Ejemplo 1B (0.098 g, 41%). MS (DCI/NH3) m/z 434 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.72 (s, 2H), 7.41 (dd, J=7.72,4.78 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.84 (d, J=7.72Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.09 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.04Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 7.73, 1.84Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.80 (dd, J=4.78,1.84Hz, 1H), 14.15 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.53 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 7.72,4.41 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.40 (m, 2H), 8.51 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.47 tiz, 1H), 15.78 (s, 1H).
EJEMPLO 34 1-(1-adamantilmet¡[)- 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidrox¡-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 34A Acido 2-r(1-adamantilmetil)aminolnicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo ácido 2-cloronicótínico por 2-cloronicotinato de etilo y 1 -adamantanmetilamina por 2-etilbutilamina (0.185 g, 79%). MS (ESI + ) m/z 287.1 (M + H) + . H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.74 (m, 12H), 2.00 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 7.35, 5.52Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 5.33, 2.02Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.35, 1.84Hz, 1H).
EJEMPLO 34B 1-(1-adamanti0- 2H-plridor2,3-d1M .3loxazin-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 34A por el producto del Ejemplo 3A (0.025 g, 20%). 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 1.74 (m, 12H), 2.04 (s, 3H), 3.65 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 7.72, 5.52Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.78 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 7.72Hz, 1H).
EJEMPLO 34C 1-(1-adamantilmetil)- 3-(1,1-d¡óxido-4H-112,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidroxi-1,8-naftir¡din-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 34B por el producto del Ejemplo 1B (0.018 g, 47%). MS (ESI + ) m/z 491.1 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.59 (s, 12H), 1.90 (m, 3H), 4.41 (br s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.85 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI + ) m/z 476 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 1.56 (m, 12H),1.87 (s, 3H), 4.21 (br s, 2H), 7.10 (dd, J=7.72,4.78 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.60, 2.02Hz, 1H), 15.97 (br s, 1H).
EJEMPLO 35 3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-¡n-4-hidroxi-1-r3- (t r ¡f I u prometí l) ben ci ? -1.8-naft¡ ridin -2(1 H¾-ona EJEMPLO 35A 1-f3-(trifluorometil)benc¡n- 2H-piridof2,3-diri .31oxazin-2,4-(1 H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 3-(trifluorometil)bencilo por bromuro de n-butilo (0.250 g, 42%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 5.43 (s, 2H), 7.40 (dd, J=7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 35B 3-(1 ,1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -G3- (trifluoromet¡l)benc¡n-1,8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 35A por el producto del Ejemplo 1B (0.22 g, 57%). MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO~d6) d 5.77 (s, 2H), 7.54 (m, 6H), 7.66 (d, J=7.72Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.41, 1.84Hz, 1H), 13.91 (br s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI-) m/z 499 ( -H)-. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 5.58 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 8.42 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H), 15.78 (m, 1H).
EJEMPLO 36 3-(1.1 -dióx¡do-4H-1.2,4-benzot¡adiazin-3-¡l)-4-hidroxi-1 -f(2-metil- 1,3-tiazol-5-¡nmet¡n-1,8-naftirid¡n-2(i -ona EJEMPLO 36A 1-K2-metil-1.3-tiazol-5-H)metM)- 2H-pir¡dor2,3-dU1 ,31oxaz¡n-2.4- (1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-metil-5-clorometiltiazol por bromuro de n-butilo (0.300 g, 54%).
EJEMPLO 36B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1,2,4-benzot¡ad¡azin-3-¡l)-4-hidroxi-1-r(2-metil- 1,3-tiazol-5-il)metm- 1 ,8-naftir¡d¡n-2n H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 36A por el producto del Ejemplo 1B (0.123 g, 25%). MS (ESI-) m/z 452 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.54 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.90 (d, J=4.04Hz, 1H), 13.92 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
EJEMPLO 37 1 -(2-ciclohexiletill- 3-? ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)- 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-orta EJEMPLO 37A 1 -(2-ciclohexiletil)- 2H-piridor2.3-dU1 ,3Toxazin-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 1-bromo-1-ciclohexiletano por bromuro de n-butilo (0.196 g, 39%).
EJEMPLO 37B 1-(2-ciclohexHet¡l)- 3-(1,1-dióxído-4H-1,2.4-benzot¡adiazin-3-il)- 1 ,8-naftir¡din-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 37A por el producto del Ejemplo 1B (0.030 g, 18% después de purificación de columna). MS (ESI-) m/z 476 (M-H)-. La sai de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI-) m/z 451 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA) d 0.78 (m, 2H), 0.98 (m, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.40 (m, 5H),1.59 (d, J = 12.50 Hz, 2H), 4.33 (m, 2H), 7.23 (m, 3H),7.47 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 4.78, 1.47 Hz, 1H).
EJEMPLO 38 3-(1 ,1 -dióx¡do- H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -(4- metoxibencil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 38A 1-(4-metoxibencih- 2H-piridof2,3-dU ,3Toxazin-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo cloruro de 4-metoxibencilo por bromuro de n-butilo (0.364 g, 70%). MS (DCI) m/z 285 (M + H) + .- EJEMPLO 38B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -(4- metoxibencil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 38A por el producto del Ejemplo 1B (0.098 g, 51%). MS (ESI-) m/z 461 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.68 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.80 (dt, J = 8.82, 2.21Hz, 2H), 7.15 (dd, .1=7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.55 (td, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.72,2.21 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H), 15.86 (s, 1H).
EJEMPLO 39 3-(1,1-dióxído-4H-1.2,4-benzot¡ad!az¡n-3-¡l)-1-(2-metilbenc¡n-1,8- naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 39A 1-(2-met¡lbencil)- 2H-pir¡dor2,3-dU1 ,31oxazin-2,4-(1 H)-diona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 2-metilbencilo por bromuro de n-butilo (0.353 g, 72%). MS (DCI) m/z 269 (M + H) + .
EJEMPLO 39B 3-f1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il>-1-(2-metilbencil)-1,8- naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 39A por el producto del Ejemplo 1B (0.165 g, 62%). MS (ESI-) m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 2.44 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.59 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H, 7.29 (t, J = 7.54Hz, 2H), 7.56. (td, J = 7.72, 1.47 Hz,.1H), 7.66 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.25 Hz, 2H), 15.84 (s, 1H).
EJEMPLO 40 1-(ciclopropilmet¡l)- 3-(1,1-dióx¡do-4H-1.2,4-benzotiadiaz¡n-3-¡l)- 4-h¡droxi-2(1H)-ona EJEMPLO 40A 1 -(ciclopropilmetil)- 2H-piridor2,3-d1f 1 ,31 oxazin-2,4-( 1 H)-di ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo (bromometil)-ciclopropano por bromuro de n-butilo (0.278 g, 70%). MS (APCI m/z 219 (M + H)+; H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 0.46 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.91, 4.96Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 40B 1 -(ciclopropilmetil)- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-¡D- 4-hidroxi-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 40A por el producto del Ejemplo 1B (0.06 g, 20% después de purificación de columna) MS (ESI-) m/z 395 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, bMSO-d6) d 0.40 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 4.19 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.54, 4.60 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.72, 1.10 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H), 15.93 (s, 1H).
EJEMPLO 41 3-(1 ,1 -dióx¡do-4H- ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-h¡drox¡-1 -( ,3-t¡azol- 4-¡l metí l)-1 ,8-naftirí din -2(1 H)-ona EJEMPLO 41A 1-(1,3-tiazol-4-ilmetin- 2H-piridor2.3-dU1 ,31oxazin-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 4-(clorometil)tiazol por bromuro de n-butilo (0.049 g, 15%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.48 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.21Hz, 1H).
EJEMPLO 41B 3-M.1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡droxi-1-(1.3-tiazol- 4-ilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 41A por el producto del Ejemplo 1B (0.046 g, 59%). S (ESI-) m/z 438 ( -H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 5.65 (s, 2H), 7.04 (d, J = 2.21Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.72, 2.21Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.78, 2.20 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.84Hz, 1H), 15.85 (s, 1H).
EJEMPLO 42 3-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzot¡adlazin-3-¡l)- 4-hidroxi-1 -T(5-fenil- 2-tienil)metm-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 4B (100 mg, 0.193 mmoles), ácido fenilborónico (49 mg, 0.387 mmoles), 0.45 mi de 2M de Na2C03 acuoso, 0.5 mi de etanol absoluto, y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (14 mg, 0.012 mmoles) en 2 mi de DMF rociado con N2 se calentó a reflujo durante 2.5 horas, se enfrió a 0°C, se diluyó con 15 mi de H20, se ajustó a un pH de 3 con 1N de HCl, y se extrajo con dos porciones de 25 mi de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con NaCI saturado, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 3% de acetato de etilo/diclorometano para dar el compuesto del título (0.039 g, 40%). MS (ESI-) m/z 513 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.64 (s, 2H), 7.12 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.57 (m, 3H), 7.68 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 15.80 (s, 1H).
EJEMPLO 43 3-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(4-metil-3- pentenil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 43A 1 -(4-metil-3-pentenih- 2H-piridor2,3-dU1 ,31oxazin-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 5-bromo-2-metil~penteno por bromuro de n-butilo (0.157 g, 35%). S (DCI + ) m/z 247 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.59 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.35, (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 5.18 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.72, 5.15 Hz, 1H), 8.40 (dd J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 5.15, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 43B 3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-M)-4-hidroxi-1-(4-met¡l-3- pentenin-1.8-naftiridin-2(1H^-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 43A por el producto del Ejemplo 1B (0.030 g, 20% después de recristalización). MS (ESI-) m/z 423 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ES!-) m/z 423 (M-H)-.1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 1.63 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 7.72, 2.21Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H), 15.92 (s, 1H).
EJEMPLO 44 4-{f3-(1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo- 1.8-naftiridin-2(1H)-ona-1(2H)-inmetil benzotrinilo EJEMPLO 44A 4-f (2,4-dioxo-2H-pír¡dof2,3-dU ,31oxaz¡n-1 -(4H)metinbenzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 4-cianobencilo por bromuro de n-butilo (1.02 g, 60%). MS (DCI) m/z 280 (M + H) + .
EJEMPLO 44B 4-{r3-(1.1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-8l)-4-hidroxi-2-oxo- 1.8-naftiridin-2(1H)-ona-1(2HHI1metil}benzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 44A por el producto del Ejemplo 1B (0.197 g, 60%). MS (ESI-) m/z 456 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.58 (s, 2H), 7.18 (ddb J = 7.54, 4.60 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.46, 1.84Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.56 (td, J = 7.81, 1.65 I3z, 1H), 7.67 (dd, J=7.91, 1.29 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.42 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H), 15.77 (s, 1H).
EJEMPLO 45 1-í2-M-ciclohexen-1-¡l)etin- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4- ben2Qtiadia2in-3-¡l)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 45A 2-f G2-(1 -ciclohexen-1 -il)etinam¡no>n¡cotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo 2-(1-ciclohexenil)etilamina por 2-etilbutilamina (2.2 g, 80%). MS (DCI) m/z 275 (M + H)+.
EJEMPLO 45B 1-r2-(1-c¡clohexen-1-¡l)etin- 2H-piridof2.3-dU1,31oxazi'n-2.4-MH)- d i o n a El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 45A por el producto del Ejemplo 3A (0.493 g, 91%). MS (DCI) m/z 290 ( + H)+.
EJEMPLO 45C 1-r2-í1-ciclohexen-1-il)et¡n- 3-M ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4- benzot¡ad¡azin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftirid¡n-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 45B por el producto del Ejemplo 1B (0.048 g, 14%). MS (ESI-) m/z 449 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 1.53 (m, 4H), 1.90 (m,12H), 2.05 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.54Hz, 2H), 4.36 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.55 (td, J = 7.72,1.47 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.72,1.47 Hz, 1H), 07 (dd, J = 7.54, 2.02Hz, 1H), 8.52 (dd, J=4.60, 2.02Hz, 1H), 15.91 (s, 1H).
EJEMPLO 46 3-(1.1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-r(2-metil- 1.3-tiazol-4-il)metil-1 ,8-naft¡ridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 46A 1-r(2-metil-1.3-tíazol-4-il)metill- 2H-piridof2.3-dU1 ,31oxazin-2,4- (1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 4-clorometi!-2-metiltiazol por bromuro de n-butilo (0.0867 g, 26%). H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 2.63 (s, 3H), 5.37 (d, J=1.47 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 46B 3-(1 ,1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4-hidroxi-1 -r(2-metil- 1,3-tiazol-4-il)metil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 46A por el producto del Ejemplo 1B (0.078 g, 56%). MS (DCI) m/z 454 (M + H)+. ' La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.61 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.73, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.55 (m, 1H, 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.47 (dd, J=4.78, 2.21Hz, 1H), 15.85 (s, 1H).
EJEMPLO 47 2-{f3-(1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-2-oxo- 1,8-na tiridin-1(2H)-inmetillbenzonitrMo EJEMPLO 47A 2H-piridor2,3-dU1.31oxazin-1(4H)-inmetinbenzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 2-cianobencilo por bromuro de n-butilo (0.332 g, 65%). MS (DCI) m/z 280 (M + H)+.
EJEMPLO 47B 2-f G3-? .1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-4-hidrox¡-2-oxo- 1 ,8-naftiridin-1(2H)-¡nmetil>benzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 47A por el producto del Ejemplo 1B (0.183 g, 66%). MS (ESI-) m/z 456 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.68 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.35, 4.78 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.09 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.54Hz, 1M, 7.56 (t, J = 7.85 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.44 (m, 2H), 15.75 (s, 1H).
EJEMPLO 48 3-(1,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-4- idroxi-1-r(5-met¡l- 3-isoxazolil)metin-1.8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 48A 1-r(5-metil-3-isoxazolil)metin- 2H-pindor2.3-d1M ,31oxazin-2.4- MH)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 3-clorometil-5-metilisoxazol por bromuro de n-butilo (0.047 g, 15%). H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.34 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.26 (d, J = 1.10 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 5.15, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 48B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadíazin-3-il)-4-hidroxi-1 -r(5-metil- 3-isoxazolil)metil1-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 48A por el producto del Ejemplo 1B (0.051 g, 67%). S (ESI-) m/z 476 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1 NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.78, 2.21 Hz, 1H), 15.76 (s, 1H).
EJEMPLO 49 3-(1,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-in-4-hidrox»-1-(1- naftilmetil)- ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 49A 1-(2-naftilmetil)- 2H-piridor2,3-dU1 ,31oxazin-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 1 -(bromometil)naftaleno por bromuro de n-butilo (0.391 g, 71%). MS (DCl) m/z 305 (M + H) + .
EJEMPLO 49B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4-hidroxi-1-(1 - naftilmetin-1,8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 49A por el producto del Ejemplo 1B (0.087 g, 60%). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.88 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 3H), 7.65 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 6.07, 3.49 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 7.72, .84Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H), 14.04 (s, 1H). La sal de sodio sel compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.69 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 7.54, 4.60 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.72Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.64, 1.65 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 7.72,1.47 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 7.83 (m, 3H), 8.42 (dd, J = 7.54, 2.02Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.60, 2.02Hz, 1H), 15.86 (s, 1H).
EJEMPLO 50 3-(1,1-dióx¡do-4H- ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4-hidrox¡-1 -(2- piridin¡lmetil)-1,8-naft¡rid¡n-2(1H)-ona EJEMPLO 50A 1 -(2-piridinilmetil)-2H-piridor2,3-diri ,3loxazin-2,4-(1 H) -dio na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-(bromometil)piridina por bromuro de n-butilo (0.060 g, 19%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.45 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 7.72,1.84Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 4.78, 1.47 Hz, 1H).
EJEMPLO 50B 3-(1.1-dÍóxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(2- p i ri d i n i l met i I ) -1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 50A por el producto del Ejemplo 1B (0.072 g, 72%). MS (ESI-) m/z 432 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 85.62 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 8.44 (d, J = 6.62Hz, 3H), 15.71 (s, 1H).
EJEMPLO 51 1 -(4-ter-butilbencil)- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)- 4-hidrox¡-1.8-naftirídin-2M H)-ona EJEMPLO 51A 1 -(4-ter-butilbencil)- 2H-plridor2,3-dU1 ,31oxaz¡n-2,4-( 1 H)-diona El compuesto del título sé preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de 4-(ter-butil)bencilo por bromuro de n-butilo (0.410 g, 72%). MS (DCI) m/z 311 (M + H)+.
EJEMPLO 51B 1 -(4-ter-butilbencil)- 3-(1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 51A por el producto del Ejemplo 1B (0.109 g, 70%). MS (ESI-) m/z 487 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (s, 9H), 5.49 (s, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.28 (m, 4H), 7.55 (td, J = 7.91, 1.47 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.25 Hz, 1H), 8.40 (dd,. J = 7.72, 2.21Hz, 1H), 8.49 (dd, J=4.60, 2.02Hz, 1H), 15.84 (s, 1?).· EJEMPLO 52 f3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-2-oxo- ,8- naftiridin-2(1 Hl-illacetato de etilo EJEMPLO 52A (2,4-dioxo-2H-piridor2,3-diri ,31oxazin-1 (4H ) -i I) acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromoacetato de etilo pro bromuro de n-butilo (0.174 g, 43%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 1.21 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 4.18 (q, J = 7.11Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.45 (dd, J = 7.72, 4,78 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 52B r3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il -4-hidroxi-2-oxo- .8- naftiridin-2(1 H)-¡nacetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 52A por el producto del Ejemplo 1B (0.200 g, 52%). MS (ESI-) m/z 427 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOD) d 1.26 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 7.11Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H), 7.54 (m, 12H), 7.74 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.78, 1.84, 1H).
EJEMPLO 53 Acido G3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-n)-4-hidroxi-2- oxo-1 ,8-naftirid¡n-1 (2 H) -i ? acético A una suspensión del producto del Ejemplo 52B en 1:1 de THFrmetanol (6 mi) se agregaron 6 mi de 0.5 N de hidróxido de litio acuoso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se ajustó a un pH de 3 con 1.0 N de HCI, y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (0.133 g, 86%). MS (ESI-) m/z 399 (M-H)-. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.16 (s, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.84 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H), 13.11 (br s, 1H), 13.79 (br s, 1H).
EJEMPLO 54 3-(1.1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-3-n)-4-hidroxi-1 -(3- fenoxibencil)- 1 ,8-naftir¡d¡n-2(1 H)-ona EJEMPLO 54A 1-(3-fenoxibencin- 2H-piridor2.3-dU1.3loxazin-2.4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo cloruro de 3-fenoxibencilo por bromuro de n-butilo (0.190 g, 31%). MS (DCI) m/z 347 (M + H) + .
EJEMPLO 54B 3-(1.1 -dióxido-4H-1,2,4-benzot¡adiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-1-(3- f enoxibencil)- 1 ,8-naftiridin-2( 1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 54A por el producto del Ejemplo 1B (0.063 g, 52%). MS (ESI-) m/z 523 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 5.51 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.46Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.19.(m, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.57 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.72Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.94Hz, 1H), 15.74 (s, 1H).
EJEMPLO 55 1-al¡l-3- 1.1-di6x¡do-4H-1.2.4-benzotíadiazin-3-il)-4-h¡droxi-1,8- naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 55A 1-al¡!-2H-p¡ridor2.3-diri.31oxazin-2,4-(1H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de alilo por bromuro de n-butilo (5.12 g, 82 %). MS (DCI/NH3) m/z 205 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.75 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 10.66,1.47 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 17.28,1.47 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 7.91, 2.02Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 55B 1 -alil-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-hidroxi-1 ,8- naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 55A por el producto del Ejemplo 1B (1.4 g, 34.5%). MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.03 (m, 1H), 5.11-5.15 (m, 3H), 5.93-6.07 (m, 1H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, J = 8.46Hz, 1H), 7.73-7.80 (t, J = 7.72Hz,' 1 H), 7.92 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.85 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H).
EJEMPLO 56 3-(1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzot;adiazin-3-il)-4-hidroxi-(1 -(2- naftilmetil)-1 ,8-naft¡ridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 56A 1-(2-naftilmet¡D- 2H-p¡ridor2.3-dU1 ,3Toxazin-2.4-(1 H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-(bromometil)naftaleno por bromuro de n-butilo (0.417 g, 75%). MS (DCI) m/z 305 (M + H) + .
EJEMPLO 56B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-(1 -(2- naftilmet¡l)-1.8-naftir¡din-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 56A por el producto del Ejemplo 1B (0.022 g, 42%). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.18 (s, 2H), 6.83 (d, J = 6.62Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.54Hz, 2H), 7.68 (m, 411), 7.81 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.35 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H),,8.74 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H), 14.04 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.00 (s, 2H), 6.76 (d, J = 6.25 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.54,4.96Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.63 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.99 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H, 15.78 (s, 1H).
EJEMPLO 57 3-í1.1-d!óxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-r(1R)-1- feniletiH-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 57A 2-f G(1 R)-1 -feniletil1amino}nicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo (R)-(+)-a-metilbencilamina por 2-etilbutilamina (2.23 g, 82%). MS (DCI) m/z 271 (M + H)+.
EJEMPLO 57B 1-r(1R)-1-fenilet¡n- 2H-piridor2.3-dU1 ,3loxazin-2.4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 57A por el producto del Ejemplo 3A (0.250 g, 62%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d 1.86 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 6.65 (q, J = 6.99 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 8.43 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H, 8.73 (dd, J=4.96, 2.02Hz, 1H).
EJEMPLO 57C 3-(1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-hidroxi-1-F( R)-1 ¦ feniletin-1 ,8-naftirid¡n-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 57B por el producto del Ejemplo 1B (0.080 g, 36%). MS (ESI-) m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 1.90 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 6.87 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.25 (m, 6H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (d, J=7.72Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.25 Hz, 2H), 15.92 (s, 1H).
EJEMPLO 58 1-r(5-ter-butil-2-tienil)met¡n- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 58A 1-f(5-ter-but¡l-2-tienil)metil1- 2H-piridor2.3-dU1.31oxazín-2.4-(1 H¾- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-bromomet¡l-5-ter-butiltiofeno por bromuro de n-butilo (0.098 g, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (s, 9H), 5.39 (s, 2H), 6.71 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H).
EJEMPLO 58B 1-r(5-ter-butil-2-tienil)metiH- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2.4- benzotiadiazin-3-iQ-4-hidrox¡-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 58A por el producto del Ejemplo 1B (0.082 g, 54%). MS (ESI-) m/z 493 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 1.25 (s, 9H), 5.55 (s, 2H), 6.63 (d, J = 3.31Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.31Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 15.83 (s, 1H).
EJEMPLO 59 1-(1,1'-bifen¡l-4-ilmetm- 3-(1.1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3- il)-4-hidroxi-1,8-naftíridin-2(1H)-ona EJEMPLO 59A 1-M.V-bifenil-4-ilmetin- 2H-piridof2.3-din .3loxazin-2.4-(1 H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo cloruro de 4-fenilbencilo por bromuro de n-butilo (0.119 g, 20%). MS (ES1 + ) m/z 331 (M+H) + .
EJEMPLO 59B 1-(1,1'-bifen¡l-4-¡lmet¡n- 3-M ,1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3- ¡l)-4"hidroxi-1.8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 59A por el producto del Ejemplo 1B (0.061 g, 50%). MS (ESI-) m/z 507 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 5.57 (s, 2H), 7.17 (dd, =7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.42 (t, J = 7.54Hz, 21-1), 7.57 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.09 , 1H), 8.42 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H), 15.84 (s, 1H).
EJEMPLO 60 3-f1.1-d¡óx¡do-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-hidroxi-1-r2-(1H- indol-3-iOetill-1,8-naftiridín-2(1H)-ona EJEMPLO 60A 2-(G2-(1 H-indol-3-¡l)etil]amino)nicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo triptamina por etilbütilamina (1.24 g, 80%). MS (DCI) m/z 310 (M + H)+.
EJEMPLO 60B 1-r2-(1H-indol-3-metin- 2H-piridor2.3-dU1 ,3Toxazin-2,4-(1 Hl-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 60A por el producto del Ejemplo 3A (0.164 g, 53%). MS (DCI) m/z 325 (M + H) + .
EJEMPLO 60C 3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-hidrox¡-1-f2-(1H- indol-3-¡l)etill-1,8-naftir¡din-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 60B por el producto del Ejemplo 1B (0.140 g, 54%). MS (ESI-) m/z 484 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.09 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.94 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.95 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H), 10.88 (s, 1H).
EJEMPLO 61 3-M ,1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-ií)-1-r(6-etoxi-2-píridinil)- metin-4-hidroxi-1 ,8-naft¡ridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 61A 1-r(6-cloro-2-p¡rid¡n¡l)metill- 2H-piridor2.3-dlM.3Toxazin-2,4-(1H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-bromometil-6-cloropiridina por bromuro de n-butilo (0.159 g, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.40 (s, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.72Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 5.15, 1.84Hz, 1H).
EJEMPLO 61B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 -r(6-etoxi-2- piridin¡l)metiH-4-hidroxi-1,8-naftir¡din-2MH)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 61A por el producto del Ejemplo 1B (0.109 g, 42%). S (ESI-) m/z 476 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (t, J = 6.99 Hz, 3H), 4.17 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.45 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7. 15 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.72Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.42 (m, 2H), 15.83 (s, 1H).
EJEMPLO 62 1-bencil- 3-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7- tnetil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 62A 2-(bencilamino)-6-metilnicotinato de fenilmetanaminio El compuesto del título se preparó como una sal de bencilamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo ácido 2-cloro-6-metil-nicotínico por éster etílico de ácido 2-cloro-nicotínico y bencil amina por 2-etilbutilamina (0.480 g, 46%). S (ESI + ) m/z 243.03 ( + H) + . 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.35 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.73 (br s, 3H), 6.16 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.17 (m, 10H), 7.76 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 8.66 (br s; 1H).
EJEMPLO 62B 1-bencil-7-metil- 2H-piridof2,3-dU1 ,31oxazín-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 62A por el producto del Ejemplo 3A (0.150 g, 50%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.66 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.31 m, 3H), 7.55 (dd, J = 7.54, 1.65 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.09 Hz, 1H).
EJEMPLO 62C 1 -bencil- 3-M .1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7- metí 1-1 ,8-naft indi n -2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 62B por ei producto del Ejemplo 1B (0.53 g, 51%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.61 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.53 (m, 1H), 7.64 (m, J=7.35 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.82Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.46Hz, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI + ) m/z 447.0 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.48 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7.25 (m, 7H), 7.54 (m, 1H), 7.66 (d, J = 6.25 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.72, 1H), 15.95 (s, 1H).
EJEMPLO 63 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-¡ l)-4-h idroxi-1 -r(6-metil- 2-piridin)metil1- ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 63A 1-r(6-metil-2-piridmil)metiM- 2H-piridor2.3-d1 M ,3Toxazín-2.4-(1 H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-bromometil-6-metilpiridina por bromuro de n-butilo (0.88 g, 27%). 1NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.42 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.19 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.37 (m, H), 7.58 (t, J = 7.72Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 63B 3 -(1,1 -d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-iD-4-hidroxi-1 -f(6-metil- 2-pirid i n)meti 11-1,8 -naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 63A por el producto del Ejemplo 1B (0.081 g, 40%). MS (ESI-) m/z 446 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.45 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.57 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.17,4.96 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.72Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.43 (m, 7H), 15.82 (s, 1H).
EJEMPLO 64 3-(1,1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-in-1 -(1 -etilpropil)-4- hidroxi-1.8-naftiridin-2Mm-ona EJEMPLO 64A 2-f(1 -etilpropiDaminolnicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo 2-etilpropilamina por 2- etilbutilamina (1.45 g, 88%). MS (ESI + ) m/z 237.1 (M+H)+. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.93 (t, J = 7.35 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 1.60 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.11Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.89 (br d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 4.78, 2.21 Hz, 1H).
EJEMPLO 64B 1-(1-etilpropil)-2H-piridor2,3-dU1,31oxazin-2,4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 64A por ei producto del Ejemplo 3A (0.120 g, 57%). MS (ESI + ) m/z 223.1 (M + H) + . H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.87 (t, J = 7.54Hz, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 6.99, 4.04Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.72, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 64C 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 -(1 -etilpropil)-4- h¡droxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 64B por el producto del Ejemplo 1B (0.030 g, 15%). MS (ESI + ) m/z 413.04 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.76 (t, J = 7.54Hz, 6H), 1.90 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 5.37 (m, 0.5H), 5.92 (m, 0.5H), 7.50 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.54, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.78 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.09 Hz, H), 8.84 (m, 1H), 14.11 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. S (ESI+) m/z 413.07 (M + H) + .1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.74 (t, J = 7.35 Hz, 6H), 1.88 (br s, 2H), 2.30 (br s, 2H), 5.35 (br s, 0.5, 5.78 (br s, 0.5H), 7.28 (br s, 1H), 7.42 (m, J = 7.35 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.79 (br d, J=735 Hz, 1H), 8.47 (br d, J = 7.35 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H).
EJEMPLO 65 3-(1.1-dióxído-4H-1.2.4-benzotiadia2¡n-3-¡l)-4-hidroxi-1-r(1S)-1- feniletil-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 65A 2-{G(1 S)-1 -feniletinaminolnicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo (S)-(-)-a-metilbencilamina por 2-etilbutilamina (2.2 g, 81%). MS (DCI) m/z 271 (M + H)+.
EJEMPLO 65B 1-(rf1S)-1-fen¡let¡»-2H-p¡ridor2.3-diri,31oxazin-2.4-(1H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 65A por el producto del Ejemplo 3A (0.320 g, 80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.86 (d, J = 6.99 Hz, 3H, 6.65 (q, J = 6.99 Hz, 1H) 7.27 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 8.43 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.73 (dd, J=4.96, 2.02 Hz, 1H).
EJEMPLO 65C 3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-in-4-hidrox¡-1-r( S)-1- feniletil-1.8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 65B por el producto del Ejemplo 1B (0.122 g, 36%). MS (ESI-) m/z 445(M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de ¦ acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.90 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 6.87 (m, 1H, 7.12 (m, 2H), 7.25 (m, 6H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.40 (d, J=6.25 Hz, 2H), 15.92 (s, 1H).
EJEMPLO 66 2-(2-r3-(1,1-di6xido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡droxi-2-oxo- 1,8-naftiridin-1(2H)-¡HetM}-1H-¡so¡ndol-1,3(2H)-d¡ona EJEMPLO 66A 1-r2-(1.3-dioxo-1.3-dihidro-2H-iso¡ndol-2-il)et»n-2H-piridof2,3-dT n,3Toxazin-2.4-(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo N-(2-bromometil)ftalam¡da por bromuro de n-butilo (0.121 g,20%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.00 (t, J = 5.52Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.52Hz, 2H), 7.28 (dd, J=7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 8.38 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 66B 2-{2-G3-(1,1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-h¡droxi-2-oxo- 1 ,8-naftiridin-K2H)-inetm-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 65B por el producto del Ejemplo 1B (0.085 g, 46%). MS (ESI-) m/z 514 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA) d 4.09 (t, J = 5.15 Hz, H), 4.87 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.72, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.84 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 4.41, 1.84Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H).
EJEMPLO 67 3-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3 hidroxipropil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 73 en 5 mi de THF se hizo reaccionar con borohidruro de sodio (0.022 g, 0.58 mmoles) a 0°C durante 30 minutos. La solución se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó a través de HPLC preparativa en una columna C8 de Simetría Waters (40 mm x 10 mm, tamaño de partícula de 7 µ??) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/0.1% de TFA acuoso durante 12 minutos (15 minutos en tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 70 ml/minuto para producir el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 401 (M + H)+. 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) 8 1. 7 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.43Hz, 2H), 4.55 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.09, 4.78 Hz, 1H), 7.56 (m 1H), 7.71 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.09, 184Hz, 1H), 8.90 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H), 14.13 (s, 1H).
EJEMPLO 68 1-ciclopentil-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 68A 2-(ciclopentilamino)nicot¡nato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo ciclopentilamina por 2-etilbutilamina (0.231 g, 67%). MS (ESI + ) m/z 235.1 (M + H) + . H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.37 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 1.64 (m, 6H), 2.08, 2H), 4.31 (q, J = 7.23Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 6.48 (dd, J=7.72,4.78 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5. 8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.91, 2.02Hz, 1H), 8.28 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 68B 1-ciclopentil-2H-piridor2.3-dU1.31oxazin-2,4-(1 H) -di o na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 68A por el producto del Ejemplo 3A (0.130 g, 56%). MS (ESI + ) m/z 221.08 (M + H) + . H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.66 (m, 1H), 1.99 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 5.79 (m, 1H, 7.25 (dd, J = 8.09, 4.78 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.72, 2.21Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 68C 1-cíclopentil-3-(1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzot¡adíazin-3-il)-4- hidroxi-1 ,8-naft¡ridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 68B por el producto del Ejemplo 1B (0.133 g, 60%). MS (ESI-) miz 433.06 (M-H)- 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.70 (m, 2H),-1.85 (m, 2H), 2.07 (s, 2H, 2.28 (m, 2H), 6.17 (m, J = 8.64, 8.64Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.65 (d, J=7.72Hz, 1H), 7.77 (m,1H), 7.93 (d, J = 6.99 HZ, 1H), 8.57 (dd, J = 7.91, 2.02Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 14.05 (br s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.63 (m, 2H), 1.79 (br s, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 6.08 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 6.25 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 8.48 (d, J=7.72Hz, 1H), 8.69 (br s, 1H).
EJEMPLO 69 3-(1,1-dióx8do-4H-1,2.4-benzotiadia2¡n-3-il)-1-r2-(1.3-d¡oxolan-2- ii)etin-4-hidroxi-11,8-naftiridin-2(1H)-ona EJEMPLO 69A 1 -G2-(1 ,3-dioxolan-2-M)et¡n- 2H-piridor2,3-d1M ,31oxaz¡n-2,4-(1 H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-(2-bromometil)-1 ,3-dioxolano por bromuro de n-butilo (0.86 g, 53%). MS (DCI/NH3) m/z 265 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.98 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 4.92 (t?, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.96, 2.02Hz, 1H).
EJEMPLO 69B 3-Í1.1 -d!6xido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-1 -G2-( 1 ,3-dioxolan-2- ¡l)etm-4-hidroxi-11,8-naftiridin-2í1 H)-ona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 69A por el producto del Ejemplo 1B (0.89 g, 62%). MS (DCI/NH3) m/z 443 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.03 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.84 (m, 2H, 4.59 (m, 2H), 4.97 (t, J=4.60 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.91,4.60 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.89 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H, 14.09 (s, 1H).
EJEMPLO 70 1-(2,3-dih¡droxipropil)- 3-(1 ,1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3- ¡l)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 55B (1.08 g, 0.028 mmoles) se hizo reaccionar con 0.0007 moles de tetróxido de osmio y N-óxido de N-metilmorfolina (4.96 g, 0.043 mmoles) en una mezcla de 1:1 de agua y 50 mi de THF a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con bisulfito de sodio y se diluyó con agua. El producto precipitado de la mezcla acuosa y recolectado a través de filtración al vacío dio el compuesto del título como un sólido blanco (1.09 g, 93&). MS (DCI/NH3) m/z 417(M + H) + . 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 3.33 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.52 (t, J = 6.07 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.52Hz, 1H), 7.17 ( d, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.671 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 8.40 (d , J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.53 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H), 15.80 (m, 1H).
EJEMPLO 71 1-cicIopentil- 3-(1.1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1,8-naft¡ridin-2(1H)-ona EJEMPLO 71A 2-(ciclopentilamino)nicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo cicloheptiiamina por 2 etilbutilamina (1.01 g, 83%). S (ESI + ) m/z 263.1 (M + H) + . H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.37 (t, J = 7.17 Hz, 3H),. 1.62 (m, 10H), 2.0 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 7..72, 4.78 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.91, 2.02Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 4.78,1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 71B 1 -cicloheptil- 2H-p¡ridof2.3-dU1 ,31oxazin-2,4-(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 71A por el producto del Ejemplo 3A (0.205 g, 55%). MS (ESI + ) m/z 249.1 (M + H) + . H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.63 (m, 6H), 1.84 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.71 (dd, J=4.78 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 71C 1-ciclopentil- 3-H ,1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadíaz¡n-3-il)-4- h¡droxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-orta El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 71B por el producto del Ejemplo 1B (0.041 g, 15%). MS (ESI + ) m/z 439.07 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (m, 6H), 1.58 (m 4H), 1.79 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.45 (m,1H), 7.53 (m, 1H), 7.66 (m, J = 9.56Hz, 1H), 7.7 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.25 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.61 (m, 8H), 1.77 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.54,4.60 Hz, 1H)> 7.54 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.72,1.47 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.722.21Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.78, 2.21 Hz, 1H), 15.99 (s, 1H).
EJEMPLO 72 1-(3-anil¡nopropit)- 3-(1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-4- hidroxi-1.8-naft¡ridin-2 H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 73 (0.090 g, 0.23 mmoles) y anilina (0.15 mi, 0.23 mmoles) en 6 mi de THF se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0.08 g, 0.38 mmoles) y ácido acético glacial (0.025 mi, 0,43 mmoles) a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se removió bajo vació y el sólido resultante se purificó a través de HPLC preparativa sobre una columna C8 de Simetría Waters (40 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 7 µ?t?) utilizando un gradiente del 10% al 100% de acetonitrilo/0.1 % de TFA acuoso durante 12 minutos (15 minutos de tiempo de corrida) a una velocidad de flujo de 70 ml/minuto para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 476 (M + H)+. El compuesto del título se disolvió en 6 mi de 1,4-dioxano y 2 mi de 4M de HCI. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se filtró y la torta de filtro se secó para producir la sal de clorhidrato. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.11 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.59 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 7.18 (s, 3H), 7.34 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 7.5.2 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 13.96 (s, 1H).
EJEMPLO 73 3-f 3-(1,1-dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo- 1,8-naftiridin-2(1 H)-ona Una suspensión agitada del producto del Ejemplo 69B (0.65 g, 0.15 mmoles) en 3 mi de agua y 12 mi de ácido acético glacial a temperatura ambiente se trató gota a gota con 1 mi de ácido sulfúrico. La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora, y después se diluyó con agua. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (0.455 g, 78%). MS (DCI/NH3) m/z 399 (M + H) + . H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 2.72 (m, 2H), 4.59 (t, J = 6.62Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.67 (d,. J = 7.72Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.78.1.84Hz, 1H), 9.76 (t, J=2.21 Hz, 1H), 9.76 (t, J = 2.21Hz, 1H).
EJEMPLO 74 4-{f3-(1 ,1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-inmetil>benzoato de metilo EJEMPLO 74A 4-r(2,4-dioxo-2H-pir¡dor2.3-dU1 ,31oxaz¡n-1 (4 H)-¡l) metí ? benzoato de metilo El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 4-(bromometil)benzoato de metilo por bromuro de n-butilo (1.5 g, 75%). MS (DCI) m/z 313 (M + H)+.
EJEMPLO 74B 4- G3-? ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-¡nmetil}benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 74A por el producto del Ejemplo 1B (0.130 g, 37%). S (ESI-) m/z 489 ( -H)-.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.82 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.74 (í, J = 7.72Hz, 1H), 7. $8 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.78 (d, J = 3.31Hz, 1H), 14.12 (br s, 1H).
EJEMPLO 75 S-ffS-d -dióxido^H-l^^-benzotiadiazin-S-in^-hidroxi^-oxo- 1,8-naftir¡din-1(2H)-l1metil)-2-furoato de etilo EJEMPLO 75A 5-r(2,4-d¡oxo-2H-piridor2,3-dU1,31oxaz!n-1(4H)-il)met¡n-2-furoato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 5-clorometil-2-furancarboxilato de etilo por bromuro de n-butilo (0.073 g, 19%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.34 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.49 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.31Hz,.1H), 7.31 (dd, J=7.72,4.78 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 75B 5-{f3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-¡l)-4-hidroxi-2-oxo- 1,8-naft¡ridin-1 (2H)-nmetil>-2-furoato de etilo El compuesto del- título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 75A por el producto del Ejemplo 1B (0.074 g, 69%). MS (DCI/NH3) m/z 495 ( + H)+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7.23Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.45 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 7.91, 1.83Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.78, 1.84HZ.' 1H), 13.80 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento dei Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.23Hz, 2H), 5.55 (s, 213), 6.22 (d, J = 3.31Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.31Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.72,4.60 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=7.72,2.20 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.60,2.21 Hz, 1H), 15.73 (s, 1H).
EJEMPLO 76 1 -T3-d i metí lamí no) pro ???- 3-(1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin 3-il)-4-h¡droxi-1,8-naftir¡din-2(1H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 73 (0.085 g, 0.21 mmoles) y dimetilamina ((2.0 M en THF, 0.110 ml, 0.22 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofurano se hizo reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio (0.06 g, 0.28 mmoles) a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo vació y el sólido resultante se trituró con metanol y suifóxido de dimetilo (1:1), se filtró y se secó para producir el compuesto del título (0.56 g, 61%). MS (DCI/NH3) m/z 428 (M+H)+. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d 1.72 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.29 (t, J = 7.17 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.27, 7.17, 1.47 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.09,1.47 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 7.54, 2.02Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H), 15.93 (s, 1H).
EJEMPLO 77 1-{3-ff2-(dimet¡lamino)etin(metil)am¡nolprop¡l>-3-(1,1-dióxido-4H- 1 ,2,4-benzotiadiazin-3-i[¾-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72 substituyendo ?,?,?-trimetiletilenodiamina por anilina. MS (DCI/NH3) m/z 485 (M + H)+. La sal de clorhidrato del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.20 (s, 2H), 2.84 (m, J=4.41Hz, 6H), 3.50 (m, 9H), 4.54 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.60, 1.65 Hz, 1H), 10.43 (s, 1H), 14.25 (s, 1H).
EJEMPLO 78 3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-1-r3-(4- metil- -piperazin¡l)propin-1,8-naftíridin-2í 1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72 substituyendo 4-metilpiperazina por anilina. MS (ESI-) m/z450 (M-H)-. La sal de diclorhidrato del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.03 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.20 (dd, J=7.72, 4.41Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.41, 1.84Hz, 1H), 15.71 (s, 1 H).
EJEMPLO 79 1-(2-aminoetiD- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- h¡drox¡-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona Una solución del Ejemplo 66 (45.0 g, 0.087 mmoles) en una mezcla de 1.5 mi de etanol absoluto, 0.8 mi de N,N-d¡metilformamida y 1.0 mi de sulfóxido de dimetilo se trató con monohidrato de hidrazina (13.42 g, 0.261 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla después se calentó a reflujo a 80°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El concentrado se purificó a través de una columna C8 de HPLC eluyendo con 20% a 80% de acetonitrilo en agua con 1% de ácido trifluoroacético para dar la sal de TFA del compuesto del título. (0.010 g, 23%). MS (APCI + ) m/z 386 (M + H)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.20 (dd, J = 11.95, 6.80 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 5.52Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.65 (t, J=7.35 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.82 (br s, 3H), 8.42 (d, J = 9.56Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.31Hz, 1H), 15.18 (br s, 1H).
EJEMPLO 80 1-r3-(dietilamino)propin- 3-( ,1 -dioxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3- il)-4-h!droxi-1.8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72 substituyendo dietilamina por anilina. MS (DCI/NH3) m/z 456 (M + H)\ La sal de clorhidrato del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (t, J = 7.17 Hz, 6H), 2.15 (m, 2H), 3.12 (m, 6H), 4.55 (t, J = 6.62Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.90 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H), 13.92 (s, 1H).
EJEMPLO 81 1-ciclohexi - 3-( ,1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 81A 2-(ciclohéxilamino)nicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo ciclohexilamina por 2-etilbutilamina (1.92 g, 61%). MS (ESI + ) m/z 249.1 (M + H) + .1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.38 (m, 7H), 1.61 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.31 (q, J=7.11Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.72,2.21 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=4.78,1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 81B 1-ciclohexil- 2H-piridor2,3-dU1.3Toxazin-2.4-(1 -diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 81A por el producto del Ejemplo 3A (0.171 g, 35%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.37 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.47 (ddd, J = 2.82, 12.32, 3.31Hz, 2H), 5.28 (tt, J = 12.27, 3.72Hz, IM, 7.24 (dd, J = 6.99, 4.04Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.72, 2.21Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.78, 2.21 Hz, 1H).
EJEMPLO 81C 1-ciclohexil- 3-f 1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-M)-4- hidroxi-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 81B por el producto del Ejemplo 1B (0.073 g, 26%). MS (ESI+) m/z 425.04 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.91 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.09, 4.78 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7. 9 (m, J = 8.09 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.09, 1.84Hz,H), 8.86 (d, J = 2.21Hz, 1H), 14.12 (s, 1H). Lg sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI+) m/z 425.04 (M + H) + . 1H N R (300 Hz, DMSO-d6) d 1.31 (m, 4H), 1.52 (d, J = 10.66Hz, 2H), 1.63 (m, H), 1.83 (m, J = 12.50 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 11.03Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H) 7.27 (m, 2H), 7.55 (m. 1H), 7.66 (d, J = 6.62Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 7.72,2.21 Hz, 1H), 8.5 (dd, J = 4.60,2.02 Hz, 1H), 15.94 (s, 1H).
EJEMPLO 82 3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-f3-(4- morfolinil)prop¡n- ,8-naftir¡d¡n-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72 substituyendo morfolina por anilina (0.052 g, 60%). MS (ESI-) m/z 450 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.03 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.3 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 7.72, 4.41Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 7.72, .1.84Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.41, 1.84Hz, 1H), 15.71 (s, 1H).
EJEMPLO 83 Acido 5-U3-(1.1-dióxido-4H-1,2.4-benzot¡ad¡azin-3-il)-4-h¡droxi-2- oxo- .8-naftiridln-1(2H)-inmetilV-2-furoico Una solución del producto del Ejemplo 75B (23 mg, 0.046 mmoles) en 1 mi de THF se trató con 0.2 mi de 1N de NaOH a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se trató con 5 mi de agua, se ajustó aun pH de 4 con 1N de HCI, y se extrajo con dos porciones de 25 mi de acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaCI, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron. El sólido resultante se purificó a través de HPLC preparativa sobre una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ??) utilizando un gradiente del 10% al 100% de acetonitrilo/0.1% de TFA acuoso durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (0.039 g, 83%). MS (ESI-) m/z 465 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.72 (s, 2H), 6.42 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.31Hz, 1 ), 7.53 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.60 (dd, J 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H), 13.90 (s, 1H).
EJEMPLO 84 1-bencil-3-(7-bromo-1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hídroxi-1.8-naftiridin-2( H)-ona EJEMPLO 84A 2-amino-5-bromobencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromoanilina utilizando el procedimiento descrito en JCS Perkin I, 1979, 1043.
EJEMPLO 84B 1 -benc ?-4-hidroxi -2-oxo-1, 2-d ¡hidro-1 , 8-naftir ¡di ?-3-carboxilato de etilo A una lechada de hidruro de sodio (60%, 0.118 g, 2.95 mmoles) en 6 mi de dimetilacetamida anhidra a 0°C bajo N2 se agregó malonato de dítelo (0.472 g, 2.95 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 15A (0.50 g, 1.97 mmoles) y se calentó a 120°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua fría, y se ajustó a un pH de 5 con 1 M de HCI. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de 100 mi de acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (0.439 g, 68%). MS (ESI + ) m/z 325.0 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 1.30 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 7.23Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.23 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 7.91, 2.02Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H), 13.00 (s, 1H).
EJEMPLO 84C N-r2-(aminosulfonil)-4-bromofen¡n-1 - bencil-4-hidroxi-2-oxo- ,2- d¡hidro-1,8-naft¡rídin-3-carboxamida El producto del Ejemplo 84B (0.065 g, 0.20 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 84A (0.050 g, 0.20 mmoles) en 4 mi de tolueno a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.074 g, 70%). MS (ESI + ) m/z 528.9 (M + H) + , 530.9 (M + H) + , 551.1 ( + Na) + , 552.9 (M + Na) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.67 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 8.09,4.78 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.87 (dd, J = 8.82, 2.21Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.21Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.60, 1.65 Hz, 1H), 12.44 (s, 1 H), 16.45 (s, 1H).
EJEMPLO 84D 1-bencil-3-f7-bromo-1,1-dióx¡do-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-¡l)-4- hidroxi- ,8-naftiridin-2(1 H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 84C (0.074 g, 0.14 mmoles) en hidróxido de potasio (10%, 5 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a · temperatura ambiente y se ajustó a un pH de 3 con 6M de HCI. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con agua, se trituró con tetrahidrofurano/agua, se filtró, y se secó bajo vació para dar el compuesto del título (0.060 g, 84%). MS (ESI + ) miz 511.0 (M+H) + , 512.9 (M + H) + ; 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d 5.62 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.27 (m, J = 4.41Hz, 5H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.82Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.82, 1.84Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.68 (m, 1H). La sal de sodio del compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI + ) m/z 511.0 (M + H-Na)+, 512.9 (M + H-Na) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.52 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.24 (m, 5H), 7.71 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.21Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.49 (dd, J=4.60, 2.02Hz, 1H), 16.09 (s, 1H).
EJEMPLO 85 1-benc¡l-3-M,1-dióxido-7-fen¡l-2H-1.2.4-ben2otiadiazin-3-il)-4- hidrox¡- ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 85A N-r3-(aminosulfonil)-1 '-bifenil^-in-l-bencil^-hidroxi^-oxo-l^- dihidro-l^-naftiridin-S-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 2-amino-5-fenilbencensulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonam¡da (0.084 g, 79%). MS (ESI + ) m/z 527.1 (M + H)+, 549.1 (M + Na) + ; 1H N R (300, DMSO-de) d 5.68 (s, 2H), 7.2-7.8 (m, 13H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.49 (s, 1H), 16.67 (s, 1H). EJEMPLO 85B 1-bencil-3-(1 ,1-dióxido-7-fenil-2H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 85A por el producto del Ejemplo 84C (0.055 g, 69%). MS (ESI + ) m/z 509.1 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.71 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.49 (m, 4H), 7.79 (m, J = 7.35 Hz, 3H), 8.07 (m, J = 11.03, 2.21Hz, 2 ), 8.60 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.81 (m, J = 3.68 Hz, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI + ) m/z 531.0 (M + H) + , 509.1 (M-Na + H) + ; H N R (300 Hz, DMSO-d6) d 5.53 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.25 (m, J=4.41Hz, 4H), 7.39 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.54Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 7.89 (m, 2H), 8.42 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H), 15.99 (s, 1H).
EJEMPLO 86 1 -bencil-3-(7-ciclohexil-1.1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidrox¡-1.8-naftiridin-2f 1 H)-ona EJEMPLO 86A 2-amino-5-ciclohexilbencensulfonam¡da Una solución de 4-ciclohexilanilina (0.877 g, 5.0 mmoles) en 5 mi de nitroetano se enfrió a -40°C, se trató gota a gota con isocianato de clorosulfonilo (0.87 g, 0.523 mi, 6.15 mmoles. .23 equivalentes), se calentó a 0°C, se trató con tricloruro de aluminio (0.85 g, 6.35 mmoles, 1.27 equivalentes), se calentó en un baño de aceite a 110°C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se vació en 200 mi de agua de hielo. La mezcla se filtró y la torta de filtró se enjuagó con agua fría, se disolvió en 50% de H2S04 (25 mi), se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vació en 200 mi de agua de hielo, y cuidadosamente se neutralizó a un pH de 7 con 40% de NaOH. La mezcla de reacción se extrajo con 3 porciones de 100 mi de acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron para dar 0.40 g del producto deseado (31% rendimiento) MS (ESI + ) m/z 255.0 ( + H) + , 272.1 (M + H20) + , 277.0 (M + Na) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-e) d 1.32 (m 4H), 1.71 (m, 6H), 2.36 (m, 1H), 5.64 (s, #1), 6.72 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.46, 2.21Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.38 (d, J = 2.21Hz, 1H).
EJEMPLO 86B N-r2-(aminosulfonil)-4-ciclohexilfen¡n-1-bencil-4-h¡droxi-2-oxo- 1,2-dihidro-1,8-naftir¡din-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 86A por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.081 g, 76%). MS (ESI + ) m/z 533.1 (M + H) + , 552.2 (M + Na) + ; H NAM (300 MHz, DMSO-d6) d 1.27 (m, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.50 (m, 4H), 7.76 (d, J = 1.84Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.54 (dd, J = 8.09,1.47 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 16.78 (s, 1H).
EJEMPLO 86C 1-benc¡l-3-(7-ciclohexil-1 ,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiaz¡n-3-il)- 4-hidrox)-1 ,8-naftir¡din-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 86B por el producto del Ejemplo 84C (0.040 g, 53%).1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d 1.34 (m, 5H), 1.77 (m, 5H), 2.60 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.51 (m, J = 9.56Hz, 4H), 7.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 16.78 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.41 (m, 5H), 1.70 (m, 5H), 3.79 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 7.54, 4.60 Hz, 1H), 7.17 (m, 1 H), 7.23 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 8.64, 2.02Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.21Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.72,1.84Hz, 1H), 8.43 (dd, J=4.60, 2.02Hz, 1H), 11.15 (s, 1H).
EJEMPLO 87 1-bencil-3-(7-ter-butil-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 87A N-r2-(aminosulfonil)-4-ter-butilfenin-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro- ,8-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 2-amino-5-ter-butilbencensulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.072 g, 79%). MS (ESI + ) m/z 507.12 ( + H) + , 524.2 (M + H20)+, 529.1 (M + Na) + , 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 1.33 (s, 9H), 5.68 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.29 (m, J = 3.68 Hz, 4H), 7.47 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 8.64, 2.39 Hz, 1 , 7.88 (d, J = 8.82Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.21Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.81 ( d, J = 4.60,1.65 Hz, 1H), 12.33 (s, 1H), 16.79 (s, 1H).
EJEMPLO 87B 1 -bencil-3- 7-ter-butil-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxt-1 ,8-naftirid¡n-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 87A por el producto del Ejemplo 84C (0.040 g, 100%). MS (ESI + ) m/z 489.1 (M + H) + , 511.1 (M + Na) + ; H NMR (300 Hz, DMSO-de) d 134 (s, 9H), 5.70 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.29 (m, J = 4.41Hz, 4H), 7.48 (m, H), 7.59 (d, J= .82Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 10.66Hz, 1fl), 8.58 (d, J = 6.62Hz, 1H), 8.79 (s,1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, -DMSO-d6) d 1.32 (s, 9H), 5.53 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.25 (m, =4.41Hz, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.42 (d, J=7.35 Hz, 1H), 8.50 (m, J = 3.86, 2.02Hz, 1H).
EJEMPLO 88 1-bencil-4-hidroxi-3-(7-metil-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin- 3-m-1,8-naftiridin-2(im-ona EJEMPLO 88A N-f2-(aminosulfonil)-4-metilfenin-1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 2-amino-5-metilbencensulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.075 g, 90%). MS (ESI + ) m/z 465.1 (M + H) + , 482.0 ( + H20) + , 487.1 (M + Na) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.39 (s, 3H), 5.68 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.47 (m, 4H), 7.73 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8 81 (dd, J = 4.60,1.65 Hz, 1H), 12.30 (s, 1H), 16.78 (s, 1H).
EJEMPLO 88B 1-bencil-4-hidroxi-3-(7-metil-1,1-di0xido-4H-1,2,4-benzotiadiazin- 3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 88A por el producto del Ejemplo 84C (0.031 g, 42%). MS (ESI + ) m/z 447.0 ( + H) + , 469.1 (M + Na) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 241 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 7.24 (m, 5H), 7.45 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.72 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.37 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 7.21 (m, 7H), 7.41 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
EJEMPLO 89 1 -but¡l-3-(6-cloro-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-4- idroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 89A 1 -butil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftíridín-3-carboxilato de etilo A una lechada de NaH (95%, 0.44 g, 18.2 mmoles) en 15 mi de DMA anhidro a 10°C bajo N2 se agregó malonato de dietilo (2.9 g, 18.2 mmoles) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 1B (2.0 g. 9.1 mmoles) y se calentó a 120°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua fría ajusfando el pH a 5 con 1M de HCI. La capa orgánica se lavó con dos porciones de 100 mi de agua, con dos porciones de 100 mi de salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se recristaiizó a partir de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (1.84 g, 70% rendimiento). MS (APCI + ) m/z 291(M+H)-.
EJEMPLO 89B N-r2-(aminosulfonil)-4-ciorofenin-1-butil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-1,8-naftir!din-3-carboxamida Una mezcla del producto del Ejemplo 89A (87 mg, 0.3 mmoles) y 2-amino-4-clorobencensulfonam¡da (62 mg, 0.3 mmoles) en 5 ml de tolueno se llevó a reflujo durante 16 horas, se enfrió, y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó para dar la amida deseada como un sólido blanquecino (80 mg, rendimiento del 59%). MS (APCI+) m/z 451 (M + H)-.
EJEMPLO 89C 1 -butil-4-hidroxi-2-oxo--1,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 89B por el producto del Ejemplo 84B (0.037 g, 53%) MS (ESI-) m/z 431(M-H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (t, J=7.17 Hz, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.27, 2.02Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.84Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 7.54, 2.02Hz, 1H), 8.54 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H), 16.09 (s, 1H).
EJEMPLO 90 1-bencil-3-(8-bromo-5-metil-1.1-d¡óxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3- il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona EJEMPLO 90A N-r2-(aminosulfonil)-3-bromo-6-metilfen¡n-1 -bencil-4-hidroxi-2- oxo-1,2-d¡hidro-1,8-naftiridin-3-carboxam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 2-amino-6-bromo-3-metilbencensulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida para dar el compuesto del título (0.1 g. 98%).
EJEMPLO 90B 1 -bencil-3-(8-bromo-5-metil-1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ^^-benzotiadiazin-S- iD^-hidroxí-l^-naftiridin^M H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 90A por el producto del Ejemplo 84C. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna con gel de sílice eluyendo con diclorometano y metanol (98:2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco, (0.03 g, rendimiento del 31%). MS (ESI-) m/z 525 ( -H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d 16.0 (br s, 1H), 8.49 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 4.8, 3.3Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.53 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H).
EJEMPLO 91 1 -bencil-3-(8-fluoro-5-metil-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3- il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 91A N-r2-(aminosulfonil)-3-f luoro-6-metilfeniH-1 -benc¡l-4-hidrox¡-2- oxo-1 ,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título ' se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 2-amino-6-fluoro-3-metilbencensulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida para dar el compuesto del título crudo (0.120 g, 100%).
EJEMPLO 91B 1 -bencil-3-(8-fluoro-5-metil-1.1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3- M)-4-hidroxi-1.8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 91A por el producto del Ejemplo 84C. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gei de sílice eluyendo con diclorometano y metanol (98:2) como un sólido blanco (0.05 g, rendimiento del 44%). MS (ESI-) m/z 463 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 16.1 (br s, 1H), 8.49 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.16 (dd, ¿ = 1.7, 5.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
EJEMPLO 92 1 -bencil-4-hidroxi-3-(5-isopropil-1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-il)-1 ,8-naftir¡din-2(1 H -ona EJEMPLO 92A N-r2-(am¡nosulfonil)-6-isopropilfen¡n-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 2-amino-3-isopropilbencensulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.050 g, 55%) después de la cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 4:1 de hexano/acetato de etilo). 1H NMR (300 MHz, DMSOd6) d 1.12 (d, J = 6.62Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.99 Hz, 3H), 3.06 (m, 1H), 5.69 (m, 2H), 7.27 (ni, 5H), 7.39 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.09 Hz, 1M, 7.80 (dd, J = 7.72,1.10 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 11.75 (s, 1H), 16.83 (s, 1H).
EJEMPLO 92B 1-bencil-4-hidroxi-3-(5-isopropil-1.l-dióxido^H-l^^- benzotiadiazin-S-iD-l^-naftiridin^d H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 92A por el producto del Ejemplo 84C (0.038 g, 75%). MS (ESI + ) m/z 475.10 (M + H) + , 492.1 (M + H20) + , 497.1 (M + Na) + . 1H NMR (300 Hz, D SO-de) d 1.34 (d, J = 6.62Hz, 6H), 3.30 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.54 (m, 2H), 7.78 (m, J = 16.18, 7.72Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H); 14.64 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 1.32 (d, J = 6.62Hz, 6H), 3.42 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.25 (m, j = 4.41Hz, 4H), 7.29 (m, 1H), 7.53 (m, J = 7.72, 1.84 Hz, 2H), 8.46 (m, 2H), 16.06 (s, 1H).
EJEMPLO 93 1 -bencil-4-hidroxi-3-(5-metil-1 ,1 -dióxido-4H-1.Z^-benzotiadiazin- S-iD-l ,8-naftiridin-2M H)-ona EJEMPLO 93A N-f2-(aminosulfon¡n-6-metilfeniH-1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,8-naftirid¡n-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 2-amino-3-metilbencensulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.059 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.27 (s, 3H) 5.68 (m, 2H) 7.2 (m, 5H) 7.46 (m, 4H) 7.59 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 7.79 (d, J = 7.72Hz, 1H) 8.54 (dd, J = 8.09 1.84Hz, 1H) 8.83 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H) 11.90 (s, 1H) 16.79 (s, 1H).
EJEMPLO 93B 1 -bencil-4-hidroxi-3-(5-metil-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin- 3-il)-1,8-naftir¡din-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 93A por el producto del Ejemplo 84C (0.015 g, 25%) después de la cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 98:2 de diclorometano/metanol). MS (ESI + ) m/z 447.0 ( + H) + , 469.1 (M + Na) + . 1H NMR (300 MHz, -d6) d 2.52 (m 3H) 5.75 (m, 2H) 7.23 (m, 1H) 7.30 (m, 4H) 7.47 (t, J = 7.72Hz, 1H) 7.53 (dd, J = 8.09, 4.78 Hz, 1H) 7.69 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.79 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.63 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.85 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H) 14.41 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1d. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 2.48 (s, 3H) 5.56 (s, 2H) 7.21 (m, 6H) 7.49 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.56 (d, J = 7.35 Hz, 1H 8.47 (d, J = 7.72Hz, 1H) 8.53 (s, 1H) 11.98 (s, 1H).
EJEMPLO 94 1-benc¡l-3-(5-bromo-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-iQ-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 94A N-r2-(aminosulfonil)-6-bromofenín-1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- d¡hidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 2-amino-3-metilbencensulfonamída por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.080 g, 25%) después de cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 2:1 de hexano/acetato de etilo). MS (ESI + ) m/z 529.0 (M + H) + , 530.9 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.71 (m, 2H) 7.23 (m, 1H) 7.32 (m, 4H) 7.50 (m, 2H) 7.62 (s, 2H) 7.96 (dd, J=7.91, 1.29 Hz, 1H) 8.02 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 8.55 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H) 8.85 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H) 11.95 (s, 1,H) 16.51 (s, 1H).
EJEMPLO 94B 1-bencil-3-(5-bromo-1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-¡n-4- hidroxi-1,8-naft¡ridin-2( H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 94A por el producto del Ejemplo 84C (0.040 g, 54%). MS (ESI + ) m/z 510.9 (M + H) + , 512.96 (M + H) + ; 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.56 (s, 2H) 7.23 (m, 8 H) 7.76 (d, J = 8.46Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.46 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.55 (m, 1H) 16.17 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1d. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.53 (s, 2H) 7.17 (m, 2H) 7.25 (m, 5 H) 7.71 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 7.90 (m, 1H) 8.43 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.49 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H) 16.38 (s, 1H).
EJEMPLO 95 1-bencil-3-(1.1-dióxido-5-propil-2H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1.8-naftir¡dín-2(1 H -ona EJEMPLO 95A N-r2-(aminosulfonil)-6-propUfeniH-1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-1.8-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 2-amino-3- propilbencensulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.062 g, 59%). S (DCI/NH3) m/z 493 ( + H) + . 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 0.83 y 0.93 (dos t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 5.66 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.41 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 7.72,1.47 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 11.82 (s, 1H), 16.80 (s, 1H).
EJEMPLO 95B 1 -bencil-3-(1 , -dióxido-5-prop¡l-2H-1 ,2.4-benzotiad¡azin-3-il)-4- hidroxi-1,8-naftir¡din-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 95A por el producto del Ejemplo 84C (0.029 g, 50%). MS (ESI-) m/z 473 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 1.03 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.72Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.19 (m, 7H), 7.44 (d, J = 6.25 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 7.54, 1.84Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 16.02 (s, 1H).
EJEMPLO 96 1-bencil-3-(5-etil-1,1-di6xido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 96A N-r2-(aminosulfonil)-6-et¡lfen¡n-1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 2-amino-3-etilbencensulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.070 g, 74%). MS (ESI-) m/z 479 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (t, J = 7.54Hz, 3H), 2.61 (q, J = 7.60 Hz, 2H), 5.70 (m, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.42 (s, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 7.91, 1.65 1Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.41, 1.84Hz, 1H), 11.82 (s, 1H), 16.80 (s, 1H).
EJEMPLO 96B 1-bencil-3-(5-etil-1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 Hl-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 96A por el producto del Ejemplo 84C (0.060 g, 93%). MS (ESI-) m/z 459 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 1.30 (t, J = 7.54Hz, 3H), 2.86 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.22 (m, 6H), 7.46 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.78, 1.83Hz, 1H), 15.98 (s, 1H).
EJEMPLO 97 1,1-dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2.oxo- ,2-dihidro-1 ,8- naftiridin-3-il)-2H-1 ,2,4-benzotiadiaz-5-carbonitri)o El producto del Ejemplo 94B (0.329 g, 0.643 mmoles) y CuCN (0.29. 3.21 mmoles) en 5 mi de DMF anhidro se calentó bajo N2 a 145°C durante 22 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mi de CH2Cl2 y 10 mi de 1N de HCI acuoso, y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de 50 mi de CH2CI2. Los extractos orgánicos se lavaron con 20 mi de 1N de HCI acuoso y NaCI acuoso saturado, después se secaron sobre Na2S04 anhidro, Después de la filtración y la concentración a través de evaporación rotativa, el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (2.5 x 14 cm, 5% de EtOAc/CH2CI2) para dar el compuesto del título (0.136 g, 146%). MS (ESI-) m/z 456 (M-H)-. 1.H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,69 (s, 2H) 7.26 (m, 5 H) 7.47 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.62 (t, J=7.91Hz, 1H) 8.25 (m, 2H) 8.59 (dd, J = 7.91, 2.02Hz, 1H) 8.80 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H) 15.67 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 5.53 (s, 2H) 7.20 (m, 6H) 7.41 (t, J = 7.91Hz, 1H) 8.00 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 7.72Hz, 1H) 8.43 (dd, J = 7.54, 1.65 Hz, 1H) 8.51 (dd, J = 4.60, 1.65 Hz, 1H) 17.35 (s, 1H).
EJEMPLO 98 1-butil-3-(1,1-d¡óx¡do-4H-p¡ridor3,2-eU1,2,4U¡adiazin-3-il)-4- hidroxi-2(1 H)-quinolina EJEMPLO 98A 3-nitropiridin-2-tiol Se preparó 2-mercapto3-nitropiridina tratando 3-nitro-2-cloro-piridina (50 g, 0.0317 mmoles) con tiourea (24 g, 0.0317 mmoles) en 200 mi de etanol a reflujo durante varias horas. Después de que se dejó enfriar la mezcla de reacción, se agregaron 7.19 mi de solución de KOH (a42.8 g, 115 mi de agua) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a 50% de su volumen al vacío. Después de diluir con 300 mi de agua, el producto se aisló a través de filtración al vacío como un sólido color naranja que se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 157 (M + H)+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 5.76 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.46, 4.78 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.46, 1.47 Hz, 1H), 8.73 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H).
EJEMPLO 98B 3-aminopir¡din-2-sulfon amida El compuesto del título, (3-am¡nop¡rid-2-il)sulfonam¡da se preparó en 3 pasos (80% de rendimiento) de 2-mercapto-3-nitropiridina de acuerdo con el procedimiento de R. Lejeune y colaboradores como se describe en J. pharm. Belg., 39, 219-224, 1984. MS (DCI/NH3) m/z 174 (M + H)+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 6.00 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 4-04, 1.47 Hz, 1H).
EJEMPLO 98C N-r2-(aminosulfonil)p¡ridin-3-¡n-1-butil-4-h¡droxi-2-oxo-1,2- dihidroquinolin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 89B substituyendo 3-amino-piridin-2-sulfonamida por 2-amino-4-clorobencensulfonamida.
EJEMPLO 98D 1-butil-3-(1.1-dióxido-4H-pir¡dor3.2-eU1.2.41tiadiazin-3-il)-4- hidr oxi-2(1 H)-quinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 98C por el producto del Ejemplo 84C como un sólido blanco (0.065 g, 22%). MS (ESI-) m/z 397 ( -H)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (t, J=7.35 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H),1.66 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.82 (m, 3H), 8.23 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.70 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 14.38 (s, 1H), 15.12 (s, 1H).
EJEMPLO 99 1-benc¡l-3-(1 ,1-dióxido-4H-pirido(3,2-e1f ,2,41tiadiazin-3-¡I)-4- hidroxi-2(1 H)-quinolina EJEMPLO 99A 1 -bencil-4-h¡drox¡-2-oxo-1 ,2-díhidroquinolin-3-carbóxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84B substituyendo 1-bencil-1H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-diona por el producto del Ejemplo 15A.
EJEMPLO 99B N-r2-(aminosulfori¡l)pir¡d¡n-3-¡l1-1 -benc¡l-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2- dihidroquinolin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 99A por el producto del Ejemplo 84B y substituyendo (3-amino-pirid-2-il)sulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida para dar el producto crudo como un sólido blanquecino.
EJEMPLO 99C 1-bencil-3-(1 ,1-dióxido-4H-p¡rido(3.2-eU1,2.4Uiadiazin-3-il)-4- hidroxi-2(1 H) -qu ino! i na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 99B por el producto del Ejemplo 84C (0.076 g, 38%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.64 (s, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.43 (m, J = 7.72, 7.72Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.23 (m, 2H), 8.69 (d, J = 3.31Hz, 1H).
EJEMPLO 100 1-bencil-3-(1,1-dióxido-4H-pirido(3,2-eU1,2.4U¡adiazin-3-in-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 100A N-f2-(aminosulf on¡nplridin-3-in-1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 3-amino-piridin-2-sulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida. S (ESI-) m/z 452 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.66 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 8.52 (m, 2H), 8.77 (s, 3H), 12.56 (s, 1H), 16.34 (s, 1H).
EJEMPLO 100B 1-bencil-3-(1,1-d¡óxido-4H-pirido(3,2-eU1.2,41 -4-htdroxi- .8- naftiridin-2(1H)-orta El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 100A por el producto del Ejemplo 84C para dar después de purificación a través de HPLC de fase inversa (gradiente agua/acetonitrilo/0.1% de NH4OAc) el compuesto del título como un sólido blanco (0.053 g, 10%). MS (ESI-) m/z 432 (M-H)-. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.70 (m, 2H), 7.25 (m, 7H), 7.50 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.46, 4.41Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.60 (m, J = 5.79, 1.88, 1.88 I3z, 1H), 8.68 (dd, J = 4.41, 1.10 Hz, 1H), 8.82 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 101 5-cloro-3-(1.1-dióxido-4H-pir¡do(3.2-eU1.2.41tiadiazin-3-ii)-4- hidroxi-1-(3-metilbutm-2(1H)-quinol¡na EJEMPLO 101A 5-cloro-2H-3,1 -benzoxazin-2.4( 1H)-diona Una solución de hidróxido de potasio (1.68 g, 30 mmoles) y ácido 2-amino-6-clorobenzoico (3.43 g, 20 mmoles) en 25 mi de agua a 0°C se trató gota a gota con 30% de fosgeno en tolueno (16.8 mi, 32 mmoles) dando como resultado un precipitado. La mezcla se agitó durante 1 hora, el sólido se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (3.6 g, 91%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.11 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 11.83 (s, 1H).
EJEMPLO 101B 5-c!oro-1 -(3-metilbutil)-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1 H) -dio na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 1 -bromo-3-metilbutano por bromuro de n-butilo y substituyendo el producto del Ejemplo 101A por el producto del Ejemplo 1A (0.610 g, 45%). MS (DCI) m/z 285 (M + H) + .
EJEMPLO 101C 5-cloro-4-hidroxi-1 -(3-metilbutil)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3- carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 89A substituyendo el producto del Ejemplo 101E3 por el producto del Ejemplo 1B (0.600 g, 80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 0.96 (d, J = 6.62Hz, 6H), 1.32 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 1.44 (m,. 2H), 1.70 (m, J = 13.24, 6.62Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.35 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 6.99 1H), 7.48 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 13.88 (s, 1H).
EJEMPLO 101D N-r2-(aminosulfonil)piridin-3-ill-5-cloro-4-hidroxi-1-(3-metilbutil) 2-OXO-1 ,2-di idroquinolin-3-carboxamida El producto del Ejemplo 101C (0.170 g, 0.50 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 98A (0.86 g, 0.50 mmoles) en 6 mi de tolueno a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.200 g, 86%) MS (DCI) m/z 325 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (d, J = 6.62Hz, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.82Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.7.7 (m, 2H), 8.45 (dd, J = 8.46, 1.47 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.60,1.29 Hz, 1H), 12.84 (s, 1H), 17.22 (s, 1H).
EJEMPLO 101E 5-cloro-3-(1,1-dióxido-4H-pirido(3,2-eU1.2.41tiadiazin-3-in-4- hidroxi-1-(3-met¡lbutil)-2(1 H)-quinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 101D por el producto del Ejemplo 84C (0.200 g, 98%). MS (ESI-) m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.98 (d, J = 6.62Hz, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.27 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.46, 4.41 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.41 Hz, 1H), 15.77 (s, 1H).
EJEMPLO 102 1-bencil-3-(l ,1-clióxído-4H-pirido(3,2-eU1,2,41tiadiazin-3-il)-4- hidrox¡-5-metil-2(1H)-quinol¡na EJEMPLO 102A 1-Bencil-(4-metil)benzof2,3-dl(1,31oxazin-2,4-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo y substituyendo (4-metil)benzo[2,3-d][1 ,3]oxazin-2,4-diona por el producto del Ejemplo 1A (0.67 g, 60%). MS (DCI) m/z 268 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.66 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.57 (t, J = 7.46Hz, 1H).
