JP2009521460A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(「HCV」)の複製を阻害するのに有効である化合物に関する。本発明は、かかる化合物を製造する方法、かかる化合物を含む組成物、かかる化合物の合成用中間体、及びHCV感染症又はそれに伴う症状/症候の治療のためのかかる化合物/組成物の使用方法にも関する。また、本発明は、HCV感染症の治療用医薬品を製造するためのかかる化合物の使用に関する。
本発明は、式Iを有する化合物、その互変異性体、及び化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩を特徴とする。
A及びBは、各々独立に、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、並びに1つ又はそれ以上のR18で場合によって置換されており、R18は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−LS−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)及び−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;
W1及びW2は、N又はC(R33)から各々独立に選択され;
Zは、結合、−CR41R41’又は−NR41−であり、R41及びR41’は、水素、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から各々独立に選択され;
R10及びR33は、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボキシル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、各々独立に選択され;
Xは、結合、−Ls−O−、−Ls−S−、−Ls−C(O)−、−Ls−N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)−、−Ls−C(O)N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)O−、−Ls−OC(O)N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’)−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’)−、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)−、−Ls−S(O)−、−Ls−SO2−、−Ls−C(O)O−及び−Ls−OC(O)−からなる群から選択され;
R22は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、及び1つ又はそれ以上のR26で場合によって置換されており、R26は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N=C(NRsRs’)(NRsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;又はR22は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びに1つ若しくはそれ以上のR26で場合によって置換されており;又はR22は水素であり;
Yは、結合、−Ls−O−、−Ls−C(O)−、−Ls−S(O)2−、−Ls−S(O)−、−Ls−OS(O)2−、−Ls−OS(O)−、−Ls−C(O)O−、−Ls−OC(O)−、−Ls−OC(O)O−、−Ls−C(O)N(R15)−、−Ls−N(R15)C(O)−、−Ls−C(O)N(R15)O−、−Ls−N(R15)C(O)O−、−Ls−C(O)N(R15)N(R15’)−、−Ls−S−、−Ls−C(S)−、−Ls−C(S)O−、−Ls−OC(S)−、−Ls−N(R15)−、−Ls−C(S)N(R15)−、−Ls−N(R15)C(S)−、−Ls−N(R15)S(O)−、−Ls−N(R15)S(O)2−、−Ls−S(O)2N(R15)−、−Ls−S(O)N(R15)−、−Ls−C(S)N(R15)O−及び−Ls−C(S)N(R15)N(R15’)−からなる群から選択され、R15及びR15’は、出現ごとに、水素、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から各々独立に選択され;
R50は、−L1−A1−であり、A1は、カルボシクリル又はヘテロシクリル、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、並びにL1は、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、A1は、1つ又はそれ以上のR30で場合によって置換されており、並びにR30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され、並びにL1は、1つ又はそれ以上のR38で場合によって置換されており、並びにR38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;
Lsは、各出現において、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から独立に選択され;
Rs、Rs’及びRs’’は、出現ごとに、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ及びアルコキシカルボニルアミノアルキルからなる群から各々独立に選択され;
LE及びLE’は、各出現において、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から各々独立に選択され;
Qは、出現ごとに、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−S−、−O−、−C(O)−、−N(Rs)−、−N(Rs)C(O)−、−C(O)N(Rs)−、−N(Rs)C(O)O−、−OC(O)N(Rs)−、−N(Rs)C(O)N(Rs’)−、−C(=NRs)N(Rs’)−、−N(Rs’)C(=NRs)−、−S(O)、−SO2−、−O−SO2−、−SO2−O−、−O−S(O)−、−S(O)−O−、−C(O)O−及び−OC(O)−からなる群から独立に選択され;
