CN101189230A - 抗病毒的杂环化合物 - Google Patents

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CN101189230A CNA2006800199150A CN200680019915A CN101189230A CN 101189230 A CN101189230 A CN 101189230A CN A2006800199150 A CNA2006800199150 A CN A2006800199150A CN 200680019915 A CN200680019915 A CN 200680019915A CN 101189230 A CN101189230 A CN 101189230A
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Abstract

式I化合物是丙型肝炎病毒NS5B聚合酶抑制剂，其中A、m和R1如本文所定义。还公开了抑制肝炎复制的组合物和方法、制备化合物的方法和该方法中作用的合成中间体。

Description

抗病毒的杂环化合物
本发明提供了非核苷类化合物及其某些衍生物，它们是RNA-依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂。这些化合物是RNA-依赖性RNA病毒复制的抑制剂，可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。
本发明涉及作为HCV复制子RNA复制的抑制剂的非核苷类衍生物。具体而言，本发明涉及杂环化合物作为亚基因组HCV RNA复制的抑制剂的用途以及含有这类化合物的药物组合物。
丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol. 2000 32：98-112)。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要适应症。
HCV已被归为黄病毒科的成员，它包括黄病毒属、瘟疫病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的hapaceiviruses(Rice，C.M.，“黄病毒科：病毒及其复制”(Flaviviridae：THe viruses and their replication)，Fields Virology，编者：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven出版社，费城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一种含有大约9.4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和短3’UTR组成。5’UTR是HCV基因组中最高度保守的部分，对多蛋白翻译的引发和控制而言是重要的。
对HCV的遗传分析已经鉴别出了六种主要的基因型，它们有超过30％的DNA序列是不同的。已经区分了30种以上的亚型。在美国，大约70％的被感染个体具有1a和1b型感染。1b型是亚洲最普遍的亚型(X.Forns和J.Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3：693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.1995 15：41-63)。不幸地是，1型感染对治疗的抗性强于2或3基因型(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，2000 13：223-235)。
病毒结构蛋白包括核壳核心蛋白(C)和两个包膜糖蛋白E1和E2。HCV还编码两种蛋白酶——由NS2-NS3区编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区中被编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特定区域裂解为成熟肽所需要的。非结构蛋白5 NS5B的羧基部分含有RNA-依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非结构蛋白5的氨基-末端部分)的功能仍然是未知的。据信大多数由HCV RNA基因组编码的非结构蛋白在RNA复制中有牵连。
目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。新的和现有的治疗HCV和抑制HCV NS5B聚合酶的治疗手段已经被进行了综述：R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999 19：5；Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，10月：1999 80-85；G.Lake-Bakaar，Current andFuture Therapy for Ch ronic Hepatitis C Virus Liver Disease，Curr.DrugTarg.Infect Dis.2003 3(3)：247-253；P.Hoffmann等人，Recent patents onexperimental therapy for hepatitis C virus infection(1999-2002)，Exp.Opin.Ther.Patents 2003 13(11)：1707-1723；M.P.Walker等人，PromisingCandidates for the treatment of chronic hepatitis C，Exp.Opin.investing.Drugs.2003 12(8)：1269-1280；S.-L.Tan等人，Hepatitis C Therapeutics：Current Status and Emerging Strategies，Nature Rev.Drug Discov.20021：867-881；J.Z.Wuh Z.Hong，Targeting NS5B RNA-Dependent RNAPolymerase for Anti-HCV Chemotherapy，Curr.Drug Targ.-Infect.Dis.20033(3)：207-219。
利巴韦林(1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole_)是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗若干种DNA和RNA病毒、包括黄病毒科的活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。虽然在单一疗法中利巴韦林减少40％或患者的血清氨基转移酶水平至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还表现出显著的毒性，已知会诱发贫血。viramidine是一种在肝细胞中转化为利巴韦林的前药。
干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。识别了两种不同类型的干扰素：1型包括若干种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素γ。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制，当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的效应是暂时的。疗法的中止导致70％的复发率，只有10-15％表现出持续的病毒学响应和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis，Luke-Bakaar，出处同上)。
早期IFN疗法的一种限制是蛋白质从血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN进行化学衍生化已经使得蛋白质的药物动力学性质显著改善。PEGASYS_是干扰素a-2a和40kD支链单甲氧基PEG的缀合物，PEG-INTRON_是干扰素a-2b和12kD单甲氧基PEG的缀合物(B.A.Luxon等人，Clin.Therap.2002 24(9)：13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release，2001 72：217-224)。
目前利巴韦林与干扰素-α的HCV组合疗法是最佳的疗法。组合利巴韦林和PEG-IFN(见下)在54-56％的患者中导致持续的病毒响应。就2和3型HCV而言，SVR达到80％(Walker，同上)。不幸的是，组合疗法也产生造成临床挑战的副作用。抑郁、流行性感冒样症状和皮肤反应与皮下IFN-α有关，溶血性贫血与利巴韦林的持续治疗有关。
现在已经鉴别了一些作为抗-HCV治疗剂药物研发的潜在分子靶，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起医药化学家的浓厚兴趣。
核苷抑制剂可以作为链终止剂或者作为干扰与聚合物结合的核苷酸的竞争性抑制剂起作用。为了作为链终止剂发挥功能，核苷类似物必须被细胞吸收并在体内转化为三磷酸盐，以竞争聚合酶的核苷酸结合位点。这种向三磷酸盐的转化通常受细胞激酶的介导，这赋予任意核苷以附加的限制。另外，这还限制了对基于细胞的测定法直接评价作为HCV复制抑制剂的核苷。
HIV逆转录酶的非核苷变构抑制剂单独以及与核苷抑制剂和与蛋白酶抑制剂组合均已被证实是有效的治疗剂。已经描述了若干类非核苷HCVNS5B抑制剂，目前处于各种开发阶段，包括：苯并咪唑类(H.Hashimoto等人，WO01/47833，H.Hashimoto等人，WO03/0002s54，P.L.Beaulieu等人，WO03/020240A2；P.L.Beaulieu等人，US6,448,281B1；P.L.Beaulieu等人，WO03/007945A1)；吲哚类(P.L.Beaulieu等人，WO03/0010141A2)；苯并噻二嗪类，例如1(D.Dhanak等人，WO01/85172A1；D.Dhanak等人，WO03/037262A2；K.J.Duffy等人，WO03/099801A1，D.Chai等人，WO2004/0526313，J.K.Pratt等人，WO2004/041818A1；J.K.Pratt等人，WO2004/087577A1)；
噻吩类(C.K.Chan等人，WO02/100851A2)；苯并噻吩类(D.C.Young和T.R.Bailey WO00/18231)；α-酮基丙酮酸酯/盐类(S.Attamura等人，US6,492,423B1，A.Attamura等人，WO00/06529)；嘧啶类(C.Gardelli等人，WO02/06246A1)；嘧啶二酮类(T.R.Bailey和D.C.Young WO00/13708)；三嗪类(K.-H.Chung等人，WO02/079187A1)；绕丹宁(rhodanine)衍生物(T.R.Bailey和D.C.Young WO00/10573，J.C.Jean等人，WO01/77091A2)；2，4-二氧代吡喃类(R.A.Love等人，EP256628A2)；苯丙氨酸衍生物(M.Wang等人，J.Biol.Chem.2003 278：2489-2495)。
本发明的目标是(i)式I化合物
Figure S2006800199150D00051
其中：
A选自A-1、A-2、A-3、A-4和A-5；
X1是-O-、-NR6-或价键；
R1在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任选被取代的苯基、任选被取代的选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6杂烷氧基、羟基、卤素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任选被取代的苯基或杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相邻的碳上，它们一起可以是-CH＝CHCH＝CH-；
R2在每次出现时独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6链烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基，C1-6杂烷基，和苯基-C1-3烷基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；
R3在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基和硝基；
R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6杂烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任选独立地被一至三个R3基团取代；
R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6杂烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任选独立地被一至三个C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；
R6是氢或C1-3烷基；
R6a和R6b独立地是R6；
R8是C1-6酰基或R6；
R9是羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，当o1是0时，R9不是羟基；
R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6杂烷氧基；
R11是C1-6烷基或苯基；
Ra和Rb：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6杂烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一个是氢、C1-6烷基或C1-6酰基，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者与它们所连接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺酰基吡咯烷或3-乙酰氨基-吡咯烷；
Rc和Rd：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6磺酰基或C1-6杂烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羟基-吡咯烷-1-基；
X2是O或NR6；
X3是O或NR8；
m是整数0至3；
n是整数0至2；
o1和o2是整数0至6；
q是整数3至6；
r1和r2是整数1至6；
s是0或1；
u是整数2至6；
w是整数2至4；
及其可药用盐。
(ii)根据(i)的化合物，其中
X1是-CH2-或-NR6-；
R1在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任选被取代的苯基、任选被取代的选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6杂烷氧基、羟基、卤素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任选被取代的苯基或杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相邻的碳上，它们一起可以是-CH＝CHCH＝CH-；
R2在每次出现时独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6链烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基，C1-6杂烷基，和苯基-C1-3烷基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；
R3是C1-6烷基或卤素；
R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6杂烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任选独立地被一至三个R3基团取代；
R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6杂烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任选独立地被一至三个C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；
R6是氢或C1-3烷基；
R6a和R6b独立地是R6；
R8是C1-6酰基或R6；
R9是羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，当o1是0时，R9不是羟基；
R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6杂烷氧基；
R11是C1-6烷基或苯基；
Ra和Rb：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6杂烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一个是氢、C1-6烷基或C1-6酰基，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者与它们所连接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺酰基吡咯烷或3-乙酰氨基-吡咯烷；
Rc和Rd：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6磺酰基或C1-6杂烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羟基-吡咯烷-1-基；
X2是O或NR6；
X3是O或NR8；
m是整数0至3；
n是整数0至2；
o1和o2是整数0至6；
q是整数3至6；
r1和r2是整数1至6；
s是0或1；
u是整数2至6；
w是整数2至4；
及其可药用盐。
(iii)根据(i)的化合物，具有下式结构
Figure S2006800199150D00091
其中
X1是-CH2-或-NR6-；
R1在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHSO2C1-6烷基、任选被取代的C3-7杂环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6杂烷氧基、羟基、卤素、NHSO2C1-6烷基，其中任选被取代的C3-7杂环烷基、苯基或杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、氧代基、NHCOC1-6烷基或NHSO2C1-6烷基；
R2在每次出现时独立地选自氢，C1-6烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基，C1-6杂烷基，和苯基-C1-3烷基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和卤素；
R3在每次出现时独立地选自C1-6烷基和卤素；
R6是氢或C1-3烷基；
m是整数0至3；且
n是整数0至2。
(iv)根据(i)至(iii)任一项的化合物，其中
X1是-CH2-、-NH-或-NCH3-；
R1是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，NHSO2CH3，C3-7杂环烷基，苯基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自甲基、氟、羟基、NHCOCH3和NHSO2CH3，或者是选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基，任选被甲氧基和氧代基取代；
R2是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基，和苯基-C1-3烷基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和卤素；
R3是C1-6烷基和卤素；
m是整数0或1；且
n是整数0或1。
(v)根据(i)至(iv)任一项的化合物，其中：
R1是H、Cl、CH3、CH3O-、-NHSO2CH3、
Figure S2006800199150D00101
Figure S2006800199150D00102
或
R2是CH2CH(CH3)2、4-F-C6H4-或-CH2(△)，且
R3是氟或CH3。
(vi)根据(i)至(v)任一项的化合物，其中R1取代基连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位。
(vii)根据(i)的化合物，具有下式结构
Figure S2006800199150D00111
X1是-CH2-；
R1在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任选被取代的苯基、任选被取代的选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6杂烷氧基、羟基、卤素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任选被取代的苯基或杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相邻的碳上，它们一起可以是-CH＝CHCH＝CH-；
R2在每次出现时独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6链烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基，C1-6杂烷基，和苯基-C1-3烷基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；
R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6杂烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任选独立地被一至三个R3基团取代；
R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6杂烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任选独立地被一至三个C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；
R6是氢或C1-3烷基；
R6a和R6b独立地是R6；
R8是C1-6酰基或R6；
R9是羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，当o1是0时，R9不是羟基；
R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6杂烷氧基；
R11是C1-6烷基或苯基；
Ra和Rb：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6杂烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一个是氢、C1-6烷基或C1-6酰基，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者与它们所连接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺酰基吡咯烷或3-乙酰氨基-吡咯烷；
Rc和Rd：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6磺酰基或C1-6杂烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羟基-吡咯烷-1-基；
X2是O或NR6；
X3是O或NR8；
m是整数0至3；
n是整数0至2；
o1和o2是整数0至6；
q是整数3至6；
r1和r2是整数1至6；
s是0或1；
u是整数2至6；且
w是整数2至4。
(viii)根据(vii)的化合物，其中
X1是-CH2；
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氨基、-CH2CH2SO2C1-6烷基、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH2CONH2、-CH2NHCH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NCOCH3CH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NCH3SO2CH3、-CH2NHSO2NH2、-CH2NHSO2CH2CH3、-CH2NCH3SO2N(CH3)2、-CH2NHSO2CH2CH2NH2、-CH2NHSO2CH3CH2CH2OCH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH2CH3、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00131
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00132
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00133
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00134
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00135
)、CH2NHSO2()、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00137
)、-CH2NCH3SO2(
Figure S2006800199150D00138
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00139
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D001310
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D001311
)、-CH2NHSO2()、-CH2NHSO2C6H5、
Figure S2006800199150D001313
-CH2SO2NH2、-NHCOCH3、-NHCH2CON(CH3)2、-NHCH2CONH2、-NHCH2COOCH2CH3、-OCH2CONH2、-OCH2CON(CH3)2、-OCH2CONHCH3、-OCH2SO2NH2、-OCH2SO2CH3、-OCH2SO2(CH3)2、-OSO2N(CH3)2，
选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基，任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自甲氧基、氧代基、NHCOC1-6烷基，且
如果m是2且R1取代基位于相邻的碳上，它们一起可以是-CH＝CHCH＝CH-，
R2是C3-7环烷基、-CH2C3-7环烷基，
苯基，任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、氰基、C1-6卤代烷基，
选自噻吩基和吡啶基的杂芳基，任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和氧代基；
R4是C1-6烷基、C3-7环烷基、-CH2C3-7环烷基、苯基、卤代-苯基、-CH2-苯基；且
m是0至2。
(ix)根据(viii)的化合物，其中
X1是-CH2；
R1是CH3、-OCH3、Cl、F、羟基、氨基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH2CONH2、-CH2NHCH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NCOCH3CH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NCH3SO2CH3、-CH2NHSO2NH2、-CH2NHSO2CH2CH3、-CH2NCH3SO2N(CH3)2、-CH2NHSO2CH2CH2NH2、-CH2NHSO2CH3CH2CH2OCH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH2CH3、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00141
)、-CH2NHSO2()、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00143
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00144
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00145
)、CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00146
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00147
)、-CH2NCH3SO2()、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D00149
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D001410
)、-CH2NHSO2()、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150D001412
)、-CH2NHSO2C6H5、
Figure S2006800199150D001413
-CH2SO2NH2、-NHCOCH3、-NHCH2CON(CH3)2、-NHCH2CONH2、-NHCH2COOCH2CH3、-OCH2CONH2、-OCH2CON(CH3)2、-OCH2CONHCH3、-OCH2SO2NH2、-OCH2SO2CH3、-OCH2SO2(CH3)2、-OSO2N(CH3)2、
Figure S2006800199150D001415
且
如果m是2且R1取代基位于相邻的碳上，它们一起可以是-CH＝CHCH＝CH-，
R2是
Figure S2006800199150D00151
苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、4-氰基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-乙基-4-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、3-环丙基-4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、噻吩基、
Figure S2006800199150D00152
R4是-CH(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、环己基、苯基、4-氟苯基、-CH2-苯基，
m是0至2。
(xi)根据(x)的化合物，其中R1取代基连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位。
(xii)(i)的化合物，具有下式结构
Figure S2006800199150D00153
其中
X1是-CH2-；
R1是氢、C1-6烷基；
R2是C1-6烷基、-CH2-C3-7-环烷基；
R3是卤素；
m是0或1；且
n是0或1。
(xiii)(xii)的化合物，其中R1是氢；R2是
Figure S2006800199150D00154
；R3是氟；m是0；且n是1。
14.(i)的化合物，具有下式结构
Figure S2006800199150D00161
其中
R1是氢、C1-6烷基；
R2是C1-6烷基、卤代苯基；
R4是C1-6烷基；且
m是0或1。
(xv)根据(xiv)的化合物，其中R1是氢；R2是4-氟苯基；R4是-C(CH3)3；m是0。
(xvi)用作药物的根据(i)至(xv)任一项的化合物。
(xvii)根据(i)至(xv)任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病。
(xix)药物组合物，包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的根据(i)至(xv)任一项的化合物。
本文所用的措辞“一个(一种)”实体表示一个(一种)或多个(多种)该实体；例如，一种化合物表示一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，术语“一个(一种)”、“一个(一种)或多个(多种)”和“至少一个(一种)”在本文中可以互换使用。
措辞“如上所定义”表示在发明概述中提供的每种基团的第一种定义。
在本发明的一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的一项实施方案中，提供了如下定义的式I化合物：其中A选自A-1、A-2、A-3、A-4和A-5；X1是-O-、-NR6-或价键；R1在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的芳基-C1-3烷氧基、C1-6杂烷氧基、羟基、卤素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、硝基和氰基，其中任选被取代的芳基或杂芳基被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相邻的碳上，它们一起可以是-CH＝CHCH＝CH-；R2在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、任选被取代的芳基-C1-3烷基、吡啶-2-酮-5-基甲基、噻吩-2-基甲基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和C1-6杂烷基；R3在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基和硝基；R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6杂烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，所述芳基任选独立地被一至三个R3基团取代；R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、-NRcRd、C1-6杂烷基、芳基或芳基C1-3烷基，所述芳基各自任选独立地被一至三个C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；R6是氢或C1-3烷基；R6a和R6b独立地是R6；R8是C1-6酰基氨基或R6；R9是羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，当o1是0时，R9不是羟基；R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6杂烷氧基；R11是C1-6烷基或苯基；Ra和Rb：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6杂烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一个是氢、C1-6烷基或C1-6酰基，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2或(CH2)2X3(CH2)2；Rc和Rd：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羟基-吡咯烷-1-基；X2是O或NR6；X3是O或NR8；m是整数0至3；n是整数0至2；o1和o2是整数0至6；q是整数3至6；r1和r2是整数1至6；s是0或1；u是整数2至6；w是整数2至4；