EJEMPLO 102B 1-bencil-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84A substituyendo el producto del Ejemplo 102A por el producto del Ejemplo 15A (0.71 g, 89%). MS (DCI) m/z 338 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.33 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.23Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.05 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 14.43 (s, 1H).
EJEMPLO 102C N-r2-(aminosulfonilpiridin-3-¡n-1 -bencil-4-hidrox¡-5-metil-2-oxo 1,2-dihidroqu¡nol¡n-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 102B por el producto del Ejemplo 84B y substituyendo el producto del Ejemplo 98A por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.163 6, 41%). MS (ESI + ) m/z 465.0 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.82 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.56 (t, J = 7.91Hz, 1H), 7.72 (m, 3H), 8.51 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.93 (s, 1H), 17.16 (m, 1H).
EJEMPLO 102D 1-benci¡-3-(1.1-dióxido-4H-pirido(3,2-ein,2,4Uiad¡azin-3-il)-4- hidroxí-5-meti 1-2(1 H)-quinol¡na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 102C por el producto del Ejemplo 84C (0.064 g, 41%). MS (ESI + ) m/z 447 (M+H) + . La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 2.81 (s, 3H), 5.37 (dd, J = 6.07, 2.02Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.46, 4.41Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.46, 1.47 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.41, 1.47 Hz, 1H), 16.29 (s, 1H).
EJEMPLO 103 3-(1,1-dióxído-4H-piridor3,2-e1f1,2,4Itiadiaz¡n-3-¡l)-4-hidroxi-1-r(2- metil-1,3-tiazol-5-il)-met¡n-2(1H)-quinolina EJEMPLO 103A 1-r(2-metil- ,3-tiazol-5-il)metin-2H-3,1 -benzoxazin-2.4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo anhídrido isatoico por el producto del Ejemplo 1A y 2-metil-5-clorometiltiazol por bromuro de n-butilo para dar (0.410 g, 73%).
EJEMPLO 103B 1-r(2-met¡l-1,3-tiazol-5-il)met¡n-2.4-dioxo-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-3-carboxilato de etilo compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento del Ejemplo 84A substituyendo el producto del Ejemplo 103A por el producto del Ejemplo 15B (0.132 g, 25%). MS (ESI-) m/z 343 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.49 (t, J = 6.99, Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.53 (q, J = 7.23Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H), 14.32 (s, 1H).
EJEMPLO 103C N-r2-(aminosulfonil)piridin-3-¡n-1 -G(2 -metí 1-1 ,3-t¡azol-5-il)metill- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol¡n-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 99A por el producto del Ejemplo 84B y substituyendo amino-piridin-2-sulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.148 g, 79%). MS (APCI + ) m/z 472 (M + H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.55 (s, 3H), 5.69 (s, -2H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (t, J = 6.62Hz, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.17 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 16.28 (s, 1H).
EJEMPLO 103D 3-f1.1-dióxido-4H-Piridof3.2-eU1.2.41tiadiazin-3-ii)-4-hidroxi-1-r(2- meti 1-1 ,3-t¡azol-5-il) -metí 11-2(1 H)-qu¡nolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 103C por el producto del Ejemplo 84C (0.033 g, 68%). MS (APCI + ) m/z 454 (M + H) + . H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.56 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 7.48 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (m, 4H), 8.24 (m, 2H), 8.71 (dd, J = 4.41, 1.47 Hz, 1H), 14.01, (s, 1H).
EJEMPLO 104 1-bencil-4-hidroxi-3-(7-metil-1,1 -dióxido-4H-p¡ridoí2.3-ein .2,41- tiadiazin-3-?)- 2(1 H)-qu¡nol¡na EJEMPLO 104A Cloruro de (2-amino-5-metilp¡rid-3-il)sulfonilo Se preparó cloruro de (2-amino-5-metilpirid-3-il)sulfonilo de 2-amino-5-p'icolino a través del método descrito por Welier, en E.U.A. 5,378,704. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.20 (s, 3H), 7.70 (br. s., 2H), 7.85 (d, J = 5.52Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.21Hz, 1H).
EJEMPLO 104B 2-am'ino-5-metilpiridin-3-sulfonamida El producto del Ejemplo 104A se hizo reaccionar con hidróxido de amoniaco concentrado a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto como un sólido amarillo claro en un rendimiento cuantitativo. MS (DCI/NH3) m/z 188 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.17 (m, 3H), 6.28 (s, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.70 (d, J = 1.84Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.21 Hz, 1H).
EJEMPLO 104C N-f3-(aminosulfonil)-5-metilpiridin-2-il-1-1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidroquinolin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 104B por 2-amino-5-bromobencensulfonamida.
EJEMPLO 104D 1 -bencil-4-hidroxi-3-(7-met¡l-1 ,1-dióxido-4H-piridor2,3- eU1 ,2,41tiadiazin-3-il)- 2(1 H)-quinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 104C por el producto del Ejemplo 84C (0.20 g, 35%). 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 3.32 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 7.22 (m, 9H), 7.50 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 11.50 (m, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.37 (m, 3H), 5.39 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.24 (m, 6H), 7.39 (m, 1H), 7.94 (d, J = 1.47 ??', 1H), 8.13 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.84Hz, 1H), 16.49 (m, 1H).
EJEMPLO 105 1-butil-4-hidroxi-3-(7-meti)-1,1-dióx¡do-4H-piridor2,3-eiri.2,4l- tiadiazin-3-??-? ,8-naftiridin- 2(1 H)-ona EJEMPLO 105A 3-f r3-(aminosulfonil)-5-met¡lpiridin-2-inamino -3-oxopropanoato de etilo El producto del Ejemplo 104B (1.0 g, 0.0053 mmoles) en 10 mi de THF conteniendo 5 mi de piridina se trató con 3-cloro-3-oxopropionato de etilo (0.97 g, 0.0064 mmoles) a temperatura ambiente durante varias horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen original y después se diluyó con agua. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua y se secó' 'bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.19 g, rendimiento del 75%). MS (ESI + ) m/z 300 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.23Hz, 2H), 7.60 (s, 2H), 8.06 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.84Hz, 1H), 9.79 (s, 1H).
EJEMPLO 105C (7-metil-1,1-dióxido-4H-p¡ridor2,3-el( ,2,4Uiadiazin-3-il)acetato de etilo El producto del Ejemplo 105 A (0.363 g, 0.0012 mmoles) en 20 mi de etanol se hizo reaccionar con carbonato de sodio (0.350 g, 0.0033 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se filtro para remover el exceso de carbonato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo en hexanos (1 : 1 )- seguido por 4% de metanol en diclorometano como la fase móvil para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.296 g, rendimiento del 87%). MS (ESI) m/z 282 (M-H)-. H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (t, J = 6.99 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.11Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.84Hz, 1H), 12.79 (s, 1H).
EJEMPLO 105D 1-butil-4-hidroxi-3-(7-metil-1,1-dióx¡do-4H-pir¡dor2,3-eU1,2,41- tiad¡az¡n-3-il)-1 ,8-naftiridin- 2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 105C por el producto del Ejemplo 1C (0.065 g, rendimiento del 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.44 (m, 3H), 4.46 (dd, J = 7.91, 7.17 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.09, 4.78 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.52Hz, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (3s00 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),2.36 (s, 3H), 4.26 (d, J=7.72Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 7.72, 2.21Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.84Hz, LH), 8.53 (dd, J=4..60, 2.02Hz, 1H), 16.11 (s, 1H).
EJEMPLO 106 3 -(1,1 -dióxido -4 H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-1 -(2- tienilmetil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 106A 1-(tien-2-ilmetin-2H-piridor2.3-dU1.31oxazin-2.3(1 H) -dio na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo 2-(bromometil)-t¡ofeno por bromuro n-butilo (0.165 g, 51%). 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.48 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 5.15, 3.31Hz, 1H), 7:21 (d, J = 3.31Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 5.15, 1.84Hz, 1H).
EJEMPLO 106B 3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-1-(2- tienilmetil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 106A por el producto del Ejemplo 1B (0.162 g, 60%). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NNII2 (300 MHz, DMSO-de) d 5.64 (s, 2H), 6.90 (m, J = 5.15, 3.68 Hz, 1H), 7.11 (m, J = 3.49, 0.92Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.72, 1.10 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.72, 2.21Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 15.80 (s, 1H).
EJEMPLO 107 l-(benciloxi)- 3-(1,1-dióxido- H-M,2,41benzot¡adiazin-3-il)-4- hidroxi-1,8-naft¡ridin-2(1H)-ona EJEMPLO 107A 2-r(benciloxi)am¡no1nicotinato de etilo Se hicieron reaccionar ést r etílico de ácido 2-cloro-nicotínico (4.55 g, 24.6 mmoles), clorhidrato de O-bencilhidroxiamina (7.85 g, 49.2 mmoles) y N,N-diisopropiletilam¡na (6.36 g, 49.2 mmoles) en 10 mi de 1,4-dioxano en un tubo sellado a 120°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y 5% de bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se volvió á extraer con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo (9:1) para dar el compuesto del título (3.5 g, 53%). MS (DCI) m/z 273 (M + H)+.
EJEMPLO 107B 2-r(benciloxi)(3-etoxi-oxopropano8l)amino1nicotinato de etilo Una solución del producto del Ejemplo 107A (1.2 g, 4.4 mmoles) y trietilamina (0.49 g, 4.8 mmoles) en 25 mi de diclorometano se trató gota a gota con cloromalonato de etilo (0.73 g, 4.8 mmoles), se agitó durante 2 horas y se dividió entre acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se seco (Na2S04), y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título (1.1 g, 65%). MS (DCI) m/z 387 (M + H)+.
EJEMPLO 107C 1 -(benciloxi)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3- carboxilato de etilo Una solución del producto del Ejemplo 107B (0.386 g, 1.0 mmoles) en 5 mi de etanol se trató con etóxido de sodio al 20% en etanol (0.324 g, 1.0 mmoles), se agitó durante 30 minutos, y se dividió entre acetato de etilo y HCI acuoso al 5% y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar el compuesto del título (0.28 g, 82%). MS (DCI) m/z 341 (M + H)+.
EJEMPLO 107D N-r2-(aminosulfonil)fen¡n-1 -(benciloxi)- 4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxamida Una mezcla del producto del Ejemplo 107C (340 mg, 0.82 mmoies) y 2-aminobencensulfonam¡da (141 mg, 0.82 mmoles) en 10 mi de tolueno se llevó a reflujo durante 16 horas, se enfrió, y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título (340n mg, 89%). S (DCI) m/z 467 (M + H)+.
EJEMPLO 107E 1 -(benciloxi)- 3-(1 ,1 -dióxído-4H-H ,2,41benzot¡adiazin-3-il)-4- hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 107D por el producto del Ejemplo 84C para dar el compuesto del título (0.082 g, 87%). MS (ESI-) m/z 447 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 5.12 (s, 2H) 7.22 (dd, J=7.72, 4.78 Hz, 1H) 7.30 (m, 2H) 7.44 (m, 3H) 7.57 (m, 1H) 7.70 (m, 3H) 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.61 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H) 15.70 (s, 1H).
EJEMPLO 108 6-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-8-(2-etilbutin-5- h¡droxi-2-(metMsulfanil)pirido-2,3-d1pirimidin-7(8H)-ona EJEMPLO 108A 4-f(2-etilbutll)amino1-2-(metiltio)pir¡m¡din-5-carboxilato de metilo Se hizo reaccionar 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidincarboxilato de metilo (0.40 g, 1.72mmoles) con 1 -amino-2-etil butano (0.175 g, 1.72 mmoles) y trietilamina (0.60 mi, 4.32 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0.50 g, 98%).
EJEMPLO 108B Acido 4-r(2-etilbut¡l)aminoT-2-(metiltio)pir¡midin-5-carboxílico El producto del Ejemplo 108A (0.50 g, 1.68 mmoles) en agua y etanol (1:2) se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (0.22 g, 5.50 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró bajo vacío para remover el etanol y se neutralizó con 1M de ácido clorhídrico acuoso. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó para producir el compuesto del título (0.041 g, 91%).1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 0.88 (t, J = 7.54Hz, 6H), 1.31 (dt, J = 14.25, 7.03Hz, 4H), 1.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.07 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
EJEMPLO 108C 1-(2-etilbutil)-7-(met¡lt¡o)-2H-pirimidor4,5-dU1,31oxazin-2.4(1H)- diona El producto del Ejemplo 108B (0.41 g, 1.52 mmoles) se hizo reaccionar con cloroformeato de etilo (0.445 mi, 4.65 mmoles) y piridina (0.405 mi, 5.56. mmoles) en 8 mi de tolueno a 90°C durante 24 horas. La reacción se concentró bajo vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se filtró. La concentración del filtrado dio el compuesto del título (0.394 g, 88%).
EJEMPLO 8D 6 -(1.1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzot¡adiazin-3-in-8-(2-et¡lbutil)-5- hidroxi-2-(metilsulfanil)p¡rido-2,3-d1pirimidin-7(8H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 108C por el producto del Ejemplo 1B (0.153 g, 24%). MS (ESI-) m/z 472 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.87 (t, J = 7.54H46H), 1.28 (m, 4H), 1.87 (ddd, J = 13.05, 6.80, 6.62Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 4.15 (d, J = 7.35 Az, 2H), 7.26 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.27, 7.17, 1.47 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 15.52 (s, 1H).
EJEMPLO 109 6-(1,1-dS6xido-4H-1,2,4-benzotiadia2in-3-il¾-8-(2-etilbutil)-5- hidroxipirido r2,3-dlpirimidin-7(3H)-ona El producto del Ejemplo 108D (0.15 g, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con un exceso de níquel Raney (2 mi, lechada en agua) en 5 mi de etanol y se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de celite, se enjuagó con etanol, y el filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título. MS (ESI-) m/z 448 (M-H)"; 1H NMR (300 MHO, DMSO-d6) d 0.86 (t, J = 7.35 Hz, 6H), 1.28 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 4.18 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 7.30 (nn, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.27, 7.17, 1.47 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 15.43 (s, 1H).
EJEMPLO 110 4-bencil-6-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiad¡azin-3-¡l)-7- hidroxitienof3,2-b1piridin-5(4H)-ona EJEMPLO 110A 2H-tienor3.2-din.3Toxazin-2.4(1H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Fabis, y colaboradores, como se describe en Tetrahedron, 1998, 54, 10789-10800. MS (DCI/NH3) m/z 186.9 (? + ??4 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.95 (d, J = 6Hz, 1H) 8.25 (d, J = 6Hz, 1H) 12.22 (brs, 1H).
EJEMPLO 110B 1-bencil-2H-tienor3.2-diri.3Toxazin-2,4MH)-d¡ona El producto del Ejemplo 102A (0.137 g, 0.81 mmoles) se hizo reaccionar con bromuro de bencilo (0.10 mi 0.85 mmoles) y carbonato de potasio (0.134 g, 0.97 ~ mmoles) en 5 mi de dimetilformamida a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración, y se secó para dar el compuesto del título (0.165 g, 80%). MS (DCI/NH3) m/z 277 (M + NH4) + ; 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 5.21 (s, 2H) 7.25 (d, J = 5.52Hz, 1 H) 7.35 (m, 5 H) 8.28 (d, J = 5.52Hz, 1H).
EJEMPLO 110C 4-benci)-6-(1 -dióxido^H-l^^-benzotiadiazin-a-il - hidroxitienorS^-blpiridin-S t-n-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 110B por el producto del Ejemplo 1B (0.137 g, 49%). MS (ESI-) m/z 438 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.26 (s, 2H) 7.03 (d, J = 5.52Hz, 1H) 7.21 (m, 2H) 7.28 (m, 5 H) 7.54 (ddd, J = 8.27, 7.17, 1.47 Hz, 1H) 7.65 (dd, J=7.91, 1.29 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 5.52Hz, 1H) 15.89 (s, 1H).
EJEMPLO 111 4-buti l-6-( 1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-7-hidrox¡tieno- r3.2-b1piridin-5(4H)-ona EJEMPLO 111A 1-butil-2H-tienor3,2-dU1,3Toxazin-2,4(1H¾-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110 B substituyendo bromuro de n-butilo por bromuro de bencilo (0.059 g, 22%). MS (DCI/NH3) m/z 226 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.91 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 1.36 (dt, J = 22.70, 7.22 Hz, 2H) 1.62 (m, 2H) 3.94 (m, 2H) 7.39 (d, J = 5.52Hz, 1H) 8.34 (d, J = 5.15 Hz, 1H).
EJEMPLO 111B 4-butil-6-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-¡l)-7-h¡droxitieno- r3.2-b1piridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 111 A por el producto del Ejemplo 1B (0.050 g, 47%). MS (DCI/NH3) m/z 404 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (m, 3H) 1.40 (td, J = 14.98, 7.17 Hz, 2H) 1.67 (m, 2H) 4.27 (m, 2H) 7.54 (m, 1H) 7.60 (d, J5.52HZ, 1H) 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H) 7.77 (ddd, J = 8.36, 7.08, 1.47 Hz, 1H) 7.92 (d, J=7.72Hz, 1H) 8.39 (d, J = 5.52Hz, 1H) 14.46 (s, 1H) 14.90 (s, 1H).
EJEMPLO 112 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-h¡droxi-4-(4- piridinilmet¡l)t¡enor3,2-blp¡ridiri-5(4H)-ona EJEMPLO 112A 1 -(piridin-4-ilmetil)- 2H-t¡enof3,2-dU1 ,3Toxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromhidro de 4-bromometil piridina por bromuro de n-butilo (0.205 g, 80%).
EJEMPLO 112B 6-(1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(4- p¡ridinilmetil)tienof3,2-b1piridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 112A por el producto del Ejemplo 1B (0.155 g, 45%). MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+; 1H N R (300 MHz, D SO-d6) S 5.78 (s, 2H) 7.41;9 (d, J = 5.52Hz, 1H) 7.55 (t, J = 7.54Hz, 1H) 7.62 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.76 (m, 4H) 7.93', (d, J=7.72Hz, 1H) 8.38 (d, J = 5.52Hz, 1H) 8.75 (d, J = 6.25 Hz, 1H) 14.06 (s, 1H).
EJEMPLO 113 1 -(3-bromobencil)-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2(1 H)-quinolina EJEMPLO 113A 5,6,7,8-tetrahidro 2H-3,1-benzoxazin-2,4(1 H) -dio na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo 2-aminociclohex-1 -en-1 -carboxilato de etilo por el producto del Ejemplo 3A (0.960 g, 97%). MS (ESI-) m/z 166 (M-H) + .
EJEMPLO 113B 1 -(3-bromobencil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-3,1 -benzoxazin-2,4(1 H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 113A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de 3-bromobencilo por bromuro de n-butilo (0.049 g, 46%). MS (ESI-) m/z 334 (M-H)+.
EJEMPLO 113C 1-(3-bromobencil)-3-(1,1-d¡óx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2(1 H)-quinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 113B por el producto del Ejemplo 1B (0.021 g, 34%). MS (ESI-) m/z 514 (M-H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.68 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.72Hz, 1H), 730 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.46Hz, 1H),14.40 (s, 1H), 14.56 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.59 (m, 4H), 2.33 (t, J = 5.70 Hz, 2H), 2.41 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 17.13(s,1H).
EJEMPLO 114 5-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-(4- piridinilmetil)tienof2.3-blpiridin-6(7H)-ona EJEMPLO 114A 2H-tienor2.3-dlH.31oxazin-2.4(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método de Fabis, y colaboradores en Tetrahedron , 1998, 54, 10789-10800. MS (DCI/NHs) m/z 187 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.17 (d, J=16.8 Hz, 1H) 7.21 (d, J=16.8 Hz 1H) 12.56 (brs, 1H).
EJEMPLO 114B 1-(p¡ridin-4-ilmetil)- 2H-tienor2,3-dU1 ,31oxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 114A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromhidro de bromometil piridina por bromuro de n-butilo (0.22 g, 95%).
EJEMPLO 114C 5-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-7-(4- p¡ridinllmet¡l)tienor2.3-blp¡r¡d¡n-6(7H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 114B por el producto del Ejemplo 1B (0.047 g, 13%). MS (DCI/NH3) m/z 439 (M + NH4) + ; ? NMR (300 Hz, D SO-d6) d 5.62 (s, 2H) 7.48 (m, 2H) 7.55 (t, J = 7.54Hz, 1H) 7.62 (d, J = 7.72Hz, 1H) 7.68 (d, J = 6.25 Hz, 1H) 7.76 (ddd, J = 8.55, 7.26, 1.47 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.09 1Hz, 1H) 8.71 (d, J = 6.62Hz, 1H) 13.87 (s, 1H).
EJEMPLO 115 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxi-4-(3- p¡ridinilmetil ienor3,2-blpiridin-5(4H)-ona EJEMPLO 115A 1-(Piridin-3-ilmet¡n- 2H-tienof3,2-dU ,3Toxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromhidro de bromometil piridina por bromuro de n-butilo (0.28 g, 90%). MS (DCI/NH3) m/z 261 ( + ??4 ; 1H NNM (300 MHz, DMSO-d6) d 5.24 (s, 2H) 7.34 (d, J = 5.52Hz, 1H) 7.38 (m, 1H) 7.81 (dt, J = 8.00, 1.88 Hz, 1H) 8.30 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 8.51 (dd, J = 4.78, 1.47 Hz, 1H) 8.67 (d, J = 1.84Hz, 1H).
EJEMPLO 115B 6-M.1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxi-4-(3- piridinilmetintienor3,2-bTpiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 115A por el producto del Ejemplo 1B (0.237 g, 50%). MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+NH )+. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.49 (s, 2H) 7.34 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.45 (m, 3H) 7.68 (m, 2H) 7.83 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.47 (d, J = 3.68 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 14.83 (brs, 1H).
EJEMPLO 116 7-bencil-5-í1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazln-3-in- 4- hidroxitienof2,3-blpiridin-6(7H)-ona EJEMPLO 116A 1 -bencil-2H-tienor2,3-dlf1 ,3Toxazin-2,4(1 H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110B substituyendo el producto del Ejemplo 114A por el producto del Ejemplo 110A (0.26 g, 100%).
EJEMPLO 116B 7-bencil-5-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4- hidroxitienor2,3-bTpiridin-6(7H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 116A por el producto del Ejemplo 1B (0.144 g, 38%). MS (ESI-) m/z 436 (M-H)'. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.14 (s, 2H) 6.90 (d, J = 5.52Hz, 1H) 7.20 (m, 2H) 7.30 (m, 6H) 7.54 (m, 1H) 7.65 (dd, J=7.72, 1.47 Hz, 1H) 16.25 (s, 1H).
EJEMPLO 117 4-(ciclopentilmetin-6-( . -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7- hidroxitienof3,2-blpiridin-5(4H)-ona EJEMPLO 117A 1-íciclopentilmetil)- 2H-tienor3,2-dU1 ,31oxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromometil ciclopropano por bromuro de n-butilo (0.23 g, 87%). MS (DCI/NH3) m/z 241 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.47 (m, 4H) 1.21 (m, 1H) 3.89 (d, J = 6.99 Hz, 2H) 7.45 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 8.35 (d, J = 5.15 Hz, 1H).
EJEMPLO 117B 4-(ciclopentilmetil)- 6-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzot¡ad¡az¡n-3-il)- 7-hidroxitienor3,2-b1 iridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 117A por el producto del Ejemplo 1B (0.252 g, 60%). MS (ESI-) m/z 400 (M-H)~. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.41 (m, 4H) 1.20 (m, 1H) 3.92 (d, J = 6.99 Hz, 2H) 7.19 (m, 2H) 7.26 (t, J = 7.54Hz, 1H) 7.53 (m, 1H) 7.64 (d, J = 6.62Hz, 1H) 7.79 (d, J = 5.52Hz, 1H) 15.97 (s, 1H).
EJEMPLO 118 5-(1 ,1 -dióxido -4 H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-(3- metilbutintienor2,3-blpiridin-6(7H)-ona EJEMPLO 118A 1-(3-metilbutil)- 2H-tienor2,3-dU1 ,31 oxazin -2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 114A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de isobutilo por bromuro de n-butilo (0.074 g, 35%).
EJEMPLO 118B 5-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-(3- metilbutil)tienof2,3-blpiridin-6(7H)-ona El compuesto dei título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 118A por el producto del Ejemplo 1B (0.063 g. 49%). MS (ESI-) m/z 416(M-H)~. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (s, 3H) 0.98 (s, 3H) 1.53 (m, 2H) 1.66 (m, 1H) 3.87 (m, 2H) 6.95 (d, J = 5.52Hz, 1H) 7.19 (m, 2H) 7.25 (m, 1H) 7.52 (ddd, J = 8.27, 7.17, 1.47 Hz, 1H) 7.64 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H) 16.30 (s, 1 H).
EJEMPLO 119 4-bencil-6-( ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxi-2- feniltieno [3.2-blp¡rídin-5(4H)-ona EJEMPLO 119A 6-fenil-2H-tienor3,2-dlf1,31oxazin-2,4(1H)-diona Se hizo reaccionar 3-amino-5-feniltiofen-2-carboxilato de metilo (0.25 g, 1.07 mmoles) en 6 mi de agua con hidróxido de potasio (0.12 g, 2.14 mmoles) a 90°C durante 24 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se agregó fosgeno (1.9 M en tolueno, 0.70 mi, 1.40 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el sólido resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con exceso de agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido color canela (0.175 g, 65%).
EJEMPLO 119B 1-bencil-6-fenil-2H-t¡enor3.2-dU ,3loxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 119A por el producto del Ejemplo 1A (0.19 g, 80%). MS (DCI/NH3) m/z 353 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 5.26 (s, 2H) 7.43 (m, 8 H) 7.82 (m, 3H).
EJEMPLO 119C 4-bencM-6-(1 ,1 -dióxido- H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxi-2- feniltieno r3,2-blpiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de! Ejemplo 1D substituyendo ei producto del Ejemplo 119B por el producto del Ejemplo 1B (0.062 g, 22%). MS (ESI-) m/z 512 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.34 (s, 2H) 7.24 (m, 2H) 7.33 (m, 5 H) 7.43 (m, 4H) 7.56 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.71 (m, 3H) 15.82 (m, 1H).
EJEMPLO 120 4-bencil-6-(1,1-d¡óx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxi- 3met¡ltienor3,2-b1piridin-5(4H)-ona EJEMPLO 120A 7-met¡l- H-t¡enor3.2-dU1 ,31oxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 119A substituyendo 3-amino-4-metiltiofen-2-carboxilato de metilo por 3-amino-5-feniltiofen-carboxilato de metilo.
EJEMPLO 120B 1 -bencil-7 -metí I -2H -tienor3.2-dl G1.31oxazin -2,4(1 H)-d ion a El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110B substituyendo el producto del Ejemplo 120A por el producto del Ejemplo 110A (0.22 g, 73%). MS (DCI/NH3) m/z 291 (M + NH4)+; EJEMPLO 120C 4-bencil-6-(1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxi- 3metiltienof3,2-blpirid¡n-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 120B por el producto del Ejemplo 1B (0.110 g, 30%). MS (ESI-) m/z 450 ( -H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento" del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 2.21 (s, 3H) 5.47 (s, 2H) 7.05 (m, 1H) 7.25 (m, 6H) 7.37 (d, J = 0.74Hz, 1H) 7.54 (ddd, J = 8.27, 7.17, 1..47 Hz, 1H) 7.64 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 15.92 (s, 1H).
EJEMPLO 121 1-bencil-3-(1.1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiaz^n-3-il)-4-rlidroxi- 5,6,7,8-tetrar^idro-2(1 HD-quinoíina EJEMPLO 121A 1-bencil-5.6.7.8-tetrahidro-2H-3.1-benzoxazin-2,4(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 113A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0.620 g, 67%). MS (ESI-) m/z 256 ( -H)\ EJEMPLO 121B 1 -bencíl-3-(1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡- 5,6,7,8-tetrahidro-2(1 H)-quinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 121A por el producto del Ejemplo 1B (0.039 g, 37%). MS (ESI-) m/z 434 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.54 (m, 4H), 2.33 (t, J = 5.88 Hz, 2H), 2.42 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.10 (d, J=6.99 Hz, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 7.50 (td, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.72, 1.10 Hz, 1H), 17.20 (s, 1H).
EJEMPLO 122 1-bencil-6-( ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3¦il)-4-h¡droxi¦ 2(1 H)-piridinona EJEMPLO 122A 2H-1,3-oxazin-2,4(1H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito por Warren, y colaboradores en Journal of Organic Chemistry 1975, 40(6) 743-746. MS (DCI/NH3) m/z 131 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.61 (d, J = 7.72Hz, 1H) 7.65 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 11.55 (s, 1H).
EJEMPLO 122B 3-bencil-2H- ,3-oxazin-2,6(3H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110B substituyendo el producto del Ejemplo 122A por el producto del Ejemplo 110A (0.156 g, 25%). MS (DCI/NHg) m/z 221 (M + NH4)+; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.89 (s, 2H) 5.78 (d, J = 7.72Hz, 1H) 7.37 (m, 5 H) 7.97 (d, J=8.09 Hz, 1H).
EJEMPLO 122C 1-bencil-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidroxi- 2(1 H)-piridinona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 122B por el producto del Ejemplo 1B (0.13 g, 5%). MS (ESI-) m/z 380 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.89 (s, 2H) 5.53 (d, J = 7.35 Hz, 1?) 7.11 (d, J = 7.72Hz, 1H) 7.28 (m, 6H) 7.39 (d, J = 7.72Hz, 1H) 7.50 (m, 1H) 7.61 (dd, J = 7.72, 1.10 Hz, 1H) 16.83 (s, 1H).
EJEMPLO 123 1-bencil-3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzot¡ad¡azin-3-'il)-4-hidroxi-5,6- d¡metil-2(1H)-piridinona EJEMPLO 123A 4.5-dimetil-2H-1,3-oxazin-2,6(3H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito por Washburne, y otros, Tetrahedron Letters 1976 17(4) 243-246. MS (DCI/NH3) m/z 204 (M + NH4) + .
EJEMPLO 123B 3-bencil-4.5-dimetil-2H-1 ,3-oxazin-2.6(3H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 123A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0.109 g, 27%). S (DCI/NH3) m/z 249 (? + ??4 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.86 (s, 3H) 2.14 (s, 3H) 5.09 (s, 2H) 7.32 (m, 5 H).
EJEMPLO 123C 1-bencil-3-(1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-5.6- dimetil-2(1H)-p¡ridínona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 123B por el producto del Ejemplo 1B (0.70 g, 36%). MS (ESI-) m/z 408 (M~H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.88 (s, 3H) 2.10 (s, 3H) 5.20 (s, 2H) 7.13 (m, 2H) 7.21 (m, 2H) 7.31 (m, J = 7.17, 7.17 Hz, 3H) 7.50 (m, 1H) 7.62 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 17.28 (s, 1H).
EJEMPLO 124 7-bencil-5-(1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazín-3-il)-4-hidrox¡-3- metilt¡enof2,3-blpir¡diri-6(7H)-ona EJEMPLO 124A 5-met¡l-2H-t¡enor2,3-din,3Toxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Fabis, y colaboradores, como se describe en Tetrahedron, 1998, 54, 10789-10800. MS (ESI-) m/z 182 (M-H)~.
EJEMPLO 124B 1-bencil-5-metil-2H-tienor2.3-din .3Toxazin -2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 124A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0.075 g, 50%). MS (DCI/NH3) m/z 291 (M + NH4) + ; EJEMPLO 124C 7-benc¡l-5-(1,1-dió ido-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-3- metiltienor2,3-b1 iridin-6(7H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 124B por el producto del Ejemplo 1B (0.025 g, 23%). MS (ESI-) m/z 450 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 2.46 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.47 (d, J = 1.10 Hz, 1H), 7.28 (m, 7H), 7.52 (td, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 16.31 (s, 1H).
EJEMPLO 125 6-M.1-dióxido-4H-1,2.4-benzot¡adiaz¡n-3-il)- 7-h¡droxi-4-(3- metilbutil)tienor3,2-b1piridin-5(4H)-ona EJEMPLO 125A 1-(3-metilbutm- 2H-t¡enor3.2-dU .3loxazin-2,4(1 H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo A y substituyendo 1 -bromo-3-metil butano por bromuro de n-butilo (0.246 g, 68%).
EJEMPLO 125B 6-(1.1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzot¡adiaz¡n-3-M)- 7-hidrox¡-4-(3- met¡lbutil)tienor3,2-blp¡ridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 125A por el producto del Ejemplo 1B (0.223 g, 53%). MS (ESI-) m/z 416 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (d, J=6.90 Hz, 6H) 1.45 (m, 2H) 1.67 (m, 1H) 3.99 (m, 2H) 7.09 (d, J = 5.52Hz, 1H) 7.19 (d, J = 7.72Hz, 1H) 7.26 (m, 1H) 7.53 (ddd, J = 8.55, 7.26, 1.47 Hz, 1H) 7.64 (dd, J = 7-72, 1.47 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 5.52Hz, 1H) 15.95 (s, 1H).
EJEMPLO 126 6-(1,1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-(2-etilbutil)- 7- hidroxitienor3,2-blpiridin-5(4H)-ona EJEMPLO 126A 1-(2-etilbutm- 2H-tienor3,2-dU1.3Toxazin-2,4(1 m-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo 1 -bromo-2-etil butano por bromuro de n-butilo (0.116 g, 31%). MS (DCI/NH3) m/z 273 (M + NH4)\ EJEMPLO 126B 6-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-in-4-(2-etilbutn)- 7- hidroxitienor3,2-b1 irid¡n-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 126A por el producto del Ejemplo 1B (0.052 g, 26%). MS (ESI-) m/z 430 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.87 (t, J = 7.35 Hz, 6H) 1.29 (m, 4H) 1.73 (m, J=13.24, 6.99 Hz, 1H) 3.91 (d, J = 7.35 Hz, 2H) 7.08 (d, J = 5.52Hz, 1H) 7.18 (d, J-8.09 Hz, 1H) 7.25 (m, J = 7.54, 7.54Hz, 1H) 7.53 (ddd, J = 8.55, 7.26, 1.47 Hz, 1H) 7.64 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 15.99 (s, 1H).
EJEMPLO 127 1-bencil-3-(1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzot¡ad!az¡n-3-il)- 4-hidroxi-6- metil-5-fenil-2(1 H)-piridínona EJEMPLO 127A 4-metil-5-fenil-2H- ,3-oxazin-2,6(3H)-diona Se calentaron 2-fenilacetoacetato de etilo (1.0 g, 4.85 mmoles) y uretano (0.43 g, 4.85 mmoles), nítido, con 3 mi oxicloruro de fósforo a 90°C durante 3 horas. Los reactivos en exceso se removieron bajo vacío y el residuo resultante se trituró con benceno y se filtró. Este sólido se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para producir 0.818 g (83%). MS (DGI/NH3) m/z 204 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.98 (s, 3H) 7.28 (m, 2H) 7.39 (m, 3H) 11.65 (s, 1H).
EJEMPLO 127B 3-bencil-4-metil-5-fenil-2H-1.3-oxaz¡n-2,6(3H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 127A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0.257 g, 71%). MS (DCI/NH3) m/z 311 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.03 (s, 3H) 5.16 (s, 2H) 7.34 (m, 10H).
EJEMPLO 127C 1 -bencil-3-(1.1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidroxi-6- metil-5-fenil-2(1 H)-piridinona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 127B por el producto del Ejemplo 1B (0.022 g, 5%). MS (ESI-) m/z 470 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 1.92 (s, 3H) 5.24 (s, 2H) 7.19 (m, 10 H) 7.33 (m, 2H) 7.46 (ddd, J = 8.27, 7.17, 1.47 Hz, 1H) 7.61 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 16.97 (s, 1H).
EJEMPLO 128 3-f 1.1 -dióxído-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-5,6-metil-1- (met¡lbutil)-2(1H)-piridinona EJEMPLO 128A 4,5-dimetil-3-(3-metilbutil)-2H-1.3-oxazin-2,6(3H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 123A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo 1-bromo-3-metil butano por bromuro de n-butilo (0.224 g, 60%). MS (DCI/NH3) m/z 225 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (d, J = 6.62Hz, 6H) 1.46 (m, 2H) 1.59 (dt, J = 13.14, 6.48 Hz, 1H) 1.85 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 3.77 (m, 2H).
EJEMPLO 128B 3-(1 ,1 -di6xido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-5,6-metil-1 - (metilbutil)-2(1 H)-piridinona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 128A por el producto del Ejemplo 1B (0.132 g, 32%). S (ESI-) m/z 388 (M-H)~. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (d, J = 2.5 Hz, 6H) 1.87 (s, 3H)' 2.24 (s, 3H) 3.84 (m, 2H) 7.16 (m, 1H) 7.21 (m, 1H) 7.49 (m, 1H) 7.61 (m, 1H) 17.41 (s, 1H).
EJEMPLO 129 3-(1,1-d¡óxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-il -1-(2-etilbuti[)-4- hidroxi-5,6-dimetil-2(1H)-p¡ridínona EJEMPLO 129A 3-(2-etllbutil)-4.5-dimetil-2H-1.3-oxazin-2,6(3H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 123A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo 1 -bromo-2-etil butano por bromuro de n-butilo (0.181 g, 45%).1H NMR (300 MHz, O SO- d6),S 0.85 (t, J = 7.35 Hz, 6H) 1.29 (m, 4H) 1.65 (m, 1H) 1.86 (s, 3H) 2.25 (s, 3H) 3.73 (d, s J = 7.35 Hz, 2H).
EJEMPLO 129B 3-M -dióxido^H-l^^-benzotiadiazin-S-ií -^-etMbutil - hidroxi-S^-dimetil^dHl-piridinona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 129A por el producto del Ejemplo 1B (0.027 g, 9%). S (ESI-) m/z 402 (M~H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 0.85 (t, J = 7.35 Hz, 6H) 1.25 (m, 4H) 1.62 (m, 1H) 1.88 (s, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.82 (m, 2H) 7.14 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.21 (m, 1H) 7.48 (ddd, J = 8.46, 7.17, 1.65 Hz, 1H) 7.60 (dd, J=7.91, 1.29 Hz, 1H) 17.42 (s, 1H).
EJEMPLO 130 1 -bencií-3-(1 ,1 -dióxldo-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-4-hidroxi-6- fenil-2(1 H)-p¡ridinona EJEMPLO 130A 4-fenil-2H-1,3-oxazin-2,63H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 127A, substituyendo benzoilacetato de etilo por 2-fenilacetoacetato de etilo para producir el producto deseado (0.99 g, 47%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.03 (s, 1H) 7.56 (m, 3H) 7.79 (m, 2H) 11.80 (s, 1H).
EJEMPLO 130B 3-bencil-4-fenil-2H-1 ,3-oxaz¡n-2.6(3H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 130A por el producto del Ejemplo 1A y bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0.223 g, 78%).
EJEMPLO 130C 1-bencil-3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-6- fenil-2( H)-piridinona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo ei producto del Ejemplo 130B por el producto del Ejemplo 1B (0.021 g, 6%). S (ESI-) m/z 456 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.89 (s, 2H) 5.44 (s, 1H) 6.87 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 7.20 (m, 9H) 7.35 (m, 2H) 7.52 (ddd, J = 8.55, 7.26, 1.47 Hz, 1H) 7.63 (dd, J=7.72, 1.47 Hz, 1H) 16.78 (s, 1H).
EJEMPLO 131 5-(1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-(3-metil-2- butenintienor2,3-b1pirid¡n-6(7H)-ona EJEMPLO 131A 1-(3-metilbutil-2-enil)-2H-tienor2,3-dU1.3loxazin-2,4(1H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 114A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo 1-bromo-3-metil-but-2-eno por bromuro de n-butilo (0.23 g, 82%). S (DC1/NH3) m/z 255 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.72 (d, J = l.10 Hz, 3H) 1.79 (d, J = 0.74Hz, 3H) 4.50 (d, J = 6.62Hz, 2H) 5.23 (m, 1H) 7.28 (d, J = 1.10 Hz, 2H).
EJEMPLO 131B 5-(1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-(3-met¡l-2- buten¡l)tienof2,3-b1piridin-6(7H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 131A por el producto del Ejemplo 1B (0.178 g, 44%). MS (ESI-) m/z 414 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.69 (s, 3H) 1.82 (s, 3H) 4.51 (d, J = 6.62Hz, 2H) 5.13 (m, 1H) 6.94 (d, J = 5.52Hz, 1H) 7.20 (m, 2H) 7.25 (m, 1H) 7.53 (ddd, J = 8.27, 7.17, 1.47 Hz, 1H) 7.64 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H) 16.30 (s, 1H).
EJEMPLO 132 ,5-dibencil-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi- 6-metil-2(1H)-piridinona EJEMPLO 132A 5-bencil-4-metil-2H-1 ,3-oxazm-2,6(3H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 127A, substituyendo éster etílico de ácido 2-bencil-3-oxo-butírico por 2-fenilacetoacetato de etilo para producir el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 218 (M + NH4)+; EJEMPLO 132B 3,5-dibencil-1 -metí I-2 H-1 ,3-oxazin -2,6(3 H)-dion a El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 132A por el producto del Ejemplo 1A y bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0.215 g, 76%).
EJEMPLO 132C 1 ,5-dibencíl-3-(1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡- 6-metil-2(1 H)-piridinona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 132B por el producto del Ejemplo 1B (0.051 g, 15%). MS (ESI-) m/z 484 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.05 (s, 3H) 3.84 (s, 2H) 5.21 (s, 2H) 7.21 (m, 12H) 7.49 (m, 1H) 7.62 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 17.10 (s, 1H).
EJEMPLO 133 3-(1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡az¡n-3-il)-1 -(2-etilbut¡l)-4- hidroxi-6-metil-5-fenil-2(1 H)-pirid¡nona EJEMPLO 133A 3-(2-etilbut¡n-4-metil-5-fen¡l-2H-1.3-oxaz¡n-2.6(3H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 127A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo el producto del Ejemplo bromo-2-etil-butano por bromuro de n-butilo (0.145 g, 41%). MS (DCI/NHa) m/z 288 (M + NH4)+; EJEMPLO 133B 3-(1,1-di6x8do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-f2-etilbutil -4- hidroxi-6-metil-5-fenil-2(1 H)-piridinona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 133A por el producto del Ejemplo 1B (0.019 g, 8%). MS (ESI-) m/z 464 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dB) d 0.88 (t, J = 7.35 Hz, 6H) 1.30 (m, 4H) 1.71 (m, 1H) 2.03 (s, 3H) 3.83 (m, 2H) 7.10 (m, 3H) 7.22 (m, 2H) 7.34 (t, J = 7.17 Hz, 2H) 7.45 (ddd, J = 8.27, 7.17, 1.47 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1 H) 17.10 (s, 1H).
EJEMPLO 134 6-(1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxi-4- pentiltienor3.2-bTpir¡din-5(4H)-ona EJEMPLO 134A 1-pentil-2H-t¡enor3,2-dU1,31oxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por e producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de n-pentilo por bromuro de n-butilo (0.205 g, 72%).
EJEMPLO 134B 6-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxi-4- pentiltienor3.2-bTpiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 134A por el producto del Ejemplo 1B (0.189 g, 53%). MS (DCI/NH3) m/z 416 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 0.88 (m, 3H) 1.33 (m, 4H) 1.57 (m, 2H) 3.97 (m, 2H) 7.14 (d, J = 5.52Hz, 1H) 7.18 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.25 (m, 1H) 7.53 (m, 1H) 7.64 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 7.79 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 15.96 (s, 1H).
EJEMPLO 135 5-(1,1 -dióxido-4H- ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-4-hídrox¡-3-metil-7-(3- metilbut¡l)tienor2.3-bl2M H)-piridin-6(7H)-ona EJEMPLO 135A 5-metM-2H-tienor2.3-dU1,31oxaz¡n-2.4(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo éster etílico de ácido 2-amino-4-metil-t¡ofen-3-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de Fabio, y colaboradores como se describe en Tetrahedron, 1998, 54, 10789-10800. MS (ESI-) m/z 182 (M-H)". 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.30 (d, J=1.47 Hz, 3H), 6.78 (s, 1H), 12.51 (s, 1H).
EJEMPLO 135B 5-met;i-1-(3-metilbutin-2H-tienor2,3-din.31oxazin-2.4(1H)-d¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 135A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de isopentilo por bromuro de n-butilo (0.048 g, 30%). 1H NMR (3(00 MHz, DMSO-de) d 0.94 (d, J = 6.25 Hz, 6H),1.61 (m-, 311), 2.33 (d, J-1.10 Hz, 3 1i), 3.83 (m, 2H), 6.92 (d, J=1.10 Hz, 1H).
EJEMPLO 135C 5-(1 ,1 -díóxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-3-met¡l-7-(3- metilbutil)tienor2,3-b12(1H)-pir¡d!n-6(7H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 135B por el producto del Ejemplo 1B (0.043 g, 52%). MS (DCI/NH3) m/z 430 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.25 Hz, 6H),1.67 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.13 (m, 2H, 7.08 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.35 Hz, 1H), 14.30 (s, 1H), 15.22 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (d, J=6.62Hz, 6H), 1.56 (m, 3H), 3.89 (m, 2H), 7.53 (m, 5 H), 16.37 (brs, 1H).
EJEMPLO 136 6-M,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxi-4-(4- met ilpen ti ntienof3,2-bTpiridin-5(4H)-ona EJEMPLO 136A 1-(4-metilpentil)-2H-tienor3.2-d1(1.31oxazin-2.4(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo 1-bromo-4-metil-pentano por bromuro de n-butilo (0. 10 g, 61%).
EJEMPLO 136B 6-(1,1-dióx!do-4H-1.2.4-benzot¡adiazin-3-il)- 7-hidroxi-4-(4- met ilpen ti l)tienof3,2-blpiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 136A por el producto del Ejemplo 1B (0.064 g, 34%). MS (ESI-) m/z 430 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 0.86 (s, 3H) 0.88 (s, 3H) 1.24 (m, J = 15.81 , 6.99 Hz, 2H) 1.56 (m,.3H) 3.96 (d, J = 6.99 Hz, 2H) 7.16 (m, 1 H) 7.26 (t, J=7.35 Hz, 1H) 7.53 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 5.15 Hz, 1 H) 15.96 (s, 1H).
EJEMPLO 137 4-(3-buteniH- 6-M .1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-in-7- hidroxitienof3,2-bTpiridin-5( H)-ona EJEMPLO 137A 1-but-3-enil-1H-tienof3,2-dU1,3loxazin-2,4(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo 4-bromo-but~1 -eno por bromuro de n-butilo (0.09 g, 56%)..
EJEMPLO 137B 4-(3-buteniD- 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡az¡n-3-H)-7- hidroxit¡enof3,2-b1p¡ridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 137A por el producto del Ejemplo 1B (0.062 g, 38%). MS (ESI-) m/z 430 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) d 2.34 (q, J = 7.23Hz, 2H) 4.04 (m, 2H) 5.05 (m, 2H) 5.87 (m, 1H) 7.18 (m, 2H) 7.25 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.53 (m, 1H) 7.64 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 7.79 (d, J = 5.52Hz, 1H) 15.93 (s, 1H).
EJEMPLO 138 7-bencil-5-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hídroxi-1 - fenil-1 ,7-dihidro-6H-p¡razoloí3,4-blp¡ridin-6-ona EJEMPLO 138A 5-(bencilamino)-1 -fenil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 5-amino-1 -fenil-4-pirazol-carboxilato de etilo por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0.990 g, 83%). MS (ESI-) m/z 320 (M-H)\ EJEMPLO 138B 5-rbencil(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino1-1 -fenil-1 H-pirazol-4- carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó (51% de rendimiento) a partir del producto del Ejemplo 138A y cloruro de etil malonilo de acuerdo con el procedimiento de Rowley, y colaboradores como se describe en J. Med. Chem. 1993, 36, 3386-3396. MS (ESI-) m/z 434 (M-H)-.
EJEMPLO 138C 7-benc!l-4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-6.7-dihidro-1 H-pirazoir3,4- blpiridin-5-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó a partir de! producto del Ejemplo 138B y metóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento de Rowley, y colaboradores como se describe en J. Med. Chem. 1993, 36, 3386-3396. MS (ESI-) m/z 374 (M-H)\ EJEMPLO 138D N-r2-(aminosulfonil)fen¡n-7-benc¡l-4-hidrox¡-6-oxo-1 -fenil-6,7- dihidro-1 H-pirazoir3,4-dTpiridin-5-carboxam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 138C por el producto del Ejemplo 84B y 2-aminobencensulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.014 g. 61%.). MS (ESI + ) m/z 516 (M + H) + .
EJEMPLO 138E 7-bencil-5-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-M)-4-hidrox¡-1 fenil-1 ,7-dihidro-6H-pirazolor3,4-b1 iridin-6-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 138D por el producto del Ejemplo 84C (0.061 g, 95%). MS (ESI-) m/z 496 (M-H)". La sal de sodio del .compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.92 (s, 2H), 6.53 I(m, 2H), 7.21 (m, 9 H), 7.43 (t, J7.35 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 7.81, 1.65 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7-91, 1.29 Hz, 1H), 7.88 (s, 1?), 16.05 (s, 1H).
EJEMPLO 139 4-bencil- 6-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 2,7- dihldroxi-M,3 iazolor4.5-blpiridin-5(4H)-ona EJEMPLO 139A 4-(bencilamino)-2-(metiltio)-1 ,3-tiazol-5-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo éster metílico de ácido 4-amino-2-metiltio-5-tiazocarboxílico por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0.411 g, 57%). MS (ESI + ) m/z 295 (M + H)+.
EJEMPLO 139B 4-rbencill(3-etoxi-3-oxopropanil)aminol-2-(metiltio)-1 ,3-tiazol-5- carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 138B substituyendo el producto del Ejemplo 139A por el producto del Ejemplo 138A (0.147 g, 30%). (ESI + ) m/z 409 ( + H)+.
EJEMPLO 139C 4-benciI-7-hidroxi-2-(met¡ltio)-5-oxo-4.5-d¡hidrori ,31tiazoir4,5- blpiridin-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 138C substituyendo el producto del Ejemplo 139B por el producto del Ejemplo 138B (0.111 g, 82%). MS (ESI-) m/z 375 (M-H)'.
EJEMPLO 139D N-r2-(aminosulfon¡l)fenin-4"bencil-7-h¡drox¡-2-(met¡ltio)-5-oxo- 4,5-dihidrof1,3 iazoir4,5-bTpiridin-6-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 139C por el producto del Ejemplo 84B y 2-aminobencensulfonamida por 2-amino-5-bromobencensulfonamida (0.114 g, 75%). MS (ESI-) m/z 501 (M-H)\ EJEMPLO 139E 4-bencil- 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-M)- 2,7- dihidroxi-M ,31tiazoir4.5-blPiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 139D por el producto del Ejemplo 84C (0.108 g, 60%). MS (ES!-) m/z 453 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.37 (s, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.44 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.72Hz, 1H), 7.67 (td, J=7.72, 1.47 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.72Hz, 1H), 14.01 (s, 1H), 14.32 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.13 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.45 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 17.25 (s, 1H).
EJEMPLO 140 4-r(2-cloro-1,3-tiazol-5-¡lmetiM- 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitienor3,2-bl ¡ridin-5(4H)-ona EJEMPLO 140A 1-r(2-cloro-1,3-tiazol-5-ilmetin-2H-tienor3.2-dU1,31oxaz¡n-2,4(1H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 104A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo 2-cloro-5- bromometiltiazol por bromuro de n-butilo (0.341 g, 75%). MS (DCI/NH3) m/z 301 (M + H) + . 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 5.35 (s, 2H), 7.60 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 789 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.52Hz, 1H).
EJEMPLO 140B 4-r(2-cloro-1,3-tiazol-5-ilmet¡n- 6-M ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiaz¡n-3-il)-7-hidrox¡tienof3,2-blpiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 140A por el producto del Ejemplo 1B (0.134 g, 40%). MS (ESI-) m/z 477 (M-H)\ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.64 (s, 2H), 7.55 (t,1=7.17 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.52Hz, 1H); 7.93 (d, J = 7.72Hz, 1H),7.95 (s, 1H),8.43 (d, J = 5.52Hz, 1H), 14.10 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
EJEMPLO 141 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-in-7-hidroxi-4-f(5-metil- 3-piridinil)metilltienof3.2-blpir¡d¡n-5(4H)-ona EJEMPLO 141A 1-f(5-metilpiridin-3-il)metil1- 2H-tienor3.2-dl(1 ,31oxazin-2,4(1 H)- diona compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo 3-metil-5-clorometilpíridina por bromuro de n-butilo (0.255 g, 38%). S (DCI/NH3) m/z 275 (M + H) + . H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.27 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.31 (d, J = 5.52Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.84 Hz, 1 H).
EJEMPLO 141B 6-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidrox¡-4-r(5-metil- 3-piridin¡l)metintienof3,2-bl iridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 141A por el producto del Ejemplo 1B (0.175 g, 43%). MS (ESI-) m/z 451 (M-H)". 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 2.25 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 7.53.(m, 3H), 7.64 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.72,1.47 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.15 Hz, 1H),8.34 (s, 1H), 8.45 (d, J=1.47 Hz, 1H), 14.30 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
EJEMPLO 142 6-f1,1-d¡óxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-il)-7-hídroxi-4-r(2-metil- 1 ,3-tiazol-5-il metmtienof3,2-b1piridin-5(4H)-ona EJEMPLO 142A 1-r(2-metil-1.3-tiazol-5-il)metin- 2H-tienor3,2-d1f 1.31oxazin- 2.4MH)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A para el producto del Ejemplo 1A y .substituyendo 2-metil-5-clorometiltiazol por bromuro de n-butilo (0.308 g, 55%). MS (DCI/NHs) m/z 281 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.59 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 7.58 (d, J = 5 52 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.52 Hz, 1H). - EJEMPLO 142B 6-( 1 ,1 -dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-h8droxi-4-r(2-metil- 1,3-t¡azol-5-il)met¡ntienor3,2-blp¡rid¡n-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo el producto del Ejemplo 142A por el producto del Ejemplo 1B (0.151 g, 40%). MS (DCI/NHs) m/z 459 (M + H)+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.56 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 7.56 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.93 (d, J = 7.72, Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 14.18 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
EJEMPLO 143 4-r(5-cloro-2-tienil)met¡n- 6-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiad!azin- 3-il)- 7-hidroxitienor3,2-b1piridin-5(4H)-ona EJEMPLO 143A 1-r(5-clorotien-2-il)metin-2H-t¡enor3,2-dU1,3ld¡oxin-2,4-(1H)- d i o n a El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo 2-clorometiltiofen por bromuro de n-butilo (0.601 g, 100%).
EJEMPLO 143B 4-r(5-cloro-2-tienil)metiH- 6-( ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin- 3-iD- 7-hídroxitienor3,2-blpiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 143A por el producto del Ejemplo 1B (0.115 g, 12%). MS (APCI + ) m/z 478 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.59 (s, 2H), 6.99 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.04Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.80 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.52Hz, 1H), 14.18 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
EJEMPLO 144 6-M.1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxi-4-r(2-metil- ,3-tiazol-4-inmetintienor312-blpiridin-5(4H)-ona EJEMPLO 144A 1- T(2-metil-1,3-tiazol-4-¡lmetil)- 2H"tienof3,2-d1(1,31oxazin-2,4(1H)- diona E! compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo clorhidrato de 2- metil-4-clorometiltiazol por bromuro de n-butilo (0.200 g, 36%).
EJEMPLO 144B 6-M.1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidrox¡-4-r(2-metil- 1.3-tiazol-4-il met¡ntienor3,2-bTpiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto dehEjemplo 144A por el producto del Ejemplo 1B (0.127 g, 38%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.60 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 7.54 (t, J = 6.99 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.92 (d, J = 6.62 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 14.30 (s, 1H).
EJEMPLO 145 4-bencil-6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-¡D- 7-hidroxi-2- (metilsulfanilUI .31tiazoir4.5-blpiridin-5(4H -ona EJEMPLO 145A 4-bencH-2-(metHtio)-5H-ri,3Uiazolor4,5-dTri.31oxazin-5,7(4H)- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 139A por el producto del Ejemplo 3A (0.048 g, 92%). MS (DCI/NH3) m/z 324 (M + H)+.
EJEMPLO 145B 4-bencil-6-(1 ,1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-íl)- 7-h¡droxi-2- (met¡lsulfanilU1.3 iazoir4,5-blp¡ridin-5(4 -ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 145A por el producto del Ejemplo 1B (0.037 g, 51%). MS (ES1+) m/z 485 (M + H)"\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.73 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.25 (m, 7 H), 7.53 (td, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H), 15.52 (s, 1H).
EJEMPLO 146 4-bencil-6-(1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxi-2- (metilsu[fonilU1.3ltiazoir4.5-blpiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 145B y ácido 3-cloroperoxibenzoico de acuerdo con el procedimiento de Leysen, y colaboradores, descrito en J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 401-406. S (ESI + ) m/z 515 (M + H)+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.59 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 7.32 (m, 5 H), 7.51 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 13.95 (s,1H).
EJEMPLO 147 2-amino-4-bencil-6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-in- 7- h¡droxiri.31tiazoir4.5-blp¡rid¡n-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 146 (0.011 g, 0.02 mmoles) se hizo reaccionar con amoniaco (0.5 M en dioxano, 1.3 mi, 0.64 mmoles) en un tubo de presión a 70°C durante 17 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (0.009 g, 100%). MS (ESI + ) m/z 452 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.43 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.52 (dd, J = 24.27, 8.82 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 14.57 (brs, 1H ).
EJEMPLO 148 4-bencil-6-(1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-¡l)- 7- hidrox¡ri,31tiazolOr4,5-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 147 (0.0085 g, 0.019) se hizo reaccionar con nitrito de ter-butilo (µ?, 0.037 mmoles) en 0.3 mi de DMF a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió y la mezcla cruda se purificó a través de cromatografís de columna con gel de sílic eluyendo con hexano y acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.0045 g, 54%). 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.53 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.46Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 14.56 (br s, 1H).
EJEMPLO 149 3-í1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-in- 4-hidrox¡-1 -(2- fenilpropil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 149A 2-r(2-fenilpropil)amino1nicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo (±)-beta-metilfenetilamina por 2-etilbutilamina (0.44 g, 58%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (m, 6H), 3.07 (m, 1H), 3.64 (m, 3H), 4.22 (q, J = 6.99 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.72,4.78 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.87 (t, J = 5.52Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.29 (m, 1H).
EJEMPLO 149B 1-(2-(fenilpropin-2H-pirido(2.3-dU1,31oxazin-2,4(1H)-d»ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 149A por el producto del Ejemplo 3A (0.44 g, 99%). MS (DCI + ) m/z 283 (M + H) + . 1 H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 3.37 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 13.24,6.25 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 149C 3-(1.1-d¡óxido-4H-1.2,4-penzot¡adiazin-3-¡n- 4-hidroxi-1 -(2 fenil ropíl)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 149B por el producto del Ejemplo 1B (0.045 g, 62%). MS (ESI-) m/z 459 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 1.23 (d, J = 7.35 Hz, 3H), 3.47, 4.59 (dd, J = 12.50, 6.62 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.16. (m, 1H, 7.28 (m, 4H), 7.45 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.80 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H), 14.13 (brs, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.12 (d, J = 6.99 Hz, 3H), 3.42 (m, 1H), 4.30 (dd, J=12.50, 5.52 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 12.32, 9.74Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.30 (m, 6H), 7.56 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.54, 2.02 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 15.92 (s, 1H).
EJEMPLO 150 8-bencil- 6-(1 ,1 -dióxido -4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)- 5-hidrox¡-2- (met¡lsulfanil)piridor2,31pirimidin-7(8H)-ona EJEMPLO 151A 4-(bencilam»no)-2-(metiltio)pirimidin-5-carbbxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 108A substituyendo bencil amina por 1-amino-2-etil-butano (0.97 g, 92%). MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (q, J = 7.48 Hz, 3H) 2.41 (s, 3H) 4.30 (q, J = 7.11 Hz, 2H) 4.73 (d, J = 5.88 Hz, 2H) 7.30 (m, 5H) 8.58 (s, 1 H) 8.89 (t, J = 5.70 Hz, 1H).
EJEMPLO 150 B Acido 4-(bencilam¡no)-2-(met¡ltio)pirimidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 108B substituyendo el producto Ejemplo 150A por el producto del Ejemplo 108A (0.185 g, 78%).
EJEMPLQ150C 1 -bencil-7-(metiltio)-2H-pirimidor4,5-dU1,31oxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 108C substituyendo- el producto del Ejemplo 150B por el producto del Ejemplo 108B (0.145 g, 72%). MS (DCI/NH3) m/z 302 (M + H) + .
EJEMPLO 150D 8-bencil- 6 -(1,1 -dióxido -4 H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-iD- 5-hidroxi-2- (metilsuifanil)piridor2,3lpirimidin-7(8H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 150D por el producto del Ejemplo 1B (0.042 g, 18%). MS (ESI-) m/z 478 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.48 (s, 3H) 5.41 (s, 2H) 7.26 (m, 7H) 7.57 (m, 1H) 7.67 (dd, J = 7.54, 0.92 Hz, 1H) 8.91 (s, 1H) 15.42 (s, 1H).
EJEMPLO 151 8-bencil-6-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-in-5- hidroxipiridor2,3-d1pirim¡din-7(8H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 109 substituyendo el producto del Ejemplo 151D por el producto del Ejemplo 108D (0.019 g, 58%). MS (ESI-) m/z 432 (M-H)'. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.44 (s, 2H) 7.20 (m, 1H) 7.30 (m, 7H) 7.57 (m, 1H) 7.68 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.94 (s, 1H) 9.12 (s, 1H) 15.32 (s, 1H).
EJEMPLO 152 3-(1,1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-3-iP-4-hidroxi-1 -(3- hidroxibuti 0-2(1 H-quinolinona Una solución del Ejemplo 73 (0.12 g, 0.30 mmoles) en 6 mi de tetrahidrofurano se trató con 3.0 M de bromuro de metil magnesio ( Ó .11 mi, 0.33 mmoles) a -50°, después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluyó con 1N de HCI y agua, después se filtró. El sólido resultante se trituró con d iclorometano y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (0.050 g, 40%). MS (DCI/NH3) m/z 415 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.14 (d, J = 6.25 Hz, 3H) 1.75 (dd, J = 9.19, 5.52 Hz, 2H) 3.78 (m, 1H) 4.57 (m, 2H) 7.54 (m, 2H) 7.77 (m, 2I-Í) 7.94 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.58 (dd, J = 7.91, 2.02 Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H) 14.12 (s, 1H).
EJEMPLO 153 1 -bencil-3-(1,1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-in- 4- hidroxitienof3,4-blpiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 153A 4H-tienof3,4-bloxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 119A substituyendo clorhidrato de3-amnotiofen-5-carboxilato por 3-amino-5-feniltiofen-carboxilato de metilo (0.80 g. 50%). MS (DCl/NH3) m/z 187 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 6.90 (d, J = 9.93Hz, 1H) 8.65 (d, J = 9.93Hz, 1 H) 11.57 (brs, 1H).
EJEMPLO 153B 1 -be nc¡l-4H-tienor3,4-bloxazin -2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 153A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0.33 g, 91%).
EJEMPLO 153C 1-bencil-3-í1.1-dióxido-4H-1,2.4-benzot¡ad¡a2in-3-il)- 4- hidroxitienor3,4-blpiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 153B por el producto del Ejemplo 1B (0.028 g, 5%). MS (ESI-) m/z 436 (M-H)\ 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 5.13 (s, 2H) 6.68 (d, J = 3.31Hz, 1H) 7.21 (m, 2H) 7.28 (m, 5 H) 7.54 (m, 1H) 7.64 (m, 1H) 7.99 (d, J = 3.31 Hz, 1H) 15.83 (s, 1H).
EJEMPLO 154 4-T(5-b romo -2 -tienil)metil-6-(1,1 -dióxido -4 H- 1,2, 4-benzotiad¡az in- 3-il)- 7-hidroxitienor3,2-bTp¡ridin-5(4H)-ona EJEMPLO 154A 1-r(5-bromotien-2-¡nmetin-2H-tienor3.2-dU1.3Toxazin-2,4(1H^- diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo 2-bromo-5-bromometil-tiofeno por bromuro de n-butilo (0.25 g, 82%).
EJEMPLO 154B 4-r(5-bromo-2-tieninmetn-6-( .1 -dióxido-4H-1.a^-benzotiadiazin- a-il)- 7-hidroxitienor3,2-b1piridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 154A por el producto del Ejemplo 1B (0.219 g, 58%). S (ESI-) m/z 521 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.28 (s, 2H) 7.02 (d, J = 3.68 Hz, 1H) 7.09 (d, J = 3.68 Hz, 1H) 7.20 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.27 (m, 1H) 7.37 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.54 (ddd, J = 8.55, 7.26, 1.47 Hz, 1H) 7.66 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1 H) 7.81 (d, J = 5.15 HZ, 1H) 15.80 (s, 1H).
EJEMPLO 155 1-butil-3-(1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzot¡adiazin-3-8l)- 2(1 H)- piridinona EJEMPLO 156A Acido 1-butll-2-oxo-1.2-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de ácido 2-hidroxi-nicotínico (0.50 g. 3.59 mmoles) e hidróxido de potasio (0.40 g. 1.73 mmoles) en 6 mi de una mezcla de 4:1 de metanohagua a temperatura ambiente, se agregó 1-yodobutano (0.74 mi , 6.42 mmoles). Esta solución se calentó a 60°C durante 30 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y 1N de HCI. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.27 g, 39%). MS (DCI/NH3) miz 196 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.91 (m, 3H) 1.30 (m, 2H) 1.69 (m, 2H) 4.10 (m, 2H) 6.73 (m, 1H) 8.27 (dd, J = 6.62, 1.84Hz, 1H) 8.38 (dd, J = 7.35, 2.21 Hz, 1H), 14.68 (s, 1H).
EJEMPLO 155B N-r2-(am¡nosulfon¡l)fenin-1-butil-2-oxo-1,2-d¡hidropir¡din-3- carboxami da Una solución del producto del Ejemplo 155A y 2-aminobencen sulfonamida (0.24 g, 1.39 mmoles) en 8 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente y tratada con TBTU (0-(tetrafluoroborato de 1 H-benzotriazol- -¡l)-N,N,N\N'-tetrametiluronio) y trietilamina (0.58 mi, 4.15 mmoles). Después de 18 horas, la mezcla se vació en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se evaporó bajo vació y se purificó a través de HPLC preparativa sobre una columna C8 de simetría de Waters (40 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 um) utilizando un gradiente de 10% a 100% de aceton¡trilo:0.1 % de TFA acuoso durante 12 minutos (tiempo de corrida 15 minutos) a una velocidad de flujo de 70 ml/minuto para producir el compuesto del título.
EJEMPLO 155C 1-butil-3-M,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)- 2MH)- piridinona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D y se purificó a través de HPLC preparativa sobre una columna C8 de simetría de Waters (40 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 um) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo.0.1 % de TFA acuoso durante 12 minutos (tiempo de corrida 15 minutos) a una velocidad de. flujo de 70 ml/minuto para producir el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 332 (M + H) + . La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.34 (td, J = 14.89, 7.35 Hz, 2H) 1.73 (ddd, J = 14.89, 7.72, 7.54Hz, 2H) 4.13 (m, 2H) 6.73 (dd, J = 7.35, 6.62 Hz, 1H) 7.50 (m, 1H) 7.59 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.71 (m, 1H) 7.85 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 8.30 (dd, J = 6.43, 2.02Hz, 1H) 8.62 (dd, J = 7.54, 2.02 Hz, 1H) 13.76 (s, 1H).
EJEMPLO 156 3-(1 ,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-iO-1 ,8-naftiridin-2.4-diol El producto del Ejemplo 73 (0.12 g, 0.30 mmoles) en 6 mi de tetrahidrofurano se hizo reaccionar con 3.0 M de bromuro de metil magnesio (0.11 mi, 0.33 mmoles) a -50°C y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluyó con 1N de HCI y se filtró. El sólido resultante se trituro con diclorometano y se filtró para producir el producto. MS (DCI/NH3) m/z 343 ( + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7.46 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.57 (m, 1H) 7.64 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.79 (ddd, J = 8.36, 7.26,1.29 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 8.49 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.80 (dd, J = 4.60, 1.65 Hz, 1H) 12.92 (s, 1H) 14.28 (s, 1H).
EJEMPLO 157 l-(benciloxi)- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡azin-3-il)- 4- hidroxi- 1,8-naftir¡din-2(1 H)-ona EJEMPLO 157A 2-r(benciloxi)amino1nicotinato de etilo Se hicieron reaccionar éster etílico de ácido 2-cloro-nicotínico (4.55 g, 24.6 mmoles), clorhidrato de O-bencilhidroxiamina (7.85 g, 49.2 mmoles) y N ,N-diisopropiletilamina (6.36 g, 49.2 mmoles) en 10 mi de 1,4-dioxano en un tubo sellado a 120°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso al 5%. La capa acuosa se volvió a extraer con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (9:1) para dar el compuesto del título (3.5 g, 53%). MS (DCI+) m/z 273 ( + H) + .
EJEMPLO 157B 2-r(bencHoxiU3-etoxi-3-oxopropanoiQaminoTnicotinato de etilo Una solución del producto del Ejemplo 157A (1.2 g, 4.4 mmoles) y trietilamina (0.49 g, 4.8 mmoles) en 25 mi de diclorometano se trató gota a gota con cioromalonato de etilo (0,73 g, 48 mmoles), se agitó durante 2 horas y se dividió entre acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título (1.1 g, 65%). MS (DCI) m/z 387 ( + H)+.
EJEMPLO 157C 1 -(benc¡loxi)-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3- carboxilato de etilo Una solución del producto del Ejemplo 157 B (0.386 g, 1.0 mmoles) en 5 mi de etanol se trató con etóxido de sodio al 21% en etanol (0.324 g, 1.0 mmoles), se agitó durante 30 minutos y se dividió entre acetato de etilo y HCI acuoso al 5% y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar el compuesto del título (0.28 g, 82%). MS (DCI) m/z 341 ( + H)+.
EJEMPLO 157D N-r2-(aminosulfonil)fen¡H-1 -(bencllox»)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 157C por el producto del Ejemplo 84B y substituyendo 2-aminosulfonamida por el producto del Ejemplo 84A (340 mg, rendimiento del 89%). MS (DCI) m/z 467 (M+H)+.
EJEMPLO 157E 1 -(benciloxi)- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)- 4- hidroxi- 1,8-naft¡ridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 157D por el producto del Ejemplo 84C (0.082 g, 87%). MS (ESI-) m/z 447 (M-H)'. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.12 (s, 2H) 7.22 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 7.30 (m, 2H) 7.44 (m, 3H) 7.57 (m, 1H) 7.70 (m, 3H) 8.41 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.61 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H) 15.70 (s, 1H).
EJEMPLO 158 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-in-4-hidrox¡-1-isobutoxi- 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 158A 2-(isobutoxiamino)nicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157A substituyendo clorhidrato de O-isobutilhidroxilamina por clorhidrato de O-bencilhidroxiamina (0.372 g, 34%). MS (DCI) m/z 239 (M + H)+.
EJEMPLO 158B 2-r(3-etox¡-3-oxopropano¡l)(isobutoxi)aminoTnicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157B substituyendo el producto del Ejemplo 158A por el producto del Ejemplo 157A (0.230 g, 42%). MS (DCI) m/z 353 (M + H)+.
EJEMPLO 158C 4-hidrox¡-1 -isobutoxi-2-oxo-1 ,2-dihldro-1.8-naftitiridin- carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157C substituyendo el producto del Ejemplo 158B por el producto del Ejemplo 157B (0.200 g, 99%9. MS (DCI) m/z 307 (M + H) + .
EJEMPLO 158D N-f2-(aminosulf onil)fenin-fen¡n-4-hidroxi-isobutoxi-2-oxo- ,2- dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 158C por el producto del Ejemplo 84B y substituyendo 2-aminosulfonamida por el producto del Ejemplo 84A (0.225 g, 86%). MS (DCI) m/z 433 (M + H)+.
EJEMPLO 158E 3-(1 ,1 -dióxído-4H-1 ,2.4-benzot¡adiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -isobutoxi- 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 158D por el producto del Ejemplo 84C (0.200 g, 93%). MS (ESi-) m/z 413 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1d. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.05 (d, J = 6.62Hz, 6H) 2.08 (m, 1H) 3.88 (d, J = 6.62 Hz, 2H) 7.18 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 7.29 (m, 2H) 7.55 (m, 1H) 7:67 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.37 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H) 8.55 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H) 15.72 (s, 1H).
EJEMPLO 159 1 -butil-3-(1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1.5- naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 159A 2H-pirido(2,3-dU1,31oxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó como un bi-producto menor (0.50 g, 4%) a partir de 2,3-piridincarboxilato anhidro (11.4 g, 76 mmoles) y azida de trimetilsililo (11.0 mi, 80 mmoles) de acuerdo con el procedimiento de Le Count, D.J. y colaboradores descrito en Síntesis, 198,2. 972-973. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.56 (dd, J = 8.46, 1.47 Hz, 1H) 7.71 (dd, J = 8.46, 4.41 Hz, 1H) 8.51 (dd, J = 4.41, 1.47 Hz, 1H) 11.78 (s, 1H).
EJEMPLO 159B 1-butM-2H-pirido(2,3-diri,31oxazin-2,4(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 159A por el producto del Ejemplo 1A (0.12 g, 35%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.40 (m, J = 15.26,7.17 Hz, 2H) 1.60 (m, 2H) 3.98 (m, 2H) 7.81 (dd, J = 8.82, 4.41 Hz, 1H) 7.97 (dd, J = 8.64, 1.29 Hz, 1H) 8.55 (dd, J=4.23, 1.29 Hz, 1H).