R10、R15、R15’、R18、R26、R30、R33、R38、R41及びR41’は、出現ごとに、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で、各々独立に、場合によって置換されており;並びに
−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)中の各C3−C18カルボシクリル及びM3−M18ヘテロシクリル部分は、出現ごとに、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ及びアルコキシカルボニルアミノアルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で、独立に、場合によって置換されている。)
A及びBは、各々独立に、C4−C11カルボシクリル又はM4−M11ヘテロシクリルから選択され、並びに1つ又はそれ以上のR18で、各々独立に、場合によって置換されており、R18は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6カルボシクリル、M3−M6ヘテロシクリル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)及び−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;
W1及びW2は、N又はC(R33)から各々独立に選択され;
Zは、結合、−CR41R41’又は−NR41−であり、R41及びR41’は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から各々独立に選択され;
R10及びR33は、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6カルボシクリル、M3−M6ヘテロシクリル、、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボキシル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、各々独立に選択され;
Xは、結合、−Ls−O−、−Ls−S−、−Ls−C(O)−、−Ls−N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)−、−Ls−C(O)N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)O−、−Ls−OC(O)N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’)−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’)−、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)−、−Ls−S(O)−、−Ls−SO2−、−Ls−C(O)O−及び−Ls−OC(O)−からなる群から選択され;
R22は、C4−C11カルボシクリル又はM4−M11ヘテロシクリルであり、及び1つ又はそれ以上のR26で場合によって置換されており、R26は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N=C(NRsRs’)(NRsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;又はR22は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル若しくはC2−C6アルキニルであり、並びに1つ若しくはそれ以上のR26で場合によって置換されており;又はR22は水素であり;
Yは、結合、−Ls−O−、−Ls−C(O)−、−Ls−S(O)2−、−Ls−S(O)−、−Ls−OS(O)2−、−Ls−OS(O)−、−Ls−C(O)O−、−Ls−OC(O)−、−Ls−OC(O)O−、−Ls−C(O)N(R15)−、−Ls−N(R15)C(O)−、−Ls−C(O)N(R15)O−、−Ls−N(R15)C(O)O−、−Ls−C(O)N(R15)N(R15’)−、−Ls−S−、−Ls−C(S)−、−Ls−C(S)O−、−Ls−OC(S)−、−Ls−N(R15)−、−Ls−C(S)N(R15)−、−Ls−N(R15)C(S)−、−Ls−N(R15)S(O)−、−Ls−N(R15)S(O)2−、−Ls−S(O)2N(R15)−、−Ls−S(O)N(R15)−、−Ls−C(S)N(R15)O−及び−Ls−C(S)N(R15)N(R15’)−からなる群から選択され、R15及びR15’は、出現ごとに、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から各々独立に選択され;
R50は、−L1−A1−であり、A1は、C4−C11カルボシクリル、M4−M11ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から選択され、並びにL1は、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から選択され、A1は、1つ又はそれ以上のR30で場合によって置換されており、並びにR30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され、並びにL1は、1つ又はそれ以上のR38で場合によって置換されており、並びにR38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;
Lsは、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から、出現ごとに、独立に選択され;
Rs、Rs’、Rs’’は、出現ごとに、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から各々独立に選択され;
LE及びLE’は、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から、出現ごとに、各々独立に選択され;
Qは、出現ごとに、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、−S−、−O−、−C(O)−、−N(Rs)−、−N(Rs)C(O)−、−C(O)N(Rs)−、−N(Rs)C(O)O−、−OC(O)N(Rs)−、−N(Rs)C(O)N(Rs’)−、−C(=NRs)N(Rs’)−、−N(Rs’)C(=NRs)−、−S(O)、−SO2−、−O−SO2−、−SO2−O−、−O−S(O)−、−S(O)−O−、−C(O)O−及び−OC(O)−からなる群から独立に選択され;