及其可药用盐。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-5化合物：其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-5化合物：其中X1不存在；X2、X3、R1、R2、R3、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-5化合物：其中X1不存在；R1是羟基、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5，芳基、杂芳基或卤素，其中芳基或杂芳基任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；且R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7环烷基-C1-4烷基。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-5化合物：其中X1不存在；R1是(CH2)o1NRaRb或X2(CH2)o1SO2NRcRd；R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7环烷基-C1-4烷基；且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-5化合物：其中X1不存在；R1是(CH2)o1NRaRb或X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位；R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7环烷基-C1-4烷基；且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-5化合物：其中X1不存在；R1是(CH2)o1NRaRb，并且连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位；o1是0至2；Ra是(CH2)o2SO2R5；o2是0；Rb是氢；R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7环烷基-C1-4烷基；R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-5化合物：其中X1不存在；R1是X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位；X2是O；o1是1至3；R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7环烷基-C1-4烷基；且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-3化合物：其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-3化合物：其中X1不存在；X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-3化合物：其中X1不存在；R1是羟基、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、卤素或羟基，其中芳基和杂芳基任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7环烷基-C1-4烷基；且R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，所述芳基任选独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基和硝基。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-3化合物：其中X1不存在；R1是(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)o1COR9或X2(CH2)o1SO2NRcRd；m是1；R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，其中芳基任选独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基和硝基；且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-3化合物：其中X1不存在；R1是CH2NRaRb；R2是任选被取代的苯基-C1-6烷基；R4是C1-6烷基；R5是C1-6烷基、任选被取代的苯基或NRcRd；Ra是氢或C1-6烷基，Rb是SO2R5，或者Ra和Rb一起是(CH2)wSO2或(CH2)wN(R6)SO2，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起是哌嗪、N-乙酰基哌嗪或N-甲磺酰基哌嗪。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-3化合物：其中X1不存在；R1是CH2NRaRb；R2是任选被取代的苯基-C1-6烷基；R4是C1-6烷基；R5是C1-6烷基，任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或NRcRd；Ra是氢或C1-6烷基、Rb是SO2R5，或者Ra和Rb一起是(CH2)wSO2或(CH2)wN(R6)SO2，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起是哌嗪、N-乙酰基哌嗪或N-甲磺酰基哌嗪。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-3化合物：其中X1不存在；R1是(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)o1COR9或X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且R1取代基连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位；m是1；R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，其中芳基任选独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基和硝基；且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-3化合物：其中X1不存在；R1是(cH2)o1NRaRb，并且连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位；o1是0至2，Ra是SO2R5，Rb是氢，R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，其中芳基任选独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基和硝基；且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-3化合物：其中X1不存在；R1是X2(cH2)o1SO2NRcRd，并且连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位；X2是氧，o1是1至3；R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，所述芳基任选独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基和硝基；且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-3化合物：其中X1不存在；R1是X2(CH2)o1COR9，并且连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位；X2是氧，o1是整数1至3；R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，其中芳基环任选独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基和硝基；且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的范围最宽的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-3化合物：其中X不存在；R1是芳基或杂芳基环，连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位，芳基或杂芳基环任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的范围最宽的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-2化合物：其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-2化合物：其中m是1；R1是(CH2)o1NRaRb或X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位，且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-4化合物：其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-4化合物：其中m是1；R1是(CH2)o1NRaRb或X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且R1取代基位于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位，且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-1化合物：其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了如下定义的式I-A-1化合物：其中m是1；R1是(CH2)o1NRaRb或X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位，且R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被该项实施方案内所涵盖且没有具体定义的取代基保留上文所提供的定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者共同施用至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂以及治疗有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者共同施用至少一种干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子以及治疗有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者共同施用至少一种干扰素或化学衍生的干扰素以及治疗有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者共同施用至少一种选自HCV蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂的抗病毒化合物以及治疗有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义。
在本发明的另一项实施方案中，提供了药物组合物，包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定义的。
所预料的是，本文所述定义可以被附加构成化学上相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一术语的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意欲表示被一至两个选自其它特别指定的基团的取代基所取代的如上所定义的烷基。因而，例如，“苯基烷基”表示具有一至两个苯基取代基的烷基，因而包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟甲基)、3-羟基丙基等。因此，本文所用的术语“羟基烷基”用于定义下文所定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基表示未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基表示芳基或杂芳基。
“任选”表示随后所述的事件或情况可以但不是必须发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。例如，“任选的价键”表示该价键可以存在或不存在，并且该描述包括单键、双键或叁键。
如果取代基被指定为“价键”或“不存在”，那么与该取代基连接的原子是直接连接的。
本文所用的术语“酰基”或“烷基羰基”表示式-C(＝O)R基团，其中R是氢或者如本文所定义的低级烷基。本文所用的术语“芳基羰基”表示其中R是芳基的式C(＝O)R基团；本文所用的术语“苯甲酰基”表示其中R是苯基的“芳基羰基”。
本文所用的术语“酰基氨基”表示式-NHC(＝O)R基团，其中R是氢或者如本文所定义的低级烷基。
本文所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的直链或支链饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。本文所用的“C1-10烷基”表示由1至10个碳组成的烷基。一个或多个碳原子可以任选被氧、硫、取代或未取代的氮原子所代替。烷基的实例包括但不限于低级烷基、包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或者戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。术语(芳)烷基或(杂芳基)烷基表示分别任选被芳基或杂芳基取代的烷基。
本文所用的术语“链烯基”表示具有2至10个碳原子且具有一条或两条烯族双键的未取代的烃链基团。本文所用的“C2-10链烯基”表示由2至10个碳组成的烯基。实例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文所用的术语“炔基”表示具有2至10个碳原子(优选2至4个碳原子)且具有一条或者可能的话具有两条叁键的直链或支链的烃链基团。本文所用的“C2-10炔基”表示由2至10个碳组成的炔基。实例有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本文所用的术语“亚烷基”表示1至8个碳原子的二价饱和直链烃基或者3至8个碳原子的支链饱和二价烃基，另有指示除外。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的“C3-7环烷基”表示在碳环中由3至7个碳组成的环烷基。
本文所用的术语“环烷基-烷基”表示基团R′R″-，其中R′是如本文所定义的环烷基且R″是如本文所定义的亚烷基，可以理解，环烷基烷基部分的连接点将位于亚烷基上。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基。C3-7环烷基-C1-3烷基表示基团R′R″，其中R′是如本文所定义的C3-7环烷基且R″是如本文所定义的C1-3亚烷基。
本文所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示具有如前文所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基是C1-10。
本文所用的术语“芳基”表示含有5至15个碳原子的一价芳族碳环基团，由一个个别的环组成，或者由一个或多个稠合的环组成，其中至少一个环在属性上是芳族的，它可以任选独立地被一个或多个、优选一或三个取代基取代。适宜取代基的实例包括但不限于羟基、硫代基(thio)、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基与二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基与二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，另有指示除外。或者，芳基环的两个相邻原子可以被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。因而，二环芳基取代基可以稠合于杂环基或杂芳基环；但是，二环芳基取代基的连接点位于碳环芳族环上。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、二氢茚基、anthraquinolyl(蒽二酚基)、四氢萘基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基。
本文所用的术语“芳基-烷基”或“芳烷基”表示基团R′R″，其中R′是如本文所定义的芳基，且R″是如本文所定义的亚烷基，可以理解，芳基烷基部分的连接点将位于亚烷基上。术语“芳基-C1-6烷基”表示其中R′是芳基且R″是包含1至6个亚甲基的亚烷基链的基团R′R″。术语“苯基C1-6烷基”表示其中R′是苯基且R″是包含1至6个亚甲基的亚烷基的基团R′R″。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。
本文所用的术语“芳氧基”表示O-芳基，其中芳基如上所定义。芳氧基可以是未取代的或者被一个或两个适宜的取代基取代。术语“苯氧基”表示其中芳基部分是苯基环的芳氧基。
本文所用的术语“芳基-烷氧基”表示其中氢原子被如上所定义的芳基代替的如本文所定义的烷氧基。芳基乙氧基有2-苯基乙氧基或1-苯基乙氧基，其中芳基环是未取代的或者被一个或两个适宜的取代基取代。术语“苄氧基”表示苯基甲氧基。
本文所用的术语“杂烷基”表示如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是整数0至2)，可以理解，杂烷基的连接点是经由碳原子连接的，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基。羟基烷基、氨基烷基、(二)烷基氨基烷基或硫代烷基各自代表杂烷基的不同子集。
本文所用的术语“杂烷氧基”表示-O-(杂烷基)，其中杂烷基如本文所定义。本文所用的“C1-10杂烷氧基”表示-O-(杂烷基)，其中烷基是C1-10。代表性实例包括但不限于2-二甲氨基乙氧基和3-磺酰氨基-1-丙氧基。
本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族”表示含有5至12个环原子的单环或二环基团，具有至少一个芳族环，每环含有四至八个原子，插入有一个或多个N、O或S杂原子且其余环原子是碳，可以理解，杂芳基的连接点将位于杂芳基环上。正如本领域技术人员所熟知的，杂芳基环的芳香性质弱于它们的全碳副本。因而，对于本发明的目的，杂芳基仅需要具有一定程度的芳香性质。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑、噻唑、异噻唑、三唑啉(triazoline)、噻二唑和_二唑啉，它们可以任选被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤代基、卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基与二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基与氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。二环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑、苯并异_唑、苯并噻唑和苯并异噻唑。二环部分可以在任一环上任选被取代；但是，连接点位于含有杂原子的环上。
本文所用的术语“杂芳氧基”表示-O-杂芳基，其中杂芳基如上所定义，例如3-吡啶氧基和2-嘧啶氧基。
本文所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”表示其中1至3个氢分别被羟基或烷氧基代替的如上所定义的烷基，并且羟基烷基的连接点将位于烷基上。
本文所用的术语“卤代烷基”表示其中1、2、3或多个氢原子被卤素取代的如上所定义的直链或支链烷基。本文所用的“C1-3卤代烷基”表示由1至3个碳和1-8个卤素取代基组成的卤代烷基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的术语“卤代烷氧基”表示基团-OR，其中R是如本文所定义的卤代烷基。本文所用的术语“卤代烷硫基”表示基团-SR，其中R是如本文所定义的卤代烷基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代基”表示氟、氯、溴或碘。
术语吡啶-2-酮-5-基-甲基、噻吩-2-基-甲基和3-羟基-吡咯烷-1-基分别表示基团(i)-(iii)，
Figure S2006800199150D00291
术语吡啶酮表示2-羟基吡啶或4-羟基吡啶，二者都具有互变异构结构，其中氢的漂移导致吡啶环中的C-O双键和质子化氮原子。术语吡啶酮表示两种互变异构形式和两种区域异构体。
式I化合物表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡存在，尝试分离单一互变异构体通常产生其理化性质与化合物混合物一致的混合物。平衡的位置依赖于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH-_-C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(＝O)-NH-_-C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH-_-C(-NHR)＝N-)互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
本文所用的术语“组合”表示在治疗方案中施用多种药物时，在相同时间或不同时间同时或依次施用这些药物。
本文所用的术语“化学．衍生的干扰素”表示共价连接于改变干扰素的物理和／或药物动力学性质的聚合物的干扰素分子。这类聚合物的非限制性列表包括聚亚烷基氧化物均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)，聚氧乙烯化多元醇、其共聚物和嵌段共聚物，条件是嵌段共聚物的水溶性得以保持。本领域技术人员将知晓多种将聚合物与干扰素连接的手段(例如参见A.Kozlowski和J.M.HarrisJ.Control.Release 2001 72(1-3)：217-24)。为本申请所关注的化学衍生的IFNα的非限制性列表包括PEG干扰素-α-2a(PEGASYS_)和PEG干扰素-α-2b(PEGINTRON_)。
本文所用的术语“溶剂化物”表示进一步包括通过非共价分子间力键合的化学计算量或非化学计算量的溶剂的本发明的化合物或其盐。优选的溶剂是挥发性的、无毒性的和/或对于以痕量施用于人而言是可接受的。
本文所用的术语“水合物”表示进一步包括通过非共价分子间力键合的化学计算量或非化学计算量的水的本发明的化合物或其盐。
本文所用的术语“包合物”表示含有捕获有客分子(如溶剂或水)的空间(如通道)的晶格形式的本发明化合物或其盐。
本申请所用的缩写包括：乙酰基(Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮-双-异丁腈(AIBN)、1-N-羟基苯并三唑(HOBT)、大气(Atm)、高压液相色谱法(HPLC)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔丁氧羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐(BOC2O)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苄基(Bn)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、苄氧羰基(cbz或Z)、熔点(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、质谱(ms)、二乙氨基三氟化硫(DAST)、甲基叔丁基醚(MTBE)、双苯亚甲基丙酮(Dba)、N-羧基酸酐(NCA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯-乙烷(DCE)、氯铬酸吡啶_(PCC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、重铬酸吡啶_(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、磅/平方英寸(psi)、二乙基异丙基胺(DIPEA)、吡啶(pyr)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、室温(rt或RT)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N或TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸酯基或CF3SO2-(Tf)、二甲基亚砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-双-(二苯膦基)乙烷(dppe)、2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、1，1′-双-(二苯膦基)二茂铁(dPPf)、薄层色谱法(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅胺锂(LiHMDS)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、异丙基(i-Pr)、N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。在用于烷基部分时，常规的命名、包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新-具有它们的惯用含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979Pergamon出版社，牛津城)。
本发明的化合物可以通过下文所示的解释性合成反应流程图中所描绘的和下文所描述的多种方法来制备。用于制备这些化合物的原料和试剂一般是可以从供应商(例如Aldrich化学公司)处获得的，或者按照文献中所述的工艺通过本领城技术人员已知的方法制备，例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH，纽约1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trosth I.Fleming(编辑)第1-9卷，Pergamon，牛津城，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，牛津城，1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，牛津城，1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，1991，第1-40卷。下列合成反应流程图和实施例仅仅是一些能够合成本发明的化合物的方法的解释，可以对这些合成反应流程图进行各种变通，并且这些变通对参照本申请所含有的公开内容的本领域技术人员有所启示。
合成反应流程图的原料和中间体可以酌情利用常规技术来进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些物质可以采用常规手段来进行表征，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反指示，本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下进行，反应温度范围为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选和适宜地在约室温(或环境温度)下，例如约20℃。
下列流程图中的一些化合物采用一般化的取代基进行描绘；但是，本领域技术人员将立即领会到，R基团的属性可以变化以提供本发明所关注的各种化合物。而且，反应条件是示例性的，供选的条件是众所周知的。下列实施例中的反应顺序并不意味着对权利要求书中所述的发明范围的限制。
如下制备3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚化合物6(流程图1)：将所得的邻磺酰氨基酮5的叔丁基进行三氯化硼-介导的N-去烷基化和分子内环化/脱水。用BCl3处理导致叔丁基的除去和随后的异噻唑环化，同时异喹啉部分上的甲基醚被去甲基化(流程图1步骤7)。其它酸性条件(例如H2SO4/EtOH/80℃)允许发生磺酰胺的去保护和随后异噻唑环的环化，但是没有并行的甲基醚的去甲基化。采用烷基锂使芳基磺酰胺被金属化导致苯基环的区域特异性邻位-金属化(S.L.MacNeil等人，J.Org.Chem.2001 66(11)：3662-3670；V.Snieckus Chem Rev.1990 90：879-933；V.Snieckus Org.React.1979 26：1-360；H.Watanabe等人，J.Org.Chem.1968 33：900-903)，用Weinreb酰胺4b进行酰化，得到5(S.Nahm和S.M.Weinreb Tetrahedron Lett.1981 22：3815；Org Prep.Proc.Intl.199325：15)。
流程图1
必需的(1-(芳)烷基)-4-甲氧基异喹啉-3-甲酸烷基酯中间体可以从适当取代的4-羟基-3-甲酯基-1(2H)-异喹啉酮(2)制备。异喹啉酮可以通过苯二甲酰亚氨基乙酸的Gabriel-Colman重排来制备(Gabriel和Colman，ChemBer.1902 35：2421；L.R.Caswellh P.C.Atkinson；J.Heterocyclic Chem.1966 3：328-332；W.Gensler，lsoquinoline in Heterocyclic Compounds，R.C.Elderfield编辑.John Wiley&Sons，NY 1952，第376-379页)。1-氧代-1，2-二氢-异喹啉部分进行氯化，得到3a，这采用POCl3或PCl5容易地实现。苯酚被保护为烷基醚3b，这容易地通过在能够使苯酚去质子化的碱的存在下使苯酚暴露于烷基化剂来引入。烷基卤化物、二烷基硫酸酯和醇的磺酸酯是常用的烷基化剂，而碱金属盐(例如K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3)、碱金属醇化物或氢化物是合宜的碱。在本领域已知多种可用于烷基化和去烷基化的供选保护基团和方案，它们可用于制备本发明的化合物。去保护的试剂和方案如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley&Sons，纽约，1999中所述。
通过与3b偶联而在1-位引入烷基、任选被取代的芳烷基或烷基环烷基可以利用有机锌卤化物或二烷基锌的Negishi偶联来实现(E.-I.Negishi，Acc.Chem.Res.1982 15：340-348)。用卤代芳烃和三氟甲磺酸芳基酯容易地进行缩合反应。该反应被钯Pd(0)催化，钯优选双齿配体结合，包括Pd(dppf)Cl2和Pd(dppe)Cl2(J.M.Herbert Tetrahedron Lett.2004 45：817-819)。反应通常在惰性非质子溶剂中进行，常用的醚类溶剂包括二_烷、DME和THF。反应可以在升高温度下进行。
本发明的化合物可以在1-位具有胺取代基。通过替换(杂)芳基环上的离去基团引入伯胺或仲胺，这可以通过Buchwald-Hartwig钯-催化的胺与3b的交叉偶联来实现(J.P.Wolfe和S.L.Buchwald J.Org.Chem 2000 65：1144-1157；J.P.Wolfe等人，J.Org.Chem 2000 65：1158；J.F.HartwigAngew.Chem.Int.Ed.1998 37：2046-2067)。典型的条件包括Pd(dppf)Cl2、在碱如叔丁醇钠的存在下、在非质子溶剂中。典型的离去基团包括卤素和三氟甲磺酸酯基，最佳的离去基团将依赖于确切的反应剂。
流程图2
Figure S2006800199150D00341
本发明包括在4-羟基-3-甲酯基-1(2H)-异喹啉酮环上有取代的化合物。取代的3-甲酯基-4-羟基-1(2H)-异喹啉酮的区域异构混合物可以通过取代的5-甲基-苯二甲酰亚氨基乙酸的Gabriel-Colman重排来制备。流程图2解释了3-甲酯基-4-羟基-6-甲基-1(2H)-异喹啉酮与3-甲酯基-4-羟基-7-甲基-1(2H)-异喹啉酮的混合物的制备。中间体、即异构的氯-甲氧基异喹啉通过SiO2色谱法或分步结晶来分离。
流程图3
3-甲酯基-6-氟-4-羟基-1(2H)-异喹啉酮(13a)通过异氰基-乙酸甲基酯和5-氟邻苯二甲酸酐的缩合来制备，得到_唑12a与12b的区域异构混合物。酸催化_唑散开(unraveling)，开环所产生的新的胺酮进行环化，得到异喹啉酮13a与13b的区域异构混合物，利用本文所述的标准条件分离和转化为14。
流程图4
Figure S2006800199150D00351
在1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基部分上的取代可以利用取代的N-叔丁基苯基磺酰胺来实现，它以类似的方式经历缩合和环化。3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚(19a)也是可用于通过钯催化的交叉偶联反应产生芳基取代基的合成中间体。通过钯催化的19a与甲基硼酸的偶联可以引入甲基。以类似的方式可以引入其它烷基取代基。利用任选被取代的苯基硼酸化合物可以引入取代的苯基(19：X＝任选取代的苯基)。A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000 122：4020-4028公开了在RT下利用Pd2(dba)3/P(tert-bu)3与芳基硼酸以高收率进行Suzuki交叉偶联合成联芳基的条件，以及公开了在RT下利用Pd(OAc)2/P(C6H11)3与芳基-和乙烯基三氟甲磺酸酯进行交叉偶联的条件。J.P.Wolf等人，J.Am.Chem.Soc.1999 121：9550-9561类似地公开了利用Pd(OAc)2/o-(二叔丁基膦基)联苯或o-(二环己基膦基)联苯进行芳基环的Suzuki交叉偶联的有效条件。
通过7-氯化合物和杂芳基硼酸衍生物的Suzuki偶联，或者通过杂芳基三丁基锡衍生物的Stille偶联，在7-位引入杂环取代基。利用Suzuki方案，使4-甲氧基-3-吡啶基硼酸、3-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基-吡啶、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶偶联。
利用Stille方案，使2-甲氧基-6-三甲基甲锡烷基-吡啶与19a偶联。Stille交叉偶联反应是钯催化的芳基或乙烯基甲锡烷与芳基或乙烯基卤化物或磺酰氧基化合物的偶联反应(J.K.Stille Angew.Chem.Int.Ed.1986 25：508-524；A.F.Littke和G.C.Fu Angew.Chem.Int.Ed.1999，38：2411-2413)。可以使用商业上可获得的Pd试剂，包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。膦配体是有用的速率加速剂，如果它们不是钯催化剂的组分的话。相对弱的供电子配体趋向于提供最大的速率加速作用(V.Farina和B.Krishnan，J.Am.Chem.Soc.1991 113：9585-9595)。已经掺入包括CuI在内的添加剂以提供速率加速作用(V.Farina等人，J.Org.Chem.1994 59：5905-5911)。反应通常在非质子溶剂中、在升高温度下进行。用盐酸吡啶_进行2-甲氧基的去甲基化，得到相应的吡啶I-26。