EJEMPLO 159C 1-buti l-3-(1,1 -di 6xido-4H-1.2, 4-benzotiadi azi n-3-il)-4-h¡droxi-1 - isobutox8-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 159B por el producto del Ejemplo 1B (0.053 g, 25%). MS (ESI-) m/z 397 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 0.94 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 1.39 (m, 2H) 1.54 (m, 2H) 4.07 (t, J=7.72 Hz, 2H) 7.28 (m, 2H) 7.56 (m, 2H) 7.68 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 8.46Hz, 1H) 8.39 (d, J = 4.04Hz, 1H) 16.15 (s, 1H).
EJEMPLO 160 1 -bencil-3-(1,1 -dióxido -4 H-1 , 2, 4-benzotiadi azin-3-il) -4 -hidroxi-1, 5- naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 160A 1 -benc¡l-2H-pirido(2.3-dU1 ,3 oxazin-2.4(1 H) -dio na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 159A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,92 g, 60%).1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 5.28 (s, 2H) 7.33 (m, 3H) 7.43 (m, 2H) 7.70 (m, 2H) 8.54 (dd, J = 3.86, 1.65 Hz, 1H).
EJEMPLO 160B 1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1.5-naftit¡ridin-3-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 89A substituyendo el producto del Ejemplo 160A por el producto del Ejemplo 1B (0.110 g, 23%). MS (DCl) m/z 325 (M + H)+.
EJEMPLO 160C N-f2-(aminosulfon¡l)fen¡n-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,5- naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 89B substituyendo el producto del Ejemplo 160B por el producto del Ejemplo 89A y 2-aminobencensulfonamida por 2-amino-4-clorobencensulfonamida (0.12 g, 86%). MS (ESI-) m/z 449 ( -H)-.
EJEMPLO 160D 1 -bencil-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-1 ,5- naftirídin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 160C por el producto del Ejemplo 84B (0.120 g, 99%). MS (ESI-) m/z 431 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.39 (s, 2H) 7.25 (m, 7 H) 7.40 (dd, J = 8.46, 4.41 Hz, 1H) 7.57 (m, 2H) 7.68 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.35 (d, J = 4.04Hz, 1H) 16.11 (s, 1H).
EJEMPLO 161 1-bencil-4-cloro-3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 1,8- naft¡ridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15B y cloruro de fosforilo de acuerdo con el procedimiento de Stadlbauer. W. y colaboradores descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, 35., 1998, 627-636 (2.07 g, 88%). MS (ESI-) m/z 449 (M-H)". 1H NNM (300 MHz, DMSO-d6) d 5.68 (s, 2H) 7.29 (m, 6H) 7.57 (m, 2H) 7.75 (m, 1H) 7.92 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 8.87 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H) 12.73 (s, 1H).
EJEMPLO 162 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidroxi1 -{f(1 E)- fenilmetilenlamino)-2M H) -quino! i no na EJEMPLO 162A Acido 2-[(2E)-2-bencil ¡den hidrazinol benzoico El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de ácido 2-hidrazinobenzoico (1.89 g, 10.0 mmoles) y benzaldeh ido (1,06 g, 10.0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento de Fischer, E. y colaboradores descrito en Chem. Ber., 3_5, 1902, 2318 (rendimiento cuantitativo, 2.4 g). MS (DCI) m/z 241 (M + H) + .
EJEMPLO 162B 1-ff(1E)-f nilmet¡len1am¡no)-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-diona Una solución del producto del Ejemplo 162A (1.2 g, 5.0 mmoles) e hidróxido de potasio (0.336 g, 6.0 mmoles) en 15 mi de agua a 0°C se trató gota a gota con fosgeno al 20% en tolueno (3.5 mi, 6.5 mmoles), se agitó durante 1 hora, se trató con 1 M de NaOH para alcanzar un pH de 10 y se extrajo con 3 porciones de 30 mi de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para dar el compuesto del título (0.32 g, 24%). MS (DCI) m/z 267 (M+H)+.
EJEMPLO 162C 3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidroxi1 -{ f(1 E)- fenilmetilen1amino}-2( H)-quinolinona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 162B por el producto del Ejemplo 1B (0.110 g, 49%). MS (ESI-) m/z 443 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.16 (m, 1H) 7.30 (m, 2H) 7.54 (m, 6H) 7.67 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 7.99 (m, 2H) 8.13 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 9.04 (s, 1H) 16.09 (s, 1H).
EJEMPLO 163 1-amino-3-(1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi- 2(1 H)-quinolinona Una solución del producto del Ejemplo 162C (0.075 g, 0.17 mmoles) en 5 mi de hidróxido de potasio acuoso al 10% se llevó a reflujo durante 5 horas, se enfrió y se trató con 12 M de HCI a un pH de 3 lo cual produjo un precipitado. El sólido se recolectó a través de filtración, se lavó repetidamente con agua y se secó a una masa constante para dar el producto deseado (0.050 g, 83%). MS (ESI-) m/z 355 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 5.31 (s, 2H) 7.05 (t, J = 8.09 Hz, 1H) 7.27 (m, 2H) 7.53 (m, 2H) 7.67 (m, 2H) 8.07 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 16.38 (s, 1H).
EJEMPLO 164 3 -(1,1 -d¡óxido-4H-1.2.4-benzot¡ad¡azin-3-il)-4-h¡drox¡-1 -(2- feniletil)-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 164A 2-r(2-feniletil)aminolnicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A substituyendo fenetilamina por 2-etil-butilamina (1.98 g, 73%). MS (DCI) m/z 271 (M + H)+.
EJEMPLO 164B 1(2-fenetil)-2H-piridor2,3-dU1.31oxazin-2,4(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 164A por el producto del Ejemplo 3A (0.53 g, 99%). MS (DCI) m/z 269 (M + H)+.
EJEMPLO 164C 3-(1 , -dióxido -4H- ,2,4-benzotiadiazin-3-¡n-4-hidroxi-1 -(2- feniletil)-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 164B por el producto del Ejemplo 1B (0.132 g, 59%). MS (ESI-) m/z 445 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 2.87 (m, 2H) 4.47 (m, 2H) 7.16 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 7.29 (m, 7 H) 7.57 (m, 1H) 7.67 (d, J = 7.72Hz, 111) 8.40 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H) 15.90 (s, 1H).
EJEMPLO 165 1-butil-4-cloro- 3-(1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-¡l)- 1,8- naftirid¡n-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 161 substituyendo el producto del Ejemplo 1D por el producto del Ejemplo 15B.
EJEMPLO 166 4-amino-1-butil- 3-(1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 1,8- naftiridin-2(1 H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 165 (0.10 g, 0.24 mmoles) y amoniaco (2 mi de una solución de 2M en metanol, 4.0 mmoles) se agitó en un tubo sellado a 100°C durante 24 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con 2 mi de metanol para dar el compuesto del título como un sólido de color café (0.019 g, 20%). MS (ESI-) m/z 396 ( -H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 4.44 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.46Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.72, 1.10 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.78,1.47 Hz, 1H), 9.84 (brs, 1H).
EJEMPLO 167 1 -butil- 3-( 1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4- (metilamino)-l ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 166 substituyendo metilamina (solución de 2 en metanol) por amoniaco (solución de 2M en metanol) como un sólido color café (0.023 g, 23%). MS (ESI-) m/z 410 (M-H)\ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.91 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.95 (d, J = 5.15 Hz, 3H), 4.31 (m, J = 7.36Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8,09, 4.78 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.27, 1.29 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.60,1.29 Hz, 1H), 12.44 (brs, 1H).
EJEMPLO 168 1-butil-4-(dimetilamino)- 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadíazin-3- il)-1.8-naftirid!n-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 166 substituyendo dimetilamina (solución de 2M en metanol) por amoniaco (solución de 2M en metanol) como un sólido color café (0.015 g, 15%). MS (ESI-) m/z 424 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (t, J=7.35 Hz, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 4.36. (t, J = 7.72 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.09,1.47 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.09,1.47 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.78,1.84Hz, 1H), 12.45 (s, 1H).
EJEMPLO 169 1-butil- 3-(1,1-dióx¡do-4H-112,4-benzotiad¡az¡n-3-il)-4-hidra2¡no- ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 166 substituyendo hidrazina por amoniaco (solución de 2M en metanol) como un sólido color café (0.026 g, 26%). MS (ESI-) m/z 411 (M-H)\ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 3.35 (brs, 3H), 4.41 (t, J = 7.72 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.72,4.79 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.83 (dd, J=7.91,1.65 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H), 9.65 (s, 1H).
EJEMPLO 170 4-azido-1-butil- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-1 ,8- naftir¡d¡n-2(1 H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 165 (0.1 g, 0.24 mmoles) y azida de sodio (0.037 g, 0.571 mmoles) en 2.5 mi de dimetilformamida se agitó a 80°C durante 1.5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó a través de columna C8 de HPLC eluyendo con de 20% a 80% de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 1% para dar el compuesto del título (0.025 g, 26% después de purificación de columna). MS (ESI-) m/z 422 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 0.94 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 4.42 (t, J = 7.54Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 8.09, 1.10 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.41, 1.84Hz, 1H), 12.74 (s, 1H).
EJEMPLO 171 1-butil- 3-M.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-r(2- hidrox8etil)amino1-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 166 substituyendo etanolamina (0.25 g, 4.0 mmoles) y 2 mi de metanol anhidro por amoniaco (solución de 2M en metanol). (0.O2 g, 19%). MS (ESI-) m/z 440 (M-H)'. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.32 (t, J = 7.36Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.81(dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.09,1.47 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.78,1.47 Hz, 1H).
EJEMPLO 172 3-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazln-3-il)-4-hídroxi-1 - propoxíquinolin-2(1H)-ona EJEMPLO 172A 2-(hidroxiamino)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó a partir de 2-nitrobenzoato de etilo de acuerdo con el procedimiento de Entwistle y Giikerson descrito en Tetrahedron, 34., 1978, 213-215.
EJEMPLO 172B 2-(propoxiamino)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 172A por el producto del Ejemplo 1A y substituyendo bromuro de n-propilo por bromuro de n-butilo.
EJEMPLO 172C 2-r(3-etoxi-3-oxopropanoíl)(propoxQam¡no1benzoato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157B substituyendo el producto del Ejemplo 172B por el producto del Ejemplo 157A.
EJEMPLO 172D 4-hidroxi-2-oxo-1-propoxi-1,2-dicloroquinolin-3-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157C substituyendo el producto del Ejemplo 172C por el producto del Ejemplo 157B-.
EJEMPLO 172E N-f2-(aminosulfonihf enil1-4-hidrox¡-2-oxo-1 - propoxi-1,2- dihidroquinolin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 172D por el producto del Ejemplo 84B y substituyendo 2-aminosulfonamida por el producto del Ejemplo 84A.
EJEMPLO 172F 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2,4-benzot¡adiazin-3-i0-4-hidroxi-1 - ropoxiquinolin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 172E por el producto del Ejemplo 84C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 D.
EJEMPLO 173 7-benc¡l-5-(1,1-dióxido- H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-1- (h¡drox¡metil)-7,7a-dihídrotienor2,3-d1pir¡din-6(3aH)-ona EJEMPLO 173A 2-amíno-4-(hidroximetil)tiofen-3-carboxilato de metilo Una solución de cianoacetato de metilo (1.18 mi, 13.28 mmoles) y nonahidrato de sulfuro de sodio (3.20 g, 13.28 mmoles) en 25 mi de metanol a 0°C, se trató con 1 -acetoxi-3-cloroacetona (2.0 g, 13.28 mmoles). El baño frío se removió y se agregó gota a gota trietilamina (1.86 mi, 13.28 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió bajo vació para dar el compuesto titulado (1.25 g, 51%). MS (DCI/NH3) m/z 188 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) d 3.68 (s, 3H) 4.45 (dd, J = 5.52, 1.47 Hz, 2H) 4.88 (t, J = 5.70 Hz, 1.H) 6.12 (s, 1H) 7.28 (s, 2H).
EJEMPLO 173B 2-amino-4-(nter-butil(dimetinsilil1oxi>metil)tiofen-3-carboxilato de metilo Una solución del producto del Ejemplo 173A (1.25 g, 6.70 mmoles) y N,N-düsopropiletilamína (0.71 mi, 7.35 mmoles) en diclorometano a 0°C se trató con trifluorometansulfonato de t-butildimetilsililo (0.85 mi, 6.70 mmoles). Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la solución se vació en agua, se extrajo con diclorometano, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto titulado (0.87 g, 78%). MS (DCl/NH3) m/z 302 ( + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.00 (m, 6H) 0.84 (s, 9 H) 3.62 (s, 3H) .4.59 (d, J = 1.47 Hz, 2H) 6.03 (m, 1H) 7.22 (s, 2H).
EJEMPLO 173C 2-(bencilamino)-4-({rtGr-butil(dimetil)sililloxi)metintiofen-3- carboxilato de metilo Una solución del producto del Ejemplo 173B (0.36 g, 1.20 mmoles) y carbonato de potasio (0.185 g, 1.30 mmoles) en 5 mi de acetonitrilo se trató con bromuro de bencilo (0.16 mi, 1.25 mmoles) a 45°C durante 24 horas. La solución se vació en agua y se extrajo dos veces en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron a través de cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con diclorometano para dar el compuesto titulado (0.17 g, 36%). MS (DCI/NH3) m/z 392 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.00 (m, 6H) 0.84 (s, 9 H) 3.67 (m, 3H) 4.38 (d, J = 5.88 Hz, 2H) 4.62 (d, J = 1.47 Hz, 2H) 6.12 (s, 1H) 7.28 (m, 5 H) 8.16 (t, J = 6.07 Hz, 1H).
EJEMPLO 173D 1-bencil-5-({rter-butil(dimetil)silinox¡>meti¡)-2H-t¡enof2,3-d1 M ,31oxazin-2,4(1 H) -dio na El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 173C por el producto del Ejemplo 3A (0.015 g, 83%). MS (DCI/NH3) m/z 404 (M + H) + .
EJEMPLO 173E 7-benc¡l-5-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadia2in-3-il)-4-hidroxi-1- (hidroxi metí 0-7, 7A-dihidrot¡enor2,3-d1piridin -6(3 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 173D por el producto del Ejemplo 1B (0.013 g, 8%).MS (DCI/NH3) m/z 468 ( + H) + . 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 4.78 (s, 2H) 5.42 (s, 2H) 7.13 (s, 1H) 7.32 (m, 5H) 7.53 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 9.93Hz, 1H) 7.75 (m, 1H) 7.91 (d, J = 6.99 Hz, 1H).
EJEMPLO 174 1-bencil-3-(6-cloro- .1-dióxido-4H-tienoT3,2-e 1 ,2,4Uiadiazin-3- il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 174A 3-amino-5-clorotiofen-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Hansen J, y colaboradores como se describe en J. of Medicinal Chemistry 2002, 45, 4171-4187.
EJEMPLO 174B N-f2-(aminosulf oni> -5-clorot¡en-3-in-1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 174A por el producto del Ejemplo 84A y substituyendo 3-amino-5-clorotiofen-2-sulfonamida por 2-amino-5-bromobencen-sulfonamida.
EJEMPLO 174C 1-bencil-3-(6-cloro-1.1-dióx¡do-4H-t¡enor3,2-ein,2,4Uiadiazin-3- il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto .del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 174B por el producto del Ejemplo 84C.
EJEMPLO 175 1 -bencil-3-(6-cloro-1,1 -dióxido-4H-tienor3,2-e1H ^^ iadiazin-S- iP^-hidroxi-l ,8-naft¡rid¡n-2(1 H)-ona EJEMPLO 175A N-f2-(am¡nosulfonil)-5-clorot!en-3-in-1-bencil-4-hidrox¡-2-oxo-1,2- dihidroquinolin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 174A por el producto del Ejemplo 84A y substituyendo el producto del Ejemplo 99A por el producto del Ejemplo 84B.
EJEMPLO 175B 1 -bencil-3-(6-cloro-1 ,1 -dióxido-4H-tienof3,2-eU1 ,2,41tiadiazin-3- il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 175A por el producto del Ejemplo 84C.
EJEMPLO 176 3-r5-(aminometil)-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 1.bencil-4-hidroxi-1 ,8-naftir¡din-2M H)-ona El producto del Ejemplo 97 (91.6 mg, 0.2002 mmoles) y níquel Raney (0.94 g) en 92 mi de tetrahidrofurano y 4.5 mi de trietilamina se hidrogenaron a 4.218 kg/cm2 de presión a 50°C durante 2 días, con níquel Raney adicional (0.94 g) siendo agregado después de 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a través de evaporación rotativa a un sólido amarillo verdoso. El residuo se purificó a través de HPLC preparativa en una columna C8 de Simetría Waters (40 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 um) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de TFA acuoso durante 12 minutos (tiempo de corrida 15 minutos) a una velocidad de flujo de 70 ml/minuto para dar el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg, 12%). MS (ESI-)" m/z 460 (M-H)\ H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 4.31 (s, 2H) 5.64 (s, 2H) 7.28 (m, 6H) 7.49 (m, 1H) 7.74 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.85 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.48 (m, 3H) 8.68 (m, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.16 (s, 2H) 5.54 (s, 2H) 7.24 (m, 7 H) 7.65 (d, J = 7.72 Hz, 2H) 8.43 (dd, J = 7.54, 1.65 Hz, 1H) 8.50 (dd, J = 4.41 , 1.84Hz, 1H).
EJEMPLO 177 8-bencil-3-cloro-6-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-5- hidroxipiridor2,3-clpirazin-7(8H)-ona EJEMPLO 177A Acido 3-(bencilamino)-6-clorop¡ridazin-4-carboxíl¡co Se hizo reaccionar 2,5-dicloro-piridazin-3-carboxilato (0.40 g, 2.07 mmoles) en 8 mi de tolueno con trietilamina (0.72 mi, 5.20 mmoles) y bencilamina (0.23 mi, 2.07 mmoles) a 90°C durante 8 horas. La solución se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0.257 g, 47%). MS (DCI/NH3) m/z 264 ( + H) + .
EJEMPLO 177B 8-bencil-3-cloro-5H-piridazinof3,4-d1f .31oxazin-5,7(8H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 108C substituyendo el producto del Ejemplo 177A por el producto del Ejemplo 108B.
EJEMPLO 177C 8-bencil-3-cloro-6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 5- hidroxip¡ridor2,3-clpirazin-7(8H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 177B por el producto del Ejemplo 1B.
EJEMPLO 178 8-bencil-6-( ,1 - d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-5-hidroxi-3- (metiltio)piridor2,3-clpiridazin-7(8H)-ona El producto del Ejemplo 188 se hizo reaccionar con metanito en tolueno a temperaturas elevadas, la reacción se concentró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 179 8-bencil-6-(1,1-dióxido-4H- ,2.4-benzotiadiazin-3-il)- hidroxipiridof2,3-cTpirazin-7(8H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 109 substituyendo el producto del Ejemplo 178 por el producto del Ejemplo 180D.
EJEMPLO 180 1 -bencil- 3-M .1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi- 1,6-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 180A 4-(bencilamino)nicotinato de metilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-carbometoxi-4-cloropiridina y bencílamina de acuerdo con el procedimiento de Winn, y otros, como se describe en J. Med. Chem., 36, 1993, 2676-2688.
EJEMPLO 180B 1 -bencil-2H-piridor4,3-dl(1.3loxaziri-2.4f1 Hl-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B substituyendo el producto del Ejemplo 180A por el producto del Ejemplo 3A.
EJEMPLO 180B 1 -bencil- 3-(1.1 -dióxido -4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi- 1.6-naftirid¡n-2(im-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 180B por el producto del Ejemplo 1B.
EJEMPLO 181 1 -bencil- 3-(1 ,1 -dió ido-4H-1,2,4-benzotiadiaz^n-3-^h-4- idroxi- 1 ,7-naftiridin-2(1 H)-ona EJEMPLO 181A 2H-piridor4.3-dU1,31oxazin-2,4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110A a partir de ácido 3-aminoisonicotínico.
EJEMPLO 181B 1-bencil-2H-piridor4,3-dU1,3loxazin-2,4(1H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B substituyendo el producto del Ejemplo 181A por el producto del Ejemplo 1A, substituyendo DMF por DMA, y substituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo, respectivamente.
EJEMPLO 181C 1-bencil- 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡droxi- 1 ,7-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 181 C por el producto del Ejemplo 1B.
EJEMPLO 182 1 -(benci lamino)- 3-(1.1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxiquinolin-2(1 H)-ona Una lechada del producto del Ejemplo 162 (0.133 g, 0.3 mmoles) y paladio sobre carbono al 10% (0.02 g, cantidad catalítica) en 25 mi de THF se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se remojó en 1 mi de DMSO/5 mi de MeOH durante 15 minutos y el sólido se recolectó a través de filtración y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (0.08 g, 60%). MS (ESI-) m/z 445 (M-H)~. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d 3.93 (s, 2H) 6.09 (t, J = 6.99 Hz, 1H) 7.09 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.35 (m, 5H) 7.54 (m, 4H) 7.69 (t, J = 8.82 Hz, 2H) 8.10 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 16.28 (s, 1H).
EJEMPLO 183A 2-am¡no-5-metoxibencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 4-metoxianilina utilizando el procedimiento descrito en Journal of the Chemical Society, Perkin, 1, 1979, 1043.
EJEMPLO 183B f 7-metoxi - 1, 1 -d¡óxido-4H -1,2, 4-benzotiad ¡azi ?-3-il) acetato de etilo A una solución del producto del Ejemplo 183 A (0.534 g, 2.64 mmoles) y trietilamina (0.044 mi, 3.17 mmoles) en 8 mi de diclorometano bajo nitrógeno a 0°C, se agregó gota a gota cloruro de etil malonilo (0.39 mi, 3.04 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de 1N de HCI, y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de 30 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido color café resultante se recristalizó a partir de diclorometano/metano para dar un sólido de color rosa (420 mg). El sólido se trató con carbonato de sodio anhidro (700 mg, 6.64 mmoles) en 15 mi de etanol anhidro y se calentó a reflujo durante 7 horas. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (420 mg, rendimiento total para dos pasos 50%). MS (ESI) m/z 297 (M-H)-. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 3.23 (s, 2H) 3.75 (s, 3H) 4.07 (q, J = 6.99 Hz, 2H) 6.99 (m, 3H).
EJEMPLO 183C 4-hidroxi-3-(7-metoxí-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1- (3-metilbuti0-1.8-naftiridin-2(1 H)-ona A una solución del Ejemplo 183B (0.5 g, 1.6 mmoles) y el producto del Ejemplo 12A (0.375 g, 1.6 mmoles) en 6 mi de THF bajo nitrógeno a 0°C se agregó hidruro de sodio (95%, 0.162 g, 6.4 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a 0°C, y se trató gota a gota con 3 mi de ácido acético glacial. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a 25°C y se diluyó con 150 mi de agua. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y se recristalizó a partir de dioxano/agua para dar el compuesto del título (566 mg, 80%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI) m/z 441 ( -H)". 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 3.82 (s, 3H) 4.29 (m, 2H) 7.16 (m, 4H) 8.36 (dd, J = 7.54, 2.02 Hz, 1H) 8.52 (dd, J = 4.60, 2.02 Hz, 1H) 15.86 (s, 1H).
EJEMPLO 184 4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-d¡óxido- H-1,2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-1- (3-metilbutil)-1.8-naftiridin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 183C (0.027 g, 0.061 mmoles) en 0.6 mi de diclorometano se hizo reaccionar con tribromuro de boro (1.0 M, 0.37 mi, 0.37 mmoles) en diclorometano a 25°C durante 18 horas. La reacción se extinguió con metanol y se agitó durante 30 minutos a 25°C. La reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido (20.4 g, 78%). La sal disódica del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D utilizando dos equivalente de hidróxido de sodio. MS (ESI) m/z 427 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.62Hz, 6H) 1.47 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 41.29 (m, 2H) 6.51 (m, 2H) 6.78 (m, 1H) 7.09 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 7.35, 1.84Hz, 1H) 8.48 (dd, J = 4.60, 2.02 Hz, 1H) 15.23 (br s, 1H).
EJEMPLO 185 (r3-r4-hidrox¡-1 -(3-metilbutil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3- ill-1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetonitrilo El producto del Ejemplo 184 (0.050 g, 0.12 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con 2-bromoacetonitrilo (14 µ?, 0.2 moles), carbonato de potasio (0.029 g, 0.22 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 30 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con hexanos y diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (16.8 mg, 30%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI-) m/z 466 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.47 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 4.29 (m, 2H) 5.27 (s, 2H) 7.13 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 7.31 (m, 3H) 8.36 (dd, ¿ = 7.12, 1.84Hz, 1H) 8.53 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1 H) 15.99 (s, 1H).
EJEMPLO 186 3-(1 ,1 -dióxido-7-propoxi-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 - (3-metilbutin-1,8-naftiridin-2( H)-ona El producto del Ejemplo 184 (0.030 g, 0.07 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con 1 -bromopropano (0.025 mi, 0.28 mmoles), carbonato de potasio (60 mg, 0.42 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua -y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con hexanos y diclorometano para dar el compuesto del título (14 mg, 43%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96.(d, J = 6.62Hz, 6H) 0.99 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.48 (m, 2H) 1.75 (m, 3H) 3.98 (t, J = 6.43Hz, 2H) 4.29 (m, 2H) 7.16 (m, 4H) 8.36 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 4.52 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H) 15.85 (s, 1H}. (ESI-) m/z 469 (M-H)\ EJEMPLO 187 4-hidroxi-3-r7-(metoximetoxi)- 1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-il)-1-(3-metilbutin-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0.07 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con bromo(metox¡)metano (0.021 mi, 0.28 mmoles), carbonato de potasio (38 mg, 0.28 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 3:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.56 (m, 2H) 1.70 (m, 1H) 3.42 (s, 3H) 4.47 (m, 2H) 5.31 (s, 2H) 7.44 (m, 3H) 7.66 (m, 1 H) 8.54 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H). (ESI-) m/z 471 ( -H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
EJEMPLO 188 4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-3-í7-r(2-nrietilprop-2-enil)oxi-)- 1.1- dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-il>-1 ,8-naftir¡din-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0.07 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con 3-bromo-2-metilprop-1 -eno (8 µ?, 0.077 mmoles), carbonato de potasio (60 mg, 0.42 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó a partir de d¡clorometano:hexanos para dar el compuesto del título (17.4 mg, 50%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.62Hz, 6H 1.47 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 1.78 (s, 3H) 4.29 (m, 2H) 4.54 (s, 2H) 4.98 (s, 1H) 5.08 (s, 1H) 7.12 (m, 2H) 7.22 (m, 2H) 8.36 (dd, J = 7.54,2.02Hz, 1H) 8.52 (dd, J = 4.60,2.02Hz, 1H) 15.86 (s, 1H). (ESI-) m/z 481 (M-H)\ EJEMPLO 189 3-r4-hidroxi-1-(3-meti[butil)-2-oxo-1.2-d¡h¡dro-1,8-naftir¡din-3- ,1 -d!óxido-4H-1 , 2, 4-benzotiadiazin-7-il)oxi) acetato de ter- butilo El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0.07 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamída se hizo reaccionar con bromoacetato de ter-butilo (0.04 mi, 0.28 mmoles), carbonato de potasio (0.04 g, 0.28 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 3:1 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título (20 mg, 53%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.97 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.43 (s, 9 H) 1.51 (m, 2H) 1.66 (m, 1H) 4.35 (m, 2H) 4.77 (s, 2H) 7.33 (m, 4H) 8.42 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.63 (s, 1H). (ESI-) m/z 541 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
EJEMPLO 190 2f(3-r4-h¡droxi-1-(3-met¡lbutil)-2-oxo-1.2-dihidro-1.8-naftir¡din-3- ¡11-1.1 -dióxido -4 H-1 ,2, -benzotiadiazin-7-il}oxn aceta mida El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0.07 mmoles) en 1 mi de ,N-dimetilformamida se hizo reaccionar con 2-bromoacetamida (16 mg, 0.12 mmoles), carbonato de potasio (24 mg, 0.17 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con diclorometano:hexanos para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del titulóse preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 4.29 (m, 2H) 4.49 (s, 2H) 7.13 (m, 2H) 7.24 (m, 2H) 7.40 (m, 1H) 7.62 (m, 1H) 8.36 (dd, J = 7.54, 2.02 Hz, 1H) 8.52 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H) 15.89 (s, 1H). (ESI-) m/z 484 (M-H)".
EJEMPLO 191 3-r7-íbenciloxi)-1.1-dióx¡do-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1-(3-metilbutin-1.8-naftiridin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0.07 mmoles) en 1 mi de ,N-dimetilformamida se hizo reaccionar con (bromometil)benceno (0.0138 mi, 0.11 mmoles), carbonato de cesio (50 mg, 0.15 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto del título (13 mg, 36%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 4.29 (m, 2H) 5.17 (s, 2H) 7.12 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 7.23 (m, 3H) 7.41 (m, 5 H) 8.36 (dd, J = 7.35, 1.84Hz, 1H) 8.52 (dd, J = 4.78, .84Hz, 1H) 15.87 (s, 1H). (ESI-) m/z 517 (M-H)\ EJEMPLO 192 3-G 1 ,1 -dióx¡do-7-(2-pirrolidín-1-íletoxi)-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3- in-4-hidroxi-1-(3-metnbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0.07 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamlda se hizo reaccionar con clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (19 mg, 0.11 mmoles), carbonato de potasio (96 mg, 0.69 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 75 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano al 5% para dar el compuesto del título. La sal de potasio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el hidróxido de potasio por el hidróxido de sodio. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 1.91 (m, 4H) 3.16 (m, 4H) 3.47 (m, 1H) 4.30 (m, 4H) 7.13 (dd, J=7.54, 4.60 Hz, 1H) 7.24 (m, 3H) 8.36 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.53 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H) 15.90 (s, 1H). (ESI-) m/z 524 (M-H)\ EJEMPLO 193 3-n.1-dióxido-7-(2-oxo-2-feniletoxn-4H-1.2.4-benzotiad¡azin-3-¡n- 4-h¡droxi-1- 3-metilbut¡l)-1,8-naft¡ridin-2MH)-ona El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0.07 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con 2-bromo-1 -feniletanona (30 mg, 0.15 mmoles), carbonato de potasio (60 mg, 0.42 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato dé sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 0.2% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.65 (m, 1H) 4.31 (m, 2H) 5.70 (s, 2H) 7.14 (m, 1H) 7.24 (d, 3 = 9.93Hz, 3H) 7.59 (t, J = 7.35 Hz, 2H) 7.71 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 8.05 (m, 2H) 8.38 (dd, J=7.91, 1.65 Hz, 1H) 8.54 (m, 1H) 15.85 (s, 1H). (EST-) m/z 545 (M-H)".
EJEMPLO 194 3- r7-(aliloxn- 1,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiad!azin-3-il)-4-hidrox¡- 1-(3-metilbut¡n-1.8-naftiridin-2M Hl-ona El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0.07 mmoies) en 1 mi de ?,?-dimetiIformamida se hizo reaccionar con 3-yodoprop-1 -eno (0.007 mi, 0.077 mmoies), carbonato de potasio (60 mg, 0.42 mmoies) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con hexanos para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.98 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.55 (m, 2H) 1.68 (m, 1H) 4.42 (m, 2H) 4.69 (d, J = 5.52Hz, 2H) 5.30 (dd, J = 10.66, 1.47 Hz, 1H) 5.43 (dd, J = 17.28, 1.84Hz, 1H) 6.06 (m, 1H) 7.29 (m, 3H) 7.53 (m, 1H) 8.49 (d, 3=6.62 Hz, 1H) 8.76 (m, 1H) 15.29 (brs, 1H). (ESI-) m/z 467 ( -H)\ EJEMPLO 195 4- H¡droxi-3-(7-isobutoxi- ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 1 -(3-metilbut¡n-1.8-naftiridin-2M m-ona El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0.07 mmoies) en 1 mi de N,N-d¡metilformam¡da se hizo reaccionar con 1 -bromo-2-meti!propano (0.034 mi, 0.3 mmoles), carbonato de potasio (64 mg, 0.42 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó diclorometano:hexanos para dar el compuesto del título (10.5 mg, 31%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 0.99 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.47 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 2.03 (m, 1H) 3.80 (d, J = 6.62 Hz, 2H) 4.29 (m, 2H) 7.15 (m, 4H) 8.36 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H) 8.52 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H) 15.85 (s, 1H). (ESI-) m/z 483 (M-H)\ EJEMPLO 196 4-( 3-r4-Hidroxi-1-(3-met¡lbutil)-2-oxo-1.2-dihidro-1,8-naftir¡din-3- ¡11-1,1 -di óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)butanitrilo El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0.07 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con 4-bromobutanitriIo (0.0154 mi, 0.15 mmoles), carbonato de potasio (60 mg, 0.42 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó con hexanos:diclorometano para dar el compuesto del título (21.8%, 62%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.47 (m, 2H) 1.62 (m, 1H) 2.04 (m, 2H) 2.68 (t, J = 7.17 Hz, 2H) 4.10 (t, J = 5.88 Hz, 2H) 4.29 (m, 2H) 7.17 (m, 4H) 8.36 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 8.52 (dd, J = 4.60, 1.65 Hz, 1H) 15.88 (s, 1H). (ESI-) m/z 494 (M-H)-.
EJEMPLO 197 3-ri-(3-metilbutll)-4-6xido-2-oxo-1.2-dih!dro-1.8-naftir¡din-3-in- 1 ,1-dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-7-il)oxí)acetato El producto del Ejemplo 190 (15 mg, 0.028 mmoles) en una mezcla de 0.8 mi de ácido trifluoroacético y 0.2 mi de diclorometano se agitó durante 2 horas a 25°C. Los solventes se removieron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo que se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de 20 mi de agua. La capa acuosa se acidificó a un pH de 2 con 1N de HCI y se extrajo con tres porciones de 20 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8 mg, 62%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D utilizando dos equivalentes de hidróxido de sodio. 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 0.99 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.58 (m, 2H) 1.70 (m, 1H) 3.17 (s, 1H) 4.49 (m, 2H) 4.88 (s, 2H) 7.36 (m, 2H) 7.49 (m, 1H) 7.70 (d, J = 9.56Hz, 1H) 8.56 (dd, J=7.91, 1.65 Hz, 1H) 8.88 (d, J=2.94Hz, 1H). (ESI-) m/z 485 ( -H)\ EJEMPLO 198 3-r7-f2-aminoetox)-1,1-d!óx¡do-4H-1,2,4-benzotiadlaz¡n-3-il)-4- hidroxi-1-(3-metilbutil)-1.8-naft¡ridin-2(1H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 185 (21.8 mg, 62%) en 0.5 mi de tetrahidrofurano anhidro se trató con LiBH4 (10 mg, 0.46 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con 30 mi de agua y se extrajo con dos porciones de 30 mi. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La lechada se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (10.1 mg, 97%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 2.82 (m, 2H) 4.13 (t, J = 5.33Hz, 2H) 4.29 (m, 2H) 5.40 (m, 2H) 7.17 (m, 4H) 8.36 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H) 8.52 (dd, J = 4.60, 2.02Hz, 1H) 15.88 (s, 1H). (ESI-) m/z 470 (M-H)\ EJEMPLO 199 2-({3-r4-hidroxi-1-(3-meti[butil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-i I ? 1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-il)ox¡)-N-metilacetamida Una mezcla del Ejemplo 197 (4.7 mg, 0.0097 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)~3-etilcabodiimida (1.4 mg, 0.01 mmoles), metilamina en tetrahidrofurano (2.0 M, 10 µ?, 0.02 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (1.4 mg, 0.01 mmoles) en 0.2 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó a 25°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 40 mi de acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El agente de secado se removió a través de filtración y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (4 mg, 83%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm, 0.96 (d, J = 6.62Hz, 6H) 1.47 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 2.67 (d, J = 4.78 Hz, 3H) 4.30 (m, 2H) 4.53 (s, 2H) 7.18 (m, 4H) 8.11 (m, 1H) 8.36 (dd, J=7.54, 2.02Hz, 1H) 8.52 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H) 15.90 (s, 1H). (ESI-) m/z 498 (M-H)\ EJEMPLO 200 Acetato de 3-f4-hidroxi-1 -(3-metilbutil)-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-1 ,8- naftiridin-3-ill- 1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-ilo Una. mezcla del Ejemplo 184 (30 mg, 0.07 mmoles), trietilamina (12 µ?, 0.084 mmoles) y anhídrido acético (8 µ?, 0.084 mmoles) en 1 mi de diclorometano anhidro se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 5 con ácido acético y se dividió. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de 20 mi de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (29.5 mg, 89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.56 (m, 2H) 1.69 (m, 1H) 2.30 (s, 3H) 4.46 (m, 2H) 7.44 (m, 1H) 7.52 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.72 (m, 2H) 8.53 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H). (ESI-) m/z 469 (M-H)\ EJEMPLO 201 3-(1.1-dióxido-7-(pirid¡n-2-¡loxi)-4H-1.2.4-benzotiad¡azin-3-in-4- hidroxi-1-(3-metilbutil)-Í.8-naftiridin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 184 (10 mg, 0,023 mmoles) se hizo reaccionar con 2-bromopiridina (2 µ?, 0.025 mmoles), carbonato de cesio (15 mg, 0.046 mmoles) y 40 mg de metal de cobre en 0.1 mi de sulfóxido de dimetilo a 110°C en un reactor de microondas durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 25°C, se vació en 20 mi de agua y se extrajo con 2 porciones de 20 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para dejar un sólido color canela. El sólido se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo primero con cloruro de metileno, después 1% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto del título como un sólido café claro (5 mg, 42%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (s, 3H) 0.98 (s, 3H) 1.48 (m, 2H) 1.65 (m, 1H) 4.30 (t, J = 7.50 Hz, 2H) 7.14 (m, 3H) 7.35 (s, 3H) 7.89 (m, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.38 (dd, J = 7.72, 2.21Hz, 1H) 8.53 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H) 16.07 (s, 1H). (ESI-) m/z 504 (M-H)\ EJEMPLO 202 3-(1.1-dióxido-7-(piridin-2-iloxi -4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-in-4- hidroxi-1-(3-metilbutin-1,8-naft¡r!din-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 184 (10 mg, 0,023 mmoies) se hizo reaccionar con 2-bromopiridina (4.5 mg, 0.028 mmoies), carbonato de cesio (15 mg, 0.046 mmoies) y 1 mg de yoduro de tetrabutilamonio en 0.1 mi de sulfóxido de dimetilo a 110°C en un aparato reactor de microondas durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 25°C, se vació en 20 mi de agua y se extrajo con 2 porciones de 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para dejar un sólido color canela. El sólido se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo primero con cloruro de metileno, después 2% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6 mg, 51%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) d ppm 0.96 (s, 3H) 0.98 (s, 3H) 1.48 (m, 2H) 1.65 (m, 1H) 4.30 (t, J=7.50 Hz, 2H) 7.14 (dd, J = 7.54, 4.60 Hz, 1H) 7.30 (t, J=4.78 Hz, 1H) 7.42 (m, 3H) 8.38 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.54 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H) 8.67 (s, 1H) 8.68 (s, 1H) 16.10 (s, 1H). (ESI) m/z 505 (M-H)\ EJEMPLO 203 2-({3-r4-hidroxi-1-(3-metilbutil -2-oxo-1.2-djhidro-1.8-naftiridin-3- in-1.1-d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiad¡azin-7-il}ox¡)-N.N-dimet¡l- acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 185 substituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 2- bromoacetonitrilo. El compuesto se purificó a través de titulación con metanol. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, D SO-de) d ppm 0.96 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.47 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 2.86 (s, 3H) 3.01 (s, 3H) 4.30 (m, 2H) 4.90 (s, 2H) 7.16 (m, 4H) 8.36 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.52 (d, J = 4.78 Hz, 1H) 15.86 (s, 1H). (ESI-) m/z 512 (M-H)-.
EJEMPLO 204 4-hidroxi-1-(3-met¡lbutil)-3-(7-nitro-1,1-dióxido-4H-1.2.4- benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftirid!n-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 12B (0.229 g, 0.56 mmoles) a 0°C se hizo reaccionar con nitrato de amoniaco (0.058 g, 0.72 mmoles) en 1.5 mi de ácido sulfúrico concentrado, se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vació sobre hielo triturado y el pH se ajustó a 9 con hidróxido de sodio acuoso. El sólido resultante se aisló a través de filtración para dar el compuesto del título (0.21 g, 81%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.47 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 4.29 (m, 2H) 7.14 (m, 1H) 7.52 (m, 1H) 8.40 (m, 3H) 8.54 (m, 1H) 16.77 (s, 1H).
EJEMPLO 205 RZ 3-(7-am¡no-1 ,1-dióxído-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-il)-1 -(3- metilbutil)-1 ,8-naftiridin-2M H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 204 (0.198 g, 0.43 mmoies), polvo de hierro (0.121 g, 2.16 mmoies) y NH4CI (0.031 g, 0.58 mmoies) en metanoI:tetrahidrofurano:agua (3:3:1,7 mi) se agitó a reflujo durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y el hierro se removió a través de filtración y se lavó con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0,121 g, 66%). (ESI-) m/z 426 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.58 (m, 2H) 1.69 (m, 1H) 4.46 (m, 2H) 5.86 (s, 2H) 6.96 (m, 2H) 7.46 (m, 2H) 8.52 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 8.84 (m, 1H) 13.90 (s, 1H).
EJEMPLO 206 (^3-r4-hidrox¡-1-í3-metilbutin-2-oxo-1.2-dihidro-1.8-naftiridin-3- ill-1.1-dióx¡do- H- ,2, 4-benzot iadi azi n-7-il}amino) aceto nit rilo A una solución del producto del Ejemplo 205 (10 mg, 0.023 mmoies) en 0.2 mi de ?,?-dimetilformamida se agregó bromoacetonitrilo (2.5 µ?, 0.035 mmoies) y carbonato de potasio (5 mg, 0.035 mmoies). La mezcla se agitó mientras se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 1 hora. Después de enfriar a 25°C, la solución de color naranja se diluyó con agua y el pH de la capa acuosa se ajustó a un pH de 5 con ácido acético. La capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 20 mi. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 1% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (6.0 mg, 55%). S (ESI) m/z 465 (M-H)\ H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (d, J = 6.62Hz, 6H) 1.58 (m, 2H) 1.68 (m, 1H) 4.46 (m, 4H).6.92 (m, 1H) 7.16 (m, 2H) 7.49 (m, 1H) 7.61 (d, J=9.19 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 7.90, 1.65 Hz, 1H) 8.89 (m, 1H) 14.00 (br s, 1H) 15.39 (br s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J=6.62Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 4.31 (m, 4H) 6.49 (t, J = 6.62Hz, 1H) 6.99 (m, 2H) 7.13 (m, 2H) 8.35 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H) 8.51 (dd, J = 4.41, 1.84Hz, 1H) 15.73 (s, 1H).
EJEMPLO 207 7-hidroxi-5-(7-metoxi- 1 ,1 -dióx¡do-4H-1.2.4-benzotladiazin-3-il)-4- (3-metilbutilUienof3.2-b1piridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto -del Ejemplo 125A por el producto del Ejemplo 1B y substituyendo el producto del Ejemplo 183B por el producto del Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.44 (m, 2H) 1.66 (m, 1H) 3.81 (s, 3H) 3.99 (m, 2H) 7.09 (m, 2H) 7.16 (m, 2H) 7.79 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 15.87 (s, 1H). (ESI-) m/z 446 (M-H)\ EJEMPLO 208 4-bencil-7-hidroxi-5-(7-metoxi- 1 ,1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-il)-4-(3-metilbutil)tienof3,2-b1piridin-5(4H)-ona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 110B por el producto del Ejemplo 1B y substituyendo el producto del Ejemplo 183B por el producto del Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR-(300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.81 (s, 3H) 5.26 (s, 2H) 7T02 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.11 (m, 1H) 7.17 (m, 2H) 7.24 (m, 5 H) 7.71 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 15.80 (s, 1H). (ESI-) m/z 466 (M-H)\ EJEMPLO 209 2-amino-6-metoxi-3-metilbencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-metoxi-6-metil- anilina utilizando el procedimiento descrito en JCS Perkin, 1. 1979. 1043.
EJEMPLO 209B N-f2-aminosulfonil)-3-metoxi-6-metilfeniM- 1 -bencil-4-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidrio-1 ,8-naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 209A por el producto del Ejemplo 84A para dar el compuesto del título (0.22 g, 100%).
EJEMPLO 209C 1-bencit-3-(8-metoxi-5-meti[-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin- 3-in-4-hidroxi-1.8-naftir¡din-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 209B por el producto del Ejemplo 84C. La solución después se acidificó con 10 mi de 6N de HCI acuoso, se filtró y el sólido se lavó con 10 mi de metanol para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco, (0.12 g, rendimiento del 56%). MS (ESI-) m/z 477 (M-H)\ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.37 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 5.52 (s, 2H) 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.16 (m, 2H) 7.23 (m, 4H) 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 8.45 (m,2H), 15.67 (s, 1H).
EJEMPLO 210 1-bencil-3-(8-metoxi-5-metll-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin- 3-in-4-hidroxi-1.8-naftiridin-2(1 m-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 209C (20 mg, 0.042 mmoles) y tribromuro de boro (1.0 en diclorometano) (804 µ?, 0.84 mmoles) en 5 mi de diclorometano se agitó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se extinguió con 10 mi de agua y se extrajo con 20 mi de acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.019 g, rendimiento del 98%). MS (ESI) m/z 463 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 2.16 (s, 3H) 5.52 (s, 2H) 5.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.11 (dd, J = 7.8,4.8 Hz, 1H) 7.17 (m, 1H) 7.23 (m, 4H) 8.42 (m,2H), 14.77 (s, 1H).
EJEMPLO 211 {r3-(1-bencil-3-4-hidrox¡-2-oxo-1,2-dihidro- ,8-naftiridin-3-il)-5- metil-1,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadíazin-8-i1oxi acetonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 210 (23 mg, 0.050 mmoles), bromoacetonitrilo (14 µ?, 0.2 mmoles) y carbonato de potasio (15 mg, 0.11 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó a 25°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.003 g, rendimiento del 12%). MS (ESI) m/z 500 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 Hz, DMSO-dB) d 2.38 (s, 3H) 5.25 (m, 2H) 5.54 (s, 2H) 6.93 (m, 1H) 7.18 (m, 2H) 7.23 (m, 4H) 7.37 (m, 1H) 8.46 (m, 2H).
EJEMPLO 212A 2-amino-3-metoxibencensulfonamida El compuesto del título se preparó a partir de 2-metoxianilina utilizando el procedimiento descrito en Journal of the Chemical Society, Perkin 1, 1979.1043.
EJEMPLO 212B (5-metoxi-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-i Dacetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1C substituyendo el producto del Ejemplo 212A por 2-aminobencensulfonamida. MS (DCI) m/z 299 (M + H)+.
EJEMPLO 212C 1 -BencH-4-hidroxi-3-(5-metoxi-1 ,1 -dióxido-4H-1.2.4- benzotiadíaz¡n-3-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 15A pro el producto del Ejemplo 1B y substituyendo el producto del Ejemplo 212B por el producto del Ejemplo 1C (187 mg, 41%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI) m/z 461 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 3.98 (s, 3H) 5.52 (s, 2H) 7.18 (m, 9 H) 8.42 (dd, J=7.54, 2.02Hz, 1H) 8.47 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H) 15.71 (s, 1H).
EJEMPLO 213 1-Bencil-4-hidroxi-3-(5-1 J-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiad¡az¡n-3-il)- 1.8-naftiridln-2( 1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 184 substituyendo el producto del Ejemplo 212C por el producto del Ejemplo 183C. (ESI-) m/z 447 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.53 (s, 2H) 6.25 (m, 2H) 6.76 (t, J=7.91 Hz, 1H) 7.17 (m, 6H) 8.42 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H) 8.48 (dd, J=7.54, 2.02 Hz, 1H).
EJEMPLO 214A (r3-(1-benc¡l-4 hidroxi-2-oxo-1.2-dihidro-1.8-naftiridin-3-in-1.1 - dióxido -4 H-1, 2.4-benzotiadiazin-5-inoxi}acetonít rilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 185 substituyendo el producto del Ejemplo 213 por el producto. del Ejemplo 184. (ESI-) m/z 486 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 5.51 (s, 2H) 5.72 (s, 2H) 7.24 (m, 1H) 7.28 (s, 1H) 7.31 (m, 5 H) 7.51 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.61 (m, 1H) 8.61 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.83 (m, 1H) 14.52 (s, 1H).
EJEMPLO 214B 3-r5-(2-amínoetoxi) -1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il1-1- bencil-4-hidroxi-1.8-naftirid¡n-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 198 substituyendo el producto del Ejemplo 214A por el producto del Ejemplo 185. (ESI-) m/z 490 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.06 (s, br, 2H) 4.30 (t, J=4.78 Hz, 2H) 5.54 (s,.2H) 5.72 (s, br, 2H) 7.20 (m, 9 H) 8.50 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H) 8.69 (dd, J = 7.72, 2.21 Hz, 1H) 16.05 (s, 1H).
EJEMPLO 215 2-g3-(1-bencil-4 hidroxi-2-oxo-1.2-dihidro-1.8-naftiridin-3-il)-1 ,1 - dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-5-iHoxi}acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 190 substituyendo el producto del Ejemplo 213 por el producto del Ejemplo 504. (ESI-) m/z 504 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.64 (s, 2H) 5.53 s, 2H) 7.22 (m, 9 H) 7.88 (s, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.46 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H) 8.51 (dd, J=4,78, 1.84Hz, 1H) 16.15 (s, 1H).
EJEMPLO 216 1 -bencil-4-hidroxi-3-(5-r(4-nitrobencil)oxi1-1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-??-? ,8-naftir¡d¡n-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 185 substituyendo el producto del Ejemplo 213 por el producto del Ejemplo 184 y substituyendo bromuro de nitrobencilo por 2-bromoacetonitriIo. (ESI) m/z 582 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H MAR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.54 (s, 2H) 5.55 (s, 2H) 7.26 (m, 9 H) 8.08 (s, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.31 (s, 1H) 8.48 (q, J=2.08 Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 16.01 (s, 1H).
EJEMPLO 217A N-r2-aminosulfonil)fenin-1-benc¡l-6-cloro-4-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo el producto del Ejemplo 1-benciI-6-cloro-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 , 8-naftirid in-3-carboxilato de etilo por el producto del Ejemplo 84B y substituyendo 2-amino-bencensulfonamida por el producto del Ejemplo 84A. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.64 (s, 2H 7.25 (m, 5 H) 7.44 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.52 (s, 2H).7.67 (m, 1H) 7.93 (m, 2H) 8.56 (d, J = :2.57 Hz, 1H) 8.87 (d, J=2.57 Hz, 1H) 12.34 (s, 1H) 16.76 (s, 1H).
EJEMPLO 217B 1-Bencíl-5-cloro-3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzot¡adiazin-3-in-1.8- naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 217A por el producto del Ejemplo 84C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (DCI)/NH3) m/z 465 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d pm 5.49. (s, 2H) 7.17 (m, 6H) 7.48 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.83 (dd, J = 7.72,1.47 Hz, 1H) 8.32 (d, J=2.57 Hz, 1H) 8.46 (m, 2H) 11.20 (s, 1H).
EJEMPLO 218A N-r2-aminosuIfonin-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-d¡hidrio-1.8- naftiridin-3-carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C substituyendo 1 -bencil-6-fenii-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo por el producto . del Ejemplo 84B y substituyendo 2-amino-bencensulfonamida por el producto del Ejemplo 84A. 1H N R (300 MHz, DMSO-de) d ppm 5.72 (s, 2H) 7.28 (m, 6H) 7.44 (m, 2H) 7.54 (m, 3H) 7.67 (m, 1H) 7.85 (d, J=6.99 Hz, 2H) 7.92 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 7.99 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.70 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 9.17 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 12.41 (s, 1H) 16.80 (s, 1H).
EJEMPLO 218B 1-bencil-3-1.1 -d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il -hidroxi-e- fenil-t .8-naftiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D substituyendo el producto del Ejemplo 218A pro el producto del Ejemplo 84C. MS (ESI) m/z 507 ( -H)'. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.53 (s, 2H) 7.04 (m, 2H) 7.26 (m, 7 H) 7.48 (t, J = 7.54Hz, 2H) 7.58 (d, J 8.09 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 7.35 Hz, 2H) 8.51 (d, J=2.21 Hz, 1H) 8.65 (d, J=2.57 Hz, 1H).
EJEMPLO 219A 2-amino-4-metoxibencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Topliss y otros, J. Med. Chem. 6, 1963, 122.
EJEMPLO 219B (6-metoxi-1 ,1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1C substituyendo el producto del Ejemplo 219A por 2-aminobencensulfonamida MS (DCl) m/z 299 (M+H)+.
EJEMPLO 219C 1 -bencil-4-hidroxi-3-(6-metoxi-1.1 -dióxido-4H-1 ,2.4- benzotiadiazin-3-il)- 1 ,8-naftirídin-2f 1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 15A por el producto del Ejemplo 1B y substituyendo el producto del Ejemplo 219B por el producto del Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI) m/z 461 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.90 (m, 3H) 5.72 (s, 2H) 7.08 (dd, J = 8.82, 2.21 Hz, 1H) 7.26 (m, 6H) 7.51 (dd, J=8.09, 4.78 Hz, 1H) 7.82 (d, J=9.19 Hz, 1H) 8.61 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.83 (dd, J = 4.60, 2.02 Hz, 1H) 13.97 (s, 1 H).
EJEMPLO 220A N-f3-amino-4-(aminosulfonM)feniHacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Topliss y otros, J. Med. Chem. 6, 1963, 122.
EJEMPLO 220B r6-(acetilamino)- .1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiad ¡azi ?-3-ill acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1C substituyendo el producto del Ejemplo 220A por 2-aminobencensulfonamida. MS (DCI) m/z 326 (M + H)+.
EJEMPLO 220C N-r3-benc¡l-4-hidroxi-2-oxo-1.2-d¡hidro-1.8-naftiridin-3-in-1.1- dióxido-4H-1,2,4-benzotiad8azin-6-ilacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 15A por el producto del Ejemplo 1B y substituyendo el producto del Ejemplo 220B por el producto del Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6.82 (d, J = 1.84Hz, 2H) 6.95 (dd, J = 8.64, 2.02 Hz, 2H) 7.29 (d, J = 4.04Hz, 1H) 7.44 (dd, J = 8.09, 4.78 Hz, 2H) 7.74 (m, 2H) 8.47 (m, 1H) 8.78 (m, 1H) 10.81 (s, 1H) 12.86 (s, 1H) 14.06 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 447 (M-H)" EJEMPLO 221 1-bencil-4-hidroxi-3-(6-hidroxi- 1.1 -dióxido-4H-1.2.4- benzotiad¡azin-3-il)- .8-naftiridin-2(1 l-h-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 219C (20 mg, 0.043 mmoles) y tribromuro de boro (1.0 M en diclorometano, 20 equivalentes) en 5 mi de 1 ,2-diclorometano se agitó a reflujo durante 28 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con tetrahidrofurano y 1N de HCI acuoso, y se llevó a reflujo durante 2 horas. El sólido resultante se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título (11.3 mg). La sal disódica del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D utilizando dos equivalentes de hidróxido de sodio. MS (ESI-) m/z 447 (M-H)~. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.82 (d, J = 1.84Hz, 2H) 6.95 (dd, J = 8.64, 2.02Hz, 2H) 7.29 (d, J=4.04Hz, 1H) 7.44 (dd, J = 8.09, 4.78 Hz, 2H) 7.74 (m, 2H) 8.47 (m, 1H) 8.78 (m, 1H) 13:81 (s, 1H) 12.86 (s, 1H) 14.06 (s, 1H).
EJEMPLO 222A 2-amino-6-met¡lbencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento como se describe en Topliss y otros, J. Med. Chem. 6.1963, 122.
EJEMPLO 222B (8-metil-1.1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-acetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1C substituyendo el producto del Ejemplo 222A por 2-aminobencensulfonamida.
EJEMPLO 222C 1-bencil-4-hidroxi-3-(8-metil-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin- 3-¡n-1.8-naftiridin-2(i -ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 15A por el producto del Ejemplo 1B y substituyendo el producto del Ejemplo 222B por el producto del Ejemplo 1C (35.8 mg, 10%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI-) m/z 446 (M-H)\ H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 2.56 (s, 3H) 5.52 (s, 2H) 7.06 (dd, J = 7.72, 3.31Hz, 2H) 7.13 (m, 2H) 7.23 (m, 4H) 7.41 (t, J = 7.72 Hz, 2H) 8.39 (d, J = 1.84Hz, 1H) 8.48 (dd, J = 4.60, 2.02 Hz, 1H) 15.70 (s, 1H).
EJEMPLO 223 4-hidroxi-3-(5-metox¡- 1.1 -dióx¡do-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-il)-1 - (3-met¡lbutil)-1,8-naftiridirt-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 12A por el producto del Ejemplo 1B y substituyendo el producto del Ejemplo 212B por el producto del Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI) m/z 441 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.95 (s, 3H) 0.98 (s, 3H) 1.47 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 3.98 (s, 3H) 4.29 (t, J = 7.50 Hz, 2H) 7.11 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 7.23 (m, 3H) 8.38 (dd, J = 7.35, 1.84Hz, 1H) 8.51 (dd, J=4.41, 1.84Hz, 1H) 15.80 (s, 1H).
EJEMPLO 224 7-hidroxi-6-(5-metoxi-1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotíadiazin-3-i[)-4- (3-metilbutil)tienor3,2-blpiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 125A por el producto del Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI-) m/z 446 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (s, 3H) 0.97 (s, 3H) 1.44 (m, 2H) 1.67 (m, 1H) 3.99 (m, 5 H) 7.08 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.19 (m, 3H) 7.79 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 15.75 (s, 1H).
EJEMPLO 225 4-Bencn-7-hidroxi-6-(5-metoxi-1.1-dióxido-4H-1,2.4- benzotiadiazin-3-¡nr3.2-blpiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 110B por el producto del Ejemplo 1B y substituyendo el producto del Ejemplo 212B por el producto del Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.97 (s, 3H) 5.26 (s, 2H) 7.01 (d, J=5.52 Hz, 1H) 7.25 (m, 8H) 7.70 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 15.69 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 466 (M-H)".
EJEMPLO 226A 2-f2-bencilidenhidrazino1benzoato de metilo Se hizo reaccionar ácido 2-(N'-benciliden-hidrazino)-benzoico (5.0 g, 20. 81 mmoles) en 1:1 de tetrahidrofurano y metanol (50 mi) con una solución de diazometano de trimetilsililo en hexanos (2.0 M, 12 mi, 25.0 mmoles) a 0°C durante 1 hora, después se agitó a 25°c durante 48 horas. El solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido (6.00 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 3.87 (s, 3H) 6.84 (td, J = 7.54, 1.10 Hz, 1H) 7.41 (m, 3H) 7.54 (m, 1H) 7.74 (m, 3H) 7.86 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 11.02 (s, 1H).
EJEMPLO 226B 2-f2-benciliden-1-(3-etox'i-3-oxopropanoinhidrazinTbenzoato de metilo El producto, del Ejemplo 226A (5.29 mg, 20.81 mmoles) en 80 mi de tolueno se hizo reaccionar con cloromalonato de etilo (2.68 mi, 25. 0 mmoles) a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y hexanos (3:1) para dar el compuesto del título (5.17 g, 70%). MS (DCI) m/z 355 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.32 (s, 2H) 3.69 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 7.16 (s, 1H) 7.32 (dd, J = 7.72, 1.10 Hz, 1H) 7.40 (m, 3H) 7.63 (m, 2H) 7.70 (td, J = 7.63, 1.29 Hz, 1H) 7.85 (td, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, EJEMPLO 226C 4-hidrox¡-2-oxo-1 -irfenilrnettlenTaminoV-1 ,2-dihidroquinolin-3- carboxilato de etilo El producto del Ejemplo 226B (5.17 g, 14.59 mmoles) en 100 mi de etanol se hizo reaccionar con etóxido de sodio (21% en peso en etanol, 5.50 mi, 14.60 mmoles) a 25°C, después se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar a 25°C, la mezcla de reacción se vació en agua, se acidificó a un pH de 4 con 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre , sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo vació para dar el compuesto del título (4.51 g, 96%). MS (DCI) m/z 323 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm, 3.73 (s, 3H) 7.21 (m, 1H) 7.56 (m, 5 H) 7.95 (m, 2H) 8.03 (d, J = 7.72Hz, 1H) 9.08 (s, 1H).
EJEMPLO 226D PKD 1 -am¡no-3-(1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡azin-3-il)-1 -4- hbidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226C (4.51 g, 14.00 mmoles) se hizo reaccionar con 2-aminobencensulfonamida (2.41 g, 14.00 mmoles) en 65 mi de tolueno a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar 25°C, 5.52 g del sólido se recolectaron a través de filtración y se hicieron reaccionar adicionalmente con 100 mi de hidróxido de potasio acuoso al 10% durante 8 horas a 130°C. Después de enfriar a 25°C, la. reacción se vació en hielo y se acidificó a un pH de 2 con 1M de ácido clorhídrico. El sólido resultante se aisló a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título (3.50 g. 71%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 5.31 (s, 2H) 7.05 (t, J = 8.09 Hz, 1H) 7.27 (m, 2H) 7.53 (m, 2H) 7.67 (m, 2H) 8.07 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 16.38 (s, 1H).
EJEMPLO 227A 3-(1,1-d¡6x¡do-4H-1.2.4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidrox!-1-r(1- propilbutiliden)am¡no1qu¡nolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoies) se hizo , reaccionar con 4-heptanona (0.63 mi, 4.49 mmoies) en 1 mi de N,N- dimetiiacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido (0.032 g, 32%). MS (ESI-) miz 453 (M-H)\ EJEMPLO 227B 1 -(1 -pro pii -bu ti lamín o)- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3- il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 227A (0.032 g, 0.07 mmoies) en 2 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.14 mmoies) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 1.0M de borohidruro de sodio en tetrahidrofurano (0.055 mi, 0.11 mmoies). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 10 mi de agua, y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se suspendió en 2 mi de tetrahidrofurano y de adsorbió en aproximadamente 0.5 g de gel de sílice y se evaporó. Una lechada del producto crudo y sílice en diclorometano se cargó en un Sep-paquete Alltech de 2 g y se eluyó con diclorometano. El producto conteniendo las fracciones se combinó y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (0.013 g, 407o). MS (ESI-) m/z 453 ( -H)~._La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (m, 6H) 1.33 (m, 8H) 3.13 (m, 1H) 5.66 (d, J=4.04Hz, 1H) 7.05 (m, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.51 (m, 2H) 7.68 (m, 2H) 8.06 (dd, J=7.72, 1.47 1Hz, 1H) 16.32 (s, 1H).
EJEMPLO 228A 3-(1,1-dióxidío-4H-1,2,4-benzotíadiaz¡n-3-in-4-hidroxi-1-{r2- metilpropil¡denlam¡no1quinolin-2(1 U-ona El producto del Ejemplo 226D (0.178 g, 0.50 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metilpropanal (0.9 mi, 10.0 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietíl ico y se filtró para dar el compuesto.
EJEMPLO 228B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-¡n-4-hidroxi-1 - (isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 228A (0.132 g, 0.32 mmoles) en 6 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.026 g, 0.64 mmoles) a 0°C se trató con la adición de gota a gota a de una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.24 mi, 0.48 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 12 mi de agua, y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con 1:1 de acetato de etilo:hexano (10 mi) y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.86 (m, 1H) 2.73 (m, 2H) 5.94 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.07 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.27 (m, 2H) 7.54 (m, 2H) 7.60 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 8.08 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 16.27 (s, 1H). MS (ESI-) (M-H)" m/z 411.
EJEMPLO 229A 3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-1-r(1-etilpropiliden)- aminol-4-hidroquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.178 g, 0.5 mmoles) se hizo reaccionar con penta-3-ona (0.53 mi, 5.0 mmoles) en 5 mi de N,N-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 229B 3-M.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotradiazín-3-il)- 1-G?- etilpropíl)amino1-4-hidroquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 229A (0.122 g, 0.287 mmoles) en 8 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.023 mi, 0.57 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.215 mi, 0.43 mmoles). La reacción se \ agitó a 25°C durante 2 horas, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 98:2 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (s, 3H) 0.98 (s, 3H) 1.31 (m, 2H) 1.48 (m, 2H) 2.99 (m, 1H) 5.70 (d, J=4.04Hz, 1H) 7.05 (t, J = 7.17 Hz, 1 H) 7.28 (m, 2H) 7.51 (m, 2H) 7.66 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.72 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.06 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 16.32 (s, 1H). MS (ESI-) (M-H)" m/z 425.
EJEMPLO 230A 3-f 1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-íl)-4-h¡droxi-1 - rpentil¡denamino1quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.05 g, 0.14 mmoles) se hizo reaccionar con pentanal (0.015 mi, 1.4 mmoles en 2 mi de N,N-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietíiico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 230B 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(pentilamino)- qutnolin-2(1H)-ona El. producto del Ejemplo 230A (0.034 g, 0.08 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.0064 mi, 0.16 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.06 mi, 0.12 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 5 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 98:2 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título. La sal -de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con ei procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, J = 6.99 Hz, 3H) 1.37 (m, 4H) 1.55 (m, 2H) 2.73 (m, 2H) 5.90 (t, J = 6.80 Hz, 1H) 7.07 (t, J = 7.72Hz, 1H) 7.26 (m, 2H) 7.52 (m, 2H) 7.60 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.66 (d, J=8.09 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 16.27 (s, 1H). MS (ESI-) (M-H)~ m/z 425.
EJEMPLO 231A 1-(c¡clohex¡lidenamino)- 3-(1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3- il)-4-hidroxiquinolín-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.155 g, 0.60 mmoles) se hizo reaccionar con ciclohexanona (20 equivalentes de mol) en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 231B 1 -(ciclo hexi lamino)- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-in-4- hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 231A (0.087 g, 0.2 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.016 mi, 0.4 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.15 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 5 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 (m, 6H) 1.58 (m, 2H) 1.75 (m, 2H) 2.97. (m, 1 H) 5.68 (d, J = 3.68 Hz, 1H) 7.05 (t, J = 7.54Hz, 1H) 7.27 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.49 (t, J=7.72Hz, 1H) 7.55 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.06 (d, J = 7.72Hz, 1H) 16.30 (s, 1H). S (ESI-) (M-H)" m/z 437.
EJEMPLO 232A 3-(1.1-dióx¡do-4H-1.2,4-benzot¡adiazin-3-in-4-hidroxi-1-fK2-metil- 1 ,3-tiazol-4-il)metileno1amino>quinolin-2f1H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.119 g, 0.33 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metil- ,3-tiazol-4-carbaldehído (5 equivalentes de mol) en 3 mi de N, N-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del titulo.
EJEMPLO 232B 3-(1.1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-1-g(2-metil- 1 ,3-tiazol-4-il)metil1amino)quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 232A (0.097 g, 0.208 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.016 mi, 0.40 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.15 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 3 horas, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 10 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografio sobre columna de fase inversa C18 eluyendo con aguaracetonitrilo 90:10 - 0:100 para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-'de) d ppm 2.68 (s, 3H) 3.24 (m, 2H) 6.33 (m, 1H) 7.10 (m, 1H) 7.31 (m, 2H) 7.43 (s, 1H) 7.61 (m, 4H) 8.08 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 16.24 (s, 1H). MS (ESI-) (M-H)" m/z 466.
EJEMPLO 233A 3-(1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-r(1- metiletiliden)aminolquinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con acetona (0.34 mi, 4.50 mmoles en 1.0 mi de N,N-dimetilacetamida en un tubo sellado a 125°C durante 25 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 233B 3-(1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 - ( isopropi lamino) guiñol i n -2( 1 H) -o na El producto del Ejemplo 233A (0.044 g, 0.11 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.28 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.085 mi, 0.17 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 (m, 6H) 3.94 (m, 1H) 5.65 (d, J=4.41 Hz, 1H) 7.04 (t, J=7.35 Hz, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.51 (m, 2H) 7.66 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.75 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.06 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 16.28 (s, 1H). (ESI-) m/z 397 (M~H)\ EJEMPLO 234D l-(ciclobutilidenamino)- 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadíaz¡n-3- il)-4-hidroxiqu¡nolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con ciclobutanona (0.050 mi, 7.10 mmoles) en 0.50 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 125°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 234B 1 -(ci c lo buti lamino)- 3-f 1.1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiad¡azin-3-il)-4- hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 234A (0.032 g, 0.078 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.28 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.025 mi, 0.050 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 1.54 (m, 1H) 1.98 (m, 4H) 3.61 (m, 2H) 6.09 (d, J = 6.25 Hz, 1H) 7.06 (td, J = 7.35, 1.10 Hz, 1H) 7.27 (m, 2H) 7.53 (m, 2H) 7.65 (m, 2H) 8.06 (dd, J=7.91, 1.65 Hz, 1H) 16.28 (s, 1H). MS (EST-) m/z 409 ( -H)\ EJEMPLO 235A 1 -(ciclopentilidenamino)- 3-(1.1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin 3-il)-4-hidroxiquinol¡n-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.079 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con ciclopentano (0.195 mi, 2.22 mmoles) en 1.50 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 130°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 235B 1-(ciclopenti lamino)- 3-(1.1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-in- 4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 235A (0.030 g, 0.071 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.28 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.060 mi, 0.12 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.61 (m, 8 H) 3.70 (m, 1H) 5.68 (d, J=4.41 Hz, 1H) 7.05 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 8.27 Hz, 2H) 7.54 (m, 2H) 7.69 (dd, J = 15.81 , 8.09 Hz, 2H) 8.06 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 16.28 (s, 1 H). MS (ESI-) m/z 423 (M-H)\ EJEMPLO 236A 3-(1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiad¡azin-3-in-4-hidroxi-1-fr3- metilciclopentilidenlamino>quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilciclopentanona (0.050 mi, 5.09 mmoles en 1.0 mi de N, N-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter d ietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 236B 3-(1,1-di6xido-4H-1.2.4-benzotiad¡azin-3-¡l)-4-hidroxi-1- r3- metilciclopent¡namino>quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 236A (0.068 g, 0.16 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.28 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.100 mi, 0.20 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (m, 3H) 1.35 (m, 1H) 1.78 (m, 4H) 2.56 (m, J = 5.52 Hz, 2H) 3.69 (m, 1H) 5.78 (m, 1H) 7.05 (m, 1H) 7.27 (m, 2H) 7.52 (m, 2H) 7.69 (m, 2H) 8.06 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H) 16.28 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)".
EJEMPLO 237A 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazín-3-iO-4-hidroxi-1 - rtetrahidro-4H-piran-4-ilidenamino)qu¡nolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con tetrahidro-4H-piran-4-ona (0.215 mi, 2.33 mmoles) en 1.0 mi de N, N-dimetilacetamida en un tubo sellado a 130°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter d ¡etílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 237B 3-(1.1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidrox¡-1 - ftetra idro-4H-piran-4-ilidenamino)auinolin-2í1 H)-ona El producto del Ejemplo 237A (0.082 g, 0.19 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.015 mi, 0.42 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.140 mi, 0.28 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diciorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.86 (m, 1H) 1.24 (m, 2H) 1.48 (m, 2H) 3.20 (m, J = 18.02, 10.66 Hz, 2H) 3.81 (m, 2H) 5.82 (d, J=4.04 Hz, 1H) 7.04 (m, J = 7.72 Hz, 1H) 7.27 (m, J = 8.46, 8.46 Hz, 2H) 7.52 (m, 2H) 7.66 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 1.47 Hz, 1H). MS (ESI-) m/z 439 (M-H)\ EJEMPLO 238A 3-(1.1-di6xido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-ií)-1-ni-etilbutiliden1- amino)-4-hidroxiquínolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.085 g, 0.24 mmoles) se hizo reaccionar con hexan-3-ona (0.055 ml, 4.48 mmoles) en 1.0 ml de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 140°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 238B 3-(1.1-d¡óxido-4H-1.2,4-benzotiadíazin-3-il)- --Tí 1 -etil butilidenl - amino)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 238A (0.049 g, 0.11 mmoles) en 2.0 ml de tetrahidrofurano y metanol (0.015 ml, 0.42 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.152 ml, 0.30 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.88 (m, 6H) 1.37 (m, 6H) 3.05 (m, 1. H) 5.68 (m, 1H) 7.05 (m, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.52 (m, 2H) 7.66 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.71 (m, 1H) 8.06 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H) 16.32 (s, 1H). MS (ES1-) m/z 439 (M-H)\ EJEMPLO 239A 3-(1,1-d¡óxido-4H-1.2.4-benzot¡ad¡azin-3-il)-4-h¡drox¡-1-ir(3R)-3- metilciclohexiliden1amino>quinolin-2(1 Hl-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con (3R)-3metilciclohexanona (0.275 mi, 2.25 mmoles) en 1.0 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 130°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 239B 3-M,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-m- 4-hídroxi-1 -{f(3R)-3- metilciclohexiliden1amino>quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 239A (0.045 g, 0.10 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.28 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.075 mi, 0.15 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografio sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (m, 3H) 1.22 (m, 3H) 1.73 (m, 3H) 2.99 (m, 1H) 5.67 (d, J=4.04 Hz, 1H) 7.04 (t, J=6.99 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 8.27 Hz, 2H) 7.53 (m, 2H) 7.66 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.06 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 451 (M-H)'.
EJEMPLO 240A Acido 2-(2-ciclopen ti lidenh i drazi no) benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 162A, substituyendo cicloheptanona por benzaldehído.
EJEMPLO 240B 1 -(cicloheptilidenamino)-2H-3.1-benzoxazin-2.4(1 H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 162B substituyendo el producto del Ejemplo 240A por el producto del Ejemplo 162A.
