CZ20004500A3 - Protizánětové sloučeniny inhibující buněčnou adhesi - Google Patents

Abstract

Jsou publikovány sloučeniny mající vzorec (I), které jsou účinné při ošetření zánětů a farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny vzorce (I) a způsoby inhibice/ošetření zánětlivých onemocnění u savců.

Description

Oblast vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin, které jsou účinné při léčení zánětlivých onemocnění, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů inhibice zánětu u savců.

Dosavadní stav techniky

Zánět je výsledkem z postupných stavů, které zahrnují vazodilataci doprovázenou zvětšenou vaskulární permeabilitou a vyměšováním tekutiny a plazmatických proteinů. Toto poškození vaskulární integrity předchází nebo koinciduje s infiltrací buněk zánětu. Zánětlivé mediátory generované v místě počáteční léze slouží k odvedení buněk zánětu do místa poranění. Tyto mediátory (chemokiny, např. IL-8, MCP-1, MIP-1 a RANTES, komplementární fragmenty a lipidové mediátoryjmají chemotaktickou aktivitu pro leukocyty a přitahují buňky zánětu do zanícené léze. Tyto chemotaktické mediátory, které způsobují cirkulující leukocyty v místě zánětu, potřebují buňky k prostoupení vaskulárního endotelu v určitém místě. Tento recruitment leukocytů je doprovázen procesem zvaným buněčná adhese.

Buněčná adhese se vyskytuje jako uspořádaně řízená (regulovaná) posloupnost kroků, které umožňují leukocytům nejprve adherovat s na specifické oblasti vaskulárního endotelu a pak prostoupit endoteliální bariéru k pohybu směrem k zanícené tkáni (Springer, T. A., 1994, Traffic Signals for Lymfocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm, Cell 76: 301-314; Lawrence, Μ. B., and Springer, T. A., 1991, Leukocytes'Roll on a Selectin at Physiologic Flow Rates: Distinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins, Cell. 65: 859-873; von Adrian, U., Chambers, J. D., McEnvoy, L. M., Bargatze, R. F., Arfos, K. E. and Butcher, E. C., 1991, Two-Step Model of Leukocyte Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 88: 7538-7542; and Ley, K., Gaehtgens, P., Fennie, C., Singer, M. S., Lásky, L. H. and Rosen, S. D., 1991, Lectin-Like Cell Adhesion Molecul 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood 77: 2553-2555). Tyto kroky jsou zprostředkovány skupinami adhesivních molekul, např. integriny, členy supergenové • · • · · • · rodiny Ig a selektiny, které jsou exprimovány na povrchu cirkulujících leukocytů a na endoteliálnich vaskulární ch buňkách. První krok se sestává z Ieukocytu pohybujícího se podél vaskulární endoteliální buňky jsoucí v oblasti zánětu. Krok, ve kterém se leukocyt pohybuje podél této buňky, je zprostředkován interakcí mezi povrchovými oligosacharidy Ieukocytu (např. Sialyzovaný Lewis-X antigen (Slex)) a molekulou selektinu exprimovanou na povrchu endoteliální buňky v oblasti zánětu. Molekula selektinu není běžně exprimována na povrchu endoteliálnich buněk, ale spíše je indukována působením mediátorů zánětu, např. TNF-α a interleukin-1. Pohyb (valení)snižuje rychlost cirkulujících leukocytů v oblasti zánětu a umožňuje buňkám se pevněji adherovat na endoteliální buňku. Tato pevná adhese je doprovázena interakcí molekul integrinu, které jsou přítomny na povrchu pohybujícího se (valícího) Ieukocytu a jejich protireceptorů nadskupiny molekul Ig - na povrchu endoteliálnich buněk. Nadskupina molekul Ig nebo CAM (Cell Adhesion Molecules) buď není exprimována anebo je exprimována v nízkých hladinách na normální vaskulárních endoteliálnich buňkách. CAM, podobně jako selektiny, jsou indukovány působením mediátorů zánětu jako TNF-α a IL-1. Konečný stav při procesu adhese je výron leukocytů přes endoteliální buněčnou bariéru a pohyb leukocytů podle chemotaktického gradientu do místa zánětu. Tato transmigrace je zprostředkovaná přeměnou integrinu Ieukocytu z nízkého stavu avidity do vyššího stavu avidity. Proces adhese se opírá o indukovanou expresi selektinů a CAM na povrchu vaskulárních endoteliálnich buněk, čímž zprostředkovává pohyb (valení) a pevnou adhesi leukocytů na vaskulární endotel.

Indukovaná exprese e-selektinu a CAM je zprostředkována faktorem transkripce NfkB, což je skupina dimemích faktorů transkripce vytvořených z monomerů obsahujících 300 aminokyselinových Rel oblastí. Tyto faktory se mohou vázat na DNA, interagovat navzájem a vázat se na molekulu inhibitoru nazývaného IkB (Vermaa, I. M., Stevenson, J. K., Schwarz, E. M., Antwerp, D. V., and Miyamoto, S. 1995, Rel/NFIB/IkB Family: Intimate Tales of Association and Dissociation, Genes Dev. 9: 2723-2735; and Baldwin, A. S. 1996, The NFkB and IkB proteins: New Discoveries and Insights, Annu. Rev. Immunol. 14: 649-681). NfkB se nalézá vcytoplazmě komplexované s IkB. Aktivace NfkB se vyskytuje při odezvě na mediátory zánětu, např. TNF-α, IL-1 a lipopolysacharidů. Aktivace NfkB vyžaduje fosfoiylaci IkB následovanou ubichitinylací molekuly IkB a následnou degradaci proteosomy. Uvolnění NfkB ze spojení s IkB vede k translokaci dimeru na nukleus, kde se může spojit se specifickými sekvencemi DNA. E-selektinový * **5 gen a CAM obsahují rozpoznávací sekvence NfkB proti směru exprese kódujících oblastí. NfkB vázané na DNA reaguje s dalšími proteiny v transkripčním komplexu k expresi eselektinu a CAM genů mezi jinými řízené (regulované) tímto faktorem transkripce.

Předložený vynález uvádí sloučeniny, které inhibují expresi e-selektinu a ICAM-1 příbuzného s VCAM-1. Tyto sloučeniny jsou účinné při ošetření nebo profylaxi onemocnění způsobeného expresí molekul adhese. Tato onemocnění zahrnují ty, ve kterých má hlavní úlohu změněný leukocyt, zejména akutní a chronická zánětlivá onemocnění, autoimunní choroba, metastáze tumoru, rejekce autoimplantátu a reperfúzní poranění.

Podstata vynálezu

V rámci jednoho provedení podle předloženého vynálezu jsou uvedeny sloučeniny reprezentované strukturním vzorcem I:

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prekurzory léčiv, kde symbol — znázorňuje jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, za předpokladu, že pokud jedna vazba je dvojná, pak sousední vazba je jednoduchá;

E, F a G jsou nezávisle vybrány z (1) atomu uhlíku, (2) dusíku, (3) NTo;

za předpokladu, že alespoň jeden z E, F nebo G je dusíku nebo N+-O- a dále za předpokladu, že alespoň jeden z E, F nebo G je atomu uhlíku;

Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (1) atomu uhlíku, (2) dusíku, (3) kyslíku a (4) S(0)_t, kde index t je číslo 0-2, za předpokladu, že alespoň jeden z Y nebo Z je jiný než atomu uhlíku;

L_A je vybráno ze skupiny sestávající z (1) kovalentní vazby, (2) -0-, (3) -S(O)_r, (4) -NR₆-, kde substituent R+ je vybrán ze skupiny sestávající z (a) atomu vodíku, (b) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) arylu a (ii) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (c) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až deset atomů uhlíku a (d) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (5) -C(W)-, kde W je vybráno ze skupiny sestávající z (a) O a (b) Sa (6) alkenylenu;

Xa je vybráno ze skupiny sestávající z (1) halogenu, (2) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituováného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (a) oxo skupiny, (b) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (c) -CO2R7, kde substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku a (ii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z arylu a cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (d) -NR₈R₉, kde substituenty R₈ a R₉ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z

-OH, arylu, heterocyklů, cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku a

-NRaRb, kde substituenty Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z-OH, (iii) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až deset atomů uhlíku, (iv) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (v) alkoxy skupiny, (vi) heterocyklů a (vii) arylu, kde (vi)a (vii)jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku a halogenu, (e) -C(W)Rio, kde W je definováno výše a substituent Rio je vybrán ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z arylu a cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (iii) -NR-8R9 a (iv) -OR₇, (f) -OH, (g) arylu a (h) heterocyklů, kde (g)a (h) mohou být případně substituovány 1,2,3,4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) alkylu majícího jeden až dvacet atomů uhlíku, (ii) -NR8R9, (iii) alkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku, (iv) thioalkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku, (v) halogenu, (vi) perfluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku, (vii) alkenylu majícího dva až deset atomů uhlíku, (viii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku a -OH, (ix) -CO₂R₇, (x) arylu a (xi) -CHO, (3) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (4) arylu, (5) heterocyklů, kde (4) a (5) mohou být případně substituovány 1,2,3,4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (a) alkylu majícího jeden až dvacet atomů uhlíku, (b) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku substituovaného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z

(i) -O Ri i, kde substituent Ri i je vybrán ze skupiny sestávající z atom vodíku,

-C(W)Ri2, kde substituent R12 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku, cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, arylu a heterocyklů a heterocyklů případně substituovaného 1,2,3 nebo 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z

-OH a alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z-OH, (ii) alkoxy skupiny majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituované 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxy skupiny a alkoxyalkoxy skupiny, (iii) spiroalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, a (iv) halogenu, (c) alkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku případně substituované 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) alkoxy skupiny a (ii) alkoxyalkoxy skupiny, (d) thioalkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku, (e) halogenu, (f) perfluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku, (g) alkenylu majícího dva až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) -C(W)R,₀ a (ii) -C(W)R₁₂, (h) -CO₂R₇, (i) -NRgRg,

0) arylu, (k) -C(W)R_l2, rn -cho.

(m) -C(O)NR₈R₉, (n) -CN, (o) heterocyklu případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku a (ii) perfluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku, (p) -C(W)R_IO, (q) ethylendioxy skupiny a (r) -OCF₃, (6) -OR₇, (7) atomu vodíku a (8) -NR₈R₉;

Lb je vybráno ze skupiny sestávající se z (1) kovalentní vazby, (2) -0-, (3) -S(0)_t-, (4) -NR<,-, (5) -C(W)- a (6) -C(=NRi3)-, kde substituent R13 je vybrán ze skupiny sestávající se z (a) atomu vodíku, (b) -N0₂, (c) -CN a (d) -OR14, kde substituent R14 je vybrán ze skupiny sestávající se z (i) atomu vodíku, (ii) arylu, a (iii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z arylu a

-C(0)Ri5, kde substituent R15 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku,

-OH.

alkoxy skupiny a nr_aRb;

Xb je vybráno ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (a) -CO₂R₇, (b) -NR₈R₉, (c) -C(W)NR₈R₉, (d) heterocyklu, (e) arylu případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku a (ii) -NO₂, (iii) -NRaRb, (f) -OR,6, kde substituent Ri6 je vybrán ze skupiny sestávající se z (i) atomu vodíku a (ii) -C(W)NR_aR_b a (g) -NR_aC(W)NR₈R₉, (3) alkenylu majícího dva až šest atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (a) -C(W)NR_AR_B, (b) -CO₂R₇ a (c) heterocyklu, (4) -NRnRjg, kde substituenty R17 a R,₈ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (a) atomu vodíku, (b) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) -OH, (ii) -C(W)R₁₀, • · ·· «9 *··« • · · · · · ·

ΊΟ·” (iii) -NR_AC(=NRi3)NRBR-fq kde substituenty R_A, Rb a R₎₃ jsou definovány výše a substituent R19 je vybrán ze skupiny sestávající se z

atomu vodíku, alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku a -NO2, (i v) heterocyklu, (v) arylu, (vi) halogenu a (vii) -NR_aR_b, (c) alkoxy skupiny, (d) arylu případně substituovaného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) halogenu, (ii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku, (iii) alkoxy skupiny majícího jeden až deset atomů uhlíku a (iv) perfluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku, (e) heterocyklu, (f) -NR_aR_b, (g) -C(0)R2o, kde substituent R20 je vybrán ze skupiny sestávající se z (i) atomu vodíku, (ii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku, (iii) -OR12, a (iv) -NR_AR_B, (h) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku a (i) -OH, (5) alkoxy skupiny, (6) -OH, (7) -NR_AC(-NR₁₃)NR_BRi9, (8) -C(W)NR₈R₉, (9) arylu, (10) heterocyklu, • * ♦· »9 *·*

9 9 9 9 9 • · · · · · ιΓ” • · · » φ· ·»

kde (9 jít (íojmohou být případně substituovány 1,2,3,4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (a) halogenu, (b) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) halogenu, (ii) alkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku, (iii) -NR_aR_b, (iv) -OH, (v) -CO₂R₇, (vi) -C(W)NR_aRb a (vii) arylu, (c) -NR_aR_b, (d) alkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku, (e) thioalkoxy skupiny majícího jeden až deset atomů uhlíku, (f) perfluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku, (g) -OH, (h) -C(W)NR₈R₉, (i) -CO₂R₇, (j) -NRaC(W)OR_2], kde substituent R_A je definován výše a substituent R₂i je vybrán ze skupiny sestávající se z (i) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z arylu a cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (ii) arylu a (iii) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (k) alkenylu majícího dva až deset atomů uhlíku, (l) heterocyklu, (m) arylu a (n) -NO₂, (11) -CN, • · • · ···· ··· ··· ·*·· * • · ···· ti · · (12) -CHO, (13) halogenu,^ (14) -B(ORa)(OR_b);

za předpokladu, že pokud substituenty R|, R₂, R3, R4 a R₅ jsou atomy vodíku nebo nejsou přítomny je -L_A- kovalentní vazba a -Lb- je kovalentní vazba, pak jeden z Xa nebo Xb je jiný než atom vodíku; a substituenty Ri, R₂, R3, R4 a R5 nejsou přítomny nebo jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (1) atomu vodíku, (2) alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (a) -OC(O)R₂₂, kde substituent R₂₂ je vybrán ze skupiny sestávající se z (i) alkylu, (ii) alkoxy skupiny a (iii) NRaRb, (b) alkoxy skupiny, (c) -OH, (d) -NR_aR_b, (e) heterocyklu a (f) arylu, (3) -CO₂R₇, (4) -C(O)NR_aR_b, (5) -SR₂₃, kde substituent R₂3 je vybrán ze skupiny sestávající se z (a) atomu vodíku, (b) alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku, (c) arylu případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z (i) alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku a (ii) halogenu, (6) -NRaRb, (7) halogenu, • ·

(8) alkoxy skupiny, (9) perfluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku, (10) -OH a (11) heterocyklu, za předpokladu, že pokud E, F a Y jsou atomy uhlíku, G je dusík, Z je šíra je -L_Akovalentní vazba a Xa je halogen, je substituent Ri jiný než -CO2R7.

V dalším provedení podle vynálezu jsou uvedeny způsoby ošetření onemocnění zahrnující aplikaci účinného množství sloučeniny mající vzorec I.

V dalším provedení podle vynálezu jsou uvedeny farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny vzorce 1.

Podrobný popis vynálezu

Definice termínů

Termín alkanoyl, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes karbonylovou skupinu.

Termín alkenyl, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu monovalentního rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce majícího 2-12 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík odvozenou od alkenu odstraněním jednoho atomu vodíku.

Termín alkenylen, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu divalentního rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce majícího 2-10 atomů uhlíku obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík odvozenou od alkenu odstraněním dvou atomů vodíku.

Termín alkoxy, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes atom kyslíku.

Termín alkoxyalkoxy, jak je používán zde, se vztahuje na alkoxy skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes jinou alkoxy skupinu.

Termín alkoxykarbonyloxy,, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou karbonyloxy skupinu.

Termín alkoxykarbonyloxymethylen,, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxykarbonyloxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou methylenovou skupinu.

• · • · · ·

Termín alkyl, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu nasyceného rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce mající 1-20 atomů uhlíku odvozenou od alkanu odstraněním jednoho atomu vodíku.

Termín alkylkarbonyl,, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou skupinu.

Termín alkylkarbonyloxy,, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou karbonyloxy skupinu.

Termín alkylkarbonyloxymethylen,, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylkarbonyloxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou methylenovou skupinu.

Termín alkylen, označuje divalentní skupinu odvozenou od rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce uhlovodíků majícího jeden až deset atomů uhlíku. Názorné příklady alkylenu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, apod.

Termín amino,, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu -NR₈oR₈i, kde substituenty Rgo a R₈₎ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a alkylu.

Termín aminokarbonyl,, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou amino skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou karbonylovou skupinu.

Termín aminokarbonyloxy,, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou aminokarbonylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou oxy skupinu.

Termín aminokarbonyloxymethylen,, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou aminokarbonyloxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou methylenovou skupinu.

Termín aryl označuje monocyklický nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém mající jeden nebo dva aromatické kruhy. Arylová skupina může být také kondenzována na cyklohexanový, cyklohexenový, cyklopentanový nebo cyklepentenový kruh. Arylové skupiny tohoto vynálezu mohou být případně substituovány.

Termín karbonyl,, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu -C(O)-.

• ·

Termín karbonyloxy,, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou karbonylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou oxy skupinu.

Termín cykloalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na monovalentní nasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu mající 3-12 atomů uhlíku odvozeno od cykloalkanu odstraněním jednoho atomu vodíku.

Termín ethylendioxy,, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu -O(CH₂)2O-, kde atomy kyslíku ethylendioxy skupiny jsou připojeny na výchozí část molekuly přes jeden atom uhlíku tvořící 5-ti členný kruh nebo atomy kyslíku ethylendioxy skupiny jsou připojeny na výchozí molekulovou část přes dva přilehlé atomy uhlíku tvořící 6-ti členný kruh.

Termín halo nebo halogen, jak je používán zde, se vztahuje na F, Cl, Br, nebo I.

Termín heterocykl je pro 4-, 5-, 6- nebo 7-členné kruhy obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající se z atomu dusíku, kyslíku a síry. 4-Členné a 5-členné kruhy mají 0-2 dvojné vazby a 6-členné a 7-členné kruhy mají 03 dvojné vazby. Termín „heterocykl“ také zahrnuje bicyklické, tricyklické a tetracyklické skupiny, ve kterých jakýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů je kondenzován najeden nebo dva kruhy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající se z arylového kruhu, cyklohexanového kruhu, cyklohexenového kruhu, cyklopentanového kruhu, cyklopentenového kruhu nebo jiných monocyklických heterocyklických kruhů.

Heterocykly zahrnují akridinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, biotinyl, cinnolinyl, dihydrofuryl, dihydroindolyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dithiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, imidazoiinyl, imidazolyl, indolyl, izochinolyl, izothiazolidinyl, izothiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinolinyl, chinoxaloyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, thiazolyl, thienyl, thiomorfolinyl, triazolyl, apod.

• · • ·

Heterocykly také zahrnují bicyklické skupiny spojené můstkem, kde monocyklická heterocyklická skupina je spojená můstkem tvořeným alkylenovou skupinou, např.

¹ · apod.

Heterocykly také zahrnují sloučeniny vzorce θ , kde X* je vybráno ze skupiny sestávající se z -CH2-,-CH2O- a -O- a Y* je vybráno ze skupiny sestávající se z -C(O)- a -(C(R)₂)_V-, kde substituent R je atom vodíku nebo alkyl mající jeden až čtyři atomy uhlíku a index v je 1 - 3. Tyto heterocykly zahrnují

1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, apod. Heterocyklické skupiny tohoto vynálezu mohou být případně substituovány.

Termín oxo,, jak je používán zde, se vztahuje na =0-,

Termín oxy,, jak je používán zde, se vztahuje na -0-.

Termín methylen,, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu -CH₂-.

Termín perfluoralkyl, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu, ve které jsou všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoridu.

Termín fenyl, jak je používán zde, se vztahuje na monocyklický karbocyklický kruhový systém mající jeden aromatický kruh. Arylová skupina může být také kondenzována na cyklohexanový nebo cyklopentanový kruh. Fenylové skupiny tohoto vynálezu mohou být případně substituovány.

Termín „farmaceuticky přijatelné prekurzory léčiv“, jak je používán zde, se vztahuje na ty prekurzory léčiv sloučenin předloženého vynálezu, která jsou, v rozsahu lékařského posouzení, vhodná pro použití při kontaktu s tkáněmi lidí a nižších zvířat a nezpůsobují toxicitu, iritaci, alergickou reakci, apod. a s úměrným poměrem benefít/riziko jsou účinné pro jejich zamýšlené použití, jakož i formy zwitterionů, tam kde je to možné, sloučenin podle vynálezu.

Termín „prekurzor léčiva“, jak je používán zde, se vztahuje na sloučeniny, které jsou rychle transformovatelné in vivo na mateřskou sloučeninu výše uvedeného vzorce, např. hydrolýzou v krvi. Bližší informace lze nalézt např. v T. Higuchi a V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol, 14 of the A. C. S. Symposium Series a v

Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde připojeno jako odkaz.

Termín spiroalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na alkylenovou skupinu, kde dva atomy alkylenové skupiny jsou připojeny na jeden atom uhlíku skupiny výchozí molekuly, čímž tvoří karbocyklický kruh mající tři až jedenáct atomů uhlíku.

Termín tautomer, jak je používán zde, se vztahuje na pohyb (přesun) protonu z jedenoho atomu molekuly na druhý atom stejné molekuly, kde dva nebo více strukturně odlišných sloučeniny jsou jedna s druhou v rovnováze.

Termín thioalkoxy, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes atom síry.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako stereoizomery tam, kde jsou přítomny asymetrická nebo chirální centra. Tyto sloučeniny jsou označeny symboly „R“ nebo „S“ v závislosti na jejich konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Předložený vynález zahrnuje také různé stereoizomery a jejich směsi. Stereioizomery zahrnují enantiomery a diastereroizomery a směsi enantiomerů nebo diastereoizomerů jsou označeny (+). Jednotlivé stereoizomery sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, která obsahují asymetrická nebo chirální centra nebo přípravou racemické směsi a následné rozštěpení, což je dobře známo odborné veřejnosti. Tyto způsoby štěpení v enantiomery jsou znázorněny (1) připojením směsi enantiomerů na chirální pomocné látky, separací výsledné směsi diastereoizomerů rekrystalizaci nebo chromatografií a uvolněním opticky čistého produktu z pomocného látky nebo (2) přímou separací směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích.

Ve sloučeninách předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také geometrické izomery. Předložený vynález zamýšlí různé geometrické izomery a jejich směsi vzniklé z uspořádání substituentů okolo uhlík-uhlík dvojné vazby nebo uspořádáním substituentů okolo karbocyklického kruhu. Substituenty okolo uhlík-uhlík dvojné vazby jsou značeny jako Z a E konfigurace, přičemž termín „Z“ reprezentuje substituenty na stejné straně uhlík-uhlík dvojné vazby a termín „E“ reprezentuje substituenty, které jsou vůči sobě na protilehlých stranách uhlík-uhlík dvojné vazby. Uspořádání substituentů na karbocyklickém kruhu je značeno jako cis a trans, kde termín „cis“ znamená substituenty na stejné straně roviny kruhu a termín „trans“ zamnená substituenty, které jsou vůči sobě v • · · · ·

protilehlých stranách od roviny kruhu. Směsi sloučenin, kde jsou substituenty uspořádány na obou stranách roviny kruhu, tzn. na stejné a na protilehlé mají označení cisllrans.

Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu mohou také existovat tautomery. Předložený vynález se vztahuje také na tautomery díky přesunu protonů z jednoho atomu na druhý atom stejné molekuly, čímž vytvářejí dvě rozdílné sloučeniny, které jsou v rovnováze.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují, ale není to nikterak limitováno,: methyl 2-[(6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)thio]acetát,

6-ethyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin,

6-ethyl-4-(2-pyridinylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin,

6-ethy 1-4- [(2-methylethyl)thio] thieno [2,3 -d] pyrimidin,

6-ethyl-4-[(fenylmethyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin,

6-ethyl-4-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin, ethyl 6-ethyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylát,

6-ethyl-7V-(fenylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amin,

6- ethyl-7V-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amin,

4-[(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-6-eťhyl-2-(fenylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin,

4-chlor-6-ethyl-2-(fenylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin,

4- [(5 -amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio] -6-ethyl-2-(fenylmethyl)thieno [2,3 -djpyrimidin,

7- methyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-d]pyrimidin,

7-methyl-4-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno[3,2-d]pyrimidin,

7-methyl-4- [ [5-(methylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-yl] thiojthieno [3,2-d] pyrimidin,

4- [(5 -amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-7-methylthieno [3,2-d]pyrimidin,

7-methyl-ŤV-[(4-(methylthio)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-amin,

7-methyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboxamid, methyl 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylová kyselina,

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(2-pyridinylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4- [(4-chlorfenyl)thio] thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamid,

N-methoxy-jV-methyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-methoxy-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-(4-chlorfenyl)-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, • · · 9 · ·· ♦*

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd,

O-methyloxim 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd,

O-(fenylmethyl)oxim 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd,

2-[[[4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-ylmethylen]amino]oxy]octová kyselina O- fenyloxim 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd.

oxim 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd,

2-[[[4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-ylmethylen]amino]oxy]acetamid, (E)-3-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenamid,

1- [4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]ethanon,

2- benzoyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin,

2-ethyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin, oxim 1 - [4- [(4-methylfenyl)thio] thieno [2,3 -c] pyridin-2-yl] ethanon,

N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, hydrazid 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny, methylester N²-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-A^/ó[(nitroamino)iminomethyl]-L-lysinu,

N-(aminoiminomethyl)-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karbothioamid,

4- [(4-methylfenyl)thio]thieno [2,3 -c]pyridin, methyl 4-[(2-methoxy-2-oxoethyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

4-[(2-amino-2-oxoethyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(4-bromfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(fenylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[[4-(trifluormethyl)fenyl]thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(2-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(3-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(3, 4-dimethylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(3,5-dimethylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(2,4-dimethylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4- [(2-methyl-3 -furany l)thio]thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid,

4-[[(4-chlorfenyl)methyl]thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(3,4-dichlorfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(4-methoxyfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, • · « · · • · « • · · · • · · φ · · · · · • · • 4 • ·

4-(cyklohexylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, trifluormethyloctová sůl 4-[(4-methylfenyl)thio]-/V-[3-(4-morfolinyl)propyl]thieno[2,3 c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(4-methylfenyl)sulfmyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 4-[(4-methylfenyl)sulfinyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

4-(4-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 4-(4-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

4- [4-(trifluormethyl)fenoxy] thieno [2,3 -c] pyri din-2-karboxamid,

4-(4-oktylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[4-(l-methylethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(2-brom-4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-ethylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-ethenylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[4-(l,2-dihydroxyethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[2-(2-propenyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[2-(2,3-dihydroxypropyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

1-oxid 4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

4-[3-(pentadecyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(3-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid,

4-(4-t-butylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlor-3 -methylfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlor-2-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-methoxyfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, ethyl 3 - [ [2-(aminokarbonyl)thieno [2,3 -c]pyridin-4-yl]oxy]benzoát,

4-fenoxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(3 -bromfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-fluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(3,5-dimethylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(3-chlor-4-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-jodfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, ·· ····

4-(4-(methoxymethyl)fenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

2-(aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridinium-jodid,

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylová kyselina,

N-(4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-O-(3-tetrahydrofuranyl)karbamát,

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-methanol, (E)-3-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenová kyselina,

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd, (E)-3-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenamid,

4-bromthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 4-bromthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

N-methyl-4- [4-(trifluormethyl)fenyl] thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid,

4-fenylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 4-fenylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

4-([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(5-formyl-2-furanyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, ethyl 4-[[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy]benzoát,

4-[[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy]benzoová kyselina,

4-(l-fenylethenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 4-(l-fenylethenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-methanol,

4-(4-Chlorfenoxy)-2V-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)-/V,7V-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)-yV,/V-dicthylthieno[2,3-c|pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)-jV-cyklopropylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]pyrrolidin,

- [ [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl]karbonyl] piperidin, 4-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]morfolin,

- [ [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] karbonyl]-4-methylpiperazin,

- [ [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-yl] karbonyl] -4-feny lpiperazin, l-[[4-4-(chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-4-(fenylmethyl)piperazin, ·· ·· ···· ** • · · ·· · ··· • · · · · o ·· ···· ·· l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin, 4-(4-chlorfenoxy)-yV-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, trifluoroctová sůl 4-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]JV-(lmethylethyl)-1 -piperazinacetamid,

4-(4-chlorfenoxy)-7V-[ 1 -(hydroxymethyl )ethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, 4-(4-chlorfenoxy)-?V-[l,l-bis (hydroxymethyl)ethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, (D,L)-4-(4-chlorfenoxy)-A^ř-(2-hydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, 4-(4-chlorfenoxy)-A'-[2-(4-morfolinyl)ethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamid,

4-[(4-methylfenyl)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 4-[(4-methylfenyl)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

4-(4-morfolinyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-oxid 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-oxid methyl (4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny,

4-(4-chlorfenoxy)-2-(2-methoxyfenyl)thieno[2,3-c]pyridin,

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin,

4-(4-Chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 4-(4-chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

4-(4-Chlorfenoxy)-3-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 4-(4-chlorfenoxy)-3-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát,

4-(4-Chlorfenoxy)-3-(l-methylethoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

-brom-4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin,

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina,

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-3-karboxamid,

3- amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 3 -amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxylát,

-amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxylová kyselina,

4- [(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin,

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxamid,

4-chlor-jV-(4-chlorfenyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid, ethyl 4-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylát,

7-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxamid, methyl 6-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát, ··· ···· ·· · ·· · · β· · · ·· ·· ··· methyl 3 -amino-6-chlorthieno [2,3 -b]pyridin-2-karboxylát,

6- [(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxamid,

2-brom-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridin,

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridin-2-karbonitril,

4-(4-Methylfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-Methylfenoxy)thieno [3,2-c]pyridin-2-karbonitril,

7- (4-methylfenoxy)oxazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 7-(4-methylfenoxy)oxazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxylát,

7-(4-methylfenoxy)[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 7-(4-methylfenoxy)[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxylát,

7-(4-methylfenoxy)-37/-imidazo[4,5-c]pyridin-2-karboxamid, methyl 7-(4-methylfenoxy)-3//-imidazo[4,5-c]pyridin-2-karboxylát,

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-d]pyridazin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-d]pyridazin-2-karboxylová kyselina,

7-(4-chlorfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-karbamid,

7-(4-chlorfenoxy)thieno [3,2-c]pyridin-2-karboxylová kyselina,

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbothioamid,

4-(4-chlorfenoxy)-jV-ethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)-A-(2,3-dihydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2 karboxamid,

4-(4-bromfenoxy)-2V-(2,3-dihydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-(2-chlorethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-bromfenoxy)-A^L(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(2-brom-4-chlorfenoxy)-/V-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-(2-hydroxyethyl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-(2-aminoethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)-A-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbohydrazid,

4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbohydrazid,

4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karbohydrazid,

4-(4-chlorfenoxy)-/V-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)octová kyselina, ·· · · · · ·· · * ·· ···

N-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, N-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, (2S)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)-3hydroxypropanová kyselina,

N-[(lS)-2-amino-l-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl]-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid, (2R)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)-3hydroxypropanová kyselina, (2R)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-cJpyridin-2-yl]karbonyl}amino)propanová kyselina.

4-(4-chlorfenoxy)-/V-[(lR)-l-methyl-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid, (2S)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)propanová kyselina,

4-(4-chlorfenoxy)-A^ř-[(lS)-l-methyl-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3c]pyridin-2karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)-jV-[(lR)-l-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)-yV-[(lS)-l-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamid,

4-(3-pyridinyloxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-bromfenoxy)-7V-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-bromfenoxy)-jV,jV-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N,N-dimethyl-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlor-3-fluoríénoxy)-A''-methylthieno[2,3-cJpyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlor-3-fluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlor-3-ethylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(3-fluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(2,3-difluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(2,3-diíluorfenoxy)-;V-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(3-fluorfenoxy)-jV-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4-(2,3,4-trifluorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid,

4-(2,3,4-trifluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4-[4-(trifiuormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[3-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, • ·

N,N-dimethyl-4-(4-vinylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-kyanofenoxy)-Y-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-kyanofenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-aminofenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[4-(acetylamino)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4-[4-(4-morfolinyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]-Y-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[4-(methoxymethyl)fenoxy]-jV-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4- {4- [(2-methoxyethoxy)methyl] fenoxy} thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamid,

4-{4-[(2-methoxyethoxy)methyl]fenoxy}-jV-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, 4-(4-{[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]methyl} fenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, 4-(4-{[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]methyl}fenoxy)-jV-methylthieno[2,3c]pyridin-2karboxamid,

4-{4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)methyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4- {4- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)methyl] fenoxy } thieno [2,3 -c]pyridin-2karboxamid,

4-{[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy}benzyl-2-furoát,

4-[4-({[(2R,4R,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2yl]oxy}methyl)fenoxy]-/V-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-acctylfenoxy)-A'-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[4-(4-morfolinylkarbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4-[4-(4-morfolinylkarbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2 karboxamid,

4-[4-({[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}karbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, N-methyl-4-[4-({[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino} karbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid,

4-[4-[(E)-3-(4-morfolinyl)-3-oxo-l-propenyl]fenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[4-((E)-3-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-3-oxo-l-propenyl)fenoxy]thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4-[4-((E)-3- {[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-3-oxo-l propenyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4- {(E)-3 - [(2,3 -dihydro xypropyl)amino] -3 -oxo-1 -propenyl} fenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin2-karboxamid,

4-(4-{(E)-3-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-3-oxo-l-propenyl }fenoxy)-JV-methylthieno[2,3c]pyridin-2-karboxamid,

4-[4-((E)-3-{[2-(l//-imidazol-4-yl)ethyl]amino}-3-oxo-l-propenyl)fenoxy]-jVmethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-{4-[(E)-3-({2-[bis (2-hydroxyethyl)amino]ethyl} amino)-3-oxo-1 -propenyl]fenoxy}-Nmethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-{4-[(E)-3-({2-[bis (2-hydroxyethyl)amino]ethyl} amino)-3-oxo-lpropenyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[4-(l //-imidazol-l-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4-[4-(l/¥-pyrazol-l-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4-[4-( 1 Η-1, 2,4-triazol-1 -yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4- {4- [5-(trifluormethyl)-1,2,4-oxadiazol-3 -yl] fenoxy} thieno [2,3 -c] pyridin-2karboxamid,

4-[4-(4,5-dihydro-l//-imidazol-2-yl)fenoxy]-iV-methy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4-[4-(2-thienyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-([ 1,1 '-bifenyl |-4-yloxy)-A-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, N-methyl-4-[4-(l-methyl-177-imidazol-5-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4- {4- [ 1 -(hydroxymethyl)cyklopropyl] fenoxy} - Λ-methyl thieno [2,3 -c] pyridin-2karboxamid,

4- [4-(l-{[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]methyl}cyklopropyl)fenoxy]-A-methylthieno[2,3c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

5- {4-[4-(l-{[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]methyl}cyklopropyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin2-yl} -1,3,4-oxadiazol-2-amin,

4-[4-(l,l-difluor-2-hydroxyethyl)fenoxy]-W-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-{2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]-l,l-difluorethyl}fenoxy)-N-methylthieno[2,3c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)-6-{ [(2,2-dimethylpropanoyl)oxy] methyl} -2[(methylamino)karbonyl]thieno[2,3-c]pyridin-6-ium,

4-(4-bromfenoxy)-6-{[(2,2-dimethylpropanoyl)oxy]methyl}-2[(methylamino)karbonyl]thieno[2,3-c]pyridin-6-ium,

2Ί

2-(aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)-6-{[(izopropoxykarbonyl)oxy]methyl}thieno[2,3

c]pyridin-6-ium,

4-(benzyloxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[(4-chlorfenyl)(hydroxy)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorbenzoyl)-A-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

N⁴-(4-chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2,4-dikarboxamid, [4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanol,

4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbaldehyd,

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbaldehyd-oxim,

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbaldehyd-O-methyloxim, l-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l-ethanon-O-methyloxim, l-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l-ethanon-O-methyloxim,

- [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-yl] -1 -ethanon-oxim,

- [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -1 -ethanon-oxim,

1- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l-propanon,

- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3 -c] pyridin-2-yl] -1 -propanon-oxim,

2- [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -yV-methoxy-A’-methyl-2-oxoacetamid, 4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-karbonitril, 4-(4-chlorfenoxy)-2V-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboximidamid, 4-(4-chlorfenoxy)-V-kyanothieno[2,3-c]pyridin-2-karboximidamid, [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-yl] (2-nitrofenyl)methanol, [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] py ridin-2-y 1 ] (2-nitrofenyl)methanon, (2-aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanon, (2-aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanol, [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] (3 -nitrofenyl)methanol, (3 -aminofeny 1) [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-y 1] methanon, (3 -aminofenyl) [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl]methanol,

4-(4-bromfenoxy)-2-vinylthieno[2,3-c]pyridin, l-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,2-ethandiol, l-[4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,2-ethandiol, [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanamin, [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methyl karbamát,

N-{[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methyl}močovina,

(E)-3-[4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenamid, (E)-3-[4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-iV-methyl-2-propenamid,

3-[4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2,3-dihydroxy-/V-methylpropanamid,

3- [4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2,3-dihydroxypropanamid,

4- (4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-ylamin,

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-ylformamid,

N-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]močovina,

N-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-/V-methylthiomočovina,

4-(4-chlorfenoxy)-yV-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamid,

4-(4-chlorfenoxy)-/V-(2,3-dihydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamid,

4-(4-chlorfenoxy)-jV-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamid,

4-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]fenol,

3- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]anilin,

4- [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] anilin,

4- (4-chlorfenoxy)-2-(5-nitro-2-pyridinyl)thieno[2,3-c]pyridin,

6-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-3-pyridinamin,

5- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-pyridinamin,

5-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3,4-oxadiazol-2-amin,

5- [4-(4-bromfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-amin,

5-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-4í/-l,2,4-triazol-3-amin,

5-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3,4-thiadiazol-2-amin,

4- (4-chlorfenoxy)-2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)thieno[2,3-c]pyridin,

5- {4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl}-l,3,4-oxadiazol-2-amin, 4-(4-chlorfenoxy)-2-[5-(methylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]thieno[2,3-c]pyridin,

4- (4-chlorfenoxy)-2-(2-methyl-2H-l,2,3,4-tetraazol-5-yl)thieno[2,3-c]pyridin,

5- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-amin,

4- (4-chlorfenoxy)-2-[5-(trifluormethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]thieno[2,3-c]pyridin,

5- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,2,4-oxadiazol-3-amin,

5-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-7V-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-amin, 4-(4-chlorfenoxy)-2-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)thieno[2,3-c]pyridin,

2- (l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin,

3- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,2,4-oxadiazol-5-amin, • ·

2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin, methyl 2-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-karboxylát, 2-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c)pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-karboxamid, tert-butyl 2-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-ylkarbamát,

2- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l ,3-thiazol-4-amin,

4-(4-chlorfenoxy)-2-(l,3-oxazol-2-yl)thieno[2,3-c]pyridin,

4-(4-chlorfenoxy)-2-(l//-imidazol-2-yl)thieno[2,3-c]pyridin,

4-chlor-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid.

3- amino-4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4- (4-chlorfenoxy)-/V,3-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-bromfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, tert-butyl 2-(aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-3-karboxylát, N-methyl-4-(4-toluidino)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chIoranilino)-A'-methylthieno|2,3-c|pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-4-(4-morfolinyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)-jV-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

7-chlor-4-(4-chlorlenoxy)-?V-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c|pyridin-2-karboxamid,

7-brom-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

7-brom-4-(4-chlorfenoxy)-A-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-bromfenoxy)-7-chlorthieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-bromfenoxy)-7-chlor-A'-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

7-chlor-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

7-chlor-2V-rnethyl-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

7-chlor-JV-(2-hydroxyethyl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)-jV,7-dirnethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)-7-methoxythieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid,

4-(4rchlorfenoxy)-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)-A'-methyl-7-(methylamino)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

7-(4-methylfenoxy)[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxamid,

N-methyl-7-(4-methylfenoxy)[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)furo[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenoxy)furo[2,3-c]pyridin-2-karbothioamid,

4-[(E)-2-fenylethenyl]thieno[2,3-c]pyridÍn-2-karboxamid,

4-(4-chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-[3-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(3-chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-bromfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(3-aminofenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(3,5-dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(2,4-dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(3,4-dichlorfenyl)thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid,

4-(2,4-difluorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

4-(4-fluorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid, and

4-(4-bromfenoxy)-5-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid,

Stanovení biologické aktivity

Hotovost endoteliálních buněk primární lidské žíly pupečníkové (HUVEC) (Clonetics) mezi pasáží 3 a 7 se umístnily do plátů o 96 jamkách (Costar), 100 μΐ/jamka, 5 χ 10⁴ buněk/ml v EBM/2% FBS/EGF/Bovinní mozkový extrakt/gentamicin (Clonetics) za přítomnosti hydrokortisonu. Následující den se sloučeniny podle vynálezu přidaly v ΙΟμΙ/médium jamky a pláty se inkubovaly při teplotě 37°C. 24 hodin po přidání sloučeniny se přidalo TNF (Gibco/BRL) v 1 Ομί/ médium jamky na konečnou koncentraci 5ng/ml a buňky se inkubovaly dalších 6 hodin při teplotě 37°C. Pak se odstranilo médium a pláty se promyly jednou D-PBS (Gibco/BRL) a nechaly reagovat s primárními protilátkami (Becton Dickinson, City), 100 μΐ/jamka v D-PBS/2% BSA (Sigma)/0,01% azid. Primární protilátky při počáteční koncentraci 1 mg/ml se použily v následujících zředěních: antiELAM-1,1: 2000, anti-lCAM-1,1: 2000 a anti-VCAM-1,1: 3000. Pláty byly skladovány přes noc při teplotě 4°C, 3 x promývány D-PBS a nechaly reagovat sekundární protilátkou (Jackson Labs), ΙΟΟμΙ/jamky 1:8000 zředění HRP-konjugovaná oslí protikráličí Ig (H+L) v D-PBS/2%/BSA. Pláty byly inkubovány minimálně 1 hodinu při pokojové teplotě, 3 x promývány s D-PBS a nechaly se reagovat se 100μ1 ortho-fenyldiamin*2HCl činidlem/jamka. Pláty byly vyvolávány přibližně 15 minut a neutralizovány 100 μΐ/jamka • ·

IN kyselinou sírovou. Měřila se absorbance při 490 nm. Účinnost inhibice reprezentativních sloučenin podle vynálezu je uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1

	CAM ELISA % Inhibice při 1 μΜ
Příklad	E-Selektin	ICAM-1	VCAM-1
2	28	35	4
3	37	32	19
16	35	32	19
17	29	30	14
19	79	67	41
20	55	46	26
21	63	55	23
22	64	64	33
32	75	63	41
33	69	60	28
53	70	67	48

54	74	59	33
60	74	71	42
61	82	74	50
79	66	63	38
89	62	64	50
90	47	51	27
95	85	71	61
102	78	68	53
104	78	72	53
110	44	48	39
119	59	61	36
120	72	72	49
135	29	22	34
123	39	31	12
124	18	29	26
125	72	69	44
142
151	69	73	44
158	61	65	26
159	30	45	13
161	51	58	51
170	66	67	53
171	67	72	50
183	63	69	48
184	52	56	30
187	78	72	54
190C	70	65	37
202	80	68	49
210	64	58	42
217	64	63	42
218	66	64	51
219	62	68	50
220	60	51	32
222	40	42	44
223	34	36	36

• · ·

224	61	55	41
225	75	78	60
226	77	74	56
227	61	62	44
228	70	68	54
228	67	64	52
229	54	55	46
230	56	53	45
233	74	79	62
236	59	59	33
2371	71	77	54
238	46	47	17
249	75	69	61
254	24	28	24
255	67	65	19
259	63	59	57
261	20	16	0
274	65	71	44
275	73	72	64
276	66	61	52
279	30	40	24
280	73	77	69
281	18	25	20
282A	8	15	5
283	39	57	52
284	56	68	45
285	56	65	50
286	54	64	46
287	49	49	27
289	64	62	52
290	42	53	48
294	46	45	24
295	59	56	44
301	44	48	34
303	65	66	33

·· · · »· ···· φ · * > · · · • φ · · · ·

ΦΦ ΦΦΦΦ Φ· 44

311	72	77	36
312	64	76	42
313	57	68	39
316	76	68	42
320	64	67	55
325	76	68	42
329	72	62	64
340	18	33	20

Το znamená, že sloučeniny podle předloženého vynálezu působí jako protizánětlivé agens účinkem pod ΙμΜ a jsou proto účinné při ošetření zánětlivých onemocnění.

Farmaceutické přípravky a způsoby Íeěení

Předložený vynález také poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny podle vynálezu připravené dohromady sjedním nebo více netoxických farmaceuticky přijatelných nosičů. Farmaceutické přípravky mohou být zejména připraveny pro perorální aplikaci v tuhých nebo tekutých formách, pro parenterální injekce nebo pro rektální aplikace.

Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (jako prášky, oleje nebo kapky), bukálně nebo jako orální nebo nazální sprej.

Termín „parenterální aplikace“, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, subkutánní a intraartikulámí injekci a fúzi.

Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Příklady vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředících roztoků, rozpouštědel nebo přenašečů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (takové jako glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, apod.) a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (takové jako olivový olej) a injikovatelné organické estery, např. ethyloleát. Vlastní • · Μ · Λ -t · · * · « * ««·· » · · « · · « • I ···* ·«· « · ···· ··«· 9 * 1 9 9 9 9 1 19 1

1*99 11 1» « 999 tekutost může být udržována např. použitím krycích látek, např. lecithin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů.

Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. konzervační látky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevence proti působení mikroorganismů může být docílena inkluzí různých antibakteriálních a antifungálních agens, např. paraben, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová, apod. Může být také požadováno zahrnutí izotonických agens, např. cukry, chlorid sodný, apod. Prolongovaná absorpce injikovatelných farmaceutických forem může být vyvolána inkluzí agens, např. monostearátu hlinitého a želatiny, které zpožďují absorpci.

V některých případech je potřeba, k zajištění prolongovaných účinků léčiva, zpomalit absorpci léčiva ze subkutánní nebo intramuskulární injekce, čehož může být docíleno použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky, která je špatně rozpustitelná ve vodě. Míra absorpce léčiva pak závisí na míře rozpustnosti, která zase závisí na krystalické velikosti a krystalické formě. Nebo jinak, zpožděná absorpce parenterálně aplikované formy léčiva je doprovázena rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovitém nosiči.

Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny formováním mikrozapouzdřených matricí léčiva v biodegradabilních polymerech, např. polylaktid-polyglykolid. Příklady jiných biodegradabilních polymerů zahrnují poly(orthoestery) a polyjanhydridy). Míra uvolňování léčiva může být řízena v závislosti na poměru léčiva ku polymeru a charakteru používaných jednotlivých polymerů. Depotní injikovatelné formulace jsou také připraveny zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou snášenlivé s tělními tkáněmi.

Injikovatelné přípravky mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriálně zadržující filtr nebo inkorporací sterilaěních agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiných sterilních injikovatelných medií těsně před použitím.

Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách je aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrát sodný nebo fosforečnan divápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly, např. škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemiěitá, b) pojivý, např.karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharóza a *· • · » · • · • A A A •· *»*· klovatina, c) humektanty, např. glycerol, d) dezintegrujícími prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) agens retardující roztoky, např. parafin, f) akcelerátory absorpce, např. kvartérní amoniové sloučeniny, g) detergenty , např. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty, např. kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy, např. mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natřiumlaurylsulfát a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulí mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.

Pevné přípravky podobného typu mohou být také upotřebeny jako plnidla v slabě naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích použitím takových excipientů jako laktosa nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.

Dávky v pevné formě, např. tablety, dražé, kapsule, pilule a granule, mohou být připraveny s krycí vrstvou a chránicími vrstvami, např. enterická krycí vrstva a jiné krycí vrstvy dobře známé v oboru farmaceutických přípravků. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens a mohou být také prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky(u) v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry prolongované. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymemí látky a vosky.

Aktivní sloučeniny mohou být také, jestliže je to vhodné, v mikrozapouzředené formě s jedním nebo více výše uvedenými excipienty.

Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru, např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory, např. ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejně, kukuřičné, kličkové, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi.

Kromě inertních ředících rozpouštědel, mohou perorální přípravky také zahrnovat adjuvans, např. detergenty, emulgátory a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a aromatizační prostředky.

• · • · • · • · · ·

Suspenze, kromě aktivních sloučenin, mohou obsahovat suspendační prostředky, např. ethoxylované izostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitoly a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant a jejich směsi.

Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodně rektální čípky, které mohou být připraveny smícháním sloučeniny tohoto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, např. kakaový olej, polyethylenglykol nebo voskové rektální čípky, které jsou tuhé při pokojové teplotě, ale tekuté při tělní teplotě a proto se rozpustí v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.

Přípravky předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozomů. Jak je známo v oboru, jsou lipozomy obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek. Lipozomy jsou formovány monolamerálními nebo vícelamelámími hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být použit jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid schopný tvořit lipozomy. Předložené přípravky v lipozomální formě mohou obsahovat, podle sloučeniny předloženého vynálezu, stabilizační prostředky, konzervační prostředky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny) jak přírodní, tak i syntetické. Způsoby formování lipozomů jsou známy v oboru. K nahlédnutí např. Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), 33 et seq., což je zde doplněno jako odkaz.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán zde, se vztahuje na ty soli, které jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku, vhodné pro použití při kontaktu s lidskými tkáněmi nebo tkáněmi nižších zvířat bez toxického účinku, iritace, způsobení alergických reakcí, apod. a jsou úměrné rozumnému poměru benefit/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou velmi dobře známy v oboru např. S. M. Berge, et al., podrobně popisuje farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin vynálezu nebo samostatně reakcí volné báze reagující s vhodnou kyselinou. Reprezentativní adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, chlorovodík, bromovodík, • · · · · · ·· * · ·· · · · jodovodík, 2-hydroxy-ethansulfonát(isethionát), laktát, maleát, methansulfonát, 2naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogenuhličitan, ptoluensulfonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvatemizovány takovým agens jako jsou nižší alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, např.dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, např. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy, např. benzyl a fenethylbromidy a další. Příklady kyselin, které mohou být použity k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinou zahrnují takové anorganické kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu orthofosforečnou a takové organické kyseliny, např. kyselinu oxalovou, kyselinu maleinovou, kyselinu sukcinovou a kyselinu citrónovou.

Adiční soli s bází mohou být připraveny in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin tohoto vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází, např. hydroxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem farmaceuticky přijatelného kationtů kovu nebo s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. lithnné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli apod. a netoxické kvartérní amonné a aminové kationty zahrnující amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, diethylamin, ethylamin, apod. Další reprezentativní organické aminy použitelné pro přípravu adičních solí s bází zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin, apod. Preferované soli sloučenin vynálezu zahrnují fosfát, tris a acetát.

Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují zásypy, spraye, inhalační prostředky a krémy. Aktivní sloučenina je přimíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem, pufrem, nebo hnací látkou podle potřeby. Oftalmické formulace, oční masti, zásypy a roztoky jsou také zamýšleny v rozsahu předloženého vynálezu.

Skutečná hladina dávky aktivní složky ve farmaceutických přípravcích tohoto vynálezu může být různá v závislosti na získání množství aktivní sloučenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odezvy u jednotlivého pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, který je ošetřován a stavu předcházející lékařské anamnéze pacienta, který je ošetřován. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinku je ze zkušeností známo, že se začíná s dávkami sloučeniny v nižších hladinách než je požadováno a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Obecně jsou perorálně aplikovány savčím subjektům hladiny dávek v rozsahu 1 až 50, výhodněji 5 až asi 20 mg aktivní sloučeniny na kilogram tělesné váhy denně. Pokud je požadováno, může být, pro účely aplikace, účinná denní dávka rozdělena do více dávek, např. do dvou až čtyř separovaných dávek denně.

Příprava sloučenin podle vynálezu

Zkratky

Zkratky, které byly používány v popisné části schémat a příkladech jsou následující:

BH3 pro boran, BH3«DMS pro borandimethylsulfid, BINAP pro 2,2'-bis(difenylfosfino)1,1'-binaftyl, BF3OEt2 pro komplex trifluoridu boritého a diethyetheru, n-BuLi pro nbutyllithium, CCI4 pro tetrachlormethan, CS2CO3 pro uhličitan česný, DBU pro 1,8diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, DMA pro Ν,Ν-dimethylacetamid, DIBAL pro diizobutylaluminumhydrid, DME pro dimethoxyethan, DMF pro N,N-dimethylformamid, DMSO pro dimethylsulfoxid, DIPEA pro diizopropylethylamin, DPPA pro difenylfosforylazid, EDCI nebo EDC pro l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimidhydrochlorid, Et3N pro triethylamin, Et2O pro diethylether, EtOAc pro ethylacetát, EtOH pro ethanol, K2CO3 pro uhličitan draselný, LÍA1H4 pro lithiumaluminumhydrid, LDA pro diizopropylamid lithný, MeOH pro methanol, NaOMe pro methoxid sodný, NaOH pro hydroxid sodný, HCI pro kyselinu chlorovodíkovou, NMP pro l-methyl-2-pyrrolidinon, H2/Pd pro atom vodíku a katalyzátor palladium, iPrOH pro izopropylalkohol, PF3 pro trifenylfosfín, THF pro tetrahydrofuran, THP pro tetrahydropyran, TFA pro trifluoroctovou kyselinu a pyBOP pro benzotriazol-1 yloxytripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát.

Způsoby syntézy

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícím schématy syntéz, jenž ilustrují způsoby, kterými mohou být připraveny sloučeniny podle vynálezu. Dále jsou všechny citace zde uvedeny jako odkaz.

Schéma 1

Schéma 1 znázorňuje přípravu thieno[2,3-d]pyrimidinů z esterů obecného vzorce 1 podle publikovaných postupů. 4-Chlorthieno[2,3-d]pyrimidiny obecného vzorce 3 se substituují thioly, čím se získají 4-thioethery obecného vzorce 4 nebo se substituují aminy, čímž se získají 4-aminothieno[2,3-d]pyrimidiny obecného vzorce 5.

Schéma 2

Schéma 2 znázorňuje přípravu 2-karboxy-substituovaných thieno[2,3-d]pyrimidinů. Pyrimidinony obecného vzorce 1 se nechají reagovat s fosforylchloridem, čímž se získá 4chlorpyrimidiny obecného vzorce 6, které se pak substituují thioly k získání thioetherů obecného vzorce 7.

• · ·· ·· ···· ·· • · · · ·· · ·

Schéma 3 r²sh k₂co₃

DMF

R²NH₂

EtOH refiux

Schéma 3 znázorňuje přípravu thieno[3,2-d]pyrimidinů odvozených od chlorpyrimidinů obecného vzorce 8. Substituce chloridů thioly poskytne thioethery obecného vzorce 9 a substituce chloridů aminy poskytne aminopyrimidiny obecného vzorce 10.

SR²

Schéma 4

Schéma 4 znázorňuje přípravu analog majících 2-karboxamidové skupiny na thieno[3,2-d]pyrimidinu. V poloze 2 thiofeno skupiny se provede deprotonizace silnou bází, např. diisopropylamid lithný a odpovídající karbanion se nechá reagovat s oxidem uhličitým, čímž se získají kyseliny obecného vzorce 11. Kyseliny se konvertují na odpovídající amidy vzorce 12 přes meziprodukty - chloridy kyselin.

• · · · ·· ···· ·· • · · · ·· · · • · · · · · · ··· · · · · ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ···

Schéma 5

Schéma 5 znázorňuje přípravu 6-alkyl substituovaných thieno[2,3-d]pyrimidinů s alkylthio skupinami v poloze 4. Použitím známých postupů se 2-aminothiofen 13 acyluje, čímž se získá amid 14, který se cyklizuje k obdržení thienopyrimidinonu 15. Pyrimidinon se konvertuje na chlorid 16 a dále na thioether 17 standardními postupy.

Cl

1. LiN(i-Pr)₂ THF, -78 °C

2. HCO₂CH₃, -78 °C

Cl

3. NaHCO₃

Schéma 6

Cl

CHO

Cl

R¹SH, báze

1. (COC()₂

2. NH4OH or R²R³NH

1. DCC, N-hydroxysukcinimid

->- 23

2. R²R³NH

Obecný postup přípravy 2,4-disubstituovaných thieno[2,3-c]pyridinů je uveden ve schéma 6. Komerčně dostupný 3,5-dichlorpyridin se nechá reagovat se silnou bází, např. diisopropylamid lithný v bezvodém rozpouštědle při nízké teplotě, poté se nechá reagovat s methylformiátem (nebo dimethylformamidem), čímž se získá známý pyridin-4karboxaldehyd 18. Aldehyd 18 se pak substituuje jedním ekvivalentem thiolu (R'= substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, alkyl nebo heterocykl) k připravení chloraldehydu obecného vzorce 19. Reakce sloučeniny 19 s methylthioglkolátem a bází, např. uhličitanem česným nebo uhličitanem draselným vede k esterům 4-thioether[2,3-c]thienopyridinu obecného vzorce 20. Estery se konvertují na odpovídající kyseliny obecného vzorce 21 bazickou hydrolýzou, např. použitím hydroxidu lithného, sodného nebo draselného ve směsi vody a alkoholu nebo tetrahydrofuranu. Kyseliny obecného vzorce 21 mohou být také konvertovány na amidy obecného vzorce 22 nebo 23 přes meziprodukt - chloridy kyselin reakcí nejprve s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, pak s vybraným aminem (substituenty R, R mohou být substituovány nebo • · *φ φ φ *<·« • · · φ · φ · • * · φ > · • · · · φ · · • · · φφφφ • φ φφφφ φφ «φ

nesubstituovány alkylem, arylem, heterocyklem). Nebo jinak, kyseliny 21 mohou být konvertovány na amidy 22 nebo 23 jinými kuplovacími způsoby, např. karbodiimidem (např. N-ethyl-N'-(3-dimethylamino)propylkarbodiimidehydrochlorid (EDC)), smíšené anhydridy (odvozené z reakce pyvaloylchloridu nebo izobutylchloroformiátu) a aktivovanými estery (např. odvozené od N-hydroxysukcinimidu, p-nitrofenolu).

Schéma 7

R¹OH

OR'

CHO báze

Cl báze

LiOH neboNaOH

MeOH, EtOH, i-PrOH, OH neboTHF; 28

H₂O (COCI)₂

CH₂CI₂

Schéma 7 znázorňuje analogickou přípravu 4-ether-substituováných thienopyridinů obecného vzorce 30. Aldehyd 18 se susbstituuje alkoholy (substituent R¹⁼ substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, heterocykl) za bazických podmínek (např. tert-butoxid draselný • A · A · » AAA· * · A A · « · * * · A A A A * A A A « A · • A A t A A · - AA nebo uhličitan česný v bezvodém tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu), čímž se připraví pyridinethery obecného vzorce 24, pak se nechají reagovat s methylthioglykolátem k připravení thieno[2,3-c]pyridinesterů obecného vzorce 25. Tyto estery mohou být konvertovány na odpovídající primární amidy obecného vzorce 26 zahřátím se methanolickým roztokem amoniaku. Nebo jinak, estery obecného vzorce 25 se mohou nechat reagovat s mono nebo disubstituovanými aminy v polárních rozpouštědlech, např. dimethylformamidu nebo methanolu. Estery obecného vzorce 25 se hydrolyzují na karboxylové kyseliny obecného vzorce 28 bazickou hydrolýzou hydroxidem sodným nebo lithným ve vodném methanolu nebo tetrahydrofuranu. Kyseliny se pak konvertují na amidy obecného vzorce 30 reakcí odpovídajících chloridů kyselin obecného vzorce 29 s aminy. Nebo jinak, kyseliny 30 se kuplují na aminy za standardních podmínek pro kopulace peptidů tak, jak je popsáno ve schéma 6 pro amidy 22 nebo 23.

Schéma 8

Br

1. LiN(i-Pr)₂ THF,-78’C

2. HCO₂CH₃, -78 °C

Br ty

CHO

Br

3. NaHCO₃

Br

Br

báze

Schéma 8 znázorňuje podobné způsoby, kterými může být utilizována příprava 4bromthieno[2,3-c]pyridinu 32. Postupem popsaným pro přípravu sloučeniny 18 ve schéma 6 se konvertuje 3,5-dibrompyridin na aldehyd 31. Reakce sloučeniny 31 s methylthioglykolátem, např. za přítomnosti uhličitanu česného v DMF, produkuje 4bromthieno[2,3-c]pyridinester 32. Bromid 32 slouží jako výchozí látka pro přípravu 4arylových, heterocyklických, alkylových nebo alkenylových derivátů sloučeniny obecného • · • · • · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · · · vzorce 33, pomocí uvedené Suzukiho kopulovací techniky. Bromid 32 se může také kopulovat s terminálními alkyny, čímž se získají deriváty alkynylu (R^l= alkynyl), poté se použije Sonogashirovy techniky (Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 4467-70). Estery obecného vzorce 33 se konvertují na amidy obecného vzorce 34 postupy, které jsou popsány pro sloučeniny 26, 27 nebo 30 ve schéma 7.

« · ···· · · · ··« • 1 · · · · · · · · • « ···· ·· · · · · ···

Schéma 9

LiAIH₄ THF, -5 °C

1. H₂NNH₂.H₂O

2. KOH

Schéma 9 znázorňuje přeměnu kyseliny obecného vzorce 21 na sloučeniny odvozené od aldehydu nebo ketonu. Například aldehydy obecného vzorce 36 se připraví redukcí N-methyl-N-methoxylamidů obecného vzorce 35. Amidy obecného vzorce 35 se • * ·· · · ···· ·» • · · ♦ · · · tt·· ·· · · · · ·· také nechají reagovat s Gignardovými činidly k připravení nesymetrických ketonů obecného vzorce 39. Aldehydy obecného vzorce 36 a ketony obecného vzorce 39 se utilizují na produkci oximů obecného vzorce 37 nebo 40 reakcí s deriváty hydroxylaminu. Aldehydy obecného vzorce 36 se nechají reagovat s fosforany (nebo fosfonoacetátovými solemi), čímž se obdrží 2-alkenylem substituované deriváty obecného vzorce 38. Ketony obecného vzorce 39 se redukují na odpovídající alkany obecného vzorce 41 reakcí s hydrazinem a silnou bází, např. hydroxidem draselným. Analogické deriváty thienopyridinetherů v poloze 2 obecného vzorce 28 ve schéma 7 by se mohly připravit pododnými syntetickými způsoby k uvedenému ve schématu 9. Takto mohou být kyseliny 28 konvertovány na aldehydy, ketony, oximy, alkeny nebo alkany substitucí v poloze 2.

Schéma 10

42

Podle schématu 10 mohou být konvertovány amidy obecného vzorce 34 (nebo 26, 27 nebo 30) na odpovídající thionamidy obecného vzorce 42 reakcí s Lawessonovým činidlem.

Schéma 11

Schéma 11 znázorňuje reakci thioetherů obecného vzorce 20 s oxidačním činidlem, např. m-chlorperoxabenzoová kyselina, za regulovaných (řízených) podmínek, čímž se získají 4-sulfoxidy obecného vzorce 43.

·· ·· ·· ···· · · ···· · · · * · · ··· · · · · *> · · • · · · · · ·· · · ·· ··<·

Schéma 12

E⁺ = C0₂, NCCO₂CH₃, RCHO, R₂R₃CO, CISO₂NR₂. SO₂, Rl nebo RBr, B(OiPr)₃, CISnR₃, CISiR₃

Jiným způsobem lze zavést funkční skupinu v poloze 2 thienopyridinů obecného vzorce 44 metalací polohy 2, následovanou reakcí s příslušným elektrofilem, jak je uvedeno ve schéma 12. Kyseliny obecného vzorce 21 (L_AX_A= thioalkoxy skupina, alkoxy skupina, alkyl, alkenyl, aryl, heterocykl) se dekarboxylují za zvýšených teplot (případně za přítomnosti Cu prášku) k získání 2-nesubstituovaných derivátů obecného vzorce 44. Sloučeniny obecného vzorce 44 se deprotonizují silnou organickou bází, např. nbutllithium, pak se nechají reagovat s elektrofily, např. boritany, kyanoformiáty, aldehydy nebo trialkylcínchloridy podle standardních způsobů (Masakatsu, N.; Kazuhiro, N.; Ichiro, M.; Iwao; W. Chem. Lett. 1983, 6, 905 - 908.

Schéma 13

R¹ γ-θ^ο2θΗ₃

S

CaCIj

NaBH₄

EtOH, THF

DMSO (COCI)₂, pak EtNiPr₂

Schéma 13 znázorňuje jiný způsob přípravy 2-karboxaldehydů obecného vzorce 36 nebo 47. Estery obecného vzorce 20 nebo 25 (R^l== thioalkoxy skupina, alkoxy skupina, alkyl, alkenyl, aryl, heterocykl) se redukují na odpovídající alkoholy obecného vzorce 46 použitím tetrahydroboritanu vápenatého. Alkoholy se pak oxidují na aldehydy způsobem podle Swemovy techniky. Aldehydy se pak nechají reagovat s Wittigovými činidly (např.

fosforany k připravení akrylátových derivátů obecného vzorce 48 (Jung, Μ. E. a Kiankarami, M. J. Org. Chem. 1998, 63, 2968-2974).