表1提供了被本发明所涵盖并且在本发明范围内的代表性3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚化合物的实例。提供这些实例和包括在附表和实施例中的制备以使本领域技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明的范围，而仅仅是其说明和代表。
一般而言，本申请所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0的，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。如果所描绘的结构和针对该结构所给出的命名之间不一致的话，则以所描绘的结构为准。另外，如果结构或一部分结构的立体化学没有用例如粗线或虚线指示出，则该结构或该一部分结构被解释为涵盖其所有的立体异构体。用于这些环系的下列编号系统如下：
    表1
化合物编号 名称 mp  ms  mw
I-1 3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-异喹啉-4-酚 206-209 381 380.47
I-2 3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚 245-250 419 418.45
I-3 1-(2-环丙基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚 189-191 379 378.45
I-4 3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-6-氟-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚 ＞275 437.2 436.44
I-5 3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-6-甲基-异喹啉-4-酚 ＞275 433 432.47
I-6 3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚 451.3 452.89
I-7 3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-异喹啉-4-酚 215-217 433 433.46
I-8 1-(环丙基甲基-氨基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚 270-272 380 379.44
I-9 1-(4-氟-苄基)-3-(7-甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚 433.2 432.47
I-10 1-(4-氟-苄基)-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚 449.2 448.47
I-11 1-(4-氟-苄基)-3-(7-吗啉-4-基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚 259-261 504 503.55
I-12 3-(1，1-二氧代-7-苯基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚 ＞275 495.2 494.54
I-13 1-(4-氟-苄基)-3-[7-(3-羟基-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-异喹啉-4-酚 ＞275 511 510.54
I-14 1-(4-氟-苄基)-3-[7-(4-氟-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-异喹啉-4-酚 ＞275 513 512.53
I-15 3-(1，1-二氧代-7-间甲苯基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚 228-230 509 508.57
I-16 N-(3-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-苯基)-乙酰胺 ＞275 552 551.6
I-17 1-(4-氟-苄基)-3-[7-(3-氟-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-异喹啉-4-酚 ＞275 513 512.53
I-18 N-(3-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-苯基)-甲磺酰胺 ＞275 588 587.65
I-19 3-(1，1-二氧代-7-吡啶-3-基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚 ＞275 496 495.53
I-20 3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-6-氟-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚 ＞275 469 470.88
I-21 N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-甲磺酰胺 ＞275 512 511.55
I-22 3-[1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚 485 484.51
I-23 1-(4-氟-苄基)-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-异喹啉-4-酚 194-196 526 525.56
I-24 3-(1，1-二氧代-7-嘧啶-5-基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚 230-235 497 496.52
I-25 5-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮 ＞275 512 511.53
I-26 N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-6-基}-甲磺酰胺 ＞275 512 511.55
I-27 6-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮 512 511.53
I-28 3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-甲氧基-异喹啉 467 466.92
1-烷基-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(27)合成的关键步骤是1-取代的(S)-5-叔丁基-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(23)的盐与3-氯-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(26)的缩合。吡咯-2-酮23是一种酸性的1，3-二羰基化合物，它容易地在温和条件下去质子化。将1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(25)用亚硫酰氯或其它氯化剂处理，可以制备杂芳基卤化物如26。这些卤化物已知经受容易的亲核加成和随后氯取代基的消除。这种会聚合成是灵活的，允许在26的芳基环上和在23的1-和5-位上进行多种取代。
流程图5
Figure S2006800199150D00401
此处所用的必需的4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮通过N-乙氧羰基甲基丙酰胺酸乙基酯的碱催化分子内环化来制备。将氨基酸酯用Meldrum酸或丙二酸单乙酯处理，然后进行碱催化的Dieckman缩合，得到所需的中间体四酰胺酸(例如参见T.P.C.Mulholland等人，J.Chem.Soc.Perkin I 19722121，K.Kochhar等人，Tetrahedron Lett.1984 25：1871)。顺序还已经被调整为四酰胺酸的固相合成(J.Matthews和R.A.Rivero，J.Org.Chem.199863(14)：4808-4810)。合成表2的化合物所需的4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(23)如下制备：α-氨基酸酯22a与氯羰基乙酸乙基酯进行酰化，得到N-烷氧基羰基甲基丙酰胺酸烷基酯(例如22b)，它被环化得到23。虽然所附的流程图已经描绘了其中叔丁基是C-5取代基且对氟苄基是N-1取代基的化合物，可以以类似方法通过替换还原性胺化中所用的醛和环化缩合中所用的氨基酸来制备在1-和5-位具有多种取代基的4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮。5-位取代衍生自氨基酸侧链，天然的氨基酸是商业上可获得的，在α-碳上具有一个或两个取代基的天然与非天然α-氨基酸的非对称合成的大量方法是已知的(R.M.Williams Synthesis of optically active a-amino acids，Pergamon出版社，纽约1999；G.M.Coppola，Asymmetric synthesis：construction of chiral molecules using amino acids，Wiley，纽约1987)。
必需的4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(23)的1-取代基通过醛或酮与α-氨基酸的还原性胺化来引入。还原性胺化优选如下进行：将氨基酸酯和羰基化合物在复合金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/吡啶的存在下、方便地在pH1-7下、任选在脱水剂如分子筛或Ti(IV)(O-i-Pr)4的存在下(以有利于中间体亚胺的生成)、在环境温度下合并，或者用氢在氢化催化剂如在钯/炭的存在下、在1至5巴的氢气压力下、优选在20℃至所用溶剂的沸点温度下合并。还原性胺化工艺已经进行过综述：R.M.Hutchings和M.K.Hutchings Reduction ofC＝N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col.8，I.Fleming(编辑)Pergamon，牛津城，1991第47-54页。
流程图6
Figure S2006800199150D00411
R＝烷基、任选取代的芳烷基、环烷基烷基
在偶联步骤中可以采用芳基取代的3-氯-苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物，以制备在分子的苯并[d]异噻唑片段上带有芳基取代的3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，这类化合物是HCV聚合酶的抑制剂，并且是可用于进一步引入其它芳基取代基的中间体。芳基取代的3-氯-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物30可以如下制备：使取代的N-叔丁基-苯磺酰胺28进行邻位金属化，用氯甲酸异丁酯淬灭所得的芳基锂中间体以引入甲酰基，使所得羰基化合物环化(例如参见实施例15的步骤1)。由N-叔丁基-2-甲氧基-苯磺酰胺(28a)得到2-叔丁基-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氢-1λ4-苯并[d]异噻唑-3-酮(29a)。N-叔丁基-苯磺酰胺的金属化采用烷基或芳基锂化合物或者采用二烷基氨基锂碱、在惰性溶剂中、在0℃至-78℃的温度下方便地进行。常用的溶剂包括THF、DME、乙醚和二_烷，但是也可以使用其它对有机锂化合物而言不具有反应活性的溶剂。羰基化剂一般在低温下加入，温热至RT。容易的分子内环化作用得到2-叔丁基-1-氧代-1，2-二氢-1λ4-苯并[d]异噻唑-3-酮。通过酸或路易斯酸催化剂除去叔丁基，进行氯化反应，得到必需的3-氯-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物30。
30a和23的缩合得到7-甲氧基衍生物31a。用AlCl3使31a去烷基化，得到羟基衍生物31b，它是HCV聚合酶抑制剂以及有用的中间体，它可以被烷基化以引入另外的可以增强化合物的效力和使得其物理性质最优化的取代基。以类似方式由N-叔丁基-2-氯-苯磺酰胺(28b)制备2-叔丁基-7-氯-1-氧代-1，2-二氢-1λ4-苯并[d]异噻唑-3-酮(30b)并进一步转化为31d。
(S)-5-叔丁基-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(31d)可以用作合成中间体以向7-位引入其它取代。利用Suzuki和Stille反应进行偶联工艺，用芳基和杂芳基取代基代替7-氯取代基。通过31d和甲基硼酸的Suzuki偶联引入7-甲基取代基。偶联可以在与23缩合之前在2-叔丁基-7-氯-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(30b)上进行，或者在经过充分加工的(S)-5-叔丁基-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-4)上进行。
Suzuki反应(N.Miyama和A.Suzuki，Chem Rev.1995 95：2457-2483；A.Suzuki，J.Organometallic Chem 1999 576：147-168)、Heck反应(W.Cabri和I.Candiani，Acc.Chem.Res.1995 28：2-7；A.Meijere和F.E.Meyer，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1994 33：2379-2411)和Stille反应(V.Farina等人，Org.React.1998 50：1-652；J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.198625：508-524)代表了一类与芳基或乙烯基卤化物和三氟甲磺酸酯的钯催化偶联反应。Suzuki反应是硼酸(R＝芳基、乙烯基或烷基)与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯(R′＝芳基或乙烯基；Y＝卤素或-OSO2CF3)的钯催化偶联。这些反应在机理上(mechanistically)是相关的，据信通过氧化加成机理进行。据信用作催化剂的Pd(II)化合物被原位还原为具有催化活性的Pd(0)类别。
典型的催化剂包括Pd(PPh3)3、Pd(OAc)2和PdCl2(dPPf)。利用PdCl2(dppf)，伯烷基硼烷化合物可以偶联于芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯，而没有α-消除。反应可以在多种有机溶剂(包括甲苯、THF、二_烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO和乙腈)、水性溶剂中和在双相条件下进行。反应通常在约室温至约150℃下进行。添加剂(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt和KOH)经常加速偶联。尽管在Suzuki反应中存在大量要素，包括钯源、配体、添加溶剂、温度等，但是已经确定了大量方案。已经确定了具有高度活性的催化剂(例如参见J.P.Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.1999 121(41)：9550-9561和A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000 122(17)：4020-4028)。本领域技术人员将无需过多的试验就能够确定令人满意的方案。
在Suzuki反应中存在大量参数，包括钯源、配体、添加剂和温度，最佳条件有时需要对给定反应剂对进行参数优化。本领域技术人员将无需过多的试验就能够确定最佳的条件。最近已经公开了有用的通用条件。A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000 122：4020-4028公开了在RT下利用Pd2(dba)3/P(tert-bu)3与芳基硼酸以高收率进行Suzuki交叉偶联的条件，以及公开了在RT下利用Pd(OAc)2/P(C6H11)3与芳基-和乙烯基三氟甲磺酸酯进行交叉偶联的条件。J.P.Wolf等人，J.Am.Chem.Soc.1999 121：9550-9561公开了利用Pd(OAc)2/o-(二叔丁基膦基)联苯或o-(二环己基膦基)联苯进行Suzuki交叉偶联的有效条件。
Stille交叉偶联反应是钯催化的芳基或乙烯基甲锡烷与芳基或乙烯基卤化物或磺酰氧基化合物的偶联(J.K.Stille Angew.Chem.Int.Ed.1986 25：508-524；A.F.Littke和G.C.Fu Angew.Chem.Int.Ed.1999，38：2411-2413)。可以使用商业上可获得的Pd试剂，包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。膦配体是有用的速率加速剂，如果它们不是钯催化剂的组分的话。相对弱的供电子配体趋向于提供最大的速率加速作用(V.Farina和B.Krishnan，J.Am.Chem.Soc.1991 113：9585-9595)。已经掺入包括CuI在内的添加剂以提供速率加速作用(V.Farina等人，J.Org.Chem.1994 59：5905-5911)。反应通常在非质子溶剂中、在升高温度下进行。
利用Buchwald-Hartwig钯催化的II-4与氨基甲酸叔丁酯的交叉偶联，引入氨基部分(同上)。
流程图7
流程图7阐述了采用钯催化的偶联来制备本发明的化合物。吡啶-3-基硼酸与2-叔丁基-7-氯-苯并[d]异噻唑-3-酮(35a)的偶联示例了Suzuki反应将杂芳基部分引入苯并[d]异噻唑上的应用，其进一步与23反应以引入吡咯酮环，得到II-32(实施例15)。相反，通过与2-三丁基甲锡烷基-6-甲氧基吡啶的Stille偶联制备38，在合成的最后一步进行。使38与AlCl3接触裂解甲基醚，得到II-47(实施例18)。将Buchwald/Hartwig方案用于催化氨基甲酸叔丁酯与II-4的缩合以得到39，它在标准条件下去保护，得到II-51(实施例20)。II-51进行酰化和磺酰化，得到酰胺和磺酰胺。
本发明的7-氨基烷基化合物通过(S)-5-叔丁基-3-(7-氯甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(43)被胺亲核试剂置换来制备。氯甲基通过40b的烯丙型溴化来制备，40b通过甲基硼酸与40a的Suzuki偶联来制备。二氧代-1，2-二氢-异噻唑-3-酮环41的氯化同时导致溴甲基向氯甲基的转化。42向43的转化在所述置换中进行，所得氯甲基化合物通过用甲磺酰胺钠盐进行的置换转化为II-38。其它磺酰胺和酰胺可从相应的磺酰胺或羧基酰胺制得。
流程图8
Figure S2006800199150D00461
表2提供了被本发明所涵盖并且在本发明范围内的代表性3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮衍生物的实例。
    表2
 化合物编号     名称 mp  ms  mw
II-1 (S)-1-苄基-5-环己基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 104-106 435 436.53
II-2 (S)-1-苄基-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 170-179 409 410.49
II-3 5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 ＞220 427 428.48
II-4 5-叔丁基-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 179-213 461 462.93
II-5 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮 224-235 457 458.51
II-6 5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮 ＞250 443 444.48
II-7 (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-萘并[2，1-d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 205(分解) 477 478.54
II-8 (S)-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 461 462.93
II-9 (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1-(4-甲基-苄基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮 93-107 424.52
II-10 (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 92-104 457 458.51
II-11 (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1-噻吩-2-基甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 105-123 415 416.52
II-12 (S)-5-环己基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；钠盐 235-238 454.52
II-13 (S)-5-叔丁基-1-(4-氯-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 443.3 444.94
II-14 4-[(S)-2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]-苄腈 434.3 435.5
II-15 (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 105-111 441.3 442.51
II-16 (S)-5-((S)-仲丁基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 155-160 427 428.48
II-17 (S)-5-叔丁基-1-环丁基甲基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 69-78 387 388.49
II-18 (S)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 200(d) 427.3 428.48
II-19 3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 200(d) 427 428.48
II-20 (R)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 200(d) 427 428.48
II-21 (S)-5-叔丁基-1-(3，3-二甲基-丁基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 88-93 403 404.53
II-22 (S)-1-(3-溴-4-氟-苄基)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 114-119 507 507.38
II-23 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺 105-128 534 535.61
II-24 (S)-5-叔丁基-1-(3，4-二氟-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 80-89 446.47
II-25 5-[(S)-2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]-2-氟-苄腈 105-112 452 453.49
II-26 (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 85-91 495 496.48
II-27 (S)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 145-155 447 448.47
II-28 (S)-5-苄基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 85-92 461 462.5
II-29 5-[(S)-2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮 149-190(不明显) 426.3 427.48
II-30 (S)-5-叔丁基-1-(3-环丙基-4-氟-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 71-85 468.55
II-31 (S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 81-96 462.93
II-32 (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-7-吡啶-3-基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 ＞275 504.2 505.57
II-33 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮 185-190 535.59
II-34 5-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮 ＞275 520.3 521.57
II-35 N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺 115-125 549.64
II-36 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-[7-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮 ＞250 535.3 536.58
II-37 N-(3-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-苯基)-乙酰胺 255-260 561.63
II-38 N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺 125-132 549.64
II-39 二甲氨基-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺 102-115 564.66
II-40 2-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-乙酰胺 ＞250 501.53
II-41 氨基-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺 535.2 536.6
II-42 吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺 112-125 589.3 590.69
II-43 5-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-嘧啶-2-酮 ＞260 521.3 522.56
II-44 (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-7-嘧啶-5-基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 ＞250 505.3 506.56
II-45 环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺 102-105 560.3 561.65
II-46 乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺 548.3 549.64
II-47 6-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮 ＞250 520.3 521.57
II-48 (S)-5-叔丁基-3-[1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 ＞250 493.3 494.55
II-49 (R)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 427 428.48
II-50 (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(3-乙基-4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 205-210 456.54
II-51 (S)-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 155-160 443.5
II-52 2-({3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-氨基)-乙酰胺 118-124 514.58
II-53 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-乙酰胺 164.167
II-54 (S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]—1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 224-230 561.65
II-55 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-甲基氨甲酰基甲基-乙酰胺 150-154 570.64
II-56 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺 121-126 565.64
II-57 2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺 185-190 528.6
II-58 2-({3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-氨基)-N-甲基-乙酰胺 175-180 528.6
II-59 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺 125-132 570.06
II-60 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-甲磺酰胺 245-250 520 521.59
II-61 2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺 137 528 529.59
II-62 (S)-5-叔丁基-1-(2-环丙基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 135-140 388.49
II-63 (S)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丙基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 95-110 414.46
II-64 {3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-甲磺酰胺 140-165 537.59
II-65 2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-N-甲基-乙酰胺 ＞210 515.56
II-66 2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氨基}-乙酰胺；与氨的化合物 ＞250 500.55
II-67 {3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氨基}-乙酸乙基酯 148-152 529.59
II-68 (S)-3-羟基-吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺 ＞250 606.69
II-69 N-{3-[(S)-1-(3-溴-4-氟-苄基)-5-叔丁基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺 138-159 614.51
II-70 N-{3-[(S)-5-环己基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺 130-137 561.65
II-71 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺 74-86 523.67
II-72  N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-5-(4-氟-苯基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺 ＞250 587.62
II-73 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-苯磺酰胺 96-112 597.69
II-74 1-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-3-甲基-脲 ＞250 514-58
II-75 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-[7-(2-甲磺酰基-乙基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮 127-135 534.63
II-76 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮 ＞250 442.51
II-77 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺 105-109 563.67
II-78 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-磺酰胺 134-145 550.63
II-79 2-氨基-乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；盐酸盐 172-179 564.66
II-80 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-异丁氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮 99-106 500.59
II-81 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲磺酰基甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮 143-151 536.6
