ES2357230T3 - Agentes antiinfecciosos. - Google Patents

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ES2357230T3 ES03768559T ES03768559T ES2357230T3 ES 2357230 T3 ES2357230 T3 ES 2357230T3 ES 03768559 T ES03768559 T ES 03768559T ES 03768559 T ES03768559 T ES 03768559T ES 2357230 T3 ES2357230 T3 ES 2357230T3
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John K. Pratt
David A. Betebenner
Pamela L. Donner
Brian E. Green
Dale J. Kempf
Keith F. Mcdaniel
Clarence J. Maring
Vincent S. Stoll
Rong Zhang
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Abstract

Un compuesto o una de sus formas salinas, estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (Vb): R 1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxi-carbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, hetero-cicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RaRbNC(O)Oalquil-, RaRbNC(O)NRcalquil-, RfRgC=N-, y RkO-, donde R 1 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRc, -(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRe; R 4 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halo, hidroxi, RaRbN-, N3-, y ReS-, donde R 4 está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; R 5 se selecciona del grupo que consiste en RaSO2N(Rf)-, RaSO2N(Rf)alquil-, RaRbNSO2N(Rf)-, y RaRbSO2N(Rf)alquil-; R 6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(O)Ra, - S(O)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(O)Ra, -C(O)ORa, y -C(O)NRaRb; donde cada R 6 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, y -NC(O)Ra; Ra y Rb, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanil-alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquil-alquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxi-alquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN- , RcRdNalquil-, RcRdNC(O)alquil-, RcSO2-, RSO2alquil-, RcC(O)-, RcC(O)alquil-, RcOC(O)-, RcOC(O)alquil-, RcRdNalquilC(O)-, RcRdNC(O)-, RcRdNC(O)Oalquil-, y RcRdNC(O)N(Re)alquil-, donde Ra y Rb están sustituidos con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), - C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd; alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilSO2NRcRd, -alquilC(O)NRcRd, -SRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd; Rc y Rd, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NRfRh, - ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -SO2Rf, -C(O)NRfRh, -SO2NRfRh, -C(O)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; donde cada Rc y Rd está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), - (alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, - C(O)N(H)NRfRh, -N(Re)C(O)ORf, -N(Re)SO2NRfRh, -N(Re)C(O)NRfRh, -alquilN(Re)C(O)ORf, - alquilN(Re)SO2NRfRh, y -alquilN(Re)C(O)NRfRh; alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), - C(O)Rf, -C(O)ORf, y -C(O)NRfRh; Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo; Rf, Rg, y Rh, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, hetero-cicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; donde cada Rf, Rg y Rh está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, - N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(O)(alquilo), -SO2alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, - alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo), -alquilS(O)(alquilo), -alquilSO2alquilo, - N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), -C(O)alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2; alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; alternativamente, Rf y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en heterociclo y heteroarilo; donde cada uno del heterociclo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(alquilo), - S(O)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), - alquilS(O)(alquilo), -alquilSO2alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), - C(O)alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2; Rk se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquil-, RaOalquil-, RaRbNC(O)-, RaRbNC(O)alquilo, RaS-, RaS(O)-, RaSO2-, ReSalquil-, Ra(O)Salquil-, RaSO2alquil-, RaOC(O)-, RaOC(O)alquil-, RaC(O)-, y RaC(O)alquil-, donde cada Rk está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, - ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd; y m es 0, 1, 2, 3, o 4.

Description

Campo Técnico
La presente invención proporciona agentes antiinfecciosos novedosos. Específicamente, la presente invención proporciona compuestos inhibidores de la polimerasa de HCV, y una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de dichos compuestos. La presente invención también proporciona el uso de 5 dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de un virus que contiene ARN, tal como el virus de la hepatitis C (HCV), y el uso de dichos compuestos y dicha composición para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN, tal como el HCV. También se proporcionan los intermedios sintéticos empleados en los procedimientos para elaborar dichos compuestos.
Antecedentes de la Invención 10
La infección con virus de la hepatitis C (HCV) es una de las principales causas de las enfermedades hepáticas humanas en todo el mundo. Más de 85% de todos los individuos infectados se infectan crónicamente. La infección por HCV crónica representa el 30% de todas las cirrosis, enfermedades hepáticas en fase terminal, y cáncer de hígado en los Estados Unidos. El CDC estima que el número de muertes debidas al HCV aumentará a 38.000/año el año 2010.
Si bien inicialmente la terapia consistía en interferón solo, la combinación de interferón alfa-2b con ribavirina 15 durante 24 o 48 semanas es en la actualidad la terapia aprobada más eficaz para el tratamiento de la infección crónica por HCV. No obstante, existen muchos efectos secundarios adversos asociados con esta terapia (síntomas de tipo gripal, leucopenia, trombocitopenia, y depresión del interferón, así como anemia inducida por ribavirina). Además, esta terapia es menos eficaz contra infecciones causadas por el genotipo 1 de HCV que constituye aproximadamente 75% de todas las infecciones por HCV. 20
Basándose en lo anterior, existe una necesidad significativa de identificar compuestos con la capacidad de inhibir el HCV. La presente invención proporciona agentes antiinfecciosos novedosos que son inhibidores de la polimerasa de HCV.
Compendio de la Invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Vb) o una de sus formas salinas, 25 estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables como se define en la reivindicación 1 adjunta.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (VIa) o una de sus formas salinas, estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables como se define en la reivindicación 4 adjunta.
La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula (VIb) o una de sus formas salinas, estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables como se define en la reivindicación 7 adjunta. 30
La presente invención también proporciona los intermedios empleados en los procedimientos de elaboración de los compuestos de la presente invención.
La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención o sus formas salinas, estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. 35
La presente invención también proporciona el uso de una composición farmacéutica de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección causada por un virus que contiene ARN mediante la administración a un paciente que necesite tal tratamiento.
La presente invención también proporciona adicionalmente el uso de uno o más compuestos, sales, estereoisómeros, o tautómeros de la presente invención para la fabricación de un medicamento para inhibir la 40 replicación de un virus que contiene ARN poniendo en contacto el virus con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o combinación.
La presente invención también proporciona adicionalmente el uso de uno o más compuestos, sales, estereoisómeros, o tautómeros de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección causada por un virus que contiene ARN mediante la administración a un paciente que necesite tal 45 tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o combinación.
Descripción Detallada de la Invención
Según se utiliza en la presente memoria los siguientes términos tienen los significados indicados:
Según se utiliza en la presente memoria, las formas en singular "un", "uno", "una", "el" y "la" pueden incluir sus referencias en plural a no ser que el contexto dicte claramente lo contrario. 50
El término "alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen butilo, metilo, 2-metilbutilo, y similares.
El término "alquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo de cadena lineal o ramificada de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los 5 ejemplos de los grupos alquenilo incluyen alilo, propenilo, 3-metil-2-butenilo, y similares.
El término "alquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos de los grupos alquinilo incluyen etinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-pentinilo, y similares.
El término "alcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo anclado al 10 radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los grupos alcoxi incluyen terc-butoxi, metoxi, isopropoxi, y similares.
El término "alcoxialcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no están limitados a, terc-butoximetoxi, 2-15 etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi.
El término "alcoxialcoxialquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxialcoxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, terc-butoximetoximetilo, etoximetoximetilo, (2-metoxietoxi)metilo, y 2-(2-metoxietoxi)etilo. 20
El término "alcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo alcoxi.
El término "alcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de los grupos alcoxicarbonilo incluyen terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, y similares. 25
El término "alcoxicarbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxicarbonilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "alquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de los grupos alquilcarbonilo incluyen acrilo, butanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, y similares. 30
El término "alquilcarbonilalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo.
El término "alquilsulfanilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo anclado 35 al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre. Los ejemplos de grupos alquilsulfanilo incluyen metilsulfanilo, (1-metiletil)sulfanilo, (2-metilpropil)sulfanilo, y similares.
El término "alquilsulfanilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilsulfanilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "alquilsulfinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo anclado 40 al radical molecular de origen a través de un grupo -S(O)-.
El término "alquilsulfinilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilsulfinilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "alquilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo -S(O)2-. 45
El término "alquilsulfonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilsulfonilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "arilo" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo fenilo, o un sistema anular fusionado hidrocarbonado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos es un grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados bicíclicos tienen un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en 50 la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, u otro grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados tricíclicos se ilustran mediante un sistema anular fusionado bicíclico fusionado a un grupo
cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, u otro grupo fenilo. Los ejemplos de los grupos arilo incluyen antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, y similares. Los grupos arilo de la presente invención se pueden conectar al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono sustituible del grupo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del 5 grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC(O)Ra,
-OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -OSO2Ra, -OSO2NRaRb, -SRa, -SORa,
-SO2Ra, -SO2ORa, -SO2NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(O)Ra,
-N(Re)C(O)ORa, -N(Re)C(O)NRaRb, -N(Re)SO2Ra, -N(Re)SO2NRaRb, -N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, un segundo grupo arilo y heteroarilo; donde cada uno del alquilo, 10 alquenilo y alquinilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, formilo, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa,
-OC(O)NRaRb, -OSO2Ra, -OSO2NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra,
-SO2ORa, -SO2NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(O)Ra, -N(Rc)C(O)ORa,
-N(Re)C(O)NRaRb, -N(Re)SO2Ra, -N(Re)SO2NRaRb, 15
-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, un segundo grupo arilo y heteroarilo; donde Ra, Rb y Re se definen en la presente memoria, y donde el segundo grupo arilo, el heteroarilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo y el heterociclo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -O(alquilo), alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, nitro, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -C(O)OH, 20
-C(O)O(alquilo), -C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo),
-C(O)N(alquilo)2 y oxo.
El término "arilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquenilo.
El término "arilalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalquilo anclado al 25 radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "arilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "arilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo. 30
El término "arilcarbonilalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo arilcarbonilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria.
El término "ariloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. 35
El término "ariloxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ariloxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "arilsulfanilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre.
El término "arilsulfanilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilsulfanilo 40 anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "arilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilsulfonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilsulfonilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo. 45
El término "carboxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -CO2H.
El término "carboxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo carboxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "ciano", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -CN.
El término "cianoalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo ciano anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático, parcialmente insaturado que tiene de tres a catorce átomos de carbono y 5 cero heteroátomos. Los ejemplos de los grupos cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, norbornilenilo, y similares. Los grupos cicloalquenilo de la presente invención pueden estar sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb,
-OSO2Ra, -OSO2NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2ORa, -SO2NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(O)Ra, -N(Re)C(O)ORa, -10 N(Re)C(O)NRaRb,
-N(Re)SO2Ra, -N(Re)SO2NRaRb, -N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb cicloalquilo, un segundo cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y etilendioxi; donde cada uno del alquilo, alquenilo y alquinilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, formilo, halo, nitro, oxo, 15
-ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -OSO2Ra, -OSO2NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2ORa, -SO2NRaRb, -NRaRb,
-N(Re)C(O)Ra, -N(Re)C(O)ORa, -N(Re)C(O)NRaRb, -N(Re)SO2Ra,
-N(Re)SO2NRaRb, -N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa,
-C(O)NRaRb, cicloalquilo, un segundo cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; donde Ra, Rb y Re se definen en la 20 presente memoria, y donde el cicloalquilo, el segundo cicloalquenilo, el heterociclo, el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -O(alquilo), alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halo, oxo, haloalcoxi, haloalquilo, nitro, oxo, -NH2, -N(H)(alquilo),
-N(alquilo)2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), -C(O)NH2,
-C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2. 25
El término "cicloalquenilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquenilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico, bicíclico, o tricíclico, saturado que tiene de tres a catorce átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 30 cicloheptilo, biciclo[3,1,1]heptilo, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptilo, adamantilo, y similares. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC(O)Ra,
-OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -OSO2Ra, -OSO2NRaRb, -SRa, -SORa,
-SO2Ra, -SO2ORa, -SO2NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(O)Ra, 35
-N(Re)C(O)ORa, -N(Re)C(O)NRaRb, -N(Re)SO2Ra, -N(Re)SO2NRaRb, -N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, un segundo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo y etilendioxi; donde cada uno del alquilo, alquenilo y alquinilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, formilo, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa,
-OC(O)NRaRb, -OSO2Ra, -OSO2NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, 40
-SO2ORa, -SO2NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(O)Ra, -N(Re)C(O)ORa,
-N(Re)C(O)NRaRb, -N(Re)SO2Ra, -N(Re)SO2NRaRb,
-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, un segundo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; donde Ra, Rb y Re se definen en la presente memoria, y donde el segundo cicloalquilo, el cicloalquenilo, el heterociclo, el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados 45 independientemente del grupo que consiste en -OH, -O(alquilo), alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, nitro, oxo, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -C(O)OH,
-C(O)O(alquilo), -C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y
-C(O)N(alquilo)2.
El término "cicloalquilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquenilo.
El término "cicloalquilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo cicloalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "formilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -CHO. 5
El término "formilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo formilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
Los términos "halo", y "halógeno", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a F, Cl, Br, y I.
El término "haloalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo haloalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. 10
El término "haloalcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo haloalcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "haloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres; o cuatro átomos de halógeno.
El término "heteroarilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un anillo de cinco o seis 15 miembros aromático donde al menos un átomo se selecciona del grupo que consiste en N, O, y S, y los átomos restante son carbono. El término "heteroarilo" también incluye sistemas bicíclicos donde un anillo de heteroarilo está fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo heterocíclico, como se define en la presente memoria, o un grupo heteroarilo adicional. El término "heteroarilo" también incluye sistemas tricíclicos en los que un sistema bicíclico está fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se 20 define en la presente memoria, un grupo heterocíclico, como se define en la presente memoria, o un grupo heteroarilo adicional. Los grupos heteroarilo están conectados al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en los grupos. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzotiazolilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, 25 tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiranilo, triazinilo, y similares. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa,
-OC(O)NRaRb, -OSO2Ra, -OSO2NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, 30
-SO2ORa, -SO2NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(O)Ra, -N(Re)C(O)ORa,
-N(Re)C(O)NRaRb, -N(Re)SO2Ra, -N(Re)SO2NRaRb,
-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa, -C(O)Re, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y un segundo grupo heteroarilo; donde cada uno del alquilo, alquenilo y alquinilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, formilo, halo, nitro, oxo, -ORa, -35 OC(O)Ra, -OC(O)ORa,
-OC(O)NRaRb, -OSO2Ra, -OSO2NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra,
-SO2ORa, -SO2NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(O)Ra, -N(Re)C(O)ORa,
-N(Re)C(O)NRaRb, -N(Re)SO2Ra, -N(Re)SO2NRaRb,
-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y un segundo 40 grupo heteroarilo; donde Ra, Rb y Re se definen en la presente memoria, y donde el segundo grupo heteroarilo, el arilo, el cicloalquilo, el cicloalquenilo y el heterociclo pueden estar sustituidos independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -O(alquilo), alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, nitro,
-NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -C(O)OH, 45
-C(O)O(alquilo), -C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo),
-C(O)N(alquilo)2 y oxo. Además, los heteroátomos de nitrógeno se pueden cuaternarizar u oxidar opcionalmente al N-oxido. Asimismo, los anillos que contienen nitrógeno pueden estar opcionalmente N-protegidos.
El término "heteroarilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heteroarilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquenilo. 50
El término "heteroarilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heteroarilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "heteroarilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heteroarilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo.
El término "heteroarilsulfonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo 5 heteroarilsulfonilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "heterociclo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a anillos de tres, cuatro, cinco, seis, o siete miembros cíclicos, no aromáticos, saturados o parcialmente insaturados que contienen al menos un átomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre. El término "heterociclo" también incluye sistemas bicíclicos en los que un anillo heterocíclico está fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo 10 monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, o un grupo heterocíclico monocíclico adicional. El término "heterociclo" también incluye sistemas tricíclicos en los que un sistema bicíclico está fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, o un grupo heterocíclico monocíclico adicional. Los grupos heterocíclicos de la invención están conectados al radical molecular de origen a 15 través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el grupo. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos incluyen benzoxazinilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, y similares. Los grupos heterocíclicos de la presente invención pueden estar sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halo, nitro, oxo, -ORa, -20 OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb,
-OSO2Ra, -OSO2NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2ORa, -SO2NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(O)Ra, -N(Re)C(O)ORa, -N(Re)C(O)NRaRb,
-N(Re)SO2Ra, -N(Re)SO2NRaRb, -N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, cicloalquilo, cicloalquenilo, un segundo heterociclo, arilo, heteroarilo y etilendioxi; donde cada uno del alquilo, alquenilo y alquinilo está sustituido 25 independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, formilo, halo, nitro, oxo, -ORa,
-OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -OSO2Ra, -OSO2NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2ORa, -SO2NRaRb, -NRaRb, -N(Re)C(O)Ra,
-N(Re)C(O)ORa, -N(Re)C(O)NRaPb, -N(Re)SO2Ra, -N(Re)SO2NRaRb, -N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -30 C(O)NRaRb, cicloalquilo, cicloalquenilo, un segundo heterociclo, arilo y heteroarilo; donde Ra, Rb y Re se definen en la presente memoria, y donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, el segundo heterociclo, el arilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH,
-O(alquilo), alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, nitro, oxo, -NH2, -N(H)(alquilo), -35 N(alquilo)2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo),
-C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2. Además, los heteroátomos de nitrógeno se pueden cuaternarizar u oxidar opcionalmente al N-oxido. Asimismo, los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden estar opcionalmente N-protegidos.
El término "heterocicloalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo 40 heterocíclico anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquenilo.
El término "heterocicloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterocíclico anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "heterociclocarbonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa a heterociclo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en 45 la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilo incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilcarbonilo y piperazin-1-ilcarbonilo.
El término "hidroxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -OH.
El término "hidroxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi. 50
El término "nitro", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -NO2,
El término "nitroalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo nitro.
El término "oxo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a =O.
El término "sulfanilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -S-.
El término "sulfinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -SO-.
El término "sulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -SO2-.
Se entiende que alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, 5 alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquinilo, alquilsulfanilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinil-alquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquenil-alquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterosulfonilalquilo, heterociclo-alquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo y nitroalquilo pueden estar sustituidos 10 opcionalmente.
En una realización la presente invención proporciona un compuesto o una de sus formas salinas, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, donde:
el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (Vb):
15
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonil-alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinil-alquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterociclo-alquenilo, 20 heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RaRbNC(O)Oalquil-, RaRbNC(O)NRcalquil-, RfRgC=N-, y RkO-, donde R1 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRc, -S(O)Rc, 25
-S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(O)Rc, -C(O)ORc y
-C(O)NRcRe;
R4 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halo, hidroxi, RaRbN-, N3-, y ReS-, donde R4 está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; 30
R5 se selecciona del grupo que consiste en RaSO2N(Rf)-, RaSO2N(Rf)alquil-, RaRbNSO2N(Rf)-, y RaRbNSO2N(Rf)alquil-;
R6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(O)Ra, 35
-C(O)ORa, y -C(O)NRaRb; donde cada R6 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb y -NC(O)Ra;
Ra y Rb, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanil-alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, 40 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquil-alquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxi-alquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RcRdNalquil-, RcRdNC(O)alquil-, RcSO2-, RcSO2alquil-, RcC(O)-, RcC(O)alquil-, RcOC(O)-, RcOC(O)alquil-,
RcRdNalquilC(O)-, RcRdNC(O), RcRdNC(O)Oalquil-, y RcRdNC(O)N(Re)alquil-, donde Ra y Rb están sustituidos con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc),
-(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, 5
-N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, 10 heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilSO2NRcRd,
-alquilC(O)NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
-N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc y -C(O)NRcRd;
Rc y Rd, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NRfRh, -15 ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -SO2Rf, -C(O)NRfRh, -SO2NRfRh, -C(O)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; donde cada Rc y Rd está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, 20 alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORf), -(alquil)(NRtRh), -SRf, -S(O)Rf,
-S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf, -C(O)ORf,
-C(O)NRfRh, -C(O)N(H)NRfRh, -N(Re)C(O)ORf,
-N(Re)SO2NRfRh, -N(Re)C(O)NRfRh, -alquilN(Re)C(O)ORf, 25
-alquilN(Re)SO2NRfRh, y -alquilN(Re)C(O)NRfRh;
alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, 30 heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf,
-S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf, -C(O)ORf, y
-C(O)NRfRh;
Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo; 35
Rf, Rg, y Rh, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; donde cada Rf, Rg y Rh está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, 40 heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
-N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo),
-S(O)(alquilo), -SO2alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
-alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo),
-alquilS(O)(alquilo), -alquilSO2alquilo, 45
-N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo),
-C(O)alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH2,
-C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo;
alternativamente, Rf y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a siete 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en heterociclo y heteroarilo; donde cada uno del heterociclo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
-N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), 10
-S(alquilo), -S(O)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
-alquilS(alquilo), -alquilS(O)(alquilo),
-alquilSO2alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), -C(O)alquilo, -C(O)NH2,
-C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
Rk se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, 15 cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquil-, RaOalquil-, RaRbNC(O)-, RaRbNC(O)alquilo, RaS-, RaS(O)-, RaSO2-, RaSalquil-, Ra(O)Salquil-, RaSO2alquil-, RaOC(O)-,
RaOC(O)alquil-, RaC(O)-, y RaC(O)alquil-, donde cada Rk está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, 20 nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc,
-S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc y
-C(O)NRcRd; y
m es 0, 1, 2, 3, o 4, 25
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Vb) donde R4 es hidroxi.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Vb) donde R4 es hidroxilo y R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, 30 heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RfRgC=N-, y RkO-.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Vb) donde R4 es hidroxi y donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C7, fenilalquil(C1-C2)-, heteroarilalquil(C1-C2)-,
(cicloalquil(C3-C6)alquilo C1-C2)-, alquil(C1-C7)O-, cicloalquil(C3-C7)O-, fenilalquil(C1-C2)-O-, -NH2, alquil(C1-C7)N(H)-, cicloalquil(C3-C7)N(H)-, cicloalquil-(C3-C7) alquil(C1-C2)N(H)-, (heterociclo)N(H)-, (heteroarilalquil)N(H)-, (arilalquil)N(H)-. 35
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Vb) donde R4 es hidroxi y donde R1 se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, 3-metilbutilo, butilo, isobutilo, fenilmetilo, tienilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropiletilo, -NH2, (isopropil)N(H)-, (isobutil)N(H)-, (3-metilbutil)N(H)-, (ciclobutil)N(H)- y (ciclopropilmetil)N(H)-; donde el fenilmetilo y el tienilmetilo están insustituidos o sustituidos independientemente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, halo, ciano, nitro, 40
-NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, hidroxi y alcoxi.
Los compuestos ilustrativos de fórmula (Vb) incluyen, pero no están limitados a, los siguientes:
N-{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il]metil}metanosulfonamida;
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-45 il)metil]metanosulfonamida;
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]etanosulfonamida;
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e] [1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]propano-1-sulfonamida;
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-5 il)metil]propano-2-sulfonamida;
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]bencenosulfonamida; y
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]-1-fenilmetanosulfonamida. 10
En otra realización la presente invención proporciona un compuesto o una de sus formas salinas, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, donde:
el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (VIa):
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, 15 alquilcarbonil-alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinil-alquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterociclo-alquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RaRbNC(O)Oalquil-, 20 RaRbNC(O)NRCalquil-, RfRgC=N-, y RkO-, donde R1 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRc, -S(O)Rc,
-S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(O)Rc, -C(O)ORc y 25
-C(O)NRcRe;
R4 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halo, hidroxi, RaRbN-, N3-, y ReS-, donde R4 está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, -OH, -NH2, y - COOH;
R5 se selecciona del grupo que consiste en RaSO2N(Rf)-, RaSO2N(Rf)alquil-, RaRbNSO2N(Rf)-, y 30 RaRbNSO2N(Rf)alquil-;
R6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(O)Ra,
-C(O)ORa, y -C(O)NRaRb; donde cada R6 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes 35 seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, y -NC(O)Ra;
Ra y Rb, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanil
alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, 40 cicloalquilalquilo, cicloalquil
alquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxi
alquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RcRdNalquil-, RcRdNC(O)alquil-, RcSO2-, RcSO2alquil-, RcC(O)-, RcC(O)alquil-, RcOC(O)-, RcOC(O)alquil-, RcRdNalquilC(O)-, RcRdNC(O)-, RcRdNC(O)Oalquil-, y RcRdNC(O)N(Re)alquil-, donde Ra y Rb están sustituidos con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo 5 que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc),
-(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
-N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis 10 miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilSO2NRcRd, 15
-alquilC(O)NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
-N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(0)NR<R<,;
Rc y Rd, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -SO2Rf, -C(O)NRfRh, -SO2NRfRh, -C(O)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, 20 heterociclo, y heterocicloalquilo; donde cada Rc y Rd está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf, 25
-S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf, -C(O)ORf,
-C(O)NRfRh, -C(O)N(H)NRfRh, -N(Re)C(O)ORf,
-N(Re)SO2NRfRh, -N(Re)C(O)NRfRh, -alquilN(Re)C(O)ORf,
-alquilN(Re)SO2NRfRh, y -alquilN(Re)C(O)NRfRh;
alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis 30 miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf, 35
-S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf, -C(O)ORf, y
-C(O)NRfRh;
Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo;
Rf, Rg, y Rh, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, 40 heterociclo-alquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; donde cada Rf, Rg, y Rh está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
-N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), 45
-S(O)(alquilo), -SO2alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
-alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo),
-alquilS(O)(alquilo), -alquilSO2alquilo,
-N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo),
-C(O)alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH2,
-C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de tres a siete 5 miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo;
alternativamente, Rf y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en heterociclo y heteroarilo; donde cada uno del heterociclo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, 10 arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
-N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo),
-S(alquilo), -S(O)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
-alquilS(alquilo), -alquilS(O)(alquilo),
-alquilSO2alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), -C(O)alquilo, -C(O)NH2, 15
-C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
Rk se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquil-, RaOalquil-, RaRbNC(O)-, RaRbNC(O)alquilo, RaS-, RaS(O)-, RaSO2-, RaSalquil-, Ra(O)Salquil-, RaSO2alquil-, RaOC(O)-, 20
RaOC(O)alquil-, RaC(O)-, y RaC(O)alquil-, donde cada Rk está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc,
-S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y 25
-C(O)NRcRd; y
m es 0, 1, 2, 3, o 4;
con la condición de que cuando R4 es alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 es ReSO2N(Rf)-, y R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa,
-S(O)Ra, -S(O)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRaRb, después R1 no es hidrógeno, alquenilo, 30 alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VIa) donde R4 es hidroxi.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VIa) donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, 35 arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RfCgC=N-, y RkO-.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VIa) donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C7, alquenilo C1-C6, cicloalquil(C3-C7)alquil(C1-C2)-, 40 cicloalquenil(C5-C6)alquil(C1-C2)-, cicloalquilo C3-C7, fenilalquil(C1-C2)-, furilalquil(C1-C2)-, tienilalquil-(C1-C2)-, fenilalquil(C1-C2)-, piridinilalquil(C1-C2)-, tiazolilalquil(C1-C2)-, isoxazolilalquil(C1-C2)-,
naftilalquilo C1-C2, benzotienilalquil(C1-C2)-, indolilalquil(C1-C2)-, fenilN(H)alquil(C1-C6)-, alquil(C1-C7)O-, (C3-C6 cicloalquil)O-, fenilalquil(C1-C2)O-, fenilCH=N-, NH2, alquil(C1-C7)N(H)-, alquenil(C1-C7)N(H)-, cicloalquil(C3-C7)N(H)-, cicloalquil(C3-C7)alquil(C1-C2)N(H)-, fenilalquil(C1-C2)N(H)-, 45
(tienilmetil)N(H)-, (tiazolilmetil)N(H)-,
(furilmetil)N(H)-, (piridinilmetil)N(H)-,
(tetrahidropiran)N(H)-, (bencil)N(H)-,
(tetrahidronaftalenil)N(H)-, donde cada R1 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, piperazinilo, morfilinilo, carboxi, 5
-C(O)O(alquilo), -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2,
-Oalquilo, -O-fenilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VIa) donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilmetilo, feniletilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, (5-clorotien-2-il)metil-(alquil C3)N(H)-, (alquil C4)N(H)-, (alquil C5)N(H)-, (ciclobutil)N(H)- y 10 (ciclopropilmetil)N(H)-.
En otra realización la presente invención proporciona un compuesto o una de sus formas salinas, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, donde:
el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (VIb):
15
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonil-alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinil-alquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo,
formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, 20 heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterociclo-alquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RaRbNC(O)Oalquil-, RaRbNC(O)NRcalquil-, RfRgC=N- y, RkO-, donde R1 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, 25
-(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRc, -S(O)Rc,
-S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y
-C(O)NRcRe;
R4 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halo, hidroxi, RaRbN-, N3-, y ReS-, donde R4 está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, 30 nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH;
R5 se selecciona del grupo que consiste en RaSO2N(Rf)-, RaSO2N(Rf)alquil-, RaRbNSO2N(Rf)-, y RaRbNSO2N(Rf)alquil-;
R6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, 35 heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(O)Ra,
-C(O)ORa, y -C(O)NRaRb; donde cada R6 está sustituido independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, y -NC(O)Ra;
Ra y Rb, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, 40 alquilo, alquilsulfanil-alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquil-alquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo,
heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxi-alquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RcRdNalquil-, RcRdNC(O)alquil-, RcSO2-, RcSO2alquil-, RcC(O)-, RcC(O)alquil-, RcOC(O)-, RcOC(O)alquil-, RcRdNalquilC(O)-, RcRdNC(O)-, RcRdNC(O)Oalquil-, y RcRdNC(O)N(Re)alquil-, donde Ra y Rb están sustituidos con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, 5 -(alquil)(ORc),
-(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
-N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo 10 están sustituidos independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilSO2NRcRd,
-alquilC(O)NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, 15
-N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
Rc y Rd, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -SO2Rf, -C(O)NRfRh, -SO2NRfRh, -C(O)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; donde cada Rc y Rd está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 20 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -Sf, -S(O)Rf,
-S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf, -C(O)ORf, 25
-C(O)NRfRh, -C(O)N(H)NRfRh, -N(Re)C(O)ORf,
-N(Re)SO2NRfRh, -N(Re)C(O)NRfRh, -alquilN(Re)C(O)ORf,
-alquilN(Re)SO2NRfRh, y -alquilN(Re)C(O)NRfRh;
alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo 30 están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf,
-S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf, -C(O)ORf, y 35
-C(O)NRfRh;
Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo;
Rf, Rg, y Rh, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; donde cada Rf, Rg, y Rh está sustituido independientemente 40 con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
-N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo),
-S(O)(alquilo), -SO2alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), 45
-alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo),
-alquilS(O)(alquilo), -alquilSO2alquilo,
-N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo),
-C(O)alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH2,
-C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo; 5
alternativamente, Rf y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en heterociclo y heteroarilo; donde cada uno del heterociclo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, 10
-N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo),
-S(alquilo), -S(O)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
-alquilS(alquilo), -alquilS(O)(alquilo),
-alquilSO2alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), -C(O)alquilo, -C(O)NH2,
-C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2; 15
Rk se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquil-, RaOalquil-, RaRbNC(O)-, RaRbNC(O)alquilo, RaS-, RaS(O)-, RaSO2-, RaSalquil-, Ra(O)Salquil-, RaSO2alquil-, RaOC(O)-,
RaOC(O)alquil-, RaC(O)-, y RaC(O)alquil-, donde cada Rk está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes 20 seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
-(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc,
-S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y
-C(O)NRcRd; y 25
m es 0, 1,2,3, o 4.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VIb) donde R4 es hidroxi.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VIb) donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, 30 cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RfRgC=N-, y RkO-.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VIb) donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C7, alquenilo C1-C6, cicloalquil(C3-C7)alquil(C1-C2)-, cicloalquenil(C5-C6)alquil(C1-C2)-, cicloalquilo C3-C7, fenilalquil(C1-C2)-, furilalquil(C1-C2)-, tienil-alquil(C1-C2)-, 35 fenilalquil(C1-C2)-, piridinilalquil(C1-C2)-, tiazolilalquil(C1-C2)-, isoxazolilalquil(C1-C2)-, naftilalquilo C1-C2, benzotienilalquil(C1-C2)-, indolilalquil(C1-C2)-, fenilN(H)alquil(C1-C6)-, alquil(C1-C7)O-, (C3-C6 cicloalquil)O-, fenilalquil(C1-C2)O-, fenilCH=N-, NH2, alquil(C1-C7)N(H)-, alquenil(C1-C7)N(H)-, cicloalquil(C3-C7)N(H)-, cicloalquil(C3-C7)alquil(C1-C2)N(H)-, fenilalquil(C1-C2)N(H)-, (tienil-metil)N(H)-, (tiazolilmetil)N(H)-, (furilmetil)N(H)-, (piridinilmetil)N(H)-, (tetrahidropiran)N(H)-, 40
(bencil)N(H)-, (tetrahidronaftalenil)N(H)-, donde cada R1 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, piperazinilo, morfilinilo, carboxi,
-C(O)O(alquilo), -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2,
-Oalquilo, -O-fenilo. 45
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (VIb) donde R4 es hidroxi y R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilmetilo, feniletilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, (5-cloro-tien-2-il)metil- (alquil C3)N(H)-, (alquil C4)N(H)-, (alquil C5)N(H)-, (ciclobutil)N(H)-
y (ciclopropilmetil)N(H)-.
En otra realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula (Vb), (VIa) o (VIb), o una de sus formas salinas, estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la 5 composición puede comprender adicionalmente uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un modulador de la respuesta inmunitaria y un segundo agente antiviral.
Por ejemplo, cada uno de los uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante. 10
Por ejemplo, el segundo agente antiviral inhibe la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral.
Por ejemplo, el segundo agente antiviral inhibe la replicación de HCV eligiendo como diana las proteínas del genoma viral.
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta 15 inmunitaria del anfitrión, y uno o más segundos agentes antivirales.
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, y uno o más segundos agentes antivirales. 20
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, y uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral. 25
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, y uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral. 30
En otra realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición puede comprender adicionalmente un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV.
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión, y un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por 35 HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, y un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e 40 inflamación del hígado.
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más segundos agentes antivirales, y un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más segundos agentes antivirales que 45 inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral, y un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y un agente o combinación de 50 agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria, uno o más segundos agentes antivirales, y un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los
síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales, y un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una 5 infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión 10 asociadas con la replicación viral, y un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o 15 más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
En otra realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición puede comprender adicionalmente uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad 20 ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta 25 inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV). 30
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y uno o más agentes que tratan 35 pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión, uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta 40 inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta 45 inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV). 50
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B 55
(HBV).
Preferiblemente, el agente que trata pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV) en las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas se puede seleccionar del grupo que consiste en L-desoxitimidina, adefovir, lamivudina y tenofovir.
En otra realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la 5 composición puede comprender adicionalmente uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). 10
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). 15
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral, y uno o 20 más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). 25
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión, uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, 30 interferón gamma, una citoquina y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, 35 interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la composición puede comprender adicionalmente uno o más moduladores de la respuesta 40 inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). 45
El agente que trata pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas puede ser, por ejemplo pero no limitado a, ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida (T-20) o T-1249, cualquiera de sus combinaciones. 50
La presente invención también proporciona el uso de una cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas antes para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN mediante la administración a un paciente que necesite tal tratamiento o prevención.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de uno o más compuestos de fórmula (Vb), (VIa) o
(VIb), o sus sales, estereoisómeros, o tautómeros para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de un virus que contiene ARN poniendo en contacto dicho virus con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o combinación.
La presente invención también proporciona adicionalmente el uso de uno o más compuestos de fórmula (Vb), (VIa) o (VIb), o sus sales, estereoisómeros, o tautómeros para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir 5 infección causada por un virus que contiene ARN mediante la administración a un paciente que necesite tal tratamiento o prevención de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o combinación.
Por ejemplo, en una realización de los usos anteriores de acuerdo con la presente invención el virus que contiene ARN es el virus de la hepatitis C.
En esta última realización, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración 10 de uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un modulador de la respuesta inmunitaria del anfitrión y un segundo agente antiviral.
Por ejemplo, cada modulador de la respuesta inmunitaria del anfitrión se selecciona independientemente del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante. 15
Por ejemplo, el segundo agente antiviral inhibe la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral.
Por ejemplo, el segundo agente antiviral inhibe la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral.
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más 20 moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión, y uno o más segundos agentes antivirales.
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, y uno o más segundos agentes antivirales. 25
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, y uno o más segundos agentes antivirales que inhiben replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral. 30
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, y uno o más segundos agentes antivirales que inhiben replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral. 35
En una realización de los usos de la presente invención donde el virus que contiene ARN es el virus de la hepatitis C, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más 40 moduladores del la respuesta inmunitaria del anfitrión, y un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un 45 antígeno y un coadyuvante, y uno o más agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado. 50
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral, y uno o más agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y uno o más agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más 5 moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión, uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un 10 antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un 15 antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral, y uno o más agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón 20 alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y uno o más agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
En una realización de los usos de la presente invención donde el virus que contiene ARN es el virus de la 25 hepatitis C, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV). 30
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV). 35
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión 40 asociadas con la replicación viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV). 45
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión, uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón 50 alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón 55
alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más 5 moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV). 10
Un agente que trata pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV) puede ser, por ejemplo pero no limitado a, L-desoxitimidina, adefovir, lamivudina o tenofovir, cualquiera de sus combinaciones.
En una realización de los usos de la presente invención donde el virus que contiene ARN es el virus de la hepatitis C, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más agentes 15 que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). 20
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). 25
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión 30 asociadas con la replicación viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la 35 inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria, uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más 40 moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más 45 moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). 50
Por ejemplo, la administración puede comprender adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante, uno o más segundos agentes antivirales que inhiben la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral, y uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante 55 infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un agente que trata pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) puede ser, por ejemplo pero no limitado a, ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida (T-20) o T-1249, cualquiera de sus combinaciones. 5
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (IX)
o una de sus sales, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquil-sulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, 10 arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formil-alquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroaril-sulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RaRbNC(O)Oalquil-, RaRbNC(O)NRcalquil-, RfRgC=N-, y RkO-, donde R1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste 15 en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(OR), -(alquil)(NRcRe),
-SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(O)Rc,
-C(O)ORc, y -C(O)NRcRe;
R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están anclados forman un anillo de cinco o seis miembros 20 seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo, donde el arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo está sustituido opcionalmente con (R6)m;
R6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), 25
-SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(O)Ra,
-C(O)ORa, y -C(O)NRaRb; donde cada R6 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, y -NC(O)Ra;
Ra y Rb, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, 30 alquilsulfanilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-,
RcRdNalquil-, RcRdNC(O)alquil-, RcSO2-, RcSO2alquil-, RcC(O)-, RcC(O)alquil-, RcOC(O)-, RcOC(O)alquil-, RcRdNalquilC(O)-, RcRdNC(O)-, RcRdNC(O)Oalquil-, y RcRdNC(O)N(R)alquil-, donde Ra y Rb están sustituidos con 0, 1, o 35 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(OR), -(alquil)(NRcRd),
-sic, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc,
-C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros 40 seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos
independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd),
-alquilSO2NRcRd, -alquilC(O)NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
Rc y Rd, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, 5
-NRfPh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -SO2Rf, -C(O)NRfRh,
-SO2NRfRh, -C(O)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; donde cada Rc y Rd está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, 10 heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh),
-SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh,), -C(O)Rf,
-C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(H)NRfRh, -N(Re)C(O)ORf,
-N(R)SO2NRfRh, -N(Re)C(O)NRfRh, -alquilN(Re)C(O)ORf,
-alquilN(Re)SO2NRfRh, y -alquilN(Re)C(O)NRfRh; 15
alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), 20
-SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf,
-C(O)ORf, y -C(O)NRfRh;
Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo;
Rf, Rg, y Rh, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, 25 heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; donde cada Rf, Rg, y Rh está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
-N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), 30
-S(O)(alquilo), -SO2alquilo -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
-alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo),
-alquilS(O)(alquilo), -alquilSO2alquilo, -N(H)C(O)NH2,
-C(O)OH, -C(O)O(alquilo), -C(O)alquilo, -C(O)NH2,
-C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2; 35
alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo;
alternativamente, Rf y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en heterociclo y heteroarilo; donde cada uno del heterociclo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste 40 en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
-N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -S(alquilo),
-S(O)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo,
-alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilS(alquilo), 45
-alquilS(O)(alquilo), -alquilSO2alquilo,
-alquilN(alquilo)2, -N(H)C(O)NH2, -C(O)OH,
-C(O)O(alquilo), -C(O)alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH2,
-C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
Rk se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, 5 cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquil-,
RaOalquil-, RaRbNC(O)-, RaRbNC(O)alquilo, RaS-, RaS(O)-, RaSO2-, RaSalquil-, Ra(O)Salquil-, RaSO2alk RaOC(O)-, RaOC(O)alquil-, RaC(O)-, y RaC(O)alquil-, donde cada Rk está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, 10 arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd),
-SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc,
-C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
m es 0, 1, 2, 3, o 4; y
R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo. 15
Los compuestos ilustrativos de fórmula (IX), o una de sus formas salinas, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no están limitados a, los siguientes:
1-bencil-3-(bis(metiltio)metilen)-1H-quinolino-2,4(1H,3H-diona;
3-[bis(metiltio)metilen]-1-butil-1,8-naftiridino-2,4(1H,3H)-diona;
3-[bis(metiltio)metilen]-1-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)quinolino-2,4(1H,3H)-diona; 20
3-[bis(metiltio)metilen]-1-[(ciclopropilmetil)amino]quinolino-2,4(1H,3H)-diona; y
3-[bis(metiltio)metilen]-1-(ciclobutilamino)quinolino-2,4(1H,3H)-diona.
Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono sustituidos asimétricamente. Como resultado, se pretende que todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención estén incluidos en la invención, incluyendo mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, mezclas de enantiómeros, así como isómeros ópticos 25 individuales, incluyendo, enantiómeros y diastereómeros individuales de los compuestos de la invención sustancialmente libres de sus enantiómeros u otros diastereómeros. Por "sustancialmente libre" se quiere significar que está libre en aproximadamente 80% de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, más preferiblemente libre en más de aproximadamente 90% de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, incluso más preferiblemente libre en más de aproximadamente 95% de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, incluso muy 30 preferiblemente libre en más de aproximadamente 98% de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto y sumamente preferiblemente libre en más de aproximadamente 99% de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto.
Además, también se pretende que los compuestos que comprenden los posibles isómeros geométricos de los enlaces dobles carbono-carbono y dobles carbono-nitrógeno estén incluidos en esta invención. 35
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante uno cualquiera de varios métodos que están en el conocimiento de un experto normal en la técnica. Estos métodos incluyen síntesis estereoespecífica, separación cromatográfica de diastereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, conversión de enantiómeros en una mezcla enantiomérica en diastereómeros y después separación cromatográfica de los diastereómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, resolución enzimática y similares. 40
La síntesis estereospecífica implica el uso de sustancias de partida quirales apropiadas y reacciones sintéticas que no ocasionan racemización o inversión de la estereoquímica en los centros quirales.
Las mezclas diastereoméricas de los compuestos que resultan de una reacción sintética se pueden separar a menudo mediante técnicas cromatográficas que son bien conocidas por los expertos normales en la técnica.
La resolución cromatográfica de enantiómeros se puede completar sobre resinas de cromatografía quiral. Las 45 columnas cromatográficas que contienen resinas quirales son asequibles comercialmente. En la práctica, el racemato se coloca en solución y se carga en la columna que contiene la fase estacionaria quiral. Los enantiómeros se separan después mediante HPLC.
La resolución de enantiómeros también se puede completar convirtiendo los enantiómeros de la mezcla en diastereómeros mediante reacción con agentes auxiliares quirales. Los diastereómeros resultante se pueden separar después mediante cromatografía en columna. Esta técnica es especialmente útil cuando los compuestos que se van a separar contienen un grupo carboxilo, amino o hidroxilo que formará una sal o un enlace covalente con el agente auxiliar quiral. Los aminoácidos quiralmente puros, los ácidos carboxílicos orgánicos o los ácidos organosulfónicos son 5 especialmente útiles como agentes auxiliares quirales. Una vez que se han separado los diastereómeros mediante cromatografía, se pueden regenerar los enantiómeros individuales. Frecuentemente, el agente auxiliar quiral se puede recuperar y usar de nuevo.
Enzimas, tales como esterasas, fosfatasas y lipasas, pueden ser útiles para la resolución de derivados de los enantiómeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, se puede preparar un derivado éster de un grupo carboxilo en 10 los compuestos que se van a separar. Algunas enzimas hidrolizarán selectivamente solo uno de los enantiómeros en la mezcla. Después el ácido enantioméricamente puro resultante se puede separar del éster no hidrolizado.
Los presentes compuestos pueden exhibir los fenómenos de tautomería e isomería estructural. Puesto que los dibujos en esta memoria solo pueden representar una forma tautomérica o isomérica estructural posible, se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica o isomérica estructural; o sus mezclas, que poseen la 15 capacidad de inhibir la hepatitis C, y no está limitada a una cualquiera de las formas tautoméricas o isoméricas estructurales utilizadas en los dibujos.
Además, se pretende que los solvatos y los hidratos de los compuestos de la invención estén incluidos en esta invención.
Cuando cualquier variable (por ejemplo R1, R2, R3, m, n, etc.) aparece más de una vez en cualquier 20 sustituyente o en el compuesto de la invención o cualquier otra fórmula en la presente memoria, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones. Además, son permisibles combinaciones de sustituyentes solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que se pueden aislar en un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. El término 25 "sal farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, representa sales de adición de ácidos o bases o formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuadas para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica indebidas; que están conmensuradas con una razón beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para su uso pretendido. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o separadamente haciendo 30 reaccionar un grupo alcalino (por ejemplo, un grupo que contiene nitrógeno) con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato; aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-35 fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato, y undecanoato. Asimismo, los grupos amino en los compuestos de la presente invención se pueden cuaternarizar con cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición farmacéuticamente 40 aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico, y cítrico.
Las sales de adición de bases se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo ácido (por ejemplo, un grupo carboxi o un enol) con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina orgánica primaria, 45 secundaria, o terciaria. Los cationes de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, así como cationes de aminas cuaternarias no tóxicas tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de 50 adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.
Las sales preferidas de los compuestos de la presente invención incluyen monosodio, disodio, sal de trietilamina, trifluoroacetato e hidrocloruro.
Los presentes compuestos pueden existir también como profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable", hace referencia a los profármacos o zwitteriones que son 55 adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica indebida, y están conmensurados con una razón beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido. Se considera que los "profármacos" son cualquier portador que libera el fármaco parental activo de fórmula (Vb), (VIa) o (VIb) in vivo cuando tales profármacos se administran a un sujeto mamífero. Los profármacos de los compuestos de fórmula (Vb),
(VIa) o (VIb) se preparan modificando los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones son escindidas, en manipulación rutinaria o in vivo, a los compuestos parentales respectivamente. Los profármacos incluyen compuestos donde los grupos hidroxi, amina, carboxi, o sulfhidrilo se unen a cualquier grupo, cuando se administran a un sujeto mamífero, se escinden para formar a un grupo hidroxilo, amino, carboxi, o sulfhidrilo, respectivamente. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados acetato, formiato, y 5 benzoato de los grupos funcionales hidroxi, carboxi y amina en los compuestos de fórmula (Vb), (VIa) o (VIb); y similares.
De acuerdo con la invención, los compuestos se pueden administrar solos o combinados con otros agentes antivirales. Cuando se utilizan los compuestos, el nivel de dosificación farmacéuticamente eficaz específico para cualquier paciente concreto dependerá de factores tales como el trastorno que esté siendo tratado y la gravedad del 10 trastorno; la actividad del compuesto concreto utilizado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la ruta de administración; la tasa de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y los fármacos utilizados combinados con o coincidentemente con el compuesto utilizado. Los compuestos se pueden administrar oralmente, parenteralmente, osmóticamente (pulverizaciones nasales), rectalmente, vaginalmente, o tópicamente en formulaciones de dosificación 15 unitaria que contienen portadores, coadyuvantes, diluyentes, vehículos, o sus combinaciones. El término "parenteral" incluye infusión así como inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intraesternal.
Las suspensiones acuosas u oleaginosas de los compuestos administradas parenteralmente se pueden formular con agentes dispersantes, humectantes, o suspensores. La preparación inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o disolvente. Entre los diluyentes o disolventes aceptables empleados 20 se encuentran agua, solución salina, solución de Ringer, tampones, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tales como ácido oleico, y aceite fijados tales como monoglicéridos o diglicéridos.
El efecto antiviral de los compuestos administrados parenteralmente se puede prolongar ralentizando su absorción. Una manera de ralentizar la absorción de un compuesto concreto es administrando formas de depósito inyectables que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas, o de otra manera insolubles en agua del 25 compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, depende de su estado físico. Otro modo de ralentizar la absorción de un compuesto concreto es administrar formas de depósito inyectables que comprenden el compuesto en forma de una solución o suspensión oleaginosa. Otra forma más de ralentizar la absorción de un compuesto concreto es administrar formas de depósito inyectables que comprenden matrices microencapsuladas del compuesto atrapadas dentro de liposomas, microemulsiones, o polímeros 30 biodegradables tales como poliláctida-poliglicólido, poliortoésteres o polianhídridos. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y la composición del polímero, se puede controlar la velocidad de liberación de fármaco.
Los parches transdérmicos también pueden proporcionar la liberación controlada de los compuestos. La velocidad de absorción se puede ralentizar utilizando membranas de control de la velocidad o atrapando el compuesto dentro una matriz polimérica o gel. Por el contrario, se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar la 35 absorción.
Las formas de dosificación sólidas para su administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamida, lubricantes para formar comprimidos, y coadyuvantes para formar comprimidos tales como estearato de 40 magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, los comprimidos y las píldoras también pueden comprender agentes tamponadores, y los comprimidos y las píldoras se pueden preparar con revestimientos entéricos u otros revestimientos que controlan la liberación. Los polvos y las pulverizaciones pueden contener también excipientes tales como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, polvo de poliamida, o sus mezclas. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes habituales tales como clorofluoro-hidrocarburos o sustitutos de los mismos. 45
Las formas de dosificación para su administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires que comprenden diluyentes inertes tales como agua. Estas composiciones pueden comprender también coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes, suspensores, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Las formas de tópicas incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, 50 inhalantes, y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla en condiciones estériles con un portador y cualquier conservante o tampón necesario. Estas formas de dosificación pueden incluir también excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o sus mezclas. Los supositorios para su administración rectal o se pueden preparar mezclando los compuestos con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao o 55 polietilenglicol, cada uno de los cuales es sólido a la temperatura normal pero líquido en el recto o la vagina. Las formulaciones oftálmicas comprenden gotas oculares, pomadas oculares, polvos, y se contempla que las soluciones también están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención inhiben la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV, una enzima esencial para la replicación viral del HCV. Estos se pueden administrar como único agente farmacéutico activo, o también se pueden utilizar combinados con uno o más agentes para tratar las infecciones de hepatitis C o los síntomas asociados con la infección por HCV. Otros agentes que se van a administrar combinados con un compuesto de la presente invención incluyen terapias de una enfermedad ocasionada mediante infección por HCV que suprime la replicación viral 5 del HCV mediante mecanismos directos o indirectos. Estos incluyen agentes tales como moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión, por ejemplo, interferón alfa, interferón alfa pegilado, oligonucleótidos CpG y similares, o compuestos antivirales que inhiben funciones celulares del anfitrión tales como la inosina monofosfato dehidrogenasa, por ejemplo, ribavirina y similares. Asimismo están incluidas citoquinas que modulan la función inmunitaria. Asimismo están incluidas las vacunas que comprenden antígenos de HCV o combinaciones de coadyuvantes antigénicos dirigidos 10 contra HCV. Asimismo están incluidos agentes que interaccionan con componentes celulares del anfitrión bloqueando la síntesis de proteínas viral inhibiendo la etapa de traducción iniciada en el sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) de la replicación viral del HCV o bloqueando la maduración de las partículas virales y la liberación con agentes dirigidos a proteínas de membrana de la familia de la viroporina tales como, por ejemplo, P7 de HCV y similares. Otros agentes que se van a administrar combinados con un compuesto de la presente invención incluyen cualquier agente o 15 combinación de agentes que inhiba la replicación de HCV eligiendo como diana las proteínas del genoma viral implicadas en la replicación viral. Estos agentes incluyen pero no están limitados a otros inhibidores de polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV tales como, por ejemplo, inhibidores de polimerasa de tipo nucleósido descritos en los documentos W00190121(A2), o US6348587B1 o WO0160315 o WO0132153 o inhibidores no nucleosídicos tales como, por ejemplo, inhibidores de la benzimidazol polimerasa en los documentos EP1162196A1 o WO0204425 o 20 inhibidores de la proteasa de HCV tales como, por ejemplo, inhibidores de tipo peptidomimético tales como BILN2061 y similares o inhibidores de la helicasa de HCV.
Otros agentes que se van a administrar combinados con un compuesto de la presente invención incluyen cualquier agente o combinación de agentes que inhiba la replicación de otros virus para individuos co-infectados. Estos agentes incluyen pero no están limitados a terapias de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B 25 (HBV) tales como, por ejemplo, adefovir, lamivudina, LdT (L-desoxitimidina) y tenofovir o terapias de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) tales como, por ejemplo, inhibidores de proteasa: ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir; inhibidores de la transcriptasa inversa: zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125; inhibidores de integrasa: L-870812, S-1360, o 30 inhibidores de su entrada: enfuvirtida (T-20), T-1249.
Otros agentes que se van a administrar combinados con un compuesto de la presente invención incluyen cualquier agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV incluyendo cirrosis e inflamación del hígado.
Cuando se administran en forma de una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como 35 composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o dentro de un período de tiempo predeterminado, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola forma de dosificación unitaria.
La dosis diaria total de los compuestos administrados a un anfitrión en dosis individuales o divididas puede encontrase en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones en dosis individuales 40 pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
Determinación de la Actividad Biológica
Análisis de inhibición de la polimerasa de HCV: CI50 bioquímica
Se incubaron diluciones seriadas 1:2 (análisis de inhibición fraccionada) o un rango más estrecho de diluciones que abarcaban la CI50 del inhibidor (análisis de unión fuerte) de los inhibidores con Tris-Cl 20 mM pH 7,5, MgCl2 5 mM, 45 NaCl 50 mM, ditiotreitol 1 mM, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 1 mM, GTP 300 µM y NS5B 150 a 300 nM (Cepa 1B de HCV (J4, número de acceso Genbank AF054247, o H77, número de acceso Genbank AF011751)) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició mediante la adición de CTP 20 µM, ATP 20 µM, 3H-UTP 1 µM (10 mCi/umoles), ARN molde 150 nM y 0,4 U/µl de inhibidor de la ARNasa (RNasin, Promega), y se dejó que prosiguiera durante 2 a 4 horas a temperatura ambiente. El volumen de reacción fue de 50 µl. La reacción se terminó 50 mediante la adición de 1 volumen de espermina 4 mM en Tris-Cl 10 mM pH 8,0, EDTA 1 mM. Después de la incubación durante al menos 15 minutos a temperatura ambiente, el ARN precipitado se capturó mediante filtración a través de un filtro GF/B (Millipore) en un formato de 96 pocillos. La placa del filtro se lavó tres veces con 200 µl cada vez de espermina 2 mM, Tris-Cl 10 mM pH 8,0, EDTA 1 mM, y 2 veces con etanol. Después de secar con aire, se añadieron a cada pocillo 30 µl de cóctel de centelleo Microscint 20 (Packard), y las cpm retenidas se determinaron mediante 55 recuento de centelleo. Los valores de CI50 se calcularon mediante una ecuación de regresión no lineal de dos variables utilizando un control no inhibido y una muestra de control totalmente inhibida para determinar el mínimo y el máximo para la curva. Los análisis de unión fuerte se realizaron en los compuestos que mostraron valores de CI50 menores de 0,15 µM en el análisis de inhibición con el fin de medir más precisamente los valores de CI50. Las cpm retenidas se trazaron frente a la concentración de inhibidor y se ajustaron a una ecuación 1 utilizando regresión no lineal (ref. 1) para 60
obtener los valores de CI50.
Cpm retenidas = A[sqrt{(CI50+It-Et)2+4CI50Et}-(CI50+It-Et)] ec. 1.
donde A = Vmax [S]/2(Km + [S]); It = concentración total de inhibidor y Et= concentración de enzima activa total.
Ref.1: Morrison, J. F. y S. R. Stone. 1985, Approaches to the study and analysis of the inhibition of enzymes by slow- y tight-binding inibitors. Comments Mol. Cell. Biophys. 2: 347-368. 5
La secuencia del ARN molde utilizado fue:
Cuando se sometieron a ensayo mediante el método anterior, los compuestos de la presente invención inhibieron la polimerasa de HCV 1B con las CI50 en el intervalo de 0,002 µM a 500 µM.
Evaluación de los inhibidores de HCV en un replicón de HCV: CE50 del cultivo celular 10
Las líneas celulares y los análisis se llevaron a cabo de acuerdo con los métodos descritos por Ikeda M, Yi M, Li K, Lemon SM., J Virol 2002 Mar;76(6):2997-3006, y Blight K. J, Kolykhalov A., Rice C. M., Science 2000 Dec, 290:1972-1974) con las siguientes modificaciones:
Análisis de ARN
Las células del replicón se cultivaron en placa a 3x103 células por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio 15 DMEM que contenía suero de ternera fetal al 5%. El día 1, se retiró el medio de cultivo y se remplazó por medio de nueva aportación que contenía ocho diluciones seriadas 1:2 de compuesto. La concentración final de DMSO en el medio fue de 0,5%. El cultivo de control no tratado se trató de una manera idéntica excepto que no se añadió inhibidor al medio. Las placas se incubaron en un incubador de CO2 a 37°C. El día 4, se añadieron 100 µl de tampón de lisis (RTL) (Qiagen) a cada pocillo después de la eliminación del medio de cultivo. El ARN se purificó de acuerdo con las 20 recomendaciones del fabricante (Qiagen RNAeasy) y se hizo eluir en 200 µl de agua. El nivel de ARN de HCV se cuantificó a partir de una porción (5 µl de 200 µl) del ARN purificado mediante el método de RT-PCR en tiempo real. Los cebadores y las sondas derivan de una secuencia específica en la región 5'UTR. La reacción RT-PCR se realizó a 48°C durante 30 min, seguido de 40 ciclos ajustados a 95°C, 15 s; 54°C, 30 s; y 72°C, 40 s. Se calculó la reducción del porcentaje de ARN de HCV en presencia del compuesto y se calculó la concentración inhibidora del 50% (CI50) 25 mediante análisis de regresión no lineal utilizando el programa Prism.
Cuando se sometieron a ensayo mediante el método anterior, los compuestos de la presente invención inhibieron la producción de replicón con las CE50 en el intervalo de 0,002 µM a >100 µM.
Análisis de citotoxicidad
Los análisis de citotoxicidad se llevaron a cabo en células de replicón. En resumen, las células de replicón de 30 HCV se cultivaron en placa a 3x103 células por pocillo en placas de 96 pocillos en medio DMEM que contenía FCS al 5%. El día 1, el medio de cultivo se retiró y se remplazó por medio de cultivo de nueva aportación que contenía ocho diluciones seriadas 1:2 de compuesto. La concentración final de DMSO en el medio fue de 0,5%. Todos los experimentos se realizaron por duplicado. El cultivo de control no tratado se trató de una manera idéntica excepto que no se añadió inhibidor al medio. Las placas se incubaron en un incubador de CO2 a 37°C. El día 4, se añadió a cada 35 pocillo a 25 µl por pocillo solución de partida de la sal de tetrazolio, MTT (4 mg/ml en PBS, Sigma Núm. de cat. M 2128). Las placas se incubaron adicionalmente durante 4 horas, se trataron con SDS al 20% más HCl 0,02 N a 50 µl por pocillo para lisar las células. Después de una incubación durante la noche, se midió la densidad óptica leyendo las placas a longitudes de onda de 570/650 nm. Se calculó el porcentaje de reducción de colorante azul de formazano formado con respecto al control y el efecto citopático se describió como la concentración de toxicidad del 50% (CT50) mediante 40 análisis de regresión no lineal utilizando el programa Prism.
Cuando se sometieron a ensayo mediante el método anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron una reducción de CPE con las CT50 en el intervalo de 6,6 µM a >100 µM.
Los análisis de cultivo celular para los agentes dirigidos a la hepatitis C todavía no están disponibles debido a la incapacidad para producir virus infecciosos en una línea celular mantenida. El genoma del virus de la hepatitis C 45 codifica una poliproteína grande, que después de su procesamiento produce los componentes funcionales necesarios para sintetizar el ARN progenie. Las líneas celulares seleccionables que producen niveles altos y sostenidos de ARN de HVC subgenómico (replicones) se ha derivado de células de hepatoma humano (Huh7) como se ha descrito en las referencias anteriores. Se considera que el mecanismo de replicación del ARN en estas líneas celulares es idéntico a la
replicación de ARN de HCV completo en hepatocitos infectados. Los compuestos y los métodos de esta invención son inhibidores de la replicación del ARN de HCV en el sistema de análisis de replicones descrito antes. Esto forma la base de la reivindicación de su potencial como terapias en el tratamiento de enfermedades resultantes de la infección viral con hepatitis C.
Métodos Sintéticos 5
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones del esquema y los ejemplos siguientes son: DMF es N,N-dimetilformamida, DMSO es dimetilsulfóxido, y THF es tetrahidrofurano.
Los compuestos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los que se pueden preparar los compuestos de la invención. Las sustancias de partida se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o preparar mediante métodos bien establecidos en las 10 publicaciones conocidos por los expertos normales en la técnica. Los grupos R1, R4 y R5 se definen como antes, y los grupos R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están anclados forman un anillo de fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con (R6)m y
o los grupos R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están anclados forman un anillo de piridilo sustituido 15 opcionalmente con (R6)m y
a no ser que se observe lo contrario más abajo.
Se pretende que esta invención abarque compuestos que tiene la fórmula (Vb), (VIa) o (VIb) cuando se preparar mediante procedimientos sintéticos o mediante procedimientos metabólicos. La preparación de los compuestos 20 de la invención mediante procedimientos metabólicos incluye los que ocurren en el organismo humano o animal (in vivo) o procedimientos que ocurren in vitro.
Esquema 1
25
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de fórmula (2) se pueden hacer reaccionar con los compuestos de fórmula (3) en presencia de oxicloruro de fósforo en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (4). Los compuestos de fórmula (4) se pueden hacer reaccionar con una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hexametildisilazida de litio, y similares en un disolvente tal como pero no limitado a dimetilacetamida, dimetilformamida, THF, y similares, seguido de la adición de R1-X, (donde R1 es alquenilo, 30 alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquil-sulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, haloalcoxi-alquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RaRbNC(O)Oalquil- o RaRbNC(O)NRcalquil-, y donde X es Br, Cl, I, CF3S(O)2-, CH3S(O)2-, o tosilo) para proporcionar los compuestos de fórmula (5).
Esquema 2 5
Alternativamente, los compuestos de fórmula (6) se pueden tratar con los compuestos de fórmula (7) (donde R1 es alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, 10 cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroaril-sulfonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RaRbNC(O)Oalquil-, RaRbC(O)NRcalquil-, RfRgC=N- o RkO-), en condiciones de calentamiento opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio y un catalizador tal como bromuro de cobre, para proporcionar los 15 compuestos de fórmula (8). Los compuestos de fórmula (8) se pueden tratar con reactivos incluyendo pero no limitados a fosgeno, difosgeno, trifosgeno en disolventes tales como pero no limitados a 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, 1,4-dioxano o sus mezclas, en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (5).
Esquema 3
20
Además, los compuestos de fórmula (9) can también be se hizo reaccionar con reactivos incluyendo pero no limitados a fosgeno, difosgeno, trifosgeno, carbonildiimidazol, etilo cloroformiato de y similares en presencia de una base tal como hidróxido de potasio, piridina, hidróxido de litio, y similares en disolventes tales como pero no limitados a agua, tolueno, benceno, y similares en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (5).
Esquema 4 25
Los compuestos de fórmula (5) se pueden tratar con los compuestos de fórmula (10) en presencia de una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, hexametildisilazida de litio, y similares en un disolvente tal como pero no limitado a THF, éter dietílico, éter terc-butil-metílico seguido de tratamiento con un ácido tal como ácido acético, ácido dicloroacético o ácido sulfúrico para proporcionar los compuestos de fórmula (11) que son representativos de un 30 compuesto de fórmula (I), donde R4 es hidroxi.
Esquema 5
Los compuestos de fórmula (5) se pueden hacer reaccionar con malonato de dietilo que ha sido pretratado con una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, y similares en disolventes tales como dimetilacetamida, dimetilformamida, THF, y similares en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (12). 5 Los compuestos de fórmula (12) se pueden tratar con los compuestos de fórmula (13) en disolventes tales como tolueno, mesitileno, benceno, y similares en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (14). Los compuestos de fórmula (14) se pueden tratar con una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, y similares en agua en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (11). 10
Esquema 6
Alternativamente, los compuestos de fórmula (8) se pueden tratar con cloromalonato de etilo en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, y similares en disolventes tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono para proporcionar los compuestos de fórmula (15). Alternativamente, los 15 compuestos de fórmula (8) se pueden tratar con cloromalonato de etilo en disolventes tales como benceno, tolueno en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (15). Los compuestos de fórmula (15) se pueden tratar con etóxido de sodio en etanol para proporcionar los compuestos de fórmula (12).
Esquema 7
El Esquema 7 muestra la preparación de los compuestos de fórmula (Va), (VIa) o (VIb)) donde R4 es halo. Los compuestos de fórmula (11) se pueden tratar con reactivos conocidos por los expertos en la técnica que se utilizan comúnmente para convertir alcoholes en cloruros. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (11) se pueden tratar con 5 reactivos incluyendo pero no limitados a PCl5, PCl3, POCl3, o cloruro de tionillo, con o sin disolventes tales como pero no limitados a diclorometano, cloroformo y benceno, para proporcionar los compuestos de fórmula (Va), (VIa) o (VIb) que son representativos de los compuestos donde R4 es cloro. Son posibles transformaciones similares utilizando PBr3 o DAST para convertir el alcohol mencionado en el correspondiente compuesto de fórmula (Va), (VIa) o (VIb) donde R4 es bromuro y fluoruro, respectivamente. Alternativamente, los compuestos de fórmula (Va), (VIa) o (VIb) donde 10
R4 es yodo se pueden preparar (a), haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (11) con un reactivo mesilante tal como cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico en presencia de una base amínica tal como trietilamina, piridina o diisopropiletilamina en disolventes tales como pero no limitados a diclorometano, acetonitrilo, tetracloruro de carbono, cloroformo, y (b) tratamiento del mesilato formado de este modo con N-yodosuccinimida.
Esquema 8 15
Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos de fórmula (16) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (17) que son representativos de los compuestos de fórmula (Va), (VIa) o (VIb) donde R4 es ReRbN-, mediante tratamiento con una amina que tiene la fórmula RaRbNH, (donde Ra y Rb son los definidos en la presente memoria) en un disolvente polar tal como metanol, etanol, y similares, en condiciones de calentamiento para proporcionar los 20 compuestos de fórmula (17).
Esquema 9
Los compuestos de fórmula (18) (que son representativos de los compuestos de fórmula (Va), (VIa) o (VIb) donde R1 es O-Si(isopropilo)3 o cualquier otro grupo protector de éter fácilmente eliminable) se pueden tratar con un 25 reactivo que contiene fluoruro para proporcionar los compuestos de fórmula (19). La porción hidroxilamina de los compuestos de fórmula (19) se puede tratar con una base tal como hidruro de sodio en disolventes tales como dimetilformamida, o hexametildisilazida de litio en disolventes tales como pero no limitados a THF, dioxano y similares,
seguido de la adición de Rk-X (donde Rk es alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquil-sulfonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RcRdNalquil- o RcRdNC(O)alquilo, y donde X es Br, Cl, I, CF3S(O)2-, CH3S(O)2-, o tosilo) para proporcionar los compuestos de fórmula (20) que son 5 representativos de los compuestos de fórmula (Va), (VIa) o (VIb) donde R1 se define como RkO-.
Esquema 10
Los compuestos de fórmula (21) se pueden tratar con una base acuosa tal como pero no limitada a hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y similares, para proporcionar los compuestos de fórmula (22). Los compuestos de 10 fórmula (22) se pueden tratar con una base de hidruro metálico tal como hidruro de sodio, un reactivo de organolitio (p. ej. t-BuLi, n-BuLi, o s-BuLi), o hexametildisilazida de litio en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes seleccionados entre THF, DMSO, DMF, dioxano, éter, diclorometano, y similares, seguido de la adición de RaX donde X es Br, Cl, I, CF3S(O)2-, CH3S(O)2-, o tosilo para proporcionar los compuestos de fórmula (23) que son representativos de los compuestos de fórmula (Va), (VIa) o (VIb) donde R1 es -NHRa. 15
Esquema 11
Alternativamente, los compuestos de fórmula (22) se pueden tratar con aldehídos o cetonas de estructura RfRgC(O) sin disolventes o con disolventes tales como pero no limitados a dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dioxano y similares en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (24). La reducción de los 20 compuestos de fórmula (24) con hidrógeno y un catalizador tal como paladio y similares o un hidruro metálico tal como borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio y similares proporciona los compuestos de fórmula (25).
Esquema 12
Los compuestos de fórmula (12) se pueden hacer reaccionar con soluciones acuosas de bases tales como hidróxido de potasio y similares en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (26). Los compuestos de fórmula (26) se pueden hacer reaccionar con una base en un disolvente, o mezclas de disolventes tales 5 como, pero no limitadas a, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter dietílico, o éter terc-butil-metílico, y similares, seguido de tratamiento con disulfuro de carbono a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 70°C. Los ejemplos de la base incluyen, pero no están limitados a, hidruro de sodio, hidruro de potasio, diisopropilamiduro de litio, hexametildisilazida de sodio y hexametildisilazida de litio. El posterior tratamiento con un reactivo metilante a una temperatura de aproximadamente 25°C proporciona los compuestos de fórmula (27). Los 10 ejemplos del agente metilante incluyen, pero no están limitados a, yoduro de metilo, metilo triflato, sulfato de dimetilo, y similares.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (26) se pueden hacer reaccionar con sulfato de tris(metiltio)metilmetilo en presencia de una base en un disolvente tal como 1,4-dioxano o dimetilacetamida, y similares, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C para dar los compuestos de fórmula (27). Los 15 ejemplos de la base incluyen, pero no están limitados a, bases amínicas orgánicas tales como imidazol, 1-metilimidazol, 2-metilimidazol, 2-isopropilimidazol, 4-metilimidazol, 4-nitroimidazol, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, 1,2,4-triazol, pirrol, 3-metilpirrol, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina y similares.
Los compuestos de fórmula (27) se pueden tratar con compuestos tales como (13) en un disolvente o una mezcla de disolventes, tal como pero no limitado a, tolueno, benceno, dioxano o tetrahidrofurano, y similares, a una 20 temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C para proporcionar los compuestos de fórmula (11).
Esquema 13
Los compuestos de fórmula (29) donde X es I, Br, Cl o F se pueden tratar con alquiltioles tales como benceno-metiltiol en presencia de una base tal como carbonato de sodio en disolventes tales como etanol y similares en 25
condiciones de calentamiento para dar los compuestos de fórmula (30). El tratamiento de (30) con gas cloro en ácido clorhídrico o ácido acético proporciona los compuestos de fórmula (31). Los compuestos de fórmula (31) en disolventes tales como pero no limitados a diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano se pueden tratar con amoníaco o hidróxido de amonio para dar los compuestos de fórmula (32). La reducción de los compuestos de fórmula (32) con polvo de hierro y cloruro de amonio en disolventes alcohólicos acuosos tales como metanol o etanol en condiciones de calentamiento 5 opcionalmente con polvo de hierro en ácido acético en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (13).