R10、R15、R15’、R18、R26、R30、R33、R38、R41及びR41’は、出現ごとに、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で、各々独立に、場合によって置換されており;並びに −LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)中の各C3−C18カルボシクリル及びM3−M18ヘテロシクリル部分は、出現ごとに、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で、独立に、場合によって置換されている、式Iを有する化合物、その互変異性体、及び化合物又は互変異性体の医薬として許容される塩を特徴とする。
−Ls−OS(O)2−、−Ls−OC(O)−、−Ls−C(O)O−、−Ls−C(O)−及び−N(R15)C(O)O−からなる群から選択される。
である。
R10、R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6カルボシクリル、M3−M6ヘテロシクリル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボキシル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、各々独立に選択される。)
からなる群から選択される。
W1及びW2は、Nであり;
Zは、−NR41−であり;
Xは、−O−又は−S−であり;
R22は、C5−C6カルボシクリル又はM5−M6ヘテロシクリルであり、及び1つ又はそれ以上のR26で場合によって置換されており;
Yは、結合、−Ls−O−、−Ls−S−又は−Ls−N(R15)−であり、及び
A1は、C5−C10カルボシクリル又はM5−M10ヘテロシクリルであり、及び1つ又はそれ以上のR30で場合によって置換されている。
W1及びW2は、Nであり;
Zは、−NR41−であり;
Xは、−O−又は−S−であり;
R22は、
であり、及びR22(例えば、R22中のR48又はフェニル環)、1つ又はそれ以上のR26で場合によって置換されており;
Yは、結合、−Ls−O−、−Ls−S−又は−Ls−N(R15)−であり、及び
A1は、C5−C10カルボシクリル又はM5−M10ヘテロシクリルであり、及び1つ又はそれ以上のR30で場合によって置換されている。
R10、R17、R33及びR35は、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6カルボシクリル、M3−M6ヘテロシクリル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボキシル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、各々独立に選択される。)
からなる群から選択され、
Aは、C5−C6カルボシクリル又はM5−M6ヘテロシクリルであり、並びに1つ又はそれ以上のR18で場合によって置換されており、
Zは、−NR41−であり;
Xは、−O−又は−S−であり;
R22は、
であり、及びR22(例えば、R22中のR48又はフェニル環)、1つ又はそれ以上のR26で場合によって置換されており;
Yは、結合、−Ls−O−、−Ls−S−又は−Ls−N(R15)−であり、及び
A1は、C5−C10カルボシクリル又はM5−M10ヘテロシクリルであり、及び1つ又はそれ以上のR30で場合によって置換されている。
R6は、水素及びシアノからなる群から選択され;
R8は、水素及びアリールアルキルからなる群から選択され;
R25は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R37は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R42は、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル及びアリールオキシからなる群から選択され;R42は、R46から独立に選択される1つ又はそれ以上の置換基で場合によって置換されており;
R46は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ジアルキルアミノ及びアルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1つ又はそれ以上の置換基であり;
R70は、アリール及びヘテロシクロからなる群から選択され;R70は、R75で場合によって置換されており;
R75は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル及びアリールからなる群から独立に選択される1つ又はそれ以上の置換基である。)
R6は、水素及びシアノからなる群から選択され;
R8は、水素及びフェニルメチルからなる群から選択され;
R25は、水素及びメチルからなる群から選択され;
R37は、水素、メチル、エチル,t−ブチル、イソプロピル、ヒドロキシメチルエチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され;
R42は、フェニルスルファニル、フェノキシ及びピリミジニルスルファニルからなる群から選択され;
R46は、水素、ヒドロキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ及びt−ブトキシカルボニルアミノからなる群から選択される1つ又はそれ以上の置換基であり;
R70は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、ナフチル、キノリニル及びチエニルからなる群から選択され;
R75は、水素、メチル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェニルからなる群から独立に選択される1つ又はそれ以上の置換基である。
R1は、アルキルスルファニル、シアノアルキルスルファニル及びアルキルからなる群から選択され;
R19は、アルキル及びハロアリールアルコキシからなる群から選択され;
R56は、水素、ヒドロキシ、アルキル及びアルキルカルボニルアミノからなる群から独立に選択される。)