II-82 二甲基-氨基磺酸3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基酯 116-126 551.61
II-83 {3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-甲磺酰胺 159-173 521.59
II-84 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-甲基-N′，N′-二甲基-磺酰胺 109-115 578.68
II-85 (S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷(＝thiazinan)-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 575.68
II-86 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲磺酰胺 - 592.3 593.69
II-87 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-甲磺酰胺；盐酸盐 - 592.2 592.7
II-88 (S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 - 561.3 562.64
II-89 C-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-N-甲基-甲磺酰胺 155-165 550.3 551.62
II-90 吗啉-4-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺 118-129 606.69
II-91 哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；与三氟乙酸的化合物 95-115 604.4 605.71
II-92 4-乙酰基-哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺 248-260 647.75
II-93 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-丙酰基-甲磺酰胺 98.0-99.8 605.71
II-94 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-丁酰基-甲磺酰胺 619.73
II-95 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲基氨基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮；2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁酸盐 162-168 471.2 471.54
II-96 (S)-5-叔丁基-3-(7-二甲氨基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5--二氢-吡咯-2-酮；2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁酸盐 - 484.4 485.57
II-97 (S)-3-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁酸盐
II-98 哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸盐 135-151 618.3 619.73
II-99 哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲基-酰胺；三氟乙酸盐 113-128 618.3 619.73
II-100 3-氨基-吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸盐 128-134 618.3 619.74
II-101 N-[1-({3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-氨磺酰基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺 239-259 660.4 661.76
II-102 3-甲磺酰基-吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺 124-137 682.2 682.81
II-103 C-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-N，N-二甲基-甲磺酰胺 578.3 579.6
II-104 (S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，6]噻二嗪烷(＝thiadiazinan)-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮 575.4 576.66
II-105 噻吩-2-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺 175-192 602.4 603.7
II-106 1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸盐 110-116 614.4 615.96
如流程图9所述制备本发明的吡唑化合物。将叔丁基亚胺用氯羰基-乙酸乙基酯酰化，还原亚胺，所得肼经历分子内环化，得到1-叔丁基-2-(4-氟-苄基)-吡唑烷-3，5-二酮(62a)，它含有允许引入苯并[d]异噻唑环的酸性β-二羰基系统，如前文所述。
以类似于吡咯烷酮合成的方式(流程图5，同上)，可以将4-羟基-1H-喹啉-2-酮引入1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑的3-位。4-羟基-1-烷基-(1H)喹啉-2-酮可以容易地通过N-烷基衣托酸酐(N-alkylisotoic anhydride)与锂的缩合制得，烯醇化得到β-酮基酯，它经历分子内环化(G.M.Coppola J.Het.Chem.1983 20(5)：1217-1221，另参见L.A.Mitscher等人，Heterocycles1975 3(11)：913-919关于采用丙二酸酯的变体)。喹啉酮63也是一种酸性1，3-二羰基，它与26经历加成-消除反应得到III-1。
流程图9
Figure S2006800199150D00631
  表3
  化合物编号     名称  mp   ms   mw
III-1 1-(2-环丙基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮 413，414 412.44
III-2 1-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-(4-氟-苄基)-5-羟基-1，2-二氢-吡唑-3-酮 428.2 429.47
剂量和给药
本发明的化合物可以被配制在多种口服给药剂型和载体中。口服给药可以是片剂、包衣片、锭剂、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。本发明的化合物在通过其它给药途径给药、包括连续(静脉内滴注)局部胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、透皮(可以包括渗透增强剂)、口腔、鼻、吸入和栓剂给药时也是有效的。优选的给药方式一般是采用方便的日给药方案的口服，这可以根据病患的程度和患者对活性成分的反应来调节。
本发明的化合物以及它们的可药用盐和一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有任意适宜的与所欲采用的预期日剂量范围相称的有效量的活性成分。药物组合物可以以如下形式采用：固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂或者液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，供口服使用；或者供直肠或阴道给药的栓剂；或者供胃肠道外使用的无菌可注射溶液。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂量形式”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员将领会到，活性成分可以存在于不同的制剂中，这依赖于靶器官或组织和所需的剂量与药物动力学参数。
本文所用的术语“赋形剂”表示可用于制备药物组合物的化合物，一般是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。本文所用的术语“赋形剂”包括一种和一种以上的这类赋形剂。
活性成分的“可药用盐”形式还可以最初赋予不存在非盐形式的活性成分以所需的药物动力学性质，甚至还可以积极影响活性成分有关其体内治疗活性的药效学。表述化合物的“可药用盐”表示这样一种盐，它是可药用，并且具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有机酸例如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子所代替时生成的盐，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者当与有机碱配位时生成的盐，所述的碱例如有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当理解，所有对可药用盐的称谓包括同一种酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以充当稀释剂、矫味剂、增溶)剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，载体一般是细分的固体，它是与细分的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需粘合能力的载体按适宜比例混合，压制成所需的形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂还适宜于口服给药，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬剂。它们包括意欲在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬剂可以通过将细分的活性组分分散在含有粘性材料的水中来制备，所述的粘性材料例如有天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明的化合物可以被制成胃肠道外施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)的形式，可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或多剂量容器(添加有防腐剂)中的单位剂量形式存在。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，它通过无菌分装被灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得，在临用前用适宜的载体如无菌无热原的水进行重构。
本发明的化合物可制备成对表皮局部给药的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以用水性或油性基质来制备，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有在矫味基质中的活性药物的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含在惰性基质中的活性成分的软锭剂，所述基质例如是明胶、甘油或蔗糖以及阿拉伯胶；和含有在适宜液态载体中的活性成分的嗽口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的容器中，冷却并固化。
本发明的化合物可以制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、移液管或喷雾器将溶液或混悬液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或移液管的多剂量形式时，可以通过对患者施用适宜的预定体积的溶液或混悬液来进行给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药、特别是对呼吸道和包括鼻内给药在内的形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装来提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式给出，例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入给药。
当需要时，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣来制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常附着在皮肤粘着固态支撑物上。所感兴趣的化合物也可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚烷-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
其它适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(1995.E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州)中有描述。制剂领域技术人员可以在说明书的教导范围内修改制剂，以提供大量用于特定给药途径且不会使得本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性的制剂。
为了使它们在水或其它载体中具有更大的溶解性而对本发明的化合物所进行的修饰例如可以容易地通过微小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是修改特定化合物的给药途径和剂量方案以便管理本发明化合物的药物动力学、从而在患者中达到最大的有益效果。
本文所用的术语“治疗有效量”表示减少个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中将根据个体需要进行调节。剂量可以在宽范围内根据各种因素进行变化，所述因素例如有所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物疗法、给药途径与方式以及参与医务人员的偏爱与经验。就口服给药而言，在约0.01至约100mg/kg体重/天的日剂量在单一疗法和/或在组合疗法中应当是适当的。优选的日剂量位约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，就对70kg人给药而言，剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量或者分开剂量给药，通常每天1至5次剂量。一般而言，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后以较小程度逐渐增加剂量，直至达到对个体患者而言的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需过多的实验，依赖个人的知识、经验与本申请的公开内容将能够确定本发明的化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与其它抗病毒剂如利巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、其它HCV非核苷聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂组合给药。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合给药时，活性可以增加超过母体化合物。当治疗是组合疗法时，这类给药对于核苷衍生物给药而言可以是并行的或依次的。本文所用的“并行给药”因而包括各药物在相同时间或不同时间给药。两种或多种药物在相同时间给药可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂或者通过两个或多个含有单一活性成分的剂量形式基本上同时给药来实现。
药物制剂优选是单位剂量形式。在这类形式中，制剂被细分为含有适当量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是被包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂。而且，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数目的包装形式的任意这些剂量形式。
实施例1
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-异喹啉-4-酚(I-1，流程图1)
步骤1-将POCl3(40mL)加入到含有4-羟基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-3-甲酸甲酯(2，5.00g，22.8mmol)的烧瓶中。在70℃下搅拌3h后，在真空中除去POCl3，向残余物加入水。过滤收集所得固体，固体进一步用水和己烷洗涤，然后溶于DCM。将DCM溶液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂，得到5.10g(理论收率的94％)的3a：LCMS RT 3.6min，M+H。
步骤2-向3a(1.20g，5.05mmol)的DMF(15mL)混悬液加入Cs2CO3(1.97g，6.06mmol)，继之以CH3I(1.57mL，25.5mmol)。在RT下搅拌20h后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤两次。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂，得到1.25g(理论收率的98％)的3b：LCMS RT 3.0min，M+H。
步骤3-向3b(1.25g，4.97mmol)和THF(12mL)的溶液加入Pd(PPh3)4(0.570g，0.500mmol)，继之以异戊基溴化锌(11.9mL，0.5M THF溶液，5.96mmol)。将这种混合物在70℃下剧烈搅拌3.5h，用NH4Cl水溶液淬灭。所得混合物用EtOAc萃取两次，合并EtOAc萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。产物经SiO2柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.705g(理论收率的49％)的3c：LCMS RT 3.6min，M+H。
步骤4-向3c(700mg，2.44mmol)的THF(6mL)溶液加入1M NaOH水溶液(24mL，24.0mmol)。在80℃下搅拌18h后，在真空中除去有机组分。将剩余的水溶液用乙醚洗涤两次，用10％HCl水溶液酸化。然后将含水的酸溶液用EtOAc萃取两次，用CH2Cl2萃取一次，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂，得到665mg(理论收率的100％)4a.LCMS RT 2.7min，M-CO2。
步骤5-向4a(0.665g，2.43mmol)与DIPEA(0.53mL，3.00mmol)的DCM(10mL)溶液加入焦碳酸二乙酯(0.48mL，2.90mmol)，继之以N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.285g，2.90mmol)与DIPEA(0.53mL，3.00mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。将反应混合物在RT下搅拌3h，然后用NaHCO3水溶液淬灭。所得混合物用CH2Cl2萃取三次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。粗产物经SiO2柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到720mg(理论收率的94％)的4b：LCMS RT 3.4min，M+H。
步骤6-向冷却至-35℃的N-叔丁基苯磺酰胺(172mg，0.81mmol)的THF(2mL)溶液加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(1.10mL，1.78mmol)。将反应混合物在-35℃下搅拌2h，温热至0℃达1h，加入4b(170mg，0.537mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应物用EtOAc稀释，EtOAc溶液用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。产物经SiO2柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到50mg(理论收率的20％)的5：LCMS RT 4.2min，M+H。
步骤7-向冷却至0℃的5(50mg，0.11mmol)的DCM(4mL)溶液加入1.0M BCl3的DCM溶液(1.10mL，1.10mmol)。将反应混合物在RT下搅拌17h，在真空中除去溶剂。向残余物加入水，过滤收集所得橙色固体，进一步用水洗涤。将固体溶于DCM，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。产物经SiO2柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到31mg(理论收率的74％)的6(I-1)：LCMS RT 4.3min，M+H。
如I-1中所述制备3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚(I-2)，不同的是在步骤3中用4-氟-苄基溴化锌代替异戊基溴化锌，得到I-5：LCMS RT 4.1min，M+H。
如I-1中所述制备3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚，不同的是用2-环丙基乙基氯化锌代替异戊基溴化锌，得到I-3：LCMS RT 4.3min，M+H。
如实施例1中所述制备3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤3中用4-氟-苄基溴化锌代替异戊基溴化锌和在步骤6中用N-叔丁基-2-氯-苯磺酰胺代替N-叔丁基-苯磺酰胺，得到470mg(理论收率的56％)的I-6：LCMS RT 3.2min，M-H。
如实施例1中所述制备1-(4-氟-苄基)-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤3中用4-氟-苄基溴化锌代替异戊基溴化锌和在步骤6中用N-叔丁基-2-甲氧基-苯磺酰胺代替N-叔丁基-苯磺酰胺，得到25mg(理论收率的22％)的I-10：LCMS RT 3.3min，M+H。
实施例2
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-6-氟-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚(I-4，流程图3)
步骤1-向5-氟-异苯并呋喃-1，3-二酮(11 15.0g，90.3mmol)与异氰基-乙酸甲基酯(8.21mL，90.3mmol)在THF(120mL)中的红-褐色溶液滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(13.5mL，90.3mmol)的THF(60mL)溶液。将所得红色溶液在RT下搅拌1.5h，然后用水(150mL)淬灭。在真空中除去THF，所得水溶液用10％HCl酸化至pH＜3。将所得混合物用EtOAc萃取三次，合并有机萃取液，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂，得到12a和12b，比例为2.5∶1，直接用于下一步骤。
步骤2-向温热至55℃的_唑12a与12b的区域异构混合物(24g，91mmol)的MeOH(150mL)溶液加入浓HCl(31mL)。将所得混合物在55℃下搅拌3.5h。将反应混合物用水稀释，过滤收集所得固体，用水和乙醚洗涤，得到20.7g(理论收率的96％)的13a与13b的区域异构混合物：LCMSRT 2.6min，M+H。
步骤3-通过实施例1所述工艺制备3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-6-氟-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤1中用13a代替4-羟基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-3-甲酸甲酯和在步骤3中用4-氟-苄基溴化锌代替异戊基溴化锌，得到107mg的I-4：LCMS RT 4.6min，M+H。通过SiO2柱色谱法分离1-氯-6-氟-4-甲氧基-异喹啉-3-甲酸甲酯和1-氯-7-氟-4-甲氧基-异喹啉-3-甲酸甲酯。
实施例3
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-6-甲基-异喹啉-4-酚(I-5，流程图2)
步骤1-将5-甲基-异苯并呋喃-1，3-二酮(7，16.2g，100mmol)、甘氨酸(8.25g，110mmol)与二甲苯(100mL)的混合物在回流下加热20h。将所得混悬液冷却至RT，过滤。所沉淀的固体然后用水和己烷洗涤，得到7a，未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2-向7a(20g，91mmol)的MeOH(400mL)溶液加入H2SO4(8mL)。将溶液在RT下搅拌2天。在真空中除去约200mL MeOH，将剩余溶液倒入冰水中，混合物用饱和NaHCO3水溶液中和。然后过滤所得固体，用水和己烷洗涤，溶于DME。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂，得到18.1g(理论收率的85％)的7b：LCMS RT 2.9min，没有离子化。
步骤3-向NaH(1.71g：43mmol；60％矿物油混悬液)加入MeOH(75mL)。当混合物均匀时，加入固体7b(5.00g，21mmol)。将所得混悬液在120℃密封试管中加热3h。混合物在加热后变为均匀溶液，并且开始变为褐色。约30min后，反应物为绿色，并且有沉淀生成。3h后，将试管冷却至RT，打开，加入水(175mL)。将溶液用1M HCl酸化(直至混合物变为粉红色)，过滤收集所得固体。将固体用水、再用乙醚洗涤，得到4.0g(理论收率的80％)的异喹啉酮8与9的区域异构混合物，比例为1.3∶1：LCMSRT 2.7min，M+H。
步骤4-通过实施例1所述工艺制备3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-6-甲基-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤1中用8代替4-羟基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-3-甲酸甲酯和在步骤3中用4-氟-苄基溴化锌代替异戊基溴化锌，得到85mg的I-5：LCMS RT 4.8min，M+H。从MeOH和H2O中分步结晶，分离1-氯-6-甲基-4-甲氧基-异喹啉-3-甲酸甲酯和1-氯-7-甲基-4-甲氧基-异喹啉-3-甲酸甲酯。
实施例4
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-异喹啉-4-酚(I-7)
Figure S2006800199150D00731
步骤1-向3b(1.0g，4.0mmol；参见流程图1)的THF(10mL)溶液加入1M NaOH水溶液(40mL，40mmol)。将所得混悬液在80-85℃下加热1.5h，形成均匀溶液。在真空中除去有机溶剂，所得水溶液用乙醚洗涤。将水层用10％HCl酸化，过滤所得沉淀，用水洗涤。然后将固体溶于DCM，有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂，得到850mg(理论收率的90％)的45a：LCMS RT 2.4min，M-CO2。
步骤2-向45a(755mg，3.2mmol)的DCM(10mL)溶(0.7mL，3.8mmol)和焦碳酸二乙酯(0.62mL，3.8mmol)。搅拌数分钟后，加入HN(OMe)Me.HCl(372mg，3.8mmol)与DIPEA(0.7mL，3.8mmol)的DCM(5mL)溶液。将橙色反应混合物在RT下搅拌5h。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，产物用DCM萃取三次。合并萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。粗产物经SiO2柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到889mg(理论收率的100％)的45b：LCMS RT 3.0min，M+H。
步骤3-向45b(250mg，0.89mmol)的甲苯(2.5mL)溶液加入(4-氟-苯基)-甲基-胺(0.12mL，1.07mmol)、NaOtBu(120mg，1.25mmol)、(2′-二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(52.6mg，0.134mmol)和Pd2(dba)3(40.8mg，0.045mmol)。将红色反应混合物在80℃下加热3天，在真空中除去溶剂。粗产物经SiO2柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到285mg(理论收率的87％)的46(R＝NMe(p-C6H4F))：LCMS RT 3.6min，M+H。
步聚4-利用与实施例1步骤6和7类似的工艺，从46(R＝NMe(p-C6H4F))合成3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤6中用46代替4-羟基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-3-甲酸甲酯，得到140mg(理论收率的51％)的I-7：LCMSRT 4.5min，M+H。
如I-7中所述制备1-(环丙基甲基-氨基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤3中用环丙基甲基胺代替(氟-苯基)-甲基-胺，利用与实施例1步骤6和7类似的工艺制备终产物，不同的是在步骤6中用46(R＝CH2-c-C3H5)代替4-羟基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-3-甲酸甲酯，得到100mg(理论收率的51％)的I-8：LCMS RT 4.3min，M+H。
实施例5
1-(4-氟-苄基)-3-(7-吗啉-4-基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚(I-11)
将18a(R＝CH2-p-C6H4F，120mg，0.27mmol)、吗啉(0.058mL，0.66mmol)、叔丁醇钠(89mg，0.93mmol)、(2′-二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(16mg，0.040mmol)与三(双苯亚甲基丙酮)-钯(0)(12mg，0.013mmol)的混合物在100℃甲苯(1.0mL)中搅拌20h。在真空中除去甲苯，向残余物加入水。过滤所得固体，依次用水、MeOH和Et2O洗涤。所得固体从DCM/己烷中重结晶，得到31mg(理论收率的23％)的I-11：LCMS RT 3.6min，M+H。
实施例6
1-(4-氟-苄基)-3-(7-甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚(I-9)
Figure S2006800199150D00751
步骤1-向带帽试管装入18a(R＝CH2-p-C6H4F，50mg，0.11mmol，实施例1)、CsF(49mg，0.32mmol)、(2′-二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(6.3mg，0.016mmol)、CH3B(OH)2(9.6mg，0.16mmol)、Pd(OAc)2(2.4mg，0.011mmol)和1，4-二_烷(0.5mL)。在100℃下加热20h后，在真空中除去二_烷，加入1M HCl。过滤所得粘性固体，用水洗涤。固体然后从MeOH/水中重结晶，含有18b的粗产物直接用于下一步骤。
步骤2-向0℃的粗18b的DCM溶液(1.5mL)加入1.0M BCl3的DCM溶液(1.5mL，1.5mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌2h，在真空中除去溶剂。向残余物加入水，过滤所得固体，用水充分洗涤，溶于DCM。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。粗产物经SiO2柱色谱法纯化，用DCM洗脱，然后从MeCN中重结晶，得到19mg(理论收率的33％)的I-9：LCMS RT 3.7min，M+H。
如实施例6中所述制备3-(1，1-二氧代-7-苯基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤3中用C6H5B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到26mg(理论收率的39％)的I-12：LCMS RT 4.3min，M+H。
如实施例6中所述制备1-(4-氟-苄基)-3-[7-(4-氟-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤3中用p-F-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到20mg(理论收率的62％)的I-14：LCMS RT 4.2min，M+H。
如实施例6中所述制备1-(4-氟-苄基)-3-[7-(3-羟基-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤3中用m-HO-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到37mg(理论收率的67％)的I-13：LCMS RT 3.4min，M+H。
如实施例6中所述制备3-(1，1-二氧代-7-间甲苯基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤3中用m-Me-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到17mg(理论收率的49％)的I-15：LCMS RT 4.5min，M+H。
如实施例6中所述制备1-(4-氟-苄基)-3-[7-(3-氟-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤3中用m-F-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到24mg(理论收率的40％)的I-17：LCMS RT 4.2min，M+H。
如实施例6中所述制备N-(3-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-苯基)-乙酰胺，不同的是在步骤3中用m-AcNH-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到48mg(理论收率的82％)的I-16：LCMS RT 3.3min，M+H2O.