Esquema 14 (comparativo)
Los compuestos de fórmula (33) se pueden tratar con nitrato de amonio en presencia de un ácido sulfúrico 10 como disolvente en condiciones de refrigeración para dar los compuestos de fórmula (34). La reducción de los compuestos de fórmula (34) con polvo de hierro y cloruro de amonio en disolventes alcohólicos acuosos tales como metanol o etanol en condiciones de calentamiento proporciona los compuestos de fórmula (35). Alternativamente, la reducción también se puede lograr tratando los compuestos de fórmula (35) con polvo de hierro en ácidos tales como pero no limitados a ácido acético o ácido clorhídrico diluido en condiciones de calentamiento. El tratamiento de los 15 compuestos de fórmula (35) con un ortoéster de fórmula (36) en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (37).
Ejemplo 15 (comparativo)
Los compuestos de fórmula (35) se pueden tratar con bromuro de cianógeno en condiciones de calentamiento para dar los compuestos de fórmula (38). El tratamiento de los compuestos de fórmula (38) con R8X donde X es Br, Cl, o I, R8CO2Cl, o R8SO2Cl en presencia de una base amínica tal como trietilamina, piridina, o una base inorgánica tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio en un disolvente apropiado o una mezcla de disolventes seleccionados entre dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, metanol, diclorometano, tetrahidrofurano, o acetonitrilo y similares 5 proporciona los compuestos de fórmula (39).
Esquema 16 (comparativo)
Los compuestos de fórmula (40) se pueden nitrar con nitrato de amonio o nitrato de potasio en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, o ácido trifluoroacético en anhídrido trifluoroacético, con o sin disolvente adicional, en 10 condiciones de refrigeración para dar los compuestos de fórmula (41). La reducción de los compuestos de fórmula (41) con polvo de hierro y cloruro de amonio en disolventes alcohólicos acuosos tales como metanol o etanol en condiciones de calentamiento proporciona los compuestos de fórmula (42). Alternativamente, la reducción de los compuestos de fórmula (42) se puede completar también utilizando polvo de hierro en ácidos tales como pero no limitados a ácido acético o ácido clorhídrico diluido en condiciones de calentamiento. Los compuestos de fórmula (42) se pueden convertir 15 en los compuestos de fórmula (44) mediante (a) nitración y (b) reducción del producto de la etapa (b), utilizando las condiciones respectivas como se ha mencionado antes. Los compuestos de fórmula (44) se pueden tratar con un ortoéster de fórmula (36) en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (45).
Esquema 17
Los compuestos de fórmula (42) donde los grupos R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están 20 anclados forman un anillo de fenilo o piridilo sustituido opcionalmente con (R6)m y
o donde los grupos R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están anclados forman un anillo de piridilo sustituido opcionalmente con (R6)m y
se pueden sulfonilar con un cloruro de sulfonilo de fórmula RaSO2Cl en presencia de una base tal como piridina sola o 5 una base amínica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y similares en un disolvente o combinación de disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano, o dioxano, para proporcionar los compuestos de fórmula (46). Alternativamente, los compuestos de fórmula (42) se pueden sulfamoilar en presencia de una base amínica tal como pero no limitada a trietilamina, o diisopropiletilamina, y similares, en un disolvente o combinación de disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, y similares, con los compuestos de fórmula (49) para dar los 10 compuestos de fórmula (47). Los compuestos de fórmula (49) se pueden obtener tratando isocianato de clorosulfonilo y 2-cloroetanol en condiciones que son bien conocidas en la técnica. Los compuestos de fórmula (47) se pueden tratar adicionalmente con una amina que tiene la fórmula RaRbNH, (donde Ra y Rb son los definidos en la presente memoria) en un disolvente o combinación de disolventes tales como diclorometano, THF, o acetonitrilo, y similares, en condiciones de calentamiento para proporcionar los compuestos de fórmula (48). Los compuestos de fórmula (42) se 15 pueden sulfamoilar en presencia de una base amínica tal como trietilamina, o diisopropiletilamina, y similares, en un disolvente o combinación de disolventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, y similares, con los compuestos de fórmula (54) para dar los compuestos de fórmula (48). Los compuestos de fórmula (54) se pueden obtener tratando una amina de fórmula RaRbNH con cloruro de sulfurilo o mediante (a) tratamiento de una amina de fórmula RaRbNH con ácido clorosulfónico, y (b) poniendo en contacto el producto de la etapa (a) con un agente clorante 20 tal como pentacloruro de fósforo y similares en condiciones que son bien conocidas en la técnica.
De un modo similar, los compuestos de fórmula (11) donde R5 es -alquilNH2 se pueden convertir en los compuestos de fórmula (11) donde R5 es -alquilNHSO2NRaRb utilizando las condiciones para la transformación de los compuestos de fórmula (42) en los compuestos de fórmula (48). La conversión de los compuestos de fórmula (11) donde R5 es -alquilNH2 en los compuestos de fórmula (11) donde R5 es -alquilNHSO2Ra se puede lograr empleando las 25 condiciones para la transformación de los compuestos de fórmula (42) en los compuestos de fórmula (46).
Esquema 18
Los compuestos de fórmula (42) donde los grupos R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están anclados forman un anillo de fenilo o piridilo sustituido opcionalmente con (R6)m y
5
o donde los grupos R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están anclados forman un anillo de piridilo sustituido opcionalmente con (R6)m y
se pueden sulfamoilar con un cloruro de sulfamoilo de fórmula RcOC(O)NHSO2Cl (50), en presencia de una base amínica tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, y similares, en un disolvente o combinación de disolventes 10 tales como diclorometano, tetrahidrofurano, éter dietílico, benceno, o acetonitrilo, y similares, para proporcionar los compuestos de fórmula (51). Los compuestos de fórmula (50) se pueden preparar tratando un alcohol de fórmula RcOH con isocianato de clorosulfonilo en un disolvente o combinación de disolventes tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, éter dietílico, benceno, o tolueno, y similares. Los compuestos de fórmula (51) se pueden tratar adicionalmente con un alcohol que tiene la fórmula RaOH en presencia de tri-n-butilfosfina o trifenilfosfina, y similares, y azodicarboxilato 15 de diisopropilo, 1,1'-(azadicarbonil)piperidina, o azodicarboxilato de dietilo, y similares, en un disolvente o combinación de disolventes tales como diclorometano o tetrahidrofurano para proporcionar los compuestos de fórmula (52). Alternativamente, los compuestos de fórmula (52) donde Ra es metilo se pueden obtener mediante metilación de los compuestos de fórmula (51) con un agente metilante tal como, pero no limitado a, yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, trimetisilildiazometano en condiciones que son bien conocidas en la técnica. La transformación de los compuestos de 20 fórmula (52) en los compuestos de fórmula (53) se puede lograr mediante reacción con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o mediante condiciones de hidrogenolisis tales como paladio sobre carbono en gas hidrógeno.
De un modo similar, los compuestos de fórmula (11) donde R5 es -alquilNH2 se pueden convertir en los
compuestos de fórmula (11) donde R5 es -alquilNHSO2NHCOORc mediante las condiciones empleadas para la transformación de los compuestos de fórmula (42) en los compuestos de fórmula (51).
Los compuestos de fórmula (11) donde R5 es
-alquilNH2 se pueden convertir en los compuestos de fórmula (11) donde R5 es -alquilNHSO2N(Ra)COORc mediante las condiciones empleadas para la conversión de (51) en (52). 5
Los compuestos de fórmula (11) donde R5 es
-alquilNH2 se pueden convertir en los compuestos de fórmula (11) donde R5 es -alquilNHSO2NRaRb mediante las condiciones empleadas para la conversión de (52) en (53).
La presente invención se describirá ahora en relación con ciertas realizaciones preferidas que no se pretende que limiten su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones, y 10 equivalentes que pueden estar incluidos en el alcance de las reivindicaciones. De este modo, los siguientes ejemplos, que incluyen las realizaciones preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos tienen los fines ilustrativos de ciertas realizaciones preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la invención se nombraron mediante ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por 15 Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) o se les asignaron nombres concordantes con la nomenclatura ACD.
En los siguientes ejemplos, los Ejemplos 1-308, 309 (excepto el Ejemplo 309B), 310-314, 315 (excepto el Ejemplo 315B), 316-339, 340 (excepto el Ejemplo 340D), 341-345, 347-349, 350 (excepto el Ejemplo 350C), 351, 352, 354-426, 432 (excepto el Ejemplo 432B) y 433-471 son comparativos. 20
Ejemplo 1
1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 1A
2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-anhídrido piridinocarboxílico (11,4 g, 76 mmoles) y 25 trimetilsililazida (11,0 mL, 80 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1982, 972-973 en forma de un sólido de color blanco (7,27 g, 58%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,66 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 12,27 (s, 1H).
Ejemplo 1B
1-butil-2H-pirido[2,3-d][13]oxazino-2,4(1H)-diona 30
Una suspensión de hidruro de sodio (95%, 0,96 g, 40 mmoles) en dimetilacetamida (60 mL) a 10°C en nitrógeno se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1A (5,7 g, 34,7 mmoles) agitando durante 1 hora después se trató con bromuro de n-butilo (5,2 g, 38 mmoles) y se agitó durante 16 horas adicionales. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea con gel de sílice 35 eluyendo con hexano y acetato de etilo (3:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, (2,5 g, rendimiento 33%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J=7,35 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 7,38 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,77 (dd, J=5,15, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 1C
(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)acetato de 40
etilo
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco en dos etapas (rendimiento 46%) a partir de 2-aminobencenosulfonamida de acuerdo con el procedimiento descrito en Chemistry of Heterocyclic Compounds (Traducción Inglesa), 1998, 34(7), 791-795, RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (t, J=7,17 Hz, 3H), 4,16 (c, J=7,23 Hz, 2H), 7,32 (d, J=7,35 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,82 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1H), 12,27 (s, 1H). 45
Ejemplo 1D
1-butil-3-(1,1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
A una solución del producto del Ejemplo 1B (0,220 g, 1,0 mmoles) y el producto del Ejemplo 1C (0,268 g, 1,0
mmoles) en THF anhidro (10 mL) en nitrógeno a 0°C se le añadió hidruro de sodio (95%, 0,10 g, 4,0 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 0°C, y a esto se le añadió gota a gota ácido acético glacial (2 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con ácido clorhídrico acuoso (0,1 M, 10 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó para producir el compuesto del título (0,130 g, 33%). EM (ESI-) m/z 397 (M-H)-. 5
Una suspensión agitada del compuesto del título (0,130 g, 0,326 mmoles) en acetonitrilo y agua (1:1,4 mL) se hizo reaccionar con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 0,326 mL, 0,326 mmoles), durante aproximadamente 30 minutos cuando se observó una solución clara. La solución se liofilizó para producir la sal de sodio. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J=7,35 Hz, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 4,28 (t, J=7,35 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,66 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 8,37 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,92 10 (s, 1H).
Ejemplo 2
1-[(5-cloro-2-tienil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 2A
1-[(5-cloro-2-tienil)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-cloro-5-clorometiltiofeno por bromuro de n-butilo (0,195 g, 52%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,38 (s, 2H), 6,98 (d, J=4,04 Hz, 1H), 7,08 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,83 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 2B 20
1-[(5-cloro-2-tienil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 2A por el producto del Ejemplo 1B (0,167 g, 58%). EM (ESI-) m/z 471/473 (M-H)-.
La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,53 (s, 2H), 6,89 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,00 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 25 7,29 (m, 2H), 7,56 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,73 (s, 1H).
Ejemplo 3
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(2-etilbutil)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 3A 30
2-[(2-etilbutil)amino]nicotinato de etilo
El 2-cloronicotinato de etilo (0,646 g, 3,48 mmoles) y 2-etilbutilamina (0,74 g, 7,31 mmoles) se hicieron reaccionar en un tubo sellado a 130°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel 35 de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1) para proporcionar el compuesto del título (0,665 g, 76%). EM (ESI+) m/z 251,1 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 0,93 (t, J=7,54 Hz, 6H), 1,41 (m, 7H), 1,55 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 4,32 (c, J=6,99 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,11 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 3B 40
1-(2-etilbutil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El producto del Ejemplo 3A (0,664 g, 2,65 mmoles) y difosgeno (1,57 g, 7,96 mmoles) en 13 mL de 1,2-dicloroetano y 1,3 mL de 1,4 dioxano se hicieron reaccionar a 80°C durante 16 horas. La reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (9:1) para proporcionar el compuesto del título (0,235 g, 36%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 0,95 (m, 6H), 1,40 45 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,70 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 3C
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(2-etilbutil)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto
del Ejemplo 3B por el producto del Ejemplo 1B (0,041 g, 38%). EM (ESI+) m/z 427,1 (M+H)+, (ESI-) m/z 425,1 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (t, J=7,54 Hz, 6H), 1,30 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 4,44 (d, J=7,35 Hz, 2H), 7,49 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,35 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,77 (t, J=7,17 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,57 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,86 (d, J=4,78 Hz, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI+) m/z 427,1 (M+H)+, (ESI-) m/z 425,1 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-5 d6) δ 0,86 (t, J=7,35 Hz, 6H), 1,28 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 4,25 (d, J=7,35 Hz, 2H), 7,12 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,67 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1H), 8,37 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,97 (s, 1H).
Ejemplo 4
1-[(5-bromo-2-tienil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 10
Ejemplo 4A
1-[(5-bromo-2-tienil)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-bromo-5-clorometiltiofeno por bromuro de n-butilo (0,229 g, 55%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,40 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,43 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,83 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H). 15
Ejemplo 4B
1-[(5-bromo-2-tienil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 4A por el producto del Ejemplo 1B (0,208 g, 60%). EM (ESI-) m/z 515/517 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,55 20 (s, 2H), 6,97 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,00 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=7,73, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,68 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=4,78, 2,20 Hz, 1H), 15,73 (s, 1H).
Ejemplo 5
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 5A 25
1-(3-metilbencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 3-metilbencilo por bromuro de n-butilo (0,305 g, 62%). EM (DCI) m/z 269 (M+H)+.
Ejemplo 5B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 5A por el producto del Ejemplo 1B (0,112 g, 72%). EM (ESI-) m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,01 (m, 3H), 7,14 (t, 7=7,35 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,56 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,86 (s, 1H). 35
Ejemplo 6
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-nitrobencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 6A
1-(3-nitrobencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 3-40 nitrobencilo por bromuro de n-butilo (0,147 g, 28%). EM (DCI) m/z 300 (M+H)+.
Ejemplo 6B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-nitrobencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 6A por el producto del Ejemplo 1B (0,032 g, 42%). EM (ESI-) m/z 476 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto 45 del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,62 (s, 2H), 7,19
(dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (td, J=8,36, 1,29 Hz, 2H), 7,56 (t, J=8,46 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 8,43 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,76 (s, 1H).
Ejemplo 7
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-tienilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 5
Ejemplo 7A
1-(3-tienilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 3-(bromometil)tiofeno por bromuro de n-butilo (0,170 g, 52%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,32 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,40 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,76 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H). 10
Ejemplo 7B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-tienilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 7A por el producto del Ejemplo 1B (0,135 g, 48%). EM (ESI-) m/z 437 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,48 (s, 2H), 7,09 15 (d, J=4,04 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,38 (dd, J=4,96, 3,13 Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=7,72, 1,66 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=4,78, 1,66 Hz, 1H), 15,85 (s, 1H).
Ejemplo 8
1-(3-clorobencil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 8A 20
1-(3-clorobencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 3-clorobencilo por bromuro de n-butilo (0,405 g, 77%). EM (DCI) m/z 289 (M+H)+.
Ejemplo 8B
1-(3-clorobencil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 8A por el producto del Ejemplo 1B (0,050 g, 45%). EM (ESI-) m/z 465 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,50 (s, 2 H), 7,18 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H), 7,27 (m, 6 H), 7,56 (td, J=7,91, 1,47 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J=4,78, 2,21 Hz, 1 H), 15,78 (s, 1 H). 30
Ejemplo 9
1-(3-bromobencil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 9A
1-(3-bromobencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 3-35 bromobencilo por bromuro de n-butilo (0,500 g, 82%). EM (DCI) m/z 333 (M+H)+.
Ejemplo 9B
1-(3-bromobencil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 9A por el producto del Ejemplo 1B (0,050 g, 45%). EM (ESI-) m/z 465 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto 40 del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,50 (s, 2H), 7,18 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,56 (td, J=7,91, 1,47 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=4,78, 2,21 Hz, 1H), 15,78 (s, 1H).
Ejemplo 10
1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 10A
1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-cloro-5-5 bromometiltiazol por bromuro de n-butilo (0,360 g, 60%). EM (APCI) m/z 296 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,45 (s, 2H), 7,44 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,42 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,82 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 10B
1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 10 del Ejemplo 10A por el producto del Ejemplo 1B (0,136 g, 60%). EM (ESI-) m/z 477 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,76 (s, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,65 (d, J=7,35 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,59 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,92 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 13,72 (s, 1H).
Ejemplo 11
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 15
Ejemplo 11A
1-(3-fluorobencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 3-fluorobencilo por bromuro de n-butilo (0,382 g, 76%). EM (DCI) m/z 273 (M+H)+.
Ejemplo 11B 20
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(3-fluorobencil)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 11A por el producto del Ejemplo 1B (0,040 g, 37%). EM (ESI-) m/z 449 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,08 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=7,72, 4,41 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,56 (td, J=7,91, 1,47 Hz, 25 1H), 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,79 (s, 1H).
Ejemplo 12
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 12A
1-(3-metilbutil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 30
Una suspensión de hidruro de sodio (95%, 0,048 g, 2,0 mmoles) en dimetilacetamida (2 mL) a 20°C en nitrógeno se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 1A (0,3 g, 1,83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1/2 hora después se trató con 1-bromo-3-metilbutano (0,3 g, 2,0 mmoles) y se agitó durante 16 horas adicionales. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en 35 columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo (3:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,218 g, 51%). EM (ESI-) m/z 233 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 4,14 (t, J=7,72 Hz, 2H), 7,37 (dd, J=7,91, 4,96 Hz, 1H), 8,38 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,78 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 12B 40
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
A una solución del producto del Ejemplo 12A (0,216 g, 0,92 mmoles) y el producto del Ejemplo 1C (0,247 g, 0,922 mmoles) en THF anhidro (7,5 mL) en nitrógeno a 20°C se le añadió hidruro de sodio (95%, 0,089 g, 3,7 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 20°C, y se añadió gota a gota ácido acético glacial (2,4 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a 25°C, y se diluyó con ácido clorhídrico acuoso (0,5 45 M, 35 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexanos y acetato de etilo
(3:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,031 g, 20%). EM (ESI-) m/z 411 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM ESI-) m/z 411 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 4,30 (t, J=7,72 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,37 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=4,78, 2,21 Hz, 1H), 15,94 (s, 1H). 5
Ejemplo 13
1-(ciclobutilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 13A
1-(ciclobutilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromometil-10 ciclobutano por bromuro de n-butilo (0,255 g, 60%). EM (DCI) m/z 233 (M+H)+.
Ejemplo 13B
1-(ciclobutilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 13A por el producto del Ejemplo 1B (0,120 g, 52%). EM (ESI-) m/z 409 (M-H)-. La sal de sodio del 15 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,83 (m, 6H), 2,79 (m, 1H), 4,38 (d, J=6,99 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,54 Hz, 2H), 7,55 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,51 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,92 (s, 1H).
Ejemplo 14
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(5-metil-2-tienil)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 20
Ejemplo 14A
1-[(5-metil-2-tienil)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-bromometil-5-metiltiofeno por bromuro de n-butilo (0,181 g, 54%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,36 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,98 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,82 (dd, J=4,78, 1,84 25 Hz, 1H).
Ejemplo 14B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(5-metil-2-tienil)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 14A por el producto del Ejemplo 1B (0,172 g, 58%). EM (ESI-) m/z 451 (M-H)-. La sal de sodio del 30 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,88 (d, J=3,31 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,56 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,38 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,56 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,81 (s, 1H).
Ejemplo 15
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 35
Ejemplo 15A
1-bencil-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,393 g, 51%). EM (DCI) m/z 255 (M+H)+.
Ejemplo 15B 40
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 15A por el producto del Ejemplo 1B (0,217 g, 62%). EM (ESI-) m/z 431 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (d, J=4,41 Hz, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,56 (td, J=7,91, 1,47 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 45 1H), 8,41 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,78, 2,21 Hz, 1H), 15,84 (s, 1H).
Ejemplo 16
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(5-metil-3-piridinil)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 16A
1-[(5-metil-3-piridinil)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 3-clorometil-5-5 metilpiridina por bromuro de n-butilo (0,080 g, 24%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,40 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,63 (s ancho, 1H), 8,30 (s ancho, 1H), 8,43 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,46 (s ancho, 1H), 8,73 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 16B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(5-metil-3-piridinil)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 10
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 16A por el producto del Ejemplo 1B (0,013 g, 13%). EM (ESI-) m/z 446 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 7,18 dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,47 Hz, 1H), 8,36 (d, J=1,47 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,51 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,80 15 (s, 1H).
Ejemplo 17
1-[(2-cloro-4-piridinil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 17A
1-[(2-cloro-4-piridinil)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 4-bromometil-2-cloropiridina por bromuro de n-butilo (0,219 g, 62%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,37 (s, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,34 (dd, J=4,60, 2,39 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,68 (m, 1H).
Ejemplo 17B
1-[(2-cloro-4-piridinil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrox-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 17A por el producto del Ejemplo 1B (0,255 g, 73%). EM (ESI-) m/z 466/468 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,56 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,27 (d, J=5,15 Hz, 1H), 8,46 (m, 2H), 15,72 (s, 1H). 30
Ejemplo 18
1-[(5-bromo-3-piridinil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi 1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 18A
(5-bromo-3-piridinil)metilimidodicarbonato de di-terc-butilo
Una solución de hidrocloruro de 5-bromo-3-clorometilpiridinio (716 mg, 4,189 mmoles) en DMF anhidra (15 mL) 35 en nitrógeno a 0°C se trató con trietilamina (0,65 mL, 4,61 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (273 mg, 0,838 mmoles), y di-terc-butil-imidodicarbonato de potasio (1,284 g, 5,027 mmoles). La reacción se calentó a 50°C-55°C durante 3,5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 mL), y se lavó con agua (2x50 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna 40 instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo al 6%/diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,980 g, 60%). EM (ESI+) m/z 387/389 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 1,49 (s, 18H), 4,75 (s, 2H), 7,83 (t, J=2,02 Hz, 1H), 8,50 (d, J=1,84 Hz, 1H), 8,58 (d, J=2,21 Hz, 1H).
Ejemplo 18B
(5-bromo-3-piridinil)metilamina 45
El producto del Ejemplo 18A (0,98 g, 2,53 mmoles) se trató con ácido trifluoroacético y diclorometano (1:1 v/v, 20 mL) durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el aceite
resultante se capturó con benceno/diclorometano (3 times) para producir un sólido ceroso. La sal se disolvió en metanol anhidro (20 mL) y se agitó con resina Amberlite IRA-400(OH) (10 g) durante 2 hrs. La resina se eliminó mediante filtración a vacío y se lavó cuidadosamente con metanol seco. El producto filtrado se concentró mediante evaporación rotatoria para producir el compuesto del título (0,415 g, 88%). EM (DCI/NH3) m/z 187/189 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,73 (s, 2H), 8,02 (t, J=2,02 Hz, 1H), 8,50 (d, J=1,47 Hz, 1H), 8,53 (d, J=2,21 Hz, 1H). 5
Ejemplo 18C
2-{[(5-bromo-3-piridinil)metil]amino}nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo el producto del Ejemplo 18B por 2-etilbutilamina (0,116 g, 68%). EM (DCI/NH3) m/z 336/338 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (t, J=6,99 Hz, 3H), 4,31 (c, J=7,23 Hz, 2H), 4,71 (d, J=5,88 Hz, 2H), 6,67 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,97 (t, 10 J=2,02 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 8,45 (t, J=6,07 Hz, 1H), 8,55 (m, 2H).
Ejemplo 18D
1-[(5-bromo-3-piridinil)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 18C por el producto del Ejemplo 3A y purificando mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel 15 de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10%/diclorometano (0,057 g, 51%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,38 (s, 2H), 7,41 (dd, J=7,72, 5,15 Hz, 1H), 8,10 (t, J=2,02 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,60 (d, J=2,21 Hz, 1H), 8,66 (d, J=1,84 Hz, 1H), 8,72 (dd, J=5,15, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 18E
1-[(5-bromo-3-piridinil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 18D por el producto del Ejemplo 1B (0,037 g, 43%). EM (ESI-) m/z 510/512 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (s, 2H), 7,20 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,56 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,35 Hz, 1H), 7,89 (s ancho, 1H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,52 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 8,55 (s ancho, 2H), 15,73 (s, 1H). 25
Ejemplo 19
1-(ciclohexilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 19A
1-(ciclohexilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 30 (bromometil)ciclohexano por bromuro de n-butilo (0,05 g, 11%).
Ejemplo 19B
1-(ciclohexilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo ID sustituyendo el producto del Ejemplo 19A por el producto del Ejemplo 1B (0,025 g, 30%). EM (ESI-) m/z 437 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto 35 del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 437 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6/TFA) δ 0,99 (m, 5H), 1,50 (m, 5H), 1,87 (m, 1H), 4,32 (d, J=7,35 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,66 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 20
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(2S)-2-metilbutil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 40
Ejemplo 20A
2-{[(2S)-2-metilbutil]amino}nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo (S)-(-)-2-metilbutilamina por 2-etilbutilamina (1,6 g, 77%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 (t, J=7,23, 3H), 0,91 (d, J=6,62 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,31 (t, J=6,99 Hz, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,29 (c, J=7,23 Hz, 2H), 6,59 45 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,01 (t, J=5,52 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H).
Ejemplo 20B
1-[(2S)-2-metilbutil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 20A por el producto del Ejemplo 3A (0,400 g, 68%). EM (DCI) m/z 252 (M+NH4)+.
Ejemplo 20C 5
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(2S)-2-metilbutil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 20B por el producto del Ejemplo 1B (0,116 g, 43%). EM (ESI-) m/z 411 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo ID. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (d, J=6,99 Hz, 3H), 0,87 (t, J=7,54 Hz, 3H), 1,15 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 4,20 (d, J=7,35 Hz, 2H), 7,12 (dd, 10 J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,37 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,51 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,95 (s, 1H).
Ejemplo 21
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(4-metilbencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 21A 15
1-(4-metilbencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 4-metilbencilo por bromuro de n-butilo (0,402 g, 82%). EM (DCI) m/z 269 (M+H)+.
Ejemplo 21B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(4-metilbencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 21A por el producto del Ejemplo 1B (0,099 g, 60%). EM (ESI-) m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,04 (d, J=7,72 Hz, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,29 (t, J=7,35 Hz, 2H), 7,55 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,67 (d; J=7,72 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,85 (s, 1H). 25
Ejemplo 22
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(5-nitro-2-furil)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 22A
1-[(5-nitro-2-furil)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-bromometil-30 5-nitrofurano por bromuro de n-butilo (0,120 g, 34%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,45 (s, 2H), 6,90 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=7,72, 5,15 Hz, 1H), 7,65 (d; J=3,68 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,77 (m, 1H).
Ejemplo 22B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(5-nitro-2-furil)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 35 del Ejemplo 21A por el producto del Ejemplo 1B (0,040 g, 21%). EM (DCI/NH3) m/z 468 (M+H)+. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,60 (s, 2H), 6,54 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,58 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,68 (s, 1H).
Ejemplo 23 40
1-(1-benzotien-2-ilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 23A
1-(1-benzotien-2-ilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-clorometil-benzo[b]tiofeno por bromuro de n-butilo (0,160 g, 42%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,58 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,44 45
(dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,44 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,83 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 23B
1-(1-benzotien-2-ilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 5 del Ejemplo 23A por el producto del Ejemplo 1B (0,148 g, 60%). EM (ESI-) m/z 487 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo ID. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,74 (s, 2H), 7,20 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,68 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,82 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,77 (s, 1H).
Ejemplo 24 10
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metoxibencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 24A
1-(3-metoxibencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 3-metoxibencilo por bromuro de n-butilo (0,446 g, 86%). EM (DCI) m/z 285 (M+H)+. 15
Ejemplo 24B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metoxibencil)-18-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 24A por el producto del Ejemplo 1B (0,086 g, 53%). EM (ESI-) m/z 461 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,69 20 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 6,75 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (td, J=8,46, 1,84 Hz, 2H), 7,56 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,82 (s, 1H).
Ejemplo 25
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-yodobencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 25A 25
1-(3-yodobencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 3-yodobencilo por bromuro de n-butilo (0,614 g, 88%). EM (DCI) m/z 381 (M+H)+.
Ejemplo 25B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-yodobencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 25A por el producto del Ejemplo 1B (0,176 g, 60%). EM (ESI-) m/z 557 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,47 (s, 2H), 7,07 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,79 (s, 1H). 35
Ejemplo 26
1-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 26A
1-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 4-clorometil-40 3,5-dimetilisoxazol por bromuro de n-butilo (0,199 g, 60%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,40 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,80 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 26B
1-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 26A por el producto del Ejemplo 1B (0,187 g, 63%). EM (DCI/NH3) m/z 452 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,51 (dd, J=7,90, 4,60 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,17 Hz, 1H), 7,64 (d, 5 J=7,72 Hz, 1H), 7,77 (t, J=7,17 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=7,90, 1,66 Hz, 1H), 8,88 (dd, J=4,60, 1,66 Hz, 1H), 13,95 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 7,17 (dd, J=7,73, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,56 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,78 (s, 1H). 10
Ejemplos 27
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[2-(3-tienil)etil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 27A
1-[2-(3-tienil)etil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 3-(2-15 bromoetil)tiofeno por bromuro de n-butilo (0,156 g, 46%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,98 (t, 2H), 4,36 (t, 2H), 7,07 (d, J=5,15 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,39 (dd, J=7,72, 5,15 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,78 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 27B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[2-(3-tienil)etil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 27A por el producto del Ejemplo 1B (0,123 g, 48%). EM (ESI-) m/z 451 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 (t, J=7,90 Hz, 2H), 4,51 (t, J=7,90 Hz, 2H), 7,10 (d, J=4,78 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,49 (dd, J=4,78, 2,94 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,68 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=4,78, 1,84 25 Hz, 1H), 15,89 (s, 1H).
Ejemplo 28
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(4-piridinilmetil)-1-8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 28A
1-(4-piridinilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 4-(clorometil)piridina por bromuro de n-butilo (0,089 g, 29%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,37 (s, 2H), 7,41 (m, 3H), 8,45 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,69 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 28B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(4-piridinilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 28A por el producto del Ejemplo 1B (0,034 g, 19%). EM (DCI/NH3) m/z 434 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,83 (s, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,60 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,69 (d, J=6,25 Hz, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,91 (d, J=6,99 Hz, 1H), 8,62 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,68 (d, J=6,25 Hz, 2H), 8,75 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 13,98 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-40 d6) δ 5,56 (s, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,45 (m, 3H), 8,50 (dd, J=4,78, 1,83 Hz, 1H), 15,54 (s, 1H).
Ejemplo 29
1-(4-bromobencil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 29A 45
1-(4-bromobencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 4-
bromobencilo bromuro por bromuro de n-butilo (1,460 g, 72%). EM (DCI) m/z 333 (M+H)+.
Ejemplo 29B
1-(4-bromobencil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 29A por el producto del Ejemplo 1B (0,060 g, 59%). EM (ESI-) m/z 509 (M-H)-. La sal de sodio del 5 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,47 (s, 2H), 7,16 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,27 (t, J=7,72 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,56 (td, J=7,72,1,47 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,80 (s, 1H).
Ejemplo 30 10
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-neopentil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 30A
2-(neopentilamino)nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo 2,2-dimetilpropilamina por 2-etilbutilamina (0,407 g, 57%). EM (ESI+) 237 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 1,02 (s, 9H), 15 1,38 (t, J=7,17 Hz, 3H), 3,36 (d, J=5,52 Hz, 2H), 4,33 (c, J=7,35 Hz, 2H), 6,48 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (dd, J=4,78, 2,21 Hz, 1H).
Ejemplo 30B
1-neopentil-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto 20 del Ejemplo 30A por el producto del Ejemplo 3A (0,182 g, 89%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 1,12 (s, 9H), 4,28 (s, 2H), 7,25 (dd, J=6,99, 4,04 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1H), 8,69 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 30C
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-neopentil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 25 del Ejemplo 30B por el producto del Ejemplo 1B (0,070 g, 22%). EM (ESI+) m/z 413 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (s, 9H), 4,52 (s, 2H), 7,49 (dd, J=8,09, 4,41 Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,94 (d, J=6,99 Hz, 1H), 8,57 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,85 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1H), 14,11 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI+) m/z 413 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (s, 9H), 4,34 (s, 2H), 7,11 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 30 7,66 (m, 1H), 8,36 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,95 (s, 1H).
Ejemplo 31
1-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]hept-2-il]metil}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 31 A 35
2-({[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]hept-2-il]metil}amino)nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo (-)-cis-mirtanilamina por 2-etilbutilamina (0,604 g, 40%). EM (ESI+) m/z 303 (M+H)+.
Ejemplo 31B
1-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]hept-2-il]metil}-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 31A por el producto del Ejemplo 3A (0,570 g, 95%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, J=9,56 Hz, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,87 (m, 5H), 2,26 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 4,04 (dd, J=13,05, 6,07 Hz, 1H), 4,28 (dd, J=13,24, 9,19 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,38 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,76 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H). 45
Ejemplo 31C
1-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]hept-2-il]metil}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 31B por el producto del Ejemplo 1B (0,050 g, 21%). EM (ESI-) m/z 477 (M-H)-. La sal de sodio del 5 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, J=9,56 Hz, 1H), 1,15 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,80 (m, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 7,12 (dd, J=7,54, 4,60 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,67 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,95 (s, 1H).
Ejemplo 32 10
3-{[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
Ejemplo 32A
3-[(2,4-dioxo-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-1(4H)-il)metil]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 3-cianobencilo por bromuro de n-butilo (0,363 g, 71%). EM (DCI) m/z 280 (M+H)+. 15
Ejemplo 32B
3-{[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metilo benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 32A por el producto del Ejemplo 1B (0,024 g, 22%). EM (ESI-) m/z 456 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,54 20 (s, 2H), 7,18 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (t, 7=7,72 Hz, 1H), 7,56 (td, J=7,91, 1,47 Hz, 2H), 7,68 (m, 3H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,77 (s, 1H).
Ejemplo 33
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-piridinilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 33A 25
1-(3-piridinilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 3-(bromometil)piridina por bromuro de n-butilo (0,153 g, 49%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,38 (s, 2H), 7,34 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,47 (dd, J=4,78, 1,10 Hz, 1H), 8,66 (d, J=1,84 Hz, 1H), 8,74 (dd, J=5,15, 1,84 Hz, 1H). 30
Ejemplo 33B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-piridinilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 33A por el producto del Ejemplo 1B (0,098 g, 41%). EM (DCI/NH3) m/z 434 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,72 (s, 2H), 7,41 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,84 (d, 35 J=7,72 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,50 (d, J=4,04 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=7,73, 1,84 Hz, 1H), 8,67, (s, 1H), 8,80 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 14,15 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,53 (s, 2H), 7,18 (dd, J=7,72, 4,41 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,40 (m, 2H), 8,51 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 8,57 (d, J=1,47 Hz, 1H), 15,78 (s, 1H).
Ejemplo 34 40
1-(1-adamantilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 34A
ácido 2-[(1-adamantilmetil)amino]nicotínico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo ácido 2-cloronicotínico por 2-cloronicotinato de etilo y 1-adamantanometilamina por 2-etilbutilamina (0,185 g, 79%). EM (ESI+) 45 m/z 287,1 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ1,74 (m, 12H), 2,00 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 6,60 (dd, J=7,35, 5,52 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=5,33, 2,02 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=7,35, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 34B
1-(1-adamantilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 34A por el producto del Ejemplo 3A (0,025 g, 20%). NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,74 (m, 12H), 2,04 (s, 3H), 3,65 (d, J=5,88 Hz, 2H), 6,91 (dd, J=7,72, 5,52 Hz, 1H), 8,51 (d, J=4,78 Hz, 1H), 8,77 (d, J=7,72 Hz, 1H). 5
Ejemplo 34C
1-(1-adamantilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 34B por el producto del Ejemplo 1B (0,018 g, 47%). EM (ESI+) m/z 491,1 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (s, 12H), 1,90 (m, 3H), 4,41 (s ancho, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,56 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,77 (m, 10 1H), 7,94 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,85 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI+) m/z 491,1 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ1,56 (m, 12H), 1,87 (s, 3H), 4,21 (s ancho, 2H), 7,10 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,66 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 8,35 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,97 (s ancho, 1H). 15
Ejemplo 35
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)bencil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 35A
1-[3-(trifluorometil)bencil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 3-20 (trifluorometil)bencilo por bromuro de n-butilo (0,250 g, 42%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,43 (s, 2H), 7,40 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,73 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,43 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,72 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 35B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[3-(trifluorometil)bencil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 35A por el producto del Ejemplo 1B (0,22 g, 57%). EM (ESI-) m/z 499 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,77 (s, 2H), 7,54 (m, 6H), 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,92 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,61 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,83 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1H), 13,91 (s ancho, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 499 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,58 (s, 2H), 7,18 (dd, 30 J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,66 (m, 2H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H),15,78 (m, 1H).
Ejemplo 36
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 36A 35
1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-metil-5-clorometiltiazol por bromuro de n-butilo (0,300 g, 54%).
Ejemplo 36B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 36A por el producto del Ejemplo 1B (0,123 g, 25%). EM (ESI-) m/z 452 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,52 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,76 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,57 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,90 (d, J=4,04 Hz, 1H), 13,92 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 45
Ejemplo 37
1-(2-ciclohexiletil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 37A
1-(2-ciclohexiletil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 1-bromo-2-5 ciclohexiletano por bromuro de n-butilo (0,196 g, 39%).
Ejemplo 37B
1-(2-ciclohexiletil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 37A por el producto del Ejemplo 1B (0,030 g, 18% después de la purificación en columna). EM (ESI-) m/z 10 451 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 451 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6/TFA) δ 0,78 (m, 2H), 0,98 (m, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,40 (m, 5H), 1,59 (d, J=12,50 Hz, 2H), 4,33 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,47 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,57 (dd, J=4,78, 1,47 Hz, 1H).
Ejemplo 38 15
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 38A
1-(4-metoxibencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo cloruro de 4-metoxibencilo por bromuro de n-butilo (0,364 g, 70%). EM (DCI) m/z 285 (M+H)+. 20
Ejemplo 38B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 38A por el producto del Ejemplo 1B (0,098 g, 51%). EM (ESI-) m/z 461 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,68 25 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,80 (dt, J=8,82, 2,21 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,55 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,86 (s, 1H).
Ejemplo 39
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(2-metilbencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 39A 30
1-(2-metilbencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 2-metilbencilo por bromuro de n-butilo (0,353 g, 72%). EM (DCI) m/z 269 (M+H)+.
Ejemplo 39B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(2-metilbencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 39A por el producto del Ejemplo 1B (0,165 g, 62%). EM (ESI-) m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,59 (d, J=7,35 Hz, 1H), 6,96 (t, J=7,17 Hz, 1H), 7,06 (t, J=6,80 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,29 (t, J=7,54 Hz, 2H), 7,56 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,43 (d, J=6,25 Hz, 2H), 15,84 (s, 1H). 40
Ejemplo 40
1-(ciclopropilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 40A
1-(ciclopropilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 5 (bromometil)ciclopropano por bromuro de n-butilo (0,278 g, 70%). EM (APCI+) m/z 219 (M+H). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,46 (m, 4H), 1,27 (m, 1H), 4,04 (d, J=6,99 Hz, 2H), 7,39 (dd, J=7,91, 4,96 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,78 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 40B
1-(ciclopropilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 10
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 40A por el producto del Ejemplo 1B (0,06 g, 20% después de la purificación en columna). EM (ESI-) m/z 395 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 395 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,40 (m, 4H), 1,32 (m, 1H), 4,19 (d, J=6,99 Hz, 2H), 7,14 (dd, J=7,54, 4,60 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,55 (t, J=7,35 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,72, 1,10 Hz, 1H), 8,38 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 15 1H), 8,52 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,93 (s, 1H).
Ejemplo 41
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(13-tiazol-4-ilmetil)-18-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 41A
1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 4-(clorometil)tiazol por bromuro de n-butilo (0,049 g, 15%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,48 (s, 2H), 7,40 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,45 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,72 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 9,06 (d, J=2,21 Hz, 1H).
Ejemplo 41B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 41A por el producto del Ejemplo 1B (0,046 g, 59%). EM (ESI-) m/z 438 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,65 (s, 2H), 7,04 (d, J=2,21 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,66 (d, J=7,35 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=4,78, 2,20 Hz, 1H), 8,98 (d, J=1,84 Hz, 1H), 15,85 (s, 1H). 30
Ejemplo 42
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(5-fenil-2-tienil)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 4B (100 mg, 0,193 mmoles), ácido fenilborónico (49 mg, 0,387 mmoles), Na2CO3 acuoso 2 M (0,45 mL), etanol absoluto (0,5 mL), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (14 mg, 0,012 mmoles) en DMF purgada con N2 (2 mL) se calentó a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió a 0°C, se diluyó con H2O (15 mL), se ajustó a pH 3 con 35 HCl 1N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los extractos combinados se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo al 3%/diclorometano para producir el compuesto del título (0,039 g, 40%). EM
(ESI-) m/z 513 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 40 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,64 (s, 2H), 7,12 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,57 (m, 3H), 7,68 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,60 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,80 (s, 1H).
Ejemplo 43
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(4-metil-3-pentenil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 43A
1-(4-metil-3-pentenil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 5-bromo-2-5 metil-2-penteno por bromuro de n-butilo (0,157 g, 35%). EM (DCI+) m/z 247 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 5,18 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=7,72, 5,15 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,79 (dd, J=5,15, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 43B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(4-metil-3-pentenil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 10
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 43A por el producto del Ejemplo 1B (0,030 g, 20% después de la recristalización). EM (ESI-) m/z 423
(M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 423 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 7,14 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,55 (t, J=7,35 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,37 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 15 8,53 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,92 (s, 1H).
Ejemplo 44
4-{[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
Ejemplo 44A
4-[(2,4-dioxo-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-1(4H)-il)metil]benzonitrilo 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 4-cianobencilo por bromuro de n-butilo (1,02 g, 60%). EM (DCI) m/z 280 (M+H)+.
Ejemplo 44B
4-{[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 25 del Ejemplo 44A por el producto del Ejemplo 1B (0,197 g, 60%). EM (ESI-) m/z 456 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,58 (s, 2H), 7,18 (dd, J=7,54, 4,60 Hz, 1H), 7,29 (td, J=8,46, 1,84 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,56 (td, J=7,81, 1,65 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,46 Hz, 2H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,77 (s, 1H). 30
Ejemplo 45
1-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 45A
2-{[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]amino}nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo 2-(1-35 ciclohexenil)etilamina por 2-etilbutilamina (2,2 g, 80%). EM (DCI) m/z 275 (M+H)+.
Ejemplo 45B
1-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 45A por el producto del Ejemplo 3A (0,493 g, 91%). EM (DCI) m/z 290 (M+NH4)+. 40
Ejemplo 45C
1-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 45B por el producto del Ejemplo 1B (0,048 g, 14%). EM (ESI-) m/z 449 (M-H)-. La sal de sodio del
compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,18 (t, J=7,54 Hz, 2H), 4,36 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 7,13 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,55 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 8,37 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1H), 8,52 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,91 (s, 1H).
Ejemplo 46 5
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 46A
1-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 4-clorometil-2-metiltiazol por bromuro de n-butilo (0,087 g, 26%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (s, 3H), 5,37 (d, J=1,47 Hz, 2H), 10 7,39 (s, 1H), 7,40 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,72 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 46B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 46A por el producto del Ejemplo 1B (0,078 g, 56%). EM (DCI/NH3) m/z 454 (M+H)+. La sal de sodio del 15 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,16 (dd, J=7,73, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,47 (dd, J=4,78, 2,21 Hz, 1H), 15,85 (s, 1H).
Ejemplo 47
2-{[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo 20
Ejemplo 47A
2-[(2,4-dioxo-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-1(4H)-il)metil]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 2-cianobencilo por bromuro de n-butilo (0,332 g, 65%). EM (DCI) m/z 280 (M+H)+.
Ejemplo 47B 25
2-{[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 47A por el producto del Ejemplo 1B (0,183 g, 66%). EM (ESI-) m/z 456 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,68 (s, 2H), 7,00 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=7,35, 4,78 Hz, 1H), 7,30 (t, J=8,09 Hz, 2H), 7,39 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,56 (t, 30 J=7,85 Hz, 2H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,44 (m, 2H), 15,75 (s, 1H).
Ejemplo 48
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 48A
1-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 3-clorometil-5-metilisoxazol por bromuro de n-butilo (0,047 g, 15%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,26 (d, J=1,10 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,75 (dd, J=5,15, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 48B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(5-metil-3-isoxazolil)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 48A por el producto del Ejemplo 1B (0,051 g, 67%). EM (ESI-) m/z 436 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 7,18 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,56 (t, J=8,09 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=4,78, 2,21 Hz, 1H), 15,76 (s, 1H). 45
Ejemplo 49
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(1-naftilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 49A
1-(2-naftilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 1-5 (bromometil)naftaleno por bromuro de n-butilo (0,391 g, 71%). EM (DCI) m/z 305 (M+H)+.
Ejemplo 49B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(1-naftilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 49A por el producto del Ejemplo 1B (0,087 g, 60%). EM (ESI-) m/z 481 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-10 d6) δ 5,88 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,54 (t, J=7,72 Hz, 3H), 7,65 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,81 (dd, J=6,07, 3,49 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,93 (d, J=7,35 Hz, 1H), 8,63 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,83 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 14,04 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,69 (s, 2H), 7,16 (dd, J=7,54, 4,60 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,72 Hz, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,49 (dd, J=8,64, 1,65 Hz, 1H), 7,56 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,35 Hz, 2H), 7,83 (m, 3H), 8,42 (dd, J=7,54, 2,02 15 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,86 (s, 1H).
Ejemplo 50
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(2-piridinilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 50A
1-(2-piridinilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3-d]oxazino-2,4(1H)-diona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-(bromometil)piridina por bromuro de n-butilo (0,060 g, 19%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,45 (s, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,39 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,46 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,68 (dd, J=4,78, 1,47 Hz, 1H).
Ejemplo 50B 25
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-hidroxi-1-(2-piridinilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 50A por el producto del Ejemplo 1B (0,072 g, 72%). EM (ESI-) m/z 432 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,62 (s, 2H), 6,97 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 8,44 (d, J=6,62 Hz, 3H), 15,71 (s, 1H). 30
Ejemplo 51
1-(4-terc-butilbencil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 51A
1-(4-terc-butilbencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de 4-35 (terc-butil)bencilo por bromuro de n-butilo (0,410 g, 72%). EM (DCI) m/z 311 (M+H)+.
Ejemplo 51B
1-(4-terc-butilbencil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 51A por el producto del Ejemplo 1B (0,109 g, 70%). EM (ESI-) m/z 487 (M-H)-. La sal de sodio del 40 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 5,49 (s, 2H), 7,16 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 7,55 (td, J=7,91, 1,47 Hz, 1H), 7,66 (d, J=6,25 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,84 (s, 1H).
Ejemplo 52
[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]acetato de etilo
Ejemplo 52A
(2,4-dioxo-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-1(4H)-il)acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromoacetato 5 de etilo por bromuro de n-butilo (0,174 g, 43%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (t, J=7,17 Hz, 3H), 4,18 (c, J=7,11 Hz, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,45 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,47 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,77 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 52B
[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 10 del Ejemplo 52A por el producto del Ejemplo 1B (0,200 g, 52%). EM (ESI-) m/z 427 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6/CF3COOD) δ 1,26 (t, J=6,99 Hz, 3H), 4,22 (c, J=7,11 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,44 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,63 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,79 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 53
ácido [3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4- 15
hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]acético
A una suspensión del producto del Ejemplo 52B en THF:metanol 1:1 (6 mL) se le añadió hidróxido de litio acuoso 0,5 N (6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se ajustó a pH 3 con HCl 1,0 N, y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (0,133 g, 86%). EM (ESI-) m/z 399 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,16 (s, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,77 (t, J=7,72 Hz, 1H), 20 7,92 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,60 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,84 (dd, J=4,60; 1,65 Hz, 1H), 13,11 (s ancho, 1H), 13,79 (s ancho, 1H).
Ejemplo 54
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-fenoxibencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 54A 25
1-(3-fenoxibencil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo cloruro de 3-fenoxibencilo por bromuro de n-butilo (0,190 g, 31%). EM (DCI) m/z 347 (M+H)+.
Ejemplo 54B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-fenoxibencil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 54A por el producto del Ejemplo 1B (0,063 g, 52%). EM (ESI-) m/z 523 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,51 (s, 2H), 6,77 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,99 (t, J=8,46 Hz, 2H), 7,10 (t, J=7,35 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,57 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,94 Hz, 1H), 15,74 35 (s, 1H).
Ejemplo 55
1-alil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 55A
1-alil-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de alilo por bromuro de n-butilo (5,12 g, 82%). EM (DCI/NH3) m/z 205 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,75 (m, 2H), 5,14 (dd, J=10,66, 1,47 Hz, 1H), 5,27 (dd, J=17,28, 1,47 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 7,39 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1H), 8,75 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 55B
1-alil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 55A por el producto del Ejemplo 1B (1,4 g, 34,5%). EM (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,03 (m, 1H), 5,11-5,15 (m, 3H), 5,93-6,07 (m, 1H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,65-7,72 (m, J=8,46 Hz, 1H), 7,73-7,80 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,35 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,85 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1H). 5
Ejemplo 56
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(2-naftilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 56A
1-(2-naftilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-10 (bromometil)naftaleno por bromuro de n-butilo (0,417 g, 75%). EM (DCI) m/z 305 (M+H)+.
Ejemplo 56B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(2-naftilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 56A por el producto del Ejemplo 1B (0,022 g, 42%). EM (ESI-) m/z 481 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-15 d6) δ 6,18 (s, 2H), 6,83 (d, J=6,62 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,53 (t, J=7,54 Hz, 2H), 7,68 (m, 4H), 7,81 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,35 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,32 (d, J=8,46 Hz, 1H), 8,66 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,74 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 14,04 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,00 (s, 2H), 6,76 (d, J=6,25 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=7,54, 4,96 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,63 (m, 4H), 7,75 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,97 (d, J=6,99 Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,46 Hz, 1H), 8,40 (d, J=3,68 Hz, 20 1H), 8,47 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 15,78 (s, 1H).
Ejemplo 57
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(1R)-1-feniletil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 57A
2-{[(1R)-1-feniletil]amino}nicotinato de etilo 25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo (R)-(+)-α-metilbencilamina por 2-etilbutilamina (2,23 g, 82%). EM (DCI) m/z 271 (M+H)+.
Ejemplo 57B
1-[(1R)-1-feniletil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto 30 del Ejemplo 57A por el producto del Ejemplo 3A (0,250 g, 62%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,86 (d, J=6,99 Hz, 3H), 6,65 (c, J=6,99 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 8,43 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,73 (dd, J=4,96, 2,02 Hz, 1H).
Ejemplo 57C
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(1R)-1-feniletil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 35 del Ejemplo 57B por el producto del Ejemplo 1B (0,080 g, 36%). EM (ESI-) m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 (d, J=7,35 Hz, 3H), 6,87 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,40 (d, J=6,25 Hz, 2H), 15,92 (s, 1H).
Ejemplo 58 40
1-[(5-terc-butil-2-tienil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 58A
1-[(5-terc-butil-tienil)metil]-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-bromometil-
5-terc-butiltiofeno por bromuro de n-butilo (0,098 g, 25%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 5,39 (s, 2H), 6,71 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,00 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 8,83 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 58B
1-[(5-terc-butil-2-tienil)metil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 58A por el producto del Ejemplo 1B (0,082 g, 54%). EM (ESI-) m/z 493 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (s, 9H), 5,55 (s, 2H), 6,63 (d, J=3,31 Hz, 1H), 6,89 (d, J=3,31 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,57 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,83 (s, 1H). 10
Ejemplo 59
1-(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 59A
1-(1,1'-bifenil-4-bifenil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 4-fenilbencilo 15 cloruro por bromuro de n-butilo (0,119 g, 20%). EM (DCI) m/z 331 (M+H)+.
Ejemplo 59B
1-(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 59A por el producto del Ejemplo 1B (0,061 g, 50%). EM (ESI-) m/z 507 (M-H)-. La sal de sodio del 20 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,57 (s, 2H), 7,17 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,42 (t, J=7,54 Hz, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,84 (s, 1H).
Ejemplo 60
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[2-(1H-indol-3-il)etil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 25
Ejemplo 60A
2-{[2-(1H-indol-3-il)etil]amino}nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo triptamina por 2-etilbutilamina (1,24 g, 80%). EM (DCI) m/z 310 (M+H)+.
Ejemplo 60B 30
1-[2-(1H-indol-3-il)etil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 60A por el producto del Ejemplo 3A (0,164 g, 53%): EM (DCI) m/z 325 (M+NH4)+.
Ejemplo 60C
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[2-(1H-indol-3-il)etil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 60B por el producto del Ejemplo 1B (0,140 g, 54%). EM (ESI-) m/z 484 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,09 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,27 (d, J=2,57 Hz, 1H), 7,36 (d, J=6,99 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,94 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,60 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,95 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H). 40
Ejemplo 61
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(6-etoxi-2-piridinil)metil]-4-hidroxi_ 1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 61A
1-[(6-cloro-2-piridinil)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-bromometil-5 6-cloropiridina por bromuro de n-butilo (0,159 g, 45%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,40 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,49 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,80 (t, J=7,72 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,68 (dd, J=5,15, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 61B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(6-etoxi-2-piridinil)metil]-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 10 del Ejemplo 61A por el producto del Ejemplo 1B (0,109 g, 42%). EM (ESI-) m/z 476 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1:19 (t, J=6,99 Hz, 3H), 4,17 (c, J=6,99 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,45 (d, J=7,35 Hz, 1H), 6,54 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,29 (t, J=7,72 Hz, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,42 (m, 2H), 15,83 (s, 1H).
Ejemplo 62 15
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 62A
2-(bencilamino)-6-metilnicotinato de fenilmetanaminio
El compuesto del título se preparó en forma de una sal de bencilamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo ácido 2-cloro-6-metil-nicotínico por éster etílico de ácido 2-cloro-nicotínico y bencilamina por 2-20 etilbutilamina (0,480 g, 46%). EM (ESI+) m/z 243,03 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 2,35 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,73 (s ancho, 3H), 6,16 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,17 (m, 10H), 7,76 (d, J=7,35 Hz, 1H), 8,66 (s ancho, 1H).
Ejemplo 62B
1-bencil-7-metil-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto 25 del Ejemplo 62A por el producto del Ejemplo 3A (0,150 g, 50%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 2,66 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 7,10 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,55 (dd, J=7,54, 1,65 Hz, 2H), 8,26 (d, J=8,09 Hz, 1H).
Ejemplo 62C
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-metil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 30 del Ejemplo 62B por el producto del Ejemplo 1B (0,.53 g, 51%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (s, 3H), 5,69 (s, 2H), 7,30 (m, 6H), 7,53 (m, 1H), 7,64 (m, J=7,35 Hz, 1H), 7,74 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,82 Hz, 1H), 8,46 (d, J=8,46 Hz, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI+) m/z 447,0 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,48 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 7,25 (m, 7H), 7,54 (m, 1H), 7,66 (d, J=6,25 Hz, 1H), 8,28 (d, J=7,72 Hz, 1H), 15,95 (s, 1H). 35
Ejemplo 63
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 63A
1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-bromometil-40 6-metilpiridina por bromuro de n-butilo (0,088 g, 27%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,42 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,19 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,58 (t, J=7,72 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,67 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 63B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(6-metil-2-piridinil)metil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 45
del Ejemplo 63A por el producto del Ejemplo 1B (0,081 g, 40%). EM (ESI-) m/z 446 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,57 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,35 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=7,17, 4,96 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,72 Hz, 2H), 7,47 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,43 (m, 2H), 15,82 (s, 1H).
Ejemplo 64 5
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(1-etilpropil)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 64A
2-[(1-etilpropil)amino]nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo 2-etil-propilamina por 2-etilbutilamina (1,45 g, 88%). EM (ESI+) 237,1 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 0,93 (t, J=7,35 Hz, 10 6M, 1,38 (t, J=7,17 Hz, 3H), 1,60 (m, 4H), 4,17 (m, 1H), 4,32 (c, J=7,11 Hz, 2H), 6,45 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,89 (d ancho, J=8,09 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=4,78, 2,21 Hz, 1H).
Ejemplo 64B
1-(1-etilpropil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto 15 del Ejemplo 64A por el producto del Ejemplo 3A (0,120 g, 57%). EM (ESI+) m/z 223,1 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 0,87 (t, J=7,54 Hz, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,21 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 7,24 (dd, J=6,99, 4,04 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,68 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 64C
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(1-etilpropil)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 64B por el producto del Ejemplo 1B (0,030 g, 15%). EM (ESI+) m/z 413,04 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (t, J=7,54 Hz, 6H), 1,90 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 5,37 (m, 0,5H), 5,92 (m, 0,5H), 7,50 (m, 1H), 7,56 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,78 (t, J=7,17 Hz, 1H), 7,93 (d, J=7,35 Hz, 1H); 8,58 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H), 14,11 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM 25 (ESI+) m/z 413,07 (M+H-Na)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,74 (t, J=7,35 Hz, 6H), 1,88 (s ancho, 2H), 2,30 (s ancho, 2H), 5,35 (s ancho, 0,5H), 5,78 (s ancho, 0,5H), 7,28 (s ancho, 1H), 7,42 (m, J=7,35 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,79 (d ancho, J=7,35 Hz, 1H), 8,47 (d ancho, J=7,35 Hz, 1H), 8,64 (s ancho, 1H).
Ejemplo 65
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(1S)-1-feniletil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 30
Ejemplo 65A
2-{[(1S)-1-feniletil]amino}nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo (S)-(-)-α-metilbencilamina por 2-etilbutilamina (2,2 g, 81%). EM (DCI) m/z 271 (M+H)+.
Ejemplo 65B 35
1-[(1S)-1-feniletil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 65A por el producto del Ejemplo 3A (0,320 g, 80%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,86 (d, J=6,99 Hz, 3H), 6,65 (c, J=6,99 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 8,43 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,73 (dd, J=4,96, 2,02 Hz, 1H).
Ejemplo 65C 40
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(1S)-1-feniletil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 65B por el producto del Ejemplo 1B (0,122 g, 36%). EM (ESI-) m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 (d, J=7,35 Hz, 3H), 6,87 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,40 (d, J=6,25 Hz, 45 2H), 15,92 (s, 1H).
Ejemplo 66
2-{2-[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]etil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Ejemplos 66A
1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo N-(2-bromoetil)ftalimida por bromuro de n-butilo (0,121 g, 20%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,00 (t, J=5,52 Hz, 2H), 4,46 (t, J=5,52 Hz, 2H), 7,28 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,80 (s, 4H), 8,38 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 66B 10
2-{2-[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]etil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 65B por el producto del Ejemplo 1B (0,085 g, 46%). EM (ESI-) m/z 514 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6/TFA) δ 4,09 (t, J=5,15 Hz, 2H), 4,87 (m, 2H), 7,11 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,44 (t, J=7,72 15 Hz, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,84 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,34 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H).
Ejemplo 67
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-hidroxipropil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 73 en THF (5 mL) se hizo reaccionar con borohidruro de sodio (0,022 g, 0,58 mmoles) a 0°C durante 30 minutos. La solución se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se 20 secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 12 minutos (15 minuto tiempo de proceso) a una velocidad de flujo de 70mL/min para producir el compuesto del título. EM (DCI/NH3) m/z 401 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,87 (m, 2H), 3,54 (t, J=6,43 Hz, 2H), 4,55 (m, 2H), 7,52 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,71 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,94 25 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H). 8,90 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1H), 14,13 (s, 1H).
Ejemplo 68
1-ciclopentil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 68A
2-(ciclopentilamino)nicotinato de etilo 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo ciclopentilamina por 2-etilbutilamina (0,231 g, 67%). EM (ESI+) m/z 235,1 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 1,37 (t, J=7,17 Hz, 3H), 1,64 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 4,31 (c, J=7,23 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 6,48 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,02 (d, J=5,88 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=4,78,1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 68B 35
1-ciclopentil-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 68A por el producto del Ejemplo 3A (0,130 g, 56%). EM (ESI+) m/z 221,08 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 1,66 (m, 1H), 1,99 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 7,25 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,70 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H). 40
Ejemplo 68C
1-ciclopentil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-21-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 68B por el producto del Ejemplo 1B (0,133 g, 60%). EM (ESI+) m/z 433,06 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,28 (m, 2H), 6,17 (m, J=8,64, 8,64 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,65 (d, 45 J=7,72 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,93 (d, J=6,99 Hz, 1H), 8,57 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1H), 8,86 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 14,05 (s ancho, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (m, 2H), 1,79 (s ancho, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 6,08 (m, 1H), 7,31 (s ancho, 1H), 7,43 (s ancho, 2H), 7,65 (d, J=6,25 Hz, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 8,48 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,69 (s ancho, 1H).
Ejemplo 69
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 69A
1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-(2-bromometil)-1,3-dioxolano por bromuro de n-butilo (0,86 g, 53%). EM (DCI/NH3) m/z 265 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, 5 DMSO-d6) δ 1,98 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 4,25 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,39 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,78 (dd, J=4,96, 2,02 Hz, 1H).
Ejemplo 69B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 10 del Ejemplo 69A por el producto del Ejemplo 1B (0,89 g, 62%). EM (DCI/NH3) m/z 443 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 4,97 (t, J=4,60 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 14,09 (s, 1H).
Ejemplo 70 15
1-(2,3-dihidroxipropil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 55B (1,08 g, 0,028 moles) se hizo reaccionar con tetróxido de osmio (0,0007 moles) y N-oxido de N-metilmorfolina (4,96 g, 0,043 moles) en una mezcla 1:1 de agua y THF (50 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con bisufito sódico y se diluyó con agua. El producto precipitó de la mezcla acuosa y se recogió mediante filtración a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de 20 color blanco (1,09 g, 93%). EM (DCI/NH3) m/z 417 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,33 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,52 (t, J=6,07 Hz; 1H), 4,78 (d, J=5,52 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,67 (d, J=6,99 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,80 (m, 1H).
Ejemplo 71
1-cicloheptil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 25
Ejemplo 71A
2-(cicloheptilamino)nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo cicloheptilamina por 2-etilbutilamina (1,01 g, 83%). EM (ESI+) m/z 263,1 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 1,37 (t, J=7,17 Hz, 3H), 1,62 (m, 10H), 2,02 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,31 (c, J=7,35 Hz, 2H), 6,45 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,05 30 (d, J=6,99 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 71B
1-cicloheptil-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 71A por el producto del Ejemplo 3A (0,205 g, 55%). EM (ESI+) m/z 249,1 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, 35 CDCl3) δ 1,63 (m, 6H), 1,84 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 7,24 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,71 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 71C
1-cicloheptil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 40 del Ejemplo 71B por el producto del Ejemplo 1B (0,041 g, 15%). EM (ESI+) m/z 439,07 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (m, 6H), 1,58 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,66 (m, J=9,56 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,90 (d, J=6,25 Hz, 1H), 8,54 (d, J=7,35 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (m, 8H), 1,77 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 7,10 (dd, J=7,54, 4,60 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,66 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 45 8,36 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,51 (dd, J=4,78, 2,21 Hz, 1H), 15,99 (s, 1H).
Ejemplo 72
1-(3-anilinopropil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 73 (0,090 g, 0,23 mmoles) y anilina (0,15 mL, 0,23 mmoles) en THF (6 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,08 g, 0,38 mmoles) y ácido acético glacial (0,025 mL, 0,43 mmoles) a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el sólido resultante se purificó mediante 5 HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40mm x 100mm, tamaño de partícula 7µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 12 minutos (tiempo de proceso 15 minutos) a una velocidad de flujo de 70 mL/min para producir el compuesto del título. EM (DCI/NH3) m/z 476 (M+H)+. El compuesto del título se disolvió en 1,4-dioxano (6 mL) y HCl 4M en dioxano (2 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se filtró y la torta del filtro se secó para producir la sal hidrocloruro. RMN H1 (300 MHz, 10 DMSO-d6) δ 2,11 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,59 (t, J=6,80 Hz, 2H), 7,18 (s, 3H), 7,34 (d, J=7,35 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,67 (d, J=7,35 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,94 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,59 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 13,96 (s, 1H).
Ejemplo 73
3-[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]propanal 15
Una suspensión agitada del producto del Ejemplo 69B (0,65 g, 0,15 mmoles) en agua (3 mL) y ácido acético glacial (12 mL) a temperatura ambiente se trató gota a gota con ácido sulfúrico (1 mL). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora, y después se diluyó con agua. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (0,455 g, 78%). EM (DCI/NH3) m/z 399 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,72 (m, 2H), 4,59 (t, J=6,62 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 20 8,39 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,52 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 9,76 (t, J=2,21 Hz, 1H), 9,76 (t, J=2,21 Hz, 1H).
Ejemplo 74
4-{[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1 (2H)-il]metil}benzoato de metilo
Ejemplo 74A
4-[(2,4-dioxo-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-1(4H)-il)metil]benzoato de metilo 25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 4-(bromometil)benzoato de metilo por bromuro de n-butilo (1,5 g, 75%). EM (DCI) m/z 313 (M+H)+.
Ejemplo 74B
4-{[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 30 del Ejemplo 74A por el producto del Ejemplo 1B (0,130 g, 37%). EM (ESI-) m/z 489 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 (s, 3H), 5,76 (s, 2H), 7,42 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,63 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,74 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,93 (m, 1H), 8,60 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,78 (d, J=3,31 Hz, 1H), 14,12 (s ancho, 1H).
Ejemplo 75
5-{[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}-2-furoato de etilo 35
Ejemplo 75A
5-[(2,4-dioxo-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-1(4H)-il)metil]-2-furoato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 5-clorometil-2-furancarboxilato de etilo por bromuro de n-butilo (0,073 g, 19%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 (t, J=7,17 Hz, 3H), 4,32 (c, J=7,35 Hz, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,49 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,09 (d, J=3,31 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 40 1H), 8,44 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,76 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 75B
5-{[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}-2-furoato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 75A por el producto del Ejemplo 1B (0,074 g, 69%). EM (DCI/NH3) m/z 495 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, 45 DMSO-d6) δ 1,26 (t, J=7,17 Hz, 3H), 4,26 (c, J=7,23 Hz, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,45 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,19 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,93 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,60 (dd, J=7,91, 1,83 Hz, 1H), 8,86 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 13,80 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (t, J=7,17 Hz, 3H), 4,25 (c, J=7,23 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,22 (d, J=3,31 Hz, 1H),
7,14 (d, J=3,31 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=7,72, 4,60 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=7,72, 2,20 Hz, 1H), 8,52 (dd, J=4,60, 2,21 Hz, 1H), 15,73 (s, 1H).
Ejemplo 76
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 73 (0,085 g, 0,21 mmoles) y dimetilamina (2,0 M en THF, 0,110 mL, 5 0,22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) se hizo reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio (0,06 g, 0,28 mmoles) a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío y el sólido resultante se trituró con metanol y dimetilsulfóxido (1:1), se filtró, y se secó para producir el compuesto del título (0,56 g, 61%). (DCI/NH3) m/z 428 (M+H)+.
La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,29 (t, J=7,17 Hz, 2H), 4,28 (m, 2H), 7,14 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 10 7,27 (m, 2H), 7,55 (ddd, J=8,27, 7,17, 1,47 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1H), 8,37 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,93 (s, 1H).
Ejemplo 77
1-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]propil}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72 sustituyendo N,N,N-trimetiletilendiamina por anilina. EM (DCI/NH3) m/z 485 (M+H)+. La sal dihidrocloruro del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72, RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (s, 2H), 2,84 (m, J=4,41 Hz, 6H), 3,50 (m, 9H), 4,54 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,77 (m, 1H), 7,91 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,59 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,85 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1H), 10,43 (s, 1H), 14,25 (s, 1H). 20
Ejemplo 78
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72 sustituyendo 4-metilpiperazina por anilina. EM (ESI-) m/z 450 (M-H)-. La sal dihidrocloruro del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72, RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 25 3,90 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,20 (dd, J=7,72, 4,41 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,68 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1H), 15,71 (s, 1H).
Ejemplo 79
1-(2-aminoetil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una solución del Ejemplo 66 (45,0 mg, 0,087 mmoles) en una mezcla de etanol absoluto (1,5 mL), N,N-30 dimetilformamida (0,8 mL) y dimetilsulfóxido (1,0 mL) se trató con monohidrato de hidrazina (13,42 mg, 0,261 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó después a reflujo a 80°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante una columna de HPLC C8 eluyendo con acetonitrilo en agua de 20% a 80% con ácido trifluoroacético al 1% para producir la sal de TFA del compuesto del título (0,010 g, 23%). EM (APCI+) m/z 386 (M+H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (dd, J=11,95, 6,80 Hz, 2H), 4,62 (t, 35 J=5,52 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,65 (t, J=7,35 Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,82 (s ancho, 3H), 8,42 (d, J=9,56 Hz, 1H), 8,61 (d, J=3,31 Hz, 1H), 15,18 (s ancho, 1H).
Ejemplo 80
1-[3-(dietilamino)propil]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72 sustituyendo dietilamina por 40 anilina. EM (DCI/NH3) m/z 456 (M+H)+. La sal hidrocloruro del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72, RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J=7,17 Hz, 6H), 2,15 (m, 2H), 3,12 (m, 6H), 4,55 (t, J=6,62 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,95 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,61 (dd, J=7,72,1,84 Hz, 1H), 8,90 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H), 13,92 (s, 1H).
Ejemplo 81 45
1-ciclohexil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 81A
2-(ciclohexilamino)nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo
ciclohexilamina por 2-etilbutilamina (1,92 g, 61%). EM (ESI+) m/z 249,1 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 1,38 (m, 7H), 1,61 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,31 (c, J=7,11 Hz, 2H), 6,46 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 81B.
1-ciclohexil-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 81A por el producto del Ejemplo 3A (0,171 g, 35%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 1,37 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,47 (ddd, J=24,82, 12,32, 3,31 Hz, 2H), 5,28 (tt, J=12,27, 3,72 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=6,99, 4,04 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,70 (dd, J=4,78, 2,21 Hz, 1H).
Ejemplo 81C 10
1-ciclohexil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 81B por el producto del Ejemplo 1B (0,073 g, 26%). EM (ESI+) m/z 425,04 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,91 (s, 2H), 5,64 (s, 1H), 7,48 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,69 (m, J=8,09 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,92 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,86 (d, J=2,21 Hz, 15 1H), 14,12 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI+) m/z 425,04 (M+H)+, 447,1 (M+Na)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (m, 4H), 1,52 (d, J=10,66 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,83 (m, J=12,50 Hz, 2H), 5,41 (t, J=11,03 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,66 (d, J=6,62 Hz, 1H), 8,37 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,94 (s, 1H).
Ejemplo 82 20
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[3-(4-morfolinil)propil]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72 sustituyendo morfolina por anilina (0,053 g 60%). EM (ESI-) m/z 450 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 3,90 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,20 (dd, J=7,72, 4,41 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,68 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 25 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1H), 15,71 (s, 1H).
Ejemplo 83
ácido 5-{[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}-2-furoico
Una solución del producto del Ejemplo 75B (23 mg, 0,046 mmoles) en THF (1 mL) se trató con NaOH 1N (0,2 mL) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se trató con H2O (5 mL), se ajustó a pH 4 con HCl 1N, y se 30 extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Los extractos se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El sólido resultante se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para producir el compuesto del título (0,039 g, 83%). EM (ESI-) m/z 465 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,72 (s, 2H), 35 6,42 (d, J=3,68 Hz, 1H), 7,11 (d, J=3,31 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,68 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,92 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,60 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,86 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 13,90 (s, 1H).