Schéma 14

Schéma 14 znázorňuje thienopyridiny obecného vzorce 27 nebo 30, které se alkylují na dusíku pyridinového kruhu pomocí alkyljodidů (nebo alkylbromidů nebo triflátů), čímž se připraví soli pyridinia obecného vzorce 49. Například substituent R může být alkylkarbonyloxymethylen, aminokarbonyloxymethylen, alkoxykarbonyloxymethylen nebo alkyl. Takové deriváty mohou sloužit jako formy prekurzorů thienopyridinamidů 27 nebo 30.

Schéma 15

Schéma 15 znázorňuje různé deriváty 2-aminothieno[2,3-c]pyridinu, které je možné dostat z výchozích 2-karboxylových kyselin obecného vzorce 21 nebo 28, kde substituent R¹ může být thioalkoxy skupina, alkoxy skupina, alkyl, alkenyl, aryl, heterocykl. Curtiův přesmyk vede kizokyanátům obecného vzorce 50, které se nechají reagovat s alkoholy (alkyl, aryl, heterocykl nebo dialkylaminoalkyl), čímž se získají karbamáty obecného ··· ··«« · · · • · ···· ·· ·· · » · · · vzorce 51. Izokyanáty 50 se mohou nechat reagovat s aminy (amoniak, primární alkyl nebo sekundární alkyl) k obdržení močovin obecného vzorce 52. Izokyanáty 50 se mohou také nechat reagovat s alkylem nebo arylmagnesiumhalogenidem nebo alkyllithnou solí k získání amidů obecného vzorce 53. Izokyanáty 50 se hydrolyzují za vodných podmínek k obdržení 2-aminoderivátů obecného vzorce 54.

Schéma 16

Aminy obecného vzorce 54 se nechají reagovat s příslušnými elektrofily k další derivatizaci v této poloze. Tzn., že reakce sloučeniny 54 s arylem nebo alkylsulfonylchloridy (R²- alkyl, aryl, heterocykl) nebo sulfamoylchloridy, (R²=NH₂, monoalkylamino nebo dilalkylamino) poskytne sulfonamidy obecného vzorce 55. Aminoderiváty 54 se také nechají reagovat s acylchloridy (R = alkyl, heterocykl nebo aryl) k obdržení amidů obecného vzorce 53, jak je uvedeno ve schéma 16.

Schéma 17

OH

< *3 (J IW* I

61

Jak je uvedeno ve schéma 17 funkční skupina přítomná na arylových kruzích připojená v poloze 4 thieno[2,3-c]pyridinů se kvůli výhodám může dále nechat reagovat. Například derivát styrylu 56 se konvertuje na 1,2-diol 57 reakcí s oxidem osmičelým za standardních podmínek. 4-(4-bromfenoxy)derivát 58 se podrobí substituci arylboritou kyselinou za kazalýzy palladiem podle Suzukiho techniky, čímž se obdrží biarylové deriváty obecného vzorce 59. Nebo jinak, alkoxykarbonylace za katalýzy palladiem poskytuje s velkou účinností estery obecného vzorce 61.

Schéma 19

Br

1. t-BuLi, ether -78 °C

2. (i-PrO)₃B -78 až 25 °C

3. 1NHCI

(PPh₃)₄Pd CsF. DME, 60 °C

MeOH/NH₃ 40 °C,18h

Nu = RS-, RNH₂, R₂CuCNLí, atd.

Schéma 19 znázorňuje použití derivátu borité kyseliny k provedení změny funkční skupiny v poloze 4 thieno[2,3-c]pyridinů. Znázorněná chemie může být aplikována na široké množství arylových olefinů, které jsou analogické k bromstyrenu 62. V uvedené případě se bromstyren 62 konvertuje na boritou kyselinu 63 podle standardních způsobů a boritá kyselina se kopuluje na 4-bromthienopyridin 32 podle Suzukiho reakce, čímž se obdrží styrylová analoga 64. Ester 64 se konvertuje na amid 65 výše popsaným způsobem (Miyara, N a Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2463). Olefinická skupina se pak může konvertovat na epoxid 66, který se může podrobit reakcím s nukleofilními činidly « · · · · · · · ·· · · * · · v méně stíněné poloze epoxidu k připravení analog obecného vzorce 67. Nebo jinak, styrylové deriváty 65 mohou být konvertovány na dioly 68 standardními postupy.

Schéma 20

ch₃

CuCN.2LiCt

E⁺ = RCOCI. RX. RCHO, RSnCI, RCOR*

Jiný způsob zavedení substituentů v poloze 4 thieno[2,3-cjpyridinů je uveden ve schématu 20. Bromid 32 se může konvertovat na odpovídající kuprát přes meziprodukt bromido-zinečnatým činidlem. Ten se pak nechá reagovat s příslušným elektrofilem (chloridy kyseliny, alkylhalogenidy, aldehydy, ketony) k získání substituovaných sloučenin obecného vzorce 69 (Zhu, L.; Wehmeyer, R. M.; Rieke, R. D. J. Org. Chem. 1991, 56, 1445-1453).

Schéma 21

1. KOtBu 4-bromfenol

2. HSCH₂CO₂Me Cs₂CO₃

•9 9· 99 9999 99 • ••9 99 9 999

9999 99

9999 9999 • 9 9999 99 99 99 999

Schéma 21 znázorňuje přípravu 5-halogenthienopyridinových derivátů, jak je uvedena na příkladech přípravy 5-chlor analog 75. Formylace 2,3,5-trichlorpyridinu sloučeného s oxidem lithným provedená methylformiátem poskytne aldehyd 72. Odstranění 3 a 5 chlorů přebytkem 4-bromfenolu a reakce s methylthioglykolátem poskytne 5-chlorthienopyridin 74 v nízkém výtěžku společně s majoritním produktem 73.

5-Chlor izomer se nechá reagovat s amoniakem v methanolu v tlakové nádobě k připravení amidu 75. Mělo by být poznamenáno, že tento způsob může být aplikován použitím širokého rozmezí fenolů nebo hydroxy heterocyklických sloučenin místo 4-bromfenolu.

Schéma 22

OH PdCI₂(DPPF)₂ '^OH CsF, Et₃N

THF, R²X

Poloha 2thienopyridinů se substituuje arylem, vinylem, acetylenovou nebo alkylovou skupinou použitím postupů uvedených ve schématu 22. Borité kyseliny obecného vzorce 79 připravené podle způsobu ze schématu 12 se kopulují na arylhalogenidy za katalýzy palladiem k připravení 2-arylderivátů obecného vzorce 80.

Schéma 23

RMgBr

Br

O^R

SOCI₂

CHqNHOCH,

1) HCI (vodná) s

2) oxalylchlorid

3) ammonia

Schéma 23 znázorňuje přípravu 4-acylderivátů thieno[2,3-c]pyridinů. Karboxylová kyselina 85 se konvertuje na amid 86 přes chlorid kyseliny, pak se hydroxyamid 86 podrobí cyklizaci provedenou pomocí thionylchlorodu na oxazolin 87 (Meyers, A. I.; Stoianova, D. J. Org. Chem. 1997, 62, 5219-5221). Alkoxykarbonylace sloučeniny 87 zprostředkována palladiem vede k esteru 88 (Heck, R. F.; et al., J. Org. Chem. 1974, 39, 3318). Ester 88 se může konvetovat na Weinrebův amid 89 standardními způsoby. Amid 89 se nechá reagovat s příslušným Grignardovými činidly k získání požadovaných 4acylových produktů obecného vzorce 90. Hydrolýzou oxazolinu a konverzí výsledné karboxylové kyseliny na amid se získá požadovaný produkt obecného vzorce 91.

•··9 99 « «99

Schéma 24

2) methylformiát

HCI (vodná) 1) LDA

Schéma 24 znázorňuje navržený způsob přípravy 4-hydroxy substituovaných thieno[2,3-c]pyridinů. Reakce fenolu 92 s dihydropyranem za kyselých podmínek poskytne terahydropyranylether 93 (Grand, Η. N., et al., Helv. Chim. Acta. 1963, 46, 41). Lithiace sloučeniny 93 a následné zhášení methylformiátem poskytne aldehyd 94. Nahrazení halogenidu methylthioglykolátem a následná cyklizace s uhličitanem česným poskytne ester 95. Odstraněním tetrahydropyranyletheru vodnou HCI se získá hydroxypyridin 96, který se může konvertovat na amid výše popsaným způsobem.

Schéma 25

PhN(Tf)₂

Schéma 25 znázorňuje navržené použití 4-hydroxy skupiny pro zavedení funkční skupiny v poloze 4 thieno[2,3-c]pyridinů. 2-Karboxylová skupina se nejprve chrání • · · · · · ··· · * ···· ·· · ··· ··· · · · · ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ··· převedením na oxazolin 99 (přes meziprodukt - amid 98), pak se hydroxy skupina konvertuje na N-methyl-N-methoxyamid 89 za podobných podmínek jako pro bromid 87. Mělo by být poznamenáno, že 4-triflát 100 může sloužit jako partner při kopulaci v různých, kovy zprostředkovaných tranzitních stavech, kopulačních reakcích s příslušnými nukleofdními partnery (např. borité kyseliny, borany, alkylzinková nebo arylzinková činidla).

Schéma 26

CN

NH₂OH· HCI Cl

Cl

HCOOH

N

107

1) ROH t-BuOK THF nebo

K₂CO₃ DMF _ /OCH₃

2) HS^jf ³

O

Sloučeniny se substitucí amino skupiny v poloze 3 thieno[2,3-c]pyridinů se připraví podle postupu uvedeného ve schématu 26. Aldehyd 18 se konvertuje na kyanopyridin 107 reakcí s hydroxylaminem za dehydratačních podmínek. Způsobem podobným jako reakce týkající se aldehydu 18, se kyanopyridin 107 postupně substituuje fenoly a methylthioglykolátem, čímž se získají 3-aminothieno[2,3-c]pyridiny obecného vzorce 108. Estery obecného vzorce 108 se pak konvertují na amidy obecného vzorce 109 standardními způsoby.

·« 9« * * »··· ·· · »*·« · * * » · · · ·· ···· · · · ·· ««·· ···« · ··« «««4 ·· · • 1 »··« ·· ·· ·« *·«

Schéma 27

1,1 '-carbonyldiimidazol

109 -

acylace

109 -

CH₂O

NaBH(OAc)₃ 109 HOAc

Schéma 27 znázorňuje další deriváty, které mohou být odvozeny od aminoesterů obecného vzorce 108 nebo aminoamidy obecného vzorce 109. Například aminoamidy obecného vzorce 109 se mohou nechat reagovat s 1, Γ-karbonyldiimidazolem k získání cyklických imidů obecného vzorce 110. 3-Amino skupina se acyluje (např. chloridy kyselin a slabou bází nebo kopulací s kyselinami použitím karbodiimidů), čímž se získají diamidy obecného vzorce 111. 3-Amino skupina se může alkylovat za redukčních podmínek použitím aldehydů a redukčního činidla (např. triacetoxobrohydrid) k obdržení alkylováných aminů obecného vzorce 112.

Schéma 28

1) LDA

1)ArOH t-BuOK THF

2) AcOMe

113

114 o

2) methylthioglykolát Cs₂CO₃ amidová vazba kopulace

»· ··· · • fl ·· » · · * »4 · r » · • fl ···· ·· ··· fl··· · · · ·· ···· ·· ·· »· ···

Schéma 28 znázorňuje přípravu sloučenin majících alkylové substituenty v poloze 3 thieno[2,3-c]pyridinů. Použitím podobných způsobů, které jsou popsány pro sloučeniny 30, se 3,5-dichlorpyridin deprotonizuje silnou bází (např. diisopropylamid lithný), pak se nechá reagovat s acylačním činidlem (ester, N-methyl-N-methoxyamid, acylpyrazol nebo jiné), čímž se obdrží keton 113. Nebo jinak, anion se může nechat reagovat s aldehydem (anpř. acetaldehyd), pak následně se produkt oxiduje (např ruthenistanem tetrapropylamonným), čímž se získá keton 113. Následně se provede zpracování, které je popsáno pro příklad 30 a pokračuje se reakcí postupně s dichlorketonem, poté s methylthioglykolátem k získání cyklických produktů obecného vzorce 114. Estery obecného vzorce 114 se pak mohou konvertovat na různé deriváty, jak je uvedeno výše.

Schéma 29

1)ArOH t-BuOK THF

2) methylthioglykolát CS2CO3

R³X báze

amidová vazba kopulace

Schéma 29 znázorňuje podobný způsob používaný k získání derivátů s alkoxy skupinami v poloze 3 thieno[2,3-c]pyridinů. Ester 116 se substituuje a cyklizuje k získání 3-hydroxy analog obecného vzorce 117. Hydroxy skupina může být nesubstituovaná a vést k amidům obecného vzorce 118 (nebo jiným derivátům). Nebo jinak, hydroxy estery obecného vzorce 117 se mohou alkylovat standardními způsoby, čímž se získají 3• · · • · • · · · · což následně vede alkoxyderiváty obecného vzorce 119, poté amidy, obecného vzorce 120.

ke sloučeninám

Schéma 30

Schéma 30 znázorňuje způsoby používané pro transformaci komerčně dostupného furo[2,3-b]pyridinu 121 na amid 122.

Schéma 31

R¹

N-bromsukcinimid nebo Br₂ nebo

N-bromsukcinimid nebo lr₂ s^z ___ nBuLí co₂

123

1) (COČI)₂ DMF

CH₂Cl₂

124 2) CH₂N₂

3) Ag(OBz)₂

Schéma 31 znázorňuje přípravu thienopyridinových derivátů obsahujících amidovou skupinu v poloze 3 thienopyridiny obecného vzorce 44 se halogenují použitím elektrofílního halogenidového zdroje (například N-bromsukcinimid, I₂) k připravení 3halogenthienopyridinů obecného vzorce 123. Kov-halogenová výměna, poté zachycování oxidem uhličitým poskytne kyseliny obecného vzorce 124. Kyseliny se konvertují na amidy obecného vzorce 125 standardními způsoby nebo mohou být homologovány na estery obecného vzorce 126 (například Amdt-Eisertovým postupem). Estery obecného • · · · • · · · • · · vzorce 126 se pak mohou konvertovat na amidy nebo jiné funkční skupiny výše popsanými způsoby.

Schéma 32

2) R²R³NH

1) DCC N-hydroxysukcínimid

Schéma 32 znázorňuje způsoby používané pro přípravu různých thieno[2,3bjpyridinů ze známé výchozí látky 4-chlor-5-esteru 127. Vytěsnění sloučeniny chloru 127 se provádí thioly za přítomnosti uhličitanu draselného, čímž se získají 4-thioethery obecného vzorce 128. Ester 127 se také hydrolyzuje na kyselinu 129, která se konvertuje na amidy obecného vzorce 130 standardními způsoby kopulace.

• · · • ·

Schéma 33

SR

Dowtherm A Cu prášek

N^S

132

1) BuLi THF -78 °C

-----j

2) CO₂

133

R²R³NH kondenzační činidlo

Schéma 33 znázorňuje přeměnu thioetherů obecného vzorce 128 na 2,4disubstituovaná analoga. Odpovídající kyseliny obecného vzorce 131 mohou být dekarboxylovány za tepla, čímž se získají 5-nesubstituovaná analoga obecného vzorce 132. Sloučeniny obecného vzorce 132 se nechají reagovat se silnou bází (např. n-butyllithium) a dále nechají reagovat s oxidem uhličitým k obdržení 2-karboxylových kyselin obecného vzorce 133. Kyseliny se pak transformují na amidy obecného vzorce 134 výše uvedenými způsoby.

RSH

K₂CO₃

DMF

Schéma 34

Dowtherm A Cu prášek

SR

N

138

1) BuLi THF -78 °C

2) CO₂ • · · · • « · · · · • · · · · p · * · · · » · · · · « ·· ···· · ·

LiOH H₂O i-PrOH

o o _v

R R NH kondenzační činidlo

140

139 ,0 \r²r³

Schéma 34 znázorňuje přípravu thieno[3,2-b]pyridinů. Chlorid 135 se transformuje za podobných podmínek jako jsou popsány ve schématu 33, čímž se získají kyseliny obecného vzorce 139 a amidy obecného vzorce 140.

Schéma 35

147

Schéma 35 znázorňuje přípravu thieno[3,2-c]pyridinů. Jako výchozí látka slouží thienopyridon 141, 4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-2-nitril 144 se připraví podle způsobů uvedených v literatuře (Eloy, F.; Deryckere, A. Bul. Soc. Chim. Belg. 1970, 79, • · · ·

301; Troxler, F.; Wiskott. E. US Patent 3,998,835). Reakce thienopyridonu 144 s fosforylchloridem při teplotě 130°C poskytne chlorid 145, který se podrobí reakci s thioly za bazických podmínek, čímž se získají thioethery obecného vzorce 146. Hydrolýza nitrilové skupiny polyfosforečnou kyselinou poskytne odpovídající amidy obecného vzorce 147.

Schéma 36

ArOH t-BuOK

DMF

145 -¹

148 polyfosforečná kyselina -►_

110°C

Schéma 36 znázorňuje ethery obecného vzorce 149, které se připraví způsobem analogickým k výše popsanému ve schématu 35.

Schéma 37

POCl₃

141 -, reflux

Cl

150

RSH t-BuOK

DMF

0^flC

SR

Br

Schéma 37 znázorňuje přípravu meziproduktů obecného vzorce 151 použitelných pro přípravu alternativních 2-derivátů. Reakce známého 2-brom-4-chlorthieno[3,2cjpyridinu s 1 ekvivalentem thiolu poskytne 2-bromthieno[3,2-c]pyridiny obecného vzorce 151.

Schéma 38

Cl

Cl • ·

AcjO

HNO,

H,0

2^2

H₂SO₄

Cl

no₂

153

NaH p-kresol

152

154

155

O

156

Schéma 38 znázorňuje příklad přípravy příbuzné skupiny inhibitorů majících oxazolpyridinovou strukturu. Komerčně dostupný 3-chlorpyridin se oxiduje na N-oxid 152 peroctovou kyselinou, která se pak nitruje ve směsi koncentrované kyseliny dusičné, sírové a dýmavé kyseliny sírové, čímž se obdrží 4-nitroderivát 153. Chlor ve sloučenině 153 se pak odstraní sodnou solí p-kresolu a výsledný biarylether 154 se hydrogenuje (katalýza Raneyovým niklem) k redukci obou dusíkových funkčních skupin a /V-oxidu, čímž se získá sloučenina 155. Amino skupina sloučeniny 155 se chrání N-trimethylacetylovou skupinou a 5-hydroxyl skupina se zavede podle způsobu Chu-Moyera a Bergera (J.Org.Chem. 1995, 60, 5721) za vzniku dianionu 156. Zhášením této sloučeniny trimethylboritanem a oxidací meziproduktu esteru kyseliny borité, následované hydrolýzou bazickým hydroperoxidem se získá hydroxypyridin 157. Amid se hydrolyzuje kyselinou chlorovodíkovou k obdržení sloučeniny 158, která se kondenzuje methyloxalylchloridem k získání oxazolpyridinu 158.

• a ««

Methylester ve sloučeniny 159 se pak konvertuje na primární amid reakcí s amoniakem v methanolu, čímž se obdrží požadovaná sloučenina 160.

Schéma 39

156 h₃c

1, f-BuLI, Et₂O -78 °C

2. Tetramethylthiuramdisulfid -79 °C-> 0 °C 12%

161

HCO₂H Δ 45%

^Methyloxalylchlorid

EtjN. CH₂CI₂

nh₃, ch₃oh 75%

Schéma 39 znázorňuje příklad přípravy analog inhibitorů majících thiazolpyridinovou strukturu. Schéma znázorňuje použití p-kresolem substituovaného pyridinu jako výchozí látky, nicméně syntéza může být zobecněna na jiný aryl, heterocykl nebo alkylether. Dianion 4-(N-trimethylacetyl)-amino-3-(4-methylfenoxy)-pyridin se zháší tetramethylthiuramdisulfidem k zavedení 5-merkapto skupiny do substituovaného pyridinového kruhu jako dithiokarbamát 161. Následné sejmutí chránící skupiny aminu za kyselých podmínek pokračuje acylací volného anilinu 162 methyloxalylchloridem k získání oxalamidu 163. Thiazolpyridinové bicyklické jádro 164 se pak připraví reakcí slabé kyseliny (např. kyselina mravenčí při refluxu). Esterová funkční skupina se konvertuje na odpovídající amid 165 zahřátím s roztokemem aminu ve methanolu.

Schéma 40

Schéma 40 znázorňuje příklad přípravy příbuzné skupiny sloučenin majících imidazopyridinovou strukturu z meziproduktů. 5-Hydroxypyridin 157 se konvertuje na odpovídající anilin 166 zahřátím v hydroxidu amonném s nasyceným oxidem siřičitým v tlakové nádobě (Newman a Galt, J. Org. Chem. 1960, 25, 214). Po odstranění pivaloylové skupiny sloučeniny 166 s chlorovodíkovou kyselinou, se výsledný diaminopyridin 167 kondenzuje methyloxalylchloridem, čímž se získá imidazopyridin 168. Esterová funkční skupina se pak konvertuje na amid 169 reakcí s amoniakem v methanolu, jak je popsáno výše.

Schéma 41

HO₂C

HoJX

EDC;

nh₂ n-BuLi

SOCI, θτΓ

V

Et_zO;

DMF

OHC„ ς o ^z/

171

ROH

1. vodná HCI

2. H₂N-NH₂

OH

170

POCI₃

Cl

173

Base

OR to

174

172 n-BuLi

CO₂

OR

175

NH4CI

HOBt, EDC

Schéma 41 znázorňuje přípravu inhibitorů obsahujících thienopyridazinovou strukturu. Chráněná thiofenová kyselina 170 se deprotonizuje silnou bází (např. nbutyllithium) a nechá reagovat s formylačním činidlem. Výsledný oxazolinaldehyd 171 se hydrolyzuje a cyklizuje s hydrazinem k získání hydroxythienopyridazinu 172. Hydroxy skupina se konvertuje na chlorid 173 reakcí s oxychloridem fosforitým a následně substitucí alkoxidy se připraví ethery 174. Amidová skupina se zavede způsobem, který je analogický k výše popsanému prothienopyridiny, čímž vznikne amid 176.

Schéma 42

LaXa

or 28

L

ch₃nh₂

178

Syntézy ve vodě rozpustných derivátů glykosylamidů obecného vzorce 178 jsou uvedeny ve schématu 42. Tributylfosfinem zprostředkovaná kopulace thienopyridinkarboxylových kyselin obecného vzorce 21 nebo 28 s 2,3,4,6-tetra-O-acetylD-glukopyranosylazidu za asistence PyBOP poskytne chráněné β-glykosylamidy obecného vzorce 177. V reakci nebyly detekovány žádné jiné izomery. Štěpení acetylových skupin methylaminem poskytne sloučeniny obecného vzorce 178.

Schéma 43

OH

CHO ^£ΙΎί ^Cl NHBOC

V

Cs₂CO₃, DMF

BOCNH

HSCH₂CO₂CH₃ Cs₂CO₃, THF

NHBOC

181

182 • * · · · · · • · · · · · «· ··

Schéma 43 znázorňuje přípravu 4-(4-aminofenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu použitím modifikovaného způsobu popsaného ve schématu 7. Pro připravení thienopyridinového jádra v syntéze sloučeniny 182 se použije dvou kroků. Reakce dichlorpyridinaldehydu sjedním ekvivalentem 4-hydroxyanilinu chráněného N-BOC poskytne sloučeninu 179, která se cyklizuje, čímž se získá sloučenina 180. Provede se transformace na amid 181 podle výše popsaného postupu a odstraní se Boc chránící skupina reakcí s trifluoroctovou kyselinou. Mělo by být poznamenáno, že anilin 182 slouží také jako výchozí látka pro Sandmeyerovy reakce přes diazoniové soli, ve kterých amino skupina může být přeměna na různé funkční skupiny, včetně halogenu, hydroxy skupiny, kyano skupiny, mezi dalšími standardními Sandmeyerovy produkty.

Schéma 44

N

O

S OCH₃ morfolin

Pd₂(dba)₃, BINAP --18-crown-6

NaOBu‘/THF ch₃nh₂/ch₃oh

o.

.0

NHCH₃

1° nhch₃

N

183

184

Schéma 44 znázorňuje obecný způsob přípravy

4-substituovaných aminofenoxythieno[2,3-c]pyridinů pomocí technik popsaných Buchwaldem, et al. (Wolfe, John; Buchwald, Stephen L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6066). Jodid 183, připravený výše popsanými způsoby, se kopuluje s disubstituovanými aminy (např. morfolin ve výše uvedeném příkladu) za přítomnosti bis(dibenzylidenaceton)dipalladia a BINAP, čímž se získá substituovaný anilin 184.

Schéma 45

tfa/ch₂ci^ • ·

Schéma 45 znázorňuje přípravu 4-(4-hydroxymethylfenyl)thieno[2,3-c]pyridinu 188 použitím modifikovaného způsobu uvedeného ve schémata 7. Benzylalkohol 188 se připraví kondenzací mono-tritylovaného 4-hydroxybenzylalkoholu s dichloraldehydem 18, poté cyklizací s methylthioglykolátem. Standamími transformacemi se získá alkohol 188.

Schéma 46

och₃

Schéma 46 znázorňuje přípravu chráněného benzylalkoholu 190, při které slouží jako výchozí látka hydroxybenzylalkohol 189 chráněný monotetrahydropyranem. Standardní kysele katalyzovaná hydrolýza THP skupiny vede k analogu benzylalkoholu 188.

·· · · ···· ·· • · · · ·

188 191

R=alkyI, heterocykl, aryl

Schéma 47 znázorňuje další derivatizaci benzylalkoholu na estery použitím standardních kopulačních reakcí, např. s karbodiimidem, jak je uvedeno výše, nebo použitím chloridu kyseliny. Navíc alkohol může být konvertován na karbamáty (R=NH₂, mono nebo disubstituovaná amino skupina) reakcí s izokyanáty nebo karbamoylchloridy.

Schéma 48

193

Glykosidy benzylalkoholu 187 mohou být připraveny podle schématu 48. Reakce alkoholu 187 a tri-O-acetyl-D-glukalu se stechiometrickým množstvím triflátu skanditého poskytne stereospecificky chráněný glykosid 192, kterému se sejme chrániči skupina methylaminem, čímž se získá glykosid 193.

Schéma 49

O

O

197 ¹⁹⁸

199

Schéma 49 znázorňuje Stilleovu kopulaci derivátu jodfenylu 194 (nebo odpovídajících bromfenylových analog) s tributylethoxyvinylcínem umožňující zavedení acetylové skupiny do polohy 4 fenyletheru. Během zpracování se meziprodukt vinylether hydrolyzuje, čímž se obdrží acetofenonový derivát 195. Přidáním methylmagnesiumbromidu do ketonu 195 při teplotě -50°C neposkytne očekávaný produkt adice, ale spíše se izoluje ve 40% výtěžku produkt aldolu 196. Palladiem katalyzovaná karbonylace bromfenoxymethylesteru 197 ve vodném prostředí poskytne kyselinu 198 ve slušném výtěžku. Kopulace s aminy zprostředkovaná PyBOP nebo EDC (znázorněná výše u morfolinu), následovaná aminací 2-methylesteru poskytne diamidy 199.

Schéma 50

201

Schéma 50 znázorňuje přípravu etherů cinnamidu. Heckovou reakcí sloučeniny 197 s t-butylakrylátem použitím trikresylfosfinu jako ligandů se získá cinnamát 200 v dobrém výtěžku. Hydrolýzou t-butylesteru s trifluoroctovou kyselinou, následovaná kopulací s aminem zprostředkovaná PyBOP nebo EDC a poté aminací methylesteru se získá diamid 201.

« ·

204

1. ch₃oh/hci

202

2. ethylendiamln CH₃OH

205

194

205A

Schéma 51 znázorňuje přípravu 4-heterocyklfenoxythienopyridinů. Reakce derivátu p-kyanofenylu 202 s hydroxyaminem ve směsi DMF a ethanolu poskytne hydroxyimidamid 203, který se zahřívá s anhydridem trifluoroctové kyseliny v pyridinu, čímž se obdrží oxadiazol 204. Kyano derivát 202 se transformuje na imidazolin 205 podle výše uvedených podmínek. Inkorporace jiných heterocyklů se provede reakcemi podle Stilleho, Suzukiho nebo Hecka, jak je uvedeno ve výše uvedeném schématu pro Stilleho kopulaci jodové sloučeniny 194, a s použitím tributylstannylthiofenu, čímž se získá sloučenina 205A. Výše popsané arylové kopulační reakce mohou být aplikovány na sloučeniny s různými substituenty v poloze C-2 thienopyridinu kromě methylamidů uvedených ve schématu 51.

Schéma 52 • * *· · · ···· • · · · 19 · • * · « · t

Schémata 52 a 53 znázorňují přípravu cyklopropylkarbinylalkoholových derivátů 4fenyletherů. Komerčně dostupná fenylcyklopropankarboxylová kyselina se konvertuje na odpovídající alkohol 206 použitím LAH redukce, pak demethylací a selektivním zavedením chránicí skupiny na hydroxymethylovou skupinu, čímž se získá fenol 207. Podle způsobu ze schématu 7 se fenol 207 kondenzuje s dichloraldehydem 18a pak methylthioglykolátem k získání thienopyridinu 208. Standardní transformace vedou k požadovanými sloučeninám 209 a 210.

Schéma 53

206

211

18, CS2CO3 hsch₂co₂ch₃ Cs₂CO₃, DMF

Schéma 53 znázorňuje přípravu cyklopropylkarbinylpolyetheru 212 pomocí způsobů, které jsou velmi podobné k výše popsanému schématu 52. Alkohol 206 se alkyluje za vzniku polyetherfenolu 211, který se konvertuje na cyklopropylkarbinylpolyether 212. Tento způsob alkylace může být proveden různými způsoby a to nahrazením uvedeného diethertosylátu za jiné alkylhalogenidy nebo estery sulfonátu.

·*) «··«

Schéma 54

215

Ve schématu 54 se derivát difluoroctové kyseliny 213 syntetizuje kopulací jodidu 194 a ethyljoddifluoracetátu zprostředkovanou Cu za přítomnosti fenolu, který značně inhibuje vedlejších reakce. Redukce esteru 213 poskytne difluorethylalkohol 214. Alkylace alkoholu 214 s ethoxyethyltosylátem za přítomnosti hydridu sodného a 15-crown-5 poskytne polyether 215.

• · · · · · ···· · · ···· ·· · ···

80...............

Schéma 55

Cl

HO

OH

Ph₃P diethylazodikarboxylát

36%

O.

1. n-BuLi/THF diisopropylamin

-10-0°C hf

N

216

HS^f

O

OCHq

THF/N₂ °C- 60 °C 55%

2. methylformiát -78 °Č 75%

218

OH

222

221

Schéma 55 znázorňuje jiný způsob syntézy 4-alkoxythieno[2,3-c]pyridinů přes fenolovou alkylaci. Mistunobuova alkylace 5-chlor-3 -hydro xypiridinu poskytne benzylether 216, který se deprotonizuje alkyllithnou bází a výsledný anion se nechá reagovat s methylformiátem, čímž se získá pyridinkarboxaldehyd 217. Připravení thienopyridinového jádra je provedeno kondenzací s methylthioglykolátem za výše uvedených podmínek, čímž vznikne ester 218. Tento způsob může být aplikován na jiné alkylethery, které jsou analogické ke sloučeninám 216, čímž se získají různé 4alkoxyderiváty příbuzné ke sloučenině 218. Estery 218 se pak konvertují na jiné aktivní ·· · · · · · · · · ·· • · · · · · · ··· deriváty, např. amidy pomocí výše uvedených způsobů. Benzylether 218 se hydrogenolyzuje na fenol 219, který se konvertuje na odpovídající amid 220 standardními způsoby. Fenol 219 také slouží jako partner při Mitsunobuových reakcích s různými primárními nebo sekundárními alkoholy, které vedou k alkyletherům obecného vzorce 221 (Huang, F., et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 4216 - 4223). Estery obecného vzorce 221 se konvertují na amidy obecného vzorce 222 reakcí za standardních podmínek refluxu s methanolickým roztokem aminu.

• · · · · « • · · « ·· ··

Schéma 56

Cl O

methylthioglykolát

CsCO₃, THF

LiOH

MeOH/H₂O

Cl

224

227

1. LiOH, H₂O, EtOH

2. R¹R²NH, EDC, HOBt

3. TFA, CH₂CI₂

4. R³R⁴NH, EDC, HOBt

Schéma 56 znázorňuje přípravu analog thienopyridinu majících 4-karbonylovou skupinu. Dichlorpyridin 18 se nechá reagovat s methylthioglykolátem za výše uvedených podmínek, čímž se obdrží ester 4-chlorthienopyridinu 223. Transformace na ester se dovrší bazicky katalyzovanou hydrolýzou na kyselinu 224 a esterifikace terC-butylem na ·

sloučeninu 225 se provede O-t-butyltrichloracetimidátem za katalýzy Lewisovou kyselinou. Palladiem katalyzovaná karboethoxylace provedená za výše uvedených podmínek poskytne diester 226. Redukční/oxidační reakce vedou k aldehydu 227, který se pak kondenzuje s arylmagnesiumhalogenidovým činidlem (jak je uvedeno na příkladu s 4chlorfenylmagnesiumchloridem výše) k získání alkoholu 228. Ester 228 se může transformovat na různé 2-substituovaná analoga thienopyridinu přímo anebo oxidovat na odpovídající 4-ketoderivát 230. V uvedeném smyslu je i standardní transformace esteru 230 na amid 231. Mělo by být poznamenáno, že ester 226 se může selektivně konvertovat na amidové deriváty počáteční alkalickou hydrolýzou ethylesteru, kopulací na amin, pak kyselou hydrolýzou tert-butylesteru a finálně kopulací na jiný amin k získání sloučeniny 308.

La*a

N

20,25 pCH₃ CaCiyNaBRt

THF:ethanoi

Schéma 57

LaXa

232

Oxalylchlorid

DMSO

THF/N₂ -78 °C

L_aXa

n-BuLi/THF, -78 °C -- >

Ph₃PCH₃Br

La^a

OsO₄

N-oxid 4-methylmorfolinii THF:H₂O

234

233

L_AXa

235

OH

OH

Z 2-esterů obecného vzorce 20 a 25 jsou dostupné různé 2-substituované thieno[2,3-c]pyridiny. Schéma 57 ukazuje produkty, které je možné obdržet z hydroxymethylových derivátů obecného vzorce 232. Swemova oxidace poskytne aldehydy obecného vzorce 233. Tento univerzální meziprodukt může být konvertován na olefíny standardní Wittogou reakcí, jak je uvedeno u přípravy 2-vinylthienopyridinů obecného vzorce 234 (Hibino, S. J. Org. Chem. 1984, 49, 5006 - 5008). Další modifikace na dihy dro xyehtylovou sloučeninu 235 se provede použitím katalytického oxidu osmičelého s 4-methylmorfolinu-N-oxidem jako stechiometrickým oxidantem.

L_AX_A = p-bromfenoxy

Schéma 58

1. LÍOH BrTHF:H₂O

-2. HCOOH pH=2

NH₄CI

237

H0BT.H₂O

EDC

N-methylmorfolin 0 °C až r.t.

Schéma 58 znázorňuje přeměnu aldehydu 233 na akrylát 236, která se provede Homer-Emmonsovou kondenzací s trimethylfosfonoacetátem (Jung, Μ. E. a Kiankarami, M. J. Org. Chem. 1998, 63, 2968-2974). Popsané způsoby mohou být rozšířeny na analoga mající široké rozpětí C-4 susbstituentů, včetně aryloxy skupiny, alkoxy skupiny, arylamino skupiny, arylu, alkylu. Ester 236 se pak podrobí hydrolýze, čímž se získá kyselina 237. Karboxylová kyselina 237 se podrobí standardní kopulační reakci, čímž se získá amid 238. Obdržené akryláty obecného vzorce 239 se mohou oxidovat na odpovídající dioly obecného vzorce 240 s katalytickým oxidem osmičelým za přítomnosti 4-methylmorfolinN-oxidu.

233 ²⁴¹

L_AX_A - p-bromfenoxy

1. R²MgX

2. Swei nova oxidace ’’

242 243

Schéma 59 znázorňuje použití aldehydu 233 s L_AXA⁼aryloxy skupinou jako výchozí látkou pro přípravu oximových derivátů obecného vzorce 241. Uvedený způsob je obecně aplikovatelný na analoga s různými L_aXa substituenty. Aldehydy obecného vzorce 233 se také nechají reagovat s organomagnesiovými (nebo organolithinými) činidly k obdržení sekundárních alkoholů, které se oxidují na odpovídající ketony obecného vzorce 242. Oxidace se výhodně provádí standardní Swemovou technikou (DMSO a oxalylchloridem v CH2CI2 roztoku při nízké teplotě, následované reakcí s terciálními aminy, např. ethyldiisopropylaminem), ale mohou být používány jiné způsoby (techniky) (tetra-n-propylruthenistan, oxid manganičitý). Ketony se pak konvertují na oximy obecného vzorce 243 výše uvedenými způsoby.

• · · * ·· · · · · • · · · · · ·

Schéma 60

CF₃ (činidlo TFAA)

H (činidlo (MeO)₃CH CCI₃ (činidlo CI₃CCOCI)

244

H₂NCN -*

DBU, THF

Schéma 60 znázorňuje přípravu 2-heterocyklickýchthienopyridinů obecného vzorce 249. Primární amidy obecného vzorce 26 se nechají reagovat s přebytkem anhydridu trifluoroctové kyseliny v pyridinu, čímž se obdrží nitrily obecného vzorce 244, které slouží jako konvenční meziprodukty pro přípravu amidinových a azolových derivátů. Tím se nitrily obecného vzorce 244 konvertují na amidoximy obecného vzorce 245 reakcí s hydroxylaminhydrochloridem a triethylaminem. Reakce amidoximů obecného vzorce 245 s acetylchloridem, anhydridem trifluoroctové kyseliny, triethylorthoformiátem nebo trichloracetylchloridem v pyridinu poskytne oxadiazoly obecného vzorce 246 s různými X, která záleží na volbě acylačního/dehydratačního činidla. Trichlomethyloxadiazoly obecného vzorce 246 (X=CCl3) se konvertují na 5-amino-l,2,4-oxadiazoly obecného vzorce 247 zahřátím s amoniakem v utěsněné nádobě. Nitrily obecného vzorce 244 se také konvertují na kyanoamidiny obecného vzorce 248, pak se podrobí přebytku kyanamidu v THF s DBU jako bází. 3-Amino-l,2,4-oxadiazoly obecného vzorce 249 se pak připraví reakcí kyanoamidinů obecného vzorce 248 s hydroxylaminhydrochloridem a triethylaminem v methanolu.

Schéma 61

Schéma 61 znázorňuje přípravu 2-arylkarbonylthienopyridinů. Thienopyridiny obecného vzorce 44 se deprotonizují alkyllithnou bází a kondenzují s nitrobenzaldehydovými barvivý k získání benzylalkoholů obecného vzorce 250. Cínatými ionty indukovaná redukce nitrofenylů na aniliny obecného vzorce 251, následovala selektivní oxidace OH skupiny pomocí pyridinium-chlormravenčanu. Nitrobenzylalkoholy obecného vzorce 250 se také konvertují na odpovídající ketony obecného vzorce 253 Swemovou technikou (např. oxalylchlorid/DMSO/CH2Cl2 při nízké teplotě, následovaná reakcí s aminovými bázemi).

·· ·♦ ·· · ·· · ·· • · · · * · · «·«

Schéma 62
LA, 1	V	1. Ftalimid, PPh3 DEAD, THF
ó	Q-	\ 2. H2N-NH2, EtOH OH	00
232		254
	NaOCN, TFA	KOCN, HCI
	ch2ci2	H2O, reflux 1
LaXa 00	nh2	LaXa &	TU5 nh2
	256		255
Schéma	62	znázorňuje přípravu	2-karbamátthienopyridinů

močovinothienopyridinů. Alkoholy obecného vzorce 232 se konvertují na aminy obecného vzorce 254 Mitsunobuovou reakcí s ftalimidem, následovanou sejmutím chránící skupiny pomocí hydrazinu. Aminy obecného vzorce 254 se konvertují na odpovídající močoviny obecného vzorce 255 reakcí s izokyanátem draselným za kyselých podmínek. Podobně se konvertují alkoholy obecného vzorce 232 na odpovídající karbamáty obecného vzorce 256. Tento způsob je obecně aplikovatelný při použitím substituovaných izokyanátů nebo karbamoylchloridů, což vede k monosubstituovaným nebo disubstituovanými karbamátům nebo močovinám.

Schéma 63

R-N=C=S

L_aXa

pyridin

Schéma 63 znázorňuje přípravu 2-thiomočovinothienopyridinů při použitím 2aminothienopyridinů obecného vzorce 54 jako výchozích látek. Reakce sloučeniny 54 se substituovanými izothiokyanáty v pyridinu při refluxu poskytne thiomočoviny obecného vzorce 257.

Schéma 64

				1.THF, -78 °C
La*a			LAXA	η-BuLi nebo t-BuLi
	OH	difenvlether	CQ	SO2
νΑΆ	“νθ	210 °C 10 hod.	2. N-chloi sukciniinid
			vodný NaHC03nebo
21			44	ch2cí2

Ru

R/

NH 'Pr₂NEt, MeOH

Schéma 64 znázorňuje syntézu sulfonamidů v poloze 2 thienopyridinů. Je uveden vylepšený způsob dekarboxylacethienopyridin-2-karboxylových kyselin, kde kyseliny obecného vzorce 21 se zahřívají v difenyletheru při teplotě 210°C k získání thienopyridinů obecného vzorce 44 ve vysokém výtěžku. Sloučeniny 44 se deprotonizují silnou bází, pak se nechají reagovat s oxidem siřičitým, čímž se obdrží meziprodukt kyseliny sulfínové. Přidáním N-chlorsukcinimidu vznikají sulfonylchloridy obecného vzorce 258, ze kterých se připraví různé sulfonamidy obecného vzorce 259 reakcí se amoniakem, primárními nebo sekundárním aminy za přítomnosti diizopropylethylaminu v protickém rozpouštědle, např. methanol (Prugh, J. D., et al. J. Med. Chem. 1991,34, 1805 - 1818; Davidsen, S. K., et al.

J. Med. Chem. 1998, 41, 74 - 95).

Schéma 65

ΒΒγ₃ ch₂ci₂

Schéma 65 znázorňuje syntézu dalších 2-arylthienopyridinů s amino nebo hydroxy skupinami na arylovém kruhu. Použitím způsobu ze schématu 24 se Suzukiho kopulací boritých kyselin obecného vzorce 79 s aryljodidy substituovanými nitro skupinou obdrží biaryly obecného vzorce 260. Biaryly obecného vzorce 260 se redukují na amino fenylové deriváty obecného vzorce 261 chloridem cínatým. Methylethery obecného vzorce 262 se připraví z boritých kyselin 79 kopulací s methoxyjodbenzeny a konvertují na hydroxy deriváty obecného vzorce 263 použitím bromidu boritého k demethylaci methyletherů.

La^a o91

Schéma 66 h₂nnh₂ ch₂ci₂

Schéma 66-71 znázorňuje syntézy dalších 5-členných heterocyklů v poloze 2 thienopyridinů. Schéma 66 ukazuje způsob přípravy 1,3,4-oxadiazolů. Hydrazidy obecného vzorce 264 se připraví reakcí esterů obecného vzorce 20 nebo 25 s hydrazinem v methylenchloridu. Hydrazidy se konvertují na 5-amino-l,3,4-oxadiazoly obecného vzorce 265 reakcí s kyanidem bromným. Hydrazidy obecného vzorce 264 mohou být konvertovány na 5-nesubstituované nebo 5-alkyl-substituované-l,3,4-oxadiazoly obecného vzorce 266 kondenzací s orthoestery za refluxu.

Schéma 67

NaOMe, MeOH íio

20, 25

NH ^H*^N n^anh₂ H

NaH, Mel

DMF

268

269

270 • · *· ·* ···· ·· » · · * · · « ··· • · ···· ··

Schéma 67 znázorňuje způsob přípravy 1,3,4-triazolů z methylesterů obecného vzorce 20 nebo 25. Kondenzace aminoguanidinu za bazických podmínek (např. methoxidem sodným v methanolu) poskytne 2-amino-l,3,4-triazoly obecného vzorce 267. Nespecifická methylace se provádí na 1.3,4-triazolech obecného vzorce 267 použitím hydridu sodného a methyljodidu, čímž se získají monomethyltriazoly obecného vzorce 268, dimethyltriazoly obecného vzorce 269 a trimethyltriazoly obecného vzorce 270, které jsou chromatograficky separovatelné.

Schéma 68

LaXa

21,28

1. SOCI₂ ^H2^Nn^ANHR

H

MeSO₃H toluen reflux

NHR

Schéma 68 znázorňuje způsob přípravy 1,3,4-thiadiazolů obecného vzorce 272. Chloridy kyselin odvozené od kyselin obecného vzorce 21 nebo 28 se nechají reagovat s thiosemikarbazidem nebo substituovaným thiosemikarbazidem, čímž se obdrží meziprodukt acylované thiosemikarbazidy obecného vzorce 271, které se cyklizují za kyselé katalýzy (např. methansulfonovou kyselinou v refluxujícím toleunu), čímž se získají thiadiazoly obecného vzorce 272.

Schéma 69

Rl, KOH

THF

274

Schéma 69 znázorňuje způsob přípravy l,3,4-oxadiazol-2-thionů a derivatizovaných alkylthio skupinou substituovaných oxadiazolů obecného vzorce 274. Hydrazidy obecného vzorce 264 se nechají reagovat s dithiokarboxylátem v hydroxidu draselném ve vodné ethanolovém roztoku, čímž se obdrží cyklické thiokarbamáty obecného vzorce 273. Thiokarbonylová skupina se alkyluje v nízkém výtěžku alkylhalogenidy k získání alkylthio-1,3,4-oxadiazolů obecného vzorce 274.

Schéma 70

276 tetrazolů v poloze 2 thienopyridinů. 2ch₂n₂ MeOH

Schéma 70 znázorňuje přípravu

Kyanoderiváty obecného vzorce 44 se konvertují na tetrazoly obecného vzorce 275 použitím trimethylsilylazidu za přítomnosti katalyckého množství oxidu dibutylcínu. Tetrazoly se konvertují na N-methylderiváty obecného vzorce 276 použitím roztoku diazomethanu v methanolu.

*

Schéma 71

278

1. H₂NCH₂CH₂NH2 MeOH

CaO

Ph,0 reflux

LaXa

H

281

BaMnO₄

CH₂CI₂ reflux

Schéma 71 znázorňuje syntézu 2-oxazolthienopyridinů a 2-imidazolthienopyridinů. Chlorethylamidy obecného vzorce 277 se připraví chlorací odpovídajících hydroxyethylamidů a pak se cyklizují za bazické katalýzy (např. diazabicykloundekanem v dichlormethanu). na oxazoliny obecného vzorce 278. Oxazoliny obecného vzorce 278 se mohou konvertovat na oxazoly obecného vzorce 278 dehydrogenací způsobem podle Meyerse (Meyers, A. I., et al. J. Amer. Chem. Soc. 1975, 97, 7383). Aminoethylamidy obecného vzorce 280 se cyklizují na imidazoliny obecného vzorce 281 reakcí s oxidem vápenatým při vysoké teplotě v difenyletheru. imidazoliny obecného vzorce 281 se konvertují na imidazoly obecného vzorce 282 způsoby, které jsou uvedeny v literatuře (Hughey, J. L., el al. Synthesis [SYNTBF] 1980, (6), 489).

Schéma 72

OH

1.2 mol

1. KO*Bu (1.2 ekv.) THF. 65 °C

R.

OH n<>, I .c,

2. 18

114

o^^R

1. LiOH, THF, HzO

2. R³NH₂, EDC, HOBt DMF

Schéma 72 znázorňuje vylepšenou přípravu 3-alkylem substituovaných thienopyridinů obecného vzorce 115. Aldehyd 18 se kondenzuje s předem připravenými fenoxidy draselnými k získání směsi monosubstituovaných a disubstituovaných aryloxyaldehydů. Tato směs se pak nechá reagovat s požadovaným Grignardovým činidlem, poté se provede Swemova oxidace výsledné směsi sekundárních alkoholů, čímž se obdrží požadované aryloxyketonové sloučeniny. Směs aryloxyketonů se dále nechá reagovat s methylthioglykolátem za přítomnosti uhličitanu česného k získání 2,3,4trisubstituovaných thieno[2,3-cjpyridinesterů obecného vzorce 114. Tyto estery se konvertují na odpovídající kyseliny hydrolýzou s hydroxidem lithným, pak se kyseliny kopulují s různými aminy, např. karbodiimidy, čímž se získají požadované amidy obecného vzorce 115.

» · · * · ·

Cl

KO'Bu

HS^'

O

OMe o°c

Schéma 73

Cl

283

CsjCOj (2 mol) °C, 1.5 hrs.

OF

CO₂'Bu s

284

CO₂CHj rnhh₂

MeOH'

TFA, CH₂CI₂

CO₂H ύζτ s

286

CO₂CH₃

KO'Bu 1.25 ekv ArOH, 1.25 ekv

THF

O'Bu ^Af9 CO₂'Bu s

285

CONHR

TFA, CH₂CI₂

M)

287 •CONHR co₂h

Schéma 73 znázorňuje syntézu 3-karboxythienopyridinů. Použitím analogických způsobů k výše popsaným pro přípravu sloučeniny 20 nebo 25 se 3,5-dichlorpyridin se nechá reagovat se silnou bází, např. diizopropylamidem lithným v bezvodém éterickém rozpouštědle při nízké teplotě, poté se přidá t-butylchloroxoacetát, čímž se získá 4-terCbutyl-2-ketoester 3,5-dichlorpyridinu 283. Ester 283 se pak nechá reagovat s 1,25 ekv. předem připravených fenoxidů draselných při pokojové teplotě, čímž se obdrží jako hlavní produkt monoaryloxyderiváty. Bez čištění se s monoaryloxyestery nechají reagovat s methylthiogykolátem a bází, např. t-butoxid draselný nebo uhličitan česný, k získání požadovaných thienopyridindiesterů obecného vzorce 284. Diestery obecného vzorce 284 se pak nechají reagovat s methanolickými aminy k získání odpovídajících 3-terCbutylesterů amidů obecného vzorce 285. TerC-butylestery amidů obecného vzorce 285 se konvertují na odpovídající amidy kyselin obecného vzorce 287 solvolýzou s trifluoroctovou kyselinou. Diestery obecného vzorce 284 mohou být také konvertovány na kyseliny obecného vzorce 286 podobnou solvolýzou.

9 9·a a 9«

9 9 «99 • 9 9 · « 9 « * · 9 9 9

9 9 9 «I

Schéma 74

Br	R3R4NH NaO*Bu
R1R2NH		NR.R,
MeOH			18-crown-6
	288		Pd2(dba)3, BINAP thfzn2 60 °C

Schéma 74 znázorňuje použití 4-bromthienopyridinů 32 k připravení 4-amino skupinou substituovaných thienopyridinových derivátů. Ester 32 se konvertuje na amidy obecného vzorce 288 standardními způsoby, pa kopuluje na různé aminy použitím katalýzy palladiem, jak je popsáno Buchwaldem (J. Org. Chem. 1997, 62, 6066 - 6068), čímž se připraví 4-aminoderiváty obecného vzorce 289.

* · 99 99 99*9 99

9*9 » · 9 w • I · 9 9 * *

9 9 9**9 **· ·* 9*9« 99 9* *9 *«*

Schéma 75

OAr líVyý^{3 N}^'S och₃ mCPBA

291

X=CI, Br

MeOH, reflux r¹r²nh

291

R¹R^ZNH, EtOH --—->

140 °C, uzavřená nádoba

RONa, ROH

291

OAr

1. AcjO, reflux

2. H₂O

291

MeOH, CH₂CI_z

POX₃ reflux

OAr

X=CI, Br

OAr

MeOH, reflux

294

296

297

Schéma 75 znázorňuje přípravu a reakce 7-chlorthienopyridinových a 7bromthienopyridinových derivátů. Analoga jsou použitelná při přípravě aktivních derivátů a slouží i jako syntetické meziprodukty pro různé thienopyridiny substituované v poloze 7. Estery obecného vzorce 25 se oxidují na pyridin-N-oxidy obecného vzorce 290 s metachlorperbenzoovou kyselinou. N-oxidy se přetransformují na 7-halogenderiváty obecného vzorce 291 zahřátím v oxychloridu fosforitém nebo oxybromidu fosforitém. Výsledné 7halogenidy mohou být konvertovány na amidové deriváty obecného vzorce 292 stnadardními způsoby bez použití reakce 7-chlorových nebo 7-bromových částí. Nicméně • · • · • · · · za drastičtějších podmínek mohou být chlor a brom skupiny substituovány aminy nebo alkoholy k získání 7-aminoderivátů obecného vzorce 293 a 7-alkoxyderivátů obecného vzorce 294. Estery obecného vzorce 294 se konvertují na amidy obecného vzorce 295 použitím standardních způsobů. 7-Hydroxyanaloga obecného vzorce 296 se připraví z derivátů sloučeniny 291 použitím anhydridu kyseliny octové, poté hydrolýzou pomocí vody. Navíc 7-halogenderiváty sloučeniny 291, zejména 7-bromderiváty, mají dobré výsledky při Suzukiho reakcích s arylboritými kyselinami, podobně jak je popsáno ve schématech 19 a 65.

Schéma 76

Cl

1. KO‘Bu,THF

2. 18

OH

3. HOCH₂CO₂Et. ΚΟ’Βιι, THF. 0 °C

4. Cs₂CO₃ 65 °C

1. LiOH. THF H₂O

2. NH<CI, EDC. HOBt

Schéma 76 znázorňuje přípravu furopyridinových analog, např. sloučeniny 299 (příklad 327). Způsobem, který je analogický k přípravě sloučeniny 20 nebo 25, se dichlorpyridinkarboxaldehyd 18 nechá postupně reagovat s fenoxidem draselným, pak s ethylglykolátem, následované cyklizací za bazických podmínek za vzniku furopyridinesteru 298 v nízkém výtěžku. Standardní hydrolýza a kopulační reakce poskytnou amid 299, který se konvertuje na thioamid 300 reakcí s Lawessonovým činidlem v horkém toluenu.

LaXa

2S5

Schéma 77

1) RC(OMe)₃, reflux

2) NaBH₄. EtOH reflux

L_aXa

301

100 ···*

Schéma 77 znázorňuje přípravu N-alkyl-5-aminol,3,4-oxadiazolů. Reakce sloučeniny 265 v refluxujícím trimethylorthoformiátu, poté redukce enaminového meziproduktu s borohydridem sodným v refluxujícím ethanolu poskytne N-alkylované 5amino-1.3.4-oxadiazoly obecného vzorce 301.

Schéma 78

Amoniak MeOH, 45 °C

Schéma 78 znázorňuje syntézu substituovaných vinylových částí v poloze 4 thienopyridinů. Reakce aldehydu 227 s příslušným diethylfosfonátem za přítomnosti bis(trimethylsilyl)amidu draselného poskytne sloučeninu 302, která se pak nechá reagovat s kyselinou sírovou v methanolu, čímž se získá methylester sloučeniny 303, poté se provede standardní reakce s amoniakem v methanolu vedoucí za vzniku amidu, čímž se získají v poloze 4 vinylem substituované thienopyridiny obecného vzorce 304. Provedení substituce vinylem může být také dosaženo použitím fosforanů podle Wittiga.

ίοτ

Schéma 79 znázorňuje přípravu v poloze 4 alkylem substituovaných thienopyridinů. Alkohol 228 se podrobí reakci s palladiem na aktivní uhlí v prostředí kyseliny octové, čímž se připraví methylenový derivát sloučeniny 305. Reakce tohoto derivátu s kyselinou sírovou v methanolu poskytne sloučeninu 306. Příprava amidu se provádí reakcí sloučeniny 306 s amoniakem v methanolu, čímž se získá sloučenina 307

Schéma 80

311

1. LiOH

310

2. DPPA, Et₃N ř-BuOH, reflux

TFA l-A^A ch₂ci₂

N

S

313

NH,

Schéma 80 znázorňuje přípravu thiazolových derivátů v poloze 2 thienopyridinů. Thioamidy obecného vzorce 309 se alkylují a cyklizují ethylbrompyruvátem, čímž

107 vzniknou thiazolové estery obecného vzorce 310. Standardní přípravou amidů se získají amidy obecného vzorce 311. K přípravě různých substituovaných amidů mohou být používány také jiné aminy. Navíc estery obecného vzorce 310 mohou být konvertovány na karbamáty obecného vzorce 312 přes Curtiův přesmyk kyseliny (meziprodukt). TerCbutylkarbamáty obecného vzorce 312 se konvertují na primární aminy obecného vzorce 313 reakcí s trifluoroctovou kyselinou.

Schéma 81 ^civA<^ci

1.R-MgBr

Cl

O;

Cl

1. ArOH, KO'Bu,THF

OAr _R

2. Nw cínová oxidace

314

2. HSCH₂CO₂CH₃ CS2CO₃, THF

ČX>^co’^ch·

315

Schéma 81 znázorňuje jiný způsob přípravy thienopyridinů substituovaných v poloze 3, kde Ar = nesubstituovaný nebo substituovaný aryl nebo heterocykl a R = alkyl, alkoxy, substituovaný alkyl, aryl, arylalkyl. Aldehyd 18 se nechá reagovat s příslušným organomagnesiumhalogenidem, čímž se obdrží meziprodukt-sekundámí alkohol, který se oxiduje na odpovídající keton 314. Oxidace se provede Swemovým způsobem, ačkoliv mohou být používány jiné standardní způsoby oxidace tohoto typu (např. PCC, TPAP). Postup dále zahrnuje již výše zmíněnou cestu popsanou pro analoga nesubstituovaná v poloze 3, čímž se získá ester 315. Ester 315 pak slouží jako výchozí látka pro přípravu amidů nebo jiných heterocyklických derivátů v poloze 2 thienopyridinů.

Schéma 82

319 317

Schéma 82 znázorňuje způsob přípravy cyklických derivátů mezi polohami 2 a 3 thienopyridinů. 3-Methylderivát 115 se nechá reagovat s N-bromsukcinimidem (nebo s Nchlorsukcinimidem) v tetrachlormethanu k získání brommethylové (nebo chlormethylové) sloučeniny 316 (X=Br, Cl). Sloučenina 316 se pak může nechat reagovat s primárním aminem, přes alkylaci a acylaci, které vedou k tricyklickému laktamu 317. Sloučenina 316 se pak může nechat reagovat s alkoxidy nebo aryloxidy sodnými (R =alkyl, aryl nebo heterocykl), čímž se získání extendované alkoxymethylové deriváty sloučeniny 318 v poloze 3. Tyto estery se mohou obratem nechat reagovat se substituovanými aminy za vzniku odpovídajících amidů 319.

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou srozumitelnější v souvislosti s následujícími příklady, které jsou zde uvedeny pro ilustraci a nemají nikterak omezovat rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 methyl-2-[(6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)thio]acetát

Příklad ΙΑ methyl 6-ethyl-3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-karboxylát

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu, který'je popsán v .1. Heteroeyclic Chem. 1987, 24,581-587.

Příklad IB

6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3F/)-on

Sloučenina podle příkladu IA (35 g, 140 mmol) a LiCl (6,5 g, 153 mmol) v DMSO (80 ml) a vodě (8 ml) se zahřívají na teplotu 150°C po dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, zředí vodou a extrahují ethylacetátem. Extrakt se suší (MgSOq), filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 1C

4-chlor-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin

Sloučenina podle příkladu IB (3,97 g, 22,0 mmol) v POC1₃ (22 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 2 hodin, ochladí, nalije do ledu, zředí vodou, zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (MgSCL), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou („flash“) chromatografií na sloupci silikagelu s 10% ethylacetát-hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad ID methyl 2-[(6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)thio]acetát

Sloučenina podle příkladu 1C (0,25 g, 1,26 mmol) v DMF (1,2 ml) se nechá postupně reagovat s methylthioglykolátem (0,134 g, 1,26 mmol) a uhličitanem draselným (0,174 g, 1,26 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, ochladí, nalije do vody, zředí solankou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a solankou, suší (MgSC>4), filtruje a koncentruje. Zbytek se trituruje, pak promyje s 10% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 36-58°C;

MS (DCI/NH3) m/z 269 (M+H)⁺;

• · ·· ···· ltt?

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,33 (t, 3H), 2,99 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,26 (s, 3H),

7,23 (s, 1 H), 8,76 (s, IH).

Příklad 2

6-ethyl-4-[(4-methylfenyl)thiolthieno[2,3-d]pyrimidin

Sloučenina podle příkladu IC se zpracovává způsobem podle příkladu ID, ale nahradí se thiokresol za methylthioglykolát, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 56-58°C;

MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,32 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,99 (q, 2H), 7,20 (s, IH),

7,33 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 8,63 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C15H14N2S2: C, 62,90; H, 4,93; N, 9,78. Zjištěno: C, 63,11; H, 4,82 N, 9,63.

Příklad 3

6-ethyl-4-(2-pyridinylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin

Sloučenina podle příkladu IC se zpracovává způsobem podle příkladu ID, ale nahradí se 2-merkaptopyridin za methylthioglykolát, čímž se získá požadovaná sloučenina. Teplota tání 76,5-79°C;

MS (DCI/NH3) m/z 274 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,31 (t, 3H), 2,99 (q, 2H), 7,18 (s, IH), 7,46 (dt, IH), 7,81 (d, IH), 7,90 (dt, IH), 8,60 (m, IH), 8,74 (s, IH).

Příklad 4

6-ethyl-4-(2-methylethyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin

Sloučenina podle příkladu IC se zpracovává způsobem podle příkladu ID, ale nahradí se izobutylmerkaptan za methylthioglykolát, čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 253 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,08 (d, 6H), 1,39 (t, 3H), 2,03 (hep, IH), 2,95 (q, 2H),

3,28 (d, 2H), 7,01 (s, IH), 8,71 (s, IH);

106’ ···· ·· · · · · · · ·

Analyticky vypočteno pro C12H16N2S2: C, 57,12; H, 6,38; N, 11,09. Zjištěno: C, 57,22; H,

6,29 N, 11,08.

Příklad 5

6-ethyl-4-[(fenylmethyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin

Sloučenina podle příkladu 1C se zpracovává způsobem podle příkladu ID, ale nahradí se benzylmerkaptan za methylthioglykolát, čímž se získá požadovaná sloučenina. Teplota tání 54-60°C;

MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,30 (t, 3H), 2,96 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,21-7,36 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 8,83 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C15H14N2S2: C, 62,90; H, 4,93; N, 9,78. Zjištěno: C, 62,11; H, 4,94, N, 9,71.

Příklad 6

6-ethyl-4-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin

Sloučenina podle příkladu 1C se zpracovává způsobem podle příkladu ID, ale nahradí se 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol za methylthioglykolát, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 132-135°C;

MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,35 (t, 3H), 2,82, (s, 3H), 3,05 (q, 2H), 7,42 (s, 1H),

8,88 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C11H10N4S3: C, 44, 88; H, 3,42; N, 19,03. Zjištěno: C, 44,61; H, 3,47, N, 18,92.

Příklad 7 ethyl 6-ethyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylát

Sloučenina podle příkladu IA se zpracovává způsobem podle příkladů 1C a 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

• 04 00 0000 00 * 0 00 0 000

0000 00 0 0 0000 00 00 00 000

107'

Teplota tání 87,5-90°C;

MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,26 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,02 (q, 2H),

4,27 (q, 2H), 7.17 (s. 1H). 7,33 (m, 2H), 7,57 (m, 2H);

Analyticky vypočteno pro C18H18N2O2S2: C, 60,31; H, 5,06; N, 7,81. Zjištěno: C, 60,44; H, 4,88, N, 7,65.

Příklad 8

6-ethyl-N-(fenylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amin

Sloučenina podle příkladu IC (0,27 g, 1,37 mmol) v izopropanolu (1,5 ml) se nechá reagovat s benzylaminem (0,19 ml, 1,71 mmol) a uhličitanem sodným (0,24 g, 2,3 mmol), míchá při pokojové teplotě přes noc, filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 25% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 128-131°C;

MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,30 (t, 3H), 2,88 (q, 2H), 4,72 (d, 2H), 7,20-7,40 (m, 6 H), 8,26 (s, IH), 8,34 (t, 2H);

Analyticky vypočteno pro C15H15N3S2: C, 66,89; H, 5,61; N, 15,60. Zjištěno: C, 66,66; H, 5,43, N, 15,43.

Příklad 9

6-ethyl-N-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amin

Roztok sloučeniny podle příkladu IC (0,20 g, 1,01 mmol) v izopropanolu (2 ml) se nechá reagovat s 2-amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazolem (0,15 g, 1,26 mmol) a uhličitanem sodným (0,18 g, 1,7 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, nechá reagovat s uhličitanem sodným (0,55 g, 1,7 mmol), míchá při refluxu po dobu 24 hodin, koncentruje, nechá reagovat s vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší (MgSOzi), filtruje a koncentruje. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethanol/vody, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 277-280°C;

·· «« «i ··«· · * ·««· · » · · · 9 «·· · · · · · »

108 ..........

MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,33 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,96 (q, IH), 7,81 (br s, IH),

8,65 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C11H11N5S2: C, 47,63; H, 4,00; N, 25,25. Zjištěno: C, 47,48; H,

3,68 N, 24,89.

Příklad 10

4- [(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-6-ethyl-2-(fenylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin

Příklad 10A

2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxamid

Požadovaná sloučenina se připraví způsobem popsaným v J. Heterocyclic Chem. 1987, 24,581-587.