EJEMPLO 240C 1 -(cicloheptilidenamino)- 3-(1 ,1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin- 3-¡n-h¡droxiquinolin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D, substituyendo el producto del Ejemplo 240B por el producto del Ejemplo 1B.
EJEMPLO 240D 1-(ciclohepti lamino)- 3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzot¡ad8azin-3-il)- 4-hidroxiquinolin-2(1H -ona El producto del Ejemplo 240C (0.099 g, 0.22 mmoles) en 4.0 mi de tetrahidrofurano (0.099 g, 0.22 mmoles) en 4.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.49 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.016 mi, 0.32 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.43 (m, 11H) 1.87 (m, 1H) 3.25 (m, 1H) 5.53 (d, J = 3.68 Hz, 1H) 7.04 (m, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.51 (m, 2H) 7.66 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.05 (dd, J=7.72, 1.47 Hz," 1H) 16.30 (s, 1H). S (ESI-) m/z 451 (M-H)".
EJEMPLO 241A 3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiad¡azin-3-il)-1-U3- et¡lciclopentil¡denlamino -4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con 3-etílciclopentanona (0.380 mi, 3.30 mmoles) en 1.0 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 241B 3-(1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiaz¡n-3-i[)- 1-?3- etilciclopentil¡denlamino)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 241A (0.031 g, 0.068 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.255 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.055 mi, 0.11 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. Ei producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.85 (m, 3H) 1.56 (m, 8H) 3.65 (m, 2H) 5.75 (m, 1H) 7.05 (t, J = 6.99 Hz, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.52 (m, 2H) 7.69 (m, 2H) 8.06 (dd, J = 7.90, 1.65 Hz, 1H) 16.28 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 451 (M-H)\ EJEMPLO 242A 3-(1,1-dióx¡do-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡droxi-1-fn- isorpopilbutiliden1amino quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metilhexano-3-ona (0.620 mi, 4.48 mmoles) en 1.0 mi de N,N-dimet'ilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 242B 3-(1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiadia2Ín-3-il)- 4-hidrox¡-1 -U1 - isorpopilbutilidenlamino quinol¡n-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 242A (0.049 g, 0.11 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.25 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.085 mi, 0.17 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.68 (m, 1H) 1.18 (m, 9H) 2.49 (m, 4H) 3.00 (m, J=44.49 Hz, 1H) 5.73 (d, J=20.22 Hz, 1H) 7.04 (m, 1H) 7.27 (m, 2H) 7.52 (m, 2H) 7.71 (m, 2H) 8.06 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 16.33 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 453 (M-H)\ EJEMPLO 243A 3-(1.1-dióx¡do-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(n- feniletiliden1amino)quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con -feniletanona (0.49 mi, 4.2 mmoles) en 1.0 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 243B 3-(1.1 -d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-M)- 4-hidroxi-1 - G1 - feniletíliden1amino>quinol¡n-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 243A (0.093 g, 0.20 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.015 mi, 0.42 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.152 mi, 0.30 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografio sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H N R (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (m, 3H) 4.41 (d, J = 68.76 Hz, 1H) 5.85 (m, 1H) 7.28 (m, J=7.54, 7.54 Hz, 7 H) 7.59 (m, 4H) 8.07 (m, 2H) 16.30 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 459 (M-H)\ EJEMPLO 244B 3-(1,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiaz¡n-3-in-4-h¡droxi-1-fn-tien-3- ¡letilidenTamino>quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con 1 -tien-3-iletanona (0.14 mi, 1.11 mmoles) en 0.50 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 244B 3-(1.1-dióx¡do-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-in- 4-h id rox¡- -ÍM -tien-3- iletiHdenTamino quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 244A (0.070 g, 0.15 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.015 mi, 0.42 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.090 mi, 0.18 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26 (m, 3H) 4.58 (m, 1H) 5.74 (s, 1H) 7.07 (m, 1H) 7.18 (m, 1H) 7.28 (m, 3H) 7.37 (s, 1H) 7.55 (m, 2H) 7.66 (m, 1H) 7.96 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 16.30 (s, 1H). S (ESI-) m/z 465 (M-H)\ EJEMPLO 245A 1 -f r3,5-dimetilciclohexiliden)ami nol- 3-(1.1 -dióxido-4H- ,2,4- benzoti adiazin-3-il -4-htdroxi guiñol i n-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con 3,5-dimetilciclohexanona (0.57 g. 4.52 mmoles) en 1.0 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter d ¡etílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 245B 1-{f3,5-dimetilciclohexiliden)amino1- 3-M .1 -dióxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 245A (0.064 g, 0.145 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.25 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.100 mi, 0.20 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 0.55 (m, 2H) 0.87 (m, 6H) 1.67 (m, 6H) 3.05 (m, 1H) 5.66 (dd, J=5.70, 3.86 Hz, 1H) 7.05 (m, 1H) 7.28 (t, J = 8.27 Hz, 2H) 7.51 (m, 2H) 7.66 (d, J = 7.72Hz, 1H) 7.73 (t, J = 7.54Hz, 1H) 8.06 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H). MS. (ESI-) m/z 465 (M-H)\ EJEMPLO 246A 3- 1.1-di6xldo-4H-1.2.4-benzot¡adiazin-3-iI>-4-hidroxi-1-iri- isopropilciclohexiliden1amino}quinolin-2(1 H¾-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con 4-isopropilciclohexanona (0.63 mi, 4.11 mmoles en 1.0 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 246B 3-(1,1-díóxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidroxi-1 -f G1 - iso ropilciclohexilidenlam¡no>quinol¡n-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 246A (0.095 g, 0.20 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.015 mi, 0.42 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.30 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NNM (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.86 (m, 6H) 1.43 (m, 7H) 1.87 (m, 1H) 2.94 (m, 1H, 3.14 (m, 1H) 5.71 (m, 1H) 7.04 (t, J = 7.54Hz, 1H) 7.28 (t, J = 8.46 Hz, 2H) 7.50 (m, 2H) 7.70 (m, 2H) 8.06 (m, 1H) 16.30 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 479 (M-H)\ EJEMPLO 247A 1-r3.4-dihidronaftalen-2(1H)-ilidenaminoT-3-(1.1-dióxido-4H-1.2,4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con 3,4-dihidronaftalen-2(1 H)-ona (0.60 mi, 4.54 mmoles) en 1.0 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 247B 3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-1-f1,2,3.4- tetrahidronaftalen-2-ilamino1quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 247A (0.070 g, 0.14 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.25 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.110 mi, 0.22 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.73 (s, 2H) 3.27 (d, J = 12.50 Hz, 4H) 5.93 (d, J = 3.68 Hz, 1H) 7.07 (m, 6H) 7.28 (t, J = 7.54 Hz, 3H) 7.55 (m, 2H) 7.66 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.07 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H) 16.28 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 485 (M-H)\ EJEMPLO 248A 3-(1,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-iD- 4-hidroxi-1 -{ G3- (tr¡fluorometil)ciclohex¡lidenlamino}quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.080 g, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con 3-(tr¡fluorometil)ciclohexanona (0.75 mi, 4.54 mmoles) en 2 mi de N, N-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietflico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 248B 3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-ben2Qtiadiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-1-fr3- (trif luorometil) ciclo hexMidenlaminolqu inoli n-2( 1 H)-ona El producto del Ejemplo 248A (0.103 g, 0.20 mmoles) en 2.0 mi de tetrahldrofurano y metanol (0.015 mi, 0.42 mmoies) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.15 mi, 0.30 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H N R (300 MHz, D SO-d6) d ppm 1.21 (m, 4H) 1.76 (m, 2H) 2.31 (m, 1H) 3.11 (m, 2H) 3.97 (m, 1H) 5.81 (d, J=19.85 Hz, 1H) 7.05 (m, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.53 (m, 2H) 7.66 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.75 (d, J=7.72Hz, 1H) 8.06 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H). MS (ESI-) m/z 505 (M-H)~.
EJEMPLO 249A 1-rbutilidenT-3-(1.1-dióxido-4-1,2.4-benzotiadiaz¡n-3-¡l)-4- hidroxiqu¡nolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.060 g, 0.168 mmoles) se hizo reaccionar con butiraldehído (0.135 mi, 1.50 mmoles) en 1.0 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 249B 1 -(butilamino)- 3-M .1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-i l)-4- hidroxiqu¡nolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 249A (0.040 g, 0.097 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.008 mi, 0.194 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.074 mi, 0.148 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 5.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con dos porciones de 5.0 de agua y se secó. El producto crudo se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (t, J=7.17 Hz, 3H) 1.48 (m, 4H) 2.77 (m, 2H) 5.90 (t, J=6.99 Hz, 1H) 7.07 (m, 1H) 7.27 (m, 2H) 7.58 (m, 3H) 7.66 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.08 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H)16.28 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 411 (M-H)\ EJEMPLO 250A 3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il -4-hidroxi-1-fr3- metilbutiliden1amino>quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.060 g, 0.168 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilbutanal (0.161 mi, 1.50 mmoles) en 1.0 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 250B 3-M.1-d¡6xido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-1-U3- metilbutil)1amino1quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 250A (0.041 g, 0.097 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.008 mi, 0.194 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.074 mi, 0.148 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 0.5 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d ppm 0.92 (s, 3H) 0.94 (s, 3H) 1.45 (q, J = 7.11 Hz, 2H) 1.73 (m, 1H) 2.79 (m, 2H) 5.87 (t, J=6.80 Hz, 1H) 7.07 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 8.46 Hz, 2H) 7.55 (m, 3H) 7.66 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.08 (dd, J=7.91, 1.29 Hz, 1H) 16.28 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 425 (M-H)\ EJEMPLO 251A 3-(1.1-d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiad¡azin-3-in-1-U3-furilmetilenT- am¡no}-4-hidrox¡quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.070 g, 0.196 mmoles) se hizo reaccionar con 3-furaldehído (0.147 mi, 1.78 mmoles en 1.2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 251B 3-(1.1-dióx¡do-4H-1.2,4-ben2otiadiazin-3-M)-1-g3-furilmetil)- aminoT-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 251A (0.028 g, 0.064 mmoles) en 1.3 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.005 mi, 0.128 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.050 mi, 0.100 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 6.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.79 (m, 2H) 6.03 (t, J=6.80 Hz, 1H) 6.65 (0, 1H) 7.08 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.27 (m, 3H) 7.54 (m, 2H) 7.68 (m, 3H) 8.08 (d, J=7.72Hz, 1.H) 16.26 (s, 1H). S (ESI-) m/z 435 (M-H)-.
EJEMPLO 252A 3-(1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiacliazin-3-n)-1-{r2-furilmetilen1- amino}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.070 g, 0.196 mmoles) se hizo reaccionar con 2-furaldehído (0.147 mi, 1.78 mmoles) en 1.2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 252B 3-(1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-in-1-ff2-furilmetil)- amino1-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 252A (0.058 g, 0.134 mmoles) en 3.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.268 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.105 mi, 0.210 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 6.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.03 (s, 2H) 6.20 (t, J = 6.07 Hz, 1H) 6.35 (m, 1H) 7.05 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.29 (t, J=7.72 Hz, 3H) 7.46 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.56 (m, 2H) 7.67 (d, J = 7.72 Hz, 2H) 8.06 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 16.24 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 435 (M-H)".
EJEMPLO 253A 3-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-¡n- 4-hidroxi-1 -(ftien-2- ilmetilenlamino quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.070 g, 0.196 mmoles) se hizo reaccionar con tiofen-2-carbaldehído (0.166 mi, 1.78 mmoles) en 1.2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 253B 3-(1.1-dióx¡do-4H-1.2.4-benzot¡adiazin-3-il)-4-hidroxi-1-r(tien-2- ¡lmetiDamino1quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 253A (0.025 g, 0.055 mmoles) en 1.2 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.005 mi, 0.110 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.044 mi, 0.088 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 5.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d ppm 4.18 (s, 2H) 6.16 (t, J = 6.62 Hz, 1H) 7.01 (dd, J = 5.15, 3.31 Hz, 1H) 7.07 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.12 (m, 1H) 7.29 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 7.53 (m, 3H) 7.67 (d, J = 7.72 Hz, 2H) 8.08 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 16.24 (s; 1H). MS (ESI-'), m/z 451 (M-H)\ EJEMPLO 254A 3-(1.1-dióx¡do-4H-1.2.4-benzot¡adiaz¡n-3-¡l -4-h¡droxi-1-{n.3- tiazo -2-ilmeti enTamino quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.060 g, 0.168 mmoles) se hizo reaccionar con 1 ,3-tiazol-2-carbaldehído (0.132 mi, 1.5 mmoles) en 1.0 mi de ?,?-dimeti!acetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se tituló con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 254B 3-(1.1-d»6xÍdo-4H-1.2.4-benzotiadiaz¡n-3-¡n-4-hidroxi-1- G(1,3- tiazol-2-ilmet¡Damino1quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 254A (0.030 g, 0.066 mmoles) en 1.3 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.005 mi, 0.132 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.050 mi, 0.100 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 5.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 4.36 (m, 2H) 6.57 (t, J = 6.62 Hz, 1H) 7.09 (dd, J = 13.60, 6.62 Hz, 2H) 7.29 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 7.56 (m, 2H) 7.68 (in, 2H) 7.97 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.08 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 16.20 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 452 (M-H)\ EJEMPLO 255A 3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-<r(2-etií-3- metilbutiliden1amino}-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.070 g, 0.196 mmoles) se hizo reaccionar con 2-etil-3-metilbutanal (0.110 ml, 0 mmoles) en 1.2 mi de ?,?-dimeti!acetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se- trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 255B 3-(1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-g(2-et¡l-3-metilbutin amino)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 255A (0.031 g, 0.069 mmoles) en 1.5 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.006 mi, 0.138 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.054 mi, 0.108 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 5.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluído con 30% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-dB) d ppm 0.94 (m, 18H) 1.36 (dd, J = 11.58, 5.33 Hz, 2H) 1.47 (m, 4H) 1.91 (s, 2H) 3.32 (s, 4H) 5.87 (t, J = 7.54-Hz, 2H) 6.98 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.08 (m, 2H) 7.26 (m, 4H) 7.38 (t, J = 8.27 Hz, 1H) 7.56 (m, 4H) 7.66 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 453 (M-H)\ EJEMPLO 256A 3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzot»adiazin-3»in-4-h¡droxi-1-(r(4- metilfenil)metilen1amino>qui noli n -2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.070 g, 0.196 mmoles) se hizo reaccionar con 4-metiibenzaldehído (0.210 mi, 1.78 mmoles) en 1.2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 256B 3-(1.1-di6x¡do-4H-1.2.4-ben2otiadiazin-3-¡l)-4-hidrox¡-1-rf4- metilbenciQaminol guiñol i n -2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 256A (0.065 g, 0.142 mmoles) en 3.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.012 mi, 0.284 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.111 mi, 0.222 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 8.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 2.32 (s, 3H) 3.87 (s, 2H) 6.03 (s, 1H) 7.10 (m, 1H) 7.21 (d, J = 7.72 Hz, 2H) 7.30 (t, J = 7.17 Hz, 2H) 7.42 (d, . J=7.72 Hz, 2H) 7.56 (t, J = 8.64 Hz, 2H) 7.70 (t, J = 9.38 Hz, 2H) 8.10 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 16.28 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 459 (M-H)\ EJEMPLO 257A 3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-¡n-4-h¡drox¡-1 -U(3- metilfeninamino quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.070 g, 0.196 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilbenzaldehído (0.210 mi, 1.78 mmoles) en 1.2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 257B 3-(1,1-dióxido-4H-1,2.4-ben2otiadiazjn-3-il)-4-h¡droxi-1-r(3- metilbencil)amino1quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 257A (0.038 g, 0.083 mmoles) en 1.7 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.007 mi, 0.166 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.065 mi, 0.130 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 5.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.35 (s, 3H) 3.87 (s, 2H) 6.05 (t, J=6.62 Hz, 1H) 7.12 (m, 2H) 7.31 (m, 5 H) 7.56 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 7.70 (dd, J = 11.95, 7.91 Hz, 2H) 8.10 (d, J=7.72 Hz, 1H) 16.28 (s, 1H). MS.(ESI-) m/z 459 (M-H)-.
EJEMPLO 258A 3-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-in-4-h¡drox¡-1-(r(2- metilfen¡nmetilen1amino}quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.070 g, 0.196 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metilbenzaldehído (0.206 mi, 1.78 mmoles) en 1.2 mi de N, N-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 258B 3 -(1.1 -d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-¡l)-4-hidroxi-1 -remetí Ibencinaminolqu i noli n -2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 258A (0.026 g, 0.057 mmoles) en 1.2 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.005 mi, 0.114 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.045 mi, 0.090 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 5.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NNM (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.29 (s, 3H) 3.97 (s, 2H) 6.02 (t, J = 6.62 Hz, 1H) 7.08 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.23 (s, 3H) 7.29 (t, J=7.54 Hz, 2H) 7.47 (m, 1H) 7.55 (d, J = 7.72 Hz, 2H) 7.67 (m, 2H) 8.10 (d, J=7.72 Hz, 1H) 16.31 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 459 (M-H)\ EJEMPLO 259A 3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-¡n- 4-hidroxi-1 -U(3-2- il)metiHamino)quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.060 g, 0.168 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metiltiofen-carbaldehído (0.181 mi, 1.50 mmoles) en 1.2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 259B 3-M,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidroxi-1 -{G(3-2- il)tTietillamino}quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 259A (0.020 g, 0.043 mmoles) en 1.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.004 mi, 0.086 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.033 mi, 0.065 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 5.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.42 (s, 3H) 4.10 (brs, 2H) 7.09 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.19 (brs, 1H) 7.37 (m, 3H) 7.58 (m, 2H) 7.72 (m, 2H) 8.04 (m, 1H) 8.14 (d, J=8.09 Hz, 1H) 16.10 (brs, 1H). S (ESI-) m/z 465 (M-H)-.
EJEMPLO 260A 3-(1.1-dióx¡do-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(r(4- metoxifenill)metilenlamino>quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.070 g, 0.196 mmoles) se hizo reaccionar con 4-metiIbenzaldehído (0.217 mi, 1.78 mmoles) en 1.2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituro con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 260B 3-(1,1-di6xido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-r(4- metoxibencil)am¡no1qu¡nol¡n-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 260A (0.045 g, 0.095 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.008 mi, 0.19 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.074 mi, 0.148 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con.1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 5.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con metanol/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 3.77 (s, 3H) 3.82 (s, 2H) 5.98 (s, 1H) 6.95 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.10 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.30 (m, 2H) 7.45 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 7.56 (s, 2H) 7.70 (t, J = 9.38 Hz, 2H) 8.10 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 16.29 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 475 ( -H)-.
EJEMPLO 261A 1-ír(5-clorotien-2-il)met¡lenlamino>-3-í .1-dióxido-4H-1,2.4- benzotiadiazin-3-il)-4-h¡droxiqu!nolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.060 g, 0.168 mmoles) se hizo reaccionar con 3-clorotiofen-2-carbaldehído (0.160 mi, 1.50 mmoles) en 1.0 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 261B 1-fff5-clorotien-2-il)amino1-3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4- benzotiadiazin-3-iO-4-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona El producto del Ejemplo 261A (0.048 g, 0.099 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.008 mi, 0.198 mmoles) á 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.074 mi, 0.149 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 6.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 4.10 (s, 2H) 6.24 (t, J = 6.43 Hz, 1H) 7.19 (m, 1H) 7.30 (m, 3H) 7.43 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.56 (m, 3H) 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.12 (d, J=7.72 Hz, 1H) 15.95 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 485 (M-H)-.
EJEMPLO 262A 1-{r(2-cloro-1,3-tiazol-5-SI)metilen1aminol-3-(1,1-dióxido-4H-1.2.4- benzotiadíazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.070 g, 0.196 mmoles) se hizo reaccionar con 2-cloro-1 ,3-tiazol-5-carbaldehído (0.157 mi, 1.06 mmoles) en 1.2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 262B 1-ir(2-cloro-1.3-tiazol-5-;i)amino1-3-(1.1-dióx¡clo-4H-1.2.4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 262A (0.040 g, 0.082 mmoles) en 1.7 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.007 mi, 0.164 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.064 mi, 0.128 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 5.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con diclorométano/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-de) d ppm 4.22 (m, 2H) 6.38 (t, J=6.25 Hz, 1H) 7.07 (t, J=7.54 Hz, 1H) 7.28 (t, J=8.09 Hz, 2H) 7.59 (m, 5 H) 8.08 (d, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 16.19 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 486 (M-H)\ EJEMPLO 263A 1 - (3-bromofenil)metilenTamino>-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2.4- benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.059 g, 0.165 mmoles) se hizo reaccionar con 3-bromobenzaldehído (0.175 mi, 1.5 mmoles) en 1.0 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar. el compuesto del título.
EJEMPLO 263B 1 -f f (3-bromobencil)amino1-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadtazin- 3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 263A (0.048 g, 0.091 mmoles) en 2.0 mi de tetrahldrofurano y metanol (0.008 mi, 0.182 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahldrofurano (0.130 mi, 0.260 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 8.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.93 (brs, 2H) 6.17 (t, J = 6.99 Hz, 1H) 7.09 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.28 (d, J = 8.09 Hz, 2H) 7.37 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.54 (m, 4H) 7.68 (m, 2H) 7.74 (t, J = 1.65 Hz, 1H) 8.09 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 16.26 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 524 (M-H)\ EJEMPLO 264A 1-{r(4-bromofenil)metilen1amino}-3-M.1-dióxido-4H-1.2,4- benzotiadiazin-3-íl)-4-hidrox¡quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.060 g, 0.168 mmoles) se hizo reaccionar con 4-bromobenzaldehído (0.278 mi, 1.50 mmoles) en 1.0 mi de N.N-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 264B 1 -{r(4-bromobencil)amino1-3-( 1 ,1 -dióx¡do- H-1 ,2,4-benzotiadíazin- 3-il)-4-hidroxiqulnolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 264A (0.049 g, 0.094 mmoles) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.008 mi, 0.188 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.134 mi, 0.268 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 68.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.92 (brs, 2H) 7.09 (t, J = 6.99 Hz, 1H) 7.28 (m, 3H) 7.54 (m, 5 H) 7.68.(d, J = 8.09 Hz, 2H) 8.09 (dd, J = 8. 9, 1.47 Hz, 1H) 16.25 (brs, 1H). S (ESI-) m/z 524 (M-H)\ EJEMPLO 265A 1 -{F(2-bromofenil)metilen1am¡no>-3-(1.1 -dióxido-4H-1.2.4- benzotiadiazin¦3-il)-4-hidroxiqu¡nolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.060 g, 0.168 mmoles) se hizo reaccionar con 2-bromobenzaldehído (0.175 ml, 1.50 mmoles) en 1.0 ml de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 265B 1-{r(2-bromobencinaminoT-3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin- 3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona Ei producto del Ejemplo 265A (0.068 g, 0.129 mmoles) en 3.0 ml de tetrahidrofurano y metanol (0.011 ml, 0.258 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.184 ml, 0.368 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 8.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.11 (brs, 2H) .24 (t, J = 6.80 Hz, 1H) 7.06 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.28 (m, 3H) 7.56 (m, 3H) 7.67 (m, 4H) 8.0(dd, J=7.91, 1.29 Hz, 1H) 16.27 (s, 1H. (ESI-) m/z 524 (M-H)\ EJEMPLO 266A 3-(1 ,1 -dióx¡do-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidrox!-1 - pirídin- 3-ilmetilen1aminoVquinol¡n-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 226D (0.070 g, 0.196 mmoles) se hizo reaccionar con nicotinaldehído (0.168 mi, 1.78 mmoles) en 1.2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 266B 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-M)-4-hidroxi-1 -fÍpiridin-3- ¡lmet¡namino>quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 266A (0.062 g, 0.14 mmoles) en 2.5 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.012 mi, 0.280 mmoles) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.105 mi, 0.210 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 8.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con metanol/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.99 (s, 2H) 6.22 (t, J = 6.62 Hz, 1H) 7.08 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.27 (m, 2H) 7.40 (dd, J = 7.54, 4.96 Hz, 1H) 7.54 (m, 2H) 7.68 (d, J = 8.09 Hz, 2H) 7.93 (m, 1H) 8.08 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H) 8.51 (dd, J=4.78, 1.47 Hz). (ESI-) m/z 446 (M-H)-.
EJEMPLO 267A 3-(n3-(1,1-dióxido-4H-1.2,4-benzot¡ad¡azin-3-il)- 4-h¡droxi-2- oxoquinolin-1 (2H)-iHimino}metil)benzonitrilo El producto del Ejemplo 226D (0.070 g, 0.196 mmoles) se hizo reaccionar con 3-formilbenzonitrilo (0.080 mi, 0.610 mmoles) en 1.2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 267B 3-(fr3-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidroxi-2- oxoquinolin-1 (2H)-inamino>metil)benzonitrilo El producto del Ejemplo 267A (0.055 g, 0.117 mmoies) en 2.0 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.010 mi, 0.234 mmoies) a 0°C se trató con la adición gota a gota de una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.088 mi, 0.176 mmoies). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 6.0 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 4.01 (s, 2H) 6.25 (t, J=6.80 Hz, 1H) 7.08 (t, J=7.35 Hz, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.56 (m, 3H) 7.68 (dd, J = 8.09, 2.21 Hz, 2H) 7.79 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.09 (dd, J= 7.91, 1.29 Hz, 1H). (ESI-) m/z 470 (M-H)\ EJEMPLO 268A 3-f (2E)-2-bencilidenhidraz¡n iofen-2-carboxilato de metilo Una solución de 3-hidrazintiofen-2-carboxilato de metilo (grado técnico de Maybridge, 2.0 g, 0.11 moles) en 250 mi de etanol a 25°C se hizo reaccionar con una solución de benzaldehído (12.32 g ,0.11 mmoles) en 100 mi de metanol. La mezcla se agitó a 25°C durante 1.5 horas para producir 30 g de un sólido blanco. La HPCL/MS mostró un solo pico con tiempo de retención de 2.35 minutos y un pico M+1 de 261. H NMR (300 Hz, CDCI3) d ppm 3.85 (s; 3H) 7.35 (m, 4H) 7.64 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 2H) 7.77 (s, 1H) 10.10 (s, 1H).
EJEMPLO 268B 3-f2-benciliden-1 -(3-etoxi-3-oxopropanoil)hidrazin iofen-2- carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 185A (26.4 g, 0.101 mmoles) se hizo reaccionar con cloromalonato de etilo (18.3 g, 0.121 mmoles) en 400 mi de tolueno, se agitó a reflujo durante 4 horas, permitiendo que el gas de HCI burbujeará fuera del condensador. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo vacío. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 3:1 de hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (37.1g, 98%).
EJEMPLO 268C 7-hidroxi-5-oxo-4-{rfenilmetilenTamlno>-4,5-diriidrotienor3,2- blpiridin-6-carboxilato de etilo Una solución del producto del Ejemplo 268B (37.8 g, 0.101 moles) en 0.5 I de metanol bajo nitrógeno se hizo reaccionar con etóxido de sodio en etanol (21% en peso, 32.8 g, 0.104 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó lentamente a 50°C y se agitó durante 1 hora a 40-50°C, se enfrió a 25°C, se dividió entre acetato de etilo y agua, y se acidificó a un pH de 4 con 1 M de ácido clorhídrico. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para dar el compuesto del título (12.0 g, 35%).1H NMR (300 Hz, CDCl3) d ppm 1.47 (t, J=7.17 Hz, 3H) 4.52 (q, J=7.23 Hz, 2H) 7.33 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.50 (m, 3H) 7.75 (d, J=5.52 Hz, 1H) 7.88 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 2H) 9.44 (s, 1H) 14.16 (s, 1H).
EJEMPLO 268D 4-amino-6-( 1.1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-7- hidroxitieno[3,2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268C (2.29 g, 6.69 mmoles) se hizo reaccionar con 1 -aminobencensulfonamida (1.15 g, 6.69 mmoles) en 60 mi de tolueno, y se agitó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió a 25°C y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó (1.95 g, 62%). El sólido resultante (1.95 g, 4.2 mmoles) se hizo reaccionar con 60 mi de KOH al 60% a reflujo durante 24 horas, se enfrió a 25°C y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 2. El sólido resultante se recolectó a través de filtración, se lavó repetidamente con agua y se secó para proveer el compuesto del titulo (1.5 g, 98%). (¿Se produjo cualquier sal de sodio?). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.12 (s, 2H) 7.49 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.57 (m, 2H) 7.79 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.34 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 14.33 (s, 1H) 14.68 (s, 1H).
EJEMPLO 269A 6-(1.1-d¡óxido-4H-1.2.4-benzot¡adiazin-3-¡n-7-h¡drox¡-4-(r2- metilpropiliden1amino>tienor3.2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metiIpropionaldehído (0.20 g, 2.77 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo vacío. El residuo resultante se trituró con una mezcla de 25% de acetato de etilo en hexanos y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido (0.073 g, 65%). S (APCI + ) m/z 417 (M + H)+.
EJEMPLO 269B 6-(1 -dióxido-4H-1,2.4-benzot^ad¡azip-3-il)-7-hidroxl·4- (isobut?amino tenoG3,2-b? iridin-5í ^-^)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.073 g, 0.18 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.20 mi, 0.40 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 10 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se suspendió en 10 mi de tetrahidrofurano y se adsorbió en aproximadamnte5 g de gel de sílice y se evaporó. El producto se eluyó con metanol en cloroformo. El producto conteniendo las fracciones se combinó y se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título (0.032 g, 42%). MS (ESI-) m/z 417 (M-H]\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.88 (m, 1H) 2.83 (s, 2H) 6.60 (s, 1H) 7.41 (d, J = 4.04 Hz, 1H) 7.55 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.46 Hz, 1 H) 7.77 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.35 (d, J=4.78 Hz, 1H) 14.21 (s, 1H) 14.82 (s, 1H).
EJEMPLO 270A 6-n.1-dióxido-4H-1.2.4-ben2ot¡adiazin-3-¡n-7-h¡droxi-4-fr(3S)-3- met¡lc8clopentilídenlamino>tienor3,2-bTpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.065 g, 0.18 mmoles) se hizo reaccionar con (3S)-3-metilciclopentanona (0.54 g, 5.6 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durante 90 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo vacío. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo/hexano (2:1) y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 270B 6-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-U(3S)-3- metilciclopent¡nam¡no}tienof3,2-bl irid¡n-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.060 g, 0.14 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.012 mi, 0.24 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.12 mi, 0.24 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 20 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (99:1). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01 (m, 3H) 1.69 (m, 7 H) 3.76 (m, 1H) 5.75 (s, 1H) 7.19 (m, 3H) 7.54 (m, 1H) 7.65 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 6.25 Hz, 1H) 15.91 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 443 (M-H)\ EJEMPLO 271A 4-fri-ciclopentil¡denTamino>- 6-(1,1-dióxido-4H-1,2,4- benzotiadiazin-3-il)-7-h¡drox¡t¡enor3,2-blpir¡din-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.065 g, 0.18 mmoles) se hizo reaccionar con 1-ciclopropiletanona (0.54 g, 6.4 mmoies) en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 120 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo/hexano (2:1) y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 271B 4-(ri-ciclopentilidenlamino>- 6-(1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-in-7-hidroxitienoí3.2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.058 g, 0.14 mmoies) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.012 mi, 0.3 mmoies) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohídruro de litio en tetrahidrofurano (0.12 mi, 0.24 mmoies). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 20 mi de agua y el precipitado se cromatografió sobre gel de sílice con diclorometano a diclorometano/metanol (99:1) para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (m, 8H) 2.44 (m, 1H) 5.81 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.23 (m, 3H) 7.53 (m, 1H) 7.64 (d, 1=7.72 Hz, 1H) 7.74 (s, br, 1H) 15.95 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 429 (M-H)\ EJEMPLO 272A 4-frbutilidenaminoT- 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-in-7- hidroxitienor3.2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con butiraldehído (0.5 g, 6.9 mmoles) en 3 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 130°C durante 41 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.075 g, 65%).
EJEMPLO 272B 4-fbuti lamino)- 6-M ,1 -d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiad¡azin-3-in-7- hidroxitienor3,2-b1piridin-5í4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.075 g, 0.18 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.029 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 1.39 (dd, J = 15.08, 7.35 Hz, 2H) 1.50 (m, 2H) 3.02 (t, J = 6.43 Hz, 2H) 6.65 (s, 1H) 7.43 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.55 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.77 (t, J=7.72 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.34 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 14.21 (s, 1H) 14.83 (s, 1H). MS(ESI-) m/z 417 ( -H)-.
EJEMPLO 273A 6-(1.1-d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-U2- etilbutiliden1amino -7-hidroxitienor3,2-bTp¡ridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 2-etilbutanal (0.5 g, 5.2 mmoles) en 3 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.082 g, 68%).
EJEMPLO 273B 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotíadiazin-3-il -4-r(2-etilbutil)amino1- 7-hidroxitienor3.2-bTpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.82 g, 0.18 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, J = 7.17 Hz, 6H) 1.45 (m, 5 H) 2.94 (m, J=4.78 Hz, 2H) 6.53 (s, 1H) 7.38 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.55 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.77 (t, J = 8.46Hz, 1H) 7.92 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 14.19 (s, 1H) 14.83 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 445 ( -H)\ EJEMPLO 274A 6-(1 ,1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-in-7-h¡droxi-4- rpentilidenamino ienor3,2-b1piridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con pentanal (0.5 g, 5.0 mmoles) en 3 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.081 g, 70%).
EJEMPLO 274B 6-(1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidrox¡-4- (pentilamino ienor3,2-b1piridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.081 g, 0.19 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 1% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 (t, J=6.99 Hz, 3H) 1.34 (m, 4H) 1.53 (m, 2H) 3.01 (t, J = 6.62 Hz, 2H) 6.64 (s, 1H) 7.43 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.55 (t, J=7.72 Hz, 1H) 7.64 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.78 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.35 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 14.21 (s, 1H) 14.81 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 431 (M-H)\ EJEMPLO 275A 6 1 -dióxido^H-l^^-benzotiadiazin^-il -hidroxi-frS- metilbutíHdenlaminoUienorS^-blpiridin-S^Hi-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilbutanaI (0.5 g, 5.8 mmoles) en 3 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.083 g, 71%).
EJEMPLO 275B 6-Í1.1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-H)-7-hidroxi-4-r(3- met¡lbutiDamino1tienof3,2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.83 g, 0.19 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 1% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 Hz, DMSO-dB) d ppm 0.90 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.44 (q, J=7.11 Hz, 2H) 1.70 (m, 1H) 3.03 (t, J = 6.99 Hz, 2H) 6.61 (s, 1H) 7.43 (d, J=5.15 Hz, 1H) 7.55 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.77 (t, J=7.72 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.35 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 14.20 (s, 1H) 14.81 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 431 (M H)-.
EJEMPLO 276A 4-f r3,3-dimetilbutMiden1am¡no|-6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2.4- benzotiadiazin-3-il)-7-h¡droxitienor3,2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 3,3-dimetilbutanal (0.5 g, 5.0 mmoles) en 3 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró, con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.072 g, 77%).
EJEMPLO 276B 4-r(3,3-dimetilbutH)aminoT-6-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiad¡azin- 3-¡l)-7-hidroxitienor3,2-b1piridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.072 g, 0.21 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C -durante 2 horas, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (s, 9H) 1.49 (dd, J = 9.56, 6.99 Hz, 2H) 3.03 (m, 2H) 6.61 (s, 1H) 7.43 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.55 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.77 (m, 1H) 7.92 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.35 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 14.19 (s, 1H) 14.83 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 445 (M-H)".
EJEMPLO 277A 6-M.1 -dióxido^H-l^^-benzotiadiazin-S-il -hidroxi^UÍS- metilfenihmetilenlaminoitienorS^-blpiridin-S^H -ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metiIbenzaldehído (0.5 g, 4.2 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.092 g, 73%).
EJEMPLO 277B 6-(1.1-dSóxído-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-r(3- met¡lbencinamínoUienof3,2-bTpiridln-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.090 g, 0.2 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.015 mi, 0.4 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3H) 4.15 (s, 2H) 6.94 (s, 1H) 7.22 (m, 4H) 7.30 (d, 7 = 5.15 Hz, 1H) 7.56- (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.68 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.79 (t, J = 6.99 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.24 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 14.26 (s, 1 H) 14.84 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 465(M-H)\ EJEMPLO 278A 6-(1.1-dióx¡do-4H-1,2,4-ben2otiadiazin-3-il)-7-h¡droxi-{r(2- metilfenillmetilen1amino}tienor3,2-b1piridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metilbenzaldehído (0.5 g, 4.2 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.072 g, 57%).
EJEMPLO 278B 6-(1,1-di6xido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il -7-hidroxi-r(2- metilbencinaminoUienor3.2-blpiridin-5(4H>-ona El producto del Ejemplo 269A (0.072 g, 0.15 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.45 (s, 3H) 4.21 (s, 2H) 6.92 (s, 1H) 7.15 (m, 5 H) 7.56 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.79 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 14.22 (s, 1H) 14.82 (s,1H). MS (ESI-) m/z 465 (M-H)'.
EJEMPLO 279A 6-(1,1-d¡óx¡do-4H-1.2.4-benzotiad!azln-3-¡n-7-h¡drox¡-lf(4- metilfenil)metilen1amíno}tienor3,2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 4-metilbenzaldehído (0.5 g, 4.2 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.10 g, 81%).
EJEMPLO 279B 6-(1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-in-7-hidroxi- K4- metilbenc¡namino>t¡enor3.2-b1pir¡din-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.10 g, 0.22 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.27 (s, 3H) 4.14 (s, 2H) 6.92 (s, 1H) 7.13 (d, J = 8.09 Hz, 2H) 7.28 (d, J = 2.94 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 5.88 Hz, 2H) 7.56 (t; J = 7.72 Hz, 1H) 7.67 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.79 (t, J=7.72 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 14.21 (s, 1H) 14.82 (s, 1H). MS (EST-) m/z 465 (M-H)\ EJEMPLO 280A 6 -(1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-(f3-metilbut- 2-eniliden1amino tienor3,2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilbut~2-enal (0.5 g, 5.9 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.093 g, 80%).
EJEMPLO 280B 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-r(3-metilbut- 2-enil)am¡no ienof3,2-b1píridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.093 g, 0.22 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se, recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.51 (s, 3H) 1.61 (s, 3H) 3.64 (d, J = 6.99 Hz, 2H) 5.32 (t, J = 8.09 Hz, 1H) 6.65 (s, 1H) 7.43 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.55 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.78 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.32 (m, 1H) 14.21 (s, 1H) 14.82 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 429 (M-H)".
EJEMPLO 281A 6-f1 ,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4- r ropil¡denamino ienof3,2-b1piridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con propionaldehído (0.5 g, 8.6 mmoles) en 3 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 120°C durante 90 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.073 g, 67%).
EJEMPLO 281B 6-(1,1-dióx¡do-4H-1 ,2.4-benzot¡adiazin-3-¡l)-7-hidroxi-4- (pro ilam¡no)tienor3.2-bTpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.073 g, 0.18 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25CC durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.54 (m, 2H) 2.99 (t, J = 6.99 Hz, 2H) 6.66 (s, 1H) 7.44 (d, J=5.15 Hz, 1H) 7.55 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.78 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.35 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 14.20 (s, 1H) 14.81 (s, 1H). S (ESI-) miz 403 ( -H)\ EJEMPLO 282A 6-(1,1-d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il)-7-h¡droxi-4-gpir¡din- 4-ilmetHen1amino tíenor3,2-b1piridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con isonicotinaldehído (0.5 g, 4.7 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.093 g, 76%).
EJEMPLO 282B 6-(1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadia2Ín-3-il -7-hidroxi-4-rpir¡din-4- ílmetilamino1tienof3,2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.093 g, 0.21 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.39 (s, 2H) 7.34 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.56 (t, J = 7.72Hz, 1H) 7.63 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.79 (m, J=7.72, 7.72 Hz, 3H) 7.94 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.27 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 8.52 (d, J = 6.62 Hz, 2H) 14.15 (s, 1H) 14.87 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 452 (M-H)".
EJEMPLO 283A 6-(1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il>-7-hidroxi-4-{rpiridin- 3-ilmetilenamino1tienor3,2-b1piridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con nicotinaidehído (0.5 g, 4.7 mmoles) en 3 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacio. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.102 g, 84%).
EJEMPLO 283B 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadlazin»3-il)-7-hidroxi-4-r(piridin-3- ilmetilamino ienof 3.2-b1piridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.102 g, 0.23 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.33 (s, 2H) 7.28 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.61 (m, 3H) ,7.79 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.20 (d, J = 11.03 Hz, 1H) 8.27 (d, J=5.51 Hz, 1H) 8.49 (d, J = 5.51 Hz, 1H) 8.64 (s, 1H) 14.14 (s, 1H) 14.83 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 452 (M-H)\ EJEMPLO 284A 6-(1,1-d¡6xido-4H-1.2.4-ben20tíad¡azin-3-¡n-7-h¡drox¡-4-^rpir¡din- 2-ilmetilenlamino}tienor3,2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 2-piridincarboxaldehído (0.5 g, 4.7 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.071 g, 58%).
EJEMPLO 284E3 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-íl)-7-h¡droxi-4-f(piridin-2- ilmetM)aminoUienof3,2-b1piridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.71 g, 0.16 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 5% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NNM (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.65 (s, 2H) 7.25 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.45 (s, 1H) 7.59 (m, 3H) 7.78 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 7.72 Hz, 2H) 8.16 (t, J = 7.72 Hz, 1H)'8.24 (d, J = 5.15 Hz, 1 H) 8.72 (d, J = 5.51 Hz, 1H) 14.40 (s, 1H) 14.87 (s, 1H). S (ESI-) m/z 452( -H)".
EJEMPLO 285A 6-(1,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotíadiaz¡n-3-il)-7-hidroxi-{r(3- metoxifenil)amino1tienor3,2-b1pir¡din-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metoxibenzaldehído (0.5 g, 3.7 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.093 g, 72%).
EJEMPLO 258B 6-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-in-7-h¡droxi-r(3- metoxibencil)amino ienor3.2-b1piridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.093 g, 0.19 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 1% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.73 (s, 3H) 4.17 (s, 2H) 6.84 (m, 1H) 6.98 (m, 3H) 7.22 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.26 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.56 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.79 (t, J = 8.46 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 7.72 Hz, 1 H) 8.22 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 14.21 (s, 1H) 14.84 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)\ EJEMPLO 286A 6-(1.1-dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-{f 3- furilmetilenlamino>-7-hidroxitienor3,2-bTpir¡din-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-furaldehído (0.5 g, 5.2 mmoles) en 3 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.103 g, 87%).
EJEMPLO 286B 6-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-in-4-r(3-furilmetil) aminol-7-hidroxit¡enor3,2-bl ir¡din-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.103 g, 0.23 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.030 mi, 0.8 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.200 mi, 0.4 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo ID. 1H NMM (300 MHz, D SO-d6) d ppm 4.08 (s, 2H) 6.59 (s, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.32 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.58 (m, 3H) 7.66 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.79 (t, J = 8.46 Hz, 1H) 7.93 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.24 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 14.21 (s, 1H) 14.83 (s,1H). MS (ESI-) m/z 441 (M-H)~.
EJEMPLO 287A 3-({r6-(1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-¡l)-7-h¡droxi-5- oxotienor3,2-blpiridin-4(5H)-¡nim¡no metil)benzonitrilo El producto del Ejemplo 268D (0.100 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-formilbenzonitrilo (0.362 g, 2.75 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.088 g, 69%).
EJEMPLO 287B 3-({r6-(1,1-di6x¡do-4H-1.2.4-ben2otiadiazin-3-¡l -7-hídrox¡-5- oxotienor3,2-bTp¡ridin-45H)-in¡mino metíl)benzonitrilo El producto del Ejemplo 269A (0.088 g, 0.19 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). Lá reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 1% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.26 (s, 2H) 7.21 (s, 1H) 7.29 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.55 (m, 2H) 7.65 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.78 (m, 3H) 7.94 (m, 2H) 8.22 (d, J=5.52 Hz, 1H) 14.19 (s, 1H) 14.83 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 476(M-H)".
EJEMPLO 288A 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(rtien-3- ilmetilen1am¡no tienor3.2-blpiridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-carbaldehído (0.5 g, 4.5 mmoles) en 3 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y. se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.077 g, 63%).
EJEMPLO 288B 6-(1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-in-7-hidroxi-4-rítien-3- ilmetinaminoUienor3.2-blpirid¡n-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.077 g, 0.17 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.150 mi, 0.3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 25 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel dé sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.22 (s, 2H) 7.01 (s, 1H) 7.20 (dd, J=4.96, 1.29 Hz, 1H) 7.23 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.40 (d, J = 1.84 Hz, 1H) 7.48 (dd, J = 4.78, 2.94 Hz, 1H) 7.56 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.79 (t, J=7.72 Hz, 1H) 7.94 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 14.21 (s, 1H) 14.82 (s, 1H). S (ESI-) m/z 457 ( -H)\ EJEMPLO 289B 4-(c¡clobutilidenamino)-6-(1,1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3- il)-7-hidrox¡tienor3.2-blpiridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.10 g, 0.27 mmoles) se hizo reaccionar con ciclobutanona (1.0 g, 14.3 mmoles) en 2 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.086 g, 77%).
EJEMPLO 289B 4-(ciclobutilidenamino)-6-(1 ,1-dióxido-4H-1.2,4-benzot¡adiazín-3- il)-7-hidroxitienor3.2-blPiridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.077 g, 0.21 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.030 mi, 0.8 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.200 mi, 0.4 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 1% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.81 (m, 6H) 3.85 (m, 1H) 6.84 (s, 1H) 7.49 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.55 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.78 (t, J=7.91 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.33 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 14.21 (s, 1H) 14.82 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 415 (M-H)-.
EJEMPLO 290A 6-H.1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadíaz¡n-3-in-7-hidroxi-4- fenilmet¡len1amino}tieno[3,2-blpir¡din-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.115 g, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con benzaldehído (0.32 g, 3.0 mmoles) en 2 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 50 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con 0.1M de HCI (20 mi) y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 290B 4-(bencilamino)-6-(1,1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-in-7- hidrox¡tienor3,2-b1p¡ridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.116 g, 0.257 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.021 mi, 0.514 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.19 mi, 0.386 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 20 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm, 3.97 (d, J = 5.54 Hz, 2H) 6.17 (t, J = 6.43 Hz, 1H) 7.08 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.21 (d, J=8.09 Hz, 1H) 7.33 (m, 4H) 7.47 (d, J = 6.62 Hz, 2H) 7.55 (t, J = 6.99 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 15.92 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 451 (M-H)\ EJEMPLO 291A 4-{ rciclohexilmetilen)aminoV-6-(1.1 -dióx¡do-4H-1.2,4- benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitienof3.2-blpiridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.115 g, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con ciclohexancarbaldehído (0.336 g, 3.0 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró 0.1 M de HCI (20 mi) se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 291B 4-f (ciciohexilmetil)amino1-6-(1.1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin- 3-il)-7-hidroxitienof3.2-blpirid¡n-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.12 g, 0.26 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.021 mi, 0.52 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.195 mi, 0.39 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 97:3 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 (m, 2H) 1.23 (m, 3H) 1.52 (m, 1H) 1.68 (m, 3H) 1.87 (m, 2H) 2.69 (m, 2H) 5.95 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.07 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.26 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.53 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.65 (d, J=6.99 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 15.91 (s, ÍH). S (APCI+) m/2459 (M + H) EJEMPLO 292A 6-(1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiaz¡n-3-in-7-hidrox¡-4-{n.3- tiazol-5-ilmetilenlamino ieno[3.2-blpiridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.115 g, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con 1 ,3-tiazol-5-carbaldehído (0.35 g, 3.0 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 140°C durante 80 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró 0.1 M de HCI (20 ml) y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 292B 6-(1,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-in-7-hidroxi-4-FM,3- tiazol-5-iimetil)amino1tienof3,2-b1piridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.137 g, 0.30 mmoles) en 7 ml de tetrahidrofurano y metanol (0.025 ml, 0.6 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.225 ml, 0.45 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 20 ml de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografio sobre gel de sílice con 95:5 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 4.34 (m, 2H) 6. 5 (t, J = 5.52 Hz, 1H) 6.97 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.20 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.54 , 1H) 7.54 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.79 (s, 1H) 9.02 (s, 1H) 15.87 (s, 1H). S (ESI-) m/z 458 (M-H)'.
EJEMPLO 293A 4-fr(3-bromofenil)metilen1amino - 6-(1.1-dióxido-4H-1,2.4- benzotiadiazin-3-il -hidroxitieno[3.2-blpiridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.115 g, 0.30 mmoles) se hizo reaccionar con 3-bromobenzaldehído (0.555 g, 3.0 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con 3 mi de acetato de etilo y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 293B 4-r(3-bromobencH)aminoT- 6-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin- 3-¡l)-7-hidrox¡tienor3.2-b1p¡r¡d¡n-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.13 g, 0.245 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.015 mi, 0.36 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.15 mi, 0.30 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 15 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm. 4.02 (m, 2H) 6.27 (t, J = 6.25 Hz, 1H) 7.08 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.20 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.32 (t, J=6.99 Hz, 1H) 7.46 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.54 (m, 2H) 7.67 (m, 2H) 7.73 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 15.90 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 529/531 ( -H)-.
EJEMPLO 294A 4-(ciclohexilidenamino)-6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3- ¡l)-7-h¡droxitienor3,2-blpir¡din-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.054 g, 015 mmoles) se hizo reaccionar con ciclohexanona (0.44 g, 4.5 mmoles) en 1 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con 3 I de éter dietílíco y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 294B 4-(ciclohexilamino)-6-(1,1-dióx8do-4H-1,2,4-benzot¡adiazin-3-íl)-7- hidroxitienor3.2-blpíndin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.051 g, 0.115mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.01ml, 0.23 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.090 mi, 0.175 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 10 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 97:3 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (m, 5 H) 1.59 (m, 5 H) 3.01 (m, 1H) 5.75 (d, J = 3.31 Hz, 1H) 7.15 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.26 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.54 (m, 1H) 7.65 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.72 (d, J=5.52 Hz, 1H) 15.93 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 443 (M-H)\ EJEMPLO 295A 4-(ciclopentilidenamino -6-(1,1-díóxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3- ¡n-7-hidrox¡t¡enof3.2-blp¡rid¡n-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.054 g, 0.15 mmoles) se hizo reaccionar con ciclopentanona (0.95 g, 11.3 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró 3 mi de éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 295B 4-(ciclopentilamino)-6-(1,1-dlóxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxitienof 3,2-blpirid¡n-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.040 g, 0.09 mmoles) en 3 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.008 mi, 0.19 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.07 mi, 0.14 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 10 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 98:2 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (m, 6H) 1.7 (m; 2H) 3.75 (m, 1H) 5.77 (d, J = 3.68 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.19 (d, J=7.72, 1H) 7.26 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.54 (m, 1H) 7.64 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 15.91 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 429 (M-H)'.
EJEMPLO 296A 4-(c8clopentilidenamino)-6-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3- il)-7-hidrox¡tienor3,2-blpirid¡n-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.054 g, 0.15 mmoles) se hizo reaccionar con cicloheptanona (0.84 g, 7.5 mmoles) en 1 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con 3 mi de éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 296B 4 -(ciclope nti lamino) -6-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxit¡enor3,2-b1piridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.06 g, 0.13 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.011 mi, 0.26 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.10 mi, 0.2 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 10 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 98:2 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.35 (m, 4H) 1.50 (m, 4H) 1.64 (fin, 3H) 1.86 (m, 1H) 2.56 (m, 1H) 5.62 (d, J = 2.94 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.26 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.53 (m, 1H) 7.64 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.72 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 15.92 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 457 (M-H)-.
EJEMPLO 297A 6-(1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-7-hidroxi-4- metilciclohexiMden1amino>tienor3.2-bl iridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.54 g, 0.15 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilciclohexanona (1.26 g, 11.25 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró 3 mi de éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 297B 6-(1.1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazín-3-in-7-hidrox¡-4- metilc¡clohexil1amino}tienor3,2-b1pirid¡n-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.060 g, 0.13 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.011 mi, 0.26 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.1 mi, 0.20 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 10 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 98:2 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se .preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d ppm. 0.86 (m; 4H) 1.08 (m, 1H) 1.29 (m, 3H) 1.60 (m, 3H) 1.93 (m, 1H) 3.04 (m, 1H) 5.76 (d, J = 3.31 Hz, 1H) 7.14 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.26 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.52 (dt, J = 8.46, 1.47 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.73 (t, J = 5.15 Hz, 1H) 15.93 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 457 (M-H)'.
EJEMPLO 298A 6-(1,1-di6xido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-3-il)-7-h¡droxi-4-fr(3R)-3- met¡lciclohexil¡den1amino)tienor3,2-b1pirid¡n-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.073 g, 0.2 mmoles) se hizo reaccionar con (3R)-3-metilciclohexanona (1.12 g, 10.0 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con 3 -mi de éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 298B 6-(1,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-in-7-h¡droxi-4-(r(3R)-3- metilc¡clohexillamino tienor3,2-blpirid¡n-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.06 g, 0.13 mmoles) en 6 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.011 mi, 0.26 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.1 mi, 0.2 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 10 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 98:2 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.86 (m, 4H) 1.0 (m, 1H) 1.29 (m, 3H) 1.60 (m, 3H) 1.93 (m, 1?) 3.04 (m, 1H) 5.76 (d, J = 3.31 Hz, 1H) 7.14 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.26 (t, J=7.54 Hz, 1H) 7.52 (dt, J = 8.46, 1.47 Hz, 1H) 7.65 ((d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.73 (t, J = 5.15 Hz, 1H) 15.93 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 457 (M-H)\ EJEMPLO 299A 6-(1.1-d¡6xido-4H-1.2.4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-rf1- etilprop¡liden)aminoT-7- idroxitienof3.2-bl ¡ridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.073 g, 0.2 mmoles) se hizo reaccionar con pentan-3-ona (0.86 g, 10.0 mmoles) en 2 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con 3 mi de éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 299B 6 -(1,1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-r(1- etilpropH)aminoT-7-hidroxitienof3.2-b1pirid¡n-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.08 g, 0.18 mmoles) en 7 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.015 mi, 0.36 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.135 mi, 0.27 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1 de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 10 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografio sobre gel de sílice con 98:2 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 (m, 6H) 1.29 (m, 4H) 3.03 (m, 1H) 5.76 (d, J=3.68 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.26 (t, J = 6.99 Hz, 1H) 7.54 (m, 1H) 7.65 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 15.95 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 431 (M-H)- EJEMPLO 300A 6-(1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-ni- feniletiliden1amlno>tienor3,2-blpiridin-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.073 g, 0.2 mmoles) se hizo reaccionar con 1 -feniletanona (1.12 g, 10.0 mmoles) en 2 mi de N,N-dimetilacetamida en tubo sellado a 135°C durante 75 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con 3 mi de éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 300B 6-(1.1-d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiadiaz¡n-3-in-7-hidroxi-4-fn- fen¡let¡HaminoVtienor3.2-blpir¡din-4(5H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.046g, 0.10 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.005 mi, 0.12 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (006 mi, 0.12 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 3horas, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 10 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 99:1 de diclorometano/metanól para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NM (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26 (m, 3H) 4. 9 (m, 1H) 5.90 (m, 1H) 7.20 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.27 (t, J = 8.46 Hz, 2H) 7.30 (m, 5H) 7.54 (m, 2H) 7.66 (d, J=8.09 Hz, 1H) 15.93 (s, 1H). S (ESI-) m/z 465 (M-H)".
EJEMPLO 301A 6-(1,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazln-3-in-7-hidroxi-4-fn- metilbutiliden1amino>tienor3,2-b1pirid¡n-5(4H9-ona El producto del Ejemplo 268D (0.073 g, 0.2 mmoles) se hizo reaccionar con pentan-2-ona (0.9 g, 10.4 mmoles) en 2 mi de N,N-dimetilacetamida en un tubo sellado a 135°C durnate 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo vacío. El residuo resultante se tituló con 3 mi de éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 301B 6-(1, 1 -dióxido, H-1.2.4-benzotiadiazirt-3-m-7-hidroxi-4-(ri- metilbutil1amino)tienor3,2-b1pirid¡n-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.070 g, 0.16 mmoles) en 1 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.013 mi, 0.32 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.12 mi, 0.24 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 10 mi de agua, y el precipitado resultante se recogió a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 99:1 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm. 0.87 (m, 6H) 1.30 (m, 4H) 3.25 (m, 1H) 5.74 (d, J=3.68 Hz, 1H) 7.13 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.26 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.54 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 15.94 (s,1H). MS (ESI-) m/z 431 (M-H)\ EJEMPLO 303A 4-{(c¡clopent¡lmetilenlamino)-6-(1,1-d¡óxido-4H-1,2,4- benzotiadiazin-3-in-7-hidroxit¡enor3,2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 268D (0.15 g, 0.41 mmoles) se hizo reaccionar con ciclopropancarbaldehído (1.0 g, 14 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en tubo sellado a 120°C durante 90 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.104 g, 60%).
EJEMPLO 303B 4-r(ciclopent¡lmetinam¡nol-6-M.1-d¡óxido-4H-1.2.4- benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitienor3.2-bTpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 269A (0.104 g, 0.25 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.020 mi, 0.5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0 de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.200 mi, 0.4 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1M de ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con 20 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 1% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm. 0.06 (m, 2H) 0.36 (m, 2H) 0.96 (m, 1H) 2.92 (d, J=6.99 Hz, 2H) 6.75 (s, 1H) 7.53 (d, J=5.52 Hz, 1H) 7.55 (m, 1H) 7.63 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.77 (m, 1H) 7.92 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.33 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 14.19 (s, 1H) 14.82 (s, 1H). MS (ESI) m/z 415 (M- )".
EJEMPLO 304A 4-(benciloxil-2-f uoro-1-nitrobenceno Se hizo reaccionar 3-fluoro-4-nitro-fenol (10 g, 0.064 mmoles) con bromuro de bencilo (8.3 mi, 0.070 mmoles), carbonato de cesio (22.7 g, 0.07 mmoles) y yoduro de tetrabutil amonio (0.05 g) en 100 mi de ?,?-dimetilformamida a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vació en 500 mi de agua destilada y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con 3 porciones de 200 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (15 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.27 (s, 2H) 7.06 (dd, J = 9.56, 2.57 Hz, 1H) 7.29 (dd, J = 13.60, 2.57 Hz, 1H) 7.44 (m, 5H) 8.17 (t, J = 9.19 Hz, 1H). ESI m/z (M + H)+ 248 EJEMPLO 304B 4-(ben ciloxi)-2-( be ncilt¡o)-1 -nitro benceno Una lechada del producto del Ejemplo 304A (15 g, 0.061 mmoles) en 100 mi de etanol, se trató con carbonato de sodio (6.41 g, 0.061 mmoles) y recaptan de bencilo (7.5 mi, 0.050 mmoles) en 50 mi de agua. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a 25°C y se vació en 800 mi de agua destilada. La lechada resultante se agitó durante 1 hora a 25°C y se filtró. El sólido amarillo resultante se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 50°C para dar el compuesto del titulo (20.53 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm .35 (s, 2H) 5.27 (s, 2H) 7.02 (dd, J = 9.19, 2.57 Hz, 1H) 7.16 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.40 (m, 1H) 8.24 (d, J = 9.19 Hz, 1H).
ESI m/z (M + H) + : 352 EJEMPLO 304C 5-(benciloxi)-2-nitrobencensulfonamida Una lechada del producto del Ejemplo 304B (5 g, 0.014 mmoles) en 50 mi de ácido acético glacial y 5.5 mi de agua a 0°C se hizo burbujear con gas de cloro durante 10 minutos, y se agitó durante de 30-45 minutos adicionales. La mezcla de reacción se vació en 200 g de agua de hielo, se agitó durante 30 minutos, y se extrajo con dos porciones de 100 mi de diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se enfriaron en un baño le hielo a aproximadamente 5°C y se agregaron 40 mi de hidróxido de amoniaco acuoso concentrado lentamente dando como resultado una espumación y un burbujeo cuando se agregó el amoniaco. Después de 30 minutos, se disminuyó el burbujeo y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 100 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de 1N de ácido fosfórico, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3.85 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.28 (s, 2H) 7.44 (m, 6H) 7.63 (d, J = 2.94 Hz, 1H) 7.79 (s, 2 H) 8.01 (d, J=8.82 Hz, 1H). ESI m/z (M + H)+ 309.
EJEMPLO 304D 2-amino-5-(benciloxi)bencensulfonamida El producto del Ejemplo 304C (3.85 g, 0.0125 mmoles) se trató con polvo de hierro (4.3 g, 0.077 mmoles, 6.15 equivalentes) y cloruro de amoniaco (4.4 g, 0.082 mmoles) en 100 mi de metanol y 50ml de agua, y se agitó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de papel filtro acanalado y se lavó con metanol caliente. El filtrado se concentró bajo presión reducida a un semisólido blanco que se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (2.5 g). H NMR (300 MHz, DMSO-dB) d ppm 4.98 (s, 2H) 5.46 (s, 2H) 6.76 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.01 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 2.94 Hz, 1H) 7.23 (s, 2H) 7.37 (m, 5 H). ESI m/z (M + H)+ 279. ESI m/z (M-M)~ 277.
EJEMPLO 304E 1-amino-N-r2-(am¡nosulfonil)-4-(benciloxi)fen¡n-4-hidroxi-2-oxo- 1.2-dihidroquinolin-3-carboxamida Los productos del Ejemplo 304D (4.0 g, 14.37 mmoles) y del Ejemplo 226C (2.42 g, 7.20 mmoles) en 50 mi de tolueno se hicieron reaccionar a 118°C durante 4 horas. La mezcla se filtró cuando aún estaba caliente y el sólido se secó para producir el compuesto del titulo (3.13 g, 90%). MS (ESI-) miz 479 (M-H)\ H N R (300 MHz, D SO-d6) d ppm 5.20 (s, 2H) 5.76 (s, 2H) 7.40 (m, 10 H) 7.84 (m, H) 8.02 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 12.31 (s, 1H) 16.41 (s, 1H).
EJEMPLO 304F 1 -amino-3-r7-(benciloxi)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4¦benzotiad¡azip-3-i?- 4-hidrox^quinolin-2(1^^)-ona El producto del Ejemplo 304E (3.13 g, 6.51 mmoles) se suspendió en 50 mi de solución de hidróxido de potasio al 50%, se calentó a 125°C durante 24 horas, después a 40°C durante 24 horas. La mezcla se vació en hiero y 1 M de ácido clorhídrico, se filtró y se secó para dar el compuesto del titulo (2.03 g, 67%). MS (ESI-) m/z 461 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz; DMSO-d6) d ppm 5.18 (s, 2H) 5.33 (s, 2H) 7.06 (m, 1H) 7.25 (m, 3H) 7.43 (m, 6H) 7.69 (d, J=7.72 Hz, 1H) 8.06 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 16.31 (s, 1H).
EJEMPLO 304G 3-f7-(bencHoxi)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazí n-3-il1-1 (c¡clobutilidenamino)-4-hidroxiquinol¡n-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 304F (0.285 g, 0.62 mmoles) en 1.5 mi de ?,?-dimetilacetamida se hizo reaccionar con ciclobutanona (0.85 mi, 10.9 mmoles) en un tubo sellado en un reactor de microondas a 130°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a 25°C, se concentró bajo una corriente de nitrógeno calentado a través de una múltiple calentado a 165°C y el residuo resultante se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.178 g, 56%).
EJEMPLO 304H 3-r7-(benciloxi)-1.1 -dióxido-4H-1.2.4-benzot¡adiaz¡n-3-¡n-1 - (ciclobutilamino)-4-hidroxiqu¡nolin-2f 1 H)-ona El producto del Ejemplo 304G (0.178 g, 0.35 mmoles) en 3 mi de tetrahidrofurano a 0°C se trató con metanol (0.025 mi, 0.70 mmoles), seguido por la adición gota a gota de una solución de 2.0 M de borohidruro de sodio en tetrahidrofurano (0.260 mi, 0.52 mmoles), se agitó a 25°C durante una hora, y se diluyó con 1N de HCI. El precipitado resultante se filtró y se secó. El sólido se disolvió en tetrahidrofurano y se adsorbió sobre gel de sílice a través de evaporación a sequedad. El sílice resultante se cargó en un paquete sep pack de 2 g de Alltech y se eluyó con diclorometano para dar e el compuesto del titulo (0.059 g, 33%). S (ESI-) m/z 515 (M-H)~.1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.55 (m, 1H) 1.71 (m, 1 H) 2.04 (m, 4H) 3.77 (m, 1H) 5.26 (s, H) 6.57 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.45 (m, 8H) 7.64 (d, J = 9.56Hz, 1H) 7.88 (m, 1H) 8.05 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.17 (m, 1H).
EJEMPLO 3041 1- (ciclobutilamino)-4-hidroxi-3-í7-hidroxi-1.1-dióxido-4H-1,2,4- benzotiadiazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 304H (0.059 g, 0.11 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano se hizo reaccionar con 50 mg de óxido de platino bajo una atmósfera de nitrógeno a 25°C durante 20 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (0.048 g, 100%). MS (ESI-) m/z 425 (M-H)\ EJEMPLO 304J 2- ( 3-ri-(cic obutilamino}-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3- ¡M-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-7-H}oxi)acetamida El producto del Ejemplo 3041 (0.048 g, 0.11 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0.15 g, 0.45 mmoles), bromoacetamida (0.026 mi, 0.18 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio a 25°C durante 3 horas. La reacción se concentró bajo una. corriente de corriente de nitrógeno de nitrógeno calentado a través de un múltiple calentado a 165°C y el residuo resultante se trituró con agua, se filtró y se secó. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo caliente, se filtró y se secó para dar el compuesto del titulo (0.020 g, 37%). MS (ESI-) m/z 482 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.59 (m, 2H) 1.99 (m, 4H) 3.60 (m, 1H) 4.49 (s, 2H) 6.08 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 7.05 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.20 (m, 3H) 7.40 (s, 1H) 7.50 (m, 1H) 7.65 (m, 2H) 8.05 (m, 2H) J = 7.72 Hz, 1H) 16.25 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.9 (m, 1H) 1.99 (m, 4H) 3.61 (m, 2H) 4.49 (s, 2H) 6.08 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 7.05 (m, 1H) 7.21 (m, 2H) 7.40 (s, 2H) 7.50 (m, 1H) 7.64 (m, 2H) 8.06 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H) 8.32 (s, 1H).
EJEMPLO 305A 3-r7-(bencilox¡ -1.1-d¡óxido-4H-1,2.4-ben2otiadiazin-3-in-1- (ciclopentilidenamino)-4-hidrox¡quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 304F (0.284 g, 0.61 mmoles) y ciclopentanona (0.80 mi, 9.04 mmoles) en 2 mi de N,N-dimetilacetamida se hizo reaccionar a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas en un tubo sellado. La reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno calentado a través de un múltiple calentado a 165°C. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.210 g, 65%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 (m, 2H) 1.87 (m, 2H) 2.16 (m, 2H) 2.71 (m, 2H) 5.18 (s, 2H) 7.31 (m, 11H) 8.10 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 16.22 (s, 1H).
EJEMPLO 305B 3-r7-(benciloxi)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-iH-1 - (ciclopentilamino)-4-hidroxiqu¡nol¡n-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 305A (0.21 g, 0.40 mmoles) en 3 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.030 mi) a 0°C se hizo reaccionar con borohidruro de litio (solución de 2.0 M en tetrahidrofurano, 0.30 mi, 0.60 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, después se diluyó con 1 M de ácido clorhídrico y se filtró. El producto se purificó a través de la disolución en tetrahidrofurano, absorbiéndose sobre gel de sílice, cargando en un paquete Sep-pack de 2g de Alltech y eluyendo con diclorometano. El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (0.124 g, 59%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (m, 4H) 1.79 (m, 2H) 2.55 (m, 2H) 3.94 (m, 1H) 5.26 (s, 2H) 6.23 (m, J = 6.99, 4.04 Hz, 1H) 7.43 (m, 8 H) 7.69 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 7.87 (m, 1H) 8.09 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.16 (d, J=6.62 Hz, 1H) 14.08 (s, 1H) 15.18 (s, 1H).
EJEMPLO 305C 1 -(c¡clopentílamino)-4-hidroxi-3- 7-hidroxi-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4- benzotiadiazin-3-il)-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 305B (0.122 g, 0.23 mmoles) en 15 mi de tetrahidrofurano se hizo reaccionar con una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono, una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%, y formeato de amoniaco (0.080 g, 1.27 mmoles) a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (0.10 g, 100%). MS (ESI-) m/z 439 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 1.54 (m, 4H) 1.78 (m, J=2.94 Hz, 2H) 2.58 (m, 2H) 3.91 (m, 1H) 6.25 (m, 1H) 7.13 (m, 2H) 7.45 (m, 1H) 7.54 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 7.85 (m, 1H) 8.12 (m, 2H) 10.45 (s, 1H) 14.00 (s, 1H) 15.25 (s, 1H).
EJEMPLO 305D 2-({ 3-M -(ciclopentilamíno)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3- ??-1 ,1 -d¡óx¡do-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-il)oxi)acetamida El producto del Ejemplo 305C (0.10 g, 0.23 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0.30 g, 0.92 mmoles), 2-bromoacetamida (0.050 g, 0.37 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en 5 mi de ?,?-dimetilformamida a 25°C durante 2 horas. La reacción se concentró a la mitad del volumen bajo una corriente de nitrógeno calentada a través de un múltiple calentado a 165 0 C. La solución resultante se diluyó con agua y el precipitado se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.095 g, 85%). MS (ESI-) m/z 496 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.52 (m, 6H) 1.76 (m, 2H) 3.70 (m, 1H) 4.47 (s, 2H) 5.68 (d, J = 4.88 Hz, 1H) 7.03 (t, J = 7.63 Hz, 1H) 7. 0 (m, 5H) 7.46 (t, J = 7.32 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 8.06 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 16.15 (s, 1H).
EJEMPLO 306A 3-r7-(benciloxi)- 1 ,1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-in-1 - (ciclohexilidenamino)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 304G, substituyendo ciclohexanona por ciclobutanona.
EJEMPLO 306B 3-r7-(benciloxn- 1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-iH-1- (ciclohexilidenamino)-4-h¡droxiqu¡nolin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 304H, substituyendo el producto del Ejemplo 306A por el producto del Ejemplo 304G (0.11 g, 78%).
EJEMPLO 306C 1 -(ciclohex¡lam¡no)-4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1 -dióxido-4H-1.2.4- benzotiadiazin-3-il)-qu¡nolin-2(1H)-ona compuesto del título se preparó de acuerdo procedimiento del Ejemplo 305C substituyendo el producto del Ejemplo 306B por el producto del Ejemplo 305B (39 mg, 42%).
EJEMPLO 306D 2-({3-M -(ciclohexilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-2- ill- ,1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-tl}oxi)acetamida El producto del Ejemplo 306C (13 mg, 0.028 mmoles) en 5 mi de ?,?-dimet'ilformamida se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0.0137 g, 0.114 mmoles) en 2-bromoacetamida (0.008 g, 0.058 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 304J para dar el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.36 (m, 10 H) 2.96 (bs, 1H) 4.49. (s, 2H) 5.67 (d, J=4.04 Hz, 1H) 7.04 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.20 (m, 3H) 7.40 (s, 1H) 7,47 (m, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.74 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.05 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 16.26 (s, 1H). (ESI-) m/z 510 (M-H)\ m/z 532 ( + Na-H)".
EJEMPLO 307 4-r(2-cloro-1.3-tiazol-5-inmetin-7-hidroxi-6-(7-hidroxi-1,1-dióxido- 4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)tienof3,2-blpiridin-5(4H -ona EJEMPLO 307A f7-(benciloxi)- 1.1 -dióxido- H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-¡nacetato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1C substituyendo el producto del Ejemplo 304Dd por 2-amino-bencensulfonamida.
EJEMPLO 307B (7-h¡droxi-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il) acetato de etilo El producto del Ejemplo 307A (1.42 g, 3.79 mmoles) en 60 mi de tetrahidrofurano se hizo reaccionar con paladio sobre carbono al 10% (0.2 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas e 25°C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida a un aceite. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.8 g).
EJEMPLO 307C f 1.1 -dióxido-7-r(triisopropíls¡linox¡l-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3- iDacetato de etilo El producto del Ejemplo 307B (0.1 g, 0.352 mmoles) se hizo reaccionar con 2,6-lutidina (0.045 g, 0.387 mmoles) y trifluorometansulfonato de triisopropiio (0.1 mi, 0.387 mmoles) en 10 mi de diclorometano a 5°C durante 3 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con 1N de ácido fosfórico acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0.13 g, 84%).
EJEMPLO 307D 4-r(2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metiH- 6-{1.1 -dióxido- 7r(triisopropilsilil)oxi1-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}-7- hidroxitienor3,2-blpiridin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo el producto del Ejemplo 140A por el producto del Ejemplo 1B y substituyendo el producto del Ejemplo 307C por el producto del Ejemplo 1C (0.29 g, 66%). MS (ESI-) m/z 649 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (d, J = 7.35 Hz, 18H) 1.28 (m, 3H) 5.63 (s, 2H) 7.22 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.31 (dd, J = 8.82, 2.94 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.42 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 14.05 (s, 1H) 14.96 (s, 1H).
EJEMPLO 307E 4-rf2-cloro-1.3-tiazol-5-il)met¡n-6-(7-hidroxi-1.1-dióxido-4H-1,2,4- benzotiadiazin-3-ilUienor3,2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 307D (0.235 g, 0.36 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se hizo reaccionar con fluoruro de tetrabutilamino en tetrahidrofurano (1M, 0.43 mmoles) a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de agua y se ajustó a un pH de 2 con 1M de HCI y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.15 g, 84%). MS (ESI-) m/z 493 (M-H)'. La sal de sodio del compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.63 (s, 2H) 7.17 (s, 1H) 7.20 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.42 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 10.42 (s, 1H) 13.95 (s, 1H) 15.10 (s, 1H).