Ejemplo 84
1-bencil-3-(7-bromo-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 84A 40
2-amino-5-bromobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromoanilina utilizando el procedimiento descrito en JCS Perkin 1, 1979, 1043.
Ejemplo 84B
1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilato de etilo 45
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,118 g, 2,95 mmoles) en dimetilacetamida anhidra (6 mL) a 0°C en N2 se le añadió malonato de dietilo (0,472 g, 2,95 mmoles) gota a gota a lo largo de 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 15A (0,50 g, 1,97 mmoles), y se calentó a 120°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua fría, y se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y los extractos 50
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se recristalizó en metanol para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,439 g, 68%). EM (ESI+) m/z 325,0 (M+H)+, 347,0 (M+Na)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (t, J=7,17 Hz, 3H), 4,32 (c, J=7,23 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,37 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1H), 8,71 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 13,00 (s, 1H). 5
Ejemplo 84C
N-[2-(aminosulfonil)-4-bromofenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El producto del Ejemplo 84B (0,065 g, 0,20 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 84A (0,050 g, 0,20 mmoles) en tolueno (4 mL) a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color 10 blanquecino (0,074 g, 70%). EM (ESI+) m/z 528,9 (M+H)+, 530,9 (M+H)+, 551,1 (M+Na)+, 552,9 (M+Na)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,67 (s, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,48 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,87 (dd, J=8,82, 2,21 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,01 (d, J=2,21 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,82 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1H), 12,44 (s, 1H), 16,45 (s, 1H).
Ejemplo 84D 15
1-bencil-3-(7-bromo-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 84C (0,074 g, 0,14 mmoles) en hidróxido de potasio acuoso (10%, 5 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH 3 con HCl 6 M. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con agua, se trituró con tetrahidrofurano/agua, se filtró, y se secó a vacío para producir el compuesto del título (0,060 g, 84%). EM (ESI+) m/z 511,0 (M+H)+, 512,9 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,62 20 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,27 (m, J=4,41 Hz, 5H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,82, 1,84 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,51 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,68 (m, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI+) m/z 511,0 (M+H-Na)+, 512,9 (M+H-Na)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,71 (m, 1H), 7,76 (d, J=2,21 Hz, 1H), 8,40 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 16,09 (s, 1H). 25
Ejemplo 85
1-bencil-3-(1,1-dioxido-7-fenil-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 85A
N-[3-(aminosulfonil)-1,1'-bifenil-4-il]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 2-amino-5-30 fenilbencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida (0,084 g, 79%). EM (ESI+) m/z 527,1 (M+H)+, 549,1 (M+Na)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,68 (s, 2H), 7,2-7,8 (m, 13H), 7,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 12,49 (s, 1H), 16,67 (s, 1H).
Ejemplo 85B
1-bencil-3-(1,1-dioxido-7-fenil-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 85A por el producto del Ejemplo 84C (0,055 g, 69%). EM (ESI+) m/z 509,1 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,71 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,49 (m, 4H), 7,79 (m, J=7,35 Hz, 3H), 8,07 (m, J=11,03, 2,21 Hz, 2H), 8,60 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,81 (m, J=3,68 Hz, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI+) m/z 531,0 (M+), 509,1 (M-Na+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-40 d6) δ 5,53 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, J=4,41 Hz, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,49 (t, J=7,54 Hz, 2H), 7,71 (d, J=6,99 Hz, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,42 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,49 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 15,99 (s, 1H).
Ejemplo 86
1-bencil-3-(7-ciclohexil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 86A 45
2-amino-5-ciclohexilbencenosulfonamida
Una solución de 4-ciclohexilanilina (0,877 g, 5,0 mmoles, 1,0 eq) en nitroetano (5 mL) se enfrió a -40°C, se trató gota a gota con isocianato de clorosulfonilo (0,87 g, (0,523 mL, 6,15 mmoles, 1,23 eq), se templó a 0°C, se trató con tricloruro de aluminio (0,85 g, 6,35 mmoles, 1,27 eq), se calentó en un baño de aceite a 110°C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en 200 mL de agua con hielo. La mezcla se filtró y la torta del filtro se enjuagó 50
con agua fría, se disolvió en H2SO4 al 50% (25 mL), se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 200 mL de agua con hielo, y se neutralizó cuidadosamente a pH 7 con NaOH al 40%. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron para producir 0,40 g del producto deseado (rendimiento 31%). EM (ESI+) m/z 255,0 (M+H)+, 272,1 (M+H2O)+, 277,0 (M+Na)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (m 4H), 1,71 (m, 6H), 5 2,36 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 6,72 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,46, 2,21 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,38 (d, J=2,21 Hz, 1H).
Ejemplo 86B
N-[2-(aminosulfonil)-4-ciclohexilfenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 86A por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida (0,081 g, 76%). EM (ESI+) m/z 533,1 (M+H)+, 555,2 10 (M+Na)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 2,61 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,76 (d, J=1,84 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,46 Hz, 2H), 8,54 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 16,78 (s, 1H).
Ejemplo 86C
1-bencil-3-(7-ciclohexil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 86B por el producto del Ejemplo 84C (0,040 g, 53%). EM (ESI+) m/z 533,1 (M+H+H2O)+, 555,1 (M+H2O+Na)+, 515,1 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 (m, 5H), 1,77 (m, 5H), 2,60 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,51 (m, J=9,56 Hz, 4H), 7,88 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 16,78 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-20 d6) δ 1,41 (m, 5H), 1,70 (m, 5H), 3,79 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 7,12 (dd, J=7,54, 4,60 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,41 (dd, J=8,64, 2,02 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,21 Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,46 Hz, 1H), 8,38 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H).
Ejemplo 87
1-bencil-3-(7-terc-butil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 25
Ejemplo 87A
N-[2-(aminosulfonil)-4-terc-butilfenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 2-amino-5-terc-butilbencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida (0,072 g, 79%). EM (ESI+) m/z 507,12 (M+H)+, 524,2 (M+H2O)+, 529,1 (M+Na)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (s, 9H), 5,68 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,29 (m, 30 J=3,68 Hz, 4H), 7,47 (m, 3H), 7,70 (dd, J=8,64, 2,39 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,91 (d, J=2,21 Hz, 1H), 8,54 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,81 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H), 16,79 (s, 1H).
Ejemplo 87B
1-bencil-3-(7-terc-butil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto 35 del Ejemplo 87A por el producto del Ejemplo 84C (0,040 g, 100%). EM (ESI+) m/z 489,1 (M+H)+, 511,1 (M+Na)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 (s, 9H), 5,70 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,29 (m, J=4,41 Hz, 4H), 7,48 (m, 1H), 7,59 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,81 (d, J=10,66 Hz, 1H), 8,58 (d, J=6,62 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (s, 9H), 5,53 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,25 (m, J=4,41 Hz, 5H), 7,59 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,42 (d, J=7,35 Hz, 1H), 8,50 (m, 40 J=3,86, 2,02 Hz, 1H).
Ejemplo 88
1-bencil-4-hidroxi-3-(7-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 88A
N-[2-(aminosulfonil)-4-metilfenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida 45
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 2-amino-5-metilbencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida (0,075 g, 90%). EM (ESI+) m/z 465,1 (M+H)+, 482,0 (M+H2O)+, 487,1 (M+Na)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,47 (m, 4H), 7,73 (d, J=1,47 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,54 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,81 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H), 16,78 (s, 1H). 50
Ejemplo 88B
1-bencil-4-hidroxi-3-(7-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 88A por el producto del Ejemplo 84C (0,031 g, 42%). EM (ESI+) m/z 447,0 (M+H)+, 469,1 (M+Na)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 8,54 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,72 5 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 7,21 (m, 7H), 7,41 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,43 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Ejemplo 89
1-butil-3-(6-cloro-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 10
Ejemplo 89A
1-butil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilato de etilo
A una suspensión de NaH (95%, 0,44 g, 18,2 mmoles) en 15 mL de DMA anhidra a 10°C en N2 se le añadió malonato de dietilo (2,9 g, 18,2 mmoles) gota a gota a lo largo de 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con el producto del Ejemplo 1B (2,0 g, 9,1 mmoles) y se calentó a 120°C durante 15 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua fría ajustando el pH a 5 con HCl 1 M. La capa orgánica se lavó 2 x 100 mL con agua, 2 x 100 mL con salmuera saturada, se secó (Na2SO4), se filtró y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en hexano/acetato de etilo para producir el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (1,84 g, rendimiento 70%). EM (APCI+) m/z 291 (M+H)+.
Ejemplo 89B 20
N-[2-(aminosulfonil)-4-clorofenil]-1-butil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 89A (87 mg, 0,3 mmoles) y 2-amino-4-clorobencenosulfonamida (62 mg, 0,3 mmoles) en tolueno (5 mL) se sometió a reflujo durante 16 horas, se enfrió, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir la amida deseada en forma de un sólido de color blanquecino (80 mg, 59% rendimiento). 25
EM (APCI+) m/z 451 (M+H)+.
Ejemplo 89C
1-butil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 89B por el producto del Ejemplo 84B (0,037 g, 53%). EM (ESI-) m/z 431 (M-H)-. La sal de sodio del 30 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J=7,17 Hz, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 7,14 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,27, 2,02 Hz, 1H), 7,42 (d, J=1,84 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,46 Hz, 1H), 8,37 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1H), 8,54 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 16,09 (s, 1H).
Ejemplo 90 35
1-bencil-3-(8-bromo-5-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 90A
N-[2-(aminosulfonil)-3-bromo-6-metilfenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 2-amino-6-bromo-3-metilbencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida para producir el compuesto del título bruto 40 (0,1 g, 98%).
Ejemplo 90B
1-bencil-3-(8-bromo-5-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 90A por el producto del Ejemplo 84C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con 45 gel de sílice eluyendo con diclorometano y metanol (98:2) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, (0,03 g, rendimiento 31%). EM (ESI-) m/z 525 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 16,0 (s ancho, 1H), 8,49 (dd, J=4,8,
1,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (s ancho, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,16 (dd, J=4,8, 3,3 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,85 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,53 (s ancho, 2H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 91
1-bencil-3-(8-fluoro-5-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 91A 5
N-[2-(aminosulfonil)-3-fluoro-6-metilfenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 2-amino-6-fluoro-3-metilbencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida para producir el compuesto del título bruto (0,120 g, 100%).
Ejemplo 91B 10
1-bencil-3-(8-fluoro-5-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 91A por el producto del Ejemplo 84C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con diclorometano y metanol (98:2) en forma de un sólido de color blanco, (0,05 g, rendimiento 44%). EM (ESI-) m/z 463 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 15 del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 16,1 (s ancho, 1H), 8,49 (dd, J=4,6, 2,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (dd, J=7,3, 5,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,16 (dd, J=7,7, 5,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 92
1-bencil-4-hidroxi-3-(5-isopropil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 20
Ejemplo 92A
N-[2-(aminosulfonil)-6-isopropilfenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 2-amino-3-isopropilbencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida (0,050 g, 55%) después de la cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 4:1 hexano/acetato de etilo). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ RMN H1 (300 MHz, 25 DMSO-d6) δ 1,12 (d, J=6,62 Hz, 3H), 1,26 (d, J=6,99 Hz, 3H), 3,06 (m, 1H), 5,69 (m, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,39 (s, 2H), 7,48 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=7,72, 1,10 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,83 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 11,75 (s, 1H), 16,83 (s, 1H).
Ejemplo 92B
1-bencil-4-hidroxi-3-(5-isopropil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 92a por el producto del Ejemplo 84C (0,038 g, 75%). EM (ESI+) m/z 475,1 (M+H)+, 492,1 (M+H2O)+, 497,1 (M+Na)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 (d, J=6,62 Hz, 6H), 3,30 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,54 (m, 2H), 7,78 (m, J=16,18, 7,72 Hz, 2H), 8,62 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 14,64 (s, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 35 (d, J=6,62 Hz, 6H), 3,42 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, J=4,41 Hz, 4H), 7,29 (m, 1H), 7,53 (m, J=7,72, 1,84 Hz, 2H), 8,46 (m, 2H), 16,06 (s, 1H).
Ejemplo 93
1-bencil-4-hidroxi-3-(5-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 93A 40
N-[2-(aminosulfonil)-6-metilfenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 2-amino-3-metilbencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida (0,059 g, 100%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3 H) 5,68 (m, 2 H) 7,24 (m, 5 H) 7,46 (m, 4 H) 7,59 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,54 (dd, J=-8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,83 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 11,90 (s, 1 H) 16,79 (s, 1H). 45
Ejemplo 93B
1-bencil-4-hidroxi-3-(5-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 93A por el producto del Ejemplo 84C (0,015 g, 25%) después de la cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol 98:2). 5
EM (ESI+) m/z 447,0 (M+H)+, 469,1 (M+Na)+. RMN H1 (300 MHz, -d6) δ 2,52 (m, 3 H) 5,75 (m, 2 H) 7,23 (m, 1 H) 7,30 (m, 4 H) 7,47 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J=7,72,1,84 Hz, 1 H) 8,85 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 14,41 (s, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1d. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,48 (s, 3 H) 5,56 (s, 2 H) 7,21 (m, 6 H) 7,49 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 8,47 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H) 11,98 (s, 1 H). 10
Ejemplo 94
1-bencil-3-(5-bromo-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 94A
N-[2-(aminosulfonil)-6-bromofenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 2-amino-3-15 metilbencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida (0,080 g, 25%) después de la cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 2:1 hexano/acetato de etilo). EM (ESI+) m/z 529,0 (M+H)+, 530,9 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,71 (m, 2 H) 7,23 (m, 1 H) 7,32 (m, 4 H) 7,50 (m, 2 H) 7,62 (s, 2 H) 7,96 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 8,02 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 8,55 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1 H) 8,85 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 11,95 (s, 1 H) 16,51 (s, 1 H).
Ejemplo 94B 20
1-bencil-3-(5-bromo-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 94A por el producto del Ejemplo 84C (0,040 g, 54%). EM (ESI+) m/z 510,9 (M+H)+, 512,9 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,56 (s, 2 H) 7,23 (m, 8 H) 7,76 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,55 (m, 1 H) 16,17 (s, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el 25 procedimiento del Ejemplo 1d. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,53 (s, 2 H) 7,17 (m, 2 H) 7,25 (m, 5 H) 7,71 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 7,90 (m, 1 H) 8,43 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,49 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1 H) 16,38 (s, 1 H).
Ejemplo 95
1-bencil-3-(1,1-dioxido-5-propil-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 95A 30
N-[2-(aminosulfonil)-6-propilfenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 2-amino-3-propilbencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida (0,062 g, 59%). EM (DCI/NH3) m/z 493 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,83 y 0,93 (dos t, J=7,35 Hz, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 5,66 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,41 (s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,81 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,83 (dd, 35 J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H), 16,80 (s, 1H).
Ejemplo 95B
1-bencil-3-(1,1-dioxido-5-propil-2H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 95A por el producto del Ejemplo 84C (0,029 g, 50%). EM (ESI-) m/z 473 (M-H)-. La sal de sodio del 40 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (t, J=7,17 Hz, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,83 (t, J=7,72 Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 7,19 (m, 7H), 7,44 (d, J=6,25 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,35 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=7,54, 1,84 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 16,02 (s, 1H).
Ejemplo 96
1-bencil-3-(5-etil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 96A
N-[2-(aminosulfonil)-6-etilfenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 2-amino-3-5 etilbencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida (0,070 g, 74%). EM (ESI-) m/z 479 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (t, J=7,54 Hz, 3H), 2,61 (c, J=7,60 Hz, 2H), 5,70 (m, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,42 (s, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,81 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,83 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1H), 11,82 (s, 1H), 16,80 (s, 1H).
Ejemplo 96B 10
1-bencil-3-(5-etil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 96A por el producto del Ejemplo 84C (0,060 g, 93%). EM (ESI-) m/z 459 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (t, J=7,54 Hz, 3H), 2,86 (c, J=7,35 Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 7,14 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,22 (m, 6H), 7,46 (d, J=7,72 15 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=4,78, 1,83 Hz, 1H), 15,98 (s, 1H).
Ejemplo 97
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)-2H-1,2,4-benzotiadiazino-5-carbonitrilo
El producto del Ejemplo 94B (0,329 g, 0,643 mmoles) y CuCN (0,29 g, 3,21 mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se calentaron en N2 a 145° durante 22 hrs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 (50 mL) y 20 HCl ac. 1N (10 mL), y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2x50 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con HCl acuoso 1N (20 mL) y NaCl acuoso saturado, después se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y la concentración mediante evaporación rotatoria, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice (2,5x14 cm, EtOAc al 5%/CH2Cl2) para producir el compuesto del título (0,136 g, 46%). EM (ESI-) m/z 456 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,69 (s, 2 H) 25 7,26 (m, 5 H) 7,47 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,62 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 8,25 (m, 2 H) 8,59 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1 H) 8,80 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 15,67 (s, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,53 (s, 2 H) 7,20 (m, 6 H) 7,41 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,43 (dd, J=7,54, 1,65 Hz, 1 H) 8,51 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 17,35 (s, 1 H). 30
Ejemplo 98
1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona
Ejemplo 98A
3-nitropiridino-2-tiol
La 2-mercapto-3-nitropiridina se preparó tratando 3-nitro-2-cloro-piridina (50g, 0,0317 moles) con tiourea (24 g, 35 0,0317 moles) en 200 mL de etanol a reflujo durante varias horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadió una solución de 7,19 mL de KOH (42,8 g en 115 mL de agua) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción bruta se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró hasta 50% de su volumen a vacío. Después de diluir con 300 mL de agua, el producto se aisló mediante filtración a vacío en forma de un sólido de color naranja que se utilizó sin purificación adicional. EM (DCI/NH3) m/z 157 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, 40 DMSO-d6) δ 5,76 (m, 1H), 7,67 (dd, J=8,46, 4,78 Hz, 1H), 8,63 (dd, J=8,46, 1,47 Hz, 1H), 8,73 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1H).
Ejemplo 98B
3-aminopiridino-2-sulfonamida
El compuesto del título, (3-aminopirid-2-il)sulfonamida se preparó en 3 etapas (rendimiento 80%) a partir de 2-mercapto-3-nitropiridina de acuerdo con el procedimiento de R. Lejeune y colaboradores como se describe en J. pharm. 45 Belg., 39, 217-224, 1984. EM (DCI/NH3) m/z 174 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,00 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,82 (dd, J=4,04, 1,47 Hz, 1H).
Ejemplo 98C
N-[2-(aminosulfonil)piridin-3-il]-1-butil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 89B sustituyendo 3-amino-piridino-2-sulfonamida por 2-amino-4-clorobenceno-sulfonamida.
Ejemplo 98D 5
1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 98C por el producto del Ejemplo 84C en forma de un sólido de color blanco (0,065 g, 22%). EM (ESI-) m/z 397 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J=7,35 Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 7,46 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,82 (m, 3H), 8,23 (d, J=6,99 Hz, 1H), 8,26 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,70 (d, J=3,68 Hz, 1H), 14,38 (s, 1H), 10 15,12 (s, 1H).
Ejemplo 99
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona
Ejemplo 99A
1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxilato de etilo 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84B sustituyendo 1-bencil-1H-benzo[d][1,3]oxazino-2,4-diona por el producto del Ejemplo 15A.
Ejemplo 99B
N-[2-(aminosulfonil)piridin-3-il]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto 20 del Ejemplo 99A por el producto del Ejemplo 84B y sustituyendo (3-amino-pirid-2-il)sulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida para producir el producto bruto en forma de un sólido de color blanquecino.
Ejemplo 99C
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto 25 del Ejemplo 99B por el producto del Ejemplo 84C (0,076 g, 38%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,64 (s, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,43 (m, J=7,72, 7,72 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,23 (m, 2H), 8,69 (d, J=3,31 Hz, 1H).
Ejemplo 100
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 100A 30
N-[2-(aminosulfonil)piridin-3-il]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 3-amino-piridino-2-sulfonamida por 2-amino-5-bromobenceno-sulfonamida. EM (ESI-) m/z 452 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,66 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 8,52 (m, 2H), 8,77 (s, 3H), 12,56 (s, 1H), 16,34 (s, 1H). 35
Ejemplo 100B
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 100A por el producto del Ejemplo 84C para producir después de la purificación mediante HPLC en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo/NH4Oac al 0,1%) el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco 40 (0,053 g, 10%). EM (ESI-) m/z 432 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,70 (m, 2H), 7,25 (m, 7H), 7,50 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,46, 4,41 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,46 Hz, 1H), 8,60 (m, J=5,79, 1,88, 1,88 Hz, 1H), 8,68 (dd, J=4,41, 1,10 Hz, 1H), 8,82 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 101
5-cloro-3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2(1H)-quinolinona
Ejemplo 101A
5-cloro-2H-3,1-benzoxazino-2,4(1H)-diona
Una solución de hidróxido de potasio (1,68 g, 30 mmoles) y ácido 2-amino-6-clorobenzoico (3,43 g, 20 mmoles) en agua (25 mL) a 0°C se trató gota a gota con fosgeno al 20% en tolueno (16,8 mL, 32 mmoles) dando como resultado 5 un precipitado. La mezcla se agitó durante 1 hora y el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (3,6 g, 91%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,11 (d, J=7,35 Hz, 1H), 7,31 (d, J=6,99 Hz, 1H), 7,66 (t, J=8,09 Hz, 1H), 11,83 (s, 1H).
Ejemplo 101B
5-cloro-1-(3-metilbutil)-2H-3,1-benzoxazino-2,4(1H)-diona 10
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 1-bromo-3-metilbutano por bromuro de n-butilo y sustituyendo el producto del Ejemplo 101A por el producto del Ejemplo 1A (0,610 g, 45%). EM (DCI) m/z 285 (M+NH4)+.
Ejemplo 101C
5-cloro-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxilato de etilo 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 89A sustituyendo el producto del Ejemplo 101B por el producto del Ejemplo 1B (0,600 g, 80%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6H), 1,32 (t, J=7,17 Hz, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,70 (m, J=13,24, 6,62 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,35 (c, J=6,99 Hz, 2H), 7,35 (d, J=6,99 1H), 7,48 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 13,88 (s, 1H).
Ejemplo 101D 20
N-[2-(aminosulfonil)piridin-3-il]-5-cloro-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxamida
El producto del Ejemplo 101C (0,170 g, 0,50 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 98A (0,086 g, 0,50 mmoles) en tolueno (6 mL) a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (0,200 g, 86%). EM (DCI) m/z 465 (M+H)+. 1 RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,45 (d, J=7,35 Hz, 25 1H), 7,61 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,7,7 (m, 2H), 8,45 (dd, J=8,46, 1,47 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=4,60, 1,29 Hz, 1H), 12,84 (s, 1H), 17,22 (s, 1H).
Ejemplo 101E
5-cloro-3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2(1H)-quinolinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto 30 del Ejemplo 101D por el producto del Ejemplo 84C (0,200 g, 98%). EM (ESI-) m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo ID. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 7,08 (d, J=7,35 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8,27 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,46, 4,41 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,45 (d, J=4,41 Hz, 1H), 15,77 (s, 1H).
Ejemplo 102 35
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)hidroxi-5-metil-2(1H)-quinolinona
Ejemplo 102A
1-Bencil-(4-metil)benzo[2,3-d][1,3]oxazino-2,4-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo y sustituyendo (4-metil)benzo[2,3-d][1,3]oxazino-2,4-diona por el producto del Ejemplo 40 1A (0,67 g, 60%). EM (DCI+) m/z 268 (M+H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,07 (d, J=8,48 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,57 (t, J=7,46 Hz, 1H).
Ejemplo 102B
1-bencil-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84A sustituyendo el producto 45
del Ejemplo 102A por el producto del Ejemplo 15A (0,71 g, 89%). EM (DCI+) m/z 338 (M+H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (t, J=7,17 Hz, 3H), 2,77 (s, 3H), 4,39 (c, J=7,23 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 7,05 (d, J=7,35 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 7,47 (t, J=8,09 Hz, 1H), 14,43 (s, 1H).
Ejemplo 102C
N-[2-(aminosulfonil)piridin-3-il]-1-bencil-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxamida 5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 102B por el producto del Ejemplo 84B y sustituyendo el producto del Ejemplo 98A por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida (0,163 g, 41%). EM (ESI+) m/z 465 (M+H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,82 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 7,15 (d, J=7,35 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,56 (t, J=7,91 Hz, 1H). 7,72 (m, 3H), 8,51 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,93 (s, 1H), 17,16 (m, 1H). 10
Ejemplo 102D
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-5-metil-2(1H)-quinolinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 102C por el producto del Ejemplo 84C (0,064 g, 41%). EM (ESI+) m/z 447 (M+H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 445 (M-H)-; RMN H1 15 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,81 (s, 3H), 5,37 (dd, J=6,07, 2,02 Hz, 2H), 6,80 (d, J=7,35 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,57 (dd, J=8,46, 4,41 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,46, 1,47 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=4,41, 1,47 Hz, 1H), 16,29 (s, 1H).
Ejemplo 103
3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2(1H)-quinolinona 20
Ejemplo 103A
1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2H-3,1-benzoxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo anhídrido isatoico por el producto del Ejemplo 1A y 2-metil-5-clorometiltiazol por bromuro de n-butilo para producir (0,410 g, 73%).
Ejemplo 103B 25
1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84A sustituyendo el producto del Ejemplo 103A por el producto del Ejemplo 15B (0,132 g, 25%). EM (ESI-) m/z 343 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ. 1,49 (t, J=6,99 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,53 (c, J=7,23 Hz, 2H), 5,54 (s, 2H), 7,27 (t, J=8,09 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,21 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1H), 14,32 (s, 1H). 30
Ejemplo 103C
N-[2-(aminosulfonil)piridin-3-il]-1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2;4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 99A por el producto del Ejemplo 84B y sustituyendo 3-amino-piridino-2-sulfonamida por 2-amino-5-35 bromobencenosulfonamida (0,148 g, 79%). EM (APCI) m/z 472 (M+H)+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 2,55 (s, 3H), 5,69 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (t, J=6,62 Hz, 1H), 7,81 (m, 4H), 8,17 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,52 (d, J=2,57 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), 16,28 (s, 1H).
Ejemplo 103D
3-(1,1-dioxido-4H-pirido[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2(1H)-quinolinona 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 103C por el producto del Ejemplo 84C (0,033 g, 68%). EM (APCI) m/z 454 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,56 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), . 7,48 (t, J=6,80 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (m, 4H), 8,24 (m, 2H), 8,71 (dd, J=4,41, 1,47 Hz, 1H), 14,01 (s, 1H).
Ejemplo 104
1-bencil-4-hidroxi-3-(7-metil-1,1-dioxido-4H-pirido[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-2(1H)-quinolinona
Ejemplo 104A
Cloruro de (2-amino-5-metilpirid-3-il)sulfonilo
El cloruro de (2-amino-5-metilpirid-3-il)sulfonilo se preparó a partir de 2-amino-5-picolina mediante el método 5 descrito por Weller, H.N. en el documento US 5.378.704. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (s, 3H), 7,70 (s ancho, 2H), 7,85 (d, J=5,52 Hz, 1H), 8,07 (d, J=2,21 Hz, 1H).
Ejemplo 104B
2-amino-5-metilpiridino-3-sulfonamida
El producto del Ejemplo 104A se hizo reaccionar con hidróxido de amonio concentrado a temperatura ambiente 10 durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro con un rendimiento cuantitativo. EM (DCI/NH3) m/z 188 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,17 (m, 3H), 6,28 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 7,70 (d, J=1,84 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,21 Hz, 1H).
Ejemplo 104C
N-[3-(aminosulfonil)-5-metilpiridin-2-il]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxamida 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 104B por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida.
Ejemplo 104D
1-bencil-4-hidroxi-3-(7-metil-1,1-dioxido-4H-pirido[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-2(1H)-quinolinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto 20 del Ejemplo 104C por el producto del Ejemplo 84C (0,20 g, 35%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (m, 3H), 5,45 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,22 (m, 9H), 7,50 (m, 1H), 7,91 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 11,50 (m, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (m, 3H), 5,39 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,24 (m, 6H), 7,39 (m, 1H), 7,94 (d, J=1,47 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,43 (d, J=1,84 Hz, 1H), 16,49 (m, 1H) 25
Ejemplo 105
1-butil-4-hidroxi-3-(7-metil-1,1-dioxido-4H-pirido[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 105A
3-{[3-(aminosulfonil)-5-metilpiridin-2-il]amino}-3-oxopropanoato de etilo
El producto del Ejemplo 104B (1,0 g, 0,0053 moles) en 10 mL de THF que contenía 5 mL de piridina se trató 30 con 3-cloro-3-oxopropionato de etilo (0,97 g, 0,0064 moles) a temperatura ambiente durante varias horas. La mezcla de reacción se concentró hasta la mitad de su volumen original y después se diluyó con agua. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua y se secó a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,19 g, rendimiento 75%). EM (ESI) m/z 300 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J=7,17 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 4,11 (c, J=7,23 Hz, 2H), 7,60 (s, 2H), 8,06 (d, J=1,47 Hz, 1H), 8,41 (d, 35 J=1,84 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H).
Ejemplo 105C
(7-metil-1,1-dioxido-4H-pirido[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)acetato etilo
El producto del Ejemplo 105A (0,363 g, 0,0012 moles) en 20 mL de etanol se hizo reaccionar con carbonato de sodio (0,350 g, 0,0033 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla 40 de reacción se diluyó con diclorometano, se filtró para eliminar el exceso de carbonato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo en hexanos (1:1) seguido de metanol al 4% en diclorometano como fase móvil para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,296 g, rendimiento 87%). EM (ESI) m/z 282 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (t, J=6,99 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 4,15 (c, J=7,11 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,84 Hz, 1H), 12,79 (s, 1H). 45
Ejemplo 105D
1-butil-4-hidroxi-3-(7-metil-1,1-dioxido-4H-pirido[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 105C por el producto del Ejemplo 1C (0,065 g, rendimiento 58%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J=7,35 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,44 (m, 3H), 4,46 (dd, J=7,91, 7,17 Hz, 2H), 7,48 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1H), 5 8,29 (s, 1H), 8,56 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,64 (d, J=1,47 Hz, 1H), 8,87 (d, J=5,52 Hz, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J=7,35 Hz, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 4,26 (d, J=7,72 Hz, 1H), 4,29 (d, J=6,99 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,37 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,42 (d, J=1,84 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 16,11 (s, 1H). 10
Ejemplo 106
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(2-tienilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 106A
1-(tien-2-ilmetil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 2-15 (bromometil)-tiofeno por bromuro de n-butilo (0,165 g, 51%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,48 (s, 2H), 6,97 (dd, J=5,15, 3,31 Hz, 1H), 7,21 (d, J=3,31 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,83 (dd, J=5,15, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 106B ,
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)hidroxi-1-(2-tienilmetil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 106A por el producto del Ejemplo 1B (0,162 g, 60%). EM (ESI-) m/z 437 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,64 (s, 2H), 6,90 (m, J=5,15, 3,68 Hz, 1H), 7,11 (m, J=3,49, 0,92 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,67 (dd, J=7,72, 1,10 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1H), 8,57 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,80 (s, 1H). 25
Ejemplo 107
1-(benciloxi)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 107A
2-[(benciloxilamino]nicotinato de etilo
El éster etílico de ácido 2-cloro-nicotínico (4,55 g, 24,6 mmoles), hidrocloruro de O-bencilhidroxiamina (7,85 g, 30 49,2 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (6,36 g, 49,2 mmoles) en 10 mL de 1,4-dioxano se hicieron reaccionar en un tubo sellado a 120°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso al 5%. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (9:1) para proporcionar el compuesto del título (3,5 35 g, 53%). EM (DCI) m/z 273 (M+H)+.
Ejemplo 107B
2-[(benciloxi)(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]nicotinato de etilo
Una solución del producto del Ejemplo 107a (1,2 g, 4,4 mmoles) y trietilamina (0,49 g, 4,8 mmoles) en diclorometano (25 mL) se trató gota a gota con cloromalonato de etilo (0,73 g, 4,8 mmoles), se agitó durante 2 hr y se 40 repartió entre acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (3:1) para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 65%). EM (DCI) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 107C
1-(benciloxi)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilato de etilo 45
Una solución del producto del Ejemplo 107b (0,386 g, 1,0 mmoles) en etanol (5 mL) se trató con etóxido de sodio al 21% en etanol (0,324 g, 1,0 mmoles), se agitó durante 30 minutos y se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso al 5% y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 82%). EM (DCI) m/z 341(M+H)+.
Ejemplo 107D
N-[2-(aminosulfonil)fenil]-1-(benciloxi)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 107c (340 mg, 0,82 mmoles) y 2-aminobencenosulfonamida (141 mg, 0,82 mmoles) en tolueno (10 mL) se sometió a reflujo durante 16 horas, se enfrió, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (340 mg, 89%). EM (DCI) m/z 467 (M+H)+. 5
Ejemplo 107E
1-(benciloxi)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84d sustituyendo el producto del Ejemplo 107d por el producto del Ejemplo 84c para producir el compuesto del título (0,082 g, 87%). EM
(ESI-) m/z 447 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 1d. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,12 (s, 2 H) 7,22 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 7,44 (m, 3 H) 7,57 (m, 1 H) 7,70 (m, 3 H) 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 15,70 (s, 1 H).
Ejemplo 108
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-8-(2-etilbutil)-5-hidroxi-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 15
Ejemplo 108A
4-[(2-etilbutil)amino]-2-(metiltio)pirimidino-5-carboxilato de metilo
El 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidinocarboxilato de etilo (0,40 g, 1,72 mmoles) se hizo reaccionar con 1-amino-2-etilbutano (0,175 g, 1,72 mmoles) y trietilamina (0,60 mL, 4,32 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y después se 20 concentró para producir el compuesto del título (0,50 g, 98%).
Ejemplo 108B
ácido 4-[(2-etilbutil)amino]-2-(metiltio)pirimidino-5-carboxílico
El producto del Ejemplo 108A (0,50 g, 1,68 mmoles)) en agua y etanol (1:2) se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (0,22 g, 5,50 mmoles) a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró a vacío para eliminar el 25 etanol y se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso (1 M). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (0,41 g, 91%). EM (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,88 (t, J=7,54 Hz, 6H), 1,31 (dt, J=14,25, 7,03 Hz, 4H), 1,53 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,46 (t, J=6,07 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 13,22 (s, 1H).
Ejemplo 108C 30
1-(2-etilbutil)-7-(metiltio)-2H-pirimido[4,5-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El producto del Ejemplo 108B (0,41 g, 1,52 mmoles) se hizo reaccionar con cloroformiato de etilo (0,445 mL, 4,65 mmoles) y piridina (0,405 mL, 5,56 mmoles) en tolueno (8 ML) a 90°C durante 24 horas. La reacción se concentró a vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se filtró. La concentración del producto filtrado produjo el compuesto del título (0,394 g, 88%). 35
Ejemplo 108D
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-8-(2-etilbutil)-5-hidroxi-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 40 del Ejemplo 108C por el producto del Ejemplo 1B (0,153 g, 24%). EM (ESI-) m/z 472 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (t, J=7,54 Hz, 6H), 1,28 (m, 4H), 1,87 (ddd, J=13,05, 6,80, 6,62 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 4,15 (d, J=7,35 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,56 (ddd, J=8,27, 7,17, 1,47 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 15,52 (s, 1H). 45
Ejemplo 109
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-8-(2-etilbutil)-5-hidroxipirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
El producto del Ejemplo 108D (0,15 g, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con un exceso de níquel Raney (suspensión en agua, 2 mL) en etanol (5 mL) y se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de celite, se enjuagó con etanol, y el producto filtrado se concentró a vacío para producir el compuesto del título. EM (ESI-) m/z 5 448 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (t, J=7,35 Hz, 6H), 1,28 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 4,18 (d, J=7,35 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,57 (ddd, J=8,27, 7,17, 1,47 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 15,43 (s, 1H).
Ejemplo 110
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 10
Ejemplo 110A
2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Fabis, y colaboradores como se describe en Tetrahedron, 1998, 54, 10789-10800. EM (DCI/NH3) m/z 186,9 (M+NH4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,95 (d, J=6 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=6 Hz, 1 H) 12,22 (s ancho, 1 H). 15
Ejemplo 110B
1-bencil-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El producto del Ejemplo 110A (0,137 g, 0,81mmoles) se hizo reaccionar con bromuro de bencilo (0,10 mL, 0,85 mmoles), y carbonato de potasio (0,134 g, 0,97 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, y se secó 20 para producir el compuesto del título (0,165 g, 80%). EM (DCI/NH3) m/z 277 (M+NH4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (s, 2 H) 7,25 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,35 (m, 5 H) 8,28 (d, J=5,52 Hz, 1 H).
Ejemplo 110C
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 25 del Ejemplo 110B por el producto del Ejemplo 1B (0,137 g, 49%). EM (ESI-) m/z 438 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,26 (s, 2 H) 7,03 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,28 (m, 5 H) 7,54 (ddd, J=8,27, 7,17, 1,47 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 15,89 (s, 1 H).
Ejemplo 111 30
4-butil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 111 A
1-butil-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110B sustituyendo bromuro de n-butilo por bromuro de bencilo (0,059 g, 22%). EM (DCI) m/z 226 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (t, 35 J=7,17 Hz, 3 H) 1,36 (dt, J=22,70, 7,22 Hz, 2 H) 1,62 (m, 2 H) 3,94 (m, 2 H) 7,39 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=5,15 Hz, 1 H).
Ejemplo 111B
4-butil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 40 del Ejemplo 111A por el producto del Ejemplo 1B (0,050 g, 47%). EM (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (m, 3 H) 1,40 (td, J=14,98, 7,17 Hz, 2 H) 1,67 (m, 2 H) 4,27 (m, 2 H) 7,54 (m, 1 H) 7,60 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,77 (ddd, J=8,36, 7,08, 1,47 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,39 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,46 (s, 1 H) 14,90 (s, 1 H).
Ejemplo 112
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(4-piridinilmetil)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 112A
1-(piridin-4-ilmetil)-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto 5 del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo hidrobromuro de 4-bromometilpiridina por bromuro de n-butilo (0,205 g, 80%).
Ejemplo 112B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(4-piridinilmetil)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 10 del Ejemplo 112A por el producto del Ejemplo 1B (0,155 g, 45%). EM (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,78 (s, 2 H) 7,49 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 7,76 (m, 4 H) 7,93 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=6,25 Hz, 1 H) 14,06 (s, 1 H).
Ejemplo 113
1-(3-bromobencil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2(1H)-quinolinona 15
Ejemplo 113A
5,6,7,8-tetrahidro-2H-3,1-benzoxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo 2-aminociclohex-1-eno-1-carboxilato de etilo por el producto del Ejemplo 3A (0,960 g, 97%). EM (ESI-) m/z 166 (M-H)+.
Ejemplo 113B 20
1-(3-bromobencil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-3,1-benzoxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 113A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de 3-bromobencilo por bromuro de n-butilo (0,049 g, 46%).
EM (ESI-) m/z 334 (M-H)+. 25
Ejemplo 113C
1-(3-bromobencil)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2(1H)-quinolinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 113B por el producto del Ejemplo 1B (0,021 g, 34%). EM (ESI-) m/z 514 (M-H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 (m, 4 H), 2,51 (m, 2 H), 2,67 (m, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 7,30 (t, J=7,91 Hz, 1 H), 7,51 (m, 30 3 H), 7,61 (d, J=8,09 Hz, 1 H), 7,73 (t, J=7,17 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 14,40 (s, 1 H), 14,56 (s, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 (m, 4 H), 2,33 (t, J=5,70 Hz, 2 H), 2,41 (m, 2 H), 5,14 (s, 2 H), 7,11 (d, J=8,09 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=8,09 Hz, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 7,41 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 7,50 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H), 17,13 (s, 1 H). 35
Ejemplo 114
5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-(4-piridinilmetil)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
Ejemplo 114A
2H-tieno[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó mediante el método de Fabis, y colaboradores en Tetrahedron 1998 54 40 10789-10800. EM (DCI/NH3) m/z 187 (M+NH4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (d, J=16,8 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=16,8 Hz 1 H) 12,56 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 114B
1-(piridin-4-ilmetil)-2H-tieno[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 114A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo hidrobromuro de 4-bromometilpiridina por bromuro de n-butilo (0,22 g, 95%). 5
Ejemplo 114C
5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-(4-piridinilmetil)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 114B por el producto del Ejemplo 1B (0,047 g, 13%). EM (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,62 (s, 2 H) 7,48 (m, 2 H) 7,55 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=6,25 Hz, 1H) 7,76 10 (ddd, J=8,55, 7,26, 1,47 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,71 (d, J=6,62 Hz, I H) 13,87 (s, 1 H).
Ejemplo 115
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(3-piridinilmetil)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 115A
1-(piridin-3-ilmetil)-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo hidrobromuro de 3-bromometilpiridina por bromuro de n-butilo (0,28 g, 90%). EM (DCI/NH3) m/z 261 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,24 (s, 2 H) 7,34 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,38 (m, 1 H) 7,81 (dt, J=8,00, 1,88 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 8,51 (dd, J=4,78, 1,47 Hz, 1 H) 8,67 (d, J=1,84 Hz, 1 H). 20
Ejemplo 115B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(3-piridinilmetil)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 115A por el producto del Ejemplo 1B (0,237 g, 50%). EM (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,49 25 (s, 2 H) 7,34 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,45 (m, 3 H) 7,68 (m, 2 H) 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,47 (d, J=3,68 Hz, 1 H) 8,62 (s, 1 H) 14,83 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 116
7-bencil-5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxitieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
Ejemplo 116A 30
1-bencil-2H-tieno[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110B sustituyendo el producto del Ejemplo 114A por el producto del Ejemplo 110A (0,26g, 100%).
Ejemplo 116B
-bencil-5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxitieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 116A por el producto del Ejemplo 1B (0,144 g, 38%). EM (ESI-) m/z 436 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 436 (M-H-); δ RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,14 (s, 2 H) 6,90 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,20 (m, 2 H) 7,30 (m, 6 H) 7,54 (m, 1 H) 7,65 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 16,25 (s, 1 H). 40
Ejemplo 117
4-(ciclopropilmetil)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 117A
1-(cicloproropilmetil)-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto 45
del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromometilciclopropano por bromuro de n-butilo (0,23g, 87%). EM (DCI/NH3) m/z 241 (M+NH4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,47 (m, 4 H) 1,21 (m, 1 H) 3,89 (d, J=6,99 Hz, 2 H) 7,45 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=5,15 Hz, 1 H).
Ejemplo 117B
4-(ciclopropilmetil)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 117A por el producto del Ejemplo 1B (0,252 g, 60%). EM (ESI-) m/z 400 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,41 (m, 4 H) 1,20 (m, 1 H) 3,92 (d, J=6,99 Hz, 2 H) 7,19 (m, 2 H) 7,26 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 7,64 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 15,97 (s, 1 H). 10
Ejemplo 118
5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-(3-metilbutil)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
Ejemplo 118A
1-(3-metilbutil)-2H-tieno[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto 15 del Ejemplo 114A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de isobutilo por bromuro de n-butilo (0,074 g, 35%).
Ejemplo 118B
5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-(3-metilbutil)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 20 del Ejemplo 118A por el producto del Ejemplo 1B (0,063 g, 49%). EM (ESI-) m/z 416 (M-H)- La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (s, 3 H) 0,98 (s, 3 H) 1,53 (m, 2 H) 1,66 (m, 1 H) 3,87 (m, 2 H) 6,95 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,19 (m, 2 H) 7,25 (m, 1 H) 7,52 (ddd, J=8,27, 7,17, 1,47 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 16,30 (s, 1 H).
Ejemplo 119 25
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-2-feniltieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 119A
6-fenil-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El 3-amino-5-feniltiofeno-2-carboxilato de metilo (0,25 g, 1,07 mmoles) en agua (6 mL) se hizo reaccionar con hidróxido de potasio (0,12 g, 2,14 mmoles)) a 90°C durante 24 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a 30 gota fosgeno (1,9M en tolueno, 0,70 mL, 1,40 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua en exceso y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (0,175 g, 65%).
Ejemplo 119B
1-bencil-6-fenil-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 119A por el producto del Ejemplo 1A (0,19g, 80%). EM (DCI/NH3) m/z 353 (M+NH4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,26 (s, 2 H) 7,43 (m, 8 H) 7,82 (m, 3 H).
Ejemplo 119C
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-2-feniltieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 119B por el producto del Ejemplo 1B (0,062 g, 22%). EM (ESI-) m/z 512 (M-H)+. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,34 (s, 2 H) 7,24 (m, 2 H) 7,33 (m, 5 H) 7,43 (m, 4 H) 7,56 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,71 (m, 3 H) 15,82 (m, 1 H).
Ejemplo 120
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-3-metiltieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 120A
7-metil-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 119A sustituyendo 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo por 3-amino-5-feniltiofeno-2-carboxilato de metilo. 5
Ejemplo 120B
1-bencil-7-metil-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110B sustituyendo el producto del Ejemplo 120A por el producto del Ejemplo 110A (0,22g, 73%). EM (DCI/NH3) m/z 291 (M+NH4)+.
Ejemplo 120C 10
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-3-metiltieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 120B por el producto del Ejemplo 1B (0,110 g, 30%). EM (ESI-) m/z 450 (M-H)+. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,21 (s, 3 H) 5,47 (s, 2 H) 7,05 (m, 1 H) 7,25 (m, 6 H) 7,37 (d, J=0,74 Hz, 1 H) 7,54 (ddd, J=8,27, 7,17, 1,.47 Hz, 1 H) 7,64 15 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 15,92 (s, 1 H).
Ejemplo 121
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2(1H)-quinolinona
Ejemplo 121A
1-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-3,1-benzoxazino-2,4(1H)-diona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 113A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,620 g, 67%). EM (ESI-) m/z 256 (M-H)-.
Ejemplo 121B
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2(1H)-quinolinona 25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 121A por el producto del Ejemplo 1B (0,039 g, 37%). EM (ESI-) m/z 434 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (m, 4 H), 2,33 (t, J=5,88 Hz, 2 H), 2,42 (m, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 7,10 (d, J=6,99 Hz, 2 H), 7,20 (m, 3 H), 7,30 (t, J=7,35 Hz, 2 H), 7,50 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=7,72, 1,10 Hz, 1 H), 17,20 (s, 1 H). 30
Ejemplo 122
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2(1H)-piridinona
Ejemplo 122A
2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona
El compuesto del título se preparó mediante el método descrito por Warren, y colaboradores en Journal of 35 Organic Chemistry 1975 40(6) 743-746. EM (DCI/NM3) m/z 131 (M+NH4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,61 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 11,55 (s, 1 H).
Ejemplo 122B
3-bencil-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110B sustituyendo el producto 40 del Ejemplo 122A por el producto del Ejemplo 110A (0,156 g, 25%). EM (DCI/NH3) m/z 221 (M+NH4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,89 (s, 2 H) 5,78 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,37 (m, 5 H) 7,97 (d, J=8,09 Hz, 1 H).
Ejemplo 122C
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2(1H)-piridinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 122B por el producto del Ejemplo 1B (0,13 g, 5%). EM (ESI-) m/z 380 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,89 (s, 2 H) 5,53 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,28 (m, 6 H) 7,39 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,50 (m, 1 H) 5 7,61 (dd, J=7,72, 1,10 Hz, 1 H) 16,83 (s, 1 H).
Ejemplo 123
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2(1H)-piridinona
Ejemplo 123A
4,5-dimetil-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona 10
El compuesto del título se preparó mediante el método descrito por. Washburne, et. al. Tetrahedron Letters 1976 17(4) 243-246. EM (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+.
Ejemplo 123B
3-bencil-4,5-dimetil-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto 15 del Ejemplo 123A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,109 g, 27%). EM (DCI/NH3) m/z 249 (M+NH4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,86 (s, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 5,09 (s, 2 H) 7,32 (m, 5 H).
Ejemplo 123C
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2(1H)-piridinona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 123B por el producto del Ejemplo 1B (0,070 g, 36%). EM (ESI-) m/z 408 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,88 (s, 3 H) 2,10 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,13 (m, 2 H) 7,21 (m, 2 H) 7,31 (m, J=7,17, 7,17 Hz, 3 H) 7,50 (m, 1 H) 7,62 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 17,28 (s, 1 H). 25
Ejemplo 124
7-bencil-5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4--hidroxi-3-metiltieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
Ejemplo 124A
5-metil-2H-tieno[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Fabis, y colaboradores como se 30 describe en Tetrahedron, 1998, 54, 10789-10800. EM (ESI-) m/z 182 (M-H)-.
Ejemplo 124B
1-bencil-5-metil-2H-tieno[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 124A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,075 g, 35 50%). EM (DCI/NH3) m/z 291 (M+NH4)+.
Ejemplo 124C
7-bencil-5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-3-metiltieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 124B por el producto del Ejemplo 1B (0,025 g, 23%). EM (ESI-) m/z 450 (M-H)-. La sal de sodio del 40 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3 H), 5,12 (s, 2 H), 6,47 (d, J=1,10 Hz, 1 H), 7,28 (m, 7 H), 7,52 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H), 16,31 (s, 1 H).
Ejemplo 125
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(3-metilbutil)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 125A
1-(3-metilbutil)-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto 5 del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 1-bromo-3-metilbutano por bromuro de n-butilo (0,246 g, 68%).
Ejemplo 125B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(3-metilbutil)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 10 del Ejemplo 125A por el producto del Ejemplo 1B (0,223 g, 52%). EM (ESI-) m/z 416 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,96 (d, J=6,90 Hz, 6 H) 1,45 (m, 2 H) 1,67 (m, 1 H) 3,99 (m, 2 H) 7,09 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,26 (m, 1 H) 7,53 (ddd, J=8,55, 7,26, 1,47 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 15,95 (s, 1 H).
Ejemplo 126 15
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-(2-etilbutil)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 126A
1-(2-etilbutil)-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 1-bromo-2-etilbutano por bromuro de n-butilo (0,116 g, 20 31%). EM (DCI/NH3) m/z 271 (M+NH4)+.
Ejemplo 126B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-(2-etilbutil)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 126A por el producto del Ejemplo 1B (0,052 g, 26%). 25
EM (ESI-) m/z 430 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,87 (t, J=7,35 Hz, 6 H) 1,29 (m, 4 H) 1,73 (m, J=13,24, 6,99 Hz, 1 H) 3,91 (d, J=7,35 Hz, 2 H) 7,08 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,25 (m, J=7,54, 7,54 Hz, 1 H) 7,53 (ddd, J=8,55, 7,26, 1,47 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 15,99 (s, 1 H).
Ejemplo 127 30
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-6-metil-5-fenil-2(1H)-piridinona
Ejemplo 127A
4-metil-5-fenil-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona
Se calentaron, puros, 2-fenilacetoacetato de etilo (1,0 g, 4,85 mmoles) y uretano (0,43 g, 4,85 mmoles) con oxicloruro de fósforo (3 mL) a 90°C durante 3 horas. Los reactivos en exceso se eliminaron a vacío y el residuo 35 resultante se trituró con benceno y se filtró. Este sólido se trituró con éter dietílico, se filtró, y se secó para producir 0,818 g (83%). EM (DCI/NH3) m/z 204 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,98 (s, 3 H) 7,28 (m, 2 H) 7,39 (m, 3 H) 11,65 (s, 1 H).
Ejemplo 127B
3-bencil-4-metil-5-fenil-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 127A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,257 g, 71%). EM (DCI/NH3) m/z 311 (M+NH4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (s, 3 H) 5,16 (s, 2 H) 7,34 (m, 10 H).
Ejemplo 127C
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-6-metil-5-fenil-2(1H)-piridinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 127B por el producto del Ejemplo 1B (0,022 g, 5%). EM (ESI-) m/z 470 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,92 5 (s, 3 H) 5,24 (s, 2 H) 7,19 (m, 10 H) 7,33 (m, 2 H) 7,46 (ddd, J=8,27, 7,17, 1,47 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 16,97 (s, 1 H).
Ejemplo 128
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-5,6-dimetil-1-(3-metilbutil)-2(1H)-piridinona
Ejemplo 128A 10
4,5-dimetil-3-(3-metilbutil)-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 123A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 1-bromo-3-metilo butano por bromuro de n-butilo (0,224 g, 60%). EM (DCI/NH3) m/z 255 (M+N:H4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,92 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,46 (m, 2 H) 1,59 (dt, J=13,14, 6,48 Hz, 1 H) 1,85 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 3,77 (m, 2 H). 15
Ejemplo 128B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-5,6-dimetil-1-(3-metilbutil)-2(1H)-piridinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 128A por el producto del Ejemplo 1B (0,132 g, 32%). EM (ESI-) m/z 388 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 20 (d, J=2,5 Hz, 6H) 1,87 (s, 3H) 2,24 (s, 3H) 3,84 (m, 2H) 7,16 (m, 1H) 7,21 (m, 1H) 7,49 (m, 1H) 7,61 (m, 1H) 17,41 (s, 1H).
Ejemplo 129
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(2-etilbutil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2(1H)-piridinona
Ejemplo 129A 25
3-(2-etilbutil)-4,5-dimetil-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 123A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 1-bromo-2-etil-butano por bromuro de n-butilo (0,181 g, 45%). RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,85 (t, J=7,35 Hz, 6 H) 1,29 (m, 4 H) 1,65 (m, 1 H) 1,86 (s, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 3,73 (d, J=7,35 Hz, 2 H). 30
Ejemplo 129B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(2-etilbutil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2(1H)-piridinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 129A por el producto del Ejemplo 1B (0,027 g, 9%).
EM (ESI-) m/z 402 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del 35 Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,85 (t, J=7,35 Hz, 6 H) 1,25 (m, 4 H) 1,62 (m, 1 H) 1,88 (s, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 3,82 (m, 2 M 7,14 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,21 (m, 1 H) 7,48 (ddd, J=8,46, 7,17,1,65 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 17,42 (s, 1 H).
Ejemplo 130
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-6-fenil-2(1H)-piridinona 40
Ejemplo 130A
4-fenil-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 127A, sustituyendo benzoilacetato etilo por etilo 2-fenilacetoacetato para producir el producto deseado (0,99 g, 47%). EM (DCI/NH3) m/z 188 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 6,03 (s, 1 H) 7,56 (m, 3 H) 7,79 (m, 2 H) 11,80 (s, 1 H). 45
Ejemplo 130B
3-bencil-4-fenil-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 130A por el producto del Ejemplo 1A y bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,223 g, 78%).
Ejemplo 130C 5
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-6-fenil-2(1H)-piridinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 130B por el producto del Ejemplo 1B (0,021 g, 6%). EM (ESI-) m/z 456 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 4,89 (s, 2 H) 5,44 (s, 1 H) 6,87 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 7,20 (m, 9 H) 7,35 (m, 2 H) 7,52 (ddd, J=8,55, 7,26, 1,47 Hz, 1 H) 7,63 (dd, 10 J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 16,78 (s, 1 H).
Ejemplo 131
5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-(3-metil-2-butenil)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
Ejemplo 131A
1-(3-metilbut-2-enil)-2H-tieno[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 114A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 1-bromo-3-metil-but-2-eno por bromuro de n-butilo (0,23 g, 82%). EM (DCI/NH3) m/z 255 (M+NH4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,72 (d, J=1,10 Hz, 3 H) 1,79 (d, J=0,74 Hz, 3 H) 4,50 (d, J=6,62 Hz, 2 H) 5,23 (m, 1 H) 7,28 (d, J=1,10 Hz, 2 H).
Ejemplo 131B 20
5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-7-(3-metil-2-butenil)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 131A por el producto del Ejemplo 1B (0,178 g, 44%). EM (ESI-) m/z 414 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,69 (s, 3 H) 1,82 (s, 3 H) 4,51 (d, J=6,62 Hz, 2 H) 5,13 (m, 1 H) 6,94 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,20 (m, 2 H) 7,25 (m, 1 H) 7,53 25 (ddd, J=8,27, 7,17, 1,47 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 16,30 (s, 1 H).
Ejemplo 132
1,5-dibencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-6-metil-2(1H)-piridinona
Ejemplo 132A
5-bencil-4-metil-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de en el Ejemplo 127A, sustituyendo éster etílico de ácido etil-2-bencil-3-oxo-butírico por 2-fenilacetoacetato de etilo para producir el producto deseado. EM (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+.
Ejemplo 132B
3,5-dibencil-4-metil-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 132A por el producto del Ejemplo 1A y bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,215 g, 76%).
Ejemplo 132C
1,5-dibencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-6-metil-2(1H)-piridinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 40 del Ejemplo 132B por el producto del Ejemplo 1B (0,051 g, 15%). EM (ESI-) m/z 484 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,05 (s, 3 H) 3,84 (s, 2 H) 5,21 (s, 2 H) 7,21 (m, 12 H) 7,49 (m, 1 H) 7,62 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 17,10 (s, 1 H).
Ejemplo 133
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(2-etilbutil)-4-hidroxi-6-metil-5-fenil-2(1H)-piridinona
Ejemplo 133A
3-(2-etilbutil)-4-metil-5-fenil-2H-1,3-oxazino-2,6(3H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto 5 del Ejemplo 127A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 1-bromo-2-etilbutano por bromuro de n-butilo (0,145 g, 41%). EM (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+.
Ejemplo 133B
3-(11-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(2-etilbutil)-4-hidroxi-6-metil-5-fenil-2(1H)-piridinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 10 del Ejemplo 133A por el producto del Ejemplo 1B (0,019 g, 8%). EM (ESI-) m/z 464 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,88 (t, J=7,35 Hz, 6 H) 1,30 (m, 4 H) 1,71 (m, 1 H) 2,03 (s, 3 H) 3,83 (m, 2 H) 7,10 (m, 3 H) 7,22 (m, 2 H) 7,34 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 7,45 (ddd, J=8,27, 7,17,1,47 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 17,10 (s, 1 H).
Ejemplo 134 15
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-pentiltieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 134A
1-pentil-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo n-pentilo bromuro por bromuro de n-butilo (0,205 g, 20 72%).
Ejemplo 134B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-pentiltieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 134A por el producto del Ejemplo 1B (0,189 g, 53%). EM (ESI-) m/z 416 (M-H)-. La sal de sodio del 25 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,88 (m, 3 H) 1,33 (m, 4 H) 1,57 (m, 2 H) 3,97 (m, 2 H) 7,14 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,25 (m, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 7,64 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 15,96 (s, 1 H).
Ejemplo 135
5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-3-metil-7-(3-metilbutil)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona 30
Ejemplo 135A
5-metil-2H-tieno[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico de ácido 2-amino-4-metil-tiofeno-3-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de Fabis, y colaboradores como se describe en Tetrahedron, 1998, 54, 10789-10800. EM (ESI) m/z 182 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,30 (d, J=1,47 Hz, 3 H), 6,78 (s, 1 H), 12,51 (s, 1 H). 35
Ejemplo 135B
5-metil-1-(3-metilbutil)-2H-tieno[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 135A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de isopentilo por bromuro de n-butilo (0,048 g, 30%). EM (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (d, J=6,25 Hz, 6 H), 1,61 (m, 3 H), 2,33 (d, 40 J=1,10 Hz, 3 H), 3,83 (m, 2 H), 6,92 (d, J=1,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 135C
5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-3-metil-7-(3-metilbutil)tieno[2,3-b]piridin-6(7H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 135B por el producto del Ejemplo 1B (0,043 g, 52%). EM (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, 45
DMSO- d6) δ 0,98 (d, J=6,25 Hz, 6 H), 1,67 (m, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 4,13 (m, 2 H), 7,08 (s, 1 H), 7,55 (t, J=7,54 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 7,77 (t, J=7,17 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=7,35 Hz, 1 H), 14,30 (s, 1 H), 15,22 (s, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,97 (d, J=6,62 Hz, 6 H), 1,56 (m, 3 H), 3,89 (m, 2 H), 7,53 (m, 5 H), 16,37 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 136 5
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(4-metilpentil)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 136A
1-(4-metilpentil)-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 1-bromo-4-metil-pentano por bromuro de n-butilo (0,110 10 g, 61%).
Ejemplo 136B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(4-metipentil)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 136A por el producto del Ejemplo 1B (0,064 g, 34%). 15
EM (ESI-) m/z 430 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,86 (s, 3 H) 0,88 (s, 3 H) 1,24 (m, J=15,81, 6,99 Hz, 2 H) 1,56 (m, 3 H) 3,96 (d, J=6,99 Hz, 2 H) 7,16 (m, 1 H) 7,26 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,53 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 15,96 (s, 1 H).
Ejemplo 137 20
4-(3-butenil)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 137A
1-but-3-enil-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 4-bromo-but-1-eno por bromuro de n-butilo (0,09 g, 25 56%).
Ejemplo 137B
4-(3-butenil)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 137A por el producto del Ejemplo 1B (0,062 g, 38%). EM (ESI-) m/z 399,9 (M-H)-. La sal de sodio del 30 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,34 (c, J=7,23 Hz, 2 H) 4,04 (m, 2 H) 5,05 (m, 2 H) 5,87 (m, 1 H) 7,18 (m, 2 H) 7,25 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 7,64 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 15,93 (s, 1 H).
Ejemplo 138
7-bencil-5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona 35
Ejemplo 138A
5-(bencilamino)-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo 5-amino-1-fenil-4-pirazol-carboxilato de etilo por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,990 g, 83%). EM (ESI-) m/z 320(M-H)-. 40
Ejemplo 138B
5-[bencil(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó (rendimiento 51%) a partir del producto del Ejemplo 138A y cloruro de etilmalonilo de acuerdo con el procedimiento de Rowley, y colaboradores como se describe en J. Med. Chem., 1993, 36, 3386-3396. EM (ESI-) m/z 434 (M-H)+. 45
Ejemplo 138C
7-bencil-4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 138B y metóxido de sodio de acuerdo con el procedimiento de Rowley, y colaboradores como se describe en J. Med. Chem., 1993, 36, 3386-3396. EM (ESI-) m/z 374 (M-H)-. 5
Ejemplo 138D
N-[2-(aminosulfonil)fenil]-7-bencil-4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 138C por el producto del Ejemplo 84B y 2-aminobencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobenceno-sulfonamida (0,014 g, 61%). EM (ESI+) m/z 516 (M+H)+. 10
Ejemplo 138E
7-bencil-5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-fenil-1,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 138D por el producto del Ejemplo 84C (0,061 g, 84%). EM (ESI-) m/z 496 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 4,92 15 (s, 2 H), 6,53 (m, 2 H), 7,21 (m, 9 H), 7,43 (t, J=7,35 Hz, 1 H), 7,54 (td, J=7,81, 1,65 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 16,05 (s, 1 H).
Ejemplo 139
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-2,7-dihidroxi[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 139A 20
4-(bencilamino)-2-(metiltio)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo éster metílico de ácido 4-amino-2-metiltio-5-tiazolocarboxílico por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,411 g, 57%). EM (ESI+) m/z 295 (M+H)+.
Ejemplo 139B 25
4-[bencil(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]-2-(metiltio)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 138B sustituyendo el producto del Ejemplo 139A por el producto del Ejemplo 138A (0,147 g, 30%). EM (ESI+) m/z 409 (M+H)+.
Ejemplo 139C
4-bencil-7-hidroxi-2-(metiltio)-5-oxo-4,5-dihidro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridino-6-carboxilato de etilo 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 138C sustituyendo el producto del Ejemplo 139B por el producto del Ejemplo 138B (0,111 g, 82%). EM (ESI-) m/z 375 (M-H)-.
Ejemplo 139D
N-[2-(aminosulfonil)fenil]-4-bencil-7-hidroxi-2-(metiltio)-5-oxo-4,5-dihidro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridino-6-carboxamida 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 139C por el producto del Ejemplo 84B y 2-aminobencenosulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida (0,114 g, 75%). EM (ESI-) m/z 501 (M-H)-.
Ejemplo 139E
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-2,7-dihidroxi[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 139D por el producto del Ejemplo 84C (0,108 g, 60%). EM (ESI-) m/z 453 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,37 (s, 2 H), 7,29 (m, 5 H), 7,44 (t, J=7,72 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 7,67 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 14,01 (s, 1 H), 14,32 (s, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,13 (s, 2 H), 7,04 (d, J=8,09 Hz, 1 H), 45
7,20 (m, 6 H), 7,45 (t, J=7,35 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 17,25 (s, 1 H).
Ejemplo 140
4-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 140A
1-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 104A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 2-cloro-5-bromometiltiazol por bromuro de n-butilo (0,341g, 75%). EM (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,35 (s, 2 H), 7,60 (d, J=5,15 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,38 (d, J=5,52 Hz, 1 H).
Ejemplo 140B 10
4-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 140A por el producto del Ejemplo 1B (0,134 g, 40%). EM (ESI-) m/z 477 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,64 (s, 2 H), 7,55 (t, J=7,17 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 7,78 (t, J=7,17 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=5,52 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,43 (d, J=5,52 Hz, 1 H), 14,10 (s, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título 15 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
Ejemplo 141
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(5-metil-3-piridinil)metil]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 141A
1-[(5-metilpiridin-3-il)metil]-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 3-metil-5-clorometilpiridina por bromuro de n-butilo (0,255 g, 38%). EM (DCI/NH3) m/z 275 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,27 (s, 3 H), 5,21 (s, 2 H), 7,31 (d, J=5,52 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 8,29 (d, J=5,15 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=1,47 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=1,84 Hz, 1 H).
Ejemplo 141B 25
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(5-metil-3-piridinil)metil]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 141A por el producto del Ejemplo 1B (0,175 g, 43%). EM (ESI-) m/z 451 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,25 (s, 3 H), 5,54 (s, 2 H), 7,53 (m, 3 H), 7,64 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 7,75 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=7,35 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=5,15 Hz, 1 H),8,34 (s, 1 H), 8,45 (d, J=1,47 Hz, 1 H), 14,30 (s, 1 H). La sal de sodio del compuesto 30 del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
Ejemplo 142
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 142A
1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 2-metil-5-clorometiltiazol por bromuro de n-butilo (0,308g, 55%). EM (DCI/NH3) m/z 281 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,59 (s, 3 H), 5,34 (s, 2 H), 7,58 (d, J=5,52 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,37 (d, J=5,52 Hz, 1 H).
Ejemplo 142B 40
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 142A por el producto del Ejemplo 1B (0,151 g, 40%).
EM (DCI/NH3) m/z 459 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,56 (s, 3 H), 5,65 (s, 2 H), 7,56 (t, J=7,17 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 7,79 (m, 3 H), 7,93 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=5,52 Hz, 1 H), 14,18 (s, 1 H). La sal de sodio 45
del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
Ejemplo 143
4-[(5-cloro-2-tienil)metil]-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 143A
1-[(5-clorotien-2-il)metil]-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 2-cloro-5-clorometiltiofeno por bromuro de n-butilo (0,601 g, 100%).
Ejemplo 143B
4-[(5-cloro-2-tienil)metil]-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 10
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 143A por el producto del Ejemplo 1B (0,115 g, 12%). EM (APCI) m/z 478 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-D d6) δ 5,59 (s, 2 H), 6,99 (d, J=3,68 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=4,04 Hz, 1 H), 7,56 (t, J=7,72 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,80 (d, J=5,88 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,09 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=5,52 Hz, 1 H), 14,18 (s, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 15
Ejemplo 144
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 144A
1-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto 20 del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo hidrocloruro de 2-metil-4-clorometiltiazol por bromuro de n-butilo (0,200 g, 36%).
Ejemplo 144B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 25 del Ejemplo 144A por el producto del Ejemplo 1B (0,127 g, 38%). EM (ESI+) m/z 459 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,60 (s, 3 H), 5,55 (s, 2 H), 7,54 (t, J=6,99 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=5,52 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,92 (d, J=6,62 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=5,51 Hz, 1 H), 14,30 (s, 1 H).
Ejemplo 145
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-2-(metilsulfanil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona 30
Ejemplo 145A
4-bencil-2-(metiltio)-5H-[1,3]tiazolo[4,5-d][1,3]oxazino-5,7(4H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 139A por el producto del Ejemplo 3A (0,048 g, 92%). EM (DCI/NH3) m/z 324 (M+NH4)+.
Ejemplo 145B 35
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-2-(metilsulfanil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 145A por el producto del Ejemplo 1B (0,037 g, 51%). EM (ESI) m/z 485 (M+H)+. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,73 (s, 3 H), 5,31 (s, 2 H), 7,25 (m, 7 H), 7,53 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H), 15,52 (s, 1H). 40
Ejemplo 146
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-2-(metilsulfonil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco a partir del producto del Ejemplo 145B y ácido 3-cloroperoxibenzoico de acuerdo con el procedimiento de Leysen, y colaboradores descrito en J. Heterocíclico
Chem., 1984, 21, 401-406. EM (ESI) m/z 515 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,59 (s, 3 H), 5,51 (s, 2 H), 7,32 (m, 5 H), 7,51 (m, 2 H), 7,69 (m, 1 H), 7,85 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 13,95 (s, 1 H).
Ejemplo 147
2-amino-4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 146, (0,011 g, 0,02 mmoles) se hizo reaccionar con amoníaco (0,5 M en dioxano, 1,3 5 mL, 0,64 mmoles) en un tubo a presión a 70°C durante 17 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,009 g, 100%). EM (ESI) m/z 452 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,43 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,30 (m, 4 H), 7,52 (dd, J=24,27, 8,82 Hz, 2 H), 7,69 (t, J=7,54 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 9,03 (s ancho, 1H), 14,57 (s ancho, 1 H). 10
Ejemplo 148
4-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 147 (0,0085 g, 0,019 mmoles) se hizo reaccionar con nitrito de terc-butilo (5 µL, 0,037 mmoles) en DMF (0,3 mL) a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió, y la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (1:1) para producir el compuesto del 15 título en forma de un sólido de color amarillo (0,0045 g, 54%). EM (ESI) m/z 437 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,53 (s, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 7,31 (m, 4 H), 7,43 (m, 2 H), 7,66 (m, 1 H), 7,80 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 14,56 (s ancho, 1 H).
759163 Ejemplo 149
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(2-fenilpropil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 20
Ejemplo 149A
2-[(2-fenilpropil)amino]nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo (±)-beta-metilfenetilamina por 2-etil-butilamina (0,44 g, 58%). EM (DCI+) m/z 285 (M+H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (m, 6H), 3,07 (m, 1H), 3,64 (m, 3H), 4,22 (c, J=6,99 Hz, 1H), 6,61 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 25 7,87 (t, J=5,52 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,29 (m, 1H).
Ejemplo 149B
1-(2-fenilpropil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 149A por el producto del Ejemplo 3A (0,44 g, 99%). EM (DCI+) m/z 283 (M+H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-30 d6) δ 1,26 (d, J=6,99 Hz, 3H), 3,37 (m, 1H), 4,21 (dd, J=13,24, 6,25 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,38 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,77 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H).
Ejemplo 149C
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(2-fenilpropil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 35 del Ejemplo 149B por el producto del Ejemplo 1B (0,045 g, 62%). EM (ESI-) m/z 459 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ 1,23 (d, J=7,35 Hz, 3H), 3,47 (m, 1H), 4,59 (dd, J=12,50, 6,62 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,45 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,93 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,53 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,80 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1H), 14,13 (s ancho, 1H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1d. RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ 1,12 (d, J=6,99 Hz, 3H), 3,42 40 (m, 1H), 4,30 (dd, J=12,50, 5,52 Hz, 1H), 4,67 (dd, J=12,32, 9,74 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,30 (m, 6H), 7,56 (m, 1H), 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 15,92 (s, 1H).