Příklad 10B

5- ethyl-2-[(fenylacetyl)amino]-3-thiofenkarboxamid

Sloučenina podle příkladu 10A se zpracovává způsobem popsaným v Bull. Soc. Chim. France 1975, 815, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 10C

6- ethyl-2-fenylmethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3//)-on

Sloučenina podle příkladu 10B se míchá v dioxan/vodě za přítomnosti 10% Na2CO₃, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 10D

4-chlor-6-ethyl-2-(fenylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin

Sloučenina podle příkladu 10C se zpracovává způsobem podle příkladu IC, čímž se získá požadovaná sloučenina.

flfl flfl • · » * ♦ ♦ 0*4 flfl >· · o · · • flfl íór*^,:·· • · · * · · · • flflfl flfl · • fl Cfl ·· · » ·

Příklad 10E

4-[(5-amino-l,3.4-thiadiazol-2-yl)thio]-6-ethyl-2-(fenylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin

Sloučenina podle příkladu 10D a 5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-thiol se zpracovává způsobem podle příkladu 1D, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,31 (t, 3H), 2,97 (q, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,17-7,30 (m, 6H), 7,70 (br s, 2H);

Analyticky vypočteno pro C17H15N5S3: C, 52,96; H, 3,92; N, 18,17. Zjištěno: C, 53,10; H, 3,74, N, 18,03.

Příklad 11

7-methyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-d]pyrimidin

3-Methyl-7-chlorthieno[3,2-d]pyrimidin se zpracovává způsobem podle příkladu

1D, ale nahradí se p-thiokresol za methylglykolát, čímž se získá požadovaná sloučenina. Teplota tání 103-107°C;

MS (DCI/NH3) m/z 273 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,40 (s, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 8,04 (s, 1H),

8,88 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C15H12N2OS2: C, 61,73; H, 4,44; N, 10,28. Zjištěno: C, 61,73; H, 4,50 N, 10,21.

Příklad 12

7-methyl-4-[5 -methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno[3,2-dlpyrimidin

3-Methyl-7-chlorthieno[3,2-d]pyrimidin a 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol se zpracovává způsobem podle příkladu 1D, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 144-147°C;

MS (DCI/NH3) m/z 281 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,44 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 8,20 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); Analyticky vypočteno pro C10H8N4S3: C, 42,84; H, 2,88; N, 19,98. Zjištěno: C, 42,72; H, 2,83, N, 19,64.

• · • · · · • ·

*- · · · -< <* · · v · ♦ ··<» · 4 · 4 · · · '1IV

Příklad 13

7-methyl-4-[[5-(methylthio)-l,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]thieno[3,2-d]pyrimidin

3-Methyl-7-chlorthieno[3,2-d]pyrimidin a 5-(methylthio)-l,3,4-thiadiazol-2-thiol se zpracovávají způsobem podle příkladu 1D, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 163-166°C;

MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 8,22 (s, ÍH), 9,11 (s, ÍH); Analyticky vypočteno pro C10H8N4S4: C, 38,44; H, 2,58; N, 17,93. Zjištěno: C, 38,46; H, 2,63, N, 17,82.

Příklad 14

4-[(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-7-methylthieno[3,2-d]pyrimidin

3-Methyl-7-chlorthieno[3,2-d]pyrimidin a 5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-thiol se zpracovává způsobem podle příkladu ID, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 221-223°C;

MS (DCI/NH3) m/z 282 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,43 (s, 3H), 7,80 (br s, 2H), 8,15 (s, ÍH), 9,02 (s, ÍH); Analyticky vypočteno pro C9H7N5S3: C, 38,42; H, 2,51; N, 24,89. Zjištěno: C, 38,41; H,

2,42 N, 24,97.

Příklad 15

7-methyl-N-[(4-(methylthio)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amin

Roztok 3-methyl-7-chlorthieno[3,2-d]pyrimidinu v ethanolu se nechá reagovat s

4-(methylmerkapto)anilinem, míchá při refluxu po dobu 45 minut, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Precipitát se rekrystalizuje z ethanol/vody, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 212-215°C;

MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,87 (br s, ÍH), 8,60 (s, ÍH), 9,63 (br s, ÍH);

« ® • 1 • · · · • · ···· · * · ···« » · ···· ··· * ···· · « * * · t · · »··λ · · · • ·1 »·· ·ί> ·· ·· ···

Analyticky vypočteno pro C14H13N3S2: C, 58,51, H, 4,56; N, 14,62. Zjištěno: C, 58,31, H,

4,49 N, 14,47.

Příklad 16

7-methyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboxamid

Příklad 16A

7-methyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-d]pyrimidin-2-karboxylová kyselina

Roztok LDA (O,1M v THF, 9,6 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat se sloučeninou podle příkladu 11 (0,26 g, 0,96 mmol), zahřívá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny, nalije do suchého ledu za konst. víření, zháší nasyceným NH4CI a extrahuje s 3:1 chloroform/izopropanolem. Extrakt se koncentruje a zbytek se čistí zrychlenou chromotografií na sloupci silikagelu s 7% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 16B

7-methyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-d]pyrimidin-2-karboxamid

Suspenze sloučeniny podle příkladu 16A v dichlormethanu (3,3 ml) se nechá postupně reagovat s oxalylchloridem (0,03 ml, 0,33 mmol) a DMF (1 kapka) a po vytvoření chloridu kyseliny koncentruje. Zbytek se suspenduje v THF (10 ml), umístní do silně míchaného roztoku 1:1 hydroxidu amonného/vody (10 ml) a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší (MgSCfi), filtruje a koncentruje. Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetát/hexanů, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 243-246°C;

MS (DCI/NH3) m/z 316 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 2,40 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 8,01 (brs, 2H), 8,93 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C15H13N3OS2: C, 57,12; H, 4,15; N, 13,32. Zjištěno: C, 56,81; H, 4,06 N, 13,25.

• 9 • · ’·1Γ2

Příklad 17 methyl 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyrimidin-2-karboxylát

Příklad 17A

3,5-dichlorpyridin-4-karboxaldehyd

Diizopropylamin (15,6 ml, 0,111 mol) v suchém THF (25 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s n-BuLi (44,6 ml, 2,5 M v hexanu, 0,111 mol) po dobu 35 minut, míchá po dobu 30 minut, ochladí na teplotu -78°C, zředí s THF (100 ml) a pomalu se po dobu 3,5 hodiny přidává roztok 3,5-dichlorpyridinu (15,0 g, 0,101 mol) v THF (175 ml), aby se udržela vnitřní teplota < -74°C. Roztok se míchá při teplotě -78°C po dobu 30 minut, nechá po kapkách reagovat po dobu 35 minut s methylformiátem (12,5 ml, 0,203 mmol) v THF (50 ml), aby se udržela vnitřní < -74°C, míchá při teplotě -78°C po dobu 1,4 hodin, rychle se zavede za stálého míchání do ledově studeného roztoku nasyceného NaHCCb, rozdělí mezi vrstvu ethylacetátu (500 ml), postupně extrahuje nasyceným NaHCCh (2 x 100 ml), solankou (3 x 150 ml), suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikágelu s 10% aceton/hexany.

MS (DCI/NH3) m/z 176, 178, 180 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,80 (s, 2H), 10,31 (s, IH).

Příklad 17B

3-(4-methylfenylthio)-5-chlor-4-pyridinkarboxyaldehyd

Sloučenina podle příkladu 17A (5,05 g, 28,7 mmol) v DMF (70 ml) se nechá reagovat s p-thiokresolem (3,56 g, 28,7 mmol) a uhličitanem draselným (4,36 g, 31,6 mmol), míchá po dobu 0,5 hodin při teplotě 0°C, pak po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě, nalije do vody, zředí solankou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se postupně promyje vodou a solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 17C methyl 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát • · • ·1 1·? ⁵ *

Roztok sloučeniny podle příkladu 17B se zpracovává způsobem podle příkladu ID, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 116-119°C;

MS (DCI/NH3) m/z 316 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,28 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 7,20 (m, 2H). 7,29 (m, 2H), 8,00 (s, IH), 8,44 (s, IH), 9,36 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci6H,3NO₂S₂*0,25 H₂O C, 60,07; H, 4,25; N, 4,37. Zjištěno: C, 60,04; H, 4,08 N, 4,27.

Příklad 18

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylová kyselina

Suspenze sloučeniny podle příkladu 17C (2,0 g, 6,35 mmol) a LiOH»H₂O (1,4 g, 32 mmol) v izopropanolu (25 ml) a vodě (15 ml) se zahřívá při teplotě 75°C po dobu 1 hodiny, chladí, nechá reagovat s vodou a zředí diethyletherem. Vodná vrstva se ochladí v ledové lázni a upraví na pH 2 s 10% HCI. Výsledná pevná látka se spojí, promyje vodou, suší a rekrystalizuje z ethanol/vody, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 272-274°C;

MS (DCI/NH3) m/z 302 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,92 (s, IH),

8,44 (s, IH), 9,34 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci5H]₂N₂OS₂: C, 59,78; H, 3,67; N, 4,64. Zjištěno: C, 59,48; H, 3,58, N, 4,54.

Příklad 19

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Suspenze sloučeniny podle příkladu 18 (0,535 g, 1,78 mmol) v dichlormethanu (25 ml) při teplotě 0°C se nechá postupně reagovat s oxalylchloridem (0,34 g, 2,67 mmol) a DMF (1 kapka), míchá při pokojové teplotě po dobu 0,5 hodiny a koncentruje. Zbytek se suspenduje v THF, nechá reagovat s THF (60 ml), vodou (30 ml) a koncentruje NH4OH (30 ml) a míchá po dobu 0,5 hodiny. Vrstva THF se separuje, promyje solankou, po částech suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na • ♦ *·*Γΐ4*' sloupci silikagelu s 5% methanol/dichlormethanem a rekrystalizuje z 95% ethanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 198-199°C;

MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ň) δ 2,29 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 211), 7,89 (br s, IH), 8,26 (s, IH), 8,35 (s, IH), 8,54 (br s, IH) 9,16 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C15H12N2OS2: C, 59,97; H, 4,02; N, 9,32. Zjištěno: C, 59,84; H, 4,12, N, 9,31.

Příklad 20

4-(2-pyridinylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B, 17C, a 19, ale nahradí se 2-merkaptopyridinem za p-thiokresol v příkladu 17B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 239-242°C;

MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+NH₄)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 6,99 (d, IH), 7,17 (dd, IH), 7,65 (dt, IH), 7,85 (br s, IH), 8,18 (s, IH), 8,36 (m, IH), 8,49 (br s, IH), 8,69 (s, IH), 9,23 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C13H9N3OS2: C, 54,34; H, 3,16; N, 14,47. Zjištěno: C, 54,10; H, 3,14; N, 14,62.

Příklad 21

4-[(4-chlorfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B, 17C, a 19, ale nahradí se 4-chlorthiofenol za p-thiokresol v příkladu 17B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 239-241°C;

MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,31 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,89 (br s, IH), 8,24 (s, IH), 8,54 (br s, IH), 8,56 (s, IH), 9,38 (s, IH);

Ί15”*

Analyticky vypočteno pro C14H9CIN2OS2: C, 52,42; H, 2,83; N, 8,73. Zjištěno: C, 52,33; H, 2,80; N, 8,63.

Příklad 22

N-methoxy-N-methyl-4- [(4-methylfenyl)thio]thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 18 (0,66 g, 2,2 mmol) v dichlormethanu se nechá postupně reagovat s oxalylchloridem (0,29 ml, 3,3 mmol) a DMF (1 kapka), míchá po dobu 30 minut a koncentruje. Zbytek se suspenduje v THF, umístní do roztoku N,Odimethylhydroxylaminhydrochloridu (0,32 g, 3,3 mmol) a triethylaminu (0,92 ml, 6,6 mmol) ve směsi 1:1 THF a vody a míchá po dobu 5 minut. Vrstva THF se separuje, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 20% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 103-107°C;

MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+H)⁺; *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,27 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 8,02 (s, ÍH), 8,46 (s, ÍH);

Analyticky vypočteno pro C17H16N2O2S2: C, 59,28; H, 4,68; N, 8,13, Zjištěno; C, 58,76; H, 4,58; N, 8,06,

Příklad 23

N-methoxy-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 18 se zpracovává způsobem podle příkladu 22, ale nahradí se O-methylhydroxylaminhydrochlorid za N,O-dimethylhydroxylaminhydrochlorid, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 200-203°C;

MS (DCI/NH3) m/z 331 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 2H),

7,89 (br s, ÍH), 8,15 (s, ÍH), 8,4 (s, ÍH), 9,3 (s, ÍH);

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi₄N₂O2S2*0,25H2O: C, 58,16; H, 4,27; N, 8,48. Zjištěno: C, 57,46; H, 4,1 N, 8,01.

• · · ·

716··’ * «,

Příklad 24

N-(4-chlorfenyl)-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 18 (0,1 g, 0,33 mmol) v dichlormethanu se nechá reagovat s oxalylchloridem (0,03 ml, 0,33 mmol) a DMF (1 kapka) míchá při refluxu po dobu 20 minut a koncentruje. Zbytek se suspenduje v (3:1) benzen/dichlormethanu (4 ml), nechá reagovat s triethylaminem (0,5 ml) a 4-chloranilinem (46 mg, 0,36 mmol), míchá při refluxu přes noc a koncentruje. Zbytek se nechá reagovat s vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 208-211°C;

MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 10,90 (br s, 1H);

Analyticky vypočteno pro Q2H15CIN2OS2: C, 61,38; H, 3,68; N, 6,82. Zjištěno: C, 61,22; H, 3,67; N, 6,79.

Příklad 25

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd

Roztok sloučeniny podle příkladu 22 (3,33 g, 9,6 mmol) v THF při teplotě -5°C se nechá reagovat po kapkách s IM DIBA1-H v THF (14,5 ml, 14,5 mmol), míchá po dobu 45 minut, nalije do ledu/HCl za konstantního míchání a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší (MgSCL). filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 8,40 (s, 1H),

8,48 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 10,23 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C15H11NOS2: C, 63,13; H, 3,33; N, 4,91. Zjištěno: C, 62,81; H, 3,97; N, 5,01.

Příklad 26

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd-O-methyloxim • * · » · · · · · · 4 • · · » ·· · t « « «

-T17-Roztok sloučeniny podle příkladu 25 (0,22 g, 0,76 mmol) v 1:1 pyridin:ethanolu (8 ml) se nechá reagovat s methoxylaminhydrochloridem (0,51 ml, 1,52 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, koncentruje, nechá reagovat s vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje v HCI, suší (MgSCh), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 20% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 95-98°C;

MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,28 (s, 3H), 3,95 (s, 1,8H), 4,08 (s, 1,2H), 7,18 (m, 2H),

7,25 (m, 2H), 7,79 (s, 0,6H), 7,95 (s, 0,4H), 8,27 (s, 0,4H), 8,36 (s, 0,6H), 8,38 (s, 0,4H),

8,68 (s, 0,6H), 9,20 (s, 0,6H), 9,30 (s, 0,4H);

Analyticky vypočteno pro C16H14N2OS2: C, 61,12; H, 4,49; N, 8,91. Zjištěno: C, 60,93; H, 4,55; N, 8,98.

Příklad 27

4-[(4-methylfenyI)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd-O-(fenylmethyl)oxim

Sloučenina podle příkladu 25 a O-benzylhydroxylaminhydrochlorid se zpracovávají způsobem podle příkladu 26, ale 18 hodin místo 3 hodin, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 127-133°C;

MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 2,27 (s, 3H), 5,22 (s, 1,2H), 5,38 (s, 0,8H), 7,15-7,26 (m, 4H), 7,31-7,47 (m, 5H), 7,78 (s, 0,6H), 7,96 (s, 0,4H), 8,31 (s, 0,4H), 8,36 (s, 0,6H), 8,39 (s, 0,4H), 8,74 (s, 0,6H), 9,20 (s, 0,6H), 9,30 (s, 0,4H);

Analyticky vypočteno pro C22H18N2OS2: C, 67,66; H, 4,65; N, 7,17. Zjištěno: C, 67,45; H, 4,80; N, 7,13.

Příklad 28

2-[[[4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-ylmethylen]amino]oxy]octová kyselina

118

Sloučenina podle příkladu 25 se zpracovává způsobem podle příkladu 26, ale nahradí se karboxymethoxylaminhemihydrochlorid za methoxylaminhydrochlorid, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 227-230°C;

MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 2,28 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (m, 2H),

7,84 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,20 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C17H14N2O3S2: C, 56, 97; H, 3,94; N 7,82, Zjištěno C, 56,90; H, 4,10; N, 7,97.

Příklad 29

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd-O-fenyloxim

Sloučenina podle příkladu 25 se zpracovává způsobem podle příkladu 26, ale nahradí se O-fenylhydroxylaminhydrochlorid za methoxylaminhydrochlorid, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 94-97°C;

MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,38 (s, 3H), 7,09-7,50 (m, 9H), 7,98 (s, 0,5H), 8,16 (s, 0,5H), 8,39 (s, 0,5H), 8,42 (s, 05H), 8,71 (s, 0,5H), 9,16 (s, 0,5H), 9,27 (s, 0,5H), 9,37 (s, 0,5);

Analyticky vypočteno pro C21H16N2OS2: C, 67,00; H, 4,28; N, 7,44. Zjištěno: C, 67,14; H, 4,50; N, 7,57.

Příklad 30

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd-oxim

Sloučenina podle příkladu 25 se zpracovává způsobem podle příkladu 26, ale nahradí se hydroxylaminhydrochlorid za methoxylaminhydrochlorid, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 209-210°C;

MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)⁺;

• · 9 · · · · · 9 9 · · · • · · · · · · ···· · · 9 9 · · · · ··· 9 9*9 · · «

............

'Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,28 (s, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,70 (s, 0,3H), 7,87 (s, 0.7H), 8.19 (s. 0,7H). 8,35 (s, 0,3H), 8.38, (s, 0,7H), 8,56 (s, 0,3H), 9,17 (s, 0,3H), 9,27 (s, 0,7H);

Analyticky vypočteno pro C15H12N7OS2: C, 59,98; H, 4,03; N, 9,33. Zjištěno: C, 59,80; H, 4,08, N. 9.30.

Příklad 31

2-[[[4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-ylmethylen]amino]oxy]acetamid

Sloučenina podle příkladu 28 se zpracovává způsobem podle příkladu 19, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 152-156°C;

MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 2,27 (s, 3H), 4,52 (s, 0,6H), 4,66 (s, 0,4H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,32 (br s, IH), 7,40 (br s, IH), 7,84 (s, 0,6H), 7,97 (s, 0,4H), 8,32 (s, 0,4H), 8,37 (s, 0,6H), 8,40 (s, 0,4H), 8,75 (s, 0,6H), 9,21 (s, 0,6H), 9,32 (s, 0,4H); Analyticky vypočteno pro C17IT5N3O2S2 (1,25 H₂O): C, 57,12; H, 4,23; Ν, 11,76. Zjištěno: C, 56,19; H, 4,48; N, 10,94.

Příklad 32 (E)-3-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenamid

Sloučenina podle příkladu 25 (0,23 g, 1,27 mmol) v chloroformu (10 ml) se nechá reagovat s karbamoylmethylentrifenylfosforanem (0,41 g, 1,27 mmol), zahřívá při refluxu po dobu 30 minut, ochladí a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 2% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina. Teplota tání 171-174°C;

MS (DCI/NH3) m/z 327 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,28 (s, 3H), 6,64 (d IH), 7,19 (m, 2H), 7,25-7,37 (m, 3H), 7,68-7,82 (m, 3H), 8,35 (s, IH), 9,19 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci7Hi₄N₂OS2*H2O: C, 62,55; H, 4,32; N, 8,58. Zjištěno: C, 59,78; H, 4,50; N, 8,20.

“Ι2ύ·”

Příklad 33

1- [4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]ethanon

Roztok sloučeniny podle příkladu 22 v THF (25 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s methylmagnesiumbromidem (1,4 M v toluenu/THF, 1,85 ml, 2,6 mmol), zahřívá při pokojové teplotě, míchá přes noc, nechá reagovat s methylmagnesiumbromidem (1,4M v toluenu/THF, 0,7 ml, 1,3 mmol) míchá po dobu 1 hodiny, nalije za konstantního víření do ledu/NH4Cl a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 20% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 134-138°C;

MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+NH₄)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,33 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (m, 2H),

8,28 (s, IH), 8,31 (s, IH), 9,29 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C16H13NOS2: C, 64,19; H, 4,38; N, 4,68, Zjištěno C, 64,11; H,

4,41 ; N, 4,61.

Příklad 34

2- benzoyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin

Sloučenina podle příkladu 22 a fenyllithium se zpracovávají způsobem podle příkladu 33, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 103-107°C;

MS (DCI/NH3) m/z 362 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,33 (2,3H), 7,26 (m, 4H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (m, 4H),

8,49 (s, IH), 9,40 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C2iHi5NOS2*l,25H2O: C, 65,68; H, 4,59; N, 3,64. Zjištěno: C, 65,67; H, 4,09; N, 3,46.

Příklad 35

2-ethy 1-4- [(4-methylfenyl)thio]thieno [2,3 -cjpyridin

Roztok sloučeniny podle příkladu 33 v ethylenglykolu (10 ml) se nechá reagovat s hydrazinhydrátem (0,18 ml, 5,8 mmol), míchá při teplotě 160°C po dobu 30 minut, ochladí « ·

Ί2Γ na pokojovou teplotu, nechá reagovat s hydroxidem draselným, míchá při teplotě 150°C po dobu 45 minut, ochladí na pokojovou teplotu, nechá reagovat s vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší (MgSCfl), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 10% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,28 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,99 (q, 2H), 7,14-7,27 (m, 5H), 8,34 (s, IH), 9,11 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci6H|₅NS2*0,25H2O: C, 67,33; Hi, 5,30; N, 4,91. Zjištěno: C, 66,63; H, 5,38; N, 4,72.

Příklad 36 l-[4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]ethanon-oxim

Sloučenina podle příkladu 33 a hydroxylaminhydrochlorid se zpracovávají způsobem podle příkladu 26, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 209-213°C;

MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,22 (s, 1,5H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 1,5H), 7,20 (m, 2H),

7,30 (m, 2H), 7,62 (s, 0,5H), 7,70 (s, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 9,12 (s, 0,5H),

9,24 (s, 0,5H);

Analyticky vypočteno pro C16H14N2OS2: C, 61,16; H, 4,49, N, 8,91. Zjištěno C, 60,83, H, 4,61 ;N, 9,03.

Příklad 37

N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 18 (2,5 g, 8,3 mmol) a N-hydroxysukcinimid (0,95 g, 8,3 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se nechají reagovat s DCC (1,882 g, 9,13 mmol) v methylenchloridu (15 ml), míchají při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a koncentrují. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou, suší (MgSCU), filtruje a koncentruje. Zbytek se přidá do roztoku 3-amino-l,2-propandiolu (0,144 g, 1,6 mmol) v 3:1 dioxan/methanolu (20 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, koncentruje, • · ·· ·· ···· · · ·*· ·· · ···

rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou, suší (MgSCh), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 6% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 120-122°C;

MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3 H), 3,19 (m, IH), 3,4 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 4,62, (t, 1 H), 4,88 (d, 1 H) 7,20 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 9,1 (s, 1 H), 9,28 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci8Hi8N₂O3S2*0,75H2O: C, 57,73; H, 4,84; N, 7,48. Zjištěno: C, 55,54, H. 5.23 N, 6,7.

Příklad 38 hydrazid 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny

Sloučenina podle příkladu 18 se zpracovává způsobem podle příkladu 37, ale nahradí se hydrazin za 3-amino-l,2-propandiol, čímž se získá požadovaná sloučenina. Teplota tání 176-178°C;

MS (DCI/NH3) m/z 316 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3 H), 4,68 (br s, 2H), 7,20 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 8,2 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H) 10,4 (br s, 1 H);

Analyticky vypočteno pro Ci5H|3N3OS₂*0,25H2O: C, 57,12; H, 4,15; N, 13,32. Zjištěno: C, 56,49; H, 4,19N, 12,29.

Příklad 39 methylester N²-4-[(4-methylfenyl)thiolthieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-N⁶-[(nitroamino)iminomethyl]-L-lysinu

Hydrochlorid methylesteru Ν-ω-nitroargininu a NalICO; se zpracovávají způsobem podle příkladu 37. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 5% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 84-87°C;

MS (DCI/NH3) m/z 517 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,60 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,29 (s, 3 H), 3,20, (m, 2H), 3,68, (s, 3H), 4,35, (t, IH), 4,48, (m, IH, 7,20 (m, 2 H). 7,30 (m, 2 H), 8,32 (s, 1 H),

8,48 (s, 1 H), 8,52, (br s, 1H), 9,30 (s, 1 H), 9,42 (d, 1H);

Analyticky vypočteno pro C22H24N₆O5S2*0,25H2O: C. 51,15; H, 4,68; N, 16,27. Zjištěno: C, 50,95; H, 4,89; N, 15,73.

Příklad 40

N-(aminoiminomethyl)-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok guanidinhydrochloridu (0,095 g, 1 mmol) v methanolu se nechá reagovat s t-butoxidem draselným (0,112 g, 1 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, nechá reagovat se sloučeninou podle příkladu 17 (0,1 g, 0,3 mmol), zahřívá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a koncentruje. Koncentrát se rozpustí v ethylacetátu (100 ml), promyje vodou, suší (MgSCL), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 6% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 202-205°C;

MS (DCI/NH3) m/z 343 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 6,90 (br s, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,80 (S, IH), 8,00 (br s, 2H), 8,20 (s, IH), 8,40 (s, IH), 9,24 (s, IH).

Příklad 41

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karbothioamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 19 (190 mg, 0,63 mmol) a Lawsessonovo činidlo (383 mg, 9,48 mmol) v toluenu (15 ml) zahřívají při pokojové teplotě po dobu 5 hodin a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 4% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 181-183°C;

MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 8,18 (br s, IH), 8,32 (s, IH), 9,20 (s, IH), 10,1 (br s, IH), 10,2 (br s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci.sHi2N2S₃*0,25H2O: C, 56,93; H, 3,82; N, 8,85. Zjištěno: C, 55,89; H, 3,83 N, 8,48.

Příklad 42

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin

Vroucí Dowtherm A (2 ml) se nechá postupně reagovat se sloučeninou podle příkladu 18 (0,6 g, 1,99 mmol) a práškem Cu (0,3 g), míchá po dobu 5 minut, ochladí, zředí hexany a čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 15% ethylacetát/hexany. Produkt se pak rekrystalizuje z hexanů, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 94-95°C;

MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,27 (s, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (d, IH), 8,20 (d, IH), 8,40 (s, IH), 9,27 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C14H11NS2: C, 65,33; H, 4,30; N, 5,44. Zjištěno: C, 65,44; H, 4,20, N, 5,26.

Příklad 43 methyl 4-[(2-methoxy-2-oxoethyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 93 A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B a 17C, ale nahradí se methylthioglykolát za p-thiokresol v příkladu 17B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 298 (M+H)⁺;

’H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3,59 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 8,14 (s, IH),

8,55 (s, IH), 9,27 (s, IH).

Příklad 44

4-[(2-amino-2-oxoethyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

125

Sloučenina podle příkladu 43 se rozpustí v 2M methanolovém amoniaku a zahřívá při teplotě 45°C v uzavřené tubě po dobu 18 hodin. Precipitát se filtruje, promyje methanol-diethyletherem (1: 1) a suší ve vakuu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCl) m/z 268 (M+H)⁺;

‘H NMR (400 MHz, DMSO-d_ň) δ 3,81 (s, 2H), 7,17 (br s, lil), 7,59 (br s, 1H), 7,82 (br s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 9,14 (s, 1H).

Příklad 45

4-[(4-bromfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B, 17C a 44, ale nahradí se 4-bromthiofenol za p-thiokresol v příkladu 17B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,20 (dt, 2H), 7,53 (dt, 2H), 7,87 (br s, IH), 8,21 (s, IH), 8,51 (br s, IH), 8,54 (s, IH), 9,36 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci4H₉BrN₂OS2: C, 46,04; H, 2,48; N, 7,67. Zjištěno: C, 45,86; H, 2,30; N, 7,51.

Příklad 46

4-(fenylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B, 17C, a 44, ale nahradí se thiofenol za p-thiokresol v příkladu 17B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,29-7,40 (m, 5H), 7,86 (br s, IH), 8,25 (s, IH), 8,46 (s, IH), 8,52 (br s, IH), 9,31 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C14H10N2OS2: C, 58,72; H, 3,52; N, 9,28. Zjištěno: C, 58,62; H, 3,42; N, 9,48.

Příklad 47

4-[[4-(trifluormethyl)fenyl]thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B. 17C, a 44, ale nahradí se α,α,,α-trifluorthiokresol za p-thiokresol v příkladu 17B . čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,31 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (br s, ÍH), 8,19 (s, ÍH),

8,50 (br s, ÍH), 8,68 (s, ÍH), 9,44 (s ÍH);

Analyticky vypočteno pro C15H9F3N2OS2: C, 50,84; H, 2,56; N, 7,91. Zjištěno: C, 50,63; H, 2,44; N, 7,82,

Příklad 48

4-[(2-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B a 17C, a 44, ale nahradí se 2-methylthiofenol za p-thiokresol v příkladu 17B. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, mobilní fází 5% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 170-172°C;

MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,41 (s, 3H), 7,04 (dd, ÍH), 7,15 (dt, ÍH), 7,27 (dt, ÍH),

7,38 (brd, ÍH), 7,86 (br s, ÍH), 8,20 (s, ÍH), 8,23 (s, ÍH), 8,53 (br s, ÍH), 9,28 (s, ÍH); Analyticky vypočteno pro C15H12N2OS2: C, 59,97; H, 4,03; N, 9,33. Zjištěno: C, 59,86; H, 4,16; N, 9,11.

Příklad 49

4- [(3 -methylfenyl)thio]thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B, 17C, a 44, ale nahradí se 3-methylthiofenol za p-thiokresol v příkladu 17B. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s 5% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 171-173°C;

• · · · · «

127

MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H) ;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,27 (s, 3H), 7,06-713 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,89 (br s, 1H). 8,26 (s, 111), 8,42 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 9,30 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro (ΖΧΗ^Χί^’Ο,Σδ^Ο: C, 59,08; H, 4,13; N, 9,19. Zjištěno: C, 59,10; I I, 4,16; N, 9,11.

Příklad 50

4-[(3,4-dimethylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B, 17C a

44, ale nahradí se 3,4-dimethylthiofenol za p-thiokresol v příkladu 17B. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s 5% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 192-194°C;

MS (APCI) m/z 315 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,09 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,19 (s, 1H) 7,81 (br s, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,49 (br s, 1H), 9,15 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi₄N2OS2*0,25H2O: C, 60,25; H, 4,58; N, 8,78. Zjištěno: C, 60,34; H, 4,52; N, 8,75.

Příklad 51

4-[(3,5-dimethylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B a 17C, a 44, ale nahradí se 3,5-dimethylthiofenol za p-thiokresol v příkladu 17B. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s 5% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 177-179°C;

MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,13 (s, 6H), 6,83 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,81 (br s, 1H),

8,21 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 9,19 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C16H14N2OS2: C, 61,12; H, 4,49; N, 8,91. Zjištěno: C, 60,82; H, 4,48; N, 8,75.

»· ·« · « * fl · · • flfl

128

Příklad 52

4-[(2,4-dimethylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B a 17C, a 44, ale nahradí se 2,4-dimethylthiofenol za p-thiokresol v příkladu 17B. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s 5% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 193-195°C;

MS (APCI) m/z 315 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 9,22 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi4N2OS2»0,25H₂O: C, 60,25; H, 4,58; N, 8,78. Zjištěno: C, 60,40; H, 4,52; N, 8,72.

Příklad 53

4-[(2-methyl-3-furanyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B a 17C, a 44, ale nahradí se 2-methyl-3-furanthiol za p-thiokresol v příkladu 17B. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s 5% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 236-239°C (rozkl.);

MS (ESI) m/z 291 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,41 (s, 3H), 6,68 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,93 (br s, 1H),

8,19 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 9,15 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro Ci3HioN₂02S2*0,25H₂0: C, 52,95; H, 3,59; N, 9,50. Zjištěno: C, 52,57; H, 3,41 ;N, 9,30.

Příklad 54

4-[[(4-chlorfenyl)methyl]thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B a 17C, a 44, ale nahradí se 4-chlorbenzylmerkaptan za p-thiokresol v příkladu 17B. Zbytek se čistí

129

zrychlenou chromatografií s 5% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 198-199°C;

MS (APCI) m/z 335 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,40 (s, 2H), 7,31 (s, 4H), 7,86 (br s, IH). 8,26 (s, IH),

8,41 (s, IH), 8,52 (br s, IH), 9,15 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C15H11CIN2OS2: C, 53,80; H, 3,31; N, 8,37. Zjištěno: C, 53,52; H,3,18;N, 8.31.

Příklad 55

4-[(3,4-dichlorfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B a 17C, a 44, ale nahradí se 3,4-dichlorthiofenol za p-thiokresol v příkladu 17B. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s 5% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (ESI) m/z 355 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,10 (dd, IH), 7,55 (d, IH), 7,59 (d, IH), 7,91 (br s, IH), 8,21 (s, IH), 8,53 (br s, IH), 8,62 (s, IH), 9,41 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C₁₄H₈Cl2N₂OS2 : C, 47,33; H, 2,27; N, 7,89. Zjištěno: C, 47,34; H, 2,52; N, 8,05.

Příklad 56

4-[(4-methoxyfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B a 17C, a 44, ale nahradí se 4-methoxythiofenol za p-thiokresol v příkladu 17B. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s 5% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 219-221°C;

MS (ESI) m/z 317 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,76 (s, 3H), 6,99 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,89 (br s, IH),

8,17 (s, IH), 8,30 (s, IH), 8,54 (br s, IH), 9,18 (s, IH);

• · · « • · · « · ·

130

Analyticky vypočteno pro C15H12N2O2S2: C, 56,94; H, 3,82; N, 8,85. Zjištěno: C, 56,80; H, 3,78; N, 8,79.

Příklad 57

4-(cyklohexylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B a 17C, a 44, ale nahradí se cyklohexylmerkaptan za p-thiokresol v příkladu 17B. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s 5% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 205-207°C;

MS (ESI) m/z 293 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,14-1,43 (br m, 6H), 1,51-1,61 (br m, IH), 1,66-1,78 (br m, 2H), 1,83-1,98 (br m, 2H), 7,90 (br s, IH), 8,33 (s, IH), 8,52 (s, IH), 8,57 (br s, IH),

9,22 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C14H16N2OS2: C, 57,50; H, 5,51; N, 9,58. Zjištěno: C, 57,53; H, 5,39; N, 9,51.

Příklad 58

4-[(4-methy 1 feny l)thio ] -N - [3 -(4-morfolinyl)propyl]thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamid trifluormethyloctové kyseliny

Sloučenina podle příkladu 17C (200 mg, 0,635 mmol) v 9:1 4-(3aminopropyl)morfolin/octové kyselině (2 ml) se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 4 hodin, zředí acetonitrilem (6 ml) a čistí HPLC s reverzní fází (kolona C-18) s gradientem 20% acetonitril/vody až 100% CH3CN obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCl) m/z 428 (M+H)⁺;

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,95 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,36 (m, 2H),

3,43 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 7,20 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 8,0 (br s, IH), 8,27 (s, IH), 8,34 (m, IH), 9,27 (m, IH).

• · · ·

Příklad 59

4-[(4-methylfenyl)sulfinyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid ·· ·» • · · I

131

Příklad 59A

Methyl 4-[(4-methylfenyl)sulfmyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 17C (144 mg, 0,46 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (57-86%, 82 mg), zahřívá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, nechá reagovat s dichlormethanem (50 ml), promyje postupně s IN NaOH, vodou a solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 50% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 332 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 2,25 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,65 (d, 2H),

8,41 (s, ÍH), 9,0 (s, ÍH), 9,58 (s, ÍH).

Příklad 59B

4-[(4-methylfenyl)sulfinyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 59A se zpracovává způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,31 (s, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,94 (br s, ÍH),

8,43 (s, ÍH), 8,62 (br s, ÍH), 8,85 (s, ÍH), 9,43 (s, ÍH).

Příklad 60

4-(4-methalfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 60A methyl 4-(4-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát ·· ·· ·» ···· ·· • · · · · · · ··« · ···· · * « v » · · ···· ··

132.........

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladů 17B a 17C, ale nahradí se p-kresol za p-thiokresol v příkladu 17B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 96-98°C;

MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+NH₄)', 300 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,32 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 7,05 (m, 2 H), 7,24 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H);

Analyticky vypočteno pro C16H13NO3S: C, 64,19; H, 4,37; N, 4,67. Zjištěno: C, 64,05; H,

4,34 N, 4,52.

Příklad 60B

4-(4-methyfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 60A se zpracovává způsobem podle příkladů 18 a 19, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 196-197°C;

MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)⁺, 302 (M+NH₄)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,31 (s, 3 H), 7,04 (m, 2 H), 7,25 (m, 2 H), 7,82 (br s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,42 (br s, 1 H) 9,07 (s, 1 H);

Analyticky vypočteno pro C15H12N2O2S, C, 63,36; H, 4,25; N, 9,85. Zjištěno: C, 63,29; H, 4,28, N, 9,68.

Příklad 61

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 61 A methyl 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Roztok 4-chlorfenolu (2,63 g, 20,5 mmol) v THF (20 ml) při teplotě 0°C se nechá po kapkách reagovat s roztokem terC-butoxidu draselného (1,0 M roztok v THF, 20,4 ml,

20,5 mmol), míchá při teplotě 25°C po dobu 1 hodiny, ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s roztokem sloučeniny podle příkladu 17A (3,54 g, 20,23 mmol) v THF (40 ml), : .* *133·· zahřívá při teplotě 60°C po dobu 0,5 hodin, ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s methylthioglykolátem (1,989 ml, 22,25 mmol) a CS1CO3 (6,59 g, 20,23 mmol), zahřívá při teplotě 60°C po dobu 0,25 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Filtrát se zředí ethylacetátem, promyje postupně s vodou a solankou, suší (MgSCfl), filtruje a koncentruje. Čištění zbytku zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 4% aceton/hexany poskytne požadovanou sloučeninu.

Teplota tání 99-100°C;

MS (APCI) m/z 320 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,91 (s, 3H, OCH₃), 7,14 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,95 (s, 1 H), 8,23 (s, 1H), 9,23 (s, 1H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 56,45 (OCH₃), 120,19 (CH), 123,06 (Ar-CH), 128,04 (Ar-CH), 131,34 (C), 132,37 (Ar-CH), 133,38 (Ar-CH), 136,40 (Ar-CH), 139,38 (C), 141,75 (C), 142,09 (C), 144,89 (Ar-CH), 150,91 (C), 158,64 (C), 164,95 (CO);

Analyticky vypočteno pro C15H10CINO3S: C, 56,34; H, 3,15; N, 4,38. Zjištěno: C, 56,23; H, 3,16; N, 4,38.

Příklad 61B

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 61 A se zpracovává způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 176-177°C;

MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,15 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,95 (b, 1H), 8,25 (d, 2H),

8,45 (b, 1H), 9,15 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro Ci4H₉ClN₂O₂S*0,25H₂O: C, 54,37; H, 3,10; N, 9,06. Zjištěno: C, 54,44; H, 2,74; N, 9,06.

Příklad 62

4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává způsobem podle příkladu 61, ale nahradí se 4-(trifluormethyl)fenol za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

• · • · · · • φ

MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,24 (d. 2H). 7.77 (d, 2H), 7,88 (br s, IH), 8,10 (s, IH), 8,33 (s. 1H). 8,45 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C15H9F3N2O2S: C. 53,26; H, 2,68; N, 8,28. Zjištěno: C, 53,06; H, 2,55; N. 8,19.

Příklad 63

4-(4-oktylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-oktylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CDCB) δ 0,88 (t, 3H), 1,22-1,38 (m, 10H), 1,62 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 6,05 (br s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,87 (s, IH), 8,07 (br s, IH), 8,92 (br s, IH);

Analyticky vypočteno pro C22H26N2O2S: C, 69,08; H, 6,85; N, 7,32. Zjištěno: C, 69,04; H, 6,82; N, 7,22.

Příklad 64

4-[4-(l-methylethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-(l-methylethyl)fenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61 , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,21 (d, 6H), 2,92 (septet, IH), 7,05 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,82 (br s, IH), 8,03 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,44 (br s, IH), 9,09 (s, IH).

Příklad 65

4-(2-brom-4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 2-brom-4-chlorfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)⁺;

• · · · « »

'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,18 (d, IH), 7,49 (dd, IH), 7,90 (br s, IH), 7,98 (s, 2H), 8,23 (s, IH), 8,49 (br s, IH), 9,14 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro CuHgBrCn^ChS: C, 43,83; H, 2,10; N, 7,30. Zjištěno: C, 43,53; H, 1,97; N, 6,99.

Příklad 66

4-(4-ethylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-ethylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61 , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 1,19 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 7,05 (dt, 2H), 7,26 (dt, 2H), 7,81 (br s, IH), 8,07 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,43 (br s, IH), 9,08 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro CióHii^OiS^CHaOH: C, 63,71; H, 4,69; N, 9,14. Zjištěno: C, 63,34; H, 4,51, N,9,51.

Příklad 67

4-(4-ethenylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 67A

4-Vinylfenol

Roztok 4-vinylfenolu v propylenglykolu se nechá reagovat s vodou a extrahuje diethyletherem, aby se odstranil propylenglykol, čímž se získá požadovaná sloučenina v diethyletheru.

Příklad 67B

4-(4-ethenylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a sloučenina podle příkladu 67A se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)⁺;

• · ·· ·· · · · · ·· · ···· ·· · · · · · • · »··· · · · « · ···· ···· · ··· · · · · v* · ••13#...........

'Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,24 (d, IH), 5,79 (d, IH), 6,75 (dd, IH), 7,10 (d, 2H),

7,54 (d, 2H), 7,87 (br s, IH), 8,12 (s, IH), 8,18 (s, IH), 8,45 (br s, IH), 9,13 (s, IH); Analyticky vypočteno pro Ci6H|2N2O2S*0,25CH3OH: C, 64,13; H, 4,06; N, 9,20. Zjištěno: C, 64,40; H, 4,12; N, 9,27.

Příklad 68

4-[4-(l,2-dihydroxyethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 67B (35 mg, 0,118 mmol) v pyridinu (5 ml) se nechá reagovat s OSO4 (90 mg, 0,354 mmol), míchá po dobu 5 hodin, nechá reagovat s 10% vodným NaHSC>3, míchá po dobu 5 hodin, nechá reagovat se solankou a extrahuje ethylacetátemem. Extrakt se suší (MgSCL), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 1:10 methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 331 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,44 (t, 2H), 4,55 (q, IH), 4,73 (t, IH), 5,27 (d, IH), 7,08 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,85 (br s, IH), 8,03 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,47 (br s, IH), 9,10 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci6H]4N2O4S*0,25CH₃OH: C, 57,68; H, 4,24; N, 8,28. Zjištěno: C, 57,92; H, 4,35; N, 8,24.

Příklad 69

4-[2-(2-propenyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 2-allylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,43 (d, 2H), 5,01 (m, IH), 5,05 (m, IH), 5,98 (m, IH), 7,00 (dd, IH), 7,27 (m, 2H), 7,39 (dd, IH), 7,82 (s, IH), 7,88 (br s, IH), 8,27 (s, IH), 8,49 (brs, lH),9,05(s, IH);

Analyticky vypočteno pro C17H14N2O2S: C, 65,79; H, 4,55; N, 9,03. Zjištěno: C, 65,53; H, 4,37; N, 8,95.

• · · *> ·· ···· · · «437·

Příklad 70

4-[2-(2,3-dihydroxypropyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 69 se zpracovává způsobem podle příkladu 68, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,60 (dd, IH), 2,88 (dd, IH), 3,29 (t, 2H), 3,76 (m, IH),

4,55 (t, IH), 4,63 (d, IH), 6,94 (dd, IH), 7,22 (m, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,84 (s, IH), 7,88 (br s, IH), 8,26 (s, IH), 8,46 (br s, IH), 9,04 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C^Hi^C^S: C, 59,29; H, 4,68; N, 8,13. Zjištěno: C, 59,16; H, 4,51;N, 8,06.

Příklad 71

4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid-l-oxid

Roztok sloučeniny podle příkladu 62 (26 mg, 0,077 mmol) v (1 ml) dichlormethanu (5 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s m-CPBA (80-85%, 30 mg, 0,14 mmol), míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny a při pokojové teplotě po dobu 10 hodin. Vznikající precipitát se spojí filtrací a promyje dichlormethanem. HPLC analýza látky (reverzní fáze s kolonou C-18) prokázala, že směs požadovaného sulfoxidu a výchozího thiofenu je v poměru 8:1. Směs se rekrystalizuje ze směsi DMF/methanol/dichlormethan, čímž se získá požadovaná sloučenina (97,5% čistota - měřena HPLC).

MS (HPCI/NH3) m/z 355 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,39 (d, 2H), 7,79 (br s, IH), 7,81 (d, 2H), 8,02 (s, IH), 8,05 (d, IH), 8,36 (br s, IH), 9,02 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci5H9F3NO3S«0,25CH3OH: C, 50,55; H, 2,57; N, 7,73. Zjištěno: C, 50,55; H, 2,59; N, 7,69.

Příklad 72

4-[3-(pentadekyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 3-pentadekylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,84 (t, 3H), 1,20-1,28 (m, 24H), 1,54 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 6,92 (m, ÍH), 6,97 (t, ÍH), 7,03 (d, ÍH), 7,33 (t, ÍH), 7,85 (br s, ÍH), 8,03 (s, ÍH).

8,23 (s, ÍH), 8,44 (br s, 1H), 9,09 (s, ÍH);

Analyticky vypočteno pro C29H40N2O2S: C, 72,46; H, 8,39; N, 5,83. Zjištěno: C, 72,69; H, 8,18; N, 5,47.

Příklad 73

Methyl 4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Do roztoku 4-bromfenolu (4,94 g, 28,55 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) pod atmosférou dusíku se přidá po kapkách roztok t-butoxidu draselného (1 M roztok v THF, 28,6 ml, 28,6 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, pak se přidá roztok sloučeniny příkladu 17A (2 g, 11,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a refluxuxuje se po dobu 8 hodin. Reakční směs se nechá zchladit na teplotu 25°C, přidá se methylthioglykolát (1,23 ml, 13,7 mmol) a refluxuje se po dobu 15 minut. Ochlazená reakční směs se zředí ethylacetátem (300 ml) a rozdělí se na vrstvy ledovým roztokem IN NaOH (3 x 75 ml). Organická vrstva se promyje solankou (3 x 100 ml), suší (MgSO₄) a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (4,2 g), který se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10% aceton-hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,81 g) ve 44% výtěžku. ^lH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,91 (s, 3H), 7,10 (d, J=9Hz, 2H), 7,59 (d, J=9Hz, 2H),

7,94 (s, ÍH), 8,25 (s, ÍH), 9,24 (s, ÍH);

MS (APCI) m/e 364; 366 (M+H)⁺.

Příklad 74

4-(3-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 3-chlorfenol se zpracovává způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 7,10 (m, ÍH), 7,30 (m, 2H), 7,45 (b, ÍH), 7,95 (b, ÍH),

8,20 (d, ÍH), 8,30 (s, ÍH), 8,6 (b, ÍH), 9,30 (s, ÍH).

Ί39·

Příklad 75

4-(4-t-butylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-tert-butylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61. čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI-NH3) m/z 327 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,3 (s, 9H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,85 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,45 (br s, 1H), 9,1 (s, 1H).

Příklad 76

4-(4-chlor-3-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-chlor-3-methylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,30 (s, 3H), 6,95 (dd, IH), 7,20 (d, IH), 7,45 (d, IH),

7,85 (br s, IH), 8,15 (s, IH), 8,19 (s, IH), 8,45 (br s, IH), 9,15 (s, IH).

Příklad 77

4-(4-chlor-2-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-chlor-2-methylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,30 (s, 3H), 6,95 (dd, IH), 7,30 (d, IH), 7,50 (d, IH),

7,85 (br s, IH), 7,95 (s, IH), 8,25 (s, IH), 8,45 (br s, IH), 9,15 (s, IH).

Příklad 78

4-(4-methoxyfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-methoxyfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,78 (s, 3H), 7,00 (dd, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,85 (b, IH),

7,90 (s, 1H), 8.30 (s, 1 H), 8,45 (b, III), 9,05 (s, IH).

Příklad 79 ethyl 3-[[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy]benzoát

Sloučenina podle příkladu 17A a ethyl 3-hydroxybenzoát se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 343 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,30 (t, 3 H), 4,30 (s, 3 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,80 (dd, IH), 7,85 (b, IH), 8,15 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,42 (b, IH), 9,17 (s, IH).

Příklad 80

4-fenoxethieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a fenol se zpracovávají způsobem podle příkladu

61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 271 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,15 (dd, 2H), 7,20 (t, IH), 7,45 (t, 2H), 7,85 (b, IH),

8,10 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,45 (b, IH), 9,15 (s, IH).

Příklad 81

4-(3-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 3-bromfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61 , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 349, 351 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,07 (dt, 2 Hz, IH), 7,36-7,39 (m, 3H), 7,87 (br s, IH),

8,15 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,45 (br s, IH), 9,17 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C14I IgNzChS.CHjOH: C, 47,26; H, 2,64; N, 7,35. Zjištěno: C, 47,26; H, 3,21, N, 7,29.

Příklad 82

4-(4-fluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-fluorfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61 , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 7,25 (m, 4 H), 7,85 (b, IH), 8,05 (s, IH), 8,20 (s, 1 H),

8.42 (b, IH), 9,10 (s, IH).

Příklad 83

4-(3,5-dimethylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 3,5-dimethylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,30 (s, 6H), 6,75 (s, 2H), 6,85 (s, IH), 7,80 (b, IH), 8,05 (s, IH), 8,18 (s, IH), 8,45 (b, IH), 9,10 (s, IH).

Příklad 84

4-(3-chlor-4-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 3-chlor-4-methylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61 , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI-NH3) m/z 319 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,35 (s, 3H), 7,00 (dd, IH), 7,25 (d, IH), 7,45 (d, IH),

7,85 (b, IH), 8,15 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,45 (b, IH), 9,15 (s, IH).

Příklad 85

4-(4-jodfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-jodfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61 , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)⁺;

• · · · · · ···· ·· • · · · ·· · · · · 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,94 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,86 (br s, IH), 8,13 (s, IH),

8,17 (s, IH), 8.44 (br s. IH), 9,16 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C14H9IN2O2S: C, 42,44; H, 2.29; N, 7,07. Zjištěno: C, 42,58; H, 2,27: N, 7.08.

Příklad 86

4-(4-(methoxymethyl)fenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-(methoxymethyl)fenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 168-168,5°C.

MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,30 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,37 (d, 2H),

7,86 (s, IH), 8,08 (s, IH), 8,19 (s, IH), 8,45 (br s, IH), 9,12 (s, IH).

Příklad 87

2-(aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridiniumjodid

Sloučenina podle příkladu 61 (0,11 g, 0,0033 mol) se nechá reagovat s methyljodidem (0,2 ml, 0,0033 mmol) při refluxu po dobu 2 hodin a filtruje. Precipitát se promyje etherem, suší a rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž se získá požadovaná sloučenina. MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,40 (s, 3H), 7,40 (dd, 2H), 7,65 (dd, 2H), 8,25 (br s, IH), 8,55 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,70 (br s, IH), 9,70 (s, IH).

Příklad 88

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylová kyselina

Sloučenina podle příkladu 61A (354 mg, 1,11 mmol), monohydrát hydroxidu lithného (98 mg, 2,33 mmol) v 3:1 methanol/vodě (4 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin, okyselí 90% kyselinou mravenčí (0,13 ml) a filtruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 306, 308 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,26 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,83 (s, IH), 8,23 (s, IH),

9,21 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro ChH^CINOiS: C, 55,00; H, 2,64; N, 4,58. Zjištěno: C, 54,77; H, 2,60; N, 4,44.

Příklad 89

N-(4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-O-(3-tetrahydrofuranyl)karbamát

Suspenze sloučeniny podle příkladu 88 (100 mg, 0,327 mmol) v toluenu (2 ml) se nechá reagovat s ethyldiizopropylaminem (63 mg, 0,49 mmol) a difenylfosforylazidem (109 mg, 0,394 mmol) při teplotě 63°C, míchá po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s (±)-3hydroxytetrahydrofuranem (130 mg, 1,47 mmol) při teplotě 110°C, míchá po dobu 18 hodin a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 30% ethylacetát/hexany a rekrystalizuj e z ethylacetátu, čímž se získá požadovaná sloučenina. Teplota tání 194-201°C;

MS (APCI) m/z 391 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,93-2,04 (m, IH), 2,13-2,28 (m, IH), 3,29-3,34 (m,

IH plus HOD), 3,70-3,86 (m, 4H), 5,33 (m, IH), 6,56 (s, IH), 7,02 (dt, 2H), 7,43 (dt, 2H), 8,14 (s, IH), 8,91 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C18H15CIN2O4S: C, 55,32; H, 3,87; N, 7,17. Zjištěno: C, 55,08; H, 3,69; N, 7,05.

Příklad 90

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-methanol

Roztok sloučeniny podle příkladu 61A (254 mg, 0,793 mmol) v absolutním ethanolu (4 ml) se nechá reagovat s bezvodým CaCf (177 mg, 1,59 mmol), míchá po dobu 1 hodiny, ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s NaBH4 (123 mg, 3,25 mmol), míchá při teplotě 0°C po dobu 4 hodin a při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, nechá reagovat s vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje solankou, suší (Na2SC>4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí na silikagelu s 30% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 90-91°C;

•144— k · · ·

MS (APCI) m/z 292, 294 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2,2-2,65 (vbr s, 1H). 4,97 (d, 2H), 6,95 (dt, 2H), 7.43 (m. lil), 7,31 (dt, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,89 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C14H10CINO2S: C. 57,64: H, 3,45; N, 4,80. Zjištěno: C, 57,50; H, 3,58; N, 4,66.

Příklad 91 (E)-3-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenová kyselina

Příklad 91A

4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxaldehyd

Roztok DMSO (77 mg, 0,99 mmol) v 1,7 ml dichlormethanu při teplotě ~78°C se nechá reagovat po kapkách s oxalylchloridem (109 mg, 0,86 mmol), míchá po dobu 5 minut, nechá reagovat po kapkách se sloučeninou příkladu 90 (123 mg, 0,420 mmol) ve 2 ml dichlormethanu, míchá při teplotě -78°C po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s ethyldiizopropylaminem (326 mg, 2,53 mmol), zahřívá při teplotě -20°C, míchá 1,5 hodiny a rozdělí mezi vrstvu 10 ml dichlormethanu a 5 ml vody a extrahuje. Extrakt se promyje vodou (5 ml) a solankou (5 ml), suší (Na2SO4) a filtruje. Zbytek se odpařuje a suší za vysokého vakua, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 290,292 (M+H)⁺.

Příklad 91B (E)-methyl 3-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenoát

Sloučenina podle příkladu 91A (138 mg, 0,42 mmol) a methyltrifenylfosforanylidenacetát (210 mg, 0,628 mmol) v dichlorethanu (2 ml) se míchají při teplotě 65°C po dobu 3 hodin a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 25% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 346, 348 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,83 (s, 3H), 6,43 (d, 1H), 7,00 (dt, 2H), 7,35 (dt, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);

Y45*

Analyticky vypočteno pro C17H17CINO3S: C, 59,05; H, 3,50; N, 4,05. Zjištěno: C, 58,82; H, 3,46; N, 3.86.

Příklad 91 C (E)-3-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenová kyselina

Sloučenina podle příkladu 91B se zpracovává způsobem podle příkladu 88, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (ESI-) m/z 330,332 (M-H)’;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,46 (d, 1H), 7,14 (dt, 2H), 7,46 (dt, 2H), 7,83 (s, 1H),

7,92 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,10 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C17H17CINO3S: C, 59,05; H, 3,50; N, 4,05. Zjištěno: C, 58,82; H, 3,46; N, 3,86.

Příklad 92 (E)-3-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 91C (51,5 mg, 0,155 mmol), Nhydroxybenzotriazolmonohydrát (34,5 mg, 0,225 mmol), 4-methylmorfolin (47 mg, 0,464 mmol) a NH₄C1 (31,6 mg, 0,591 mmol) v DMF (1 ml) při teplotě 0°C se nechají reagovat s EDC (45,0 mg, 0,235 mmol), míchají při teplotě 0°C po dobu 4 hodin a při pokojové teplotě po dobu 10 hodin, nechají reagovat s chloroformem (5 ml), promyjí postupně s IM NaHCCL a solankou, suší (Na2SC>4), filtrují a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 5% methanol/dichlormethanem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 176-178°C;

MS (ESI) m/z 331,333 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 5,60 (br s, 2H), 6,46 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,35 (m, 2H),

7,46 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C16H11CIN2O2S: C, 58,10; H, 3,35; N, 8,47. Zjištěno: C, 57,98; H, 3,24; N, 8,45.

Příklad 93

4-bromthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 93A

3,5 -dibrompyridin-4-karboxaldehyd

Roztok diizopropylaminu(6,6 ml, 46,43 mmol) v THF (40 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s n-butyllithiem v hexanech (2,50 M roztok, 18,6 ml, 46,43 mmol) po dobu 15 minut, míchá při teplotě 0°C po dobu 30 minut, zředí s THF (200 ml), ochladí na teplotu -78°C, nechá reagovat s 3,5-dibrompyridinem (10 g, 42,21 mmol) v THF (110 ml) po dobu 95 minut, míchá při teplotě -78°C po dobu 30 minut, nechá reagovat po kapkách s methylformiátem (5,2 ml, 84,42 mmol), míchá při teplotě -78°C po dobu 2 hodin, umístní do ledově studeného nasyc. NaHCO₃ roztoku, míchá po dobu 15 minut a extrahuje diethyletheremem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSCfi), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 10% aceton/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 266 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,91 (s, 2H), 10,09 (s, IH).

Příklad 93B methyl 4-bromthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 93A se zpracovává způsobem podle příkladu 17C (kromě teploty 0-25°C), čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 274 (M+H)⁺;

'H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3,95 (s, 3H), 7,99 (s, IH), 8,67 (s, IH), 9,31 (s, IH).

Příklad 93C

4-bromthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 93B se zpracovává způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 257 (M+H)⁺;

·· · · · · · · · · ·· • · · « «· · ···

747 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 7,97 (br s, IH), 8,11 (s, IH), 8,33 (br s, IH), 8,43 (s, IH), 9,24 (s. IH).

Příklad 94

4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

3,5-Dichlorpyridin se zpracovává způsobem podle příkladu 93, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,93 (br s, IH, NH), 8,28 (s, IH), 8,55 (br s, IH, NH),

8,58 (s, IH), 9,28 (s, IH).

Příklad 95

4-[4-(trifluormethyl)fenyl thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 95A methyl 4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 93B (272 mg, 1 mmol), 4(trifluormethyl)fenylboritá kyselina (209 mg, 1,1 mmol) a fluorid česný (347 mg, 2,1 mmol) v DME (5 ml) se odplyňují po dobu 15 minut, nechají reagovat s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (35 mg, 0,03 mmol), zahřívají při teplotě 80°C po dobu 6 hodin, míchají při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, filtrují přes Celit® a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 5% aceton/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 3,92 (s, 3H), 7,94 (m, 4H), 8,06 (s, IH), 8,66 (s, IH),

9,47 (s, IH).

Příklad 95B

4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid • · · · · · «··· · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

Y48**'

Sloučenina podle příkladu 95A se zpracovává způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 323 (M+H)⁺, 321 (M-H)' a 357 (M+Cl)’;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,81 (br s, ÍH), 7,93 (m, 4H), 8,24 (s, 3H), 8,45 (br s. ÍH), 8,59 (br s, ÍH), 9,37 (br s, ÍH).

Příklad 96

N-methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 95A se zpracovává způsobem podle příkladu 44, ale nahradí se methylamin (2,0 M v methanolu) za methanolový amoniak, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 337 (M+H)⁺, 335 (M-H)’ a 371 (M+Cl)';

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,82 (d, 3H), 7,90 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,17 (s, 1H),

8,58 (s, ÍH), 8,93 (br d, ÍH), 9,36 (s, ÍH);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 26,1 (CH₃), 121,6 (Ar-CH), 123,1,125,3 (C), 125,7 (CH), 125,8 (CH), 128,3,128,6,128,8,129,1 (CF₃), 129,9 (2xAr-CH), 136,6 (C), 140,6 (C),

142,4 (C), 142,5 (CH), 145,0 (2xCH), 146,6 (C), 161,1 (C).

Příklad 97

4-fenylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 97A methyl 4-fenylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 93B a fenylboritá kyselina se zpracovávají způsobem podle příkladu 95, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/z 338 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,92 (s, 3H), 7,94 (m, 4H), 8,06 (s, ÍH), 8,66 (s, ÍH),

9,47 (s, ÍH).

Příklad 97B

4-fenylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 97A se zpracovává způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,52-7,69 (m, 5H), 7,78 (br s, IH), 8,23 (s, IH), 8,44 (br s, IH), 8,52 (s, IH), 9,30 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C14H10N2OS: C, 66,12; H, 3,96; Ν, 11,02. Zjištěno: C, 66,02; H, 3,94; N, 11,00.

Příklad 98

4-([l,l'-bifenyl]-4-ylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 73 a fenylboritá kyselina se zpracovávají a čistí způsobem pospaným v příkladu 95, pak přečistí HPLC (reverzní fáze s kolonou C-18, 0-90% acetonitrilový gradient ve vodě obsahující 0,1 % TFA), čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,36-7,48 (m, 5H), 7,63-7,68 (m, 4H), 7,91 (br s, IH),

8,30 (s, IH), 8,54 (s, IH), 8,57 (br s, IH), 9,36 (s, IH).

Příklad 99

Methyl 4-[3-(2,3,4,5-Tetrahydrofuranyl)oxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 99A

Methyl 4-[3-(2,3,4,5-tetrahydrofuranyl)oxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 236E (llOmg, 0,53 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku se přidá 3-hydroxytetrahydrofuran (0,043 ml, 0,53 mmol), trifenylfosfen (138 mg, 0,53 mmol) a diethylazodikarboxylát (0,083 ml, 0,53 mmol). Po 22 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem (100 ml), filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Obdržený • · · · · * ···· ·· • · · · · · « ···

ISO zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (Biotage Flash 40 S) mobilní fází 10 % aceton-hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina ve 22% výtěžku.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,05-2,18 (m, 1H), 2,26-2,49 (m, 1H), 3,61-3,77 (m, 2H). 3,93 (s. 2H), 4,25-4,31 (m, 2H), 5,32-5.39 (m. 1H). 8.10 9s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,99 (s, 111);

MS (APCI) m/e 280 (M+H)⁺,

Příklad 99B

Methyl 4-[3-(2,3,4,5-tetrahydrofuranyl)oxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Požadovaná sloučenina (5,7 mg, 19%) se připraví ze sloučeniny podle příkladu 99A (30 mg, 0,108 mmol) způsobem popsaným v příkladu 171. Produkt se izoluje HPLC s reverzní fází (kolona C-18) gradientem 20% CH3CN-H2O obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,05-22,13 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,81 (d, J=5Hz, 3H), 3,78-3,84 (m, 1H), 3,90-4,01 (m, 3H), 5,32-5,37 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,21 (s, 1H),

8,90 (s, 1H), 8,85 (d, J=5Hz, 1H);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 26,2 (CH₃), 32,5 (CH₂), 66,4 (CH₂), 72,3 (CH₂), 78,5 (CH), 119,6 (CH), 126,7 (CH), 135,6 (C), 137,3 (C), 137,8 (CH), 144,3 (C), 148,6 (C),

161,1 (CO);

MS (APCI) m/e 279 (M+H)⁺, 313 (M+Cl)’.

Příklad 100 ethyl 4-[[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy]benzoát

Roztok sloučeniny podle příkladu 73 (120 mg, 0,33 mmol), octan palladnatý (11 mg, 0,05 mmol), l,3-bis(difenylfosfmo)propan (20,6 mg, 0,05 mmol) a triethylamin (100 mg, 0,99 mmol) v DMF (6 ml) a ethanol (3 ml) se propláchne oxidem uhelnatým, zahřívá při teplotě 105°C pod atmosférou oxidu uhelnatého (balónek) po dobu 12 hodin, nechá reagovat s etherem, promyje postupně solankou a vodou, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (20% ethylacetát/hexan), čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)⁺.

Příklad 101

4-[[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy]benzoová kyselina

Roztok sloučeniny podle příkladu 100 (50 mg) v DMF (5 ml) a methanolu (10 ml) se nechá reagovat s roztokem NaOH (200 mg) ve vodě (0,5 ml), míchá po dobu 13 hodin, nechá postupně reagovat s kyselinou octovou (500 mg) a vodou a filtruje. Zbytek se rekrystalizuje z DMF/vody, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,13 (dt, 1, 8Hz, 2H), 7,86 (br s, IH), 7,98 (dt, 2H), 8,09 (s, IH), 8,31 (s, IH), 8,44 (br s, IH), 9,22 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C15H10N2O4S: C, 57,32; H, 3,21; N, 8,91. Zjištěno: C, 57,32; H, 3,30; N, 8,92.

Příklad 102

4-(l-fenylethenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 102A styren α-boritá kyselina

Roztok a-bromstyrenu (5,5 g, 30 mmol) v diethyletheru (30 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s roztokem tert-BuLi (1,7 M roztok, 21,2 ml, 36 mmol), míchá při teplotě -78°C po dobu 0,5 hodiny, nechá reagovat s triizopropylborátem (8,31 ml, 36 mmol) po dobu 48 minut, míchá po dobu 1 hodiny, zahřívá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, zředí diethyletherem (100 ml), nechá reagovat IM HCI (100 ml), míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, koncentruje k odstranění THF, pH se upraví na 14 pomocí IN NaOH, promyje hexanem, upraví na pH 1 s IM HCI a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,75 (d, IH), 5,83 (d, IH), 7,2-7, 39 (m, 5H, Ar-CH).