EJEMPLO 308 2-r(3-^4-r(2-cloro-1,3-tiazol-5-inmet¡n-7-hidroxi-5-oxo-4.5- dihidrotienof3,2-b1piridin-6-il -1.1-dióxido-4H-1.2.4- benzotiadiazin-7-il)oxilacetamida El producto del Ejemplo 307E (0.065g, 0.13 mmoles) en 5 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0.171 g, 0.53 mmoles) y 2-bromoacetamida (0.036 g, 0.26 mmoles) a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración para dar el compuesto del título (0.036 g, 50%) MS (ESI-) m/z 550 (M-H)". La sal de sodio del compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.60 (s, 2H) 5.63 (s, 2H) 7.38 (t, J = 2.21 Hz, 1H) 7.42 (d, J=2.94 Hz, 1H) 7.44 (s, 1H) 7.69 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.85 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.42 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 14.04 (s, 1H) 14.99 (s, 1H).
EJEMPLO 309A 1 -Bencil-4-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en D. R. Bucle, B.C. Cantello, H. Smith, B.A. Spicer, Journal of Medicinal Chemistry, 18, 726-732 (1975).
EJEMPLO 309B 1-Bencil-3-(bis-metilsulfan¡h-1H-quinolin-2,4-diona Una suspensión de hidruro de sodio (0.75 g, 16 mmoles) en 20 mi de ?,?-dimetilformamida a 0°C se agregó a una solución del producto del Ejemplo 309A (2 g, 7.97 mmoles) en 30 mi de N,N-dimetilformamida durante 30 minutos. La mezcla de color rojo-naranja se calentó a 25°C y se agitó durante 30 minutos mientras se desarrolló un color violeta. La reacción después se calentó a 50°C durante 2 horas y se enfrió a 25°C durante 30 minutos. Se agregó disulfuro de carbono (1.13 mi, 16 mmoles) a la mezcla. La mezcla se calentó a 50CC durante 2 horas (se desarrolló un color rojo-café) y se enfrió a 25°C durante 30 minutos. La reacción se extinguió con regulador de pH de fosfato (10 mi, pH = 7) y la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con regulador de pH de fosfato pH 7 y acetato de etilo/hexanos (1:1), los sólidos color naranja resultantes se recolectaron a través de filtración, se lavaron con hexanos y se secaron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (1.76 g, 62%). 1H N R (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.65 (s, 6H) 5.43 (s, 2H) 7.06 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.14 (m, 1H) 7.28 (m, 5 H) 7.43 (m, 1H) 8.24 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H).
EJEMPLO 309C 4-(benciltio)-5-nitrotiofen-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Stanetty, P. y otros, Journal of Heterocyclic Chemistry, 36, 761-765 (1999).
EJEMPLO 309D f4-(bencilt¡o)-5-nitrotien-3-¡nmetanol El producto del Ejemplo 309C (5 g, 16.2 mmoles) en 150 mi de diclorometano a -40°C se hizo reaccionar con hidruro de diisobutilaluminio (1 en diclorometano, 36 mi, 2.2 equivalentes) adicionado gota a gota. La reacción se agitó durante 15 minutos después de completar la adición, se extinguió con un solución de tartrato de potasio de sodio acuoso al 10% y se agitó a 25°C durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se filtró a través de celite ® (tierra diatomácea) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con una columna Biotage-40s eluyendo con 2:98 metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un aceite (4.32 g, 95%). 1H NNM (300 MHz, CDCI3) d ppm 4.21 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.23 (m, 2H) 7.40 (s, 1H).
EJEMPLO 309E 3-(benciltio)-4-r(metoximetoxi)metil-2-nitrotiofen El producto del Ejemplo 309D (3.9 g, 13.9 mmoles) en 8 mi de diclorometano se hizo reaccionar con diispropiletilamina (7.42 mi, 3 equivalentes) y cloruro de metoximetilo (2.38 mi, 2.25 equivalentes= a 25°C durante 16 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con una columna Biotage-40m con diclorometano para dar el compuesto del título como un aceite amarillento, (4.32 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 3.36 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.40 (s, 1H).
EJEMPLO 309F 4-f(metoximeto í)metin-2-nitrotiofen-3-sulfonamida El producto del Ejemplo 309E (4 g, 12.3 mmoles) en 70 mi de diclorometano y 35 mi de 1N de ácido clorhídrico acuoso a 0°C se hizo reaccionar con gas de cloro burbujeado lentamente durante un período de 0.5 horas, después se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno para remover el exceso de cloro y se trató con bisulfuro de sodio sólido (11g) agregado lentamente a la mezcla con agitación durante 5 minutos. Se agregaron 15 mi de diclorometano y 15 mi de agua, la capa orgánica se separó y se eludió a través de 40 g de una mezcla de 50:50 de MgS04/Na2S04. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Una solución de 4.7 g del concentrado en 100 mi de diclorometano a -40°C se hizo burbujear con gas de amoniaco durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales, se purgó con gas nitrógeno para disipar el exceso de amoniaco y se concentró bajo presente invención. El concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-40s con 5:95 de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un aceite (2.3 g, 66%). H NMR (300 Hz, CDCI3) d ppm 3.31 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.88 (s, 1H).
EJEMPLO 309G 2-amino-4-[(metoximetoxi)metilltiofen-3-sulfonámida El producto del Ejemplo 309F (1.8 g, 6.4 mmoles) se hizo reaccionar con polvo de hierro (1.43 g, 4 equivalentes) en 70 mi de ácido acético a 50°C durante 7.5 horas, después se concentró bajo presión reducida. Una lechada del residuo en 60 mi de metanol/diclorometano al 5% y 6 mi de agua se filtró a través de 20g de gel de sílice y además se enjuagó con 300 mi de metanol/diclorometano. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12s eluyendo con 2.5:97.5 de metanol:diclorometano para dar el compuesto del título (1 g, 62%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.30 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.94 (s, 2H).
EJEMPLO 309H 1-Bencil-4-hidroxi-3-{7-fímetoximetoxi)metin- ,1 -dióxido-4H- t¡enor2.3-bU1.2.41t¡adiaz¡n-3-il}quínolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 309G (35 mg, 0.14 mmoles) y el producto del Ejemplo 309B (50 mg, 0.14 mmoles) se hicieron reaccionar en 3 mi de tolueno a 100°C durante 3 horas. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con tolueno y éter dietílico para dar el compuesto del título (52 mg, 73.3%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.26 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.28 (m, 7 H), 7.43 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.09 Hz, 1H).
EJEMPLO 310 1 -Bencil-4-hidrox¡-3-r7-(h¡droximet¡n-1.1-díóxido-4H-tienoí2.3-e1 ? ,2.41tiadiaz¡n-3-¡nauinolin-2(1 H)-ona Una suspensión del producto del Ejemplo 309H (46 mg, 0.09 mmoles) en 2.5 mi de 6N de ácido clorhídrico acuoso y 5 mi de tetrahidrofurano se calentó a 70°C durante 4 horas, se enfrió a 25°C y se dejó en reposo durante 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua y éter dietílico para dar el compuesto del título (39 mg, 92.8%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 4.63 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.31 (m, 6H), 7.41 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.91 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.09, 1.47 Hz, 1H).
EJEMPLO 311A N-(ter-but»n-5-c orot»ofen-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Unterhalt, B. Moghaddam, S. Pharmazie, 1994, 49, 115-117.
EJEMPLO 311B 3-azido-N- ter-butil -5-clorotiofen-2-sulfonamida Una solución del Ejemplo 311A (1.01 g, 3.99 mmoles) en 32 mi de tetrahidrofurano a -78°C se trató con la adición gota a gota de sec-BuLi (1.4 M en hexano, 1.2 equivalentes). La reacción se calentó a -20°C y se agitó durante 30 minutos, se trató con una solución de 1 equivalente de azida de tosilo en 7 mi de tetrahidrofurano a -20°C, se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 30% de diclorometano en hexano a 100% de diclorometano para dar aproximadamente una mezcla de 2:1 del material de partida para el compuesto del título.
EJEMPLO 311C 3-Amino-5-c oro-N-isopropiltiofen-2-sulfonamida Una solución del producto del Ejemplo 311 B (0.739 g) en 20 mi de tolueno y bromuro hexadeciltributilfosfonio (0.128 g, 0.25 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de borohidruro de sodio (0.109 g, 2.9 mmoles) en 0.80 mi de agua. La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas y a 5°C durante 72 horas. La reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1N de hidróxido de sodio acuoso, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 1:1 de hexanos/diclorometano a 100% de diclorometano para dar el compuesto del título (0.252 g, 23%). H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 6.36 (s, 1H) 4.93 (br s, 2H) 4.60 (br s, 1H) 1.30 (s, 9H).
EJEMPLO 311D Sal de trif luoroacetato de 3-Amino-5-cloro-N-isopropiltiofen-2- sulfonamida El producto del Ejemplo 311C (0.0998 g) en 3.9 mi de ácido trifluoroacético se agitó a 25°C durante 18 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se azeotropó tres veces con acetato de etilo para dar el compuesto del título como una sal de trifluoroacetato (0.160 g). 1H NMR (300 MHz,- CDCi3) d ppm 6.41 (s, 1H) 5.22 (br s, 2H) 4.84 (br s, 2H).
EJEMPLO 311E 1 -Benc¡l-3-(6-cloro-1,1-dlóxido-4H-tienor3.2-eU1,2-4ltiadiazin-3- il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 309H, substituyendo el producto del Ejemplo 311D por el producto del Ejemplo 309G, en la presencia de 3 equivalentes de diisopropiletilamina. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 16.97 (s, 1H) 8.11 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.20 (m, 9 H) 5.40 (s, 2H).
EJEMPLO 312A 5-Bromo-4-n¡tro-1 H-imidazol Se hizo reaccionar 4-bromo-1 H-imidazol (2.0 g, 13.6 mmoles) con ácido nítrico concentrado (0.947 mi, 14.96 mmoles) en 20 mi de ácido sulfúrico concentrado a 110°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a 25°C, y se vació en 200 mi de agua de hielo. El precipitado blanco resultante que se formó se recolectó a través de filtración para dar el compuesto del título (2.3 g, 87%). MS (ESI-) m/z 191 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm. 7.99 (s, 1H).
EJEMPLO 312B 1-Bencil-5-bromo-4-nitro-1 H-imidazol Una solución del producto del Ejemplo 312A (2.3 g, 11.98 mmoles) en 40 mi de ?,?-dimetMformamida a 25°C se hizo reaccionar con bicarbonato de sodio (2.0 g, 2.4 mmoles) y la adición gota a gota de bromuro de bencilo (1.58 mi, 13.17 mmoles). La reacción se agitó durante 12 horas adicionales a 25°C. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de fase inversa sobre una columna C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% de ácido trifluoroacético (5:95 a 100) para dar el compuesto del título (1.63 g, 48%). MS (ES1 + ) m/z 284 (M+H)+. 1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.38 (s, 2H), 7.24-7.42 (m, 5H), 8.28 (s, 1H).
EJEMPLO 312C 1 -bencil-4-nitro-1 H-imidazol-5-tiolato de amoniaco Una solución del producto del Ejemplo 312B en 16 mi de 5N de hidróxido de amoniaco y 10 mi de d'ioxano a 35°C se hizo burbujear con gas de sulfuro de hidrógeno durante 15 minutos. El frasco de reacción después se selló y la agitación continuó durante 1 hora. La reacción se purgó con gas nitrógeno durante 10 minutos y se concentró bajo para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 312D Cloruro de 1 -benc¡l-4-nitro-1 H-imidazol-5-sulfonilo Una solución del producto del Ejemplo 312C en 20 mi de 1N de HCI y 10 mi de dioxano a 30°C se hizo burbujear con gas de cloro durante 15 minutos. El frasco de la reacción se selló y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La adición de cloro se repitió como anteriormente y la mezcla de reacción se agitó durante una hora más. La reacción se enfrió en un baño de hielo. Se agregó agua fría a la reacción y e precipitado resultante se recolectó a través de filtración para dar el compuesto del título (1.51 g, 87% para dos pasos). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.57 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.74 (s, 1H).
EJEMPLO 312E 1 -bencil-4-nitro-1 H-imidazol-5-sulf onamida Una solución del producto del Ejemplo 312D (1.5 g, 4.97 mmoles) en 25 mi de dioxano a 25°C se hizo burbujear con gas de amoniaco durante 10 minutos. El frasco de la reacción se selló y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. Este proceso anterior se repitió. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se lavó con agua fría varias veces para dar el compuesto del título (1.27 g, 90%). MS (ESI-) m/z 281 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.61 (s, 2H), 7.26-7.42 (m, 5H), 8.17 (s, 1H).
EJEMPLO 312F 4-amino-1-bencil-1 H-imídazol-5-sulfonamida Una solución del producto del Ejemplo 312E (434 mg, 1.54 mmoles) en 4.3 mi de ácido acético y 4.3 mi de dioxano se hizo reaccionar con polvo de hierro (343 mg, 6.15 mmoles) a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se filtró a través de. una almohadilla de celite® (tierra diatomácea) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de diclorometano y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografio sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol en diclorometano (5%) para dar el compuesto del título (180 mg, 46%). MS (ESI + ) m/z 282534 (M + H) + .1H MR (300 Hz, D SO-d6) d ppm 5.24 (s, 2H), 7.22-7.39 (m, 5H), 7.43 (s, 1H).
EJEMPLO 312G 1 -bencil-3-(7-bencil-1 ,1 -dióxido-4,7-dihidro¡m¡dazolf4,5-eU1 ,2- 4Uiadiazin-3-il)-4-hidrox¡quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 312F (152 mg, 0.602 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 309B (214 mg, 0.602 mmoles) en 8 mi de tolueno a 100°C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a 25°C y se diluyó con hexanos. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración. El residuo se cromatografio sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-2% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (155 mg, 50%). MS (ESI + ) m/z 512 (M + H) + . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.42 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 7.22-7.44 (m, 11H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 8.20-8.23 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
EJEMPLO 313 1 -bencil-3-( ,1 -dióxido-4,7-dih¡droimidazoir4,5-eU1.2-41 ti ad i azi n- 3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 312 (19.35 mg, 0.0378 mmoles) en 2.5 mi de sulfóxido de dimetilo se hizo reaccionar con una solución de ter-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1M, 0.265 mi, o.265 mmoles) a 25°C durante 12 horas. La reacción se extinguió a través de la adición de solución de cloruro de amoniaco acuoso saturado y se extrajo con diclorometano. La capa acuosa se hizo básica con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna C18 de fase inversa eluyendo con 5% - 100% de acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% de ácido trifluoroacético para dar el compuesto del título (17 mg, 81%). MS (ESI-) m/z 420 (M-H)". 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)/CF3COOD) d ppm 5.6 (s, 2H), 7.17-7.27 (m, 5H), 7.357.40 (t, J = 7.64Hz, 1H), 7.51-7.63 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.69-7.73 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.0-8.01. (m, 1H), 8.18-8.20 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H).
EJEMPLO 314 N2-(3-r4-h¡drox¡-1-(3-metilbutill-2-oxo-1.2-dihidro-1.8-naftiridin-3- ,1 -di óxido -4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-il}bencilamida Una solución del producto del Ejemplo 206 (10.8 mg, 0.023 mmoles) en 0.6 mi de ácido sulfúrico concentrado se trató con la adición lenta de 0.1 mi de agua y la solución amarilla se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vació sobre hielo, el pH de ajustó a un pH de 9 con 50% de NaOH y una solución de bicarbonato de sodio acuosa. La mezcla se extrajo con 3 porciones de 20 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (9.1 mg, 83%). MS (ESI-) m/z 483 (M-H)'. H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.49 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 3.63 (d, J = 5.52 Hz, 2H) 4.30 (m, 2H) 6.23 (br s, 1H) 6.69 (s, 1H) 6.87 (d, J = 7.35 Hz, 1H). 7.12 (s, 3H) 7.42 (s, 1H) 8.36 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.52 (s, 1H) 15.62 (br s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.96 (d, J=6.62Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 3.62 (d, J=5.88 Hz, 2H) 4.29 (m, 2H) 6.20 (m, 1H) 6.68 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 6.86 (m, 1H) 7.41 (m, 3H) 8.35 (dd, J=7.72, 1.84 Hz, 1H) 8.50 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H) 15.63 (s, 1H).
EJEMPLO 315A 1 -butil-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona Una lechada del producto del Ejemplo 89A (3.24 g, 11.16 mmoles) en 100 mi de 2N de hidróxido de sodio se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 10°C y se trató gota a gota con ácido clorhídrico concentrado a un pH constante de 3. El sólido blanco resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (2,47 g, cuantitativo). MS (APCI + ) m/z 219 ( + H)+.1H N R (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.32 (m, 2H) 1.57 (m, 2H) 4.31 (m, 2H) 5.89 (s, 1H) 7.27 (dd, J=7.72, 4.78 Hz, 1H) 8.23 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.64 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 1H) 11.61 (s, 1H).
EJEMPLO 315B 3-fb¡s(metiltio)metilen1-1-butil-1.8-naftiridin-2.4( H.3H)-diona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 309B substituyendo el producto del Ejemplo 315A por el producto del Ejemplo 309A. 1H NMR (300 MHz, CDCCI3) d ppm 0.97 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.44 (dd, J = 1 5.44, 7.35 Hz, 2H) 1.69 (m, 2H) 2.64 (s, 6H) 4.39 (m, 2H) 7.10 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 8.45 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 4.60, 2.02 Hz, 1H).
EJEMPLO 315C 1 -butil-4-hidroxí-3 7-r(metoximetoxi)metiM-1,1-dióxido-4H-tieno- G2.3-ß?G1.2.4Uiadiazin-3-m-1,8-naftiridin-2(im-ona El producto del Ejemplo 309G (110 mg, 0.43 mmoles) y el producto del Ejemplo 315B (140.6 mg, 0.43 mmoles) se hicieron reaccionar en 5 mi de tolueno a 100°C durante 3 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12m eluyendo con 1:99 de metanol:diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (114 mg, 54.6%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz,CDCCI3) d, ppm 1.00 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 4:56. (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.09, 4.41Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H), 15.06 (s, 1H), 15.11 (s, 1H).
EJEMPLO 316 1-butil-4-h¡droxi-3-r7-(hidroxietil)-1.1-dióxido-4H-tienor2,3-el G1.2.41tíadiazin-3-in-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 315C (92 mg, 0.19 mmoles) se hizo reaccionar con 4 mi de 6N de ácido clorhídrico acuoso y 8 mi de tetrahidrofurano a 70°C durante 3 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida para remover el tetrahidrofurano, y se trató con 5 mi de metanol. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (65 mg, 77.8%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 Hz, CDCI3) d ppm 1.00 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.47 (dd, J = 15.26, 7.54Hz, 2H), 1.73 (m, 2H) 4.57 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.07 (s,1H), 7.37 (dd, J = 8.09, 4.78 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.60, 2.02 Hz, 1H), 14.94 (s, 1H), 15.24 (s, 1H).
EJEMPLO 317A 4-(aminosulfonil)-5-nitrotiofen-3-carboxilato de metilo Una solución del producto del Ejemplo 309A (2 g, 6.5 mmoles) en 38 mi de diclorometano y 21 mi de 5N de ácido clorhídrico acuoso a 0°C se hizo burbujear con gas de cloro durante 30 minutos. El frasco de la reacción se selló y se agitó durante 1 hora más. El gas nitrógeno se hizo burbujear a trabes de la reacción para disipar el cloro, seguido por la adición de bisulfuro de sodio sólido (5.12 g) con agitación durante 5 minutos. Se agregaron 10 mi de diclorometano y 10 mi de agua a la reacción. La capa orgánica se separó y se eludió a través de 20 g de una mezcla de 1:1 de sulfato de magnesio y sulfato de sodio. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se trituró con hexanos para dar el cloruro de sulfonilo como un sólido blanco (1.8 g, 87%). Una solución del 1.5 g del cloruro de sulfonilo crudo en 15 mi de diclorometano a -40°C se hizo burbujear con gas de amoniaco durante un período de 5 minutos. El frasco de la reacción se selló y se agitó durante 15 minutos más. Se hizo burbujear gas nitrógeno en la mezcla de reacción para disipar el amoniaco. La reacción se concentró bajo presión reducida mientras de mantuvo la temperatura por debajo de 0°C. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-40s eluyendo con una mezcla de 5% de 20n mi de metanol:diclorometano y 20 mi de hexanos para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.75 g, 54%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 3.81 (s, 3H), 7.88 (s, 2H, 8.31 (s, 1H).
EJEMPLO 317B 5-amino-4-(aminosulfonil)tiof en-3-carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 317A (0.75 g, 2.86 mmoles) se hizo reaccionar con polvo de hierro (0.64 g, 4 equivalentes) en 30 mi de ácido acético a 50°C durante 7.5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se formó en remojó en 5% de metanoLdiclorometano (20 mi) y 20 mi de agua y se filtró a través de una columna corta de 20 g de gel de sílice que se lavó con 200 mi de metanol:diclorometano al 5%. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12s eluyendo con 1:1 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.527 g, 78%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm. 3.77 (s, 3H), 6.84 (s, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.28 (s, 1H).
EJEMPLO 317C 1 ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihid roquín olin -3- il)-4H-tienor2,3-eU1 ,2,4 iadiazin-7-carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 317B (180 mg, 0.76 mmoles) y el producto del Ejemplo 309B (270 mg, 0.76 mmoles) se hicieron reaccionar con 15 mi de tolueno a 100°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a 25°C y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con tolueno y éter dietílico para dar el compuesto del título (302 mg, 80%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.85 (s, 3H), 5.61 (s, 2H), 7.29 (m, 5 H), 7.40 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.21 (d, J=7.72 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).
EJEMPLO 318 1,1-dióxido de ácido 3-(1 -bencM-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidroqu¡nolin-3-iO-4H-tienor2,3-elr1.2.41tiadiazin-7-carboxílico El producto del Ejemplo 317C (90 mg, 0.09 mmoles) se hizo reaccionar con una solución de 0.8n mi de 1N de hidróxido de sodio acuoso (0.8 mi, 4.4 equivalentes) en 2 mi de etanol a 70°C durante 1.5 horas. La reacción se filtró y el filtrado se acidificó con 0.8 mi de ácido clorhídrico acuoso. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para dar el compuesto del título (80 mg, 91.5%). 1H NMR (300 MHz; D SO-d6) d ppm 5.62 (s, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.42 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H). La sal disódica del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D substituyendo dos equivalentes de hidróxido de sodio por un equivalente de hidróxido de sodio.
EJEMPLO 319 1 ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih¡droquinolin-3- il)-4H-tienoí2.3-eiri .2.41tiadiazin-7-carboxamida El producto del Ejemplo 317A (25 mg, 0.05 mmoles) se suspendió en 1 mi de hidróxido de amoniaco y se calentó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se concentró bajo presión reducida para remover el exceso de amoniaco, y se agregó una solución de 0.8 mi de 1N de ácido clorhídrico, 1 mi de MeOH, y 3 mi de agua a la mezcla de reacción. Ei precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para dar el compuesto del título (19 mg, 78.4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.62 (s, 2H), 7.30 (m, 7 H), 7.41 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.22 (m, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
EJEMPLO 320A 3-f7-(benci oxn-1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazín-3-in-1- {íc¡cloprop¡lmetH1am¡no)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 304F (0.800 g, 1.73 mmoles) y ciclopropan carboxaidehído (1.50 mi, 20.76) en 2 mi de N,N-dimetilacetamida se hizo reaccionar a 120°C durante 60 minutos en una reactor de microondas en un tubo sellado. La reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno calentada a través de un múltiple calentada a 165°C. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.750 g, 84%).
EJEMPLO 320B 3-f7-(benciloxi)-1 ,1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il1-1 - rtciclopropil metí l)amino1-4-hidroxiqui noli n-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 320A (0.75 g, 1.46 mmoles) en 8 mi de tetrahidrofurano y 0.100 mi de metanol a 0°C se hizo reaccionar con borohidruro de litio (2.0 de solución en tetrahidrofurano 1.0 mi, 2.0 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, después se diluyó con 1M de ácido clorhídrico acuoso y se filtró. El producto se purificó a través de trituración con sulfóxido de dimetilo, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.296 g, 40%).
EJEMPLO 320C 1 -rfciclooent¡nam¡no1-4-h¡droxi-3-(7-hidrox¡-4H-1,2.4- benzotiadiazin-3-il)quinol¡n-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 320B (0.296 g, 0.57 mmoles) en 15 mi de tetrahidrofurano se hizo reaccionar con una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono, una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%, y formeato de amonio (0.180 g, 2.85 mmoles) a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de celite® (tierra diatomácea) y el filtrado se diluyó con éter dietílico y el precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.127 g, 53%).
EJEMPLO 320D 2-G(3-( 1-r(c¡clopropilmetil)aminoT-4- idroxi-2-oxo-1 ,2- dihidroqu¡nolin-3-il}-1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7- iQoxilacetamida El producto del Ejemplo 320C (0.125 g, 0.29 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0.38 g, 1.17 mmoles), 2-bromoacetamida (0.060 g, 0.43 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en 3 mi de ?,?-dimetilformamida a 25°C durante 2 horas. La reacción se concentró a la mitad del volumen bajo una corriente de nitrógeno calentada a través de un múltiple calentado a 165 ° C. La solución resultante se diluyó con agua y el precipitado se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.134 g, 95%). S (ESI-) m/z 482 (M-H)'. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.21 (m, J = 3.86, 2.39 Hz, 2H) 0.46 (m, 2H) 0,99 (m, 1H) 2.55 (m, 2H) 4.49 (s, 2H) 5.96 (t, J = 6.43Hz, 1H) 7.06 (m, 1H) 7.21 (m, 2H) 7.40 (m, 2H) 7.53 (m, 1H) 7.62 (m, J = 1.84 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.07 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 16.25 (s, 1H).
EJEMPLO 321A 3-r7-(benciloxi)-1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-¡n-1-n2- metilprop¡liden1amino}quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 304F (0.150 g, 0.32 mmoles) y isobutiraldehído (0.44 mi, 4.84 mmoles) en 1.5 mi de N,N-dimetilformamida se hizo reaccionar a 125°C durante 40 minutos en un reactor de microondas en un tubo sellado. La reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno calentada a través de un múltiple calentado a 165 ° C. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.140 g, 84%).
EJEMPLO 321B (benciloxO-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3- (isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 321A (0.140 g, 0.27 mmoles) en 3 mi de tetrahidrofurano y 0.020 mi de metanol a 0°C se hizo reaccionar con borohidruro de litio (solución de 2.0 M en tetrahidrofurano, 0.20 mi, 0.40 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, después se diluyó con 1 M de ácido clorhídrico acuoso y se filtró. El producto se purificó a través de la disolución en tetrahidrofurano, absorbiendo sobre gel de sílice, cargando en una columna de gel y eluyendo con diclorometano. El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.081 g, 58%).
EJEMPLO 321C 4-hidroxi-3-(7-hidroxi-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)(isobutilamino) quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 321B (0.081 g, 0.16 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se hizo reaccionar con una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono, una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%, y formeato de amoniaco (0.040 g, 0.64 mmoles) a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de celite® (tierra diatomácea) y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.048 g, 72%).
EJEMPLO 321D 2-( 3-4-hidroxi-1-(isobutilamino)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il>- 1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxl1acetamida El producto del Ejemplo 321C (0.048 g, 0.11 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0.11 g, 0.34 mmoles), 2-bromoacetamida (0.023 g, 0.17 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en 3 mi de ?,?-dimetilformamida a 25°C durante 2 horas. La reacción se concentró a la mitad del volumen bajo una corriente de nitrógeno calentada a través de un múltiple calentado a 165 ° C. La solución resultante se diluyó con agua y el precipitado se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.042 g, 77%). MS (ESI-) m/z 484 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (m, 6H) 1.86 (m, 1H) 3.25 (m, 2H) 4.50 (m, 2H) 5.94 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.07 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.21 (m, 2H) 7.40 (s, 1H) 7.58 (m, 2H) 8.07 (dd, J = 7.72, 1.47 Hz, 1H) 16.23 (s, 1H).
EJEMPLO 322A 3-r7-(benciloxi)-1,1 -dlóxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-in-1- fbutilidenam¡no1-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 304F (0.150 g, 0.32 mmoles) y butiraldehído (0.29 mi, 3.24 mmoles) en 1.5 mi de N,N-dimetilformamida se hizo reaccionar a 120?C durante 25 minutos en un reactor de microondas en un tubo sellado. La reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno calentada a través de un múltiple calentada a 165°C. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.134 g, 80%).
EJEMPLO 322B 3-r7-(benciloxi)-1.1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiaz!n-3-in-1- (butilamino)quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 322A (0.134 g, 0.26 mmoles) en 3 mi de tetrahidrofurano y 0.020 mi de metanol a 0°C se hizo reaccionar con borohidruro de litio (solución de 2.0 M en tetrahidrofurano, 0.195 mi, 0.39 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, después se diluyó con 1 de ácido clorhídrico acuoso y se filtró. El producto se purificó a través de la disolución en tetrahidrofurano, absorbiendo sobre gel de sílice, cargando en una columna de gel y eluyendo con diclorometano. El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.045 g, 33%).
EJEMPLO 322C 1 -(butilamino)-4-h¡droxi-3-í7-hidroxi-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3- iQquinol¡n-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 322B (0.045 g, 0.087 mmoles) en 8 mi de tetrahidrofurano se hizo reaccionar con una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono, una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%, y formeato de amoniaco (0.03 g, 0.48 mmoles) a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de celite® (tierra diatomácea) y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.038 g, 100%).
EJEMPLO 322D G-f 3 -G1 -(but¡laminol-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1 ,1- di óxido -4 H-1,2T4-benzotiadiazin-7-il)oxi1acet amida El producto del Ejemplo 322C (0.038 g, 0.089 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0.087 g, 0.27 mmoles), 2-bromoacetamida (0.018 g, 0.13 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en 3 mi de ?,?-dimetilformamida a 25°C durante 2 horas. La reacción se concentró a la mitad del volumen bajo una corriente de nitrógeno calentada a través de un múltiple calentado a 165 ° C. La solución resultante se diluyó con agua y el precipitado se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.041 g, 95%). MS (ESI-) m/z 484 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (t, J=7.17 Hz, 3H) 1.48 (m, 4H) 2.76 (m, 2H) 4.49 (s, 2H) 5.90 (t, J=6.80 Hz, 1H) 7.06 (t, J=6.99 Hz, 1H) 7.21 (m, 2H) 7.40 (m, 1H) 7.54 (m, 2H) 8.07 (dd, J = 8.09, 1.10 Hz, 1H) 16.24 (s, 1H).
EJEMPLO 323A 3-r7-(benciloxi)"1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-ill- 4-1- (1E)-3-metilbutiliden1amino}quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 304F (0.220 g, 0.48 mmoles) e isovaleraldehído (0.77 mi, 7.18 mmoles) en 1.5 mi de N,N-dimetilacetamida se hizo reaccionar a 130°C durante 35 minutos en un reactor de microondas en un tubo sellado. La reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno calentada a través de un múltiple calentado a 165 ° C. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (0.181 g, 72%).
EJEMPLO 323B 3-f7-(benciloxi)-1.1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ill-4- hidroxi-1 -T(3-metilbutinamino1quinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 323A (0.061 g, 0.11 mmoles) en 3 mi de tetrahidrofurano y 0.010 mi de metanol a 0°C se hizo reaccionar con borohidruro de litio (solución de 2.0 M en tetrahidrofurano, 0.09 mi, 0.18 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, después se diluyó con 1 M de ácido clorhídrico acuoso y se filtró. El producto se purificó a través de la disolución en tetrahidrofurano, absorbiendo sobre gel de sílice, cargando en una columna de 2 g Alltech Sep-pack y eluyendo con diclorometano. El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.037 g, 62%).
EJEMPLO 323C 4-hidroxi-3-í7-hidroxi-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-1- f(3-metilbutil)amino1qu¡nolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 323B (0.037 g, 0.07 mmoles) en 8 mi de tetrahidrofurano se hizo reaccionar con una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono, una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%, y formeato de amoniaco (0.018 g, 0.29 mmoles) a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de celite ® (tierra diatomácea) y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.025 g, 80%).
EJEMPLO 323D 2-r(3-{4-hidrox¡-1 -i(3-metilbutil)amino1-2-oxo-1,2-dihidroquinolin- 3-? -1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi1acetamida El producto del Ejemplo 323C (0.025 g, 0.087 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0.055 g, 0.17 mmoles), 2-bromoacetamida (0.012 g, 0.087 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en 3 mi de ?,?-dimetilformamida a 25°C durante 2 horas. La reacción se concentró a la mitad del volumen bajo una corriente de nitrógeno calentada a través de un múltiple calentado a 165 0 C. La solución resultante se diluyó con agua y el precipitado se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.020 g, 72%). MS (ESI-) m/z 498 (M-H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NM (300 MHz, D SO-d6) d pprn 0.90 (m, 3H) 1.33 (m; 6H) 1.54 (m, 2H) 4.49 (s, 2H) 5.90 (m, 1H) 7.06 (m, 1H) 7.21 (m, 2H) 7.40 (m, 1H) 7.55 (m, 2H) 8.07 (dd, J = 8.27, 1.29 Hz, 1H) 16.23 (s, 1H).
EJEMPLO 324A 4-amino-N-f2-(aminosulfon¡l)-4- benciloxi)fen¡n-7-h¡drox¡-5-oxo- 4,5-dihidrotienor3.2-b1piridin-6-carboxamida v ?-G2- (aminosulfonil)-4-(benciloxi)fenill-7-hidroxi-5-oxo-4{r( E)- fenilmetilen1amino}-4,5-dihidrotienor3,2-blpiridin-6-carboxamida Los productos del Ejemplo 304D (1.55 g, 5.57 mmoles) y del Ejemplo 268C (1.27 g, 3.71 mmoles) en 100 mi de tolueno se hicieron reaccionar a 18°C durante 5 horas. La lechada fría se filtró, se lavó con 25 mi de tolueno y se secó para dar los compuestos del título.
EJEMPLO 324B 4-amino-6 7-(benciloxi)-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-in 7-hidroxitienor3,2-blpiridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 324A (1.95 g, 3.7 mmoles) se hizo reaccionar con 100 ml de hidróxido de potasio acuoso al 10% a reflujo durante 24 horas, se enfrió a 25°C y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 2. El sólido resultante se recolectó a través de filtración, se lavó repetidamente con agua y se secó para dar el compuesto del título (2.05 g, 100%). MS (ESI-) m/z 467 ( -H)\ EJEMPLO 324C 6-r7-(benciloxi)-1 ,1 -di óxido -4H-1 ,2,4-benzotíadiazin-3-il1-4- (ciclohexilidenamino)-7-hidroxitienor3,2-blpir¡din-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 324B (0.20 g, 0.42 mmoles) y ciclohexanona (2.0 g, 20 mmoles) en 4 ml de N,N-dimetilacetamida se hicieron reaccionar a 130°C durante 60 minutos en un reactor de microondas en un tubo sellado. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se trituró con 8 ml de éter dietílico, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.167 g, 73%).
EJEMPLO 324D 6-r7-(benciloxi)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-in-4- (c¡clohex¡lamino)-7-hidroxitienor3,2-blpirid¡n-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 324C (0.167 g, 0.30 mmoles) en 6 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.030 mi, 0.8 mmoles) a 0°C se hicieron reaccionar con borohidruro de litio (solución de 2.0 M en tetrahidrofurano, 0.250 mi, 0.50 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1.5 horas, se acidificó a un pH de 2 con 1M de ácido clorhídrico acuoso y se diluyó con 25 mi de agua. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó a un peso constante para dar el compuesto del título (0.114 g, 69%). S (APCI + ) m/z 551 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.36 (m, 10H) 5.25 (s, 2H) 6.50 (s, 1H) 7.43 (m, 8 H) 7.69 (d, J=8.82Hz, 1H) 8.29 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 14.10 (s, 1H) 14.87 (s, 1H) EJEMPLO 324E 4-(ciclohexilam¡no)-7-hidroxi-6-(7-hidrox¡-1.1 -dióxido-4H-1.2,4- benzotiadiazin-3-il ienof 3,2-b1piridin-5(4H)-ona El producto del Ejemplo 324D (0.114 g, 0.21 mmoles) en 11 mi de acetonitrilo seco a 25°C se hizo reaccionar con yodotrimetilsilano (0.29 mi, 2.1 mmoles) a 50°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con 50 mi de agua. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.083 g, 87%). MS (ESI-) m/z 459 (M-H)" . 1H N R (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.20 (m, 5 H) 1.66 (m, 5H) 6.51 (s, 1H) 7.18 (m, 2H) 7.48 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 9.56 Hz, 1H) 8.29 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 10.42 (s, 1H) 14.04 (s, 1H) 14.93 (s, 1H).
EJEMPLO 324F 2-f 3-f4-(ciclohexilamino)-7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidrotienor3,2- bl ¡ridin-6-¡n-1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7- iDoxOacetamida El producto del Ejemplo 324E (0.029 g, 0.45 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0.589 g, 1.81 mmoles), 2-bromoacetamida (0.125 f, 0.91 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en 8 mi de N.N-dimetilformamida a 25°C durante 18 horas. La reacción se diluyó con 50 mi de agua, se acidificó a un pH de 2 con 1 M de ácido clorhídrico. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice con 5% de metanol en cloroformo para dar el compuesto del título (0.050 g, 21% de rendimiento). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI-) m/z 516 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.48 (m, 10H) 4.59 (s, 2H) 6.50 (s, 1H) 7.39 (m, 2H) 7.44 (s, 1H) 7.48 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.70 (d, J = 9.56 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 14.13 (s, 1H) 14.89 (s, 1H).
EJEMPLO 325 1,1 -dióxido de 3-M -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3- il)-N-(2-hidroxietil)-4H-tienor2,3-eU1.2,4Uiadiazin-7-carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida (11.76 g, 1.48 equivalentes), y 1 -hidroxibenzotriazol (8.66 g, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó etanolamina (2.8 µ?, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Una solución de 4 mi de ácido clorhídrico se agregó y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18.7 mg, 85.8%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.34 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 5.61 (m, 2H), 7.29 (m, 5 H, 7.42 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.37 (m, 1H). MS (DCI + ) m/z 525 (M + H) + . 796523 EJEMPLO 326 ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidroquinol¡n-3- in-N-f(1S)-2-hidroxi-1- aminocarbonil)etin-4H-tienor2.3- eU ,2,41tiadiazin-7-carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y 1 -hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó clorhidrato de L-serinamida (6.5 mg, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (12.6 µ?, 2.72 mi) se agregó y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (17.1 mg, 73%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.69 (dd, J=4.96, 3.13 Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.41 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.72 Hz, 1H). MS (DCI+) m/z 568 (M + H)+.
EJEMPLO 327 1 ,1 -dióxido de N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(1 - bencil-4-hldrox!-2-oxo- 1.2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tienor2,3-b1f1,2,4Uiadiazin-7- carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y 1 -hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó clorhidrato de gliciamida (5.1 mg, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (14 µ?, 3 equivalentes) y la solución se agitó durante 3 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1M de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg, 76%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) 8 3.83 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.32 (m, 6H), 7.51 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.88 Hz, 1H). MS (DCI + ) m/z 538 (M+H)\ EJEMPLO 328 1.1 -dióxido de 3-(1-bencil-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-d¡h¡droqu¡nolin-3- ¡n-N-r(1S)-2-hidroxi-1-metiletm-4H-tienor2.3-bU1.2.41tiadiaz¡n-7- carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (S)-(+)-2-amino-1 -propanol (3.6 µ?, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1 de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18.4 mg, 82%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.46 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.41 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.99 Hz, 1H). S (DCI+) m/z 539 (M + H)+.
EJEMPLO 329 .1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidroquinolin-3- ín-N,N-bis(2-hidroxietil)-4H-tienor2.3-eU1.2.4Uiadiazin-7- carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡imida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y 1 -hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó dietanolamina (4.43 µ?, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1 M de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6.85 mg, 29%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 3.53 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.41 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (EST) m/z 569 (M+ ) + .
EJEMPLO 330 1 ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidroquinolin-3- ¡l)-N-r2-hidroxi-1-( idroximetii)etin-4H-tienor2,3- bU1.2.41 tiadiazin-7-carboxam ida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropiI)-3-etilcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y -hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó serinol (4.21 mg, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1M de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18.2 mg, 79%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.51 (d, J = 5.52 Hz, 4H); 3.89 (m, J = 6.25 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.42 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.02 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (DCI + ) m/z 555 (M + H)+.
EJEMPLO 331 1-benc!l-4-hidroxi-3-(7-(f(3R)-3-hidroxipirrondin-1-incarbonil^- 1.1-dióx¡do-4H-tienor2,3-eU1.2.4Uiadiazin-3-il)guinolin-2(1H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etiIcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y 1 -hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de N,N-dimet¡lformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó clorhidrato de (R)-( + )-3-pirrolidinol (3.84 µ?, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1M de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (19.8 mg, 87%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 1.89 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.99 (br s, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.31 (m, 6H), 7.41 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.99 Hz, 1H). MS (ESI + ) m/z 551 (M+H)\ EJEMPLO 332 1 ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3- il)-N-f3-hidroxiprop¡n-4H-tienor2,3-e1f1.2,4Uiadiazin-7- carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó 2-(metilamino)-etanol (2.8 µ?, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1 M de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (19.2 mg, 86%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.67 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.48 (t, J=6.25 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.41 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.99 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.34 (t, J = 5.33 Hz, 1H). MS (DCI+) m/z 539 (M + H)+.
EJEMPLO 333 1,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidroquinolin-3- ii)-N-F(2S)-2,3-dihidroxipropin-4H-tienor2.3-ein.2,41tiadiazin-7- carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y 1 -hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dirneti!formamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (S)-(-)-3-amino- ,2-propandiol (4.21 mg, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1 M de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18.4 mg, 80%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.15 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.41 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.62 Hz, 1H), 8.32 (t, J=5.88 Hz, 1H). MS (DCI + ) m/z 555 (M+H)+.
EJEMPLO 334 1,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dih¡droqu¡nolin-3-¡n-N-r(1S)-1-(hidroximet¡npropin-4H-tienor2.3-eU1.2.41tiadiazin-7- carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropiI)-3-etilcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y 1 -hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (S)-(+)-2-amino-1 -butanol (4.36 µ?, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1 M de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (16.5 mg, 72%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.91 (t, J=7.35 Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 5.62 (s, 2H) 7.31 (m, 6H), 7.41 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.99 Hz, 1H). MS (DCf) m/z 553 (M + H)+.
EJEMPLO 335 1,1 -dióxido de 3- 1 -bencll-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3- in-N-f(1S)-1-(hidroximetin-2-metilDropín-4H-tienor2.3-e1 n.2.41tiadiaz¡n-7-carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de -(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y -hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó (S)-(+)-2-amino-3-metil-1 -butanol (5.15 µ?, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1M de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18.8 mg, 80%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 0.92 (dd, J = 6.62, 5.15 Hz, 6H), 1.95 (m, 1H), 3.48 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.40 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.62 Hz, 1H). MS (DCI + ) m/z 567 (M + H)+.
EJEMPLO 336 1 ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihidroquinol¡n-3- il)-N-r(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilprop¡n-4H-tienor2.3-eT n.2.41tiad¡azin-7-carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y 1 -hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó 1-amino-2-butanol (4.43 µ?, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1M de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (19.97 mg, 87%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.41 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 7.29 (m, 6H), 7.41 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.74 (m, J = 8.09 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.31 (t, J = 5.33 Hz, 1H). MS (DCI + ) m/z 553 (M + H) + .
EJEMPLO 337 1,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3- il)-N-r2-hidroxi-2-(4-hidroxifeninetin-4H-tienof2.3-eT f 1 ,2,41tiadiazin-7-carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y 1 -hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó clorhidrato de octopamina (8.6 mg, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (12.6 µ?, 2.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1N de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13.58 mg, 53%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.63 (dd, J = 7.72, 4.41 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.31 (m, 6H), 7.41 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.74 (t, J=6.99 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.42 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H). MS (ESI') m/z 615 (M-M)".
EJEMPLO 338 1 -bencil-3-n.1-dióxido-7-(piperazin)-1-carbonil)-4H-tienor2.3-e1 M ,2,4 iadiazin-3-in-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y -hidroxibenzotriazol' (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de N.N-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó piperazina (4 mg, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se agregaron 5 mi de agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18.3 mg, 80.16%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3.14 (s, 4H), 3.65 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 7.26 (m, 8H), 7.46 (m, 2H), 8.11 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 8.70 (br s, 1H). MS (DCI+) m/z 550 (M+H)+.
EJEMPLO 339 ,1 -dióxido de N-r5-(aminocarbonil)piridin-2-in-3-(1 -bencil-4- hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tienor2,3-el G1.2,41 fiad ¡azi ?-7-carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0.042 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11.76 mg, 1.48 equivalentes), y 1 -hidroxibenzotriazol (8.66 mg, 1.54 equivalentes) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó 6-aminonicotinamida (6.63 mg, 1.1 equivalentes) seguido por N-metilmorfolina (8 µ?, 1.72 equivalentes) y la solución se calentó a 70°C durante 16 horas. Se agregó una solución de 4 mi de 1N de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico. El sólido se disolvió en metanol/diclorometano al 5% con 2 gotas de trietilamina y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando una columna Bio.tage-12s eluyendo con 10:90 de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5.4 mg, 21.6%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.64 (s, 2H,) 7.30 (m, 6H), 7.43 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 11.17 (s, 1H). S (DCI + ) m/z 601 ( + H)+.
EJEMPLO 340A 2-(¡sopent¡lamino)nicot¡nato de etilo Una mezcla de 2-cloronicotinato de etilo (3.71 g, 20 mmoles), isoamilamina (3.03 mi, 26 mmoles) y trietilamina (3.62 mi, 26 mmoles) se calentó en un tubo sellado a 140°C durante 8 horas, se enfrió a 25°C, se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se extrajo con 1N de ácido clorhídrico acuoso. La capa de acuosa acídica se ajusto a un pH de 8.0 con solución de bicarbonato de sodio saturada, después se extrajo con 2 porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.58 g, 76%). MS (DCI/NH3) m/z 237 (M + H) + . H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.93 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.31 (t, J = 6.99 Hz, 3H) 1.47 (q, J = 6.99 Hz, 2H) 1.64 (m, 1H) 3.47 (m, 2H) 4.28 (q, J=6.99 Hz, 2H) 6.59 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 7.90 (t, J = 5.15 Hz, 1H) 8.07 (dd, J = 7.91,. 2.02Hz, 1H) 8.28 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H).
EJEMPLO 340B Acido 2-(isopentilamino)nicotínico Una mezcla del Ejemplo 340A (1.73 g, 7.31 mmoles), 14.6 de 1N de hidróxido de sodio acuoso y 7 mi de metanol se agitó durante 18 horas y se diluyó con agua. La mezcla acuosa se lavó con acetato de etilo seguido por diclorometano, y se ajustó a un pH de 7.5 con 1N de ácido clorhídrico. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración al vacío, se lavó con agua y se secó al aire para dar el compuesto del título (424.4 mg, 28%). MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.46 (q, J = 6.99 Hz, 2H) 1.63 (m, 1H) 3.45 (t, J = 7.17 Hz, 2H) 6.56 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 8.04 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H) 8.05 (m, 1H) 8.25 (dd, J = 4.78, 2.21 Hz, 1H) 12.96(s,1H).
EJEMPLO 340C 4-hidroxi-1-(3-metilbut¡n-1,8-naftiridin-2(1H)-ona Una mezcla del Ejemplo 340B (1 g, 4.81 mmoles), 10 mi de anhídrido acético y 10 mi de ácido acético glacial se calentó a 130°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 0-100% de hexano en un paso gradiente de acetato de etilo para dar el compuesto del título (100 mg, 9%). MS (DCI/NH3) m/z 233 (M + H) + .1H NRM (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.94 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.46 (m, 2H) 1.60 (m, 1H) 4.33 (m, 2H) 5.88 (s, 1H) 7.27 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 8.22 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H) 8.65 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H) 11.61 (s, 1H).
EJEMPLO 340D 3-rbis(metilt¡o)met¡len1-1-butil-1.8-naftiridin-2.4(1 H.3H)-diona Una solución del producto del Ejemplo 340C (0.2 g, 0.86 mmoles) en 7 mi de dimetilformamida se trató con hidruro de sodio (76 mg, 60% en aceite mineral, 2.2 equivalentes), se agitó durante 30 minutos a 25°C, se trató con disulfuro de carbono (0.14 g, 2.2 equivalentes), se calentó a 50°C durante 6 horas, se enfrió a 25°C, y se trató con yoduro de metilo (0.27 g, 2.2 equivalentes). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas y se concentró. El residuo se trituró con agua y los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (0.23 g, rendimiento crudo del 80%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.00 (d, J = 10 Hz, 6H), 1.6 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.63 (s, 6H), 4.4 (m, 2H), 7.1 (dd, J = 10 Hz, 7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 10 Hz, 3Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 7 Hz, 3Hz, 1H). MS (DCI + ) m/z 337 (M + H)+.
EJEMPLO 340E 4-hidroxi-3- 7-r(metoximetoxnmetín-1,1-dióxido-4H-t¡enor2.3- eU1,2,4Ttiadiazin-3-il -1-(3-metilbutíl)-1.8-naftiridin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 309G (37.5 g, 0.15 mmoles) y el producto del Ejemplo 340D (50 mg, 0.15 mmoles) se hizo reaccionar con 5 mi de tolueno a 100°C durante 3 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12m con 2:98 de metanoLdiclorometano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (36 mg, 49%). el compuesto del título como un sólido blanco (5.4 mg, 21.6%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6S 0.98 (d, J=6.99 Hz, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 4.45 (d, J=7.35 Hz, 2H), 4.64 (s, 3H), 4.71 (s, 3H, 7.43 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.54 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 14.45 (br s, 1H). MS (DCT) m/z 510 (M + NH4)+.
EJEMPLO 341 4-hidrox¡-3-r7-(hidroximet¡n-1,1-dióxido-4H-tienor2,3-eT ri,2,4Uiadiazin-3-in-1-(3-metilbutin-1,8-naftir¡dín-2MH)-ona El producto del Ejemplo 340C (23 mg, 0.05 mmoles) se hizo reaccionar con 1 mi de 6N de ácido clorhídrico acuoso en 2 mi de tetrahidrofurano a 70°C durante 3 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida para remover el tetrahidrofurano, y se trató con 5 mi de metanol. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua y éter d ¡etílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 62%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H),1.57 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.09, 4.78 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H), 8.86 (m, 1H), 14.39 (br s, 1H). MS (DCT) m/z 466 (M + NH4)+.
EJEMPLO 342 Carbamato de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3- il)-1,1-dióxido-4H-tienor2,3-ein,2,4lt¡adiazin-7-inmetilo Una suspensión del producto del Ejemplo 310 (40 mg, 0.086 mmoles) en una solución de 2 mi de ?,?-dimetilformamida y 0.6 mi de acetonitrilo a -20°C se trató con isocianato de clorosulfonilo (16.4 µ?, 2.2 equivalentes). La mezcla se agitó 0.5 horas a 20°C y 2 horas a 0°C, se agregaron 2 mi de 6N de ácido clorhídrico y la mezcla se calentó 2.5 horas a 70°C. La mezcla se enfrió y se agregaron 10 mi de agua, el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua y éter dietílico. El sólido se disolvió en 5% de metanol/diclorometano con una cuantas gotas de trietilamina y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12s eluyendo con 6:94 de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (23 mg, 52.6%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.08 (s, 2H, 5.62 (s, 2H), 6.72 (s, 2H.) 7.29 (m, 5H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 8.22 (d, J=6.99 Hz, 1H). MS (DCI+) m/z 528 ( +NH4)+.
EJEMPLO 343 Aminocarbonilcarbamato de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-di idroqu¡noMn-3-il)-1.1-dióxido-4H-tienor2.3-eU1.2,4U¡ad¡azin-7- ¡nmetilo Una suspensión del producto del Ejemplo 310 (40 mg, 0.086 mmoles) en una solución de 2 mi de N, -dimetilformamida y 0.6 mi de acetonitrilo a -20°C se trató con isocianato de clorosulfonilo (16.4 µ?, 2.2 equivalentes). La mezcla se agitó 0.5 horas a 20°C y 2 horas a 0°C, se agregaron 2 mi de 6N de ácido clorhídrico y la mezcla se calentó 2.5 horas a 70°C. La mezcla se enfrió y se agregaron 10 mi de agua, el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua y éter dietílico. El sólido se disolvió en 5% de metanol/diclorometano con una cuantas gotas de trietllamina y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12s eluyendo con 6:94 de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6 mg, 12.7%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.23 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 8.20 (m, 2H), 10.01 (s, 1H). S (ESI") m/z 552 ( -H)-.
EJEMPLO 344 3-r7-(azidometin-1.1-dióxido-4H-tienor2.3-eU1.2,41tiadiazin-3-ini- bencil-4-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona A la solución del producto del Ejemplo 310 (156.4 mg, 0.33 mmoles) en 3 mi de diclorometano se agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.37 mi, 2.47 mmoles) y azida de difenilfosforilo (0.54 mi, 2.50 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con etanol y se agregó lentamente cloruro de hidrógeno acuoso (1N, 2 mi) y aparecieron precipitados. El sólido se filtró y se enjuagó con una solución de 2:1 de etanol/agua para dar el compuesto del título como un sólido café claro (124.47 mg, 76%). MS (ESI) m/z 491 (M-H)\ 1H N R (300 Hz, DMSO-d6) d 4.59 (s, 2H) 5.62 (br s, 2H) 7.30 (m, 5 H) 7.41 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.76 (m, 1H) 8.22 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H).
EJEMPLO 345 3-r7-(aminometil)-1.1-dióxldo-4H-tienor2.3-ein.2,4U¡adiazin-3- ini-bencil-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona A una solución del producto del Ejemplo 344 (136.2 mg, 0.28 mmoles) en 1.68 mi de piridina y 1.12 mi de hidróxido de amoniaco concentrado se agregó trifenilfosfina (145 mg, 0.55 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con tolueno y el sólido se filtró para dar el compuesto del título como un sólido café claro (100.78 mg, 78%). MS (ESI + ) m/z 491 ( + H)+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.10 (s, 2H) 5.41 (br s, 2H) 7.07-7.32 (m, 8H) 7.43 (m, 1H) 8.10 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H).
EJEMPLO 346 N-(r3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1.2-d¡hidroquinolin-3-il)-1,1- dióxido-4H-tienor2,3-eU1,2,4Uiadiaz¡n-7-inmetil> metansulfonamida A una solución del producto del Ejemplo 345 (15 mg, 0.032 mmoles) en 0.4 mi de tetrahidrofurano se agregó trietilamina (0.018 mi, 0.129 mmoles) seguido por .1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.018 mi, 0.129 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de metansulfonilo (0.003 mi, 0.032 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 2.5 horas y después se calentó a 23°C y se agitó durante 2.5 horas. Se agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.010 mi, 0.064 mmoles) adicional y cloruro de metansulfonilo (0.003 mi, 0.032 mmoles) y la mezcla se agitó a 23°C durante 15 horas. Se agregaron unas cuantas gotas de N,N-dimetilformamida para incrementar la solubilidad. Se agregó cloruro de metansufonilo adicional (0.003 mi, 0.032 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó as 23°C durante 3 horas. Se agregaron unas cuantas gotas de N,N- dimetilformamida y cloruro de metansufonilo (0.003 mi, 0.032 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 1 hora. Se agregó cloruro de metansufonilo adicional (0.006 mi, 0.064 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El concentrado se diluyó con éter dietílico y 1N de ácido clorhídrico hasta que no se observó ninguna precipitación adicional. El precipitado después se lavó con agua seguido por éter dietílico. El sólido se disolvió en trietilamina/diclorometano al 1% y se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa eluyendo con 5% (5% triet¡lamina/metanol)/diclorometano. El gel de sílice se lavó con 10% (5% trietilam¡na/metanol)/diclorometano para dar la sal de trietilamina del compuesto del título (4.7 mg, 23%). 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) d 1.16 (t, J=6.71 Hz, 9 H) 2.94 (s, 3H) 3.08 (bs, 6H) 4.26 (d, 2H) 5.40 (bs, 2H) 7.06 (m, 2H) 7.12 (d, J=8.54 Hz, 1H) 7.23 (m, 5 H) 7.40 (t, J=7.32 Hz, 1H) 7.50 (t, J=6.41 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 6.10 Hz, 1H).
EJEMPLO 347 N-{r3-(1-bencil-4-h¡droxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-¡l)-1.1- dióxido-4H-tienor2,3-eU1,2,4ltiadiazin-7-inmetil>nicotinamida A la solución del producto del Ejemplo 345 (0.015 g, 0.032 mmoles) en 0.4 mi de tetrahidrofurano se agregó trietilamina (0.022 mi, 0.160 mmoles), y 1 ,8-diazabíciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.020 mi. 0.129 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó clorhidrato de cloruro de nicotinolio (0.007 g, 0.035 mmoles). La mezcla se agitó durante 2.5 horas y después se calentó a 23°C y se agitó durante 2.5 horas. Se agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.0010 mi. 0.068 mmoles) adicionales y clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (0.006 f, 0.032 mmoles) y la mezcla se agitó a 23°C durante 15 horas. Se agregó clorhidrato de cloruro de nicotinoilo adicional(0.006 f, 0.032 mmoles) y la mezcla se agitó a 23°C durante 6 horas. Se agregaron unas cuantas gotas de N,N-dimetilformamida para incrementar la solubilidad. Se agregó clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (0.006 f, 0.032 mmoles) adicional y la mezcla se agitó a 23°C durante 72 horas. Se agregó ácido clorhídrico (4 en dioxano) (0.096 mi, 0.370 mmoles) y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante después se lavó con éter dietílico y agua. El sólido se disolvió en trietilamina/diclorometano al 1% y se purificó a través de cromatografía de capa delgada preparativa eluyendo con 10% (5% trietilamina/metanol)/ diclorometano. El gel de sílice se lavó con 10% (5% trietilamina/metanol)/diclorometano para dar la sal de trietilamina del compuesto del título (0.0068 g, 31%).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (t, J=7.32 Hz, 9H) 3.09 (q, J = 7.32 Hz, 6H) 4.60 (d, J = 4.88 Hz, 2H) 5.44 (bs, 2H) 7.00 (bs, 1H) 7.12 (m, 1H) 7.26 (m, 5H) 7.46 (m, 1H) 7.53 (dd, J = 7.63, 4.58 Hz, 1H) 8.12 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 8.26 (m, J = 7.93 Hz, 1H) 8.72 (d, J=3.66 Hz, 1H) 8.86 (bs, 1H) 9.09 (s, 1H) 9.16 (bs, 1H).
EJEMPLO 348 ?- G3-? -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-1,1- dióxido-4H-t!enor2,3-eU1.2,4 iadiazin-7-¡nmetil}morfolin-4- carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 345 (0.015 g, 0.032 mmoles) en 0.4 mi de tetrahidrofurano se agregó trietilamina (0.009 mi, 0.064 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de morfolincarbonilo (0.004 mi, 0.035 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 23°C y se agitó durante 15 horas. Se agregó 1N de ácido clorhídrico (0.065 mi, 0.064 mmoles) y la mezcla después se concentró bajo presión reducida. El producto se lavó con éter dietílico y agua para dar el compuesto del título (7.5 mg, 40%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) d 3.57 (t, 4H) 4.38 (d, J=4.88 Hz, 2H) 5.60 (bs, 2H) 7.11 (m, 2H) 7.27 (m, 6H) 7.38 (m, J = 7.32, 3.05 Hz, 1H) 7.49 (m, J = 7.32 Hz, 1H) 7.73 (bs, 1H) 8.21 (d, J = 7.32 Hz, 1H).
EJEMPLO 349 N-f G3-? -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-1 ,1 - dióxido-4H-tienor2.3-eU1,2.4ltiadiazin-7-íllmetil>-2- hidroxiacetamida A la solución del producto del Ejemplo 345 (0.0226 g, 0.048 mmoles) en 0.5 mi de ?,?-dimetilformamida se agregó trietilamina (0.020 mi, 0.145 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (0.018 g, 0.145 mmoles), ácido glicólico (0.011 g, 0.145 mmoles), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.028 g, 0.145 mmoles). La mezcla se agitó a 23°C durante 15 horas y después se calentó a 60°C y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El concentrado se diluyó con diclorometano, se enfrió a 0°C, y se agregó ácido clorhídrico (4 en dioxano) (0.037 mi, 0.145 mmoles). La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 10% de acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético/agua a 95% de acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético/agua para dar el compuesto del título . (10.8 mg, 42%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 3.91 (s, 2H) 4.44 (d, J = 5.88 Hz, 2H) 5.61 (bs, 2H) 7.14 (s, 1H) 7.29 (m, 5 H) 7.41 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 7.75 (t, 1H) 8.21 (dd, 1H) 8.35 (t, 1H).
EJEMPLO 350A 1-am¡no-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona A una solución de 25% en peso de 200 mi de hidróxido de potasio acuoso y 50 mi de 1,4-dioxano calentada a 90-100°C se agregó en porciones el producto del Ejemplo 226C (6.72 g, 20.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos permitiendo que ocurriera la destilación y se agregaron 30 mi de agua y 30 mi de dioxano a recipiente de la reacción para alcanzar el volumen original. La mezcla se volvió a llevar a reflujo durante 90 minutos más con destilación, se enfrió, se lavó con 200 mi de 1:1 de éter dietílico/acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 2 y el sólido resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y se secó a una masa constante para dar el compuesto del título como un sólido color canela (3.22 g, rendimiento del 91%). MS (DCI) m/z 177 (M + H)VH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.56 (s, 2H) 5.94 (s, 1H) 7.20 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.62 (m, 1H) 7.85 (m, 2H) 11.33 (s, 1H).
EJEMPLO 350B 2-(4-hidroxi-2-oxoquinolin-1(2H)-in-1H-isoindol-1.3-(2H>-diona Una mezcla del producto del Ejemplo 350A (0.54 g, 3 mmoles), anhídrido itálico (1.36 g, 2.2 equivalentes) y düsopropiletilamina (1.97 g, 5 equivalentes) en 20 mi de dioxano se calentó a 100°C durante 2 horas, se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo se trituró con agua y éter. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (0.6 g, rendimiento crudo del 64%), el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.95 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.95-8.1 (m, 5H), 12.18 (s, 1H). MS (DCI+) m/z 306 (M + H)+.
EJEMPLO 350C 3-rbis(metiltio)metilenl-1-(1,3-dioxo-1.3-dihidro-2H-isoindol-2- il)quino]in-2,4(1H.3H)-diona Una solución del producto del Ejemplo 350B (0.6 g, 1.96 mmoles) en ácido acético:piridina (5:1, 15 mi) se trató con metil sulfato de tris(metilt¡o)metilo (preparado utilizando los procedimientos en Synthesis, 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi) (1.6 g, 3. equivalentes) y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con hielo, y los sólidos precipitados se filtraron y se secaron al vacío para dar 0.53 g (66%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) d 2.63 (s, 6H), 7.34 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.08 (m, 5H). MS (DCI+) m/z 411 ( +H)+.
EJEMPLO 350D 2-r4-hidroxi-3-f7-r(metoxímetox¡)met¡n-1.1-dióxido-4H-tienor2,3-e1 ri.2.41tiadiazin-3-il -2-oxoauinolin-1(2H)-¡n-1H-¡soindol-1.3-(2H - diona El producto del Ejemplo 309G (32.6 mg, 0.13 mmoles) y el producto del Ejemplo 350C (53 mg, 0.13 mmoles) se hicieron reaccionar en 3 mi de tolueno a 100°C durante 3 horas. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con metanol y éter dietílico para dar el compuesto del título (45 mg, 61.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.32 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.70 (d, J=4.04Hz, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.11 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (ESP) m/z 565 (M-H)\ EJEMPLO 350E 1 -amino-4-hidroxi-3-{7-r(metoximetoxi)metiH-1 ,1 -dióxido-4H- tienor2.3-eU1.2.4U¡adiazin-3-il -2-oxoquinolin-1(2H^-in-1H- isoindol-1.3-(2H)-diona El producto del Ejemplo 309G (32.6 mg, 0.13 mmoles) y el producto del Ejemplo 350C (53 mg, 0.13 mmoles) se hicieron reaccionar con 3 mi de tolueno a 100°C durante 3 horas. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con metanol y éter dietílico para dar el compuesto del título (45 mg, 61.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.65 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.84 (br s, 1H, 7.44 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 14.73 (br s, 2H). MS (ESP) m/z 435 (M-H)\ EJEMPLO 350E 1 -am!no-4-hidroxi-3-{7-f(metox¡metox0metin- 1 ,1 -d¡óx¡do-4H- tienor2,3-eU1,2,41tiadiaz¡n-3-i >-quinolin-1(2H)-¡n-ona Una solución del producto del Ejemplo 305D (185 mg, 0.326 mmoles), metilhidrazina (43.47 µ?, 2.5 equivalentes), y trietilamina (0.126 mgl, 3 equivalentes) en 10 mi de 1,4-dioxano se calentó a 102°C durante 3 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida, y se trató con una solución de 75 mi de metanol y 100 mi de ácido clorhídrico. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se lavó con agua y éter dietílico para dar e! compuesto del título como un sólido blanco (94 mg, 66%). 1H N R (300 MHz, DMSO-ds) d 4.65 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.84 (br s, 1H, 7.44 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 14.73 (br s, 2H). MS (ESI") m/z 435 (M-H)-.
EJEMPLO 350F 1 -{ rciclopropilmetilen)amino)-4-hidroxi-3-l7f(metoximetox¡)metil1- 1.1-d¡6x¡do-4H-t¡enor2.3-eU1,2.4Uiadiaz¡n-3-¡l qu¡nol¡n-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 350D (94 mg, 0.22 mmoles) se hizo reaccionar con ciclopropancarbaldehído (0.162 mi, 2.2 mmoles) en 1 mi de N, N-dimetilformamida en un tubo sellado a 120°C durante 90 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título (78.9 mg, 75%).
EJEMPLO 350G 1-ffc¡clopropilmetilen)amino>-4-hidroxi-3-f7f(metoximetoxi)met¡n- 1 ,1-dióxido-4H-tienor2.3-eK1.2.4Uiadiaz¡n-3-il>quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 350F (78.9 mg, 0.16 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano y metanol (0.013 g, 0.32 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 2.0M de borohidruro de litio (0.131 mi, 0.24 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se acidificó con 1N de ácido clorhídrico a aproximadamente un pH de 2-4, se diluyó con 20 mi de agua, y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con 2% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título (41.6 mg, 52.5%) La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.15 (d, J=4.41 Hz, 2H), 0.42 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 1.01 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.62 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.36 (br s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.88 (t, J=7.35 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.09 Hz, 1H). MS (EST) m/z 489 (M-H)~.
EJEMPLO 351 1-{rciclopropilmetilen^amino -4- ldroxi-3-{7r(metoximetoxnrnetin- 1.1-dióxido-4H-tienor2.3-eT(1.2,4lt¡adiazin-3-il}quinolin-2MH)-ona El producto del Ejemplo 350G (35 mg, 0.07 mmoles) a 0°C se trató con una solución de 4N de cloruro de hidrógeno en 1 mi de 1,4-dioxano. La reacción se agitó a 0o durante 2 horas y 25°C durante 3 horas, se basificó con 3 mi de bicarbonato de sodio al 3% y se extrajo con 2% de metanol/diclorometano. El solvente se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 7% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 62.7%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H N R (300 Hz, DMSO-d6) S 0.15 (d, J=4.04Hz, 2H), 0.42 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 1.01 (m, 1H), 2.81 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.55 (br s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.35 Hz, 1H). MS (ESI") m/z 489 ( -M)~.
EJEMPLO 352A 3-(f2-(aminosulfonin-4-(benciloxi)feninamino>-3-oxopropanoato de etilo Una suspensión del producto del Ejemplo 304D (508.3 mg, 1.826 mmoles) y trietilamina (0.47 mi, 3.394 mmoles) en 10 mi de diclorometano anhidro se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó gota a gota cloruro de malonilo (0.43 mi, 3.023 mmoles) y la solución de color dorado resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos, después a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluyó con 50 mi de diclorometano y se lavó con 20 mi de agua. La capa acuosa se extrajo con 25 mi de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mi de 1N de ácido clorhídrico acuoso, 20 mi de agua, y 20 mi de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El aceite amarillo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 12% a 15% de acetato de etilo/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (340 mg, 47%). MS (ESI) m/z 391 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 3.56 (s, 2H) 4.14 (q, J = 6.99 Hz, 2H) 5,15 (s, 2H) 7.27 (dd, J = 9.01, 3.13 Hz, 1H) 7.42 (m, 8H) 7.75 (d, J = 8.82Hz, 1H) 9.42 (s, 1H).
EJEMPLO 352B f 7-(benciloxi)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2-4-benzotiad¡azin-3-il)acetato de etilo El producto del Ejemplo 352A (292 mg, 0.744 mmoles) y carbonato de sodio (394 mg, 3.722 mmoles) en 12 mi de etanol anhidro se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (237 mg, 85%). MS (ESI) m/z 373 (M-H)". 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (t, J = 6.99 Hz, 3H) 3.67 (s, 2H) 4.16 (q, J = 6.99 Hz, 2H) 5.20 (s, 2H) 7.39 (m, 8 H) 12.1 (s, 1H).
EJEMPLO 352C (7-hidroxi-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-in acetato de etilo El producto del Ejemplo 352B (277 mg, 0.7398 mmoles) en 20 mi de etanol se hidrogenó a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno (balón) con paladio sobre carbono al 10% (28 mg, 10% en peso) durante 1.25 horas. La reacción se filtró a través de filtro de membrana PTFE (0.45 µ??) y el catalizador se lavó concienzudamente con 50 mi de etanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el aceite resultante se trituró con diclorometano:hexanos (1:1 v/v) para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (194 mg, 92%). MS (ESI) miz 283 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 3.64 (s, 2H) 4.15 (q, J = 7.23 Hz, 2H) 7.06 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.11 (dd, J = 8.83, 2.57 Hz, 1H) 7.20 (d, J = 8.83 Hz, 1H) 10.21 (s, 1H) 12.11 (s, 1H).
EJEMPLO 352D (7-hidroxi-8-nitro-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-3-il)acetato de etilo Una suspensión del producto del Ejemplo 352C (100 mg, 0.352 mmoles) en 3 mi de ácido acético glacial se trató a temperatura ambiente con una solución de ácido nítrico concentrado en ácido acético glacial (1.43 M, 0.305 mi, 0.436 mmoles) y se agitó a esta temperatura durante 19 horas. Se agregó 1.43M de ácido nítrico/ácido acético (0.020 mi, 0.029 mmoles) y se dejó agitar durante 1.5 horas. La reacción se diluyó con 30 mi de agua y se extrajo con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice con 8% de metanoi/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (47 mg, 41%). S (ESI) m/z 328 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, PIRIDINA-d5) d 0.98 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 3.86 (s, 2H) 4.01 (q, J = 7.23 Hz, 2H) 7.11 (d, J = 8.82, Hz, 1H) 7.22 (d, J = 8.82 Hz, 1H).
EJEMPLO 352B (8-amino-7-hidroxi-1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3- iDacetato de etilo El producto del Ejemplo 352D (61 mg, 0.1852 mmoles) en 5 mi de metanol se hidrogenó a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno (balón) con paladio sobre carbono al 10% (9 mg, 15% en peso) durante 45 minutos. La reacción se filtró a través de filtro de membrana PTFE (0.45 µ??) y el catalizador se lavó concienzudamente con 50 mi de metanol caliente. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido beige (55 mg, 99%). MS (ESI) m/z 298 (M-H)". 1H NM (300 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 3.61 (s, 2H) 4.15 (q, J = 6.99 Hz, 2H) 5.22 (s, 2H) 6.40 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 9.82 (s, 1H) 11.86 (s, 1H).
EJEMPLO 352F (8-metil-1 ,1 -dióxido-4H-M .31oxazolf5,4-hU ,2,41benzotiadiazin-3- ¡Dacetato de etilo Una solución del producto del Ejemplo 352E (56.3 mg, 0.188 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetiIformamida anhidro se trató con trimetilortoacetato (0.098 mi, 0.752 mmoles) y 1 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 4% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (48 mg, 79%). MS (ESI) m/z 322 (M-H)'. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 2.69 (s, 3H) 3.71 (s, 2H) 4.17 (q, J = 7.11 Hz, 2H) 7.27 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 12.33 (s, 1H).
EJEMPLO 352G 4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-3-(8-metil-1.1-dióxido-4H-n.31- oxazoir5.4-hU1 ,2,4Tbenzotiadiazin-3-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona A una solución del producto del Ejemplo 12A (16.7 mg, 0.0714 mmoles) y el producto del Ejemplo 352F (23.1 mg, 0.0714 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano anhidro a 0°C se agregó hidruro de sodio (60%, 1 .4 mg, 0.286 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 0°C y se trató con 0.165 mi de ácido acético glacial. La solución amarilla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a 0°C, se diluyó con 5 mi de agua, y se acidificó con 1N de ácido clorhídrico acuoso a un pH de 3. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (20 mg, 60%). S (ESI) m/z 466 ( -H)'. 1H N R (300 MHz, D SO-d6) d 0.99 (d, Já.25 Hz, 6H) 1.58 (m, 2H) 1.71 (m, 1H) 2.73 (s, 3H) 4.50 (m, 2H) 7.50 (dd, J=7.72, 4.41 Hz, 1H) 7.64 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.10 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 7.91, 2.02 Hz, 1H) 8.89 (dd, J=4.60, 2.02 Hz, 1H) 14.18 (s, 1H). Una suspensión del producto del Ejemplo 352G (14.6 mg, 0.0312 mmoles) en 3 mi de tetrahidrofurano y 1 mi de agua destilada se trató con 0.998N de hidróxido de sodio acuoso (0.0313 mi, 0.0312 mmoles) y la solución amarilla se mezcló durante 15 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se secó para dar la sal de sodio del Ejemplo 352G (15 mg, 98%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.65 (m, 1H) 2.67 (s, 3H) 4.30 (m, J = 8.82, 6.25 Hz, 2H) 7.13 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.38 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 8.53 (m, J = 2.94 Hz, 1H) 16.09 (s, 1H).