Ejemplo 150
8-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-5-hidroxi-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 45
Ejemplo 150A
4-(bencilamino)-2-(metiltio)pirimidino-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 108A sustituyendo bencilamina
por 1-amino-2-etil-butano (0,97 g, 92%). EM (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)+ RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,32 (c, J=7,48 Hz, 3 H) 2,41 (s, 3 H) 4,30 (c, J=7,11 Hz, 2 H) 4,73 (d, J=5,88 Hz, 2 H) 7,30 (m, 5 H) 8,58 (s, 1H) 8,89 (t, J=5,70 Hz, 1 H)
Ejemplo 150B
ácido 4-(bencilamino)-2-(metiltio)pirimidino-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 108B sustituyendo el producto 5 del Ejemplo 150A por el producto del Ejemplo 108A. (0,185 g, 78%).
Ejemplo 150C
1-bencil-7-(metiltio)-2H-pirimido[4,5-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 108C sustituyendo el producto del Ejemplo 150B por el producto del Ejemplo 108B (0,145 g, 72%). EM (DCI/NH3) m/z 302 (M+H)+ 10
Ejemplo 150D
8-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-5-hidroxi-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 150C por el producto del Ejemplo 1B (0,042 g, 18%). EM (ESI) m/z 478 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,48 15 (s, 3 H) 5,41 (s, 2 H) 7,26 (m,7H) 7,57 (m, 1 H) 7,67 (dd, J=7,54, 0,92 Hz, 1 H) 8,91 (s, 1 H) 15,42 (s, 1 H).
Ejemplo 151
8-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-5-hidroxipirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 109 sustituyendo el producto del Ejemplo 151D por el producto del Ejemplo 108D (0,019 g, 58%). EM (ESI-) m/z 432 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, 20 DMSO-d6) δ 5,44 (s, 2 H) 7,20 (m, 1 H) 7,30 (m, 7 H) 7,57 (m, 1 H) 7,68 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,94 (s, 1 H) 9,12 (s, 1 H) 15,32 (s, 1 H).
Ejemplo 152
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-hidroxibutil)-2(1H)-quinolinona
Una solución del producto del Ejemplo 73 (0,12 g, 0,30 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) se trató con 25 bromuro de metilmagnesio 3,0 M (0,11 mL, 0,33 mmoles) a -50°C, después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluyó con HCl 1N y agua, después se filtró. El sólido resultante se trituró con diclorometano y se filtró. El producto filtrado se concentró para producir el compuesto del título (0,050 g, 40%). EM (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,14 (d, J=6,25 Hz, 3 H) 1,75 (dd, J=9,19, 5,52 Hz, 2 H) 3,78 (m, 1 H) 4,57 (m, 2 H) 7,54 (m, 2 H) 7,77 (m, 2 H) 7,94 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 8,58 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 30 14,12 (s, 1H).
Ejemplo 153
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxitieno[3,4-b]piridin-2(1H)-ona
Ejemplo 153A
4H-tieno[3,4-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 119A sustituyendo hidrocloruro de 3-aminotiofeno-5-carboxilato de etilo por 3-amino-5-feniltiofeno-carboxilato de metilo (0,86 g, 50%). EM (DCI/NH3) m/z 187 (M+NH4)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,90 (d, J=9,93 Hz, 1H) 8,65 (d, J=9,93 Hz, 1 H) 11,57 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 153B 40
1-bencil-4H-tieno[3,4-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 153A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,33 g, 91%).
Ejemplo 153C
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxitieno[3,4-b]piridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 153B por el producto del Ejemplo 1B (0,028 g, 5%). EM (ESI-) m/z 436 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,13 (s, 2 H) 6,68 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,28 (m, 5 H) 7,54 (m, 1 H) 7,64 (m, 1 H) 7,99 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 15,83 (s, 1 H). 5
Ejemplo 154
4-[(5-bromo-2-tienil)metil]-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
Ejemplo 154A
1-[(5-bromotien-2-il)metil]-2H-tieno[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto 10 del Ejemplo 110A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo 2-bromo-5-bromometil-tiofeno por bromuro de n-butilo (0,25g, 82%).
Ejemplo 154B
4-[(5-bromo-2-tienil)metil]-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto 15 del Ejemplo 154A por el producto del Ejemplo 1B (0,219 g, 58%). EM (ESI-) m/z 521 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,28 (s, 2 H) 7,02 (d, J=3,68 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=3,68 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 7,37 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,54 (ddd, J=8,55, 7,26, 1,47 Hz, 1 H) 7,66 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 15,80 (s, 1 H).
Ejemplo 155 20
1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-2(1H)-piridinona
Ejemplo 155A
ácido 1-butil-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxílico
A una solución de ácido 2-hidroxi-nicotínico (0,50 g, 3,59 mmoles) e hidróxido de potasio (0,40 g, 7,13 mmoles) en metanol:agua 4:1 (6 mL) a temperatura ambiente, se le añadió 1-yodobutano (0,74 mL, 6,42 mmoles). Esta solución 25 se calentó a 60°C durante 30 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y HCl 1N. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título (0,27 g, 39%). EM (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,91 (m, 3 H) 1,30 (m, 2 H) 1,69 (m, 2 H) 4,10 (m, 2 H) 6,73 (m, 1 H) 8,27 (dd, J=6,62, 1,84 Hz, 1 H) 8,38 (dd, J=7,35, 2,21 Hz, 1 H) 14,68 (s, 1H).
Ejemplo 155B 30
N-[2-(aminosulfonil)fenil]-1-butil-2-oxo-1,2-dihidropiridino-3-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 155A y 2-aminobencenosulfonamida (0,24 g, 1,39 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) a temperatura ambiente y se trató con TBTU tetrafluoroborato de (O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio) y trietilamina (0,58 mL, 4,15 mmoles). Después de 18 horas, la mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el producto filtrado se evaporó a vacío y se purificó 35 mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40mm X 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 12 min (tiempo de proceso 15 min) a una velocidad de flujo de 70 mL/min para producir el compuesto del título.
Ejemplo 155C
1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-2(1H)-piridinona 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D y se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40 mm X 100 mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 12 min (tiempo de proceso 15 min) a una velocidad de flujo de 70 mL/min.
EM DCI/NH3) m/z 332 (M+H)+. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del 45 Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,93 (t, J=7,35 Hz, 3 H) 1,34 (td, J=14,89, 7,35 Hz, 2 H) 1,73 (ddd, J=14,89, 7,72, 7,54 Hz, 2 H) 4,13 (m, 2 H) 6,73 (dd, J=7,35, 6,62 Hz, 1 H) 7,50 (m, 1 H) 7,59 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 7,71
(m, 1 H) 7,85 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 8,30 (dd, J=6,43, 2,02 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1 H) 13,76 (s, 1 H).
Ejemplo 156
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridino-2,4-diol
El producto del Ejemplo 73 (0,12 g, 0,30 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) se hizo reaccionar con bromuro de metilmagnesio 3,0 M (0,11 mL, 0,33 mmoles) a -50°C, y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La 5 solución se diluyó con HCl 1N y se filtró. El sólido resultante se trituró con diclorometano y se filtró para proporcionar el producto. EM (DCI/NH3) m/z 343 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) 8 7,46 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,57 (m, 1 H) 7,64 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,79 (ddd, J=8,36, 7,26, 1,29 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 8,49 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H) 8,80 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 12,92 (s, 1 H) 14,28 (s, 1 H).
Ejemplo 157 10
1-(benciloxi)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 157A
2-[(benciloxi)amino]nicotinato de etilo
El Éster etílico de ácido 2-cloro-nicotínico (4,55 g, 24,6 mmoles), hidrocloruro de O-bencilhidroxiamina (7,85 g, 49,2 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (6,36 g, 49,2 mmoles) en 10 mL de 1,4-dioxano se hicieron reaccionar en un 15 tubo sellado a 120°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso al 5%. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (9:1) para proporcionar el compuesto del título (3,5 g, 53%). EM (DCI) m/z 273 (M+H)+. 20
Ejemplo 157B
2-[(benciloxi)(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]nicotinato de etilo
Una solución del producto del Ejemplo 157A (1,2 g, 4,4 mmoles) y trietilamina (0,49 g, 4,8 mmoles) en diclorometano (25 mL) se trató gota a gota con cloromalonato de etilo (0,73 g, 4,8 mmoles), se agitó durante 2 hr y se repartió entre acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se 25 secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano y acetato de etilo (3: 1) para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 65%). EM (DCI) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 157C
1-(benciloxi)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilato de etilo
Una solución del producto del Ejemplo 157B (0,3 86 g, 1,0 mmoles) en etanol (5 mL) se trató con etóxido de 30 sodio al 21% en etanol (0,324 g, 1,0 mmoles), se agitó durante 30 minutos y se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso al 5% y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 82%). EM (DCI) m/z 341(M+H)+.
Ejemplo 157D
N-[2-(aminosulfonil)fenil]-1-(benciloxi)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 157C por el producto del Ejemplo 84B y sustituyendo 2-aminosulfonamida por el producto del Ejemplo 84A (340 mg, rendimiento 89%). EM (DCI) m/z 467 (M+H)+.
Ejemplo 157E
1-(benciloxi)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 157D por el producto del Ejemplo 84C (0,082 g, 87%). EM (ESI-) m/z 447 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,12 (s, 2 H) 7,22 (dd, J=7,72, 4,7,8 Hz, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 7,44 (m, 3 H) 7,57 (m, 1 H) 7,70 (m, 3 H) 8,41 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 15,70 (s, 1 H). 45
Ejemplo 158
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-isobutoxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 158A
2-(isobutoxiamino)nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157A sustituyendo hidrocloruro 5 de O-isobutilhidroxilamina por hidrocloruro de O-bencilhidroxiamina (0,372 g, 34%). EM (DCI) m/z 239 (M+H)+.
Ejemplo 158B
2-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)(isobutoxi)amino]nicotinato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157B sustituyendo el producto del Ejemplo 158A por el producto del Ejemplo 157A (0,230 g, 42%). EM (DCI) m/z 353 (M+H)+. 10
Ejemplo 158C
4-hidroxi-1-isobutoxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157C sustituyendo el producto del Ejemplo 158B por el producto de 157B (0,200 g, 99%).
EM (DCI) m/z 307 (M+H)+. 15
Ejemplo 158D
N-[2-(aminosulfonil)fenil]-4-hidroxi-1-isobutoxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 158C por el producto del Ejemplo 84B y sustituyendo 2-aminosulfonamida por el producto del Ejemplo 84A (0,225 g, 86%). EM (DCI) m/z 433 (M+M)+. 20
Ejemplo 158E
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-isobutoxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 158D por el producto del Ejemplo 84C (0,200 g, 93%). EM (ESI-) m/z 413 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1d. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,05 25 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 2,08 (m, 1 H) 3,88 (d, J=6,62 Hz, 2 H) 7,18 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 7,29 (m, 2 H) 7,55 (m, 1 H) 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1H) 8,37 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,55 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 15,72 (s, 1 H).
Ejemplo 159
1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 159A 30
2H-pirido[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó en forma de un subproducto minoritario (0,50 g, 4%) a partir de anhídrido 2,3-piridinocarboxílico (11,4 g, 76 mmoles) y trimetilsililazida (11,0 mL, 80 mmoles) de acuerdo con el procedimiento de Le Count, D.J. y colaboradores descrito en Synthesis, 1982, 972-973, RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,56 (dd, J=8,46,1,47 Hz, 1 H) 7,71 (dd, J=8,46, 4,41 Hz, 1 H) 8,51 (dd, J=4,41, 1,47 Hz, 1 H) 11,78 (s, 1 H). 35
Ejemplo 159B
1-butil-2H-pirido[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 159A por el producto del Ejemplo 1A (0,12 g, 35%). RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,92 (t, J=7,35 Hz, 3 H) 1,40 (m, J=15,26, 7,17 Hz, 2 H) 1,60 (m, 2 H) 3,98 (m, 2 H) 7,81 (dd, J=8,82, 4,41 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J=8,64, 1,29 Hz, 40 1 H) 8,55 (dd, J=4,23, 1,29 Hz, 1 H).
Ejemplo 159C
1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 159B por el producto del Ejemplo 1B (0,053 g, 25%). EM (ESI-) m/z 397 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,94 5 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,39 (m, 2 H) 1,54 (m, 2 H) 4,07 (t, J=7,72 Hz, 2 H) 7,28 (m, 2 H) 7,56 (m, 2 H) 7,68 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,39 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 16,15 (s, 1 H).
Ejemplo 160
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 160A 10
1-bencil-2H-pirido[3,2-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 159A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo (0,92 g, 60%). RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,28 (s, 2 H) 7,33 (m, 3 H) 7,43 (m, 2 H) 7,70 (m, 2 H) 8,54 (dd, J=3,86, 1,65 Hz, 1 H). 15
Ejemplo 160B
1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 89A sustituyendo el producto del Ejemplo 160A por el producto del Ejemplo 1B (0,110 g, 23%). EM (DCI) m/z 325 (M+H)+.
Ejemplo 160C 20
N-[2-(aminosulfonil)fenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 89B sustituyendo el producto del Ejemplo 160B por el producto del Ejemplo 89A y 2-aminobencenosulfonamida por 2-amino-4-clorobenceno-sulfonamida (0,12 g, 86%). EM (ESI-) m/z 449 (M-H)-.
Ejemplo 160D 25
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 160C por el producto del Ejemplo 84B (0,120 g, 99%). EM (ESI-) m/z 431 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,39 (s, 2 H) 7,25 (m, 7 H) 7,40 (dd, J=8,46, 4,41 Hz, 1 H) 7,57 (m, 2 H) 7,68 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 30 16,11 (s, 1 H).
Ejemplo 161
1-bencil-4-cloro-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 15B y cloruro de fosforilo de acuerdo con el procedimiento de Stadlbauer, W. y colaboradores descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry, 35, 1998, 627-636 (2,07 35 g, 88%). EM (ESI-) m/z 449 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,68 (s, 2 H) 7,29 (m, 6 H) 7,57 (m, 2 H) 7,75 (m, 1 H) 7,92 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 8,87 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 12,73 (s, 1 H).
Ejemplo 162
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(1E)-fenilmetilen]amino}1-2(1H)-quinolinona
Ejemplo 162A 40
ácido 2-[(2E)-2-bencilidenhidrazino]benzoico
El compuesto del título se preparó a partir de hidrocloruro de ácido 2-hidrazinobenzoico (1,89 g, 10,0 mmoles) y benzaldehído (1,06 g, 10,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento de Fischer, E. y colaboradores descrito en Chem. Ber., 35, 1902, 2318 (2,4 g, rendimiento cuantitativo). EM (DCI) m/z 241 (M+H)+.
Ejemplo 162B
1-{[(1E)-fenilmetilen]amino}-2H-3,1-benzoxazino-2,4(1H)-diona
Una solución del producto del Ejemplo 162A (1,2 g, 5,0 mmoles) e hidróxido de potasio (0,336 g, 6,0 mmoles) en 15 ml de agua a 0°C se trató gota a gota con fosgeno al 20% en tolueno (3,5 ml, 6,5 mmoles), se agitó durante 1 hora, se trató con NaOH 1M para alcanzar un pH de 10 y se extrajo 3 X 30 mL con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron para proporcionar el 5 compuesto del título (0,32 g, 24%). EM (DCI) m/z 267 (M+H)+.
Ejemplo 162C
3-(11-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(1E)-fenilmetilen]amino}-2(1H)-quinolinona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 162B por el producto del Ejemplo 1B (0,110 g, 49%). EM (ESI-) m/z 443 (M-H)-. La sal de sodio del 10 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 7,16 (m, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 7,54 (m, 6 H) 7,67 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 7,99 (m, 2 H) 8,13 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 16,09 (s, 1 H).
Ejemplo 163
1-amino-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona 15
Una solución del producto del Ejemplo 162C (0,075 g, 0,17 mmoles) en hidróxido de potasio acuoso al 10% (5 mL) se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió, se trató con HCl 12 M a pH 3 lo que produjo un precipitado. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó repetidamente con agua y se secó hasta una masa constante para producir el producto deseado (0,050 g, 83%). EM (ESI-) m/z 355 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,31 (s, 2 H) 7,05 (t, J=8,09 Hz, 1 H) 20 7,27 (m, 2 H) 7,53 (m, 2 H) 7,67 (m, 2 H) 8,07 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 16,38 (s, 1 H).
Ejemplo 164
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3il)-4-hidroxi-1-(2-feniletil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 164A
2-[(2-feniletil)amino]nicotinato de etilo 25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A sustituyendo fenetilamina por 2-etil-butilamina (1,98 g, 73%). EM (DCI) m/z 271 (M+H)+.
Ejemplos 164B
1-(2-feniletil)-2H-pirido[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto de 30 164A por el producto del Ejemplo 3A (0,53 g, 99%). EM (DCI) m/z 269 (M+H)+.
Ejemplo 164C
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(2-feniletil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 164B por el producto del Ejemplo 1B (0,132 g, 59%). EM (ESI-) m/z 445 (M-H)-. La sal de sodio del 35 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,87 (m, 2 H) 4,47 (m, 2 H) 7,16 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 7,29 (m, 7 H) 7,57 (m, 1 H) 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,40 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 15,90 (s, 1 H).
Ejemplo 165
1-butil-4-cloro-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 161 sustituyendo el producto del Ejemplo 1D por el producto del Ejemplo 15B.
Ejemplo 166
4-amino-1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 165 (0,10 g, 0,24 mmoles) y amoníaco (2 ml de una solución 2 M en metanol, 4,0 mmoles) se agitó en un tubo sellado a 100°C durante 2 horas, se dejó enfriando a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con metanol (2 ml) para producir el compuesto del título en 5 forma de un sólido de color pardo (0,019 g, 20%). EM (ESI-) m/z 396 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,94 (t, J=7,35 Hz, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 4,44 (t, J=7,35 Hz, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,70 (t, J=8,46 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=7,72, 1,10 Hz, 1H), 8,77 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,82 (dd, J=4,78, 1,47 Hz, 1H), 9,84 (s ancho, 1H).
Ejemplo 167 10
1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-(metilamino)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 166 sustituyendo metilamina (solución 2 M en metanol) por amoníaco (solución 2 M en metanol) en forma de un sólido de color pardo (0,023 g, 23%). EM (ESI-) m/z 410 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,91 (t, J=7,17 Hz, 3H); 1,34 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,95 (d, J=5,15 Hz, 3H), 4,31 (m, J=7,36 Hz, 2H), 7,36 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,49 (t, J=8,09 Hz, 15 1H), 7,71 (m, 2H), 7,85 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1H), 8,56 (dd, J=8,27, 1,29 Hz, 1H), 8,69 (dd, J=4,60, 1,29 Hz, 1H), 12,44 (s ancho, 1H).
Ejemplo 168
1-butil-4-(dimetilamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 166 sustituyendo dimetilamina 20 (solución 2 M en metanol) por amoníaco (solución 2 M en metanol) en forma de un sólido de color pardo (0,015 g, 15%). EM (ESI-) m/z 424 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,93 (t, J=7,35 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 4,36 (t, J=7,72 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,88 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1H), 8,71 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 12,45 (s, 1H).
Ejemplo 169 25
1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidrazino-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 166 sustituyendo hidrazina por amoníaco (solución 2 M en metanol) en forma de un sólido de color pardo (0,026 g, 26%). EM (ESI-) m/z 411 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,94 (t, J=7,35 Hz, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 3,35 (s ancho, 3H), 4,41 (t, J=7,72 Hz, 2H), 7,04 (t, J=7,54 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,83 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1H), 8,49 (dd, 30 J=7,72, 1,84 Hz, 1H), 8,64 (d, J=8,46 Hz, 1H), 8,68 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H), 9,65 (s, 1H).
Ejemplo 170
4-azido-1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 165 (0,1 g, 0,24 mmoles) y azida de sodio (0,037 g, 0,571 mmoles) en dimetilformamida (2,5 ml) se agitó a 80°C durante 1,5 horas, se dejó enfriando a temperatura ambiente y se concentró a 35 presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante una columna de HPLC C8 eluyendo con acetonitrilo en agua de 20% a 80% con ácido trifluoroacético al 1% para producir el compuesto del título (0,025 g, 26% después de la purificación en columna). EM (ESI-) m/z 422 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,94 (t, J=7,35 Hz, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 4,42 (t, J=7,54 Hz, 2H), 7,41 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,91 (dd, J=8,09, 1,10 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H), 8,84 (dd, J=41, 1,84 Hz, 1H), 12,74 (s, 1H). 40
Ejemplo 171
1-butil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-[(2-hidroxietil)amino]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 166 sustituyendo etanolamina (0,25 g, 4,0 mmoles) y metanol anhidro (2 ml) por amoníaco (solución 2 M en metanol) (0,02 g, 19%). EM (ESI-) m/z 440 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,92 (t, J=7,35 Hz, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 45 3,47 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,32 (t, J=7,36 Hz, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,39 (d, J=6,99 Hz, 1H), 7,44 (t, J=7,72 Hz, 1H), 7,51 (s ancho, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,81 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1H), 8,66 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1H), 8,69 (dd, J=4,78, 1,47 Hz, 1H).
Ejemplo 172
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-propoxiquinolin-2(1H)-ona
Ejemplo 172A
2-(hidroxiamino)benzoato de etilo
El compuesto del título se prepara a partir de 2-nitrobenzoato de etilo de acuerdo con el procedimiento de 5 Entwistle y Gilkerson descrito en Tetrahedron, 34, 1978, 213-215.
Ejemplo 172B
2-(propoxiamino)benzoato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 172A por el producto del Ejemplo 1A y sustituyendo bromuro de n-propilo por bromuro de n-butilo. 10
Ejemplo 172C
2-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)(propoxi)amino]benzoato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157B sustituyendo el producto del Ejemplo 172B por el producto del Ejemplo 157A.
Ejemplo 172D 15
4-hidroxi-2-oxo-1-propoxi-1,2-dihidroquinolino-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157C sustituyendo el producto del Ejemplo 172C por el producto del Ejemplo 157B.
Ejemplo 172E
N-[2-(aminosulfonil)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1-propoxi-1,2-dihidroquinolino-3-carboxamida 20
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 172D por el producto del Ejemplo 84B y sustituyendo 2-aminosulfonamida por el producto del Ejemplo 84A.
Ejemplo 172F
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-propoxiquinolin-2(1H)-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto 25 del Ejemplo 172E por el producto del Ejemplo 84C. La sal de sodio del compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
Ejemplo 173
7-bencil-5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-7,7a-dihidrotieno[2,3-b]piridin-6(3aH)-ona 30
Ejemplo 173A
2-amino-4-(hidroximetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo
Una solución de cianoacetato de metilo (1,18 mL, 13,28 mmoles) y nonahidrato de sulfuro de sodio (3,20 g, 13,28 mmoles) en metanol (25 mL) a 0°C se trató con 1-acetoxi-3-cloroacetona (2,0 g, 13,28 mmoles). El baño refrigerante se retiró y se añadió gota a gota trietilamina (1,86 mL, 13,28 mmoles). La solución se agitó a temperatura 35 ambiente durante 20 horas después se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,25 g, 51%). EM (DCI/NH3) m/z 188 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 3,68 (s, 3 H) 4,45 (dd, J=5,52, 1,47 Hz, 2 H) 4,88 (t, J=5,70 Hz, 1 H) 6,12 (s, 1 H) 7,28 (s, 2 H)
Ejemplo 173B 40
2-amino-4-(1{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo
Una solución del producto del Ejemplo 173A (1,25g, 6,70 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,71 mL, 7,35 mmoles) en diclorometano a 0°C se trató con trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo (0,85 mL, 6,70 mmoles). Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la solución se vertió en agua, se extrajo en diclorometano, y se secó sobre
sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,87 g, 78%). EM (DCI/NH3) m/z 302 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,00 (m, 6 H) 0,84 (s, 9 H) 3,62 (s, 3 H) 4,59 (d, J=1,47 Hz, 2 H) 6,03 (m, 1 H) 7,22 (s, 2 H).
Ejemplo 173C
2-(bencilamino)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo 5
Una solución del producto del Ejemplo 173B (0,36 g, 1,20 mmoles) y carbonato de potasio (0,185 g, 1,30 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se trató con bromuro de bencilo (0,16 mL, 1,25 mmoles) a 45°C durante 24 horas. La solución se vertió en agua y se extrajo en acetato de etilo (2X). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea eluyendo con diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,17 g, 36%). EM (DCI/NH3) m/z 392 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,00 (m, 6 H) 0,84 (s, 9 H) 3,67 (m, 3 H) 10 4,38 (d, J=5,88 Hz, 2 H) 4,62 (d, J=1,47 Hz, 2 H) 6,12 (s, 1 H) 7,28 (m, 5 H) 8,16 (t, J=6,07 Hz, 1H).
Ejemplo 173D
1-bencil-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2H-tieno[2,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 173C por el producto del Ejemplo 3A (0,015 g, 83%). EM (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)+. 15
Ejemplo 173E
7-bencil-5-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-7,7A-dihidrotieno[2,3-b]piridin-6(3AH)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 173D por el producto del Ejemplo 1B. (0,013 g, 8%). EM (DCI/NH3) m/z 468 (M+H)+; RMN H1 (300 MHz, 20 DMSO- d6) δ 4,78 (s, 2 H) 5,42 (s, 2 H) 7,13 (s, 1 H) 7,32 (m, 5 H) 7,53 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=9,93 Hz, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 7,91 (d, J=6,99 Hz, 1 H).
Ejemplo 174
1-bencil-3-(6-cloro-1,1-dioxido-4H-tieno[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 174A 25
3-amino-5-clorotiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento de Hansen, J. y colaboradores como se describe en J. de Medicinal Chemistry 2002, 45, 4171-4187.
Ejemplo 174B
N-[2-(aminosulfonil)-5-clorotien-3-il]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida 30
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 174A por el producto del Ejemplo 84A y sustituyendo 3-amino-5-clorotiofeno-2-sulfonamida por 2-amino-5-bromobencenosulfonamida.
Ejemplo 174C
1-bencil-3-(6-cloro-1,1-dioxido-4H-tieno[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 35
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 174B por el producto del Ejemplo 84C.
Ejemplo 175
1-bencil-3-(6-cloro-1,1-dioxido-4H-tieno[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Ejemplo 175A 40
N-[2-(aminosulfonil)-5-clorotien-3-il]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 174A por el producto del Ejemplo 84A y sustituyendo el producto del Ejemplo 99A por el producto del Ejemplo 84B.
Ejemplo 175B
1-bencil-3-(6-cloro-1,1-dioxido-4H-tieno[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 175A por el producto del Ejemplo 84C.
Ejemplo 176
3-[5-(aminometil)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-bencil-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 5
El producto del Ejemplo 97 (91,6 mg, 0,2002 mmoles) y Níquel Raney (0,94 g) en tetrahidrofurano (92 mL) y trietilamina (4,5 mL) se hidrogenó a 4,22 kg/cm de presión de H2 a 50° durante 2 días, añadiéndose Níquel Raney adicional (0,94 g) al cabo de 24 hrs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró mediante evaporación rotatoria hasta un sólido de color amarillo verdoso. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (40mm X 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo 10 de 10% a 100%:TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 12 min (tiempo de proceso 15 min) a una velocidad de flujo de 70 mL/min para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11 mg, 12%). EM (ESI-)- m/z 460 (M-H)-; RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 4,31 (s, 2 H) 5,64 (s, 2 H) 7,28 (m, 6 H) 7,49 (m, 1 H) 7,74 (d, J=1,35 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,48 (m, 3 H) 8,68 (m, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 4,16 (s, 2 H) 5,54 (s, 2 H) 7,24 (m, 7 H) 7,65 (d, 15 J=7,72 Hz, 2 H) 8,43 (dd, J=7,54, 1,65 Hz, 1 H) 8,50 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1 H).
Ejemplo 177
8-bencil-3-cloro-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-5-hidroxipirido[2,3-c]piridazin-7(8H)-ona
Ejemplo 177A
ácido 3-(bencilamino)-6-cloropiridazino-4-carboxílico 20
El 2,5-dicloro-piridizino-3-carboxilato (0,40 g, 2,07 mmoles) en tolueno (8 mL) se hizo reaccionar con trietilamina (0,72 mL, 5,20 mmoles) y bencilamina (0,23 mL, 2,07 mmoles) a 90°C durante 8 horas. La solución se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para producir el compuesto del título (0,257 g, 47%). EM (DCI/NH3) m/z 264 (M+H+)+.
Ejemplo 177B 25
8-bencil-3-cloro-5H-piridazino[3,4-d][1,3]oxazino-5,7(8H)-diona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 108C sustituyendo el producto del Ejemplo 177A por el producto del Ejemplo 108B.
Ejemplo 177C
8-bencil-3-cloro-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-5-hidroxipirido[2,3-c]piridazin-7(8H)-ona 30
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 177B por el producto del Ejemplo 1B.
Ejemplo 178
8-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-5-hidroxi-3-(metiltio)pirido[2,3-c]piridazin-7(8H)-ona
El producto del Ejemplo 177 se hace reaccionar con metanotiol en tolueno a temperaturas elevadas, la 35 reacción concentrada proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 179
8-bencil-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-5-hidroxipirido[2,3-c]piridazin-7(8H)-ona
El compuesto del título se produce mediante el procedimiento del Ejemplo 109 sustituyendo el producto del Ejemplo 178 por el producto del Ejemplo 108D. 40
Ejemplo 180
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 180A
4-(bencilamino)nicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara a partir de 3-carbometoxi-4-cloropiridina y bencilamina de acuerdo con el 5 procedimiento de Winn, et. al. como se describe en J. Med. Chem., 36, 1993,2676-2688.
Ejemplo 180B
1-bencil-2H-pirido[4,3-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3B sustituyendo el producto del Ejemplo 180A por el producto del Ejemplo 3A. 10
Ejemplo 180C
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 180B por el producto del Ejemplo 1B.
Ejemplo 181 15
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Ejemplo 181A
2H-pirido[3,4-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 110A a partir de ácido 3-aminoisonicotínico. 20
Ejemplo 181B
1-bencil-2H-pirido[3,4-d][1,3]oxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 181A por el producto del Ejemplo 1A, sustituyendo DMF por DMA, y sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de n-butilo, respectivamente. 25
Ejemplo 181C
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 181C por el producto del Ejemplo 1B.
Ejemplo 182 30
1-(bencilamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Una suspensión del producto del Ejemplo 162 (0,133 g, 0,3 mmoles) y paladio sobre carbono al 10% (0,02 g, cantidad catalítica) en THF (25 mL) se hidrogenó en 1 atmósfera de hidrógeno durante 4 horas, se filtró a través de Celite y el producto filtrado se concentró. El residuo se suspendió en 1 mL DMSO/5 mL MeOH durante 15 minutos y el sólido se recogió mediante filtración y se secó a vacío para producir el compuesto del título (0,08 g, 60%). EM (ESI-) m/z 35 445 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 3,93 (s, 2 H) 6,09 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,35 (m, 5 H) 7,54 (m, 4 H) 7,69 (t, J=8,82 Hz, 2 H) 8,10 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 16,28 (s, 1 H).
Ejemplo 183A
2-amino-5-metoxibencenosulfonamida 40
El compuesto del título se preparó a partir de 4-metoxianilina utilizando el procedimiento descrito en Journal of the Chemical Society, Perkin 1, 1979, 1043.
Ejemplo 183B
(7-Metoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)acetato de metilo
A una solución del producto del Ejemplo 183A (0,534 g, 2,64 mmoles) y trietilamina (0,44 mL, 3,17 mmoles) en diclorometano anhidro (8 mL) en nitrógeno a 0°C se le añadió gota a gota cloruro de etilmalonilo (0,39 mL, 3,04 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 25°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N (30 mL), y 5 la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El producto filtrado se concentró y el sólido de color pardo resultante se recristalizó en diclorometano/metanol para producir un sólido de color rosa (420 mg). El sólido se trató con carbonato de sodio anhidro (700 mg, 6,65 mmoles) en etanol anhidro (15 mL) y se calentó a reflujo durante 7 horas. El sólido se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró para producir el compuesto del título 10 en forma de un sólido de color blanco (420 mg, rendimiento total para dos etapas 50%). EM (ESI) m/z 297 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,23 (s, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 4,07 (c, J=6,99 Hz, 2 H) 6,99 (m, 3 H).
Ejemplo 183C
4-hidroxi-3-(7-metoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
A una solución del producto del Ejemplo 183B (0,5 g, 1,6 mmoles) y el producto del Ejemplo 12A (0,375 g, 1,6 15 mmoles) en THF anhidro (16 mL) en nitrógeno a 0°C se le añadió hidruro de sodio (95%, 0,162 g, 6,4 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a 0°C, y se trató gota a gota con ácido acético glacial (3 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a 25°, y se diluyó con agua con hielo (150 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se recristalizó en dioxano/agua para producir el compuesto del título (566 mg, 80%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el 20 procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 441 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,48 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 4,29 (m, 2 H) 7,16 (m, 4 H) 8,36 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1 H) 15,86 (s, 1 H).
Ejemplo 184
4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 25
El producto del Ejemplo 183C (0,027 g, 0,061 mmoles) en diclorometano (0,6 mL) se hizo reaccionar con tribromuro de boro (1,0 M, 0,37mL, 0,37 mmoles) en diclorometano a 25°C durante 18 horas. La reacción se sofocó con metanol y se agitó durante 30 minutos a 25°C. La reacción se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido (20,4 mg, 78%). La sal de disodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D utilizando dos equivalentes de hidróxido de sodio. EM (ESI-) m/z 427 (M-H)-. RMN H1 30 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,47 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 4,29 (m, 2 H) 6,51 (m, 2 H) 6,78 (m, 1 H) 7,09 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 8,34 (dd, J=7,35, 1,84 Hz, 1 H) 8,48 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1 H) 15,23 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 185
({3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetonitrilo 35
El producto del Ejemplo 184 (0,050 g, 0,12 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se hizo reaccionar con 2-bromoacetonitrilo (14 µL, 0,2 mmoles), carbonato de potasio (0,029 g, 0,22 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 30 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se aciduló a pH 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El 40 residuo resultante se trituró con hexanos y diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (16,8 mg, 30%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. (ESI-) m/z 466 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,47 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 4,29 (m, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 7,13 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 7,31 (m, 3 H) 8,36 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,53 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 15,99 (s, 1 H). 45
Ejemplo 186
3-(1,1-dioxido-7-propoxi-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 184 (0,030 g, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se hizo reaccionar con 1-bromopropano (0,025 mL, 0,28 mmoles), carbonato de potasio (60 mg, 0,42 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 5 con ácido acético 50 concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en diclorometano:hexanos para producir el compuesto del título (14 mg, 43%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 0,99 (t, J=7,35 Hz, 3 H) 1,48 (m, 2 H) 1,75 (m, 3 H) 3,98 (t, J=6,43 Hz, 2 H) 4,29 (m, 2 H) 7,16 (m, 4 H) 8,36 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1 H) 15,85 (s, 1 H). (ESI-) m/z 469 (M-H)-.
Ejemplo 187
4-hidroxi-3-[7-(metoximetoxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se hizo reaccionar con 5 bromo(metoxi)metano (0,021 mL, 0,28 mmoles), carbonato de potasio (38 mg, 0,28 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 3:1 hexanos/acetato de etilo para 10 producir el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,56 (m, 2 H) 1,70 (m, 1 H) 3,42 (s, 3 H) 4,47 (m, 2 H) 5,31 (s, 2 H) 7,44 (m, 3 H) 7,66 (m, 1 H) 8,54 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,85 (s, 1 H). (ESI-) m/z 471 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
Ejemplo 188
4-Hidroxi-1-(3-metilbutil)-3-{7-[(2-metilprop-2-enil)oxil]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il}-1,8-naftiridin-15 2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se hizo reaccionar con 3-bromo-2-metilprop-1-eno (8 µL, 0,077 mmoles), carbonato de potasio (60 mg, 0,42 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de 20 sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en diclorometano:hexanos para producir el compuesto del título (17,4 mg, 50%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,47 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 1,78 (s, 3 H) 4,29 (m, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 4,98 (s, 1 H) 5,08 (s, 1 H) 7,12 (m, 2 H) 7,22 (m, 2 H) 8,36 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1 H) 15,86 (s, 1H). 25 (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
Ejemplo 189
({3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetato de terc-butilo
El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se hizo reaccionar con 30 bromoacetato de terc-butilo (0,04 mL, 0,28 mmoles), carbonato de potasio (0,04 g, 0,28 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 3:1 para 35 producir el compuesto del título (20 mg, 53%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,43 (s, 9 H) 1,51 (m, 2 H) 1,66 (m, 1 H) 4,35 (m, 2 H) 4,77 (s, 2 H) 7,33 (m, 4 H) 8,42 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H). (ESI-) m/z 541 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
Ejemplo 190
2-({3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-40 il}oxi)acetamida
El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se hizo reaccionar con 2-bromoacetamida (16 mg, 0,12 mmoles), carbonato de potasio 24 mg, 0,17 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, 45 agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con diclorometano:hexanos para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,48 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 4,29 (m, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 7,13 (m, 2 H) 7,24 (m, 2 H) 7,40 (m, 1 H) 7,62 (m; 1 H) 8,36 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1 H) 15,89 (s, 1 H). (ESI-) m/z 484 (M-H)-. 50
Ejemplo 191
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se hizo reaccionar con (bromometil)benceno (0,0138 mL, 0,11 mmoles), carbonato de cesio (50 mg, 0,15 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio
(catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo para producir el compuesto del título (13 mg, 36%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5 0,96 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,48 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 4,29 (m, 2 H) 5,17 (s, 2 H) 7,12 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 7,23 (m, 3 H) 7,41 (m, 5 H) 8,36 (dd, J=7,35, 1,84 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 15,87 (s, 1 H). (ESI-) m/z 517 (M-H)-.
Ejemplo 192
3-[1,1-dioxido-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 10
El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se hizo reaccionar con hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (19 mg, 0,11 mmoles), carbonato de potasio (96 mg, 0,69 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. 15 El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5%/diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de potasio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo hidróxido de potasio por hidróxido de sodio. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,48 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 1,91 (m, 4 H) 3,16 (m, 4 H) 3,47 (m, 1 H) 4,30 (m, 4 H) 7,13 (dd, J=7,54, 4,60 Hz, 1 H) 7,24 (m, 3 H) 8,36 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,53 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, I H) 15,90 (s, 1 H). (ESI-) m/z 524 20 (M-H)-.
Ejemplo 193
3-[1,1-dioxido-7-(2-oxo-2-feniletoxi)-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se hizo reaccionar con 2-bromo-1-feniletanona (30 mg, 0,15 mmoles), carbonato de potasio (60 mg, 0,42 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio 25 (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0,metanol al 2%/diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 30 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,48 (m, 2 H) 1,65 (m, 1 H) 4,31 (m, 2 H) 5,70 (s, 2 H) 7,14 (m, 1 H) 7,24 (d, J=9,93 Hz, 3 H) 7,59 (t, J=7,35 Hz, 2 H) 7,71 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 8,05 (m, 2 H) 8,38 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1 H) 8,54 (m, 1 H) 15,85 (s, 1 H).
(ESI-) m/z 545 (M-H)-.
Ejemplo 194 35
3-[7-(aliloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se hizo reaccionar con 3-yodoprop-1-eno (0,007 mL, 0,077 mmoles), carbonato de potasio 60 mg, 0,42 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, 40 agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con hexanos para producir el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,55 (m, 2 H) 1,68 (m, 1 H) 4,42 (m, 2 H) 4,69 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 5,30 (dd; J=10,66, 1,47 Hz, 1 H) 5,43 (dd, J=17,28, 1,84 Hz, 1 H) 6,06 (m, 1 H) 7,29 (m, 3 H) 7,53 (m, 1 H) 8,49 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 8,76 (m, 1 H) 15,29 (s ancho, 1H). (ESI-) m/z 467 (M-H)-. 45
Ejemplo 195
4-Hidroxi-3-(7-isobutoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se hizo reaccionar con 1-bromo-2-metilpropano (0,034 mL, 0,3 mmoles), carbonato de potasio (60 mg, 0,42 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 5 con ácido acético 50 concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en hexanos:diclorometano para producir el compuesto del título (10,5 mg, 31%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,47 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 2,03 (m, 1 H) 3,80 (d, J=6,62 Hz, 55
2 H) 4,29 (m, 2 H) 7,15 (m, 4 H) 8,36 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 15,85 (s, 1 H). (ESI-) m/z 483 (M-H)-.
Ejemplo 196
4-({3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)butanonitrilo 5
El producto del Ejemplo 184 (30 mg, 0,07 mmoles) en N,N-dimetilformamida 1 mL) se hizo reaccionar con 4-bromobutanonitrilo (0,0154 mL, 0,15 mmoles), carbonato de potasio (60 mg, 0,42 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante 96 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló a pH 5 con ácido acético concentrado. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo 10 resultante se recristalizó con hexanos:diclorometano para producir el compuesto del título (21,8 mg, 62%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,47 (m, 2 H) 1,62 (m, 1 H) 2,04 (m, 2 H) 2,68 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 4,10 (t, J=5,88 Hz, 2 H) 4,29 (m, 2 H) 7,17 (m, 4 H) 8,36 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 15,88 (s, 1 H). (ESI-) m/z 494 (M-H)-. 15
Ejemplo 197
({3-[1-(3-metilbutil)-4-oxido-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetato
El producto del Ejemplo 189 (15 mg, 0,028 mmoles) en una mezcla de ácido trifluoroacético (0,8 mL) y diclorometano (0,2 mL) se agitó durante dos horas a 25°C. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para 20 producir un sólido de color amarillo que se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 mL). La capa acuosa se aciduló a pH 2 con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8 mg, 62%). La sal de disodio se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D utilizando dos equivalentes de 25 hidróxido de sodio. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,58 (m, 2 H) 1,70 (m, 1 H) 3,17 (s, 1 H) 4,49 (m, 2 H) 4,88 (s, 2 H) 7,36 (m, 2 H) 7,49 (m, 1 H) 7,70 (d, J=9,56 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=2,94 Hz, 1 H). (ESI-) m/z 485 (M-H)-.
Ejemplo 198
3-[7-(2-aminoetoxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 30
Una solución del producto del Ejemplo 185 (21,8 mg, 62%) en tetrahidrofurano anhidro (0,5 mL) se trató con LiBH4 (10 mg, 0,46 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La suspensión se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (10,1 mg, 97%). La sal de sodio del compuesto del título se 35 preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,48 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 2,82 (m, 2 H) 4,13 (t, J=5,33 Hz, 2 H) 4,29 (m, 2 H) 5,40 (m, 2 H) 7,17 (m, 4 H) 8,36 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1 H) 15,88 (s, 1 H). (ESI-) m/z 470 (M-H)-.
Ejemplo 199
2-({3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)-N-40 metilacetamida
Una mezcla del Ejemplo 197 (4,7 mg, 0,0097 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,4 mg, 0,01 mmoles), metilamina en tetrahidrofurano (2,0 M, 10 µL, 0,02 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (1,4 mg, 0,01 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,2 mL) se agitó a 25°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 mL), se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, y se 45 secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se eliminó mediante filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (4 mg, 83%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm, 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,47 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 2,67 (d, J=4,78 Hz, 3 H) 4,30 (m, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 7,18 (m, 4 H) 8,11 (m, 1 H) 8,36 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 15,90 (s, 1 H). (ESI-) m/z 50 498 (M-H)-.
Ejemplo 200
acetato de 3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-ilo
Una mezcla del Ejemplo 184 (30 mg, 0,07 mmoles), trietilamina (12 µL, 0,084 mmoles) y anhídrido acético (8 µL, 0,084 mmoles) en diclorometano anhidro (1 mL) se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó 5 con acetato de etilo y agua, se aciduló a pH 5 con ácido acético y se repartió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (29,5 mg, 89%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,56 (m, 2 H) 1,69 (m, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 4,46 (m, 2 H) 7,44 (m, 1 H) 7,52 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,72 (m, 10 2 H) 8,53 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 8,83 (s, 1 H). (ESI-) m/z 469 (M-H)-.
Ejemplo 201
3-[1,1-dioxido-7-(piridin-2-iloxi)-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 184 (10 mg, 0,023 mmoles) se hizo reaccionar con 2-bromopiridina (2,4 µL, 0,025 mmoles), carbonato de cesio (15 mg, 0,046 mmoles) y metal de cobre (40 mg) en dimetilsulfóxido (0,1 mL) a 110°C en 15 un reactor de microondas durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 25°C, se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y el disolvente se eliminó a presión reducida dejando un sólido de color tostado. El sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primero con cloruro de metileno, después metanol al 1% en cloruro de metileno produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (5 mg, 42%). La sal 20 de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (s, 3 H) 0,98 (s, 3 H) 1,48 (m, 2 H) 1,65 (m, 1 H) 4,30 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 7,14 (m, 3 H) 7,35 (s, 3 H) 7,89 (m, 1 H) 8,17 (m, 1 H) 8,38 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1 H) 8,53 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 16,07 (s, 1 H). (ESI-) m/z 504 (M-H)-.
Ejemplo 202 25
3-[1,1-dioxido-7-(pirimidin-2-iloxi)-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 184 (10 mg, 0,023 mmoles) se hizo reaccionar con 2-bromopirimidina (4,5 mg, 0,028 mmoles), carbonato de cesio (15 mg, 0,046 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (1 mg) en dimetilsulfóxido (0,1 mL) en un aparato de reacción de microondas a 110°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 25°C, se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron 30 sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida dejando un sólido de color tostado. El sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primero con cloruro de metileno, seguido de metanol al 2% en cloruro de metileno, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6 mg, 51%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (s, 3 H) 0,98 (s, 3 H) 1,48 (m, 2 H) 1,65 (m, 1 H) 4,30 (t, J=7,50 Hz, 2H) 35 7,14 (dd, J=7,54, 4,60 Hz, 1 H) 7,30 (t, J=4,78 Hz, 1 H) 7,42 (m, 3 H) 8,38 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,54 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 16,10 (s, 1 H). (ESI-) m/z 505 (M-H)-.
Ejemplo 203
2-({3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)-N,N-dimetilacetamida 40
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 185 sustituyendo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 2-bromoacetonitrilo. El compuesto se purificó mediante trituración con metanol. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,47 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 2,86 (s, 3 H) 3,01 (s, 3 H) 4,30 (m, 2 H) 4,90 (s, 2 H) 7,16 (m, 4 H) 8,36 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=4,78 Hz, 1 H) 15,86 (s, 1 H). (ESI-) m/z 512 (M-H)-. 45
Ejemplo 204
4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-3-(7-nitro-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 12B (0,229 g, 0,56 mmoles) a 0°C se hizo reaccionar con nitrato de amonio (0,058 g, 0,72 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (1,5 mL), se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado y el pH se ajustó a 9 con hidróxido de sodio acuoso. El sólido resultante se aisló mediante 50 filtración para producir el compuesto del título (0,21 g, 81%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. (ESI-) m/z 456 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,47 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 4,29 (m, 2 H) 7,14 (m, 1 H) 7,52 (m, 1 H) 8,40 (m, 3 H) 8,54 (m, 1 H) 16,77 (s, 1 H).
Ejemplo 205 RZ
3-(7-amino-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 204 (0,198 g, 0,43 mmoles), polvo de hierro (0,121g, 2,16 mmoles), y NH4Cl (0,031 g, 0,58 mmoles) en metanol:tetrahidrofurano:agua (3:3:1,7 mL) se agitó a reflujo durante nueve horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y el hierro se eliminó mediante filtración y se lavó con metanol. El producto filtrado 5 se concentró a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,121 g, 66%). (ESI-) m/z 426 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,58 (m, 2 H) 1,69 (m, 1 H) 4,46 (m, 2 H) 5,86 (s, 2 H) 6,96 (m, 2 H) 7,46 (m, 2 H) 8,52 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 8,84 (m, 1 H) 13,90 (s, 1 H). 10
Ejemplo 206
({3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}amino)acetonitrilo
A la solución del producto del Ejemplo 205 (10 mg, 0,023 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,2 mL) se le añadió bromoacetonitrilo (2,5 µL, 0,035 mmoles) y carbonato de potasio (5 mg, 0,035 mmoles). La mezcla se agitó 15 mientras se calentaba a 100°C en un reactor de microondas durante 1 h. Después de enfriar a 25°C, la solución de color naranja se diluyó con agua y el pH de la capa acuosa se ajustó a pH 5 con ácido acético. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 1%/diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo 20 (6,0 mg, 55%). EM (ESI-) m/z 465 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,58 (m, 2 H) 1,68 (m, 1 H) 4,46 (m, 4 H) 6,92 (m, 1 H) 7,16 (m, 2 H) 7,49 (m, 1 H) 7,61 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=7,90,1,65 Hz, 1 H) 8,89 (m, 1 H) 14,00 (s ancho, 1 H) 15,39 (s ancho, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,48 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 4,31 (m, 4 H) 6,49 (t, J=6,62 Hz, 1 H) 6,99 (m, 2 H) 7,13 (m, 2 H) 8,35 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,51 25 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1 H) 15,73 (s, 1 H).
Ejemplo 207
7-hidroxi-6-(7-metoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-(3-metilbutil)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 125A por el producto del Ejemplo 1B y sustituyendo el producto del Ejemplo 183B por el producto del 30 Ejemplo 1C. La sal de sodio se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,44 (m, 2 H) 1,66 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,99 (m, 2 H) 7,09 (m, 2 H) 7,16 (m, 2 H) 7,79 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 15,87 (s, 1 H). (ESI-) m/z 446 (M-H)-.
Ejemplo 208
4-bencil-7-hidroxi-6-(7-metoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 110B por el producto del Ejemplo 1B y sustituyendo el producto del Ejemplo 183B por el producto del Ejemplo 1C. La sal de sodio se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,81 (s, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 7,02 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,11 (m, 1 H) 7,17 (m, 2 H) 7,24 (m, 5 H) 7,71 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 15,80 (s, 1 H). (ESI-) m/z 466 (M-H)-. 40
Ejemplo 209A
2-amino-6-metoxi-3-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 3-metoxi-6-metil-anilina utilizando el procedimiento descrito en JCS Perkin 1, 1979, 1043.
Ejemplo 209B 45
N-[2-(aminosulfonil)-3-metoxi-6-metilfenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo el producto del Ejemplo 209A por el producto del Ejemplo 84A para producir el compuesto del título (0,22 g, 100%).
Ejemplo 209C
1-bencil-3-(8-metoxi-5-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 209B por el producto del Ejemplo 84C. La solución se aciduló después con HCl acuoso 6N (10 mL), se filtró y el sólido se lavó con metanol (10 mL) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, (0,12 g, rendimiento 56%). EM (ESI-) m/z 477 (M-H)+. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo 5 con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3 H) 3,83 (s, 3H) 5,52 (s, 2 H) 6,76 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,16 (m, 2 H) 7,23 (m, 4 H) 7,37 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 8,45 (m, 2H), 15,67 (s, 1H).
Ejemplo 210
1-bencil-3-(8-hidroxi-5-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 209C (20 mg, 0,042 mmoles) y tribromuro de boro (1,0M en 10 diclorometano) (840 µL, 0,84 mmoles) en dicloroetano (5 mL) se agitó a 70°C durante 16 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se sofocó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica resultante se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,019 g, rendimiento 98%). EM (ESI-) m/z 463 (M-H)-. La sal de disodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D utilizando dos equivalentes de hidróxido de sodio. RMN H1 15 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,16 (s, 3 H) 5,52 (s, 2 H) 5,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,11 (dd, J=7,8,4,8 Hz, 1H) 7,17 (m, 1 H) 7,23 (m, 4 H) 8,42 (m, 2H), 14,77 (s, 1 H).
Ejemplo 211
{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)-5-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-8-il]oxi}acetonitrilo 20
Una mezcla del producto del Ejemplo 210 (23 mg, 0,050 mmoles), bromoacetonitrilo (14 µL, 0,2 mmoles) y carbonato de potasio (15 mg, 0,11 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se agitó a 25°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,003 g, rendimiento 12%). EM (ESI-) m/z 500 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el 25 procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3 H) 5,25 (m, 2H) 5,54 (s, 2 H) 6,93 (m, 1 H) 7,18 (m, 2 H) 7,23 (m, 4 H) 7,37 (m, 1 H) 8,46 (m, 2H).
Ejemplo 212 A
2-amino-3-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metoxianilina utilizando el procedimiento como se describe en 30 Journal of the Chemical Society, Perkin 1, 1979, 1043.
Ejemplo 212B
(5-Metoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1C sustituyendo el producto del Ejemplo 212A por 2-aminobencenosulfonamida. EM (DCI) m/z 299 (M+H)+. 35
Ejemplo 212C
1-Bencil-4-hidroxi-3-(5-metoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 15A por el producto del Ejemplo 1B y sustituyendo el producto del Ejemplo 212B por el producto del Ejemplo 1C (187 mg, 41%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del 40 Ejemplo 1D. (ESI-) m/z 461 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,98 (s, 3 H) 5,52 (s, 2 H) 7,18 (m, 9 H) 8,42 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1 H) 8,47 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 15,71 (s, 1 H).
Ejemplo 213
1-Bencil-4-hidroxi-3-(5-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 184 sustituyendo el 45 producto del Ejemplo 212C por el producto del Ejemplo 183C. (ESI-) m/z 447 (M-H)-. La sal de disodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D utilizando dos equivalentes de hidróxido de sodio. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,53 (s, 2 H) 6,25 (m, 2 H) 6,76 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 7,17 (m, 6 H) 8,42 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 8,48 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1 H).
Ejemplo 214A
{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-5-il]oxi}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185 sustituyendo el producto del Ejemplo 213 por el producto del Ejemplo 184.
(ESI-) m/z 486 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,51 (s, 2 H) 5,72 (s, 2 H) 7,24 (m, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,31 5 (m, 5 H) 7,51 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,61 (m, 1 H) 8,61 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,83 (m, 1 H) 14,52 (s, 1 H).
Ejemplo 214B
3-[5-(2-aminoetoxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-bencil-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 198 sustituyendo el producto del Ejemplo 214A por el producto del Ejemplo 185. 10
(ESI-) m/z 490 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,06 (s, ancho, 2 H) 4,30 (t, J=4,78 Hz, 2 H) 5,54 (s, 2 H) 5,72 (s, ancho, 2 H) 7,20 (m, 9 H) 8,50 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 8,69 (dd, J=7,72, 2,21 Hz, 1 H) 16,05 (s, 1 H).
Ejemplo 215
2-{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-5-15 il]oxi}acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 190 sustituyendo el producto del Ejemplo 213 por el producto del Ejemplo 184,
(ESI-) m/z 504 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,64 (s, 2 H) 5,53 (s, 2 H) 7,22 (m, 9 H) 7,88 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,46 (dd, 20 J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,51 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H) 16,15 (s, 1 H).
Ejemplo 216
1-bencil-4-hidroxi-3-{5-[(4-nitrobencil)oxi]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il}-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185 sustituyendo el producto del Ejemplo 213 por el producto del Ejemplo 184 y sustituyendo bromuro de para-nitrobencilo por 2-25 bromoacetonitrilo. (ESI-) m/z 582 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,54 (s, 2 H) 5,55 (s, 2 H) 7,26 (m, 9 H) 8,08 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,48 (c, J=2,08 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 16,01 (s, 1 H).
Ejemplo 217A
N-[2-(aminosulfonil)fenil]-1-bencil-6-cloro-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 1-bencil-6-cloro-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilato de etilo por el producto del Ejemplo 84B y sustituyendo 2-amino-bencenosulfonamida por el producto del Ejemplo 84A. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,64 (s, 2 H) 7,25 (m, 5 H) 7,44 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,52 (s, 2 H) 7,67 (m, 1 H) 7,93 (m, 2 H) 8,56 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 8,87 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 12,34 (s, 1 H) 16,76 (s, 1 H). 35
Ejemplo 217B
1-Bencil-6-cloro-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto del Ejemplo 217A por el producto del Ejemplo 84C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D. EM (DCI/NH3) m/z 465 (M+H)+, 483 (M+NH3)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-40 d6) δ ppm 5,49 (s, 2 H) 7,17 (m, 6 H) 7,48 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 8,46 (m, 2 H) 11,20 (s; 1 H).
Ejemplo 218A
N-[2-(aminosulfonil)fenil]-1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84C sustituyendo 1-bencil-6-45 fenil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridino-3-carboxilato de etilo por el producto del Ejemplo 84B y sustituyendo 2-amino-bencenosulfonamida por el producto del Ejemplo 84A. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,72 (s, 2 H) 7,28 (m,
6 H) 7,44 (m, 2 H) 7,54 (m, 3 H) 7,67 (m, 1 H) 7,85 (d, J=6,99 Hz, 2 H) 7,92 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 9,17 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 12,41 (s, 1 H) 16,80 (s, 1 H).
Ejemplo 218B
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-6-fenil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 84D sustituyendo el producto 5 del Ejemplo 218A por el producto del Ejemplo 84C. EM (ESI-) m/z 507 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,53 (s, 2 H) 7,04 (m, 2 H) 7,26 (m, 7 H) 7,48 (t, J=7,54 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=7,35 Hz, 2 H) 8,51 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 8,65 (d, J=2,57 Hz, 1 H)
Ejemplo 219A 10
2-amino-4-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Topliss et al, J. Med. Chem. 6,1963, 122.
Ejemplo 219B
(6-Metoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)acetato de etilo 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1C sustituyendo el producto del Ejemplo 219A por 2-aminobencenosulfonamida. EM (DCI) m/z 299 (M+H)+.
Ejemplo 219C
1-bencil-4-hidroxi-3-(6-metoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D sustituyendo el 20 producto del Ejemplo 15A por el producto del Ejemplo 1B y sustituyendo el producto del Ejemplo 219B por el producto del Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 461 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,90 (m, 3 H) 5,72 (s, 2 H) 7,08 (dd, J=8,82, 2,21 Hz, 1 H) 7,26 (m, 6 H) 7,51 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,83 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1 H) 13,97 (s, 1 H). 25
Ejemplo 220A
N-[3-amino-4-(aminosulfonil)fenil]acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Topliss et al, J. Med. Chem. 6, 1963, 122.
Ejemplo 220B 30
[6-(Acetilamino)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1C sustituyendo el producto del Ejemplo 220A por 2-aminobencenosulfonamida. MS(DCI) m/z 326 (M+H)+.
Ejemplo 220C
N-[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-6-il]acetamida 35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 15A por el producto del Ejemplo 1B y sustituyendo el producto del Ejemplo 220B por el producto del Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,82 (d, J=1,84 Hz, 2 H) 6,95 (dd, J=8,64, 2,02 Hz, 2 H) 7,29 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 2 H) 7,74 (m, 2 H) 8,47 (m, 1 H) 8,78 (m, 1 H) 10,81 (s, 1 H) 12,86 (s, 1 H) 14,06 (s, 1 H). EM 40 (ESI-) m/z 447 (M-H)-.
Ejemplo 221
1-bencil-4-hidroxi-3-(6-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 219C (20 mg, 0,043 mmoles) y tribromuro de boro (1,0 M en diclorometano, 20 equivalentes) en 1,2 dicloroetano (5 mL) se agitó a reflujo durante 28 horas. La mezcla de reacción se 45 enfrió a 25°C, se diluyó con tetrahidrofurano y HCl acuoso 1N, y se sometió a reflujo durante 2 horas. El sólido
resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (11,3 mg). La sal de disodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D utilizando dos equivalentes de hidróxido de sodio. EM (ESI-) m/z 447 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,82 (d, J=1,84 Hz, 2 H) 6,95 (dd, J=8,64, 2,02 Hz, 2 H) 7,29 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 2 H) 7,74 (m, 2 H) 8,47 (m, 1 H) 8,78 (m, 1 H) 10,81 (s, 1 H) 12,86 (s, 1 H) 14,06 (s, 1 H). 5
Ejemplo 222A
2-amino-6-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Topliss et al, J. Med. Chem. 6,1963, 122.
Ejemplo 222B 10
(8-Metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1C sustituyendo el producto del Ejemplo 222A por 2-aminobencenosulfonamida.
Ejemplo 222C
1-bencil-4-hidroxi-3-(8-metil-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 15A por el producto del Ejemplo 1B y sustituyendo el producto del Ejemplo 222B por el producto del Ejemplo 1C. (35,8 mg, 10%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 446 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,56 (s, 3 H) 5,52 (s, 2 H) 7,06 (dd, J=7,72, 3,31 Hz, 2 H) 7,13 (m, 2 H) 7,23 (m, 4 H) 7,41 (t, J=7,72 Hz, 2 H) 8,39 (d, J=1,84 Hz, 1 H) 8,48 (dd, J=4,60, 2,02 20 Hz, 1 H) 15,70 (s, 1 H).
Ejemplo 223
4-hidroxi-3-(5-metoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 12A por el producto del Ejemplo 1B y sustituyendo el producto del Ejemplo 212B por el producto del 25 Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 441 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (s, 3 H) 0,98 (s, 3 H) 1,47 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 3,98 (s, 3 H) 4,29 (t, J = 7,50 Hz, 2 H) 7,11 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 7,23 (m, 3 H) 8,38 (dd, J=7,35, 1,84 Hz, 1 H) 8,51 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1 H) 15,80 (s, 1 H).
Ejemplo 224 30
7-hidroxi-6-(5-metoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-(3-metilbutil)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 125A por el producto del Ejemplo 1B y sustituyendo el producto del Ejemplo 212B por el producto del Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D. (ESI-) m/z 446 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (s, 3 H) 0,97 (s, 3 H) 1,44 (m, 2 H) 1,67 (m, 1 H) 35 3,99 (m, 5 H) 7,08 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,19 (m, 3 H) 7,79 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 15,75 (s, 1 H).
Ejemplo 225
4-Bencil-7-hidroxi-6-(5-metoxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 110B por el producto del Ejemplo 1B y sustituyendo el producto del Ejemplo 212B por el producto del 40 Ejemplo 1C. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,97 (s, 3 H) 5,26 (s, 2 H) 7,01 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,25 (m, 8 H) 7,70 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 15,69 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 466 (M-H)-.
Ejemplo 226A
2-[2-bencilidenhidrazino]benzoato de metilo 45
El ácido 2-(N'-benciliden-hidrazino)-benzoico (5,0 g, 20,81 mmoles) en tetrahidrofurano y metanol 1:1 (50 mL) se hizo reaccionar con una solución de trimetilsilildiazometano en hexanos (2,0M, 12 mL, 25,0 mmoles) a 0°C durante 1 hora después se agitó a 25°C durante 48 horas. El disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido (6,00 g, 100%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,87 (s, 3 H) 6,84 (td, J=7,54, 1,10 Hz, 1 H)
7,41 (m, 3 H) 7,54 (m, 1 H) 7,74 (m, 3 H) 7,86 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 11,02 (s, 1 H).
Ejemplo 226B
2-[2-benciliden-1-(3-etoxi-3-oxopropanoil)hidrazino]benzoato de metilo
El producto del Ejemplo 226A (5,29 g, 20,81 mmoles) en tolueno (80 mL) se hizo reaccionar con cloromalonato de etilo (2,68 mL, 25,0 mmoles) a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró a 5 vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y hexanos (3:1) para producir el compuesto del título (5,17 g, 70%). EM (DCI) m/z 355 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,32 (s, 2 H) 3,69 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 7,16 (s, 1 H) 7,32 (dd, J=7,72, 1,10 Hz, 1 H) 7,40 (m, 3 H) 7,63 (m, 2 H) 7,70 (td, J=7,63, 1,29 Hz, 1 H) 7,85 (td, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H).
Ejemplo 226C 10
4-Hidroxi-2-oxo-1-{[fenilmetilen]amino}-1,2-dihidroquinolino-3-carboxilato de etilo
El producto del Ejemplo 226B (5,17 g, 14,59 mmoles) en etanol (100 mL) se hizo reaccionar con etóxido de sodio (21% en peso en etanol, 5,50 mL, 14,60 mmoles) a 25°C después se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar a 25°C, la mezcla de reacción se vertió en agua, se aciduló a pH 4 con ácido clorhídrico 1M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para 15 producir el compuesto del título (4,51 g, 96%). EM (DCI) m/z 323 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,73 (s, 3 H) 7,21 (m, 1 H) 7,56 (m, 5 H) 7,95 (m, 2 H) 8,03 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 9,08 (s, 1 H).
767087 Ejemplo 226D PKD
1-amino-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226C (4,51 g, 14,00 mmoles) se hizo reaccionar con 2-aminobencenosulfonamida 20 (2,41 g, 14,00 mmoles) en tolueno (65 mL) a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a 25°C, el sólido (5,52 g) se recogió mediante filtración y se hizo reaccionar adicionalmente con hidróxido de potasio acuoso al 10% (100 mL)durante 8 horas a 130°C. Después de enfriar a 25°C, la reacción se vertió sobre hielo y se aciduló a pH 2 con ácido clorhídrico 1M. El sólido resultante se aisló mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (3,50 g, 71%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, 25 DMSO-d6) δ 5,31 (s, 2 H) 7,05 (t, J=8,09 Hz, 1 H) 7,27 (m, 2 H) 7,53 (m, 2 H) 7,67 (m, 2 H) 8,07 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 16,38 (s, 1 H).
Ejemplo 227A
3-(1,1-Dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(1-propilbutiliden)amino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con 4-heptanona (0,63 mL, 4,49 30 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido (0,032 g, 32%). EM (ESI-) m/z 453 (M-H)-.
Ejemplo 227B
1-(1-propil-butilamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 35
El producto del Ejemplo 227A (0,032 g, 0,07 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) y metanol (0,010 mL, 0,14 mmoles) a 0°C se trató con gota a gota mediante la adición de una solución 2,0M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,055 mL, 0,11 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se suspendió en tetrahidrofurano (2 mL) y se adsorbió sobre aproximadamente 0,5 40 g de gel de sílice y se evaporó. Una suspensión del producto bruto y sílice en diclorometano se cargó sobre 2 g de Sep-pack Alltech y se hizo eluir con diclorometano. El producto que contenía las fracciones se combinaron y se concentraron a vacío para producir el compuesto del título (0,013 g, 40%). EM
(ESI-) m/z 453 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 (m, 6 H) 1,33 (m, 8 H) 3,13 (m, 1 H) 5,66 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 7,05 (m, 1 45 H) 7,28 (m, 2 H) 7,51 (m, 2 H) 7,68 (m, 2 H) 8,06 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 16,32 (s, 1 H).
Ejemplo 228A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[2-metilpropiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,178 g, 0,50 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metilpropanal (0,9 mL, 10,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. 50
La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 228B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 228A (0,132 g, 0,32 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) y metanol (0,026 mL, 0,64 5 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,24 mL, 0,48 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (12 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con acetato de etilo:hexano 1:1 (10 ml) y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,86 (m, 1 H) 2,73 (m, 2 H) 5,94 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,27 (m, 2 H) 7,54 (m, 2 H) 7,60 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 16,27 (s, 1 H). EM (ESI-) (M-H)- m/z 411.
Ejemplo 229A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(1-etilpropiliden)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 15
El producto del Ejemplo 226D (0,178 g, 0,5 mmoles) se hizo reaccionar con pentan-3-ona (0,53 mL, 5,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (4 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 229B 20
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(1-etilpropil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 229A (0,122 g, 0,287 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) y metanol (0,023 mL, 0,57 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,215 mL, 0,43mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante 25 filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 98:2 para producir el compuesto del título La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 (s, 3 H) 0,98 (s, 3 H) 1,31 (m, 2 H) 1,48 (m, 2 H) 2,99 (m, 1 H) 5,70 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 7,05 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 7,51 (m, 2 H) 7,66 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 16,32 (s, 1 H). EM (ESI-) (M-H)- m/z 425. 30
Ejemplo 230A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[pentilidenamino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,05 g, 0,14 mmoles) se hizo reaccionar con pentanal (0,015 mL, 1,4 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el 35 compuesto del título.
Ejemplo 230B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(pentilamino)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 230A (0,034 g, 0,08 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) y metanol (0,0064 mL, 0,16 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en 40 tetrahidrofurano (0,06 mL, 0,12 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 98:2 para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (t, J=6,99 Hz, 3 H) 1,37 (m, 4 H) 1,55 (m, 2 H) 45 2,73 (m, 2 H) 5,90 (t, J=6,80 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,26 (m, 2 H) 7,52 (m, 2 H) 7,60 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 16,27 (s, 1 H). EM (ESI-) (M-H)- m/z 425.
Ejemplo 231A
1-(ciclohexilidenamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,155 g, 0,60 mmoles) se hizo reaccionar con ciclohexanona (20 equivalentes 50 en moles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas.
La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 231B
1-(ciclohexilamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 231A (0,087 g, 0,2 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,016 mL, 0,4 5 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,15 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (m, 6 H) 1,58 (m, 2 H) 1,75 (m, 2 H) 2,97 (m, 1 10 H) 5,68 (d, J=3,68 Hz, 1 H) 7,05 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,27 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,49 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 16,30 (s, 1 H). EM (ESI-) (M-H)- m/z 437.
Ejemplo 232A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metilen]amino}quinolin-2(1H)-ona 15
El producto del Ejemplo 226D (0,119 g, 0,33 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metil-1,3-tiazol-4-carbaldehído 5 equivalentes en moles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 232B 20
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(2-metil-13-tiazol-4-il)metil]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 232A (0,097 g, 0,208 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (0,016 mL, 0,40 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,15 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 3 horas, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante 25 filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía en una columna de fase inversa C-18 eluyendo con agua: acetonitrilo 90:10 - 0:100 para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,68 (s, 3 H) 3,24 (m, 2 H) 6,33 (m, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7,31 (m, 2 H) 7,43 (s, 1 H) 7,61 (m, 4 H) 8,08 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 16,24 (s, 1 H). EM (ESI-) (M-H)- m/z 466. 30
Ejemplo 233A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(1-metiletiliden)amino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con acetona (0,34 mL, 4,50 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 125°C durante 25 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para 35 producir el compuesto del título.
Ejemplo 233B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(isopropilamino)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 233A (0,044 g, 0,11 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,010 mL, 0,28 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en 40 tetrahidrofurano (0,085 mL, 0,17 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (m, 6 H) 3,94 (m, 1 H) 5,65 (d, J=4,41 Hz, 1 H) 7,04 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 45 7,51 (m, 2 H) 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 16,28 (s, 1 H). (ESI-) m/z 397 (M-H)-.
Ejemplo 234A
1-(ciclobutilidenamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con ciclobutanona (0,50 mL, 7,10 50 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,50 mL) en un tubo sellado a 125°C durante 40 minutos en un reactor de
microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 234B
1-(ciclobutilamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 234A (0,032 g, 0,078 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,010 mL, 0,28 5 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,025 mL, 0,050 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 10 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 (m, 1 H) 1,98 (m, 4 H) 3,61 (m, 2 H) 6,09 (d, J=6,25 Hz, 1 H) 7,06 (td, J=7,35, 1,10 Hz, 1 H) 7,27 (m, 2 H) 7,53 (m, 2 H) 7,65 (m, 2 H) 8,06 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1 H) 16,28 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 409 (M-H)-.
Ejemplo 235A
1-(ciclopentilidenamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,079 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con ciclopentanona (0,195 mL, 2,22 15 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,50 mL) en un tubo sellado a 130°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplos 235B
1-(ciclopentilamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 20
El producto del Ejemplo 235A (0,030 g, 0,071 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,010 mL, 0,28 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,060 mL, 0,12 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el 25 procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 (m, 8 H) 3,70 (m, 1 H) 5,68 (d, J=4,41 Hz, 1 H) 7,05 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,28 (t, J=8,27 Hz, 2 H) 7,54 (m, 2 H) 7,69 (dd, J=15,81, 8,09 Hz, 2 H) 8,06 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 16,28 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 423 (M-H)-.