如实施例6中所述制备N-(3-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-苯基)-甲磺酰胺，不同的是在步骤3中用m-MeSO2NH-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到32mg(理论收率的47％)的I-18：LCMS RT 3.3min，M+H2O.
实施例7
5-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮(I-25)
Figure S2006800199150D00771
利用与实施例6类似的工艺合成I-25，不同的是在步骤3中用4-甲氧基-3-吡啶基硼酸代替CH3B(OH)2，得到I-23(75mg，0.14mmol)。将I-23和盐酸吡啶_(320mg，2.8mmol)在130℃下净加热1h。冷却混合物至RT后，加入水。过滤所得橙色固体，依次用水、己烷和乙醚洗涤。产物经SiO2柱色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到50mg(理论收率的70％)的I-25：LCMS RT 2.6min，M+H。
实施例8
6-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮(I-27)
Figure S2006800199150D00772
向烧瓶装入I-6(100mg，0.21mmol)、2-甲氧基-6-三甲基甲锡烷基-吡啶(64mg，0.24mmol)、TEA(0.090mL，0.64mmol)、(2′-二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(8.4mg，0.021mmol)、三(双苯亚甲基丙酮)钯(0)(9.8mg，0.011mmol)和DMF。将溶液用穿过混合物的N2气流脱气1min，然后在100℃下加热18h。冷却至RT后，加入EtOAc，有机层依次用1M HCl、水和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。产物经SiO2色谱法纯化，用DCM/EtOAc洗脱，然后在盐酸吡啶_(430mg，3.7mmol)的存在下、在130℃下净加热2h。冷却混合物至RT后，加入水。过滤收集所得橙色固体，依次用水、己烷和乙醚洗涤。产物经SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到30mg(理论收率的32％)的I-27：LCMSRT 2.6min，M+H。
实施例9
3-(1，1-二氧代-7-吡啶-3-基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚(I-19)
Figure S2006800199150D00781
步骤1-向含有I-6(75mg，0.16mmol)、3-[1，3，2l二氧杂硼杂环己烷-2-基-吡啶(31mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)的带帽试管加入经过脱气的DME(0.5mL)和经过脱气的2M Na2CO3溶液(0.16mL)。将所得混悬液在100℃下加热20h。将反应混合物转移至含有DCM的烧瓶，在真空中除去溶剂。向残余物加入水，过滤所得橙色固体。固体依次用水和己烷洗涤。产物经SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到49。
步骤2-如实施例6步骤2去保护甲基醚，得到20mg(理论收率的25％)的I-19：LCMS RT 3.8min，M+H。
如实施例10中所述制备3-[1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤1中用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯代替3-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基-吡啶，得到4mg(12％)的I-22：LCMS RT3.1min，M+MeCN.
如实施例10中所述制备3-(1，1-二氧代-7-嘧啶-5-基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚，不同的是在步骤1中用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶代替3-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基-吡啶，得到55mg(理论收率的81％)的I-24：LCMS RT 3.3min，M+H。
实施例10
N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-甲磺酰胺(I-21)
在带帽试管中，将I-6(75mg，0.16mmol)、Cs2CO3(73mg，0.23mmol)、甲磺酰胺(18mg，0.19mmol)、(2′-二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(9.5mg，0.024mmol)与Pd2(dba)3(7.4mg，0.008mmol)在1，4-二_烷(0.6mL)中的混合物在100℃下加热18h。在减压下除去二_烷，加入1M HCl和水。过滤所得固体，依次用水和己烷洗涤。产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱。如实施例6步骤2去保护甲基醚，得到49mg(理论收率的80％)的I-21：LCMS RT 2.7min，M+H。
实施例11
5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-3，流程图5)
步骤1-向21(0.87g，3.9mmol)的DME(10mL)溶液加入4-氟-苯甲醛(0.97g，7.8mmol)和HOAc(10mL)。在RT下搅拌4h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，12mmol)。将反应物搅拌另外4h，在真空中除去溶剂。然后将残余物用aq.NaOH碱化，产物用DCM萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中除去溶剂。产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到540mg(理论收率的47％)的22a：LCMS RT 2.7min，M+H。
步骤2-向22a(1.4g，4.7mmol)的DCM(20mL)溶液加入氯羰基-乙酸乙基酯(1.1g，7.1mmol)。搅拌过夜后，加入DIPEA(2.5g，19mmol)，使反应混合物在HCl水溶液与DCM之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，在真空中除去。产物经二氧化硅色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到1.2g(理论收率的62％)的22b：LCMS RT 4.0min，M+H。
步骤3-向22b(1.2g，2.9mmol)加入0.5M NaOMe的甲醇(10mL)溶液。将反应混合物在回流下加热3h，在真空中除去溶剂。将残留的相用HCl水溶液酸化，然后在THF(10mL)中加热至回流达4h。将反应混合物冷却至RT，用DCM萃取，合并萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到500mg(理论收率的65％)的23：LCMS RT 2.7min，未观察到母体分子离子。
步骤4-向糖精(25，5.0g，27mmol)的二_烷(100mL)溶液加入亚硫酰氯(3.0mL，41mmol)和DMF(5滴)。将反应混合物在回流下加热2天，浅色溶液冷却至RT。在真空中除去溶剂，得到4.2g的26，为灰白色固体，从甲苯中重结晶：LCMS RT 2.6min，M+H。
步骤5-向23(0.40g，1.6mmo))的THF(8mL)溶液加入NaH(0.14g，3.6mmol，60％矿物油混悬液)，将反应物在RT下搅拌10min。然后加入氯化物26(0.30g，1.5mmol)，将反应混合物在60℃下加热1h。然后在真空中除去溶剂，使残余物在DCM与HCl水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。产物经二氧化硅色谱法纯化，用EtOAc/DCM洗脱，得到100mg(理论收率的16％)的II-3：LCMS RT 1.5min，M-H。
如实施例11中所述制备1-苄基-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用苯甲醛代替4-氟-苯甲醛，得到100mg(理论收率的16％)的II-2：LCMS RT 1.5min，M-H。
如实施例11中所述制备1-苄基-5-环己基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用(S)-氨基-环己基-乙酸甲基酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯和用苯甲醛代替4-氟-苯甲醛，得到35mg(理论收率的10％)的II-1：LCMS RT 2.5min，M-H。
如实施例11中所述制备5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1-(4-甲基-苄基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用4-甲基苯甲醛代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到56mg(理论收率的16％)的II-9：LCMS RT 2.4min，M-H。
如实施例11中所述制备5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用4-氟-3-甲氧基-苯甲醛代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到25mg(理论收率的7％)的II-10：LCMS RT 2.3min，M-H。
如实施例11中所述制备5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1-噻吩-2-基甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用噻吩-2-甲醛代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到89mg(理论收率的18％)的II-11：LCMS RT 2.2min，M-H。
如实施例11中所述制备5-叔丁基-1-(4-氯-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用4-氯-苯甲醛代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到47mg(理论收率的12％)的II-13：LCMS RT 2.4min，M-H
如实施例11中所述制备4-[2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]-苄腈，不同的是在步骤1中用4-甲酰基-苄腈代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到66mg(理论收率的15％)的II-14：LCMS RT 2.2min，M-H
如实施例11中所述制备5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用4-氟-3-甲基-苯甲醛代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到64mg(理论收率的11％)的II-15：LCMS RT 2.4min，M-H。
如实施例11中所述制备5-叔丁基-1-环丁基甲基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用环丁烷甲醛代替4-氟-苯甲醛，得到71mg(15％)的II-17：LCMS RT 2.2min，M-H。
如实施例11中所述制备5-叔丁基-1-(3，3-二甲基-丁基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用3，3-二甲基丁醛代替4-氟-苯甲醛，得到260mg(70％)的II-21：LCMS RT 2.5min，M-H。
如实施例1l中所述制备5-叔丁基-1-(3，4-二氟-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用3，4-二氟苯甲醛代替4-氟-苯甲醛，得到62mg(16％)的II-24：LCMSRT 2.4min，M-H。
如实施例11中所述制备5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛代替4-氟-苯甲醛，得到130mg(29％)的II-26：LCMS RT 2.6min，M-H。
如实施例11中所述制备1-(3-溴-4-氟-苄基)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用3-溴-4-氟苯甲醛代替氟-苯甲醛，得到60mg(14％)的II-22：LCMSRT 2.6min，M-H。
如实施例11中所述制备5-[2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]-2-氟-苄腈，不同的是在步骤1中用2-氟-5-甲酰基苄腈代替氟-苯甲醛，得到18mg(4％)的II-25：LCMS RT 2.3min，M-H。
如实施例11中所述制备5-叔丁基-1-(3-环丙基-4-氟-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用3-环丙基-4-氟苯甲醛代替氟-苯甲醛，得到39mg(8％)的II-30：LCMS RT 2.6min，M-H。
如实施例11中所述制备5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用3-氯-4-氟苯甲醛代替氟-苯甲醛，得到45mg(9％)的II-31：LCMS RT2.5 min，M-H。
实施例12
5-[(S)-2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮(I-29)
Figure S2006800199150D00831
如实施例11中所述制备5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用6-甲氧基烟碱醛代替p-氟苯甲醛，得到700mg(100％)的51：LCMS RT 2.1min，M-H。
向51(400mg，0.9mmol)的二甲苯(5mL)溶液加入AlCl3(600mg，5mmol)，将混合物加热至80℃达1h。将混合物倒入1M HCl中，固体用EtOAc萃取(2x)。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。产物经SiO2柱色谱法纯化，用DCM/MeOH/HOAc洗脱，得到100mg(26％)的II-29：LCMS RT 1.7min，M-H。
实施例13
5-叔丁基-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-4)
Figure S2006800199150D00841
步骤1-向冷却至-23℃的N-叔丁基-2-氯-苯磺酰胺(0.88g，3.6mmol)的THF(10mL)溶液加入2.5M n-BuLi的己烷溶液(3.6mL，8.9mmol)。在-23℃下搅拌1h后，加入氯甲酸异丁酯(0.77g，7.1mmol)。将反应物温热至RT，搅拌过夜，然后倒入水中。在真空中除去有机层，残余物用DCM萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。产物经SiO2柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到900mg(理论收率的93％)的32a LCMS RT2.7min，未观察到母体分子离子。
步骤2-向冷却至0℃的32a(900mg，3.3mmol)的DCM (10mL)溶液加入1.0M BCl3的DCM溶液(15mL，15mmol)。将反应混合物温热至RT，搅拌4h，然后倒入水中。产物用DCM萃取，合并萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。粗产物经SiO2柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到300mg(理论收率的42％)的32b：LCMS RT 1.0min，未观察到母体分子离子。
步骤3-将32b、亚硫酰氯(10mL)与DMF(0.2mL)的混合物在75℃下加热8h，在真空中除去溶剂。残余物用甲苯共沸两次，得到215mg(理论收率的65％)的30b：LCMS RT 3.0min，未观察到母体分子离子。
步骤4-向23(R＝CH2-p-C6H4F，0.18g，0.68mmol)的THF(3mL)溶液加入NaH(55mg，1.4mmol，60％矿物油混悬液)。将反应物在RT下搅拌20min，加入30b(0.16g，0.68mmol)。将所得混合物在RT下搅拌3h。在真空中除去溶剂，使残余物在DCM与HCl水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。产物经SiO2柱色谱法纯化，用EtOAc/DCM，得到98mg(理论收率的31％)的II-4：LCMS RT 1.6min，M-H。
如实施例13中所述制备5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用N-叔丁基-2-甲氧基-苯磺酰胺代替N-叔丁基-2-氯-苯磺酰胺，得到100mg(理论收率的29％)的II-5：LCMS RT 2.5min，M-H。
如实施例13中所述制备5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-萘并[2，1-d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用萘-1-磺酸叔丁基酰胺代替N-叔丁基-2-氯-苯磺酰胺，得到70mg(理论收率的13％)的II-7：LCMS RT 1.7min，M-H。
实施例14
5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-6)
Figure S2006800199150D00851
向II-5的二甲苯溶液(1mL)加入AlCl3(81mg，0.61mmol)。将反应物在75℃下加热2h，然后冷却至RT。加入水，产物用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂。产物经SiO2柱色谱法纯化，用MeOH/DCM洗脱，得到36mg(理论收率的53％)的II-6：LCMS RT 1.6min，M-H。
实施例15
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-7-吡啶-3-基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-32)
Figure S2006800199150D00861
步骤1-向32a(500mg，1.8mmol)、3-(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶(357mg，2.2mmol)与Pd(PPh3)4(211mg，0.18mmol)的混合物加入DME(4.2mL)和2M Na2CO3水溶液(1.8mL，3.6mmol)。向溶液通入氮达1分钟，将混合物密封，在100℃下加热19h(溶液在加热后变为黄色)。在减压下浓缩反应混合物，用EtOAc和水稀释。分离各层，水层再用EtOAc萃取一次。合并EtOAc萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。产物经二氧化硅色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到210mg(36％)的52：LCMS RT 2.3min，M+H。
步骤2-向磺酰胺52(250mg，0.79mmol)的DCM(1mL)溶液加入BCl3(3.95mL，3.95mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h，在减压下浓缩，加入1M HCl。过滤收集所得固体，用水和己烷洗涤，然后经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/MeOH洗脱，得到53。所回收的产物是约80％纯的，直接用于下一步骤。
步骤3-向53(330mg，1.3mmol)的二_烷(1.8mL)混悬液加入亚硫酰氯(0.56mL，7.6mmol)，继之以DMF(0.015mL，0.19mmol)。将反应混合物在100℃下加热17h，然后加入另一部分亚硫酰氯(0.56mL)。然后将反应物在100℃下加热另外36h，在减压下浓缩。加入EtOH(5mL)，使混合物回流2h(固体在加热后没有溶解)。将混合物在冰浴中冷却，过滤。固体用冷EtOH、再用乙醚洗涤。用乙醚洗涤后在滤液中也生成固体，收集该固体，用乙醚洗涤，合并固体，得到110mg(30％)的54。
步骤4-向23(0.075g，0.28mmol)的THF(1.5mL)溶液加入NaH(0.016g，0.40mmol)。将反应混合物在RT下搅拌20min，然后加入固体54(0.11g，0.37mmol)。然后将反应物在RT下搅拌18h。然后在减压下浓缩反应物，在1M HCl与CHCl3之间分配。水层再用CHCl3萃取一次，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。产物经SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到29mg(20％)的II-32：LCMS RT 2.5min，M-H。
实施例16
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-33)和5-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮(II-34)
Figure S2006800199150D00871
步骤1-将含有氯化物II-4(0.350g，0.756mmol)、CsF(0.345g，2.27mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(0.231g，1.51mmol)、(2′-二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(0.0446g，0.113mmol)、Pd(OAc)2(0.0170g，0.0756mmol)与二_烷(3mL)的混合物的试管通过将N2通入溶液进行脱气，密封，在100℃下加热18h。在减压下浓缩反应混合物，用EtOAc和1M HCl稀释。分离各层，水层再用EtOAc萃取一次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。产物经SiO2柱色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到385mg(90％)的II-33：LCMS RT 2.2min，M-H。
步骤2-向II-33(0.300g，0.560mmol)的二甲苯(3mL)溶液加入AlCl3(0.373g，2.80mmol)。将混悬液在80℃下加热1h，冷却至RT，倒入1M HCl中。产物然后用EtOAc(1x)和CHCl3(1x)萃取，合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。产物经SiO2柱色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到142mg(40％)的II-34：LCMS RT 1.9min，M-H。
如实施例15中所述制备5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-7-嘧啶-5-基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用嘧啶-5-基硼酸代替6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，得到80mg(52％)的II-44：LCMS RT 2.3min，M-H。
如实施例15步骤1中所述制备5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-[7-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是在步骤1中用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸代替6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，得到132mg(33％)的II-36 LCMS RT 2.1min，M-H。
实施例17
5-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-嘧啶-2-酮(II-43)
Figure S2006800199150D00881
将II-36 50(0.100g，0.19mmol)、二_烷(2mL)与2M HCl(1.9mL，3.7mmol)的混合物在100℃下搅拌4h。在真空中除去二_烷，所得水层用水稀释，产物用EtOAc(2x)和CHCl3(1x)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。产物经SiO2柱色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到70mg(72％)的II-43：LCMS RT 1.8min，M-H。
实施例18
6-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮(II-47)
Figure S2006800199150D00882
步骤1-将II-4(0.200g，0.43mmol)、2-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.38g，0.86mmol)、TEA(0.18mL，1.3mmol)、(二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(0.017g，0.043mmol)与三(双苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.020g，0.022mmol)的混合物溶于DMF(2mL)，向溶液通入N2脱气，然后在100℃下加热过周末。然后将混合物用EtOAc稀释，有机萃取液用1M HCl、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。产物经SiO2色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到55，为略微不纯的产物，直接用于下一步骤。
步骤2-通过实施例17所述工艺，从55制备6-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λλ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮，得到30mg(21％)的II-47：LCMS RT 2.0min，M-H。
实施例19