Příklad 102B methyl 4-(l-fenylethenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát • · ·· 9 9 «· · · *9 • · · · *9 · · · 9

9

152

Sloučenina podle příkladu 93B a styren-a-boritá kyselina se zpracovávají způsobem podle příkladu 95, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 296 (M+H)⁺;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d_ó) δ 3,84 (s, 3H). 5,56 (s, IH), 5,95 (s, 111). 7,31 (m, 2H).

7,36 (m, 3H), 7,47 (s, IH), 8,5 (s, 1H), 9,40 (s, 1H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d_ň) δ 53,03 (OCH₃), 118.37 (vinylová CH₂), 126,79 (ArCH), 127,60 (Ar-CH), 128,38 (Ar-CH), 128,75 (Ar-CH), 132,55 (Ar-CH), 137,20 (C),

138,10 (C), 139,59 (C), 141,88 (C), 142,97 (3-CH), 144.03 (C), 145,39 (CH), 161,69 (CO).

Příklad 102C

4-(l-fenylethenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 102B se zpracovává způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI) m/z 281 (M+H)⁺;

*H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5,53 (S, IH), 6,04 (S, IH), 7,31 (m, 2H), 7,35 (m, 3H),

7,72 (br s, IH), 7,82 (s, IH), 8,33 (s, IH), 8,37 (br s, IH), 9,29 (s, IH);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 118,0 (CH₂), 123,10 (CH), 126,73 (Ar-CH), 128,22 (CH), 128,60 (Ar-CH), 132,41 (C), 136,59 (C), 139,42 (C), 142,73 (3-CH), 143,41 (C), 144,01 (C), 144,66 (5-CH), 146,0 (C), 162,5 (CO).

Příklad 103

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-methanol

Suspenze NaBIB (28 mg, 0,743 mmol) v 2:3 THF/ethanolu (2ml) se míchá při teplotě 0°C po dobu 10 minut, nechá reagovat s CaCl₂ (41,2 mg, 0,37 mmol), míchá po dobu 15 minut, nechá reagovat s roztokem sloučeniny podle příkladu 17C (117 mg, 0,37 mmol) v 2:3 THF/ethanolu (3 ml), míchá při teplotě 0°C po dobu 4 hodin, nechá reagovat s 20% vodnou kyselinou octovou (5 ml) a koncentruje k odstranění rozpouštědla s nižším bodem varu. Výsledná směs se upraví na pH 7 nasyceným roztokem NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší (MgSCfi), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 15% aceton/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

·· ·· ·· φφφφ φφ

ΦΦΦΦ C · · «·· » · · φφφφ φφ

Γ53*⁴·· *· ’· ·* *

MS (DCI/NH₃) m/z 288 (Μ+Η)⁺;

'Η NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2,25 (s, 3Η), 4,80 (s. 2Η), 5,90 (br s, IH), 7,14 (d, 2H).

7,18 (d, 211). 7.32 (s, IH), 8.36 (s, IH), 9,15 (s. IH).

Příklad 103A

4-(4-chlorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 61A (100 mg, 0,3135 mmol) a methylamin (2M roztok v THF, 0,467 ml, 0,941 mmol) v THF (2 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s NaH (12 mg, 0,47 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s vodou (0,1 ml) a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 20% aceton/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCl) m/z 319 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,80 (d, 3H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,06 (s, IH),

8,19 (s, IH), 8,94 (d, IH), 9,16 (s, IH).

Příklad 104

4-(4-chlorfenoxy)-N,N-dimethylthieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 61A a dimethylamin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103 A , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCl) m/z 333 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,03 (br s, 3H), 3,12 (br s, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,62 (s, IH), 8,18 (s, IH), 9,15 (s, IH).

Příklad 105

4-(4-chlorfenoxy)-N,N-diethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 61A a diethylamin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103 A , čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCl) m/z 361 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,09 (m, 6H), 3,42 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 7,45 (d, 2H),

7,49 (s, IH), 8,74 (s, IH), 9,17 (s, IH).

• · • · · · • ·

154

Příklad 106

4-(4-chlorfěnoxy)-N-cyklopropylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 61A a cyklopropylamin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 345 (M+H)⁺;

'H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2,85 (m, ÍH), 7,12 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 8,11 (s, ÍH),

8,13 (s, ÍH), 8,93 (d, ÍH), 9,12 (s, ÍH).

Příklad 107 l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbony]pyrrolidin

Sloučenina podle příkladu 61A a pyrrolidin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 359 (M+H)⁺;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,83-1,93 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 7,17 (d,

2H), 7,47 (d, 2H), 7,70 (s, ÍH), 8,16 (s, ÍH), 9,12 (s, ÍH).

Příklad 108 l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperidin

Sloučenina podle příkladu 61A a piperidin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 373 (M+H)⁺;

ÍH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,52 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 3,53 (m, SH), 7,14 (d, 2H),

7,46 (d, 2H), 7,47 (s, ÍH), 8,20 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H).

Příklad 109

4-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]morfolin

Sloučenina podle příkladu 61 A a morfolin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

• · ·· ·· ···· «· ···· · · · · · ·

155 ·· ···· ·· »1 »· ···

MS (APCI) m/z 375 (M+H)⁺;

'H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3,6 (m, 8H), 7,14 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,55 (s, IH), 8,17 (s, IH), 9,14 (s, IH).

Příklad 110 l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-4-methylpiperazin

Sloučenina podle příkladu 61A a methylpiperazin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 388 (M+H)⁺;

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,2 (s, 3H), 2,32 (br s, 4H), 8,58 (br s, 4H), 7,15 (dd, IH), 7,47 (dd, IH), 7,49 (s, IH), 8,2 (d, IH), 9,15 (s, IH).

Příklad 111 l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-4-fenylpiperazin

Sloučenina podle příkladu 61A a fenylpiperazin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 450 (M+H)⁺;

*H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3,18 (br s, 4H), 3,73 (br s, 4H), 6,81 (t, IH), 6,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,57 (s, IH), 8,20 (s, IH), 9,17 (s, IH).

Příklad 112 l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-4-(fenylmethyl)piperazin

Sloučenina podle příkladu 61A a benzylpiperazin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 464 (M+H)⁺;

'H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2,38 (br s, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,58 (br s, 4H), 7,13 (d, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,47 (s, IH), 8,91 (s, IH), 9,13 (s, IH).

156 • ·

Příklad 113 l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin

Sloučenina podle příkladu 61A a 2-pyridylpiperazin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 451 (M+H)⁺;

'H NMR (500 MHz, CDCl₃-d) δ 3,65 (br s, 4H), 3,85 (br s, 4H), 6,70 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,50 (s, IH), 7,54 (m, IH), 8,15 (s, IH), 8,29 (m, IH), 8,96 (s, IH).

Příklad 114

4-(4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 61 A a ethanolamin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)⁺;

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3,33 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 5,76 (t, IH), 7,12 (d, 2H),

7,26 (d, 2H), 8,17 (s, 2H), 8,98 (br, t, IH), 9,14 (s, IH);

^l3C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 42,3 (N-CH₂), 59,4 (O-CH₂), 119,2 (CH), 119,3 (Ar CH), 127,6 (C), 130,0 (Ar-CH), 133,2 (CH), 137,5 (C), 137,9 (C), 141,4 (CH), 146,4 (C),

147,1 (C), 155,6 (C), 160,6 (CO).

Příklad 115

4-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-N-(l-methylethyl)-lpiperazinacetamid trifluoracetátu (sůl)

Sloučenina podle příkladu 61 A a N-izopropylpiperazinacetamid se zpracovávají způsobem podle příkladu 103A, čímž se získá požadovaná sloučenina. Zbytek se čistí HPLC s revezní fází (kolona C-18) gradientem 20% CH₃CN/vody a 100% CH₃CN obsahujícím 0,1% trifluoroctové kyseliny, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 473 (M+H)⁺;

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,09 (m, 6H), 3,05 (br s, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,87 (br s, 4H), 7,16 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,68 (s, IH), 8,20 (s, IH), 9,18 (s, IH).

• · » ·

157

Příklad 116

4-(4-chlorfenoxy)-N-[l-(hydroxymethyl)ethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 61A a DL-2-amino-l-propanol se zpracovávají způsobem podle příkladu 103A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 363 (M+H)⁺, 361 (M-H)’, 397 (M+Cl)';

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,14 (d, 3H), 3,36-3,40 (m, 1H), 3,43-3,5 (m, 1H), 3,974,04 (m, 1H), 4,77 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,14 (s, 1H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 16,87 (CH₃), 47,74 (CH), 64, 06 CH₂OH), 119,16 (3 CH), 119,46 (2xAr-CH), 127,72 (C), 130,08 (2xAr-CH), 132,84 (5-CH), 137,51 (C), 137,91 (C), 141,20 (7-CH), 146,62 (C), 147,28 (C), 155,53 (C), 160,01 (CO).

Příklad 117

4-(4-chlorfenoxy)-N -[1,1 -bis(hydroxymethyl)ethyl]thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 61 A a 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol se způsobem podle příkladu 103 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 393 (M+H)⁺, 391 (M-H)‘, 393 (M+Cl)’;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,28 (s, 3H), 3,56-3,66 (m, 4H), 4,71 (t, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,12 (s, 1H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 18,45 (CH₃), 59,80 (C), 63,08 (CH₂), 119,46 (CH),

119,74 (2xAr-CH), 127,83 (C), 130,09 (2xAr-CH), 132,53 (CH), 137,43 (C), 137,84 (C),

140,99 (CH), 147,38 (C), 147,50 (C), 155,40 (C), 160,59 (CO);

Příklad 118 (D,L)-4-(4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 61A a DL-l-amino-2-propanol se zpracovávají způsobem podle příkladu 103 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 363 (M+H)⁺ a 397 (M+C1)‘;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,08 (d, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,75-3,84 (m, 1H), 4,8 (br s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 9,15 (s, 1H);

• · 9 9 · ·

158 • 9 9999 « · · 9 · · 999 ^l3C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 21,13 (CH₃), 47,24 (CH₂), 64,84 (CH), 119,30 (3CH). 119.42 (2xAr-CH), 127,66 (C), 130,04 (2xAr-CH), 133,05 (CH), 137,48 (C), 137,92 (C), 141,30 (CH), 146,37 (C), 147,16 (C), 155,58 (C), 160,59 (CO).

Příklad 119

4-(4-chlorfenoxy)-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 61A a 4-(2-aminoethyl)morfolin se zpracovávají způsobem podle příkladu 103A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 418 (M+H)⁺, 452 (M+Cl)';

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,41 (t, 4H), 2,48 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,56 (t, 4H),

7,15 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,13 (s, IH), 8,17 (s, IH), 8,94 (t, IH), 9,04 (s, IH); ^l3C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 36, 73 (N-CH₂), 53,21 (morfolinový kruh 2xN-CH₂), 57,07 (N-CH₂), 66,12 (morflinový kruh 2x-OCH₂), 119, 14 (3-CH), 119,50 (2xAr-CH), 127,73 (C), 130,06 (2xAr-CH), 132,96 (pyridylový kruh CH), 137,35 (C), 137,91 (C), 141,29 (pyridylový kruh CH), 146,20 (C), 147,20 (C), 155,40 (C), 160,45 (CO).

Příklad 120

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamid

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 124A (261 mg, 1 mmol) v bezvodém THF (5 ml) při teplotě -78°C se přidá tert-BuLi (1,7 M roztok v hexanech, 0,647 ml, 1,1 mmol) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 15 minut a SO₂ se nechá roztokem probublávat po dobu 15 minut, pak se míchá při teplotě -72°C po dobu

2,5 hodiny a při teplotě 0°C po dobu 4 hodin. Reakční směs se zředí hexany (10 ml) a odpařuje. Obdržený zbytek se suspenduje v CH₂C1₂ (5 ml) a nechá reagovat sNchlorsukcinimidem (214 mg, 1,6 mmol) při teplotě 0°C. Po 2 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs zředí s CH₂C1₂, promyje 10% vodným NaHSO₃ roztokem (3 x 25 ml), poté solankou (3 x 25 ml). Suchá (MgSO₄) organická vrstva se odpařuje do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá surový sulfonylchlorid jako olej, který se rozpustí v acetonu (5 ml) a nechá reagovat s ledově studeným roztokem NH₄OH (5 ml) při teplotě 0°C. Po 2 hodinách při teplotě 0°C se reakční směs odpařuje z toluenu, čímž se získá surový produkt jako olej.

·· · · * ♦ ···· · ♦

159 « · · · ·· ·· · · ·· ···

Požadovaná sloučenina (57 g, 16%) se získá zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu promýváním s mobilní fází 20% aceton-hexany, poté 40% acetonhexany.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,21 (d, J=9Hz, 2H), 7,51 (d, J=9Hz, 2H), 7,79 (s, IH),

8,14 (br, s, 2H), 8,30 (s, IH), 9,27 (s, IH);

^l3C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 119,65 (CH), 120,88 (CH), 127, 94 (C), 130,12 (CH),

133,67 (CH), 135,61 (C), 141,65 (CH) 152,11 (C), 155,41 (C);

MS (APCl) m/e 341 (M+H)⁺, 339 (M-H)’, 375 (M+Cl)’.

Příklad 121

4-[(4-methylfenyl)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 121A

Methyl 4-[(4-methylfenyl)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 121A se zpracovává způsobem popsaným v J. Org.

Chem. 1988,53, 2392-2394. Například suspenze Zn prachu (92 mg, 1,4 mM) v THF (2 ml) obsahující 1,2-dibromethan (0,05 ml, 0,054 mmol) se zahřívá při teplotě 65°C po dobu 2 minut, ochladí na teplotu 25°C, nechá reagovat s trimethylsilylchloridem (0,009 ml, 0,043 mM), míchá při pokojové teplotě po dobu 25 minut, ochladí na teplotu 0°C, pomalu se nechá reagovat s roztokem 4-methylbenzylbromidu (0, 248 ml, 1,0 mmol) v THF (5 ml), zahřívá při teplotě 40°C po dobu 3 hodin, ochladí na teplotu -10°C, nechá reagovat s CuCN (106 mg, 1,18 mM) a LiCl (100 mg, 2,35 mM) v THF (10 ml), míchá při teplotě 0°C po dobu 30 minut, nechá pomalu reagovat s roztokem sloučeniny podle příkladu 93B (272 mg, 1 mmol) v THF (5 ml), míchá při teplotě 0°C po dobu 3 hodin, zahřívá při teplotě 25°C po dobu 18 hodin, nechá reagovat ethylacetátem, promyje postupně s nasyceným NH4CI a solankou, suší (MgSCF), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 121B

4-[(4-methylfenyl)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

160

Sloučenina podle příkladu 121A se zpracovává způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 122

Methyl 4-(Morfolino)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 122 (241 mg, 72%) se připraví způsobem popsaným v příkladu 308, nahrazením 1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]dekanu (0,256 ml, 2 mmol) za 4methylanilin.

‘H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 1, 91 (m, 4H), 2,85 (d, J=4Hz, 3H), 3,25 (m, 4H), 3,96 (s, 4H), 8,10 (s, IH), 8,12 (s, IH), 8,87 (s, IH), 8,96 (d, J=4Hz, IH); ^l3C NMR (100 MHz, DMSO-d_ó) δ 26,1 (CH₃), 35,0 (CH₂), 49,7 (CH₂), 63,8 (CH₂), 69,8 (CH₂), 106,1 (C), 121,3 (CH), 132,0 (CH), 136,9 (C), 138,3 (C), 138,7 (CH), 143,6 (C),

143,8 (C), 161,3 (C);

MS (APCI) m/e 334 (M+H)⁺, 368 (M+Cl)’.

Příklad 123

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid-N-oxid

Příklad 123A

N-oxid methyl-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny

Roztok methyl 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu (319 mg, 1 mmol) v dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 3chlorperoxybenzoovou kyselinou (302 mg, 1,75 mmol), míchá 0,5 hodin při teplotě 0°C a 4 hodiny při pokojové teplotě, promyje postupně vodou, nasyceným bikarbonátem sodným, vodou a solankou, suší (Na₂SC>4), filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 3,89 (s, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,84 (s, IH),

7,88 (s, IH), 9,02 (s, IH).

161

Příklad 123B

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid-N-oxid

Sloučenina podle příkladu 123 A se zpracovává způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,30 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,74 (d, IH), 7,81 (br s, IH), 8,10 (s. IH), 8,34 (br s, IH), 8,93 (s, IH).

Příklad 124

4-(4-chlorfenoxy)-2-(2-methoxyfenyl)thieno[2,3-c]pyridin

Příklad 124 A

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin

Sloučenina podle příkladu 88 (4,5 g, 14,75 mmol) se přidá do roztoku difenyletheru (55ml) při teplotě 210°C a při této teplotě se udržuje po dobu 10 hodin. Ochlazená reakční směs rovnou čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází hexanu, poté 10% aceton-hexanu, čímž se získá požadovaná sloučenina (3,83 g, 99,5%).

Teplota tání 87-89°C;

MS (DCI/NH3) m/e 262 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,09 (d, J=9Hz, 2H), 7,35 (d, J=6Hz, IH), 7,45 (d, J=9Hz, 2H), 8,13 (d, J=6Hz, IH), 8,18 (s, IH), 9,15 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C^HgCliNiOiSi: C, 59,66; H, 3,08; N, 5,35. Zjištěno: C, 59,52; H, 3,08; N, 5,15.

Příklad 124B

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-boritá kyselina

Roztok sec-butyllithia (0,92 mmol) v THF (2 ml) při teplotě -78°C se nechá po kapkách reagovat se sloučeninou podle příkladu 124A v THF (1 ml), míchá při teplotě 78°C po dobu 30 minut, nechá reagovat po kapkách s tributylborátem, míchá po dobu 5 minut při teplotě -78°C, míchá při pokojové teplotě po dobu 45 minut, nechá reagovat s

162

2M NaOH (3 ml), míchá po dobu 5 minut, promyje hexany a okyselí na pH 2 s 6M HCI, Vytvořený precipitát se spojí a suší ve vakuu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/z 262, 264 (M+H-B (OH)₂)⁺, 340 a 342 (M+C1-)';

'H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,29 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,08 (s, 1H). 8.11 (s, 1H), 9.40 (s,lH).

Příklad 124C

4-(4-chlorfenoxy)-2-(2-methoxyfenyl)thieno[2,3-c]pyridin

Sloučenina podle příkladu 124B se zpracovává způsobem podle příkladu 95, ale nahradí se 2-jodanisol za sloučeninu podle příkladu 93B a sloučenina příkladu 124B za 4(trifluormethyl)fenylboritou kyselinu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 125

4-(4-Chlorfenoxy)-3-methylthienol[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 125A

Methyl 4-(4-Chlorfenoxy)-3-methylthienol[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

4-Chlorfenol se rozpustí v THF (20 ml) a nechá reagovat s 1 M t-butoxidem draselným (13 ml, 13 mmol) a míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Do tohoto roztoku se přidá sloučenina podle příkladu 17A (l,76g, 10 mmol) v THF (5 ml). Reakce se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 4 hodin a ochladí na pokojovou teplotu. Nalije do vody, zředí solankou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se pak promyje (3 x 20 ml), suší a odpařuje. Zbytek se rozpustí v THF (20 ml) a ochladí v ledové lázni, do které se přidá 3M methylmagnesiumbromid v ethyletheru (4 ml, 12 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přebytek Grignardova činidla se rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného (25 ml), pak extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Ethylacetát se promyje solankou (3 x 25 ml), suší a odpařuje, čímž se získá požadovaný fenoxyalkohol, který se podrobí Swemově oxidaci použitím následujícího způsobu. Do roztoku oxalylchloridu (1,1 ml, 12 mmol) v bezvodém methylenchloridu (20ml) ochlazeném na teplotu -78°C se přidává dimethylsulfoxid (1,85 ml, 24 mmol) po dobu 30 minut, pak se přidává výše

163 • · ···« ·· · · ·· · · · uvedený roztok fenoxyalkoholu v methylenchloridu (20 ml) po dobu 15 minut. Přidá se triethylamin (7,5 ml) a reakce se nechá ohřát na pokojovou teplotu po dobu 2 hodin. Poté se přidá ledová voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se promyje solankou (3 x 20 ml), suší a odpařuje. Do roztoku tohoto zbytku v THF (20 ml) při teplotě 0°C se přidá methylthioglykolát (0,88 ml, 10 mmol) a uhličitan česný (3,2 g, 10 mmol). Reakce se pak zahřívá při teplotě 70°C po dobu 1 hodiny, ochladí, nalije do vody, zředí solankou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se pak promyje IN NaOH (2 x 20 ml), solankou (3 x 20 ml), suší a odpařuje, čímž se získá olej. Tento olej se trituruje methanolem k obdržení požadované sloučeniny.

Teplota tání 140-141^uC;

MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d_fi) δ 2,80 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,22 (d, 2H), 7,45 (d, 2H),

8,12 (s, 1H), 9,15 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi2ClNO3S»0,5H2O: C, 56,06; H, 3,82; N, 4,09. Zjištěno: C, 56,03; H, 3,43; N, 3,71.

Příklad 125B

4-(4-Chlorfenoxy)-3-methylthienol[2,3-c]pyridin-2-karboxylová kyselina

Roztok sloučeniny podle příkladu 125A (1,1 g, 3,3mmol) a LiOH*H₂O (0,30 g, 6,9 mmol) v THF (20 ml) a H₂O (10 ml) se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny, pak ochladí, okyselí kyselinou mravenčí a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje solankou (3x15 ml), pak suší a odpařuje, čímž se získá požadovaný produkt jako bílá pevná látka.

Teplota tání 315-317°C;

MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,76 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (d, 2H),

8,12 (s, 1H), 9,15 (s, 1H);

Příklad 125C

4-(4-Chlorfenoxy)-3-methylthienol[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

164

Sloučenina podle příkladu 125B se zpracovává způsobem podle příkladu 92, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 174-175°C;

MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,55 (s, 3H), 7,05 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (m, 111),

7,95 (m, IH), 8,15 (s, IH), 9,12 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C15H11CIN2O2S: C, 56,52; H, 3,48; N, 8,79. Zjištěno: C, 56,36; H, 3,50; N, 8,69.

Příklad 126

4-(4-chlorfenoxy)-3-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 126A ethyl 3,5 -dichlorpyridin-4-karboxylát

Do míchaného roztoku diizopropylamidu líthného (45 ml, 1,5 M v THF, 67,6 mmol) v 150 ml THF při teplotě -78°C se přidá nechá reagovat s 3,5-dichlorpyridinem (10 g, 67,6 mmol) v 40 ml THF po dobu 1,5 hodin, míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -78°C, nechá reagovat s ethylchloroformiát (9,5 ml, 100 mmol), míchá po dobu 2 hodin, umístní do do nasyceného bikarbonátu sodného (200 ml) při teplotě 0°C, nechá reagovat diethyletherem (200 ml) a extrahuje ethyletherem (2 x 100 ml). Extrakt se promyje postupně nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (2 x 100 ml), solankou (2 x 100 ml), suší (MgSCF) a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s hexan/ethylacetátem, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 126B methyl 4-(4-chlorfenoxy)-3-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 126A se nechá reagovat způsobem podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

165

Příklad 126C

4-(4-chlorfenoxy)-3-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 126B se nechá způsobem podle příkladu 61B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 127

4-(4-chlorfenoxy)-3-(l-methylethoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 127 se zpracovává způsobem uvedeným v J. Medicinal. Chem. 1992, 35, 958. Sloučenina podle příkladu 126C (0,10 g, 0,3 mmol) v 50 ml THF a uhličitan česný (1,0 g, 0,1 mmol) se nechají reagovat s 2-brompropanem (0,37 g, 0,3 mmol), zahřívá po dobu 2 hodin, nalije na led, extrahuje ethyletherem, promyje postupně s IN vodným hydroxidem sodným a solankou a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikágelu s hexan-acetonem (7:3), čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 128

3- brom-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin

Může být použit způsob popsaný v (Arkiv For Kemi (1970-74), 32, 249). Sloučenina podle příkladu 124A v thionylchloridu se nechá reagovat s bromem při teplotě 90°C po dobu 4 hodin, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 129

4- (4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina

Může být použit způsob popsaný v (Arkiv For Kemi (1970-74), 32, p, 249). Sloučenina podle příkladu 128 ochlazená na teplotu -78°C se nechá reagovat s ethyllithiem, poté se nechá reagovat s oxidem uhličitým, čímž se získá požadovaná sloučenina.

166

Příklad 130

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-3-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 129 se může nechat reagovat způsobem podle příkladu

19, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 131

3-amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 131 A

3,5-Dichlorpyridin-4-karbonitril

Sloučenina podle příkladu 17A (2,0 g, 11,4 mmol) v mravenčí kyselině (10 ml) se nechá reagovat s hydroxylaminhydrochloridem (1,04 g, 11,4 mmol) a koncentruje kyselinou sírovou (0,05 ml), míchá při refluxu po dobu 18 hodin a koncentruje. Zbytek se rozdělí mezi 1:1 ethylacetát-vodu a promyje postupně s nasyceným bikarbonátem sodným, vodou, solankou, suší (Na₂SO4) a koncentruje. Zbytek se rekrystalizuje z hexanů, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 117-118°C;

*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,70 (s);

IR (KBr, v cm’¹) 1710, 1525, 1400, 1250, 1190, 1100, 920, 820, 800, 750.

Příklad 131B methyl 3-amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Roztok 4-chlorfenolu (1,12 g, 8,72 mmol) v THF (20 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s roztokem t-butoxidu draselného (8,72 ml, 8,72 mmol, 1 M v THF), míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny, nechá reagovat se sloučeninou podle příkladu 131A (1,5 g,

8,72 mmol) v THF (10 ml) při teplotě 0°C, zahřívá při pokojové teplotě, míchá přes noc, koncentruje, rozdělí mezi vrstvy 1:1 ethylacetát-vody a extrahuje. Extrakt se promyje solankou, suší (Na₂SOzt) a koncentruje. Roztok koncentrátu v DMF (50 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s uhličitanem draselným (2,42 g, 17,51 mmol) a methylthioglykolátem (778 μΐ, 8,72 mmol), zahřívá při pokojové teplotě, míchá přes noc a nalije do etheru (400 • · · * ·· ···· ·« ···· ·· · · · ·

167 ml). Organická vrstva se promyje solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 0-5% aceton-hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 194-196°C;

MS (APCl) m/z 335 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,81 (s, 3H), 6,86 (br s, 2H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,457,56 (m, 2H), 7,88 (s, IH), 8,89 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C15H11CIN2O3S: C, 53,81; H, 3,31; N, 8,36. Zjištěno: C, 53,80; H, 3,27; N, 8,27.

Příklad 131 C

3-Amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu 131B použitím způsobu uvedeného v příkladu 18.

Teplota tání 173-176°C (rozkl.);

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,29 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,88 (s, IH), 8,89 (s, IH); MS (ESI) m/e 321 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro Ci4H₉ClN2O₃S*0,25H2O: C, 51,70; H, 2,94; N, 8,61. Zjištěno??

Příklad 131D

3-amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 131C (96 mg, 0,3 mmol) v DMF (2 ml) se nechá reagovat s 1 -hydroxybenzotriazolhydrátem (67 mg, 0,44 mmol), NH4CI (61 mg, 1,14 mmol) a 4-methylmorfolinem (100 μΐ, 0,9 mmol), ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s l-[3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (86 mg, 0,45 mmol), zahřívá při pokojové teplotě, míchá přes noc, nalije do nasyceného roztoku NaHCO₃, spojí, promyje vodou a suší. Zbytek se rekrystalizuje z methanol/toluen/hexanů, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 202-204°C;

MS (APCl) m/z 320 (M+H)⁺;

0 ·· 0· 0000 00

0000 00 · 000

168

0 · · 0 # · «0 · 00 0000 00 00 00 0 00 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,84 (br s, 2H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,39 (br s, 2H), 7,477,56 (m, 2H), 7,88 (s, IH), 8,90 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C14H10CIN3O2S: C, 52,58; H, 3,15; N, 13,14. Zjištěno: C, 52,63; II, 3,18; N, 13,12.

Příklad 132A ethyl 4-chlorthieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 132A se zpracovává způsobem uvedeným vJ.

Heterocyclic. Chem. 1977,14, 807-812, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 71-72°C;

MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)⁺; 242 (M+NH₄)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 1,37 (t, 3 H), 4,41 (q, 2 H), 7,64 (d, 1 H), 8,17 (d, 1 H),

8,95 (s, 1 H);

Analyticky vypočteno pro CioHgClNChS: C, 49,69; H, 3,33; N, 5,79; S, 13,26. Zjištěno: C, 49,46; H, 3,13; N, 5,62; S, 13,42.

Příklad 132B ethyl 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 132A a thiokresol se zpracovávají způsobem podle příkladu 2, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 60-63°C;

MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+NH₄)⁺ a 330 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 1,30 (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,26 (q, 2H), 7,00 (d, IH), 7,17 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,91 (d, IH), 8,81 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C17H15NO2S2: C, 61,98, H, 4,59; N, 4,25, Zjištěno C, 61,92, H, 4,53, N, 4,21.

Příklad 132C

4-[(4-methylfenyl)thiojthieno[2,3-b]pyridin ·« «· ·« ··«« ·· « · · 9 ·· · »··

169

4· *·9· ·· 99 99 999

Sloučenina podle příkladu 132B se zpracovává způsobem podle příkladu 18 a 42, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 90-92°C;

MS (DCI/NH3) m/z 275 (M+NH₄)⁺ a 258 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,39 (s, 3 H), 6,66 (d, ÍH), 7,38 (m, 2H), 7,46 (d, ÍH),

7,53 (m, 2H), 7,46 (d, ÍH), 7,53 (m,2H), 7,95 (d, ÍH), 8,12 (d, ÍH);

Analyticky vypočteno pro Ci₄HnNS2: C, 65,33; H, 4,30; N, 5,44. Zjištěno C, 65,40; H, 4,26, N, 5,26.

Příklad 132D

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxamid

Diizopropylamin (0,056 g, 0,56 mmol) v THF ( 10 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s n-butyllithiem (0,22 ml, 0,56 mmol, 2,5 M v hexanech), míchá 15 minut, nechá reagovat se sloučeninou podle příkladu 132C (0,13 g, 0,51 mmol) v THF (5 ml), míchá 0,5 hodiny, zahřívá při teplotě 0°C 1 minutu, znovu ochladí na teplotu -78°C, nalije do pevného CO2, míchá 0,5 hodiny, zředí nasyc. NH₄C1 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina, mp 280-282°C;

MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+NH₄)⁺ a 301 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,41 (s, 3 H), 6,62 (d, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,57 (m, 2 H),

7,77 (br s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,43 (br s, 1 H);

Analyticky vypočteno pro C15H12N2OS2: C, 59,97; H, 4,02; N, 9,32. Zjištěno: C, 59,83; H, 4,03 N, 9,11.

Příklad 133

4-chlor-N-(4-chlorfenyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 132A se zpracovává způsobem podle příkladů 18 a 19, ale nahradí se 4-chloranilin za koncentrovaný NH₄OH v příkladu 19, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 199-202°C;

MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+NH₄)⁺, 342 (M+NH₄)⁺, 323 (M+H)⁺, 325 (M+H)⁺;

• 0 ···* ·· • · » « *· ·· • » · *

170 • · · ·· ···· 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,6 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,79 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C14H8CI2N2OS2: C, 52,03; H, 2,49; N, 8,67. Zjištěno: C, 52,02; H, 2,15; N, 8,50.

Příklad 134 ethyl 4-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 132A a 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol se zpracovávájí způsobem podle příkladu 17B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 93-94°C;

MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+NH₄)⁺ a 238 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,32 (t, 3 H), 2,66 (s, 3H), 4,36 (q, 2 H), 7,34 (d, 1H),

8,13 (d, 1H), 9,00 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C13H11N3O2S3: C, 46,27; H, 3,28; N, 12,45; S, 28,50. Zjištěno: C, 46,04; H, 3,20; N, 12,32; S, 28,39.

Příklad 135

7-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxamid

Ethyl 7-chlorthieno[3,2-b]pyridin-6-karboxylát se zpracovává způsobem podle příkladu 17B, 18 a 19, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,38 (s, 3H), 6,83 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,83 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,41 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H);

Analyticky vypočteno pro C15H12N2OS2: C, 59,98; H, 4,03; N, 9,33. Zjištěno: C, 59,79; H, 4,01; N, 9,16.

Příklad 136 methyl 6-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát

171

• · « · ···· ·· ·* ·· ···

Příklad 136 A

2,6-dichlor-3-pyridinkarbonitril

Příklad 136B methyl 3-amino-6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 136A a methylthiogykolát se zpracovávají způsobem podle příkladu 1D , čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 136C methyl 6-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 136B (32 g, 1,34 mmol) v 75% H2SO4 (7,4 ml) při teplotě 0°C se nechá po kapkách reagovat s vodným NaNCý (0, 24 g/1,5 ml, 3,5 mmol), míchá po dobu 30 minut, nalije do studeného roztoku 50% H2PO3 (11,8 ml), míchá po dobu 30 minut, nechá stát při teplotě 0°C po dobu 60 hodin, zahřívá při pokojové teplotě, nechá reagovat s NaHCCb a extrahuje etherem. Extrakt se suší (MgSCfi), filtruje a koncentruje. Zbytek se rozpustí v methanolu (7 ml), zahřívá na teplotu 50°C, nechá postupně reagovat s NaOCH3 (0,08 g, 1,45 mmol) a p-thiokresolem (0,18 g, 1,45 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a koncentruje. Zbytek se nechá reagovat s 10% kyselinou citrónovou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší (MgSCL), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 25% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 127-130°C;

MS (DCI/NH3) m/z 316 (M+H)⁺;

'HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,39 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) 7,02 (d, 7,36 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 8,13 (s, ÍH), 8,23 (d, ÍH);

Analyticky vypočteno pro C16H13NO2S2: C, 60,93; H, 4,15; N, 4,44. Zjištěno: C, 60,79; H, 4,18; N, 4,35.

Příklad 137

6- [(4-methylfenyl )thio]thieno [2,3 -b]pyridin-2-karboxamid ·· · · ···· · 9 ···· ·· · · · ·· · · · · · «

172 • · · · · · · i · ·· ···> ·· tt tt ttt

Požadovaná sloučenina se může připravit ze sloučeniny podle příkladu 136C použitím způsobu z příkladu 44.

Příklad 138

2-brom-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridin

Para-thiokresol (500 mg, 4 mmol) v DMF (10 ml) se nechá reagovat s t-butoxidem draselným (451 mg, 4 mmol) při pokojové teplotě, po 15 minutách se ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s 2-brom-4-chlorthieno[3,2-c]pyridinem (připraveným v 6 krocích podle způsobu F. Eloye a A. Deryckera (Bull. Soc. Chim. Belg. 1970, 79, 301) (1,0 g, 4,0 mmol), míchá při teplotě 0°C po dobu 2 hodin a při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, nalije do vody a extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje vodou, suší (Na2SO4) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 1:20 ethylacetát-hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 336,338 (M+H)⁺;

'H NMR (300Hz, CDC1₃) δ 2,36 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,48 (br s, IH), 7,52 (brd, IH), 8,16 (d, IH).

Příklad 139

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 139A

4-chlorthieno[3,2-c]pyridin-2-karbonitril

Roztok 4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-2-nitrilu (500 mg, 2,84 mmol) připravený způsobem uvedeným F. Eloyem a A. Deryckerem, Bull. Soc. Chim. Belg. 1970, 79, 301) a fosforylchloridem (5 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Vytvořený červený roztok se nalije do ledu a extrahuje methylenchloridem (2 x 150 ml). Roztok dichlormethanu se suší nad bezvodým Na2SO4, filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s 1:10 EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 195 (M+H)⁺;

173 • ·

'H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 7,74 (d, IH), 8,10 (s, IH), 8,41 (d, IH).

Příklad 139B

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridin-2-karbonitril

Para-thiokresol (192 mg, 1,54 mmol) v DMF (5 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s tert-butoxidem draselným (173 mg, 1.54 mmol), míchá po dobu 15 minut, ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat se sloučeninou podle příkladu 139A (200 mg, 1,03 mmol), míchá nejprve při teplotě 0°C a pak při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, nechá reagovat s vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší (MgSCU), fdtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 1:7 ethylacetát-hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

IR (KBr, cm’¹) 2200 (w, CN), 1550 (s), 1520 (s) cm¹;

MS (DCI/NH3) m/z 283 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2,40 (s, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,49 (d, IH), 8,07 (s, lH),8,33(d, IH);

Analyticky vypočteno pro C15H10N2S2: C, 63,80; H, 3,57; N, 9,92. Zjištěno: C, 63,80; H, 3,52; N, 9,98.

Příklad 139C

4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 139B (198 mg, 0,7 mmol) v polyfosforečné kyselině (5 ml) se zahřívá při teplotě 110°C po dobu 3 hodin, ochladí, nechá reagovat s vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší (MgSO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 4:5 ethylacetát-hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

IR (KBr) 3300 (m), 3130 (s), 1660 (s), 1600 (s);

MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)⁺;

^]H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,36 (s, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,78 (br s, IH),

7,84 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,46 (br s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C15H12N2OS2: C, 59,98; H, 4,03; N, 9,33. Zjištěno: C, 59,77; H, 3,88; N, 9,15.

• · · · ·· · · · • · · * · · • · · · · ·

174

Příklad 140

4-(4-methylfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 140 A

4-(4-methylfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-karbonitril

Sloučenina podle příkladu 139A a 4-methylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 139B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

IR (KBr) 2200 (w), 1580 (s), 1540 (s), 1500 (s), 1440 (s) cm'¹;

MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,39 (s, 3H), 7,09 (dt, 2H), 7,25 (br d, 2H), 7,43 (dd, IH),

8,10 (d, IH), 8,21 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C₁₅H_!0N₂OS: C, 67,65; H, 3,78; N, 10,52. Zjištěno: C, 67,60; H, 3,66; N, 10,48.

Příklad 140B

4-(4-methylfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podl příkladu 140A se zpracovává způsobem podle příkladu 139C, čímž se získá požadovaná sloučenina.

IR (KBr) 3400 (m), 1680 (m), 1650 (s), 1600 (s), 1500 (s) cm'¹;

MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 2,34 (s, 3H), 7,13 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,75 (d, IH), 7,76 (br s, IH), 7,95 (d, IH), 8,38 (br s, IH), 8,41 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci5Hi₂N₂O₂S: C, 63,36; H, 4,25; N, 9,85. Zjištěno: C, 63,16; H, 4,18; N, 9,77.

Příklad 141

7-(4-methylfenoxy)oxazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxamid

175

Příklad 141 A

3- chlorpyridin-N-oxid

Sloučenina podle příkladu 141A se zpracovává způsobem uvedeným Caldwellem a Martinem (J. Heterocyclic Chem., 1980,17,989). Roztok 3-chlorpyridinu (15,0 g, 132 mmol) v anhydridu kyseliny octové (75 ml) se ochladí, aby se udržela vnitřní teplota pod 30°C, nechá reagovat s peroxidem vodíku (75 ml z 30% vodného roztoku), míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, zahřívá při teplotě 60°C po dobu 18 hodin, zředí vodou (200 ml), koncentruje a po částech se přidává pevný bisulfit sodný, dokud peroxid nedetekuje (enzymatickým peroxidovým testem) a zbývající rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje ethylacetátem. Promyté části se filtrují a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 141B

4- nitro-3-chlorpyridin-N-oxid

Sloučenina podle příkladu 141B se zpracovává způsobem podle Caldwella a Martina (J. Heterocyclic Chem., 1980,17,989). Sloučenina podle příkladu 141A (16,8 g, 130 mmol) v kyselině sírové (25 ml, 98%), dýmavé kyselině sírové (30% SC>3,10 ml) a kyselině dusičné (60 ml, 90%) se zahřívá při teplotě 120°C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nalije do ledové vody (200 ml), přidá se pevný uhličitan amonný, aby hodnota pH byla 9 a a extrahuje methylenchloridem (4 x 100 ml). Extrakty se suší (Na2SC>4) a koncentrují. Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetát-hexanů, čímž se získá první čistý výtěžek požadované sloučeniny. Druhý výtěžek z rekrystalizace poskytne směs požadované sloučeniny a vedlejších produktů.

MS (DCI/NH3) m/z 194 (³⁷C1)/192 (³⁵C1), (M+NH₄)⁺; 177 (³⁷C1)/175 (³⁵C1), (M+H)⁺;

'H NMR (CDC1₃,3OO MHz) δ 8,01 (d, IH), 8,14 (dd, IH), 8,32 (d, IH).

Příklad 141 C

4-nitro-3-(4-methylfenoxy)pyridin-N-oxid

NaH (834 mg, 34,8 mmol) v DMF (20 ml) při pokojové teplotě se nechá postupně reagovat s p-kresolem (3,57 g, 33,0 mmol), sloučeninou podle příkladu 141B (5,75 g, 32,9 mmol), míchá po dobu 10 minut při pokojové teplotě a rozdělí mezi vrstvu ethylacetátu a

176

IN vodné HCI. Vodná fáze se separuje a promyje ethylacetátem. Organické fáze se promyje IN vodnou HCI, suší (Na₂SO4) a koncentruje.

Rekrystalizace z diethyletheru poskytne požadovanou sloučeninu.

MS (DCI/Nll·,) m/z 264 (M+NH₄)⁺, 247 (M+H)⁺;

‘H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,78 (d, IH), 7,89 (dd, IH), 7,98 (d, IH).

Příklad 141D

3-(4-methylfenoxy)-4-pyridinamin

Sloučenina podle příkladu 141C (3,65 g, 14,8 mmol) se rozpustí v methanolu (100 ml), nechá reagovat při teplotě 37°C po dobu 2,5 hodin s Raneyovým niklem (1,00 g), propláchne vodíkem, uvede se pod tlak 4 atm. a fdtruje. Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 201 (M+H)⁺;

*H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,32 (s, 3H), 4,40 (br s, 2H), 6,68 (br s, IH), 6,88 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 8,01 (m, 2H).

Příklad 141E

2,2-dimethyl-N-[3-(4-methylfenoxy)-4-pyridiny]propanamid

Sloučenina podle příkladu 141D (2,80 g, 14,0 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (50 ml), ochladí na teplotu 0°C, nechá postupně reagovat s triethylaminem (1,78 g, 17,6 mmol) a trimethylacetylchloridem (1,86 g, 15,4 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 15 hodin a nalije do vody (100 ml) obsahující kusy chloridu sodného. Organická vrstva se separuje, nechá reagovat s aktivovaným uhlím, filtruje přes Celite®, promyje nasyceným bikarbonátem sodným, suší (Na₂SO₄) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)⁺;

‘H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,24 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 6,93 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 8,14 (br s, IH), 8,15 (s, IH), 8,32 (d, IH), 8,42 (d, IH).

• · · · ·· · · · · <« ···· · 9 · 9

177

Příklad 141F

5-Hydroxy-4-(N-trimethylacetyl)amino-3-(4-methylfenoxy)pyridin

Použije se způsob podle Chu-Moyera a Bergera (J. Org. Chem., 1995, 60, 5721), sloučenina podle příkladu 141E (5,50 g, 19,3 mmol) se rozpustí v diethyletheru a ochladí na teplotu -78°C, po kapkách se přidá fórf-butyllithium (24,0 ml z 1,7 M roztok v pentanu,

40,8 mmol) a míchá 2 hodiny při teplotě 78°C. Přidá se trimethylboritan (5,01 g, 48,3 mmol) a reakce se pomalu zahřívá při pokojové teplotě a míchá po dobu 18 hodin, přidá se ledová kyselina octová (3,9 ml), poté se přidá 30% vodný roztok peroxidu vodíku (5,8 ml). Reakce se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě, pak nalije do vody.

Výsledná směs se dvakrát promyje CH2CI2 a organické vrstvy se nechají reagovat s aktivovaným uhlím a filtrují přes Celit. Filtrát se promyje jednou vodou, jednou solankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získají sloučeniny, požadována je sloučenina s vyšším Rf. Směs se čistí zrychlenou chromatografií použitím kazety 40M Biotage, 1,5% methanol v CH2CI2 jako eluent, čímž se získá 0,15 mmol (15% výtěžek) požadovaného produktu a 0,73 mmol (73%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 301 (M+H)⁺;

'H NMR (CDC1₃,3OO MHz) δ 1,20 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 6,84 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,65 (br s, IH), 8,08 (s, IH), 8,14 (br s, IH), 10,26 (br s, IH).

Příklad 141G

-Hydroxy-4-amino-3 -(4-methylfenoxy)pyridin

Sloučenina podle příkladu 141F (850 mg, 2,83 mmol) se suspenduje v 3N vodném HCI a míchá při teplotě 90°C po dobu 18 hodin. Reakce se pak ochladí na teplotu 0°C, neutralizuje s 6N vodným NaOH a extrahuje s CH2CI2. Organické vrstvy se spojí, suší (Na₂SO₄) a koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný produkt (612 mg, 100% výtěžek).

MS (DCI/NH₃) m/e 217 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,25 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,12 (d, 2H)

7,50 (s, IH), 7,71 (s, IH), 8,14 (s, IH), 9,55 (br s, IH).

178

Příklad 141H

Methyl Oxazolo[5,4-c]-4-(4-methylfenoxy)pyridin-2-karboxylát

Do sloučeniny podle příkladu 14IG (1,00 mmol) v DMF se přidá pyridin (1,10 mmol) a methyloxalylchlorid (1,10 mmol) a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakce se pak rozdělí mezi vrstvy methylenchloridu a IN vodné HCI a organická fáze se separuje, suší (IX^SCL) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 1411

Oxazolo[5,4-c]-4-(4-methylfenoxy)pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 141H se může nechat reagovat podle způsobu z příkladu

44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 142

7-(4-methylfenoxy)[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 142 A

5-(N,N-Dimethylthiuram)sulfid-4-(N-trimethylacetyl)amino-3-(4-methylfenoxy)pyridin

Sloučenina podle příkladu 141E (284 mg, 1,00 mmol) v diethyletheru (12 ml) při teplotě -78°C se nechá po kapkách reagovat s tert-butyllithiem (1,3 ml of 1,7 M roztok v pentanech, 2,21 mmol, Aldrich), poté se míchá po dobu 3 hodin při teplotě -78°C. Do výsledného dianionu se přidá tetramethylthiuramdisulfid (529 mg, 2,20 mmol) a míchá a ve zvyšování teploty se pokračuje po dobu 18 hodin. Reakce se zháší vodou a extrahuje s CH2CI2. Organická fáze se suší (Na2SO4) a koncentruje za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina (50 mg, 12% výtěžek) se izoluje zrychlenou chromatografií na sloupci silikágelu. MS (DCI/NH3) m/e 404 (M+H)⁺;

’H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ 2,32 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 6,92 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,93 (s, IH), 8,43 (s, IH), 8,45 (s, IH).

179

Příklad 142B

5-(N,N-Dimethylthiuram)sulfid-4-amino-3-(4-methylfenoxy)pyridin

Sloučenina podle příkladu 142A (270 mg, 0,67 mmol) se spojí s kyselinou mravenčí (20 ml z 96%, Aldrich) a míchá při teplotě 90°C po dobu 72 hodin. Reakce se pak ochladí na pokojovou teplotu a kyselina mravenčí se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (70% EtOAc v hexanech), čímž se získá požadovaná sloučenina (96 mg, 45% výtěžek).

MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)⁺;

'H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,33 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 4,93 (br s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).

Příklad 142C

5-(N,N-Dimethylthiuram)sulfid-4-methyloxamát-3-(4-methylfenoxy) pyridin

Sloučenina podle příkladu 142B (90 mg, 0,28 mmol) se spojí s CH₂C1₂ (7,0 ml).

Přidá se triethylamin (0,39 ml, 2,2 mmol), poté se přidá methyloxalylchlorid (120 ml, 1,30 mmol, Aldrich). Po 6 hodinách se směs spojí s nasyceným vodným bikarbonátem sodným a třikrát extrahuje s CH2CI2. Organické vrstvy se spojí, suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje za sníženého tlaku.

MS (DCI/NH3) m/e 406 (M+H)⁺;

'H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,33 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,20 (br s, 1H).

Příklad 142D

Methyl 4-(4-methylfenoxy)thiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 142C (50 mg, 0,12 mmol) se rozpustí v kyselině mravenčí (14 ml, 96%, Aldrich) a zahřívá do refluxu. Po 4 hodinách se reakce ochladí a těkavé látky se odstraní. Zrychlená chromatografie na sloupci silikagelu (60% EtOAc v hexanech) poskytne požadovanou sloučeninu (15 mg, 39 % výtěžek) ve formě bílé pevné látky.

MS (DCI/NH3) m/e 301 (M+H)⁺, 318 (M+NH₃)⁺;

’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 7,08 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,22 (d,

180

J=8,5 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).

Příklad 142E

4-(4-Methylfenoxy)thiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 142D (2,0 mg, 6,7 mmol) se nechá reagovat způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,5 mg, 75%) ve formě bílé pevné látky.

MS (DCI/NH3) m/e 286 (M+H)⁺, 303 (M+NH₃)⁺;

'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 5,66 (br s, 1H), 7,06 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7, 22 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,32 (br s, 1H). 8,20 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).

Příklad 143

7-(4-methylfenoxy)-3/7-imidazo[4,5-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 143 A

N-[3-amino-5-(4-methylfenoxy)-4-pyridinyl]-2,2-dimethylpropanamid

Sloučenina podle příkladu 141F (1,00 mmol) se suspenduje v hydroxidu amonném (28%), nasytí oxidem siřičitým, zahřívá na teplotu 150°C v tlakové nádobě po dobu 27 hodin, ochladí a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 143B

5-(4-methylfenoxy)-3,4-pyridindiamin

Sloučenina podle příkladu 143A (1,00 mmol) se suspenduje v HCI (3N vodné) a míchá při teplotě 90°C po dobu 18 hodin, ochladí na teplotu 0°C, neutralizuje 6N vodným NaOH a voda se odstraní. Výsledný zbytek se trituruje methanolem. Promyté části se koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina.

181

Příklad 143C methyl 7-(4-methylfenoxy)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 143B (1,00 mmol) v DMF se nechá reagovat s pyridinem (1,10 mmol) a methyloxalylchloridem (1,10 mmol), míchá při pokojové teplotě přes noc a rozdělí mezi vrstvu methylenchloridu a IN vodné HCI. Organická fáze se separuje, suší (Na₂SO₄) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 143D

7-(4-methylfenoxy)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 143C se může zpracovávat způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 144

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-d]pyridazin-2-karboxamid

Příklad 144A

3-Bromthiofen-2-karboxaldehyd

Sloučenina podle příkladu 144A se může zpracovávat způsobem podle Prughe, et. al, (J. Med. Chem, 1991, 34, 1805). Roztok dibromthiofenu (14 g, 58 mmol) v THF (100 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s n-butyllithiem (24 ml, 59 mmol), míchá po dobu 15 minut, nechá reagovat se suchým DMF (6,8 ml, 87 mmol), míchá při teplotě -78°C po dobu 10 minut, pomalu zahřívá při teplotě 0°C po dobu 15 minut, nalije do studené IN vodné HCI a extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje s IN vodnou HCI, vodou a nasyceným bikarbonátem sodným. Promyté části se extrahují diethyletherem. Organické vrstvy se spojí, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 5% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

'H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ 7,16 (d, IH), 7,74 (d, IH), 10,0 (s, IH).

182

Příklad 144B

3-brom-2-(2-dioxolanyl)thiofen

Sloučenina podle příkladu 144B se může zpracovávat způsobem podle Prughe, et. al, (J. Med. Chem., 1991,34, 1805). Tři baňky s uzávěrem vybavené Dan-Starkovým jímačem se naplní sloučeninou podle příkladu 144A (5,24 g, 27,4 mmol), ethylenglykolem (6,2 ml, 110 mmol), pyridiniumtosylátem (276 mg, 1,10 mmol) a toluenem (30 ml), zahřívají při refluxu po dobu 14 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nalijí do vody a extrahují diethyletherem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným bikarbonátem sodným, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 5% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/z 252 (⁷⁹Br)/254 (⁸¹Br), (M+NH₄)⁺; 235 (⁷⁹Br)/237 (⁸¹Br), (M+H)⁺;

’H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 4,11-4,02 (m, 4H), 6,14 (s, IH), 6,97 (d, IH), 7,30 (d, 2H).

Příklad 144C ethyl-2-(2-dioxylanyl)thiofen-3-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 144C se může zpracovávat způsobem podle Prughe et al, (J. Med. Chem., 1991, 34, 1805). Sloučenina podle příkladu 144B (1,00 g, 4,25 mmol) v THF (12 ml) se nechá reagovat s n-butyllithiem (1,7 ml, 4,25 mmol), teplota se udržuje mezi -105 až -95°C, pak se nechá reagovat s diethylkarbonátem (0,57 ml, 4,68 mmol) a zahřívá při pokojové teplotě. Roztok se nalije do vody a extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu 5% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 144D

2-formylthiofen-3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle příkladu 144C (1,0 mmol) a ethanol (1,0 ml) se nechají reagovat s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (100 mmol), míchají po dobu 1 hodiny, pH se upraví na 5 přidání ledové kyseliny octové, míchá po dobu 1 hodiny, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí solankou, promyjí nasyceným

183 bikarbonátem sodným, suší (MgSCL), filtrují a koncentrují. Požadovaná sloučenina se použije bez dalšího čištění.

Příklad 144E

4-oxothieno [2,3 -djpyridazin

Sloučenina podle příkladu 144D se zpracovává způsobem podle Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 2495.

Příklad 144F

4-chlorthieno[2,3-d]pyridazin

Sloučenina podle příkladu 144E se zpracovává způsobem podle Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 2495.

Příklad 144G

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-d]pyridazin

Použitím způsobu podle Robba, et al, (Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 4220) se sloučenina podle příkladu 144F (100 mg, 0,59 mmol) kopuluje s 4-chlorfenolem (1,0 ml, 10,0 mmol) a sodným kovem (21 mg, 0,90 mmol). Směs se zahřívá při 100°C po dobu 14 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se zbytek zředí chloroformem a promyje jednou 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a jednou solankou. Organická vrstva se suší (MgSO4), filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Rekrystalizace z diethyletheru poskytne požadovanou sloučeninu (124 mg, 85%) ve formě bílé pevné látky.

MS (DCI/NH3) m/e: 363 (M+H)⁺;

‘H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,27 (d, >8,9 Hz, 2H), 7,42 (d, >8,9 Hz, 2H), 7,72 (d, >5,5 Hz, IH), 7,88 (d, >5,2 Hz, IH), 9,41 (s, IH).

Příklad 144H

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-d]pyridazin-2-karboxylová kyselina

184

Sloučenina podle příkladu 144G (1,0 mmol) v THF (1,0 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s n-Butyllithiem (1,0 mmol), míchá po dobu 15 minut, nasytí CO₂, pomalu zahřívá při pokojové teplotě, rozdělí mezi vrstvu IN vodného roztoku hydroxidu sodného a diethyletheru, separuje a do vodné vrstvy se přidává ledová kyselina octová dokud není pH=5. Kyselí roztok se extrahuje třikrát methylenchloridem. Extrakty se spojí, promyjí zředěným roztokem bikarbonátu sodného, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 1441

4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-d]pyridazin-2-karbamid

Sloučenina podle příkladu 1441 se může zpracovávat způsobem podle Desai a Stramiell (Tetrahedron Lett., 1993, 34, 7685). Sloučenina podle příkladu 144H (1,0 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (1,4 mmol), N-methylmorfolin (12 mmol) a DMF (1,0 ml) se spojí a ochladí na teplotu 0°C, nechají reagovat s l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochloridem (1,4 mmol), míchají při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny a rozdělí mezi vrstvu methylenchloridu a nasyceného bikarbonátu sodného a separují. Extrakt se suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Rekrystalizace z horkého methanolu poskytne požadovanou sloučeninu.

Příklad 145

7-(4-chlorfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-karbamid

Příklad 145A

2,5-dibrom-3-thiofenkarboxaldehyd

Roztok 3-thiofenkarboxaldehyd se zpracovává způsobem podle Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, 3040, čímž se získá požadovaná sloučenina.

dimethylacetyl-(2,5-dibrom-3-thienyl)karboximinoethan

Příklad 145B

185

Sloučenina podle příkladu 145A se zpracovává způsobem podle Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, 3040, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 145C

6,7-dihydro-7-oxothieno[3,2-c]pyridin

Sloučenina podle příkladu 145B se zpracovává způsobem podle Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, 3040, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 145D

7-(4-chlorfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin

Sloučenina podle příkladu 145D se zpracovává způsobem podle příkladu Lindley (Tetrahedron, 1983, 1433). Roztok sloučeniny podle příkladu 145C (1,0 mmol) a DMF (2,0 ml) se nechá reagovat při teplotě 0°C s hydridem sodným (1,0 mmol), pomalu ohřeje na pokojovou teplotu, nechá reagovat s l-chlor-4-jodbenzenem (1,0 mmol) a jodidem měďnatým (0,1 mmol), zahřívá při teplotě 80°C přes noc o zchladí. Roztok se nalije do vody a extrahuje diethyletherem. Extrakty se spojí, suší (MgSCL), filtrují a koncentrují. Rekrystalizací z ethylacetát/hexanů se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 145E

7-(4-chlorfenoxy)thieno [3,2-c]pyridin-2-karboxylová kyselina

Označená sloučenina se zpracovává způsobem uvedeným v příkladu 144H.

Příklad 145F

7-(4-chlorfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-karboxamid

Označená sloučenina se zpracovává způsobem uvedeným v příkladu 1441.

Příklad 146

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbothioamid

186

Roztok sloučeniny podle příkladu 61 (50 mg, 0,16 mmol) a Lawessonovo činidlo (73 mg, (0,18 mmol) v toluenu (2 ml) se zahřívají při refluxu po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (150 mg) ve formě žlutého zbytku. Čistá požadovaná sloučenina (24 mg, 47%) se získá zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází s 10% methanolem v dichlormethanu.

MS (DCI/NHj) m/e 321 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,14 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 8,18 (s, IH), 8,21 (s, IH),

9,14 (s, IH); 9,86 (s, IH); 10,15 (s, IH).

Příklad 147

4-(4-Chlorfenoxy)-N-ethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 61 A (200 mg, 0,627 mmol) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 171, ale nahradí se ethylamin (1 ml, 17,65 mmol) za methylamin, čímž se získá požadovaná sloučenina (209 mg, 100%).

MS (DCI/NH3) m/e 333 (M+H)⁺, 303;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,14 (t, J=8Hz, 3H), 3,30 (m, 2H), 7,14 (d, J=9Hz, 2H),

7,47 (d, J=9Hz, 2H, 8,13 (s, IH), 8,17 (s, IH), 8,91 (t, J=6Hz, IH), 9,15 (s, IH).

Příklad 148

4-(4-Chlorfenoxy)-N-(2,3-dihydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 148 se připraví podobným způsobem jako v příkladu 103A spojením 3-amino-l,2-propandiolu (60 ml, 0,782 mmol) se sloučeninou příkladu 61A (250 mg, 0,782 mmol), čímž se získá požadovaná sloučenina (133 mg, 45% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání 106-115°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 379 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,16 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,63 (m, IH), 4,56 (t, J-5,7 Hz, IH), 4,81 (d, J=5,l Hz, IH), 7,13 (d, J=9,2, 2H), 7,47 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,18 (s, IH),

8,21 (s, IH), 8,95 (t, J=5,7 Hz, IH), 9,16 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci7Hi5ClN2O4S*0,25H2O: C, 53,27; H, 4,08; N, 7,31. Zjištěno: C, 53,19; H, 4,22; N, 6,22.

187

Příklad 149

4-(4-Bromfenoxy)-N-(2,3-dihydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 149 se připraví způsobem podle příkladu 114 nahrazením methyl 4-(4-bromfenoxy)-thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu za sloučeninu podle příkladu 61 A.

Teplota tání 76-77°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 423, 425 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,12 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 7,06 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,20 (s, IH), 8,22 (s, IH), 8,99 (t, IH, J=5,5 Hz), 9,18 (s, IH).

Příklad 150

N-(2-Chlorethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 114 (0,32 g, 0,92 mmol) v bezvodém THF (5 ml) se pomalu přidá thionylchlorid (0,34 ml, 4,60 mmol). Reakce se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a neutralizuje nasyceným NaHCO3. Vodná suspenze se extrahuje dichlormethanem (100 ml) a organická vrstva se promyje zředěným NaHCCb (2 x 100 ml), solankou (50 ml), po částech suší (Na2SO₄) a koncentruje na pevnou látku. Surový produkt se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanu jako eluentu, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (0,27 g, 80%).

Teplota tání 60-62°C (rozkl.);

MS (DCI-NH3) m/e 367 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,60 (m, 2H), 3,75 (t, J=6,lHz, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,18 (s, IH), 8,18 (s, IH), 9,17 (s, IH), 9,26 (m, IH);

Analyticky vypočteno pro C16H12CI2N2O2S: C, 52,33; H, 3,29; N, 7,63. Zjištěno: C, 52,22; H, 3,47; N, 7,35.

Příklad 151

4-(4-Bromfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

188 ...............

Sloučenina podle příkladu 151 se připraví způsobem podle příkladu 114, nahrazením methyl 4-(4-bromfenoxy)-thieno[2.3-c]pyridin-2-karboxylátu za sloučeninu podle příkladu 61 A.

Teplota tání 158-159°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 393, 395 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,32 (m, 2H), 3,51 (m, 3H), 4,79 (t, IH, J=5,9 Hz), 7,06 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,59 (d, 2H, >8,8 Hz), 8,17 (s, IH), 8,20 (s, IH), 9,02 (t, IH, >5,5 Hz), 9,17 (s, IH).

Příklad 152

4-(2-Brom-4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 152 se připraví způsobem podle příkladu 114, nahrazením 2-brom-4-chlorfenolu za 4-chlorfenol.

MS (DCI/NH3) m/e: 428 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,86 (q, IH, >5,4 Hz), 3,34 (m, 2H), 3,55 (m, 2H);

7,15 (d, IH, >8,8 Hz), 7,48 (dd, IH, >2,4, 8,8 Hz), 7,97 (d, IH, >2,7 Hz), 8,02 (s, IH),

8,25 (s, IH), 9,05 (t, IH, >5,4 Hz), 9,16 (s, IH).

Příklad 153

N-(2-Hydroxyethyl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 62A (322 mg, 0,912 mmol) v 10 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 226 mg (3,65 mmol) ethanolaminu. Roztok se zahřívá při refluxu po dobu 4 hodin. Po ochlazení se začnou tvořit krystaly. Rekrystalizací z ethylacetátu se získá 170 mg (48,8%) bílých krystalů.

Teplota tání 181-182°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 383 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 3,3-3,4 (m, 2H), 3,5-3,6 (m, 2H), 4,80 (t, IH), 7,21 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,15 (s, IH), 8,38 (s, IH), 9,01 (t, IH), 9,25 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C17H13F3N2O3S: C, 53,40; H, 3,43; N, 7,33. Zjištěno: C, 53,41; H, 3,62; N, 7,30.

189

Příklad 154

N-(2-aminoethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Do suspenze sloučeniny podle příkladu 88 (0,50 g, 1,64 mmol) v bezvodém methylenchloridu (15 ml) se přidá N,N-diizopropylethylamin (0,57 ml, 3,28 mmol). Reakce se ochladí v ledové lázni a pomalu se přidává pivaloylchlorid (0,24 ml, 1,97 mmol). Po 10 minutách se ledová lázeň odstraní a reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny. Reakčni směs se pomalu přemístní kanylou do bezvodého roztoku ethylendiaminu (0,33 ml, 4,92 mmol) v methylenchloridu (5 ml) při teplotě 0°C v průběhu 5 minut. Reakce se míchá po dobu 15 minut a odstraní se ledová lázeň. Reakce se míchá 1 hodinu a pak rozdělí mezi vrstvu CHCf/nasyc. NaHCCF. Organická vrstva se promyje zředěným vodným NaHCO3, solankou, suší (Na2SO4) a koncentruje, čímž se získá světle žlutá pěna. Surový produkt se čistí preparativní HPLC použitím gradientu 25% - 65% acetonitril/vody + 0,1% TFA po dobu 40 minut. Produkt se neutralizuje nasyceným vodným NaHCO3, filtrací vznikne precipitát, který se suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (0,45 g, 79%).

Teplota tání 111-114°C;

MS (APCI) m/e 348 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,69 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,25 (t, J=6,4Hz, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 8,16 (s, IH), 8,18 (s, IH), 9,15 (s, IH).

Příklad 155

4-(4-Chlorfenoxy)-N-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 155 se připraví způsobem podle příkladu 92 kopulováním sloučeniny podle příkladu 88 (161 mg, 0,527 mmol) s hydroxylaminhydrochloridem (37,0 mg, 0,527 mmol), čímž se získá požadovaný produkt (40 mg, 24% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání 145°C (rozkf);

MS (DCI/NH3) m/e: 321 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,90 (s, IH), 8,05 (s, IH), 9,01 (s, IH);

IR (KBr) 3200-2800 (m), 1660 (s), 1640 (s), 1560 (m), 1485 (s), 1420 (s) cm’¹;

190 ........ *......

Analyticky vypočteno pro Ci4H9ClN2O3S»0,25H2O: C, 51,70; H, 2,94; N, 8,61. Zjištěno: C, 51,64; H, 2,71; N. 8,80.

Příklad 156

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbohydrazid

Sloučenina podle příkladu 61A (0,50 g, 1,56 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a přidá se bezvodý hydrazin (1 ml). Po 24 hodinách se precipitát se spojí filtrací a promyje dichlormethanem (2 x 25 ml) a vodou (2 x 50 ml). Produkt se suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (0,35 g, 70%).