Ejemplo 236A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[3-metilciclopentiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona 30
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilciclopentanona (0,50 mL, 5,09 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 236B 35
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[3-metilciclopentil]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 236A (0,068 g, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,010 mL, 0,28 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,100 mL, 0,20 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se 40 secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (m, 3 H) 1:35 (m, 1 H) 1,78 (m, 4 H) 2,56 (m, J=5,52 Hz, 2 H) 3,69 (m, 1 H) 5,78 (m, 1 H) 7,05 (m, 1 H) 7,27 (m, 2 H) 7,52 (m, 2 H) 7,69 (m, 2 H) 8,06 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 16,28 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 437 (M-H)-. 45
Ejemplo 237A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(tetrahidro-4H-piran-4-ilidenamino)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,215 mL, 2,33 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 130°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se 50 filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 237B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 237A (0,082g, 0,19 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,015 mL), 0,42 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,140 mL, 0,28 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 5 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y , y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (m, 1 H) 1,24 (m, 2 H) 1,48 (m, 2 H) 3,20 (m, J=18,02, 10,66 Hz, 2 H) 3,81 (m, 2 H) 5,82 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 7,04 (m, J=7,72 Hz, 1 H) 7,27 (m, J=8,46, 8,46 Hz, 2 H) 7,52 (m, 2 H) 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 10 7,76 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=1,47 Hz, 1 H). EM (ESI-) m/z 439 (M-H)-.
Ejemplo 238A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-{[1-etilbutiliden]amino}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,085 g, 0,24 mmoles) se hizo reaccionar con hexan-3-ona (0,55 mL, 4,48 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 140°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. 15 La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 238B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-{[1-etilbutil]amino}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 238A (0,049 g, 0,11 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,015 mL, 0,42 20 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,152 mL, 0,30 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con 25 el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (m, 6 H) 1,37 (m, 6 H) 3,05 (m, 1 H) 5,68 (m, 1 H) 7,05 (m, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 7,52 (m, 2 H) 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,71 (m, 1 H) 8,06 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 16,32 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 439 (M-H)-.
Ejemplo 239A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(3R)-3-metilciclohexiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona 30
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con (3R)-3-metilciclohexanona 0,275 mL, 2,25 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 130°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 239B 35
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-hidroxi-1-{[(3R)-3-metilciclohexil]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 239A (0,045 g, 0,10 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,010 mL, 0,28 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,075 mL, 0,15 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se 40 secó para producir el compuesto del título. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 (m, 3 H) 1,22 (m, 3 H) 1,73 (m, 3 H) 2,99 (m, 1 H) 5,67 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 7,04 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,28 (t, J=8,27 Hz, 2 H) 7,53 (m, 2 H) 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,06 (m, 1 H). EM (ESI-) m/z 451 (M-H)-. 45
Ejemplo 240A
ácido 2-(2-cicloheptilidenehidrazino)benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 162A, sustituyendo cicloheptanona por benzaldehído.
Ejemplo 240B
1-(cicloheptilidenamino)-2H-3,1-benzoxazino-2,4(1H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 162B, sustituyendo el producto del Ejemplo 240A por el producto del Ejemplo 162A.
Ejemplo 240C 5
1-(cicloheptilidenamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D, sustituyendo el producto del Ejemplo 240B por el producto del Ejemplo 1B.
Ejemplo 240D
1-(cicloheptilamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 10
El producto del Ejemplo 240C (0,099 g, 0,22 mmoles) en tetrahidrofurano (4,0 mL) (0,099 g, 0,22 mmoles) en tetrahidrofurano (4,0 mL) y metanol (0,020 mL, 0,49 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,16 mL, 0,32 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto 15 del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 (m, 11 H) 1,87 (m, 1 H) 3,25 (m, 1 H) 5,53 (d, J=3,68 Hz, 1 H) 7,04 (m, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 7,51 (m, 2 H) 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,05 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 16,30 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 451 (M-H)-.
Ejemplo 241A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-{[3-etilciclopentiliden]amino}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 20
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con 3-etilciclopentanona (0,380 mL, 3,30 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 241B 25
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-{[3-etilciclopentil]amino}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 241A (0,031 g, 0,068 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,010 mL, 0,25 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,055 mL, 0,11 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se 30 secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 (m, 3 H) 1,56 (m, 8 H) 3,65 (m, 2 H) 5,75 (m, 1 H) 7,05 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 7,52 (m, 2 H) 7,69 (m, 2 H) 8,06 (dd, J=7,90, 1,65 Hz, 1 H) 16,28 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 451 (M-H)-.
Ejemplo 242A 35
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[1-isopropilbutiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metilhexan-3-ona (0,620 mL, 4,48 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 min después a 145°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. 40
Ejemplo 242B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[1-isopropilbutil]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 242A (0,049 g, 0,11 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,010 mL, 0,25 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,085 mL, 0,17 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 45 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,68 (m, 1 H) 1,18 (m, 9 H) 2,49 (m, 4 H) 3,00 (m, J=4,4,49 Hz, 1 H) 5,73 (d, J=20,22 Hz, 1 H) 7,04 (m, 1 H) 7,27 (m, 2 H) 7,52 (m, 2 H) 7,71 (m, 2 H) 8,06 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 16,33 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 50
453 (M-H)-.
Ejemplo 243A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[1-feniletiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con 1-feniletanona (0,49 mL, 4,20 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. 5 La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 243B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[1-feniletil]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 243A (0,093 g, 0,20 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,015 mL, 0,42 10 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,152 mL, 0,30 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 15 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (m, 3 H) 4,41 (d, J=68,76 Hz, 1 H) 5,85 (m, 1 H) 7,28 (m, J=7,54, 7,54 Hz, 7 H) 7,59 (m, 4 H) 8,07 (m, 2 H) 16,30 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 459 (M-H)-.
Ejemplo 244A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[1-tien-3-iletiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con 1-tien-3-iletanona (0,14 g, 1,11 20 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,50 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 244B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[1-tien-3-iletil]amino}quinolin-2(1H)-ona 25
El producto del Ejemplo 244A (0,070 g, 0,15 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,015 mL, 0,42 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,090 mL, 0,18 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del 30 título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (m, 3 H) 4,58 (m, 1 H) 5,74 (s, 1 H) 7,07 (m, 1 H) 7,18 (m, 1 H) 7,28 (m, 3 H) 7,37 (s, 1 H) 7,55 (m, 2 H) 7,66 (m, 1 H) 7,96 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 16,30 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 465 (M-H)-.
Ejemplo 245A
1-{[3,5-dimetilciclohexiliden]amino}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 35
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con 3,5-dimetilciclohexanona (0,57 g, 4,52 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 245B 40
1-{[3,5-dimetilciclohexil]amino}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 245A (0,064 g, 0,14 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,010 mL, 0,25 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,100 mL, 0,20 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se 45 secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,55 (m, 2 H) 0,87 (m, 6 H) 1,67 (m, 6 H) 3,05 (m, 1 H) 5,66 (dd, J=5,70, 3,86 Hz, 1 H) 7,05 (m, 1 H) 7,28 (t, J=8,27 Hz, 2 H) 7,51 (m, 2 H) 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,73 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H). M (ESI-) m/z 465 (M-H)-. 50
Ejemplo 246A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[4-isopropilciclohexiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con 4-isopropilciclohexanona (0,63 mL, 4,11 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se 5 filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 246B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(4-isopropilciclohexil)amino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 246A (0,095 g, 0,20 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,015 mL, 0,42 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en 10 tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,30 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (m, 6 H) 1,43 (m, 7 H) 1,87 (m, 1 H) 2,94 (m, 1 H) 3,14 (m, 1 H) 5,71 (m, 1 H) 7,04 (t, 15 J=7,54 Hz, 1 H) 7,28 (t, J=8,46 Hz, 2 H) 7,50 (m, 2 H) 7,70 (m, 2 H) 8,06 (m, 1 H) 16,30 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 479 (M-H)-.
Ejemplo 247A
1-[3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ilidenamino]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con 3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona 20 (0,60 mL, 4,54 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 247B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamino]quinolin-2(1H)-ona 25
El producto del Ejemplo 247A (0,070 g, 0,14 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,010 mL, 0,25 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,110 mL, 0,22 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del 30 título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 (s, 2 H) 3,27 (d, J=12,50 Hz, 4 H) 5,93 (d, J=3,68 Hz, 1 H) 7,07 (m, 6 H) 7,28 (t, J=7,54 Hz, 3 H) 7,55 (m, 2 H) 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,07 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 16,28 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 485 (M-H)-.
Ejemplo 248A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[3-(trifluorometil)ciclohexiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona 35
El producto del Ejemplo 226D (0,080 g, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con 3-(trifluorometil)ciclohexanona (0,75 mL, 4,54 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 248B 40
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[3-(trifluorometil)ciclohexil]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 248A (0,103 g, 0,20 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,015 mL, 0,42 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,15 mL, 0,30 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se 45 secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (m, 4 H) 1,76 (m, 2 H) 2,31 (m, 1H) 3,11 (m, 2 H) 3,97 (m, 1 H) 5,81 (d, J=19,85 Hz, 1 H) 7,05 (m, 1H) 7,28 (m, 2 H) 7,53 (m, 2 H) 7,66 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H). EM (ESI-) m/z 505 (M-H)-. 50
Ejemplo 249A
1-[butilidenamino]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,060 g, 0,168 mmoles), se hizo reaccionar con butiraldehído (0,135 mL, 1,50 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró 5 para producir el compuesto del título.
Ejemplo 249B
1-(butilamino)-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 249A (0,040 g, 0,097 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,008 mL, 0,194 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en 10 tetrahidrofurano (0,074 mL, 0,148 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua (2x5,0 ml) y se secó. El producto bruto se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,48 (m, 4 H) 2,77 (m, 2 H) 5,90 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 15 7,07 (m, 1 H) 7,27 (m, 2 H) 7,58 (m, 3 H) 7,66 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,08 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 16,28 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 411 (M-H)-.
Ejemplo 250A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[3-metilbutiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,060 g, 0,168 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilbutanal (0,161 mL, 1,50 20 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 250B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(3-metil)amino]quinolin-2(1H)-ona 25
El producto del Ejemplo 250A (0,041 g, 0,097 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,008 mL, 0,194 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,074 mL, 0,148 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de 30 sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92 (s, 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,45 (c, J=7,11 Hz, 2 H) 1,73 (m, 1 H) 2,79 (m, 2 H) 5,87 (t, J=6,80 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=7,35 Hz, 1H) 7,28 (t, J=8,46 Hz, 2 H) 7,55 (m, 3 H) 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,08 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 16,28 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 425 (M-H)-.
Ejemplo 251A 35
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-{[3-furilmetilen]amino}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,070 g, 0,196 mmoles) se hizo reaccionar con 3-furaldehído (0,147 mL, 1,78 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título. 40
Ejemplo 251B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(3-furilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 251A (0,028 g, 0,064 mmoles) en tetrahidrofurano (1,3 mL) y metanol (0,005 mL, 0,128 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,050 mL, 0,100 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 45 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (6,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,79 (m, 2 H) 6,03 (t, J=6,80 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 7,08 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,27 (m, 3 H) 7,54 (m, 2 H) 7,68 (m, 3 H) 8,08 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 16,26 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 435 (M-H)-. 50
Ejemplo 252A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-{[2-furilmetilen]amino}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,070 g, 0,196 mmoles) se hizo reaccionar con 2-furaldehído (0,147 mL, 1,78 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró 5 para producir el compuesto del título.
Ejemplo 252B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(2-furilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 252A (0,058 g, 0,134 mmoles) en tetrahidrofurano (3,0 mL) y metanol (0,010 mL, 0,268 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en 10 tetrahidrofurano (0,105 mL, 0,210 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (6,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,03 (s, 2 H) 6,20 (t, J=6,07 Hz, 1H) 6,35 (m, 1 H) 7,05 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,29 (t, J=7,72 Hz, 3 H) 7,46 (t, 15 J=7,72 Hz, 1 H) 7,56 (m, 2 H) 7,67 (d, J=7,72 Hz, 2 H) 8,06 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 16,24 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 435 (M-H)-.
Ejemplo 253A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-1)-4-hidroxi-1-{[tien-2-ilmetilen]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,070 g, 0,196 mmoles) se hizo reaccionar con tiofeno-2-carbaldehído (0,166 mL, 1,78 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de 20 microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 253B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(tien-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 253A (0,025 g, 0,055 mmoles) en tetrahidrofurano (1,2 mL) y metanol (0,005 mL, 0,110 25 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,044 mL, 0,088 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-30 d6) δ ppm 4,18 (s, 2 H) 6,16 (t, J=6,62 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J=5,15, 3,31 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,12 (m, 1 H) 7,29 (t, J=7,54 Hz, 2 H) 7,53 (m, 3 H) 7,67 (d, J=7,72 Hz, 2 H) 8,08 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 16,24 (s; 1 H). EM (ESI-) m/z 451 (M-H)-.
Ejemplo 254A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[1,3-tiazol-2-ilmetilen]amino}quinolin-2(1H)-ona 35
El producto del Ejemplo 226D (0,060 g, 0,168 mmoles) se hizo reaccionar con 1,3-tiazol-2-carbaldehído (0,132 mL, 1,5 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 254B 40
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 254A (0,030 g, 0,066 mmoles) en tetrahidrofurano (1,3 mL) y metanol (0,005 mL, 0,132 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,050 mL, 0,100 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante 45 filtración y se secó. El producto bruto se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,36 (m, 2H) 6,57 (t, J=6,62 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J=13,60, 6,62 Hz, 2 H) 7,29 (t, J=7,54 Hz, 2 H) 7,56 (m, 2 H) 7,68 (in, 2 H) 7,97 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 16,20 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 452 (M-H)-.
Ejemplo 255A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-{[(2-etil-3-metilbutiliden]amino}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,070 g, 0,196 mmoles) se hizo reaccionar con 2-etil-3-metilbutanal (0,110 mL, 0,733 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título. 5
Ejemplo 255B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-{[2-etil-3-metilbutil]amino}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 255A (0,031 g, 0,069 mmoles) en tetrahidrofurano (1,5 mL) y metanol (0,006 mL, 0,138 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,054 mL, 0,108 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 10 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexano para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (m, 18 H) 1,36 (dd, J=11,58, 5,33 Hz, 2 H) 1,47 (m, 4 H) 1,91 (s, 2 H) 3,32 (s, 4 H) 5,87 (t, J=7,54 Hz, 2 H) 6,98 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,08 (m, 2 H) 7,26 (m, 4 H) 7,38 15 (t, J=8,27 Hz, 1 H) 7,56 (m, 4 H) 7,66 (m, 2 H). EM (ESI-) m/z 453 (M-H)-.
Ejemplo 256A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(4-metilfenil)metilen]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,070 g, 0,196 mmoles) se hizo reaccionar con 4-metilbenzaldehído (0,210 mL, 1,78 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de 20 microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 256B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(4-metilbencil)amino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 256A (0,065 g, 0,142 mmoles) en tetrahidrofurano (3,0 mL) y metanol (0,012 mL, 0,284 25 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,111 mL, 0,222 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (8,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 30 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 3,87 (s, 2 H) 6,03 (s, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 7,21 (d, J=7,72 Hz, 2 H) 7,30 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 7,42 (d, J=7,72 Hz, 2 H) 7,56 (t, J=8,64 Hz, 2 H) 7,70 (t, J=9,38 Hz, 2 H) 8,10 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 16,28 (m, 1 H). EM (ESI-) m/z 459 (M-H)-.
Ejemplo 257A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(3-metilfenil)metilen]amino quinolin-2(1H)-ona 35
El producto del Ejemplo 226D (0,070 g, 0,196 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilbenzaldehído (0,210 mL, 1,78 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 257B 40
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-[(3-metilbencil)amino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 257A (0,038 g, 0,083 mmoles) en tetrahidrofurano (1,7 mL) y metanol (0,007 mL, 0,166 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,065 mL, 0,130 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante 45 filtración y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3 H) 3,87 (s, 2 H) 6,05 (t, J=6,62 Hz, 1 H) 7,12 (m, 2 H) 7,31 (m, 5 H) 7,56 (t, J=7,54 Hz, 2 H) 7,70 (dd, J=11,95, 7,91 Hz, 2 H) 8,10 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 16,28 (s, 1H). EM (ESI-) m/z 459 (M-H)-.
Ejemplo 258A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(2-metilfenil)metilen]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,070 g, 0,196 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metilbenzaldehído (0,206 mL, 1,78 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) en un tubo sellado a 110°C, durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título. 5
Ejemplo 258B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(2-metilbencil)amino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 258A (0,026 g, 0,057 mmoles) en tetrahidrofurano (1,2 mL) y metanol (0,005 mL, 0,114 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,045 mL, 0,090 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 10 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,29 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 6,02 (t, J=6,62 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,23 (s, 3 H) 7,29 (t, J=7,54 Hz, 2 H) 7,47 (m, 1 H) 7,55 (d, J=7,72 Hz, 2 H) 7,67 (m, 2 H) 8,10 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 16,31 (s, 1 15 H). EM (ESI-) m/z 459 (M-H)-.
Ejemplo 259A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(3-metiltien-2-il)metil]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,060 g, 0,168 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metiltiofeno-2-carbaldehído (0,180 mL, 1,50 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un 20 reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 259B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(3-metiltien-2-il)metil]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 259A (0,020 g, 0,043 mmoles) en tetrahidrofurano (1,0 mL) y metanol (0,004 mL, 0,086 25 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,033 mL, 0,065 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 30 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (s, 3 H) 4,10 (s ancho, 2 H) 7,09 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,19 (s ancho, 1 H) 7,37 (m, 3 H) 7,58 (m, 2 H) 7,72 (m, 2 H) 8,04 (m, 1 H) 8,14 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 16,10 (s ancho, 1 H). EM (ESI-) m/z 465 (M-H-.
Ejemplo 260A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[(4-metoxifenil)metilen]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,070 g, 0,196 mmoles) se hizo reaccionar con 4-metoxibenzaldehído (0,217 35 mL, 1,78 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 260B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(4-metoxibencil)amino]quinolin-2(1H)-ona 40
El producto del Ejemplo 260A (0,045 g, 0,095 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,008 mL, 0,19 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,074 mL, 0,148 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con metanol/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. 45 La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,77 (s, 3 H) 3,82 (s, 2 H) 5,98 (s, 1 H) 6,95 (d, J=8,46 Hz, 2 H) 7,10 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 7,45 (d, J=8,46 Hz, 2 H) 7,56 (s, 2 H) 7,70 (t, J=9,38 Hz, 2 H) 8,10 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 16,29 (m, 1 H). EM (ESI-) m/z 475 (M-H)-.
Ejemplo 261A
1-{[(5-clorotien-2il)metilen]amino}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,060 g, 0,168 mmoles) se hizo reaccionar con 5-clorotiofeno-2-carbaldehído (0,160 mL, 1,50 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título. 5
Ejemplo 261B
1-{[(5-clorotien-2-il)metil]amino}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 261A (0,048 g, 0,099 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,008 mL, 0,198 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,074 mL, 0,149 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 10 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (6,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,10 (s, 2 H) 6,24 (t, J=6,43 Hz, 1 H) 7,19 (m, 1 H) 7,30 (m, 3 H) 7,43 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,56 (m, 3 H) 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 15,95 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 485 (M-H)-. 15
Ejemplo 262A
1-{[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metilen]amino}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,070 g, 0,196 mmoles) se hizo reaccionar con 2-cloro-1,3-tiazol-5-carbaldehído (0,157 mL, 1,06 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con 20 acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 262B
1-{[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]amino}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 262A (0,040 g, 0,082 mmoles) en tetrahidrofurano (1,7 mL) y metanol (0,007 mL, 0,164 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en 25 tetrahidrofurano (0,064 mL, 0,128 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (5,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,22 (m, 2 H) 6,38 (t, J=6,25 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,28 (t, J=8,09 Hz, 2 H) 7,59 30 (m, 5 H) 8,08 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 16,19 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 486 (M-H)-.
Ejemplo 263A
1-{[(3-bromofenil)metilen]amino}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,059 g, 0,165 mmoles) se hizo reaccionar con 3-bromobenzaldehído (0,175 mL, 1,5 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de 35 microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 263B
1-[(3-bromobencil)amino]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 263A (0,048 g, 0,091 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,008 mL, 0,182 40 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,130 mL, 0,260 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (8,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 45 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,93 (s ancho, 2 H) 6,17 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,09 (t, J=7,54 Hz, 1H) 7,28 (d, J=8,09 Hz, 2 H) 7,37 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,54 (m, 4 H) 7,68 (m, 2 H) 7,74 (t, J=1,65 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=7,91,1,29 Hz, 1 H) 16,26 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 524 (M-H)-.
Ejemplo 264A
1-{[(4-bromofenil)metilen]amino}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,060 g, 0,168 mmoles) se hizo reaccionar con 4-bromobenzaldehído (0,278 mL, 1,50 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y 5 se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 264B
1-[(4-bromobencil)amino]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiguinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 264A (0,049 g, 0,094 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,008 mL, 0,188 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en 10 tetrahidrofurano (0,134 mL, 0,268 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (6,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (s ancho, 2H) 7,09 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,28 (m, 3 H) 7,54 (m, 5 H) 7,68 (d, J=8,09 Hz, 2 15 H) 8,09 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 16,25 (s ancho, 1 H). EM (ESI-) m/z 524 (M-H)-.
Ejemplo 265A
1-{[(2-bromofenil)metilen]amino}-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,060 g, 0,168 mmoles) se hizo reaccionar con 2-bromobenzaldehído (0,175 mL, 1,50 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,0 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de 20 microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 265B
1-[(2-bromobencil)amino]-3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 265A (0,068 g, 0,129 mmoles) en tetrahidrofurano (3,0 mL) y metanol (0,011 mL, 0,258 25 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,184 mL, 0,368 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (8,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 30 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,11 (s ancho, 2 H) 6,24 (t, J=6,80 Hz, 1 H) 7,06 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,28 (m, 3 H) 7,56 (m, 3 H) 7,67 (m, 4 H) 8,08 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 16,27 (s, 1 H). (ESI-) m/z 524 (M-H)-.
Ejemplo 266A
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-{[piridin-3-ilmetilen]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 226D (0,070 g, 0,196 mmoles) se hizo reaccionar con nicotinaldehído (0,168 mL, 1,78 35 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 266B
3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-[(piridin-3-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona 40
El producto del Ejemplo 266A (0,062 g, 0,14 mmoles) en tetrahidrofurano (2,5 mL) y metanol (0,012 mL, 0,280 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,105 mL, 0,210 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (8,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con metanol/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. 45 La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,99 (s, 2 H) 6,22 (t, J=6,62 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,27 (m, 2 H) 7,40 (dd, J=7,54, 4,96 Hz, 1 H) 7,54 (m, 2 H) 7,68 (d, J=8,09 Hz, 2 H) 7,93 (m, 1 H) 8,08 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 8,51 (dd, J=4,78, 1,47 Hz). (ESI-) m/z 446 (M-H)-.
Ejemplo 267A
3-({[3-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxoquinolin-1(2H)-il]imino}metil)benzonitrilo
El producto del Ejemplo 226D (0,070 g, 0,196 mmoles) se hizo reaccionar con 3-formilbenzonitrilo (0,080 mL, 0,610 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) en un tubo sellado a 110°C durante 35 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título. 5
Ejemplo 267B
3-({[3-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-2-oxoquinolin-1(2H)-il]amino}metil)benzonitrilo
El producto del Ejemplo 267A (0,055 g, 0,117 mmoles) en tetrahidrofurano (2,0 mL) y metanol (0,010 mL, 0,234 mmoles) a 0°C se trató por medio de la adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,088 mL, 0,176 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 10 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (6,0 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano/éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,01 (s, 2 H) 6,25 (t, J=6,80 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,28 (m, 2 H) 7,56 (m, 3 H) 7,68 (dd, J=8,09, 2,21 Hz, 2 H) 7,79 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=7,72 Hz, 1H) 7,99 (s, 1 H) 8,09 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 15 1 H). (ESI-) m/z 470 (M-H)-.
Ejemplo 268A
3-[(2E)-2-bencilidenhidrazino]tiofeno-2-carboxilato de metilo
Una solución de 3-hidrazinotiofeno-2-carboxilato de metilo (calidad técnica Maybridge, 2,0 g, 0,11 moles) en etanol (250 mL) a 25°C se hizo reaccionar con una solución de benzaldehído (12,32 g, 0,11 moles) en etanol (100 mL). 20 La mezcla se agitó a 25°C durante 1,5 horas y se concentró para producir 30 g de un sólido de color blanco. HPLC/EM muestra un único pico con un tiempo de retención de 2,35 min. y un pico M+1 de 261. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,85 (s, 3 H) 7,35 (m, 4 H) 7,64 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 2 H) 7,77 (s, 1 H) 10,10 (s, 1 H).
Ejemplo 268B
3-[2-Benciliden-1-(3-etoxi-3-oxopropanoil)hidrazino]tiofeno-2-carboxilato de metilo 25
El producto del Ejemplo 185A (26,4g, 0,101 moles) se hizo reaccionar con cloromalonato de etilo (18,3 g, 0,121 moles) en tolueno (400 mL), se agitó a reflujo durante 4 horas, dejando que burbujeara gas HCl fuera del condensador. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 3:1 hexanos/acetato de etilo para producir el compuesto del título (37,1 g, 98%).
Ejemplo 268C 30
7-Hidroxi-5-oxo-4-{[fenilmetilen]amino}-4,5-dihidrotieno[3,2-b]piridino-6-carboxilato de etilo
Una solución del producto del Ejemplo 268B (37,8 g, 0,101 moles) en etanol (0,5 L) en nitrógeno se hizo reaccionar con etóxido de sodio en etanol (21% en peso, 32,8 g, 0,104 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se templó lentamente a 50°C y se agitó durante 1 hora a 40-50°C, se enfrió a 25°C, se repartió entre acetato de etilo y agua, y se aciduló a pH 4 con ácido clorhídrico 1M. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre 35 sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró para producir el compuesto del título (12,0 g, 35%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,47 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 4,52 (c, J=7,23 Hz, 2 H) 7,33 (d, 7=5,15 Hz, 1 H) 7,50 (m, 3 H) 7,75 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 2 H) 9,44 (s, 1 H) 14,16 (s, 1 H).
Ejemplo 268D
4-amino-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 40
El producto del Ejemplo 268C (2,29 g, 6,69 mmoles) se hizo reaccionar con 2-aminobencenosulfonamida (1,15 g, 6,69 mmoles) en tolueno (60 mL), y se agitó a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfrió a 25°C y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó (1,95 g, 62%). El sólido resultante (1,95 g, 4,2 mmoles) se hizo reaccionar con KOH acuoso al 10% (60 mL) a reflujo durante 24 horas, se enfrió a 25°C y se aciduló con ácido clorhídrico concentrado a pH 2. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó repetidamente con agua y se 45 secó para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, 98%) (¿Se forma alguna sal de sodio?) RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,12 (s, 2 H) 7,49 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,57 (m, 2 H) 7,79 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,33 (s, 1 H) 14,68 (s, 1 H).
Ejemplo 269A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[2-metilpropiliden]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metil-propionaldehído (0,20 g, 2,77 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con una mezcla de 5 acetato de etilo al 25% en hexanos y se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido (0,073 g, 65%). EM (APCI+) m/z 417 (M+H)+.
Ejemplo 269B
6-(1,1-Dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(isobutilamino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,073 g, 0,18 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 10 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,20 mL, 0,40 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se suspendió en tetrahidrofurano (10 mL) y se adsorbió sobre aproximadamente 5 g de gel de sílice y se evaporó. El producto se hizo eluir con metanol en cloroformo. El producto que contenía las fracciones se combinó y se evaporó a 15 vacío para producir el compuesto del título (0,032 g, 42%). EM (ESI-) m/z 417 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,88 (m, 1 H) 2,83 (s, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 7,41 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,77 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=4,78 Hz, 1 H) 14,21 (s, 1 H) 14,82 (s, 1 H).
Ejemplo 270A 20
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(3S)-3-metilciclopentiliden]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,065 g, 0,18 mmoles) se hizo reaccionar con (3S)-3-metilciclopentanona (0,54 g, 5,6 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 90 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con acetato de 25 etilo/hexano (2:1) y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 270B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(3S)-3-metilciclopentil]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,060 g, 0,14 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,012 mL, 0,3 30 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,12 mL, 0,24 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (20 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano a diclorometano/metanol (99:1). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 35 1,01 (m, 3 H) 1,69 (m, 7 H) 3,76 (m, 1 H) 5,75 (s, 1 H) 7,19 (m, 3 H) 7,54 (m, 1 H) 7,65 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=6,25 Hz, 1 H) 15,91 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 443 (M-H)-.
Ejemplo 271A
4-{[1-ciclopropiletiliden]amino}-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,065 g, 0,18 mmoles) se hizo reaccionar con 1-ciclopropiletanona (0,54 g, 6,4 40 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 120 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo/hexano (2:1) y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 271B
4-{[1-ciclopropiletil]amino}-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 45
El producto del Ejemplo 269A (0,058 g, 0,14 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,012 mL, 0,3 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,12 mL, 0,24 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (20 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano a diclorometano/metanol (99:1) para producir el 50 compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (m, 8 H) 2,44 (m, 1 H) 5,81 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,23 (m, 3 H) 7,53 (m, 1
H) 7,64 (d, 1=7,72 Hz, 1 H) 7,74 (s, ancho, 1 H) 15,95 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 429 (M-H)-.
Ejemplo 272A
4-[(butilidenamino]-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con butiraldehído (0,5 g, 6,9 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La 5 reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,075g, 65%).
Ejemplos 272B
4-(butilamino)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,075 g, 0,18 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,029 mL, 0,5 10 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, 15 DMSO-d6) δ ppm 0,90 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,39 (dd, J=15,08, 7,35 Hz, 2 H) 1,50 (m, 2 H) 3,02 (t, J=6,43 Hz, 2 H) 6,65 (s, 1 H) 7,43 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,77 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=5,15 Hz, 1H) 14,21 (s, 1H) 14,83 (s, 1 H). EM (ESI-)m/z 417 (M-H)-.
Ejemplo 273A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-{[2-etilbutiliden]amino}-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 20
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 2-etilbutanal (0,5 g, 5,2 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,082 g, 68%).
Ejemplo 273B 25
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-[(2-etilbutil)amino]-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,82 g, 0,18 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se 30 sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (t, J=7,17 Hz, 6 H) 1,45 (m, 5 H) 2,94 (m, J=4,78 Hz, 2 H) 6,53 (s, 1 H) 7,38 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,77 (t, J=8,46 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,19 (s, 1 H) 14,83 (s, 1H). EM (ESI-) m/z 445(M-H)-. 35
Ejemplo 274A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi4-[pentilidenamino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con pentanal (0,5 g, 5,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el 40 compuesto del título (0,081 g, 70%).
Ejemplo 274B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(pentilmamino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,081 g, 0,19 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 45 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (t, J=6,99 Hz, 3 H) 1,34, (m, 4 H) 1,53 (m, 2 H) 3,01 (t, J=6,62 Hz, 2 H) 6,64 (s, 1 H) 7,43 (d, 50 J=5,15 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,78 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,35
(d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,21 (s, 1 H) 14,81 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 431 (M-H)-.
Ejemplo 275A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[3-metilbutiliden]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilbutanal (0,5 g, 5,8 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La 5 reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,083g, 71%).
Ejemplo 275B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(3-metilbutil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,083 g, 0,19 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 10 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, 15 DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,44 (c, J=7,11 Hz, 2 H) 1,70 (m, 1 H) 3,03 (t, J=6,99 Hz, 2 H) 6,61 (s, 1 H) 7,43 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,77 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,20 (s, 1 H) 14,81 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 431 (M-M)-.
Ejemplo 276A
4-{[3,3-dimetilbutiliden]amino}-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 20
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 3,3-dimetilbutanal (0,5 g, 5,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,072 g, 77%).
Ejemplo 276B 25
4-[(3,3-dimetilbutil)amino]-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,072 g, 0,21 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se 30 sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (s, 9 H) 1,49 (dd, J=9,56, 6,99 Hz, 2 H) 3,03 (m, 2 H) 6,61 (s, 1 H) 7,43 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,77 (m, 1 H) 7,92 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,19 (s, 1 H) 14,83 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 445 (M-H)-. 35
Ejemplo 277A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(3-metilfenil)metilen]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilbenzaldehído (0,5 g, 4,2 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para 40 producir el compuesto del título (0,092, 73%).
Ejemplo 277B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(3-metilbencil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,090 g, 0,2 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,015 mL, 0,4 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 45 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,29 (s, 3 H) 4,15 (s, 2 H) 6,94 (s, 1 H) 7,22 (m, 4 H) 7,30 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,56 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 50 7,68 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,79 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 14,26 (s, 1 H) 14,84
(s, 1 H). EM (ESI-) m/z 465(M-H)-.
Ejemplo 278A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(2-metilfenil)metilen]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 2-metilbenzaldehído (0,5 g, 4,2 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. 5 La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,072g, 57%).
Ejemplo 278B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(2-metilbencil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,072 g, 0,15 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 10 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, 15 DMSO-d6) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 4,21 (s, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,15 (m, 5 H) 7,56 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,79 (t, J=7,72 Hz, H) 7,94 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,22 (s, 1 H) 14,82 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 465 (M-H)-.
Ejemplo 279A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(4-metilfenil)metilen]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 20
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 4-metilbenzaldehído (0,5 g, 4,2 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,10 g, 81%).
Ejemplo 279B 25
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(4-metilbencil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,10 g, 0,22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se 30 sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 4,14 (s, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,13 (d, J=8,09 Hz, 2 H) 7,28 (d, J=2,94 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=5,88 Hz, 2 H) 7,56 (t; J=7,72 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,79 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,21 (s, 1 H) 14,82 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 465 (M-H)-. 35
Ejemplo 280A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-hidroxi-4-{[3-metilbut-2-eniliden]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilbut-2-enal (0,5 g, 5,9 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para 40 producir el compuesto del título (0,093 g, 80%).
Ejemplo 280B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(3-metilbut-2-enil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,093 g, 0,22 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 45 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 (s, 3 H) 1,61 (s, 3 H) 3,64 (d, J=6,99 Hz, 2 H) 5,32 (t, J=8,09 Hz, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 7,43 (d, J=5,52 50 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,78 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,32 (m, 1 H)
14,21 (s, 1 H) 14,82 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 429 (M-H)-.
Ejemplo 281A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[propilidenamino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con propionaldehído (0,5 g, 8,6 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 120°C durante 90 minutos en un reactor de microondas. 5 La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,073g, 67%).
Ejemplo 281B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-(propilamino)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,073 g, 0,18 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 10 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, 15 DMSO-d6) δ ppm 0,95 (t, J=7,35 Hz, 3 H) 1,54 (m, 2 H) 2,99 (t, J=6,99 Hz, 2 H) 6,66 (s, 1 H) 7,44 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,78 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 14,20 (s, 1 H) 14,81 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 403 (M-H)-.
Ejemplo 282A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[piridin-4-ilmetilen]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 20
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con isonicotinaldehído (0,5 g, 4,7 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,093 g, 76%).
Ejemplo 282B 25
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(piridin-4-ilmetil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,093 g, 0,21 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se 30 sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,39 (s, 2 H) 7,34 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,56 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,79 (m, J=7,72, 7,72 Hz, 3 H) 7,94 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=6,62 Hz, 2 H) 14,15 (s, 1 H) 14,87 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 452 (M-H)-. 35
Ejemplo 283A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[piridin-3-ilmetilen]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con nicotinaldehído (0,5 g, 4,7 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir 40 el compuesto del título (0,102g, 84%).
Ejemplo 283B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(piridin-3-ilmetil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,102 g, 0,23 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 45 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,33 (s, 2 H) 7,28 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,61 (m, 3 H) 7,79 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,94 (d, 50 J=8,09 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=11,03 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,51 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=5,51 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 14,14 (s, 1 H)
14,83 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 452 (M-H)-.
Ejemplo 284A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[piridin-2-ilmetilen]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 2-piridincarboxaldehído (0,5 g, 4,7 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. 5 La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,071g, 58%).
Ejemplo 284B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,071 g, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 10 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 5% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D: RMN H1 (300 MHz, 15 DMSO-d6) δ ppm 4,65 (s, 2 H) 7,25 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,59 (m, 3 H) 7,78 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=7,72 Hz, 2 H) 8,16 (t, J=7,72 Hz, 1 m 8,24 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 8,72 (d, J=5,51 Hz, 1 H) 14,10 (s, 1 H) 14,87 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 452(M-H)-.
Ejemplo 285A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(3-metoxifenil)metilen]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-20 ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metoxibenzaldehído (0,5 g, 3,7 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,093 g 72%). 25
Ejemplo 285B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(3-metoxibencil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,093 g, 0,19 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 30 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,73 (s, 3 H) 4,17 (s, 2 H) 6,84 (m, 1 H) 6,98 (m, 3 H) 7,22 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,56 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,79 (t, J=8,46 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=5,15 Hz, 1 35 H) 14,21 (s, 1 H) 14,84 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
Ejemplo 286A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-{[3-furilmetilen]amino}-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-furaldehído (0,5 g, 5,2 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La 40 reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,103 g, 87%).
Ejemplo 286B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-[(3-furilmetil)amino]-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto de Ejemplos 269A (0,103 g, 0,23 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,030 mL, 0,8 45 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,200 mL, 0,4 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, 50 DMSO-d6) δ ppm 4,08 (s, 2 H) 6,59 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,32 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,58 (m, 3 H) 7,66 (d, J=8,09 Hz, 1 H)
7,79 (t, J=8,46 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,21 (s, 1 H) 14,83 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 441 (M-H)-.
Ejemplo 287A
3-({[6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-5-oxotieno[3,2-b]piridin-4(5H)-il]imino}metil)benzonitrilo
El producto del Ejemplo 268D (0,100 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con 3-formilbenzonitrilo (0,362 g, 2,75, 5 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,088 g, 69%).
Ejemplo 287B
3-({[6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-5-oxotieno[3,2-b]piridin-4(5H)-l]amino}metil)benzonitrilo 10
El producto del Ejemplo 269A (0,088 g, 0,19 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo para producir el compuesto del título. La 15 sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,26 (s, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 7,29 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,55 (m, 2 H) 7,65 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,78 (m, 3 H) 7,94 (m, 2 H) 8,22 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,19 (s, 1 H) 14,83 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 476(M-H)-.
Ejemplo 288A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[tien-3-ilmetilen]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 20
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con tiofeno-3-carbaldehído (0,5 g, 4,5 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,077g, 63%).
Ejemplo 288B 25
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(tien-3-ilmetil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,077 g, 0,17 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,150 mL, 0,3 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (25 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se 30 sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,22 (s, 2 H) 7,01 (s, 1 H) 7,20 (dd, J=4,96, 1,29 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,40 (d, J=1,84 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J=4,78, 2,94 Hz, 1 H) 7,56 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,79 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 14,21 (s, 1 H) 14,82 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 457 (M-H)-. 35
Ejemplo 289A
4-(ciclobutilidenamino)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,10 g, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con ciclobutanona (1,0 g, 14,3 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir 40 el compuesto del título (0,086 g 77%).
Ejemplo 289B
4-(ciclobutilamino)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,077 g, 0,21 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,030 mL, 0,8 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,200 mL, 0,4 45 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,81 (m, 6 H) 3,85 (m, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 7,49 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 7,62 (d, 50 J=8,09 Hz, 1 H) 7,78 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 14,21 (s, 1 H) 14,82 (s, 1 H).
EM (ESI-) m/z 415 (M-H)-.
Ejemplo 290A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[fenilmetilen]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,115 g, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con benzaldehído (0,32 g, 3,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 50 minutos en un reactor de microondas. 5 La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con 0,HCl 1 M (20 mL) y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 290B
4-(bencilamino)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,116 g, 0,257 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (0,021 mL, 0,514 10 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,19 mL, 0,386 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (20 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,97 (d, J=5,54 Hz, 2 H) 6,17 (t, J=6,43 Hz, 1 H) 7,08 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,21 15 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,33 (m, 4 H) 7,47 (d, J=6,62 Hz, 2 H) 7,55 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 15,92 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 451 (M-H)-.
Ejemplo 291A
4-{[ciclohexilmetilen]amino}-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,115 g, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con ciclohexanocarbaldehído (0,336 20 g, 3,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con 0,HCl 1 M (20 mL) y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 291B
4-[(ciclohexilmetil)amino]-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 25
El producto del Ejemplo 269A (0,12 g, 0,26 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (0,021 mL, 0,52 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,195 mL, 0,39 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 97:3 diclorometano/metanol para producir el compuesto del título. La sal 30 de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (m, 2 H) 1,23 (m, 3 H) 1,52 (m, I H) 1,68 (m, 3 H) 1,87 (m, 2 H) 2,69 (m, 2 H) 5,95 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,53 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 15,91 (s, 1 H). EM (APCI+) m/z 459 (M+H)+.
Ejemplo 292A 35
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[1,3-tiazol-5-ilmetilen]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,115 g, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con 1,3-tiazol-5-carbaldehído (0,35 g, 3,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 140°C durante 8 0 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con 0,HCl 1 M (20 mL) y se filtró para producir el compuesto del título. 40
Ejemplo 292B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-[(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,137 g, 0,30 mmoles) en tetrahidrofurano (7 mL) y metanol (0,025 mL, 0,6 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,225 mL, 0,45 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-45 4, se diluyó con agua (20 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 95:5 para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,34 (m, 2 H) 6,45 (t, J=5,52 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=.54 Hz, 1 H) 7,54 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 9,02 (s, 1 H) 15,87 (s, 1 50 H). EM (ESI-) m/z 458 (M-H)-.
Ejemplo 293A
4-{[(3-bromofenil)metilen]amino}-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,115 g, 0,30 mmoles) se hizo reaccionar con 3-bromobenzaldehído (0,555 g, 3,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 30 minutos en un reactor de 5 microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo (3 mL) y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 293B
4-[(3-bromobencil)amino]-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,13 g, 0,245 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,015 mL, 0,36 10 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,15 mL, 0,30 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (15 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,02 (m, 2 H) 6,27 (t, J=6,25 Hz, 1 H) 7,08 (d, J=5,15 Hz, 1H) 7,20 (d, J=8,46 15 Hz, 1 H) 7,28 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,32 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,54 (m, 2 H) 7,67 (m, 2 H) 7,73 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 15,90 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 529/531 (M-H)-.
Ejemplo 294A
4-(ciclohexilidenamino)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,054 g, 0,15 mmoles) se hizo reaccionar con ciclohexanona (0,44 g, 4,5 20 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico (3 mL) y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 294B
4-(ciclohexilamino)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 25
El producto del Ejemplo 269A (0,051 g, 0,115 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (0,01 mL, 0,23 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,090 mL, 0,175 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 97:3 diclorometano/metanol para producir el compuesto del título. La sal 30 de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (m, 5 H) 1,59 (m, 5 H) 3,01 (m, 1 H) 5,75 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 7,15 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,54 (m, 1 H) 7,65 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 15,93 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 443 (M-H)-.
Ejemplo 295A 35
4-(ciclopentilidenamino)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,054 g, 0,15 mmoles) se hizo reaccionar con ciclopentanona (0,95 g, 11,3 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico (3 mL) y se filtró para producir el compuesto del título. 40
Ejemplo 295B
4-(ciclopentilamino)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,040 g, 0,09 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) y metanol (0,008 mL, 0,19 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,07 mL, 0,14 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-45 4, se diluyó con agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 98:2 para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 (m, 6 H) 1,74 (m; 2 H) 3,75 (m, 1 H) 5,77 (d, J=3,68 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,26 (t,-J=7,17 Hz, 1 H) 7,54 (m, 1 H) 7,64 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 15,91 (s, 1 H). 50 EM (ESI-) m/z 429 (M-H)-.
Ejemplo 296A
4-(cicloheptilidenamino)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,054 g, 0,15 mmoles) se hizo reaccionar con cicloheptanona (0,84 g, 7,5 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico (3 mL) y se filtró 5 para producir el compuesto del título.
Ejemplo 296B
4-(cicloheptilamino)-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,06 g, 0,13 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,011 mL, 0,26 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,10 mL, 0,2 10 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 98:2 para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (m, 4 H) 1,50 (m, 4 H) 1,64 (m, 3 H) 1,86 (m, 1 H) 2,56 (m, 1 H) 5,62 (d, J=2,94 Hz, 1 H) 7,12 (d, 15 J=5,52 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,53 (m, 1 H) 7,64 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 15,92 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 457 (M-H)-.
Ejemplo 297A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[3-metilciclohexiliden]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,054 g, 0,15 mmoles) se hizo reaccionar con 3-metilciclohexanona (1,26 g, 20 11,25 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico (3 mL) y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 297B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[3-metilciclohexil]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 25
El producto del Ejemplo 269A (0,060 g, 0,13 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,011 mL, 0,26 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,1 mL, 0,20 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 98:2 para producir el compuesto del título. La sal 30 de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (m, 4 H) 1,08 (m, 1 H) 1,29 (m, 3 H) 1,60 (m, 3 H) 1,93 (m, 1 H) 3,04 (m, 1 H) 5,76 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,52 (dt, J=8,46, 1,47 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,73 (t, J=5,15 Hz, 1 H) 15,93 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 457 (M-H)-.
Ejemplo 298A 35
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(3R)-3-metilciclohexiliden]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,073 g, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con (3R)-3-metilciclohexanona (1,12 g, 10,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico (3 mL) 40 y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 298B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[(3R)-3-metilciclohexil]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,06 g, 0,13 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) y metanol (0,011 mL, 0,26 45 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,1 mL, 0,2 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 98:2 para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, 50 DMSO-d6) δ ppm 0,86 (m, 4 H) 1,08 (m, 1 H) 1,29 (m, 3 H) 1,60 (m, 3 H) 1,93 (m, 1 H) 3,04 (m, 1 H) 5,76 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,52 (dt, J=8,46, 1,47 Hz, 1 H) 7,65 ((d,
J=8,09 Hz, 1 H) 7,73 (t, J=5,15 Hz, 1 H) 15,93 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 457 (M-H)-.
Ejemplo 299A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-[(1-etilpropiliden)amino]-7 hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,073 g, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con pentan-3-ona (0,86 g, 10,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. 5 La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico (3 mL) y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 299B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-[(1-etilpropil)amino]-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,08 g, 0,18 mmoles) en tetrahidrofurano (7 mL) y metanol (0,015 mL, 0,36 10 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,135 mL, 0,27 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 98:2 para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, 15 DMSO-d6) δ ppm 0,87 (m, 6 H) 1,29 (m, 4 H) 3,03 (m, 1 H) 5,76 (d, J=3,68 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,54 (m, 1 H) 7,65 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 15,95 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 431 (M-H)-.
Ejemplo 300A
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[1-feniletiliden]amino }tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona 20
El producto del Ejemplo 268D (0,073 g, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 1-feniletanona (1,2 g, 10,0 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 75 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico (3 mL) y se filtró para producir el compuesto del título.
Ejemplo 300B 25
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[1-feniletil]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,046 g, 0,10 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (0,005 mL, 0,12 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,06 mL, 0,12 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 3 horas, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se 30 sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 99:1 para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (m, 3 H) 4,49 (m, 1 H) 5,90 (m, 1 H) 7,20 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=8,46 Hz, 2 H) 7,30 (m, 5 H) 7,54 (m, 2 H) 7,66 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 15,93 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 465 (M-H)-.
Ejemplo 301A 35
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[1-metilbutiliden]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,073 g, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con pentan-2-ona (0,9 g, 10,4 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) en un tubo sellado a 135°C durante 60 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico (3 mL) y se filtró para producir el compuesto del título. 40
Ejemplo 301B
6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxi-4-{[1-metilbutil]amino}tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,070 g, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano (mL) y metanol (0,013 mL, 0,32 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,12 mL, 0,24 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-45 4, se diluyó con agua (10 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 99:1 para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (m, 6 H) 1,30 (m, 4 H) 3,25 (m, 1 H) 5,74 (d, J=3,68 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 50 15,94 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 431 (M-H)-.
Ejemplo 303A
4-{[ciclopropilmetilen]amino}-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 268D (0,15 g, 0,41 mmoles) se hizo reaccionar con ciclopropanocarbaldehído (1,0 g, 14 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) en un tubo sellado a 120°C, durante 90 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se 5 filtró para producir el compuesto del título (0,104 g, 60%).
Ejemplo 303B
4-[(ciclopropilmetil)amino]-6-(1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 269A (0,104 g, 0,25 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,020 mL, 0,5 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,200 mL, 0,4 10 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1M a pH de aproximadamente 2-4, se diluyó con agua (20 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo para producir el compuesto del título. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,06 (m, 2 H) 0,36 (m, 2 H) 0,96 (m, 1 H) 2,92 (d, J=6,99 Hz, 2 H) 6,75 (s, 1 H) 7,53 (d, J=5,52 Hz, 1 15 H) 7,55 (m, 1 H) 7,63 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,77 (m, 1 H) 7,92 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,19 (s, 1 H) 14,82 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 415 (M-H)-.
Ejemplo 304A
4-(benciloxi)-2-fluoro-1-nitrobenceno
El 3-fluoro-4-nitro-fenol (10 g, 0,064 moles) se hizo reaccionar con bromuro de bencilo (8,3 ml; 0,070 moles), 20 carbonato de cesio (22,7 g, 0,07 moles), y yoduro de tetrabutilamonio (0,05 g) en N,N-dimetilformamida (100 mL) a 25°C durante 18 hr. La mezcla de reacción se vertió en agua destilada (500 mL) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 X 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (15 g). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,27 (s, 2 25 H) 7,06 (dd, J=9,56, 2,57 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J=13,60 2,57 Hz, 1 H) 7,44 (m, 5 H) 8,17 (t, J=9,19 Hz, 1 H). ESI m/z (M+H)+: 248.
Ejemplo 304B
4-(benciloxi)-2-(benciltio)-1-nitrobenceno
Una suspensión del producto del Ejemplo 304A (15g, 0,061 moles) en etanol (100 mL), se trató con carbonato 30 de sodio (6,41 g, 0,061 moles) y bencilmercaptano (7,5 mL, 0,058 moles) en agua (50 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas, se enfrió a 25°C y se vertió en de agua destilada (800 mL). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a 25°C y se filtró. El sólido de color amarillo resultante se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 50°C para producir el compuesto del título (20,53 g). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,35 (s, 2 H) 5,27 (s, 2 H) 7,02 (dd, J=9,19, 2,57 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,40 (m, 10 H) 8,24 (d, J=9,19 Hz, 1 H). ESI m/z 35 (M+H)+: 352.
Ejemplo 304C
5-(benciloxi)-2-nitrobencenosulfonamida
Se hizo burbujear gas cloro en una suspensión del producto del Ejemplo 304B (5 g, 0,014 moles) en ácido acético glacial (50 mL) y agua (5,5 mL) a 0°C durante 10 minutos, y se agitó durante 30-45 minutos adicionales. La 40 mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (200 g), se agitó durante 30 minutos, y se extrajo con diclorometano (2 X 100 mL). Los extractos en diclorometano combinados se enfriaron en un baño de hielo a aproximadamente 5°C y se añadió lentamente hidróxido de amonio acuoso concentrado (40 mL) dando como resultado formación de espuma y burbujeo a medida que se añadía el amoníaco. Al cabo de 30 minutos, remitió el burbujeo, y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido 45 fosfórico 1N (50 mL), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,85 g). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,28 (s, 2 H) 7,44 (m, 6 H) 7,63 (d, J=2,94 Hz, 1 H) 7,79 (s, 2 H) 8,01 (d, J=8,82 Hz, 1 H). ESI m/z (M+H)+ 309.
Ejemplo 304D 50
2-amino-5-(benciloxi)bencenosulfonamida
El producto del Ejemplo 304C (3,85 g, 0,0125 moles) se trató con polvo de hierro (4,3 g, 0,077 moles, 6,15
equivalentes) y cloruro de amonio (4,4 g, 0,082 moles) en metanol (100 mL) y agua (50 mL), y se agitó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de papel de filtro acanalado y se lavó con metanol caliente. El producto filtrado se concentró a presión reducida hasta un semisólido de color blanco que se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (2,5 g). RMN 5 H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,98 (s, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 6,76 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J=8,82, 2,94 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=2,94 Hz, 1 H) 7,23 (s, 2 H) 7,37 (m, 5 H). ESI m/z (M+H)+ 279, ESI m/z (M-H)- 277.
Ejemplo 304E
1-amino-N-[2-(aminosulfonil)-4-(benciloxi)fenil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolino-3-carboxamida
Los productos del Ejemplo 304D (4,0g, 14,37 mmoles) y Ejemplo 226C (2,42 g, 7,20 mmoles) en tolueno (50 10 mL) se hicieron reaccionar a 118°C durante 4 horas. La mezcla se filtró mientras todavía estaba caliente y el sólido se secó para producir el compuesto del título (3,13 g, 90%). EM (ESI-) m/z-479 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,20 (s, 2 H) 5,76 (s, 2 H) 7,40 (m, 10 H) 7,84 (m, 2 H) 8,02 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 12,31 (s, 1 H) 16,41 (s, 1 H).
Ejemplo 304F 15
1-amino-3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 304E (3,13 g, 6,51 mmoles) se suspendió en una solución de hidróxido de potasio al 10% (50 mL), se calentó a 125°C durante 24 horas después a 140°C durante 24 horas. La mezcla se vertió sobre hielo y ácido clorhídrico 1 M, se filtró, y se secó para producir el compuesto del título (2,03 g, 67%). EM (ESI-) m/z 461 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz; DMSO-d6) δ ppm 5,18 (s, 2 H) 5,33 (s, 2 H) 7,06 (m, 1 H) 7,25 (m, 3 H) 7,43, (m, 6 H) 7,69 (d, 20 J=7,72 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 16,31 (s, 1 H).
Ejemplo 304G
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-(ciclobutilidenamino)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 304F (0,285 g, 0,62 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,5 mL) se hizo reaccionar con ciclobutanona (0,85 mL, 10,9 mmoles) en un tubo sellado en un reactor de microondas a 130°C durante 45 minutos. La 25 reacción se enfrió a 25°C, se concentró en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C y el residuo resultante se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (0,178g, 56%).
Ejemplo 304H
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-(ciclobutilamino)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 304G (0,178 g, 0,35 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) a 0°C se trató con metanol 30 (0,025 mL, 0,70 mmoles), seguido de adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,260 mL, 0,52 mmoles), se agitó a 25°C durante una hora, y se diluyó con HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró y se secó. El sólido se disolvió en tetrahidrofurano y se absorbió sobre gel de sílice evaporando hasta sequedad. La sílice resultante se cargó en 2 g de sep pack Alltech y se hizo eluir con diclorometano para producir el compuesto del título (0,059 g, 33%). EM (ESI-) m/z 515 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 (m, 1 H) 1,71 35 (m, 1 H) 2,04 (m, 4 H) 3,77 (m, 1 H) 5,26 (s, 2 H) 6,57 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,45 (m, 8 H) 7,64 (d, J=9,56 Hz, 1 H) 7,88 (m, 1 H) 8,05 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,17 (m, 1 H).
Ejemplo 304I
1-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 304H (0,059 g, 0,11 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) se hizo reaccionar con óxido 40 de platino (50 mg) en una atmósfera de hidrógeno a 25°C durante 20 horas. El catalizador se separó mediante filtración y el producto filtrado se evaporó para producir el compuesto del título (0,048 g, 100%). EM (ESI-) m/z 425 (M-H)-.
Ejemplo 304J
2-({3-[1-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetamida 45
El producto del Ejemplo 304I (0,048 g, 0,11 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0,15 g, 0,45 mmoles), bromoacetamida (0,026 mL, 0,18 mmoles), y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio a 25°C durante 3 horas. La reacción se concentró en una corriente de nitrógeno calentada a través un colector calentado a 165°C y el residuo resultante se trituró con agua, se filtró y se secó. El sólido resultante se trituró en acetato de etilo caliente, se filtró, y se secó para producir el compuesto del título (0,020 g, 37%). EM (ESI-) 50 m/z 482 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (m, 2 H) 1,99 (m, 4 H) 3,60 (m, 1 H) 4,49 (s, 2 H) 6,08 (d,
J=6,62 Hz, 1 H) 7,05 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,20 (m, 3 H) 7,40 (s, 1 H) 7,50 (m, 1 H) 7,65 (m, 2 H) 8,05 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 16,25 (s, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (m, 1 H) 1,99 (m, 4 H) 3,61 (m, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 6,08 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 7,05 (m, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,40 (s, 2 H) 7,50 (m, 1 H) 7,64 (m, 2 H) 8,06 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H).
Ejemplo 305A 5
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-(ciclopentilidenamino)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 304F (0,284 g, 0,61 mmoles) y ciclopentanona (0,80 mL, 9,04 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) se hicieron reaccionar a 130°C durante 40 minutos en un reactor de microondas en un tubo sellado. La reacción se concentró en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,210 g, 65%). RMN H1 10 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 (m, 2 H) 1,87 (m, 2 H) 2,16 (m, 2 H) 2,71 (m, 2 H) 5,18 (s, 2 H) 7,31 (m, 11 H) 8,10 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 16,22 (s, 1 H).
Ejemplo 305B
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-(ciclopentilamino)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 305A (0,21 g, 0,40 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) y metanol (0,030 mL) a 0°C se 15 hizo reaccionar con borohidruro de litio (solución 2,0 M en tetrahidrofurano, 0,30 mL, 0,60 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora después se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se filtró. El producto se purificó mediante disolución en tetrahidrofurano, absorción sobre gel de sílice, carga en 2 g de Sep-pack Alltech y elución con diclorometano. El producto filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para producir el compuesto del título (0,124 g, 59%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 (m, 4 H) 1,79 (m, 2 H) 2,55 (m, 2 H) 3,94 (m, 1 H) 5,26 (s, 2 20 H) 6,23 (m, J=6,99,4,04 Hz, 1 H) 7,43 (m, 8 H) 7,69 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 7,87 (m, 1 H) 8,09 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 14,08 (s, 1 H) 15,18 (s, 1 H).
Ejemplo 305C
1-(ciclopentilamino)-4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 305B (0,122 g, 0,23 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) se hizo reaccionar con una 25 cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono, una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%, y formiato de amonio (0,080 g, 1,27 mmoles) a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de celite y el producto filtrado se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,10 g, 100%). EM (ESI-) m/z 439 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 (m, 4 H) 1,78 (m, J=2,94 Hz, 2 H) 2,58 (m, 2 H) 3,91 (m, 1 H) 6,25 (m, 1 H) 7,13 (m, 2 H) 7,45 (m, 1 H) 7,54 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 7,85 (m, 1 H) 8,12 (m, 2 H) 10,45 (s, 1 H) 14,00 (s, 30 1 H) 15,25 (s, 1 H).
Ejemplo 305D
2-({3-[1-(ciclopentilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetamida
El producto del Ejemplo 305C (0,10 g, 0,23 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0,30 g, 0,92 35 mmoles), 2-bromoacetamida (0,050 g, 0,37 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en N,N-dimetilformamida (5 mL) a 25°C durante 2 horas. La reacción se concentró hasta la mitad de su volumen en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C. La solución resultante se diluyó con agua y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (0,095 g, 85%). EM (ESI-) m/z 496 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 40 RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,52 (m; 6 H) 1,76 (m, 2 H) 3,70 (m, 1 H) 4,47 (s, 2 H) 5,68 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 7,03 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 7,20 (m, 5 H) 7,46 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 16,15 (s, 1 H).
Ejemplo 306A
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-(ciclohexilidenamino)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 45
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 304G, sustituyendo ciclohexanona por ciclobutanona.
Ejemplo 306B
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-(ciclohexilamino)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 304H, sustituyendo 50 el producto del Ejemplo 306A por el producto del Ejemplo 304G (0,11 g, 78%).
Ejemplo 306C
1-(ciclohexilamino)-4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 305C sustituyendo el producto del Ejemplo 306B por el producto del Ejemplo 305B (39 mg, 42%).
Ejemplo 306D 5
2-({3-[1-(ciclohexilamino)4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetamida
El producto del Ejemplo 306C (13 mg, 0,028 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0,0137g, 0,114 moles) y 2-bromoacetamida (0,008 g, 0,058 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 304J para producir el compuesto del título. La sal de sodio se preparó de acuerdo 10 con el procedimiento del Ejemplo 1D (7 mg, 48%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (m, 10 H) 2,96 (s ancho, 1 H) 4,49 (s, 2 H) 5,67 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 7,04 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,20 (m, 3 H) 7,40 (s, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,74 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,05 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 16,26 (s, 1 H). (ESI-) m/z 510 (M-H)-, m/z 532 (M+Na-H)-.
Ejemplo 307
4-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-7-hidroxi-6-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-15 5(4H)-ona
Ejemplo 307A
Etil[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]acetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1C sustituyendo el producto del Ejemplo 304D por 2-amino-bencenosulfonamida. 20
Ejemplo -307B
Etilo (7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)acetato
El producto del Ejemplo 307A (1,42 g, 3,79 mmoles) en tetrahidrofurano (60 mL) se hizo reaccionar con paladio sobre carbono al 10% (0,2 g) en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas a 25°C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida hasta un aceite. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 25 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
Ejemplo 307C
{1,1-Dioxido-7-[(triisopropilsilil)oxi]4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il}acetato de etilo
El producto del Ejemplo 307B (0,1 g, 0,352 mmoles) se hizo reaccionar con 2,6-lutidina (0,045 mL, 0,387 mmoles) y trifluorometanosulfonato de triisopropilo (0,1 mL, 0,387 mmoles) en diclorometano (10 mL) a 5°C durante 3 30 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con ácido fosfórico acuoso 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,13 g, 84%).
Ejemplo 307D
4-[(2-Cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-{1,1-dioxido-7-[(triisopropilsilil)oxi]-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il}-7-35 hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo el producto del Ejemplo 140A por el producto del Ejemplo 1B y sustituyendo el producto del Ejemplo 307C por el producto del Ejemplo 1C (0,29 g, 66%). EM (ESI-) m/z 649 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (d, J=7,35 Hz, 18 H) 1,28 (m, 3 H) 5,63 (s, 2 H) 7,22 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J=8,82, 2,94 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,86 (d, 40 J=5,52 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,42 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,05 (s, 1 H) 14,96 (s, 1 H).
Ejemplo 307E
4-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-7-hidroxi-6-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 307D (0,235 g 0,36 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se hizo reaccionar con 45 fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1M, 0,43 mL) a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se ajustó a pH 2 con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (0,15 g, 84%). EM (ESI-) m/z 493 (M-H)-. La sal de sodio del
compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,63 (s, 2 H) 7,17 (s, 1 H) 7,20 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,42 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 10,42 (s, 1 H) 13,95 (s, 1 H) 15,10 (s, 1 H).
Ejemplo 308
2-[3-{4-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]-7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-5 benzotiadiazin-7-il)oxi]acetamida
El producto del Ejemplo 307E (0,065 g, 0,13 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0,171 g, 0,53 mmoles) y 2-bromoacetamida (0,036 g, 0,26 mmoles) a 25°C durante 24 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para producir el compuesto del título (0,036 g, 50%). EM (ESI-) m/z 550 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de 10 acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,60 (s, 2 H) 5,63 (s, 2 H) 7,38 (t, J=2,21 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=2,94 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,69 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,85 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,42 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 14,04 (s, 1 H) 14,99 (s, 1 H).
Ejemplo 309A
1-Bencil-4-hidroxi-1H-quinolin-2-ona 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en D. R. Buckle, B. C. Cantello, H. Smith, B. A. Spicer, Journal of Medicinal Chemistry, 18, 726-732 (1975).
Ejemplo 309B
1-Bencil-3-(bis-metilsulfanil-metilen)-1H-quinolino-2,4-diona
Una suspensión de hidruro de sodio (0,75 g, 16 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mL) a 0°C se añadió a 20 una solución del producto del Ejemplo 309A (2 g, 7,97 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 mL) a lo largo de 30 minutos. La mezcla de color rojo-naranja se templó a 25°C y se agitó durante 30 minutos a medida que se desarrollaba color violeta. La reacción se calentó después a 50°C durante 2 horas y se enfrió a 25°C a lo largo de 30 minutos. Se añadió a la mezcla disulfuro de carbono (1,13 mL, 16 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 hrs (se desarrolló color rojo-pardo) y se enfrió a 25°C. Se añadió yoduro de metilo (1,2 mL, 16 mmoles) y la reacción se agitó a 25°C 25 durante 30 minutos. La reacción se sofocó con tampón fosfato (10 mL, pH = 7) y la reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con tampón fosfato de pH 7 y acetato de etilo/hexanos (1:1), los sólidos de color naranja resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con hexanos y se secaron a presión reducida para producir el compuesto del título (1,76 g, 62%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,65 (s, 6 H) 5,43 (s, 2 H) 7,06 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,14 (m, 1 H) 7,28 (m, 5 H) 7,43 (m, 1 H) 8,24 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H). 30
Ejemplo 309C
4-(benciltio)-5-nitrotiofeno-3-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por Stanetty, P. et. al., en Journal of Heterocyclic Chemistry, 36, 761-765 (1999).
Ejemplo 309D 35
[4-(benciltio)-5-nitrotien-3-il]metanol
El producto del Ejemplo 309C (5g, 16,2 mmoles) en diclorometano (150 mL) a -40°C se hizo reaccionar con hidruro de diisobutilaluminio (1 M en diclorometano, 36 mL, 2,2 equivalentes) añadido gota a gota. La reacción se agitó durante 15 minutos después de la adición completa, se sofocó con una solución acuosa de tartrato de potasio al 10% y se agitó a 25°C durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se filtró a través de celite® (tierra de diatomeas) y el 40 producto filtrado se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con una columna Biotage 40s eluyendo con metanol/diclorometano 2:98 para producir el compuesto del título en forma de un aceite, (4,32 g, 95%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4,21 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 7,11 (m, 3 H), 7,23 (m, 2 H) 7,40 (s, 1 H).
Ejemplo 309E 45
3-(benciltio)-4-[(metoximetoxi)metil]-2-nitrotiofeno
El producto del Ejemplo 309D (3,9 g, 13,9 mmoles) en diclorometano (8 mL) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (7,42 mL, 3 equivalentes) y cloruro de metoximetilo (2,38 mL, 2,25 equivalentes) a 25°C 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage 40m eluyendo con diclorometano para producir el compuesto del título en forma de 50 un aceite amarillento, (4,32 g, 94%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,36 (s, 3 H), 4,20 (s, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 4,62 (s,
2 H), 7,13 (m, 3 H), 7,21 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H).
Ejemplo 309F
4-[(metoximetoxi)metil]-2-nitrotiofeno-3-sulfonamida
El producto del Ejemplo 309E (4 g, 12,3 mmoles) en diclorometano (70 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1 N (35 mL) a 0°C se hizo reaccionar haciendo burbujear gas cloro lentamente a lo largo de un período de 0,5 horas, después 5 se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno para eliminar el cloro en exceso y se trató con bisufito sódico sólido (11 g) añadido lentamente a la mezcla agitando durante 5 minutos. Se añadieron diclorometano (15 mL) y agua (15 mL), la capa orgánica se separó y se hizo eluir a través de 40 g de una mezcla 50:50 de MgSO4/Na2SO4. El producto filtrado se concentró a presión reducida. Se hizo burbujear gas amoníaco en una solución del producto concentrado (4,7 g) en diclorometano (100 mL) a -40°C a lo largo de un período de 10 minutos. La 10 mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales, se purgó con gas nitrógeno para disipar el exceso de amoníaco y se concentró a presión reducida. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage 40s eluyendo con metanol/diclorometano 5:95 para producir el compuesto del título en forma de un aceite (2,3 g, 66%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,31 (m, 3 H), 4,70 (s, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 7,85 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H). 15
Ejemplo 309G
2-amino-4-[(metoximetoxi)metil]tiofeno-3-sulfonamida
El producto del Ejemplo 309F (1,8 g, 6,4 mmoles) se hizo reaccionar con polvo de hierro (1,43 g, 4 equivalentes) en ácido acético (70 mL) a 50°C durante 7,5 horas después se concentró a presión reducida. Una suspensión del residuo en metanol al 5%/diclorometano (60 mL) y agua (6 mL) se filtró a través de gel de sílice (20 g) y 20 adicionalmente se enjuagó con metanol al 5%/diclorometano (300 mL). El producto filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12s eluyendo con metanol:diclorometano 2,5:97,5 para producir el compuesto del título (1 g, 62%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,30 (s, 3 H), 4,53 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 6,28 (s, 1 H), 6,61 (s, 2 H), 6,94 (s, 2 H).
Ejemplo 309H 25
1-Bencil-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 309G (35 mg, 0,14 mmoles) y el producto del Ejemplo 309B (50 mg, 0,14 mmoles) se hicieron reaccionar en tolueno (3 mL) a 100°C durante 3 horas. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con tolueno y éter dietílico para producir el compuesto del título (52 mg, 73,3%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,26 (s, 3 30 H), 4,65 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 7,28 (m, 7 H), 7,43 (s, 2 H), 7,51 (d, J=8,09 Hz, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 8,22 (d, J=8,09 Hz, 1 H).
Ejemplo 310
1-Bencil-4-hidroxi-3-[7-(hidroximetil)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il]quinolin-2(1H)-ona
Una suspensión del producto del Ejemplo 309H (46 mg, 0,09 mmoles) en ácido clorhídrico acuoso 6N (2,5 mL) 35 y tetrahidrofurano (5 mL) se calentó a 70°C durante 4 horas, se enfrió a 25°C y se dejó estar durante 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua y éter dietílico para producir el compuesto del título (39 mg, 92,8%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,63 (s, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 7,31 (m, 6 H), 7,41 (t, J=7,72 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 7,76 (t, J=7,91 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H). 40
Ejemplo 311A
N-(terc-butil)-5-clorotiofeno-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Unterhalt, B, Moghaddam, S. Pharmazie, 1994, 49, 115-117.
Ejemplo 311B 45
3-azido-N-(terc-butil)-5-clorotiofeno-2-sulfonamida
Una solución del Ejemplo 311A (1,01 g, 3,99 mmoles) en tetrahidrofurano (32 mL) a -78°C se trató por medio de la adición gota a gota de sec-BuLi (1,4 M en hexano, 2,1 equivalentes). La reacción se templó a -20°C y se agitó durante 30 minutos, se trató con una solución de tosilazida (1,1 equivalente) en tetrahidrofurano (7 mL) a -20°C, se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica 50 se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano al 30% en hexano a diclorometano al 100% para producir aproximadamente una mezcla 2:1 de la sustancia de partida para el compuesto del título.
Ejemplo 311C
3-Amino-5-cloro-N-isopropiltiofeno-2-sulfonamida 5
Una solución del producto del Ejemplo 311B (0,739 g) en tolueno (20 mL) y bromuro de hexadeciltributilfosfonio (0,128 g, 0,25 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución de borohidruro de sodio (0,109 g, 2,9 mmoles) en agua (0,80 mL). La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas y a 5°C durante 72 horas. La reacción se extrajo con acetato de etilo, La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1N, agua, y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, 10 eluyendo con un gradiente de hexanos/diclorometano 1:1 a diclorometano al 100% para producir el compuesto del título (0,252 g, 23%). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,36 (s, 1 H) 4,93 (s ancho, 2 H) 4,60 (s ancho, I H) 1,30 (s, 9 H).
Ejemplo 311D
3-Amino-5-cloro-N-isopropiltiofeno-2-sulfonamida, sal trifluoroacetato
El producto del Ejemplo 311C (0,0998 g) en ácido trifluoroacético (3,9 mL) se agitó a 25°C durante 18 horas. La 15 reacción se concentró a presión reducida y se formó el azeotropo tres veces con acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato (0,160 g). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6,41 (s, 1 H) 5,22 (s ancho, 2 H) 4,84 (s ancho, 2 H).
Ejemplo 311E
1-Bencil-3-(6-cloro-1,1-dioxido-4H-tieno[3,2-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 309H, sustituyendo el producto del Ejemplo 311D por el producto del Ejemplo 309G, en presencia de diisopropiletilamina (3 equivalentes). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 16,97 (s, 1 H) 8,11 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,20 (m, 9 H) 5,40 (s, 2 H).