(S)-5-叔丁基-3-[1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-48)
向带帽试管加入II-4(0.200g，0.43mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.86mmol)、Pd(PPh3)4(0.075g，0.065mmol)、DME(2mL)和2M Na2CO3水溶液(0.43mL，0.86mmol)。向混悬液通入氮略微脱气，然后在100℃下加热19h。然后在减压下浓缩深褐色反应物，在1M HCl与CHCl3之间分配。水层再用CHCl3萃取一次，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。产物经SiO2柱色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到46mg(22％)的II-48：LCMS RT 2.3min，M-H。
实施例20
(S)-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-51)
Figure S2006800199150D00901
步骤1-向带帽试管加入II-4(0.100g，0.22mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.051g，0.43mmol)、Cs2CO3(0.14g，0.43mmol)、(二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(0.013g，0.032mmol)、三(双苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.0099g，0.011mmol)和二_烷(1.0mL)。将褐色反应混合物在100℃下加热22h，然后加入水。溶液用1M HCl酸化至约pH4。产物用EtOAc萃取(2x)，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。产物经SiO2柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到87mg(74％)的56：LCMS RT2.6min，M-H。
步骤2-将56(0.085g，0.16mmol)与4M HCl二_烷溶液(1.4mL，5.5mmol)的混合物在RT下搅拌17h。在真空中浓缩反应混合物，加入乙醚、继之以己烷。过滤收集所沉淀的黄色固体，进一步用己烷洗脱，得到50mg(72％)的II-51：LCMS RT 1.9min，M-H。
实施例21
N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺(II-23，流程图8)
步骤1-向配有压力-释放气体入口的烧瓶装入35a(5.0g，18mmol)、Pd(OAc)2(410mg，1.8mmol)、氟化铯(8.3g，55mmol)、甲基硼酸(4.4g，73mmol)和二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(1.1g，2.7mmol)。3次真空/氩冲洗循环后，加入二_烷(50mL)，将反应混合物在90℃下搅拌12h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，通过CELITE_垫过滤，产物用EtOAc萃取(2x)。合并有机层，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。产物经二氧化硅柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到3.2g(69％)的40b：LCMS RT 3.3min，M-C4H10。
步骤2-向40b(4.0g，16mmol)的CCl4(75mL)溶液加入NBS(3.4g，19mmol)。将反应混合物在85℃下加热过夜，冷却，过滤。固体琥珀酰亚胺用CCl4洗涤，在真空中浓缩滤液。产物经SiO2柱色谱法纯化，用乙醚/己烷洗脱，得到2.1g(40％)的40c：LCMS RT 3.3min，M-C4H10。
步骤3-向0℃的40c(1.77g，5.3mmol)的DCM(10mL)溶液加入BCl3(53mL，53mmol，1M DCM溶液)。将反应混合物在RT下搅拌3h，用水淬灭。产物用EtOAc萃取(2x)，合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。产物经二氧化硅色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到1.1g(77％)的41：LCMS RT 1.6min，M-H。
步骤4-将41(390mg，1.4mmol)与亚硫酰氯(1.0mL，14mmol)的DMF(0.2mL)溶液在80℃下加热3天。在真空中浓缩反应混合物，与甲苯(2x)、乙醚(2x)、己烷(2x)和DCM/己烷(2x)共沸，得到350mg(100％)的42。
步骤5-向23(R＝CH2-p-C6H4F)(370mg，1.4mmol)的THF(10mL)溶液加入NaH(120mg，3.1mmol)，将反应物搅拌10min。然后将该混合物加入到42(350mg，1.4mmol)的THF(10mL)溶液中。将反应物搅拌1h，在真空中浓缩。所得残余物用1N HCl淬灭，产物用EtOAc萃取(2x)。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷/乙酸洗脱，得到600mg(90％)的43：LCMS RT 2.5min，M-H。
步骤6-向甲磺酰胺(1.0g，13mmol)的DMF(20mL)溶液加入NaH(500mg，13mmol)，将反应混合物在RT下搅拌30min。加入43(600mg，1.0mmol)的DMF(10mL)溶液，将反应物搅拌过夜。将反应物倒入HCl(1M)中，产物用EtOAc萃取(2x)。合并有机萃取液，用水(2x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/DCM/HOAc洗脱，得到400mg(59％)的II-23 LCMS RT 1.9min，M-H。
如实施例21中所述制备N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺，不同的是在步骤5中用5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮23(R＝CH2-4-F-3-Me-C6H3)代替23(R＝CH2-p-C6H4F)，得到II-38。
如实施例21中所述制备N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N，N-二甲基磺酰胺，不同的是在步骤6中用N，N-二甲基磺酰胺代替甲磺酰胺，得到45mg(19％)的II-39：LCMS RT 2.4min，M-H。
如实施例21中所述制备N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-磺酰胺，不同的是在步骤6中用N-BOC-磺酰胺(CAS登录号148017-28-1；T.Matsui等人，Org.Proc.Res.Dev.2004 8(3)：408-410)代替甲磺酰胺，得到N-BOC保护的磺酰胺，在RT下用TFA(10当量)/DCM去保护，粗产物经SiO2色谱法纯化，用含有0.7％HOAc的MeOH/DCM梯度洗脱(1至3％MeOH)，得到100mg的II-41：ms[M-H]＝535.3.
如实施例21中所述制备吡咯烷-1-磺酸{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺，不同的是在步骤6用吡咯烷-1-磺酸酰胺代替甲磺酰胺，得到45mg(18％)的II-42：LCMS RT 2.5min，M-H。
如实施例21中所述制备环丙烷磺酸{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺，不同的是在步骤6中用环丙烷-磺酰胺代替甲磺酰胺，得到20mg(11％)的II-45：LCMS RT 2.4min，M-H。
如实施例21中所述制备乙磺酸{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺，不同的是在步骤6中用乙磺酰胺代替甲磺酰胺，得到44mg(25％)的II-46：LCMS RT 2.4min，M-H。
如实施例21中所述制备2-({3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-氨基)-乙酰胺，不同的是在步骤6中用2-氨基乙酰胺代替甲磺酰胺，得到20mg(6％)的II-52：LCMS RT 2.7min，M-H。
如实施例21中所述制备N-{3-[(S)-1-(3-溴-4-氟-苄基)-5-叔丁基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺，不同的是在步骤5中用5-叔丁基-1-(3-溴-4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮23(R＝CH2-3-Br-4-F-C6H3)代替23(R＝CH2-p-C6H4F)，得到II-69。
如实施例21中所述制备N-{3-[(S)-5-环己基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺，不同的是在步骤5中用(S)-5-环己基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮代替23(R＝CH2-p-C6H4F)，得到II-70。(S)-5-环己基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮由N-(环己基-乙氧羰基-甲基)-N-(4-氟-苄基)-丙酰胺酸乙基酯制备，后者由(αS)-α-氨基-环己烷乙酸HCl盐(CAS登录号191611-20-8)通过仲胺的还原性胺化和酰化制备。
如实施例21中所述制备N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺，不同的是在步骤5中用(S)-5-叔丁基-1-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮代替23(R＝CH2-p-C6H4F)，得到II-71.
Figure S2006800199150D00931
如实施例21中所述制备N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-5-(4-氟-苯基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺，不同的是在步骤5中用1-(4-氟-3-甲基-苄基)-5-(4-氟-苯基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(94)代替23(R＝CH2-p-C6H4F)，得到II-72。
如实施例21中所述制备N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-苯磺酰胺，不同的是在步骤6中用苯磺酰胺代替甲磺酰胺，得到II-73。
通过II-41所述工艺(见上)制备吗啉-4-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺，不同的是用4-吗啉磺酰胺(CAS登录号25999-04-6)代替N-Boc-磺酰胺。粗产物经两次SiO2色谱法纯化，用含有0.7％HOAc的2.5％EtOAc/DCM洗脱，得到0.052g的II-90：ms[M-H]＝605.3。
通过II-41所述工艺(见上)制备哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸盐，不同的是用4-氨磺酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS登录号162046-65-3；T.Shibata等人，WO2004083167)代替N-Boc-磺酰胺，得到II-91：ms[M-H]＝604.4。
通过II-91的乙酰化制备4-乙酰基-哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺。向II-91(0.14g，0.20mmol)的溶液加入DIPEA(0.14mL 0.78mmol)和乙酰氯(0.018g，0.23mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h，利用标准工艺处理。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(2.5至5％MeOH)，得到0.13g的II-92：ms[M-H]＝646.3。
通过II-91所述工艺制备哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸盐，不同的是用43(R＝4-F-C6H4CH2)代替43(R＝4-F-3-Me-C6H3CH2)，得到0.052g的II-98：ms[M-H]＝618.3.
如II-41中所述制备哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲基-酰胺；三氟乙酸盐，不同的是在步骤6中用4-(N-甲基氨磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替甲磺酰胺，前者由哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS登录号57260-71-6)和N-甲基氨磺酰氯(CAS登录号10438-96-7)制备。哌嗪基-氨基磺酸酰胺的制备由P.Lehr公开在2003年10月9日公开的WO03/082842中。将N-BOC保护的磺酰胺在RT下用TFA(10当量)/DCM去保护，粗产物与己烷/DCM共沸，得到0.050g的II-99：ms[M-H]＝618.3。
如II-99中所述制备3-氨基-吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸盐，不同的是用(1-氨磺酰基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯代替4-(N-甲基氨磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。用DCM/TFA除去BOC保护基团，得到0.061g的II-100：ms[M-H]＝618.3。
在DMF中，将II-100用乙酰氯和DIPEA乙酰化，制备N-[1-({3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-氨磺酰基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺，经SiO2色谱法纯化，用3％MeoH/DCM洗脱，得到0.060g(47％)的II-101：ms[M-H]＝660.4。
如II-100中所述制备3-甲磺酰基-吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺，不同的是用3-甲磺酰基-吡咯烷-1-磺酸酰胺代替(1-氨磺酰基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯和省略BOC去保护，得到0.24g(43％)的II-102：ms[M]＝682.2。
实施例22
N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺(II-35)
Figure S2006800199150D00951
向II-23(60mg，0.1mmol)的DMF溶液加入NaH(10mg，0.3mmol)。将反应混合物在RT下搅拌30min，加入MeI(50mg，0.3mmol)。在RT下搅拌另外4h后，将反应物倒入1M HCl中，产物用EtOAc萃取(2x)。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。产物从DCM/己烷中结晶纯化，得到40mg(65％)的II-35：LCMS RT 2.4min，M-H。
类似于II-35制备N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺，经SiO2色谱法纯化，用含有0.7％HOAc的2.5％EtOAc/DCM洗脱，得到II-77：mp 105-109℃ ；ms[M-H]＝562.3。
类似于II-35制备N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲磺酰胺，不同的是用N-(2-甲氧基-乙基)-甲磺酰胺(CAS登录号93901-85-0)代替甲基碘和用碳酸铯代替氢化钠。产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(50％然后80％EtOAc)洗脱，得到II-86：ms[M-H]＝592.4。
实施例23
(R)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-40)
Figure S2006800199150D00961
向II-6(80mg，0.18mmol)的丙酮(3mL)溶液加入K2CO3(500mg，3.6mmol)和2-溴乙酰胺(74mg，0.54mmol)。将反应混合物在回流下加热2h，在真空中除去溶剂。将混合物用1M HCl稀释，产物用EtOAc萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。产物经SiO2柱色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到45mg(50％)的II-40：LCMS RT 2.3min，M-H。
实施例24
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-甲磺酰胺(II-60)
向试管装入II-4(0.100g，0.22mmol)、甲磺酰胺(0.041g，0.43mmol)、Cs2CO3(0.14g，0.43mmol)、二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(0.013g，0.032mmol)、Pd2(dba)3(0.0099g，0.011mmol)和二_烷(1mL)。反应混合物用N2气流脱气。将试管密封，加热至100℃达20h。在真空中蒸发二_烷，使残余物在EtOAc与1M HCl之间分配。除去EtOAc层，水层用EtOAc萃取两次。合并EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用己烷：EtOAc梯度洗脱(20％至100％EtOAc)，得到65mg(58％)II-60，为橙色固体，在高真空下干燥以除去痕量的EtOAc：mp245-250℃。
实施例25
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]—1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-乙酰胺(II-53)
向II-51(0.075g，0.17mmol)的DCM溶液加入吡啶(0.41mL，0.040g，0.51mmol)和Ac2O(0.048mL，0.052g，0.51mmol)，将所得溶液在RT下搅拌20h。将混合物用EtOAc稀释，用1M HCl、水和盐水萃取两次。将所得溶液干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。将残余物用Et2O研制，声波处理。向Et2O溶液加入己烷，过滤所得沉淀，用己烷洗涤，得到25mg(30％)的II-53：mp 164-167℃。
实施例26
{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-甲磺酰胺(II-64)
将II-6(0.010g，0.0225mmol)、溴甲磺酰胺(0.0117g，0.0675mmol)、Cs2CO3(0.147g，0.450mmol)、四丁基碘化铵(催化量)的DMF(3mL)溶液加热至85℃过夜。将反应混合物冷却至RT，在真空中蒸发溶剂。将残余产物用1N HCl中和，用EtOAc萃取。将有机层干燥，浓缩，得到17mg的II-64：mp 165℃。
类似地制备(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-异丁氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是用1-碘-2-甲基-丙烷代替溴甲磺酰胺和省略四丁基碘化铵。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(30至50％EtOAc)，得到II-80：ms[M]＝500.2。
从(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲硫基甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(66)制备(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲磺酰基甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮。向66(0.079g，0.16mmol)的DCM溶液加入MCPBA(0.14g，0.64mmol)。原料被消耗后，使反应混合物在EtOAc与1.0MHCl之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(50至90％EtOAc)，得到0.084g(100％)的II-81，为黄色固体。mp 143-151℃，ms[M-H]＝535.3。
前体66通过II-6被氯甲基甲基硫(CAS登录号2373-51-5)烷基化来制备，如II-64中所述(见上)。
实施例27
2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-N-甲基-乙酰胺(II-65)
将II-6(0.100g，0.2250mmol)、N-甲基2-氯乙酰胺(0.09678g，0.899mmol)、K2CO3(0.6219g，4.5mmol)、KI(0.0373g，0.2250mmol)的丙酮(5mL)溶液在回流下加热3h。将反应混合物冷却至RT，在真空中除去溶剂。使残余物在EtOAc与1N HCl之间分配。分离各层，水层用EtOAc萃取。合并EtOAc萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用3％MeOH/DCM洗脱，得到0.022g的II-65：mp在175℃下萎缩，mp＞225℃。
实施例28
1-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-(4-氟-苄基)-5-羟基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(III-2，流程图9)
步骤1-向1-叔丁基肼盐酸盐(5.0g，40mmol)的乙醚(200mL)溶液加入TEA(5.6mL，40mmol)和4-氟苯甲醛(5.0g，40mmol)。在室温下搅拌30min后，加入MgSO4(5.8g，48mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2天，过滤。在减压下蒸发滤液，得到7.0g(90％)的60a，未经另外纯化用于步骤2。
步骤2向腙60a(1.65g，8.5mmol)的EtOAc(50mL)溶液加入吡啶(0.82mL，10.2mmol)，继之以3-氯-3-氧代丙酸乙酯(1.3mL，10.2mmol)。在RT下搅拌3h后，过滤反应混合物。在减压下蒸发滤液，得到2.6g(100％)的60b，未经另外纯化用于步骤3。
步骤3-将腙60b(2.6g，8.5mmol)溶于EtOH(50mL)，加入10％Pd/C(90mg，0.85mmol)。使反应混合物维持在H2气氛(1atm压力)和RT下达12h。过滤反应物，在减压下除去溶剂。将所得黄色的油溶于EtOAc，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下除去溶剂。产物经SiO2柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到2.5g(95％)的61：LCMS RT 3.0min，未完全离子化。
步骤4-向肼61(400mg，1.3mmol)的THF(5mL)溶液加入NaH(100mg，2.6mmol)。在回流下加热30min后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2x)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下除去溶剂，得到300mg(88％)的62a：LCMS RT 2.0min，未完全离子化。
步骤5-向吡唑酮62a(300mg，1.1mmol)的THF(5mL)溶液加入NaH(54mg，1.4mmol)。将反应混合物在RT下搅拌20min，加入3-氯-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物(270mg，1.4mmol)。然后将反应混合物在RT下搅拌2h，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下除去溶剂。粗产物经反相柱色谱法纯化，用乙腈/水洗脱，得到15mg(3％)的III-2：LCMS RT 2.3min，M-H。
实施例29
1-(2-环丙基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮(III-1)
将氢化钠混悬在THF中，加入固体63。观察到氢的放出，在1-2min内溶液是均匀的。将混合物在rt下搅拌1h，此时烯醇化物从溶液中沉淀出来。将反应混合物加热至60℃，加入26。混合物立即变为均匀的黄色溶液。将反应混合物在60℃下搅拌，用HPLC监测，继续搅拌，直至喹诺酮被消耗。加入另外的NaH和糖精氯化物以及甲苯，升高温度至80℃。加入后，将反应混合物搅拌过夜。现在HPLC显示两个产物峰和两个假定为糖精氯化物的峰，但是LCMS(Southpark)仅显示单一的产物峰，并且仅以阴性模式观察到离子化。过夜后，喹啉二酮被消耗。在真空中浓缩反应混合物，残余物用DCM萃取(3x)。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗混合物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱。在长波长UV中高度活性的非极性斑点首先洗脱出，然后产物与其它长波长UV活性杂质一起洗脱出。用LCMS检查顶部斑点，得到阳性模式质量为578，相当于两个糖精单元的加入。在阴性模式中观察到质量为411。收集该产物(17mg)，用1N NaOH水解约1h。将混合物用HCl中和，用EtOAc萃取(3x)。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。经多柱处理，用己烷/EtOAc(2∶1，3％HOAC)和己烷/DCM/EtOAc/MeOH(2∶1∶0.5，2％MeOH)洗脱，得到13.5mg的III-1，含有杂质。
实施例30
1-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-3-甲基-脲(II-74)
向60(0.19g，0.12mmol)、DIPEA(0.75mL，4.2mmol)的THF溶液加入异氰酸甲酯，将反应物搅拌1h。加入数滴MeOH，将混合物搅拌20min。在真空中浓缩反应混合物，在1N HCl与EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(2至5％MeOH)，得到0.06g的II-74：mp＞250℃.