EJEMPLO 353A 1-[(ciclopentilmetil)amino1-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona A la suspensión del producto del Ejemplo 350A (1.033 g, 5.86 mmoles) en 58 mi de metanol se agregaron 0.29 mi de ácido acético y ciclopropilcarboxaldehído (4832 µ?, 6.45 mmoles) seguido por la adición de cianoborohidruro de sodio (744.6 mg, 11.85 mmoles) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con 100 mi de salmuera medio saturada y bicarbonato de sodio (425 mg, 5.06 mmoles). La mezcla de extrajo con 300 mi de acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se lavó con dos porciones de 50 mi de salmuera medio saturada. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con dos porciones de 100 mi de diclorometano. La solución orgánica combinada se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se utilizó sin ninguna purificación. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.09 (m, 2H) 0.40 (m, 2H) 0.95 (m, 1H) 2.70 (t, J = 6.43 Hz, 2H) 5.91 (s, 1H) 6.10 (t, J = 6.07 Hz, 1H) 7.21 (m, 1H) 7.62 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 7.87 (m, 2H) 11.42 (br s, 1H).
EJEMPLO 353B 3-fbis(metiltio)metilen1-1 -r(ciclopentil)amino1quinolin-2,4(1 H.3 Hodierna A la suspensión del producto del Ejemplo 353A (984.4. mg, 4.28 mmoles) en 40 mi de 1,4-dioxano se agregó piridina (2.8 mi, 34.6 mmoles) y metil sulfato de tris(metiltio)metilo utilizando los procedimientos de Synthesis, 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi) (2.26 g, 8.55 mmoles) a temperatura ambiente. La suspensión se puso en un baño de aceite precalentado a 55°C y se agitó durante 15 minutos. A la solución se le agregó metil sulfato de tris(metiltio)metilo (2.26 g, 8.55 mmoles) y la mezcla se agitó a 55°C durante 15 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con diclorometano y se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano, 2% de acetato de etilo/díclorometano y después 5% de acetato de etilo/diclorometano para dar el compuesto del título (852.1 mg, 60%). 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 0.15 (m, 2H) 0.42 (m, 2H) 0.98 (m, 1H) 2.61 (s, 6H) 2.73 (t, J = 6.43 Hz, 2H) 6.05 (t, J = 5.88 Hz, 1H) 7.15 (m, 1H) 7.64 (m, 1H) 7.76 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.98 (m, 1H).
EJEMPLO 353C 1 -f (ciclopentil)amino1-4-hidroxi-3-{7-r(metoximetoxi)metil1-1 ,1 - dióx¡do-4H-tieno[2,3-e1(1,2,4ltiadiazin-3-il}quinolin-2(1 H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 353B (500.3, 1.5 mmoles) y el producto del Ejemplo 309G (377.62 mg, 1.5 mmoles) en 15 mi de dioxano se llevó a reflujo durante 1.5 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0% a 10% de acetato de etilo/diclorometano para dar el compuesto del título (384.7 mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 0.15 (m, 2H) 0.42 (m, 2H) 1.01 (m, 1H) 2.84 (d, J = 6.99 Hz, 2H) 4.64 (s, 2H) 4.71 (s, 2H) 6.36 (br s, 1H) 7.42 (m, 2H) 7.86 (m, 1H) 8.07 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.16 (m, 1H).
EJEMPLO 353D 3-r7-(azidometin-1.1-dióxido-4H-tienor2.3-e1(1.2.4USadiazin-3-in- 1-r(ciclopentilmetil)amino1-4-h¡droxiquinolin-2(1H)-ona Al producto del Ejemplo 353C (384.7 mg, 0.78 mmoles) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4M, 7.8 mi) a 0°C. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5.5 horas y se concentró bajo presión reducida. Este solidó se suspendió en 7.8 mi de diclorometano y a la suspensión se agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.6 mi, 4.01 mmoles) y azida de difenilfosforilo (0.85 mi. 3.94 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía eluyendo con 1% de trietilamina/diclorometano para dar una sal de trietilamina del compuesto del título (357 mg, 79%). MS (ESI) m/z 470 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.22 (m, 21-1) 0.46 (br d, J = 7.35 Hz, 2H) 1.01 (m, 1H) 4.52 (s, 2H) 5.98 (t, J = 6.62 Hz, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.40 (m, 1H) 7.56 (m, 1H) 8.05 (m, 1H).
EJEMPLO 353E 3-r7-(aminometil)-1.1-dióxido-4H-tienor2,3-eTn.2,41tiadiazin-3-¡n- 1-[(ciclopropilmetil)amino1-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona A la solución del producto del Ejemplo 353D (357 mg, 0.62 mmoles) en 4.6 mi de piridina y 3 mi de hidróxido de amoniaco concentrado se agregó trifenilsfosfina (397 mg, 1.51 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 30% de hexanos/tolueno y el sólido se filtró para dar el compuesto del título (250 mg, 90%). MS (ESI-)m/z 446 (M + H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.21 (m, 2H) 0.46 (br d, J = 8.09 Hz, 2H) 1.00 (m, 1H) 4.12 (s, 2H) 5.98 (t, J = 6.43 Hz, 1H) 7.12 (m, 1H) 7.22 (s, 1H) 7.58 (m, 1H) 7.72 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.04 (m, 1H).
EJEMPLO 353F N-FÍ3-1 -r(ciclopropílmetil)amino1-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroau¡nolin-3-ill-1.1-dióxido-4H-tíenor2,3-eU1.2,4Uiad!azin-7- ¡Dmetillmetansulfonamida A la suspensión de la sal de trietilamina del producto del Ejemplo 353E (85.26 mg, 0.16 mmoles) en 1.6 mi de ?,?-' dimetilformamida se agregó trietilamina (48 µ?, 0.34 mmoles) y después cloruro de metansulfonilo (13.3 µ?, 0.17 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con 20% a 95% de acetonitrilo/0.1 % de ácido trifluoroacético en agua para dar el compuesto del título (39.86 mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.15 (m, 2H) 0.42 (m, 2H) 1.01 (m, 1H) 2.84 (d, J = 7.35 Hz, 2H) 2.99 (s, 3H) 4.29 (d, J=6.25 Hz, 2H) 6.37 (br s, 1H) 7.41 (m, 2H) 7.75 (t, J = 6.25 Hz, 1H) 7.87 (m, 1H) 8.08 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.16 (m, 1H) 14.46 (m, 1H).
EJEMPLO 354 3-(8-amino-7-hidroxi-1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4- hidrox¡-1-(isobutilamíno qulnolin-2(1H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 321C (0.26 g, 0.61 mmoles) en 4 mi de ácido sulfúrico concentrado a 0°C se trató con nitrato de amoniaco (55 mg, 0.69mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución se vació en agua de hielo y el precipitado se filtró y se trituró con acetato de etilo para dar el intermediario nitrado (0.23 g, 79%). Una solución de este sólido (0.23 g, 0.48 mmoles) en metanol:tetrahidrofurano:agua (3:3:1) (2.3 mi) se trató con hierro en polvo (0.12 g, 2.15 mmoles) y cloruro de amoniaco (0.031 g, 0.58 mmoles) a 60°C durante 1 hora. La solución caliente se filtró a través de tierra diatomácea, se enjuagó con tetrahidrof urano. El filtrado se concentró y el sólido resultante se trituró con 1:1 de diclorometano:acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.088 g, 42%). MS (ESI') m/z 442(M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.92 (m, 1H) 2.76 (m, 2H) 5.40 (s, 2H) 6.34 (m, 1H) 6.66 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.00 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.44 (m, 1H) 7.94 (m, 2H) 8.17 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 10.12 (s, 1H) 13.82 (s, 1H) 15.19 (s, 1H).
EJEMPLO 355 3-(1,1-dióxido-4H-ri.31oxazoir5,4-h1f1,2.41benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxi-1 -(¡sobutilamino)quinolin-2(1H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 354 (0.036 g, 0.081 mmoles) en 2 mi de dimetilformamida se trató con 1 mi de ortoformeato de trimetilo y una cantidad catalítica de ácido para-toluensulfónico a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se trituró con 1:1 de acetato de etilo:tetrahidrofurano, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (8 mg, 22%). MS (ESI") m/z 452 (M-H)\ 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 1.05.(d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.93 (m, 1H) 2.78 (m, 2H) 6.33 (m, 1H) 7.45 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.92 (t, J=7.72 Hz, 1H) 8.00 (m, 1H) 8.21 (m, 2H) 9.04 (s, 1H) 14.28 (s, 1H).
EJEMPLO 356 2-({8-amino-3-f4-hidroxi-1 -(isobutilamino)-2-oxo- ,2- dihidroquinolin-3-??-1 ,1 -d ¡óxido - 4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetamida Una solución del producto del Ejemplo 321C (0.49 g, 1.15 mmoles) en 6 mi de ácido sulfúrico concentrado a 0°C se trató con nitrato de amoniaco (100 mg, 1.25 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se vació en agua de hielo y el precipitado se filtró, se secó, y se trituró con acetato de etilo para producir el intermediario nitrado (0.27g, 49%). Una solución del intermediario nitrado (75 mg, 0.16 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilformamida se trató con 2-bromoacetamida (33 mg, 0.24 mmoles) y carbonato de cesio (206 mg, 0.63 mmoles) en la presencia de una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se removió con una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se trituró con agua, se filtró y se secó para producir el material alquilado (76 mg, 90%).
Una solución de este material en una mezcla de 3:3 de metanol:tetrahidrofurano:agua (2.3 mi) se trató con hierro en polvo (36 mg, 0.64 mmoles) y cloruro de amoniaco (9 mg, 0.17 mmoles) a 60°C durante 2 horas. La solución se filtró a través de tierra diatomácea, y se enjuagó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró y se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea eluyendo con 1% de metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (16 mg, 22%). La sal de sodio se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI") m/z 499( -H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.03 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.86 (m, 1H) 2.55 (m, 2H) 4.39 (s, 2H) 5.73 (s, 2H) 5.93 (t, J=7.54 Hz, 1H) 6.37 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.04 (m, 2H) 7.56 (m, 3H) 7.84 (s, 1H) 8.06 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 15.91 (s, 1H).
EJEMPLO 357 3-r8-(c oromet¡n-1.1-d¡óxido-4H-n.3Toxazoir5.4-hlf .2,41- benzotiadiazin-3-¡l1-4-hidrox¡-1 -(isobutilamino)quinolin-2 (1 H)- ona Una solución del Ejemplo 354 (0.030 g, 0.067 mmoles) en 3 mi de dimetilformamida se trató con 0.50 mi de 2-cloro-1,1 ,1-trimetoxietano y una cantidad catalítica de ácido paratoluensulfonico a 60°C durante 4 horas. El solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno caliente y el residuo resultante se trituró con agua y se filtró, después se trituró con metanol y se filtró para producir el compuesto del título (22 mg, 51%). La sal de sodio se hizo a través del procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI") m/z 500 ( -H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 1.04 (d, J = 6. 62 Hz, 6 H) 1.87 (m, J = 20.04, 13.42, 6.99 Hz, 1 H) 2.63 (m, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 5.95 (t, J = 6.99Hz, 1 H) 7.08 (t, J = 7.54 Hz,1 H) 7.36 (d, J = 9.19 Hz,1 H) 7.57(m, 2 H) 7.99 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz,1 H) 16.59 (s,1 H).
EJEMPLO 358A 3-r7-(benc¡loxi)-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazSn-3-in-4- hidroxi-1 -r rop¡lidenamino1qu¡nolín-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 304F (0.1g, 0.22 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetiIacetamida se hizo reaccionar con propionaldehído dietilacetal (0.34 mi, 2.2 mmoles) en un tubo sellado en un reactor de microondas a 100°C durante 60 minutos. La reacción se enfrió a 25°C, se concentró bajo una corriente de nitrógeno calentada a través de un múltiple calentada a 165°C y el residuo resultante se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (0.045 g, 42%). EJEMPLO 358B 3-r7-(benciloxi)-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ill-4- hidroxi-1-rprop!lidenamino)qu¡nolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 358A (0.045 g, 0.09 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano a 0°C se trató con metanol (0.005 mi, 0.35 mmoles), seguido por la adición gota a gota de una solución de 2.0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0.07 mi, 0.13 mmoles), se agitó a 25°C durante una hora, y se diluyó con 1N de ácido clorhídrico. El precipitado resultante se filtró y se secó. El sólido se disolvió en tetrahidrofurano y se adsorbió sobre gel de sílice a través de evaporación a sequedad. El sílice resultante se cargó en un paquete sep pack de 2 g de Alltech y se eluyó con diclorometano para dar el compuesto del título (0.020 g, 44%). MS (ESI") m/z 503 (M-H)\ EJEMPLO 358C 4-hidroxi-3- (7-hidroxi-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin- 3-¡l)-1-(prop¡lamino)qu¡nolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 358A (0.020 g, 0.04 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano se trató con formeato de amoniaco (13 mg, 0.19 mmoles), 2 mi de hidróxido de paladio y 1 mg de Pd/c al 10% y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 1 hora. El catalizado se filtró y el filtrado se evaporó para dar un sólido blanco. El residuo sólido se dividió entre 100 mi de acetato de etilo y 5 mi de agua. Las capas se separaron y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.016 g, 100%) MS (ESI) m/z 413 (M-H)\ EJEMPLO 358D 2-({3-r4-hidroxi-2-oxo-1-(propilamino)-1 ,2-dihidroquínolin-3-in- 1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi)acetamida El producto del Ejemplo 358C (0.016 g, 0.04 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida de hizo reaccionar con carbonato de cesio (0.015 g, 0.045 mmoles), bromoacetamida (0.005 g, 0.18 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetarbutilamonio a 25°C durante 3 horas. La reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno de nitrógeno calentado a través de un múltiple calentado a 165°C y el residuo resultante se trituró con agua, se filtró y se secó. El sólido resultante se trituró en acetato de etilo caliente, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0.008 g, 37%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI") m/z 470 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (m, 3H) 1.55 (t, 2H) 2.73 (t, 2H) 4.11 (d, 1H) 4.41 (d, 1H) 5.83 (d, 1H) 7.05 (s, 3H) 7.39 (s, 1H) 7.54 (s, 2H) 7.98 (s, 1H) 16.24 (s, 1H).
EJEMPLO 359 Acido 3-{3-r4-hidroxi-1 -(¡sobutilamino)-2-oxo-1,2-dihidroquinol¡n- 3-¡l1-1, 1-d¡óxido-4H-n,31oxazoir5,4-hU1.2,4Tbenzotiadiazin-8- illpropanoico Una solución del producto del Ejemplo 354 (15 mg, 0.033 mmoles) y anhídrido maleico (100 mg, 1.0 mmoles) en 2 mi de piridina se calentó a 160°C en un reactor de microondas durante 1 hora. La mezcla cruda se enfrió a 25°C y se purificó a través de HPLC preparativa sobre una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ??) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título (5.3 mg, 30%). La sal de disódica se hizo a través del procedimiento del Ejemplo 1D utilizando 2 equivalentes de hidróxido de sodio. MS (ESI") m/z 524 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.03 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.86 (m, 1H) 2.27 (m, 4H) 2.66 (m, 2H) 5.94 (t, J=7.54 Hz, 1H) 6.81 (m, 2H) 7.05 (t, J=7.91 1Hz, 1H) 7.53 (m, 2H) 8.06 (d, J = 6.62Hz, 1H) 15.74 (s, 1H).
EJEMPLO 360 3-(8-r(2-am¡noet¡l)aminoTmetil>-1,1-d¡óxido-4H-r ,31oxazoir5.4-h1 í 1,2, 41 benzotiadiazi ?-3-i l)-4-hidrox¡-1 -(¡sobuti lamino) quinolin-2 (1H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 357 (20 mg, 0.030 mmoles) y ter-butil-N-(2-aminoetil)carbamato (7.7 mg, 0.046 mmoles) en 3 mi de ?,?-dimetilformamida se trató con carbonato de cesio (39 mg, 0.117 mmoles) a 50°C durante 2 horas. El solvente se removió con una corriente de nitrógeno caliente y el residuo resultante se trituró con agua, se filtró y se secó para producir la sal de diclorhidrato del compuesto del título (5.8 mg, 24%). MS (ESI") m/z 524 (M-H)-. 1H NMR (500 Hz, benceno-d6) d 1.05 (d, J = 6.71 Hz, 6H) 1.93 (m, 1H) 2.60 (m, 2H) 2.81 (d, J = 6.10 Hz, 2H) 3.61 (m, 2H) 4.67 (s, 2H) 6.17 (m, 1H) 7.05 (d, J = 9.16 Hz, 1H) 7.20 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.44 (t, J = 7.63 Hz, 1H) 7.90. (m, 1H) 7.99 (m, 2H) 8.17 (d, J = 7.93 Hz, 1H) 8.24 (m, 2H) 13.76 (s, 1H).
EJEMPLO 361 2-({3-f4-hidroxi-1-(isobutilamino)-2-oxo-1.2-dihidroquinolin-3-iH- 1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-¡l}oxi)propanamida A una solución del producto del Ejemplo 321C (20 mg, 0.0467 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetilformamida se agregó 2-bromopropionamida (10.6 mg, 0.070 mmoles), yoduro de tetra-n-butilamonio (1.7 mg, 0.0047 mmoles) y carbonato de cesio (61 mg, 0.187 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 72 horas. La solución después se trató con 10 mi de 1N de ácido clorhídrico acuoso y se extrajo con 10 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (18.4 mg, 79%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI") m/z 498 (M-Na)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 4.65 (q, J=6.6 Hz,1H), 5.94(1, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 16.22 (s, 1 H).
EJEMPLO 362 2-((3-r4-hidroxi-1-( ¡sobut ¡lamino) -2 -oxo-1.2-dihidroquinolin-3-il1- 1 ,1-dióx¡do-4H- ,2,4-benzotiadiazin-7-»l}oxi)butanamida A una solución del producto del Ejemplo 321C (20 mg, 0.0467 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetilformamida se agregó 2-clorobutiramida (8.5 mg, 0.70 mmoles), yoduro de tetra-n-butilamonio (1.7 mg, 0.0047 mmoles) y carbonato de cesio (61 mg, 0.187 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas, después se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar a 25°C, se agregaron 10 mi de 1N de ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con 10 mi de acetato de etilo. La capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (24 mg, 100%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI") m/z 512 (M-Na)\ 1H N (300 Hz, D SO-d6) d 0.99 (t, J= 7.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.3Hz, 6H), 1.83 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.17 (m, H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz,1H), 16.23 (bs,1H).
EJEMPLO 363 {3-r4-hidroxi-1 -nsobutilamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-ill-1 , 1-dióxido-4H-n.3Toxazoir5.4-hU1.2.4Tbenzotiadiaz¡n-8-il acetato de metilo Una solución del producto del Ejemplo 354 (67.5 mg, 0.015 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetilformamida se trató con 1 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico y éster tetrametílico de ácido monoortomalónico (272 g, 1.52 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C en un baño de aceite bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución amarilla resultante se agitó durante 3 horas. En este momento, se agregó orto éster (272 mg, 1.52 mmoles) y el calentamiento continuó durante otras 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución se concentró a través de evaporación rotativa al vacío. El residuo además se secó sobre una bomba de vacío, después se disolvió en 100 mi de diclorometano y se lavó con 2 porciones de 50 mi de agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de metanol/diclorometano. El material impuro resultante se recromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5%. a 7% de acetonitrilo/diclorometano para dar el compuesto del título (36 mg, 45%). MS (APCl+) m/z 526 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.05 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.91 (m, 1H) 2.77 (br m, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.40 (s, 2H) 6.36 (br m, 1H) 7.45 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 7.94 (m, 2H) 8.20 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 14.25 (br s, 1H). Una suspensión del producto del Ejemplo 363 (6.0 mg, 0.0114 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro y 1 ml de agua destilada se trató con 0.998 N de hidróxido de sodio acuoso (0.0114 ml, 0.0114 mmoles) y la solución amarilla se mezcló durante 15 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se secó sobre una bomba de vacío para dar la sal de sodio del Ejemplo 363 (6.1 mg, 98%). 1H N R (300 Hz, DMSO-d6) d 1.04 (d, J = 5.15 Hz, 6H) 1.88 (m, 1H) 2.75 (m, 1H) 3.72 (s, 3H) 4.31 (s, 2H) 5.95 (m, 1H) 7.08 (m, 1H) 7.30 (m, 1H) 7.58 (m, 2H) 7.95 (m, 1H) 8.09 (¡n, 1H) 16.55 (s, 1H).
EJEMPLO 364 4-hidrox-3-(8-fr3-hidroxipirrolidin-1-illmetll)-1.1-d¡óxldo-4H- ? ,3loxazolF5.4-hU1 ,2.41benzotiadiazin-3-il)-1 -(isobutilamino) quinolin-2(1 H)-one Una solución del producto del Ejemplo 357 (80 mg, 0.160 mmoles) y 3-hidroxi-pirrolidina (20 mg, 0.240 mmoles) en 4 ml de acetonitrilo se trató con düsopropiletilamina (0.115 ml, 0.640 mmoles) a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa sobre una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 7 µ?t?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilorO.I % de ácido trifluoroacético acuoso para rendir ei compuesto del título (16.2 mg, 18%), La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI") m/z 551 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 1.04 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.58 (m, 1H) 1.88 ( , 1H) 2.03 (m, 1H) 2.60 (m, 2H) 2.75 (m, 2H) 2.88 (m, J = 9.56, 6.25 Hz, 2H) 3.97 (s, 2H) 4.23 (m, 1H) 4.76 (m, 1H) 5.95 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.08 (m, 1H) 7.27 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.56 (m, 2H) 7.92 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 16.51 (s, 1H).
EJEMPLO 365 3-n,1-dióx¡do-8-(piridinio-1-ilmetil)-4H-ri.3Toxazoir5.4-hU1.2,4T benzotiadiazin-3-ill-1-(isobutilamino)-2-oxo- ,2-dihidroquinolin-4- olato Una solución del producto del ejemplo 357 (16.5 mg, 0.033 mmoles) en 2 mi de piridina se calentó a 45°C durante 20 horas. El exceso de piridina se removió con una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 um) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título (6 mg, 34%). MS (ESI") m/z 543 ( -H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 1.03 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.84 (m, J = 13.42, 6.43 Hz, 1H) 2.72 (m, 2H) 5.93 (t, J=7.35 Hz, 1H) 6.39 (s, 2H) 7.07 (m, 1H) 7.36 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.56 (m, 2H) 8.00 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.08 (m, 1H) 8.33 (m, 2H) 8.78 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 9.30 (d, J = 5.52 Hz, 2H) 16.59 (s, 1H).
EJEMPLO 366 3-f1,1-dióxído-8-(DÍrrolidin-1-iImetil)-4H-ri,31oxazoir5,4-hiri,2,41 benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 357 (80 mg, 0.160 mmoles) y pirrolidin (17 mg, 0.240 mmoles) en 4 mi de acetonitrilo se trató con diisopropiletilamina (0.115 mi, 0.640 mmoles) a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó a través de HPLC preparativo sobre una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 um) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título (12.4 mg, 15%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. S (ESI) m/z 535 (M-H)". 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 1.04 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.73 (m, 4H) 1.87 (m, 1H) 2.63 (q, J=4.90 Hz, 4H) 2.75 (m, 2H) 3.99 (s, 2H) 5.95 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.08 (m, 1H) 7.27 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.56 (m, 2H) 7.92 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.09 (dd, J=7.90, 1.29 Hz, 1H) 16.50 (s, 1H).
EJEMPLO 367 Metansulfonato de 8-amino-3-r4-hidrox¡-1 -(isobutilamino)-2-oxo-1 ,2-di idroquinolin-3-in-1.1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiaz¡n-7-ilo Una solución del producto del Ejemplo 354 (44 mg, 0.099 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.010 mi, 0.011 mmoles) en 4 mi de tetrahidrofurano se trató con diisopropiletilamina (0.075 mi, 0.040 mmoles) a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vació en agua. El precipitado resultante se filtró, y se purificó a través de columna de vaporización instantánea, eluyendo con 1% de metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (14.2 g, 28%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI") m/z 520 (M-H)'. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.03 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.88 (m, 1H) 2.71 (m, 2H) 3.46 (s, 3H) 5.94 (m, 1H) 6.53 (m, 1H) 7.16 (m, 1 H) 7.35 (m, 1H) 7.64 (m, 2H) 8.09 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 16.23 (s, 1H).
EJEMPLO 368 3-r8-(3-aminofenil)-1,1-dióxido-4H-n.31oxazo»r5.4-hU1,2,41 benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-1-(isobutilam¡no)quinolin-2 (1 H)- ona Una mezcla del producto del Ejemplo 354 (38 mg, 0.086 mmoles) y ácido 3-aminobenzoico (13 mg, 0.094 mmoles) en 1 ml de ácido polifosfórico se calentó a 190°C durante 1 hora. La solución se enfrió a 25°C, se trituró con agua y una solución de carbonato de sodio al 10%. El sólido se filtró, se secó, y se purificó a través de columna de vaporización instantánea, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano para producir el compuesto del título (15 mg, 38%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. MS (ESI") m/z 543 ( -H)\ H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.04 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.86 (m, 1H) 2.56 (m, 2H) 5.53 (s, 2H) 5.96 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 6.82 (ddd, J = 8.09, 2.21, 1.10 Hz, 1H) 7.08 (td, J = 7.35, 1.47 Hz, 1H) 7.27 (m, 2H) 7.36 (dt, J = 7.72; 1.29 Hz, 1H) 7.57 (m, 3H) 7.96 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 8.09, 1.47 Hz, 1H) 16.51 (s, 1H).
EJEMPLO 369 3-r8-faminometin-1.1-dióxido-4H-n.31oxazoir5,4-hU1,2,41 benzotiadiazin-3-il1-4-hidroxi-1 -(isobuti lamino) qui noli n -2 (1 H)- ona Una solución del producto del Ejemplo 357 (32 mg, .0.063 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano se trató con 20% de amoniaco en 1 mi de metanol y 1 mi de hidróxido de amoniaco y 1M de solución de hidróxido de sodio (0.063 mi, 0.063 mmoles) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se secó con aire soplado con nitrógeno caliente y el residuo resultante se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con un gradiente de 100% de diclorometano a 2% de metanol en diclorometano, para producir el compuesto del título (4 mg, 13%). MS (ESP) m/z 481 (M-H)\ 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 1.04 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.91 (m, 1H) 2.75 (m, 2H) 4.55 (s, 2H) 6.33 (m, 1H) 6.98 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.16 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.44 (m, 1H) 7.92 (m, 2H) 8.17 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 13.65 (s, 1H) 15.60 (s, 1H).
EJEMPLO 370 4-hidroxi-3-r8-(hidroximetin-1.1-di6xido-4H-f1.3loxa2o f5.4-hl G1 ,2,41 benzotiadiazin-3-il-1-(isobutllamino)quinolin-2(1H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 357 (32 mg, 0.063 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano se trató con 20% de amoniaco en 1 mi de metanol y 1 mi de hidróxido de amoniaco y un solución de 1M de hidróxido de sodio (0.063 mi, 0.063 mmoles) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se secó con aire soplado con nitrógeno caliente y el residuo resultante se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a un pH de 1 con 1M de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (5 mg, 16%). MS (ESI") m/z 482 ( -H)\ ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.04 (d, J = 6.62 Hz, 6 H) 1.91 (m, 1 H) 2.76 (m, 2 H) 4.82 (s, 2 H) 6. 34 (d, J=8. 82 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 7.43 (m, 2 H) 7.92 (m, 2 H) 8.18 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 14.31 (s, 1 H).
EJEMPLO 371 3-{8-r(butilam¡no)metin-1.1-dióxido-4H-n,31oxazoir5,4-hl ? ,2,4lbenzotiadiazin-3-il}-4-h¡droxi-1 -(isobut¡laGr?ino)quinol¡n- Una solución del producto del Ejemplo 357 (15.5 mg, 0.031 mmoles) en 2 mi de piridina se trató con amina de n-butilo (0.030 mi, 0.31 mmoles) a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa sobre una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7µ?t?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo: 0.1% de trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título (1.2 mg, 7.2%). MS (ESI") m/z 537 (M-H)". H. NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 0.91 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.04 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.36 (m, 2H) 1.64 (m, 2H) 1.87 (m, 1H) 2.66 (m, 2H) 3.05 (m, 2H) 4.62 (s, 2H) 5.96 (t, J=7.54 Hz, 1H) 7.10 (t, J = 6.80 Hz, 1H) 7.39 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 7.59 (m, 2H) 8.02 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 16.54 (s, 1H).
EJEMPLO 372 RZ N-(3-r4-hidroxi-1-(3-met¡)butil)-2-oxo-1.2-dihidro-1,8-naftiridin-3- ¡n-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)acetamida Al producto del Ejemplo 205 (0.20 g, 0.047 mmoles) en 0.5 mi de piridina se agregó anhídrido acético (0.057 g, 0,0053 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 30 minutos. La reacción se vació en 30 mi de agua. El sólido se recolectó a través de filtración para dar el compuesto del título (15.8 mg, 72%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.57 (m, 2H) 1.70 (m, 1H) 2.10 (s, 3H) 4.48 (m, 2H) 7.48 (dd, J = 8.09, 4.78 Hz, 1H) 7.66 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.78 (m, 1H) 8.30 (d, J = 1.84 Hz, 1H) 8.55 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H) 8.87 (dd, J=4.60,1.65 Hz, 1H) 10.39 (s, 1H) 14.21 (br s, 1H). MS (ESI") m/z 468 (M-H)\ EJEMPLO 373 2.2.2-trifluoro-N-3-r4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1.2-dihidro-1. 8-naftir¡din-3-in-1.1-dióxido-4H-1.2.4l-benzotiadiazin-7-il acetamida A una lechada del producto del Ejemplo 205 (0.043 g, 0.1 mmoles) en 5 mi de cloroformo se agregó gota a gota, anhídrido trifluoroacético (0.074 g, 0.35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.048 g, rendimiento del 92%). MS (ESI") m/z 522 (M-H)-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.65 (m, 1H) 4.30 (m, 2H) 7.14 (dd, J=7.54, 4.60 Hz, 1H) 7.35 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.83 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 8.37 (dd, J=7.72, 1.84 Hz, 1H) 8.54 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H) 11.43 (s, 1H) 16.09 (s, 1H).
EJEMPLO 374 2,2.2-trifluoro-N-3-r4-hidroxi-1-(3-met¡lbut¡n-2-oxo-1,2-dihidro-1. 8-naftiridin-3-in-8-nitro-1,1-di6xido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il) acetamida A una solución de 2.5 mi de ácido trifluoroacético y 2.5 mi de anhídrido trifluoroacético a 0°C se agregó en porciones el producto del ejemplo 205 (0.5 g, 1.17 mmoles). La solución roja resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, se enfrió a -20°C y se trató en porciones con potasio de nitrato (0.13 g, 1.3 mmoles). La mezcla se agitó a -20°C durante 1 hora, se vació sobre hielo y el sólido color canela resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con agua y se secó a una masa constante para dar el compuesto del título (0.628 g, rendimiento del 94%). MS (ESI") m/z 567 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.49 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 4.30 (m, 2H) 7.16 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 7.67 (m, 2H) 8.38 (dd, J = 7.54, 2.02 Hz, 1H) 8.57 (dd, J=4.41, 1.84 Hz, 1H) 11.61 (s, 1H) 16.67 (s, 1H).
EJEMPLO 375 3-t1.1-di6xido-8-{trif»uorometil^4.7-dihidroimidazor4,5-hU1.2.4 benzotiadiazin-3-ill-4-hidroxi-1-(3-meti butil¾-1.8-naftiridin-2(1H)- ona Una mezcla del producto del Ejemplo 374 (0.043 g, 0.075 mmoles) en polvo de hierro (0.025 g, 0.045 mmoles)) en 2ml de ácido acético se calentó a 80°C durante 1 hora, se enfrió, se diluyó con 20 mi de acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de Celite®. El filtrado del acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido de color naranja (0.035 g, rendimiento del 90%). MS (ESI") m/z 519 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 0.97 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.66 (m, 1H) 4.31 (m, 2H) 7.14 (m, 1H) 7.25 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.96 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 8.38 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 8.54 (m, 1H) 14.46 (s, 1H) 16.33 (s, 1H).
EJEMPLO 376 3-(7-amino-8-nitro-1,1-dióx¡do-4H-1 ,2.4-benzotiad¡azin-3-il)-4- hldroxi-1-(3-met¡lbutil¾-1.8-naftiridin-2(1H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 375 (0.500 g, 0.88 mmoles) y carbonato de potasio (1.4 g, 10.1 mmoles) en 20 mi de metanol, 8 mi de tetrahidrofurano, y 8 mi de agua se calentó a 60°C durante 4 horas, se enfrió y se concentró. El residuo resultante se disolvió en éter dietílico, se trató con 1 de ácido clorhídrico a un pH de alrededor de 1, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido café (0.4 g, rendimiento del 96%). MS (ESI") m/z 471 (M-H)" . La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.45 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 4.28 (m, 2H) 6.37 (s, 2H) 7.13 (dd, J = 7.17, 4.23 Hz, 1H) 7.16 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 8.35 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H) 8.53 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H 16.02 (s, 1H).
EJEMPLO 377 3-(7,8-diam¡no-1 ,1 -di6xido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-H)-4-hidroxi- 1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 376 (2.1 g, 4.45 mmoles), polvo de hierro (1,24 g, 22.25 mmoles) y cloruro de amoniaco (0.29 g, 5.3 mmoles) en 50 mi de metanol, 50 mi de tetrahidrofurano, y 20 mi de agua se calentó a 75°C durante 6 horas, se enfrió y se filtró a través de un tapón de Celite®. El filtrado se trató con 1M de ácido clorhídrico a un pH de alrededor de 2 y la solución se concentró bajo vacío. El residuo resultante se agitó en 100 mi de agua durante 30 minutos y se filtró para recolectar un sólido el cual después se trituró con 50 mi de éter dietílico, se filtró, y se secó para dar el compuesto del título (1.72 g, rendimiento del 87%). MS (ESI ) m/z 441 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.49 (m, 2H) 1.63 (m, 1H) 4.28 (m, 2H) 4.63 (s, 2H) 5.20 (s, 2H) 6.30 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 6.74 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.10 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H) 8.50 (dd, J=4.60, 2.02 Hz, 1H) 15.41 (s, 1H).
EJEMPLO 378 4-hidroxi-3-(8-hidroxi-1 ,1 -dióxido-4,7-dihidroimidazof4,5-h1 ri.2.41benzotiadiazin-3-il)-1-í3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0.022 g, 0.05 mmoles) y urea (0.012 g, 0.2 mmoles) en 0.5 mi de N,N-dimetilacetamida en un tubo sellado se calentó a través de microondas a 180°C durante 60 minutos. La mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua ajustada a un pH de 3 con 1M de ácido clorhídrico. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo cromatografió sobre gel de sílice eluyendo primero con diclorometano y después 96:4 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título (0.022 g, rendimiento del 90%). MS (ESI") m/z 467 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.97 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.49 (m, 2H) 1.65 (m, 1H) 4.29 (m, 2H) 6.69 (br s, 1H) 7.00 (b.. s, 1H) 7.12 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 8.36 (m, 1H) 8.51 (dd, J = 4.41, 1.84 Hz, 1H) 10.66 (s, 1H) 15.76 (s, 1H).
EJEMPLO 379 4-h¡droxi-1-(3-metílbutil)-3-(8-metil-1,1-dióxido-4.7- dihidromidazor4.5-hU 1.2,41benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2 (1H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0.022 g, 0.05 mmoles) y 1 mi de ácido acético en un tubo sellado se calentó a través de microondas a 160°C durante 30 minutos, se enfrió y se filtró para recolectar un sólido que después se lavó repetidamente con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (0.006 g, rendimiento del 26%). MS (ESI") m/z 465 ( -H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.48 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 2.47 (s, 3H) 4.31 (m, 2H) 6.98 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 7.54, 4.96 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.38 (dd, J = 7.54, 2.02 Hz, 1H) 8.53 (dd, J = 4.60, 1.65 Hz, 1H) 12.57 (s,1H) 16.04 (s, 1H).
EJEMPLO 380 3-G1.1 -d¡óx¡do-8-(pentafluoroet¡l)-4,7-dih¡droimidazor4,5-hl M ,2,41benzotiadiaz¡n-3-il1-4-h¡drox¡-1 -(3-metilbutil)-1 ,8-naftiridin- 2(1H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0.022 g, 0.05 mmoles) y 0.5 mi de ácido pentafluoropropiónico en un tubo sellado se calentó a través de microondas a 130°C durante 30 minutos, se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo primero con diclorometano y después 99:1 diclorometano/metanol para dar el compuesto del título (0.011 g, rendimiento del 38%). MS (ESI") m/z 569 (M-H)\ La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.98 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.52 (m, 2H) 1.69 (m, 1H) 4.37 (m, 2H) 7.30 (m, 2H) 7.97 (m, 1H) 8.54 (m, 2H) 14.65 (m, 1H).
EJEMPLO 381 1 -r(ciclo ropilmet¡l)amino-4-hidroxi-3-(7-hidrox¡-8-n¡tro-1 ,1 - dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-ii)quinolin-2(1 H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 320C (47 mg, 0.11 mmoles) en 2 mi de ácido sulfúrico concentrado a 0°C se trató con nitrato de amonio (10 mg, 0.13 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 25 minutos, la solución se vació en agua de hielo y el precipitado se filtró, se secó y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea, eiuyendo con 2% de metano! en diclorometano para producir el compuesto del título (10 mg, 19%). MS (ESI') m/z 470 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.14 (d, J=4.04 Hz, 2H) 0.41 (m, 2H) 1.01 (m, 1H) 2.84 (d, J = 6.99 Hz, 2H) 7.44 (m, 2H) 7.77 (d. J = 9.56 Hz, 1H) 7.88 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 8.08 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.16 (dd, J = 8.09, 1.10 Hz, 1H) 11.83 (s, 1H).
EJEMPLO 382 3-(7-(2-r(3S)-3-aminopirrolidin-1-¡l1-2-oxoetoxi}-1.1»dióxido-4H-1. 2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-r(ciclopropilmetil)amino1-4- h¡droxíquinolin-2(1H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 384, clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en ?,?-dimetiIformamida se agregó éster ter-butílico de ácido pirrolidin-3(S)-il-carbámico. La mezcla se agitó durante 1 día. La solución se vació en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió al vacío. El residuo se trituró con metanol/agua y se filtró. El sólido se agregó en ácido clorhídrico (1M en dioxano, 2 mi) y se agitó durante la noche, se filtró y se lavó con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 383 2-r(3-f1-r(ciclo ropilmetH)amino1-4-h¡drox¡-2-oxo-1 ,2-di idroquinolin-3-il>-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi1 - N-etilacetamida El producto del Ejemplo 384 (24 mg, 0.05 mmoles), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (16 mg, 0.08 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (14 mg, 0.1 mmoles) en 2 mi de N,N-dimetilformamida se agregó etilamina (100 µ?, 2M en tetrahidrofurano, 0.2 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 día. La solución se vació en 40 mi de acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, salmuera y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con metanol/agua y se filtró para dar el compuesto del título (6 mg, 24%). 1 NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.20 (m, 2H) 0.45 (m, 2H) 1.00 (m, 1H) 1.07 (t, J = 7.08 Hz, 3H) 2.70 (s, 2H) 3.18 (m, 2H) 4.49 (s, 2H) 5.99 (s, br, 1H) 7.08 (s, br, 1H) 7.23 (s, br, 3H) 7.52 (s, br, 1H) 7.70 (s, br, 1H) 7.88 (s, br, 1H) 8.09 (d, J=7.81 Hz, 1H). S (ESI") m/z 510 (M-H)".
EJEMPLO 384A G(3-{1 -r(c¡clopro ilmetií)amino1-4-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidroquinolin-3-il}- ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7- ¡Doxilacetato de ter-butílo El producto del Ejemplo 320C (400 mg, 0.94 mmoles) en 10 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con bromoacetato de ter-butilo (0.555 mi, 3.76 mmoles), carbonato de potasio (1.225 d, 3.76 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se ajustó a un Ph de 7 con ácido acético glacial. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 3:1 hexanos:acetato de etilo a 1:1 de hexanosracetato de etilo para dar el compuesto del título (195 mg, 38%).
EJEMPLO 384B Acido r(3-{1-r(ciclopropilmetinaminoT-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- d¡h¡droquinol¡n-3-il>-1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-7-il)oxil acético El producto del Ejemplo 384A (195 mg, 0.36 mmoles) en una mezcla de 5 mi de ácido trifluoroacético y 5 mi de diclorometano se agitó durante 3 horas a 25°C. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexanosracetato de etilo (1:1) y se filtró para dar el compuesto del título (114 mg, 65%). 1H N R (300 Hz, D SO-d6) d 0.14 (d, J=4.04 Hz, 2H) 0.41 (d, J = 7.35 Hz, 2H) 1.02 (m, 1 H) 2.86 (d, J = 6.25 Hz, 2H) 4.88 (s, 2H) 6.44 (s, 1H) 7.39 (m, 3H) 7.67 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.89 (m, 1H) 8.10 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.17 (dd, J = 1.47 Hz, J = 6.62 Hz, 1H) 13.16 (s 14.07 (s, 1H) 15.12 (s, 1H). MS (ESI") m/z 483 (M-H)".
EJEMPLO 385 3-{7-r2-(3-am¡nopirrolidin-1-il)-2-oxoetin -1.1 -dióxido 4H-1.2.4-benzotiadiazin-3-il>-1 -r(ciclopropilmetil)aminol-4-h¡droxiquinolin- 2f1H)-ona El producto del Ejemplo 384B (24 mg, 0.5 mmoles), clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (16 mg, 0.08 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (14 mg, 0.1 mmoles) en 2 mi de N,N-dimetilformamida se agregó éster butílico de ácido pirrolidin-3-carbámico (19 mg, 0.1 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 día. La solución se vació en 40 mi de acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, salmuera y se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con metanol/agua y se filtró. El sólido se trató con ácido clorhídrico (1M en dioxano, 2 mi) y se agitó durante la noche, se filtró y se lavó con éter dietílico/hexano (1:1) para dar el compuesto del título (15 mg, 51%). 1H N R (500 MHz, BENCENO-d6) d 0.16 (m, 2H) 0.43 (m, 2H) 1.01 (m, 1H) 2.14 (m, 2H) 2.29 (m, 1H) 2.89 (d, J = 6.84 Hz, 2H) 3.36 (m, 2H) 3.81 (m, 2H) 4.88 (m, 2H) 7.42 (m, 3H) 7.61 (m, 1H) 7.88 (m, 1H) 8.09 (d, J = 8.30 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 8.30 Hz, 1H) 8.28 (s, 3H) 13.99 (s, 1H). S (ESI") m/z 551 (M-H)\ 793695 EJEMPLO 386 DL2 3-(8-amino-7- idroxi-1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 - f (ciclopropilmet¡l)amino1-4-h¡droxiquinol¡n-2(1 H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 381 (10 mg, 0.021 mmoles), polvo de hierro (5.9 mg, 0.105 mmoles), y cloruro de amonio (1.3 mg, 0.024 mmoles) en metanol:tetrahidrofurano:agua (2:2:1, 2 mi) se calentó a 60°C durante 1 hora. La solución se filtró a través de Celíte® y se lavó con tetrahidrofurano. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (5 mg, 53%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0.13 (d, J = 3.68 Hz, 2H) 0.40 (d, J = 7.72 Hz, 2H) 1.02 (m, 1H) 2.85 (d, J = 5.52 Hz, 2H) 5.40 (s, 2H) 6.46 (s, 1H) 6.65 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 7.00 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.45 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.89 (t, J = 7.17 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 10.13 (s, 1H) 13.82 (s, 1H) 15.17 (s, 1H. MS (ESI') m/z 440 ( -H)\ EJEMPLO 387A 2-r(3-r(1-f(ciclopropilmetil)amino1-4-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidroquinolin-3-¡n-8-nitro-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzot¡adiazin- 7-il)oxnacetamida El producto del Ejemplo 381 (20 mg, 0.042 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetilformamida se trató con 2-bromoacetamida (11.6 mg, 0.084 mmoles), carbonato de potasio (54.7 mg, 0.168 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 18 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del títuIo(12 mg, 54%). Una mezcla del producto del Ejemplo 387A (12 mg, 0.023 moles), polvo de hierro (6.0 mg, 0.107 mmoles), y cloruro de amonio (1.4 mg, 0.026 mmoles) en metanol:tetrahidrofurano:agua (2:2:1, 2 mi ) se calentó a 60°C durante 1 hora. La solución se filtró a través de Celite® y se lavó con tetrahidrofurano. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, el filtrado se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (7 mg, 62%). 1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d 0.14 (d, J=3.31 Hz, 2H) 0.41 (d, J=6.99 Hz, 2H) 1.01 (m, 1H) 2.85 (d, J = 5.88 Hz, 2H) 4.49 (s, 2H) 5.98 (s, 2H) 6.46 (s, 1H) 6.73 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.17 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.44 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.89 (t, J = 8.07, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.10 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.16 (d, J=8.09 Hz, 1H) 13.86 (s, 1H) 15.07 (s, 1H). MS (ESI") m/z 497 (M-H)\ EJEMPLO 388A f(3-f 1 -f(ciclopropilmetil)amino1-4-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidroquinolin-3-il}-8-nitro-1.1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin- 7-il)oxi1acetonitrilo El producto del Ejemplo 381 (20 mg, 0.042 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con 2-bromoacetonitrilo (6 µ?, 0.086 mmoles), carbonato de potasio (54.7 mg, 0.168 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 18 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se lavó para dar el compuesto del título (13 mg, 60%).
EJEMPLO 388B r(8-amino-3-{ 1 -r(c¡clopropilmetil)amino1-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2- dihidroqu¡nolin-3-il)-1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-7-in oxilacetonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 388A (13 mg, 0.025 mmoles), polvo de hierro (6.0 mg, 0.017 mmoles), cloruro de amoniaco (1.5 mg, 0.028 mmoles) en metanol:tetrahidrofurano:agua (2:2:1, 2 mi ) se calentó a 60°C durante 1 hora. La solución se filtró a través de Celite® y se lavó con tetrahidrofurano. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, el filtrado se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (5 mg, 41%). H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 0.14 (d, J = 1.11 Hz, 2H) 0.41 (d, J = 5.88 Hz, 2H) 1.0.1 (m, 1H) 2.85 (d, J = 5.40 Hz, 2H) 5.23 (s, 2H) 5.80 (s, 2H) 6.45 (s, 1H) 6.83 (d, J = 8.46Hz, 1H) 7.38 (d, J=8.46 Hz, 1H) 7.44 (t, J = 7.02 Hz, 1H) 7.90 (t, J = 7.02 Hz, 1H) 8.10 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.16 (d, J=7.74 Hz, 1H) 13.93 (s, 1H) 14.94 (s, 1H). MS (ESI") m/z 479 (M-H)\ EJEMPLO 389 1 -(ciclopropilmetil)aminoT-4-hidroxi-3-r7-(2-hidroxietoxi)-1 ,1 - dióx¡do-4H-1,2,4-benzot¡adiazin-3-il1quinolin-2(1H)-ona El producto del Ejemplo 384 (10 mg, 0.021 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se agregó borano (0.08 mi, 1M en tetrahidrofurano, 0.8 mmoles). La mezcla se- llevó a reflujo durante 4 horas. Después se vació en 20 mi de agua y se acidificó a un pH de 2 con 1N de ácido clorhídrico. El sólido se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (5 mg, 51%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.14 (d, J=4.41 Hz, 2H) 0.41 (d, J = 7.72 Hz, 2H) 1.01 (m, 1H) 2.86 (d, J = 5.52 Hz, 2H) 3.74 (t, J = 4.78 Hz, 2H) 4.13 (t, J=4.78 Hz, 2H) 4.89 (s, 1H) 6.44 (s, 1H) 7.41 (m, 3H) 7.65 (d, J = 9.84 Hz, 1H) 7.89 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.17 (d, J=7.35 Hz, 1H) 14.05 (s, 1H) 15.14 (s, 1H). MS (ESP) m/z 469 (M-H)-.
EJEMPLO 390A 3- 7-r(1-bencil-1H-imidazol-2-il)metoxn-1,1-dióxido-4H-1.2,4- benzot¡adiazin-3-il)-1 -f(cicloprop¡lmetil)am¡noT-4-hidrox¡qu¡nolin- 2MH)-ona El producto del Ejemplo 320C (20 mg, 0.047 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida se calentó con clorhidrato de 1-bencil-2-(clorometil)-l H-imidazol (23 mg, 0.095 mmoles), carbonato de potasio (0.061 g, 0.187 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 120°C durante 2 horas en un reactor de microondas. La solución se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (21 mg, 75%).
EJEMPLO 390B 1 -r(ciclo ropHmetil)aminol-4- idroxi-3-f7-(1H-lmidazol-2 ilmetox¡)-1 ,1 -d¡óxido-4H-1.2.4-benzot¡adiazin-3-iHquinolin-2(1 H)- ona El producto del Ejemplo 390A (16 mg, 0.027 mmoles.) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida se agregó ,4-ciclodieno (25.5 µ?, 0.27 mmoles) y 16 mi de paladio negro . La mezcla se calentó a 70°C durante 1 día. La mezcla se filtró con Celite® y se lavó con N,N-dimetilformamida. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98:2) para dar el compuesto del título(6 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.16 (d, J=4.41 Hz, 2H) 0.43 (d, J=7.35 Hz, 2H) 0.99 (m, 1H) 2.78 (s, br, 2H) 5.25 (s, 2H).6.27 (s, br, 1H) 7.22 (s, 2H) 7.31 (m, 1H) 7.39 (dd, J = 9.01, 2.76 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.54 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.77 (m, 1H) 7.95 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.13 (dd, J = 8.09 Hz, 1.47 Hz, 1H) 14.83 (s, br, 1H). MS (EST) m/z 505 (M-H)\ EJEMPLO 391A 1 ,3-ti azol-2-i I metanol Se agregó a tiazol-2-carba!dehído (113 mg, 1 mmol) en 10 mi de metanol borohidruro de sodio (41 mg, 1.2 mmoles) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se acidificó a un pH de 3 con 1M de ácido clorhídrico y se extrajo con 2 porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (69 mg, 60%).
EJEMPLO 391B 2-(clorometin-1.3-tiazo El producto del Ejemplo 391A (66 mg, 0.57 mmoles) se agregó gota a gota en cloruro de tionilo (0.2 mi, 2.7 mmoles) en 9 mi de diclorometano manteniendo la temperatura a 25°C. La mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título (rendimiento cuantitativo).
EJEMPLO 391C 1-rfciclopropilmetil)amino1-3-f1,1-dióxido-7-(1,3-t8azol-2-ilmetoxn-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ill-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona El producto del Ejemplo 320C (15 mg, 0.035 mmoles) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida se calentó con el producto del Ejemplo 391B (19 mg, 0.142 mmoles), carbonato de potasio (68 g, 0.209 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 120°C durante 2 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etiio/hexano (1:1), se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (17 mg, 92%). H NMR (500 MHz, D SO-d6) d 0.21 (d, J=4.27 Hz, 2H) 0.46.(d, J = 7.32 Hz, 2H) 0.99 (m, 1H) 2.67 (s, br, 2H) 5.49 (s, 2H) 5.95 (t, J = 6.71 Hz, 1H) 7.04 (m, 1H) 7.26 (m, 3H) 7.50 (m, 1H) 7.66 (d, J = 8.54 Hz, 1H) 7.75 (d, J = 3.66 Hz, 1H) 7.84 (d, J = 3.05 Hz, 1H) 8.07 (dd, J=7.93 Hz, 1.08 Hz, 1H) 16.19 (s, 1H). MS (ESI") m/z 522 ( -H)".
EJEMPLO 392A G(3-( 1-r(ciclopropilmetil)amino1-4- idroxi-2-oxo-1.2- dihidroquinolin-3-il -1,1»dióxído-4H- ,2.4-benzotiadiazin-7- ¡Doxilacetonitrilo El producto del Ejemplo 320C (0.050 g, 0.117 mmoles) en 2 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con 2-bromoacetonitrilo (16 µ?, 0.230 mmoles), carbonato de potasio (0.15 g, 0.46 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 1 día. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexano (1:1), se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (52 mg, 95%).
EJEMPLO 392B 2-f(3-{1-f(c¡clopropilmetil)amino1-4-hidrox¡-2-oxo- .2- dihidróquinoíin-3-il>-1,1-d!óxido-4H- .2.4-benzotiadiazin-7-il) oxiletanimidoato de metilo Se hizo burbujear gas de cloruro de hidrógeno en una solución del producto del Ejemplo 392A (50 mg, 0.11 mmoles) en 10 mi de metanol a 0°C hasta la saturación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (rendimiento cuantitativo).
EJEMPLO 392C 1 -r(cic[opropilmetil)amino1-3-r7-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2- ilmetox¡)-1,1-dióx¡do-4H-1.2,4-benzot¡adiazin-3-in-4- hidroxiquinolin-2(1 H)-ona Al producto del Ejemplo 392B (53 mg, 0.11 mmoles) en 10. mi de metanol se agregó etan-1 ,2-diamina (0.2 mi, 3 mmoles) y se llevó a reflujo durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 de diclorometano/metanol a 3:2 diclorometano/metanol para dar el compuesto del título(11 mg, 20%). 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) d 0.18 (m, 2H) 0.45 (m, 2H) 1.00 (m, 1H) 2.77 (d, J=6.71 Hz, 2H) 3.91 (s, 4H) 5.23 (s, 2H) 6.11 (s, 1H) 7.21 (m, 1H) 7.42 (m, 3H) 7.66 (m, 1H) 7.55 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 8.12 (d, J = 7.93 Hz, 1H) 10.70 (s, 1H) 15.29 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 509 (M + H)+.
EJEMPLO 393A 2-(bromomet8l)-1.3-tiazol-4-carbon!trílo A una solución de 2-metil-1 -tiazol-4-carbonitrilo (248 mg, 2 mmoies) en 20 mi de benceno se agregó N-bromosuccinimida (1.78 g, 10 mmoies) y peróxido de dibenzoilo (20 mg, 0.08 mmoies). La mezcla se llevó a reflujo durante 2 días. La solución se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 diclorometano:hexano para dar el compuesto del título(190 mg, 47%).
EJEMPLO 393B 2-f f 3-{ 1-T(ci cío propilmetiDami nol-4-hidroxi -2-OXO-1, 2- dihidroquinolin-3-il)-1,1-díóxido-4H-1 ,2,4-benzotiadlaz¡n-7- ????? metí 11-1 ,3-tiazol-4-carbonítrilo El producto del Ejemplo 320C (20 mg, 0.047 mmoies) en 2 mi de ?,?-dimetilformamida se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 293A (20 mg, 0.099 mmoles), carbonato de potasio (0.070 g, 0.215 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexano (1:1), se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (23 mg, 89%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 0.22 (m, 2H) 0.46 (m, 2H) 1.00 (m, 1H) 2.69 (m, 2H) 5.54 (s, 2H) 5.96 (t, J = 6.32Hz, 1H) 7.04 (m,1H) 7.28 (m, 3H) 7.49 (m, 1H) 7.67 (d, J = 8.62 Hz, 1H) 8.08 (dd, J = 8.05 Hz, 1.70 Hz, 1H) 8.81 (s, 1H) 16.15 (s, 1H), S (EST) m/z 547 (M-H)\ EJEMPLO 394 3-r7-(2-aminoetoxi)-1 ,1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-¡H-1 - r(cicloprop¡lmetil)amino1-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 392A (39 mg, 0.084 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano anhidro se trató con LiBH4 (1 mi, 2M en tetrahidrofurano, 0.2 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se agregaron 18 µ? de agua y se agitó durante la noche. La solución se diluyó con 20 mi de agua y se extrajo con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La lechada se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (38 mg, 97%). 1H NMR (500 MHz, BENCENO-d6) d 0.20 (d, J = 3.05 Hz, 2H) 0.46 (d, J=7.32 Hz, 2H) 1.01 (m, 1H) 2.74 (s, br, 2H) 2.86 (m, 2H) 4.19 (t, J = 4.90 Hz, 2H) 5.21 (s, br, 2H) 6.04 (s, br, 1H) 7.15 (s, br, 1H) 7.24 (s, br, 2H) 7.32 (s, br, 1H) 7.59 (s, br, 1H) 7.78 (s, br, 1H) 8.11 (d, J = 7.32 Hz, 1H) 15.65 (s, br, 1H. MS (ESP) m/z 468 (M-H)-.
EJEMPLO 395 N- 2-rf3-f1-r(c¡clopropilmetinamino1-4-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidroquinolin-3-ii)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il) oxilmetansulfon amida Al producto del Ejemplo 394 (15 mg, 0.032 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de metansulfonilo (12 µ?, 0.156 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró y se lavó con 1:1 hexanos:acetato de etilo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gei de sílice eluyendo con 199:1 de diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (5 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.14 (d, J=404 Hz, 2H) 0.41 (d, J=7.72 Hz, 2H) 1.01 (m, 1H) 2.86 (d, J = 5.52 Hz, 2H) 2.97 (s, 3H) 3.38 (t, J = 5.33 Hz, 2H) 4:18 (t, J = 5.33 Hz, 2H) 6.44 (s, 1H) 7.32 (t, J = 5.88 Hz, 1H) 7.41 (m, 3H) 7.67 (d, J = 9.93 Hz, 1H) 7.89 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 14.08 (s, 1H) 15.11 (s, 1H). MS (ESI") m/z 546 (M-H)-.
EJEMPLO 396 3-r9-(but¡lamino)-1.1-dióxido-4H,8H-ri,41oxaz¡nr2,3-hU1,2,4l benzotiadiazin-3-in-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2 (1 H)- ona Una solución del producto del Ejemplo 357 (15.5 mg, 0.031 mmoles) en 2 mi de piridina se trató con n-butil amina (0.030 mi, 0.31 mmoles) a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa sobre una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µp\) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título (3.3 mg, 20%). MS (ESC) m/z 537 (M-H)'. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.92 (t, J=7.35 Hz, 3H) 1.04 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.36 (m, 2H) 1.59 (m, 2H)1.90 (m, 1H) 2.70 (m, 2H) 3.41 (m, 2H) 4.55 (s, 2H) 6.32 (m, 1H) 6.96 (ra, 1H) 7.15 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.45 (m, 1H) 7.93 (m, 2H) 8.17 (d, J=6.62 Hz, 1H) 13.66 (s, 1H) 15.69 (s, 1H).
EJEMPLO 397 3-(7-r(5-bromopiridin-2-il)oxn-1.1-dióx¡do-4H-1.2.4- benzotiad¡azin-3-il>-4-hidroxi-1-(¡sobut¡lamino)quinol¡n-2(1H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 321C (40.0mg, 0.09 mmoles), carbonato de cesio (112 mg, 0.34 mmoles), y 2,5- dibromopiridina (40.0 mg, 0.17 mmoles) en 1.2 mi de sulfóxido de dimetilo se agitó mientras se calentaba a 110°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. Después de enfriar a 25°C, la mezcla de color púrpura se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente en un paso de 0-100% de diclorometano en hexanos para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (34.0 • mg, 63%). MS (ESI") m/z 582 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.05 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.93 (m, 1H) 2.73 (nn, 2H) 6.35 (m, 1H) 7.19 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.45 (m, 1H) 7.61 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.77 (m, 2H) 7.94 (m, 2H) 8.13 (,dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 8.19 (m, 1H) 8.31 (d, J=2.21 Hz, 1H).
EJEMPLO 398 4-hidrox»-1-(isobutnamino>-3-{7-íí3-nitropiridin-2-il)oxi1-1,1- dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-¡l}quinolin-2(1H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 321C (10.0mg, 0.02 mmoles), carbonato de cesio (27.7 mg, 0.09 mmoles), y 2-bromo-3-nitropiridina (8.4 mg, 0.04 mmoles) en 0.3 mi de sulfóxido de dimetilo se agitó mientras se calentaba a 110°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. Después de enfriar a 25°C, la mezcla de color púrpura se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente en un paso de 0-100% de diclorometano en hexanos para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (8.6 mg, 68%). MS (ESP) m/z 549 (M~H)\ 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.13 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 2.00 (m, 1H) 2.81 (m, 2H) 5.73 (m, 1H) 7.23 (m, 1H) 7.40 (m, 2H) 7.50 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.82 (m, 2H) 7.97 (m, 1H) 8.27 (dd, J = 8.09, 1.10 Hz, 1H) 8.35 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H) 8.42 (dd, J=8.09, 1.84 Hz, 1H) 14.39 (s, 1H) 15.02 (s, 1H).
EJEMPLO 399 N-f3-r4-hidroxi-1-(3-metHbutin-2-oxo-1,2-dihidro-1.8-naftiridin-3- ¡111.1.1 -di óxido-4H-1 2,4-benzot¡adiazin-7-il>metansulfon amida Al producto del Ejemplo 205 (0.020 g, 0.047 mmoles) en 0.2 mi de piridina se agregó cloruro de metansulfonilo (0.0064 g, 0.0043 g, 0.056 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 38 minutos. La reacción se diluyó con 40 mi de acetato de etilo, se lavó con 1N de ácido clorhídrico, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo, el cual se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 99:1 de diclorometano: metanol para dar el compuesto del título (8.3 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.57 (m, 2H) 1.70 (m, 1H) 3.10 (s, 3H) 4.49 (m, 2H) 7.50 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.58 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 2.21 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.89 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H) 10.29 (s, 1H) 14.17 (s, 1H). MS (ESI") m/z 504 (M-H)-.
EJEMPLO 400 N-n-r4-hidroxi-1-(3-met¡lbutil)-2-oxo-1.2-dih¡dro-1.8-naftiridin-3- il1-1,1-dióxido- 4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}bencensulfonamida Al producto del Ejemplo 205 (0.020 g, 0.047 mmoles) en 0.2 mi de piridina se agregó cloruro de metansulfonilo (0.0099 g, 0.0072 g, 0.056 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 35 minutos. La reacción se enfrió a 25°C, diluyó con 40 mi de acetato de etilo, se lavó con 1N de ácido clorhídrico, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 99:1 de diclorometano: metanol para dar el compuesto del título (18.6 mg, 69%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.56 (m, 2H) 1.68 (m, 1H) 4.46 (m, 2H) 7.47 (m, 3H) 7.61 (m, 4H) 7.80 (d, J=6.99 Hz, 2H) 8.54 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H) 8.87 (dd, J = 4.23, 1.29 Hz, 1H) 10.85 (s, 1H) 14.08 (br s, 1,H). MS (ESI") m/z 566 (M-H)".
EJEMPLO 401 N-l3-r4-h¡droxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-1.8-naft¡rid¡n-3- ,1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiad¡azin-7-¡IUiofen-2-sulfonamida Al producto del Ejemplo 205 (0.021 g, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de 2-tiofensulfonilo (44 mg, 0.24 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró, y se lavó con hexano:acetato de etilo (1:1). El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 199:1 de diclorometano: metanol para dar el compuesto del título (10 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.55 (m, 2H) 1.66 (m, 1H) 4.46 (t, J=7.84 Hz, 2H) 7.16 (dd, J = 5.13Hz, 3.66 Hz, 1H) 7.48 (m, 2H) 7.53 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 7.56 (d, f=2.55 Hz, 1H) 7.61 (dd, J = 3.68, 1.47 Hz, 1H) 7.68 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.96 (dd, J = 5.13 Hz, 1.47 Hz, 1H) 8.53 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.87 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H) 10. ,8 (s, 1H) 14.10 (s; 1H). MS (EST) m/z 572 (M-H)\ EJEMPLO 402 N-l3-r4-hidroxi-1-f3-metilbutin-2-oxo-1.2-dih¡dro-1,8-naftirid¡n-3-8?-1 ,1-dióxído-4H-1.2,4-benzotiadiazin-7-il>-1 -metil-1 H -i mi dazol-4- sulfonamida Al producto del Ejemplo 205 (21.5 mg, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de 1- metilimidazolsulfonilo (44 mg, 0.24 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró, y se lavó con 1:1 de hexanos:acetato de etilo para dar el compuesto del título (21 mg, 73%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.56 (m, 2H) 1.68 (m, 1H) 3.66 (s, 3H) 4.48 (m, 2H) 7.58 (m, 5 H) 7.78 (d, J = 1.11 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 8.55 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.89 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H) 10.80 (s, 1H) 13.99 (s, 1H). MS (ESI") m/z 570 (M-H)".
EJEMPLO 403 4.5-dicloro-N-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1.2-dihidro-1.8- naftiridin-3-ill1.1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiad¡azin-7-il}tiofen-2- sulfonamida Al producto del Ejemplo 205 (0.020 g, 0.047 mmoles) en 0.2 mi de piridlna se agregó cloruro de 2,3-diclorot¡ofen-5-sulfonilo (0.015 g, 0.056 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 15 minutos. La reacción se diluyó con 40 mi de acetato de etilo, se lavó con 1N de ácido clorhídrico, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel .de sílice eluyendo con 99:1 diclorometano/metanol para dar el compuesto del título (14.8 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J=6.25 Hz, 6H)1.56 (m, 2H) 1.69 (m, 1H) 4.47 (m, 2 1H) 7.50 (m, 2H) 7.56 (s, 1H) 7.71 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.76 (s, 1H) 8.55 (dd, J = 7.91, 2.02 Hz, 1H) 8.88 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H) 11.28 (s, 1H) 14.19 (br s, 1H). MS (ESI") m/z 640 (M-H)\ EJEMPLO 404 2.2.2-trifluoro-N- 3-r4-h¡droxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1.2-dihidro-1. 8-naftiridin-3-in-1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-7-il) etansulfonamida Al producto del Ejemplo 205 (21.5 mg, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de 2,2,2-trifluorometansulfonilo (28 µ?, 0.25 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. ??? residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró y se lavó con 1:1 de hexano:acetato de etilo. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (5 mg, 17%). 1H NRM (300 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.49 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 4.31 (t, J = 7.53 Hz, 2H) 4.58 (q, J = 9.93 Hz, 2H) 7.17 (dd, J = 7.35, 4.78 Hz, 1H) 7.43 (m, 4H) 8.38 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H) 8.57 (d, J = 2.94 Hz, 1H) 10.63 (s, 1H) 15.90 (s, 1H). S (ESP) m/z 572 (M-H)\ EJEMPLO 405 f(f3-r4- ¡droxi-1-(3-metilbutil¾-2-oxo-1.2-dihidro-1,8-naftiridin-3- ¡H-1 ,1 -dióxido- H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-¡l}amino)sulfoniH acetato de metilo Al producto del Ejemplo 205 (21.5 mg, 0.05 mmoles) en 1ml de cloruro de metileno se agregó clorosulfonilo-éster metílico de ácido acético (35 mg, 0.2 mmoles) en trietilamina (30 µ?, 0.22 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Una vez que se completó la reacción, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 199:1 de diclorometano:metanol. El producto se disolvió en diclorometano y se le agregaron dos gotas de ácido acético, después se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (2 mg, 7%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 0.99 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.57 (m, 2H) 1.70 (m; 1H) 3.65 (s, 3H) 4.40 (s, 2H) 4.49 (m, 2H) 7.50 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.59 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.41, 1.84 Hz, 1H) 10.73 (s, 1H) 14.15 (s, 1H). S (ESI ) m/z 562 (M-H)\ EJEMPLO 406 N-f3-r4-h¡droxi-1-(3-metílbut¡l)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftirid¡n-3- ??-1.1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il>etansulfonam¡da Al producto del Ejemplo 205 (21.5 g, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de etansulfonilo (19 µ?, 0.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró y se lavó con 1:1 de hexano:acetato de etilo. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 199:1 diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (3 mg, 11%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.22 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.58 (m, 2H) 1.70 (m, 1H) 3.20 (q, J = 7.35 Hz, 2H) 4.49 (m, 2H) 7.50 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.58 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 9. 9 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.89 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H) 10.35 (s, 1H) 14.15 (s, 1H). S (ESI") m/z 518 (M-H)".
EJEMPLO 407 N- 3-r4-hidroxi-1-í3-met¡lbutin-2-oxo-1,2-dihidro-1.8-naftir¡d¡n-3- ¡l1-1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}propan-2-sulfonam¡da Al producto del Ejemplo 205 (21.5 g, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de isopropilsulfonilo (22 µ?, 0.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró y se lavó con 1:1 de hexano:acetato de etilo. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 199:1 diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (2 mg, 7%). H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.28 (d, J = 6.99 Hz, 6H) 1.57 (m, 2H) 1.71 (m, 1H) 3.29 (m, 1H) 4.49 (m, 2H) 7.50 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.59 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 9.18 Hz, 1H) 8.56 (dd, J=8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.89 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H) 10.33 (s, 1H) 14.11 (s, 1H). MS (ESI") m/z 532 (M-H)\ EJEMPLO 408 N-(3-r4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1.2-diriidro-1.8-naftiridin- 4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}-1 -fenilmetansulf onamida AI producto del Ejemplo 205 (21.5 g, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de -toluensulfonilo (38 mg, 0.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos, se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró y se lavó con 1:1 de hexano:acetato de etilo. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 399:1 diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (7 mg, 24%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.58 (m, 2H) 1.69 (m, 1H) 4.49 (m, 2H) 4.59 (s, 2H) 7.32 (m, 5 H) 7.51 (m, 2H) 7.57 (d, J=2.21 Hz, 1H) 7.71 (d, J = 8.82Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H) 10.38 (s, 1H) 14.08 (s, 1H) 15.14 (s, 1H) (ESI") m/z 580 (M-H)\ EJEMPLO 409A N-r3-(4-hidroxi-1-¡sopentiI-2-oxo-1.2-dihidro-1.8-naftiridin-3-in- 1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzot¡adiazin-7-ill-2- n i tro be ncenesulf onamida Al producto del Ejemplo 205 (21.5 g, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de nitrobencensulfonilo (44mg, 0.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró y se lavó con 1:1 de hexano:acetato de etilo. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 399:1 diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (8 mg, 26%).
EJEMPLO 409B 2-amino-N-f3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo- ,2-dihidro-1.8- naft¡ridin-3-il)-1.1-dióx¡do-4H-1.2.4-benzotiad¡az¡n-7-¡n bencensulfonamida Una mezcla del producto del Ejemplo 409A (8 mg, 0.013 mmoles), polvo de hierro (5.0 mg, 0.089 mmoles) y NH4CI (1 mg, 0.019 mmoles) en metanol:tetrahidrofurano:agua (2:2:1, 10 mi ) se calentó a 60°C durante 2 horas. La solución se filtró a través de Celite® y se lavó con THF. La solución se concentró y el residuo se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con gS04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (7 mg, 92%). 1H NMR (300 Hz, D SO-de) d 0.97 (d, J = 6.62 Hz, 6H)1.54 (m, 2H) 1.68 (m, 1H) 4.46 (m, 2H) 6.06 (s, 2H) 6.59 (t, J=7.17 Hz, 1H) 6.78 (d, J = 8.46Hz, 1H) 7.23 (m; 1H) 7.46 (m, 4H) 7.63 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.53 (dd, J=8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.87 (dd, J = 4.41, 1.84 Hz, 1H) 10.79 (s, 1H) 14.00 (s, 1H). (ESI") m/z 581 ( -H)\ EJEMPLO 410 3-r8-(clorometil¾-1,1-d¡óxido-4,7-dihidro¡midazor4.5-hU1.2,41 benzotiadiazin-3-iH-4-hidroxi-1 -(3-metilbutil)- ,8-naftirid!n-2(1 H)- ona Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0.022 g, 0.05 mmoles) y ácido cloroacético (0.06 g, 0.63 mmoles) en un tubo sellado se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 minutos, se enfrió a 25°C y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobré sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y después 98:2 de diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (0.010 g, rendimiento del 40%). MS (APCI + ) m/z 501 (M + H)+. H N R (300 Hz, DMSO-ds) d 0.99 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.60 (m, 2H) 1.71 (m, 1H) 4.50 (m, 2H) 5.00 (m, 2H) 7.47 (m, 2H) 7.95 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.41, 1.47 Hz, 1H).
EJEMPLO 411 {3-í4-hidrox¡-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1.2-dihidro-1.8-naftiridin-3-in- .1 -dióxido-4.7-dihidroimidazor4.5-hiri ,2,41benzotiadiazin-8-il) acetonitrilo Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0.044 g, 0.1 mmoles) y ácido cianoacético (0.085 g, 1.0 mmoles) en un tubo sellado se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 minutos, se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo primero con diclorometano y después con 98:2 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título (0.007 g, rendimiento del 14%). S (ESI") m/z 490 ( -H)\ 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 0.99 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.57 (m, 2H) 1.71 (m, 1H) 4.49 (m, 4H) 7.50 (m, 2H) 7.96 (m, 1H) 8.57 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H) 8.89 (dd, J = 4.60, 1.29 Hz, 1H).