Ejemplo 312A 25
5-Bromo-4-nitro-1H-imidazol
4-Bromo-1H-imidazol (2,0 g, 13,6 mmoles) se hizo reaccionar con ácido nítrico concentrado (0,947 mL, 14,96 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (20 mL) a 110°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a 25°C y se vertió en 200 mL de agua con hielo. El precipitado de color blanco resultante formado se recogió mediante filtración para producir el compuesto del título (2,3 g, 87%). EM (ESI-) m/z 191 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,99 (s, 1H). 30
Ejemplo 312B
1-Bencil-5-bromo-4-nitro-1H-imidazol
Una solución del producto del Ejemplo 312A (2,3 g, 11,98 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (40 mL) a 25°C se hizo reaccionar con bicarbonato de sodio (2,0 g, 24 mmoles) y adición gota a gota de bromuro de bencilo (1,58 mL, 13,17 mmoles). La reacción se agitó durante 12 horas adicionales a 25°C. La reacción se concentró a presión 35 reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa en una columna C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua conteniendo ácido trifluoroacético al 0,1% (5:95 a 100) para producir el compuesto del título (1,63 g, 48%). EM (ESI+) m/z 284 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,38 (s, 2H), 7,24-7,42 (m, 5H), 8,28 (s, 1H). 40
Ejemplo 312C
1-bencil-4-nitro-1H-imidazol-5-tiolato de amonio
Se hizo burbujear gas sulfuro hidrógeno en una solución del producto del Ejemplo 312B en hidróxido de amonio 5N (16 mL) y dioxano (10 mL) a 35°C durante 15 minutos. El matraz de reacción se selló después y se continuó agitando durante 1 hora. La reacción se purgó con gas nitrógeno durante 10 minutos y se concentró a presión reducida 45 para producir el compuesto del título.
Ejemplo 312D
cloruro 1-bencil-4-nitro-1H-imidazol-5-sulfonilo
Se hizo burbujear gas cloro en una solución del producto del Ejemplo 312C en HCl 1N (20 mL) y dioxano (10
mL) a 30°C durante 15 minutos. El matraz de reacción se selló y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La adición de cloro se repitió como antes y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional. La reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió agua fría a la reacción y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para producir el compuesto del título (1,51 g, 87% para 2 etapas). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,57 (s, 2H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,74 (s, 1H). 5
Ejemplo 312E
1-bencil-4-nitro-1H-imidazol-5-sulfonamida
Se hizo burbujear gas amoníaco en una solución del producto del Ejemplo 312D (1,5 g, 4,97 mmoles) en dioxano (25 mL) a 25°C durante 10 minutos. El matraz de reacción se selló y la mezcla de reacción se agitó 30 minutos adicionales. Se repitió este procedimiento anterior. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo 10 se lavó con agua fría varias veces para producir el compuesto del título (1,27 g, 90%). EM (ESI-) m/z 281 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,61 (s, 2H), 7,26-7,42 (m, 5H), 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 312F
4-amino-1-bencil-1H-imidazol-5-sulfonamida
Una solución del producto del Ejemplo 312E (434 mg, 1,54 mmoles) en ácido acético (4,3 mL) y dioxano (4,3 15 mL) se hizo reaccionar con polvo de hierro (343 mg, 6,15 mmoles) a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se filtró a través de un lecho de celite® (tierra de diatomeas) y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 20 utilizando un gradiente de metanol en diclorometano (0-5%) para producir el compuesto del título (180 mg, 46%). EM (ESI+) m/z 253 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,24 (s,2H), 7,22-7,39 (m, 5H), 7,43 (s, 1H)
Ejemplo 312G
1-bencil-3-(7-bencil-1,1-dioxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 312F (152 mg, 0,602 mmoles) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 309B 25 (214 mg, 0,602 mmoles) en tolueno (8 mL) a 100°C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriando a 25°C y se diluyó con hexanos. El precipitado resultante se recogió mediante filtración. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-2% en diclorometano para producir el compuesto del título (155 mg, 50%). EM (ESI+) m/z 512 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,42 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 7,22-7,44 (m, 11H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 8,20-8,23 (dd, J=8,1,1,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H). 30
Ejemplo 313
1-bencil-3-(1,1-dioxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 312 (19,35 mg, 0,0378 mmoles) en dimetilsulfóxido anhidro (2,5 mL) se hizo reaccionar con una solución de t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1M, 0,265 mL, 0,265 mmoles) a 25°C durante 12 horas. La reacción se sofocó añadiendo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La 35 capa acuosa se alcalinizó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de fase inversa C18 eluyendo con acetonitrilo al 5%-100% en agua conteniendo ácido trifluoroacético al 0,1% para producir el compuesto del título (17 mg, 81%). EM (ESI-) m/z 420 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6)/CF3COOD) δ ppm 5,6 (s, 2H), 7,17-7,27 (m, 5H), 7,35-7,40 (t, 40 J=7,64 Hz, 1H), 7,51-7,63 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,69-7,73 (t, J=8,8 Hz, 1H), 8,0-8,01 (m, 1H), 8,18-8,20 (dd, 3=8,3, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 314
N2-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}glicinamida 45
Una solución del producto del Ejemplo 206 (10,8 mg, 0,023 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (0,6 mL) se trató con a lenta adición de agua (0,1 mL) y la solución de color amarillo se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, el pH se ajustó a pH 9 con NaOH al 50% y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El producto filtrado se concentró a presión reducida para producir el 50 compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (9,1 mg, 83%). EM (ESI-) m/z 483 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,49 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 3,63 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,30 (m, 2 H) 6,23 (s ancho, 1H) 6,69 (s, 1 H) 6,87 (d, J=7,35 Hz, 1 H). 7,12 (s, 3H) 7,42 (s, 1 H) 8,36 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 15,62 (s ancho, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,48 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 3,62 (d, J=5,88 Hz, 2 H) 4,29 (m, 2 H) 6,20 (m, 1 H) 6,68 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 6,86 (m, 1 H) 7,41 (m, 3H) 8,35 (dd, J=7,72, 1,8Hz, 1 H) 8,50 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1H) 15,63 (s, 1H).
Ejemplo 315A
1-butil-4-hidroxi-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 5
Una suspensión del producto del Ejemplo 89A (3,24 g, 11,16 mmoles) en hidróxido de sodio 2 N (100 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 10°C y se trató gota a gota con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH constante de 3. El sólido de color blanco resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (2,47 g, cuantitativo). EM (APCI+) m/z 219 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (t, J=7,35 Hz, 3 H) 1,32 (m, 2 H) 1,57 (m, 2 H) 4,31 (m, 2H) 5,89 (s, 1H) 7,27 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 8,23 (dd, 10 J=7,72, 1,84 Hz, 1H) 8,64 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 11,61 (s, 1 H).
Ejemplo 315B
3-[bis(metiltio)metilen]-1-butil-1,8-naftiridino-2,4(1H,3H)-diona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 309B sustituyendo el producto del Ejemplo 315A por el producto del Ejemplo 309A. RMN H1 (300 MHz, CDCCl3) δ ppm 0,97 (t, J=7,35 Hz, 3 H) 1,44 15 (dd, J=15,44, 7,35 Hz, 2 H) 1,69 (m, 2 H) 2,64 (s, 6 H) 4,39 (m, 2 H) 7,10 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 8,45 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=4,60,2,02 Hz, 1 H).
Ejemplo 315C
1-butil-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il}-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 309G (110 mg, 0,43 mmoles) y el producto del Ejemplo 315B (140,6 mg, 0,43 mmoles) 20 se hicieron reaccionar en tolueno (5 mL) a 100°C durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12m eluyendo con metanol:diclorometano 1:99 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (114 mg, 54,6%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz,CDCCl3) δ ppm 1,00 (t, J=7,35 Hz, 3 H), 1,46 (m, 2 H), 1,74 (m, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 4,56 (m, 2 H), 4,80 (s, 2 25 H), 4,84 (s, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,36 (dd, J=8,09, 4,41 Hz, 1 H), 8,57 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H), 8,81 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H), 15,06 (s, 1 H), 15,11 (s, 1H).
Ejemplo 316
1-butil-4-hidroxi-3-[7-(hidroximetil)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il]-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 315C (92 mg, 0,19 mmoles) se hizo reaccionar con ácido clorhídrico acuoso 6N (4 mL) 30 y tetrahidrofurano (8 mL) a 70°C durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano, y se trató con metanol (5 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (65 mg, 77,8%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,00 (t, J=7,35 Hz, 3 H), 1,47 (dd, J=15,26, 7,54 Hz, 2 H), 1,73 (m, 2 H) 4,57 (m, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 7,07 35 (s, 1 H), 7,37 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H), 8,82 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1H), 14,94 (s, 1 H), 15,24 (s, 1H).
Ejemplo 317A
4-(aminosulfonil)-5-nitrotiofeno-3-carboxilato de metilo
Se hizo burbujear gas cloro en una solución del producto del Ejemplo 309A (2 g, 6,5 mmoles) en diclorometano 40 (38 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1,5 N (21 mL) a 0°C a lo largo de 30 minutos. El matraz de reacción se selló y se agitó durante 1 hora adicional. Se hizo burbujear gas nitrógeno a través de la reacción para disipar el cloro, seguido de la adición de bisufito sódico sólido (5,12 g) agitando durante 5 minutos. Se añadieron a la reacción diclorometano (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó y se hizo eluir a través de 20 g de una mezcla 1:1 de sulfato de magnesio y sulfato de sodio. El producto filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró con hexanos 45 para producir el cloruro de sulfonilo en forma de un sólido de color blanco (1,8 g, 97%). Se hizo burbujear gas amoníaco en una solución del cloruro de sulfonilo bruto (1,5 g) en diclorometano (15 mL) a -40°C a lo largo de un período de 5 minutos. El matraz de reacción se selló y se agitó durante otros 15 minutos. Se hizo burbujear gas nitrógeno en la mezcla de reacción para disipar el amoníaco. La reacción se concentró a presión reducida mientras se mantenía la temperatura por debajo 0°C. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage 50 40s eluyendo con metanol:diclorometano 5:95 para producir un aceite. Este aceite se trituró con una mezcla de metanol al 5%:diclorometano (20 mL) y hexanos (20 mL), para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,75 g, 54%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,81 (s, 3 H), 7,88 (s, 2 H), 8,31 (s, 1 H).
5-amino-4-(aminosulfonil)tiofeno-3-carboxilato de metilo
El producto del Ejemplo 317A (0,75 g, 2,86 mmoles) se hizo reaccionar con polvo de hierro (0,64 g, 4 equivalentes) en ácido acético (30 mL) a 50°C durante 7,5 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en metanol al 5%:diclorometano (20 mL) y agua (2 mL) y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice (20 g) que se lavó con metanol al 5%:diclorometano (200 mL). El producto filtrado se concentró a 5 presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12s eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:1 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,527 g, 78%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,77 (s, 3 H), 6,84 (s, 2 H), 6,88 (s, 2 H), 7,28 (s, 1 H).
Ejemplo 317C
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazino-7-carboxilato 10 de metilo
El producto del Ejemplo 317B (180 mg, 0,76 mmoles) y el producto del Ejemplo 309B (270 mg, 0,76 mmoles) se hicieron reaccionar en tolueno (15 mL) a 100°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a 25°C y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con tolueno y éter dietílico para producir el compuesto del título (302 mg, 80%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 15 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (s, 3 H), 5,61 (s, 2 H), 7,29 (m, 5 H), 7,40 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 8,21 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1H).
Ejemplo 318
1,1-dioxido de ácido 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazino-7-carboxílico 20
El producto del Ejemplo 317C (90 mg, 0,09 mmoles) se hizo reaccionar con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (0,8 mL, 4,4 equivalentes) en etanol (2 mL) a 70°C durante 1,5 horas. La reacción se filtró y el producto filtrado se aciduló con ácido clorhídrico acuoso 1N (0,8 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para producir el compuesto del título (80 mg, 91,5%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,62 (s, 2 H), 7,29 (m, 5 H), 7,42 (t, J=7,54 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,76 (t, J=7,17 Hz, 1 H), 8,19 (s, 25 1 H), 8,22 (dd, J=8,09,1,47 Hz, 1 H). La sal de disodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D sustituyendo dos equivalentes de hidróxido de sodio por un equivalente de hidróxido de sodio.
Ejemplo 319
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tieno[2,3-e][1,2,41tiadiazino-7-carboxamida 30
El producto del Ejemplo 317C (25 mg, 0,05 mmoles) se suspendió en hidróxido de amonio (1 mL) y se calentó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se concentró a presión reducida para eliminar el exceso de amoníaco, y se añadió a la mezcla de reacción una solución de HCl 1N (0,8 mL), MeOH (1 mL), y agua (3 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol, y éter dietílico para producir el compuesto del título (19 mg, 78,4%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,62 (s, 2H), 7,30 (m, 7 H), 7,41 (t, J=7,54 35 Hz, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,76 (m, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,22 (m, 1 H). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D.
Ejemplo 320A
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-{[ciclopropilmetilen]amino}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 40
El producto del Ejemplo 304F (0,800 g, 1,73 mmoles) y ciclopropanocarboxaldehído (1,60 mL, 20,76 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) se hicieron reaccionar a 120°C durante 60 minutos en un reactor de microondas en un tubo sellado. La reacción se concentró en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,750 g, 84%).
Ejemplo 320B 45
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 320A (0,75 g, 1,46 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) y metanol (0,100 mL) a 0°C se hizo reaccionar con borohidruro de litio (solución 2,0 M en tetrahidrofurano, 1,0 mL, 2,0 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora después se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se filtró. El producto se purificó mediante trituración con metilsulfóxido, se filtró y se secó para producir el compuesto del título (0,296 g, 40%). 50
Ejemplo 320C
1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 320B (0,296 g, 0,57 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) se hizo reaccionar con una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono, una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%, y formiato de amonio (0,180 g, 2,85 mmoles) a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de 5 celite® (tierra de diatomeas) y el producto filtrado se diluyó con éter dietílico y el precipitado se filtró y se secó para producir el compuesto del título (0,127 g, 53%).
Ejemplo 320 D
2-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxilacetamida 10
El producto del Ejemplo 320C (0,125 g, 0,29 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0,38 g, 1,17 mmoles), 2-bromoacetamida (0,060 g, 0,43 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en N,N-dimetilformamida (3 mL) a 25°C durante 2 horas. La reacción se concentró hasta la mitad de su volumen en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C. La solución resultante se diluyó con agua y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (0,134 g, 95%). EM (ESI-) 15 m/z 482 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,21 (m, J=3,86, 2,39 Hz, 2 H) 0,46 (m, 2 H) 0,99 (m, 1H) 2,55 (m, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 5,96 (t, J=6,43 Hz, 1H) 7,06 (m, 1 H) 7,21 (m, 2H) 7,40 (m, 2 H) 7,53 (m, 1 H) 7,62 (m, J=1,84 Hz, 1H) 7,67 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,07 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1 H) 16,25 (s, 1H).
Ejemplo 321A 20
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-{[2-metilpropiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 304F (0,150 g, 0,32 mmoles) e isobutiraldehído (0,44 mL, 4,84 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,5 mL) se hicieron reaccionar a 125°C durante 40 minutos en un reactor de microondas en un tubo sellado. La reacción se concentró en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,140 g, 84%). 25
Ejemplo 321B
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 321A (0,140 g, 0,27 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) y metanol (0,020 mL) a 0°C se hizo reaccionar con borohidruro de litio (solución 2,0 M en tetrahidrofurano, 0,20 mL, 0,40 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora después se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se filtró. El producto se purificó mediante 30 disolución en tetrahidrofurano, absorción sobre gel de sílice, carga en una columna de gel de sílice y elución con diclorometano. El producto filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para producir el compuesto del título (0,081 g. 58%).
Ejemplo 321C
4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona 35
El producto del Ejemplo 321B (0,081 g, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se hizo reaccionar con una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono, una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%, y formiato de amonio (0,040 g, 0,64 mmoles) a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de celite® (tierra de diatomeas) y el producto filtrado se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,048 g, 72%). 40
Ejemplo 321D
2-({3-[4-hidroxi-1-(isobutilamino)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetamida
El producto del Ejemplo 321C (0,048 g, 0,11 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0,11 g, 0,34 mmoles), 2-bromoacetamida (0,023 g, 0,17 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en N,N-45 dimetilformamida (3 mL) a 25°C durante 2 horas. La reacción se concentró hasta la mitad de su volumen en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C. La solución resultante se diluyó con agua y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (0,042 g, 77%). EM (ESI-) m/z 484 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (m, 6H) 1,86 (m, 1H) 3,25 (m, 2 H) 4,50 (m, 2 H) 5,94 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,07 50 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,40 (s, 1 H) 7,58 (m, 2 H) 8,07 (dd, J=7,72, 1,47 Hz, 1 H) 16,23 (s, 1 H).
Ejemplo 322A
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-[butilidenamino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 304F (0,150 g, 0,32 mmoles) y butiraldehído (0,29 mL, 3,24 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,5 mL) se hicieron reaccionar a 120°C durante 25 minutos en un reactor de microondas en un tubo sellado. La reacción se concentró en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C. El 5 residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,134 g, 80%).
Ejemplo 322B
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-(butilamino)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 322A (0,134 g, 0,26 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) y metanol (0,020 mL) a 0°C se hizo reaccionar con borohidruro de litio (solución 2,0 M en tetrahidrofurano, 0,195 mL, 0,39 mmoles). La reacción se 10 agitó a 25°C durante 1 hora después se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1M y se filtró. El producto se purificó mediante disolución en tetrahidrofurano, absorción sobre gel de sílice, carga en una columna de gel de sílice y elución con diclorometano. El producto filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para producir el compuesto del título (0,045 g. 33%).
Ejemplo 322C 15
1-(butilamino)-4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 322B (0,045 g, 0,087 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) se hizo reaccionar con una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono, una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%, y formiato de amonio (0,03 g, 0,48 mmoles) a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de celite® (tierra de diatomeas) y el producto filtrado se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título 20 (0,038 g, 100%).
Ejemplo 322D
2-({3-[1-(butilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetamida
El producto del Ejemplo 322C (0,038 g, 0,089 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0,087 g, 25 0,27 mmoles), 2-bromoacetamida (0,018 g, 0,13 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en N,N-dimetilformamida (3 mL) a 25°C durante 2 horas. La reacción se concentró hasta la mitad de su volumen en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C. La solución resultante se diluyó con agua y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (0,041 g, 95%). EM (ESI-) m/z 484 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo ID. 30 RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,48 (m, 4 H) 2,76 (m, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 5,90 (t, J=6,80 Hz, 1 H) 7,06 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,40 (m, 1 H) 7,54 (m, 2 H) 8,07 (dd, J=8,09, 1,10 Hz, 1 H) 16,24 (s, 1 H).
Ejemplo 323A
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-{[(1E)-3-metilbutiliden]amino}quinolin-2(1H)-ona 35
El producto del Ejemplo 304F (0,220 g, 0,48 mmoles) e isovaleraldehído (0,77 mL, 7,18 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1,5 mL) se hicieron reaccionar a 130°C durante 35 minutos en un reactor de microondas en un tubo sellado. La reacción se concentró en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (0,181 g, 72%).
Ejemplo 323B 40
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-[(3-metilbutil)amino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 323A (0,061 g, 0,11 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) y metanol (0,010 mL) a 0°C se hizo reaccionar con borohidruro de litio (solución 2,0 M en tetrahidrofurano, 0,09 mL, 0,18 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora después se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se filtró. El producto se purificó mediante disolución en tetrahidrofurano, absorción sobre gel de sílice, carga en 2 g de Sep-pack Alltech y elución con 45 diclorometano. El producto filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para producir el compuesto del título (0,037 g, 62%).
Ejemplo 323C
4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(3-metilbutil)amino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 323B (0,037 g, 0,07 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) se hizo reaccionar con una 50
cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono, una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 5%, y formiato de amonio (0,018 g, 0,29 mmoles) a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción caliente se filtró a través de celite® (tierra de diatomeas) y el producto filtrado se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,025 g, 80%).
Ejemplo 323D 5
2-[(3-{4-hidroxi-1-[(3-metilbutil)amino]-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi]acetamida
El producto del Ejemplo 323C (0,025 g, 0,057 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0,055 g, 0,17 mmoles), 2-bromoacetamida (0,012 g, 0,087 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en N,N-dimetilformamida (3 mL) a 25°C durante 2 horas. La reacción se concentró hasta la mitad de su volumen en una 10 corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C. La solución resultante se diluyó con agua y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título (0,020 g, 72%). EM (ESI-) m/z 498 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (m, 3H) 1,33 (m, 6 H) 1,54 (m, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 5,90 (m, 1 H) 7,06 (m, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,40 (m, 1H) 7,55 (m, 2 H) 8,07 (dd, J=8,27, 1,29 Hz, 1H) 16,23 (s, 1 H). 15
Ejemplo 324A
4-amino-N-[2-(aminosulfonil)-4-(benciloxi)fenil]-7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-b]piridino-6-carboxamida y N-[2-(aminosulfonil)-4-(benciloxi)fenil]-7-hidroxi-5-oxo-4-{[(1E)-fenilmetilen]amino}-4,5-dihidrotieno[3,2-b]piridino-6-carboxamida
Los productos del Ejemplo 304D (1,55 g, 5,57 mmoles) y Ejemplo 268C (1,27 g, 3,71 mmoles) en tolueno (100 20 mL) se hicieron reaccionar a 118°C durante 5 horas. La suspensión enfriada se filtró, se lavó con 25 mL tolueno y se secó para producir los compuestos del título.
Ejemplo 324B
4-amino-6-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 324A (1,95 g, 3,7 mmoles) se hizo reaccionar con hidróxido de potasio acuoso al 10% 25 (100 mL) a reflujo durante 24 horas, se enfrió a 25°C y se aciduló con ácido clorhídrico concentrado a pH 2. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó repetidamente con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (2,05 g, 100%). EM (ESI-) m/z 467 (M-H)-.
Ejemplo 324C
6-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-y]-4-(ciclohexilidenamino)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-30 5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 324B (0,20 g, 0,42 mmoles) y ciclohexanona (2,0 g, 20 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (4 mL) se hicieron reaccionar a 130°C durante 60 minutos en un reactor de microondas en un tubo sellado. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se trituró con éter dietílico (8 mL), se filtró y se secó para producir el compuesto del título (0, 167 g 73%). 35
Ejemplo 324D
6-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-(ciclohexilamino)-7-hidroxitieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 324C (0,167g, 30 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) y metanol (0,030 mL, 0,8 mmoles) a 0°C se hizo reaccionar con borohidruro de litio (solución 2,0 M en tetrahidrofurano, 0,250 mL, 0,50 mmoles). 40 La reacción se agitó a 25°C durante 1,5 horas, se aciduló a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se diluyó con agua (25 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó hasta un peso constante para producir el compuesto del título (0,114 g, 69%). EM (APCI+) m/z 551 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (m, 10 H) 5,25 (s, 2 H) 6,50 (s, 1 H) 7,43 (m, 8 H) 7,69 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 14,10 (s, 1 H) 14,87 (s, 1 H).
Ejemplo 324E 45
4-(ciclohexilamino)-7-hidroxi-6-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)tieno[3,2-b]piridin-5(4H)-ona
El producto del Ejemplo 324D (0,114g, 0,21 mmoles) en acetonitrilo seco (11 mL) a 25°C se hizo reaccionar con yodotrimetilsilano (0,29 mL, 2,1 mmoles) a 50°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con agua (50 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,083 g, rendimiento 87%). EM (ESI-) m/z 459 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (m, 5 H) 1,66 50 (m, 5 H) 6,51 (s, 1 H) 7,18 (m, 2 H) 7,48 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=9,56 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 10,42 (s, 1
H) 14,04 (s, 1 H) 14,93 (s, 1 H).
Ejemplo 324F
2-({3-[4-(ciclohexilamino)-7-hidroxi-5-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetamida
El producto del Ejemplo 324E (0,209 g, 0,45 mmoles) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0,589 g, 1,81 5 mmoles), 2-bromoacetamida (0,125 g, 0,91 mmoles) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en N,N-dimetilformamida (8 mL) a 25°C durante 18 horas. La reacción se diluyó con 50 mL agua, se aciduló a pH 2 con ácido clorhídrico 1 M. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en cloroformo para producir el compuesto del título (0,050 g, rendimiento 21%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. 10 EM (ESI-) m/z 516 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48 (m, 10 H) 4,59 (s, 2 H) 6,50 (s, 1 H) 7,39 (m, 2 H) 7,44 (s, 1 H) 7,48 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,70 (d, J=9,56 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 14,13 (s, 1 H) 14,89 (s, 1 H).
Ejemplo 325
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-(2-hidroxietil)-4H-tieno[2,3-e][1,2,4] 15 tiadiazino-7-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió etanolamina (2,8 µL, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µL, 1,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. 20 Una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) se añadió y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18,7mg, 85,8%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,34 (m, 2 H), 3,51 (m, 2 H), 5,61 (m, 2 H), 7,29 (m, 5 H), 7,42 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,23 (m, 1 H), 8,37 (m, 1 H). EM (DCI+) m/z 525 (M+H)+. 25
796523 Ejemplo 326
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-(aminocarbonil)etil]-4H-tieno [2,3-e][1,2,4]tiadiazino-7-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-30 dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió hidrocloruro de L-serinamida (6,5 mg, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (12,6 µL, 2,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17,1mg, 73%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el 35 procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,69 (dd, J=4,96, 3,13 Hz, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 7,27 (m, 5 H), 7,41 (m, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,22 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=7,72 Hz, 1 H). EM (DCI+) m/z 568 (M+H)+.
Ejemplo 327
1,1-dioxido de N-(2-amino-2-oxoetil)-3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tieno[2,3-e] [1,2,4] 40 tiadiazino-7-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió hidrocloruro de glicinamida (5,1 mg, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (14 µL, 3 equivalentes) y la solución se agitó 45 durante 3 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (17 mg, 76%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (d, J=5,52 Hz, 2 H), 5,61 (s, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,32 (m, 6 H), 7,51 (d, J=8,09 Hz, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,21, (d, J=6,99 Hz, 1 H), 8,59 (t, J=5,88 Hz, 1 H). EM (DCI+) m/z 538 (M+H)+. 50
Ejemplo 328
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-4H-tieno[2,3-e] [1,2,4]tiadiazino-7-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-
etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió (S)-(+)-2-amino-1-propanol (3,6 µL, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µL, 1,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color 5 blanco (18,4 mg, 82%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,46 (m, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 7,30 (m, 5 H), 7,41 (t, J=7,72 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=6,99 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,10 (d, J=8,09 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=6,99 Hz, 1 H). EM (DCI+) m/z 539 (M+H)+.
Ejemplo 329 10
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N,N-bis(2-hidroxietil)-4H-tieno[2,3-e] [1,2,4] tiadiazino-7-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió 15 dietanolamina (4,43 µL, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µL, 1,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,85 mg, 29%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,53 (m, 4 H), 5,62 (s, 2 H), 7,30 (m, 6 H), 7,41 (t, J=7,54 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,46 20 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 8,22 (d, J=8,09 Hz, 1 H); EM (ESI+) m/z 569 (M+H)+.
Ejemplo 330
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazino-7-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-25 etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió serinol (4,21 mg, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µL, 1,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18,2 mg, 30 79%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,51 (d, J=5,52 Hz, 4 H); 3,89 (m, J=6,25 Hz, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 7,30 (m, 6 H), 7,42 (t, J=7,54 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 8,02 (m, 2 H), 8,22 (d, J=8,09 Hz, 1 H). EM (DCI+) m/z 555 (M+H)+.
Ejemplo 331 35
1-bencil-4-hidroxi-3-(7-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió (R)-(+)-3-40 pirrolidinol (3,84 µL, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µL, 1,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19,8 mg, 87%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,89 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 4,31 (d, 1 H), 4,99 (s ancho, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 7,31 45 (m, 6 H), 7,41 (t, J=7,54 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=6,99 Hz, 1 H), 7,76 (t, J=7,35 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=6,99 Hz, 1 H). EM (ESI+) m/z 551 (M+H)+.
Ejemplo 332
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-(3-hidroxipropil)-4H-tieno[2,3-e][1,2,4] tiadiazino-7-carboxamida 50
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió 2-(metilamino)-etanol (2,8 µL, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µL, 1,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió 55 mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco (19,2 mg, 86%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 (m, 2 H), 3,28 (m, 2 H), 3,48 (t, J=6,25 Hz, 2 H), 5,61 (s, 2 H), 7,30 (m, 6 H), 7,41 (t, J=7,54 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=6,99 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 8,34 (t, J=5,33 Hz, 1H). EM (DCI+) ml) 539 (M+H)+.
Ejemplo 333 5
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-4H-tieno[2,3-e] [1,2,4]tiadiazino-7-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg,1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió (S)-(-)-3-10 amino-1,2-propanodiol (4,21 mg, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µL, 1,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18,4mg, 80%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (m, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 7,30 (m, 6 H), 15 7,41 (t, J=7,54 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,22 (d, J=6,62 Hz, 1 H), 8,32 (t, J=5,88 Hz, 1 H). EM (DCI+) m/z 555 (M+H)+.
Ejemplo 334
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[(1S)-1-(hidroximetil)propil]-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazino-7-carboxamida 20
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió (S)-(+)-2-amino-1-butanol (4,36 µL, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µL, 1,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante 25 filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16,5 mg, 72%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (t, J=7,35 Hz, 3 H), 1,54 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 3,81 (m, 1 H), 5,62 (s, 2 H) 7,31 (m, 6 H), 7,41 (t, J=7,72 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,09 Hz, 1 H), 7,76 (t, J=7,91 Hz, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 8,01 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=6,99 Hz, 1H). EM (DCI+) m/z 553 (M+H)+. 30
Ejemplo 335
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazino-7-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-35 dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió (S)-(+)-2-amino-3-metil-1-butanol (5,15 µL, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µL, 1,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18,8 mg, 80%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el 40 procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (dd, J=6,62, 5,15 Hz, 6H), 1,95 (m, 1 H), 3,48 (d, J=5,88 Hz, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 7,30 (m, 6 H), 7,40 (t, J=7,72 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,95 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,22 (d, J=6,62 Hz, 1 H). EM (DCI+) m/z 567 (M+H)+.
Ejemplo 336
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[2-hidroxibutil]-4H-tieno[2,3-e][1,2,4] 45 tiadiazino-7-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió 1-amino-2-butanol (4,43 µL, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µl, 1,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 50 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19,97 mg, 87%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (t, J=7,35 Hz, 3 H), 1,41 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 7,29 (m, 6 H), 7,41 (t, J=7,72 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,74 (m, J=8,09 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,21 55 (m, 1 H), 8,31 (t, J=5,33 Hz, 1 H). EM (DCI+) m/z 553 (M+H)+.
Ejemplo 337
1,1-dioxido de 3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazino-7-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-5 dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió hidrocloruro de octopamina (8,6 mg, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (12,6 µL, 2,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13,58 mg, 53%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del 10 Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,63 (dd, J=7,72, 4,41 Hz, 1 H), 5,62 (s, 2 H), 6,72 (d, J=8,46 Hz, 2 H), 7,18 (d, J=8,46 Hz, 2 H), 7,31 (m, 6 H), 7,41 (t, J=7,54 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,82 Hz, H), 7,74 (t, J=6,99 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 8,42 (t, J=5,52 Hz, 1 H), 9,27 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 615 (M-H)-.
Ejemplo 338
1-bencil-3-[1,1-dioxido-7-(piperazin-1-ilcarbonil)-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 15
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió piperazina (4 mg 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µL, 1,72 equivalentes) y la solución se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (5 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, metanol y éter 20 dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18,3 mg, 80,16%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14 (s, 4 H), 3,65 (m, 4 H), 5,43 (s, 2 H), 7,26 (m, 8 H), 7,46 (m, 2 H), 8,11 (t, J=7,72 Hz, 1 H), 8,70 (s ancho, 1 H). EM (DCI+) m/z 550 (M+H)+.
Ejemplo 339 25
1,1-dioxido de N-[5-(aminocarbonil)piridin-2-il]-3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazino-7-carboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 318 (20 mg, 0,042 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,76 mg, 1,48 equivalentes), y 1-hidroxibenzotriazol (8,66 mg, 1,54 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió 6-30 aminonicotinamida (6,33 mg, 1,1 equivalentes) seguido de N-metilmorfolina (8 µL, 1,72 equivalentes) y la solución se calentó a 70°C durante 16 horas. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 1 N (4 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua, y éter dietílico. El sólido se disolvió en metanol al 5%/diclorometano con 2 gotas de trietilamina y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12s eluyendo con metanol/diclorometano 10:90 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de 35 color blanco (5,4 mg, 21,6%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,64 (s, 2 H,) 7,30 (m, 6 H), 7,43 (t, J=7,54 Hz, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,54 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,24 (m, 2 H), 8,32 (m, 1H), 8,38 (s, 1 H), 8,88 (d, J=1,84 Hz, 1 H), 11,17 (s, 1 H). EM (DCT+) m/z 601 (M+H)+.
Ejemplo 340A 40
2-(isopentilamino)nicotinato de etilo
Una mezcla de 2-cloronicotinato de etilo (3,71 g, 20 mmoles), isoamilamina (3,03 mL, 26 mmoles) y trietilamina (3,62 mL, 26 mmoles) se calentó en un tubo sellado a 140°C durante 8 horas, se enfrió a 25C, se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1N. La capa acuosa ácida se ajustó a pH 8,0 con una solución de bicarbonato de sodio saturado después se extrajo con acetato de etilo (2 45 porciones). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (3,58 g, 76%). EM (DCI/NH3) m/z 237 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,31 (t, J=6,99 Hz, 3 H) 1,47 (c, J=6,99 Hz, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 3,47 (m, 2 H) 4,28 (c, J=6,99 Hz, 2 H) 6,59 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 7,90 (t, J=5,15 Hz, 1H) 8,07 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1 H) 8,28 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H). 50
Ejemplo 340B
ácido 2-(isopentilamino)nicotínico
Una mezcla del Ejemplo 340A (1,73 g, 7,31 mmoles), hidróxido de sodio acuoso 1N (14,6 mL), y metanol (7 mL) se agitó durante 18 horas y se diluyó con agua. La mezcla acuosa se lavó con acetato de etilo seguido de
diclorometano, y se ajustó a pH 7,5 con ácido clorhídrico acuoso 1N. El precipitado resultante se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con agua y se secó con aire para producir el compuesto del título (424,4 mg, 28%). EM (DCI/NH3) m/z 209 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,46 (c, J=6,99 Hz, 2 H) 1,63 (m, 1H) 3,45 (t, J=7,17 Hz, 2 H) 6,56 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H) 8,04 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H) 8,05 (m, 1 H) 8,25 (dd, J=4,78, 2,21 Hz, 1 H) 12,96 (s, 1 H). 5
Ejemplo 340C
4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del Ejemplo 340B (1 g, 4,81 mmoles), anhídrido acético (10 mL) y ácido acético glacial (10 mL) se calentó a 130°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 25C y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre 10 sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente por etapas de hexano en acetato de etilo de 0-100% para producir el compuesto del título (100 mg, 9%). EM (DCI/NH3) m/z 233 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,94 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,46 (m, 2 H) 1,60 (m, 1H) 4,33 (m, 2 H) 5,88 (s, 1 H) 7,27 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H) 8,22 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1H) 8,65 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H).11,61 (s, 1H). 15
Ejemplo 340D
3-[bis(metiltio)metilen]-1-butil-1,8-naftiridino-2,4(1H,3H)-diona
Una solución del producto del Ejemplo 340C (0,2 g, 0,86 mmoles) en dimetilformamida (7 mL) se trató con hidruro de sodio (76 mg, 60% en aceite mineral, 2,2 equivalentes), se agitó durante 30 min a 25°C, se trató con disulfuro de carbono (0,14 g, 2,2 eq.), se calentó a 50°C durante 6 horas, se enfrió a 25°C, y se trató con yoduro de metilo (0,27 20 g, 2,2 eq.). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas y se concentró. El residuo se trituró con agua y los sólidos resultantes se filtraron y se secaron a vacío para producir el compuesto del título (0,23 g, rendimiento bruto 80%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (d, J=10 Hz, 6 H), 1,6 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 2,63 (s, 6H), 4,4 (m, 2H), 7,1 (dd, J=10 Hz, 7 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=10 Hz, 3 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=7 Hz, 3 Hz, 1H). EM (DCI+) m/z 337 (M+H)+.
Ejemplo 340E 25
4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il} -1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 309G (37,5 mg, 0,15 mmoles) y el producto del Ejemplo 340D (50 mg, 0,15 mmoles) se hicieron reaccionar en tolueno (5 mL) a 100°C durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12m eluyendo con 30 metanol:diclorometano 2:98 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (36 mg, 49%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,99 Hz, 6 H), 1,57 (m, 2 H), 1,66 (m, 1H), 4,45 (d, J=7,35 Hz, 2 H), 4,64 (s, 3 H), 4,71 (s, 3 H), 7,43 (s, 1 H), 7,46 (m, 1H), 8,54 (d, J=6,99 Hz, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 14,45 (s ancho, 1 H). EM (DCI+) m/z 510 (M+NH4)+. 35
Ejemplo 341
4-hidroxi-3-[7-(hidroximetil)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il]-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 340C (23 mg, 0,05 mmoles) se hizo reaccionar con ácido clorhídrico acuoso 6 N (1 mL) en tetrahidrofurano (2 mL) a 70°C durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida para eliminar the tetrahidrofurano, y se trató con metanol (5 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con 40 agua y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13 mg, 62%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-4) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H), 1,57 (m, 2 H), 1,67 (m, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,47 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1H), 8,54 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H), 8,86 (m, 1H), 14,39 (s ancho, 1 H). EM (DCI+) m/z 466 (M+NH4)+.
Ejemplo 342 45
carbamato de [3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il]metilo
Una suspensión del producto del Ejemplo 310 (40 mg, 0,086 mmoles) en una solución de N,N-dimetilformamida (2 mL) y acetonitrilo (0,6 mL) a -20°C se trató con isocianato de clorosulfonilo (16,4 µL, 2,2 equivalentes). La mezcla se agitó 0,5 hora a 20°C y 2 horas a 0°C, se añadió ácido clorhídrico 6N (2 mL) y la mezcla se calentó 2,5 horas a 70°C. La 50 mezcla se enfrió y se añadió agua (10 mL), el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua y éter dietílico. El sólido se disolvió en metanol al 5%/diclorometano con una pocas gotas de trietilamina y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12s eluyendo con metanol/ diclorometano 6:94 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23 mg, 52,6%). La sal
de sodio de los compuestos del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo ID. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,08 (s, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 6,72 (s, 2 H,) 7,29 (m, 5 H), 7,42 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,77 (t, J=7,35 Hz, 1H), 8,22 (d, J=6,99 Hz, 1 H). EM (DCI+) m/z 528 (M+NH4)+.
Ejemplo 343
aminocarbonilcarbamato de [3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e] 5 [1,2,4]tiadiazin-7-il]metilo
Una suspensión del producto del Ejemplo 310 (40 mg, 0,086 mmoles) en una solución de N,N-dimetilformamida (2 mL) y acetonitrilo (0,6 mL) a -20°C se trató con isocianato de clorosulfonilo (16,4 µL, 2,2 equivalentes). La mezcla se agitó 0,5 horas a -20°C y 2 horas a 0°C, se añadió ácido clorhídrico 6N (2 mL) y la mezcla se calentó 2,5 horas, a 70°C. La mezcla se enfrió y se añadió agua (10 mL), el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua 10 y éter dietílico. El sólido se disolvió en metanol al 5%/diclorometano con unas pocas gotas de trietilamina y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando una columna Biotage-12s eluyendo con metanol/diclorometano 6:94 para producir el compuesto del título (6 mg, 12,7%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,23 (s, 2H), 5,61 (s, 2 H), 7,28 (m, 4 H), 7,35 (m, 2 H). 7,51 (m, 1 H), 8,20 (m, 2 H), 10,01 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 552 (M-H)-. 15
Ejemplo 344
3-[7-(azidometil)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il]-1-bencil-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
A la solución del producto del Ejemplo 310 (156,4 mg, 0,33 mmoles) en diclorometano (3 mL) se le añadieron 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,37 mL, 2,47 mmoles) y difenilfosforilazida (0,54 mL, 2,50 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 20 etanol y se añadió lentamente cloruro de hidrógeno acuoso (1 N, 2 mL) y aparecieron los precipitados. El sólido se filtró y se enjuagó con una solución de etanol/agua (2:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (124,47 mg, 76%). EM (ESI-) m/z 491 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,59 (s, 2 H) 5,62 (s ancho, 2 H) 7,30 (m, 5 H) 7,41 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 8,22 (dd, J=8,09,1,47 Hz, 1 H). 25
Ejemplo 345
3-[7-(aminometil)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il]-1-bencil-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
A la solución del producto del Ejemplo 344 (136,2 mg, 0,28 mmoles) en piridina (1,68 mL) e hidróxido de amonio concentrado (1,12 mL) se le añadió trifenilfosfina (145 mg, 0,55 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con tolueno y el sólido se 30 filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (100,78 mg, 78%). EM (ESI+) m/z 467 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,10 (s, 2 H) 5,41 (s ancho, 2 H) 7,07-7,32 (m, 8 H) 7,43 (m, 1 H) 8,10 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1 H).
Ejemplo 346
N-{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-35 il]metil}metanosulfonamida
A una solución del producto del Ejemplo 345 (15mg, 0,032 mmoles) en tetrahidrofurano (0,4 mL) se le añadió trietilamina (0,018 mL, 0,129 mmoles) seguido de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,018 mL, 0,129 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,003 mL, 0,032 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 2,5 horas y después se templó a 23°C y se agitó durante 2,5 horas. Se añadieron 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-40 7-eno (0,010 mL 0,064 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,003 mL, 0,032 mmoles) adicionales y la mezcla se agitó a 23°C durante 15 horas. Se añadieron unas pocas gotas de N,N-dimetilfonamida para aumentar la solubilidad. Se añadió cloruro de metanosulfonilo adicional (0,003 mL, 0,032 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 3 horas. Se añadieron unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida y cloruro de metanosulfonilo (0,003 mL, 0,032 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 1 hora. Se añadió cloruro de metanosulfonilo adicional (0,006 mL, 0,064 45 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto concentrado se diluyó con éter dietílico y se añadió ácido clorhídrico 1 N hasta que no se observó precipitación adicional. El precipitado se lavó después con agua seguido de éter dietílico. El sólido se disolvió en trietilamina al 1%/diclorometano y se purificó cromatografía en capa fina preparativa eluyendo con (trietilamina al 5%/metanol) al 5%/ diclorometano. El gel de sílice se lavó con (trietilamina al 5%/metanol) al 10%/diclorometano para 50 producir la sal de trietilamina del compuesto del título (4,7 mg, 23%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (t, J=6,7 Hz, 9 H) 2,94 (s, 3 H) 3,08 (s ancho, 6 H) 4,26 (d, 2 H) 5,40 (s ancho, 2 H) 7,06 (m, 2 H) 7,12 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,23 (m, 5 H) 7,40 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,50 (t, J=6,41 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=6,10 Hz, 1 H).
Ejemplo 347
N-{3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il]metil}nicotinamida
A la solución del producto del Ejemplo 345 (0,015 g, 0,032 mmoles) en tetrahidrofurano (0,4 mL) se le añadió trietilamina (0,022 mL, 0,160 mmoles), y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,020 mL, 0,129 mmoles). La mezcla se 5 enfrió a 0°C y se añadió hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (0,007 g, 0,035 mmoles). La mezcla se agitó durante 2,5 horas y después se templó a 23°C y se agitó durante 2,5 horas. Se añadieron 1,8 diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,010 mL, 0,068 mmoles) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (0,006 g, 0,032 mmoles) adicionales y la mezcla se agitó a 23°C durante 15 horas. Se añadió hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo adicional (0,006 g, 0,032 mmoles) y se agitó a 23°C durante 6 horas. Se añadieron unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida para aumentar la solubilidad. Se añadió 10 hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo adicional (0,006 g, 0,032 mmoles) y se agitó a 23°C durante 72 horas. Se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (0,095 mL, 0,370 mmoles) y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El sólido resultante se lavó después con éter dietílico y agua. El sólido se disolvió en trietilamina al 1%/diclorometano y se purificó cromatografía en capa fina preparativa eluyendo con (trietilamina al 5%/ metanol) al 5%/ diclorometano. El gel de sílice se lavó con (trietilamina al 5%/ metanol) al 10%/diclorometano para producir la sal de trietilamina del 15 compuesto del título (0,0068 g, 31%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (t, J=7,32 Hz, 9 H) 3,09 (c, J=7,32 Hz, 6 H) 4,60 (d, J=4,88 Hz, 2 H) 5,44 (s ancho, 2 H) 7,00 (s ancho, 1 H) 7,12 (m, 1 H) 7,26 (m, 5 H) 7,46 (m, 1 H) 7,53 (dd, J=7,63,4,58 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=7,32,Hz, 1 H) 8,26 (m, J=7,93 Hz, 1 H) 8,72 (d, J=3,66 Hz, 1H) 8,86 (s ancho, 1 H) 9,09 (s, 1 H) 9,16 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 348 20
N-{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il]metil} morfolina-4-carboxamida
A la solución del producto del Ejemplo 345 (0,015 g, 0,032 mmoles) en tetrahidrofurano (0,4 mL) se le añadió trietilamina (0,009 mL, 0,064 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de 4-morfolinocarbonilo (0,004 mL, 0,035 mmoles). La mezcla de reacción se templó a 23°C y se agitó durante 15 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N 25 (0,065 mL, 0,064 mmoles) y la mezcla se concentró después a presión reducida. El producto se lavó con éter dietílico y agua para producir el compuesto del título (7,5 mg, 40%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,57 (t, 4 H) 4,38 (d, J=4,88 Hz, 2 H) 5,60 (s ancho, 2 H) 7,11 (m, 2 H) 7,27 (m, 6 H) 7,38 (m, J=7,32, 3,05 Hz, 1 H) 7,49 (m, J=7,32 Hz, 1 H) 7,73 (s ancho, 1H) 8,21 (d, J=7,32 Hz, 1 H). 30
Ejemplo 349
N-{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il]metil}-2-hidroxiacetamida
A la solución del producto del Ejemplo 345 (0,0226 g, 0,048 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) se le añadió trietilamina (0,020 mL, 0,145 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (0,018 g, 0,145 mmoles), ácido glicólico (0,011 g, 35 0,145 mmoles), e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,028 g, 0,145 mmoles). La mezcla se agitó a 23°C durante 15 horas y después se calentó a 60°C y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto concentrado se diluyó con diclorometano, se enfrió a 0°C, y se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (0,037 mL, 0,145 mmoles). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10% en ácido 40 trifluoroacético al 0,1%/ agua a acetonitrilo al 95% en ácido trifluoroacético al 0,1%/agua para producir el compuesto del título (10,8 mg, 42%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 2 H) 4,44 (d, J=5,88 Hz, 2 H) 5,61 (s ancho, 2 H) 7,14 (s, 1 H) 7,29 (m, 5 H) 7,41 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 7,75 (t, 1 H) 8,21 (dd, 1H) 8,35 (t, 1 H).
Ejemplo 350A 45
1-amino-4-hidroquinolin-2(1H)-ona
A una solución de 25% en peso de hidróxido de potasio acuoso (200 mL) y 1,4-dioxano (50 mL) calentada a 90-100°C se le añadió en porciones el producto del Ejemplo 226C (6,72 g, 20,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos dejando que se produjera la destilación y se añadieron agua y dioxano adicionales (30 mL de cada) al recipiente de reacción hasta alcanzar el volumen original. La mezcla se sometió a reflujo durante 90 50 minutos adicionales con destilación, se enfrió, se lavó con 200 mL de éter dietílico/acetato de etilo 1:1, se aciduló con ácido clorhídrico concentrado a pH 2 y el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó hasta una masa constante para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (3,22 g, rendimiento 91%). EM (DCI) m/z 177 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,56 (s, 2 H) 5,94 (s, 1 H) 7,20 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,62 (m, 1 H) 7,85 (m, 2 H) 11,33 (s, 1 H). 55
Ejemplo 350B
2-(4-hidroxi-2-oxoquinolin-1(2H)-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Una mezcla del producto del Ejemplo 350A (0,54 g, 3 mmoles), anhídrido ftálico (1,36 g, 2,2 eq.) y diisopropiletilamina (1,97 g, 5 eq.) en dioxano (20 mL) se calentó a 100°C durante 2 horas, se enfrió a 25ºC y se concentró. El residuo se trituró con agua y éter. Los sólidos resultante se filtraron y se secaron a vacío para producir el 5 compuesto del título (0,6 g, rendimiento bruto 64%) que se utilizó directamente para la siguiente etapa. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,95 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,95-8,1 (m, 5H), 12,18 (s, 1H). EM (DCI+) m/z 306 (M+H)+.
Ejemplo 350C
3-[bis(metiltio)metilen]-1-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)quinolino-2,4(1H,3H)-diona
Una solución del producto del Ejemplo 350B (0,6 g, 1,96 mmoles) en ácido acético:piridina (5:1, 15 mL) se trató 10 con sulfato de tris(metiltio)metilmetilo (preparado utilizando los procedimientos de Synthesis, 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi) (1,6 g, 3 eq.) y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con hielo, y los sólidos precipitados se filtraron y se secaron a vacío para producir 0,53 g (66%) del compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (s, 6H), 7,34 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,08 (m, 5H). EM (DCI+) m/z 411 (M+H)+. 15
Ejemplo 350D
2-[4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il}-2-oxoquinolin-1(2H)-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
El producto del Ejemplo 309G (32,6 mg, 0,13 mmoles) y el producto del Ejemplo 350C (53 mg, 0,13 mmoles) se hicieron reaccionar en tolueno (3 mL) a 100°C durante 3 horas. El precipitado resultante se recogió mediante 20 filtración y se lavó con metanol y éter dietílico para producir el compuesto del título (45 mg, 61,5%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (s, 3 H), 4,61 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 7,28 (s, 1H), 7,42 (m, 1 H), 7,70 (d, J=4,04 Hz, 2 H), 8,06 (m, 2 H), 8,11 (m, 2 H), 8,22 (d, J=8,09 Hz, 1H). EM (ESI-) m/z 565 (M-H)-.
Ejemplo 350E
1-amino-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il}quinolin-2(1H)-ona 25
Una solución del producto del Ejemplo 350D (185 mg, 0,326 mmoles), metilhidrazina (43,47 µL, 2,5 equivalentes), y trietilamina (0,126 mL, 3 equivalentes) en 1,4-dioxano (10 mL) se calentó a 102°C durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida, y se trató con una solución de metanol (75 mL) y ácido clorhídrico 1N (100 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua y éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (94 mg, 66%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,65 (s, 2 H), 30 4,71 (s, 2 H), 5,84 (s ancho, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,88 (m, 1 H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1 H), 14,73 (s ancho, 2 H). EM (ESI-) m/z 435 (M-H)-.
Ejemplo 350F
1-{[ciclopropilmetilen]amino}-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il}quinolin-2(1H)-ona 35
El producto del Ejemplo 350D (94 mg, 0,22 mmoles) se hizo reaccionar con ciclopropanocarbaldehído (0,162 mL, 2,2 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1 mL) en un tubo sellado a 120°C durante 90 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (78,9 mg, 75%).
Ejemplo 350G
1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il}quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 350F (78,9 mg, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (0,013 mL, 0,32 mmoles) a 0°C se trató gota a gota con una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,131 mL, 0,24 5 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 1 hora, se aciduló con ácido clorhídrico 1N a aproximadamente pH 2-4, se diluyó con agua (20 mL), y el precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2%/diclorometano para producir el compuesto del título (41,6 mg, 52,5%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,15 (d, J=4,41, Hz, 2 H), 0,42 (d, J=8,09 Hz, 2 H), 1,01 (m, 1 H), 2,84 (d, J=6,62 Hz, 2 H), 10 4,64 (s, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 6,36 (s ancho, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,88 (t, J=7,35 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,46 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,09 Hz, 1 H). EM (ESI-) m/z 489 (M-H)-.
Ejemplo 351
1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-3-[7-(hidroximetil)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il]quinolin-2(1H)-ona 15
El producto del Ejemplo 350G (35 mg, 0,07 mmoles) a 0°C se trató con una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1 mL). La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y a 25°C durante 3 horas, se alcalinizó con bicarbonato de sodio al 10% (3 mL) y se extrajo con metanol al 2%/diclorometano. El disolvente se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 7%/diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 62,7%). La sal de 20 sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,15 (d, J=4,04- Hz, 2 H), 0,42 (d, J=8,09 Hz, 2 H), 1,01 (m, 1 H), 2,81 (d, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 5,55 (s ancho, 1 H), 6,35 (s ancho, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 8,03 (m, 1 H), 8,15 (d, J=7,35 Hz, 1 H). EM (ESI-) m/z 489 (M-H)-.
Ejemplo 352A 25
3-{[2-(aminosulfonil)-4-(benciloxi)fenil]amino}-3-oxopropanoato de etilo
Una suspensión del producto del Ejemplo 304D (508,3 mg, 1,826 mmoles) y trietilamina (0,47 mL, 3,394 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mL) se enfrió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de etilmalonilo (0,43 mL, 3,023 mmoles) y la solución de color dorado resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos, después a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó 30 con agua (20 mL). El lavado acuoso se extrajo con diclorometano (25 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1N (20 mL), agua (20 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite de color amarillo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 12% a 15%/diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (340 mg, 47%). EM (ESI-35 ) m/z 391 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,56 (s, 2 H) 4,14 (c, J=6,99 Hz, 2 H) 5,15 (s, 2 H) 7,27 (dd, J=9,01, 3,13 Hz, 1H) 7,42 (m, 8 H) 7,75 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 9,42 (s, 1 H).
Ejemplo 352B
[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]acetato de etilo
El producto del Ejemplo 352A (292 mg, 0,744 mmoles) y carbonato de sodio (394 mg, 3,722 mmoles) en etanol 40 anhidro (12 mL) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 3%/diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (237 mg, 85%). EM (ESI-) m/z 373 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (t, J=6,99 Hz, 3 H) 3,67 (s, 2 H) 4,16 (c, J=6,99 Hz, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 7,39 (m, 8 H) 12,21 (s, 1 H). 45
Ejemplo 352C
(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)acetato de etilo
El producto del Ejemplo 352B (277 mg, 0,7398 mmoles) en etanol (20 mL) se hidrogenó a una presión de 1 atmósfera de hidrógeno (balón) con paladio sobre carbono al 10% (28 mg, 10% en peso) durante 1,25 horas. La reacción se filtró a través de un filtro de membrana PTFE (0,45 µm) y el catalizador se lavó cuidadosamente con etanol 50 (50 mL). El producto filtrado se concentró a presión reducida y el aceite resultante se trituró con diclorometano/hexanos (1:1 v/v) para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (194 mg, 92%). EM (ESI-) m/z 283 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,64 (s, 2 H) 4,15 (c, J=7,23 Hz, 2 H) 7,06 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=8,83, 2,57 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,83 Hz, 1 H) 10,21 (s, 1H) 12,11 (s, 1 H).
Ejemplo 352D
(7-hidroxi-8-nitro-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)acetato de etilo
Una suspensión del producto del Ejemplo 352C (100 mg, 0,352 mmoles) en ácido acético glacial (3 mL) se trató a temperatura ambiente con una solución de ácido nítrico concentrado en ácido acético glacial (1,43 M, 0,305 mL, 0,436 mmoles) y se agitó a esta temperatura durante 19 horas. Se añadió ácido nítrico/ácido acético 1,43 M adicional 5 (0,020 mL, 0,029 mmoles) y se dejó agitando durante 1,5 horas. La reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 8%/diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (47 mg, 41%). EM (ESI-) m/z 328 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, PYRIDINA-d5) δ 0,98 (t, 10 J=7,17 Hz, 3 H) 3,86 (s, 2 H) 4,01 (c, J=7,23 Hz, 2 H) 7,11 (d, J=8,82,Hz, 1 H) 7,22 (d, J=8,82 Hz, 1 H).
Ejemplo 352E
(8-amino-7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)acetato de etilo
El producto del Ejemplo 352D (61 mg, 0,1852 mmoles) en metanol (5 mL) se hidrogenó a una presión de 1 atmósfera hidrógeno (balón) con paladio sobre carbono al 10% (9 mg, 15% en peso) durante 45 minutos. La reacción se 15 filtró a través de un filtro de membrana PTFE (0,45 µm) y el catalizador se lavó cuidadosamente con metanol caliente (50 mL). El producto filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (55 mg, 99%). EM (ESI-) m/z 298 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,61 (s, 2 H) 4,15 (c, J 6,99 Hz, 2 H) 5,22 (s, 2 H) 6,40 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=8,46 Hz, 1H) 9,82 (s, 1 H) 11,86 (s, 1 H).
Ejemplo 352F 20
(8-metil-1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il)acetato metilo
Una solución del producto del Ejemplo 352E (56,3 mg, 0,188 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) se trató con ortoacetato de trimetilo (0,098 mL, 0,752 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1 mg) a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 4%/diclorometano 25 para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (48 mg, 79%). EM (ESI-) m/z 322 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 2,69 (s, 3 H) 3,71 (s, 2 H) 4,17 (c, J=7,11 Hz, 2 H) 7,27 (d, J=8,82 Hz, 1H) 8,02 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 12,33 (s, 1 H).
Ejemplo 352G
4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-3-(8-metil-1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-30 2(1H)-ona
A una solución del producto del Ejemplo 12A (16,7 mg, 0,0714 mmoles) y el producto del Ejemplo 352F (23,1 mg, 0,0714 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) a 0°C se le añadió hidruro de sodio (60%, 11,4 mg, 0,286 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 0°C, y se trató con ácido acético glacial (0,165 mL). La solución de color amarillo resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a 35 0°C, se diluyó con agua (5 mL), y se aciduló con ácido clorhídrico acuoso 1N a pH 3. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (20 mg, 60%). EM (ESI-) m/z 466 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,58 (m, 2 H) 1,71 (m, 1 H) 2,73 (s, 3 H) 4,50 (m, 2 H) 7,50 (dd, J=7,72, 4,41 Hz, 1H) 7,64 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,82 Hz, 1H) 8,57 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,60, 2,02 Hz, 1 H) 14,18 (s, 1 H). Una suspensión del producto del Ejemplo 40 352G (14:6 mg, 0,0312 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) y agua destilada (1 mL) se trató con hidróxido de sodio acuoso 0,998 N (0,0313 mL, 0,0312 mmoles) y la solución de color amarillo se mezcló durante 15 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó para proporcionar la sal de sodio del Ejemplo 352G (15 mg, 98%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,48 (m, 2 H) 1,65 (m, 1 H) 2,67 (s, 3 H) 4,30 (m, J=8,82, 6,25 Hz, 2 H) 7,13 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,38 (dd, J=8,09, 45 1,47 Hz, 1 H) 8,53 (m, J=2,94 Hz, 1 H) 16,09 (s, 1 H).
Ejemplo 353A
1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
A la suspensión del producto del Ejemplo 350A (1,033 g, 5,86 mmoles) en metanol (58 mL) se le añadió ácido acético (0,29 mL) y ciclopropilcarboxaldehído (482 µL, 6,45 mmoles) seguido de la adición de cianoborohidruro de sodio 50 (744,6 mg, 11,85 mmoles) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se sofocó con salmuera semisaturada (100 mL) y bicarbonato de sodio (425 mg, 5,06 mmoles). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mL) y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera semisaturada (2 x 50 mL). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano (2 x 100 mL). La solución orgánica combinada se secó con sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se utilizó sin purificación alguna. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,09 (m, 2 H) 0,40 (m, 2 H) 0,95 (m, 1 H) 2,70 (t, J=6,43 Hz, 2 H) 5,91 (s, 1 H) 6,10 (t, J=6,07 Hz, 1 H) 7,21 (m, 1 H) 7,62 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,87 (m, 2 H) 11,42 (s ancho, 1H).
Ejemplo 353B
3-[bis(metiltio)metilen]-1-[(ciclopropilmetil)amino]quinolino-2,4(1H,3H)-diona 5
A la suspensión del producto del Ejemplo 353A (984,4 mg, 4,28 mmoles) en 1,4-dioxano (40 mL) se le añadió piridina (2,8 mL, 34,6 mmoles) y sulfato de tris(metiltio)metilmetilo (preparado utilizando los procedimientos de Synthesis, 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi) (2,26 g, 8,55 mmoles) a temperatura ambiente. La suspensión se colocó en un baño de aceite precalentado a 55°C y se agitó durante 15 minutos. A la solución se le añadió otra porción de sulfato de tris(metiltio)metilmetilo (2,26 g, 8,55 mmoles) y la mezcla 10 se agitó a 55°C durante 15 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se diluyó con diclorometano y se cargó en una columna de gel de sílice y se hizo eluir con diclorometano, acetato de etilo al 2%/diclorometano y después acetato de etilo al 5%/diclorometano para producir el compuesto del título (852,1 mg, 60%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,15 (m, 2 H) 0,42 (m, 2 H) 0,98 (m, 1 H) 2,61 (s, 6 H) 2,73 (t, J=6,43 Hz, 2 H) 6,05 (t, J=5,88 Hz, 1 H) 7,15 (m, 1 H) 7,64 (m, 1 H) 7,76 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,98 (m, 1 H). 15
Ejemplo 353C
1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-3-{7-[(metoximetoxi)metil]-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il}quinolin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 353B (500,3,1,5 mmoles) y el producto del Ejemplo 309G (377,62 mg, 1,5 mmoles) en dioxano (15 mL) se agitó a reflujo durante 1,5 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se 20 purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo de 0% a 10%/diclorometano para producir el compuesto del título (384,7 mg, 52%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,15 (m, 2 H) 0,42 (m, 2 H) 1,01 (m, 1 H) 2,84 (d, J=6,99 Hz, 2 H) 4,64 (s, 2 H) 4,71 (s, 2 H) 6,36 (s ancho, 1 H) 7,42 (m, 2 H) 7,86 (m, 1H) 8,07 (d, J=8,46 Hz, 1H) 8,16 (m, 1H).
Ejemplo 353 25
3-[7-(azidometil)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il]-1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Al producto del Ejemplo 353C (384,7 mg, 0,78 mmoles) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 7,8 mL) a 0°C. La solución se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 5,5 horas y se concentró a presión reducida. Este sólido se suspendió en diclorometano (7,8 mL) y a la suspensión se le añadió 1,8-30 diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,6 mL, 4,01 mmoles) y difenilfosforilazida (0,85 mL, 3,94 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con trietilamina al 1%/diclorometano para producir una sal de trietilamina del compuesto del título (357 mg, 79%). EM (ESI-) m/z 470 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,22 (m, 2 H) 0,46 (d ancho, J=7,35 Hz, 2 H) 1,01 (m, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 5,98 (t, J=6,62 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,40 (m, 1H) 7,56 (m, 1H) 8,05 (m, 1 H). 35
Ejemplo 353E
3-[7-(aminometil)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-3-il]-1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
A la solución del producto del Ejemplo 353D (357 mg, 0,62 mmoles) en piridina (4,6 mL) e hidróxido de amonio concentradlo (3 mL) se le añadió trifenilfosfina (397 mg, 1,51 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 40 temperatura ambiente durante la noche y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 30% hexano/tolueno y el sólido se filtró para producir el compuesto del título (250 mg, 90%). EM (ESI-) m/z 446 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,21 (m, 2 H) 0,46 (d ancho, J=8,09 Hz, 2 H) 1,00 (m, 1H) 4,12 (s, 2 H) 5,98 (t, J=6,43 Hz, 1 H) 7,12 (m, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,58 (m, 1 H) 7,72 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 8,04 (m, 1 H).
Ejemplo 353F 45
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4] tiadiazin-7-il)metil]metanosulfonamida
A la suspensión de la sal de trietilamina del producto del Ejemplo 353E (85,26 mg, 0,16 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,6 mL) se le añadió trietilamina (48 µL, 0,34 mmoles) y después cloruro de metanosulfonilo (13,3 µL, 0,17 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se concentró 50 a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo de 20% a 95%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para producir el compuesto del título (39,86 mg, 49%). EM (ESI+) m/z 524 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,15 (m, 2 H) 0,42 (m, 2 H) 1,01 (m, 1 H) 2,84 (d, J=7,35 Hz, 2 H) 2,99 (s, 3 H) 4,29 (d, J=6,25 Hz, 2 H) 6,37 (s ancho, 1 H) 7,41 (m, 2 H) 7,75 (t, J=6,25 Hz, 1 H) 7,87 (m, 1 H) 8,08 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,16 (m,
1 H) 14,46 (m, 1H).
Ejemplo 354
3-(8-amino-7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 321C (0,26 g, 0,61 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (4 mL) a 0°C se trató con nitrato de amonio (55 mg, 0,69 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la 5 solución se vertió en agua con hielo y el precipitado se filtró, se secó, y se trituró con acetato de etilo para producir un intermedio nitrado (0,23 g, 79%). Una solución de este sólido (0,23 g, 0,48 mmoles) en metanol:tetrahidrofurano:agua (3:3:1) (2,3 mL) se trató con hierro en polvo (0,12 g, 2,15 mmoles) y cloruro de amonio (0,031 g, 0,58 mmoles) a 60°C durante 1 hora. La solución calentada se filtró a través de tierra de diatomeas, se enjuagó con tetrahidrofurano. El producto filtrado se concentró y el sólido resultante se trituró con 1:1 diclorometano:acetato de etilo para producir el 10 compuesto del título (0,088 g, 42%). EM (ESI-) m/z 442 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,92 (m, 1H) 2,76 (m, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 6,34 (m, 1 H) 6,66 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,00 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,44 (m, 1 H) 7,94 (m, 2 H) 8,17 (d, J=6,99 Hz, 1H) 10,12 (s, 1 H) 13,82 (s, 1 H) 15,19 (s, 1 H).
Ejemplo 355
3-(1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona 15
Una solución del Ejemplo 354 (0,036 g, 0,081 mmoles) en dimetilformamida (2 mL) se trató con ortoformiato de trimetilo (1 mL) y una cantidad catalítica de ácido para-toluenosulfónico a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno calienta y el residuo se trituró con 1:1 acetato de etilo:tetrahidrofurano, se filtró, y se secó para producir el compuesto del título (8 mg, 22%). EM (ESI-) m/z 452 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,93 (m, 1 H) 2,78 (m, 2 H) 6,33 (m, 1 H) 7,45 (t, J=7,54 Hz, 1 20 H) 7,73 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,92 (t, J=7,72 Hz, 1 H) 8,00 (m, 1H) 8,21 (m, 2 H) 9,04 (s, 1H) 14,28 (s, 1 H).
Ejemplo 356
2-({8-amino-3-[4-hidroxi-1-(isobutilamino)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)acetamida
Una solución del producto del Ejemplo 321C (0,49 g, 1,15 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (6 mL) a 0°C 25 se trató con nitrato de amonio (100 mg, 1,25 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se vertió en agua con hielo y el precipitado se filtró, se secó, y se trituró con acetato de etilo para producir un intermedio nitrado (0,27 g, 49%). Una solución del intermedio nitrado (75 mg, 0,16 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se trató con 2-bromoacetamida (33 mg, 0,24 mmoles) y carbonato de cesio (206 mg, 0,63 mmoles) en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó 30 con una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se trituró con agua, se filtró, y se secó para producir la sustancia alquilada (76 mg, 90%). Una solución de esta sustancia material en una mezcla 3:3:1 de metanol:tetrahidrofurano:agua (2,3 mL) se trató con hierro en polvo (36 mg, 0,64 mmoles) y cloruro de amonio (9 mg, 0,17 mmoles) a 60°C durante 2 horas. La solución se filtró a través de tierra de diatomeas, y se enjuagó con tetrahidrofurano. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante una columna instantánea, eluyendo con metanol al 1% en diclorometano para producir 35 el compuesto del título (16 mg, 22%). La sal de sodio se preparó by el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 499 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,86 (m, 1H) 2,55 (m, 2 H) 4,39 (s, 2 H) 5,73 (s, 2 H) 5,93 (t, J=7,54 Hz, 1H) 6,37 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,04 (m, 2 H) 7,56 (m, 3 H) 7,84 (s, 1 H) 8,06 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 15,91 (s, 1H).
Ejemplo 357 40
3-[8-(clorometil)-1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona
Una solución del Ejemplo 354 (0,030 g, 0,067 mmoles) en dimetilformamida (3 mL) se trató con 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano (0,50 mL) y una cantidad catalítica de para-toluenosulfónico ácido a 60°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente y el residuo resultante se trituró con agua y se filtró, después se trituró 45 con metanol y se filtró para producir el compuesto del título (22 mg, 51%). La sal de sodio se elaboró mediante el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 500 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,87 (m, J=20,04, 13,42, 6,99 Hz, 1 H) 2,63 (m, 2 H) 5,13 (s, 2 H) 5,95 (t, J=6,99 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 7,57 (m, 2 H) 7,99 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1 H) 16,59 (s, 1 H).
Ejemplo 358A 50
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-[propilidenamino]quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 304F (0,1 g, 0,22 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1mL) se hizo reaccionar con dietilacetal de propionaldehído (0,34 mL, 2,2 mmoles) en un tubo sellado en un reactor de microondas a 100°C durante 60 minutos. La reacción se enfrió a 25°C, se concentró en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector
calentado a 165°C y el residuo resultante se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (0,045 g, 42%).
Ejemplo 358B
3-[7-(benciloxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(propilamino)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 358A (0,045 g, 0,09 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) a 0°C se trató con metanol 5 (0,005 mL, 0,35 mmoles), seguido de adición gota a gota de una solución 2,0 M de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (0,07 mL, 0,13 mmoles), se agitó a 25°C durante una hora, y se diluyó con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se filtró y se secó. El sólido se disolvió en tetrahidrofurano y se absorbió sobre gel de sílice evaporando hasta sequedad. La sílice resultante se cargó sobre 2 g de sep pack Alltech y se hizo eluir con diclorometano para producir el compuesto del título (0,020 g, 44%). EM (ESI-) m/z 503 (M-H)-. 10
Ejemplo 358C
4-hidroxi-3-(7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(propilamino)quinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 358B (0,020 g, 0,04 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se trató con formiato de amonio (13 mg, 0,19 mmoles), hidróxido de paladio (2 mg) y Pd/C al 10% (1 mg) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 hora. El catalizador se separó mediante filtración y el producto filtrado se evaporó para producir un 15 sólido de color blanco. El residuo sólido se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (5 mL). Las capas se separaron y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,016 g, 100%). EM (ESI-) m/z 413 (M-H)-.
Ejemplo 358D
2-({3-[4-hidroxi-2-oxo-1-(propilamino)-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi) 20 acetamida
El producto del Ejemplo 358C (0,016 g, 0,04 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se hizo reaccionar con carbonato de cesio (0,015 g, 0,045 mmoles), bromoacetamida (0,006 g, 0,18 mmoles), y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio a 25°C durante 3 horas. La reacción se concentró en una corriente de nitrógeno calentada a través de un colector calentado a 165°C y el residuo resultante se trituró con agua, se filtró y se secó. El sólido 25 resultante se trituró en acetato de etilo caliente, se filtró, y se secó para producir el compuesto del título (0,008 g, 37%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 470 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (m, 3 H) 1,55 (t, 2 H) 2,73 (t, 2 H) 4,11 (d, 1 H) 4,41 (d, 1 H) 5,83 (d, 1 H) 7,05 (s, 3 H) 7,39 (s, 1H) 7,54 (s, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 16,24 (s, 1 H).