实施例31
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-[7-(2-甲磺酰基-乙基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-75)
Figure S2006800199150D01011
步骤1-向甲磺酰基甲基膦酸二乙基酯(0.098g，0.43mmol)的THF溶液加入NaH(0.034g，0.85mmol，60％矿物油混悬液)，将反应物在RT下搅拌20min。加入醛61a(0.13g，0.28mmol)，将反应物搅拌1hr，此时LCMS显示主要为乙烯基砜。将反应物倒入含有HCl(1mL)的水中。立即将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用含有0.7％HOAc的1∶1 EtOAc/己烷至5％EtOAc/DCM梯度洗脱，得到61b。所得产物直接用于步骤2。
步骤2-向61b(0.050g，0.094mmol)的MeOH(20mL)溶液加入甲酸铵(0.059g，0.94mmol)，所得溶液用N2脱气，加入Pd/C(～15mg)。将溶液用H2脱气，维持在H2气氛下，搅拌1h。通过CELITE_过滤反应物，滤饼用MeOH(50mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，在EtOAc与HCl(1N)之间分配。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经SiO2色谱法纯化，用含有0.7％HOAc的6％EtOAc/DCM洗脱，得到0.025g(50％)的II-75：mp 127-135℃。
实施例32
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-76)
Figure S2006800199150D01021
将II-3(0.150g，0.324mmol)、氟化铯(0.148g，0.972mmol)、甲基硼酸(0.0582g，0.972mmol)、(2′-二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(0.0191g，0.0486mmol)、Pd(OAc)2(0.00727g，0.0324mmol)与二_烷(1mL)的混合物用N2净化，在回流下加热18h。使反应混合物在EtOAc与1M HCl之间分配。分离水层，用EtOAc萃取一次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(25、33然后40％EtOAc)，得到103mg(71.8％)的II-76，为绿-黄色固体：mp＞250℃。
实施例33
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-磺酰胺(II-78)
Figure S2006800199150D01022
如实施例21步骤1-5中所述制备氯甲基前体63a，不同的是在步骤5中用23(R＝CH2-(4-F-3-Me-C6H3)代替23(R＝CH2-p-C6H4F)。
步骤1-如实施例21步骤6所述进行苄型氯的置换，不同的是用N-(叔丁氧羰基)磺酰胺代替甲磺酰胺，得到63b。
步骤2-向63b(0.30g，0.461mmol)的DCM溶液加入TFA(0.526g，4.61mmol)，将反应物在RT下搅拌2h。在真空中浓缩反应混合物，经SiO2色谱法纯化，用含有0.7％HOAc的MeOH/DCM梯度洗脱(1至3％MeOH)，得到II-78。
实施例34
2-氨基-乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；盐酸盐(II-79)
Figure S2006800199150D01031
步骤1-向63a(0.20g，0.42mmol)的MeOH溶液加入2M氨的甲醇溶液。将反应物在密封试管中搅拌4天。蒸发反应混合物，将残余物重新溶于DCM，重新蒸发。将粗的胺溶于DMF，加入DIPEA(0.30mL，1.7mmol)和1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-乙磺酰氯(0.16g，0.59mmol，CAS登录号4403-36-5)，将反应混合物在RT下搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc与稀HCl水溶液之间分配。分离水相，用EtOAc萃取。合并EtOAc萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2纯化，用含有0.7％HOAc的5％EtOAc/己烷洗脱，得到63b。
步骤2-
向63b(0.12g，0.17mmol)的DCM溶液加入肼，将反应混合物在RT下搅拌过夜。浓缩反应物。将粗产物溶于DCM，引入气态HCl。过滤固体，重新混悬在DCM中，通过CELITE_过滤混悬液，滤饼用DCM洗涤。将DCM萃取液干燥，蒸发，得到II-79：mp 172-179℃，ms[M-H]＝565.2
实施例35
二甲基-氨基磺酸3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基酯(II-82)
在THF中将II-6用二甲基氨磺酰氯和DIPEA处理，制备标题化合物，得到II-82：mp 116-126℃。
实施例36
{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-甲磺酰胺(II-83)
工艺为A.M.Baskin和Z.Wang，Tetrahedron Lett.2002 43：8479-8483。向43(0.113g，0.237mmol，流程图8)的DMSO溶液加入一当量的3-亚磺基-丙酸1-甲基酯钠盐(0.413g，2.37mmol，CAS登录号90030-48-1)。1h后，反应变得缓慢，随着反应非常缓慢加入另外9当量的亚磺酸钠盐。将反应物在RT下搅拌过夜。向所得反应混合物加入NaOMe(0.512g，2.37mmol，25％MeOH溶液)，将反应物搅拌10min。最后加入羟基氨基-O-磺酸(0.804g，7.11mmol)与乙酸钠(0.466g，5.69mmol)的水溶液，将反应物搅拌1h。将反应物倒入HCl(1N，250mL)，过滤。收集固体，用水洗涤，重新溶于DCM。将有机溶液用HCl(1N)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经二氧化硅色谱法纯化，用含有0.7％HOAc的EtOAc/己烷梯度洗脱(5至15％EtOAc)，得到0.05g(40.5％)的II-83：ms[M-H]＝520.4。
实施例37
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-甲基-N′，N′-二甲基-磺酰胺(II-84)
Figure S2006800199150D01042
向43(0.25g，0.524mmol)的MeOH溶液加入甲基胺(1.63g，52.4mmol，2.0M甲醇溶液)，在密封试管中将所得溶液在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到68b。向68b(0.24g，0.51mmol)的DCM溶液依次加入DIPEA(0.27mL，1.5mmol)和二甲基氨磺酰氯(0.088g，0.61mmol)。将所得反应混合物搅拌3h，在真空中浓缩。使残余物在EtOAc与HCl水溶液之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用含有0.7％HOAc的2.5％EtOAc/DCM洗脱，得到0.100g(34％)的II-84：ms[M]＝578.2。
实施例38
(S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-85)
向25mL烧瓶装入NaH(0.0377g，0.7862mmol，50％矿物油混悬液)，加入THF(1.5mL)与DMF(0.5mL)的混合物。加入[1，2]噻嗪烷1，1-二氧化物(0.1063g，0.7862mmol)的DMF溶液，将所得溶液搅拌1h，然后一次性加入固体43(0.075g，0.1572mmol)。将含有43的小瓶用DMF(0.5mL)洗涤，经由吸移管转移至反应混合物。将所得黄色混合物在RT下搅拌，用HPLC监测原料的消耗。搅拌72h后，HPLC分析显示有23％原料剩余。将反应混合物加热至45℃达另外20h。将反应混合物冷却至RT，加入H2O(2mL)和1N HCl(1mL)。所得混合物用EtOAc萃取三次。合并EtOAc萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗混合物经SiO2色谱法纯化(Biotage 40S柱)，用3∶1己烷/EtOAc洗脱除去非极性杂质。从柱子上除去产物，在真空中浓缩，重新进行色谱法(Biotage 40S柱)，用5％DCM/MeOH洗脱。将所得产物溶于DCM，穿过注射滤器，在真空中浓缩。将所回收的产物溶于EtOAc，用1N HCl(10mL)洗涤。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到II-85，为黄色泡沫。将产物溶于少量DCM，用己烷沉淀出固体，得到29.7mg(32.8％)的II-85：ms[M-H]＝574.2。
Figure S2006800199150D01051
类似地制备(S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，不同的是，对于67a的烷基化，用1，2，5-噻二唑烷1，2-二甲基-乙基酯1，1-二氧化物(CAS登录号263719-76-2)代替[1，2]噻嗪烷1，1-二氧化物，得到70。然后将磺酰胺70(0.0892g，0.1346mmol)溶于2-3mL DCM(3mL)，然后加入TFA(1mL)。将混合物在RT下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，粗残余物经SiO2色谱法纯化(Biotage 40S)，用EtOAc/己烷梯度洗脱(33％至100％EtOAc)，得到30mg的II-88；ms[M-H]＝561.4。
实施例39
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-甲磺酰胺；盐酸盐(II-87)
Figure S2006800199150D01061
步骤1-通过实施例22中II-86所述工艺制备磺酰胺II-23，不同的是用(2-氯-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(CAS登录号220074-38-4)代替甲基碘。
步骤2-将氨基甲酸酯69(0.045g，0.065mmol)溶于1，4-二_烷(0.5mL)，加入HCl(4.0M二_烷溶液)。将反应混合物在RT下搅拌，直至去保护完全，得到0.037g的II-87：ms[M]+＝592.2。
实施例40
C-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-N-甲基-甲磺酰胺(II-89)
Figure S2006800199150D01062
向II-6(0.115g，0.259mmol)的DMF(2mL)溶液加入Cs2CO3(0.337g，1.03mmol)和C-溴-N-甲基-甲磺酰胺(0.0681g，0.362mmol)。将反应混合物在55℃下加热4h，冷却至0℃，用3.0M HCl水溶液(3.0M)淬灭，在水与EtOAc之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经SiO2色谱法纯化，用80％EtOAc/己烷洗脱，得到II-89，为黄色固体：ms[M-H]＝550.3。
实施例41
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-丙酰基-甲磺酰胺(II-93)
Figure S2006800199150D01071
向II-38(0.097g，0.18mmol)、DMAP(0065g，0.53mmol)的THF(3mL)溶液加入丙酸酐(0.2mL，1.8mmol)。将反应物在RT下搅拌2.2h。使反应混合物在水与EtOAc之间分配。将EtOAc溶液用0.5M KHSO4洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。将残余物混悬在DCM中，用加热枪温热以溶解固体，该固体然后沉淀，过滤，得到II-93：mp 98.0-99.8℃。
实施例42
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-丁酰基-甲磺酰胺(II-94)
向II-38(0.560g；0.82mmol；约80％纯)、丁酸(0.9mL，0.98mmol)、DIPEA(0.72mL)、DMAP(一粒晶体)的THF(5mL)溶液加入EDCI(0.185g，0.98mmol)，将反应物在RT下搅拌。3天后，HPLC分析显示有约20％原料、5％双-酰化产物和65％所需产物。加入另外0.09mL丁酸和160mgEDCI，继续搅拌另外4天。向该溶液加入K2CO3(330mg)、水(5mL)和THF(20mL)，将所得混合物搅拌15min，然后在0.5M KHSO4与EtOAc之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(50至66％EtOAc)，得到220mg的II-94：mp 225.7-226.5℃。
实施例43
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲基氨基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮；与2，2，3，3，4，4，4-七氟丁酸的化合物(II-95)
在密封试管中，由43(0.25g，0.524mmol)和甲基胺的甲醇溶液(26.2mL，52.4mmol)制备标题化合物。在真空中浓缩反应混合物，经HPLC纯化。洗脱液含有七氟丙酸，得到I-95，为全氟丙酸盐：mp 162-168℃。
分别使用二甲基胺的甲醇溶液和氨的甲醇溶液，类似地制备II-96和II-97。
实施例44
C-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-N，N-二甲基-甲磺酰胺
Figure S2006800199150D01081
将100(0.150g，0.327mmol)、溴-N，N-二甲基甲磺酰胺(0.0992g，0.491mmol，CAS登录号51270-39-4)与Cs2CO3(0.426g，1.31mmol)在DMA(3mL)中的混合物在55℃下加热16h，然后在100℃下加热4h。根据LCMS反应不明显，因此加入另外的溴-N，N-二甲基-甲磺酰胺(0.0992g，0.491mmol)，继续搅拌另外20h。将反应物冷却至RT，用1M HCl淬灭。产物用EtOAc萃取两次，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，经制备型TLC纯化(4∶1EtOAc∶己烷)，得到35mg黄色泡沫状固体。进行第二次制备型TLC(1∶1己烷∶EtOAc)，得到20mg(11％)的II-103：ms[M-H]＝578.3。
实施例45
(S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，6]噻二嗪烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(II-104)
Figure S2006800199150D01091
通过K.C.Niclolau等人，Angew.Chem.Int.Ed.(English)2002 41(20)：3866-3870所述工艺可以制备1，1-二氧代-1λ6-[1，2，6]噻二嗪烷-2-甲酸叔丁酯。使单保护的噻二嗪烷与相应的氯甲基衍生物反应，得到101，如实施例21所述。
在RT下，经由吸移管向101(0.0531g，0.0785mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入TFA(0.604mL，7.85mmol)。将所得黄色溶液在RT下搅拌，用LCMS监测。3h后，原料被消耗。浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM，加入己烷直至产物沉淀出来。在高真空下干燥产物，得到0.0403g(89％)的II-104：ms[M-H]＝575.4。
实施例46
噻吩-2-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺(II-105)
Figure S2006800199150D01092
向II-97(0.2g，0.44mmol)、DIPEA(0.24mL，1.3mmol)的DCM溶液加入噻吩-2-磺酰氯，将反应物在RT下搅拌过夜。然后在真空中浓缩反应物，将固体溶于EtOAc。将EtOAc溶液用HCl(1N)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。粗产物经SiO2色谱法纯化，用含有0.7％HOAc的EtOAc/DCM梯度洗脱，得到0.076g(19％)的II-105：ms[M-H]＝602.4。
如上所述制备1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸盐，不同的是用1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯代替噻吩-2-磺酰氯，得到0.095g(32.8％)的II-106。
实施例47
HCV NS5B RNA聚合酶活性
HCV NS5B570n-BK的酶活性以放射性标记的核苷酸单磷酸盐向酸不溶性RNA产物的掺入来测定。过滤除去未掺入的放射性标记底物，向经过洗涤和干燥的含有放射性标记RNA产物的过滤板加入闪烁剂。在反应终点，由闪烁剂发出的光与NS5B570n-BK生成的RNA产物的量成比例。
从HCV BK株基因型1b(NS5B570n-BK)衍生的N-末端组氨酸标记的HCV聚合酶相对于全长HCV聚合酶而言在C-末端有21个氨基酸缺失，其由大肠杆菌菌株M15纯化。向质粒构建体插入含有Taq启动子表达盒下游的HCV BK株氨基酸残基2421-2999的编码序列(GenBank登记号M58335)的构建体。在大肠杆菌中转化质粒构建体，在10L补充有100μg/mL氨苄西林的Terrific肉汤(Tartoff和Hobbs)中接种集落并于37℃生长过夜。当光密度达到1.5至3.5 OD600时，加入1mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导蛋白质表达，然后于22℃温育培养物达16-18h。利用三步方案将NS5B570n-BK纯化至同质性，包括随后在Ni-NTA、SP-Sepharose HP和Superdex 75树脂上进行柱色谱法。
每50μl酶反应物含有8：4μg/mL poly A：oligo U16(模板：引物)、200nMNS5B570n-BK酶、2.1μCi氚标记的UTP(Perkin Elmer目录号TRK-412；比活度：30至60Ci/mmol；储备液浓度为7.5×10-5M至20.6×10-6M)、1μMATP、CTP与GTP、40mM Tris-HCl(pH8.0)、2至40mM NaCl、4mM DTT(二硫苏糖醇)、4mM MgCl2和5μl化合物在DMSO中的系列稀释液。在MADVN0B 96-孔过滤板(Millipore Co.)中汇集反应混合物，在30℃下温育2h。反应通过加入10％(v/v)三氯乙酸终止，在4℃下温育40min。将反应物过滤，用6倍于反应物体积的10％(v/v)三氯乙酸、2倍于反应物体积的70％(v/v)乙醇洗涤，风干，向每个反应小孔加入25μl闪烁剂(Microscint 20，Perkin-Elmer)。
在Topcount_平板读数器(Perkin-Elmer，能量范围：低，效能模式：正常，计数时间：1min，背景减去：无，串话减低：关)上，将从闪烁剂发出的光的量转化为每分钟计数(CPM)。
利用GraphPad_Prism_和/或Microsoft_Excel_分析数据。在没有酶存在下的反应用于测定背景信号，该背景信号从酶反应中减去。在没有化合物的存在下进行阳性对照反应，由其设置背景校正活性为100％聚合酶活性。全部数据以阳性对照的百分比表示。将数据带入下列方程(i)，计算酶催化的RNA合成速率减少50％的化合物浓度(IC50)：
Y = % Min + ( % Max - % Min ) [ 1 + X ( IC 50 ) S ] - - - ( i )
其中“Y”相当于相对酶活性(％)，“％Min”是在饱和化合物浓度下的残留相对酶活性，“％Max”是与阳性对照相比的最大相对酶活性，X相当于化合物浓度，且“S”是Hill系数(或斜率)。代表性数据见表4(见下)。
实施例48
Renilla荧光素酶测定
本测定法测量式I化合物抑制HCV RNA复制的能力，由此测量它们对于HCV感染治疗的潜在应用。该测定法使用报道基因作为细胞内HCV复制子RNA水平的简单读数。在内核糖体进入位点(IRES)序列之后，立即向复制子构建体NK5.1的第一可读框引入Renilla荧光素酶基因(Krieger等人，J.Virol.75：4614)，经由来自口蹄疫病毒的自裂解肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合(Ryan&Drew，EMBO Vol 13：928-933)。体外转录后，将RNA电穿孔到人肝细胞瘤Huh7细胞内，分离和扩充G418-耐受性集落。稳定选择的细胞系2209-23含有复制型HCV亚基因组RNA，Renilla荧光素酶被复制子表达的活性反映了它在细胞内的RNA水平。该测定在平板中一式两份进行，一个为不透明白色，一个为透明，目的是平行测量化合物的抗病毒活性和细胞毒性，确保所观察的活性不是由于细胞增殖被降低。
在含有5％胎牛血清(FCS，GibcoBRL目录号10106-169)的Dulbecco’sMEM(GibcoBRL目录号31966-021)中培养Renilla荧光素酶HCV复制子细胞(2209-23)，按5000个细胞/孔的密度平板接种在96孔平板上，温育过夜。24小时后，向细胞加入化合物在生长培养基中的不同稀释液，然后在37℃下进一步温育三天。在温育期结束时，收获白色平板中的细胞，利用双荧光素酶报道基因测定系统(Promega目录号E1960)测量荧光素酶活性。下面段落所述的所有试剂都包括在厂商的试剂盒中，按照厂商的指导准备试剂。简言之，将细胞用200μl磷酸盐缓冲盐水(pH7.0)(PBS)/孔洗涤两次，用25μl 1x无作用的溶解缓冲液溶解，然后在室温下温育20分钟。向每孔加入100μl LAR II试剂。然后将平板插入LB 96V微量平板发光计(MicroLumatPlus，Berthold)中，向每孔注射100μl Stop&Glo_试剂，利用2-秒延迟、10-秒测量程序测量信号。从荧光素酶活性减少百分比-药物浓度图可以计算IC50，即相对于未经处理的细胞的对照值而言减少复制子水平50％所需的药物浓度。
就细胞毒性测定而言，使用来自Roche Diagnostic的WST-1试剂(目录号1644807)。向每孔加入10μl WST-1试剂，包括仅含有介质作为空白的孔。然后将细胞在37℃下温育1至1.5小时，利用96孔平板读数器测量450nm下的OD值(参比滤光器的波长为650nm)。同样，从WST-1值减少百分比-药物浓度图可以计算CC50，即相对于未经处理的细胞的对照值而言减少细胞增殖50％所需的药物浓度。
    表4
化合物编号   聚合酶测定IC50(μM)   R.荧光素酶活性IC50(μM)
    II-6II-23II-15II-35II-31II-41II-38II-64II-77II-81II-91     0.0520.0760.1380.1540.208----     3.2570.0560.1250.1080.2880.0580.0350.2280.1290.2350.143
实施例49
如本实施例所述制备经由若干途径施用的主题化合物的药物组合物。
口服给药组合物(A)
    成分     ％wt./wt.