Teplota tání 197-199°C;

MS (APCI) m/e: 320 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,62 (široké s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 8,03 (s, IH), 8,19 (s, IH), 9,15 (s, IH), 10,24 (br s, IH);

Analyticky vypočteno pro C14H10CIN3O2S: C, 52,59; H, 3,15; N, 13,14. Zjištěno: C, 52,59; H, 3,12; N, 13,18.

Příklad 157

4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbohydrazid

Sloučenina podle příkladu 73A (0,21 g, 0,58 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a přidá se bezvodý hydrazin (1 ml). Po 18 hodinách se precipitát spojí filtrací a promyje dichlormethanem (2x5 ml), vodou (2x5 ml), acetonitrilem (2x5 ml), čímž se získá bílá pevná látka. Promyté části se spojí, zředí nasyc. NaHCCb (100 ml) a extrahují dichlormethanem (4 x 25 ml). Organické extrakty se spojí, po částech suší (Na₂SO4) a koncentrují, čímž se získá bílá pevná látka, která se spojí s nachytaným precipitátem a suší v exsikátoru (0,21 g, 99%).

Teplota tání 176-178°C;

MS (APCI) m/e: 364 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,62 (br s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,16 (s, 1 Η), 10,24 (br s, 1H);

Analyticky vypočteno pro Ci4HioBrN302S: C, 46,17; H, 2,77; N, 11,54. Zjištěno: C, 46,08; H, 2,90; N, 11,41.

» ·

191 ·· ·« • · · · · • · · · • · · φ · • · · · ·· · · * ·

Příklad 158

4-[4-(Trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karbohydrazid

Sloučenina podle příkladu 62A se zpracovává způsobem podle příkladu 157, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 146-147°C;

MS (ESI) m/e: 353,9 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,18 (d, 2H), 4,11 (t, IH), 7,19 (d, 2H), 7,77 (d, 2H),

7,78 (s, IH), 8,36 (s, IH), 9,21 (s, IH).

Příklad 159

2-({[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)octová kyselina

Příkladu 159A

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylová kyselina

Suspenze sloučeniny podle příkladu 61A (354 mg, 1,11 mmol) ve 3 ml methanolu a ml vody se nechá reagovat s monohydrátem hydroxidu lithného (98 mg, 2,33 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě (pod atmosférou N2) po dobu 20 hodin. Reakce se okyselí 0,13 ml 90% kyseliny mravenčí a bílá suspenze se míchá po dobu 5 minut, pak se pevná látka izoluje filtračním odsáváním. Pevná látka se promyje postupně 15 ml vody a 5 ml diethyletheru, pak suší ve vakuu, čímž se získá 302 mg (89%) požadované sloučeniny.

MS (DCI-NH3) m/e: 306,308 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,15 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,82 (s, IH), 8,23 (s, IH),

9,21 (s, IH), 13-15 (vbr s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci7H₈ClNO₃S: C, 55,00; H, 2,64; N, 4,58. Zjištěno: C, 54,77; H, 2,60; N, 4,44.

Příklad 159B

Methyl 2-({[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)acetát • 9 9 9 9 · 99 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

192*.........

Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu 159A analogickým způsobem jako v příkladu 92 nahrazením hydrochloridu methylesteru glycinu za chlorid amonný. HPLC: Supelco kolona C-18, eluční gradient vody:acetonitrilu 0:90-90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, rychlost průtoku 0,8 ml/min, RT 19,04 minut;

MS (APCl) m/e: 377 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,68 (s, 3H), 4,05 (d, J=6 Hz, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 8,19 (s, IH), 8,21 (s, IH), 9,19 (s, IH), 9,50 (brt, J=6 Hz, IH);

Analyticky vypočteno pro C17H13CIN2O4S: C, 54,19; H, 3,48; N, 7,43. Zjištěno: C, 53,92; H, 3,61; N, 7,52.

Příklad 159C

2-({[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)octová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu 159B použitím způsobu z příkladu 18, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCl) m/e: 363 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,95 (d, J=6 Hz, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,19 (s, IH), 8,21 (s, IH), 9,19 (s, IH), 9,41 (brt, J=6 Hz, IH), 12,77 (br s, IH);

Analyticky vypočteno pro C16H11CIN2O4SMH2O: C, 50,46; H, 3,44; N, 7,36. Zjištěno: C, 50,33; H, 3,38; N, 7,29.

Příklad 160

N-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu 159C analogickým způsobem jako v příkladu 92.

Teplota tání 222-225°C;

MS (APCl) m/e: 362 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,82 (br s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 8,19 (s, IH), 8,21 (s, IH), 9,20 (s, IH), 9,29 (br s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi₂ClN₃O3S*l,35H2O: C, 49,77; H, 3,84; N, 10,88. Zjištěno: C, 49,86; H, 3,79; N, 10,59.

193 • · • · · · o

Příklad 161

N-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 161 A

Methyl N-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 73A se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 18.

Derivovaná karboxylová kyselina se s hydrochloridem methylesteru glycinu analogickým způsobem jako v příkladu 92.

MS (DCI/NH3) m/e: 421 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 370 (s, 3H), 4,11 (br d, 2H), 7,11 (br d, 2H), 7,61 (br d, 2H), 8,22 (brd, 2H), 9,19 (s, 1H), 9,51 (brt, 1H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 41,15,51,84,104,95,115,57,119,74,119,97,132,93, 133,32,137,36,138,04,141,45,145,06,147,03,156,10,161,09,169,80;

Analyticky vypočteno pro CnHnBr^C^S: C, 48,47; H, 3,11, N, 6,65. Zjištěno: C, 48,16; H, 3,27; N, 6,65.

Příklad 161B

2-({[4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)octová kyselina

Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu 161 A použitím způsobu z příkladu 18, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 407 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,11 (br d, 2H), 7,10 (br d, 2H), 7,60 (br d, 2H), 8,21 (br d, 2H), 9,19 (s, 1H), 9,40 (br t, 1H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ

41,50,115,85,120,00,120,09,133,25,133,67,137,76,138,34,141,79,145,74,147,29,156,46,16

1,28,171,05;

Analyticky vypočteno pro CiňHnBr^čhS^INO: C, 45,19; H, 3,08; N, 6,59. Zjištěno: C, 45,20; H, 3,15; N, 6,45.

194··

Příklad 161C

N-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu 161B analogickým způsobem jako v příkladu 92.

MS (APCI) m/e: 406 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,81 (br d, J = 6 Hz, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,10 (br s, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,28 (br t, J= 6 Hz, 1H);

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi₂BrN3O3S*0,3H₂O: C, 46,68; H, 3,09; N, 10,21. Zjištěno: C, 46,68; H, 3,30; N, 10,16.

Příklad 162

N-[(lS)-2-Amino-l-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl]-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin2-karboxamid

Příklad 162A (2S)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)-3hydroxypropanová kyselina

Sloučenina podle příkladu 162A se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 92 nahrazením ethylester L-serinhydrochloridu za chlorid amonný. Esterový meziprodukt se pak hydrolyzuje způsobem podle příkladu 18, čímž se získá požadovaná sloučenina. HPLC: Supelco kolona C-18, eluční gradient voda:acetonitril 0:90 až 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 15,93 minut;

MS (APCI) m/e: 392 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,70 (m, 2H), 4,43 (br t, 2H), 5,04 (br s, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,49 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 9,18 (s, 1H).

Příklad 162B

N-[(lS)-2-Amino-l-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl]-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin2-karboxamid

195 • · · · · · · · ·· t · ···

Sloučenina podle příkladu 162B se připraví ze sloučeniny podle příkladu 162A analogickým způsobem jako v příkladu 92.

HPLC: Supelco kolona C-18, eluční gradient voda: acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 15,93 minut;

MS (APCI) m/e: 392 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,70 (m, 2H), 4,43 (br t, 2H), 5,04 (br s, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,49 (m, 3H), 8,18 (s, ÍH), 8,37 (s, ÍH), 8,98 (br s, ÍH), 9,18 (s, ÍH).

Příklad 163 (2R)-2-({[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]amino)-3hydroxypropanová kyselina

Sloučenina podle příkladu 163 se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 92 použitím methylester D-serinhydrochloridu místo chloridu amonného.. Esterový derivát se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 18, čímž se získá požadovaná sloučenina.

HPLC: Supelco kolona C-18, eluční gradient voda:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 16,47 minut;

MS (ESI) m/e: 393 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,78 (br d, 2H), 4,49 (m, ÍH), 5,02 (br s, ÍH), 7,13 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,18 (s, ÍH), 8,39 (s, ÍH), 9,14 (d, ÍH), 9,18 (s, ÍH), 12,81 (br s, ÍH).

Příklad 164

4-(4-Chlorfenoxy)-N-[(lR)-l-methyl-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Příklad 164 A (2R)-2-({[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)propanová kyselina

Sloučenina podle příkladu 164A se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 92 použitím methylester D-alaninhydrochloridu místo chloridu amonného. Esterový derivát se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 18, čímž se získá požadovaná sloučenina.

196 ·· · ··· » » ·· «· · · ·

HPLC: Supelco kolona C-18, eluční gradient voda:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 18,36 minut;

MS (DCI/NH3) m/e: 377 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,40 (d, J=7 Hz, 3H), 4,41 (q, J=7 Hz, IH), 7,15 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 8,19 (s, IH), 8,32 (s, IH), 9,17 (s, IH), 9,23 (d, >7 Hz, IH), 12,71 (br s, IH).

Příklad 164B

4-(4-Chlorfenoxy)-N-[(lR)-l-methyl-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Sloučenina podle příkladu 164 se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 92 použitím methylester D-alaninhydrochloridu místo chloridu amonného. Esterový derivát se zpracovává způsobem podle příkladu 171, čímž se získá požadovaná sloučenina. HPLC: Supelco kolona C-18, eluční gradient voda:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 17,46 minut;

MS (DCI/NH3) m/e: 390 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,32 (d, 3H), 2,60 (d, 3H), 4,41 (m, IH), 7,13 (m, 2H),

7,49 (m, 2H), 7,96 (br d, IH), 8,19 (s, IH), 8,38 (s, IH), 9,13 (br d, IH), 9,19 (s, IH).

Příklad 165

4-(4-Chlorfenoxy)-N-[(lS)-l-methyl-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Příklad 165A (2S)-2-({[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)propanová kyselina

Sloučenina podle příkladu 165A se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 92 použitím hydrochloridu methylesteru L-alaninu místo chloridu amonného. Esterový derivát se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 18, čímž se získá požadovaná sloučenina. HPLC: Supelco kolona C-18, eluční gradient voda:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 18,40 minut;

197•» · · · · ···

MS (DCI/NH3) m/e: 377 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,40 (d, J=7 Hz, 3H), 4,41 (q, J=7 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,21 (d, J=7 Hz, 1H), 12,71 (br s, 1H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 16,78,48,46,119,52,119,80,119,97,127,84,130,13, 132,97,137,54,137,60,138,09,141,30,145,59,147,38,155,59,160,54,173,68.

Příklad 165B

4-(4-Chlorfenoxy)-N-[(lS)-l-methyl-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Sloučenina podle příkladu 165B se připraví ze sloučeniny podle příkladu 165A analogickým způsobem jako v příkladu 92 nahrazením methylesteru L-alaninu za chlorid amonný. Esterový meziprodukt se konvetuje na požadovanou sloučeninu způsobem podle příkladu 171, použitím methanolového methylaminu.

HPLC: Supelco kolona C-18, eluční gradient voda:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 17,48 minut;

MS (DCI/NH3) m/e: 390 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 1,32 (d, 3H), 2,59 (d, 3H), 4,41 (m, 1H), 7,13 (m, 2H),

7,49 (m, 2H), 7,94 (brd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,12 (brd, 1H), 9,19 (s, 1H).

Příklad 166

4-(4-Chlorfenoxy)-N-[(l R)-1 -(hydroxymethyl)-2-(methylamino)-2oxoethyl]thieno[2,3c] pyridin-2 -karboxamid

Požadovaná sloučenina se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 164B, použitím methylesteru D-serinu.

HPLC: Supelco kolona C-18, eluční gradient voda:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 16,10 minut;

MS (APCI) m/e: 404 (M-H)’;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,59 (d, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,96, (t, 1H),

7,14 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,01 (br d, 1H), 9,19 (s, 1H).

• 9

198’

Příklad 167

4-(4-Chlorfenoxy)-N-[(lS)-l-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamid

Požadovaná sloučenina se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 164B, použitím methylesteru L-serinu.

HPLC: Supelco kolona C-18, eluční gradient voda:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 16,18;

MS (APCI) m/e: 404 (M-H)';

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,59 (d, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,45 (m, IH), 4,96, (t, IH),

7,14 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,97 (br d, IH), 8,18 (s, IH), 8,49 (s, IH), 9,01 (brd, IH), 9,19 (s, IH).

Příklad 170

4-(3-Pyridinyloxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 3-hydroxypyridin se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NHa) m/e: 272 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,50 (m, 2H), 7,85 (m, IH), 8,20 (s, 2H), 8,45 (dd, 2H),

8,55 (d, IH), 9,20 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro CnliyNaíbS^OýSlfO: C, 56,61; H, 3,47; N, 15,24. Zjištěno: C, 57,01; H, 3,50; N, 15,16.

Příklad 171

Methyl 4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 73A (2 g, 5,5 mmol) se suspenduje v roztoku methylaminu v methanolu (2M roztok, 15 ml) a refluxuje po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku, pak se rozpouštědlo odstraní a zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikágelu mobilní fází 30% acetonu v hexanech, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,96 g, 98%).

Teplota tání 78-80°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 363,365 (M+H)⁺;

199·* 'H NMR (300 MHz, DMSO-d_fi) δ 2,79 (d, 3H, J=4,8 Hz), 7,06 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,06 (s. ÍH), 8,20 (s, ÍH), 8,96 (q, ÍH, J=4,8 Hz), 9,17 (s, ÍH).

Příklad 172

4-(4-Bromfenoxy)-N,N-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 172 se připraví způsobem podle příkladu 104 nahrazením methyl 4-(4-bromfenoxy)-thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu za sloučeninu podle příkladu 61 A.

Teplota tání 93-95°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 377, 379 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,02 (br s, 3H), 3,13 (br s, 3H), 7,09 (d, 2H, J=8,8 Hz),

7,5 d, 2H, J=8,8 Hz), 7,60 (s, ÍH), 8,19 (s, ÍH), 9,15 (s, ÍH) ppm.

Příklad 173

N,N-Dimethyl-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 173 se připraví způsobem podle příkladu 104 nahrazením methyl 4-(4-trifluormethylfenoxy)-thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu za sloučeninu podle příkladu 61 A.

Teplota tání 74-76°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 367 (M+H)⁺;

^]H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,17 (br s, 6H), 7,11 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,45 (s, ÍH), 7,63 (d, 2H, J=8,0 Hz), 8,24 (br s, ÍH), 9,01 (br s, ÍH).

Příklad 174

4-(4-Chlor-3-fluorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 174 se připraví způsobem podle příkladu 103, ale nahradí se 4-chlor-3-fluorfenol za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina. Teplota tání 62-64°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 337 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,05 (d, 3H, J=4,7 Hz), 6,24 (br s, ÍH), 6,77 (d, ÍH,

200

J=9,8 Hz), 6,84 (dd, IH, J=2,4,9,5 Hz), 7, 26 (s, 2H), 7,37 (t, IH, J=8,5 Hz), 7,69 (s, IH),

8,21 (s, IH), 9,00 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C15H10N2CIFO2S: C, 53,50; H, 2,99; N, 8,32. Zjištěno: C, 53,78; II, 3,26; N, 8,02.

Příklad 175

4-(4-Chlor-3-fluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 175 se připraví způsobem podle příkladu 61, ale nahradí se 4-chlor-3-fluorfenol za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 227-228°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 323 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,94 (m,lH), 7,34 (dd, IH, J=3,0, 10,5 Hz), 7,60 (t, IH, J=8,7 Hz), 7,87 (s,lH), 8,11 (s, IH), 8,26 (s, IH), 8,44 (s,lH), 9,19 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C14H8N2CIFO2S: C, 52,10; H, 2,50; N, 8,68. Zjištěno: C, 52,06; H, 2,49; N, 8,52.

Příklad 176

4-(4-Chlor-3-ethylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-chlor-3-ethylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 185-187°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 333 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,15 (t, 3H), 2,70 (q, 2H), 6,95 (dd, IH), 7,20 (d, IH),

7,45 (d, IH), 7,85 (br s, IH), 8,15 (s, IH), 8,45 (m, IH), 9,15 (s, IH).

Příklad 177

4-(3-Fluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 177 se připraví způsobem podle příkladu 61 nahrazením

3-fluorfenolu za 4-chlorfenol.

Teplota tání: 215-216°C;

201*

MS (DCI/NH3) m/e: 289 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,90 (m, IH), 7,05 (m, 2H), 7,43 (q, IH, J=8,6 Hz), 7,86 (br s, IH), 8.14 (s, 1H), 8,20 (s, IH), 8,45 (brs, IH), 9,17 (s. IH).

Příklad 178

4-(2,3-Difluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 178 se připraví způsobem podle příkladu 61 nahrazením

2,3-difluorfenolu za 4-chlorfenol.

Teplota tání 207-209°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 307 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,97 (t, IH, J=8,5 Hz), 7,22 (q, IH, J=8,5 Hz), 7,32 (q, 1H, J=8,5 Hz), 7,87 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,43 (br s, 1H), 9,17 (s, 1H).

Příklad 179

4-(2,3-Difluorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 179 se připraví způsobem podle příkladu 103 nahrazením 2,3-difluorfenolu za 4-chlorfenol.

Teplota tání 169-171°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 321 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 2,88 (d, 3H, J=4,4 Hz), 6,94 (t, IH, >8,5 Hz), 7,21 (q, IH, J=8,5 Hz), 7,31 (q, IH, >8,5 Hz), 8,14 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,95 (q, IH, J=4,5 Hz), 9,17 (s,lH).

Příklad 180

4-(3-Fluorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 180 se připraví způsobem podle příkladu 103 nahrazením 3-fluorfenolu za 4-chlorfenol.

Teplota tání 194-195°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 303 (M+H)⁺;

•· «· ···· * ·

9 9 9 9 9 9 9 9

202 ·’ 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,79 (d, 3H, J=4,4 Hz), 6,87 (d, IH, J-8,5 Hz), 7,05 (m, 2H), 7,42 (q, IH, J=8,5 Hz), 8,05 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,95 (q, IH, J=4,4 Hz), 9,17 (s, lil).

Příklad 181

N-Methyl-4-(2,3,4-trifluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 181 se připraví způsobem podle příkladu 103 nahrazením 2,3,4-trifluorfenolu za 4-chlorfenol.

Teplota tání 170-171°C;

MS (DCI/NH₃) m/e: 339 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,82 (d, 3H, J=4,4 Hz), 7,13 (m, IH), 7,35 (q, IH, J=8,5 Hz), 8,16 (s, IH), 8,17 (s, IH), 8,97 (q, IH, J=4,5 Hz), 9,16 (s, IH).

Příklad 182

4-(2,3,4-Trifluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 182 se připraví způsobem podle příkladu 61 nahrazením

2,3,4-trifluorfenolu za 4-chlorfenol.

Teplota tání 218-219°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 325 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,15 (m, IH), 7,38 (q, IH, J=8,5 Hz), 7,89 (br s, IH),

8,15 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,45 (br s, IH), 9,15 (s, IH).

Příklad 183

N-Methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 183 se připraví způsobem podle příkladu 103 nahrazením 4-trifluormethylfenolu za 4-chlorfenol.

Teplota tání 157-15 8°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 353 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,78 (d, 3H, J=4,4 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,01 (s, IH), 8,34 (s, IH), 8,92 (q, IH, >4,4 Hz), 9,24 (s, IH).

• ♦ · · · ··· ·· • · ♦ · · « ·

203 • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · ·

Příklad 184

4-[3-(Trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 3-trifluormethylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 183, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 175-176°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 353 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,80 (d, 3H), 7,35 (d, IH), 7,20 (d, IH). 7,60 (m. 3H),

8,10 (s, IH), 8,30 (s, IH), 9,00 (b, 2H), 9,25 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci₆HnF3N₂O₂S*0,25H₂O: C, 53,86; H, 3,25; N, 7,85. Zjištěno: C, 53,60; H, 3,06; N, 7,78.

Příklad 185

N,N-Dimethyl-4-(4-vinylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 185 se připraví způsobem podle příkladu 104 nahrazením 4-vinylfenolu za 4-chlorfenol.

Teplota tání 80-81°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 325 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,02 (br s, 3H), 3,13 (br s, 3H), 5,24 (d, IH, J=11,4 Hz)

5,78 (d, IH, >17,3 Hz), 6,74 (dd, IH, J= 11,4,17,3 Hz), 7,09 (d, 2H, >8,5 Hz), 7,53 (d, 2H, >8,5 Hz), 7,61 (s, IH), 8,16 (s, IH), 9,13 (s, IH).

Příklad 186

4-(4-Kyanofenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 186 se připraví způsobem podle příkladu 103, ale nahradí se 4-kyanofenol za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (ESI/NH3) m/e: 310 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,78 (d, 3H, >4,4 Hz), 7,20 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,89 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,97 (s, IH), 8,37 (s, IH), 8,94 (q, IH, >4,4 Hz), 9,26 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci6HnN3O₂S«0,05CH₂Cl₂: C, 61,46; H, 3,56; N, 13,30. Zjištěno: C, 61,29; H, 3,53; N, 13,23.

• · • · • » • · · ·

204

Příklad 187

4-(4-Kyanofenoxy)thieno[2,3-cjpyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 187 se připraví způsobem podle příkladu 61, ale nahradí se 4-kyanoťenol za 4-chlorťenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 255-257°C;

MS (ESI/NH3) m/e: 296 (M+H)⁴;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,20 (d, 2H, .1=8,8 Hz), 7,84 (s, IH), 7,89 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,05 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,41 (q, IH, J=4,4 Hz), 9,26 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro CisHgNaChS^TSCHaOH: C, 57,71; H, 3,08; N, 12,24. Zjištěno: C, 57,45; H, 3,28; N, 12,43.

Příklad 188

4-(4-Aminofenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 188A

3-Chlor-5-(4-(terG-butyloxykarbonyl)amino)fenoxy-4-pyridinkarboxaldehyd

Roztok sloučeniny podle příkladu 17A (2,0g, 11, 4mmol) a tert-butyl N-(4hydroxyfenyljkarbamát (2,38 g, 11,4 mmol), který se připraví způsobem podle literatury (A. Vigroux, M. Bergon, C. Zedd; J. Med. Chem., 1995, 38, 3983) v DMF (30 ml) se nechá reagovat s CSCO3 (3,70 g, 11,4 mmol) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a při teplotě 70°C po dobu 30 minut. Přidá se solanka (150ml) a směs se extrahuje ether/ethylacetátem (2x200ml). Spojené organické fáze se se suší (MgSOzQ a koncentrují. Zrychlená chromatografie zbytku na sloupci silikagelu s 1:6 ethylacetát/hexany poskytne požadovanou sloučeninu (2,65 g, 67%).

MS (ESI/NH3) m/e: 349 (M+H)⁺.

Příklad 188B

Methyl 4-((4-tert-butyloxykarbonylamino)fenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 188A (2,64 g, 7,58 mmol) v THF (30 ml) se nechá reagovat s methylthioglykolátem (804 mg, 7,58 mmol) při teplotě 0°C po dobu 0,5

205

hodiny a při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, po které se přidá CS2CO3 (2,47 g, 7,58 mmol). Reakčni směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a při teplotě 70°C po dobu 0,5 hodiny. Přidá se solanka (150 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené organické fáze se suší (MgSCb) a koncentrují. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s 20% ethylacetátem v hexanech, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,29 g, 43%).

MS (ESI/NH3) m/e: 401 (M+H)⁺.

Příklad 188C

4-[(4-terC-Butyloxykarbonylamino)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 188C se připraví způsobem podle příkladu 44, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 188B za sloučeninu podle příkladu 43, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (ESI/NHj) m/e: 386 (M+H)⁺.

Příklad 188D

4-(4-Aminofenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 188C se rozpustí v trifluoroctové kyselině (20 ml) a roztok se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny před odstraněním TFA. Zbylý olej se nechá reagovat se směsí ethylacetátu a vodného roztoku NaHCC^. Vzniklá pevná látka se spojí filtrací, promyje postupně ethylacetátem, vodným roztokem NaHCCf, vody, methanolem a ethylacetátem a suší, čímž se získá požadovaná sloučenina (492 mg, 86% ze sloučeniny podle příkladu 188B) ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání > 250°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 286 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,62 (br s, 2H), 6,65 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,86 (s, IH), 8,30 (s, IH), 8,44 (s, IH), 9,00 (br s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci4HnN3O₂S»0,5CH₃OH: C, 57,79; H, 3,85; N, 13,94. Zjištěno: C, 57,69; H, 3,95; N, 13,57.

• 0 0 · · * ··«· • « · · · « « • · · · · » • » · 0 · « ·

206

Příklad 189

4-4-(Acetylamino)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 189 se připraví způsobem podle příkladu 188C, ale nahradí se 4-(acetylamino)fenol za t-butyl N-(4-hydroxyfenyl)karbamát. čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 328 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,04 (s, 3H), 7,10 (d, 2H, J=8,8 Hz). 7,65 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,82 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,43 (br s, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); Analyticky vypočteno pro Ci6Hi3N₃O3S*l,0CH₃OH: C, 56,81; H, 3,93; N, 11,69. Zjištěno: C, 56,51 ;H, 3,93; N, 11,57.

Příklad 190

N-Methyl-4-[4-(4-morfolinyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 190A

Methyl-4-[4-(4-jodfenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 190A se připraví způsobem podle příkladu 61 A, ale nahradí se 4-jodfenol za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 412 (M+H)⁺.

Příklad 190B

N-Methyl-4-[4-(4-jodfenoxy)]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 190A (1,4 g, 3,4 mmol) v methylamin/methanolu (2,0 M roztok, 70 ml) se míchá při teplotě 45°C po dobu 15 hodin a koncentruje ve vakuu. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s EtOAc/hexany (1,5/1), čímž se získá požadovaná sloučenina (1,3 g, 93%).

MS (DCI/NH3) m/e: 411 (M+H)⁺.

• 4 *»· ♦ · · · • a a a· ♦·a» »· » « · · » a « a · a «

207 * a «« a • · a · · a a ·· «· aa aa ·

Příklad 190C

N-Methyl-4-[4-(4-morfolinyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Dvě báňky s víčkem se naplnf sloučeninou podle příkladu 190B (150 mg, 0,37 mmol), NaOBu-t (71 mg, 0,74 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,014 mmol), BINAP (27 mg, 0,044 mmol) a 18-crown-6 (196 mg, 0,74 mmol) a propláchnou dusíkem. Postupně se přidá bezvodý odplněný THF (10 ml) a morfolin (64 mg, 0,74 mmol). Čirý tmavě červený roztok se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 70 hodin a zháší solankou. Směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se suší (MgSCb) a koncentruje. Surový zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu (EtOAc/hexan) a se dále se čistí na HPLC (kolona C-18, CH3CN/H2O), čímž se získá požadovaná sloučenina (26 mg).

MS (DCI/NH₃) m/e: 370 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,81 (d, 3H, J=4,5 Hz), 3,1 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 6,99 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,92 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,98 (q, IH, >4,8 Hz), 9,04 (s, IH).

Příklad 191

4-[(4-(Hydroxymethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 191 A

Methyl 4-{4-[(trityloxy)methyllfenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 191A se připraví způsobem podle příkladu 61 A, ale nahradí se 4-trityloxymethylfenol, který se připraví způsobem podle literatury (Frank, R.; Doring, R. Tetrahedron 1988, 44, 6031) za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 558 (M+H)⁺,

Příklad 191B

4- {4- [(T rityloxy)methyl]fenoxy} thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 191A se připraví způsobem podle příkladu 61, ale nahradí se 4-trityloxymethylfenol za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

·· · · ·· ···· • · · · · · ·

208··

MS (DCI/NH3) m/e: 543 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,10 (s, 2H), 7,11 (d, 2H, .1=8,5 Hz), 7,26-7,46 (m, 17H), 7,87 (brs, IH), 8,09 (s, IH), 8,21 (s, lil), 8,46 (brs, IH), 9,12 (s, IH).

Analyticky vypočteno pro C34H26N2O3S: C, 75.25; H, 4,83; N, 5,16. Zjištěno: C, 75,17; H. 4,76; N, 5,15.

Příklad 191C

Methyl 4-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 191A (5,05g, 9 mmol) ve směsi chloroformu (20 ml) a methanolu (8 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml) při teplotě 0°C po dobu 6 hodin, pak se nalije do směsi ledu a nasyceného roztoku NaHCCU Směs se extrahuje methylenchloridem (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO₄) a koncentrují. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 66% EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (2,11 g, 74%).

MS (DCI/NH3) m/e: 316 (M+H)⁺.

Příklad 191D

4-[4-(Hydroxymethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 191 D se připraví způsobem podle příkladu 61, ale nahradí se sloučenina příkladu 191 C za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 301 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 4,50 (d, 2H, J=5,8 Hz), 5,19 (t, IH, J=5,8 Hz), 7,10 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,82 (br s, IH), 8,03 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,43 (br s, IH), 9,09 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C15H12N2O3S: C, 59,99; H, 4,03; N, 9,33. Zjištěno: C, 59,82, H, 3,93; N, 8,82.

Příklad 192

4-[4-(hydroxymethyl)fenoxyl-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid • · · ·

-207Sloučenina podle příkladu 192 se připraví způsobem podle příkladu 103, ale nahradí se Příklad 191 C za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 195-196°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 315 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,80 (d, 3H, J=4,5 Hz), 4,49 (d, 2H, J=4,5 Hz), 5,19 (t, 1H, J=4,5 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,94 (q, 1H, J=4,5 Hz), 9,10 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro Ci6H,4N₂O3S*0,75CH3OH: C, 59,45; H, 4,39; N, 8,28. Zjištěno: C, 59,31; H, 4,35; N, 8,49.

Příklad 193

4-[4-(Methoxymethyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 193 se připraví způsobem podle příkladu 188C, ale nahradí se 4-methoxymethylfenol za 4-teit-butyloxykarbonylaminofenol a methylamin za amoniak, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 163-164°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 329 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,79 (d, 3H, J=4,4 Hz), 3,29 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,08 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,94 (q, 1H, J=4,4 Hz), 9,12 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro CnHióN^S: C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53. Zjištěno: C, 61,86; H, 4,79; N, 8,40.

Příklad 194

4-{4-[(2-Methoxyethoxy)methyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 194 se připraví způsobem podle příkladu 188C, ale nahradí se 4-(2-methoxyethoxymethyl)fenol za 4-tert-butyloxykarbonylaminofenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 359 (M+H)⁺;

« · ·· ···· ·· ··· ·· · ··· ’Η NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,40 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,02 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,80 (s, IH), 8,13 (s, IH), 8,94 (s, IH); Analyticky vypočteno pro CisHix^OiS: C, 60,32; H, 5,06; N, 7,82. Zjištěno: C, 60,33; H, 5,03; N, 7,63.

Příklad 195

4- {4- [(2-Methoxyethoxy)methyl] fenoxy} -N-methyl thieno [2,3 -c] pyridin-2 karboxamid

Sloučenina podle příkladu 195 se připraví způsobem podle příkladu 188C, ale nahradí se 4-(2-methoxyethoxymethyl)fenol za 4-terC-butyloxykarbonylaminofenol a nahradí se methylamín za amoniak, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 133-134°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 373 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,01 (d, 3H, J=5,l Hz), 3,40 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,51 (q, IH, J=5,l Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,34 (d, 2H, J=8,5 Hz),

7,73 (s, IH), 8,14 (s, IH), 8,94 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C19H20N2O4S: C, 61,27; H, 5,41; N, 7,52. Zjištěno: C, 61,28; H, 5,35; N, 7,46.

Příklad 196

4-(4-{[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]methyl}fenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 196 se připraví způsobem podle příkladu 188C, ale nahradí se 4-{2-(2-methoxyethoxy)ethoxymethyl}fenol za 4-tert-butyloxykarbonylaminofenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 403 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,38 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,63-3,70 (m, 6H), 4,55 (s, 2H), 7,02 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,71 (s, IH), 8,15 (s, IH), 8,95 (s, IH).

• · · ·

2řř·

Příklad 197

4-(4-{[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]methyl}fenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Sloučenina podle příkladu 197 se připraví způsobem podle příkladu 188C, ale nahradí se 4-{2-(2-methoxyethoxy)ethoxymethyl}fenol za 4-tertbutyloxykarbonylaminofenol a methylamin za amoniak, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 417 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,02 (d, 3H, J=4,8 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,633,70 (m, 6H), 4,54 (s, 2H), 6,45 (m, ÍH), 7,00 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,34 (d, 2H, J=8,5 Hz),

7,72 (s, ÍH), 8,15 (s, ÍH), 8,94 (s, ÍH).

Příklad 198

4-{4-[(2,3,4,5-Tetrahydro-2//-pyran-2-yloxy)methyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Příklad 198A

Methyl 4-{4-{ [(2,3,4,5-tetrahydro-27/-pyran-2-yl)oxy]methyl}fenoxy}thieno[2,3c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 198A se připraví způsobem podle příkladu 188B, ale nahradí se 4-[(2,3,4,5-tetrahydro-2//-pyran-2-yl)oxy]methylfenol (P. A., Grieko, et al, J. Org. Chem., 1977,42,3772) za 4-terC-butyloxykarbonylaminofenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 400 (M+H)⁺,

Příklad 198B

4-{4-[(2,3,4,5-Tetrahydro-2//-pyran-2-yloxy)methyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Sloučenina podle příkladu 198B se připraví způsobem podle příkladu 61, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 198A za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

·* 212 • · 4 ·

Teplota tání 95-96°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 385 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,49 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,80 (m, 1H),

4,44 (d, 1H, J=12,l Hz), 4,67 (d, 1H, J=12,l Hz), 4,70 (m, 1H), 7,10 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,41 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); Analyticky vypočteno pro C2oH2oN20₄S«CH30H: C, 60,56; H, 5,08; N, 6,73. Zjištěno: C, 60,51, H, 5,07; N, 6,59.

Příklad 199

N-Methyl-4-{4-[(tetrahydro-2//-pyran-2-yloxy)methyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Sloučenina podle příkladu 199 se připraví způsobem podle příkladu 103, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 198A za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 195-196°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 399 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,49 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 2,79 (d, 3H, J=4,8 Hz),

3,50 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J=12,l Hz), 4,67 (d, 1H, J=12,l Hz), 4,70 (m, 1H), 7,09 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,97 (q, 1H, J=4,8 Hz), 9,13 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C21H22N2O4S: C, 63,30; H, 5,56; N, 7,03. Zjištěno: C, 63,22; H, 5,58; N, 6,93.

Příklad 200

4- {[2-( Aminokarbonyl)thieno [2,3 -c]pyridin-4-yl] oxy} benzyl 2-fluorát

Roztok sloučeniny podle příkladu 191D (40 mg, 0,133 mmol) v DMF (5 ml) se nechá reagovat s 2-furoovou kyselinou (45 mg, 0,4 mmol), HOBt (54 mg, 0,4 mmol), EDC (77 mg, 0,4 mmol) a 2 kapkami triethylaminu při pokojové teplotě pod dobu 48 hodin. Přidá se solanka a směs se extrahuje s EtOAc. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší (MgSO₄) a koncentrují. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s 65% EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

'213··· • · ·

Teplota tání 180-182°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 395 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,31 (s, 2H), 6,70 (dd, ÍH, >1,7,3,4 Hz), 7,14 (d, 211, J=8,5 Hz), 7,36 (d, ÍH, J=3,4 Hz), 7,50 (d, 2H, .1=8,5 Hz), 7,84 (s, ÍH), 8,00 (dd, ÍH, J=l. 1,

3,7 Hz), 8,13 (s, ÍH), 8,17 (s, ÍH), 8,44 (s, ÍH), 9,14 (s, ÍH).

Příklad 201

4-[4-({[2R,4R,5S,6R)-4,5-Dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2//-pyran-2yl]oxy}methyl)fenoxy]-/V-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 201A

Methyl 4-[4-({[2R,4R,5S,6R)-4,5-Diacetoxy-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2/7-pyran-2yl]oxy}fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 191C (200 mg, 0,63 mmol) a tri-O-acetyl-Dglykalu (520 mg, 1,92 mmol) v suchém CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s Sc(OTf)3 (380 mg, 0,75 mmol) při pokojové teplotě po dobu 12 hodin a přímo se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 40% EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 528 (M-OAc)⁺.

Příklad 201B

4-[4-({[(2R,4R,5S,6R)-4,5-Dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2//-pyran-2yl]oxy}methyl]fenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 201 A (167 mg) v 2M roztok methylaminu v methanolu (10 ml) se zahřívá při teplotě 45°C po dobu 12 hodin a koncentruje. Zbytkový olej se chromatografuje na sloupci silikagelu s 8% MeOH/CTECE- čímž se získá požadovaná sloučenina (120 mg, 91%).

MS (ESI/NH3) m/e: 443 (M-0H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,79 (d, 3H, J=4,8 Hz), 3,53 (m, 3H), 3,67 (m, ÍH), 3,87 (m, ÍH), 4,50 (d, ÍH, J=11,5 Hz), 4,64 (t, ÍH, J=5,4 Hz), 4,76 (d, ÍH, J=11,5 Hz), 5,06 (m, *214*

2H), 5,70 (dt, IH, J=10,2,2,4 Hz), 5,86 (d, IH, J=10,2 Hz), 7,08 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,5 Hz). 8,10 (s, IH), 8,11 (s, IH), 8,95 (q, IH, J=4,8 Hz), 9,12 (s, IH).

Příklad 202

4-(4-Acetylfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Baňka propláchnutá dusíkem se naplní sloučeninou podle příkladu 190B (500 mg,

1,2 mmol), Pd (OAc) 2 (27 mg, 0,12 mmol), (Tol)₃P (110 mg, 0,36 mmol), suchým odplyněným DMF (20 ml), tributylethoxyvinylcínem (810 ml, 2,4 mmol) a triethylaminem (835 ml, 6 mmol). Tato suspenze se míchá při teplotě 80°C po dobu 14 hodin. Po zředění ethylacetátem se reakční směs promyje 1% vodným roztokem HCI, vodou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se separuje HPLC (kolona C-18, CH3CN/H2O obsahující 0,1% TFA), čímž se získá požadovaná sloučenina (476 mg, 89%).

MS (DCI/NH3) m/e: 327 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,56 (s, 3H), 2,78 (d, 3H, J=4,8 Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,00 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,03 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,98 (q, IH, J=4,8 Hz), 9,28 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci₇H_I4N2O₃S»l,35CF₃CO2H: C, 49,25; H, 3,45; N, 5,83. Zjištěno: C, H, 3,60; N, 5,93.

Příklad 203

4-[4-(4-morfolinylkarbonylfenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 203A

Methyl 4-[4-(4-karboxy)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Suspenze methyl 4-bromfenoxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu (1,0 g, 2,74 mmol), PdChDPPFCřUCh (0,284 g) a triethylaminu (0,55 g) ve směsi THF (15 ml) a H2O (15 ml) se zahřívá při teplotě 130°C pod atmosférou CO (400 psi) po dobu 19 hodin. Přidá se EtOAc (200 ml) a směs se promyje solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 5% CH3OH/CH2CI2, čímž se získá požadovaná sloučenina (311 mg, 34%).

MS (DCI/NH3) m/e: 330 (M+H)⁺,

Příklad 203B

Methyl 4-[4-(4-morfolinylkarbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 203A (200 mg, 0,61 mmol) ve směsi DMF (5ml) a CH2CI2 (15 ml) se nechá reagovat s morfolinem (80 mg, 0,91 mmol), PyBOP (474 mg, 0,91 mmol) a DIPEA (296 mg, 2,28 mmol) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Po zředění CH2CI2 se roztok promyje solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikágelu s 90% EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (277 mg, 100%).

MS (DCI/NH3) m/e: 399 (M+H)⁺.

Příklad 203C

4-[4-(4-morfolinylkarbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 203C se připraví způsobem podle příkladu 61, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 203B za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání > 260°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 401 (M+NH₄)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,50 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 7,14 (d, 2H, >8,5 Hz),

7,48 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,86 (s, IH), 8,15 (s, IH), 8,22 (s, IH), 8,45 (s, IH), 9,17 (s, 1 H); Analyticky vypočteno pro C19H17N3O4S: C, 59,52; H, 4,47; N, 10, 96. Zjištěno: C, 59,64; H, 4,52; N, 10,90.

Příklad 204

N-Methyl-4-[4-(4-morfolinylkarbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 204 se připraví způsobem podle příkladu 103, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 203B za sloučeninu podle příklad 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 173-175°C;

• · «· · · ··· • · · ♦ · · • · · · · ·

• · Μ · · »

MS (DCI/NH3) m/e: 415 (M+NH₄)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,79 (d, 3H, J=4,4 Hz), 3,50 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 7,12 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,07 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,96 (q, IH, .1=4,4 Hz), 9,18 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C₂oHi9N304S*l,5CH30H: C, 57,96; H, 4,64; N, 9,43. Zjištěno: C, 57,99; H, 4,86; N, 9,63.

Příklad 206

4-[4-({[2-(4-Morfolinyl)ethyl]amino}karbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 206A

Methyl 4-[4-({[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}karbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 203A (200 mg, 0,61 mmol) v DMF (11 ml) se nechá reagovat s 4-(2-aminoethyl)morfolinem (158 mg, 1,21 mmol), EDC (232 mg, 1,21 mmol), HOBt (164 mg, 1,21 mmol) a triethylaminem (122 mg, 1,21 mmol) při pokojové teplotě pod dobu 18 hodin. Po zředění EtOAc se reakční směs promyje solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s 10% MeOH/EtOAc, čímž se získá požadovaná sloučenina (239 mg, 89%).

MS (DCI/NH3) m/e: 442 (M+H)⁺,

Příklad 206B

4-[4-({[2-(4-Morfolinyl)ethyl]amino}karbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 206B se připraví způsobem podle příkladu 61, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 206A za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 214-216°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 427 (M+H)⁺;

’Η NMR (300 MHz, DMSO-dó) 6 2,41 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,37 (q, 2H, J=6,l Hz), 3,56 (t, 4H, J=4,8 Hz), 7,14 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,84 (s, IH), 7,87 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,11 (s, IH),

8,22 (s, IH), 8,39 (t, IH, J=6,0 Hz), 8,43 (s, IH), 9,17 (s, IH).

Příklad 207

N-Methyl-4-[4-({[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}karbonyl)fenoxy]thieno[2,3c]pyridin-2karboxamid

Sloučenina podle příkladu 207 se připraví způsobem podle příkladu 103, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 206A za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 226-228°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 441 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,42 (m, 4H), 2,78 (d, 3H, J=4,4 Hz), 3,36 (q, 2H, J=6,1 Hz), 3,56 (t, 4H, J4.8 Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,89 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,03 (s, IH),

8,26 (s, IH), 8,41 (t, IH, J=6,0 Hz), 8,95 (q, IH, J=4,4 Hz), 9,20 (s, IH).

Příklad 208

4-{4-[(E)-3-(4-Morfolinyl)-3-oxo-l-propenyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 208A

Methyl 4- {4-[(E)-3 -(tert-butyloxy)-3 -oxo-1 -propeny 1 ] fenoxy } thieno[2,3 -c] pyridin-2karboxylát

Baňka propláchnutá dusíkem se naplní sloučeninou podle příkladu 73 (50 mg, 1,37 mmol), Pd2(dba)3 (63 mg, 0,069 mmol) tri-o-tolylfosfinem (64 mg, 0,21 mmol), suchým odplněným DMF (20 ml), t-butylakrylátem (602 ml, 4,11 mmol) a triethylaminem (575 ml,

4,11 mmol). Tato suspenze se míchá při teplotě 100°C pod atmosférou dusíku po dobu 12 hodin. Po zředění ethylacetátem se reakční směs promyje solankou, vodou, suší (MgSO-i), a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s 20% EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (323 mg, 57%).

MS (DCI/NH3) m/e: 412 (M+H)⁺.

Příklad 208B

Methyl 4-{4-[(E)-propenová kyselina- l-yl]fenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 208A (1,76 g, 4,2 mmol) v chloroformu (50 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (10 ml) při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, pak se nalije do ledem chlazeného vodného roztoku NaHCCh. Vzniklá bílá pevná látka se spojí filtrací, promyje vodou, MeOH, CH2CI2 a suší, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,38 g, 100%).

MS (DCI/NH3) m/e: 356 (M+H)⁺.

Příklad 208C

Methyl 4-{4-[(E)-3-(4-morfolinyl)-3-oxo-l-propenyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 208B (260 mg, 0,73 mmol) ve směsi DMF (5 ml) a CH2CI2 (10 ml) se nechá reagovat s morfolinem (127 mg, 1,46 mmol), PyBOP (760 mg,

1,46 mmol) a DIPEA (380 mg, 2,92 mmol) při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Po zředění CH2CI2 se roztok promyje solankou, suší (MgStAQ a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 90% EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 425 (M+H)⁺.

Příklad 208D

4-{4-[(E)-3-(4-morfolinyl)-3-oxo-l-propenyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 208D se připraví způsobem podle příkladu 61, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 208C za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 410 (M+H)⁺;

'Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,59 (m, 6H), 3,70 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, >8,5 Hz),

7,20 (d, IH, >15,5 Hz), 7,52 (d, IH, >15,5 Hz), 7,79 (d, 2H, >8,5 Hz), 7,86 (s, IH), 8,16 (s. IH), 8,18 (s, IH), 8,45 (s, IH), 9,17 (s, IH).

Příklad 209

4-[4-((E)-3-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-3-oxo-l-propenyl)fenoxy]thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 209A

Methyl 4- [4-((E)-3 - {[2-(4-morfolinyl)ethyl] amino} -3-oxo-1 -propenyl)fenoxy] thieno [2,3 clpyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 209A se připraví způsobem podle příkladu 208C, ale nahradí se 4-(2-aminoethyl)morfolin za morfolin, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 468 (M+H)⁺.

Příklad 209B

4- [4-((E)-3 - {[2-(4-morfolinyl)ethyl] amino } -3-oxo-1 -propenyl)fenoxy] thieno [2,3 c] pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 209B se připraví způsobem podle příkladu 61, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 209A za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 453 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,44 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 3,59 (t, 4H, >4,8 Hz), 6,60 (d, IH, >15,8 Hz), 7,13 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,42 (d, IH, >15,8 Hz), 7,61 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,87 (s, IH), 8,06 (t, IH, >4,8 Hz), 8,16 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,45 (s, IH), 9,17 (s, IH).

Příklad 210

N-methyl-4- [4-((E)-3 - {[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino } -3-oxo-1 propenyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

220*···

Sloučenina podle příkladu 210 se připraví způsobem podle příkladu 103, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 209A za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 467 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,38 (m, 4H), 2,79 (d, 3H, J=4,4 Hz), 3,59 (m, 8H),

6,58 (d, IH, >15,8 Hz), 7,11 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,42 (d, IH, >15,8 Hz), 7,61 (d, 2H, >8,8 Hz), 8,05 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,95 (q, IH, >4,4 Hz), 9,17 (s, IH).

Příklad 211

4-(4-( (E)-3 -[(2,3 -Dihydroxypropyl)amino]-3 -oxo-1 -propenyl} fenoxy )thieno[2,3 c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 211A

Methyl 4-(4-[(E)-3-[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]-3-oxo-l-propenyl}fenoxy)thieno[2,3c]pyridin-2-karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 208B (250 mg, 0,71 mmol)) v DMF (10 ml) se nechá reagovat s 3-amino-l,2-propandiolem (128 mg, 1,41 mmol), EDC (270 mg, 1,41 mmol), HOBt (191 mg, 1,41 mmol) a triethylaminem (142 mg, 1,41 mmol) při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Po zředění EtOAc se reakční směs promyje solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu, čímž se získá požadovaná sloučenina (189 mg, 63%).

MS (DCI/NH3) m/e: 429 (M+H)⁺.

Příklad 211B

4-(4-( (E)-3 - [(2,3 -Dihydroxypropyl)amino] -3 -oxo-1 -propenyl} fenoxy)thieno[2,3 c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 211B se připraví způsobem podle příkladu 61, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 211A za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 185-187°C;

·· ·· ·« · ·«· • · · · « · · • · · · · ·

Σ>Γ~·

MS (DCI/NH3) m/e : 414 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,10 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 3,54 (m, IH), 4,60 (t, IH, J=5,9 Hz), 4,84 (d, IH, J=4,8 Hz), 6,66 (d, IH, .1=15,8 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,42 (d, IH, .1=15,8 Hz), 7,61 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,86 (s, IH), 8,08 (t, IH. J=5,5 Hz), 8,16 (s, IH),

8,21 (s, IH), 8,45 (s, IH), 9,17 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C20H19N3O5S: C, 58,10; H, 4,63; N, 10,16. Zjištěno: C, 57,99; H, 4,54; N, 10,08.

Příklad 212

4-(4- {(E) - 3 - [(2,3 -Dihydroxypropyljamino] -3 -oxo-1 -propenyl} fenoxy)-N methy lthieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 212 se připraví způsobem podle příkladu 103, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 211A za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 225-226°C;

MS (DCI/NH3) m/e : 428 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,79 (d, 3H, J=4,8 Hz), 3,10 (m, IH), 3,30 (m, 2H),

3,54 (m, IH), 4,60 (t, IH, J=5,5 Hz), 4,84 (d, IH, J=4,8 Hz), 6,66 (d, IH, J=15,8 Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,42 (d, IH, J=15,8 Hz), 7,61 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,06 (s, IH), 8,08 (t, IH, J=5,5 Hz), 8,23 (s, IH), 8,97 (q, IH, J=4,8 Hz), 9,18 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C21H21N3O5S: C, 59,00; H, 4,95; N, 9,83. Zjištěno: C, 58,85; H, 4,90; N, 9,58.

Příklad 213

4-[4-((E)-3 - {[2-( 1 //-Imidazol-4-yl)ethyl]amino } -3 -oxo-1 -propenyljfenoxy] -Nmethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 213 se připraví způsobem podle příkladu 212, ale nahradí se 2-(l//-imidazol-5-yl)ethylamin za 3-amino-l,2-propandiol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 448 (M+H)⁺ ;

• « • · ·» ·

222··** 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,79 (d, 3H, J=4,5 Hz), 2,85 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,49 (q, 2H, J=6,0 Hz), 6,53 (d, 1H, J=15,8 Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J=15, 8 Hz),

7,47 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,27 (t, 1H, .1=5,5 Hz), 8,97 (q, 1H. .1=4,8 Hz), 9,01 (s,l H), 9,21 (s, 1H).

Příklad 214

4-{4-[(E)-3-(2-[bis(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}amino)-3-oxo-l-propenyl]fenoxy}-Nmethylthieno [2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 214 se připraví způsobem podle příkladu 212, ale nahradí se 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethylamin za 3-amino-l,2-propandiol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e : 485 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,79 (d, 3H, J=4,8 Hz), 3,34 (m, 6H), 3,58 (q, 2H, J=6,l Hz), 3,77 (t, 4H, J=5,l Hz), 6,55 (d, 1H, J=15,6 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J=15,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,43 (t, 1H, J=4,8 Hz), 8,97 (q, 1H, J=4,8 Hz), 9,20 (s, 1H).

Příklad 215

4-{4-[(E)-3-({2-[Bis(2-hzdroxyethyl)amino]ethyl}amino)-3-oxo-lpropenyl] fenoxy} thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 215 se připraví způsobem podle příkladu 211, ale nahradí se bis(2-hydroxyethyl)amino]ethylamin za 3-amino-l,2-propandiol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 471 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,56 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 4,37 (t, 2H, J=5,6 Hz), 6,56 (d, 1H, J=15,4 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J=15,4 Hz), 7,61 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,00 (t, 1H, J=5,5 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,45 (s, lH),9,17(s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C23H26N4O5S*CH3OH: C, 56,36; H, 5,41, N, 11,15. Zjištěno: C, 56,40; H, 5,76; N, 11,40.

·· ··*· ·· • · · · · · • » » · · • 4 » · · · ·· ·· «*

Příklad 216

4-(4-{3-Hydroxy-3-[4-({2-[(methylamino)karbonyl]thieno[2,3-c]pyridin-4yl} oxy)fenyl]butanoyl} fenoxy)-N-methylthieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 202 (200 mg, 0,45 mmol) v THF (5 ml) se nechá reagovat s methylmagnesiumbromidem (3 M roztok v etheru, 0,18 ml, 0,55 mmol) při teplotě -50°C po dobu 30 minut a pomalu zahřívá na pokojovou teplotu po dobu 10 minut. Přidá se vodný roztok NH₄C1 a směs se extrahuje etherem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, vodou, suší (MgSO₄) a koncentrují. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 5% MeOH/EtOAc, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 40%).

MS (ESI/NH3) m/e: 653 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,58 (s, 3H), 2,77 (d, 3H, >4,8 Hz), 2,80 (d, 3H, >4,8 Hz), 3,35 (d, IH, >13,0 Hz), 3,49 (d, IH, >13,0 Hz), 5,27 (s, IH), 7,02 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,08 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,96 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,99 (s, 2H), 8,13 (s, IH), 8,30 (s, IH), 8,94 (m, 2H), 9,08 (s, IH), 9,21 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C₃₄H28N₄O6S2*CH₃OH: C, 61,39; H, 4,27; N, 8,18. Zjištěno: C, 61,26; H, 4,29; N, 7,95.

Příklad 217

4-[4-(l//-Imidazol-l-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 217A

Methyl 4-[4-(l//-imidazol-l-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 17A (0,88 g, 5 mmol) v THF (15 ml) a DMF (5 ml) se nechají reagovat s 4-(l-imidazolyl)fenolem a t-butoxidem draselným (IN v THF, 5,0 ml, 5 mmol) při teplotě 70°C po dobu 4 hodin, pak ochladí na teplotu 0°C, přidá se methylthioglykolát (0,4 ml, 5 mmol) a uhličitan česný (1,62 g, 5 mmol), pak se refluxuje po dobu 1 hodiny. Reakce se nalije do vody, zředí solankou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se pak promyje IN NaOH (2 x 20 ml), pak solankou (3 x 20 ml), suší (MgSO₄), čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 352 (M+H)⁺;

• · • · • ·

224* ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,90 (s, 3H), 7,10 (s, IH), 7,30 (d, 2H), 7,70 (s, IH),

7,25 (d, 2H), 8,00 (s, IH), 8,25 (d, 2H). 9,25 (s, IH).

Příklad 217B

4-[4-(l//-Imidazol-l-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 217A se rozpustí v 2 M methanolovém amoniaku a zahřívá při teplotě 50°C v uzavřené nádobě po dobu 24 hodin. Reakce se odpařuje a krystalizuje z methanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 310-312°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 337 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,10 (s, IH), 7,28 (m, 2H), 7,68 (t, IH), 7,25 (dd, 2H),

7,85 (br s, IH), 8,15 (s, IH), 8,20 (d, 2H), 8,45 (br s, IH), 9,15 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci7Hi2N402S*0,50H20: C, 59,12; H, 3,79; N, 16,22. Zjištěno: C, 59,40; H, 3,63; N, 16,30.

Příklad 218

N-Mcthyl-4-[4-( 1 //-pyrazol-1 -yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 218A

Methyl-4-(4-(l//-pyrazol-l-yl)fenoxy)thienol[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 17A (0,8 g, 5 mmol) v THF (15 ml) se nechá reagovat s

4-(l//-pyrazol-l-yl)fenolem a uhličitanem česným (1,6 g, 5 mmol) za refluxu po dobu 4 hodin, pak ochladí na teplotu 0°C, přidá se methylthioglykolát (0,4 ml, 5 mmol) a uhličitan česný (1,62 g, 5 mmol). Směs se refluxuje po dobu 1 hodiny a nalije do vody, zředí solankou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se promyje IN NaOH (2 x 20 ml), pak solankou (3 x 20 ml), suší (MgSO4), čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 352 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,80 (s, 3H), 6,55 (m, IH), 7,30 (d, 2H), 7,42 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,90 (d, 2H), 8,25 (s, IH), 8,50 (d, IH), 9,22 (s, IH).

• · • · · ·

225*

Příklad 218B

N-Methyl-4-[4-(l //-pyrazol-l-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 218A se rozpustí v 2 M methanolovém methylaminu a zahřívá při teplotě 50°C v baňce s kruhovým dnem po dobu 4 hodin. Reakce se odpařuje a krystalizuje z methanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 192-194°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 351 (M + H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,70 (d, 3H), 6,55 (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,00 (m, 1H), 9,18 (s, 1H); Analyticky vypočteno pro Ci8Hi4N4O2S*0,25H₂O: C, 60,15; H, 4,21; N, 15,59. Zjištěno: C, 60,30; H, 3,93; N, 15,73.

Příklad 219

N-Methyl-4-[4-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-(1//-1,2,4-triazol-l-yl)fenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 218, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 214-215°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 352 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,70 (d, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,55 (b, 1H), 7,90 (d, 2H),

8,12 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,00 (q, 1H), 9, 30 (s, 1H).

Příklad 220

N-Methyl-4-{4-[5-(trifluormethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Příklad 220A

N-Methyl-4-[4-(N-hydroxyamindino)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 186 (500 mg, 1,62 mmol) ve směsi DMF (10 ml) a EtOH (10 ml) se nechá reagovat s triethylaminem (279 mg, 2,75 mmol) a hydroxylamin hydrochloridem (169 mg, 2,43 mmol) při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Vzniklá bílá

226 • · · · • ·

pevná látka se spojí filtrací, promyje EtOH, suší, čímž se získá požadovaná sloučenina (376 mg, 68%).

MS (ESI/NH3) m/e: 343 (M+H)⁺.

Příklad 220B

N-Methyl-4-{4-[5-(trifluormethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Suspenze sloučeniny podle příkladu 220A (200 mg, 0,58 mmol) v pyridinu (8 ml) se nechá reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny (178 mg, 0,85 mmol) při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Výsledný žlutý roztok se zahřívá při teplotě 120°C po dobu 18 hodin, pak se koncentruje. Zbytek se separuje HPLC (kolona C-18, CH3CN/H2O obsahující 0,1 % TFA), čímž se získá požadovaná sloučenina (169 mg, 69%).

Teplota tání 174-176°C;

MS (ESI/NH3) m/e: 421 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,78 (d, 3H, J=4,4 Hz), 7,26 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,03 (s, 1H), 8,10 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,38 (s, 2H), 8,96 (q, 1H, J=4,4 Hz), 9,25 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro Ci₈Hi 1N4O3SF3: C, 51,43; H, 2,64; N, 13,33. Zjištěno: C, 51,56;

H, 2,76; N, 13,32.

Příklad 221

4-[4-(4,5-Dihydro-l//-imidazol-2-yl)fenoxy]-N-methylthienol[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Do roztok sloučeniny podle příkladu 186 (800 mg, 2,6 mmol) ve směsi MeOH (30 ml), Et₂O (20 ml) a CH₂C1₂ (30 ml) se zavede chlorovodíkový plyn při teplotě 0°C po dobu

I, 5 hodiny, míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a koncentruje. Zbytek se rozpustí v MeOH (30 ml) a ethylendiaminu (3 ml) a zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin. Po ochlazení reakční směsi se výsledná bílá pevná látka se spojí filtrací, promyje methanolem a suší, čímž se získá požadovaná sloučenina (804 mg, 88%).

Teplota tání > 280°C;

MS (ESI/NH3) m/e: 353 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,78 (d, 3H, >4,4 Hz), 3,32 (br s, 4H), 6,88 (br s, 1H), 7,11 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,85 (d, 2H, >8,8 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,93 (q, 1H, • · • · • · · · ···· ·· · ···· • · · · · · ··♦ ·· · · · · ···· · • · · ···· · · ·

227.......*.......

J=4,4 Hz), 9,17 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C18H16N4O2S: C, 59,36; H, 4,46; N, 14,57. Zjištěno: C, 59,60; H, 4,55; N, 14,40.

Příklad 222

N-Methyl-4-[4-(2-thienyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Baňka propláchnutá dusíkem se naplní sloučeninou podle příkladu 190B (200 mg,

0,48 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0,048 mmol), tri-o-tolylfosfinem (44 mg, 0,14 mmol), suchým odplyněným DMF (10 ml), 2-tributylstannylthiofenem (305 ml, 0,96 mmol) a triethylaminem (334 ml, 2,4 mmol). Tato suspenze se míchá při teplotě 80°C po dobu 15 hodin. Po zředění ethylacetátem se reakční směs promyje solankou, H2O, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se separuje HPLC (kolona C-18, CH3CN/H2O obsahující 0,1% TFA), čímž se získá požadovaná sloučenina (212 mg, 90%).

MS (ESI/NH3) m/e: 367 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,80 (d, 3H, J=4,4 Hz), 7,13 (m, IH), 7,17 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,48 (d, IH, J=3,7 Hz), 7,54 (d, IH, J=5,l Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,15 (s, IH),

8,24 (s, IH), 9,02 (q, IH, J=4,4 Hz), 9,22 (s, IH).

Příklad 223

4-([ 1,1 '-Bifenyl]-4-yloxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 223 se připraví způsobem podle příkladu 222, ale nahradí se tributylfenylcín za (tributylstannýljthiofen, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (ESI/NH3) m/e: 361 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,80 (d, 3H, J=4,5 Hz), 7,19 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,36 (t, IH, J=7,4 Hz), 7,47 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,66 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,15 (s, IH), 8,23 (s, IH), 9,00 (q, IH, >4,4 Hz), 9,19 (s, IH).

Příklad 224

N-Methyl-4-[4-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid • · · • ·

228

Sloučenina podle příkladu 224 se připraví způsobem podle příkladu 222, ale nahradí se l-methyl-(5-tributylstannyl)imidazol, který se připraví způsobem podle literatury (K. Gaare, et al, Acta Chem. Scand., 1993, 47, 57), za 2-tributylstannylthiofen, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 256-258°C;

MS (ESI/NH3) m/e 365 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,80 (d, 3H, >2,1 Hz), 3,67 (s, 3H), 7,03 (s, IH), 7,17 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,69 (s, IH), 8,12 (s, IH), 8,22 (s, IH), 9,00 (q. IH, >2,1 Hz), 9,16 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C19H16N4O2S : C, 62,62; H, 4,43; N, 15,37. Zjištěno: C, 62,38; H, 4,23; N, 15,13.

Příklad 225

4-{4-[l-(Hydroxymethyl)cyklopropyl]fenoxy}-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Příklad 225A

4-( 1 -Hydro xymethylcyklopropyljanizol

Roztok 1 -(4-methoxyfenyl)-1-cyklopropan-karboxylové kyseliny (5,0 g, 26 mmol) v THF (100 ml) se pomalu nechá reagovat s L1AIH4 (0,95 g, 25 mmol) při teplotě -20°C po dobu 0,5 hodiny, pak se zahřívá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Přebytek L1AIH4 se odstraní pomalým přidáním EtOH. Po zředění etherem se reakční směs promyje 2% HCI solankou, vodou, suší (MgSO₄) a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina (5,0 g, 100%).

MS (DCI/NH3) m/e: 196 (M+NH₄)⁺.

Příklad 225B

4-( 1 -Hydroxymethylcyklopropyljfenol

Do suspenze NaH (60% v minerálním oleji, 392 mg, 9,8 mmol) v DMF (10 ml) se pomalu při pokojové teplotě přidá čistý ethanthiol (610 mg, 9,8 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 10 minut za vzniku čirého roztoku, poté se přidá sloučenina podle příkladu

225A (500mg, 2,8 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 145°C po dobu 4 hodin. Po zředění etherem se reakční směs promyje 2% HCI v solance, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 50% EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (373 mg, 81%).

MS (DCI/NH3) m/e: 182 (M+NH₄)⁺.

Příklad 225C

4-(l-Trifenylmethoxymethylcyklopropyl)fenol

Roztok sloučeniny podle příkladu 225B (1,0 g, 6 mmol) v pyridinu (7 ml) se nechá reagovat s trifenylmethylchloridem (l,87g, 6,7 mmol) při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Po zředění etherem se reakční směs promyje 1 % vodnou HCI, vodou a suší (MgSO₄). Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 12% EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 407 (M+H)⁺.

Příklad 225D

Methyl 4-[4-( 1 -trifenylmethoxymethyl)cyklopropyl]fenoxy-[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 225D se připraví způsobem podle příkladu 61 A, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 225C za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 598 (M+H)⁺.

Příklad 225E

Methyl 4-[4-(l-hydroxymethyl)cyklopropyl]fenoxy-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 225D (230 mg, 0,38 mmol) ve směsi CH2CI2, (10 ml) a MeOH (5 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (1 ml) při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny, ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1 hodiny, nalije do vodného roztoku NaHCOj. Směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a suší (MgSO₄). Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 65% EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (78 mg, 58%).

230

MS (DCI/NH3) m/e: 356.

Příklad 225F

4- [4-( 1 -hydro xymethyl)cyklopropyl] fenoxy- [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 225F připraví způsobem podle příkladu 103, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 225E za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (ESI/NH₃) m/e: 355 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,72 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 2,80 (d, 3H, J=4,7 Hz),

3,51 (d, 2H, >5,8 Hz), 4,66 (t, IH, >5,8 Hz), 7,01 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,34 (d, 2H, >8,8 Hz), 8,06 (s, IH), 8,13 (s, IH), 8,96 (q, IH, >4,7 Hz), 9,10 (s, IH).

Příklad 226

4-[4-(l-{[2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy]methyl}cyklopropyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 226A

4-(2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy)methylcyklopropyl)anizol

Roztok sloučeniny podle příkladu 225A (1,0 g, 5,6 mmol) v THF (15 ml) se nechá reagovat s NaH (60% v minerálním oleji, 312 mg, 7,8 mmol) a 15-crown-5 (1,33 ml, 6,7 mmol) při pokojové teplotě po dobu 15 minut, poté se přidá 2-(2-ethoxyethoxy)ethyltosylát (1,93 g, 6,7 mmol), který se připraví způsobem podle literatury (C. Almansa, et al., Tetrahedron 1991, 47, 5867). Hnědá kašovitá směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin a nalije do solanky. Směs se extrahuje s CH2CI2 a spojené organické fáe se suší (MgSO₄) a koncentrují. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s 25% EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,58 g, 95%).