EJEMPLO 412 ^3-r4-hidroxi-1-(3-metilbutin-2-oxo-1.2-dihidro-1,8-naftiridin-3-in- 1,1 - dióx¡do-4,7-d¡hidroimidazor4,5-h1M,2,41benzotiadiazin-8-il} acetato de metilo Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0.088 mg 0.2 mmoles) en éster metílico de ácido 3,3,3-trimetoxi-propiónico (0.360 mg, 2.0 mmoles) en monohidrato de ácido p-toluensulfónico catalítico en un tubo sellado se calentó en un reactor de microondas a 60°C durante 30 minutos, se enfrió a 25°C y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo primero con diclorometano y después con 97:3 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título (0.051 g, rendimiento del 49%). MS (ESI") m/z 523 (M-H)\ 1H NMR (300 Hz, D SO-d6) d 0.99 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.58 (.m, 2H) 1.71 (m, 1H) 3.68 (s, 3H) 4.10 (s, 2H) 4.49 (m, 2H) 7.45 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.51 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.57 (dd, J=7.91, 1.65 Hz, 1H) 8.90 (dd, J = 4.60, 1.65 Hz, 1H) 13.07 (br s, 1H) 14.21 (br s , 1H) 15.31 (br s, 1H).
EJEMPLO 413 3-f9.9-dióxido-6H-n,2.5Uiadiazoir3,4-hU1,2,41benzotiadiazin-7-il - 4-hidrox¡-1-(3-metMbut¡n-1,8-naft¡r¡din-2(1H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0.044 mg 0.1 mmoles) y sulfamida (0.048 g, 0.5 mmoles) en un tubo sellado se calentó en un reactor de microondas a 190°C durante 4 minutos, se enfrió a 25°C y se concentró. El producto crudo se purificó a través de cromatografía con gradiente de fase inversa eluyendo con 0.1% de ácido trifluoroacético en agua/metanol (90/10) a 0.1% de ácido trifluoroacético en agua/metanol (5/95) para dar el compuesto del título (0.005 g, 11%). MS (ESI") m/z 469 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.99 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.59 (m, 2H) 1.71 (m, 1H) 4.49 (m, 2H) 7.48 (dd, J = 7.91, 4.60 1Hz, 1H) 7.93 (d, J = 9.56 Hz, 1H) 8.39 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 8.57 (dd, J=7.72, 1.84Hz, 1H) 8.88 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H) 14.38 (s,1H).
EJEMPLO 414A 4-am¡no-3-(aminosulfon¡nfenilcarbamato de ter-butilo Una mezcla de 2,5-diaminosulfonamida [preparada de acuerdo con el procedimiento de J. Amer. Chem. Soc, 1943, 65, 738] (0.168 mg, 0,896 mmoles) y bicarbonato de di-ter-butilo (0.196 g, 0.896 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3:2 de hexano/acetato de etilo, para proveer el compuesto del título (0.202 g, rendimiento del 78%).
EJEMPLO 414B 3-f 1 -í(c¡clopropilmetil)amino1-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- d¡h¡droquinolin-3-il)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7- ilcarbamato de ter-butilo Una mezcla del producto del Ejemplo 414A (78.1 mg, 0.272 mmoles) y el producto del Ejemplo 353B (91.0 mg, 0.272 mmoles) en 2.7 mi de dioxano anhidro se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida para producir un sólido oleoso. El sólido se trituró con metanol para dar el compuesto del título (72.5 mg, 51%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.14 (d, J=4.04 Hz, 2H) 0.42 (m, 2H) 1.00 (m, 1H) 1.51 (s, 9 H) 2.85 (bd, J =4.78 Hz, 2H) 6.45 (bs, 1H) 7.44 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.69 (dd, J = 8.82, 2.20 Hz, 1H) 7.89 (m, J = 7.91, 7.91 Hz, 1H) 8.10 (d, J =8.46 Hz, 1H) 8.17 (m, 2H) 9.93 (s, 1H) 14:08 (s, 1H) 15.15 (d, J =4.78 Hz, 1H). MS (ESI") m/z 524.0 ( -H)". La sal de sodio del compuesto del título se preparó a través de la reacción del ejemplo 414B (3.9 mg, 0.0074 mmoles) con 1N de solución de hidróxido de sodio (0.0074 mi. 0.0074 mmoles) en 0.5 mi de agua y 0.5 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 1.2 horas. La mezcla de reacción después se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para proveer la sal de sodio (4.1 mg, rendimiento del 100%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 0.20 (m, J=5.52 Hz, 2H) 0.46 (d, J=8.82 Hz, 2H)1.00 (m, 1H) 1.50 (s, 9 H) 3.30 (m,2H) 5.96 (t, J = 6.25 Hz, 1H) 7.06 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.20 (d, J=9.19 Hz, 1H) 7.52 (m, 2H) 7.67 (d, J=8.82Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.06 (d, J=7.35 Hz, 1H) 9.60 (s, 1H) 16.22 (s, 1H). MS (ESI + ) m/z 543.1 (M + H + H20-Na)\ 526.1 (M-Na)+, (ESI') m/z 524.1 (M-H)".
EJEMPLO 415 3-(7-amino-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 - r(ciclopropilmetil)amino1-4-hidroxiqu¡nol¡n-2(1 H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 414B (10.1 mg, 0.0192 mmoles) en 0.5 mi de ácido trifluoroacético y 0.5 mi de diciorometano se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente después se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para proveer el compuesto del título (10.4 mg, rendimiento cuantitativo). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.13 (d, J = 4.04 Hz, 2H) 0.41 (d, J=6.99 Hz, 2H) 1.01 (m, 1H) 2.85 (d, J = 6.99 Hz, 2H) 6.98 (m, 2H) 7.38 (d, J =8.46 Hz, 1H) 7.44 (t, J =7.72 Hz, 1H) 7.89 (m, 1H) 8.10 (d, J =8.46 Hz, 1H) 8.16 (d, J =6.99 Hz, 1H) 13.87 (s, 1H) 15.40 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 426.0 (M + H)\ 448.0 (M + Na) + , (ESI") m/z 424.1 (M-H)-.
EJEMPLO 416 N-f3-r4-hidrox¡-1-f3-metilbutin-2-oxo-1.2-d¡hidro-1,8-naft¡ridin-3- ¡11- .1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-7-il -4-(metilsulfonill bencensulfonamida Al producto del Ejemplo 205 (0.020 g, 0.047 mmoles) en 0.2 mi de piridina se agregó cloruro de 4-metilsulfonilbencensulfonilo (0.014 g, 0.056 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con 40 mi de acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 99:1 de diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (15 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.56 (m, 2H) 1.68 (m, 1H) 3.28 (s, 3H) 4.46 (m, 2H) 7.48 (m, 3H) 7.65 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.82 Hz, 2H) 8.15 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 8.54 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.86 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H) 11.11 (s, 1H) 14.14 (s, 1H). MS (ESI") m/z 644 (M-H)".
EJEMPLO 417 3-f({3-r4-hldroxi-1-í3-metilbut¡n-2-oxo-1.2-dihidro-1.8-naftiridin-3- in-1,1- dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}amino) sulf onintiofen-2-carboxilato de metilo Al producto del Ejemplo 205 (0.020 g, 0.047 mmoles) en 0.2 mi de piridina se agregó cloruro de 2-(metoxicarbonll)tiofen-3-sulfonilo (0.014 g, 0.056 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con 40 mi de acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 99:1 de diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (15 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.56 (m, 2H) 1.69 (m, 1H) 3.89 (s, 3H) 4.46 (m, 2H) 7.50 (m, 4H) 7.65 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.01 (d, J = 5.15 Hz, 1H) 8.54 (dd, J=7.91,1.65 Hz, 1H) 8.88 (dd, J=4.60,1.65 Hz, 1H) 10.74 (s, 1H) 14.06 (s, 1H). S (ESI") m/z 630 (M-H)\ EJEMPLO 418 3-(8-amino-1.1 -dióxido-4,7-dihidroimidazor4,5-hU1 ,2,41 benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)- .8-naftiridin-2 (1H)- ona producto del Ejemplo 377 (24 mg, 0.055 mmoles) suspendió en 0.1 mi de agua y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A esta lechada se le agregó una solución de acetonitrilo de bromuro de cianógeno (0.1 mi, 0.067 mmoles) y la mezcla se agitó durante 42 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (23.5 mg, 92%). El compuesto se convirtió a la sal de sodio como se describe en el ejemplo 1D. MS (ESI") m/z 466 (M-H)~. 1H N MR (300 MHz, DMSO-de) d 0.97 (d,1=6.62 Hz, 6H) 1.49 (s, 2H) 1.65 (s, 1H) 4.29 (d, J = 8.46 Hz, 2H) 6.01 (s, 2H) 6.49 (s, 1H) 6.78 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 7.72, 4.41 Hz, 1H) 7.30 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.38 (m, 1H) 8.51 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 11.03 (s, 1H).
EJEMPLO 419 N-f3-r4-hidrox¡-1-f3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3- ill- ,1 -dióxido- H-1.2.4-benzotiadiazin-7-il}propan-1 -sulfon amida Al producto del Ejemplo 205 (21.5 g, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de 1-propansulfonilo (22.5 mi, 0.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró, y se lavó con 1:1 de hexano:acetato de etilo. El producto crudo se cromatografió sobre HPLC de fase inversa eluyendo con 0.1% de ácido trifluoroacético acuoso/metanol (90/10) a 0.1% de ácido trifluoroacético acuoso/metanol (5/95) para dar el compuesto del título (3 mg, 11%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 0.97 (m, 9 H) 1.57 (m, 2H) 1.69 (m, 3H) 3.17 (t, J = 7.74 Hz, 2H) 4.49 (t, J = 7.74 Hz, 2H) 7.50 (dd, J = 7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.58 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.64 (d, J=2.21 Hz, 1H) 7.75 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.41, 1.84 Hz, 1H)10.35 (s, 1H) 14.09 (s, 1H). MS (EST) m/z 532 (M-H)\ EJEMPLO 420 2-cloro-N-n-r4-hidrox¡-1-(3-metHbut¡l)-2-oxo-1.2-d¡h¡dro-1.8- naftiridin-3-¡n-1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-7-il bencensulfon amida Al producto del Ejemplo 205 (21.5 g, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de 2-clorobencensulfonilo (27 mi, 0.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró, y se lavó con 1:1 de hexano:acetato de etilo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 199:1 de diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (14 mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 0.96 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.54 (m, 2H) 1.67 (m, 1H) 4.44 (t, J = 7.71 Hz, 2H) 7.57 (m, 7 H) 8.11 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.52 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.86 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H) 11.24 (s, 1H) 13.99 (s, ÍH). MS (EST) m/z 600 (M-H)\ EJEMPLO 421 1-cloro-N-3-r4-hidroxi-1-(3-metilbutin-2-oxo-1,2-dihidro-1,8- naftiridin-3-iM-1.1 -dióx¡do-4H-1.2.4-benzotiad¡azin-7-il} metansulfonamida Al producto del Ejemplo 205 (21.5 g, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de clorometilsulfonilo (18 mi, 0.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró y se lavó con 1:1 de hexano:acetato de etilo. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con 0.1% de ácido trifluoroacético en agua/metanol (90/10) a 0.1% de ácido trifluoroacético en agua/metanol (5/95) para dar el compuesto del título (6 mg, 22%). 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.57 (m, 2H) 1.69 (m, 1H) 4.49 (t, J = 7.74 Hz, 2H) 5.18 (s, 2H) 7.51 (dd, J=7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.62 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.67 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.90 (dd, J = 4.41, 1.84Hz, 1H) 10.91 (s, 1H) 14.10 (s, 1H). MS (ESI") m/z 538 (M-H)".
EJEMPLO 422 N-(3-r4-hidroxi-1-(3-metilbutin-2-oxo-1,2-d¡hidro-1,8-naftiridin-3- ??-1,1 -dióxido-4H-1.2,4-benzotiadlazin-7-il)butan-1 -sulfon amida Al producto del Ejemplo 205 (21.5 g, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de butansulfonilo (26ml, 0.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró y se lavó con 1:1 de hexano:acetato de etilo. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 199:1 diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (8 mg, 29%). 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 0.84 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.37 (m, 2H) 1.56 (m, 2H) 1.69.(m, 3H) 3.19 (t, J=7.74 Hz, 2H) 4.48 (t, J= 7.74 Hz, 2H) 7.50 (dd, J=7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.58 (dd, J=9.01, 2.39 Hz, 1H) 7.65 (d, J=2.21 Hz, 1H) 7.75 (d, j=8.82 Hz, 1H) 8.55 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.89 (dd, J=4.41, 1.84 Hz, 1H) 10.35 (s, 1H) 14.07 (s, 1H) 15.13 (s, 1H). S (ESI+) m/z 548 (M + H)+.
EJEMPLO 423 2,6-dicloro-N-4-hidroxl-1-(3-metilbut¡l)-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-1,8- naft¡ridin-3-il1-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-7-¡l) bencensulfonamida Al producto del Ejemplo 205 (21.5 g, 0.05 mmoles) en 1 mi de piridina se agregó cloruro de 2,6-diclorobencensuIfonilo (49, 0.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 1 mi de agua, se filtró y se lavó con 1:1 de hexano.acetato de etilo. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 399:1 diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (5 mg, 16%). H NM (300 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.54 (m, 2H) 1.67 (m, 1H) 4.46 (m, 2H) 7.47 (m, 2H) 7.58 (m, 2H) 7.68 (m, 3H) 8.54 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H) 8.88 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H) 11.43 (s, 1H) 14.02 (s, 1H). MS (ESI") m/z 634 (M-H)".
EJEMPLO 424 2-cloro-6( 3-r4-hidrox¡-1-(isobutilamino)-2-oxo-1 ,2- dihidroqulnolín-3-iH-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}ox¡) isonicotinato de metilo Una mezcla del producto del Ejemplo 321C (40.0 mg, "0.138 mmoles), carbonato de potasio (19.1 mg, 0.138 mmoles), óxido de cobre(ll) (18.4 mg, 0.23 mmoles) y 2,6-dicloroisonicotinato de metilo (28.4 mg, 0.138 mmoles) en 0.2 mi de piridina se agitó con calentamiento a 125°C en un reactor de microondas durante 100 minutos. Después de enfriar a 25°C, la mezcla se cargó directamente en gel de sílice y se eluyó con un gradiente de paso de 0-5% de metanol en diclorometano. Las fracciones conteniendo el producto deseado se combinaron y se concentraron. El compuesto del título se aisló a través de recristalización del residuo utilizando acetato de etilo/hexano (4.3 mg, 68%). MS (ESI") m/z 596 (M-H)". 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1.13 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 2.00 (m, 1H) 2.84 (br m, 2H) 3.99 (s, 3H) 5.73 (br s, 1H) 7.43 (m„4H) 7.62 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 7.80 (m, 2H) 7.96 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 14.37 (s, 1H) 15.04 (s, 1H).
EJEMPLO 425A 4-(benciloxi)-1-(3-metilbutil)piridin-2MH)-ona Una solución de 4-bencilox¡-1 H-piridin-2-ona (1.0 g, 4.97n mmoles) y 1 -bromo-3-metil butano (0.715 mi, 5.96 mmoles) en 20 mi de ?,?-dimetilformamida se trató con 1 ,8-diazabicicio[5.4.0]undec-7-eno (1.86 mi, 12.43 mmoles) a 65°C durante 5 días. La mezcla se enfrió a 25°C y se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de metandl en diclorometano para dar el compuesto del título (0.57 g, 42%). MS (DCI/NHs) m/z 272 (M+H)+. H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.96 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.61 (m, 3H) 3.89 (m, 2H) 4.99 (s, 2H) 5.98 (dd, J = 7.54, 2.76 Hz, 1H) 6.06 (d, J = 1.84 Hz, 1H) 7.14 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.39 (m, 5 H).
EJEMPLO 425B 4- idroxi-1-(3-metilbutmpiridin-2(i -ona Una solución del producto del Ejemplo 425A (0.55 g, 2.03 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se trató con formeato de amonio (0.37 g, 5.87 mmoles) y una cantidad catalítica de hidróxido de paiadio sobre carbono al 20% a 60°C durante 3 horas. La solución se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (0.21 g, 57%). H NIMR (300 MHz, CDCI3) d 0.95 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.60 (m, 3H) 3.90 (m, 2H) 6.09 (dd, J=7.35, 2.57 Hz, 1H) 6.15 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 7.17 (d, J = 7.35 Hz, 1H).
EJEMPLO 425C 3-ibis(metiltio)metilenl-1-(3-metilb til)piridin-2.4( H.3H -diona Una solución del producto del Ejemplo 425A (0.038 g, 0.21 mmoles) en 3 mi de 1,4-dioxano se trató con piridina (0.135 mi, 1.68 mmoles) y metil sulfato de tris(metiItio)metilo (preparado utilizando el procedimiento de Síntesis, 22-25, 1988; . Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi) (0.11 g, 0.42 mmoles) a 40°C durante 1 hora. Se agregó otra porción de metil sulfato de tris(metiltio)metilo (0.11 g, 0.42 mmoles) y la solución se calentó a 85°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y el solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno caliente. El residuo se cromatografió para producir el compuesto del título (19 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D) d 0.96 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.58 (m, 3H) 2.66 (s, 6H) 3.78 (m, 2H) 5.99 (d, J=7.35 Hz, 1H) 7.06 (d, J = 7.72 Hz, 1H).
EJEMPLO 425D 2-amino-5-r(metilsulfonil)aminolbencensulfon amida Una mezcla de 2,5-diamino-bencensuIfonamida ' (0.288 g, 0.0015 mmoles, 1 equivalente), 5 mi de diclorometano, y 5 mi de piridina se agitó a 0°C. Se agregó gota a gota cloruro de metansulf onilo (119 ul, 0.0015 moles, 1 equivalente) durante 3 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 25°C y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cromatografio sobre gel de sílice utilizando un paso de gradiente de 0-4% de metano! en diclorometano para producir el compuesto del título (rendimiento del 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.87 (s, 3H) 3.39 (s, 1H) 5.80 (s, 1H) 6.78 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 8.64, 2.39 Hz, 1H) 7.29 (s, 2H) 7.45 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 9.21 (m, 1H). MS (ESI*) m/z=266 (M + H)+.
EJEMPLO 425E N- 3-r4-h¡droxi-1-(3-metilbut¡l)-2-oxo-1,2-dih¡dropiridin-3-ín-1.1- dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)metansulfonamida Una solución del producto del ejemplo 425C (0.019 g, 0.067 mmoles) y el producto del Ejemplo 425D (0.018 g, 0.067 mmoles) en 1,4-dioxano se calentó a 100°C durante 1 hora. El solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa sobre una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ??) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de ácido trifluoroacético acuoso para producir el compuesto del título (0.007 g, 23%). MS (ESI") m/z 453 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.58 (m, 3H) 3.08 (s, 3H) 3.99 (m, 2H) 6.33 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 7.57 (m, 2H) 7.67 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.07 (d. J = 6.62 Hz, 1H) 10.25 (s, 1H) 13.84 (s, 1H) 14.28 (s, 1H).
EJEMPLO 426A 1 -bencil-4-h¡droxipiridin-2-(1H)-ona El compuesto del título se preparó a través del método de Exchenhof, y otros, Tetra edron 48, 30, p. 6225-6230, 1992.
EJEMPLO 426B 1-bencil-3-fbis(metilt¡o)metilen1piridina-2,4(1H,3H)-diona Una solución del producto del Ejemplo 426A (0.124 g, 0.62 mmoles) en 6 mi de 1,4-dioxano con piridina (0.400 mi, 4.96 mmoles) y metil sulfato de tris(metiltio)metilo (preparado utilizando el procedimiento en Synthesis, 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi) (0.32 g, 1.24mmoles) a 40°C durante 15 minutos. Se agregó otra porción de metil sulfato de tris(metiltio)metilo (0.32 g, 1.24 mmoles) y la solución se calentó a 90°C durante 1 hora. El solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó utilizando un cartucho sep-pack de Alltech de 1 gramo eluyendo con 100% de diclorometano seguido por 30% de acetato de etilo en diclorometano para producir el compuesto del título (79 mg, 42%). 1H NMR (300 Hz, CLOROFOR O-D) d 2.68 (s, 6H) 4.99 (s, 2H) 6.11 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.17 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.33 (m, 5 H).
EJEMPLO 426C ?-G3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-di idropiridin-3-ií)-1 ,1 -dióxido 4H- ,2,4-benzotiadiazin-7-inmetansulf onamida Una solución del producto del ejemplo 426B 0.028 g, 0.092 mmoles) y el producto del Ejemplo 425D (0.025 g, 0.092 mmoles) en 1,4-dioxano se calentó a 100°C durante 40 minutos. El solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se trituró con agua y acetato de etilo. El precipitado en la capa orgánica se filtró y se secó para producir el compuesto del título (0.006 g, 12%). S (ESI") m/z 473 (M-H)"1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) d 3.06 (s, 3H) 5.21 (s, 2H) 6.38 (d, J=4.88 Hz, 1H) 7.34 (m, 5 H) 7.55 (m, 3H) 8.18 (d, J = 3.05 Hz, 1H) 10.25 (s, 1H) 13.87 (s, 1H) 14.05 (s, 1H).
EJEMPLO 427 N-r(3-(1-r(ciclopropilmetil)amino1-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinol¡n-3-il>-1,1- dióx¡do-4H-tienof2,3-eU ,2,4 iadiazin-7- i I) metí Hetansulfon amida A una solución del producto del Ejemplo 353E (16.1 mg, 0.036 mmoles) en 0.4 mi de N, N-dimetilformamida se agregó trietilamina (0.011 mi, 0.079 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de etansulfonllo (0.0036 mi, 0.038 mmoles). La mezcla se calentó a 23°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 10% de ácido trifluoroacético en agua a 95% de acetonitrilo/0.1 % de ácido trifluoroacético en agua para dar el compuesto del título (7.7 mg, 40%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó a través de la adición de 1N de hidróxido de sodio (0.029 mi, 0.0029 mmoles) a una solución del compuesto del título (7.7 mg, 0.014 mmoles) en 0.4 mi de agua y agitando durante treinta minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 0.21 (bs, 2H) 0.46 (d, 2H) 0.99 (m, 1H) 1.19 (t, 3H) 3.01 (q, 2H) 4.23 (s, 2H) 5.85 (t, J = 6.62 Hz, 1H) 6.79 (s, 1H) 6.93 (t, J=7.54 Hz, 1H) 7.35 (t, J = 6.99 Hz, 2H) 7.59 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 6.62 Hz, 1H).
EJEMPLO 428 ?-G(3-{1 -r(ciclopropilmetil)aminol-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il>-1.1-dióxido-4H-tienor2.3-eU1.2.4 iadiazin-7- i I) meti I propa n-1 -su Ifon amida A una solución del producto del Ejemplo 353E (16.7 mg, 0.037 mmoles) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agregó trietilamina (0.011 mi, 0.079 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de 1-propan sulfonilo (0.005 mi, 0.041 mmoles). La mezcla se calentó a 23°C y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendó con un gradiente de 10% de ácido trifluoroacético en agua a 95% de acetonitrilo/0.1 % de ácido trifluoroacético en agua para dar el compuesto del título (9.9 mg, 48%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 0.15 (d, J=4.04 Hz, 2H) 0.42 (d, J = 7.35 Hz, 2H) 0.99 (m, 4H) 1.69 (m, 2H) 2.84 (d, J = 7.35 Hz, 2H) 3.06 (m, 2H) 4.27 (d, J = 6.25 Hz, 2H) 6.35 (bs, 1H) 7.37 (s, 1H) 7.42 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 7.75 (t, J=6.07 Hz, 1H) 7.87 (t, J=7.17 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.15 (dd, 1H) 14.52 (bs, 1H).
EJEMPLO 429 N-f(3-(1 -1 (c¡clopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo- .2- dihidroquinolin-3-il}-1 ,1 -dióxido-4H-tienof2,3-e1I1 ,2,41tiadiazin-7- ¡ I) met i llpropan-2-su Ifon amida A una solución del producto del Ejemplo 353E (16.2 mg, 0.036 mmoles) en 0.4 mi de N, -dimetilformamida se agregó trietilamina (0.011 mi, 0.079 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de isopropil sulfonilo (0.0043 mg, 0.038 mmoles). La mezcla se calentó a 23°C y se agitó durante 3 horas. Se agregó cloruro de isopropil sulfonilo adicional (0.006 mi, 0.055 mmoles) y la mezcla de reacción de agitó a 23°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. Se agregó trietilamina adicional (0.040 mi, 0.287 mmoles) y cloruro de isopropil sulfonilo (0.010 mi, 0.091 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 10% de acetonitrilo/0.1 % de ácido trifluoroacético en agua a 95% de acetonitrilo/0.1 % de ácido trifluoroacético en agua para dar el compuesto del título (6.7 mg, 33%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 1H N R (300 MHz, DMSO-de) d 0.21 (bs, 2H) 0.48 (d, 2H) 0.98 (m, 1H) 1.24 (d, J=6.99 Hz, 6H) 3.19 (m, 1H) 4.25 (s, 2H) 5.85 (t, 1H) 6.76 (s, 1H) 6.92 (t, 1H) 7.34 (m, 2H) 7.57 (d, 1H) 7.96 (d, 1H).
EJEMPLO 430 ?-G(3-(1 -f(ciclopropilmetil)amino1-4-hidroxi-2-oxo-1.2- dihidroquinolin-3-ll)-1.1-dióxido-4H-tienor2,3-eU1,2,4Uiadiazin-7- i I) meti ? be ncensulfon amida A una solución del producto del Ejemplo 353E (16.9 mg, 0.038 mmoles) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agregó trietilamina (0.012 mi, 0.083 mmoles) y cloruro de sulfonil benceno (0.006 mi, 0.042 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 0.75 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 10% acetonitrilo/0. % de ácido trifluoroacético en agua a 95% de acetonitrilo/0.1 % de ácido trifluoroacético para dar el compuesto del título (10.7 mg, 48%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.14 (d, J = 4.04 Hz, 2H) 0.41 (d, J=7.72 Hz, 2H) 1.01 (m, J = 7.54, 7.54 Hz, 1H) 2.83 (d, J=6.99 Hz, 2H) 4.07 (d, J = 6.25 Hz, 2H) 638 (bs, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.41 (t, J=7.54 Hz, 1H) 7.65 (m, 3H) 7.86 (m, 3H) 8.06 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.15 (d, J=6.99 Hz, 1H) 8.42 (t, J = 6.25 Hz, 1H) 14.43 (bs, 1H).
EJEMPLO 431 N-r(3-{1-r(ciclopropilmetil)am!no1-4-hidroxí-2-oxo-1,2-d¡hidroquinolin-3-il -1,1-dióxido-4H-tienor2,3-ein,2.4Uiadiazin-7- ¡l metil1-1-fenilmetansulfonam¡da A una solución del producto del Ejemplo 353E (16.5 mg, 0.037 mmoles) en 0.4 mi de ?,?-dimetilformamida se agregó trietilamina (0.011 mi, 0.079 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó cloruro de a-toluen sulfonilo (0.008 g, 0.041 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 23°C y se agitó durante 0.5 horas. La mezcla de reacción después se calentó a 50°C y se agitó durante 1.75 horas. Se agregó trietilamina adicional (0.010 mi, 0.074 mmoles) y cloruro de a-toluen suifonilo (0.007n g, 0.037 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 10% de acetonitrilo/0.1 % de ácido trifluoroacético en agua a 95% de acetonitrilo/0.1 % de ácido trifluoroacético en agua para dar el compuesto del título (7.7 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.15 (d, J=4.04 Hz, 2H) 0.42 (d, J = 7.72 Hz, 2H) 1.00 (m, 1H) 2.84 (d, J = 7.35 Hz, 2H) 4.23 (d, J = 5.52 Hz, 2H) 4.44 (s, 2H) 6.37 (bs, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.42 (m, 6H) 7.86 (m, 2H) 8.07, (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.16 (dd, 1H) 14.50 (bs, 1H).
EJEMPLO 432A 1 - (ciclobutilamino)-4-hidroxiquinol!n-2(1 H)-ona Una solución del producto del Ejemplo 350A (0.526 g, 2.9 mmoles) y ciclobutanona (1.05 g, 15.0 mmoles) en ácido acético (0.90 g, 15.0 mmoles) y 20 mi de metanol se trató en porciones con cianoborohidruro de sodio (0.94 g, 15.0 mmoles), se agitó durante 48 horas y se concentró. El residuo se trató con 0.5M de bicarbonato de sodio acuoso, se acidificó a un pH de 2 con 1 M de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 3:2 hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.400 g, 60%). MS (EST) m/z 231 (M + H)+. H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 1.52 (m, 1H) 1.63 (m, 1H) 1.96 (m, 4H) 3.64 (m, 1H) 5.91 (s, 1H) 6.26 (d, J = 6.62 Hz, 1 H) 7.20 (t, J = 8.09 Hz, 1H) 7.61 (m, 1H) 7.84 (m, 2H) 11.42 (s, 1H).
EJEMPLO 432B 3-rbis(metiltio)metilen1-1 -(cíclobuti lamino) qu i noli n-2, 4(1 H,3H)- diona Una solución del producto del Ejemplo 432A (0.115 g, 0.5 mmoles) en metil sulfato de tris(metiltio)metilo (preparado utilizando los procedimientos de Synthesis, 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi) (0.27 g, 1.0 mmoles) en piridina (0.316 g, 4.0 mmoles) y 5.0 de dioxano se calentó a 60°C durante 30 minutos. Se agregó metil sulfato de tris(metilt¡o)metilo (0.27 g, 1.0 mmoles) y el calentamiento continuó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 25°C y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material crudo se cromatografió sobre gel de sílice elüyendo con 95/5 de diclorometano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.146 g, 87%). MS (ESI+) m/z 335 (M+H)+. 1H NM R (300 MHz, DMSO-d6) d 1.54 (m, 1H) 1.66 (m, 1H) 1.99 (m, 4H) 2.61 (s, 6H) 3.62 (m, 1H) 6.18 (d, J=6.25 Hz, 1H) 7.15 (t, J=7.54 Hz, 1H) 7.63 (m, 1H) 7.72 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 7.98 (dd, J = 7.91, 1.29 Hz, 1H).
EJEMPLO 432C I -dióxido^H-l^^-benzotiadiazin^-illmetansulfonamida Una mezcla del producto del Ejemplo 425D (0.195 g, 0.585 mmoles, 1.5 equivalentes) y el producto del Ejemplo 432B (0.100 g, 0.390 mmoles, 1.5 equivalentes) en 10 m de dioxano anhidro se calentó durante 1 hora a 120°C. Después de enfriar a 25°C, la mezcla de reacción se trató con 20 mi de metanol y 20 mi de éter dietílico y el producto precipitado se recolectó a través de filtración al vacío para producir el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 12%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.69 (m, 2H) 2.13 (m, 4H) 3.10 (s, 3H) 3.77 (m, 1H) 6.57 (s, 1H) 7.44 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 7.65 (m, 3H) 7.89 (t, J = 7.35 Hz, 1H) 8.06 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.16 (d, J=7.72 Hz, 1H) 10.31 (s, 1H) 14.16 (s, 1H) 15.03 (s, 1H). MS (ESI + ) m/z=504 (M+H)\ EJEMPLO 433 N-(3-{1-f(cicloprop¡lmetil)amino1-4-hidrox¡-2-oxo-1,2- dih¡droqu¡nolin-3-il}-1,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il) meta nsulfon amida Una solución del producto del Ejemplo 353B (0.090 g, 0.269 mmoles, 1 equivalente) y el producto del Ejemplo 425D (0.071 g, 0.629 mmoles, 1 equivalente) en 5 mi de dioxano anhidro se calentó durante 1 hora a 120°C. Después de enfriar la mezcla de reacción a 25°C, se agregaron 20 mi de metanol y 20 mi de agua y el producto precipitado se recolectó a través de filtración al vacío para dar el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 15.5%). H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 0.16 (m, 2H) 0.41 (m, 2H) 1.07 (m, 1H) 2.85 (m, 2H) 3.10 (s, 3H) 6.44 (m, 1H) 7.44 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.62 (m, 2H) 7.71 (m, 1H) 7.90 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 8.10 (d, J = 8.46 Hz,1H) 8.17 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 10.30 (m, 1H) 14.15 (m, 1H). MS (ESI+) m/z = 504 (M + H)+.
EJEMPLO 434 4- idrox¡-3-r8-(h¡droxi)-1.1-d¡óxido-4.9-dihidroimidazor4.5-h1 ri.2.41benzotiad¡az¡n-3-¡ll-1-(3-met¡lbutil)- .8-naftir¡din-2(1H)-oria El producto del Ejemplo 377 (14 mg, 0.033 mmoles) se trató con 4N de HCI (0.5 mi) y ácido glicólico (4 mg, 0.052 mmoles) y la mezcla resultante se calentó 24 horas a reflujo. La mezcla se concentró bajo presión reducida a un sólido pastoso blanco. El sólido se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyerido con 95:5 de diclorometano:metanol para dar el compuesto del título (10 mg, 63%). El compuesto del título se convirtió a la sal de sodio como se describe en el ejemplo 1D. MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.50 (s, 1HJ1.64 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 3.87 (s, 1H) 4.08 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 4.30 (d, J = 6.99 Hz, 1H) 4.54 (s, 1H) 4.66 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 4.73 (s, 1H) 5.33 (d, J=6.62 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.14 (dd, J = 7.35, 4.78 Hz, 1H) 7.76 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.39 (dd, J = 7.54, 2.02 Hz, 1H) 8.53 (m, 1H) 12.49 (s, 1H).
EJEMPLO 435A ((3-r4-hldroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1.2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3- ¡11-1.1 -dióxido-4H-1.2.4-benzot¡adiazin-7-il)amino) sulfonilcarbamato de 2-cloroetilo Una solución de isocianato de clorosulfonilo (33 mg, 0.23^ mmoles) en 8 mi de diclorometano se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota 2-cloroetanol (18.8 mg, 0.23 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 90 minutos seguido por la adición de una solución conteniendo el producto del Ejemplo 205 (100 mg, 0.23 mmoles) y trietilamina (71 mg, 0.70 mmoles) en 2 mi de diclorometano. La mezcla se agitó durante 24 horas a 25°C después se dividió entre 25 mi de diclorometano y 20 mi de 1N de ácido clorhídrico. La capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (96 mg, 67%). S (ESI") m/z 611 (M-H)\ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.57 (m, 2H) 1.69 (m, 1 H) 3.78 (m, 2H) 4.32 (m, 2H) 4.49 (m, 2H) 7.51 (m, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.77 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 8.56 (dd, J=7.72, 1.10 Hz, 1H) 8.90 (dd, J = 4.41, 1.47 Hz, 1H) 11.15 (s, 1H) 12.26 (s, 1H) 14.10 (s, 1H).
EJEMPLO 435B N-f3-r4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1.2-dirildro-1,8-naftiridin-3- ??-1.1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-7-i1 -2-oxo-1 ,3-oxazolidin- 3-sulf onamida A una solución del producto.del Ejemplo 435A (90 mg, 0.147 mmoles) en 10 mi de diclorometano se agregó 1 mi de trietilamina. La mezcla se agitó a 25°C durante 6 horas. La reacción se trató con 10 mi de 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con 20 mi de diclorometano. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (70 mg, 82%). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 0.98 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.57 (m, 2H) 1.69 (m, 1H) 3.98 (m, 2H) 4.36 (m, 2H) 4.48 (m, 2H) 7.49 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 7.60 (m, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.75 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.56 (m, 1H) 8.89 (m, 1H) 11.59 (s, 1H) 14.15 (s, 1H).
EJEMPLO 435C N-r3-(4-hidrox¡-1-isopent¡l-2-oxo-1.2-dih¡dro-1.8-naftirid¡n-3-lh-1. 1 -dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiaz¡n-7-¡n-N,-(2-fen¡let¡l)sulfam¡da Una mezcla del producto de! Ejemplo 435B (28 mg, 0.05 mmoles) y fenetilamina (6 mg, 0.05 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo y 0.5 mi de trietilamina se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con 10 mi de 1N de HCI, seguido por 10 mi de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto se aisló a través de cromatografía de capa delgada preparativa sobre gel de sílice eluyendo con 25% de acetato de etilo en diclorometano para proveer 2 mg del compuesto del título (10% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.57 (m, 2H) 1,69 (m, 1H) 2.68 (m, 2H) 3.09 (m, 2H) 4.49 (m, 2H) 7.20 (m, 5 H) 7.46 (m, 1H) 7.51 (m, 1H) 7.60 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.97 (m, 1H) 8.56 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.89 (m, 1H) 10.28 (s, 1H) 14.13 (s, 1H) 15.23 (s, 1H).
EJEMPLO 436 2.2-dióxido de 3 -í3-(4-h idrox¡-1 -ísopenti l-2-oxo-1.2-d ihi droM .81 naftiridin-3-il)-1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-indíazatian- 1 -carboxilato de bencilo Una solución de isocianato de clorosulfonilo (24.5 µ?, 0.281 mmoles) en 2 mi de diclorometano se trató gota a gota con alcohol bencílico (29 µ?, 0.281 mmoles) a 25°C, se agitó a 25°C durante 30 minutos, se trató con una solución del producto del Ejemplo 205 (100 mg, 0.234 mmoles) y trietilamina (130 µ?, 0.936 mmoles) en 3 mi de diclorometano y se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla de reacción se trató con 10 mi de diclorometano y 10 mi de 1N de HCI. La capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (122 mg, 81%). MS (ESI') m/z 639 (M-H)\ 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.59, (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.48 (m, 2H), 7.65 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.7,1.8 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 8.18 Hz, 1H), 11.17 (s, 1H), 12.19 (bs, 1H), 14.11 (bs, 1H).
EJEMPLO 437 N-r3-(4-hidroxi-1-ísopentil-2-oxo-1.2-dihidroí1,81naft¡rid¡n-3-in- 1.1 -dióxido-4H-1 ,2.4-benzotiadiazin-7-iHsulf amida Una solución del producto del Ejemplo 436 (40 mg, 0.0625 mmoles) en 5 mi de metanol se trató con 20 mg de paladio sobre carbono al 10%, y se agitó a 25°C durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución resultante después se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título(25 mg, 78%). MS (ESI') m/z 505 (M-H)\ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 (d, J = 6.3Hz, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.82 (bs, 1H), 9.99 (bs, 1H).
EJEMPLO 438 2,2-d¡óxido de 3-r3-(4-hidroxi-1 -isopentn-2-oxo-1.2- dih¡dron.8Tnaftir!din-3-il)-1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7- ¡11-1 -propildiazatian-1 -carboxilato de bencilo Una solución de trifenilfosfina (1.5 equivalentes) en diclorometano se trató gota a gota con azodicarboxilato de dietilo (.1.5 equivalentes) a 25°C. La solución se dejó agitar durante 10 minutos seguido por la adición gota a gota de una solución conteniendo el producto del Ejemplo 436 (1 equivalente) y 1.1 equivalentes de n-propanol en diclorometano. La solución resultante se agitó a 25°C durante 20 horas, seguido por la adición de diclorometano en 1N de ácido clorhídrico acuoso. La capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 439 N-r3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1.2-dihidrori.8lnaftiridin-3-il)- 1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-il1-N'-propilsulfamida Una solución de producto del Ejemplo 438 en metanol se trató con paladio sobre carbono al 10% y se agitó a 25°C durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución resultante después se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 440 2.2-dióxido de 3-r3-(4-hidroxi-1 -isopent¡l-2-oxo- ,2-dihidron .81 naftirid¡n-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-¡ndiazatian- 1 -carboxilato de metilo A una solución de isocianato de clorosulfonilo (4.9 µ?, 0.0562 mmoles) en 2 mi de diclorometano se agregó gota a gota metanol (2.3 µ?, 0.0562 mmoles) a 25°C. Después de 30 minutos, se agregó una solución del producto del Ejemplo 205 (20 mg, 0.0468 mmoles) y trietilamina (26 µ?, 0.187 mmoles) en 2 mi de diclorometano y se agitó durante 24 horas a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mi de diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (12 mg, 39%) como una sal de trietilamina. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.50 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.90 (dd, J=4.4, 1.8 Hz, 1H) ,11.15 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 14.10 (s, 1H). MS (ESI") m/z 563 (M-H)".
EJEMPLO 441 2.2-dióxido de 3-r3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1.2-dih¡droM .81 naftlridin-3-il)-1. 1 -dióxido-4H- .2.4-benzotiadiazin-7-in-1 - metildiazatian-1 -carboxilato de bencilo Una solución del producto del Ejemplo 436 (0.032 g, 0.05 mmoles) en 1:1 de tetrahidrofurano/metanol (2 mi) a -10°C se trató gota a gota con diazometano de trimetilsililo (2.0 M en hexanos, 50 µ?, 0.1 mmoles), después se agitó a 25°C durante 16 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 3% de metanol en diclorometano para proveer el compuesto del título (5 mg, rendimiento del 15%). NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.99 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.58 (m, 2H) 1.69 (m, 1H) 3.21 (s, 3H) 4.49 (m, 2H) 5.19 (s, 2H) 7.32 (m, 5 H) 7.46 (m, 1H) 7.51 (dd, J=7.91, 4.60 Hz, 1H) 7.58 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 7.68 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.78, 1.47 Hz, 1H) 11.29 (s, 1H) 14.09 (s, 1H). MS (ESI") m/z 653 (M-H)\ EJEMPLO 442 N-(3-hidroxí-1-isopentil-2-oxo-1.2-dihidron.81naftiridin-3-il)-1,1- d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-7-¡n-N'-metiísulfamida Una solución del producto del Ejemplo 441 (14 mg, 0.0214 mmoles) en 3 mi de metanol se hizo reaccionar con 10 mg de paladio sobre carbono al 10% bajo una atmósfera de hidrógeno a 25°C con agitación durante 2 horas. La solución se filtró y se concentró bajo presión reducida para proveer el compuesto del título (8 mg, 73%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 8.57 (m, 1H), 8.84 (m, 1H), 10.18 (bs, 1H). MS (ESI") m/z 519 (M-H)\ EJEMPLO 443 2,2-dióxido de 3-r3-(4-hidroxi-1 -isopentiI-2-oxo-1.2-d¡h¡droM .81 naftiridin-3-il)-1.1-d¡óxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-7-in- diazantian-1 -carboxilato de 2-aminometilo A una solución de isocianato de clorosulfonilo (7.3 µ?, 0.0843 mmoles) en 2 mi de diclorometano se agregó N-(2-hidroxietil)carbamato de t-butilo (13.6 mg, 0.0843 mmoles) a 25°C. Después de 30 minutos, la solución se trató con una solución del producto del Ejemplo 205 (30 mg, 0.073 mmoles) y trietilamina (39 µ?, 0.281 mmoles) en 2 mi de diclorometano y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mi de diclorometano y 10 mi de de 1N de HCI. La capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µp?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar 9 mg de un sólido. Este sólido se trató con una solución de 1.6 mi de ácido trifluoroacético y 0.4 mi de diclorometano a 25°C durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (12 mg, 24%) como una sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 4.21 (t, J=5.1Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (bs, 2H), 8.55 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.86 (m, 1H). MS (EST) m/z 592 (M-H)~.
EJEMPLO 444 N-ciclopentil-N'-r3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1.2-dihidrori ,8T naftiridin-3-il)-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-insulfamida Al producto del Ejemplo 435B (0.029 g, 0.05 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo se agregó 1-amino-ciclopentano (0.0085 g, 0.0099 mi. 0.1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a alrededor de 25°C. El solvente se removió bajo una corriente de gas nitrógeno, y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ? ) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (11 mg, 38%). H NM (300 MHz, DMSO-de) d 0.97 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.51 (m, 11H) 3.53 (m, 1H) 4.48 (m, 2H) 7.49 (m, 2H) 7.60 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 7.83 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 8.55 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.88 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H) 10.19 (s, 1H) 14.06 (s, 1H). (ESP) m/z 573 (M-H)\ EJEMPLO 445 N-ciciobutil-N'-r3-(4-hidroxi-l-isopentil-2-oxo-1.2-dihidrori.8l naftiridin-3-in-1.1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-il1sulfamida A! producto del Ejemplo 435B (0.029 g, 0.05 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo se agregó 1 -amino-ciclobutano (0.0085 g, 0.0099 mi. 0.1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a alrededor de 25°C. El solvente se removió bajo una corriente de gas nitrógeno, y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ??) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (8 mg, 28%). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.64 (m, 7 H) 2.05 (m, 2H) 3.68 (m, 1H) 4:49 (m, 2H) 7.50 (m, 2H) 7.59 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.16 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H) 10.17 (s, 1H) 14.02 (s, 1H). S (ESI") m/z 559 (M-H)-.
EJEMPLO 446A 4-r((r3-(4-hidroxi-1-isopentíl-2-oxo-1.2-dihidrori.81naft¡ridin-3-¡n- 1,1 -d ¡óxido -4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-iHamino}sulfonil)am¡no1-1 - piperidincarboxilato de ter-butilo Al producto del Ejemplo 435B (0.029 g, 0.05 mmoles) en 2 mi de acetonitplo se agregó N-1 -Boc-4-amino piperidina (0.020 g, 0.1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a alrededor de 25°C. El solvente se removió bajo una corriente de gas nitrógeno, y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ?t?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (12 mg, 35%).
EJEMPLO 446B N-r3-(4-hidrox¡-1 -isopentil-2-oxo-1.2-dihidroM .8lnaftiridin-3-il¾-1 , 1 -dióxido -4 H-1.2.4-benzotiadiazin-7-¡H-N'-(4-pi erid¡nil)sulfam¡da El producto del Ejemplo 446A (0.012 g, 0.017 mmoles) se disolvió en la solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 3 mi). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas. El solvente se removió a través de presión reducida para dar el compuesto del título como su sal de clorhidrato (10 mg, 92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 0.99 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.70 (m, 7 H) 2.95 (m, 2H) 3.16 (m, 3H) 4.49 (m, 2H) 7.50 (m, 2H) 7.63 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 7.73 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 8.52 (m, 1H) 8.56 (dd, J = 7.91, 1.65 Hz, 1H) 8.75 (m, 1H) 8.90 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H) 10.34 (s, 1H) 14.08 (s, 1H). MS (ESI") m/z 588 ( -H)".
A-825311.0 EJEMPLO 447 DL2 N-(2-hidroxietil)-N,-f3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1.2-dihidro n,8lnaftiridin-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiad¡az¡n-7- illsulfamida Al producto de! Ejemplo 435B (0.006 g, 0.0104 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano se agregaron 0.1 mi de agua y etóxido de sodio en etanol (20% v/v, 1ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a 25°C. La reacción se concentró bajo una corriente de gas de nitrógeno caliente, y el residuo se trató con 2 mi de 1N de HCI con agitación durante 10 minutos. El- sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (4 mg, 70%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.58 (m, 2H) 1.71 (m, 1H) 2.92 (m, 2H) 3.39 (m, 2H) 4.50 (m, 2H) 7.51 (m, 2H) 7.61 (d, J=2.21 Hz, 1H) 7.72 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.80 (t, J = 5.88 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.89 (dd, J=4.41, 1.47, 1H) 10.21 (s, 1H) 14.08 (s, 1H). MS (EST) m/z 549 (M-H)\ EJEMPLO 448 3-r(fr3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1.2-dihidron.81naftiridin-3-ii)- 1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il1amino}sulfonil) aminolpropanamida Al producto del Ejemplo 435B (0.029 g, 0.05 mmoles) en 2 mi de acetonltrilo se agregó clorhidrato de glicinamida (0.0125 g, 0.1 mmoles) y 0.4 mmoles de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a 25°C. El solvente se removió bajo una corriente de gas de nitrógeno caliente, y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ?t?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (3 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.59 (m, 2H) 1.70 (m, 1H) 2.25 (t, J=7.54 Hz, 2H) 3.07 (m, 2H) 4.49 (m, 2H) 6.80 (s, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.50 (m, 2H) 7.61 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.82 (t, J = 5.70 Hz, 1?) 8.56 (dd, J = 7.72, 1.84 Hz, 1H) 8.89 (dd, J=4.41 Hz, 1.47 Hz, 1H) 10.23 (s, 1H) 14.13 (s, 1H). MS (ESI') m/z 576 (M-H)\ A-832731.0 EJEMPLO 449 N-f3-(4-hidroxi-1-ísopentn-2-oxo-1.2-dihidrori.81naftiridin-3-in-1. 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡az¡n-7-¡n- -azetidinsulfonamida Al producto del Ejemplo 435B (0.029 g, 0.05 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo se agregó clorhidrato de azetidina (0.0095 g, 0.1 mmoles) y 0.4 mmoles de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a 25°C. El solvente se removió bajo una corriente de gas de nitrógeno caliente, y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µp?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (2 mg, 7%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.58 (m, 2H) 1.71 (m, 1H) 2.15 (m, 2H) 3.83 (t, J=7.54 Hz, 4H) 4.49 (m, 2H) 7.53 (m, 2H) 7.63 (d, J=2.21 Hz, 1H) 7.72 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 8.56 (dd, J=8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.41, 1.84 Hz, 1H) 10.50 (s, 1H) 14.11 (s, 1H). MS (ESI") m/z 545 (M-H)\ A-832735.0 EJEMPLO 450 DL2 3-h id roxi-N-r3-(4-h¡droxi-1-isopentH-2 -oxo-1.2-dihídron .81 naftiridin-3-in-1.1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-7-in-1- azetidinsulfonamida Al producto del Ejemplo 435B (0.029 g, 0.05 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo se agregó clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (0.011 g, 0.5 mmoles) y carbonato de potasio (0.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a alrededor de 25"C. El solvente se removió bajo una corriente de gas nitrógeno, y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µp?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (3 mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.58 (ra, 2H) 1.71 (m, 1H) 3.66 (m, 2H) 3.92 (m, 2H) 4.38 (m, 1H) 4.50 (m, 2H) 7.55 (m, 3H) 7.73 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 8.09 Hz, 1.08 Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.41, 1.84 Hz, 1H) 10.55 (s, 1H) 14.08 (s, 1H). MS (ESI") m/z 561 (M-H)'.
EJEMPLO 451A 1-({r3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1.2-dihidrori.8Tnaftiridin-3-il)- 1,1- dióxido-4H- ,2.4-benzotiadiazin-7-inamino>sulfon¡l)-3- pirrolidinilcarbamato de ter-butilo Al producto del Ejemplo 435B (0.029 g, 0.05 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo se agregó N-Boc-3-amino pirrolidina (0.0186 g, 0.1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a alrededor de 25°C. El solvente se removió bajo una corriente de gas nitrógeno, y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ?t?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (23 mg, 58%).
EJEMPLO 451 B 3-amino-N-f3-(4-hidroxi-1-!sopentil-2-oxo-1 ,2-dihidroM .81 naftiridin-3-ih-1 ,1-dióxido-4H-1.2.4-benzotiadiazin-7-in-1 - pirro lidinsulfonamida El producto del Ejemplo 446A (0.012 g, 0.017 mmoles) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 3 mi). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas. El solvente se removió a través de presión reducida para dar el compuesto del título como su sal de clorhidrato (16 mg, 88%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.54 (m, 2H) 1.67 (m, 1H) 1.91 (m, 1H) 2.18 (m, 1H) 3.26 (m, 2H) 3.50 (m, 2H) 3.79 (m, 1H) 4.43 (m, 2H) 7.40 (dd, J = 7.72, 4.78 Hz, 1H) 7.58 (m, 3H) 8.22 (s, 3H) 8.50 (dd, J = 7.71 Hz, 1.47 Hz, 1H) 8.80 (d, J = 3.31 Hz, 1H) 10.52 (s, 1H) 14.55 (s, 1H). MS (EST) m/z 574 (M-H)\ EJEMPLO 452A Cloruro de 1 -piperidinsulfonilo Una solución de cloruro de sulfonilo (1N en diclorometano, 75 mi, 75 mmoles) a -20°C se trató gota a gota con piperidina (12.6 g, 150 mmoles), se agitó a 0°C durante 2 horas, y se dividió entre diclorometano y 50 mi de agua. La capa orgánica se lavó con 1N de HCI acuoso, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se destiló bajo presión reducida (1 mg Hg) a 105°C para dar el compuesto del título (5 gramos).
EJEMPLO 452B N-r3-f4-hidroxi-1-isopentil-2!-oxo-1,2-dihidron,8Tnaft8ridin-3-il)-1, 1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadlazin-7-ill-1 -piperidinsulfonamida Una mezcla del producto del Ejemplo 205 (2 mg, 0.1 mmoles), el producto del Ejemplo 451A (17 mg, 0.1 mmoles) y 0.1 mi de trietilamina en 2 mi de diclorometano se agitó durante 18 horas a 25°C, se diluyó con 25 mi de diclorometano y se lavó con 1N de HCI y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µs?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/ 0 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto de! título (10 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.43 (s, 6H) 1.57 (m, 2H) 1.69 (m, 1H) 3.14 (s, 4H) 4.49 (m, 2H) 7.51 (m, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.60 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 7.72 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.90 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H) 10.47 (s, 1H) 14.06 (s, 1H) 15.05 (s, 1H). S (ESI") m/z 573 ( -H)\ A-805330.0 EJEMPLO 453 DLM N-bencií-N-r3-(4- idroxi-1-isopent¡l-2-oxo-1,2-d¡hidron,8T naftiridin-3-il)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-insulfamida Una mezcla del producto del Ejemplo 435B (28 mg, 0.05 mmoles), bencilamina (6 mg, 0.05 mmoles) y 0.5 mi de trietilamina en 2 mi de acetonitrilo se agitó a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a alrededor de 25°C, se dividió entre acetato de etilo y 10 mi de 1N de HCI. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de HPLC pr parativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µp?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (12 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.99 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.65 (m, 3H) 4.08 (d, J = 6.25 Hz, 2H) 4.49 (m, 2H) 7.22 (m, 5 H) 7.45 (m, 1H) 7.51 (dd, J = 8.09, 4.78 Hz, 1H) 7.61 (d, J=2.57 Hz, 1H) 7.69 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.41 (t, J = 6.25 Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.90 (dd, J = 4.78, 1.84 Hz, 1H) 10.33 (s, 1H) 14.08 (s, 1H) 15.15 (s, 1H). MS (EST) m/z 595 (M-H)\ EJEMPLO 454 3-rífr3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-d¾hidrori.81naftirid¡n-3-in- 1 ,1-díóxido-4H-1,2,4-benzot¡adiazin-7-inamino sulfonil) aminolbenzoato de etilo Una solución de éster etílico de 3-amino-benzoico (0.165 g, 1.0 mmoles) en 6 mi de diclorometano a alrededor de 0°C se agregó gota a gota con ácido clorosulfónico (0.128 g, 1.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora y después se agregó pentacloruro de fósforo (0.229 g, 1.1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3.5 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a alrededor de 25°C y el solvente se trató con e producto del Ejemplo 205 (0.214 g, 0.5 mmoles), seguido por trietilamina (0.152 g, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas y después se vació en 25 mi de 1N de HCI. >La mezcla de reacción después se extrajo con tres porciones de- 25 mi de diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se fjltraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 0-2% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título (0.166 g, rendimiento del 48%). 1 N R (300 MHz, DMSO-d6) S 0.98 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.30 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 1.56 (m, 2H) 1.68 (m, 1H) 4.29 (q, J=6.99 Hz, 2H) 4.48 (m, 2H) 7.44 (m, 4H) 7.57 (d, J=2.21 z, 1H) 7.62 (dt, J=7.36, 1.47 Hz, 1H) 7.69 (d, J = 8.82 z, 1H) 7.74 (s, 1H) 8.55 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.88 (dd, J = 4.41, 1.84 z, 1H) 10.80 (s, 1H) 10.88 (s, 1H) 14.11 (s, 1H). S (ESl + ) m/z 655.1 (M + H)+, 672.2 (M+NH4)+, 677.0 (M+Na)+, (ESI") m/z 653.1 (M-H)".
A-824028.0 EJEMPLO 455 Acido 3-r(U3-(4-hidroxi-1-¡sopentil-2-oxo-1.2-dihidron.8l naftiridin-3-ih-1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-iMamino) s u Ifo ni DaminoT benzoico Una solución del producto del Ejemplo 454 (25.5 mg, 0.389 mmoles) en 1 mi de 1N de hidróxido de sodio acuoso y 1 mi de metanol se agitó a 25°C durante 17 horas, y se concentró bajo una corriente de nitrógeno caliente. El residuo se trató con 2 mi de 1N de HCI acuoso. El sólido resultante se aisló a través de filtración, se lavó con 10 mi de agua, y se secó para dar el compuesto del título (21.4 mg, rendimiento del 88%). H NMM (300 Hz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.56 (m, 2H) 1.68 (m, 1H) 4.48 (m, 2H) 7.32-7.53 (m, 4H) 7.59 (m, 2H) 7.69 (d, J=8.82 Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.55 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.88 (dd, J = 4.78, 1.47 Hz, 1H) 10.79 (s, 1H) 10.88 (s, 1H) 13.01 (bs, 1H) 14.12 (bs, 1H). MS (ESI+) m/z 627.1 (M + H)+, 649.1 ( + Na)+, (ESI") m/z 625.1 ( -H)".
EJEMPLO 456 3-r({r3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1.2-dihidroM ,81naftiridin-3-in- 1 ,1-dióxido-4H- .2,4-benzotiadiazin-7-niamino}sulfoniO aminobenzamida Una solución del producto del Ejemplo 454 (7.6 mg, 0.012 mmoles) en 1 mi de hidróxido de amonio se agitó a 25°C durante 17 horas. El solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título (7.4 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.47 (m, 2H) 1.64 (m, 1H) 4.30 (m, 2H) 7.14 (m, 1H) 7.28 (m, 6H) 7.43 (s, 1H) 7.49 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.36 (dd, J = 7.54, 1.65 Hz, 1H) 8.54 (s, 1H) 10.45 (bs, 1H) 10.51 (bs, 1H) 15.89 (bs, 1H).
EJEMPLO 457A 4-(benciloxi)-1-isopentil-2(1H)-piridinona Una solución de 4-benc¡loxi-1 H-piridin-2-ona (1.0 g, 4.97 mmoles) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1.86 mi, 12.43 mmoles) y 1 -bromo-3-metil butano (0.715 mi, 5.96 mmoles) en 20 mi de ?,?-dimetilacetamida se calentó a 65°C durante 5 días. La solución se enfrió a alrededor de 25°C y se dividió entre 10% de cloruro de amoniaco y diclorometano, la capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (0.569 g, 42%).
EJEMPLO 457B 4-hidroxi-1 -isopenti 1-2(1 H)-piridinona El producto del Ejemplo 457A (0.452 g, 0.167 mmoles) en 20 mi de tetrahidrofurano se trató con formeato de amonio (0.30 g, 5.01 mmoles) y una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono al 20% a 60°C durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró bajo presente invención para dar el compuesto del título (0.30 g, 100%).
EJEMPLO 457C 3-rbis(metllsulfanil)metilenT-1-isopentH-2.4i1 H.3H)-piridindiona El producto del Ejemplo 457B (2.24 g, 12.37 mmoles en piridina (8.0 mi, 98.96 mmoles) y 50 mi de dioxano a 90°C se trató con exceso de metil sulfato de tris(metiltio)metilo (preparado utilizando los procedimientos de Synthesis, 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi), se agitó a 90°C durante 1.5 horas y se enfrió a alrededor de 25°C. La solución de la reacción se decantó a partir de los sólidos resultantes y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en hexanos y se cargó en una almohadilla de gel de sílice (300 mi) y se eluyó con hexano seguido por diclorometano, después 20% de acetato de etilo en diclorometano para dar el compuesto del título (2.42, g, 75%).
EJEMPLO 457D 3-(7-am8no-1.1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-¡l)-4-hidroxi1-1- isopentil-2H H)- piridinona El producto del Ejemplo 457C (2.08 g, 7.29 mmoles) se trató con el producto del Ejemplo 414A (2.00 g, 6.96 mmoles) en 20 mi de dioxano a 115°C durante 30 minutos, se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. Una solución del residuo en 4M de HCI en 20 mi de dioxano se agitó a 25°C durante 18 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con diciorometano y se filtró para dar el compuesto del título. El filtrado conteniendo el intermediario protegido se concentró y se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1% de metanol en diciorometano. El producto protegido se volvió a someter a las condiciones de desprotección anteriores para proveer el compuesto del título como su sal de clorhidrato (2.02 g, 96%). 1H N R (300 MHz, D SO-de) d 0.92 (s, 3H) 0.94 (s, 3H) 1.58 (m, 3H) 3.99 (m, 2H) 6.31 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 6.96 (m, 2H) 7.34 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 14.04 (s, 1H) 14.19 (s, 1H). MS (ESI') m/z 375 (M-H)-.
EJEMPLO 457E 2.2-dióxido de 3-r3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1.2-dihidro-3- piridiníO-1.1 -dióxido-4H- .2.4-benzotiadiazin-7-mdiazatian-1 - carboxílato de bencilo Una solución de clorosulfonilisocianato (61.8 mg, 0.436 mmoles) y alcohol bencílico (47.0, 0.436 mmoles) en 7.5 de diciorometano se agitó a 25°C durante 1 hora seguido por la adición de una solución del producto del Ejemplo 457D (150 mg, 0.363 mmoles) y trietilamina (183.7 mg, 1,82 mmoles) en 14 mi de diciorometano, se agitó a 25°C durante 20 horas, y se dividió entre 25 mi de diciorometano y 25 mi de 1N de HCI. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (200 mg, 93%). 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (s, 3H) 0.95 (s, 3H) 1.58 (m, 3H) 4.00 (m, 2H) 5.11 (s, 2H) 6.35 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.32 (m, 5 H) 7.46 (dd, J = 9.01, 2.39 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 2.57 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 9.19 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 11.10 (s, 1H) 12.14 (s, 1H) 13.87 (s, 1H) 14.25 (s, 1H). MS (ESI") m/z 588 (M-H)".
EJEMPLO 458 N-í3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1.2-dihidro-3-piridinil)-1.1- dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-¡nsulf onamida Una solución del producto del Ejemplo 457D (40 mg, 0.068 mmoles) en 5 mi de metanol se agitó con paladio sobre carbono al 10% (22 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno a 25CC durante 4 horas. La reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (28 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.92 (s, 3H) 0.94 (s, 3H) 1.58 (m, 3H) 3.98 (m, 2H) 6.32 (d, J=4.41 Hz, 1H) 7.36 (s; 2H) 7.47 (m, 1H) 7.60 (m, 2H) 8.06 (s, 1H) 10.00 (s, 1H) 13.97 (s, 1H) 14.23 (s, 1H). MS (ESI") m/z 454 (M-H)~.
EJEMPLO 459 A 2-r((r3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1.2-d¡hidron.8lnaftiridin-3-in- 1 J-dióx¡do-4H-1.2,4-benzotiadlazin-7-íllamino}sulfonin aminoletilcarbamato de ter-butilo Al producto del Ejemplo 435B (0.029 g, 0.05 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo se agregó N-(2-aminoet¡!)carbamato de ter-butilo (0.016 g, 0.016 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a alrededor de 25°C. El solvente se removió bajo una corriente de gas nitrógeno, y ei residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ?t?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/ 0 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (6.3 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 0.99 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.34 (s, 9H) 1.58 (m, 2H) 1.68 (m, 1H) 2.88 (m, 2H) 2.97 (m, 2H) 4.50 (m, 2H) 6.75 (s, 1H) 7.50 (m, 2H) 7.60 (d, J=2.21Hz, 1H) 7.72 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.87 (t, J = 5.70 Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.41, 1.84 Hz, 1H) 10.26 (s, 1H) 14.09 (s, 1H). MS (ESI") miz 648 (M-H)".
EJEMPLO 459B N-(2-amlnoetil)-N'-r3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1.2-dihidrori,81 naftiridin-3-in-1.1-dióxido-4H-1.2,4-benzotiadiazin-7-insulfamida Una solución del producto del Ejemplo 459A (0.0053 g, 0.0082 mmoles) en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 3 mi) y se calentó a 25°C y se agitó durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato (4 mg, 89%). 1H N R (300 Hz, DMSO-d6) d 0.99 (d, J = 6.62Hz, 6H) 1.56 (m, 2H) 1.68 (m, 1H) 2.89 (m, 2H) 3.10 (m, 2 H) 4.49 (m, 2H) 7.51 (m, 2H) 7.62 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 7.79 (s, 2H) 8.03 (t, J = 5.70 Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 7.72, 1.84Hz, 1H) 8.89 (dd, J = 4.41, 1.84 Hz, 1H) 10.37 (s, 1H) 14.16 (s, 1H). MS (ESI') m/z 548 (M-H)\ EJEMPLO 460 1-f1-(fr3-(4-hidrox¡-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidron,8lnaft¡ridín-3- H)-1.1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiad¡az¡n-7-¡llamino)sulfonil)-3- piperidincarboxilato de etilo Al producto del Ejemplo 435B (0.029 g, 0.05 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo se agregó nipecotato de etilo (0.016 g, 0.016 mi. 0.1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a alrededor de 25°C. El solvente se removió bajo una corriente de gas nitrógeno, y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ??) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (20.3 mg, 63%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (d, J = 6.62 Hz, 6H) 1.15 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 1.45 (m, 2H) 1.56 (m, 2H) 1.68 (m, 2H) 1.82 (m, 1H) 2.88 (m, 1H) 3.04 (m, 1H) 3.63 (m, 1H) 4.02 (m, 2H) 4.49 (m, 2H) 7.51 (dd, J = 9.01, 2.39 Hz, 2H) 7.57 (d, J=2.21 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 8.56 (dd, J=8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.88 (d, J = 3.68 Hz, 1H) 10.52 (s, 1H) 14.13 (s, 1H). MS (ESI") m/z 645 (M-H)~.
EJEMPLO 461A (2S}-1-(clorosulfoniO-2-p¡rrol»dincarbox¡lato de metilo Una solución de clorhidrato de éster metílico de L-prolina (0.33 g, 0.002 moles) en 5 mi de tolueno, 2 mi de diclorometano y trietilamina (0.6 mi, 0.004 moles) se agregó gota a gota durante un período de 3 minutos a una solución fría (-20°C) de cloruro de sulfurilo (0.32 mi, 0.0039 moles) en tolueno. La mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales a -20°C. La reacción se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.04 g). H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.13 (m, 2H) 2.32 (m, 2H) 3.58 (m, 1H) 3.75 (m, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.40 (dd, J = 8.82, 4.04 Hz, 1H).
EJEMPLO 461B (2S)-1-({r3-(4-h¡droxi-1-isopentíl-2-oxo-1,2-d¡hidrori,8Tnaftiridin- 3-il)-1.1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-niamino>sulfonil)-2- pirrolidíncarboxilato de metilo El producto del Ejemplo 205 (0.030 g, 0.0703 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo se trató con el producto del Ejemplo 461A (0.018 g, 0.077 mmoles) y trietilamlna (0.011 mi, 0.077 mmoles), se agitó a 60°C durante 20 horas y se enfrió a alrededor de 25°C. el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ?t?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (7 mg, 16%). 1H NMM (300 MHz, DMSO-d6) d 0.99 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.59 (m, 2H) 1.67 (m, 2H) 1.87 (m, 4H) 2.09 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 3.60 (s, 3H) 4.26 (dd, J = 8.64, 3.86Hz, 1H) 4.50 (m, 2H) 7.55 (m, 4H) 7.73 (d, J = 8.82Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.78, 1.84 Hz, 1H) 10.53 (s, 1H) 14.07 (s, 1H). MS (ESI") m/z 617 (M-H)".
EJEMPLO 462 N-r3-(4-hidroxi-1-¡sopentil-2-oxo-1,2-dihidron.8Tnaftiridin-3-il)- 1,1 -dióxido- 4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-7-in-1 -pirrolidinsulfon amida Al producto del Ejemplo 435B (0.029 g, 0.05 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo se trató con pirrolidina (0.0076 g, 0.009 mi. 0.1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a alrededor de 25°C. El solvente se removió bajo una corriente de gas nitrógeno, y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µp?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (2.6 mg, 9%). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 0.98 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.23 .(s, 1H) 1.55 (s, 1H) 1.75 (m, 1H) 2.51 (m, 4H) 3.21 (t, J=6.62 Hz, 4H) 4.48 (s, 2H) 7.60 (s, 6H) 8.53 (s, 1H) 8.87 (s, 1H) 10.35 (s, 1H). MS (ESI ) m/z 559 (M-H)\ EJEMPLO 463 3-hidroxi-N-r3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidrori.8l naftiridin-3-in-1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiadiazin-7-in-1-piperidtnsulfon amida Al producto del Ejemplo 435B (0.029 g, 0.05 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo trató con clorhidrato de 3-hidroxipiperidina (0.0079 g,. 0.1 mmoles) y trietilamina (0.00796 mi. 0.057 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a alrededor de 25°C. El solvente se removió bajo una corriente de gas nitrógeno, y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µp?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en agua durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (4.8 mg, 18%). H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 0.99 (d, J=6.62 Hz, 6H) 1.18 (s; 1H) 1.35 (s, 1H) 1.59 (m, 2H) 1.67 (d, J=34.56 Hz, 2H) 2.71 (s, 4H) 3.51 (s, 4H) 4.50 (m, 2H) 7.51 (m, 2H) 7.58 (m, 1H) 7.72 (d, J=8.82 Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 8.09, 1.84 Hz, 1H) 8.90 (dd, J=4.60, 1.65 Hz, 1H) 10.46 (s, 1H) 14.08 (s, 1H). MS (ESI') m/z 589 (M-H)-.
EJEMPLO 464A 3-G1 -(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoliriin-1 , 1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-7-ilcarbamato de ter-butilo Una mezcla del producto del Ejemplo 432B (1.25 g, 3.74 mmoles) y el producto del Ejemplo 414A (1.06 g, 3.7 mmoles) en 50 mi de dioxano anhidro se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró en 30 mi de 3:1 de hexano/acetato de etilo caliente, se enfrió y el sólido se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título (1.5 g, rendimiento del 76%).
EJEMPLO 464B 3-(7-amino-1.1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 - (cic lobutilamino)-4-h id roxi -2( 1 H) -guiñol i nona Una lechada del producto del Ejemplo 464A (1.5 g, 2.85 mmoles) en 10 mi de diclorometano a 0°C se trató gota a gota con 6 mi de ácido trifluoroacético, se agitó a 25°C durante 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 3 porciones de 50 mi de bicarbonato de sodio acuoso al 10%, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proveer el compuesto del título (1.1 g, rendimiento del 91%).
EJEMPLO 464C N-f3-M -(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidro-3- quinoliniH-1,1-dióxido-4H-1,2.4-benzotiadiaz¡n-7-il} etansulf onamida Una solución del producto del Ejemplo 464B (0.0425 g, 0.1 mmoles) en 300 µ? de piridina se trató gota a gota con cloruro de etansulfonilo (0.026 mg, 0.2 mmoles), se agitó durante 1 hora a 25°C y se concentró bajo presión reducida. Ei residuo se purificó a través de HPLC preparativa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ??) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/0.1 % de TFA acuoso durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (0.020 g, rendimiento del 39%). 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) d 1.23 (t, J = 7.17 Hz, 3H) 1.56 (m, 1H) 1.70 (m, 1H) 2.05 (m, 4H) 3.19 (q, J = 7.35 Hz, 2H) 3.77 (m, 1H) 6.56 (s, 1H) 7.44 (t, J=7.54 Hz, 1H) 7.60 (dd, J = 8.82, 2.21 Hz, 1H) 7.67 (m, 2H) 7.89 (m, 1H) 8.06 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 10.33 (s, 1H) 14.16 (s, 1H) 15.03 (br s, 1H). MS (EST) m/z 516 (M-H)\ EJEMPLO 465 2.2-dióxido de 3-(3 -f 1 -(ciclobutilam ino)-4-h ¡drox¡-2-oxo-1.2- d¡h¡dro-3-qu¡nolinin- .1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-7-il> diazatian-1-carboxilato de bencilo Una solución de cloruro de clorosulfonilo (0.051 g, 0.36 mmoles) en 2 mi de diclorometano se trató gota a gota con alcohol bencílico (0.039 g, 0.36 mmoles) a 0°C, se agitó a 25°C durante 30 minutos y se trató con una solución del producto del Ejemplo 464B (0.127 g, 0.03 mmoles) y trietilamina (0.12 g, 1.2 mmoles) en 4 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25°C y se dividió entre 10 mi de diclorometano y 10 mi de 1N de HCI.
La capa orgánica resultante se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 3% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (0.127 g, rendimiento del 66%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.57 (m, 1H) 1.70 (m, 1H) 2.04 (m, 4H) 3.78 (m, 1H) 5.12 (s, 2H) 6.57 (s, 1H) 7.30 (m, 5H) 7.44 (t, J=7.54 Hz, 1H) 7.50 (m, 1H) 7.66 (m, 2H) 7.89 (t, J=7.91 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 8.09 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 11.13 (s, 1H) 12.16 (s, 1H) 14.15 (s, 1H) 15.06 (s, 1H). MS (ESI') m/z 637 (M-H)\ EJEMPLO 466A 2,2-dióxido de 3-1341 -(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidro-3-qulnolinin-1,1-dióx¡do-4H-1.2,4-benzotiadiazin-7-¡n-1 - metildiazatian-1-carboxilato de bencílo Una solución del producto del Ejemplo 465 (0.045 g, 0.07 mmoles) en 2 mi de 1:1 tetrahidrofurano/metanol a -10°C se trató gota a gota con diazometano de trimetilsililo (2.0 M en hexanos, 70 µ?, 0.14 mmoles), se agitó a 25°C durante 16 horas y se concentró bajo presión reducida para proveer el compuesto del titulo (0.045 g, rendimiento del 98%).