    活性成分乳糖硬脂酸镁     20.0％79.5％0.5％
将各成分混合，分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊将接近全天日剂量。
口服给药组合物(B)
    成分     ％wt./wt.
    活性成分硬脂酸镁交联羧甲基纤维素钠乳糖PVP(聚乙烯吡咯烷)     20.0％0.5％2.0％76.5％1.0％
将各成分合并，用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服给药组合物(C)
    成分   ％wt./wt.
    活性成分富马酸氯化钠对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯颗粒状糖山梨醇(70％溶液)Veegum K(Vanderbilt Co.)矫味剂着色剂蒸馏水   1.0g0.5g2.0g0.15g0.05g25.5g12.85g1.0g0.035ml0.5mg适量至100ml
将各成分混合，制成供口服给药的混悬液。
胃肠道外制剂(D)
  成分     ％wt./wt.
  活性成分氯化钠注射用水，至     0.25g适量至等张100ml
将活性成分溶于一部分注射用水。然后搅拌下加入足以使溶液等张的量的氯化钠。向溶液加入剩余注射用水至所需重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
栓剂(E)
    成分     ％wt./wt.
    活性成分聚乙二醇1000聚乙二醇4000     1.0％74.5％24.5％
在蒸汽浴上将各成分熔化在一起混合，倒入含有2.5g总重量的模具中。
将除水以外的所有成分合并，加热至约60℃，同时搅拌。然后加入足量约60℃的水，同时剧烈搅拌以使各成分乳化，然后加入适量水至约100g。
以它们的具体形式或者以进行所公开功能而言的方式、获得所公开结果的方法或过程表示的、在上文描述或随后的权利要求中所公开的特征可以酌情分别地或者以这些特征的任意组合用于实现不同形式的本发明。
出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例详细描述了上述发明。对本领域技术人员而言将显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行改变和变通。因此，可以理解，上述说明是说明性的而非限制性的。发明的范围因此不应当取决于上述说明，而应当取决于随后所附的权利要求以及满足这些权利要求的等价方式的全部范围。
本申请引用的所有专利、专利申请和出版物以如同每篇专利、专利申请或出版社被单独提到的程度整体引入本文作为所有目的的参考。

Claims (19)

1.式I化合物
Figure S2006800199150C00011
其中：
A选自A-1、A-2、A-3、A-4和A-5；
X1是-O-、-NR6-或价键；
R1在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任选被取代的苯基、任选被取代的选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6杂烷氧基、羟基、卤素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任选被取代的苯基或杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相邻的碳上，它们一起可以是-CH＝CHCH＝CH-；
R2在每次出现时独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6链烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基，C1-6杂烷基，和苯基-C1-3烷基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；
R3在每次出现时独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氰基和硝基；
R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6杂烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任选独立地被一至三个R3基团取代；
R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6杂烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任选独立地被一至三个C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；
R6是氢或C1-3烷基；
R6a和R6b独立地是R6；
R8是C1-6酰基或R6；
R9是羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，当o1是0时，R9不是羟基；
R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6杂烷氧基；
R11是C1-6烷基或苯基；
Ra和Rb：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6杂烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一个是氢、C1-6烷基或C1-6酰基，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者与它们所连接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺酰基吡咯烷或3-乙酰氨基-吡咯烷；
Rc和Rd：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6磺酰基或C1-6杂烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羟基-吡咯烷-1-基；
X2是O或NR6；
X3是O或NR8；
m是整数0至3；
n是整数0至2；
o1和o2是整数0至6；
q是整数3至6；
r1和r2是整数1至6；
s是0或1；
u是整数2至6；
w是整数2至4；
及其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
X1是-CH2-或-NR6-；
R1在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任选被取代的苯基、任选被取代的选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6杂烷氧基、羟基、卤素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任选被取代的苯基或杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相邻的碳上，它们一起可以是-CH＝CHCH＝CH-；
R2在每次出现时独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6链烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基，C1-6杂烷基，和苯基-C1-3烷基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；
R3是C1-6烷基或卤素；
R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6杂烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任选独立地被一至三个R3基团取代；
R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6杂烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任选独立地被一至三个C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；
R6是氢或C1-3烷基；
R6a和R6b独立地是R6；
R8是C1-6酰基或R6；
R9是羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，当o1是0时，R9不是羟基；
R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6杂烷氧基；
R11是C1-6烷基或苯基；
Ra和Rb：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6杂烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一个是氢、C1-6烷基或C1-6酰基，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者与它们所连接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺酰基吡咯烷或3-乙酰氨基-吡咯烷；
Rc和Rd：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6磺酰基或C1-6杂烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羟基-吡咯烷-1-基；
X2是O或NR6；
X3是O或NR8；
m是整数0至3；
n是整数0至2；
o1和o2是整数0至6；
q是整数3至6；
r1和r2是整数1至6；
s是0或1；
u是整数2至6；
w是整数2至4；
及其可药用盐。
3.根据权利要求1的化合物，具有下式结构
Figure S2006800199150C00051
其中
X1是-CH2-或-NR6-；
R1在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHSO2C1-6烷基、任选被取代的C3-7杂环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6杂烷氧基、羟基、卤素、NHSO2C1-6烷基，其中任选被取代的C3-7杂环烷基、苯基或杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、氧代基、NHCOC1-6烷基或NHSO2C1-6烷基；
R2在每次出现时独立地选自氢，C1-6烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基，C1-6杂烷基，和苯基-C1-3烷基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和卤素；
R3在每次出现时独立地选自C1-6烷基和卤素；
R6是氢或C1-3烷基；
m是整数0至3；且
n是整数0至2。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中
X1是-CH2-、-NH-或-NCH3-；
R1是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，NHSO2CH3，C3-7杂环烷基，苯基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自甲基、氟、羟基、NHCOCH3和NHSO2CH3，或者是选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基，任选被甲氧基和氧代基取代；
R2是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基，和苯基-C1-3烷基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和卤素；
R3是C1-6烷基和卤素；
m是整数0或1；且
n是整数0或1。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物，其中：
R1是H、Cl、CH3、CH3O-、-NHSO2CH3、
Figure S2006800199150C00061
Figure S2006800199150C00062
或
Figure S2006800199150C00063
R2是CH2CH(CH3)2、4-F-C6H4-或-CH2(△)，且
R3是氟或CH3。
6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中R1取代基连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位。
7.根据权利要求1的化合物，具有下式结构
Figure S2006800199150C00071
X1是-CH2-；
R1在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任选被取代的苯基、任选被取代的选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基、任选被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任选被取代的苯氧基、任选被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6杂烷氧基、羟基、卤素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任选被取代的苯基或杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相邻的碳上，它们一起可以是-CH＝CHCH＝CH-；
R2在每次出现时独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6链烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-3烷基，C1-6杂烷基，和苯基-C1-3烷基，其任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C3-6-环烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、卤素、NRcRd、氰基和硝基；
R4是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C1-6杂烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任选独立地被一至三个R3基团取代；
R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6杂烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任选独立地被一至三个C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素、硝基或氰基取代；
R6是氢或C1-3烷基；
R6a和R6b独立地是R6；
R8是C1-6酰基或R6；
R9是羟基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，当o1是0时，R9不是羟基；
R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6杂烷氧基；
R11是C1-6烷基或苯基；
Ra和Rb：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6杂烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一个是氢、C1-6烷基或C1-6酰基，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者与它们所连接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺酰基吡咯烷或3-乙酰氨基-吡咯烷；
Rc和Rd：(i)独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6磺酰基或C1-6杂烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羟基-吡咯烷-1-基；
X2是O或NR6；
X3是O或NR8；
m是整数0至3；
n是整数0至2；
o1和o2是整数0至6；
q是整数3至6；
r1和r2是整数1至6；
s是0或1；
u是整数2至6；且
w是整数2至4。
8.根据权利要求7的化合物，其中
X1是-CH2；
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氨基、-CH2CH2SO2C1-6烷基、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH2CONH2、-CH2NHCH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NCOCH3CH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NCH3SO2CH3、-CH2NHSO2NH2、-CH2NHSO2CH2CH3、-CH2NCH3SO2N(CH3)2、-CH2NHSO2CH2CH2NH2、-CH2NHSO2CH3CH2CH2OCH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH2CH3、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00091
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00092
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00093
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00094
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00095
)、CH2NHSO2()、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00097
)、-CH2NCH3SO2(
Figure S2006800199150C00098
)、-CH2NHSO2()、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C000910
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C000911
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C000912
)、-CH2NHSO2C6H5、
Figure S2006800199150C000913
-CH2SO2NH2、-NHCOCH3、-NHCH2CON(CH3)2、-NHCH2CONH2、-NHCH2COOCH2CH3、-OCH2CONH2、-OCH2CON(CH3)2、-OCH2CONHCH3、-OCH2SO2NH2、-OCH2SO2CH3、-OCH2SO2(CH3)2、-OSO2N(CH3)2，
选自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的杂芳基，任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自甲氧基、氧代基、NHCOC1-6烷基，且
如果m是2且R1取代基位于相邻的碳上，它们一起可以是-CH＝CHCH＝CH-，
R2是C3-7环烷基、-CH2C3-7环烷基，
苯基，任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、氰基、C1-6卤代烷基，
选自噻吩基和吡啶基的杂芳基，任选被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和氧代基；
R4是C1-6烷基、C3-7环烷基、-CH2C3-7环烷基、苯基、卤代-苯基、-CH2-苯基；且
m是0至2。
9.根据权利要求8的化合物，其中
X1是-CH2；
R1是CH3、-OCH3、Cl、F、羟基、氨基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH2CONH2、-CH2NHCH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NCOCH3CH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NCH3SO2CH3、-CH2NHSO2NH2、-CH2NHSO2CH2CH3、-CH2NCH3SO2N(CH3)2、-CH2NHSO2CH2CH2NH2、-CH2NHSO2CH3CH2CH2OCH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH2CH3、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00101
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00102
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00103
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00104
)、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00105
)、CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C00106
)、-CH2NHSO2()、-CH2NCH3SO2(
Figure S2006800199150C00108
)、-CH2NHSO2()、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C001010
)、-CH2NHSO2()、-CH2NHSO2(
Figure S2006800199150C001012
)、-CH2NHSO2C6H5、
Figure S2006800199150C001013
-CH2SO2NH2、-NHCOCH3、-NHCH2CON(CH3)2、-NHCH2CONH2、-NHCH2COOCH2CH3、-OCH2CONH2、-OCH2CON(CH3)2、-OCH2CONHCH3、-OCH2SO2NH2、-OCH2SO2CH3、-OCH2SO2(CH3)2、-OSO2N(CH3)2、
Figure S2006800199150C001014
Figure S2006800199150C001015
且
如果m是2且R1取代基位于相邻的碳上，它们一起可以是-CH＝CHCH＝CH-，
R2是
Figure S2006800199150C00111
苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、4-氰基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-乙基-4-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、3-环丙基-4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、噻吩基、
Figure S2006800199150C00112
R4是-CH(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、环己基、苯基、4-氟苯基、-CH2-苯基，且
m是0至2。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1取代基连接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基环的7-位。
12.权利要求1的化合物，具有下式结构
其中
X1是-CH2-；
R1是氢、C1-6烷基；
R2是C1-6烷基、-CH2-C3-7-环烷基；
R3是卤素；
m是0或1；且
n是0或1。
13.权利要求12的化合物，其中R1是氢；R2是；R3是氟；m是0；且n是1。
14.权利要求1的化合物，具有下式结构
Figure S2006800199150C00122
其中
R1是氢、C1-6烷基；
R2是C1-6烷基、卤代苯基；
R4是C1-6烷基；且
m是0或1。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1是氢；R2是4-氟苯基；R4是-C(CH3)3，且m是0。
16.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-异喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚；
1-(2-环丙基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-6-氟-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-6-甲基-异喹啉-4-酚；
3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-异喹啉-4-酚；
1-(环丙基甲基-氨基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚；
1-(4-氟-苄基)-3-(7-甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚；
1-(4-氟-苄基)-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚；
1-(4-氟-苄基)-3-(7-吗啉-4-基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-异喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-7-苯基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚；
1-(4-氟-苄基)-3-[7-(3-羟基-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-异喹啉-4-酚；
1-(4-氟-苄基)-3-[7-(4-氟-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-异喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-7-间甲苯基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚；
N-(3-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]—1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-苯基)-乙酰胺；
1-(4-氟-苄基)-3-[7-(3-氟-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-异喹啉-4-酚；
N-(3-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-(1，1-二氧代-7-吡啶-3-基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚；
3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-6-氟-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚；
N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-甲磺酰胺；
3-[1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚；
1-(4-氟-苄基)-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-异喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-7-嘧啶-5-基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-异喹啉-4-酚；
5-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮；
N-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-6-基}-甲磺酰胺；
6-{3-[1-(4-氟-苄基)-4-羟基-异喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮；
3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-甲氧基-异喹啉；
(S)-1-苄基-5-环己基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-1-苄基-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-萘并[2，1-d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1-(4-甲基-苄基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1-噻吩-2-基甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-环己基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；钠盐；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氯-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
4-[(S)-2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]-苄腈；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-((S)-仲丁基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-环丁基甲基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(R)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丁基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(3，3-二甲基-丁基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-1-(3-溴-4-氟-苄基)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-1-(3，4-二氟-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
5-[(S)-2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]-2-氟-苄腈；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-苯基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-苄基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
5-[(S)-2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-3-羟基-5-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(3-环丙基-4-氟-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-7-吡啶-3-基-1H-1λ6苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
5-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-[7-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
N-(3-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-苯基)-乙酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
二甲氨基-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺
2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]—1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-乙酰胺；
氨基-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；
吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；
5-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-嘧啶-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-7-嘧啶-5-基-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
环丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；
6-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-[1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(R)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(3-乙基-4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
2-({3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-氨基)-乙酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-乙酰胺；
(S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-甲基氨甲酰基甲基-乙酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6苯并[d]异噻唑-7-基氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-({3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-氨基)-N-甲基-乙酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-甲磺酰胺；
2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
(S)-5-叔丁基-1-(2-环丙基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-5-异丙基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-甲磺酰胺；
2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氨基}-乙酰胺，铵盐；
{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氨基}-乙酸乙基酯；
(S)-3-羟基-吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；
N-{3-[(S)-1-(3-溴-4-氟-苄基)-5-叔丁基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-环己基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]—1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-环戊基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-苄基)-5-(4-氟-苯基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-苯磺酰胺；
1-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-3-甲基-脲；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-[7-(2-甲磺酰基-乙基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-磺酰胺；
2-氨基-乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺，盐酸盐；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-异丁氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲磺酰基甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
二甲基-氨基磺酸3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基酯；
{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-甲基-N′，N′-二甲基-磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-甲磺酰胺，盐酸盐；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-3-(4-氟-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
C-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-N-甲基-甲磺酰胺；
吗啉-4-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；
哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸盐；
4-乙酰基-哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-丙酰基-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-N-丁酰基-甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-3-(7-甲基氨基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮；2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁酸盐；
(S)-5-叔丁基-3-(7-二甲氨基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁酸盐；
(S)-3-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁酸盐；
哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺，三氟乙酸盐；
哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-甲基-酰胺，三氟乙酸盐；
3-氨基-吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺，三氟乙酸盐；
N-[1-({3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-氨磺酰基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
3-甲磺酰基-吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；
C-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基氧基}-N，N-二甲基-甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，6]噻二嗪烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基]-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-1，5-二氢-吡咯-2-酮；
噻吩-2-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-7-基甲基}-酰胺，三氟乙酸盐；
1-(2-环丙基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-6-氟-4-羟基-1H-喹啉-2-酮；和
1-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]异噻唑-3-基)-2-(4-氟-苄基)-5-羟基-1，2-二氢-吡唑-3-酮。
17.用作药物的根据权利要求1至16任一项的化合物。
18.根据权利要求1至16任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病。
19.药物组合物，包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合物的治疗有效量的根据权利要求1至16任一项的化合物。
20.如上所述的发明。
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