Ejemplo 359 30
ácido 3-{3-[4-hidroxi-1-(isobutilamino)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4] benzotiadiazin-8-il}propanoico
Una solución del producto del Ejemplo 354 (15 mg, 0,033 mmoles) y anhídrido maleico (100 mg, 1,0 mmoles) en piridina (2 mL) se calentó a 160°C en un reactor de microondas durante 1 hora. La mezcla bruta se enfrió a 25°C y se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm X 100mm, 7µm tamaño de 35 partícula) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% para producir el compuesto del título (5,3 mg, 30%). La sal de disodio se elaboró mediante el procedimiento del Ejemplo 1D utilizando 2 equivalentes de hidróxido de sodio. EM
(ESI-) m/z 524 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,86 (m, 1 H) 2,27 (m, 4 H) 2,66 (m, 2 H) 5,94 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 6,81 (m, 2 H) 7,05 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 7,53 (m, 2 H) 8,06 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 15,74 (s, 1 H). 40
Ejemplo 360
3-(8-{[(2-aminoetil)amino]metil}-1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 357 (20 mg, 0,039 mmoles) y N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (7,7 mg, 0,046 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se trató con carbonato de cesio (39 mg, 0,117 mmoles) a 50°C 45 durante 2 horas. El disolvente se eliminó con una corriente de nitrógeno caliente y el residuo resultante se trituró con agua, se filtró y se secó. Este sólido se suspendió en 1,4-dioxano (2 mL) y se trató con una solución 4M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró hasta la mitad, se filtró, y se secó para producir la sal dihidrocloruro del compuesto del título (5,8 mg, (24%). EM (ESI-) m/z 524 (M-H)-. RMN H1 (500 MHz, benceno-d6) δ 1,05 (d, J=6,71 Hz, 6 H) 1,93 (m, 1 H) 2,60 (m, 2 H) 2,81 (d, J=6,10 Hz, 2 H) 50 3,61 (m, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 6,17 (m, 1 H) 7,05 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,44 (t, J=7,63 Hz, 1 H) 7,90, (m, 1 H) 7,99 (m, 2 H) 8,17 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 8,24 (m, 2H) 13,76 (s, 1 H).
Ejemplo 361
2-({3-[4-hidroxi-1-(isobutilamino)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)propanamida
A una solución del producto del Ejemplo 321C (20 mg, 0,0467 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadieron 2-bromopropionamida (10,6 mg, 0,070 mmoles), yoduro tetra-n-butilamonio (1,7 mg, 0,0047 mmoles) y 5 carbonato de cesio (61 mg, 0,187 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 72 horas. A la solución se trató después con ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (18,4 mg, 79%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 498 (M-Na)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d5) δ 1,03 (d, J = 6,6Hz, 6H), 1,45 (d, J= 6,6Hz, 3M, 1,86 (m, 1H), 10 2,50 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 4,65 (c, J = 6,6Hz, 1H), 5,94 (t, J = 7,3Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,23 (m, 1H 7,29 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,07 (d, J= 6,6Hz, 1H), 16,22 (s, 1H).
Ejemplo 362
2-({3-[4-hidroxi-1-(isobutilamino)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)butanamida 15
A una solución del producto del Ejemplo 321C (20 mg, 0,0467 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadieron 2-clorobutiramida (8,5 mg, 0,070 mmoles), yoduro de tetra-n-butilamonio (1,7 mg, 0,0047 mmoles) y carbonato de cesio (61 mg, 0,187 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas, después se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar a 25°C, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se 20 concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 100%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 512 (M-Na)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (t, J= 7,7Hz, 3H), 1,03 (d, J= 6,3Hz, 6H), 1,83 (m,3H), 2,50 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8Hz, 1H, 16,23 (s ancho, 1H). 25
Ejemplo 363
{3-[4-hidroxi-1-(isobutilamino)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4] benzotiadiazin-8-il}acetato de metilo
Una solución del producto del Ejemplo 354 (67,5 mg, 0,015 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1 mg) y éster tetrametílico de ácido monoortomalónico (272 mg, 1,52 30 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C en un baño de aceite en una atmósfera de nitrógeno y la solución de color amarillo resultante se agitó durante 3 hrs. En este momento, se añadió ortoéster adicional (272 mg, 1,52 mmoles) y se continuó calentando durante otras 5 hrs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución se concentró mediante evaporación rotatoria a vacío. El residuo se secó adicionalmente en una bomba de vacío, después se disolvió en diclorometano (100 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio 35 anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1%/diclorometano. La sustancia impura resultante se volvió a someter a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo de 5% a 7%/diclorometano para producir el compuesto del título (36 mg, 45%). EM (APCI+) m/z 526 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,91 (m, 1 H) 2,77 (br m, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 4,40 (s, 2H) 6,36 (br m, 1 H) 7,45 (t, J=7,35 Hz, 1H) 7,70 (d, J=9,19 Hz, 1H) 7,94 (m, 2 H) 8,20 (d, 40 J=8,82 Hz, 2 H) 14,25 (s ancho, 1 H). Una suspensión del producto del Ejemplo 363 (6,0 mg, 0,0114 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 mL) y agua destilada (1 mL) se trató con hidróxido de sodio acuoso 0,998 N (0,0114 mL, 0,0114 mmoles) y la solución de color amarillo se mezcló durante 15 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó en una bomba de vacío para proporcionar la sal de sodio del Ejemplo 363 (6,1 mg, 98%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J=5,15 Hz, 6 H) 1,88 (m, 1 H) 2,75 (m, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 4,31 (s, 2 H) 5,95 (m, 45 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,30 (m, 1 H) 7,58 (m, 2 H) 7,95 (m, 1 H) 8,09 (m, 1 H) 16,55 (s, 1 H).
Ejemplo 364
4-hidroxi-3-(8-{[3-hidroxipirrolidin-1-il]metil}-1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il)-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 357 (80 mg, 0,160 mmoles) y 3-hidroxipirrolidina (20 mg, 0,240 mmoles) 50 en acetonitrilo (4 mL) se trató con diisopropiletilamina (0,115 mL, 0,640 mmoles) a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm X 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% para producir el compuesto del título (16,2 mg, 18%). La sal de sodio se elaboró mediante el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 551 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, 55 DMSO-d6) δ 1,04 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,58 (m, 1 H) 1,88 (m, 1 H) 2,03 (m, 1 H) 2,60 (m, 2 H) 2,75 (m, 2 H) 2,88 (m, J=9,56, 6,25 Hz, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 4,23 (m, 1 H) 4,76 (m, 1 H) 5,95 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,27 (d, J=8,82 Hz,
1 H) 7,56 (m, 2 H) 7,92 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 16,51 (s, 1 H).
Ejemplo 365
3-[1,1-dioxido-8-(piridinio-1-ilmetil)-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-1-(isobutilamino)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-olato
Una solución del producto del Ejemplo 357 (16,5 mg, 0,033 mmoles) en piridina (2 mL) se calentó a 45°C 5 durante 20 horas. La piridina en exceso se eliminó con una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm X 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% para producir el compuesto del título (6 mg, 34%). EM (ESI-) m/z 543 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,84 (m, J=13,42, 6,43 Hz, 1 H) 2,72 (m, 2 H) 5,93 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 6,39 (s, 2 H) 7,07 (m, 1 H) 7,36 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,56 10 (m, 2 H) 8,00 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,08 (m, 1 H) 8,33 (m, 2 H) 8,78 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 9,30 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 16,59 (s, 1 H).
Ejemplo 366
3-[1,1-dioxido-8-(pirrolidin-1-ilmetil)-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(isobutilamino) quinolin-2(1H)-ona 15
Una solución del producto del Ejemplo 357 (80 mg, 0,160 mmoles) y pirrolidina (17 mg, 0,240 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se trató con diisopropiletilamina (0,115 mL; 0,640 mmoles) a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm X 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% para producir el compuesto del título (12,4 mg, 15%). La sal de 20 sodio se elaboró mediante el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 535 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,73 (m, 4 H) 1,87 (m, 1 H) 2,63 (c, J=4,90 Hz, 4 H) 2,75 (m, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 5,95 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,08 (m, 1 H) 7,27 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,56 (m, 2 H) 7,92 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=7,90, 1,29 Hz, 1 H) 16,50 (s, 1 H).
Ejemplo 367 25
metanosulfonato de 8-amino-3-[4-hidroxi-1-(isobutilamino)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-ilo
Una solución del producto del Ejemplo 354 (44 mg, 0,099 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,010 mL, 0,011 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL) se trató con diisopropiletilamina (0,075 mL, 0,040 mmoles) a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en agua. El precipitado resultante se filtró, se secó, y se purificó 30 mediante una columna instantánea, eluyendo con metanol al 1% en diclorometano para producir el compuesto del título (14,2 mg, 28%). La sal de sodio se elaboró mediante el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 520 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,88 (m, 1 H) 2,71 (m, 2 H) 3,46 (s, 3 H) 5,94 (m, 1 H) 6,53 (m, 1 H) 7,16 (m, 1 H) 7,35 (m, 1 H) 7,64 (m, 2 H) 8,09 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 16,23 (s, 1 H).
Ejemplo 368 35
3-[8-(3-aminofenil)-1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 354 (38 mg, 0,086 mmoles) y ácido 3-aminobenzoico (13 mg, 0,094 mmoles) en ácido polifosfórico (1 mL) se calentó a 190°C durante 1 hora. La solución se enfrió a 25°C, se trituró con agua y una solución al 10% de carbonato de sodio. El sólido se filtró, se secó, y se purificó mediante una columna 40 instantánea, eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para producir el compuesto del título (15mg, 38%). La sal de sodio se elaboró mediante el procedimiento del Ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 543 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,86 (m, 1 H) 2,56 (m, 2 H) 5,53 (s, 2 H) 5,96 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 6,82 (ddd, J=8,09, 2,21, 1,10 Hz, 1 H) 7,08 (td, J=7,35, 1,47 Hz, 1 H) 7,27 (m, 2 H) 7,36 (dt, J=7,72, 1,29 Hz, 1 H) 7,57 (m, 3 H) 7,96 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,10 (dd, J=8,09, 1,47 Hz, 1H) 16,51 (s, 1 H). 45
Ejemplo 369
3-[8-(aminometil)-1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 357 (32 mg, 0,063 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) se trató con amoníaco al 20% en metanol (1 mL) e hidróxido de amonio (1 mL) y una solución de hidróxido de sodio 1M (0,063 mL, 50 0,063 mmoles) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se secó purgando con nitrógeno caliente y el residuo resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de diclorometano al 100% a metanol al 2% en diclorometano, para producir el compuesto del título (4 mg, 13%). EM (ESI-) m/z 481 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (d,
J=6,62 Hz, 6 H) 1,91 (m, 1 H) 2,75 (m, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 6,33 (m, 1 H) 6,98 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,44 (m, 1 H) 7,92 (m, 2 H) 8,17 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 13,65 (s, 1 H) 15,60 (s, 1 H).
Ejemplo 370
4-hidroxi-3-[8-(hidroximetil)-1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5-4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-1-(isobutilamino) quinolin -2(1H)-ona 5
Una solución del producto del Ejemplo 357 (32 mg, 0,063 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) se trató con amoníaco al 20% en metanol (1 mL) e hidróxido de amonio (1 mL) y una solución de hidróxido de sodio 1M (0,063 mL, 0,063 mmoles) a temperatura ambiente de 16 horas. La mezcla se secó purgando con nitrógeno caliente y el residuo resultante se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico 1M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (5 10 mg, 16%). EM (ESI-) m/z 482 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,91 (m, 1 H) 2,76 (m, 2 H) 4,82 (s, 2 H) 6,34 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,43 (m, 2 H) 7,92 (m, 2 H) 8,18 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 14,31 (s, 1 H).
Ejemplo 371
3-{8-[(butilamino)metil]-1,1-dioxido-4H-[1,3]oxazolo[5,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il}-4-hidroxi-1-15 (isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 357 (15,5 mg, 0,031 mmoles) en piridina (2 mL) se trató con n-butilamina (0,030 mL, 0,31 mmoles) a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm X 100mm, tamaño de partícula 7µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:ácido trifluoroacético acuoso al 20 0,1% para producir el compuesto del título (1,2 mg, 7,2%). EM (ESI-) m/z 537 (M-H)-. 1H.NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (t, J=7,35 Hz, 3 H) 1,04 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,36 (m, 2 H) 1,64 (m, 2 H) 1,87 (m, 1 H) 2,66 (m, 2 H) 3,05 (m, 2 H) 4,62 (s, 2 H) 5,96 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=.80 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 7,59 (m, 2 H) 8,02 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 16,54 (s, 1 H).
Ejemplo 372 RZ 25
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}acetamida
Al producto del Ejemplo 205 (0,020 g, 0,047 mmoles) en piridina (0,5 mL) se le añadió anhídrido acético (0,057 g, 0,0053 mL, 0,056 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 30 minutos. La reacción se vertió en 30 mL de agua. El sólido se recogió mediante filtración para producir el compuesto del 30 título (15,8 mg, 72%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,57 (m, 2 H) 1,70 (m, 1H) 2,10 (s, 3 H) 4,48 (m, 2 H) 7,48 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,78 (m, 1 H) 8,30 (d, J=1,84 Hz, 1 H) 8,55 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,87 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 10,39 (s, 1 H) 14,21 (s ancho, 1 H). EM (ESI-) m/z 468 (M-H)-.
Ejemplo 373
2,2,2-trifluoro-N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-35 benzotiadiazin-7-il}acetamida
A una suspensión del producto del Ejemplo 205 (0,043 g, 0,1 mmoles) en 5 mL cloroformo se le añadió gota a gota, anhídrido trifluoroacético (0,074 g, 0,35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (0,048 g, rendimiento 92%). EM (ESI-) m/z 522 (M-40 H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,48 (m, 2 H) 1,65 (m, 1 H) 4,30 (m, 2 H) 7,14 (dd, J=7,54, 4,60 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=8,82, 2,57 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 8,37 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,54 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 11,43 (s, 1 H) 16,09 (s, 1 H).
Ejemplo 374 45
2,2,2-trifluoro-N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-8-nitro-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}acetamida
A una solución de ácido trifluoroacético (2,5 mL) y anhídrido trifluoroacético (2,5 mL) a 0°C se le añadió en porciones el producto del Ejemplo 205 (0,5 g, 1,17 mmoles). La solución de color rojo resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, se enfrió a -20°C y se trató en porciones con nitrato de potasio (0,13 g, 1,3 mmoles). La mezcla se agitó a -50 20°C durante 1 hora, se vertió sobre hielo y el sólido de color tostado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó hasta una masa constante para producir el compuesto del título (0,628 g, rendimiento 94%). EM (ESI-) m/z 567 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,49 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 4,30 (m, 2 H) 7,16 (dd, J=7,72,
4,78 Hz, 1 H) 7,67 (m, 2 H) 8,38 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=4,41,1,84 Hz, 1 H) 11,61 (s, 1 H) 16,67 (s, 1 H).
Ejemplo 375
3-[1,1-dioxido-8-(trifluorometil)-4,7-dihidroimidazo[4,5-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 374 (0,043 g, 0,075 mmoles) y polvo de hierro (0,025 g, 0,45 mmoles) en 5 ácido acético (2 mL) se calentó a 80°C durante 1 hora, se enfrió, se diluyó con 20 mL de acetato de etilo y se filtró a través de un taco de Celite®. El producto filtrado con acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (0,035 g, rendimiento 90%). EM (ESI-) m/z 519 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,25 Hz, 6H) 1,48 (m, 2 H) 1,66 (m, 1 H) 4,31 10 (m, 2 H) 7,14 (m, 1 H) 7,25 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 8,54 (m, 1 H), 14,46 (s, 1 H) 16,33 (s, 1 H).
Ejemplo 376
3-(7-amino-8-nitro-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 374 (0,500 g, 0,88 mmoles) y carbonato de potasio (1,4 g, 10,1 mmoles) 15 en metanol (20 mL), tetrahidrofurano (8 mL) y agua (8 mL) se calentó a 60°C durante 4 horas, se enfrió y se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se trató con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 1, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,4 g, rendimiento 96%). EM (ESI-) m/z 471 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 20 1,45 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 4,28 (m, 2 H) 6,37 (s, 2 H) 7,13 (dd, J=7,17, 4,23 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 8,35 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,53 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 16,02 (s, 1 H).
Ejemplo 377
3-(7,8-diamino-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 376 (2,1 g, 4,45 mmoles), polvo de hierro (1,24 g, 22,25 mmoles) y 25 cloruro de amonio (0,29 g, 5,3 mmoles) en metanol (50 mL), tetrahidrofurano (50 mL) y agua (20 mL) se calentó a 75°C durante 6 horas, se enfrió y se filtró a través de un taco de Celite®. El producto filtrado se trató con ácido clorhídrico 1M a un pH de aproximadamente 2 y la solución se concentró a vacío. El residuo resultante se agitó en 100 mL de agua durante 30 minutos y se filtró para recoger un sólido que después se trituró con 50 mL de éter dietílico, se filtró y se secó para producir el compuesto del título (1,72 g, rendimiento 87%). EM (ESI-) m/z 441 (M-H)-. La sal de sodio del 30 compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,49 (m, 2 H) 1,63 (m, 1 H) 4,28 (m, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 5,20 (s, 2 H) 6,30 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 6,74 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 8,34 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,50 (dd, J=4,60,2,02 Hz, 1 H) 15,41 (s, 1 H).
Ejemplo 378 35
4-hidroxi-3-(8-hidroxi-1,1-dioxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il)-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0,022 g, 0,05 mmoles) y urea (0,012 g, 0,2 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (0,5 mL) en un tubo sellado se calentó mediante microondas a 180°C durante 60 minutos. La mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico 1 M. La capa de acetato de 40 etilo se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primero con diclorometano y después diclorometano/metanol 96:4 para producir el compuesto del título (0,022 g, rendimiento 90%). EM (ESI-) m/z 467 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,49 (m, 2 H) 1,65 (m, 1 H) 4,29 (m, 2 H) 6,69 (br. s, 1 H) 7,00 (s ancho, 1 H) 7,12 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1 H) 45 8,36 (m, 1 H) 8,51 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1 H) 10,66 (s, 1 H) 15,76 (s, 1 H).
Ejemplo 379
4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-3-(8-metil-1,1-dioxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0,022 g, 0,05 mmoles) y ácido acético (1 mL) en un tubo sellado se 50 calentó mediante microondas a 160°C durante 30 minutos, se enfrió y se filtró para recoger un sólido que se lavó repetidamente con éter dietílico y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (0,006 g; rendimiento 26%). EM (ESI-) m/z 465 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,48 (m, 2 H) 1,64 (m, 1
H) 2,47 (s, 3 H) 4,31 (m, 2 H) 6,98 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J=7,54, 4,96 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,38 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1 H) 8,53 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 12,57 (s, 1 H) 16,04 (s, 1H).
Ejemplo 380
3-[1,1-dioxido-8-(pentafluoroetil)-4,7-dihidroimidazo[4,5-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 5
Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0,022 g, 0,05 mmoles) y ácido pentafluoropropionico (0,5 mL) en un tubo sellado se calentó mediante microondas a 130°C durante 30 minutos, se enfrió y se concentró a presión reducida. La sustancia bruta se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo primero con diclorometano y después diclorometano/metanol 99:1 para producir el compuesto del título (0,011 g, rendimiento 38%). EM (ESI-) m/z 569 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 10 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,52 (m, 2 H) 1,69 (m, 1 H) 4,37 (m, 2 H) 7,30 (m, 2 H) 7,97 (m, 1 H) 8,54 (m, 2 H) 14,65 (m, 1 H).
Ejemplo 381
1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-3-(7-hidroxi-8-nitro-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)quinolin-2(1H)-ona 15
Una solución del producto del Ejemplo 320C (47 mg, 0,11 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (2 mL) a 0°C se trató con nitrato de amonio (10 mg, 0,13 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 25 minutos, la solución se vertió en agua con hielo y el precipitado se filtró, se secó, y se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para producir el compuesto del título (10 mg, 19%).
EM (ESI-) m/z 470 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,14 (d, J=4,04 Hz, 2 H) 0,41 (m, 2 H) 1,01 (m, 1 H) 2,84 (d, 20 J=6,99 Hz, 2 H) 7,44 (m, 2 H) 7,77 (d, J=9,56 Hz, 1 H) 7,88 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,16 (dd, J=8,09, 1,10 Hz, 1 H) 11,83 (s, 1 H).
Ejemplo 382
3-(7-{2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-2-oxoetoxi}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(ciclopropilmetil) amino] -4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 25
A una mezcla del producto del Ejemplo 384, hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en N,N-dimetilformamida se la añade éster terc-butílico de ácido pirrolidin-3(S)-il-carbámico. La mezcla se agitó durante 1 día. La solución se vertió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con metanol/agua y se filtró. El sólido se añadió a ácido clorhídrico (1 M en dioxano, 2 mL) y se agitó durante la noche, se 30 filtró y se lavó con acetato de etilo/hexano (1:1) para producir el compuesto del título.
Ejemplo 383
2-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi]-N-etilacetamida
Al producto del Ejemplo 384 (24 mg, 0,05 mmoles), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3 etilcarbodiimida 35 (16 mg, 0,08 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (14 mg, 0,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadió etilamina (100 µl, 2M en tetrahidrofurano, 0,2 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 día. La solución se vertió en acetato de etilo (40 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, salmuera y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con metanol/agua y se filtró para producir el compuesto del título (6 mg, 24%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,20 (m, 2 H) 0,45 (m, 2 H) 1,00 (m, 1 H) 1,07 (t, 40 J=7,08 Hz, 3 H) 2,70 (s, 2 H) 3,18 (m, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 5,99 (s, ancho, 1 H) 7,08 (s, ancho, 1 H) 7,23 (s, ancho, 3 H) 7,52 (s, ancho, 1 H) 7,70 (s, ancho, 1 H) 7,88 (s, ancho, 1 H) 8,09 (d, J=7,81 Hz, 1 H). EM (ESI-) m/z 510 (M-H)-.
Ejemplo 384A
[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi]acetato de terc-butilo 45
El producto del Ejemplo 320C (400 mg, 0,94 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se hizo reaccionar con bromoacetato de terc-butilo (0,555 mL, 3,76 mmoles), carbonato de potasio (1,225 g, 3,76 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se ajustó a pH 7 con ácido acético glacial. La reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El 50 residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos:acetato de etilo 3:1 a hexanos:acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (195 mg, 38%).
Ejemplo 384B
ácido [(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin -7-il)oxi]acético
El producto del Ejemplo 384A (195 mg, 0,36 mmoles) en una mezcla de ácido trifluoroacético (5 mL) y diclorometano (5 mL) se agitó durante tres horas a 25°C. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se 5 trituró con hexanos/acetato de etilo (1:1) y se filtró para producir el compuesto del título (114 mg, 65%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,14 (d, J=4,04 Hz, 2 H) 0,41 (d, J=7,35 Hz, 2 H) 1,02 (m, 1 H) 2,86 (d, J=6,25 Hz, 2 H) 4,88 (s, 2H) 6,44 (s, 1 H) 7,39 (m, 3 H) 7,67 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,89 (m, 1 H) 8,10 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,17 (dd, J=1,47 Hz, J=6,62 Hz, 1 H) 13,16 (s, 1 H) 14,07 (s, 1 H) 15,12 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 483 (M-H)-.
Ejemplo 385 10
3-{7-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-oxoetoxi]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il}-1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Al producto del Ejemplo 384B (24 mg, 0,05 mmoles), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (16 mg, 0,08 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (14 mg, 0,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadió éster terc-butílico de ácido pirrolidin-3-il-carbámico (19 mg, 0,1 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 día. La 15 solución se vertió en acetato de etilo (40 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con metanol/agua y se filtró. El sólido se trató con ácido clorhídrico (1 M en dioxano, 2 mL) y se agitó durante la noche, se filtró y se lavó con acetato de etilo/hexano (1:1) para producir el compuesto del título (15 mg, 51%).
RMN H1 (500 MHz, BENCENO-d6) δ 0,16 (m, 2 H) 0,43 (m, 2 H) 1,01 (m, 1 H) 2,14 (m, 2 H) 2,29 (m, 1 H) 2,89 (d, 20 J=6,84 Hz, 2 H) 3,36 (m, 2 H) 3,81 (m, 2 H) 4,88 (m, 2 H) 7,42 (m, 3 H) 7,61 (m, 1 H) 7,88 (m, 1 H) 8,09 (d, J=8,30 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=8,30 Hz, 1 H) 8,28 (s, 3 H) 13,99 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 551 (M-H)-.
793695 Ejemplo 386 DL2
3-(8-amino-7-hidroxi-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 25
Una mezcla del producto del Ejemplo 381 (10 mg, 0,021 mmoles), polvo de hierro (5,9 mg, 0,105 mmoles), y cloruro de amonio (1,3 mg, 0,024 mmoles) en metanol:tetrahidrofurano:agua (2:2:1, 2 mL) se calentó a 60°C durante 1 hora. La solución se filtró a través de Celite® y se lavó con tetrahidrofurano. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (5 mg, 53%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,13 (d, J=3,68 Hz, 2 H) 0,40 (d, J=7,72 Hz, 2 H) 1,02 (m, 1 H) 2,85 (d, 30 J=5,52 Hz, 2 M 5,40 (s, 2 H) 6,46 (s, 1 H) 6,65 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,00 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,45 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,89 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 10,13 (s, 1 H) 13,82 (s, 1 H) 15,17 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 440 (M-H)-.
Ejemplo 387A
2-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-8-nitro-1,1-dioxido-4H-1,2,4-35 benzotiadiazin-7-il)oxi]acetamida
El producto del Ejemplo 381 (20 mg, 0,042 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató con 2-bromoacetamida (11,6 mg, 0,084 mmoles), carbonato de potasio (54,7 mg, 0,168 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 25°C, se agitó a 25°C durante 18 horas. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se lavó con agua para producir el compuesto del título (12 mg, 54%). 40
Una mezcla del producto del Ejemplo 387A (12 mg, 0,023 mmoles), polvo de hierro (6,0 mg, 0,107 mmoles), y cloruro de amonio (1,4 mg, 0,026 mmoles) en metanol:tetrahidrofurano:agua (2:2:1,2mL) se calentó a 60°C durante 1 hora. La solución se filtró a través de Celite® y se lavó con tetrahidrofurano. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (7 mg, 62%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,14 (d, J=3,31 Hz, 2 H) 0,41 (d, J=6,99 Hz, 2 H) 1,01 (m, 1 H) 2,85 (d, 45 J=5,88 Hz, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 5,98 (s, 2 H) 6,46 (s, 1 H) 6,73 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,44 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,89 (t, J=8,07, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,10 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 13,86 (s, 1 H) 15,07 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 497 (M-H)-.
Ejemplo 388A
[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-8-nitro-1,1-dioxido-4H-1,2,4-50 benzotiadiazin-7-il)oxi]acetonitrilo
El producto del Ejemplo 381 (20 mg, 0,042 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se hizo reaccionar con 2-bromoacetonitrilo (6 µl, 0,086 mmoles), carbonato de potasio (54,7 mg, 0,168 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio
(catalítico) a 25°C durante 18 horas. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se lavó con agua para producir el compuesto del título (13 mg, 60%).
Ejemplo 388B
[(8-amino-3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxilacetonitrilo 5
Una mezcla del producto del Ejemplo 388A (13 mg, 0,025 mmoles), polvo de hierro (6,0 mg, 0,107 mmoles), y cloruro de amonio (1,5 mg, 0,028 mmoles) en metanol:tetrahidrofurano:agua (2:2:1,2mL) se calentó a 60°C durante 1 hora. La solución se filtró a través de Celite® y se lavó con tetrahidrofurano. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (5 mg, 41%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,14 (d, J=1,11 Hz, 2 H) 0,41 (d, J=5,88 Hz, 2 H) 1,01 (m, 1 H) 2,85 (d, 10 J=5,40 Hz, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 5,80 (s, 2 H) 6,45 (s, 1 H) 6,83 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,44 (t, J=7,02 Hz, 1 H) 7,90 (t, J=7,02 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=7,74 Hz, 1 H) 13,93 (s, 1 H) 14,94 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 479 (M-H)-.
Ejemplo 389
1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-3-[7-(2-hidroxietoxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]quinolin-2(1H)-15 ona
Al producto del Ejemplo 384 (10 mg, 0,021 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se le añadió borano (0,8 mL, 1M en tetrahidrofurano, 0,8 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas. Después se vertió en agua con hielo (20 mL) y se aciduló a pH 2 con ácido clorhídrico 1N. El sólido se filtró y se lavó con agua para producir el compuesto del título (5 mg, 51%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,14 (d, J=4,41 Hz, 2 H) 0,41 (d, J=7,72 Hz, 2 H) 1,01 20 (m, 1 H) 2,86 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 3,74 (t, J=4,78 Hz, 2 H) 4,13 (t, J=4,78 Hz, 2 H) 4,89 (s, 1 H) 6,44 (s, 1 H) 7,41 (m, 3 H) 7,65 (d, J=9,84 Hz, 1 H) 7,89 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 14,05 (s, 1 H) 15,14 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 469 (M-H)-.
Ejemplo 390A
3-{7-[(1-bencil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il}-1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-25 hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 320C (20 mg, 0,047 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se calentó con hidrocloruro de 1-bencil-2-(clorometil)-1H-imidazol (23 mg, 0,095 mmoles), carbonato de potasio (0,061 g, 0,187 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a 120°C durante 2 horas en un reactor de microondas. La solución se enfrió a 25°C y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se lavó con agua para producir el 30 compuesto del título (21 mg, 75%).
Ejemplo 390B
1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-3-[7-(1H-imidazol-2-ilmetoxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]quinolin-2(1H)-ona
Al producto del Ejemplo 390A (16 mg, 0,027 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió 1,4-35 ciclodieno (25,5 µl, 0,27 mmoles) y negro de paladio (16 mg). La mezcla se calentó a 70°C durante 1 día. La mezcla se filtró con Celite® y se lavó con N,N-dimetilformamida. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98:2) para producir el compuesto del título (6 mg, 44%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,16 (d, J=4,41 Hz, 2 H) 0,43 (d, J=7,35 Hz, 2 H) 0,99 (m, 1 H) 2,78 (s, ancho, 2 H) 5,25 (s, 2H) 6,27 (s, ancho, 1 H) 7,22 (s, 2 H) 7,31 (m, 1 H) 7,39 (dd, J=9,01, 2,76 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=2,57 40 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=8,82 Hz; 1H) 7,77 (m, 1H) 7,95 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,13 (dd, J=8,09 Hz, 1,47 Hz, 1 H) 14,83 (s, ancho, 1 H). EM (ESI-) m/z 505 (M-H)-.
Ejemplo 391A
1,3-tiazol-2-ilmetanol
A tiazol-2-carbaldehído (113 mg, 1 mmoles) en metanol (10 mL) se le añadió borohidruro de sodio (41 mg, 1,2 45 mmoles) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se aciduló a pH 3 con ácido clorhídrico 1M, y se extrajo con acetato de etilo (2 × 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título (69 mg, 60%).
Ejemplo 391B
2-(clorometil)-1,3-tiazol
El producto del Ejemplo 391A (66 mg, 0,57 mmoles) se añadió gota a gota a cloruro de tionilo (0,2 mL, 2,7 mmoles) en diclorometano (9 mL) manteniendo la temperatura a 25°C. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó para producir el compuesto del título (rendimiento cuantitativo). 5
Ejemplo 391C
1-[(ciclopropilmetil)amino]-3-[1,1-dioxido-7-(1,3-tiazol-2-ilmetoxi)-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 320C (15 mg, 0,035 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se calentó con Ejemplo 391B (19 mg, 0,142 mmoles), carbonato de potasio (68 g, 0,209 mmoles) y yoduro de tetra-butilamonio (catalítico) a 10 120°C durante 2 horas. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexano (1:1), se filtró y se lavó con agua para producir el compuesto del título (17 mg, 92%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,21 (d, J=4,27 Hz, 2 H) 0,46,(d, J=7,32 Hz, 2 H) 0,99 (m, 1 H) 2,67 (s, ancho, 2 H) 5,49 (s, 2 H) 5,95 (t, J=6,71 Hz, 1H) 7,04 (m, 1 H) 7,26 (m, 3 H) 7,50 (m, 1 H) 7,66 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=3,66 Hz, 1 H) 7,84 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 8,07 (dd, J=7,93 Hz, 1,08 Hz, 1 H) 16,19 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 522 (M-H)-. 15
Ejemplo 392A
[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxilacetonitrilo
El producto del Ejemplo 320C (0,050 g, 0,117 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se hizo reaccionar con 2-bromoacetonitrilo (16 µL, 0,230 mmoles), carbonato de potasio (0,15 g, 0,46 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio 20 (catalítico) a 25°C durante 1 día. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo/hexano (1:1), se filtró y se lavó con agua para producir el compuesto del título (52 mg, 95%).
Ejemplo 392B
2-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi]etanimidoato de metilo 25
Se hizo burbujear gas cloruro de hidrógeno en una solución del producto de Ejemplo392A (50 mg, 0,11 mmoles) en metanol (10 mL) a 0°C hasta su saturación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título (rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 392C
1-[(ciclopropilmetil)amino]-3-[7-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-4-30 hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Al producto del Ejemplo de 392B (53 mg, 0,11 mmoles) en metanol (10 mL) se le añadió etano-1,2-diamina (0,2 mL, 3 mmoles) y se sometió a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol 4:1 a diclorometano/metanol 3:2 para dar el compuesto del título (11 mg, 20%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,18 (m, 2 H) 0,45 (m, 2 H) 1,00 (m, 1 H) 2,77 35 (d, J=6,71 Hz, 2 H) 3,91 (s, 4 H) 5,23 (s, 2 H) 6,11 (s, 1 H) 7,21 (m, 1 H) 7,42 (m, 3 H) 7,66 (m, 1 H) 7,85 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 10,70 (s, 1 H) 15,29 (s, 1 H). EM (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
Ejemplo 393A
2-(bromometil)-1,3-tiazol-4-carbonitrilo
A una solución de 2-metil-1-tiazol-4-carbonitrilo (248 mg, 2 mmoles) en benceno (20 mL) se le añadió N-40 bromosuccinimida (1,78 g, 10 mmoles) y peróxido de dibenzoilo (20 mg, 0,08 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 días. La solución se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:hexano 1:1 para producir el compuesto del título (190 mg, 47%).
Ejemplo 393B 45
2-{[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi]metil}-1,3-tiazol-4-carbonitrilo
El producto del Ejemplo 320C (20 mg, 0,047 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se hizo reaccionar con Ejemplo 393A (20 mg, 0,099 mmoles), carbonato de potasio (0,070 g, 0,215 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (catalítico) a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se trituró 50
con acetato de etilo/hexano (1:1), se filtró y se lavó con agua para producir el compuesto del título (23 mg, 89%). RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,22 (m, 2 H) 0,46 (m, 2 H) 1,00 (m, 1 H) 2,69 (m, 2 H) 5,54 (s, 2 H) 5,96 (t, J=6,32 Hz, 1 H) 7,04 (m, 1 H) 7,28 (m, 3 H) 7,49 (m, 1 H) 7,67 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,08 (dd, J=8,05 Hz, 1,70 Hz, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 16,15 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 547 (M-H)-.
Ejemplo 394 5
3-[7-(2-aminoetoxi)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il]-1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Una solución del producto de Ejemplo 392A (39 mg, 0,084 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) se trató con LiBH4 (1 mL, 2M en tetrahidrofurano, 0,2 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se añadieron 18 µl agua y se agitó durante la noche. La solución se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de 10 etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La suspensión se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (38 mg, 97%). RMN H1 (500 MHz, BENCENO-d6) δ 0,20 (d, J=3,05 Hz, 2 H) 0,46 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 1,01 (m, 1 H) 2,74 (s, ancho, 2 H) 2,86 (m, 2 H) 4,19 (t, J=4,90 Hz, 2 H) 5,21 (s, ancho, 2 H) 6,04 (s, ancho, 1 H) 7,15 (s, ancho, 1 H) 7,24 (s, ancho, 2 H) 7,32 (s, ancho, 1 H) 7,59 (s, ancho, 1 H) 7,78 (s, ancho, 1 H) 8,11 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 15,65 (s, ancho, 1 H). 15 EM (ESI-) m/z 468 (M-H)-.
Ejemplo 395
N-{2-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il)oxi]etil}metanosulfonamida
Al producto del Ejemplo 394 (15 mg, 0,032 mmoles) en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo 20 (12 µl, 0,156 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1 mL), se filtró, y se lavó con hexano:acetato de etilo 1:1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 199:1 para producir el compuesto del título (5 mg, 29%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,14 (d, J=4,04 Hz, 2 H) 0,41 (d, J=7,72 Hz, 2 H) 1,01 (m, 1 H) 2,86 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 2,97 (s, 3 H) 3,38 (t, J=5,33 Hz, 2 H) 25 4,18 (t, J=5,33 Hz, 2 H) 6,44 (s, 1 H) 7,32 (t, J=5,88 Hz, 1 H) 7,41 (m, 3 H) 7,67 (d, J=9,93 Hz, 1 H) 7,89 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 14,08 (s, 1 H) 15,11 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 546 (M-H)-.
Ejemplo 396
3-[9-(butilamino)-1,1-dioxido-4H,8H-[1,4]oxazino[2,3-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-ona 30
Una solución del producto del Ejemplo 357 (15,5 mg, 0,031 mmoles) en piridina (2 mL) se trató con n-butilamina (0,030 mL, 0,31 mmoles) a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm X 100mm, tamaño de partícula 7µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% para producir el compuesto del título (3,3 mg, 20%). EM (ESI-) m/z 537 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 35 0,92 (t, J=7,35 Hz, 3 H) 1,04 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,36 (m, 2 H) 1,59 (m, 2 H) 1,90 (m, 1 H) 2,70 (m, 2 H) 3,41 (m, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 6,32 (m, 1 H) 6,96 (m, 1 H) 7,15 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,45 (m, 1 H) 7,93 (m, 2 H) 8,17 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 13,66 (s, 1 H) 15,69 (s, 1 H).
Ejemplo 397
3-{7-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il}-4-hidroxi-1-(isobutilamino)quinolin-2(1H)-40 ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 321C (40,0 mg, 0,09 mmoles), carbonato de cesio (112 mg, 0,34 mmoles), y 2,5-dibromopiridina (40,0 mg, 0,17 mmoles) en dimetilsulfóxido (1,2 mL) se agitó mientras se calentaba a 110°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. Después de enfriar a 25°C, la mezcla de color púrpura se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Las 45 capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente por etapas (0-100%) de diclorometano en hexanos para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (34,0 mg, 63%). EM (ESI-) m/z 582 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,93 (m, 1 H) 2,73 (m, 2 H) 6,35 (m, 1 H) 7,19 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,45 (m, 1 H) 7,61 (dd, J=8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,77 (m, 2 H) 7,94 (m, 2 H) 8,13 (dd, 50 J=8,82, 2,57 Hz, 1 H) 8,19 (m, 1 H) 8,31 (d, J=2,21 Hz, 1 H).
Ejemplo 398
4-hidroxi-1-(isobutilamino)-3-{7-[(3-nitropiridin-2-il)oxi]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il}quinolin-2(1H)-ona
Una mezcla el producto del Ejemplo 321C (10,0 mg, 0,02 mmoles), carbonato de cesio (27,7 mg, 0,09 mmoles), y 2-bromo-3-nitropiridina (8,4 mg, 0,04 mmoles) en dimetilsulfóxido (0,3 mL) se agitó mientras se calentaba a 5 110°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. Después de enfriar a 25°C, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente por etapas de diclorometano en hexano de 0-100% para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (8,6 mg, 68%). EM (ESI-) m/z 549 (M-10 H)-. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 1,13 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 2,00 (m, 1 H) 2,81 (m, 2 H) 5,73 (m, 1 H) 7,23 (m, 1 H) 7,40 (m, 2 H) 7,50 (dd, J=8,82,2,57 Hz, 1 H) 7,82 (m, 2 H) 7,97 (m, 1 H) 8,27 (dd, J=8,09, 1,10 Hz, 1 H) 8,35 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 8,42 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 14,39 (s, 1 H) 15,02 (s, 1 H).
Ejemplo 399
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-15 il}metanosulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (0,020 g, 0,047 mmoles) en piridina (0,2 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,0064 g, 0,0043 mL, 0,056 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 38 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (40 mL), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión 20 reducida para producir un sólido de color amarillo, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 para producir el compuesto del título (8,3 mg, 35%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,57 (m, 2 H) 1,70 (m, 1 H) 3,10 (s, 3 H) 4,49 (m, 2 H) 7,50 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 10,29 (s, 1 H) 14,17 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 504 (M-H)-. 25
Ejemplo 400
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}bencenosulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (0,020 g, 0,047 mmoles) en piridina (0,2 mL) se le añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,0099 g, 0,0072 mL, 0,056 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas 30 a 100°C durante 35 minutos. La reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con acetato de etilo (40mL), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 para producir el compuesto del título (18,6 mg, 69%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,56 (m, 2 H) 1,68 (m, 1 H) 4,46 (m, 2 H) 7,47 (m, 3 H) 7,61 (m, 4 H) 7,80 (d, J=6,99 Hz, 2 H) 8,54 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1 H) 8,87 (dd, J=4,23, 35 1,29 Hz, 1 H) 10,85 (s, 1 H) 14,08 (s ancho, 1 H). EM (ESI-) m/z 566 (M-H)-.
Ejemplo 401
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}tiofeno-2-sulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (21,5 mg, 0,05mmoles) en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de 2-tiofenosulfonilo 40 (44 mg, 0,24 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1 mL), se filtró, y se lavó con hexano:acetato de etilo (1:1). El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 199:1 para producir el compuesto del título (10 mg, 35%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,97 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,55 (m, 2 H) 1,66 (m, 1 H) 4,46 (t, J=7,84 Hz, 2 H) 7,16 (dd, J=5,13 Hz, 3,66 Hz, 1 H) 7,48 (m, 2 H) 45 7,53 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=2,55 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=3,68, 1,47 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,96 (dd, J=5,13 Hz, 1,47 Hz, 1 H) 8,53 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,87 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 10,98 (s, 1 H) 14,10 (s; 1 H). EM (ESI-) m/z 572 (M-H)-.
Ejemplo 402
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}-1-50 metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (21,5 mg, 0,05 mmoles) en piridina (1mL) se le añadió cloruro de 1-metilimidazolosulfonilo (44 mg, 0,24 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1
mL), se filtró, y se lavó con hexano:acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (21 mg, 73%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,56 (m, 2 H) 1,68 (m, 1 H) 3,66 (s, 3 H) 4,48 (m, 2 H) 7,58 (m, 5 H) 7,78 (d, J=1,11 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=1,47 Hz, 1 H) 8,55 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,78, 1,84 Hz; 1 H) 10,80 (s, 1 H) 13,99 (s, 1H). EM (ESI) m/z 570 (M-H)-.
Ejemplo 403 5
4,5-dicloro-N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}tiofeno-2-sulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (0,020 g, 0,047 mmoles) en piridina (0,2 mL) se le añadió cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (0,015 g, 0,056 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 15 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (40 mL), se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, y 10 salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 para producir el compuesto del título (14,8 mg, 50%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,56 (m, 2 H) 1,69 (m, 1 H) 4,47 (m, 2 H) 7,50 (m, 2 H) 7,56 (s, 1 H) 7,71 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 8,55 (dd, J=7,91, 2,02 Hz, 1 H) 8,88 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 11,28 (s, 1H) 14,19 (s ancho, 1 H). EM (ESI-) m/z 640 (M-H)-. 15
Ejemplo 404
2,2,2-trifluoro-N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}etanosulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (21,5 mg, 0,05 mmoles) en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo (28 µl, 0,25 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C 20 durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1 mL), se filtró, y se lavó con hexano:acetato de etilo 1:1. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:1 para producir el compuesto del título (5 mg, 17%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,97 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,49 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 4,31 (t, J=7,53 Hz, 2 H) 4,58 (c, J=9,93 Hz, 2 H) 7,17 (dd, J=7,35, 4,78 Hz, 1 H) 7,43 (m, 4 H) 8,38 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=2,94 Hz, 1 H) 10,63 (s, 1 H) 15,90 (s, 1 H). 25 EM (ESI-) m/z 572 (M-H)-.
Ejemplo 405
[({3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}amino)sulfonil]acetato de metilo
Al producto del ejemplo 205 (21,5 mg, 0,05 mmoles) en cloruro de metileno (1 mL) se le añadió éster metílico 30 de ácido clorosulfonil-acético (35 mg, 0,2 mmoles) y trietilamina (30 µl, 0,22 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 199:1. El producto se disolvió en diclorometano y se añadieron dos gotas de ácido acético, después se agitó a rt durante 10 min, se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a vacío para producir el compuesto del título (2 35 mg, 7%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,57 (m, 2 H) 1,70 (m, 1 H) 3,65 (s, 3 H) 4,40 (s, 2 H) 4,49 (m, 2 H) 7,50 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,82; 2,57 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1 H) 10,73 (s, 1 H) 14,15 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 562 (M-H)-.
Ejemplo 406 40
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}etanosulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (21,5g, 0,05 mmoles) en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de etanosulfonilo (19 µl, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1 mL), se filtró, y se lavó con 45 hexano:acetato de etilo 1:1. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 199:1 para producir el compuesto del título (3 mg, 11%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,22 (t, J=7,35 Hz, 3 H) 1,58 (m, 2 H) 1,70 (m, 1 H) 3,20 (c, J=7,35 Hz, 2 H) 4,49 (m, 2 H) 7,50 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H) 14,15 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 518 (M-H)-. 50
Ejemplo 407
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}propano-2-sulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (21,5g, 0,05 mmoles) en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de isopropilsulfonilo
(22 µl, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1 mL), se filtró, y se lavó con hexano:acetato de etilo 1:1. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 199:1 diclorometano:metanol para producir el compuesto del título (2 mg, 7%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,28 (d, J=6,99 Hz, 6 H) 1,57 (m, 2 H) 1,71 (m, 1 H) 3,29 (m, 1 H) 4,49 (m, 2 H) 7,50 (dd, J=7,91, 4,60 5 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=9,18 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H) 14,11 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 532 (M-H)-.
Ejemplo 408
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}-1-fenilmetanosulfonamida 10
Una solución del producto del Ejemplo 205 (21,5 g, 0,05 mmoles) en piridina (1 mL) se trató con cloruro de α-toluenosulfonilo (38 mg, 0,2 mmoles), se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos, se enfrió a 25C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1 ml), se filtró, y se lavó con hexano:acetato de etilo (1:1). El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (399:1) para producir el compuesto del título (7 mg, 24%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,58 (m, 2 15 H) 1,69 (m, 1 H) 4,49 (m, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 7,32 (m, 5 H) 7,51 (m, 2 H) 7,57 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 10,38 (s, 1 H) 14,08 (s, 1 H) 15,14 (s, 1 H) (ESI-) m/z 580 (M-H)-.
Ejemplo 409A
N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-2-20 nitrobencenosulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (21,5g, 0,05 mmoles) en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (44 mg, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1 ml), se filtró, y se lavó con de hexano:acetato de etilo (1:1). El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 25 diclorometano:metanol (399:1) para producir el compuesto del título (8 mg, 26%).
Ejemplo 409B
2-amino-N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]bencenosulfonamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 409A (8 mg, 0,013 mmoles), polvo de hierro (5,0 mg, 0,089 mmoles), y 30 NH4Cl (1 mg, 0,019 mmoles) en metanol:tetrahidrofurano:agua (2:2:1,10 mL) se calentó a 60°C durante 2 horas. La solución se filtró a través de Celite® y se lavó con THF. La solución se concentró y el residuo se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (7 mg, 92%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,54 (m, 2 H) 1,68 (m, 1 H) 4,46 (m, 2 H) 6,06 (s, 2 H) 6,59 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 6,78 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,23 (m, 1 H) 7,46 (m, 4 H) 35 7,63 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,53 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,87 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1 H) 10,79 (s, 1 H) 14,00 (s, 1 H). (ESI-) m/z 581 (M-H)-.
Ejemplo 410
3-[8-(clorometil)-1,1-dioxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona 40
Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0,022 g, 0,05 mmoles) y ácido cloroacético (0,06 g, 0,63 mmoles) en un tubo sellado se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 minutos, se enfrió a 25°C y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y después diclorometano:metanol 98:2 para producir el compuesto del título (0,010 g, 40% rendimiento). EM (APCI+) m/z 501 45 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,60 (m, 2 H) 1,71 (m, 1 H) 4,50 (m, 2 H) 5,00 (m, 2 H) 7,47 (m, 2 H) 7,95 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,41, 1,47 Hz, 1H).
Ejemplo 411
{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-h][1,2,4]benzotiadiazin-8-il}acetonitrilo 50
Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0,044 g, 0,1 mmoles) y ácido cianoacético (0,085 g, 1,0 mmoles) en un tubo sellado se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 minutos, se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primero con
diclorometano y después diclorometano/metanol 98:2 para producir el compuesto del título (0,007 g, 14% rendimiento). EM (ESI-) m/z 490 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,57 (m, 2 H) 1,71 (m, 1 H) 4,49 (m, 4 H) 7,50 (m, 2 H) 7,96 (m, 1 H) 8,57 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,60, 1,29 Hz, 1 H).
Ejemplo 412
{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-5 h][1,2,4]benzotiadiazin-8-il}acetato de metilo
Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0,088 g, 0,2 mmoles), éster metílico de ácido 3,3,3-trimetoxi-propionico (0,360 g, 2,0 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico catalítico en un tubo sellado se calentó en un reactor de microondas a 60°C durante 30 minutos, se enfrió a 25°C y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se 10 sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primero con diclorometano y después diclorometano/metanol 97:3 para producir el compuesto del título (0,051 g, 49% rendimiento). EM
(ESI-) m/z 523 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,58 (m, 2 H) 1,71 (m, 1 H) 3,68 (s, 3 H) 4,10 (s, 2 H) 4,49 (m, 2 H) 7,45 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 13,07 (s ancho, 1 H) 14,21 (s ancho, 1 H) 15,31 (s ancho, 1 H). 15
Ejemplo 413
3-(9,9-dioxido-6H[1,2,5]tiadiazolo[3,4-h][1,2,4]benzotiadiazin-7-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 377 (0,044 g, 0,1 mmoles) y sulfamida (0,048 g, 0,5 mmoles) en un tubo sellado se calentó en un reactor de microondas a 190°C durante 4 minutos, se enfrió a 25°C y se concentró. El producto 20 bruto se purificó mediante cromatografía en un gradiente de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético al 0,1% en agua/metanol (90/10) a trifluoroacético al 0,1% en agua/metanol (5/95) para producir el compuesto del título (0,005 g, rendimiento 11%). EM (ESI-) m/z 469 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,59 (m, 2 H) 1,71 (m, 1 H) 4,49 (m, 2 H) 7,48 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=9,56 Hz, 1 H) 8,39 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,88 (dd, J=4,78,1,84 Hz, 1 H) 14,38 (s, 1 H). 25
Ejemplo 414A
4-amino-3-(aminosulfonil)fenilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de 2,5-diaminosulfonamida [preparada de acuerdo con el procedimiento de J. Amer. Chem. Soc., 1943, 65, 738] (0,168 g, 0,896 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,196 g, 0,896 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se 30 purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo 3:2, para proporcionar el compuesto del título (0,202 g, 78% rendimiento).
Ejemplo 414B
3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-ilcarbamato de terc-butilo 35
Una mezcla del producto del Ejemplo 414A (78,1 mg, 0,272 mmoles) y el producto del Ejemplo 353B (91,0 mg, 0,272 mmoles) en dioxano anhidro (2,7 mL) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió después a 25°C y se concentró a presión reducida para producir un sólido oleoso. El sólido se trituró con metanol para producir el compuesto del título (72,5 mg, 51%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,14 (d, J=4,04 Hz, 2 H) 0,42 (m, 2 H) 1,00 (m, 1 H) 1,51 (s, 9 H) 2,85 (d ancho, J =4,78 Hz, 2 H) 6,45 (s ancho, 1 H) 7,44 (t, J =7,54 Hz, 1 H) 7,62 (d, J =8,82 Hz, 1 H) 40 7,69 (dd, J =8,82, 2,20 Hz, 1 H) 7,89 (m, J =7,91, 7,91 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,17 (m, 2 H) 9,93 (s, 1 H) 14,08 (s, 1 H) 15,15 (d, J =4,78 Hz, 1 H). EM (ESI-) m/z 524,0 (M-H)-. La sal de sodio del compuesto se preparó haciendo reaccionar el ejemplo 414B (3,9 mg, 0,0074 mmoles) con una solución de hidróxido de sodio 1 N (0,0074 mL, 0,0074 mmoles) en 0,5 mL de agua y 0,5 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 1,2 h. La mezcla de reacción se evaporó después en una corriente de nitrógeno para proporcionar la sal de sodio (4,1 mg, 100% 45 rendimiento). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,20 (m, J =5,52 Hz, 2 H) 0,46 (d, J =8,82 Hz, 2 H) 1,00 (m, 1 H) 1,50 (s, 9 H) 3,30 (m, 2 H) 5,96 (t, J =6,25 Hz, 1 H) 7,06 (t, J =7,17 Hz, 1 H) 7,20 (d, J =9,19 Hz, 1 H) 7,52 (m, 2 H) 7,67 (d, J =8,82 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,06 (d, J =7,35 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H) 16,22 (s, 1H). EM (ESI+) m/z 543,1 (M+H+H2O-Na)+, 526,1 (M-Na)+, (ESI-) m/z 524,1 (M-H)-.
Ejemplo 415 50
3-(7-amino-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 414B (10,1 mg, 0,0192 mmoles) en ácido trifluoroacético (0,5 mL) y diclorometano (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El disolvente se evaporó después en una
corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (10,4 mg, rendimiento cuantitativo.). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,13 (d, J =4,04 Hz, 2 H) 0,41 (d, J =6,99 Hz, 2 H) 1,01 (m, 1 H) 2,85 (d, J =6,99 Hz, 2 H) 6,98 (m, 2 H) 738 (d, J =8,46 Hz, 1 H) 7,44 (t, J =7,72 Hz, 1 H) 7,89 (m, 1 H) 8,10 (d, J =8,46 Hz, 1 H) 8,16 (d, J =6,99 Hz, 1 H) 13,87 (s, 1 H) 15,40 (s, 1 H). EM (ESI+) m/z 426,0 (M+H)+, 448,0 (M+Na)+, (ESI-) m/z 424,1 (M-H)-.
Ejemplo 416 5
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (0,020 g, 0,047 mmoles) en piridina (0,2 mL) se le añadió cloruro de 4-metilsulfonilbencenosulfonilo (0,014 g, 0,056 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con acetato de etilo (40 mL), se lavó con agua y 10 salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 99:1 para producir el compuesto del título (15 mg, 50%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,25 Hz, 6 H), 1,56 (m, 2 H), 1,68 (m, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 4,46 (m, 2 H), 7,48 (m, 3 H), 7,65 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=8,82 Hz, 2 H), 8,15 (d, J=8,46 Hz, 2 H), 8,54 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H), 8,86 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H), 11,11 (s, 1 H), 14,14 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 644 (M-H)-. 15
Ejemplo 417
3-[({3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}amino)sulfonil]tiofeno-2-carboxilato de metilo
Al producto del Ejemplo 205 (0,020 g, 0,047 mmoles) en piridina (0,2 mL) se le añadió cloruro de 2-(metoxilcarbonil)tiofeno-3-sulfonilo (0,014 g, 0,056 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de 20 microondas a 100°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con acetato de etilo (40mL), se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol 99:1 para producir el compuesto del título (15 mg, 50%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,56 (m, 2 H) 1,69 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 4,46 (m, 2 H) 7,50 (m, 4 H) 7,65 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=5,15 Hz, 1 H) 8,54 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1 H) 8,88 (dd, 25 J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 10,74 (s, 1 H) 14,06 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 630 (M-H)-.
Ejemplo 418
3-(8-amino-1,1-dioxido-4,7-dihidroimidazo[4,5-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 377 (24 mg, 0,055 mmoles) se suspendió en agua (0,1 mL) y se enfrió a 0°C en un 30 baño de hielo. A esta suspensión se le añadió una solución en acetonitrilo de bromuro de cianógeno (0,1 mL, 0,067 mmoles) y la mezcla se agitó durante 42 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (23,5 mg, 92%.) El compuesto se convirtió en la sal de sodio como se describe en el ejemplo 1D. EM (ESI-) m/z 466 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,49 (s, 2 H) 1,65 (s, 1 H) 4,29 (d, J=8,46 Hz, 2 H) 6,01 (s, 2 H) 6,49 (s, 1H) 6,78 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J=7,72, 4,41 Hz, 1 35 H) 7,30 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,38 (m, 1 H) 8,51 (d, J=1,47 Hz, 1 H) 11,03 (s, 1 H).
Ejemplo 419
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}propano-1-sulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (21,5 g, 0,05 mmoles) en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de 1-propanosulfonilo 40 (22,5 mL, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1 mL), se filtró, y se lavó con hexano:acetato de etilo 1:1. El producto bruto se sometió a cromatografía de fase inversa HPLC eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/metanol (90/10) a ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%/metanol (5/95) para producir el compuesto del título (3 mg, 11%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (m, 9 H) 1,57 (m, 2 H) 1,69 (m, 3 H) 3,17 (t, 45 J=7,74 Hz, 2 H) 4,49 (t, J=7,74 Hz, 2 H) 7,50 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H) 14,09 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 532 (M-H)-.
Ejemplo 420
2-cloro-N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-50 il}bencenosulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (21,5g, 0,05 mmoles) en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (27 mL, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1
mL), se filtró, y se lavó con hexano:acetato de etilo 1:1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 199:1 para producir el compuesto del título (14 mg, 46%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,54 (m, 2 H) 1,67 (m, 1 H) 4,44 (t, J=7,71 Hz, 2 H) 7,57 (m, 7 H) 8,11 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,86 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 11,24 (s, 1 H) 13,99 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 600 (M-H)-. 5
Ejemplo 421
1-cloro-N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}metanosulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (21,5g, 0,05 mmoles) en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de clorometilsulfonilo (18 mL, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La 10 reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1 mL), se filtró, y se lavó con de 1:1 hexano:acetato de etilo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en un gradiente de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético al 0,1% en agua/metanol (90/10) a ácido trifluoroacético al 0,1% en agua/metanol (5/95) para producir el compuesto del título (6 mg, 22%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,57 (m, 2 H) 1,69 (m, 1 H) 4,49 (t, J=7,74 Hz, 2 H) 5,18 (s, 2 H) 7,51 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=8,82, 2,57 Hz, 1 15 H) 7,67 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1 H) 10,91 (s, 1 H) 14,10 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 538 (M-H)-.
Ejemplo 422
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}butano-1-sulfonamida 20
Al producto del Ejemplo 205 (21,5g, 0,05 mmoles) en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de 1-butanosulfonilo (26 mL, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1 mL), se filtró, y se lavó con hexano:acetato de etilo 1:1. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 199:1 para producir el compuesto del título (8 mg, 29%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (t, 25 J=7,35 Hz, 3 H) 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,37 (m, 2 H) 1,56 (m, 2 H) 1,69 (m, 3 H) 3,19 (t, J=7,74 Hz, 2 H) 4,48 (t, J= 7,74 Hz, 2 H) 7,50 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=9,01, 2,39 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,55 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H) 14,07 (s, 1 H) 15,13 (s, 1 H). EM (ESI+) m/z 548 (M+H)+.
Ejemplo 423 30
2,6-dicloro-N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}bencenosulfonamida
Al producto del Ejemplo 205 (21,5 g, 0,05 mmoles) en piridina (1 mL) se le añadió cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo (49, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 120 minutos. La reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con agua (1 35 mL), se filtró, y se lavó con hexano:acetato de etilo 1:1. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 399:1 para producir el compuesto del título (5 mg, 16%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,54 (m, 2 H) 1,67 (m, 1 H) 4,46 (m, 2 H) 7,47 (m, 2 H) 7,58 (m, 2 H) 7,68 (m, 3 H) 8,54 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,88 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 11,43 (s, 1 H) 14,02 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 634 (M-H)-.
Ejemplo 424 40
2-cloro-6-({3-[4-hidroxi-1-(isobutilamino)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}oxi)isonicotinato de metilo
Una mezcla del producto del Ejemplo 321C (40,0 mg, 0,138 mmoles), carbonato de potasio (19,1 mg, 0,138 mmoles), óxido de cobre (II) (18,4 mg, 0,23 mmoles) y 2,6-dicloroisonicotinato de metilo (28,4 mg, 0,138 mmoles) en piridina (0,2 mL) se agitó mientras se calentaba a 125°C en un reactor de microondas durante 100 minutos. Después de 45 enfriar a 25°C, la mezcla se cargó directamente sobre gel de sílice gel y se hizo eluir con un gradiente por etapas de metanol en diclorometano al 0-5%. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron. El compuesto del título se aisló mediante recristalización del residuo utilizando acetato de etilo/hexano (4,3 mg, 68%). EM (ESI-) m/z 596 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 1,13 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 2,00 (m, 1 H) 2,84 (br m, 2 H) 3,99 (s, 3 H) 5,73 (s ancho, 1 H) 7,43 (m, 4 H) 7,62 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 7,80 (m, 2 H) 7,96 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=8,09 Hz, 1 50 H) 14,37 (s, 1 H) 15,04 (s, 1 H).
Ejemplo 425A
4-(benciloxi)-1-(3-metilbutil)piridin-2(1H)-ona
Una solución de 4-benciloxi-1H-piridin-2-ona (1,0 g, 4,97 mmoles) y 1-bromo-3-metilbutano (0,715 mL, 5,96
mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se trató con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,86 mL, 12,43 mmoles) a 65°C durante 5 días. La mezcla se enfrió a 25°C y se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1% en diclorometano para producir el compuesto del título (0,57 g, 42%). EM (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 0,96 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,61 (m, 3 H) 3,89 (m, 2 H) 4,99 (s, 2 H) 5,98 (dd, J=7,54,2,76 Hz, 1 H) 6,06 (d, J=1,84 5 Hz, 1H) 7,14 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,39 (m, 5 H).
Ejemplo 425B
4-hidroxi-1-(3-metilbutil)piridin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 425A (0,55 g, 2,03 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se trató con formiato de amonio (0,37 g, 5,87 mmoles) y una cantidad catalítica de hidróxido de paladio sobre carbono al 20% a 60°C 10 durante 3 horas. La solución se filtró a través de tierra de diatomeas y el producto filtrado se concentró para producir el compuesto del título (0,21 g, 57%). EM (DCI/NH3) m/z 182 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 0,95 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,60 (in, 3 H) 3,90 (m, 2 H) 6,09 (dd, J=7,35, 2,57 Hz, 1H) 6,15 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=7,35 Hz, 1 H).
Ejemplo 425C
3-[bis(metiltio)metilen]-1-(3-metilbutil)piridino-2,4(1H,3H)-diona 15
Una solución del producto del Ejemplo 425B (0,038 g, 0,21 mmoles) en 1,4-dioxano (3 mL) se trató con piridina (0,135 mL, 1,68 mmoles) y sulfato de tris(metiltio)metilmetilo (preparado utilizando los procedimientos de Synthesis, 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi) (0,11 g, 0,42 mmoles) a 40°C durante 1 hora. Otra porción de sulfato tris(metiltio)metilmetilo (0,11 g, 0,42 mmoles) se le añadió y la solución se calentó a 85°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y el disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente. 20 El residuo se sometió a cromatografía en un cartucho sep-pack Alltech de 1 gramo eluyendo con diclorometano al 100% seguido de acetato de etilo al 30% en diclorometano para producir el compuesto del título (19 mg, 33%). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ 0,96 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,58 (m, 3 H) 2,66 (s, 6 H) 3,78 (m, 2 H) 5,99 (d, J=7,35 Hz, 1H) 7,06 (d, J=7,72 Hz, 1 H).
Ejemplo 425D 25
2-amino-5-[(metilsulfonil)amino]bencenosulfonamida
Una mezcla de 2,5-diamino-bencenosulfonamida (0,288 g, 0,0015 moles, 1 eq.), diclorometano (5 mL), y piridina (5 mL) se agitó a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (119 µL, 0,0015 moles, 1 eq.) a lo largo de 3 minutos. La mezcla de reacción se templó a 25° y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente por etapas de 30 metanol al 0-4% en diclorometano para producir el compuesto del título (rendimiento 68%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,87 (s, 3 H) 3,39 (s, 1 H) 5,80 (s, 1H) 6,78 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J=8,64,2,39 Hz, 1 H) 7,29 (s, 2 H) 7,45 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 9,21 (m, 1 H). EM (ESI+) m/z=266 (M+H)+.
Ejemplo 425E
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-35 il}metanosulfonamida
Una solución del producto del Ejemplo 425C (0,019 g, 0,067 mmoles) y el producto del Ejemplo 425D (0,018 g, 0,067 mmoles) en 1,4-dioxano se calentó a 100°C durante 1 hora. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm X 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:ácido trifluoroacético acuoso 0,1% 40 para producir el compuesto del título (0,007 g, 23%). EM (ESI-) m/z 453 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,58 (m, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 3,99 (m, 2 H) 6,33 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 7,57 (m, 2 H) 7,67 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 10,25 (s, 1 H) 13,84 (s, 1 H) 14,28 (s, 1 H).
Ejemplo 426A
1-bencil-4-hidroxipiridin-2(1H)-ona 45
El compuesto del título se preparó mediante el método de Eschenhof, et. al., Tetrahedron, v 48, 30, págs. 6225-6230, 1992.
Ejemplo 426B
1-bencil-3-[bis(metiltio)metilen]piridino-2,4(1H,3H)-diona
Una solución del producto del Ejemplo 426A (0,124 g, 0,62 mmoles) en 1,4-dioxano (6 mL) se trató con piridina 50 (0,400 mL, 4,96 mmoles) y sulfato de tris(metiltio)metilmetilo (preparado utilizando los procedimientos de Synthesis, 22-
25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi) (0,32 g, 1,24 mmoles) a 40°C durante 15 minutos. Se añadió otra porción de sulfato de tris(metiltio)metilmetilo (0,32 g, 1,24 mmoles) y la solución se calentó a 90°C durante 1 hora. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó utilizando un cartucho sep-pack Alltech de 1 g eluyendo con diclorometano al 100% seguido de acetato de etilo al 30% en diclorometano para producir el compuesto del título (79 mg, 42%). RMN H1 (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ 2,68 (s, 6 5 H) 4,99 (s, 2 H) 6,11 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,33 (m, 5 H).
Ejemplo 426C
N-[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]metanosulfonamida
Una solución del producto del Ejemplo 426B (0,028 g, 0,092 mmoles) y el producto del Ejemplo 425D (0,025 g, 0,092 mmoles) en 1,4-dioxano se calentó a 100°C durante 40 minutos. El disolvente se eliminó en una corriente de 10 nitrógeno caliente y el residuo se trituró con agua y acetato de etilo. El precipitado en la capa orgánica se filtró y se secó para producir el compuesto del título (0,006 g, 12%). EM (ESI-) m/z 473 (M-H)-. RMN H1 (500 MHz, DMSO-D6) δ 3,06 (s, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 6,38 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 7,34 (m, 5 H) 7,55 (m, 3 H) 8,18 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 10,25 (s, 1 H) 13,87 (s, 1 H) 14,05 (s, 1 H).
Ejemplo 427 15
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]etanosulfonamida
A una solución del producto del Ejemplo 353E (16,1 mg, 0,036 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se le añadió trietilamina (0,011 mL, 0,079 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de etanosulfonilo (0,0036 mL, 0,038 mmoles). La mezcla se templó a 23°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a 20 presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua a acetonitrilo al 95%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para producir el compuesto del título (7,7 mg, 40%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó añadiendo hidróxido de sodio 1 N (0,029 mL, 0,0029 mmoles) a una solución del compuesto del título (7,7 mg, 0,014 mmoles) en agua (0,4 mL) y agitando durante treinta minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. RMN H1 (300 25 MHz, DMSO-d6) δ 0,21 (s ancho, 2 H) 0,46 (d, 2 H) 0,99 (m, 1 H) 1,19 (t, 3 H) 3,01 (c, 2 H) 4,23 (s, 2 H) 5,85 (t, J=6,62 Hz, 1H) 6,79 (s, 1H) 6,93 (t, J=7,54 Hz, 1H) 7,35 (t, J=6,99 Hz, 2 H) 7,59 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=6,62 Hz, 1 H).
Ejemplo 428
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]propano-1-sulfonamida 30
A una solución del producto del Ejemplo 353E (16,7 mg, 0,037 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se le añadió trietilamina (0,011 mL, 0,079 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de 1-propanosulfonilo (0,005 mL, 0,041 mmoles). La mezcla se templó a 23°C y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua a acetonitrilo al 95%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua 35 para producir el compuesto del título (9,9 mg, 48%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,15 (d, J=4,04 Hz, 2 H) 0,42 (d, J=7,35 Hz, 2 H) 0,99 (m, 4 H) 1,69 (m, 2 H) 2,84 (d, J=7,35 Hz, 2 H) 3,06 (m, 2 H) 4,27 (d, J=6,25 Hz, 2 H) 6,35 (s ancho, 1 H) 7,37 (s, 1H) 7,42 (t, J=7,54 Hz, 2 H) 7,75 (t, J=6,07 Hz, 1 H) 7,87 (t, J=7,17 Hz, 1H) 8,07 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,15 (dd, 1 H) 14,52 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 429 40
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]propano-2-sulfonamida
A una solución del producto del Ejemplo 353E (16,2 mg, 0,036 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se le añadió trietilamina (0,011 mL, 0,079 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de isopropilsulfonilo (0,0043 mL, 0,038 mmoles). La mezcla se templó a 23°C y se agitó durante 3 horas. Se añadió cloruro de isopropilsulfonilo 45 adicional (0,006 mL, 0,055 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. Se añadieron trietilamina (0,040 mL, 0,287 mmoles) y cloruro de isopropilsulfonilo (0,010 mL, 0,091 mmoles) adicionales y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua a acetonitrilo al 95%/ácido trifluoroacético 50 al 0,1% en agua para producir el compuesto del título (6,7 mg, 33%). La sal de sodio del compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1D. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,21 (s ancho, 2 H) 0,48 (d, 2 H) 0,98 (m, 1 H) 1,24 (d, J=6,99 Hz, 6 H) 3,19 (m, 1 H) 4,25 (s, 2 H) 5,85 (t, 1H) 6,76 (s, 1H) 6,92 (t, 1 H) 7,34 (m, 2 H) 7,57 (d, 1 H) 7,96 (d, 1 H).
Ejemplo 430
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]bencenosulfonamida
A una solución del producto del Ejemplo 353E (16,9 mg, 0,038 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se le añadió trietilamina ( 0,012 mL, 0,083 mmoles) y cloruro de bencenosulfonilo (0,006 mL, 0,042 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 0,75 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se 5 purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua a acetonitrilo al 95%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para producir el compuesto del título (10,7 mg, 48%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,14 (d, J=4,04 Hz, 2 H) 0,41 (d, J=7,72 Hz, 2 H) 1,01 (m, J=7,54, 7,54 Hz, 1H) 2,83 (d, J=6,99 Hz, 2 H) 4,07 (d, J=6,25 Hz, 2 H) 6,38 (s ancho, 1 H) 7,30 (s, 1H) 7,41 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,65 (m, 3 H) 7,86 (m, 3 H) 8,06 (d, J=8,82 Hz, 1H) 8,15 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 8,42 (t, J=6,25 Hz, 1 H) 14,43 (s ancho, 1 H). 10
Ejemplo 431
N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]-1-fenilmetanosulfonamida
A una solución del producto del Ejemplo 353E (16,5 mg, 0,037 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,4 mL) se le añadió trietilamina (0,011 mL, 0,079 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de α-toluenosulfonilo (0,008 15 g, 0,041 mmoles). La mezcla de reacción se templó a 23°C y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se calentó después a 50°C y se agitó durante 1,75 horas. Se añadieron trietilamina (0,010 mL, 0,074 mmoles) y cloruro de α-toluenosulfonilo (0,007 g, 0,037 mmoles) adicionales y la mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua a acetonitrilo al 95%/ácido 20 trifluoroacético al 0,1% en agua para producir el compuesto del título (7,7 mg, 35%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,15 (d, J=4,04 Hz, 2 H) 0,42 (d, J=7,72 Hz, 2 H) 1,00 (m, 1 H) 2,84 (d, J=7,35 Hz, 2 H) 4,23 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,44 (s, 2 H) 6,37 (s ancho, 1H) 7,32 (s, 1 H) 7,42 (m, 6 H) 7,86 (m, 2 H) 8,07 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,16 (dd, 1 H) 14,50 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 432A 25
1-(ciclobutilamino)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Una solución del producto del Ejemplo 350A (0,516 g, 2,9 mmoles) y ciclobutanona (1,05 g, 15,0 mmoles) en ácido acético (0,90 g, 15,0 mmoles) y metanol (20 mL) se trató en porciones con cianoborohidruro de sodio (0,94 g, 15,0 mmoles), se agitó durante 48 horas y se concentró. El residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso 0,5 M, se aciduló a pH 2 con ácido clorhídrico 1M y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera, se 30 secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La sustancia bruta se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 3:2 para producir el compuesto del título (0,400 g, 60%). EM (ESI+) m/z 231 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (m, 1 H) 1,63 (m, 1 H) 1,96 (m, 4 H) 3,64 (m, 1 H) 5,91 (s, 1 H) 6,26 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 7,20 (t, J=8,09 Hz, 1H) 7,61 (m, 1H) 7,84 (m, 2 H) 11,42 (s, 1 H).