MS (ESI/NH3) m/e: 312 (M+NH₄)⁺.

Příklad 226B

4-(2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy)methylcyklopropyl)fenol

231

Roztok sloučeniny podle příkladu 226A (1,5 g, 5,1 mmol) v DMF (15 ml) se nechá reagovat s thiomethoxidem sodným (1,25 g, 17,8 mmol) při teplotě 145°C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá methylenchlorid (100 ml) a směs se promyje s 2% HCI v solankce. Organická vrstva se suší (MgSCA) koncentruje a zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 35% EtOAc/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,33g, 93%).

MS (ESI/NH3) m/e: 298 (M+NH₄)⁺.

Příklad 226C

Methyl 4- [4-( 1 - {[2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy]methyl} cyklopropyl)fenoxy] -N methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 226C se připraví způsobem podle příkladu 61 A, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 226B za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (ESI/NH3) m/e: 472 (M+H)⁺.

Příklad 226D

4-[4-(l-{[2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy]methyl}cyklopropyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 226D se připraví způsobem podle příkladu 103, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 226C za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (ESI/NH3) m/e: 471 (M+H)⁺.

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,84 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 1,06 (t, 3H, J=6,7Hz), 2,82 (d, 3H, J=4,4Hz), 3,37 (t, 2H, J=6,7Hz), 3,39-3,55 (m, 10H), 7,07 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,8Hz), 8,13 (s, IH), 8,26 (s, IH), 9,10 (q, IH, J=4,4Hz), 9,28 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C25H30N4O5S: C, 59,22; H, 6,16; N, 5,52. Zjištěno: C, 59,50; H, 6,16; N, 5,26.

Příklad 227

N-Methyl-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid φ « · * H «··« 9 9

Λ · · · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9 9 9

232

Sloučenina podle příkladu 227 se připraví způsobem podle příkladu 103, ale nahradí se 4-trifluormethoxyfenol za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina. Teplota tání 132-133°C;

MS (ESI/NH3) m/e: 368 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,80 (d, 3H, J=4,4 Hz), 7,20 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,41 (d, 2H, J=9,2 Hz), 8,08 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,95 (q, IH, J=4,4 Hz), 9,18 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C16H11N2O3SF3: C, 52,17; H, 3,01; N, 7,61. Zjištěno: C, 52,21; H, 3,26; N, 7,29.

Příklad 228

- {4- [4-( 1 - {[2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy] methyl} cyklopropyl)fenoxy]thieno [2,3 -cjpyridin2-yl} -1,3,4-oxadiazol-2-amin

Sloučenina podle příkladu 228 se připraví způsobem podle příkladu 275 a příkladu 156, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 226C za sloučeninu podle příkladu 61 A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 113-114°C;

MS (ESI/NH3) m/e: 497 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,82 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J=7,l Hz), 3,40 (t, 2H, J=7,l Hz), 3,42-3,54 (m, 10H), 7,00 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,33 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,55 (s, IH), 7,58 (s, 2H), 8,18 (br s, IH), 9,15 (br s, IH).

Příklad 229

4-[4-(l,l-Difluor-2-hydroxyethyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 229A

4-[4-(l,l-Difluor-2-ethoxy-2-oxoethyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Suspenze aktivované mědi (512 mg, 8 mmol) v suchém DMSO (5 ml) se nechá reagovat s ethyljoddifluoracetátem (1,0 g, 4 mmol) při pokojové teplotě po dobu 10 minut. Poté se přidá fenol (188 mg, 2 mmol) a sloučenina podle příkladu 190B. Reakčni směs se

9 ···· • 9 ·« · « · * * • · · · *

233 míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Po zředění s 1:1 ether/EtOAc se směs promyje 1% HCI v solance, voda, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s 65% EtOAc/hexany a dále se čistí pomocí HPLC (kolona C-18, CH₃CN/H₂O obsahující 0,1 % TFA), čímž se získá požadovaná sloučenina (85 mg, 15%).

MS (ESI/NH3) m/e: 407 (M+H)⁺.

Příklad 229B

4-[4-(l,l-Difluor-2-hydroxyethyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 229A (40 mg, 0,1 mmol) v MeOH (5 ml) se nechá reagovat s NaBH₄ (50 mg) při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se solanka a směs se extrahuje s EtOAc. Spojené organické fáze se suší (Na2SO₄) a koncentrují. Zbytek se čistí pomocí HPLC (kolona C-18, CH3CN/H2O obsahující 0,1 % TFA), čímž se získá požadovaná sloučenina (44,4 mg, 94%).

MS (ESI/NH3) m/e: 365 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,94 (s, 3H), 3,93 (t, 2H, J=13,5 Hz), 7,27 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,65 (d, 2H, J=9,2 Hz), 8,15 (s, 2H), 9,24 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci₇Hi₄N2O3SF2, TFA: C, 47,70; H, 3,16; N, 5,86. Zjištěno: C, 47,67; H, 3,10; N, 5,76.

Příklad 230

4-(4-{2-[2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy]-l,l-difluorethyl}fenoxy)-N-methylthieno[2,3c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 229B (40 mg, 0,11 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s NaH (60% v minerálním oleji, 7 mg, 0,16 mmol) a 15-crown-5 (35 mg, 0,16 mmol) při pokojové teplotě po dobu 15 minut, přidá se 2-(2-ethoxyethoxy)ethyltosylát (46 mg, 0,16 mmol), který se připraví způsobem podle literatury (C. Almansa., et al, Tetrahedron 1991, 47, 5867). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 hodin, pak se rovnou separuje na HPLC (kolona C-18, CH3CN/H2O obsahující 0,1 % TFA), čímž se získá požadovaná sloučenina (46 mg, 81%).

MS (ESI/NH3) m/e: 481 (M+H)⁺;

• 9 • · · · • · · · • ·

234’ 'H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1,16 (t, 3H, J=7,l Hz), 2,97 (s, 3H), 3,49 (q, 2H, J=7,l Hz), 3,57 (m, 6H), 3,70 (m, 2H), 4,01 (t, 2H, J=12,7 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,72 (d, 2H, .1=8,8 Hz), 8,22 (s, ÍH), 8,33 (s, ÍH), 9,46 (s, ÍH).

Příklad 231

Trifluoracetát 4-(4-Chlorfenoxy)-6-{[(2,2-dimethylpropanoyl)oxy]methyl}-2-[(methylamino)karbonyl]thieno[2,3-c]pyridin-6-inia

Sloučenina podle příkladu 103 (47,4 mg, 0,149 mmol) se rozpustí (pod atmosférou dusíku) v 1,5 ml suchém acetonitrilu (se zahříváním) a při pokojové teplotě se přidá chlormethylpivalát (25 mg, 0,167 mmol). Reakce se míchá po dobu 16 hodin, pak se přidá tetrabutylamonium-jodid (1 mg), pak se roztok zahřívá při refluxu po dobu 48 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C-18, gradientová eluce 20-70% acetonitri 1-0,1 % vodné TFA, 60 minutová eluce), čímž se získá 24 mg (34%) požadované sloučeniny ve formě pěny.

HPLC: Supelco kolona C-18, gradientová eluce 0,1% vodného TFA:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 20,0 minut.

MS (APCI+) m/e: 433 (M)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,18 (s, 9H), 3,01 (s, 3H), 6,4-6,6 (br s, 2H), 7,1-7,3 (br s, přibližně, 2H), 7,49 (br s, 2H), 7,74 (br s, ÍH), 8,41 (br s, ÍH), 8,64 (br s, ÍH), 9,3-9,9 (vbr s, ÍH);

Analyticky vypočteno pro C23H22F3CI2O6S: C, 45,43; H, 3,51, N, 4,24. Zjištěno: C, 45,93; H, 3,70; N, 4,34.

Příklad 232

4-(4-Bromfenoxy)-6- {[(2,2-dimethylpropanoyl)oxy]methyl} -2[(methylamino)karbonyl]thieno[2,3-c]pyridin-6-ium

Sloučenina podle příkladu 171 (69,4 mg, 0,191 mmol) se rozpustí ve 2 ml acetonitrilu, pak se přidá tetrabutylamonium-jodid (1 mg), poté chlormethylpivalát (22 mg, 0,146 mmol). Reakční roztok se zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin. Přidá se další část chlormethylpivalátu (11 mg, 0,073 mmol) a reakce se refluxuje po dalších 72 hodin. Reakce se koncentruje za sníženého tlaku a pevná látka se rozdělí mezi vrstvu 15 ml vody

235 • ···· ·· ·· ·· ··· a 15 ml EtOAc. Vodná fáze se extrahuje s 2 x 15 ml EtOAc, pak se koncentruje za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku (93,5 mg), čištění pomocí HPLC (kolona C-18, 20 - 75% acetonitril-0,1 % vodné TFA) poskytne čistou požadovanou sloučeninu (55,9 mg, 49%).

HPLC: Supelco kolona C-18, gradientová eluce 0,1% vodné TFA:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 20,3 minut;

MS (APCI-) m/e: 475,477 (M-H)’;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,17 (s, 9H), 3,02 (br m, 3H), 6,0-6,7 (vbr s, 2H), 7,14 (br d, 2H), 7,64 (br d, 2H), 7,78 (s, IH), 8,07-8,17 (br s, IH), 8,34 (s, IH), 9,44-9,65 (vbr s, IH);

Analyticky vypočteno pro Cýalb/IúBr^OňSU.SFFO: C, 40,99; H, 3,58; N, 3,82. Zjištěno: C, 40,94; H, 3,25; N, 3,76.

Příklad 233

2-(Aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)-6-{[(izopropoxykarbonyl)oxy]methyl}thieno[2,3c]pyridin-6-ium

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 61 (300mg, 0,94mmol) v acetonitrilu (15ml) za atmosféry dusíku se přidá tetrafenylboritan sodný (387mg, l,13mmol), jodid sodný (169mg, l,13mmol) a[(izopropyloxykarbonyl)oxy]methylchlorid (172mg, 1,13 mmol). Reakční směs se zahřívá při refluxu po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a před filtrací přes Celit se zředí acetonitrilem (100 ml). Filtrát se koncentruje na pěnu, která se trituruje v methanolu, čímž se získá tetrafenylboritá sůl pyridinia (550 mg) ve formě žluté pevné látky. Tetrafenylboritá sůl se rozpustí v 1:1 CH₃CN:i-PrOH a podrobí iontoměničové chrom, použitím Dowex 1X2 chloridu, 50-100 mesh. Eluent se koncentruje a výsledný zbytek se trituruje EtžO, čímž se získá sloučenina podle příkladu 233 ve formě bílé pevné látky (210mg, 49%).

MS (FAB) m/e: 421 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,26 (d, J= 7 Hz, 6H), 4,81 (q, J=7 Hz, IH), 6,44 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 8,31 (br s, IH), 8,59 (s, IH), 8,68 (s, IH), 8,80 (br s, IH), 9,98 (s,lH);

Analyticky vypočteno pro C19H18CI2N2O5S’: C, 49,90; H, 3,96; N, 6,13. Zjištěno: C, 49,74; H, 3,95; N, 6,14.

• · · · · ·

236* ···*

Příklad 234

4-(Cyklopentyloxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 234A

5-chlor-3-cyklopentyloxypyridin

Požadovaná sloučenina (5,91 g, 77%) se připraví způsobem popsaným v příkladu 236A, ale nahradí se cyklopentanol (4,2 ml, 46,31 mmol) za benzylalkohol.

MS (APCl) m/e: 198 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,53-1,76 (m, 6H), 1,86-2,02 (m, 2H), 4,92-4,99 (m, IH), 7,55 (t, J=2,25 Hz, IH), 8,18 (d, J=2,25 Hz, IH), 8,22 (d, J=3 Hz, IH).

Příklad 234B

5-Chlor-(3-cyklopentyloxypyridin-4-karboxaldehyd)

Požadovaná sloučenina (5,22 g, 77%) se připraví způsobem popsaným v příkladu 236B, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 234A (5,9 g, 30 mmol) za sloučeninu podle příkladu 23 6A.

MS (APCl) m/e: 226 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,55-1,85 (m, 6H), 1,93-2,04 (m, 2H), 5,14-5,22 (m, IH), 8,36 (s, IH), 8,63 (s, IH), 10,31 (s, IH).

Příklad 234C

Methyl 4-[cyklopentyloxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Požadovaná sloučenina (4,31 g, 67%) se připraví způsobem popsaným v příkladu 236C, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 234B (5,2 g, 23,11 mmol) za sloučeninu podle příkladu 236B.

MS (APCl) m/e: 278 (M+H)⁺;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,59-1,69 (m, 2H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 1,97-2,07 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,12-5,17 (m, IH), 8,05 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,94 (s, IH);

237’ »· · · ·· · ·» ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 23,63 (CH₂), 32,30 (CH₂), 52,98 (OCH₃), 80,33 (CH), 125,52 (CH), 127,09 (CH), 134,72 (C), 136,45 (C), 137,44 (CH), 138,05 (C), 149,27 (C),

161,90 (C=O).

Příklad 234D

4-[Cyklopentyloxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-N-methylamid

Sloučenina podle příkladu 234C (1,6 g, 61%) se připraví způsobem popsaným v příkladu 171, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 234C (2,6 g, 9,4 mmol) za sloučeninu podle příkladu 73A.

Teplota tání 216-217°C;

MS (APCI) m/e: 277 (M+H)⁺, 244 (M+Cl)';

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,60-1,69 (m, 2H), 1,73-1,90 (m, 4H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,83 (d, .1- 4 Hz, 3H), 5,10-5,17 (m, IH), 8,11 (s, IH), 8,19 (s, IH), 8,85 (s, IH), 8,93 (d, J=4 Hz, IH);

^l3C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 23,60 (CH2), 26,14 (NCH3), 32,34 (CH2), 80,14 (CH),

119,68 (CH), 126,91 (CH), 135,73 (C), 137,17 (CH), 144,2 (C), 149,02 (C), 161,18 (C).

Příklad 235

4-(2-Cyklohexen-l-yloxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 235A

Methyl 4- [2-cyklohexen-3 -oxyl]thieno[2,3 -c] pyridin-2-karboxylát

Požadovaná sloučenina (158 mg, 57%) se připraví způsobem popsaným v příkladu

99A, ale nahradí se 2-cyklohexenol (0,113 ml, 0,115 mmol) za 3-hydroxytetrahydrofuran. Čistý produkt se obdrží zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10% aceton-hexanů.

MS (APCI) m/e: 290 (M+H)⁺, 288 (M-H)’, 324 (M+Cl)';

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,95-1,62 (m, IH), 1,66-2,14 (m, 5H), 3,92 (s, 3H, OCH3), 5,22-5,26 (m, IH), 5,91-5,99 (m, 2H), 8,03 (s, IH, CH), 8,36 (s, IH, CH), 8,95 (s, IH, CH).

23>

• · e · · · ·

Příklad 235B

4-(2-Cyklohexen-l-yloxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Požadovaná sloučenina podle příkladu 235 (59 mg, 40%) se připraví ze sloučeniny podle příkladu 235A (150 mg, 0,519 mmol) způsobem popsaným v příkladu 171.

MS (APCI) m/e: 289 (M+H)⁺, 287 (M-H)', 323 (M+Cl)';

‘H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1,62-1,70 (m, IH), 1,78-1,91 (m, 2H), 1,96-2,17 (m, 3H), 2,82 (d, J=5 Hz, 3H), 5,21 (br s, IH), 5,93-5,98 (m, IH), 6,01-6,05 (m, IH), 8,14 (s, IH), 8,30 (s, IH), 8,87 (s, IH), 8,75 (d, J=5 Hz, IH);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 18,2 (CH₂), 24,6 (CH₂), 26,2 (CH₃), 27,7 (CH₂), 71,3 (CH), 119,7 (CH), 125,6 (CH), 127,4 (CH), 132,6 (CH), 136,0 (C), 137,3 (C), 137,4 (CH),

144,1 (C), 149,0 (C), 161,2 (C).

Příklad 236

4-(Benzyloxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 236A

-Chlor-3 -benzyloxypyridin

Do míchaného roztoku 5-chlor-3-pyridinolu (10 g, 77,19 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (155 ml) při teplotě 0°C a pod atmosférou dusíku se přidá benzylalkohol (9,6 ml, 92,63 mmol), trifenylfosfin (26,32 g, 100,35 mmol)) a diethylazodikarboxylát (15,8 ml, 100,35 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Obdržený zbytek (70 g) se nechá reagovat s diethyletherem (2 x 300 ml) a pevné látky se odstraní fdtrací. Získaný filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází 5% acetonu a hexanu, čímž se získá požadovaná sloučenina v 36% (5,8 g) výtěžeku.

MS (APCI) m/e: 220 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,22 (s, 2H), 7,33-7,49 (m, 5H), 7,77 (t, J=5 Hz, IH),

8,23 (d, J=5 Hz, IH), 8,34 (d, J=5 Hz, IH).

• · * · · · ···· «·

239’

Příklad 236B

5-Chlor-(3-benzyloxypyridin-4-karboxaldehyd)

Do míchaného roztoku diizopropylaminu (4,5 ml, 31,78 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě -5°C se přidá po kapkách n-BuLi v hexanech (2,5 M roztok, 12,8 ml, 31,78 mmol) při udržení vnitřní teploty reakční směsi pod 0°C. Reakční směs se míchá při teplotě -10°C po dobu 10 minut, pak při teplotě 0°C po dobu 30 minut, ochladí se na teplotu -78°C a pomalu se přidává roztok sloučeniny podle příkladu 236A (5,8 g, 26,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml). V míchání při teplotě -78°C se pokračuje po dobu 1 hodiny, pak se reakce zháší přidáním (po kapkách) methylformiátu (5 ml, 79,5 mmol) v bezvodém THF (15 ml) a míchá při teplotě 78°C po dobu 3,5 hodiny. V průběhu reakce se vnitřní teplota reakční směsi se udržuje při nebo pod -74°C. Po 3,5 hodinách se reakční směs nalije do ledově studeného nasyceného vzodného roztoku NaHCCb (200 ml) a míchá po dobu 15 minut. Směs se rozdělí na vrstvy ethylacetátem (250 ml), organická vrstva se separuje a promyje solankou (2 x 60 ml). Usušená (MgSOty organická vrstva se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (8,5 g). Požadovaná sloučenina se obdrží v 75% výtěžku (4,2 g) zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 6% aceton-hexany.

MS (APCI) m/e: 248 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 5,42 (s, 2H), 7,33-7,45 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).

Příklad 236C

Methyl 4-benzyloxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Do ledově studeného roztoku sloučeniny podle příkladu 236B (4,2 g, 17 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (42 ml) pod atmosférou dusíku se přidá methylthioglykolát (1,83 ml, 20,4 mmol), poté uhličitan česný rozdrcený na prášek (6,65 g, 20,4 mmol), pak se reakční směs ohřeje na pokojovou teplotu za stálého míchání pod atmosférou dusíku. Po 30 minutách se reakce refluxuje po dobu 15 minut a ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se zháší ledem (50 ml) a rozdělí na vrstvy ethylacetátem (250 ml). Separovaná organická vrstva se promyje ledově studeným roztokem nasyceného NaCl (3x60 ml), suší (Na₂SO4) a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se rekrystalizuj e z methanolu. Matečný roztok se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci

24tf* silikagelu mobilní fází 7% aceton-hexanů. Spojené frakce poskytnou požadovanou sloučeninu v 55% výtěžku (3,07 g).

MS (APCl) m/e: 300 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d_fi) d: 3,92 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,35-7,47 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 2H, Ar-CH), 8,12 (s, IH,), 8,36 (s, IH), 8,98 (s, IH).

Příklad 236D

Methyl 4-Hydroxylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Do suspenze 10 hmotn. % Pd na aktivním uhlí (38 mg, 10% w/w) v absolutním ethanolu (3 ml) se přidá studený roztok sloučeniny podle příkladu 236C (380 mg, 1,3 mmol) v ethanolu (82 ml) pod atmosférou dusíku, pak se reakční směs odplyňuje a míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku. Reakční směs se nechá stát přes noc a poté reagovat s dalšími 10 hmotn. % Pd na aktivním uhlí (190 mg, 50% w/w) a míchá pod atmosférou vodíku. Po 48 hodinách se do reakční směsi přidá další katalyzátor (100 mg, 26% w/w). Reakční směs se míchá pod atmosférou vodíku po dalších 24 hodin a filtruje přes Celit®. Filtrát se odpařuje do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (320 mg). Požadovaná sloučenina podle příkladu 236E se obdrží v 75% výtěžku (200 mg) zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu promývá mobilní fází 5% aceton-hexanů, poté 40 % aceton-hexanů.

MS (APCl) m/e: 210 (M+H)⁺, 208 (M-H), 244 (M+Cl)’;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,93 (s, 3H), 8,08 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,81 (s, IH), 10,66-10,90 (br, s, IH).

Příklad 236E

4-Benzyloxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Požadovaná sloučenina (50 mg, 67%) se připraví způsobem popsaným v příkladu použitím sloučenin podle příkladu 236C (75 mg, 0,25 mmol).

MS (APCl) m/e: 285 (M+H)⁺, 319 (M+Cl)';

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5,43 (s, 2H), 7,49-7,50 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 2H),

7,79 (br s, IH), 8,30 (s, IH), 8,36 (s, IH,), 8,48 (br s, IH), 8,93 (s, IH);

T ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) d: 70,13 (CH₂), 120,56 (CH), 126,21 (CH), 127,5 (CH),

128,14 (CH), 128,51 (CH), 135,30 (C), 136,35 (C), 137,48 (C), 137,86 (CH), 144,75 (C), 149,82 (C), 162,61 (C).

Příklad 237

4-(4-Chlorbenzoyl)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 237A

Methyl 4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 17A (15,00 g, 85,22 mmol) se rozpustí v THF (80 ml) a přidá se uhličitan česný (27,77 g, 85,22 mmol). Po kapkách se v průběhu 20 minut pomalu přidává methylthioglykolát (7,62 ml, 85,22) zředěný v THF (20 ml). Reakce se míchá po dobu 1,5 hodin, pak zahřívá při teplotě 40°C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nalije do 850 ml vody za stálého míchání. Po 10 minut se precipitát spojí filtrací a dvakrát promyje vodou. Produkt se suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (15,2 g, 78%).

MS (DCI/NH3) m/e: 228 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,96 (s, 3H), 8,15 (s, IH), 8,65 (s, IH), 9,38 (s, IH).

Příklad 237B

4-Chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylová kyselina

Sloučenina podle příkladu 237A (15,17 g, 66,63 mmol) se suspenduje v roztoku 1:4

MeOH/vody (500 ml) a přidá se hydrátu LiOH (4,34 g, 103,50 mmol). Reakce se míchá

1,5 hodin, pak koncentruje (100 ml). Vodná fáze se promyje s Et2O, poté okyselí na pH 5 s IN HCI (vodná). Precipitát se izoluje filtrací, promyje jednou vodou, pak dvakrát acetonitrilem. Produkt se suší v exsikátoru, čímž se získá 4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2karboxylová kyselina ve formě pevné látky (12,10 g, 85%).

MS (DCI/NH3) m/e: 214 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,05 (s, IH), 8,62 (s, IH), 9,34 (s, IH).

·· · · · · ···· ·· ···· · · · · · ·

242*

Příklad 237C

Dimethylethyl 4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Do suspenze sloučeniny podle příkladu 237B (12,07 g, 56,50 mmol) v THF (200 ml) při teplotě 0°C se přidá tert-butyl 2,2,2-trichloracetamidát (25,00 g, 114,41 mmol), poté se po kapkách přidá trifluorid-diethyletherát boritý (2,14 ml, 16,95 mmol). Reakce se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá 18 hodin. Přidá se další tertrbutyl-(2,2,2trichloracetamidát) (12,50 g, 57,21 mmol) a reakce se míchá 3 hodiny. Reakční směs se míchá a nechá reagovat s NaHCCb (14 g), pak zředí vodou (300 ml). Reakce se rozdělí mezi vrstvu vody (300 ml) a 50% EtOAc/Et2O. Organická vrstva se promyje s nasyc. NaHCCb, promyje solankou, po částech suší (Na2SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu neutralizuje s Et₄N použitím EtOAc/hexanů jako eluentu. Požadovaná sloučenina se izoluje ve formě pevné látky (10,04 g, 66%).

MS (DCI/NH3) m/e: 270 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,59 (s, 9H), 8,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).

Příklad 237D

Dimethylethyl 4-(ethoxykarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 237C (1,00 g, 3,71 mmol), 1,3bis(difenylfosfmo)propanu (0,46 g, 1,11 mmol), triethylaminu (1,55 ml, 11,13 mmol) v 2:3 EtOH/DMF (25 ml) se přidá octan palladnatý (0,25 g, 1,11 mmol). Reakce se aspiruje proudem CO (g) po dobu 15 minut. Aplikuje se balónek s CO (g) a reakce se zahřívá na teplotu 105°C po dobu 16 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Reakce se nalije do vody (400 ml). Vodná vrstva se zředí solankou (25 ml) a nasyc. NaHCO3 (25 ml), pak extrahuje EtOAc (4 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí 20% nasyc. NaHCO3 (2 x 200 ml), solankou (2 x 100 ml), po částech suší (Na₂SO₄), filtrují a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexany jako eluentem, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (0,60 g, 53%).

MS (APCI) m/e: 308 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CD₂C1₂) δ 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,59 (s, 9H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 8,65 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,25 (s, 1H).

243'

Příklad 237E

Dimethylethyl 4-formylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Do míchaného roztoku NaBhU (0, 18 g, 4,89 mmol) v bezvodém 50% MeOH/THF při teplotě 0°C se přidá CaCl₂ rozetřený na prášek (0,54 g, 4,89 mmol). Suspenze se míchá 20 minut a pomalu se přidává v průběhu 10 minut roztok sloučeniny podle příkladu 237D (0,50 g, 1,63 mmol) v bezvodém 50% MeOH/THF. Reakce se míchá 1 hodiny při teplotě 0°C, poté 16 hodin při pokojové teplotě, zháší přidáním do kašovité směsi AcOH(vodné)/ledu. Po uvolnění veškerého plynu občasným promýcháním se vodný roztok zalkalizuje nasyc. NaHCO3. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 40 ml) a extrakty se spojí. Organická fáze se suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu EtOAc/hexany jako eluentem, čímž se získá dimethylethyl 4-(hydroxymethyl)-thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát ve formě pevné látky (0,14 g, 32%).

MS (APCI) m/e: 266 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CD₂C1₂) δ 1,54 (s, 9H), 4,94 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,02 (s, 1H).

Do míchaného roztoku oxalylchloridu (0,10 ml, 1,17 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) při teplotě -78°C se přidá DMSO (0,19 ml, 2,65 mmol). Po 20 minutách se po kapkách přidá roztok dimethylethyl 4-(hydroxymethyl)-thieno[2,3c]pyridin-2-karboxylátu (0,28 g, 1,06 mmol) v bezvodém dichlormethanu (4 ml). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -78°C, pak se nechá reagovat s triethylaminem (0,74 ml, 5,30 mmol). Po 5 minutách se reakční směs ohřívá na pokojovou teplotu v průběhu 30 minut, zháší vodou (5 ml) a rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a 50% nasyc. vodný NaHCOj (50 ml). Organická fáze se promyje 50% nasyc. vodný NaHCCb (1 x 50 ml), suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje a suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná pevná látka (0,25 g, 90%).

MS (APCI) m/e: 264 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CD₂C1₂) δ 1,59 (s, 9H), 8,74 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 10,24 (s, 1H).

244’

Příklad 237F

Dimethylethyl 4-[(4-chlorfenyl)(hydroxy)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 237E (0,25 g, 0,95 mmol) v bezvodém THF (5 ml) při teplotě -5°C se pomalu přidá IM roztok p-chlorfenylmagnesiumbromidu v diethyletheru (2,85 ml, 2,85 mmol). Po 10 minutách se reakce zháší přidáním (po kapkách) vody (1 ml) a rozdělí mezi vrstvu dichlormethanu (25 ml) a 50% nasyc. vodného NaHCCb (50 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (25 ml) a organické extrakty se spojí, suší (Na2SO₄), filtrují a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanů jako eluentu, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pěny, která se rozmělní a suší v exsikátoru, čímž se získá prášek (0,36 g, 100%).

MS (APCI) m/e: 376 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, CD₂C1₂) δ 1,52 (s, 9H), 6,18 (d, ÍH), 7,25-7,34 (série m, 4H), 7,96 (s, ÍH), 8,47 (s, ÍH), 9,03 (s, ÍH).

Příklad 237G

Methyl 4-[(4-chlorfenyl)(hydroxy)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 237F (0,12 g, 0,32 mmol) se rozpustí v roztoku 10%

H2SO₄/MeOH (10 ml) a zahřívá při teplotě 50°C po dobu 18 hodin. Reakce se zháší přidáním do nasyc. NaHCO3 (100 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml) a organické extrakty se spojí. Organická vrstva se promyje s nasyc. NaHCO3 (1 x 100 ml), solankou (1 x 100 ml), po částech suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Produkt se suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (0,10 g, 94%).

MS (APCI) m/e: 334 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, CD₂C1₂) δ 3,85 (s, 3H), 6,17 (d, ÍH), 7,23-7,33 (série m, 4H), 8,05 (s, ÍH), 8,48 (s, ÍH), 9,05 (s, ÍH).

Příklad 237H

Methyl 4-(4-chlorbenzoyl)-N-methylthieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxylát

Do míchaného roztoku oxalylchloridu (0,023 ml, 0,26 mmol) v bezvodém dichlormethanu (1 ml) při teplotě -78°C se přidá DMSO (0,045 ml, 0,63 mmol). Po 15

minutách se po kapkách přidá roztok sloučeniny podle příkladu 237G (0,07 g, 0,21 mmol) v bezvodém 1: 4 DMSO/dichlormethanu (5 ml). Reakce se míchá 1 hodinu při teplotě 78°C, pak nechá reagovat s triethylaminem (0,15 ml, 1,05 mmol). Po 5 minutách se reakce ohřívá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakce se zháší vodou (2 ml) a rozdělí mezi vrstvu EtOAc (50 ml) a nasyc. vodného NaHCO₃ (50 ml). Organická vrstva se promyje 50% nasyc. vodným NaHCO₃ (2 x 50 ml), solankou (1 x 50 ml), suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Produkt se suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (0,07 g, 100%).

MS (APCI) m/e: 332 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,95 (s, 3H), 7,68 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,31 (s, IH),

8,74 (s, IH), 9,66 (s, IH);

IR (KBr) 3208, 2959, 1719, 1657, 1585, 1567, 1434, 1308, 1268 cm’¹.

Příklad 2371

4-(4-Chlorbenzoyl)-N-methylthieno[2,3-clpyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 237H (70 mg, 0,21 mmol) se suspenduje v MeOH (5 ml) a přidává se chloroform, dokud se pevná látka nerozpustí. Aplikuje se balónek s amonikem a reakce se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 20 hodin, koncentruje a zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanů jako eluentu. Obdržená požadovaná sloučenina se suší v exsikátoru, čímž se získá a bílá pevná látka (35 mg, 53%).

Teplota tání 216-218°C;

MS (APCI) m/e: 317 (M+H)⁺;

’H NMR (DMSO-dó) δ 7,68 (m, 2H), 7,86 (br s, IH), 7,88 (m, 2H), 8,38 (s, IH), 8,53 (br s, IH), 8,67 (s, IH), 9,55 (s, IH);

¹³C NMR (DMSO-dó) δ 123,4, 128,0, 129,3, 132,0, 135,9, 137,9, 138,9, 143,2, 145,1, 148,8, 148,9, 162,7, 193,6;

IR (KBr) 3289, 3145, 1681, 1655, 1399, 1270 cm’¹;

Analyticky vypočteno pro Ci5H9C1N2O2S»0,1CóH]4: C, 57,59; H, 3,22; N, 8,61. Zjištěno: C, 57,58; H, 3,22; N, 8,41.

Příklad 238

N-4-(4-Chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2,4-dikarboxamid « · ··«.· ·· · ·♦ ···* ·· ·· ·· ···

246

Příklad 238A

4-(Ethoxykarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 94 se zpracovává způsobem podle příkladu 237D, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 238B

4-(Karboxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 238A se zpracovává způsobem podle příkladu 159A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 238C

N-4-(4-Chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2,4-dikarboxamid

Sloučenina podle příkladu 238B se zpracovává způsobem podle příkladu 24, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání > 270°C;

MS (ESI) m/e: 332 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,46 (m, 2H), 7,84 (br s, IH), 7,85 (m, 2H), 8,52 (m, IH), 8,56 (br s, IH), 8,90 (m, IH), 9,47 (m, IH), 10,79 (br s, IH).

Příklad 239 [4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanol

Sloučenina podle příkladu 239 (900 mg, 97%) se připraví způsobem popsaným v příkladu 90, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 73 (1 g, 2,74 mmol) za sloučeninu podle příkladu 61 A.

MS (APCI) m/e: 336; 338 (M+H)⁺, 370; 372 (M+Cl)';

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,78 (d, J=6 Hz, 2H), 5,88 (t, >6 Hz, IH), 6,98 (d, J=9

247’

Hz, 2H), 7,14 (s, IH), 7,55 (d, J=9 Hz, 2H), 8,19 (s, IH), 9,06 (s, IH).

Příklad 240

4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbaldehyd

Sloučenina podle příkladu 240 (400 mg, 80%) se připraví způsobem popsaným v příkladu 91 A, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 239 (500 mg, 1,49 mmol) za sloučeninu podle příkladu 90.

MS (APCI) m/e: 334; 336 (M+H)⁺, 333; 335 (M-H)’;

^lH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,62 (d, J=9 Hz, 2H), 7,62 (d, >9 Hz, 2H), 8,26 (s, IH), 8,40 (s, IH), 9,27 (s, IH), 10, 21 (s, IH).

Příklad 241

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbaldehyd-oxim

Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu 91A způsobem podle příkladu 30.

HPLC: Supelco kolona C-18, voda:acetonitril 0:90 - 90:0, 30 minutová eluce, průtok 0,8 ml/min, rt 19,61 min a 20,28 min;

MS (DCI/NH3) m/e: 305 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,40 (s, 3H, toluen), 7,15 (m, 4H), 7,25 (m, 5H, toluen),

7,48 (m, 4H), 7,58 (s, IH), 7,75 (s, IH), 8,16 (m, 3H), 8,51 (s, IH), 9,05 (s, IH), 9,14 (s, IH), 11,91 (s, IH), 12,66 (s, IH);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 119,28, 119,33, 120,58, 122,21, 125,25, 127,51, 128,13, 128,82, 129,99, 133,03, 133,84, 135,37, 136,10, 136,60, 137,11, 139,40, 139,95, 140,83, 141,28, 143,24, 143,66, 146,31, 146,58, 155,69;

Analyticky vypočteno pro Ci4H9ClN2O2S*0,4toluen: C, 59,07; H, 3,60; N, 8,20. Zjištěno: C, 59,15; H, 3,65; N, 8,25.

Příklad 242

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbaldehyd-O-methyloxim

248 • ··«« «· ·· ·· ···

Sloučenina podle příkladu 242 se připraví ze sloučeniny podle příkladu 91A podobným způsobem jako v příkladu 26.

Spektrální data pro E izomer:

HPLC: Supelco kolona C-18, voda:acetonitril 0:90 - 90:0, 30 minutová eluce, průtok 0,8 ml/min, rt 22,72 min a 23,60 min;

MS (ESI) m/e 319 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,94 (s, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,65 (s, IH), 8,18 (s, IH), 8,61 (s, IH), 9,08 (s, IH);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 62,29, 119,35, 122,26, 124,01, 127,60, 130,01, 133,77, 136,85, 140,91, 141,38, 144,34, 146,46, 155,58.

Příklad 243A Mike Staeger

-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1 -ethanon-O-methyloxim

Sloučenina podle příkladu 159A se nechá reagovat podobným způsobem jako v příkladu 22. Amidový derivát se nechá reagovat způsobem podle příkladu 33 za vzniku odpovídajícího methylketonu. Tento keton se zpracovává způsobem podle příkladu 26, čímž se získá požadovaná sloučenina jako směs E-izomerů a Z-izomerů. Izomery se separují sloupcovou chromatografií použitím silikagelu typu H (Sigma) a mobilní fází 25% EtOAc:hexanů.

Spektrální data pro Z-izomer:

Teplota tání 126-128°C;

MS (APCl) m/e: 333 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,29 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,48 (m, 2H),

7,72 (s, IH), 8,09 (s, IH), 9,01 (s, IH);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 12,18, 62,32, 118,85, 119,88, 127,77, 130,01, 132,98, 136,94, 136,98, 140,32, 145,60, 146,94, 150,84, 155,40;

Analyticky vypočteno pro C16H13CIN2O2S: C, 57,74; H, 3,94; N, 8,42. Zjištěno: C, 58,03; H, 3,92; N, 8,14.

Příklad 243B

-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl]-1 -ethanon-O-methyloxim

249

E-izomer izolovaný ze sloučeniny podle příkladu 243A:

MS (APCI) m/e: 333 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,38 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 9,12 (s, 1H);

¹³CNMR(100 MHz, DMSO-dó) δ 19,25,62,16, 119,88, 120,17, 121,60, 127; 95, 130,04, 131,98, 134,49, 136,52, 138,85, 140,68, 146,21, 147,39, 155,22;

Příklad 244A l-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l-ethanon-oxim

Sloučenina podle příkladu 244A se připraví podobným způsobem jako v příkladu

243A, nahrazením hydroxylaminhydrochloridu za methoxylaminhydrochlorid.

MS (APCI) m/e: 319 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,23 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,62 (s, IH), 8,10 (s, IH), 9,02 (s, IH), 11,89 (s, IH);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-de) δ 11,41, 117,45, 119,73, 124,45, 127,65, 129,97, 133,14, 136,78, 137,17, 140,28, 146,72, 147,39, 149,85, 155,51;

Analyticky vypočteno pro C15H11CINO2S : C, 54,96; H, 3,69; N, 8,55. Zjištěno: C, 55,37; H, 3,47; N, 8,37.

Příklad 244B

-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1 -ethanon-oxim

Z-izomer izolovaný z příkladu 244A.

MS (APCI) m/e: 319 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,38 (s, 3H), 7,15 (d, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,73 (s, IH), 8,10 (s, IH), 9,12 (s, IH), 12,35 (s, IH);

^!3C NMR (100 MHz, DMSO-d_ó) δ 19,32, 118,36, 119,96, 120,01, 127,81, 130,02, 132,08, 134,60, 136,99, 138,95, 140,73, 145,08, 147,18, 155,40.

Příklad 245

-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1 -propanon • ·· ·» « · · · ·· » * · · · · · · ·

250

Požadovaná sloučenina se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 33, nahrazením ethylmagnesiumbromidu za methylmagnesiumbromid.

Teplota tání 101-102°C;

MS (APCI) m/e: 318(M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1, 11 (t, J=8 Hz, 3H), 3,18 (d, J=8 Hz, 2H); 7,21 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 8,13 (s, IH), 8,32 (s, IH), 9,19 (s, IH).

Příklad 246

1- [4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l-propanon-oxim

Požadovaná sloučenina se připraví ze sloučeniny podle příkladu 245 analogickým způsobem jako v příkladu 26 nahrazením hydroxylaminhydrochloridu, čímž se získá směs izomerů E-oximu a Z-oximu.

Teplota tání 195-198°C (rozkl.);

MS (APCI) m/e: 333 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,10 (m, 6H), 2,77 (m, 4H), 7,17 (m, 4H), 7,48 (m, 4H), 7,61 (s, IH), 7,71 (s, IH), 8,09 (s, IH), 8,11 (s, IH), 9,00 (s, IH), 9,12 (s, IH), 11,88 (s, IH), 12,42 (s,lH);

HPLC Supelco kolona C-18, voda:acetonitril 0:90 - 90:0 v 30 minutách, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT = 20,20 min a 21,10 min (E-izomer a Z-izomer);

Analyticky vypočteno pro C16H13CIN2O2S: C, 57,74; H, 3,94; N, 8,42. Zjištěno: C, 57,51, H, 4,12; N, 8,22.

Příklad 247

2- [4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-N-methoxy-N-methyl-2-oxoacetamid

Sloučenina podle příkladu 88 (0,38 mmol) se připraví způsobem uvedeným v příkladu 42, pak spojí s THF (1,0 ml) a LDA (0,92 ml čerstvě připraveného 0,5 M roztoku v THF, 0,46 mmol) při teplotě -78°C. Čirý, světle žlutý roztok se míchá při teplotě -78°C po dobu 1,25 hodiny před umístěním kanylou do roztoku bis(N,Odimethylhydroxyl)oxamidu (88 mg, 0,50 mmol) v THF (1,0 ml) při teplotě -78°C. Roztok se pomalu zahřívá při pokojové teplotě, zředí s 2N vodnou HCI (20 ml) a extrahuje s CH₂C1₂ (3 x 20 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí solankou (1 x 10 ml), suší *· Φ· ·* »»ι· • » « * · * ·

251 (MgSCU), a koncentrují na žlutou pevnou látku. Zrychlená chromatografie na sloupci silikagelu (15% aceton v hexanech) poskytne požadovanou sloučeninu (25 mg, 17% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání 135,0-137,8°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 377 (³⁵Cl)/379 (³⁷C1);

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 3,31 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,15 (s, IH), 8,22 (s, IH), 9,26 (s, IH).

Příklad 248

4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbonitril

Roztok výsledné sloučeniny z příkladu 61B (500 mg, 1,64 mmol) v pyridinu (7 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě -78°C se nechá reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny (1 ml, 6,6 mmol), míchá při teplotě -78°C po dobu 40 minut, pomalu ohřeje na pokojovou teplotu a míchá další dvě hodiny. Tato směs se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným NaHCCb, solankou, suší (MgSCL) a koncentruje. Výsledná světle růžová pevná látka se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu, filtruje přes vrstvu silikagelu, promyje mobilní fází 50/50 hexan/ethylacetátem a koncentruje, čímž se získá 395 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky (84%).

Teplota tání 140-142°C ;

MS (APCI-NH3) m/e: 287 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,04 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,00 (s, IH), 8,14 (s, IH), 8,96 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C14H7CIN2OS: C, 58,64; H, 2,46; N, 9,77. Zjištěno: C, 58,45; H, 2,62; N, 9,52.

Příklad 249

4-(4-Chlorfenoxy)-N'-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboximidamid

Výsledný roztok sloučeniny z příkladu 248 (100 mg, 0,35 mmol) v ethanolu (2 ml) pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě se nechá reagovat s triethylaminem (90 ml, 0,6 mmol), hydroxylaminhydrochloridem (40 mg, 0,53 mmol) a míchá po dobu 18 hodin. Výsledná, bílá, heterogenní směs se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným NaHCCh,

9· ·· · · « · >

• 9 ««··

252 solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje, čímž se získá 120 mg bělavá pěna. Tato pěna se rozpustí v ethylacetátu, filtruje přes vrstvu silikagelu a koncentruje, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (110 mg, 98%).

Teplota tání 194-196°C;

MS (APCI-NHa) m/e: 320 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 10,23 (s, IH), 9,02 (s, IH), 8,13 (s, IH), 7,87 (s, IH),

7,46 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,26 (br s, 2H);

Analyticky vypočteno pro CMH10CIN3O2S: C, 52,59; H, 3,15; N, 13,14. Zjištěno: C, 52,72; H, 3,05; N, 12,82.

Příklad 250

4-(4-Chlorfenoxy)-N'-kyanothieno[2,3-c]pyridin-2-karboximidamid

Výsledný roztok sloučeniny z příkladu 248 (100 mg, 0,35 mmol) v THF (2 ml) pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě se nechá reagovat s kyanamidem (74 mg, 1,75 mmol), l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enem (52 ml, 0,35 mmol) a míchá po dobu 24 hodin. Výsledný, žlutý homogenní roztok se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným NaHCCh, solankou, suší (MgSO₄), koncentruje, čímž se získá světle žlutá pevná látka, trituruje s CH2CI2, čímž se získá 123 mg bílého prášku, rozpustí v ethylacetátu a THF, promyje destilovanou vodou, solankou, suší (MgSO₄), koncentruje, čímž se získá 99 mg a bílého prášku (MgSO₄), který se trituruje s CH₂C1₂, pak umístní do vakuové pece přes noc při teplotě 60°C, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (78 mg, 69%).

Teplota tání 265-268°C;

MS (APCI-NH3) m/e: 329 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 9,58 (br s, IH), 9,17 (s, IH), 9,05 (br s, IH), 8,41 (s, IH), 8,19 (s, IH), 7,48 (d, 2H), 7,15 (d, 2H);

Analyticky vypočteno pro CisHgCINztOS: C, 54,80; H, 2,76; N, 17,04. Zjištěno: C, 54,50; H, 3,01; N, 17,16.

Příklad 251 (2-Aminofenyl)-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanon • · • · · · • · · ·

Příklad 251A [4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl](2-nitrofenyl)methanol

Do míchaného roztoku sloučeniny podle příkladu 124A (1,00 g, 3,82 mmol) v THF (40 ml) při teplotě -78°C a 1,3M suspenze sec-butyllithia v cyklohexanu (3,52 ml, 4,58 mmol) se přidá po kapkách v průběhu 10 minut. Po 40 minutách se reakce umístní kanylou do míchaného roztoku 2-nitrobenzaldehydu (1,43 g, 9,55 mmol) v THF (10 ml) při teplotě -48°C. Po 20 minutách se reakce zháší pomalým přidáním MeOH (6 ml). Reakce se zředí EtOAc (125 ml) a organická fáze se promyje roztokem 1:1 nasyc. NaHCOs/vody (1x75 ml), solankou (1 x 75 ml), po částech suší (Ts^SCL) a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanů jako eluentu, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (1,49 g, 95%).

Teplota tání 85-90°C;

MS (APCI) m/e: 413 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,54 (s, IH), 6,95 (s, IH), 7,03 (m, IH), 7,06 (m, 2H),

7,42 (m, 2H), 7,60 (m, IH), 7,78 (m, IH), 7,85 (m, IH), 7,98 (m, IH), 8,12 (s, IH), 9,02 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C2oHi3ClN204S*0,3H20: C, 57,43; H, 3,28; N, 6,70. Zjištěno: C, 57,42; H, 3,45; N, 6,42.

Příklad 25IB (2-Aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanol

Sloučenina podle příkladu 251A (0,10 g, 0,24 mmol) se rozpustí v EtOH (1,7 ml) a pomalu se přidá roztok dihydrátu chloridu cínatého (0,43 g, 1,92 mmol) v koncentrované HCI (0,70 ml). Reakce se míchá po dobu 18 hodin, pak se rozdělí mezi vrstvy CHCI3 (50 ml) a nasyc. NaHCO₃ (75 ml). Vodná vrstva se extrahuje EtOAc (1 x 50 ml) a všechny organické extrakty se spojí, po částech suší (Na2SC>4) a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanů ve formě eluentu, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě slabě zbarvené pevné látky (0,08 g, 87%). Teplota tání 92-96°C;

MS (APCI) m/e: 383 (M+H)⁺;

• ·

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,08 (br s, 2H), 6,10 (d, >4,3 Hz, ÍH), 6,54 (d, >4,3 Hz, ÍH), 6,55 (m, ÍH), 6.61 (m, ÍH), 6,98 (m, ÍH), 7,05 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,19 (m, ÍH), 7,42 (m, 2H), 8,09 (s, ÍH), 8,98 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C20H15CIN2O2S: C, 62,74; H, 3,95; N, 7,32. Zjištěno: C, 63,09; H, 4,05; N, 7,06.

Příklad 251C (2-Aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanon

Do bezvodé míchané suspenze silikagelu (0,13 g) a Celitu (0,13 g) v dichlormethanu (6 ml) se přidá pyridinium-chlorchroman (0,13 g, 0,59 mmol). Pomalu po kapkách se přidá roztok sloučeniny podle příkladu 251B (0,15 g, 0,39 mmol) v bezvodém dichlormethanu (9 ml). Po 1 hodině se přidá nasyc. NaHCCL (5 ml) a reakce se míchá po dobu 1 hodiny, filtruje a černá pevná látka se rozmělní a promyje 5% MeOH/dichlormethanem (3 x 20 ml). Organický filtrát a promyté části se spojí a promyjí nasyc. NaHCOa (2 x 100 ml), solankou (1 x 75 ml), po částech suší (Na2SO4) a koncentrují. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanů jako eluentu, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě slabě zbarvené pevné látky (45 mg, 39%).

Teplota tání 152 - 154°C;

MS (APCI) m/e: 381 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,54 (m, ÍH), 6,87 (m, ÍH), 7,05 (široké s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,33 (m, ÍH), 7,47 (m, 2H), 7,57 (s, ÍH), 7,58 (m, ÍH), 8,24 (s, ÍH), 9,21 (s, ÍH); ¹³C NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 114,5, 115,9, 117,1, 120,1, 123,8, 128,0, 130,0, 132,5, 133,0, 134,9, 136,0, 138,2, 141,2, 147,8, 148,5, 151,8, 155,3, 188,5;

IR (KBr) 3440, 3411,3293, 3190, 1616, 1587, 1552, 1483, 1409, 1267, 1245, 1219, 1155 cm'¹;

Analyticky vypočteno pro C20H13CIN2O2S: C, 63,08; H, 3,44; N, 7,36. Zjištěno: C, 62,94; H, 3,51;N, 7,25.

Příklad 252 (3-Aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanon « ·

255

Příklad 252A [4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl](3-nitrofenyl)methanol

Použije se způsob z příkladu 251 A. ale nahradí se 3-nitrobenzaldehyd za 2nitrobenzaldehyd.

Teplota tání 79-83°C;

MS (APCI) m/e: 413 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,33 (d, >4,4 Hz, 1H), 6,99 (d, >4,4 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,15 (m, 1H),

8,34 (m, 1H), 9,01 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C20H13CIN2O4S: C, 58,19; H, 3,17; N, 6,79. Zjištěno: C, 57,97; H, 3,23; N, 6,70.

Příklad 252B (3-Aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanol

Sloučenina podle příkladu 252A se zpracovává způsobem podle příkladu 251B, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 73-78°C;

MS (APCI) m/e: 383 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,03 (s, 2H), 5,88 (s, 1H), 6,45 (série m, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,08 (s, 1H),

8,97 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C20H15CIN2O2S: C, 62,74; H, 3,95; N, 7,32. Zjištěno: C, 63,06; H, 4,22; N, 6,92.

Příklad 252C (3-Aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanon

Sloučenina podle příkladu 252B se zpracovává způsobem podle příkladu 25IC, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 174-178°C;

MS (APCI) m/e: 481 (M+H)⁺;

256 *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,47 (br s, 2H), 6,86-6,96 (série m, 2H), 7,06 (m, IH), 7,16-7,23 (série m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,77 (s, IH), 8,20 (s, IH), 9,22 (s, IH).

Příklad 253

4-(4-Bromfenoxy)-2-vinylthieno[2,3-c]pyridin

Do míchané suspenze methyltrifenylfosfonium-bromidu (113 mg, 0,314 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě -78°C se přidá pod atmosférou dusíku po kapkách roztok n-BuLi (2,5 M roztok v hexanech, 0,125 ml, 0,314 mmol). Pak se reakční směs míchá při teplotě 0°C po dobu 40 minut a zchladí na teplotu -78°C. Přidá se sloučenina podle příkladu 240 (100 mg, 0,3 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml), přičemž se udržuje vnitřní teplota pod -72°C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut a při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Pak se reakční směs rozdělí mezi vrstvu ethylacetátu (60 ml) a solanky (20 ml). Organická vrstva se promyje solankou (2 x 20 ml), suší (MgSO4) a odpařuje do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (145 mg). Požadovaná sloučenina se obdrží v 26 % výtěžku (26 mg) zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 25% aceton-hexanů. MS (APCI) m/e: 332; 334 (M+H)⁺;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5,53 (d, J=10 Hz, IH), 5,86 (d, J=16 Hz, IH), 7,02 (d, J=9 Hz, 2H), 7,06-7,14 (m, IH), 7,37 (s, IH), 7,57 (d, J=9 Hz, IH), 8,17 (s, IH), 9,04 (s, IH).

Příklad 254

-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l ,2-ethandiol

Příklad 254A

4-(4-Chlorfenoxy)-2-ethenylthieno[2,3-c]pyridin

Sloučenina podle příkladu 254A (70 mg, 10%) se připraví způsobem podle příkladu

253, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 91A (700 mg, 2,42 mmol) za sloučeninu podle příkladu 240.

·· ···· · · • · · * ·

257 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,53 (d, J=10,5 Hz, 1H), 5,86 (d, J=18 Hz, 1H), 7,047,14 (m, 1H), 7,10 (d, J=9 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,45 (d, J=9 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).

Příklad 254B l-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,2-ethandiol

Sloučenina podle příkladu 254A (22 mg, 28%) se připraví způsobem podle příkladu 255, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 254A (70 mg, 0,26 mmol) za sloučeninu podle příkladu 253.

MS (APCI) m/e: 322 (M+H)⁺, 356 (M+Cl)’;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3,50-3,64 (m, 2H), 4,86-4,91 (m, 1H), 5,0 (t, J=6 Hz, 1H), 6,04 (d, J=4 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 9,04 (s, 1H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 66,52 (CH₂), 70,24 (CH), 114,60 (CH), 119,06 (CH), 127,22 (C), 129,91 (CH), 133,36 (CH), 137,16 (C), 137,42 (C), 140,79 (CH), 145,79 (C),

155,91 (C), 156,59 (C).

Příklad 255 l-[4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,2-ethandiol

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 253 (90 mg, 0,271 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá 4-methylmorfolin-N-oxid (63,5 mg, 0,542 mmol) a oxid osmičelý (14 mg, 0,054 mmol) ve vodě (0,5 ml) při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin a rozpouštědla se odstraní. Obdržený zbytek se rovnou čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% aceton-hexanů, čímž se získá požadovaná sloučeniny (52 mg, 53%).

MS (APCI) m/e: 366;368 (M+H)+, 402 (M+Cl)-;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3,50-3,64 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 5,01 (t, J=6 Hz, 1H), 6,05 (d, J=4 Hz, 1H), 7,01 (d, >9 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,55 (d, >9 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 9,04 (s, 1H);

258 ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 66,52 (CH₂), 70,25 (CH), 114,60 (CH), 115,08 (C),

119,24 (CH), 132,84 (CH), 133,49 (CH), 137,18 (C), 137,48 (C), 140,87 (CH), 145,67 (C),

156,46 (C), 156,65 (C).

Příklad 256 [4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanamin

Do sloučeniny podle příkladu 90 (220 mg, 0,750 mmol) se přidá diethylazodikarboxylát (180 ml, 1,13 mmol), THF (7,5 ml), trifenylfosfm (297 mg, 1,13 mmol) a ftalimid (166 mg, 1,13 mmol). Po 16 hodinách se oranžový roztok koncentruje ve vakuu na oranžovou pevnou látku. Zrychlená chromatografie na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 20% aceton v hexanech) poskytne jednu sloučeninu (100% výtěžek) jako hlavní produkt, který se smíchá s hydrátem hydrazinu (230 ml, 7,50 mmol) a ethanolem (75 ml) a zahřívá při refluxu. Po 4 hodinách se roztok ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje, zředí 5N HCI (30 ml) a filtruje přes nálevku se skleněnou fritou. Filtrát se spojuje s 3N NaOH, dokud pH>12 a extrahuje s EtOAc (3 x 30 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí jednou solankou (30 ml), suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují ve vakuu, čímž se získá požadovaná sloučenina (190 mg, 87% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání 78,6-79,8°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 321 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,24 (br s, 2H), 4,02 (s, 2H), 7,03 (d, J=9,l Hz, 2H),

7,15 (s, IH), 7,42 (d, J=9,1 Hz, 2H), 8,14 (s, IH), 9,01 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci₄HnClN2OS*0,25H2O : C, 56,95; H, 3,93; N, 9,49. Zjištěno: C, 56,86; H, 3,81, N, 9,62.

Příklad 257 [4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methylkarbamát

Sloučenina podle příkladu 90 (50 mg, 0,17 mmol) se spojí s CH2CI2 (0,5 ml), kyanátem sodným (22 mg, 0,34 mmol) a trifluoroctovou kyselinou (40 ml, 0,34 mmol); začne se uvolňovat plyn. Po 24 hodinách se směs rozdělí mezi vrstvu destilované vody (15 ml) a CH2CI2 (50 ml). Vrstvy se separují a organická vrstva se suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze - 30% aceton v

259

hexanech) poskytne požadovanou sloučeninu (21 mg, 37% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání 113-115°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 335 (³⁵Cl)/337 (³⁷C1);

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,30 (s, 2H), 6,80 (br s, 2H), 7,06 (d, J=9,2 Hz, 2H),

7,37 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).

Příklad 258

N-{[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methyl}močovina

Kyanát draselný (41 mg, 0,50 mmol) se přidá do směsi sloučeniny podle příkladu

256 (130 mg, 0,45 mmol), destilované vody (2,0 ml) a koncentrované HCI (40 ml, 0,45 mmol) a roztok se zahřívá při teplotě 50°C. Po 3 hodinách se roztok pomalu ochladí na teplotu 0°C a výsledný precipitát se izoluje filtrací. Zrychlená chromatografie na sloupci silikagelu (20% aceton v hexanech, změna na 10% MeOH v EtOAc) poskytne požadovanou sloučeninu (63 mg, 42% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání 202-204°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 334 (³⁵C1) +/336 (³⁷C1) +;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,47 (d, J=6,l Hz, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,68 (t, J=6,l Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 9,02 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C15H12CIN3O2S: C, 53,97; H, 3,62; N, 12,59. Zjištěno: C, 53,80; H, 3,67; N, 12,37.

Příklad 259 (E)-3-[4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]propenamid

Příklad 259A

Methyl 3-(4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)propenoát

0 ·

0 0

0 0

0

0 0 0

260

Sloučenina podle příkladu 259A (590 mg, 57%) se připraví způsobem podle příkladu 91B. ale nahradí se sloučenina podle příkladu 240 (890 mg, 2,67 mmol) za sloučeninu podle příkladu 91 A.

MS (APCI) m/e: 390: 392 (M+H)⁺, 389; 391 (M-H)';

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,75 (s, 3H), 6,58 (d, J=16 Hz, IH), 7,07 (d, J=9 Hz, 2H), 7,59 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, IH), 8,02 (d, J=16 Hz, IH), 8,17 (s, IH), 9,12 (s, IH).

Příklad 259B

3-(4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)propenová kyselina

Sloučenina podle příkladu 259A se zpracovává způsobem podle příkladu 88, čímž se získá požadovaná sloučenina (270 mg, 93%).

MS (APCI) m/e: 376; 378 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) d: 6,45 (d, >16 Hz, IH), 7,07 (d, J=9 Hz, 2H), 7,58 (d,

J=9 Hz, 2H), 7,81 (s, IH), 7,90 (d, >16 Hz, IH), 8,16 (s, IH), 9,10 (s, IH).

Příklad 259C

3-(4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)propenamid

Sloučenina podle příkladu 259B (222 mg, 81 %) se zpracovává způsobem podle příkladu 92, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 259B za sloučeninu podle příkladu 91C, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 95-196°C;

MS (APCI) m/e: 375; 377 (M+H)⁺, 409; 411 (M+Cl)’;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6,62 (d, 16 Hz, IH), 7,04 (d, >9 Hz, 2H), 7,26 (s, IH),

7,56 (d, >9 Hz, 2H), 7,64 (s, IH), 7,68 (s, IH), 7,72 (d, >16 Hz, IH), 8,13 (s, IH), 9,05 (s, IH);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 115,55 (C), 119,98 (CH), 122,11 (CH), 126,68 (CH), 131,80 (CH), 132,91 (CH), 133,71 (CH), 136,69 (C), 137,48 (C), 140,84 (CH), 145,79 (C),

146,43 (C), 156,07 (C), 165,37 (C).

261

Příklad 260

Methyl (E)-3-[4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]propenamid

Sloučenina podle příkladu 260 (25 mg, 50%) se připraví ze sloučeniny podle příkladu 259A (50 mg, 0,13 mmol) způsobem popsaným v příkladu 171.

MS (APCI) m/e: 389 (M+H)⁺;

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,71 (d, J-4.5 Hz, 3H), 6,62 (d, J=16 Hz, ÍH), 7,06 (d, J=9 Hz, 2H), 7,58 (d, J=9 Hz, 2H), 7,69 (s, ÍH), 7,74 (d, J=16 Hz, ÍH), 8,15 (s, ÍH), 8,27 (d, J=4,5 Hz, ÍH), 9,08 (s, ÍH);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 25,7 (CH₃), 115,6 (C), 120,0 (CH), 122,1 (CH), 126,4 (CH), 131,1 (CH), 132,9 (CH), 133,7 (CH), 136,7 (C), 137,5 (C), 140,9 (CH), 145,9 (C),

146,4 (C), 156,1 (C), 164,3 (C).

Příklad 261

Methyl 3-[4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2,3-dihydroxypropanamid

Sloučenina podle příkladu 260 (52 mg, 53%) se připraví způsobem popsaným v příkladu 255, ale nahradí se sloučenina podle příkladu 260 (90 mg, 0,232 mmol), čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/e: 423; 425 (M+H)⁺, 456 (M+C1)';

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,61 (d, J=4,5 Hz, 3H), 4,09 (br d, J=3 Hz, ÍH), 5,27 (br d, J-3 Hz, ÍH), 5,68 (d, >6 Hz, ÍH), 6,09 (d, >6 Hz, ÍH), 7,00 (d, J=9 Hz, 2H), 7,23 (s, ÍH), 7,56 (d, J=9 Hz, 2H), 7,77 (d, J=4,5 Hz, ÍH), 8,14 (s, ÍH), 9,04 (s, ÍH);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 25,5 (CH₃), 70,3 (CH), 75,1 (CH), 115,0 (CH), 115,1 (C), 119,5 (CH), 132,9 (CH), 133,5 (CH), 137,5 (C), 137,5 (C), 140,9 (CH), 145,8 (C), 156,3 (C), 156,5 (C), 171,7 (C).

Příklad 262

3-[4-(4-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2,3-dihydroxypropanamid

Pro přípravu požadované sloučeniny se vyjde ze sloučeniny podle příkladu 259C a použije se způsob podle příkladu 261.

» » · Μ · · · « · · «. « « • · · · · · ♦ • · · · · r · * · · · Λ · « · ·

• · *· • » · « • « · < · · • · · ♦ ·< ·

Příklad 263

4-(4-Chlorťenoxy)thieno[2,3-cJpyridin-2-ylamin

Směs sloučeniny podle příkladu 159A (0,500 g, 1,64 mmol) a 1,8bis(dimethylamino)naftalenu, N,N,N',N'-tetramethyl-l,8-naftalendiaminu (0,350 g, 1,64 mmol) v 90 ml bezvodého THF se ohřívá, dokud se všechny pevné látky nerozpustí. Roztok se míchá po dobu 15 minut, načež se přidá difenylfosforylazid (0,450 g, 1,64 mmol). Roztok se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Výsledný tmavě červený roztok se odpařuje do sucha za sníženého tlaku. Produkt se filtruje přes 5 g silikagelu mobilní fází 20% ethylacetát/hexanů, čímž se získá 422 mg meziproduktu izokyanátu jako světle oranžové pevné látky. Výsledný produkt se rozpustí ve 100 ml toluenu a zahřívá při refluxu po dobu 6 hodin. Produkt se odpařuje do sucha, výsledná tmavě oranžová pevná látka se rozpustí ve 20 ml 2,0M chlorovodíku v dioxanu. Roztok se odpařuje, čímž se získá 313 mg (84,9%) požadované sloučeniny.

MS (APCI) m/e: 277 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,91 (s, IH), 7,18 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,34 (s, IH),

9,21 (s, IH).

Příklad 264

4-(4-ChIorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-ylformamid

Směs 5 ml anhydridu octové kyseliny a 1,8 ml 96% kyseliny mravenční se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 3 hodin. Roztok se zchladí, načež se přidá amin z příkladu 263 (32 mg, 0,12 mmol). Směs se míchá po dobu 4 dnů, pak nalije do 50 ml zředěné HCI. Směs se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí nasyceným uhličitanem sodným, pak vodou, suší (MgSCfi) a odpařují. Čištěním výsledného produktu preparativní HPLC použitím gradientu 30%-70% acetonitril/vody + 0, 1 % TFA po dobu 40 minut se získá 18 mg (49 %) požadované sloučeniny.

MS (APCI) m/e: 305 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,16 (s, IH), 7,24 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 8,08 (s, IH), 8,61 (s, lH),9,13(s, IH).

263 »· · ·

Příklad 265

N-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]močovina

Směs obdrženého izokyanátu z příkladu 263 (llOmg, 0,364 mmol) v 10 ml hydroxidu amonného se intenzivně míchá po dobu 18 hodin. Výsledná červená pevná látka se spojí a suší ve vakuu, čímž se získá 60,7 g (52,2%) požadované sloučeniny.

MS (APCl) m/e: 320 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 7,20 (d, 2H), 7,34 (s, IH), 7,50 (d, 2H), 7,65-7,79 (m, 4H), 8,06-8,16 (m, 2H), 9,18 (s, IH).

Příklad 266

N-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-N'-methylthiomočovina

Roztok aminu z příkladu 263 (150 mg, 0,542 mmol) v 5 ml pyridinu se nechá reagovat s methylizothiokyanátem (198 mg, 2,71 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě 100°C za atmosféry dusíku po dobu 5 dnů. Všechny těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný produkt se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází chloroform/NH4OH, čímž se získá 110 mg (58,1 %) požadované sloučeniny.