EJEMPLO 466B N-(3-ri-(ciclobutilamino -4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinin- 1 ,1-dióxido-H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-7-ill-N-metilsulfarnida Una solución del producto del Ejemplo 466A (0.045 g, 0.069 mmoles) en 8 mi de tetrahidrofurano y 2 mi de metanol se trató con 20 mi de paladio sobre carbono al 10% y se agitó durante 24 horas a 25°C bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución resultante se filtró a través de Celite® (tierra diatomácea) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de HPLC preparativa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µ??) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/0. % de TFA acuoso durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (0.006 g, rendimiento del 71%). 1H N R (300 MHz, DMSO-de) d 1.55 (m, 1H) 1.69 (m, 1H) 2.03 (m, 4H) 3.78 (m, 1H) 6.55 (s, 1H) 7.40 (d, J = 5.52 Hz, 1H) 7.45 (m, 1H) 7.52 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.65 (ra, 2H) 7.88 (t, J=7.91 Hz, 1H) 8.07 (d, J=8.46 Hz, 1H) 8.16 (d, J=6.99 Hz, 1H) 10.24 (s, 1H) 14.11 (s, 1H) 15.11 (s, 1H). S (ESI') m/z 517 (M-H)~.
EJEMPLO 467 N- 3-ri-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinin- 1,1 -dióxido-4H -1,2, 4-benzotiadiazin-7-il)sulf amida Una solución del producto del Ejemplo 465 (0.790 g, 1.2 mmoles) en 80 mi de tetrahidrofurano y 20 mi de metanol se trató con 200 mg de paladio sobre carbono al 10% y se agitó durante 24 horas a 25°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se filtró a través de Celite® (tierra diatomácea) y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.500 g, rendimiento del 83%). 1H NMR (300 MHz, D SO-d6) d 1.58 (m, 1H) 1.67 (m, 1H) 2.03 (m, 4H) 3.78 (m, 1H) 6.56 (s, 1H) 7.39 (s, 2H) 7.44 (t, J=7.54 Hz, 1H) 7.52 (m, 1H) 7.64 (m, 2H) 7.89 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 8.46 Hz, 1H) 10.06 (s, 1H) 14.09 (s, 1H) 15.14(8, 1H). MS (ESI") miz 503 (M-H)\ EJEMPLO 468A 4-(benciloxi)-1-(ciclobut¡lmetil)-2(1H)-pir¡d¡nona Una solución de 4-benciloxi-1 H-piridin-2-ona (0.60 g, 2.98 mmoles) en 10 mi de ?,?-dímetilacetamida a 0°C se trató con hidruro de sodio (0.086 g, 3.58 mmoles) durante 30 minutos, después se agregó bromometil ciclobutano (0.40 mi, 3.58 mmoles) y la mezcla se agitó a 25°C durante 48 horas. La solución se dividió entre una solución de cloruro de amonio acuosa al 10% y diclorometano, la capa orgánica se separó, se concentró bajo presión reducida, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (0.426 g, 53%).
EJEMPLO 468B 1 -(c¡clobutilmet¡l)-4-hidroxi-2(1 H)-p¡ridinona Una solución del producto del Ejemplo 468A (0.426 g, 1.58 mmoles) en 20 mi de tetrahidrofurano se trató con formeato de amonio (0.38 g, 6.03 mmoles) y una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono al 20% a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a alrededor de 25°C, se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proveer el compuesto del título (0.244 g, 86%).
EJEMPLO 468C 3-rbis(metilsulfanil)metilenl- -(ciclobutilmet¡n-2.4(1 H.3H - piridindiona Una solución del producto del Ejemplo 468B (0.244 g, 1.36 mmoles) y piridina (0.88 mi, 10.89 mmoles) en 6 mi de dioxano se trató con exceso de metil sulfato de tris(metiltio)metilo (preparado utilizando los procedimientos en Synthesis, 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi), se agitó a 90°C durante 1.5 horas, se enfrló a alrededor de 25°C. La solución de reacción se decantó a partir de los sólidos resultantes y el solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno caliente. El residuo se disolvió en hexanos y se cargó en una Seppack Alltech de 2 g y se eluyó con hexanos seguido de diclorometano seguido de acetato de etilo al 25% en diciorometano para proveer el compuesto del título (0,192 g, 50%).
EJEMPLO 468D Nf-3-ri-(ciclobutilmetin-4-hidroxi-2-oxo-1.2-dihldro-3-piridin¡n-1, 1 -dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}metansulfonamida Una solución del producto del Ejemplo 468C (0.050 g, 0.176 mmoles) en 5 mi de dioxano se trató con el producto del Ejemplo 425D (0.030 g, 0.113 mmoles), se agitó a 110°C durante 1 hora, se enfrió a 25°C. El precipitado sólido se recolectó a través de filtración y se secó para dar el compuesto del título (0.018 g, 35%). 1H NM (300 MHz, DMSO-de) d 1.88 (m, 6H) 2.74 (dt, J = 15.17, 7.68 Hz, 1H) 3.08 (s, 3H) 4.03 (d, J=7.35 Hz, 2H) 6.32 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.56 (dd, J = 8.82, 2.57 Hz, 1H) 7.62 (d, J=2.21 Hz, 1H) 7.66 (m, 1H) 8.06 (d, J=7.35 Hz, 1H) 10.24 (s, 1H) 13.83 (s, 1H) 14.28 (s, 1H). S (ESI") m/z 451 (M-H)\ EJEMPLO 469 N-{3-r5-bromo-1-(c¡clobutilmetil)-4-h¡droxi-2-oxo-1,2-dih¡dro-3- piridinill-1. - dióxido-4H-1.2.4-benzotíadiazi ?-7-i I) meta nsulfon amida Una solución del producto del Ejemplo 468D (0.030 g, 0.066 moles) en 2ml de tetrahidrofurano se trató con 1 ,3-dibromo-5,5- dimetil-hidantoino (0.015 g, 0.052 mmoles) a 25°C durante 18 horas. La reacción se concentró bajo una corriente caliente de nitrógeno y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µp?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/0.1 % de TFA anhidro durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (0.008 g, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.83 (m, 4H) 1.95 (m, 2H) 2.75 (m, 1H) 3.08 (s, 3H) 4.03 (d, J = 6.99 Hz, 2H) 7.56 (dd, J = 9.01, 2.39 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.55 (s, 1H) 10.24 (s, 1H) 14,35 (s, 1H). MS (ESI") m/z 530 (M-H)\ EJEMPLO 470A N-r3-(4-h¡droxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-d¡hldro-3-piridinil)-1,1- dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il1 meta nsulfon amida Una solución del producto del Ejemplo 457C (0.195 g, 0.68 mmoles) en 10 mi de dioxano se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 425D (0.17 g, 0.64 mmoles) a 115°C durante 1 hora. Después de enfriar a alrededor de 25°C, el precipitado sólido se recolectó a través de filtración y se secó para proveer el compuesto del título (0.258 g, 89%). 1H NMR. (300 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (d, J=6.25 Hz, 6H) 1.58 (m, 3H) 3.08 (s, 3H) 3.99 (m, 2H) 6.33 (d, J=6.62 Hz, 1H) 7.57 (m, 2H) 7.67 (d, J = 8.82 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 6.62 Hz, 1H) 10.25 (s, 1H) 13.84 (s, 1H) 14.28 (s, 1H). MS (ESI") m/z 453 (?-?)'.
EJEMPLO 470? N-r3-(5-bromo-4-h¡droxi-1-¡sopentil-2-oxo-1,2-dihidro-3-p¡ridinil)- 1,1-dióxido- H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-¡n meta nsulfonam ida Una solución del producto del Ejemplo 470A (0.258 g, 0.57 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano se trató con 1 ,3-dibromo-5,5-dimetil hidantoino (0.24 g, 0.84 mmoles) a 25°C durante 18 horas. El solvente estuvo bajo una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se cromatografio sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano f para proveer el compuesto del título (0.13 g, 43%). 1 HNMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.94 (d, J = 6.25 Hz, 6H) 1.61 (m, 3H) 3.08 (s, 3H) 4.00 (m, 2H) 7.56 (dd, J = 8.82, 2.21 Hz, 1H) 7.63 (d, J = 2.21 Hz, 1H) 7.70 (m, 1H) 8.59 (s, 1H) 10.26 (s, 1H) 14.29 (s, 1H). MS (ESI") m/z 532 (M-H)\ EJEMPLO 470C N-r3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-5-vinil-1 ,2-d¡hidro-3-piridinii)-1 , 1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-Wmetansulf o n amida El producto del Ejemplo 470B (0.027 g, 0.051 mmoles) y tributil(vinil)estaño (0.015 mi. 0.051 mmoles) en tetrahidrofurano y una cantidad catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) se hizo reaccionar a 75°C durante 20 horas. La solución se enfrió a alrededor de 25°C y se concentró. El residuo se purificó a través de HPLC preparativa en una columna C8 de Simetría Waters (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 µp?) utilizando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo/0.1% de RFA acuoso durante 8 minutos (tiempo de corrida 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto para dar el compuesto del título (0.005 g, 21%). 1H NMR (300 MHz, D SO-de) d 0.95 (d, J = 5.88 Hz, 6H) 1.61 (m, 3H) 3.08 (s, 3H) 4.05 (m, 2H) 5.32 (d, J = 11.03Hz, 1H) 5.87 (d, J=18.02 Hz, 1H) 6.64 (m, 1H) 7.64 (m, 3H) 8.42 (s,1H) 10.26 (s, 1H) 14.42 (s, 1H) 14.67 (s, 1H). (ESI") m/z 479 (M-H)".
EJEMPLO 471 2.2-di óxido de N-(2-furilmetil)-3-r3-(4-hidroxi-1 -isopeniol-2-???- 1,2-dihidroM.8Tnaftiridin-3-in-1.1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4- benzotiad¡azin-7-ilTdiazatian-1 -cárboxamida Una solución de cloruro de clorosulfonilo (4.9 µ?, 0.0562 moles) en 2 mi de diclorometano se trató con furfurilamina (5 µ?, 0.0562 mmoles) a 25°C, se agitó a 25°C durante 30 minutos, se trató con una solución del producto del Ejemplo 205 (20 mg, 0.0468 mmoles) y trietilamina (26 µ?, 0.187 mmoles) en 2 mi de diclorometano y se agitó durante 24 horas a 25°C. La mezcla de reacción se dividió entre 10 mi de diclorometano y 10 mi de 1N de HCI acuoso. La capa orgánica resultante se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proveer el compuesto del título (15%). MS m/z 630 (M + H)+. Los siguientes compuestos adicionales de la presente invención, se pueden preparar a través de uno con experiencia en la técnica utilizando metodología sintética conocida o utilizando metodología sintética descrita en los Esquemas y los Ejemplos contenidos aquí. Los compuestos adicionales abarcados por los siguientes cuadros se pueden describir tomando un núcleo del Cuadro I, un substituyente R1 del Cuadro 2 (en donde representa la Estructura de Anillo Núcleo), uno o dos substituyentes Y3 del Cuadro 4, y cuando sea necesario el substituyente Y¾ y/o Y2 del Cuadro 3.
Cuadrol : Ejemplos de Estructuras de Anillo de Núcleo 828 829 830 - ¾ -C(0)NH2 Será evidente para algún experto en la técnica que la presente invención no está limitada a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede ser modalizada en otras formas específicas sin apartarse de sus atributos esenciales. Por lo tanto, se desea que los ejemplos sean considerados en todos los aspectos como ilustrativo y no como de restricción, haciendo referencia a las reivindicaciones anexas, en lugar de a los ejemplos anteriores, y todos los cambios que caigan dentro del significado y escala de equivalencia de las reivindicaciones, por lo tanto, serán abarcados aquí.

Claims (86)

  1. REIVI DICACIONES compuesto de la formula (I) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautomero de la misma, en donde: A es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado de grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalqu¡lo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaR NC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC = N- y Rk0-, en donde R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORCf -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R2 y R3 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(R ), RaRbNC(0)-, SRa-, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil) (NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; alternativamente, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, están opcionalmente substituidos con (R6)m; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, R,eS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2 y -COOH; R5 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloaiquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaR N-, RaC(0)-, RaS- Ra(0)S-, Ra(0)2S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra(0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (R O)(Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroalquilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)RCl -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)RCl -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionada del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloaiquilo, -(alquilo)(ORk), -(alquilo) (NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloaiquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RaRbNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -alqu¡loS02NRcRd, -alquiloC(0)NRcRd-, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh-, -ORf, -CO(Rf), -SRf! - SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRhl -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde Rc y Rd están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano , nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, - S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H) WRfRh, - N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquiloN(Re)C(0)ORf, -alquiloN(Re)S02NRfRh, y -alquiloN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, - S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)Rh), -C(0)Rf, C(0)ORf, y -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloaiquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alqu¡Io, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2, -alquilo(H)(alquilo), -alquiloN(alquilo)2l -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alquiloS02alquilo,
  2. -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(a!quilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(alquilo), -S(0)aIquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2-, -alqui!oN(H)(alquilo), -alquiloS(alquilo), -alquiIoS(0)(alquilo), -alquiloS02alquilo, -alquiloN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; . R se selecciona dal grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, . cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, - S(0)R0, -S(0)2RCl -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc> C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; siempre que cuando A sea un anillo monocíclico diferente de y R4 es aicoxi, ariloxi, hidroxi, o ReS-, y R5 es hidrógeno, alquenilo, aicoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, haterocicloalquilo, cicloalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02-, o -ORk) y R6 es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)Rb), -C(0)Rai C(0)ORa, y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquenilo, o heterocicloalquilo; y siempre que además cuando A es y R4 es hidroxi o eS-, y R5 es hidrógeno, alquilo no substituido, halógeno o -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo, o heterocicloalquilo. 2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es una anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo.
  3. 3. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde A es arilo; y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, pirazolilo, oxazolilo, t i a z o i i 1 o , imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
  4. 4. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde A es fenilo.
  5. 5. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo piridilo.
  6. 6.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (II): o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquilo)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, y Ri<0-, en donde R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(N RcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalq uilo-, Ra(0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaR5NS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquilo)(ORk), -(alquilo) (NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, - SORa, -S02Ra> -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RK0-. RkOalquiio-, RcRdNalquiio-, -RcRdNC (O)alquilo-, R0SO2-, RcS02alqu¡lo-, R0C(O)-, ReC(0)alquii-, RcOC (O)-, RcOC(0)alquilo, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0) Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquilo)(ORc), -(alquilo) (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(O) ORc y -C(0)NRcRd ; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -alquiIoS02NRcRd, -alquiloC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd. en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRhl -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(R„), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORfl -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquiloN(Re)C(0)ORfl -alqu¡IoN(Re)S02NRfRb, y -alquiloN(Re)C(0) RfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloaquenilo, cicloaquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S (0)(alquilo), -S02alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2, -alquiloN(H)(alquilo), -alquiloN(alquilo)2, -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alq uiloS02alquüo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(a!quilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N (H)(alqui!o), y -C(0)N(alquilo)2.; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloclaquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(alquilo), -S(0)(alquilo), -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2, -alquiloN(H)(alquilo), -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alquiloS02alquilo, -alquiloN(alquilo)2, -N(H)C (0)NH2l -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(O) NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNaIquilo-, RaOalquilo-, RaR C (O)-, RaRbNC(0)alquilo, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra (O)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alqueniio, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo) (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc> -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y n es 0, 1 , 2, 3, ó 4; siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alqueniio, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02- o -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alqueniio, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk) -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaR , entonces R no es hidrógeno, alqueniio, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo) alqueniio, (cicloalquil) alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo.
  7. 7.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R4 es hidroxi.
  8. 8.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquiio, RaRbN-, RaRbNalquiIo-, RaRbNC(0) alquilo-, RfRgC = N-, y RkO-. 9.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estereoisómero o tautómero, seleccionado del grupo que consiste de: 1-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-3-(1,1-dióxido-4H-1>2,4-benzotiadiazin-3-iI)-4-hidrox¡-1 ,8-naftiridin-2-(1 H)-ona; [3-(1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidroxi-2-oxo- 1 ,8-naftir idin- 1 (2H)-il]acetato de etilo; 1-(3-aniIinopropil)-3-(1 , 1 -dióxido- H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-1 , 8- n af ti r i d i n -2 ( H)-ona; [3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,8-naftiridin-1 (2 H)-il] propanal; 1-[3-(dimetilamíno)propil]-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-1(2H)-ona; 1 -{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]propil}-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1-(2-aminoetil)-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidrox¡-1 ,8-naftir¡din-2(1 H)-ona; 1-[3-(d¡etilamino)propil]-3-(1 ,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-h¡droxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1-(benciloxi)-3-( ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1 -(benc¡lox¡)-3-(1 , 1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4-hidroxi-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 3- (1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-isobutoxi- ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1 -bencil-4-cloro-3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-1 , 8-naft¡ridin-2(1 H)-ona; 1 -butil-4-chloro-3-(1 , 1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 , 8-naft¡ridin-2(1 H)-ona; 4- amino-1 - butil-3-(1 , 1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-¡l)-1 , 8-naftirid¡n-2(1H)-ona; 1-butil-3-(1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-metilamino)-1",8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1-butil-4-(dimet ¡lamino )-3-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 ,8-naftiridin-2(1H)-ona; 1 -butil-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡azin-3-il)-4-hidrazino- 1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 4-azido-1 -but¡l-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 , 8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1-butil-3-(1 ,1-dióxido-4.H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-[(2-h¡droxietil)amino]-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona;
  9. N-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2~oxo-1 ,2-dihidro-l ,8-naftiridin-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N'~(2-feniletil)sulfamida; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-il)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de bencilo; N-[3-(4-hidroxi-1 -iso entil-2-oxo-1 ,2-di idro[1 ,8]naftiridin-3-il)-1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1 -propildiazatiano-1 -carboxilato de bencilo; N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N'- ropilsulf amida; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 , 8]naftiridin-3-il)-1 , 1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de metilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[ ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de alilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de 2-propinilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de 2-cianoetilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 , 8]naftiridin-3-il)-1 , -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il] diazatiano- -carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 , 8]naftin'd¡n-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de metilo; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidrox¡-1 -isopentü-2-oxo-1 ,2-dihidro [1, 8]naftiridin-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7Hl]-1 -metildiazatiano-1 -carboxilato de bencilo; N-[3-(4-hidroxi-1 -¡sopen ti ?-2-???-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftirid in-3-il)-1 ,1 -dióxído-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N'-metilsulfamida; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1 -¡sopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxilato de 2-aminoetilo; N-ciclopentil-N'-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftirid i n-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida; N-ciclobutil-N'-[3-(4-hidroxi-1-isopenti 1-2-0X0-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida; N-[3-(4-h id roxi-1-isopenti 1-2-0X0-1 ,2-dihidro[1 , 8] naftirid ¡n-3-¡l)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N'-(4-piperidinil)sulfamida; N-(2-hidroxietil)-N'-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-di idro [1 ,8] naftirid i n-3-il)- , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-sulfamida; 3-[({[3-(4- id roxi- -isopentil-2-???- 1 ,2-dihidro[1 ,8] naftirid in-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfonil)amino]-propanamida;
  10. N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-azetidinsulfonamida; 3-hidroxi-N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8]-naftiridin-3-ii)-1 , 1 -dióxldo-4H-1 ,2,4-benzotiadiazln-7-il]-1 -azetidinsulfonamida; 3-amino-N-[3-(4-hidroxi-1 - isopenti l-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 , 8]-naftiridin-3-il)-1 , 1 -dioxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1 -pirrolidinsulfonamida; N-[3-(4-hidroxi-1 -isopenti 1-2-0X0-1 ,2-dihidro[1,8]naftiridjn-3-il)- ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1 - piperidinsulfonamida; N-bencil-N'-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida; 3-[({[3-(4-hidroxi-1 -isopenti l-2-oxo- 1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfonil)amino] benzoato de etilo; ácido 3-[({[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8]-naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}-sulfonil)amino] benzoico; 3-[({[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfonil)amino] benzamida; N -(2-am i noet i l)-N'-[3-(4-hidrox¡-1 -isopenti 1-2-0X0-1 ,2-dihidro[1 , 8]naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida; 1-({[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-il)-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-7-il]amino}sulfonil)-3- piperidincarboxilato de etilo; (2S)-1-({[3-(4-h¡droxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8] . naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-¡l] amino}sulfonil)-2-p¡rrol¡dincarboxilato de metilo; N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-il)- 1.1- dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-il]-1 -pirroiidinsulfonamida; 3- hidroxi-N-[3-(4-h id roxi-1-iso pe nti ?-2-???-1 ,2-dihidro[1 ,8] naftiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1 -piperidinsulfonamida; 2,2-dióxido de N-(2-furilmetil)-3-[3-(4-hidroxi 1 -isopentil-2-oxo- 1.2- dihidro[1 ,8] n aftirid i ?-3-i I )- 1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1 -carboxamida. 10. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo tienilo.
  11. 11. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (III): o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alqueni!o, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alqu i I carbón i lal quilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloaiquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcaiquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde R1 está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haioalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRG, -S(0)Rc, -S(0)2Rc> -ORc, -N(Rc)(Re), -C(O)R0, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alqu¡Io-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alq uilo-, (RbO)(Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloaicoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRe; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloaicoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Rc, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C (0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroariialquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, -RcRdNC (O) alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC (O)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC (O)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroariialquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquilo) (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroariialquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilS02NRcRd, -alquilC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)R0, -S(0)2Rc, -ORc, -N(RC)(RD), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Ra, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquiI)(NRfRh), -SRf> -S(0)Rf, -S(0)2Rf> -ORf> -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)O f, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -a!quilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb> y - alqu¡IN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, y -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2, -alquilo(H)(alquilo), -alquiloN(alquilo)2, -alquiloS (alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alquiloS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, oó3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)aIquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2, -alquiloN (H)(alquilo), -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alquiloS02 alquilo, -alquiloN(alquilo)2l -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaR Nalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)alquilo-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), (alquilo)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)RCl -C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es O, 1 , ó 2; y n es 0, 1 , 2, 3, ó 4; siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS, y R5 sea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, R8RbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02- o -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo,, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. .
  12. 12. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R4 es hidroxi.
  13. 13. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquílo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaR Nalquilo-, RaR NC(0) alquilo-, RfRgC = N-, y RkO-.
  14. 14.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero seleccionado del grupo que consiste de: 4-am¡no-6-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1,1-Dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidrox¡-4- (isobutilamino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(3S)-3-metilciclopentil]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4-{[1 -ciclopropiletil]amino}-6-(1 ,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5-(4H)-ona; 4-(butilamino)-6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-[(2-etilbutil) amino]-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidrox¡-4- (pentilamino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzot¡ad¡azin-3-il)-7-hidroxi-4-[(3-metilbutil)amino]tieno[3,2-b]pir¡din-5(4H)-ona; 4-[(3,3-d¡metilbutil)amino]-6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(3-metilbencil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-7-hidroxi-4-[(2-metilbencil)amino]tieno[3,2-b]pirid¡n-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(4- metilbencil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1,1-dióx'ido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-7-hidroxi-4-[(3-metilbut-2-enil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-h¡droxi-4-(propiiamino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(piridin-4-ilmetil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4- [(pirid¡n-2-ÍImet¡l)amino]t¡eno[3,2-b]p¡r¡din-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-7-hidrox¡-4-[(3-metox¡bencil)amino]tieno[3,2-b]p¡ridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-[(3-furiImetil) amino]-7-hidroxit¡enot3,2-b]p¡rid¡n-5(4H)-ona; 3- (1 [6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-5-oxotieno[3,2-b]piridin-4(5H)-il]amino}metil)benzonitrilo; 6-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(tien-3-ilmetil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4-(ciclobutilamino)-6-(1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4- (bencilamino)-6-(1,1-dióx¡do-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4-[(ciclohexilmetil)amino3-6-(1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-( ,1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidrox¡-4-[(1 ,3-tiazol-5-ilmetil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4-[(3-bromobencil)amino]-6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4-(ciclohexilamino)-6-(1,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-¡l)- 7-hidroxitieno[3,2-b] piridin-5 (4H)-ona; 4-(cicIopentilamino)-6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4-(cicloheptilamino)-6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ii)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(1 R, 3S)-3-metilcicIohexil]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡azin-3-iI)-7-h¡droxi-4-{[(1 R, 3 )-3-metilciclohexil]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-[(1 -etilpropil) amino]-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4{[1 -feniletil]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 6-(1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-h¡drox¡-4-{[(1 R)-1 -metilbutil]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4-(ciclobutilamino)-6-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7- idroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 4-[(ciclopropilmetil)amino]-6-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona; 2-({3-[4-(ciclohexilamino)-7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2- b]pir¡d¡n-6-il]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡azin-7-il}oxi)acetamida.
  15. 15.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (IV):
  16. (IV) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero y tautómero del mismo, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilaiquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haioalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilo, hidroxialquilo, nitroalq uilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-,
  17. RaRbBC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde cada R está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, eteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquilo)(ORc), -(alquilo) (NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilaicoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (O)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo) (ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquilo)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRcN-, Ri<0-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquiIo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(O)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalqu¡loC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo -, RcRdNC(0)N(Re)alquilo -, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquilo)(NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRe; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alqueniio, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -(alquil)S02NRcRd( -alqu¡IC(0)NRcRdl -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)RCl -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de, -NRfRhl -ORf, -CO(Rf),-SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alqueniio, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenílalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alqueniio, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0) RfRh, -alqu¡IN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRbl y - aIquMN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Ra. junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heíeroarilo y heterociclo, en donde el heíeroarilo y el heterociclo están independientemeníe subsíituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heíeroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, • -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consisíe de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independienlemeníe seleccionados del grupo que consisíe de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heíeroarilo, y heíeroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substiíuido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heíeroarilo, heíeroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alq u¡lo)2, -S(alquilo), -S(0)alqu¡lo, -S02alquüo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil(H)(aiquilo), -alquilN(alqu¡lo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alqu¡lo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2,
  18. -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salqu¡lo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alqu¡I)(ORc), (aIquiI)(NRcRd). -SRC> - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y n es 0, 1 , 2, 3, ó 4; siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02- o -ORk, y R6 sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk> -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. 16. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R4 es hidroxi. 17. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R se selecciona del grupo que consiste de RaRbN-, RfRgC=N-y RkO-. 18. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo, seleccionado del grupo que consiste de: 3-(1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(1 E)-fenilmetilen]amino}-2(1H)-quinolinona; 1-amino-3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiazidin-3-il)-4-hidroxi-2(1 H)-quinolinona; 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -propoxiquinolin-2-(1 H)-ona; 1 -(bencilamino)-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiq uinolin-2( 1 H)-ona ; 1-amino-3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-4-hidroxiquinol¡n-2(1H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -[(1 -propilbutil)feniletil]amino}quinolin-2(1H)-ona ; 3-(1 , 1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2( H)-ona; 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-1-[(1-etilpropil)-amino]-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(pentilamino)quinolin-2(1H)-ona; 1 -(ciclohexilamino)-3-(1 , 1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -{[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}quinoIin-2(1H)-ona; 3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-M)-4-h¡drox¡-1 -(isor rop¡Iamino)quinolin-2(1H)-ona; 1 -(ciclobutilamino)-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 1-(ciclopentilamino)-3-(1,1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)- 4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡drox¡-1 -{[3-metilciclopentil]amino)quinolin-2(1H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 - (tetrahidro-2H-piran-4-i lamino) quinoIin-2(1 H)-ona; 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-1-{[1-etiIbutil]-amino}-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-1 -{[(3R)-3-metilciclohexil]amino}quinolin-2(1 H)-ona; 1 -(c'iclopentilamino)-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)- 4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-1-{[3-etilciclopentil]amino}-4-hidroxiquinolin2-(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -{[1 - isopropilbutil]amino}quinolin2-(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -{[1 -fen¡Iet¡l]amino}-quinol¡n-2-(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[1-tien 3- iletil]amino}quinol¡n-2-(1 H)-ona; 1 -{[3,5-dimetilciclohexil]amino}-3-( , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2-(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(4-isopropilciclohexil) amino] quinolin-2 (1H)-ona ; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h¡drox¡-1-[1 ,2,3, 4- tetrahidronaftalen-2-¡Iamino]qu¡nolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-1 -{[3-(trifluorometil)ciclohexil]amino}quinolin-2(1 H)-ona; 1 -(butilamino)-3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox¡-1 -[(3-metilbutil)am¡no]quinolin-2(1H)-ona; 3-(1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 -[(3-furilmetil)-a mino] -4- h id roxi quinolin-2 (1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(2-furilmetil) amino]-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 , 2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-h id roxi-1 -[(tien-2 iimetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(1 ,3-íiazol-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona ; 3-(1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiad¡azin-3-¡l)-1-{[(2R)-2-etil-3-metilbutil]amino}-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona ; 3-(1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -[(4-metilbencil)amino]quinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazín-3-¡l)-4-h¡drox¡-1 -[(3-metilbencil)am¡no]quinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)-4-hidroxi-1 -[(2-metilbencil)amino]quinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 {[(3-metiltien-2-il)metil]amino}quinolin-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-h¡droxi-1-[(4-metoxibencil)amino]quinol¡n-2(1 H)-ona; 1-{[(5-clorotien-2-il)metil]amino}-3-(1,1-di0xido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; \ 1-{[(2-cloro-1 ,3-tiazol-5-¡l)metil]amino}-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 , 2,4- benzot¡adiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2 (1H)-ona; 1 - [(3-bromobencil)amino]-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-3-il)-4- hidroxiq.uinolin-2 (1H)-ona; 1-[(4-bromobencil)amino]-3-(1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 1-[(2-bromobenci'l)amino]-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiqu¡nol¡n-2(1 H)-ona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -[(piridin-3- ilmetil)am¡no]quinolin-2(1H)-ona; 3-({[3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-¡l)-4-hidroxi-2- oxoquinolin-1 (2H)-il] amino} metil)benzonitriIo; 2-{(3-[1-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-7-il}ox¡)acetamida; 2-({3-[1 -(ciclope nt ¡la mino)-4-h id roxi-2-oxo-1 , 2-dih id roquín olin-3-il]-1 ,1 - dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il} oxi)acetamida; 2-({3-[1 -(ciclohexilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 M]-1 , 1 -dióxido- 4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il} oxi)acetamida; 2-[(3-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi] acetamida; 2-({3-[4-hidroxi-1 - (isobutilamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2-benzotiazin-7-il} oxQacetamida; 2- ({3-[1-(butilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il} oxi)acetamida; 2-[(3-{4-hidroxi-1-[(3-metilbutil)amino]-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi] acetamida; 3- (8-amino-7-hidroxi-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona; 2-({8-amino-3-[4-hidroxi-1 - (isobutilamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi) acetamida; 2-({3-[4-hidroxi-2-oxo-1-(propilamino)-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetamida; 2-({3-[4-hidroxi-1 - (isobutilamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3- ¡I]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)propanamida; 2- ({3-[4-hidrox¡-1-(isobutilamino)-2-oxo-1 ,2-d¡h¡droquinolin-3-¡l]-1 ,1-dióxido- 4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-il} oxi)butanamida; metansulfonato de 8-amino-3-[4-hidrox¡-1 -(¡sobutilamino)-2 oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 , 1 -dióx'ido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-7-ilo; 1 -[(cicIopro ilmetil)aminol-4-h¡droxi-3-(7- idroxi-8-nitro-1 ,1-d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiad¡azin-3-il)quinoI¡n-2(1 H)-ona; 3- (7-{2-[(3S)-3-aminop¡rrolidin-1-il]-2-oxoetoxi}-1 ,1-dióxido-4 hl-1 ,2,4-benzot¡adiazin-3-il)-1 -[(cicloprop¡lmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 2- [(3-{1 - [(cicIopropilmet¡l)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-¡I}-1,1 - dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi]-N-etilacetamida; ácido [(3-{-[(ciclopropilmetil)am¡no]-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2 dihidroqu¡nolin-3-il}-1,1 - dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi]-acético; 3- {7-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi]-1 , 1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il}-1 -[(cicloprop¡lmetil)amino]-4-h¡droxiquinolin-2 (1 H)-ona; 3-(8-am¡no-7-hidroxi-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 - [(ciclopropilmetil)amino]-4-h¡droxiquinolin-2(1 H)-ona; 2-[(8-amino-3-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidroquinolin-3-il}-1,1-d¡óxido-4H-1,2,4-benzotiadiaz¡n-7-il)ox¡] acetamida; [(8-amino-3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquino!in-3-il}-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-il)ox¡] acetonitrilo; 1 -[(ciclo propilmet¡I)a mino] -4-hidrox¡-3-[7-(2-h id roxietoxi)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il]quinolin-2(1 H)-ona; 1 - [(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-3-[7-(1 H-imidazol-2-ilmatoxi)-! ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il]quinolin-2(1 H)-ona; 1- [(ciclopropilmetil)amino]-3-[1 , 1 -dióxido-7-(1 ,3-tiazol-2-ilmetoxi)-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ii]-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 1 -[ciclopropilmetil)amino]-3-[7-(4,5-dihidro1-¡midazol-2-i|metoxi)-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxiquinolin-2 (1H)-ona; 2- {[(3-{1-[(cicloprop¡lmetU)am¡no]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il) oxi]meti!}-1 ,3-tiazol-4-carbonitrilo; 3- [7-(2-aminoetoxi)-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1 -[(cicIopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; N-{2-[(3-{1 -[(c¡clopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi]etil} metansuifonamida; 3- {7-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-ii}-4-hidroxi-1-(isobutilamino) uinolin-2(1 H)-ona; 4- hidroxi-1 - (isobutilamino)-3-{7-[(3-nitropiridin-2-il)oxi]-1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il}quinolin-2(1 H)-ona; 3-{1 -[(cid o pro pilmetil)a mi no]-4-hidroxi -2-OXO-1 ,2- dihidroquinolin-3-il}-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-ilcarbamato de ter-butilo; 3-(7-amino-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-h¡droxiquinolin-2(1 H)-ona; 2-cloro-6-({3-[4-hidroxi-1 - (¡sobutilamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 ,1 -d¡óxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi) isonicotinato de metilo; N-{3-[1 -(cicIobut¡lamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}metansulfonamida; N-(3-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il) metansulfonamida; N-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-qu¡nolinil}-1 , 1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡azin-7-il) metansulfonamida; 2-{[3-(1 -amino-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-iI] oxi}acet amida; N-{3-[1 -(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil]-1,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}etansulfonamida; 2,2-dióxido de 3-{3-[1 -(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil]-1,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}diazatian-1 -carboxilato de bencilo; N-{3-[1 - (cid o bu ti lamín o)-4-h id roxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil]-1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}-N'-metüsulfamida; y N-{3-[1 -(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinof inil]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-iI}sulfamida.
  19. 19. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: A es heteroarilo; y R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros, seleccionados del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilom triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
  20. 20. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde A es tienilo.
  21. 21. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo fenilo.
  22. 22. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (Va): (Va) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquil carbonilalqui lo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arils ulf onilalq uilo , carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquiio, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroariisulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC = N- y RkO-, en donde R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquilo)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02.N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)aIquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02aIquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra> -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y b en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haioaiquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, hetero cicloalquenilo, hete ro cicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, R0C(O)-, RcC(0)alqu¡lo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haioaiquilo, haioalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0) RcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de) grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haioaiquilo, haioalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alqu¡l)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -(alquil)S02NR0Rd, -alquilC(0)NRcRd> -SRc, -S(0)Rc> -S(O)2R0, -0RC, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)OR,, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(R„), -C(0)Rf> -C(0)ORf, -C'(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02N RfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -aIquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb, y -alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2) -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil(H)(alquilo), -alqu¡IN(alquilo)2, -alquilS(alquiIo), -alquilS(0)(alquilo), -alqu¡IS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(aiquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquiINH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alqu¡IS02alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alqu¡lo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alqu¡lo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), (alquil)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc. -N(R„)Rd). -C(0)Rc, C(0)ORC) y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 aea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02- o -ORk, y R6 sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo.
  23. 23.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R4 es hidroxi.
  24. 24.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0) alquilo-, RfRgC = N-, y RkO-.
  25. 25.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (Vb):
  26. (Vb) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfaniialquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NR0alquilo-, RfRgC = N- y RkO-, en donde cada R está independientemente substituida con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC, -S(0)RCI -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, ariialcoxi, ariloxi, halógeno, hldroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquiIo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquiIo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquÍlo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc> -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORkj -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RRO-, RkOalquilo-, RcRdNaIquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalqu¡loC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRd), -SRC, -S(0)RCí -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)0RC y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -(alquil)S02NRcRd, -alquilC(O)NR0Rd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Re y d, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf),-SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(R,)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02N fRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alqu¡IN(Re)C(0)ORf) -alquilN(Re)S02NRfRbl y - alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; R{, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquiio, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2,
  27. -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, f y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)aIquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquiio, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cícloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alqu¡lo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), (alqui!)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2RCI -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquilo no substituido, halógeno o -ORk y R6 sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -O.Rk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalq uilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. 26. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R4 es hidroxi. 27. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilaiquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarila!quilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0) alquilo-, RfRgC=N-, y RkO-. 28.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 o una forma de sal farmacéuticamente, estereoisómero o tautómero del mismo seleccionado del grupo que consiste de: N-({3-[1 - (ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidro-3-quinol ini , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il} metil)urea; 1 -bencil-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-3-il}quinolin-2(1 H)-ona; 1 - Bencil-4-hidroxi-3-[7-(hidroximetil)-1 ,1-dióxido-4H-tieno [2,3-e] [1 ,2,4]tiadiazin-3-il]quinolin-2(1 H)-ona; ,1-dióxido de ácido 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tieno [2,3-e] [1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxílico; 1,1-dióxido de 3-(1 -benciI-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1 , 1 -dióxido de 3-(1 - bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-N-(2-hidroxietil)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1,1-d¡óxido de 3-(1-benc¡l-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(aminocarbonil)etil]-4H-tieno[2,3-e] [1 ]2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolm-3-iI)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1 ,1 -dióxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 il)-N-[S)-2-hidroxi-1-metilet¡l]-4H-t¡eno[2,3-e][1,2,4]íiadiaz¡n-7-carboxamida; 1 ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3' il)-N,N-bis(2-hidroxietil)-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1,1-dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 il)-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1 -bencil-4-hidroxi-3-(7-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1,1-dióxido- 4H-t¡eno [2,3-e] [1 ,2,4]tiadiazin-3-il)quinolin-2(1 H)-ona; 1,1-dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 ¡l)-N-(3-hidroxipropil)-4H-tieno[2,3-eJ[1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 il)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiad¡azin-7-carboxamida; 1,1-dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo- ,2-dihidroquinolin-3 il)-N-[(1S)-1-(hidroximetil) propil] -4H-tieno [2,3-e] [1,2, 4]tiadiazin 7-carboxamida; 1 ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3 ¡l)-N-[S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-4H-tieno[2,3e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1 ,1 -di óxido de 3-(1 -benciI-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroqu¡noI¡n-3-il)-N-[2-hidroxibutil]-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; 1 ,1 -dióxido de 3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[2- idroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4H-tieno[2,3-e][1,2,4] tiadiazin-7-carboxamida; 1-bencil-3-[1,1 -dióxido-7-(piperazin-1 - ilcarbonil)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-3-il]-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 1,1-dióxido de N-[5-(aminocarbonil)piridin-2-il]-3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxamida; carbamato de [3-(1 -bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-tieno[2,3-e] [1 ,2,4]tiadiazin-7-il]metilo; aminocarbonilcarbamato de [3-(1 -benciI-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinoIin-3-iI)-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,214]tiadiazin-7-ii] metilo; 3-[7-(azidomeíil)-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiad¡azin-3-il]-1-bencil-4-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 3-[7-(aminometil)-1 , 1 -dióxido-4H-tieno [2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-3-il]-1-bencil-4-hidrox¡quinolin-2(1 H)-ona; N-{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il] metil}metansulfonamida;
  28. N-{[3-(1 - bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4] tiadiazin-7-il]metil}nicotinamida; N-{[3-(1 - bencii-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinol¡n-3-il)-1 ,1-dióxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il]metil}morfoIin-4- carboxamida; N-{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il)-1 ,1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il]metil}-2-hidroxiacetamida; 1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi) metil]-1 , 1 -dióx¡do-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-3-il}quinolin-2(1 H)-ona; 1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-3-[7-(hidroximetil)-1 ,1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il]quinolin-2(1H)-ona; N-[(3-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 ,1 -d¡óxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-M) metil]metansulfonamida; N-[(3-{1 - [(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-iI) metiijetansulfonamida; N-[(3-{1 -[(ciclopropilmetil)amino]-4- idroxi-2-oxo-1 ,2-di idroquinolin-3-il}-1 ,1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il) metil]propan-1 -sulfonamida; N-[(3-{1 - [(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 , 1 - d¡óxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il)metil]propan-2-sulfonamida; N-[(3-{1 - [(ciclopropilmetiI)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 ,1 - dió.xido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-il) metil]bencensulfonamida; y N-[(3-{1 - [(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-iI}-1 ,1 - d¡óxido-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-ii) metil]-1 -fenilmetansulfonamida.
  29. 29. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono al cual están unidos, forman un anillo piridilo. 30. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (Vía):
  30. (Vía) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alqui.lo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RhO-, en donde cada R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde . R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arjlcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (O)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaR NS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituida con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia de! grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alqu'il)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, clcloalquenilaiquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicioalquilalqueniio, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, he tero cicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquílo-, R0SO2-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo -, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, cianb, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroariio, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroariio y heterociclo, en donde el heteroariio y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroariio, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -(alquil)S02NRcRd, -alquilC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf) ,-SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroariio, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroariio, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(a!quil)(ORf), -(aiquiI)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)OR{, -IM(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb> y -alqui!N(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alqu¡l)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independi'entemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroariio, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02aIquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil(H)(alquilo), -alquiiN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquiiS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2,
  31. -C(0)N(H)(aiquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroariio; en donde cada uno del heterociclo y del heteroariio está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroariio, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alqu¡INH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2;
  32. Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquiIo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), (alquil)(NRt;Rd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORCl -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y ' siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquenilo, alcoxi,. alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaR N-, RaC(0), RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0), RkOC(0)-, RaRbNS02-, -ORk, y Re sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Rc, -ORk, -N(Ra)Rb), -C(0)Ra, C(0)ORa, y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. 31.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R4 es hidroxi. 32.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cícloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaR Nalquilo-, RaRbNC(0) alquilo-, RfRgC=N-, y RkO-. 33.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (Vlb):
  33. (Ylb) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquil carbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonila!quilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroariisulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquiio-, RaRbBC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde cada R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alqui!o-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, h idroxialquil carbón i lo, nitroalquilo, RcRdN-, RRO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alqu¡lo-, RCS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, aiquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, aiquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquiI)(NRcRd), -(alquil)S02NRcRd, -alquilC(0)NRcRdl -SRC, -S(O)R0, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)RG, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd;
  34. Rc y d, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de, hidrógeno, -NRfRh, -ORf> -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh) -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cícloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf) -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alqu¡IN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb> y - alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(aIquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)R{, -S(0)2Rfl -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh;
  35. Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicioalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo)', -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alqu¡IS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -N(H)C(0)N H2, -C(0)OH, -C(0)0(alqu¡lo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2,
  36. -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están, unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyeles independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N (H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02a!quilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(aIqu¡Io), -C(0)alquilo, -C(0)NH2> -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, Ra0C(O)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxiaicoxiaiquilo, -(alquil)(ORc), (alquil)(NRcRd), -SRo, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquilo no substituido, halógeno, o -ORk, y R6 sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Rc, -ORk, -N(Ra)Rb), -C(0)Ra, C(0)ORa, y -C(0)NRaRb, entonces R no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo. 34.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde R4 es hidroxi. 35. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0) alquilo-, RfRgC = N-, y RkO-. 36. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo, seleccionado del grupo que consiste de: 1 - butil-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1 ,1-dióxido-4H-tieno [2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il}-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1-butil-4-hidroxi-3-[7-( idrox'imetil)-1 ,1 -dióxido-4H-tieno [2,3-e] [1 ,2,4]tiadiazin-3-iI]-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 1,1-dióxido de 3-(1 -bencil-4-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il)-4H-tieno[2,3-e][1 ,2,4]tiadiazin-7-carboxilato de metilo; 4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1 , 1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e] [1 ,2,4]tiadiazin-3-il}-1-(3-metilbutil)-1 , 8-nafti rid i n-2 ( H)-ona; y 4-hidroxi-3-[7-(h¡droximetil)-1,1-dióxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]-tiad¡az¡n-3-il]-1-(3-metilbutil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona. 37:- el compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde A es piridilo. 38.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (VII): o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquil carbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicioalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquiIo-, RaRbNC(0)alqu¡lo-, RaRbBC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC = N- y RkO-, en donde cada R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC> -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, ariialcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalqu¡lo-, Ra (O)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquiIo-, Realquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alqu¡lo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NR0Rd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra> -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaR ; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-, RkOalqu¡lo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc> -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C (O)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -(alquil)S02NRcRd, -alquilC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Re y Rd. en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh> -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalq uilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rfl -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rfl -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb, y - alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rfl -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo;
  37. Rf. Rg. y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, • alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicioalqueniio, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicioalqueniio, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alqu¡Io, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquiIo, -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alqu¡IS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alqullo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquílo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicioalqueniio, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -aiquilS02alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquiIo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2,
  38. -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, clcloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alqu¡lo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), (alq uil)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2RCI -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; siempre que cuando R4 sea alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, aiquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalqullo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaRbN-, RaC(O)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02-, o -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, aiquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(O)2R0l -ORk, -N(Ra)Rb), -C(0)Ra, C(0)ORa, y -C(0)NRaRb. entonces R1 no es hidrógeno, aiquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo.
  39. 39. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde R4 es hidroxi.
  40. 40. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, aiquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaR Nalq uilo-, RaRbNC(0) alquilo-, RfRgC=N-, y RkO-.
  41. 41. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo piridilo.
  42. 42. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde R4 es hidroxi. 43. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, aicoxialquilo, alcoxicarbonilalq uilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0) alquilo-, RfRgC=N-, y RkO-. 44. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (l): o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: A es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado de grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; R1 se . selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquil carbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilaiquilo, carboxialquílo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicioalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, eteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilo, hidroxialquilo, nitroaiquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-,
  43. RaRbNC(0)Oaiquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC = N- y RkO-, en donde R está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquil'o, (alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2RCl -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R2 y R3 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaRbNC(0)-, SRa-, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil) (NRaRb), -SR„ -S(0)Ra, -S(0)2Ra> -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2 y -COOH; R5 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS- Ra(0)S-, Ra(0)2S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra(0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO)(Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroalquilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRCJ -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd;
  44. Ra y b en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquiio, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, he tero cicloalquenilo, hete roe i el o alquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RRO-, RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alquiIo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo, RcOC(0)-, RcOC(0)alquüo-, RcRdNalqu¡loC(0)-, RaRbNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -alquiloS02NRcRd, -alquiloC(0)NRcRd-, -SRC, -S(0)RCl -S(0)2Rc, -0RC, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh-, -ORf, -CO(Rf), -SRf, - SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRhr -S02NRfRh> -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde Rc y Rd están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, clano , nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, - S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)Rh), -C(0)Rf) -C(0)OR,, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, - N(Re)C(0)ORf , -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquiloN(Re)C(0)ORf, -alqu¡loN(Re)S02NRfRh, y -alquiloN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alqu¡Io)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, - S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)Rh), -C(0)Rf, C(0)ORf; y -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2, -alquilo(H)(alquiIo), -alquiloN(alquilo)2, -alquiloS(alquilo), -alqu¡loS(0)(alquilo), -aIquiloS02alquilo,
  45. -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2-, -alquiloN(H)(alquilo), -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alquiloS02alquilo, -aIquiloN(alquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alqu¡Io), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, artlaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquiIo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)aIquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alqu¡lo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; y n es O, 1 , 2, 3, ó 4. 45.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo seleccionado del grupo que consiste de: 1 - bencll-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2(1 H)-piridinona; 1-bencil-3-(1 , 1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-iI)-4-hidrox¡-5,6-dimetil-2(1H)-piridinona; 1 -benciI-3-( ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-6-metil-5-fenil-2(1 H)-piridinona; 3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡ad¡azin-3-il)-4-hidrox¡-5,6-dimetil-1 -(3-metilbutil)-2(1 H)-piridinona; 3-(1 ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1 -(2-etilbutil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2(1H)-piridinona; 1 -bencil-3-(1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- idroxi-6-fen il-2(1 H)- piridinona; 1,5-dibencil-3-(1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-6-metil-2(1H)-piridinona; 3-(1,1-dióxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(2-etilbutiI)-4-hidroxi-6-metil-5-fenil-2(1H)-piridinona; 1-butil-3-(1,1-dixido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-2(1H)-piridinona; N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}metansulfonamida;
  46. N-[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-M]metansu!fonamida; N-[3-(4-hidroxi-2-oxo-1,2-dih¡dro-3-pirid¡nil)-1,1-dióxido-4H-1, 2,4-benzotiadiazin-7-il]metansulfonamida; N-[3-(4-h id roxi-1-isopent¡l-5,6-dí metí [-2-0X0-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]metansulfonamida; 2,2-dióxido de 3-[3-(4-hidroxi-1 -isopentil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-3-piridinil)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazat¡an-1 -carboxilato de bencilo; N-[3-(4-hidroxi-1-isopent¡ 1-2-0X0-1 ,2-dihidro-3-piridinM)-1 ,1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-7-il]sulfamida; N-{3-[1 - (cicIobutiImet¡l)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil]- ,1-dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il}metansulfonamida; N-{3-[5-bromo-1 -(cicIobutilmetil)-4-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinil]-1,1 -dióx¡do-4H-1 ,2,4-benzotiadiaz¡n-7-il}metansulfonamida; y N-[3-(4-hidrox¡-1 - isopentil-2-oxo-5-v¡nil-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-1 ,1-dióxido-4H-1 ,2, 4-benzotiadiazin-7-il] metansulfonamida. 46. - El compuestode acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo cicloalquilo.
  47. 47. - El compuestode acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de tienilo, furanilo, pirrolilo, ¡midazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, fenilo, piridilo, piridazinilo y pirimidinilo; en donde dicho anillo está opcionalmente substituido con (R6)m; en donde: R6 se seleccionado independientemente de cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquilo)(ORk), -(alquilo)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra> -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; y m es 0, 1, 2, 3, ó 4.
  48. 48.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 47, en donde R4 es hidroxi.
  49. 49.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es hidroxi, halógeno, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquiIo)2, -N(H) NH2, -N3, -N(H)(hidroxialquilo), o RCS-.
  50. 50.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es una anillo bicíclico seleccionado del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo.
  51. 51.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 50, en donde A se selecciona del grupo que consiste de naftilo, ¡ndolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazinilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, ¡soquinoiinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y naftiridinilo, cinolinilo y pteridinilo.
  52. 52.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (VIII): (VIH) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisomero o tautómero de la misma, en donde: X es NH, N(alquilo), O o S; R1 se selecciona del grupo que consiste de R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquii)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxiaiquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde cada R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, aloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRCI -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)RCI -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R2 y R3 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaRbNC(0)-, SRa, -S(0)Ra-, -S(02)Ra-, y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, (alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; alternativamente, R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con (R6)m; R4 se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNaIquilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)aIquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaR NS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alquilo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquiio, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(aIquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R8 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; R7 está independientemente seleccionada en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNalquilo-, Ra (O)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02-N(Rf)alqu¡lo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquiIo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO) (Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R7 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-, RkOaIquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, R0SO2alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alq uilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)aiquilo-, RcRdNalquiIC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)RCl -C (0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NR0Rd), -(alquil)S02NRcRd) -alquilC(0)NRcRd, -SRC> -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(O)NR0Rd; Rc y , en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf) ,-SRf, -SORf, -S02Rf> -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRb, y -alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(R,)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)aIquilo, -N(alquiIo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquil(H)(alquilo), -alquilN(aIquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2) -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquiio), -S(alquilo), -S(0)alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -aIquilNH2-, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02alquilo, -alquilN(aiquilo)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(O) N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)SaIquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC(0)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(OR0), (alquil)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(R0)Rd), -C(0)RCI C(0)ORC) y -C (0)NRcRd; m es O, 1 , 2, 3 ó 4; y n es O, 1, ó 2.
  53. 53. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente substituidos con (R6)m.
  54. 54. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo y tienilo.
  55. 55. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 54, en donde R4 es hidroxi.
  56. 56. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 55 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o taotómero del mismo, seleccionado del grupo que consiste de: 3-(1 ,1 -dióxido-4H-[1 ,3] oxazolo[5,4-h] [1,2,4] benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1 -(isobutilamino)quinolin-2(1 H)-ona; 3-[8-(clorometil)-1 ,1 -dióxido~4H-[1 ,3]oxazolo[5,4-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-3-il]- 4-h id roxi- 1 -(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona; Ácido 3-{3-[4-hidroxi-1 -(isobutilam¡no)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il]-1 ,1-dióxido-4H-[1 ,3]oxazolil[5,4-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-8-il}propanoico; 3- (8-{[(2-aminoetil)amino]met¡I}-1 ,1 -dióxido-4H-[1 ,3]oxazolo [5,4- ][1 ,2,4]benzotiadiaz¡n-3-il)-4-hidrox¡-1-(isobutilamino)quinolin-2 (1H)-ona; {3-[4-hidroxi-1 -(isobutilamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-iI]-1 , 1-dióxido-4H-[1 ,3]oxazol[5,4-h][1 ,2,4]benzotiadiazin-8-il}acetato de metilo; 4- hidrox¡-3-(8-{[(3R)-3-hidrox¡pirrolid¡n-1-ii]metil}-1 ,1-dioxido-4H-[1 ,3]oxazolo[5,4-h][1 ,2,4]benzotiadiazin-3-il)-1 -(¡sobuti lamino) quinolin-2(1 H)-ona; 3-[1 ,1-dióxido-8-(piridinio-1-ilmetil)-4H-[1 ,3]oxazolo[5,4-h] [1 ,2,4]benzotiadiazin-3-il]-1 -(isobutilamino)-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-4-olato; 3-[1,1-di6xido-8-(pirrolidin-1-ilmetil)-4H-[1 ,3]oxazoIo[5,4-h][1 , 2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1 - (isobutilamino)quinolin-2(1 H)-ona; 3-[8-(3-aminofenil)-1,1-dióxido-4H-[1,3] oxazolo[5,4-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1 - (isobutilamino)quinolin-2(1 H)-ona; 3- [8-(aminometil)-1,1-dióxido-4H-[1 ,3]oxazolo[5,4-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1 - (isobutilamino)quinolin-2(1 H)-ona; 4- hidrox¡-3-[8-(hidroximetil)-1 ,1-dióxido-4H-[1 ,3]oxazoio[5,4-h] [1 ,2,4]benzotiadiazin-3-ii]-1 -(isobutilamino)quinolin-2(1 H)-ona; 3-{8-[(butilamino)metil]-1 , 1 -dióxido-4H-[1 ,3]oxazolo[5,4-h][1 , 2,4]benzot¡adiazin-3-il}-4-hidrox¡-1 - (isobutilamino)quinolin-2(1 H)-ona; 3-[9~(butüamino)-1 ,1-dióxido-4H,8H-[1 ,4]oxazino[2,3-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-3-iI]-4-hidroxi-1 -(isobutilamino)quinolin-2(1 H)-ona; 4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-3-(8-metil-1 ,1 -dióxido-4H-[1 ,3]oxazolo [5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 3- [1 ,1-d¡óxido-8-(trifluorometil)-4,7-dihidro¡midazo[4,5-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-3-il]-4-hidrox¡-1 -(3-metilbut¡l)-1 ,8-naft¡ridin-2(1 H)-ona; 4-hidroxi-3-(8-hidroxi-1 , 1 -dióx¡do-4,7-dihidroimidazo[4,5-h] [1,2,4]benzotiadiazin-3-il)-1-(3-metilbutil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 4- hidroxi-1 -(3-metiIbutil)-3-(8-metil-1 , 1 -dióxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-h][1 ,2,4]benzotiadiazin-3-il)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 3-[1 , 1 -d¡óx¡do-8-(pentafluoroetil)-4,7-dih¡droimidazo[4,5-h] [1 ,2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1 -(3-metilbutil)-1 ,8-naftiridin-2(1H)-ona; 3-[8-(clorometil)-1 ,1 -dióxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-h][1 ,2,4] benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1 - (3-metilbutil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; 3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-ii]-1 ,1-dióxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-h][1 ,2,4]benzotiadiazin-8-M} acetonitrilo; {3-[4- idroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-il]-1 ,1-dióxido-4,7-dihidroimidazo [4,5-h] [1,2, 4] benzotiadiazin-8-il} acetato de metilo; 3-(9,9-dióxido-6H-[1 ,2,5]tiadiazolo[3,4-h][1 ,2,4]benzotiadiazin-7-¡l)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1 , 8-naftiridi n-2( 1 H)-ona; 3-(8-amino-1 , 1 -dióxido-4,7-dihidroim¡dazo[4,5h][1 ,2,4] benzotiad¡az¡n-3-il)-4-h¡droxi-1-(3-metilbutil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona; y 4-hidroxi-3-[8-(hidrox¡metil)-1 ,1-dióx¡do-4,9-dihidroimidazo[4,5-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-1-(3-metilbutil)-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona.
  57. 57. - N-{3-[1 -(c¡clobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-d¡hidroquinolin-3-il]-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzot¡adiazin-7-il} metansulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo.
  58. 58. - N-{3-[1 - (ciclopropilmet¡í)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-3-il}-1 ,1 -dióxido-4H-tieno[2,3-e]1 ,2,4-tiadiazin-7-il} metansulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo.
  59. 59. - N-(3-{1-[(cicloprop¡lmet¡l)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidroqu¡nolin-3-il}-1 , 1 -dióxido-4H- ,2,4-benzotiadiazin-7-il} metansulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo.
  60. 60.- N-{3-[1-(ciclobutilamino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-il} sulfamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo.
  61. 61. - N-{3-[1-(ciclobutilamino]-4-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil}-1 , 1 -dióxido-4H-1 ,2,4-benzotiadiazin-7-iI}-N'-metilsulfamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo.
  62. 62. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1, 57, 58, 59, 60 y 61, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  63. 63. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 62, que comprende además uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un modulador inmune huésped y un segundo agente antiviral, o combinación de los mismos.
  64. 64. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el modulador inmune huésped se selecciona del grupo que consiste de un interferón-alfa, interferón-alfa pegilado, enterferón-beta, interferón-gama, una citosina, una vacuna y una vacuna comprendiendo un antígeno y un auxiliar.
  65. 65. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el segundo agente antiviral inhibe la replicación de HCV inhbiendo las funciones huésped celulares asociadas con replicación viral.
  66. 66. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el segundo agente antiviral inhibe la replicación de HCV activando las proteínas del genoma viral.
  67. 67. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 62, que comprende además un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de la infección HCV, incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
  68. 68. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 62, que comprende además uno o más agentes que traten pacientes con enfermedad causada por infección por hepatitis B (HBV).
  69. 69. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 68, en donde el agente que trata pacientes con enfermedad causada por infección por hepatitis B (HBV) se selecciona del grupo que consiste de L-dexositimidina, adefovir, lamivudina y tenfovir.
  70. 70. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 62, que comprende además uno o más agentes que tratan pacientes con enfermedad causada por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
  71. 71. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 70, en donde el agente que trata pacientes con enfermedad causada por infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se selecciona del grupo que consiste de ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanvir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, stavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, T C-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida (T-20) o T-1249, o cualquier combinación de éstos.
  72. 72.- Un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN, que comprende administrar a un paciente, con la necesidad de dicho tratamiento, una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 y 71.
  73. 73.- Un método para inhibir la replicación de un virus que contiene ARN, que comprende poner en contacto dicho virus con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1, 57, 58, 59, 60 y 61.
  74. 74.- Un método para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN, que comprende administrar a un paciente, con la necesidad de dicho tratamieno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1, 57, 58, 59, 60 y 61.
  75. 75. - El método de acuerdo con la reivindicación 72, en donde el virus que contiene ARM es el virus de hepatitis C.
  76. 76. - El método de acuerdo con la reivindicación 75, que comprende además el paso de co-administrar uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un modulador inmune huésped y un segundo agente antiviral, o una combinación de los mismos.
  77. 77. - El método de acuerdo con la reivindicación 76, en donde ei modulador inmune huésped se selecciona del grupo que consiste de interferón-alfa, interferón-alfa pegilado, interferón-beta, interferón-gama, una citosina, una vacuna y una vacuna que comprende un antígeno y un auxiliar.
  78. 78. - El método de acuerdo con la reivindicación 76, en donde eñ segundo agente antiviral inhibe la replicación de HCV inhibiendo funciones celulares huésped asociadas con la replicación viral.
  79. 79. - El método de acuerdo con la reivindicación 76, en donde el segundo agente antivlral inhibe la replicación de HCV activando proteínas del genoma viral.
  80. 80. - El método de acuerdo con la reivindicación 75, que además comprende el paso de co-administrar un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de la infección HCV, incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
  81. 81. - El método de acuerdo con la reivindicación 75, que además comprende el paso de co-adminsitrar uno o más agentes que tratan pacientes con enfermedad causada por infección de hepatitis B (HBV).
  82. 82. - El método de acuerdo con la reivindicación 81, en donde el agente que trata pacientes con enfermedad causada por infección de hepatitis B (HBV) se selecciona del grupo que coniste de L-desoxitimidina, adefovir, lamivudina y tenfovir, o cualquier combinación de los mismos.
  83. 83. - El método de acuerdo con la reivindicación 75, que además comprende el paso de co-administrar uno o más agentes que tratan pacientes con enfermedad causada por infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
  84. 84. - El método de acuerdo con la reivindicación 83, en donde el agente que trata pacientes con enfermedad causada por infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se selecciona del grupo que consiste de ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanvir, tipranavir, TMC- 14, fosamprenavir, zi'dovudina, lamivudina, didanosina, stavudína, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, deiavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida (T-20) o T-1249, o cualquier combinación de éstos.
  85. 85.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I): (i), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero de la misma, en donde: A es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado de grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquiio-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)Oalqu¡lo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde R está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterocicio, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, (alquil)(ORc), -(alquil) (NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRe; R2 y R3 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicio, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaRbNC(0)-, SRa-, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidas con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil) (NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; alternativamente, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicio, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicio, están opcionaimente substituidos con (R6)m; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2 y -COOH; R5 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS- RB(0)S-, Ra(0)2S-, Ra(0)2S-, RaRbNaIquilo-, Ra(0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)aIquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02N(Rf)alquilo-, RaR NC(0)-, RkOC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RkOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo-, (RbO)(Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroalquilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRG, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionada del grupo que consiste de alquiló, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquilo)(ORk), -(alquilo) (NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -S02Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRaRb y -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalqu'ilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicioalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RRO-, RkOalquiIo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0)alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RaRbNC(0)-, RcRdNC(0)Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORCl -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquiniio, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -alquiloS02NRcRd, -alquiloC(0)NRcRd-, -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh-, -ORf, -CO(Rf), -SRf, - SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquiniio, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde Rc y Rd están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquiniio, oxo, halógeno, ciano , nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfRh), -SRf, - S(0)Rf, -S(0)2Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, - N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquiloN(Re)C(0)ORf, -alquiloN(Re)S02NRfRh, y -alquiloN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste de heteroariio y heterociclo, en donde el heteroariio y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroariio, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORf), -(alquilo)(NRfR„), -SRf, - S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)Rh), -C(0)Rf, C(0)ORf, y -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroariio y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroariio, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)alquilo, -S02alquilo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiioNH2, -alquilo(H)(alquilo), -alquiloN (alq uilo)2, -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(alquilo), -alquiloS02alquilo, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo ' y del heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloaquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)aIquilo, -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(alquilo), -S(0)alquiIo, -alquilo-OH, -alquilo-O-alquilo, -alquiloNH2-, -alquiloN(H)(alquiIo), -alquiloS(alquilo), -alquiloS(0)(álquilo), -alquiIoS02alquilo, -alquiloN(alqui!o)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(aIquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilaquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, . heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC(0)-, RaRbNC(0)alquilo-, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0)Salquilo-, RaS02alqu¡lo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)alqu¡lo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquilo)(ORc), -(alquilo)(NRcRd), -SRC, - S(0)Rc, -S(0)2RC1 -ORc, -N(Rc)Rd), -C(0)Rc, C(0)ORc, y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y n es 0, 1, 2, 3, ó 4; siempre que cuando A sea un anillo monocícllco diferente de y R4 es alcoxi, ariloxi, hidroxi, o ReS-, y R5 es hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, haterocicloalquilo, cicloalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02-, o -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)Rb), -C(0)Ra, C(0)ORa, y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquenilo, o heterocicloalquilo; y siempre que además cuando A es y 4 es hidroxi o ReS-, y R5 es hidrógeno, alquilo no substituido, halógeno o -ORk) y R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo, o heterocicloalquilo; que comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula (26): con un disulfuro de carbono y un agente de mutilación en presencia de una base para proporcionar un compuesto de la fórmula (27): y (27); (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula (27) puesto de la fórmula (13) (13).
  86. 86.- Un procedimiento para la prepación de un compuesto de la fórmula (I): o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo, en donde: A es un anillo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, y heterociclo; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalq uilo, alquilo, alquil cabornilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquilo-, RaRbNC(0)alquilo-, RaRbNC(0)OaIquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgC=N- y RkO-, en donde R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORCl -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRc; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaRbNC(0)-, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidos con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alquil)(ORk), - (alquiI)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; alternativamente, R2 y R3, junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo se cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo están opcionalmente substituidos con ( 6)m; R4 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, arilalcoxi, halógeno, hidroxi, RaRbN-, N3-, ReS-, en donde R4 está independientemente substituido con 0, 1, ó 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, -OH, -NH2 y -COOH; R5 está independientemente seleccionado en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, azidoalquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, halocarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, ciano, cianoalquilo, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaRbNaiquilo-, Ra (0)SN(Rf)-, RaS02N(Rf)-, Ra(0)SN(Rf)alquilo-, RaS02N(Rf)alquilo-, RaRbNS02N(Rf)-, RaRbNS02N(Rf)alquiIo-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)alquilo-, RKOalquilo-, RaRbNS02-, RaRbNS02alquilo, (RbO)(Ra)P(0)0- y -ORk, en donde cada R5 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc)-, -(alquil)(NRcRd), -SRC-, -S(0)Rc-, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)RC! -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk)-, -(alquil)(NRaRb), -SRa-, -S(0)Ra-, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa-, -SORa, -S02Ra, C(0)ORa -C(0)NRaRb -NC(0)Ra; Ra y R en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alq uilsulf anilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-. RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0) alquilo-, RcS02-, RcS02alquilo-, RcC(0)-, RcC(0)alq uilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, R0RdNaIquiloC(O)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0) Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alquilo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)RCI -S(0)2Rc, -0RC, -N(Rc)(Rd), -C(0)RC) -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un anillo de cinco a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcR<j). -alquilS02NRcRd, -alquilC(0)NRcRd, -SRC, -S(0)RCI -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y Rd, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada R0 y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilaquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, -N(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh) -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORfl -alquilN(Re)S02NRfRh, y -alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y d junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxí, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalqullo, heteroarilaquilo, alcoxialcoxialqullo, -(alquil)(ORf), -(alq uil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)(alquilo), -S02aIquiIo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -aIquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alqui!S(alquilo), -alquilS(0)(alqu¡lo), -alquilS02aIqu¡Io, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquMo, -C(0)NH2, -C(0)NH2l -C (0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados el grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclo; alternativamente, Rf y Rh junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroariio; en donde cada uno del heterociclo y el heteroariio está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroariio, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -N H2, -N(H)(alqu¡lo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)(alquilo), -aiquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquiIo), -alquilS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), -alquilS02(alquilo), -alquilN(alquilo)2> -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), y -C(0)N(alqu¡lo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heíerocicloalquilo, nitroalquilo, RaR Nalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC (O)-, RaRbNC(O)alquil0, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSalquilo-, Ra(0) Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)aIquiIo-, RaC(0)-, RaC (O)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORo, -N(Rc)(Rd), -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; m es 0, 1, 2, 3, ó 4; y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; siempre que cuando A sea un anillo monocíclico diferente de y R4 alcoxi, ariloxl, hidroxi, o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquinilo, arilo, halógeno, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, nitro, RaRbN-, RaC(0)-, RaS-, Ra(0)S-, Ra(0)2S-, RaS02N(Rf)-, RaRbNC(0)-, RkOC(0)-, RaRbNS02- u -ORk, y R6 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, ariio, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(O) Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo; y siempre que adicionalmente cuando A es y R4 es hidroxi o ReS-, y R5 sea hidrógeno, alquilo no substituido, halógeno, u -ORk y R6 sea hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(R ), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb, entonces R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo; que comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula (26) con sulfato de tris(metilito)metilo en la presencia de una base para proveer un compuesto de la fórmula (27) (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula (27) puesto de la fórmula (13) (13). compuesto que tiene la fórmula (IX) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o tautómero del mismo, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquil cabornilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfoniialquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalqu¡lo-, RaRbNC(0)alq uilo-, RaRbNC(0)OaIquilo-, RaRbNC(0)NRcalquilo-, RfRgG=N- y RkO-, en donde R1 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(aIquii)(NRcRe), -SRC, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(0)Rc, -C(0)OR0 y -C(O)NRcR0; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilalquilo, ciano, halógeno, -N(Ra)(Rb), RaR NC(0)-, -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra y RaC(0)-; en donde R2 y R3 están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ra, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; alternativamente, R2 y R3, junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo se cinco o seis miembros seleccionados del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo, en donde dicho arilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo están opcionalmente substituidos con ( 6)m; R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk)-, -(alquil)(NRaR_.), -SRa-, -S(0)Ra-, -S(0)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(0)Ra, -C(0)ORa y -C(0)NRaRb; en donde cada R6 está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa-, -SORa, -S02Ra, C(0)ORa -C(0)NRaRb -NC(0)Ra; Ra y Rb en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, he tero cicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RkO-. RkOalquilo-, RcRdNalquilo-, RcRdNC(0) alquilo-, RcS02-, RcS02a[quilo-, RcC(0)-, RcC(0)alquilo-, RcOC(0)-, RcOC(0)alquilo-, RcRdNalquiloC(0)-, RcRdNC(0)-, RcRdNC(0) Oalquilo-, RcRdNC(0)N(Re)alqu¡lo-, en donde Ra y Rb están substituidos con 0, 1, ó 2 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRC1 -S(0)RC! -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)RCI -C(O) ORc y -C(0)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilS02NRcRd, -alquilC(O) NRcRd, -SRc. -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(R0)(Rd). -C(0)Rc, -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; Rc y R . en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -S02Rf, -C(0)NRfRh, -S02NRfRh, -C(0)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalqullo, cicloalqueni'lo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; en donde cada Rc y Rd está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilaquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh, -C(0)N(H)NRfRh, rN(Re)C(0)ORf, -N(Re)S02NRfRh, -N(Re)C(0)NRfRh, -alquilN(Re)C(0)ORf, -alquilN(Re)S02NRfRh, y -alquilN(Re)C(0)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a seis miembros seleccionados del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo, en donde el heteroarilo y el heterociclo están independientemente substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilaquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(aIquil)(NRfRh), -SRf, -S(0)Rf, -S(0)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(0)Rf, -C(0)ORf, -C(0)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo; Rf, Rg y Rh, en cada ocurrencia, están independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; en donde cada Rf, Rg y Rh está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)(alquilo), -S02alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alqu¡INH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alqu¡IS(0)(alquilo), -alqu¡IS02alquilo, -N(H)C(0)NH2l -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2, -C(0)NH2, -C (0)N(H)(aIquilo), y -C(0)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados el grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclo; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de tres a siete miembros seleccionados del grupo que consiste de heterociclo y heteroarilo; en donde cada uno del heterociclo y el heteroarilo está independientemente substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(0)(alquiIo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -aIquilN(H)(alquilo), -alquiS(alquilo), -alquilS(0)(alquilo), alqu¡IS02alquilo, -alquilN(alqu¡Io)2, -N(H)C(0)NH2, -C(0)OH, -C(0)0(alquilo), -C(0)alquilo, -C(0)NH2l -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alqui(o), y -C(0)N(alqu¡lo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloaquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquilo-, RaOalquilo-, RaRbNC (O)-, RaRbNC(O)alquil0, RaS-, RaS(0)-, RaS02-, RaSaIquilo-, Ra(0) Salquilo-, RaS02alquilo-, RaOC(0)-, RaOC(0)alquilo-, RaC(0)-, RaC (O)alquilo-, en donde cada Rk está substituido con 0, 1, 2, ó 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(0)Rc, -S(0)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(0)RCl -C(0)ORc y -C(0)NRcRd; m es 0, 1 , 2, 3, ó 4; y R11 y R12 están independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y alquinilo. 88.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 87, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo, seleccionado del grupo que consiste de: 1 - be n ci I-3- (bis (me ti lito) mutile n-1 H-quinolin-2,4(1 H,3H)-diona; 3-[bis(metiItio)metilen]-1-butil-1 ,8-naftiridin-2,4(1 H,3H)-diona; 3-[bis(metiltio)metilen]-1-(1 , 3-d ioxo-1 , 3-d ¡h¡dro-2H-ison indo 1-2-il)quinolin-2,4(1 H,3H)-diona; 3-[bis(metiltio)metiIen]-1-[(ciclopropilmetiI)amino]quinolin-2,4(1H,3H)-diona; 3-[bis(metiItio)metilen]-1-(3-metil util)piridín-2,4(1H,3H)-diona; 1-bencil-3-[bis(metiltio)metilen]piridin-2,4(1H,3H)-diona; 3-[bis(metiitio)metilen]-1-(ciclobutiIamino)quinoiin-2,4(1H,3H)-diona; y 3-[bis(metiltio)rnet¡len]-1-(ciclobutilmetil)piridin-2,4(1H,3H)-diona.
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