Ejemplo 432B 35
3-[bis(metiltio)metilen]-1-(ciclobutilamino)quinolino-2,4(1H,3H)-diona
Una solución del producto del Ejemplo 432A (0,115 g, 0,5 mmoles) y sulfato de tris(metiltio)metilmetilo (preparado utilizando los procedimientos de Synthesis, 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi) (0,27 g, 1,0 mmoles) en piridina (0,316 g, 4,0 mmoles) y dioxano (5,0 mL) se calentó a 60°C durante 30 minutos. Se añadió sulfato de tris(metiltio)metilmetilo adicional (0,27 g, 1,0 mmoles) y se continuó calentando durante 40 30 minutos. La mezcla se enfrió a 25°C y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La sustancia bruta se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 95/5 diclorometano/acetato de etilo para producir el compuesto del título (0,146 g, 87% rendimiento). EM (ESI+) m/z 335 (M+H)+. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (m, 1 H) 1,66 (m, 1 H) 1,99 (m, 4 H) 2,61 (s, 6 H) 3,62 (m, 1 H) 6,18 (d, J=6,25 Hz, 1 H) 7,15 (t, J=7,54 . Hz, 1 H) 7,63 (m, 1 H) 7,72 (d, J=8,09 45 Hz, 1H) 7,98 (dd, J=7,91, 1,29 Hz, 1H).
Ejemplo 432C
N-{3-[1-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}metanosulfonamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 425D (0,195 g, 0,585 mmoles, 1,5 eq.) y el producto del Ejemplo 432B 50 (0,100 g, 0,390 mmoles, 1,5 eq.) en dioxano anhidro (10 mL) se calentó durante 1 hora a 120°C. Después de enfriar a 25°C, la mezcla de reacción se trató con metanol (20 mL) y éter dietílico (20 mL) y el producto precipitado se recogió mediante filtración a vacío para producir el compuesto del título (25 mg, 12% rendimiento). RMN H1 (300 MHz, DMSO-
d6) δ 1,69 (m, 2 H) 2,13 (m, 4 H) 3,10 (s, 3 H) 3,77 (m, 1 H) 6,57 (s, 1H) 7,44 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 7,65 (m, 3 H) 7,89 (t, J=7,35 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 10,31 (s, 1 H) 14,16 (s, 1 H) 15,03 (s, 1 H). EM (ESI+) m/z=504 (M+H)+.
Ejemplo 433
N-(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-5 il)metanosulfonamida
Una solución del producto del Ejemplo 353B (0,090 g, 0,269 mmoles, 1 eq.), y el producto del Ejemplo 425D (0,071g, 0,269 mmoles), 1 eq.), en dioxano anhidro (5 mL) se calentó durante 1 hora a 120°C. Después de enfriar la mezcla de reacción a 25°C, se añadieron metanol (20 mL) y éter dietílico (20 mL) y el producto precipitado se recogió mediante filtración a vacío para producir el compuesto del título (21 mg, rendimiento 15,5%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-10 d6) δ 0,16 (m, 2 H) 0,41 (m, 2 H) 1,07 (m, 1 H) 2,85 (m, 2 H) 3,10 (s, 3 H) 6,44 (m, 1 H) 7,44 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,62 (m, 2 H) 7,71 (m, 1 H) 7,90 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 10,30 (m, 1 H) 14,15 (m, 1 H). EM (ESI+) m/z=504 (M+H)+.
Ejemplo 434
4-hidroxi-3-[8-(hidroximetil)-1,1-dioxido-4,9-dihidroimidazo[4,5-h][1,2,4]benzotiadiazin-3-il]-1-(3-metilbutil)-1,8-15 naftiridin-2(1H)-ona
El producto del Ejemplo 377 (14 mg, 0,033 mmoles) se trató con HCl 4N (0,5 mL) y ácido glicólico (4 mg, 0,052 mmoles) y la mezcla resultante se calentó 24 horas a reflujo. La mezcla se concentró a presión reducida hasta un sólido pastoso de color blanco. El sólido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 95:5 para producir el compuesto del título (10 mg, 63%). El compuesto del título se convirtió en la 20 sal de sodio como se describe en el Ejemplo 1D. EM (ESI+) m/z: 483, RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,50 (s, 1H) 1,64 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 3,87 (s, 1 H) 4,08 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 4,30 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 4,54 (s, 1 H) 4,66 (d, ' J=6,62 Hz, 1 H) 4,73 (s, 1 H) 5,33 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J=7,35, 4,78 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,39 (dd, J=7,54, 2,02 Hz, 1 H) 8,53 (m, 1 H) 12,49 (s, 1 H).
Ejemplo 435A 25
({3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}amino)sulfonilcarbamato de 2-cloroetilo
Una solución de isocianato de clorosulfonilo (33 mg, 0,23 mmoles) en diclorometano (8 mL) se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota 2-cloroetanol (18,8 mg, 0,23 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 90 minutos seguido de la adición de una solución que contenía el producto del Ejemplo 205 (100 mg, 0,23 mmoles) y trietilamina (71 mg, 0,70 30 mmoles) en diclorometano (2 mL). La mezcla se agitó durante 24 hrs a 25°C después se repartió entre diclorometano (25 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1N (20 mL). La capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (96 mg, 67%). EM (ESI-) m/z 611 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,57 (m, 2 H) 1,69 (m, 1H) 3,78 (m, 2 H) 4,32 (m, 2 H) 4,49 (m, 2 H) 7,51 (m, 2 H) 7,63 (s, 1H) 7,77 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=7,72, 1,10 Hz, 1 H) 8,90 (dd, 35 J=4,41, 1,47 Hz, 1 H) 11,15 (s, 1 H) 12,26 (s, 1 H) 14,10 (s, 1 H).
Ejemplo 435B
N-{3-[4-hidroxi-1-(3-metilbutil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}-2-oxo-1,3-oxazolidino-3-sulfonamida
A una solución del producto del Ejemplo 435A (90 mg, 0,147 mmoles) en diclorometano (10 mL) se le añadió 40 trietilamina (1 mL). La mezcla se agitó a 25°C durante 6 horas. La reacción se trató con ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mL). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (70 mg, 82%). 1H ' NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,57 (m, 2 H) 1,69 (m, 1 H) 3,98 (m, 2 H) 4,36 (m, 2 H) 4,48 (m, 2 H) 7,49 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H) 7,60 (m, 1H) 7,62 (s, 1 H) 7,75 (d, J=8,82 Hz, 1H) 8,56 (m, 1H) 8,89 (m, 1H) 45 11,59 (s, 1H) 14,15 (s, 1 H).
Ejemplo 435C
N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N'-(2-feniletil)sulfamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 435B (28 mg, 0,05mmoles) y fenetilamina (6 mg, 0,05 mmoles) en 50 acetonitrilo (10 mL) y trietilamina (0,5 mL) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25C, se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con 10 mL de HCl 1 N, seguido de 10 mL de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El producto se aisló mediante cromatografía en capa fina preparativa sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en diclorometano para proporcionar 2 mg del
compuesto del título (10% rendimiento). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,57 (m, 2 H) 1,69 (m, 1H) 2,68 (m, 2 H) 3,09 (m, 2 H) 4,49 (m, 2 H) 7,20 (m, 5 H) 7,46 (m, 1 H) 7,51 (m, 1 H) 7,60 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,97 (m, 1H) 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,89 (m, 1H) 10,28 (s, 1 H) 14,13 (s, 1H) 15,23 (s, 1H).
Ejemplo 436
2,2-dioxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-5 7-il]diazatiano-1-carboxilato de bencilo
Una solución de isocianato de clorosulfonilo (24,5 µL, 0,281 mmoles) en diclorometano (2 mL) se trató gota a gota con alcohol bencílico (29 µL, 0,281 mmoles) a 25°C, se agitó a 25°C durante 30 min, se trató con una solución del producto del Ejemplo 205 (100 mg, 0,234 mmoles) y trietilamina (130 µL, 0,936 mmoles) en diclorometano (3 mL) y se agitó durante 2 hrs a 25°C. La mezcla de reacción se trató con diclorometano (10 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1N (10 10 mL). La capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (122 mg, 81%). EM (ESI-) m/z 639 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,59 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 7,65 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,7,1,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J= .8,1,8 Hz, 1H), 11,17 (s, 1H), 12,19 (s ancho, 1H), 14,11 (s ancho, 1H). 15
Ejemplo 437
N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida
Una solución del producto del Ejemplo 436 (40 mg, 0,0625 mmoles) en metanol (5 mL) se trató con paladio sobre carbono al 10% (20 mg), y se agitó a 25°C durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno. La solución resultante se filtró después y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 20 78%). EM (ESI-) m/z 505 (M-H)-. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,82 (s ancho, 1H), 9,99 (s ancho, 1H).
Ejemplo 438
3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-propildiazatiano-1-carboxilato de 2,2-dioxido de bencilo 25
Una solución de trifenilfosfina (1,5 eq) en diclorometano se trató gota a gota con azodicarboxilato de dietilo (1,5 eq) a 25°C. La solución se dejó agitando durante 10 min seguido de la adición gota a gota de una solución que contenía el producto del Ejemplo 436 (1 eq) y n-propanol (1,1 eq) en diclorometano. La solución resultante se agitó a 25°C durante 20 horas, seguido de la adición de diclorometano y ácido clorhídrico acuoso 1N. La capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró para proporcionar el compuesto del título. 30
Ejemplo 439
N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N'-propilsulfamida
Una solución del producto del Ejemplo 438 en metanol es se trató con paladio sobre carbono al 10% y se agitó a 25°C durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno. La solución resultante se filtró después y el producto filtrado se 35 concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 440
2,2-dioxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1-carboxilato de metilo
A una solución agitada de isocianato de clorosulfonilo (4,9 µL, 0,0562 mmoles) en diclorometano (2 mL) se le 40 añadió gota a gota metanol (2,3 µL, 0,0562 mmoles) a 25°C. Después de 30 minutos, se añadió una solución del producto del Ejemplo 205 (20 mg, 0,0468 mmoles) y trietilamina (26 µL, 0,187 mmoles) en diclorometano (2 mL) y se agitó durante 24 horas a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mL). La capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 39%) en forma de una sal de trietilamina. RMN H1 45 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,50 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,4, 1,8 Hz, 1H), 11,15 (s, 1H), 12,10 (s, 1H), 14,10 (s, 1H). EM (ESI-) m/z 563 (M-H)-.
Ejemplo 441
2,2-dioxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-metildiazatiano-1-carboxilato de bencilo
Una solución del producto del Ejemplo 436 (0,032 g, 0,05 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol 1:1 (2 ml) a
-10°C se trató gota a gota con trimetilsilildiazometano (2,0 M en hexanos, 50 µL, 0,1 mmoles), después se agitó a 25°C 5 durante 16 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 3% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 15% rendimiento). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,58 (m, 2 H) 1,69 (m, 1 H) 3,21 (s, 3 H) 4,49 (m, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 7,32 (m, 5 H) 7,46 (m, 1 H) 7,51 (dd, J=7,91, 4,60 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,78,1,47 Hz, 1H) 11,29 (s, 1 H) 14,09 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 653 (M-H)-. 10
Ejemplo 442
N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N'-metilsulfamida
Una solución del producto del Ejemplo 441 (14 mg, 0,0214 mmoles) en metanol (3 mL) se hizo reaccionar con paladio sobre carbono al 10% (10 mg) en una atmósfera de hidrógeno a 25°C agitando durante 2 horas. La solución se 15 filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 73%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 8,57 (m, 1H), 8,84 (m, 1H), 10,18 (s ancho, 1H). EM (ESI-) m/z 519 (M-H)-.
Ejemplo 443
2,2-dioxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2- 20
dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1-carboxilato de 2-
aminoetilo
A una solución de isocianato de clorosulfonilo (7,3 µL, 0,0843 mmoles) en diclorometano (2 mL) se le añadió N-(2-hidroxietil)carbamato de t-butilo (13,6 mg, 0,0843 mmoles) a 25°C. Después de 30 minutos, la solución se trató con una solución del producto del Ejemplo 205 (30 mg, 0,0703 mmoles) y trietilamina (39 µL, 0,281 mmoles) en 25 diclorometano (2 mL) y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1N (10, mL). La capa orgánica resultante se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/amonio acetato 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo 30 de 40 mL/min para proporcionar 8 mg de un sólido. Este sólido se trató con una solución de ácido trifluoroacético (1,6 mL) y diclorometano (0,4 mL) a 25°C durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 24%) en forma de una sal de ácido trifluoroacético RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 4,21 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,46 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (s ancho, 2H), 8,55 (dd, J= 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,86 (m, 1H). EM (ESI-) m/z 592 35 (M-H)-.
Ejemplo 444
N-ciclopentil-N'-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida
Al producto del Ejemplo 435B (0,029 g, 0,05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió 1-aminociclopentano 40 (0,0085 g, 0,0099 mL, 0,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se eliminó en una corriente de gas nitrógeno caliente, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, 7µm tamaño de partícula) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min produjo el compuesto del 45 título (11 mg, 38%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,51 (m, 11 H) 3,53 (m, "I H) 4,48 (m, 2 H) 7,49 (m, 2 H) 7,60 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 8,55 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H) 8,88 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 10,19 (s, 1 H) 14,06 (s, 1 H). (ESI-) m/z 573 (M-H).
Ejemplo 445
N-ciclobutil-N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-50 il]sulfamida
Al producto del Ejemplo 435B (0,029 g, 0,05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió 1-aminociclobutano
(0,0071 g, 0,0085 mL, 0,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se eliminó en una corriente de gas nitrógeno caliente, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para dar el compuesto del 5 título (8 mg, 28%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,64 (m, 7 H) 2,05 (m, 2 H) 3,68 (m, 1 H) 4,49 (m, 2 H) 7,50 (m, 2 H) 7,59 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H) 8,90 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 10,17 (s, 1 H) 14,02 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 559 (M-H)-.
A-825309.1
Ejemplo 446A 10
4-[({[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfonil)amino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo
Al producto del Ejemplo 435B (0,029 g, 0,05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió N-1-Boc-4-amino piperidina (0,020 g, 0,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se eliminó en una corriente de gas nitrógeno caliente, y el residuo se 15 purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40mL/min para dar el compuesto del título (12 mg, 35%).
Ejemplo 446B 20
N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-N-(4-piperidinil)sulfamida
El producto del Ejemplo 446A (0,012 g, 0,017 mmoles) se disolvió en la solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 N, 3 mL). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de su sal hidrocloruro (10 mg, 92%). RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,99 (d, 25 J=6,25 Hz, 6 H) 1,70 (m, 7 H) 2,95 (m, 2 H) 3,16 (m, 3 H) 4,49 (m, 2 H) 7,50 (m, 2 H) 7,63 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 8,52 (m, 1H) 8,56 (dd, J=7,91, 1,65 Hz, 1 H) 8,75 (m, 1 H) 8,90 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 10,34 (s, 1 H) 14,08 (s, 1H). EM (ESI-) m/z 588 (M-H)-.
A-825311.0
Ejemplo 447 DL2 30
N-(2-hidroxietil)-N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-12-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida
Al producto del Ejemplo 435 B (0,006 g, 0,0104 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió agua (0,1 ml) y etóxido de sodio en etanol (20% p/p, 1 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a 25°C. La reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno caliente, y el residuo se trató con ácido clorhídrico 1N (2 ml) agitando durante 10 min. El 35 sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título (4 mg, 70%). RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,58 (m, 2 H) 1,71 (m, 1H) 2,92 (m, 2 H) 3,39 (m, 2 H) 4,50 (m, 2 H) 7,51 (m, 2 H) 7,61 (d, J=2,21 Hz, 1H) 7,72 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,80 (t, J=5,88 Hz, 1H) 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,41, 1,47, 1 H) 10,21 (s, 1 H) 14,08 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 549 (M-H)-.
Ejemplo 448 40
3-[({[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfonil)amino]propanamida
Al producto del Ejemplo 435B (0,029 g, 0,05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadieron hidrocloruro de glicinamida (0,0125 g, 0,1 mmoles) y carbonato de potasio (0,4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se eliminó en una 45 corriente de gas nitrógeno caliente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para dar el compuesto del título (3 mg, 10%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,59 (m, 2 H) 1,70 (m, 1 H) 2,25 (t, J=7,54 Hz, 2 H) 3,07 (m, 2 H) 4,49 (m, 2 H) 6,80 (s, 1 H) 7,30 (s, 1H) 7,50 (m, 2 H) 50 7,61 (d, J=2,21 Hz, 1H) 7,70 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,82 (t, J=5,70 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,41 Hz, 1,47 Hz, 1 H) 10,23 (s, 1 H) 14,13 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 576 (M-H)-.
A-832731.0
Ejemplo 449
N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-azetidinosulfonamida
Al producto del Ejemplo 435B (0,029 g, 0,05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió hidrocloruro de azetidina (0,0095 g, 0,1 mmoles) y carbonato de potasio (0,4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor 5 de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para dar el compuesto del título (2 mg, 7%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,58 (m, 2 10 H) 1,71 (m, 1 H) 2,15 (m, 2 H) 3,83 (t, J=7,54 Hz, 4 H) 4,49 (m, 2 H) 7,53 (m, 2 H) 7,63 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=9,19 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1H) 10,50 (s, 1 H) 14,11 (s, 1H). EM (ESI-) m/z 545 (M-H)-.
A-832735.0
Ejemplo 450 DL2 15
3-hidroxi-N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1-1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-azetidinosulfonamida
Al producto del Ejemplo 435B (0,029 g, 0,05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió hidrocloruro de 3-hidroxiazetidina (0,011 g, 0,1 mmoles) y carbonato de potasio (0,4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se eliminó en una 20 corriente de nitrógeno caliente, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para dar el compuesto del título (3 mg, 13%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,58 (m, 2 H) 1,71 (m, 1 H) 3,66 (m, 2 H) 3,92 (m, 2 H) 4,38 (m, 1 H) 4,50 (m, 2 H) 7,55 (m, 3 H) 7,73 (d, J=8,82 Hz, 1 25 H) 8,57 (dd, J=8,09 Hz, 1,08 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1H) 10,55 (s, 1H) 14,08 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 561 (M-H)-.
Ejemplo 451A
1-({[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfonil)-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo 30
Al producto del Ejemplo 435B (0,029 g, 0,05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió N-Boc-3-amino pirrolidina (0,0186 g, 0,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo 35 de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para dar el compuesto del título (23 mg, 68%).
Ejemplo 451B
3-amino-N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-pirrolidinosulfonamida 40
El producto del Ejemplo 446A (0,012 g, 0,017 mmoles) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4N, 3 mL). La mezcla se agitó a 25°C durante aproximadamente 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de su sal hidrocloruro (16 mg, 88%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-4) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,54 (m, 2 H) 1,67 (m, 1 H) 1,91 (m, 1 H) 2,18 (m, 1 H) 3,26 (m, 2 H) 3,50 (m, 2 H) 3,79 (m, 1H) 4,43 (m, 2 H) 7,40 (dd, J=7,72, 4,78 Hz, 1H) 7,58 (m, 3 H) 8,22 (s, 3 H) 8,50 (dd, J=7,71 Hz, 1,47 Hz, 1 H) 45 8,80 (d, J=3,31 Hz, 1 H) 10,52 (s, 1 H) 14,55 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 574 (M-H)-.
Ejemplo 452A
cloruro 1-piperidinosulfonilo
Una solución de cloruro de sulfurilo (1N en diclorometano, 75 mL, 75 mmoles) a -20°C, se trató gota a gota con piperidina (12,6 g, 150 mmoles), se agitó a 0°C durante 2 horas, y se repartió entre diclorometano y agua (50 mL). La 50 capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1N, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se destiló a presión reducida (1 mm Hg) a 105°C para producir el compuesto del título (5 gramos).
Ejemplo 452B
N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-piperidinosulfonamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 205 (2 mg, 0,1 ml), el producto del Ejemplo 451A (17 mg, 0,1 mmoles) y trietilamina (0,1 mL) en diclorometano (2 mL) se agitó durante 18 horas a 25°C, se diluyó con diclorometano (25 mL) y 5 se lavó con HCl 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para proporcionar el compuesto del título (10 mg). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,43 (s, 6 H) 10 1,57 (m, 2 H) 1,69 (m, 1 H) 3,14 (s, 4 H) 4,49 (m, 2 H) 7,51 (m, 1H) 7,53 (s, 1 H) 7,60 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1H) 8,90 (dd, J=4,7 8, 1,84 Hz, 1 H) 10,47 (s, 1 H) 14,06 (s, 1 H) 15,05 (s, 1 H). EM
(ESI-) m/z 573 (M-H)-.
A-805330.0
Ejemplo 453 DLM 15
N-bencil-N'-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 435B (28 mg, 0,05 mmoles), bencilamina (6 mg, 0,05 mmoles) y trietilamina (0,5 mL) en acetonitrilo (2 mL) se agitó a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 25°C, se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y 20 se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para producir el compuesto del título (12 mg). RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,99 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,65 (m, 3 H) 4,08 (d, J=6,25 Hz, 2 H) 4,49 (m, 2 H) 7,22 (m, 5 25 H) 7,45 (m, 1 H) 7,51 (dd, J=8,09, 4,78 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,41 (t, J=6,25 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H) 14,08 (s, 1 H) 15,15 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 595 (M-H)-.
Ejemplo 454
3-[({[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-30 il]amino}sulfonil)amino]benzoato de
etilo
Una solución de éster etílico de ácido 3-amino-benzoico (0,165 g, 1,0 mmoles) en diclorometano (6 mL) a aproximadamente 0°C se añadió gota a gota a ácido clorosulfónico (0,128 g, 1,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 h y después se añadió pentacloruro de fósforo (0,229 g, 1,1 mmoles) y la mezcla de reacción se 35 calentó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a aproximadamente 25°C y el disolvente se evaporó a presión reducida. Una solución del residuo en diclorometano (10 mL) se trató con el producto del Ejemplo 205 (0,214 g, 0,5 mmoles), seguido de trietilamina (0,152 g, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas y después se vertió en 25 mL de ácido clorhídrico acuoso 1N. La mezcla de reacción se extrajo después con diclorometano (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se 40 filtraron, y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-2%/diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,166 g, 48% rendimiento). RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,98 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,30 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,56 (m, 2 H) 1,68 (m, 1 H) 4,29 (c, J=6,99 Hz, 2 H) 4,48 (m, 2 H) 7,44 (m, 4 H) 7,57 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,62 (dt, J=7,36, 1,47 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 8,55 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,88 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1 H) 10,80 (s, 1 H) 10,88 (s, 1 H) 14,11 (s, 1 H). EM (ESI+) 45 m/z 655,1 (M+H)+, 672,2 (M+NH4)+, 677,0 (M+Na)+, (ESI-) m/z 653,1 (M-H)-.
A-824028.0
Ejemplo 455
ácido 3-[({[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-
dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfonil)amino]benzoico 50
Una solución del producto del Ejemplo 454 (25,5 mg, 0,389 mmoles) en 1 mL de hidróxido de sodio acuoso 1N y 1 mL de metanol se agitó a 25°C durante 17 horas, y se concentró en una corriente de nitrógeno caliente. El residuo se trató con 2 mL de ácido clorhídrico acuoso 1N. El sólido resultante se aisló mediante filtración a vacío, se lavó con 10
mL de agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título (21,4 mg, 88% rendimiento). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,56 (m, 2 H) 1,68 (m, 1 H) 4,48 (m, 2 H) 7,32-7,53 (m, 4 H) 7,59 (m, 2 H) 7,69 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 8,55 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,88 (dd, J=4,78, 1,47 Hz, 1 H) 10,79 (s, 1H) 10,88 (s, 1 H) 13,01 (s ancho, 1 H) 14,12 (s ancho, 1 H). EM (ESI+) m/z 627,1 (M+H)+, 649,1 (M+Na)+, (ESI-) m/z 625,1 (M-H)-.
Ejemplo 456 5
3-[({3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfonil)amino]benzamida
Una solución del producto del Ejemplo 454 (7,6 mg, 0,012 mmoles) en 1 mL de hidróxido de amonio se agitó a 25°C durante 17 horas. El disolvente se evaporó en una corriente de nitrógeno caliente para proporcionar el compuesto del título (7,4 mg). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,47 (m, 2 H) 1,64 (m, 1 H) 4,30 (m, 2 H) 10 7,14 (m, 1 H) 7,28 (m, 6 H) 7,43 (s, 1 H) 7,49 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,36 (dd, J=7,54, 1,65 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 10,45 (s ancho, 1 H) 10,51 (s ancho, 1 H) 15,89 (s ancho, 1 H).
Ejemplo 457ª
4-(benciloxi)-1-isopentil-2(1H)-piridinona
Una solución de 4-benciloxi-1H-piridin-2-ona (1,0 g, 4,97 mmoles) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,86 15 mL, 12,43 mmoles) y 1-bromo-3-metilo butano (0,715 mL, 5,96 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (20 mL) se calentó a 65°C durante 5 días. La solución se enfrió a aproximadamente 25°C y se repartió entre cloruro de amonio acuoso al 10% y diclorometano, la capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,569 g, 42%). 20
Ejemplo 457B
4-hidroxi-1-isopentil-2(1H)-piridinona
El producto del Ejemplo 457A (0,452 g, 1,67 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se trató con formiato de amonio (0,30 g, 5,01 mmoles) y una cantidad catalítica de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono a 60°C durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y el producto filtrado se concentró a presión reducida para 25 proporcionar el compuesto del título (0,30 g, 100%).
Ejemplo 457C
3-[bis(metilsulfanil)metilen]-1-isopentil-2,4(1H,3H)-piridinodiona
El producto del Ejemplo 457B (2,24 g, 12,37 mmoles) en piridina (8,0 mL, 98,96 mmoles) y dioxano (50 mL) a 90°C se trató con sulfato de tris(metiltio)metilmetilo en exceso (preparado utilizando los procedimientos de Synthesis, 30 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi), se agitó a 90°C durante 1,5 horas y se enfrió a aproximadamente 25°C. La reacción solución se decantó de los sólidos resultantes y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en hexanos y se cargó en un lecho de gel de sílice (300 mL) y se hizo eluir con hexano seguido de diclorometano después acetato de etilo al 25% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (2,42 g, 75%). 35
Ejemplo 457D
3-(7-amino-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-4-hidroxi-1-isopentil-2(1H)-piridinona
El producto del Ejemplo 457C (2,08 g, 7,29 mmoles) se trató con el producto del Ejemplo 414A (2,00 g, 6,96 mmoles) en dioxano (20 mL) a 115°C durante 30 minutos, se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida. Una solución del residuo en 4M ácido clorhídrico en dioxano (20 mL) se agitó a 25°C durante 18 horas y se concentró a 40 presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano y se filtró para producir el compuesto del título. El producto filtrado que contenía el intermedio protegido se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 1% en diclorometano. El producto protegido se volvió a someter a las condiciones de desprotección anteriores para proporcionar el compuesto del título en forma de su sal hidrocloruro (2,02 g, 96%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (s, 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,58 (m, 3 H) 3,99 (m, 2 H) 6,31 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 6,96 (m, 2 H) 45 7,34 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 14,04 (s, 1 H) 14,19 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 375 (M-H)-.
Ejemplo 457E
2,2-dioxido de 3-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1-carboxilato de bencilo
Una solución de isocianato de clorosulfonilo (61,8 mg, 0,436 mmoles) y alcohol bencílico (47,0 mg, 0,436 50 mmoles) en diclorometano (7,5 ml) se agitó a 25°C durante 1 hora seguido de la adición de una solución del producto
del Ejemplo 457D (150 mg, 0,363 mmoles) y trietilamina (183,7 mg, 1,82 mmoles) en diclorometano (14 mL), se agitó a 25°C durante 20 horas, y se repartió entre diclorometano (25 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1N (25 mL). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 93%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (s, 3 H) 0,95 (s, 3 H) 1,58 (m, 3 H) 4,00 (m, 2 H) 5,11 (s, 2 H) 6,35 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 7,32 (m, 5 H) 7,46 (dd, J=9,01, 2,39 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 7,65 (d, 5 J=9,19 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=7,72 Hz, 1 H) 11,10 (s, 1 H) 12,14 (s, 1 H) 13,87 (s, 1 H) 14,25 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 588 (M-H)-.
Ejemplo 458N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il] sulfamida
Una solución del producto del Ejemplo 457E (40 mg, 0,068 mmoles) en metanol (5 mL) se agitó con paladio 10 sobre carbono al 10% (22 mg) en una atmósfera de hidrógeno a 25°C durante 4 horas. La reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 99%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (s, 3 H) 0,94 (s, 3 H) 1,58 (m, 3 H) 3,98 (m, 2 H) 6,32 (d, J=4,41 Hz, 1 H) 7,36 (s, 2 H) 7,47 (m, 1 H) 7,60 (m, 2 H) 8,06 (s, 1 H) 10,00 (s, 1 H) 13,97 (s, 1 H) 14,23 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 454 (M-H)-.
Ejemplo 459 A 15
2-[({[(3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il] amino}sulfonil)amino]etilcarbamato de terc-butilo
Al producto del Ejemplo 435B (0,029 g, 0,05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (0,016 g, 0,016 mL, 0,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se eliminó en una corriente de 20 nitrógeno caliente, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para dar el compuesto del título (6,3 mg, 20%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,34 (s, 9 H) 1,58 (m, 2 H) 1,68 (m, 1 H) 2,88 (m, 2 H) 2,97 (m, 2 H) 4,50 (m, 2 H) 6,75 (s, 1 H) 7,50 (m, 2 H) 7,60 (d, J=2,21 Hz, 25 1 H) 7,72 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,87 (t, J=5,70 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,41, 1,84 Hz, 1 H) 10,26 (s, 1 H) 14,09 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 648 (M-H)-.
Ejemplo 459B
N-(2-aminoetil)-N'-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]sulfamida 30
Una solución del producto del Ejemplo 459A (0,0053 g, 0,0082 mmoles) en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 N, 3 mL) y se agitó a 25°C y se agitó durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro (4 mg, 89%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,56 (m, 2 H) 1,68 (m, 1 H) 2,89 (m, 2 H) 3,10 (m, 2 H) 4,49 (m, 2 H) 7,51 (m, 2 H) 7,62 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 7,79 (s, 2 H) 8,03 (t, J=5,70 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=7,72, 1,84 Hz, 1 H) 8,89 (dd, 35 J=4,41, 1,84 Hz, 1 H) 10,37 (s, 1 H) 14,16 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 548 (M-H)-.
Ejemplo 460
1-({[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]amino}sulfonil)-3-piperidinocarboxilato de etilo
Al producto del Ejemplo 435B (0,029 g, 0,05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió nipecotato de etilo 40 (0,016 g, 0,016 mL, 0,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas, y se enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para dar el compuesto del título 45 (20,3 mg, 63%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,15 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,45 (m, 2 H) 1,56 (m, 2 H) 1,68 (m, 2 H) 1,82 (m, 1 H) 2,88 (m, 1 H) 3,04 (m, 1 H) 3,63 (m, 1 H) 4,02 (m, 2 H) 4,49 (m, 2 H) 7,51 (dd, J=9,01, 2,39 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=3,68 Hz, 1 H) 10,52 (s, 1 H) 14,13 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 645 (M-H)-.
Ejemplo 461A 50
(2S)-1-(clorosulfonil)-2-pirrolidinocarboxilato de metilo
Una solución de hidrocloruro de éster metílico de L-prolina (0,33 g, 0,002 moles) en tolueno (5 ml), diclorometano (2 ml) y trietilamina (0,6 ml, 0,004 moles) se añadió gota a gota a lo largo de un período de 3 minutos a una solución fría (-20°C) de cloruro de sulfurilo (0,32 ml, 0,0039 moles) en tolueno. La mezcla se agitó durante 45
minutos adicionales a -20°C. La reacción se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,40 g). RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 2,13 (m, 2 H) 2,32 (m, 2 H) 3,58 (m, 1 H) 3,75 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 4,40 (dd, J=8,82, 4,04 Hz, 1 H).
Ejemplo 461B
(2S)-1-({[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-5 il]amino}sulfonil)-2-pirrolidinocarboxilato de metilo
El producto del Ejemplo 205 (0,030 g, 0,0703 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se trató con el producto del Ejemplo 461A (0,018 g, 0,077 mmoles) y trietilamina (0,011 ml, 0,077 mmoles), se agitó a 60°C durante 20 horas y se enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) 10 utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para dar el compuesto del título (7 mg, 16%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,59 (m, 2 H) 1,67 (m, 2 H) 1,87 (m, 4 H) 2,09 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 3,60 (s, 3 H) 4,26 (dd, J=8,64, 3,86 Hz, 1 H) 4,50 (m, 2 H) 7,55 (m, 4 H) 7,73 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,78, 1,84 Hz, 1 H) 10,53 (s, 1 H) 14,07 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 617 (M-H)-. 15
Ejemplo 462
N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-pirrolidinosulfonamida
El producto del Ejemplo 435B (0,029 g, 0,05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se trató con pirrolidina (0,0076 g, 0,009 mL, 0,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se 20 enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para dar el compuesto del título (2,6 mg, 9%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,23 (s, 1 H) 1,55 (s, 1 H) 1,75 (m, 1 H) 2,51 (m, 4 H) 3,21 25 (t, J=6,62 Hz, 4 H) 4,48 (s, 2 H) 7,60 (s, 6 H) 8,53 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 10,35 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 559 (M-H)-.
Ejemplo 463
3-hidroxi-N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]-1-piperidinosulfonamida
El producto del Ejemplo 435B (0,029 g, 0,05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se trató con hidrocloruro de 3-30 hidroxipiperidina (0,0079 g, 0,1 mmoles) y trietilamina (0,00796 ml, 0,057 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 2 horas y se enfrió a aproximadamente 25°C. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm x 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/acetato de amonio 10 mM en agua a lo largo de 8 minutos (tiempo de proceso 10 minutos) a una velocidad de 35 flujo de 40 mL/min para dar el compuesto del título (4,8 mg, 18%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (d, J=6,62 Hz, 6 H) 1,18 (s, 1 H) 1,35 (s, 1 H) 1,59 (m, 2 H) 1,67 (d, J=34,56 Hz, 2 H) 2,71 (s, 4 H) 3,51 (s, 4 H) 4,50 (m, 2 H) 7,51 (m, 2 H) 7,58 (m, 1 H) 7,72 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J=8,09, 1,84 Hz, 1 H) 8,90 (dd, J=4,60, 1,65 Hz, 1 H) 10,46 (s, 1 H) 14,08 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 589 (M-H)-.
Ejemplo 464A 40
3-[1-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-ilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla del producto del Ejemplo 432B (1,25 g, 3,74 mmoles) y el producto del Ejemplo 414A (1,06 g, 3,7 mmoles) en dioxano anhidro (50 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 25°C, y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró en hexano/acetato de etilo caliente 3:1 (30 mL), se enfrió, y el sólido se recogió mediante 45 filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, 76% rendimiento).
Ejemplo 464B
3-(7-amino-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-3-il)-1-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona
Una suspensión del producto del Ejemplo 464A (1,5 g, 2,85 mmoles) en diclorometano (10 mL) a 0°C se trató gota a gota con 6 mL de ácido trifluoroacético, se agitó a 25°C durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El 50 residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 10% (3 x 50 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 91% rendimiento).
Ejemplo 464C
N-{3-[1-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}etanosulfonamida
Una solución del producto del Ejemplo 464B (0,0425 g, 0,1 mmoles) en piridina (300 µL) se trató gota a gota con cloruro de etanosulfonilo (0,026 mg, 0,2 mmoles), se agitó durante 1 hora a 25°C y se concentró a presión reducida. 5 El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm X 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 8 min (tiempo de proceso 10min) a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto para proporcionar el compuesto del título (0,020 g, 39% rendimiento). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,56 (m, 1 H) 1,70 (m, 1 H) 2,05 (m, 4 H) 3,19 (c, J=7,35 Hz, 2 H) 3,77 (m, 1 H) 6,56 (s, 1 H) 7,44 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J=8,82, 2,21 Hz, 1 H) 7,67 (m, 2 H) 7,89 10 (m, 1 H) 8,06 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=8,09 Hz, 1H) 10,33 (s, 1 H) 14,16 (s, 1 H) 15,03 (s ancho, 1 H). EM (ESI-) m/z 516 (M-H)-.
Ejemplo 465
3-{3-[1-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}diazatiano-1-carboxilato de 2,2-dioxido de bencilo 15
Una solución de isocianato de clorosulfonilo (0,051 g, 0,36 mmoles) en diclorometano (2 mL) se trató gota a gota con alcohol bencílico (0,039 g, 0,36 mmoles) a 0°C, se agitó a 25°C durante 30 minutos y se trató con una solución del producto del Ejemplo 464B (0,127 g, 0,03 mmoles) y trietilamina (0,12 g, 1,2 mmoles) en diclorometano (4 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25°C y se repartió entre diclorometano (10 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mL). La capa orgánica resultante se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión 20 reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 3% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,127 g, 66% rendimiento). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,57 (m, 1 H) 1,70 (m, 1 H) 2,04 (m, 4 H) 3,78 (m, 1 H) 5,12 (s, 2 H) 6,57 (s, 1 H) 7,30 (m, 5 H) 7,44 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,50 (m, 1 H) 7,66 (m, 2 H) 7,89 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=8,09 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 11,13 (s, 1 H) 12,16 (s, 1 H) 14,15 (s, 1 H) 15,06 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 637 (M-H)-. 25
Ejemplo 466A
2,2-dioxido de 3-{3-[1-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin -7-il}-1-metildiazatiano-1-carboxilato de bencilo
Una solución del producto del Ejemplo 465 (0,045 g, 0,07 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol 1:1 (2 ml) a
-10°C se trató gota a gota con trimetilsilildiazometano (2,0 M en hexanos, 70 µL, 0,14 mmoles), se agitó a 25°C durante 30 16 horas y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,045 g, 98% rendimiento).
Ejemplo 466B
N-{3-[1-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}-N'-metilsulfamida
Una solución del producto del Ejemplo 466A (0,045 g, 0,069 mmoles) en tetrahidrofurano (8 mL) y metanol (2 35 mL) se trató con paladio sobre carbono al 10% (20 mg) y se agitó durante 24 horas a 25°C en una atmósfera de hidrógeno. La solución resultante se filtró a través de Celite® (tierra de diatomeas) y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm X 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 8 min (tiempo de proceso 10 min) a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto para proporcionar el compuesto del título 40 (0,006 g, 17% rendimiento). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (m, 1 H) 1,69 (m, 1 H) 2,03 (m, 4 H) 3,78 (m, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 7,40 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,45 (m, 1 H) 7,52 (dd, J=8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,65 (m, 2 H) 7,88 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=6,99 Hz, 1 H) 10,24 (s, 1 H) 14,11 (s, 1 H) 15,11 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 517 (M-H)-.
Ejemplo 467
N-{3-[1-(ciclobutilamino)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-45 il}sulfamida
Una solución del producto del Ejemplo 465 (0,790 g, 1,2 mmoles) en tetrahidrofurano (80 mL) y metanol (20 mL) se trató con paladio sobre carbono al 10% (200 mg) y se agitó durante 24 horas a 25°C en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se filtró a través de Celite® (tierra de diatomeas) y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,500 g, rendimiento 83%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 (m, 50 1 H) 1,67 (m, 1 H) 2,03 (m, 4 H) 3,78 (m, 1 H) 6,56 (s, 1 H) 7,39 (s, 2 H) 7,44 (t, J=7,54 Hz, 1 H) 7,52 (m, 1 H) 7,64 (m, 2 H) 7,89 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=8,46 Hz, 1 H) 10,06 (s, 1 H) 14,09 (s, 1 H) 15,14 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 503 (M-H)-.
Ejemplo 468A
4-(benciloxi)-1-(ciclobutilmetil)-2(1H)-piridinona
Una solución de 4-benciloxi-1H-piridin-2-ona (0,60 g, 2,98 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (10 mL) a 0°C se trató con hidruro de sodio (0,086 g, 3,58 mmoles) durante 30 min, después se añadió bromometilciclobutano (0,40 mL, 3,58 mmoles) y la mezcla se agitó a 25°C durante 48 horas. La solución se repartió entre una solución acuosa de 5 cloruro de amonio al 10% y diclorometano, la capa orgánica se separó, se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,426 g, 53%).
Ejemplo 468B
1-(ciclobutilmetil)-4-hidroxi-2(1H)-piridinona 10
Una solución del producto del Ejemplo 468A (0,426 g, 1,58 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se trató con formiato de amonio (0,38 g, 6,03 mmoles) y una cantidad catalítica de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 25°C, se filtró a través de tierra de diatomeas y el producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,244 g, 86%).
Ejemplo 468C 15
3-[bis(metilsulfanil)metilen]-1-(ciclobutilmetil)-2,4(1H,3H)-piridinodiona
Una solución del producto del Ejemplo 468B (0,244 g, 1,36 mmoles) y piridina (0,88 mL, 10,89 mmoles) en dioxano (6 mL) se trató con sulfato de tris(metiltio)metilmetilo (preparado utilizando los procedimientos de Synthesis, 22-25, 1988; M. Barbero, S. Cadamuro, I. Degani, R. Fochi, A. Gatti, V. Regondi) en exceso, se agitó a 90°C durante 1,5 horas, y se enfrió a aproximadamente 25°C. La solución de reacción se decantó de los sólidos resultantes y el 20 disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno caliente. El residuo se disolvió en hexanos y se cargó sobre 2 g de Seppack Alltech y se hizo eluir con hexanos seguido de diclorometano seguido de acetato de etilo al 25% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,192 g, 50%).
Ejemplo 468D
N-{3-[1-(ciclobutilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-25 il}metanosulfonamida
Una solución del producto del Ejemplo 468C (0,050 g, 0,176 mmoles) en dioxano (5 mL) se trató con el producto del Ejemplo 425D (0,030 g, 0,113 mmoles), se agitó a 110°C durante 1 hora, y se enfrió a 25°C. El precipitado sólido se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,018 g, 35%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,88 (m, 6 H) 2,74 (dt, J=15,17, 7,68 Hz, 1 H) 3,08 (s, 3 H) 4,03 (d, J=7,35 Hz, 2 H) 6,32 (d, J=7,72 30 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J=8,82, 2,57 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,66 (m, 1 H) 8,06 (d, J=7,35 Hz, 1 H) 10,24 (s, 1 H) 13,83 (s, 1 H) 14,28 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 451 (M-H)-.
Ejemplo 469
N-{3-[5-bromo-1-(ciclobutilmetil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il}metanosulfonamida 35
Una solución del producto del Ejemplo 468D (0,030 g, 0,066 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) se trató con 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (0,015 g, 0,052 mmoles) a 25°C durante 18 horas. La reacción se concentró en una corriente de nitrógeno caliente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm X 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 8 min (tiempo de proceso 10 min) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para proporcionar el compuesto 40 del título (0,008 g, 23%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,83 (m, 4 H) 1,95 (m, 2 H) 2,75 (m, 1 H) 3,08 (s, 3 H) 4,03 (d, J=6,99 Hz, 2 H) 7,56 (dd, J=9,01, 2,39 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,55 (s, 1 H) 10,24 (s, 1 H) 14,35 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 530 (M-H)-.
Ejemplo 470A
N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-45 il]metanosulfonamida
Una solución del producto del Ejemplo 457C (0,195 g, 0,68 mmoles) en dioxano (10 mL) se hizo reaccionar con el producto del Ejemplo 425D (0,17 g, 0,64 mmoles) a 115°C durante 1 hora. Después de enfriar a aproximadamente 25°C, el precipitado sólido se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,258 g, 89%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,58 (m, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 3,99 (m, 2 H) 6,33 (d, J=6,62 50 Hz, 1 H) 7,57 (m, 2 H) 7,67 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=6,62 Hz, 1 H) 10,25 (s, 1 H) 13,84 (s, 1 H) 14,28 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 453 (M-H)-.
Ejemplo 470B
N-[3-(5-bromo-4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]metanosulfonamida
Una solución del producto del Ejemplo 470A (0,258 g, 0,57 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se trató con 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,24 g, 0,84 mmoles) a 25°C durante 18 horas. El disolvente se eliminó en una 5 corriente de nitrógeno caliente y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 43%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (d, J=6,25 Hz, 6 H) 1,61 (m, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 4,00 (m, 2 H) 7,56 (dd, J=8,82, 2,21 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=2,21 Hz, 1 H) 7,70 (m, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 10,26 (s, 1 H) 14,29 (s, 1 H). EM (ESI-) m/z 532 (M-H)-.
Ejemplo 470C 10
N-[3-(4-hidroxi-1-isopentil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidro-3-piridinil)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]metanosulfonamida
El producto del Ejemplo 470B (0,027 g, 0,051 mmoles) y tributil(vinil)estaño (0,015 mL, 0,051 mmoles) en tetrahidrofurano y una cantidad catalítica de diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) se hicieron reaccionar a 75°C durante 20 horas. La solución se enfrió a aproximadamente 25°C y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa 15 en una columna Waters Symmetry C8 (25mm X 100mm, tamaño de partícula 7 µm) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 8 min (tiempo de proceso 10 min) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para proporcionar el compuesto del título (0,005 g, 21%). RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (d, J=5,88 Hz, 6 H) 1,61 (m, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 4,05 (m, 2 H) 5,32 (d; J=11,03 Hz, 1 H) 5,87 (d, J=18,02 Hz, 1 H) 6,64 (m, 1 H) 7,64 (m, 3 H) 8,42 (s, 1 H) 10,26 (s, 1 H) 14,42 (s, 1 H) 14,67 (s, 1 H). (ESI-) m/z 479 (M-H)-. 20
Ejemplo 471
2,2-dioxido de N-(2-furilmetil)-3-[3-(4-hidroxi-1-
isopentil-2-oxo-1,2-dihidro[1,8]naftiridin-3-il)-1,1-dioxido-4H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]diazatiano-1-carboxamida
Una solución de isocianato de clorosulfonilo (4,9 µL, 0,0562 mmoles) en diclorometano (2 mL) se trató gota a gota con furfurilamina (5 µL, 0,0562 mmoles) a 25°C, se agitó a 25°C durante 30 min, se trató con una solución del 25 producto del Ejemplo 205 (20 mg, 0,0468 mmoles) y trietilamina (26 µL, 0,187 mmoles) en diclorometano (2 mL) y se agitó durante 24 horas a 25°C. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (10 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1N (10 mL). La capa orgánica resultante se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (15%). EM m/z 630 (M+H)+.
Los siguientes compuestos adicionales de la presente invención, pueden ser preparados por un experto en la 30 técnica utilizando metodología sintética conocida o utilizando la metodología sintética descrita en los Esquemas y los Ejemplos contenidos en la presente memoria. Los compuestos adicionales abarcados por las siguientes tablas se pueden describir tomando un núcleo de la Tabla 1, un sustituyente R1 de la Tabla 2 (donde X1 representa La Estructura Anular Núcleo), uno o dos sustituyentes Y3 de la Tabla 4, y cuando se necesite los sustituyentes Y1 y/o Y2 de la Tabla 3.
En las siguientes tablas, los núcleos 1-25, 27, 29-45, 47, 48, 51, 52, 55-69 y 79-97 de la Tabla 1 y los 35 sustituyentes Y3 1-72 y 114-116 de la Tabla 4 son comparativos.
Tabla 1: Ejemplos de Estructuras Anulares Núcleo
1
2 3 4
5
6 7 8
9
10 11 12
13
14 15 16
17
18 19 20
21
22 23 24
25
26 27 28
29
30 31 32
33
34 35 36
37
38 39 40
41
42 43 44
45
46 47 48
49
50 51 52
53
54 55 56
57
58 59 60
61
62 63 64
65
66 67 68
69
70 71 72
73
74 75 76
77
78 79 80
81
82 83 84
85
86 87 88
89
90 91 92
93
94 95 96
97
98 99 100
Tabla 2: Ejemplos de los Sustituyentes R1
X1-H
X1-CH3
1
2 3 4
X1-H
X1-CH3
5
6 7 8
9
10 11 12
13
14 15 16
17
18 19 20
21
22 23 24
25
26 27 28
X1-H
X1-CH3
29
30 31 32
33
34 35 36
37
38 39 40
41
42 43 44
45
46 47 48
49
50 51 52
53
54 55 56
57
58 59 60
61
62 63 64
65
66 67 68
69
70 71 72
73
74 75 76
77
78 79 80
81
82 83 84
85
86 87 88
89
90 91 92
93
94 95 96
97 .
98 99 100
101
102 103 104
105
106 107 108
109
110 111 112
113
114 115 116
117
118 119 120
121
122 123 124
125
126 127 128
129
130 131 132
133
134 135 136
137
138 139 140
141
142 143 144
145
146 147 148
149
150 151 152
153
154 155 156
157
158 159 160
161
162 163 164
165
166 167 168
Tabla 3: Sustituyentes de Y1 y Y2
H
CH3 -CH2CH3 -CH(CH3)2
-F
-Cl -Br NO2
-CN
-OCH3 -NHCH3 -N(CH3)2
-NH2
OH -C(O)NH2 -NC(O)NH2
H
CH3 -CH2CH3 -CH(CH3)2
Y2
H
CH3 -CH2CH3 -CH(CH3)2
-COCH3
-CO2CH3 CO2CH3 -NC(O)NH2
-NH2
_OH -C(O)NH2
Tabla 4: Ejemplos de Y3
X1-H
X1-CH3 X1-OH X1-NH2
5
6 7 8
9
10 11 12
X1-Cl
X1-F X1-NHCH3 X1-OCH3
13
14 15 16
17
18 19 20
21
22 23 24
25
26 27 28
29
30 31 32
33
34 35 36
37
38 39 40
41
42 43 44
45
46 47 48
49
50 51 52
53
54 55 56
57
58 59 60
61
62 63 64
65
66 67 68
69
70 71 72
72
73 74 75
76
77 78 79
80
81 82 83
84
85 86 87
88
89 90 91
92
93 94 95
96
97 98 100
101
102 103 104
105
106 107 108
109
110 111 112
113
114 115 116
Resultará evidente para un experto en la técnica que la presente invención no se limitada a los ejemplos ilustrativos precedentes, y que se puede expresar en otras formas específicas sin apartarse de sus atributos esenciales. Por lo tanto se desea que los ejemplos se consideren desde todos los puntos de vista ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos precedentes. 5

Claims (35)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto o una de sus formas salinas, estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables, donde:
    el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (Vb):
    5
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxi-carbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, hetero-cicloalquenilo, 10 heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RaRbNC(O)Oalquil-, RaRbNC(O)NRcalquil-, RfRgC=N-, y RkO-, donde R1 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRc, -(O)Rc, 15
    -S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y
    -C(O)NRcRe;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halo, hidroxi, RaRbN-, N3-, y ReS-, donde R4 está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; 20
    R5 se selecciona del grupo que consiste en RaSO2N(Rf)-, RaSO2N(Rf)alquil-, RaRbNSO2N(Rf)-, y RaRbSO2N(Rf)alquil-;
    R6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(O)Ra, - S(O)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(O)Ra, 25
    -C(O)ORa, y -C(O)NRaRb; donde cada R6 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, y -NC(O)Ra;
    Ra y Rb, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanil-alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, 30 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquil-alquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxi-alquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RcRdNalquil-, RcRdNC(O)alquil-, RcSO2-, RSO2alquil-, RcC(O)-, RcC(O)alquil-, RcOC(O)-, RcOC(O)alquil-, RcRdNalquilC(O)-, RcRdNC(O)-, RcRdNC(O)Oalquil-, y RcRdNC(O)N(Re)alquil-, donde Ra y Rb están sustituidos con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, 35 ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc),
    -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
    -N(Rc)(Rd), - C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
    alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis 40 miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilSO2NRcRd,
    -alquilC(O)NRcRd, -SRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
    -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
    Rc y Rd, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -SO2Rf, -C(O)NRfRh, -SO2NRfRh, -C(O)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, 5 cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; donde cada Rc y Rd está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, 10
    -(alquil)(ORf), - (alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf,
    -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf, -C(O)ORf,
    -C(O)NRfRh, - C(O)N(H)NRfRh, -N(Re)C(O)ORf,
    -N(Re)SO2NRfRh, -N(Re)C(O)NRfRh, -alquilN(Re)C(O)ORf,
    - alquilN(Re)SO2NRfRh, y -alquilN(Re)C(O)NRfRh; 15
    alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, 20
    -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf,
    -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), - C(O)Rf, -C(O)ORf, y
    -C(O)NRfRh;
    Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo;
    Rf, Rg, y Rh, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, 25 alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, hetero-cicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; donde cada Rf, Rg y Rh está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, 30
    - N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo),
    -S(O)(alquilo), -SO2alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, - alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
    -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo),
    -alquilS(O)(alquilo), -alquilSO2alquilo,
    - N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), 35
    -C(O)alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH2,
    -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
    alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo;
    alternativamente, Rf y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a siete 40 miembros seleccionado del grupo que consiste en heterociclo y heteroarilo; donde cada uno del heterociclo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
    -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), 45
    -S(alquilo), - S(O)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
    -alquilS(alquilo), - alquilS(O)(alquilo),
    -alquilSO2alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), - C(O)alquilo, -C(O)NH2,
    -C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
    Rk se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, 5 cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquil-, RaOalquil-, RaRbNC(O)-, RaRbNC(O)alquilo, RaS-, RaS(O)-, RaSO2-, ReSalquil-, Ra(O)Salquil-, RaSO2alquil-, RaOC(O)-,
    RaOC(O)alquil-, RaC(O)-, y RaC(O)alquil-, donde cada Rk está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, 10 nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc,
    -S(O)2Rc, - ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y
    -C(O)NRcRd; y
    m es 0, 1, 2, 3, o 4. 15
  2. 2. El compuesto, sal, estereoisómero, o tautómero de la reivindicación 1, donde R4 es hidroxi.
  3. 3. El compuesto, sal, estereoisómero, o tautómero de la reivindicación 2, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, 20 hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RfRgC=N-, y RkO-.
  4. 4. Un compuesto o una de sus formas salinas, estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables, donde:
    el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (VIa):
    25
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxi-carbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, hetero-cicloalquenilo, 30 heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RaRbNC(O)Oalquil-, RaRbNC(O)NRcalquil-, RfRgC=N-, y RkO-, donde R1 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRc, -S(O)Rc, 35
    -S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), - C(O)Rc, -C(O)ORc, y
    -C(O)NRcRe;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halo, hidroxi, RaRbN-, N3-, y ReS-, donde R4 está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH; 40
    R5 se selecciona del grupo que consiste en RaSO2N(Rf)-, RaSO2N(Rf)alquil-, RaRbNSO2N(Rf)-, y RaRbNSO2N(Rf)alquil-;
    R6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(O)Ra, - S(O)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(O)Ra, -5 C(O)ORa, y -C(O)NRaRb; donde cada R6 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, - SORa, -SO2Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, y -NC(O)Ra;
    Ra y Rb, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanil-alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, 10 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquil-alquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxi-alquilcarbonilo, nitroalquilo, ReRdN-, ReRdNalquil-, RcRdNC(O)alquil-, RcSO2-, RcSO2alquil-, RcC(O)-, RcC(O)alquil-, RcOC(O)-, RcOC(O)alquil-, RcRdNalquilC(O)-, RcRdNC(O)-, RcRdNC(O)Oalquil-, y RcRdNC(O)N(Re)alquil-, donde Ra y Rb están sustituidos con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, 15 ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc),
    -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
    -N(Rc)(Rd), - C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
    alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis 20 miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilSO2NRcRd, 25
    -alquilC(O)NRcRd, -SRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
    -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
    Rc y Rd, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -SO2Rf, -C(O)NRfRh, -SO2NRfRh, -C(O)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, 30 heterociclo, y heterocicloalquilo; donde cada Rc y Rd está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORf), - (alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf, 35
    -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf, -C(O)ORf,
    -C(O)NRfRh, - C(O)N(H)NRfRh, -N(Re)C(O)ORf,
    -N(Re)SO2NRfRh, -N(Re)C(O)NRfRh, -alquilN(Re)C(O)ORf,
    - alquilN(Re)SO2NRfRh, y -alquilN(Re)C(O)NRfRh;
    alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis 40 miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf, 45
    -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), - C(O)Rf, -C(O)ORf, y
    -C(O)NRfRh;
    Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo;
    Rf, Rg, y Rh, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, 50
    heterociclo-alquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; donde cada Rf, Rg, y Rh está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
    - N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), 5
    -S(O)(alquilo), -SO2alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, - alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
    -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo),
    -alquilS(O)(alquilo), -alquilSO2alquilo,
    - N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo),
    -C(O)alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH2, 10
    -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
    alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo;
    alternativamente, Rf y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en heterociclo y heteroarilo; donde cada uno del heterociclo y 15 heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
    -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo),
    -S(alquilo), - S(O)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), 20
    -alquilS(alquilo), - alquilS(O)(alquilo),
    -alquilSO2alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), - C(O)alquilo, -C(O)NH2,
    -C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
    Rk se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, 25 heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquil-, RaOalquil-, RaRbNC(O)-, RaRbNC(O)alquilo, RaS-, RaS(O)-, RaSO2-, RaSalquil-, Ra(O)Salquil-, RaSO2alquil-, RaOC(O)-,
    RaOC(O)alquil-, RaC(O)-, y RaC(O)alquil-, donde cada Rk está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, 30
    -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc,
    -S(O)2Rc, - ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y
    -C(O)NRcRd; y
    m es 0, 1, 2, 3, o 4;
    con la condición de que cuando R4 es alcoxi, ariloxi, hidroxi o ReS-, y R5 es ReSO2N(Rf)-, y R6 es alquilo, 35 alquenilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -SRa,
    -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -ORk,-N(Ra)(Rb), -C(O)Ra, -C(O)ORa y -C(O)NRaRb, después R1 no es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquenilo, o heterocicloalquilo.
  5. 5. El compuesto, sal, estereoisómero, o tautómero de la reivindicación 4, donde R4 es hidroxi. 40
  6. 6. El compuesto, sal, estereoisómero, o tautómero de la reivindicación 5, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RfRgC=N-, y RkO-. 45
  7. 7. Un compuesto o una de sus formas salinas, estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables, donde:
    el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (VIb):
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxi-carbonilalquilo, alquilo, 5 alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterociclo-alquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RaRbNC(O)Oalquil-, 10 RaRbNC(O)NRcalquil-, RfRgC=N-, y RkO-, donde R1 está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRe), -SRc, -S(O)Rc,
    -S(O)2Rc, -ORc, -N(Rc)(Re), - C(O)Rc, -C(O)ORc, y 15
    -C(O)NRcRe;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, arilalcoxi, ariloxi, halo, hidroxi, RaRbN-, N3-, y ReS-, donde R4 está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, -OH, -NH2, y -COOH;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en RaSO2N(Rf)-, RaSO2N(Rf)alquil-, RaRbNSO2N(Rf)-, y 20 RaRbNSO2N(Rf)alquil-;
    R6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(O)Ra, - S(O)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(O)Ra,
    -C(O)ORa, y -C(O)NRaRb; donde cada R6 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes 25 seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, - SORa, -SO2Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, y -NC(O)Ra;
    Ra y Rb, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfanil-alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquil-alquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, 30 heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxi-alquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RcRdNalquil-, RcRdNC(O)alquil-, RcSO2-, RcSO2alquil-, RcC(O)-, RcC(O)alquil-, RcOC(O)-, RcOC(O)alquil-, RcRdNalquilC(O)-, RcRdNC(O)-, RcRdNC(O)Oalquil-, y RcRdNC(O)N(Re)alquil-, donde Ra y Rb están sustituidos con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, 35 -(alquil)(ORc),
    -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
    -N(Rc)(Rd), - C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
    alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo 40 están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilSO2NRcRd,
    -alquilC(O)NRcRd, -SRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
    -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
    Rc y Rd, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -SO2Rf, -C(O)NRfRh, -SO2NRfRh, -C(O)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, 5 heterociclo, y heterociclo-alquilo; donde cada Rc y Rd está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORf), - (alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf, 10
    -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf, -C(O)ORf,
    -C(O)NRfRh, - C(O)N(H)NRfRh, -N(Re)C(O)ORf,
    -N(Re)SO2NRfRh, -N(Re)C(O)NRfRh, -alquilN(Re)C(O)ORf,
    - alquilN(Re)SO2NRfRh, y -alquilN(Re)C(O)NRfRh;
    alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis 15 miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf, 20
    -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), - C(O)Rf, -C(O)ORf, y
    -C(O)NRfRh;
    Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo;
    Rf, Rg, y Rh, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, 25 heterociclo-alquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; donde cada Rf, Rg y Rh está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
    - N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), 30
    -S(O)(alquilo), -SO2alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, - alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
    -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo),
    -alquilS(O)(alquilo), -alquilSO2alquilo,
    - N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo),
    -C(O)alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH2, 35
    -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
    alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo;
    alternativamente, Rf y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en heterociclo y heteroarilo; donde cada uno del heterociclo y 40 heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
    -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo),
    -S(alquilo), - S(O)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), 45
    -alquilS(alquilo), - alquilS(O)(alquilo),
    -alquilSO2alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), - C(O)alquilo, -C(O)NH2,
    -C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
    Rk se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, 5 heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquil-, RaOalquil-, RaRbNC(O)-, RaRbNC(O)alquilo, RaS-, RaS(O)-, RaSO2-, RaSalquil-, Ra(O)Salquil-, RaSO2alquil-, RaOC(O)-,
    RaOC(O)alquil-, RaC(O)-, y RaC(O)alquil-, donde cada Rk está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, 10
    -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc,
    -S(O)2Rc, - ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y
    -C(O)NRcRd; y
    m es 0, 1, 2, 3, o 4.
  8. 8. El compuesto, sal, estereoisómero, o tautómero de la reivindicación 7, donde R4 es hidroxi. 15
  9. 9. El compuesto, sal, estereoisómero, o tautómero de la reivindicación 8, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, RfRgC=N-, y RkO-. 20
  10. 10. El compuesto, sal, estereoisómero, o tautómero de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en of:
    N-{[3-(1-bencil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinol in-3-il)-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il]metil} metanosulfonamida;
    N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-25 il)metil]metanosulfonamida;
    N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]etanosulfonamida;
    N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]propano-1-sulfonamida; 30
    N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]propano-2-sulfonamida;
    N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)metil]bencenosulfonamida; y
    N-[(3-{1-[(ciclopropilmetil)amino]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il}-1,1-dioxido-4H-tieno[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-35 il)metil]-1-fenilmetanosulfonamida.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos, sales, estereoisómeros, o tautómeros enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde la composición comprende adicionalmente uno 40 o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un modulador de la respuesta inmunitaria del anfitrión y un segundo agente antiviral.
  13. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, donde cada uno de los uno o más moduladores de la respuesta inmunitaria del anfitrión se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un 45 coadyuvante.
  14. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, donde el segundo agente antiviral inhibe la replicación del HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral.
  15. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, donde el segundo agente antiviral inhibe la replicación del HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral.
  16. 16. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde la composición comprende adicionalmente un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV.
  17. 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde la composición comprende adicionalmente uno 5 o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
  18. 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde cada uno de los uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV) se selecciona del grupo que consiste en L-desoxitimidina, adefovir, lamivudina, y tenofovir.
  19. 19. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde la composición comprende adicionalmente uno 10 o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
  20. 20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde cada uno del uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por HIV se selecciona del grupo que consiste en ritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, 15 lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida (T-20), y T-1249.
  21. 21. El uso de una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 11-20 para preparar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene ARN mediante la administración a un paciente que necesite tal tratamiento o prevención. 20
  22. 22. El uso de uno o más compuestos, sales, estereoisómeros, o tautómeros de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para fabricar un medicamento para inhibir la replicación de un virus que contiene ARN poniendo en contacto el virus con una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o combinación.
  23. 23. El uso de uno o más compuestos, sales, estereoisómeros, o tautómeros de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para fabricar un medicamento para tratar o prevenir infección causada por un virus que contiene 25 ARN mediante la administración a un paciente que necesite tal tratamiento o prevención de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o combinación.
  24. 24. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 21-23, donde el virus que contiene ARN es el virus de la hepatitis C.
  25. 25. El uso de la reivindicación 24, donde la administración comprende adicionalmente la etapa de co-30 administración de uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un modulador de la respuesta inmunitaria del anfitrión y un segundo agente antiviral.
  26. 26. El uso de la reivindicación 25, donde cada modulador de la respuesta inmunitaria del anfitrión se selecciona independientemente del grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón beta, interferón gamma, una citoquina, y una vacuna que comprende opcionalmente un antígeno y un coadyuvante. 35
  27. 27. El uso de la reivindicación 25, donde el segundo agente antiviral inhibe la replicación de HCV inhibiendo las funciones celulares del anfitrión asociadas con la replicación viral.
  28. 28. El uso de la reivindicación 25, donde el segundo agente antiviral inhibe la replicación de HCV eligiendo como diana la proteínas del genoma viral.
  29. 29. El uso de la reivindicación 24, donde la administración comprende adicionalmente la etapa de co-40 administración de un agente o combinación de agentes que tratan o alivian los síntomas de una infección por HCV.
  30. 30. El uso de la reivindicación 24, donde la administración comprende adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV).
  31. 31. El uso de la reivindicación 30, donde cada uno del uno o más agentes que tratan pacientes de una 45 enfermedad ocasionada mediante infección por hepatitis B (HBV) se selecciona del grupo que consiste en L-desoxitimidina, adefovir, lamivudina, y tenofovir.
  32. 32. El uso de la reivindicación 24, donde la administración comprende adicionalmente la etapa de co-administración de uno o más agentes que tratan pacientes de una enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). 50
  33. 33. El uso de la reivindicación 32, donde cada uno del uno o más agentes que tratan pacientes de una
    enfermedad ocasionada mediante infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) se selecciona del grupo que consiste en ofritonavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114, fosamprenavir, zidovudina, lamivudina, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina, abacavir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, TMC-125, L-870812, S-1360, enfuvirtida (T-20), y T-1249.
  34. 34. Un compuesto o una de sus formas salinas, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, 5 donde:
    el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (IX):
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxi-carbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, 10 arilalquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquenilo, (cicloalquil)alquilo, formilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, heterociclo, heterociclo-alquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitroalquilo, RaRbN-, RaRbNalquil-, RaRbNC(O)alquil-, ReRbNC(O)Oalquil-, RaRbNC(O)NRcalquil-, RfRgC=N-, y RkO-, donde R1 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 15 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc),
    -(alquil)(NRcRe), -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, - ORc,
    -N(Rc)(Re), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRe; 20
    R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están anclados, forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo, donde el arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclo está sustituido opcionalmente con (R6)m;
    R6 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, 25 heterocicloalquilo, -(alquil)(ORk), -(alquil)(NRaRb), -SRa, -S(O)Ra, - S(O)2Ra, -ORk, -N(Ra)(Rb), -C(O)Ra,
    -C(O)ORa, y -C(O)NRaRb; donde cada R6 está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -ORa, -NRaRb, -SRa, - SORa, -SO2Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, y -NC(O)Ra;
    Ra y Rb, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, 30 alquilo, alquilsulfanil-alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquil-alquenilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo, nitroalquilo, RcRdN-, RcRdNalquil-, RcRdNC(O)alquil-, RcSO2-, RcSO2alquil-, RcC(O)-, RcC(O)alquil-, RcOC(O)-, RcOC(O)alquil-, RcRdNalquilC(O)-, RcRdNC(O)-, RcRdNC(O)Oalquil-, y RcRdNC(O)N(Re)alquil-, donde Ra y Rb están sustituidos 35 con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, -(alquil)(ORc),
    -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
    -N(Rc)(Rd), - C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd; 40
    alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, 45
    -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -alquilSO2NRcRd,
    -alquilC(O)NRcRd, -SRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc,
    -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRcRd;
    Rc y Rd, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -NRfRh, -ORf, -CO(Rf), -SRf, -SORf, -SO2Rf, -C(O)NRfRh, -SO2NRfRh, -C(O)ORf, alquenilo, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, 5 cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; donde cada Rc y Rd está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, 10
    -(alquil)(ORf), - (alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf,
    -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), -C(O)Rf, -C(O)ORf,
    -C(O)NRfRh, - C(O)N(H)NRfRh, -N(Re)C(O)ORf,
    -N(Re)SO2NRfRh, -N(Re)C(O)NRfRh, -alquilN(Re)C(O)ORf,
    - alquilN(Re)SO2NRfRh, y -alquilN(Re)C(O)NRfRh; 15
    alternativamente, Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a seis miembros seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo, donde el heteroarilo y el heterociclo están sustituidos independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo, 20
    -(alquil)(ORf), -(alquil)(NRfRh), -SRf, -S(O)Rf,
    -S(O)2Rf, -ORf, -N(Rf)(Rh), - C(O)Rf, -C(O)ORf, y
    -C(O)NRfRh;
    Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo;
    Rf, Rg, y Rh, en cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, 25 alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; donde cada Rf, Rg, y Rh está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2, 30
    - N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo),
    -S(O)(alquilo), -SO2alquilo, -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, - alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
    -alquilN(alquilo)2, -alquilS(alquilo),
    -alquilS(O)(alquilo), -alquilSO2alquilo,
    - N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), 35
    -C(O)alquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH2,
    -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
    alternativamente, Rf y Rg junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de tres a siete miembros seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclo;
    alternativamente, Rf y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de tres a siete 40 miembros seleccionado del grupo que consiste en heterociclo y heteroarilo; donde cada uno del heterociclo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, oxo, nitro, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OH, -O(alquilo), -NH2,
    -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), 45
    -S(alquilo), - S(O)(alquilo), -alquil-OH, -alquil-O-alquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo),
    -alquilS(alquilo), - alquilS(O)(alquilo),
    -alquilSO2alquilo, -alquilN(alquilo)2, -N(H)C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), - C(O)alquilo, -C(O)NH2,
    -C(O)NH2, -C(O)N(H)(alquilo), y -C(O)N(alquilo)2;
    Rk se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, 5 cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, nitroalquilo, RaRbNalquil-, RaOalquil-, RaRbNC(O)-, RaRbNC(O)alquilo, RaS-, RaS(O)-, RaSO2-, RaSalquil-, Ra(O)Salquil-, RaSO2alquil-, RaOC(O)-,
    RaOC(O)alquil-, RaC(O)-, y RaC(O)alquil-, donde cada Rk está sustituido con 0, 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, halo, ciano, 10 nitro, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialcoxialquilo,
    -(alquil)(ORc), -(alquil)(NRcRd), -SRc, -S(O)Rc,
    -S(O)2Rc, - ORc, -N(Rc)(Rd), -C(O)Rc, -C(O)ORc, y
    -C(O)NRcRd;
    m es 0, 1, 2, 3, o 4; y 15
    R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, y alquinilo.
  35. 35. El compuesto, sal, estereoisómero, o tautómero de la reivindicación 34, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    1-bencil-3-(bis(metiltio)metilen)-1H-quinolino-2,4(1H,3H)-diona;
    3-[bis(metiltio)metilen]-1-butil-1,8-naftiridino-2,4(1H,3H)-diona; 20
    3-[bis(metiltio)metilen]-1-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)quinolino-2,4(1H,3H)-diona;
    3-[bis(metiltio)metilen]-1-[(ciclopropilmetil)amino]quinolino-2,4(1H,3H)-diona; y
    3-[bis(metiltio)metilen]-1-(ciclobutilamino)quinolino-2,4(1H,3H)-diona.
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