MS (APCl) m/e: 350 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 3,31 (s, 3H), 6,61 (bs, IH), 6,96 (d, 2H), 7,34 (d, 2H),

7,88 (s, IH), 7,96 (s, IH), 8,67 (s, IH).

Příklad 267

Methyl 4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamid

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 124A (261 mg, 1 mmol) v bezvodém THF (2 ml) při teplotě -78°C se přidá n-BuLi (2,5 M roztok v hexanech, 0,60 ml, 1,5 mmol) pod atmosférou dusíku, míchá při teplotě -78°C po dobu 2 hodin a na povrch reakční směsi se zavede prudký proud SO2. Po 15 minutách se reakční směs ohřeje na teplotu 0°C se stálým záváděním SO2. Po 10 minutách při teplotě 0°C se přestane zavádět proud SO2 plynu a reakční směs se ohřeje na teplotu 10°C, pak se rozpouštědlo a přebytek SO2 plynu odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá lithiová sůl sulfmové kyseliny jako pěnová, barevná, pevná látka, která se rozpustí v nasyceném vodném roztoku NaHCO₃ (1 ml) a nechá reagovat s N-chlorsukcinimidem (200 mg, 1,5 mmol) při teplotě 0°C. Reakční směs se • · · · · ·

264 míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny a při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Vzniklý produkt se extrahuje do CH2CI2 (2 x 50 ml) a promyje vodou (2 x 20 ml). Suchá (Na2SC>4) organická vrstva se odpařuje do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá sulfonylchloridový derivát. Část této látky (143 mg, 0,398 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (1 ml) při teplotě -5C a nechá reagovat s diizopropylethylaminem (0,083 ml, 0,478 mmol) a 2M roztokem methylaminu v methanolu (0,239 ml, 1,2 mmol) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, poté se rovnou čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikágelu mobilní fází 10% aceton-hexanů, poté 25% acetonhexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (19 mg, 13,5%).

MS (APCI) m/e: 355 (M+H)⁺, 353 (M-H)’;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,57 (s, 3H), 7,19 (d, J=9 Hz, 2H), 7,49 (d, J=9 Hz, 2H), 7,76 (s, IH), 8,16 (brd, >3 Hz, IH), 8,24 (s, IH), 9,24 (s, IH).

Příklad 268

2,3-Dihydroxypropyl-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamid]

Sloučenina podle příkladu 268 (8,6 mg, 7,5%) se připraví způsobem popsaným v příkladu 267, ale nahradí se 3-amino-l,2-propandiol (0,086 ml, 1,12 mmol) za methylamin.

MS (APCI) m/e: 415 (M+H)⁺, 413 (M-H)';

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,76 (d, J=7,5 Hz, IH), 2,81 (d, J=7,5 Hz, IH), 3,02 (d, J=4,5 Hz, IH), 3,08 (d, J=4,5 Hz, IH), 3,44-3,55 (m, IH), 4,47-4,64 (m, IH), 4,80 (d, >6 Hz, IH), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,77 (s, IH), 8,23 (s, IH), 9,22 (s, IH).

Příklad 269

2-Hydroxyethyl-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamid]

Sloučenina podle příkladu 269 (25 mg, 16%) se připraví způsobem podle příkladu

267, ale nahradí se 2-hydroxyethylamin (0,072 ml, 1,2 mmol) za methylamin.

MS (APCI) m/e: 385 (M+H)⁺, 383 (M-H)';

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,97 (t, J=6 Hz, 2H), 3,38-3,45 (m, 2H), 4,69-4,78 (m,lH), 7,18 (d, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,78 (s, IH), 8,23 (s, IH), 9,21 (s, IH);

265 ^,3C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 45,4 9CH2), 59,7 (CH2), 119,9 (CH), 122,2 (CH), 128,0 (C), 130,1 (CH), 133,3 (CH), 135,5 (C), 138,2 (C), 141,4 (CH), 147,5 (C), 148,4 (C), 155,2 (C).

Příklad 270

4-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]fenol

Příklad 270A

4-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-boritá kyselina

1,3 M Suspenze sec-butyllithia v cyklohexanu (3,52 ml, 4,58 mmol) se přidá do

THF (10 ml) při teplotě -78°C. Po kapkách se přidá roztok sloučeniny podle příkladu 124A (1,00 g, 3,82 mmol) v THF (5 ml). Reakce se míchá 30 minut a pomalu se přidá tributylborát (1,55 ml, 5,73 mmol). Chladící lázeň se odstraní a reakce se míchá 45 minut, zatímco se zahřeje na pokojovou teplotu. Přidá se roztok 2N NaOH (15 ml). Po 10 minutách se reakce zředí hexany (15 ml) a spojí se vodná vrstva. Organická vrstva se extrahuje 2N NaOH (2x5 ml) a všechny vodné extrakty se spojí, okyselí na pH 2 pomocí 6N HCI a extrahují s 10% MeOH/CřECf (4 x 25 ml). Organické extrakty se spojí a koncentrují. Výsledná pevná látka se promyje acetonitrilem (1 x 25 ml) a suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě snědé pevné látky (0,83 g, 71%).

MS (APCI) m/e: 262 (M+H-B (OH)₂)⁺, m/e: 340 (M+Cf)';

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,15 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,03 (s, IH), 8,24 (s, IH),

9,29 (s, IH).

Příklad 270B

4-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]anizol

Směs sloučeniny podle příkladu 270A (0,25 g, 0,82 mmol), 4-jodanizolu (0,19 g,

0,82 mmol), dichlormethan [l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladnatého komplexu (1:1) (0,10 g, 0,12 mmol), fluoridu česného (0,37 g, 2,46 mmol), triethylaminu (0,11 ml, 0,82 mmol) v DME (7 ml) se aspiruje 10 minut bezvodým dusíkem. Reakce se zahřívá při teplotě 75°C po dobu 18 hodin, pak rozdělí mezi vrstvu EtOAc (100 ml) a • · · · · ·

266 • ·

nasyc. NaHCCb (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyc. NaHCO3 (100 ml), solankou (75 ml), po částech suší (Na2SO4) a koncentruje na barevnou vlhkou pevnou látku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanů jako eluentu, čímž se získá barevná pevná látka. Požadovaný produkt se krystalizuje z horkého acetonitrilu (0,11 g, 37%).

Teplota tání 121-123°C;

MS (APCI) m/e: 368 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 3,82 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,45 (m, 2H),

7.67 (s, IH), 7,81 (m, 2H), 8,13 (s, IH), 9,05 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C20H14CINO2S: C, 65,30; H, 3,84; N, 3,81. Zjištěno: C, 65,06; H, 3,69; N, 4,05.

Příklad270C

4-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]fenol

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 270B (0,09 g, 0,24 mmol) v bezvodém

CH2CI2 (4 ml) se přidá 1M roztok tribromidu boritého v CH2CI2 (0,96 ml, 0,96 mmol). Po 2 hodinách se reakce zháší opatrným přidáním MeOH (2 ml), pak se koncentruje. Zbytek se zředí CH2CI2 (50 ml) a organická vrstva se promyje 1:1 nasyc. NaHCC^/solankou (50 ml), po částech suší (Na2SO4), pak koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanů jako eluentu, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (0,08,96%).

Teplota tání 213-215°C;

MS (ESI) m/e: 354 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,86 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,56 (s, IH),

7.68 (m, 2H), 8,13 (s, IH), 9,03 (s, IH), 9,99 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro Ci₉Hi2ClNO2S*0,5H2O: C, 62,90; H, 3,61; N, 3,86. Zjištěno: C, 62,96; H, 3,61; N, 3,52.

Příklad 271

3-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]anilin ···

.......... ..·

Příklad 272

4-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]anilin

Příklad 272A

4-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]nitrobenzen

Směs sloučeniny podle příkladu 170A (0,25 g, 0,82 mmol), l-jod-4-nitrobenzenu (0,20 g, 0,82 mmol), dichlormethanu [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladnatého komplexu (1:1) (0,10 g, 0,12 mmol), fluoridu česného (0,37 g, 2,46 mmol), triethylaminu (0,11 ml, 0,82 mmol) v DME (8 ml) se aspiruje 10 minut bezvodýmm dusíkem. Reakce se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 18 hodin, pak rozdělí mezi vrstvu EtOAc (100 ml) a nasyc. NaHCOg (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyc. NaHCOa (100 ml), solankou (75 ml), po částech suší (E^SOty a koncentruje na bezbarvý olej. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanů jako eluentu, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě barevné pevné látky (0,15 g, 48%).

Teplota tání 193-195°C;

MS (ESI) m/e: 383 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,17 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,32 (m, 2H), 9,17 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C19H11CIN2O3S: C, 59,61; H, 2,90; N, 7,32. Zjištěno: C, 59,35; H, 2,94; N, 7,22.

Příklad 272B

4-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]anilin

Do suspenze sloučeniny podle příkladu 272A (0,13 g, 0,34 mmol) v EtOH (3,5 ml), se pomalu přidá roztok dihydrátu chloridu cínatého (0,31 g, 1,36 mmol) v konc. HCI (0,68 ml). Reakce se míchá po dobu 22 hodin a rozdělí mezi vrstvu dichlormethanu (75 ml) a IN NaOH (75 ml). Organická vrstva se promyje s IN NaOH (1 x 50 ml), solankou (1 x 50 ml), po částech suší (Na2SO4) a koncentruje na barevnou pevnou látku (0,13 g). Požadovaný produkt se krystalizuje z acetonitrilu, čímž se získají barevné krystaly (0,08 g, 68%).

Teplota tání 178-182°C;

268

MS (APCI) m/e: 353 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 5,68 (br s, 2H), 6,62 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 8,11 (s, IH), 8,97 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C19H13CIN2OS: C, 64,68; Η, N, 7,94. Zjištěno: C, 64,65; H,3.73. N, 8,13.

Příklad 273

6-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-3-pyridinamin

Příklad 273A

6-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-3-nitropyridin

Sloučenina podle příkladu 273A (120 mg, 32%) se připraví způsobem podle příkladu 272A nahrazením 2-brom-5-nitropyridinu za l-jod-4-nitrobenzen.

Teplota tání 221-223°C;

MS (APCI) m/e: 384 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,20 (m, 2 H), 7,49 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,61 (d, J=8,8Hz, 1 H), 8,70 (dd, J=8,8,2,4Hz, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 9,44 (d, J=2,4Hz, IH).

Příklad 273B

6-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-3-pyridinamin

Sloučenina podle příkladu 273B (0,07g, 59%) se připraví způsobem podle příkladu

272B.

Teplota tání 225-227°C;

MS (APCI) m/e: 354 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,82 (široké s, 2 H), 6,92 (dd, J=8,5,2,6Hz, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 7,39 (m, 2 H), 7,60 (m, 1 H), 7,79 (d, J=8,5Hz, 1 H), 7,91 (d, J=2,6Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H);

Analyticky vypočteno pro Ci₈Hi₂C1N₃OS : C, 61,10; H, 3,42; N, 11,88. Zjištěno: C, 60,97; H, 3,39; N, 12,08.

269

Příklad 274

5-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-pyridinamin

Směs sloučeniny podle příkladu 270A (0,20 g, 0,65 mmol), 2-amino-5brompyridinu (0,11 g, 0,65 mmol), dichlormethan [1,1'bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladnatého komplexu (1: 1) (0,11 g, 0,13 mmol), fluoridu česného (0,30 g, 1,95 mmol), triethylaminu (0,09 ml, 0,65 mmol) v DME (6 ml) se aspiruje 20 minut bezvodým dusíkem. Reakce se zahřívá při refluxu po dobu 4 hodin, pak koncentruje. Zbytek se rozpustí v 10% 'PrOH/CHCL (100 ml), filtruje a organická vrstva se promyje nasyc. NaHCCh (2 x 100 ml), po částech suší (NaiSCú), pak koncentruje, čímž se získá surová, barevná pevná látka (0,25 g). Surová, pevná látka se čistí preparativní HPLC použitím gradientu 25%-65% acetonitril/vody + 0, 1 % TFA po dobu 40 minut. Produkt se neutralizuje nasyc. NaHCCfl, precipitát spojí filtrací a suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě lehce barevné, pevné látky (54 mg, 23%).

Teplota tání 208-210°C;

MS (APCI) m/e: 254 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,50 (br s, 2H), 6,53 (dd, >8,9,0,9 Hz, IH), 7,11 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,55 (s, IH), 7,85 (dd, >8,9,2,6 Hz, IH), 8,11 (s, IH), 8,41 (dd, >2,6, 0,9 Hz, IH), 9,00 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C18H12CIN3OS: C, 61,10; H, 3,42; N, 11,88. Zjištěno: C, 60,92; H, 3,45; N, 11,90.

Příklad 275

- [4-(4-Chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-amin

Sloučenina podle příkladu 156 (0,15 g, 0,47 mmol) se suspenduje v 1,4-dioxanu (3 ml) a přidá se 5M roztok kyanidu bromného v acetonitrilu (0,10 ml, 0,50 mmol). Reakce se míchá 10 minut a po kapkách se přidá roztok NaHCCh (0,04 g, 0,50 mmol) ve vodě (1,4 ml). Barevná reakce se míchá 2 hodiny, pak nalije do nasyc. NaHCCb (75 ml). Vodná fáze se extrahuje 10% izopropanol/CHCb (4 x 25 ml). Organické extrakty se spojí, suší (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá pevná látka (0,13 g). Část surové látky se čistí HPLC • * • · · ·

270

použitím gradientu 30%-70% acetonitril/vody + 0, 1% TFA po dobu 40 minut, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě snědé, pevné látky.

Teplota tání 262-263°C;

MS (APCI) m/e: 345 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,15 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,52 (s, ÍH), 7,60 (široké s, 2H), 8,24 (s, ÍH), 9,17 (s, ÍH);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 164,3, 155,6, 153,1, 146,6, 141,2, 137,0, 136,9, 134,0, 131,4,

130,1 (2C), 127,7,119,5 (2C), 117,5;

IR (KBr) 3325, 3234, 3080, 1665, 1578, 1547, 1486, 1411, 1287, 1257, 1229, 1203 cm’¹; Analyticky vypočteno pro C15H9CÍN4O2S: C, 52,26; H, 2,63; N, 16,25. Zjištěno: C, 52,40; H, 2,68; N, 16,23.

Příklad 276

-[4-(4-Bromfenoxy)thieno [2,3 -c] py ridin-2-y 1] -1,3,4-oxadiazol-2-ylamin

Sloučenina podle příkladu 157 (0,15 g, 0,41 mmol) se suspenduje v 1,4-dioxanu (4 ml) a přidá se 5M roztoku kyanidu bromného v acetonitrilu (0,10 ml, 0,50 mmol). Reakce se míchá 10 minut a po kapkách se přidá roztok NaHCCb (0,04 g, 0,50 mmol) v vodě (1,4 ml). Barevná reakční směs se míchá 3 hodiny, pak nalije do nasyc. NaHCO3 (75 ml). Vodná vrstva se extrahuje 10% IPA/CHCI3 (4 x 25 ml). Organické extrakty se spojí, po částech suší (Na2SO4) a koncentrují, čímž se získá pevná látka. Část surové látky se čistí HPLC použitím gradientu 30%70% acetonitril/vody + 0, 1 % TFA po dobu 40 minut, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě snědé, pevné látky.

Teplota tání 270-273°C;

MS (APCI) m/e: 389 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,08 (m, 2H), 7,52 (s, ÍH), 7,56 (br s, 2H), 7,59 (m, 2H), 8,27 (s, ÍH), 9,19 (s,lH);

Analyticky vypočteno pro CisH9BrN4O2S: C, 46,29; H, 2,33; N, 14,39. Zjištěno: C, 46,08; H, 2,59; N, 14,12.

Příklad 277

5-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-4//-l,2,4-triazol-3-amin • · · ·

271

Do suché baňky obsahující sloučeninu podle příkladu 61A (0,33 g, 1,03 mmol) a aminoguanidinhydrochlorid (3,45 g, 31,20 mmol) se přidá pomalu roztok 25 hmotn.% NaOMe/MeOH (7,13 ml, 34,32 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak zahřívá při teplotě 50°C po dobu 20 hodin, pak při teplotě 70°C po dobu 24 hodin. Reakce se nalije do vody (200 ml) a vodná část neutralizuje s 3N HCI (10 ml). Precipitát se spojí filtrací, promyje vodou (2 x 20 ml) a suší v exsikátoru. Surová látka se čistí preparativní HPLC použitím gradientu 25% - 65% acetonitril/vody + 0, 1 % TFA po dobu 40 minut. Produkt se neutralizuje nasyc. NaHCOa a precipitát se spojí filtrací, pak suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (0,16 g, 45%).

Teplota tání > 270°C;

MS (APCl) m/e: 344 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,46 (br s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,67 (s, IH), 8,31 (s, IH), 9,21 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C15H10CIN5OS: C, 52,41; H, 2,93; N, 20,37. Zjištěno: C, 52,21; H, 3,02; N, 20,45.

Příklad 278

- [4-(4-Chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl]-1,3,4-thiadiazol-2-amin

Sloučenina podle příkladu 88 (0,36 g, 1,18 mmol) se suspenduje v thionylchloridu (4 ml) a suspenze se zahřívá při teplotě 45°C po dobu 2 hodin. Reakce se koncentruje a zbytek se zředí CH2CI2 (2x5 ml) a koncentruje, čímž se získá barevná pevná látka. Surová, pevná látka se rozpustí v DMF (5 ml) a přidá se thiosemikarbazid (2,69 g, 29,50 mmol) a míchá 24 hodin. Reakce se nalije do vody (250 ml) a vodná suspenze se nechá reagovat s nasyc. vodným NaHCCh (10 ml), dokud pH > 7. Precipitát se spojí, promyje vodou (2 x 20 ml) a suší v exsikátoru, čímž se získá odpovídající acylsemikarbazát ve formě pevné látky (0,30 g)[MS (APCl) m/e: 377 (M+H)⁺]. Surová pevná látka (0,20 g) se suspenduje v toluenu (2 ml) a přidá se methansulfonová kyselina (0,10 ml, 1,60 mmol). Reakce se zahřívá při refluxu po dobu 4 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Heterogenní směs se zředí hexany (5 ml) a rozpouštědlo se oddekantuje z barevného zbytku. Zbytek se trituruje hexany (2x10 ml) a suší ve vakuu. Pevná látka se suspenduje v vodě (15 ml) a nechá reagovat s NH4OH, dokud není dosaženo pH 9. Precipitát se spojí a t * 0 0*0 t » • 0 • · » · • · · • · 0 • * · ·♦ «000

0 • 00

272 promyje vodou (2x5 ml). Surová látka se po částech čistí na silikagelu zrychlenou chromatografií použitím acetonu jako eluentu. Tento produkt se dále čistí preparativní HPLC použitím gradientu 25% - 65% acetonitril/vody + 0, 1 % TFA po dobu 40 minut. Produkt se neutralizuje nasyc. vodným, NaHCCb a precipitát spojí filtrací, pak suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě snědé, pevné látky (0,04 mg, 14% celkově).

Teplota tání > 270°C;

MS (APCI) m/e: 361 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,15 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,68 (s, 1H). 7,75 (br s, 2H), 8,11 (s, 1H), 9,06 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C15H9CIN4OS2: C, 49,93; H, 2,51; N, 15,53. Zjištěno: C, 49,82; H, 2,64; N, 15,58.

Příklad 279

4-(4-Chlorfenoxy)-2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)thieno[2,3-c]pyridin

Výsledný roztok sloučeniny z příkladu 249 (160 mg, 0,5 mmol) v pyridinu (2,0 ml) pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě se nechá reagovat s acetylchloridem (50 ml, 0,55 mmol) a zahřívá při refluxu po dobu 15 hodin. Výsledný tmavě žlutý homogenní roztok se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným NaHCCb. solankou, suší (MgSO4), filtruje přes vrstvu silikagelu a koncentruje, čímž se získá 169 mg bělavého prášku. Tato pevná látka se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s 30-50% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 87%).

Teplota tání 120-121°C;

MS (APCI-NH3) m/e: 344 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,24 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,48 (d, 2H),

7,16 (d, 2H), 2,69 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C16H10CIN3O2S: C, 55,90; H, 2,93; N, 12,22. Zjištěno: C, 56,10; H, 3,16; N, 12,01.

Příklad 280

- {4-[4-(T rifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3 -c]pyridin-2-yl} -1,3,4-oxadiazol-2-amin ·· ·· ·· ···· ·· ··· ·· · ···

273 ··· ···· · ·· ···· ·· ·· ··

Sloučenina podle příkladu 158 se zpracovává způsobem podle příkladu 275, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/e: 358,9 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz. DMSO-dó) δ 7,22 (d, 2H), 7,51 (s, IH), 7,60 (s, 2H) 7,79 (d, 2H), 8,40 (s, IH), 9,25 (s, IH).

Příklad 281

4- (4-Chlorfenoxy)-2-[5-(methylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]thieno[2,3-c]pyridin

Příklad 281A

5- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3,4-oxadiazol-2-thiol

Sloučenina podle příkladu 156 (100 mg, 0,31 mmol) se suspenduje v ethanolu (2 ml) a ochladí na teplotu 0°C. Přidá se dithiokarboxylát (0,04 ml, 0,71 mmol), hydroxid draselný (20 mg, 0,31 mmol). Reakce se míchá 1 hodinu a chladící lázeň se odstraní. Po 1 hodině při pokojové teplotě se reakce refluxuje po dobu 3 hodin, pak koncentruje na pevnou látku,,která se trituruje chloroformem (1x5 ml) a koncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě (15 ml) a okyselí s kyselinou mravenčí. Výsledný precipitát se izoluje filtrací, promyje vodou (2x15 ml) a suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina (106 mg, 94%).

Teplota tání 236-240°C;

MS (ESI) m/e: 362 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, CD₂C1₂) δ 7,15 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,65 (m, IH), 8,24 (s, IH),

9,18 (s,lH);

Analyticky vypočteno pro C15H8CIN3O2S2: C, 47,89; H, 2,57; N, 11,17. Zjištěno: C, 47,89; H, 2,49; N, 10,97.

Příklad 281B

4-(4-Chlorfenoxy)-2-[5-(methylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]thieno[2,3-c]pyridin

Do míchané suspenze 281A (100 mg, 0,28 mmol) v THF (1 ml) při teplotě 0°C se přidá vodný 1M roztok hydroxidu sodného (0,28 ml, 0,28 mmol). Po 30 minut se veškerá

274 pevná látka rozpustí a pomalu se přidá jodmethan (0,02 ml, 0,31 mmol). Reakce se míchá 30 minut a přidá se voda (8 ml). Pevná látka se spojí filtrací, promyje vodou (2x15 ml) a suší v exsikátoru, čímž se získá 80 mg žluté pevné látky. Surový produkt se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím aceton/hexanů jako eluentu, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky(41 mg, 39%).

Teplota tání 158-160°C;

MS (ESI) m/e: 376 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CD₂C1₂) δ 2,75 (s, 3 H), 7,01 (m, 2 H), 7,33 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H),

8,12 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H);

Analyticky vypočteno pro Ci6HioClN₃0₂S₂: C, 51,13; H, 2,68; N, 11,18. Zjištěno: C, 51,25; H, 3,02; N, 10,89.

Příklad 282

4-(4-Chlorfenoxy)-2-(2-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-c]pyridin

Příklad 282A

4-(4-Chlorfenoxy)-2-(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-c]pyridin

Výsledný roztok sloučeniny z příkladu 248 (90 mg, 0,314 mmol) v toluenu (1,5 ml) pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě se nechá reagovat s dibutylcínoxidem (8 mg, 0,031 mmol), trimethylsilylazidem (125 ml, 0,942 mmol) a zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin, pak míchá při pokojové teplotě další 2,5 dny. Výsledná žlutá heterogenní směs se koncentruje, pak se podrobí zrychlené chromatografii s mobilní fází 20% methanol/dichlormethanu, čímž se získá 105 mg světle žlutého prášku. Tento prášek se rozpustí v ethylacetátu, extrahuje 10% NalICO; (2x), vodné extrakty se spojí, okyselí na pH 2 pomocí 6N HCI, extrahují ethylacetátem, suší (Na₂SO₄) a koncentrují, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (63 mg, 61%).

Teplota tání 250-254°C;

MS (APCI-NH3) m/e: 330 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,26 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,01 (s, IH), 7,48 (d, 2H),

7,19 (d, 2H);

·· · · ·· ···· • · · · · · ·

275 • · · · · · · ·· ···· ·· ··

Analyticky vypočteno pro Ci4H;jClN5OS*0,25H2O: C, 50,30; H, 2,56; N, 20,95. Zjištěno: C, 50.27; H, 2,69; N, 20,78.

Příklad 282B

4- (4-Chlorfenoxy)-2-(2-methyl-l,2,3,4-tetraazol-5-yl)thieno[2,3-c]pyridin

Výsledný roztok sloučeniny z příkladu 282A (100 mg, 0,3 mmol) v methanolu 4 ml) pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě se nechá reagovat s diazomethanem diethyletheru(generovaný z N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidinu v diethylether a 40% KOH), dokud nesetrvává žlutá barva po dobu více než 5 minut, míchá dalších 15 minut, pak zháší pomalý (po kapkách) přidáním ledové kyseliny octové, dokud nezmizí žlutá barva (silné uvolnění plynu), pak koncentruje. Výsledná žlutá pevná látka se filtruje přes vrstvu silikagelu mobilní fází 5% methanol/dichlormethanu, pak se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s revezní fází (Dynamax 21,4 mm, kolona C-18) s mobilní fází 25-65% CH3CN s 0,1 % TFA/H2O s 0,1% TFA, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (40 mg, 39%).

Teplota tání 131-133°C;

MS (APCI-NH3) m/e: 344 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,25 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,89 (s, IH), 7,48 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,47 (s, 3H);

Analyticky vypočteno pro C15H10CIN5OS 0,25H2O: C, 51,73; H, 3,04; N, 20,11. Zjištěno: C, 51,74; H, 2,93; N, 19,93.

Příklad 283

5- [4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-4-methyl-4//-l,2,4-triazol-3-amin

Hydrid sodný (60% v oleji, 0,02 g, 0,42 mmol) se suspenduje v DMF (1 ml) při teplotě 0°C. Po kapkách se přidá roztok sloučeniny podle příkladu 277 (0,11 g, 0,32 mmol) v DMF (1 ml) a reakce se míchá 20 minut, přidá se jodmethan (0,06 ml, 0,96 mmol) a po 30 minutách se reakce nalije do vody (75 ml). Výsledný precipitát se spojí filtrací, promyje vodou (1 x 20 ml) a mobilní fází 50% EtOAc/hexany (2 x 25 ml). Surová pevná látka se suší, čímž se získá barevná pevná látka (0,11 g). Požadovaná sloučenina se izoluje preparativní HPLC použitím gradientu 25%-65% acetonitril/vody + 0, 1% TFA po dobu 40 ·· ·« * · · · · · ·· • · · · · · · · • 9 · · · · ·

276 ··· ···· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ··· minut. Produkt se neutralizuje nasyc. vodným Nal ICO3 a precipitáty se spojí filtrací, pak suší v exsikátoru, čímž se získá (31 mg, 27%).

Teplota tání 233-235°C;

MS (APCI) m/e: 358 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMF-d7) δ 3,75 (s, 3H), 6,58 (br s, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,61 (s, ÍH), 8,27 (s, ÍH), 9,18 (s, ÍH);

Analyticky vypočteno pro C16H12CIN5OS: C, 53,71; H, 3,38; N, 19,57. Zjištěno: C, 54,00; H, 3,56; N, 19,68

Příklad 284

4-(4-Chlorfenoxy)-2-[5-(trifluormethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]thieno[2,3-c]pyridin

Výsledný roztok sloučeniny z příkladu 249 (100 mg, 0,31 mmol) v pyridinu (1,5 ml) pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě se nechá reagovat s anhydridem trifluoroctové kyseliny (50 ml, 0,31 mmol), míchá po dobu 20,5 hodin, pak zahřívá při refluxu po dobu tří hodin. Hnědý roztok se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným NaHCO₃, solankou, suší (MgSCfi), koncentruje, pak filtruje přes vrstvu silikagelu s mobilní fází 50/50 hexan/ethylacetát a koncentruje, čímž se získá 120 mg žlutého zbytku., který se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu (2x) použitím 2033% ethylacetát/hexanů, pak 0-1% methanol/CH₂Cl₂, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (67 mg, 54%).

Teplota tání 52-54°C;

MS (APCI-NH₃) m/e: 398 (M+H)⁺, 416 (M+NH₄)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,30 (s, ÍH), 8,29 (s, ÍH), 8,10 (s, ÍH), 7,48 (d, 2H),

7,20 (d, 2H);

Analyticky vypočteno pro Ci6H7ClF₃N₃O2S*0,25H₂O: C, 47,77; H, 1,88; N, 10,45. Zjištěno: C, 48,15; H, 2,09; N, 10,14.

Příklad 285

- [4-(4-Chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl]-1,2,4-oxadiazol-3 -amin

Výsledný roztok sloučeniny z příkladu 250 (100 mg, 0,3 mmol) v methanolu (1,5 ml) pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě se nechá reagovat s ·· ·♦ • « · ·

2ΊΊ hydroxylaminhydrochloridem (40 mg, 0,45 mmol), triethylaminem (70 ml, 0,5 mmol) a míchá po dobu 18 hodin, přidá se 4 ml THF a míchá po dobu dvou dnů, rozpouštědlo se upraví na 50/50 dichlormethan/methanol, přidá se další hydroxylaminhydrochlorid (100 mg, 1,4 mmol) a triethylamin (200 ml, 2,7 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, pak refluxuje po dobu 8 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje zředěným NaHCO₃, solankou, suší (MgSCfi) a koncentruje, čímž se získá 105 mg bělavé pevné látky. Výsledná pevná látka se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu (2x) s reverzní fází (Dynamax 21,4 mm, kolona C-18) s mobilní fází 25-65% CH₃CN s 0,1 % TFA/H2O s 0,1 % TFA, poté 20-80% CH₃CN s 0,1 % TFA/H₂O s 0,1 % TFA, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku (26 mg, 25%).

Teplota tání 217-219°C;

MS (APCI-NH3) m/e: 345 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,26 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (d, 2H),

7,14 (d, 2H), 6,62 (br s, 2H);

Analyticky vypočteno pro CisHgClNztC^S: C, 52,25; H, 2,63; N, 16,25. Zjištěno: C, 51,94; H, 2,88; N, 15,98.

Příklad 286

5-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-N-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-amin

Požadovaná sloučenina (4% celkový výtěžek) se připraví způsobem podle příkladu

278, nahrazením 4-methylthiosemikarbazid za thiosemikarbazid.

Teplota tání 226-229°C;

MS (APCI) m/e 375 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,95 (d, J=l,7Hz, 3 H), 7,14 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H),

7,69 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,19 (br m, 1 H), 9,07 (s, 1 H);

Analyticky vypočteno pro Ci6HnClN4OS₂: C, 51,27; H, 2,96; N, 14,95. Zjištěno: C, 51,24; H, 3,03; N, 14,85.

Příklad 287

4-(4-Chlorfenoxy)-2-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)thieno[2,3-c]pyridin

278

4· 4« • β « 4 « • · · ·

4 · * · • 4 · · «4 · · · · • · 4 * • · » f < · « 4 · • · · « <

• ♦ · ·

Příklad 287A

4-(4-Chlorfenoxy)-N'-(diethoxymethoxy)thieno[2,3,-c]pyridin-2-karboxaimidamid

Výsledný roztok sloučeniny z příkladu 249 (100 mg, 0,31 mmol) v triethylorthoformiátu (1,3 ml) pod atmosférou dusíku se zahřívá při teplotě 140°C po dobu 5 hodin, při 160°C po dobu 2 hodin a míchá při pokojové teplotě po dobu 14 hodin. Výsledný světle žlutý olej (110 mg) se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu 20-70% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (50 mg, 38%).

MS (APCI-NH3) m/e: 422 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,05 (s, IH), 8,15 (s, IH), 7,97 (s, IH), 7,46 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,65 (br s, 2H), 5,66 (s, IH), 3,62-3,71 (m, 4H), 1,15 (t, 6H).

Příklad 287B

4-(4-Chlorfenoxy)-2-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)thieno[2,3-c]pyridin

Výsledný roztok sloučeniny z příkladu 287A (50mg, 0,119 mmol) v toluenu (6 ml) pod atmosférou dusíku se zahřívá při refluxu po dobu 20 hodin, pak ochladí a koncentruje. Žlutý zbytek (46 mg) se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu 25-50% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (39 mg, 100%).

Analytická HPLC: 4,6x250 mm kolona C-18, 0,8 ml/min, 254 nm, CH3CN:H2O s 0,1 % TFA, 0: 100 (0-3 min), nastavení 90: 10 (3-30 min), 90: 10 (30-35 min), nastavení 0: 100 (35-40 min), R_t = 22,47 min (100% oblast píku);

Teplota tání 151-152°C;

MS (APCI-NH3) m/e: 330 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,86 (s, IH), 9,26 (s, IH), 8,27 (s, IH), 7,98 (s, IH),

7,48 (d, 2H), 7,19 (d, 2H).

Příklad 288

2-(l,3,4-Oxadiazol-2-yl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin

Roztok sloučeniny podle příkladu 183 (100 mg, 0,283 mmol) v triethylorthoformiátu (15 ml) se zahřívá při refluxu pod atmosférou dusíku po dobu 28

0 · · 0 · ···· 0 0 ···· 0 0 · · · ·

279

0 0 0 0 · ···· · • 00 W 0 · 0 11 0

0000 00 00 00 0 Λ 0 hodin. Všechny těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí zrychlenou chromatografií s mobilní fází hexan/ethylacetátu (2: l), čímž se získá 65 mg (63%) požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje, který stáním ztuhne. MS (ESI) m/e: 364 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,14 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,05 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,50 (s, IH), 9,07 (s,lH);

Analyticky vypočteno pro C16H8N3F3O2S: C, 52,89; H, 2,22; Ν, 11,57. Zjištěno: C, 53,03; H, 2,25; N, ll,48.

Příklad 289

3-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l, 2,4-oxadiazol-5-amin

Příklad 289A

3-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-5-(trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol)

Výsledný roztok sloučeniny podle příkladu 249 (50 mg, 0,156 mmol) v pyridinu (2 ml) pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě se nechá reagovat s trichloracetylchloridem (20 ml, 0,17 mmol) a zahřívá při refluxu po dobu 1,5 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, míchá přes noc, nechá reagovat s dalším trichloracetylchloridem (100 ml, 0,86 mmol) a míchá 4 hodiny. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem, promyje nasyceným NaHCCb, solankou, suší (MgSO4) a koncentruje. Výsledný hnědý zbytek se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s mobilní fází 25-50% ethylacetát/hexanů, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě čirého zbytku (37 mg, 53%).

MS (APCI-NH3) m/e: 448 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,25 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,09 (s, IH), 7,46 (d, 2H), 7,18 (d, 2H).

Příklad 289B

3-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,2,4-oxadiazol-5-amin

280 ·· ···· ·· · v ·· ···

Výsledný roztok sloučeniny podle příkladu 289A (30 mg, 0,067 mmol) v 2,0 M amoniaku v methanolu (6 ml) v tlakové nádobě se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 15 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu, baňka se vymyje methanolem a destilovanou vodou. Objem fáze methanolu se odstraní ve vakuu a zakalená bitá směs se filtruje a promyje destilovanou vodou. Výsledná žluto-hnědá pevná látka se podrobí zrychlené chromatografii (2x) na reverzní fázi (Dyanamax kolona C-18, 21,4 mm ) s mobilní fází 25-65%, pak 20-80% CH₃CN s 0,1 % TFA/H₂O s 0,1% TFA, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (4 mg, 17%).

Analyticcká HPLC: 4,6 x 250 mm kolona C-18, 0,8 ml/min, 254 nm, CH3CN:H2O s 0,1% TFA, 0: 100 (0-3 min), nastavení 90:10 (3-30 min), 90:10 (30-35 min), nastavení 0:100 (35-40 min), R_t = 19,44 min (100% oblast píku);

Teplota tání 268-270°C;

MS (APCI-NH₃) m/e: 345 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,21 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,22 (br s, 2H), 7,67 (s, IH),

7,47 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).

Příklad 290

2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin

Požadovaná sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 288 použitím triethylorthoacetátu jako rozpouštědla. Reflux se udržuje po dobu 5 dnů. Dosažený výtěžek 29%.

MS (APCl) m/e: 377 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, CDCB) δ 2,65 (s, 3H), 7,13 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,94 (s, IH), 8,27 (s, IH), 9,06 (s, IH).

Příklad 291

4-(4-Chlorfenoxy)-2-(2-furyl)thieno[2,3-c]pyridin

Směs sloučeniny podle příkladu 270A (0,30 g, 0,98 mmol), 2,5-dibromfuran (0,66 g, 2,94 mmol), fluorid česný (0,45 g, 2,94 mmol), triethylamin (0,14 ml, 0,98 mmol) v DME (9 ml) se aspiruje 25 minut s bezvodým dusíkem přidá se dichlormethan[l,rbis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladnatý komplex (1: 1) (0,16 g, 0,20 mmol). Reakce • · *« «· ···· • · · · · · ·

281 se zahřívá při refluxu po dobu 4 hodin, míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakce se zředí EtOAc (100 ml) a filtruje. Organická vrstva se promyje nasyc. NaHCO₃ (3 x 50 ml), solankou (75 ml), po částech suší (Na2SO₄) a koncentruje na barevný olej. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanů jako eluentu, čímž se získá zbarvený olej (0,12g, 0,30 mmol)[MS (APCl) m/e 406 (M+H)⁺], Tato látka se rozpustí v EtOH (10 ml) a přidá se 5% Pd/C (3 mg, 0,02 mmol). Aplikuje se balónek s vodíkovým plynem a reakční směs se míchá 3 dny při pokojové teplotě. Reakce se filtruje přes Celit, který se promyje MeOH (10 ml) a dichlormethanem (10 ml). Filtrát a promyté části se spojí a koncentrují na zbarvenou pěnu. Surová látka se čistí preparativní HPLC použitím gradientu 30%-70% acetonitril/vody + 0, 1 % TFA po dobu 40 minut. Produkt se neutralizuje nasyc. NaHCO₃, precipitát se spojí filtrací a suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina jako lehce zbarvená pevná látka (15 mg, 5% celkový výtěžek).

Teplota tání 75-77°C;

MS (APCl) m/e: 328 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 6,70 (dd, J=3,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 7,24 (d, >3,4Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,88 (d, J=l,7Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H).

Příklad 292

4-(4-Chlorfenoxy)-2-(2-thienyl)thieno[2,3-c]pyridin

Sloučenina podle příkladu 292 (50 mg, 22%) se připraví způsobem podle příkladu

272A nahrazením 2-jodthiofenu za l-jod-4-nitrobenzen.

Teplota tání 101-103°C;

MS (APCl) m/e: 344 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 7,14 (m, 2 H), 7,19 (dd, J=5,0,3,4Hz, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,54 (d, J=0,9Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=3,4, 1,3, 1 H), 7,73 (dd, J=5,0, 1,3 Hzl H), 8,14 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H);

Analyticky vypočteno pro Ci₇HioC1NOS2*0,2H20: C, 58,77; H, 3,02; N, 4,03. Zjištěno: C, 58,74; H, 2,84; N, 3,72.

282

Příklad 293

2-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-karboxamid

Příklad 293A

Ethyl 2-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-karboxylát

Ethylbrompyruvát (390 ml, 2,30 mmol) se spojí se sloučeniny podle příkladu 146 (672 mg, 2,09 mmol) a absolutním ethanolem (100 ml) a oranžový, homogenní roztok se zahřívá při teplotě 60°C. Po 48 hodinách se směs ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje ve vakuu. Čištěním zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (15% aceton v hexan) se získá požadovaná sloučenina (297 mg, 34% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.

MS (DCI/NH3) m/e: 417 (³⁵C1)/419 (³⁷C1);

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,94 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,12 (s, IH), 7,88 (s, IH), 7,36 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,45 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,45 (t, J=7 Hz, 3H).

Příklad 293B

2-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 293A (32 mg, 77 mmol) se spojí s amoniakem v methanolu (4 ml 2,0 M roztoku) a roztok se zahřívá v uzavřené nádobě při teplotě 40°C po dobu 16 hodin, homogenní roztok se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje na hnědou pevnou látku, která se suchá nanese na sloupec silikagelu a chromatografuje s mobilní fáhí 20% acetonu v hexanech, poté 40% acetonu v hexanech k izolaci požadované sloučeniny (8 mg, 27% výtěžek).

Teplota tání 215-218°C;

MS (DCVNH3) m/e: 388 (M+H)/405 (M+NH₃), 407 (³⁷C1+NH₃);

’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,67 (br s, 2H), 7,06 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,09 (s, IH), 8,25 (s, IH), 8,94 (s, IH).

Příklad 294 terC-Butyl 2-[4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-ylkarbamát

283

Sloučenina podle příkladu 293 se konvertuje na odpovídající karboxylovou kyselinu podobným způsobem jako v příkladu 18. Difenylfosforylazid (25 μΐ, 0,10 mmol) se přidá do směsi karboxylové kyseliny (40 mg, 0,10 mmol), ter£-butanolu (10 ml) a triethylaminu (20 μΐ, 0,10 mmol) a roztok se zahřívá při teplotě 80°C. Po 18 hodinách se roztok ochladí a koncentruje. Žlutý zbytek se rozpustí v CH2CI2 (30 ml), promyje postupně 0,5N vodnou HCI (40 ml) a nasyceným vodným NaHCO3 (25 ml) a solankou (25 ml). Spojené vodné části se znovu extrahují CH2CI2 (2 x 25 ml). Organické vrstvy se spojí, suší (MgSO4), filtrují a koncentrují na žlutý zbytek. Zrychlená chromatografie na sloupci silikagelu (15% aceton v hexanech) poskytne požadovanou sloučeninu (13 mg, 28 % výtěžek) ve formě lehce žluté pevné látky.

MS (APCI) m/e: 460 (³⁵C 1)/462 (³⁷C);

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,91 (s, IH), 8,11 (s, IH), 7,71 (s, IH), 7,35 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,97 (d, J=11,4 Hz, 2H), 1,54 (s, 9H).

Příklad 295

2- [4-(4-Chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl]-1,3 -thiazol-4-amin

Trifluoroctová kyselina (0,5 ml) se přidá do sloučeniny podle příkladu 294 (9,0 mg, μιηοΓ) v CH2CI2 (1,5 ml) při teplotě 0°C. Po 1 hodině se těkavé látky odstraní a oranžový zbytek se rozpustí v 0,5N vodné HCI (35 ml). Vodná fáze se promyje jednou Et₂O (10 ml); Etherem promyté části se extrahují IN HCI (2 x 20 ml). Kyselé vrstvy se spojí a přidává se nasycený vodný uhličitan draselný, dokud roztok není bazický (pH > 12). Alkalická fáze se extrahuje EtOAc (3 x 40 ml); organické extrakty se spojí, suší (MgSCL), filtrují a koncentrují na tmavě hnědou pevnou látku (9 mg). Čištění zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (20% aceton v hexanech) poskytne požadovanou sloučeninu ve formě světle žluté, pevné látky (6,8 mg, 97% výtěžek).

Teplota tání 168-170°C (rozkl.);

MS (APCI) m/e: 3 60 (³⁵Cl)/362 (^3,C1);

’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,90 (s, IH), 8,11 (s, IH), 7,68 (s, IH), 7,35 (d, >9,2 Hz, 2H), 7,02 (d, >8,9 Hz, 2H), 6,07 (s, IH), 3,89 (br s, 2H).

• « • · · · « ·

284

Příklad 296

4-(4-Chlorfenoxy)-2-(4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)tbieno[2,3-c]pyridin

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 150 (0,14 g, 0,38 mmol) v bezvodém dichlormethanu (4 ml) se přidá l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU) (0,09 ml, 0,57 mmol). Reakce se míchá 24 hodin a do reakce se přidá morfolin (0,2 ml) tak, aby ho byl přebytek a reagoval se zbývající výchozí látkou. Reakce se míchá 4 hodiny pak se rozdělí mezi vrstvy EtOAc (100 ml) a H₂O (100 ml). Organická vrstva se promyje zředěným ΝηΗ₂Ρθ4 (100 ml), nasyc. NaHCO3 (100 ml), solankou (100 ml), po částech suší (Na₂SO4) a koncentruje na pevnou látku. Surový produkt se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanů jako eluentu, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě pevné látky (0,07 g, 55%).

Teplota tání 158-160°C (rozkl.);

MS (APCI) m/e: 331 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,01 (t, J=9,6Hz, 2 H), 4,48 (t, J=9,6Hz, 2 H), 7,14 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,62 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H);

Analyticky vypočteno pro C16H11CIN2O2S: C, 58,09; H, 3,35; N, 8,47. Zjištěno: C, 58,16; H,3,31;N, 8,27.

Příklad 297

4-(4-Chlorfenoxy)-2-(l,3-oxazol-2-yl)thieno[2,3-c]pyridin

Požadovaná sloučenina se může připravit způsobem podle příkladu 296 podle postupu Ishibashiho, Y., et al, (Tetrahedron Lett., 1996, 37 (17), 2997-3000).

Příklad 298

4-(4-Chlorfenoxy)-2-(4,5-dihydro-l//-imidazol-2-yl)thieno[2,3-c]pyridin

Suspenze sloučeniny podle příkladu 154 (0,15 g, 0,43 mmol) a oxidu vápenatého (0,12 g, 2,15 mmol) ve fenyletheru (10 ml) se zahřívá na teplotu 220-250°C. Reakce se míchá po dobu 45 minut, v průběhu kterých se sníží objem díky odpaření rozpouštědla. Reakce se ochladí na pokojovou teplotu a zředí 10% MeOH/dichlormethanem (25 ml), pak filtruje. Filtrát se koncentruje a zbytek se čistí preparativní HPLC použitím gradient 30%90% acetonitril/vody + 0, 1 % TFA po dobu 40 minut. Produkt obsahující frakce se spojí a

285

neutralizuje nasyc. NalICO; Produkt stáním po dobu 3 dny krystalizuje a spojí se fdtrací a suší v exsikátoru, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě snědých jehliček (23 mg, 16%).

Teplota tání 154-155°C;

MS (APCI) m/e: 330 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,46 (td, >9,9,1,7 Hz, 2H), 3,83 (t, >9,9 Hz, H), 7,12 (m, 2H), 7,34 (brs, IH), 7,46 (m, 2H), 7,81 (s, IH), 8,17 (s, IH), 9,11 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro C16H12CIN3OS: C, 58,27; H, 3,67; N, 12,74. Zjištěno: C, 58,15; H, 3,50; N, 12,73.

Příklad 299

4-(4-chlorfenoxy)-2-(17/-imidazol-2-yl)thieno[2,3-c]pyridin

Požadovaná sloučenina se může připravit ze sloučeniny podle příkladu 298 postupem podle Zimmermana, S. C., et al, (J, Org, Chem,, 1989, 54 (6), 1256-1264).

Příklad 300

4-Chlor-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 300 se připraví způsobem podle příkladu 125 z odpovídajícího 4-chlor-methylesteru, který se izoluje jako vedlejší produkt ze sloučeniny podle příkladu 125A.

MS (DCI/NH3) m/e: 227 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,55 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,90 (b, IH), 8,00 (b, IH), 8,27 (s, IH), 9,15 (s, IH).

Příklad 301

3-Amino-4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Methyl 3-amino-4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát se izoluje ze surového produktu směsi sloučeniny podle příkladu 131B. Směs se hydrolyzuje výše uvedeným způsobem popsaným vpříklau 18 a výsledná kyselina se kopuluje s chloridem amonným použitím způsobu uvedeného pro sloučeninu podle příkladu 92. Produkt se izoluje filtrací a ··· ···· ·· · • * »· » · · · · · ·» «»·

286 promyje vody, po precipitaci reakční směsi jejím nalitím do roztoku 5% bikarbonátu sodného.

MS (DCI/NH3) m/e: 228 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 7,01 (br s, 2H), 7,49 (br s, 2H), 8,42 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).

Příklad 302

9-(4-Chlorfenoxy)pyrido[4',3':,4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(lH,3//)-dion

Do suspenze sloučeniny podle příkladu 13ID (70mg, 0,22 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) pod atmosférou dusíku se přidá 1,1-karbonyldiimidazol (71 mg, 0,44 mmol) a triethylamin (60 μΐ, 0,44 mmol). Reakční směs se míchá při refluxu po dobu 48 hodin, pak při pokojové teplotě po dobu dalších 24 hodin. Reakční směs se nalije do 1:1 roztok vodymasyc. NH4CI a výsledná pevná látka se spojí filtrací. Tato látka se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% aceton-hexany. Požadované frakce se spojí, odpařují a zahušťují na suspenzi v horkém EtOAC, čímž se získá požadovaná sloučenina (39mg) v 51 % výtěžku.

MS (APCI) m/e: (M-H)-344;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,32 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 11,22 (br s, 1H), 11,72 (br s, 1H);

HPLC: Supelco kolona C-18, voda:acetonitril 0:90 - 90:0, 30 minutová eluce, průtok 0,8 ml/min, rt 20,33 min.

Příklad 303

4-(4-Chlorfenoxy)-N,3-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 125 A se připraví způsobem podle příkladu 218, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH₃) m/e: 333 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,55 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 7,05 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,55 (b, 1H), 9,18 (s, 1H);

• · · * · · · · · φ

Φ·· φ · ·» φ · · • φ ·· · » · · · · « · • ♦ ·

287

Příklad 304

4-(4-Bromfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-bromfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 125, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 177-178°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 364 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,55 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,90 (m, IH), 8,00 (m, IH), 8,27 (s, IH), 9,15 (s, IH);

Analyticky vypočteno pro CisHnBrNaC^S: C, 49,60; H, 3,05; N, 7,71. Zjištěno: C, 49,36; H, 3,24; N, 7,61.

Příklad 305

7-Chlor-4-(4-chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 305A

Methyl 4-(4-Chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát-N-oxidu

Sloučenina podle příkladu 125A se připraví způsobem podle příkladu 123A, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 350 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,78 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,51 (m, 2H),

7,68 (br s, IH), 8,92 (br s, IH).

Příklad 305B

Methyl 7-Chlor-4-(4-chlorfenoxy)-3 -methylthieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 305A se připraví způsobem podle příkladu IC, čímž se získá požadovaná sloučenina.

HPLC: Supelco kolona C-18, gradientová eluce 0,1% vodné TFA:acetonitril 0: 90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 31,64 minut;

MS (DCI/NH3) m/e: 368 (M+H)⁺;

• · · · ·· · · · · ·· ·«·« 9 · · ·«·

288 ’Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,78 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,48 (m, 2H),

8,01 (s, ÍH).

Příklad 305C

7-Chlor-4-(4-chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylová kyselina

Sloučenina podle příkladu 3O5B se připraví způsobem podle příkladu 18 nahrazením tetrahydrofuranu za izopropanol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

HPLC: Supelco kolona C-18, gradientová eluce 0,1 % vodné TFA:acetonitril 0: 90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 27,25 minut;

MS (APCI) m/e: 354 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,72 (s, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 8,01 (s, ÍH).

Příklad 305D

7-Chlor-4-(4-chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 305C se připraví způsobem podle příkladu 92, čímž se získá požadovaná sloučenina.

HPLC: Supelco kolona C-18, gradientová eluce 0,1% vodné TFA:acetonitril 0: 90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 24,75 minut;

MS (DCI/NHs) m/e: 353 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,58 (s, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 8,0 (br s, ÍH), 8,02 (s, ÍH), 8,03 (br s, ÍH).

Příklad 306 terc-Butyl 2-(aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-3-karboxylát

Příklad 306A terc-Buty 1 3,5 -Dichlorpyridin-4-oxalát

Sloučenina podle příkladu 17A se zpracovává, ale nahradí se methylformiát s t-Butylchlorxalát, čímž se získá the titulní sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 241 (M+H)⁺;

·· · * ·· ···· · · ···· * · · · · ·

289 ’Η NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 1,5 (s, 9H), 8,85 (s, 2H).

Příklad 306B tert-Butyl 2-(Methoxykarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-3-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 306A a 4-chlorfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 61, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 420 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,42 (s, 9H), 3,95 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,05 (s, IH), 9,20 (s, IH).

Příklad 306C terC-Butyl 2-(Aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-3-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 306B se připraví způsobem podle příkladu 217, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 405 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 5 1,35 (s, 9H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,95 (m, IH), 8,08 (s, IH), 8,14 (m, IH), 9,18 (s, IH).

Příklad 306D

2-(Aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina podle příkladu 306C (0,08 g, 0,2mmol) se umístní do studeného roztoku trifluoroctové kyseliny (0,5 ml) a methylenchloridu (0,5 ml) a míchá po dobu 1 hodiny. Roztok se odpařuje a nechá pomalu reagovat se studeným roztokem bikarbonátu sodného (20 ml), pak se směs extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Ethylacetátový extrakt se suší a odpařuje, čímž sc získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 349 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,05 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,95 (b, IH), 8,05 (m, IH),

8,15 (s, IH), 9,20 (s, IH).

290

Příklad 307

Methyl 4-(4-toluidino)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Směs sloučeniny podle příkladu 93C (271 mg, 1 mmol), 4-methylanilinu (150 mg,

1,4 mmol), t-butoxidu sodného (134,5 mg, 1,4 mmol), 18-crown-6 (370 mg, 1,4 mmol), Pd2 (dba)₃ (46 mg, 5 mol%) a BÍNAP (31 mg, 5 mol%) se spojí ve baňce o třech otovrech s kruhovým dnem vabyvené chladičem, čidle pro měření vnitřní teploty a vstupem pro N₂. Toto se vakuově proplachuje dusíkem a přidá se bezvodým tetrahydrofuran (5 ml). Reakční směs se ohřívá při teplotě 45°C po dobu 3 dnů, pevná látky se filtrují přes Celit a promyjí směsí ethylacetátu a acetonu. Filtrát se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje solankou (2 x 50 ml), suší (MgSO₄) a odpařuje do sucha za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina se obdrží v 29% výtěžku (86 mg), zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 30% aceton-hexany.

MS (DCI/NH3) m/e: 298 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,25 (s, 3H), 2,80 (d, J=6 Hz, 3H), 7,02 (d, J=9 Hz, 2H), 7,10 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (s, IH), 8,26 (s, IH), 8,36 (m, IH), 8,76 (br s, IH);

¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 20,4 (CH₃), 26,4 (CH₂), 118,2 (CH), 118,2 (CH), 122,1 (CH), 129,8 (CH), 130,0 (C), 130,6 (CH), 130,7 (C), 135,9 (C), 136,5 (CH), 137,1 (C),

140,3 (C), 142,3 (C), 161,6 (CO).

Příklad 308

4-(4-Chloranilino)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Požadovaná sloučenina (500 mg, 84%) se připraví způsobem podle příkladu 307, ale nahradí se 4-chloranilin (510 mg, 4 mmol) za 4-methylanilin a reakce se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 20 hodin.

MS (APCI) m/e: 318 (M+H)⁺, 352 (M+Cl)’;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,83 (d, J=4 Hz, 3H), 7,07 (d, J=9 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, IH), 8,38 (s, IH), 8,67 (s, IH), 8,85 (d, J=4 Hz, IH), 8,91 (s, IH);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 26,3 (CH₃), 118,1 (2xCH), 121,7 (CH), 123,6 (C),

129,1 (2xCH), 133,0 (CH), 134,4 (C), 137,1 (C), 137,2 (C), 138,2 (CH), 142,6 (C), 143,2 (C), 161,4 (C).

• · ·· *» ···· ·· ·«·« ·« · · · ·

291

Příklad 309

Methyl 4-(4-morfolinyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Požadovaná sloučenina (105 mg, 38%) se připraví způsobem podle příkladu 308, ale nahradí se morfolin (0,175 ml, 2 mmol) za 4-chloranilin.

MS (APCl) m/e: 278 (M+H)⁺, 312 (M+Cl)’;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,91 (d, J=4 Hz, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,91 (m, 4H), 8,14 (s, IH), 8,18 (s, IH), 8,96 (s, IH), 8,99 (d, J=4 Hz, IH);

^l3C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 26,1 (CH₃), 51,6 (2 x CH₂), 66,3 (CH₂), 121,2 (CH),

131,6 (CH), 137,1 (C), 137,9 (C), 139,0 (C), 143,3 (C), 143,9 (C), 161,3 (CO).

Příklad 311

7-Chlor-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 311A

Methyl 7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 61A se připraví způsobem podle příkladu 1C, čímž se získá požadovaná sloučenina.

HPLC: Supelco kolona C-18, gradientová eluce 0,1% vodný TFA:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/minut RT 30,35 minut;

MS (DCI/NH3) m/e: 354 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,91 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,91 (s, IH);

8,24 (s, IH); 9,21 (s, IH).

Příklad 311B

7-Chlor-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 31 IA se připraví způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 339 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,20 (m, 2H), 748 (m, 2H), 7,94 (br s, IH), 8,04 (s, IH)

8,22 (s, IH), 8,49 (br s, IH);

292

Analyticky vypočteno pro C14H8CI2N2O2S: C, 56,42; H, 3,28; N, 10,12. Zjištěno: C, 56, 31; H, 3,22; N, 10,01;

Příklad 312

7-Chlor-4-(4-chlorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 311A se připraví způsobem popsaným v příkladu 171, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 353 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,80 (d, 3H); 7,16 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 8,05 (s, IH),

8,17 (s, IH), 9,04 (br s, 2H).

Příklad 313

7-Chlor-4-(4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 311A se připraví způsobem podle příkladu 114, čímž se získá požadovaná sloučenina.

HPLC: Supelco kolona C-18, gradientová eluce 0,1% vodný TFA:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/minut RT 23,49 minut;

Teplota tání 129-132°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 382 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,33 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,82 (t, IH), 7,19 (m, 2H),

7,48 (m, 2H), 8,08 (s, IH), 8,27 (s, IH), 9,12 (br t, IH), 9,18 (s, IH), 12,81 (br s, IH).

Příklad 314

7-Brom-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 314A

Methyl 7-Brom-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 123A se připraví způsobem podle příkladu IC nahrazením oxybromidu fosforitého za oxychlorid fosforitý, čímž se získá požadovaná sloučenina.

·« ·· ···· ·· ···♦ ·· · · · ·

293 • ·

MS (ESI) m/e: 400 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,91 (s, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).

Příklad 314B

7-Brom-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 314A se připraví způsobem podle příkladu 44 , čímž se získá požadovaná sloučenina.

HPLC: Supelco kolona C-18, gradientová eluce 0,1% vodný TFA:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 24,95 minut;

MS (DCI/NH3) m/e: 385 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,22 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (s, 1H),

8,29 (s, 1H); 8,51 (br s, 1H).

Příklad 315

7-Brom-4-(4-chlorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 314A se připraví způsobem podle příkladu 171, čímž se získá požadovaná sloučenina.

HPLC: Supelco kolona C-18, gradientová eluce 0,1% vodný TFA:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 25,40 minut;

MS (DCI/NH3) m/e: 397 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,81 (d, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,05 (br s, 1H).

Příklad 316

4-(4-Bromfenoxy)-7-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 316 se připraví způsobem podle příkladu 311, ale nahradí se 4-bromfenol za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 383,385 (M+H)⁺;

294 *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 5 7,14 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,61 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,98 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,52 (br s, 1H);

Analyticky vypočteno pro CuHg^CLSBrOO^^O: C, 42,82; H, 2,31; N, 7,10. Zjištěno: C, 42,62; H, 2.26; N, 6,82.

Příklad 317

4-(4-Bromfenoxy)-7-chlor-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 317 se připraví způsobem podle příkladu 312, ale nahradí se 4-bromfenol za 4-chlorfenol, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 397,399 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,80 (d, 3H, J=4,7 Hz), 7,13 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,60 (d, 2H, >9,2 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,03 (q, 1H, >4,7 Hz);

Analyticky vypočteno pro CisHioXChSBrCl: C, 45,30; H, 2,53; N, 7,04. Zjištěno: C, 45,25; H, 2,31;N, 6,86.

Příklad 318

7-Chlor-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-trifluormethylfenol se zpracovávají způsobem podle příkladu 311, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Teplota tání 175-176°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 373 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,30 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,20 (s, 1H),

8,25 (s, 1H), 8,55 (s, 1H);

Analyticky vypočteno pro C16H10CIF3N2O2S: C, 48,33; H, 2,16; N, 7,52. Zjištěno: C, 48,26; H, 2,25; N, 7,40.

Příklad 319

7-Chlor-N-methyl-4[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 17A a 4-trifluormethylfenol se zpracovává způsobem podle příkladu 312, čímž se získá požadovaná sloučenina.

4 ·· ···· ·· • · · 4 4 · 4 4 4

295 • · 4 4 4 4 4 4 » 4444 44 4 4 44 4

Teplota tání 178-179°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 387 (M+H)⁴;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,80 (s, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (s, IH),

8,25 (s, IH), 8,55 (m, IH);

Analyticky vypočteno pro C16H10CIF3N2O2S: C, 49,68 ; H, 2,61; N, 7,24. Zjištěno: C, 49,58; H, 2,54; N, 6,94.

Příklad 320

7-Chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamid

Sloučenina podle příkladu 320 se připraví způsobem podle příkladu 319, nahrazením aminoethanolu za methylamin.

Teplota tání 96-97°C;

MS (ESI/NH3) m/e: 415 (M+H)⁴;

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,66 (t, 2H, J=4,8 Hz), 3,87 (t, 2H, J=4,8 Hz), 6,63 (m, IH), 7,11 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,72 (s, IH), 8,02 (s, IH).

Příklad 321

4-(4-Chlorfenoxy)-N,7-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 321A

Methyl 4-(4-Chlorfenoxy)-N, 7-dimethylthieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxylát

Sloučenina podle příkladu 31A se připraví způsobem podle příkladu 95A, ale nahradí se methylboritá kyselina za 4-(triflouoromethyl)fenylboritou kyselinu a nahradí se dichlorbis(tricyklohcxylfosfin)palladium za tetrakis(trifenylfosfin)palladium a NMP za DME, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 334 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,74 (d, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,14, (m, 2H), 7,44 (m, 2H),

7,91 (s, IH), 8,22 (s, IH).

296 • ·

Příklad 321B

4-(4-Chlorfenoxy)-N,7-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 321 A se připraví způsobem podle příkladu 171, čímž se získá požadovaná sloučenina.

HPLC Supelco kolona C-18, gradientová eluce 0,1% vodný TFA:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/minut RT 20,70 minut;

MS (DCI/NH3) m/e: 334 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 5 2,82 (d, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 8,04, (s, IH), 8,11 (s, IH), 8,92 (br s, IH).

Příklad 322

4-(4-Chlorfenoxy)-7-methoxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 322A

4-(4-Chlorfenoxy)-7-methoxythieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxylová kyselina

Sloučenina podle příkladu 31 IA (100 mg, 0,28mmol) se rozpustí ve 25% methoxidu sodném v methanolu (10 ml) a zahřívá při teplotě 60°C v tlakové nádobě po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v methylenchlorídu a okyselí kyselinou mravenčí. Organická vrstva se promyje H₂O a solankou, suší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina (50 mg, 54%) ve formě bělavé pevná látka.

MS (DCI) m/e 336 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,18 (s, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,54 (s, IH),

7,69 (s, IH).

Příklad 322B

4-(4-Chlorfenoxy)-7-methoxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 322A (40 mg, 0,12mmol) se nechá reagovat způsobem podle příkladu 92, čímž se získá požadovaná sloučenina (23 mg, 0,58 mmol) ve formě bílé pevné látky.

• · • *

297

Teplota tání > 250°C;

MS (DCI/NH3) m/e: 335 (M+H)⁺ ;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,08 (s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,82 (br s,

IH), 7,90 (s, IH), 8,04 (s, IH), 8,43 (s, IH).

Příklad 323

4-(4-Chlorfenoxy)-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 323A

Methyl 4-(4-Chlorfenoxy)-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Roztok sloučeniny podle příkladu 311A (200 mg, 0,597 mmol) v anhydridu kyseliny octové (20 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 18 hodin. Reakce se ochladí a nalije na led. Směs se míchá 1 hodinu než se přidá CH2CI2 (100 ml). Organické extrakty se promyjí s IN NaOH (100 ml), H2O (50 ml), solankou (50 ml), suší (Na2SO₄), filtrují a odpařují za vzniku hnědého surového zbytku, který se rovnou rozpustí v DMF (20 ml) a H2O (3 ml), nechá reagovat s K2CO3 a zahřívá při teplotě 60°C po dobu 2 hodin. Reakce se ochladí na pokojovou teplotu, pak se odpařuje. Surový zbytek se čistí sloupcovou chromatografií mobilní fází 10% ethylacetát/hexany s gradientem 50% ethylacetát/hexanů, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCI/NH3) m/e: 336 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,82 (s, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,42 (s, IH),

7,52 (s, IH), 11,84 (br s, IH).

Příklad 323B

4-(4-Chlorfenoxy)-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 323A se připraví způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

HPLC: Supelco kolona C-18, eluční gradient voda:acetonitril 0:90 - 90:0 po dobu 30 minut, detekce při 254 nm, průtok 0,8 ml/min, RT 18,61 minut;

Teplota tání > 250°C;

298 • ·

9 · · 9 · « · • 9 9 · 9 9 *9 99

MS (APCI) m/e: 321 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,04 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,40 (s, ÍH), 7,75 (s, ÍH),

8,32 (br s, ÍH).

Příklad 324

4-(4-Chlorfenoxy)-N-methyl-7-(methylamino)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 311 A (27 mg, 76 mmol) se nechá reagovat způsobem podle postupu Barraclougha, et al (J. Med. Chem., 1990,33,2231) za vzniku požadované sloučeniny (12 mg, 45% výtěžek).

MS (DCI/NH3) m/e: 348 (³⁵Cl)/350 (³⁷C1);

'H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ 2,98 (d, 3H), 3,16 (d, 3H), 4,65 (d, ÍH), 6,56 (d, ÍH), 6,83 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,47 (s, ÍH), 7,86 (s, ÍH).

Příklad 325

N-Methyl-7-(4-methylfenoxy)[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 142D (10 mg, 33 mmol) se nechá reagovat způsobem podle příkladu 96, čímž se získá požadovaná sloučenina (1,5 mg, 75%) ve formě bílé pevné látky.

MS (DCI/NH3) m/e: 300 (M+H)⁺, 317 (M+NH₃)⁺;

’H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 3,07 (d, J=5,1 Hz, 3H), 7,06 (d, J=8,8 Hz, 2H),

7,23 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J=5,5 Hz, ÍH), 8,18 (s, ÍH), 9,02 (s, ÍH).

Příklad 327

4-(4-Chlorfenoxy)furo[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 327A

Ethyl 4-(4-Chlorfenoxy)furo[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Do roztoku 4-chlorfenolu (1,08 g, 8,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě 0°C se přidá po kapkách roztok tert-butoxidu draselného (1,0 M roztok v THF, 8,7 ml, 8,7 mmol). Reakční směs se míchá a zahřívá při teplotě 65°C

299

po dobu 2 hodin, ochladí na teplotu 0°C, pak nechá reagovat se sloučeninou podle příkladu 17A (1,0 g, 5,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) a zahřívá při teplotě 65°C po dobu 2 hodin. Reakce se ochladí na teplotu 0°C, přidají se ethylglykolát (1,07 ml, 11,4 mmol) a uhličitan česný (3,0g, 9,2 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 65°C po dobu 3 hodin. Reakce se ochladí a koncentruje a zbytek se pak zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje solankou (3 x 50 ml), pak suší (MgSCU). Ethylacetát se pak odpařuje, čímž se získá olej. Čištění zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 10% ethylacetát-hexanů poskytne 0,11 g (6,1 %) požadované sloučeniny ve formě sklovitého zbytku.

MS (DCI/NH3) m/e: 318 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,35 (t, 2H, CH₂), 4,4 (q, 3H, CH₃), 7,2 (d, J=9 Hz, 2H),

7,5 (d, J=9 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,25 (s, 1H).

Příklad 327B

4-(4-Chlorfenoxy)furo[2,3-c]pyridin-2-karboxylová kyselina

Do roztoku monohy drátu hydroxidu lithného (0,0113 g, 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a vodě (1 ml) se přidá sloučenina podle příkladu 327A (0,1 g, 0,3 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí, pak se přidává kyselina mravenčí dokud není reakční směs kyselá (pH?). Směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a extrakt se promyje solankou (2 x 20 ml), suší (MgSCb) a odpařuje. Čištěním zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s 20% aceton-hexany se získá 0,710 g (81,6%) požadované sloučeniny ve formě sklovitého zbytku.

MS (DCI/NH3) m/e: 290 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,4 (br s, 1H), 7,2 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,5 (d, >9 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,25 (s, 1H).

Příklad 327C

4-(4-chlorfenoxy)furo[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 327B (0,15 g, 0,5 mmol) v DMF (10 ml) se nechá reagovat s hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (0,104 g, 0,66 mmol), NH4CI (0,0948 g, 0,017 mmol) a 4-methylmorfolinem (0,141 g, 0,14mmol). Roztok se ochladí na teplotu ·· 0· ····*« ·» > 0 · « · · 0 ··· » · * · » » » ·

300 • · · « · « · · * » • · »· · · r· ·· · · ·«·

0°C a nechá reagovat s l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochloridem (0,115 g, 0,6 mmol), zahřívá při pokojové teplotě, míchá přes noc, nalije do nasyceného NaHCCb, filtruje, promyje solankou (3 x 20 ml), suší (MgSO₄) a odpařuje. Čištěním zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází 20% aceton-hexanů se získá 0,030 g (21 %) požadované sloučeniny ve formě sklovitého zbytku.

MS (DCI/NH3) m/e: 289 (M+H)⁺;

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,18 (d, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,82 (br s, 1H),

8,25 (s, IH), 8,35 (br s, IH), 8,95 (s, IH);

Příklad 328

4-(4-Chlorfenoxy)furo [2,3 -c] pyridin-2-karbothioamid

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 327 (0,06 g, 0,2 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá Lawessonovo činidlo (0,1 g, 0,2 mmol). Reakce se pak refluxuje po dobu 1 hodiny, ochladí, odpařuje a rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje solankou (3 x 15 ml), suší (MgSO₄) a odpařuje. Čištěním zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází 20% aceton-hexanů se získá 0,022 g (37%) požadované sloučeniny ve formě světle žluté, pevné látky.

MS (DCI/NH3) m/e: 305 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,20 (d, 2H), 7,29 (s, IH), 7,5 (d, 2H), 8,25 (s, IH), 8,82 (s, IH), 9,95 (b, 2H).

Příklad 329

4-(2-Fenylethenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 329A tert-Butyl E- a Z-4-(2-fenylethenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Do míchaného roztoku diethylbenzylfosfonátu (0,08 ml, 0,38 mmol) v dichlormethanu (2 ml) při teplotě -78°C a se po kapkách přidá 0,5 M roztok bis(trimethylsilyl)amid draselného v toluenu (0,84 ml, 0,42 mmol). Po 45 min se pomalu přidá roztok sloučeniny podle příkladu 237E (0,10 g, 0,38 mmol) v dichlormethanu (3 ml) a reaction se míchá 1 hodinu.. Lázeň se odstraní a reakce se míchá 20 minut. Reakce se ·· ·· • · ♦ · ·· ····

301 zháší přidáním do vodného roztoku NaHCO;,. Vodná část se extrahuje dichlormethanem (2 x 25 ml), ethylacetátem (2 x 25 ml). Všechny organické fáze se spojí, suší (Na₂SO₄) a koncentrují, čímž se získá barevný olej. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu použitím EtOAc/hexanů jako eluentu. Směs stereoizomerů se suší v exsikátoru, čímž se získá pevná látka (0,07 g, 55%):

MS (APCI) m/e: 338 (M+H)⁺,

Příklad 329B

E-4-(2-Fenylethenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 329A (0,07 g, 0,21 mmol) se rozpustí v roztoku 10%

FFSOVMeOH (10 ml). Roztok se zahřívá při refluxu po dobu 6 hodin, pak míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakce se koncentruje za sníženého tlaku, pak zalkalizuje nasyc. NaHCCb (50 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml) a organické extrakty se spojí. Organická vrstva se promyje zředěným roztokem solanky (100 ml), suší (Na₂SO4), filtruje a koncentruje za sníženého tlaku zbarvený zbytek. Zbytek se rozpustí v methanolu (8 ml) a chloroformu (1 ml). Aplikuje se balónek s plynným amoniakem a reakce se zahřívá při teplotě 35°C po dobu 24 hodin. Reakce se koncentruje a zbytek se čistí HPLC použitím gradientu 25%-65% acetonitril/vody + 0, 1 % TFA po dobu 40 minut. Produkty se neutralizují nasyc. NaHCCb, čímž se získá požadovaná sloučenina (27 mg, 46%) a další odpovídající Z-izomer (14 mg, 24%).

Teplota tání 257-258°C.

MS (DCI/NH3) m/e: 281 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,34 (dd, J=7,6,7,2 Hz, ÍH), 7,46 (dd, >7,6,7,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J=16,5 Hz, ÍH), 7,64 (d, J=16,5 Hz, ÍH), 7,73 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,88 (br s, ÍH), 8,37 (br s, ÍH), 8,62 (s, ÍH), 8,85 (br s, ÍH), 9,18 (s, ÍH);

Analyticky vypočteno pro (Ci6Hi₂N₂OS*0,2H₂O): C, 67,68; H, 4,40; N, 9,87. Zjištěno: C, 67,47; H, 4,18; N, 9,84.

Příklad 330

4-(4-Chlorfenyl)thieno[2,3-clpyridin-2-karboxamid • · · ·

302

Příklad 330A

4-(4-Chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalát

Požadovaná sloučenina (160 mg, 53%) se připraví způsobem podle příkladu 95A, ale nahradí se 4-cholorofenylboritá kyselina za 4-(trifluormethyl)fenylboritou kyselina.

MS (APCI) m/e: 304 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,92 (s, 3H), 7,69 (m, 4H), 8,30 (s, IH), 8,60 (s, IH),

9,42 (s, IH).

Příklad 330B

4-(4-Chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 33OA se připraví způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina (60 mg, 60%).

MS (APCI) m/e: 289 (M+H)⁺;

’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,63 (d, J=8Hz, 2H), 7,69 (d, J=8Hz, 2H), 7,77 (s, IH), 8,19 (s, IH), 8,41 (s, IH), 8,51 (s, IH), 9,30 (s, IH).

Příklad 331

4-[3-(Trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalamid

Příklad 331A

4- [3 -(trifluormethyl)fenyl] thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxalát

Požadovaná sloučenina (100 mg, 30%) se připraví způsobem podle příkladu 95A, ale nahradí se 4-(trifluormethyl)fenylboritá kyselina za 4-(trifluormethyl)fenylboritou kyselinu.

MS (APCI) m/e: 338 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,92 (s, 3H), 7,81-7,93 (m, 4H), 8,01 (s, IH), 8,67 (s, IH), 9,46 (s, IH).

• · • · · · • ·

303 ......

Příklad 331B

4-[3-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalamid

Sloučenina podle příkladu 331A se připraví způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina (90mg, 94%).

MS (APCl) m/e: 323 (M+PI)⁺;

'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,85 (s, IH), 7,90-7,97 (m, 4H), 8, 25 (s, IH), 8,46 (s, IH), 8,69 (s, IH), 9,38 (s, IH).

Příklad332 λ

4-(3-Chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 332A

4-(3-Chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalát

Požadovaná sloučenina (130 mg, 43%) se připraví způsobem podle příkladu 95A, ale nahradí se 3-chlorfenylboritá kyselina za 4-chlorfenylboritou kyselinu.

MS (APCl) m/e: 304 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,92 (s, 3H), 7,59-7,68 (m, 3H), 7,75 (s, IH), 8,02 (s, IH), 8,62 (s, IH), 9,43 (s, IH).

Příklad 332B

4-(3-Chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 332A se připraví způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina (82mg, 86%).

MS (APCl) m/e: 288 (M+H)⁺;

’HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,58-7,62 (m, 3H), 7,62 (s, IH), 7,69 (s, IH), 8,19 (s, IH), 8,49 (s, IH), 8,51 (s, IH), 9,31 (s, IH).

Příklad 333

4-(4-Bromfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid • · • · · ·

304 • · <1 · · · • « · · · • · · · · * • · · · · · • · · · · · ·

Příklad 333A

4-(4-Bromfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalát

Požadovaná sloučenina (148mg, 42%) se připraví způsobem podle příkladu 95A, ale nahradí se 4-bromfenylboritá kyselina za 4-(trifluormethyl)fenylboritou kyselinu.

MS (APCI) m/e 305 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,91 (s, 3H), 7,61 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,77 (d, J=7,5Hz, 2H), 8,02 (s. IH), 8,57 (s, IH), 9,40 (s, IH).

Příklad 333B

4-(4-bromfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 333A se připraví způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina (118mg, 88%).

MS (APCI) m/e: 333,335 (1: 1) (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,63 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,84 (s, IH), 8,22 (s, IH), 8,46 (s, IH), 9,33 (s, IH).

Příklad 334

4-(3-Aminofenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 334A

4-(3-Aminoofenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalát

Požadovaná sloučenina (90 mg, 32%) se připraví způsobem podle příkladu 95A, ale nahradí se 3-aminofenylboritá kyselina za 4-(trifluormethyl)fenylboritou kyselinu.

MS (APCI) m/e: 285 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 3,92 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,67-6,76 (m, 2H), 6,81 (m, IH), 7,22 (t, J=7,5Hz, IH), 8,07 (s, IH), 8,53 (s, IH), 9,36 (s, IH).

Příklad 334B

4-(3-Aminofenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

305 • · · · · ·

Sloučenina podle příkladu 334A se připraví způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina (83mg, 98%).

MS (APCI) m/e 270 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,30 (s, 2H), 6,67-6,82 (m, 3H), 7,22 (t, J=7,5Hz, IH),

7,79 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,43 (s, IH), 8,51 (s, IH), 9,25 (s, IH).

Příklad 335

4-(3,5-Dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 335A

4-(3,5-Dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalát

Požadovaná sloučenina (90 mg, 27%) se připraví způsobem podle příkladu 95A, ale nahradí se 3,5-dichlorfenylboritá kyselina za 4-(trifluormethyl)fenylboritou kyselinu.

MS (APCI) m/e: 338 (M+H)⁺.

Příklad 335B

4-(3,5-Dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 335A se připraví způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina (21 mg, 24%).

MS (APCI) m/e: 323 (M+H)⁺;

‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,73 (d, J=2,25Hz, 2H), 7,80 (m, IH), 7,88 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,53 (s, IH), 8,56 (s, IH), 9,36 (s, IH).

Příklad 336

4-(2,4-Dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 336A

4-(2,4-Dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalát • ·

306

Požadovaná sloučenina (100 mg, 30%) se připraví způsobem podle příkladu 95A, ale nahradí se 2,4-dichlorfenylboritá kyselina za 4-(trifluormethyl)fenylboritou kyselinu.

MS (APCI) m/e: 338 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 5 3,38 (s, 3H), 7,59 (s, IH), 7,61 (d, J=2,25Hz, IH), 7,70 (s, 1H), 7,86 (d, J=2,25Hz, IH), 8,49 (s, IH), 9,45 (s, IH).

Příklad 336B

4-(2,4-Dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 336A se připraví způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,60 (s, IH), 7,64 (m, IH), 7,81 (br, s, IH), 7,87 (s, IH), 7,91 (m, IH), 8,37 (br, s, IH), 8,45 (s, IH), 9,37 (s, IH).

Příklad 337

4-(3,4-Dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 337A

4-(3,4-Dichlorfenyl)thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxalát

Požadovaná sloučenina (130 mg, 39%) se připraví způsobem podle příkladu 95A, ale nahradí se 3,4-dichlorfenylboritá kyselina za 4-(trifluormethyl)fenylboritou kyselinu.

MS (APCI) m/e: 338 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,94 (s, 3H), 7,67-7,76 (m, IH), 7,85 (m, IH), 7,79 (d, J=2,25Hz, IH), 8,06 (s, IH), 8,63 (s, IH), 9,44 (s, IH).

Příklad 337B

4-(3,4-Dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 337A se připraví způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina (44 mg, 46%).

MS (APCI) m/e: 323 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,65-7,68 (m, IH), 7,84-7,87 (m, 2H), 8,96 (d,

307

J=2,25Hz, IH), 8,21 (s, IH), 8,47 (s, IH), 8,56 (s, IH), 9,35 (s, IH).

Příklad 338

4-[2,4-Diíluorfenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 338A

4-[2,4-Difluorfenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalát

Požadovaná sloučenina (130 mg, 42%) se připraví způsobem podle příkladu 95A, ale nahradí se 2,4-difluorfenylboritá kyselina za 4-(trifluormethyl)fenylboritou kyselinu.

MS (APCl) m/e: 306 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) S 3,90 (s, 3H), 7,26 (m, IH), 7,45 (m, IH), 7,63 (m, IH), 7,81 (d, J=3Hz, IH), 8,55 (s, IH), 9,44 (s, IH).

Příklad 338B

4-[2,4-Difluorfenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 338A se zpracovává způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCl) m/e: 291 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,30 (m, IH), 7,49 (m, IH), 7,66 (m, IH), 7,77 (s, IH),

7,99 (s, IH), 8,39 (s, IH), 8,47 (s, IH), 9,34 (s, IH).

Příklad 339

4-[4-Fluorfenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 339A

4-(4-Fluorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalát

Požadovaná sloučenina (100 mg, 35%) se připraví způsobem podle příkladu 95A, ale nahradí se 4-fluorfenylboritá kyselina za 4-(trifluormethyl)fenylboritou kyselinu.

MS (APCl) m/e: 288 (M+H)⁺;

308 • · · ···· ·· · ·· ···· «· ·· ·« ··· ’Η NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 3,89 (s, 3H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,55-7,64 (m, IH), 7,78 (d, J=3Hz, IH), 8,57 (s, IH), 9,44 (s, IH).

Příklad 339B

4- [4-Fluorfenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Sloučenina podle příkladu 339A se zpracovává způsobem podle příkladu 44, čímž se získá požadovaná sloučenina.

MS (APCI) m/e: 273 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) 7,40-7,50 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,81 (s, IH), 8,01 (s, IH), 8,47 (s, IH), 8,51 (s, IH), 9,36 (s, IH).

Příklad 340

5- Chlor-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid

Příklad 340A

2,3,5-Trichlor-4-formylpyridin

Roztok diizopropylamidu lithného (7,3 ml, 1,5 M v cyklohexanu, 11 mmol) v 10 ml suchého THF pod atmosférou dusíku při teplotě 78°C se nechá reagovat s 2,3,5trichlorpyridinem (2 g, 11 mmol) ve 20 ml THF v průběhu 30 minut, míchá dalších 30 minut, pak se pomalu po dobu 15 minut do hnědého roztoku přidává methylformiát (1,4 ml, 1,3 g, 22 mmol) v 14 ml THF, oheřeje na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Výsledný, tmavě hnědý roztok se nalije na led a nasycený NalICCh, extrahuje ethylacetátem, promyje solankou, suší (Na₂SO₄) a koncentruje. Hnědý olej se podrobí zrychlené chromatografii na sloupci silikagelu s 20-33% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (l,7g, 74%).

MS (APCI-NHa) m/e: 211 (M+H)⁺, 229 (M+NH₄)⁺;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,26 (s, IH), 8,70 (s, IH).

Příklad 340B

2-Chlor-3,5-bis(4-bromfenoxy)-4-pyridinkarboxaldehyd

309

Roztok 4-bromfenolu (1,04 g, 6 mmol) ve 4 ml THF při teplotě 0°C se nechá reagovat s t-butoxidem draselným (4 ml, 1 M v THF, 4 mmol) pomocí stříkačky, ohřeje na pokojovou teplotu a míchá jednu hodinu, ochladí na teplotu 0°C. Přidá se sloučenina podle příkladu 340A (390 mg, 2 mmol) ve 2 ml THF. Reakce se zahřívá při teplotě 60°C po dobu dvou hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje IN NaOH, solankou, suší (Na2SO₄) a koncentruje. Hnědý zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu (2x) s mobilní fází 1-2% methanol/dichlormethanu, pak 5-20% ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná sloučenina (235 mg, 24%).

MS (APCI-NH3) m/e: 483 (M-H)’, 517 (M+Cl)’;

'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) b 10,20 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,63 (m, 2H), 7,53 (m, 2H),

7,24 (m, 2H), 6,99 (m, 2H).

Příklad 340C

Methyl 5-Chlor-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylát

Roztok 340B (227 mg, 0,47 mmol) ve 2 ml THF se nechá reagovat s methylthioglykolátem (50 μΐ, 0,52 mmol), poté s práškovým CS2CO3 (179 mg, 0,55 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 21 hodin, zahřívá při teplotě 60°C po dobu 15 minut, pak ochladí pokojovou teplotu. Reakce se zředí ethylacetátem a destilovanou vodou, promyje 1M K2CO3, solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se podrobí zrychlené chromatografií na sloupci silikagelu s 5-20% ethylacetát/hexany, poté čištěním HPLC kolona (C-18), gradientavá eluce 30-90% CH3CN/H2O s 0,1 % TFA se získá požadovaná sloučenina (6 mg, 3%).

MS (APCI-NH3) m/e: 400 (M+H)⁺;

*H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,20 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,51 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 3,90 (s, 3H).

Příklad 340D

-Chlor-4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamid

Roztok 340C (5 mg, 0,013 mmol) v 1 ml méthanolu a 1 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 2M amoniakem v méthanolu (3 ml, 6 mmol) v tlakové nádobě a zahřívá

310 při teplotě 60°C po dobu 4 hodin, ochladí pokojovou teplotu a koncentruje. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu s 95/5 dichlormethan/methanolem, koncentruje, pak čistí HPLC s reverzní fází, kolona (C-18) 20-75% CH3CN/H2O s 0,1 % TFA, čímž se získá požadovaná sloučenina (4,2 mg, 84%).

HPLC (C-18,4,6 x 250 mm), 0,8 ml/min, lambda= 254 nm, CH3CN:H₂O s 0,1% TFA 0 90%, RT 23,3 min (98,52% oblast);

MS (APCI-NH3) m/e: 385 (M+H)⁺;

'H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ 8,98 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,83 (d, 2H).

Výše uvedené příklady mají pouze ilustrativní charakter a uvedené sloučeniny nemají nikterak omezovat rozsah vynálezu. Obměny a změny, které jsou zřejmé odborné veřejenosti, jsou zahrnuty v charakteru a rámci předloženého vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

Claims (23)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina mající vzorec I:

   nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo její prekurzory léčiv, kde symbol rec znázorňuje jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu za předpokladu, že pokud jedna vazba je dvojná, pak sousední vazba je jednoduchá;

   E, F a G jsou nezávisle vybrány z (1) atomu uhlíku, (2) dusíku, (3) N⁺-Cí, za předpokladu, že alespoň jeden z E, F nebo G je atom dusíku nebo N+-O- a dále za předpokladu, že alespoň jeden z E, F nebo G je atomu uhlíku;

   Y a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (1) atomu uhlíku, (2) dusíku, (3) kyslíku a (4) S(O)_t, kde index t je číslo 0-2, za předpokladu, že alespoň jeden z Y nebo Z je jiný než atomu uhlíku;

   L_A je vybráno ze skupiny sestávající z (1) kovalentní vazby, (2) -0-, (3) -S(O)_t-, (4) -NR^-, kde substituent Ró je vybrán ze skupiny sestávající z ·· * · » · ·· • · · · · ·

   312 (5) (6) (a) atomu vodíku, (b) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) arylu a (ii) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (c) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až deset atomů uhlíku a (d) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku,

   -C(W)-, kde W je vybráno ze skupiny sestávající z (a) O a (b) S a alkenylenu;

   Xa je vybráno ze skupiny sestávající z (1) halogenu, (2) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituováného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (a) oxo skupiny, (b) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (c) -CO2R7, kde substituent R7 je vybrán ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku a (ii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z arylu a cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (d) -NRgR9, kde substituenty Rs a R9 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z

   -OH, • · • 0 · · • ·

   313 • · · · · i, • · · · « · · arylu, heterocyklu, cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku a

   -NRaRb, kde substituenty Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z -OH, (iii) alkanoylu, kde alkylová část má jeden až deset atomů uhlíku, (iv) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (v) alkoxy skupiny, (vi) heterocyklu a (vii) arylu, kde (vi) a (vii)jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku a halogenu, (e) -C(W)Rio, kde W je definováno výše a substituent Rio je vybrán ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z arylu a cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (iii) -NR₈R₉ a (iv) -OR₇, (f) -OH, (g) arylu a (h) heterocyklu, kde (g) a (h) mohou být případně substituovány 1,2,3,4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) alkylu majícího jeden až dvacet atomů uhlíku,

   0 0 «* * * 0 « 0 · 0 · • * · · * · · «00 ♦ · » 0 · Λ 0 »

   314 « · · <000 · ► 00 »«00 00 00 ·» «00 (ii) -NR8R9, (iii) alkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku, (iv) thioalkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku, (v) halogenu, (vi) perfluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku, (vii) alkenylu majícího dva až deset atomů uhlíku, (viii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku a -OH, (ix) -CO2R7, (x) arylu a (xi) -CHO, (3) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (4) arylu, (5) heterocyklů, kde (4) a (5) mohou být případně substituovány 1,2,3,4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (a) alkylu majícího jeden až dvacet atomů uhlíku, (b) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku substituovaného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i)-0 Rn, kde substituent R11 je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku,

   -C(W)Ri2, kde substituent R12 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku, cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, arylu a heterocyklů a heterocyklů případně substituovaného 1,2,3 nebo 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z

   -OH a

   A A A Λ

   315 alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající ^OH, (ii) alkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku případně substituované 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkoxy skupiny a alkoxyalkoxy skupiny, (iii) spiroalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, a (iv) halogenu, (c) alkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku případně substituované 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) alkoxy skupiny a (ii) alkoxyalkoxy skupiny, (d) thioalkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku, (e) halogenu, (í) perfluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku, (g) alkenylu majícího dva až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) -C(W)R,₀ a (ii) -C(W)R₁₂, (h) -CO₂R₇, (i) -NR₈R₉, (j) arylu, (k) -C(W)R₁₂, (l) -CHO, (m) -C(O)NR₈R₉, (n) -CN, (o) heterocyklu případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku a (ii) perfluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku, (p) -C(W)R_IO,

   316 (q) ethylendioxy skupiny a (r) -OCF3, (6) -OR₇.

   (7) atomu vodíku a (8) -NR₈R₉;

   L_b je vybráno ze skupiny sestávající z (1) kovalentní vazby, (2) -0-, (3) -S(0)_r, (4) -NRé-, (5) -C(W)- a (6) -C(=NR,₃)-, kde substituent R13 je vybrán ze skupiny sestávající z (a) atomu vodíku, (b) -NO2, (c) -CN a (d) —0R]4, kde substituent R14 je vybrán ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) arylu, a (iii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z arylu a

   -C(O)Ri5, kde substituent R15 je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku,

   -OH, alkoxy skupiny a NR_AR_B;

   X_B je vybráno ze skupiny sestávající z (1) atomu vodíku, (2) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (a) -CO₂R₇,

   317 • · (b) -nr₈r₉, (c) -C(W)NR₈R₉, (d) heterocyklu, (e) arylu případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku a (ii) -NO₂, (iii) -NR_aRb, (f) -OR]₆, kde substituent Ri6 je vybrán ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku a (ii) -C(W)NR_AR_B a (g) -NR_AC(W)NR₈R₉, (3) alkenylu majícího dva až šest atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (a) -C(W)NR_aR_b, (b) -CO₂R₇ a (c) heterocyklu, (4) -NR₁₇R|₈, kde substituenty Ri₇ a Ri₈ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z

   (a) atomu vodíku, (b) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) -OH, (ii) -C(W)R₁₀, (iii) -NRaC(=NRi3)NRbRi5, kde substituenty Ra, Rb a R13 jsou definovány výše a substituent R19 je vybrán ze skupiny sestávající z

   atomu vodíku, alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku a

   -no₂, (iv) heterocyklu, (v) arylu, (vi) halogenu a • · • ·

   318 (vii) -NR_aR_b, (c) alkoxy skupiny, (d) arylu případně substituovaného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) halogenu, (ii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku, (iii) alkoxy skupiny majícího jeden až deset atomů uhlíku a (iv) períluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku, (e) heterocyklu, (f) -NR_aRb, (g) -C(0)R2o, kde substituent R20 je vybrán ze skupiny sestávající z (i) atomu vodíku, (ii) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku, (iii) -OR,2, a (iv) -NR_AR_B, (h) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku a (i) -OH, (5) alkoxy skupiny, (6) -OH, (7) -NR_AC(=NR₁₃)NR_BRi9, (8) -C(W)NR₈R₉, (9) arylu, (10) heterocyklu, kde (ůja (lO)mohou být případně substituovány 1,2,3,4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) halogenu, (ii) alkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku, (iii) -NR_aR_b, (iv) -OH, (v) -CO₂R₇,

   319 ..........

   (vi) -C(W)NR_AR_B a (vii) arylu, (c) -NRaRb, (d) alkoxy skupiny mající jeden až deset atomů uhlíku, (e) thioalkoxy skupiny majícího jeden až deset atomů uhlíku, (f) perfluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku, (g) -OH, (h) -C(W)NR₈R₉, (i) -CO₂R₇, (j) -NR_AC(W)OR₂i, kde substituent R_A je definován výše a substituent R₂i je vybrán ze skupiny sestávající z (i) alkylu majícího jeden až deset atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z arylu a cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (ii) arylu a (iii) cykloalkylu majícího tři až deset atomů uhlíku, (k) alkenylu majícího dva až deset atomů uhlíku, (l) heterocyklů, (m) arylu a (n) -NO₂, (11) -CN, (12) -CHO, (13) halogenu^ (14) -B(OR_a)(OR_b);

   za předpokladu, že pokud substituenty Ri, R₂, R3, R4 a R5 jsou atomy vodíku nebo nejsou přítomny je -L_A- kovalentní vazba a -Lb- je kovalentní vazba, pak jeden z X_A nebo Xb je jiný než atom vodíku; a substituenty Rj, R₂, R3, R4 a R₅ nejsou přítomny nebo jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z • · · ·

   320 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (Π) atomu vodíku, alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (a) -OC(O)R₂2, kde substituent R₂₂ je vybrán ze skupiny sestávající z (i) alkylu, (ii) alkoxy skupiny a (iii) NR_aRb, (b) alkoxy skupiny, (c) -OH, (d) -NRaRb, (e) heterocyklu a (f) arylu,

   -CO2R7,

   -C(O)NR_AR_B,

   -SR23, kde substituent R₂₃ je vybrán ze skupiny sestávající z (a) atomu vodíku, (b) alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku, (c) arylu případně substituovaného 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (i) alkylu majícího jeden až šest atomů uhlíku a (ií) halogenu,

   -NR_aRb, halogenu, alkoxy skupiny, perfluoralkylu majícího jeden až tři atomy uhlíku,

   -OH a heterocyklu, za předpokladu, že pokud E, F a Y jsou atomy uhlíku, G je dusík, Z je šíraje -Lakovalentní vazba a Xa je halogen, je substituent Rjiný než -CO2R7.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde F a Y jsou atom uhlíku, E a G jsou nezávisle atom dusíku nebo N⁺-O' a Z je S(O)_t.

   • · · · ·* *

   321
3. 3. Sloučenina podle nároku 2 vybraná ze skupiny sestávající z methyl 2-[(6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)thio]acetátu,

   6-ethyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-dJpyrimidinu,

   6-ethyl-4-(2-pyridinylthio)thieno[2,3-d]pyrimidinu,

   6-ethyl-4- [(2-methylethyl)thio] thieno [2,3 -d] pyrimidinu,

   6-ethyl-4-[(fenylmethyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidinu,

   6-ethyl-4-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidinu, ethyl 6-ethyl-4- [(4-methylfenyl)thio]thieno [2,3 -d] pyrimidin-6-karboxylátu,

   6-ethyl-N-(fenylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-aminu,

   6-ethyl-N-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-aminu,
4. 4- [(5 -amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio] -6-ethyl-2-(fenylmethyl)thieno [2,3 -djpyrimidinu, 4-chlor-6-ethyl-2-(fenylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidinu a 4-[(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-6-ethyl-2-(fenylmethyl)thieno[2,3djpyrimidinu,

   4. Sloučenina podle nároku 1, kde F a Z jsou atom uhlíku, E a G jsou nezávisle atom dusíku nebo N⁺-O' a Y je S(O)_t.
5. 5. Sloučenina podle nároku 4_; vy braná ze skupiny sestávající z

   7-methyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-d]pyrimidinu,

   7-methyl-4-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno[3,2-d]pyrimidinu,

   7-methyl-4-[[5-(methylthio)-l,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]thieno[3,2-d]pyrimidinu, 4- [(5 -amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio] -7-methylthieno[3,2-d]pyrimidinu,

   7-methyl-N-[(4-(methylthio) fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-aminu a

   7-methyl-4- [(4-methylfenyl jthiojthieno [3,2-d]pyrimidin-6-karboxamidu.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde E, G a Y jsou atom uhlíku, F je atom dusíku nebo N⁺-O' a Z je S(O)_t.

   »·0· s «

   322 ♦ · · · a e · · • · · • · · • · ·

   94 «*··

   49 ··
7. 7. Sloučenina podle nároku 6, vybraná ze skupiny sestávající z methyl 4- [(4-methylfenyl)thio]thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxylátu,

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny,

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(2-pyridinylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[(4-chlorfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-methoxy-N-methyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2 karboxamidu,

   N-methoxy-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-(4-chlorfenyl)-4- [(4-methylfenyl)thio]thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehydu,

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd-O-methyloximu,

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehydu-O-(fenylmethyl)oximu,

   2-[[[4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-ylmethylen]amino]oxy]octové kyseliny,

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd-0-fenyloximu,

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd-oximu,

   2-[[[4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-ylmethylen]amino]oxy]acetamidu, (E)-3 - [(4-methylfenyl)thio] thieno[2,3 -c]pyridin-2-yl] -2-propenamidu,

   1- [4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]ethanonu,

   2- benzoyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridinu,

   2-ethyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridinu, l-[4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]ethanon-oximu,

   N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu, hydrazidu 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny, methylesteru N²-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-N⁶[(nitroamino)iminomethyl]-L-lysinu,

   N-(aminoiminomethyl)-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karbothioamidu,

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridinu, methyl 4-[(2-methoxy-2-oxoethyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu, • · • · • ·

   323 • · · 9 · • · · · · · • · · · · • · ···· « ·

   4-[(2-ammo-2-oxoethyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[(4-bromfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(fenylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[[4-(trifluormethyl)fenyl]thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[(2-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4- [(3 -methylfenyl)thio] thieno [2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-[(3,4-dimethylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4- [(3,5 -dimethylfenyl)thio]thieno[2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu, 4-[(2,4-dimethylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-[(2-methyl-3-furanyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-[[(4-chlorfenyl)methyl]thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4- [(3,4-dichlorfenyl)thio]thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[(4-methoxyfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(cyklohexylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   Trifluormethyloctové soli 4-[(4-methylfenyl)thio]-N-[3-(4morfolinyl)propyl]thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[(4-methylfenyl)sulfinyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-[(4-methylfenyl)sulfinyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

   4-(4-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-(4-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

   4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

   4- [4-(trifluormethyl)fenoxy] thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-oktylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4- [4-( 1 -methylethyl)fenoxy] thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu,

   4-(2-brom-4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-ethylfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-ethenylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[4-(l,2-dihydroxyethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[2-(2-propenyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4- [2-(2,3 -dihydroxypropyl)fenoxy]thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu,

   1-oxid 4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-[3-(pentadecyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   1 · • · · · • ·

   324

   4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(3-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-t-butylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlor-3-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlor-2-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-methoxyfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, ethyl 3-[[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy]benzoátu,

   4- Fenoxythieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu,

   4-(3-Bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-Fluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(3,5-Dimethylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(3-Chlor-4-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-Jodfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-(Methoxymethyl)fenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   2-(aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridinium-jodidu,

   4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny,

   N-(4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-O-(3-tetrahydrofuranyl)karbamátu,

   4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-methanolu, (E)-3 - [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3-c]pyridin-2-yl] -2-propenové kyseliny,

   4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehydu, (E)-3-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenamidu,

   4-bromthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-bromthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

   4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

   N-methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4- feny lthieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-fenylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

   4-([l,l'-bifenyl]-4-ylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(5-formyl-2-furanyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, ethyl 4-[[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy]benzoátu,

   4-[[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy]benzoové kyseliny,

   325

   4-( 1 -fenylethenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-( 1 -fenylethenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalátu,

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-methanolu,

   4-(4-Chlorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N,N-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N,N-diethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-cyklopropylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]pyrrolidin^^/ l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperidinu,

   4-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]morfolinu,

   1 -[ [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] karbonyl] -4methylpiperazinu,

   1 - [[4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] karbonyl] -4-fenylpiperazinu, l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-4-(fenylmethyl)piperazinu,

   1 - [ [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl]karbonyl] -4-(2-pyridinyl)piperazinu, 4-(4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)lthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, Trifluoroctové soli 4-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-N-(l methylethyl)-1 -piperazinacetamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-[l-(hydroxymethyl)ethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-chlorfenoxy)-N-[ 1,1 -bis(hydroxymethyl)ethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, (D,L)-4-(4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-chlorfenoxy)-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamidu,

   4-(4-morfolinyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu-N-oxid,

   N-oxid methyl-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny,

   4-(4-chlorfenoxy)-2-(2-methoxyfenyl)thieno [2,3 -c] pyridinu,

   4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridinu,

   4-(4-chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   Methyl 4-(4-chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

   3-amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 3-amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

   3- amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny,

   4- (4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbothioamidu,

   326 • ·

   4-(4-chlorfenoxy)-N-ethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-(2,3-dihydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-bromfenoxy)-N-(2,3-dihydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-(2-chlorethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-bromfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(2-brom-4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-(2-hydroxyethyl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidn,

   N-(2-aminoethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbohydrazidu,

   4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbohydrazidu,

   4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karbohydrazidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)octové kyseliny, N-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, N-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, (2S)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)-3hydroxypropanové kyseliny,

   N-[(lS)-2-amino-l-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl]-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu, (2R)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)-3hydroxypropanové kyseliny, (2R)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)propanové kyseliny,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-[(lR)-l-methyl-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu, (2S)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)propanové kyseliny,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-[(lS)-l-methyl-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2u/ karboxamid,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-[(lR)-l-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-[(lS)-l-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamidu,

   327

   4-(3-pyridinyloxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-bromí'enoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-biOmfenoxy)-N,N-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N,N-dimethyl-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlor-3-fluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlor-3-ethylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(3-fluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(2,3-di fluorfenoxy)thieno [2,3-c] pyridin-2-karboxamidu,

   4-(2,3 -di fluorfenoxy)-N-methylthieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu,

   4-(3-fluorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-methyl-4-(2,3,4-trifluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(2,3,4-trifluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-methyl-4- [4-(trifluormethyl)fenoxy] thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[3-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N,N-dimethyl-4-(4-vinylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-kyanofenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-kyanofenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-aminofenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[4-(acetylamino) fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-methyl-4- [4-(4-morfolinyl)fenoxy] thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[4-(methoxymethyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-{4-[(2-methoxyethoxy) methyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-{4-[(2-methoxyethoxy) methyl]fenoxy}-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4- {[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]methyl} fenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-{[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]methyl}fenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

   4- {4- [(tetrahydro-2//-pyran-2-yloxy)methyl] fenoxy} thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-methyl-4-{4-[(tetrahydro-2//-pyran-2-yloxy)methyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

   4-{[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy}benzyI-2-furoátt^

   328 • · ···· ·· ·· ·· ···

   4-[[4-({[2R,4R,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2//-pyran-2yl]oxy}methyl]fenoxy]-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-acetylfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[4-(4-morfolinylkarbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-methyl-4-[4-(4-morfolinylkarbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[4-({[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino} karbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

   N-methyl-4-[4-({[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}karbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

   4-{4-[(E)-3-(4-morfolinyl)-3-oxo-l-propenyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4- [4-((E)-3 - {[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino} -3 -oxo-1 -propenyl)fenoxy] thieno [2,3 c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-methyl-4-[4-((E)-3-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-3-oxo-lpropenyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-{(E)-3-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-3-oxo-l-propenyl}fenoxy)thieno[2,3-c]pyridin2-karboxamidu,

   4-(4- {(E)-3 - [(2,3 -dihydroxypropyl)amino] -3 -oxo-1 -propenyl} fenoxy)-N methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[4-((E)-3 - {[2-( 1 //-imidazol-4-yl)ethyl]amino} -3 -oxo-1 -propenyl)fenoxy] -Nmethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-{4-[(E)-3-({2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}amino)-3-oxo-l-propenyl]fenoxy}-Nmethy lthieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu,

   4-{4-[(E)-3-({2- [bis(2-hydroxyethyl)amino] ethyl} amino)-3 -oxo-1 propenyl] fenoxy} thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[4-(l//-imidazol-1-yl)fenoxy]thieno[2,3-cjpyridin-2-karboxamidu,

   N-methyl-4-[4-( 1 //-pyrazol-1 -yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, N-methyl-4-[4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)fenoxy]thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu, N-methyl-4- {4- [5-(trifluormethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl] fenoxy } thieno [2,3 -c]pyridin-2karboxamidu,

   4- [4-(4,5 -dihydro-1 //-imidazol-2-yl)fenoxy]-N-methylthieno [2,3 -c]pyridin-2karboxamidu,

   N-methyl-4-[4-(2-thienyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-([l,l'-bifenyl]-4-yloxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   329

   N-methyl-4-[4-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4- {4- [ 1 -(hydroxymethy l)cyklopropyl] fenoxy} -N-methylthieno [2,3 -c]pyridin-2karboxamidu,

   4- [4-(l-{[2-(2-ethoxyethoxy) ethoxy]methyl} cyklopropyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-methyl-4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   5- {4-[4-(l-{[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]methyl} cyklopropyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin 2-yl} -1,3,4-oxadiazol-2-aminu,

   4-[4-( 1,1 -difluor-2-hydroxyethyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4- {2- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy] -1,1 -difluorethyl} fenoxy)-N-methyl thieno [2,3 c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-6- {[ (2,2-dimethylpropanoyl)oxy]methyl}-2[(methylamino)karbonyl]thieno[2,3-c]pyridin-6-ium,

   4-(4-bromfenoxy)-6-{[(2,2-dimethylpropanoyl)oxy]methyl}-2[(methylamino)karbonyl]thieno[2,3-c]pyridin-6-ium,

   2-(aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)-6- {[(izopropoxykarbonyl)oxy] methyl} thieno [2,3c]pyridin-6-ium,

   4-(benzyloxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[(4-chlorfenyl)(hydroxy)methyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorbenzoyl)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N⁴-(4-chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2,4-dikarboxamidu, [4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanolu,

   4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbaldehydu,

   4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbaldehyd-oximu,

   4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbaldehyd-O-methyloximu,

   1 -[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1 -ethanon-O-methyloximu,

   1 - [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -1 -ethanon-O-methyloxim,

   1 -[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1 -ethanon-oximu,

   1 - [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3 -c]pyridin-2-yl] -1 -ethanon-oximu,

   1 -[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1 -propanonu,

   1 -[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1 -propanon-oximu,

   2-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-N-methoxy-N-methyl-2-oxoacetamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyrídin-2-karbonitrilu, ·· · · · * · · · · ·· ···· ·· · · · ·

   330 ·· ···· · · · · • · · · · · · ·· • · ···· · · · · ·· ·

   4-(4-chlorfenoxy)-N'-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboximidamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N'-kyanothieno [2,3 -c] pyridin-2-karboximidamidu, [4-(4-chlorfenoxy)thÍeno[2,3-c]pyridin-2-yl](2-nitrofenyl)methanolu, [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl](2-nitrofenyl)methanonu, (2-aminofeny 1) [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl ] methanonu, (2-aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanolu, [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl](3-nitrofenyl)methanolu, (3 -amino fenyl) [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-yl] methanonu, (3-aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanolu,

   4-(4-bromfenoxy)-2-vinylthieno[2,3-c]pyridinu, l-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,2-ethandiolu, l-[4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,2-ethandiolu, [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanaminu, [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methylkarbamátu,

   N-{[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methyl}močoviny, (E)-3 - [4-(4-bromfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -2-propenamidu, (E)-3 -[4-(4-bromfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -N-methyl-2-propenamidu,

   3 - [4-(4-bromfenoxy)thieno [2,3-c]pyridin-2-yl] -2,3 -dihydroxy-N-methylpropanamidu, 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-ylaminu,

   4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-ylformamidu,

   N-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]močoviny,

   N- [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -N'-methylthiomočoviny,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-(2,3-dihydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamidu,

   4-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]fenolu,

   3- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]anilinu,

   4- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]anilinu,

   4- (4-chlorfenoxy)-2-(5-nitro-2-pyridinyl)thieno[2,3-c]pyridinu,

   6- [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -3 -pyridinaminu,

   5- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-pyridinaminu,

   5-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3,4-oxadiazol-2-aminu,

   5-[4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-4-oxadiazol-2-ylaminu, • · * · • · · ·

   331

   5-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-4H-l,2,4-triazol-3-aminu,

   5-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3,4-thiadiazol-2-aminu,

   4- (4-chlorfenoxy)-2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)thieno[2,3-c]pyridinu,

   5- {4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno-l,3,4-oxadiazol-2-aminu,

   4-(4-chlorfenoxy)-2-[5-(methylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]thieno[2,3-c]pyridinu,

   4- (4-chlorfenoxy)-2-(2-methyl-2H-l,2,3,4-tetraazol-5-yl)thieno[2,3-c]pyridinu,

   5- [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-yl] -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3 -aminu, 4-(4-chlorfenoxy)-2-[5-(trifluormethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]thieno[2,3-c]pyridinu,

   5 - [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-3 -aminu,

   5 -[4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -N-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-aminu, 4-(4-chlorfenoxy )-2-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)thieno[2,3-c]pyridinu, 2-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridinu,

   3 - [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazol-5 -aminu, 2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridinu, methyl 2-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1,3-thiazol-4-karboxylátu, 2-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-karboxamidu, terc-butyl 2-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1,3-thiazol-4-ylkarbamátu,

   2- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-aminu,

   4-chlor-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   3- amino-4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4- (4-chlorfenoxy)-N,3-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-bromfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, terc-butyl 2-(aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-3 -karboxylátu, N-methyl-4-(4-toluidino)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chloranilino)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   N-methyl-4-(4-morfolinyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 7-brom-4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu,

   7-brom-4-(4-chlorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-bromfenoxy)-7-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, ·« «« 4 9 » · * · *4 • · · · ·· · · 9 4

   332

   4 4 9 ···· · · · ·· ···· 44 44 44 944

   4-(4-bromfenoxy)-7-chlor-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   7-chlor-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   7-chlor-N-methyl-4-[4-(trifluormethyI)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   7-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N, 7-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-7-methoxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenoxy)-N-methyl-7-(methylamino)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[(E)-2-fenylethenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-[3-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(3-chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(4-bromfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(3-aminofenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(3,5-dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(2,4-dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(3,4-dichlorfenyl )thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

   4-(2, 4-difluorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-fluorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid a 4-(4-bromfenoxy)-5-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde E, F a Y jsou atom uhlíku, G je atom dusíku nebo N⁺-O a Z je S(O)_t.
9. 9. Sloučenina podle nároku 8 _/vy braná ze skupiny sestávající z

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridinu,

   4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxamidu,

   4-chlor-N-(4-chlorfenyl)thieno [2,3 -b]pyridin-5 -karboxamidu, ethyl 4-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylátu, methyl 6-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylátu, a methyl 3 -amino-6-chlorthieno [2,3 -b]pyridin-2-karboxylátu.

   ·· φφ φ» »··· ·· φφφφ · · φ » · *

   333

   Φ·· ···· « · · ·· φφφφ ·· ♦♦ ·* ···
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde Ε, F a Z jsou atomy uhlíku, G je atom dusíku nebo N⁺-O a Y je S(O)_t.
11. 11. Sloučenina podle nároku 10, která má vzorec

    7-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxamid.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kde F, G a Y jsou atom uhlíku, E je atom dusíku nebo N-O’ a Z je S(O),.
13. 13. Sloučenina podle nároku 12_Zvybraná ze skupiny sestávající z 2-brom-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridinu, 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridin-2-karbonitrilu, 4-(4-Methylfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-karboxamidu, a 4-(4-Methylfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-karbonitrilu,
14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kde E a G jsou atom uhlíku, F a Y jsou nezávisle atom dusíku nebo N⁺-O~ a Z je S(O)t.
15. 15. Sloučenina podle nároku 14_χ vybraná ze skupiny sestávající z methyl 7-(4-methylfenoxy)[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxylátu, 7-(4-methylfenoxy)[l ,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxamidu a N-methyl-7-(4-methyífenoxy)[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxamidu.

    • · · · · · • · · · · ·

    334 ··· ···· ··· ·· ···· ·· *· ·· ···
16. 16. Sloučenina podle nároku 1, kde E a G jsou atom uhlíku, F je atom dusíku nebo N⁺-O a Y a Z jsou atom dusíku.
17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kde G a Y jsou atom uhlíku, E a F jsou nezávisle atom dusíku nebo N⁺O' a Z je S(O)_t.
18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kde E, G a Z jsou atom uhlíku, F je atom dusíku nebo N-O~ a Y je S(O)_t.
19. 19. Sloučenina podle nároku 1, kde E a G jsou atom uhlíku, F je atom dusíku nebo N⁺-O', Y je atom dusíku a Z je kyslík.
20. 20jSloučenina podle nároku 1, kde E, G a Y jsou atom Z je kyslík.

    uhlíktř je atom dusíku nebo N⁺O’ a
21. 21. Sloučenina podle nároku 20 vybraná ze skupiny sestávající z 4-(4-chlorfenoxy)furo[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu a 4-(4-chlorfenoxy)furo[2,3-c]pyridin-2-karbothioamidu.
22. 22. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z methyl 2-[(6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)thio]acetátu,

    6-ethyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidinu,

    6-ethyl-4-(2-pyridinylthio)thieno[2,3-d]pyrimidinu,

    6-ethyl-4-[(2-methylethyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidinu,

    6-ethyl-4-[(fenylmethyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidinu,

    6-ethyl-4-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidinu,

    335 • · · · · · · ·· · · » · ·· ·· ethyl 6-ethyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylátu,

    6-ethyl-N-(fenylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-aminu,

    6- ethyl-N-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-aminu,

    4- [(5 -amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-6-ethyl-2-(fenylmethyl)thieno [2,3 -d] pyrimidinu, 4-chlor-6-ethyl-2-(fenylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidinu,

    4- [(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio] -6-ethyl-2-(fenylmethyl)thieno [2,3 -d] pyrimidinu,

    7- methyl-4- [(4-methylfenyl)thio] thieno [3,2-d] pyrimidinu,

    7-methyl-4- [(5 -methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno [3,2-d]pyrimidinu,

    7-methyl-4-[[5-(methylthio)-l,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]thieno[3,2-d]pyrimidinu,

    4-[(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]-7-methylthieno[3,2-d]pyrimidinu,

    7-methyl-N-[(4-(methylthio)fenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-aminu,

    7-methyl-4- [(4-methylfenyl)thio]thieno [3, 2-d]pyrimidin-6-karboxamidu, methyl 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu, 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny, 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(2-pyridinylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(4-chlorfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methoxy-N-methyl-4-[(4-methylfenyl)thÍo]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methoxy-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-(4-chlorfenyl)-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehydu,

    4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd-O-methyloximu,

    4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd-O-(fenylmethyl)oximu,

    2-[[[4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-ylmethylen]amino]oxy]octové kyseliny,

    4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd-O-fenyloximu,

    4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehyd-oximu,

    2- [[ [4- [(4-methylfenyl)thio] thieno [2,3 -c]pyridin-2-ylmethylen] -amino] oxy] acetamidu, (E)-3-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenamidu,

    1- [4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]ethanonu,

    2- benzoyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridinu,

    2-ethyl-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridinu, l-[4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]ethanon-oximu,

    N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ·· · ··· • · ···· ··

    336 ·· ···· · 9 ·· ·· ··· hydrazid 4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny, methylester N²-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]N⁶ [(nitroamino)imino methyl] -L-lysinu,

    N-(aminoiminomethyl)-4- [(4-methylfenyl)thio]thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karbothioamidu,

    4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridinu, methyl 4-[(2-methoxy-2-oxoethyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu, 4-[(2-amino-2-oxoethyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4- [(4-bromfeny 1) thio ] thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu, 4-(fenylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[[4-(trifluormethyl)fenyl]thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(2-methylfenyl) thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(3-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(3,4-dimethylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(3,5-dimethylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(2,4-dimethylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(2-methyl-3 -furanyl)thio]thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[[(4-chlorfenyl)methyl]thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(3,4-dichlorfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(4-methoxyfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(cyklohexylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, trifluormethyloctová sůl 4-[(4-methylfenyl)thio]-N-[3-(4morfolinyl)propyl]thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(4-methylfenyl)sulfinyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-[(4-methylfenyl)sulfmyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

    4-(4-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-(4-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

    4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

    4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-oktylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[4-(l-methylethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(2-brom-4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, «· ·· · · ···· ·· • · · · · · · « · ·

    337 ··· · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···

    4-(4-ethylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-ethenylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[4-(l,2-dihydroxyethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[2-(2-propenyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[2-(2,3-dihydroxypropyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid-l-oxidu / 4-[3-(pentadecyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(3-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-t-butylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlor-3 -methylfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlor-2-methylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-methoxyfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu, ethyl 3 - [ [2-(aminokarbonyl)thieno [2,3 -c]pyridin-4-yl] oxy) benzoátu,

    4-fenoxythieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu,

    4-(3 -bromfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-fluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(3,5-dimethylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(3 -chlor-4-methylfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-j odfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-(methoxymethyl)fenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    2-(aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridiniumj odidu,

    4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny,

    N-(4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-O-(3-tetrahydrofuranyl)karbamátu, 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-methanolu, (E)-3-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenové kyseliny, 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxaldehydu, (E)-3 - [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -2-propenamidu,

    4-bromthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-bromthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

    4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

    338

    N-methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-fenylthieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-fenylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

    4-([l,r-bifenyl]-4-ylthio)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(5-formyl-2-furanyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, ethyl 4-[[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3 -c]pyridin-4-y 1] oxy]benzoátu,

    4-[[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy]benzoové kyseliny,

    4-(l-fenylethenyl)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-(l-fenylethenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxalátu,

    4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-c]pyridin-2-methanolu,

    4-(4-chlorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-N,N-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-N,N-diethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-N-cyklopropylthieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu, l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]pyrrolidinu, l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperidinu,

    4-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]morfolinu, l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-4-methylpiperazinu,

    1 - [ [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] karbonyl] -4-fenyllpiperazinu,

    1 - [ [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl]karbonyl] -4-(fenylmethyl)piperazinu, l-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-4-(2-pyridinyl)piperazinu, 4-(4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)lthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, Trifluoroctové soli 4-[[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-N-( 1 methylethyl)-1 -piperazinacetamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-N-[l-(hydroxymethyl)ethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-chlorfenoxy)-N-( 1,1 -bis(hydroxymethyl)ethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, (D,L)-4-(4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-chlorfenoxy)-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamidu,

    4-(4-morfolinyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid-N-oxidu,

    N-oxidu methyl-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny,

    4-(4-chlorfenoxy)-2-(2-methoxyfenyl)thieno[2,3-c]pyridinu,

    339

    4-(4-Chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridinu,

    4-(4-Chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 4-(4-chlorfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

    3-amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu.

    methyl 3-amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylátu,

    3- amino-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny,

    4- [(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridinu,

    4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxamidu,

    4-chlor-N-(4-chlorfenyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu, ethyl 4-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylátu,

    7-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-b]pyridin-2-karboxamidu, methyl 6-[(4-methylfenyl)thio]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylátu, methyl 3-amino-6-chlorthieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylátu,

    2-brom-4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridinu,

    4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(4-methylfenyl)thio]thieno[3,2-c]pyridin-2-karbonitrilu,

    4-(4-Methylfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-Methylfenoxy)thieno[3,2-c]pyridin-2-karbonitrilu,

    7-(4-methylfenoxy)[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxamidu, methyl 7-(4-methylfenoxy) [ 1,3 ]thiazolo [5,4-c]pyridin-2-karboxylátu,

    4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbothioamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-N-ethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-N-(2,3-dihydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-bromfenoxy)-N-(2,3-dihydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-(2-chlorethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-bromfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(2-brom-4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-(2-hydroxyethyl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-(2-aminoethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-N-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbohydrazidu,

    4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbohydrazidu,

    4- [4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3 -c] pyridin-2-karbohydrazidu,

    340

    4-(4-chlorfenoxy)-N-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    2-( {[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)octové kyseliny, N-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, N-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, (2S)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)-3hydroxypropanové kyseliny,

    N-[(lS)-2-amino-l-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl]4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu, (2R)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)-3hydroxypropanové kyseliny, (2R)-2-( {[4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-yl] karbonyl} amino)propanové kyseliny,

    4-(4-chlorfenoxy)-N-[(lR)-l-methyl-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu, (2S)-2-({[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]karbonyl}amino)propanové kyseliny,

    4-(4-chlorfenoxy)-N-[(lS)-l-methyl-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-N-[(lR)-l-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-N-[(l S)-l-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)-2-oxoethyl]thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(3-pyridinyloxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamid<^4z

    4-(4-bromfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-bromfenoxy)-N, N-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N,N-dimethyl-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlor-3-fluorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlor-3 -fluorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-chlor-3-ethylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(3-fluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(2,3-difluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(2,3-difluorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(3 -fluorfenoxy)-N-methy lthieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu,

    N-methyl-4-(2,3,4-trifluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    341

    4-(2,3,4-trifluorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[3-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N, N-dimethyl-4-(4-vinylfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-kyanofenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-kyanofenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-aminofenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[4-(acetylamino) fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methyl-4- [4-(4-morfolinyl)fenoxy] thieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu,

    4-[4-(hydroxymethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4- [4-(hydroxymethyl)fenoxy] -N -methyl thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

    4- [4-(methoxymethyl)fenoxy] -N-methylthieno [2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4- {4- [(2-methoxyethoxy)methyl] fenoxy} thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

    4- {4- [(2-methoxyethoxy)methyl] fenoxy} -N-methylthieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-{[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]methyl}fenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-{[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]methyl}fenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

    4-{4-[(tetrahydro-2//-pyran-2-yloxy) methyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methyl-4-{4-[(tetrahydro-2//-pyran-2-yloxy)methyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

    4-{[2-(aminokarbonyl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl]oxy}benzyl-2-furoátu,

    4-[4-({[(2R,4R,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2yl] oxy} methyl)fenoxy] -N-methylthieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-acetylfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[4-(4-morfolinylkarbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methyl-4-[4-(4-morfolinylkarbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[4-({[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}karbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

    N-methyl-4-[4-( {[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino} karbonyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

    4-{4-[(E)-3-(4-morfolinyl)-3-oxo-l-propenyl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4- [4-((E)-3 - {[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino } -3 -oxo-1 -propenyl)fenoxy] thieno [2,3 c]pyridin-2-karboxamidu,

    342

    N-methyl-4- [4-((Ε)-3 - {[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino } -3 -oxo-1 propenyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-{(E)-3-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-3-oxo-l-propenyl} fenoxy)thieno[2,3c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4- {(E)-3 - [(2,3 -dihydroxypropyl)amino] -3 -oxo-1 -propenyl} fenoxy)-N methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4- [4-((E)-3 - {[2-( 1 //-imidazol-4-yl)ethyl] amino} -3 -oxo-1 -propenyl)fenoxy] -N methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4- {4- [(E)-3 -({2- [bi s(2-hydroxyethyl)amino]ethyl} amino)-3 -oxo-1 -propenyl] fenoxy} -Nmethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-{4-[(E)-3-({2-[bis (2-hydroxyethyl)amino]ethyl}amino)-3-oxo-lpropenyl] fenoxy} thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methyl-4-[4-(l//-pyrazol-l-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methyl-4-[4-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methyl-4-{4-[5-(trifluormethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]fenoxy}thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

    4- [4-(4,5 -dihydro-1 //-imidazol-2-yl)fenoxy] -N-methyl thieno [2,3 -c]pyridin-2karboxamidu,

    N-methyl-4-[4-(2-thienyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-([l,l'-bifenyl]-4-yloxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methyl-4-[4-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-{4-[l-(hydroxymethyl)cyklopropyl]fenoxy}-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

    4- [4-(l-{[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]methyl}cyklopropyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methyl-4-[4-(trifluormethoxy) fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    5- {4-[4-(l-{[2-(2-ethoxyethoxy) ethoxy]methyl} cyklopropyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin

    2-yl}-l ,3,4-oxadiazol-2-aminu,

    4-[4-( 1,1 -difluor-2-hydroxyethyl)fenoxy]-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-{2-[2-(2-ethoxyethoxy) ethoxy]-l,l-difluorethyl}fenoxy)-N-methylthieno[2,3c]pyridin-2-karboxamidu,

    343

    4-(4-chlorfenoxy)-6- {[(2,2-dimethylpropanoyl)oxy]methyl} -2[(methylamino)karbonyI]thieno[2,3-c]pyridin-6-ia,

    4-(4-bromfenoxy)-6- {[ (2,2-dimethylpropanoyl)oxy] methyl}-2[(methylamino)karbonyl]thieno[2,3-c]pyridin-6-ia,

    2-(aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)-6-{[(izopropoxykarbonyl)oxy]methyl}thieno[2,3

    c]pyridin-6-ia,

    4-(benzyloxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[(4-chlorfenyl)(hydroxy) methyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorbenzoyl)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N⁴-(4-chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2,4-dikarboxamidu, [4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanolu,

    4-(4-bromfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-karbaldehydu,

    4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbaldehyd-oximu,

    4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbaldehyd-O-methyloximu l-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l-ethanon-O-methyloximu,

    1 -[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1 -ethanon-O-methyloximu,

    1 -[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1 -ethanon-oximu,

    1 -[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1 -ethanon-oximu,

    1- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l-propanonu,

    1 -[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1 -propanon-oximu,

    2- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-N-methoxy-N-methyl-2-oxoacetamidu, 4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karbonitrilu, 4-(4-chlorfenoxy)-N'-hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboximidamidu, 4-(4-chlorfenoxy)-N'-kyanothieno[2,3-c]pyridin-2-karboximidamidu, [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl](2-nitrofenyl)methanolu, [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] (2-nitrofenyl)methanonu, (2-aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanonu, (2-aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanolu, [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] (3 -nitrofenyl)methanolu, (3-aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanonu, (3-aminofenyl)[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanolu, 4-(4-bromfenoxy)-2-vinylthieno [2,3 -cjpyridinu,

    1 -[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-1,2-ethandiolu, ·· · · · · · · · · · ···· ·· · ···

    344

    1 - [4-(4-bromfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -1,2-ethandiolu, [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methanaminu, [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methylkarbamátu,

    N-{[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]methyl} močoviny, (E)-3-[4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-propenamidu, (E)-3-[4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-N-methyl-2-propenamidu,

    3- [4-(4-bromfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2,3-dihydroxy-N-methylpropanamidu,

    4- (4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-ylaminu,

    4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-ylformamidu,

    N-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]močoviny,

    N-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-N'-methylthiomočoviny, 4-(4-chlorfenoxy)-N-methylthieno [2,3 -c] pyridin-2-sulfonamidu, 4-(4-chlorfenoxy)-N-(2,3-dihydroxypropyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamidu, 4-(4-chlorfenoxy) -N-(2-hydroxyethyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-sulfonamidu, 4-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]fenolu,

    3- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]anilinu,

    4- [4-(4-chiorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]anilinu,

    4- (4-chlorfenoxy)-2-(5-nitro-2-pyridinyl)thieno[2,3-c]pyridinu,

    6- [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3-c]pyridin-2-yl] -3 -pyridinaminu,

    5- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2-pyridinaminu,

    5-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3,4-oxadiazol-2-aminu,

    5 - [4-(4-bromfenoxy)thieno [2,3 -c] pyridin-2-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-ylaminu,

    5-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-4H-l, 2, 4-triazol-3-aminu,

    5-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3,4-thiadiazol-2-aminu,

    4- (4-chlorfenoxy)-2-(5-methyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)thieno[2,3-c]pyridinu,

    5- {4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-yl}-l,3,4-oxadiazol-2-aminu, 4-(4-chlorfenoxy)-2-[5-(methylsulfanyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]thieno[2,3-c]pyridinu,

    4- (4-chlorfenoxy)-2-(2-methyl-2//-l,2,3,4-tetraazol-5-yl)thieno[2,3-c]pyridinu,

    5- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-4-methyl-4//-l,2,4-triazol-3-aminu,

    4- (4-chlorfenoxy) -2-[5-(trifluormethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]thieno[2,3-c]pyridinu,

    5 - [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl]-1,2,4-oxadiazol-3 -aminu,

    5- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-N-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-aminu, 4-(4-chlorfenoxy)-2-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)thieno[2,3-c]pyridinu, * · ·· ···· · · ··· ·· · · · · • · ···· ·· · ···· ·· ·· ·· ···

    345 ’··

    2- (1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno [2,3 -cjpyridinu,

    3- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,2,4-oxadiazol-5-aminu, 2-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridinu methyl 2-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-karboxylátu, 2-[4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-karboxamidu, tert-butyl 2- [4-(4-chlorfenoxy)thieno [2,3 -c]pyridin-2-yl] -1,3 -thiazol-4-ylkarbamátu,

    2- [4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-l,3-thiazol-4-aminu,

    4- chlor-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    3- amino-4-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4- (4-chlorfenoxy)-N, 3-dimethylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-bromfenoxy)-3-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)-3 -methylthieno [2,3 -c] pyridin-2-karboxamidu, tert-butyl 2-(aminokarbonyl)-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-3-karboxylátu, N-methyl-4-(4-toluidino)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chloranilino)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    N-methyl-4-(4-morfolinyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    7-chlor-4-(4-chlorfenoxy)-N-(2-hydroxyethyl)thieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu, 7-brom-4-(4-chlorfenoxy)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    7-brom-4-(4-chlorfenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-bromfenoxy)-7-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-bromfenoxy)-7-chlor-N-methylthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    7-chlor-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    7-chlor-N-methyl-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    7-chlor-N-(2-hydroxyethyl)-4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-N, 7-dimethylthieno [2,3 -c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-7-methoxythieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorfenoxy)-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-chlorfenoxy)-N-methyl-7-(methylamino)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, N-methyl-7-(4-methylfenoxy)[l,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-chlorfenoxy) furo[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    34δ • · · ·

    4-(4-chlorfenoxy) furo[2,3-c]pyridin-2-karbothioamidu,

    4-[(E)-2-fenylethenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-[3-(trifluormethyl)fenyl]thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(3-chlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(4-bromfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(3-aminofenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(3,5-dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(2,4-dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(3,4-dichlorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu,

    4-(2, 4-difluorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, 4-(4-fluorfenyl)thieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu, a 4-(4-bromfenoxy)-5-chlorthieno[2,3-c]pyridin-2-karboxamidu.
23. 23. Způsob léčení poranění reperfúze a zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci účinného množství sloučeniny podle nároku 1.