R19は、メチル及びブロモフェニルメトキシからなる群から選択され;
R56は、水素、ヒドロキシ、メチル及びメチルカルボニルアミノからなる群から選択される。
R5は、水素及びアルキルスルファニルからなる群から選択され;
R29は、アルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン及びハロアリールアルコキシからなる群から選択され;
R47は、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アリールアルキルスルファニル及びヘテロシクロからなる群から選択され;
R64は、水素、アルコキシ及びアルキルからなる群から選択され;
R66は、水素、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルカルボニルアミノアリールスルホニルオキシ、ハロアリールスルホニルオキシ、シアノ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン及びアルキルから選択され;
R81は、水素、アルコキシ及びカルボニルからなる群から選択される。
R29は、メチル、エチル、フルオロ、フェニルメトキシ及びブロモフェニルメトキシからなる群から選択され;
R47は、水素、プロピル、イソプロピル、エチルスルファニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘプタフルオロプロピル及びフェニルメチルスルファニルからなる群から選択され;
R64は、水素、メトキシ、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選択され;
R66は、水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、フェニルメトキシ、フェニルスルファニルオキシ、イソプロピルスルフォニルオキシ、メチルカルボニルアミノフェニルスルホニルオキシ、ブロモフェニルスルファニルオキシ、シアノ、メチルカルボニルアミノ及びフルオロからなる群から選択され;
R81は、水素、t−ブトキシ及びカルボニルからなる群から選択される。
R76は、ヒドロキシ、メチルアミノカルボニル及びメチルカルボニルアミノからなる群から選択される。
Aは、O及びSからなる群から選択され;
R21は、水素及びヒドロキシからなる群から選択され;
又は、R21は、R39と一緒に、O、N及びSからなる群から選択される少なくとも2つのヘテロ原子を含有する5員から12員の複素環を形成し;該複素環は、アリール若しくはハロゲンで場合によって置換されており;又は
R39は、水素、アルキル、アリールアルケニル、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ハロアリールアミノスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアミノ、ハロヘテロアリール、アルコキシカルボニル及びNH−R99からなる群から選択され;
R99は、水素、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリールアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ及びアルキルヘテロアリールからなる群から選択され;
R67は、水素、アルキル、シクロアルキル及びアルキルシクロアルキルからなる群から選択され;
R96は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルオキシ、ハロアルコキシカルボニルアミノ及びアリールアルコキシからなる群から選択される。)
R39は、水素、メチル、フェニルエテニル、N,N−ジプロピルアミノ、ピロリル、ブロモフェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、t−ブチルカルボニルオキシ、N−シクロヘキシルアミノカルボニル、N−シクロペンチルアミノカルボニル、フェニルメトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニル及びブロモベンゾイミダゾリルからなる群から選択され;
R67は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、sec−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル及びメチルシクロプロピルからなる群から選択され;
R96は、水素、ブトキシ、ヒドロキシ、アミノ、フェニルスルホニルオキシ、メチルカルボニルアミノ、メトキシ、フルオロ、t−ブトキシカルボニルアミノ、トリクロロエトキシカルボニルアミノ及びフェニルメトキシからなる群から選択され;
R99は、水素、フェニルメチル、フェニルエチル、シクロペンチルメチル、フラニル、チエニル、ナフタリル、ブロモフェニルメチルアミノ、フェニルメチルアミノ及びメチルピリド[2,3−d]ピリミジニルからなる群から選択される。
R23は、水素、アルコキシアリール、アルコキシアリールスルファニル、ヒドロキシアリールスルファニル、ハロアリールアルコキシ、シアノアリールアルコキシ及びアリールアルコキシからなる群から選択され;
R31は、水素及びハロゲンからなる群から選択され;
R49は、水素、アリールアルコキシ、ハロアリールカルボニルアミノ、アルコキシアリールカルボニルアミノ、アリールアルケニル、アリールアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアリールオキシアルキル、アルキル、アルコキシアリールスルファニル、ハロヘテロアリール及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R52は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアリールオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、アルコキシアリールアルキル、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールアルコキシアリールアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール及びアミノアリールオキシからなる群から選択され;
R77は、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される。)
R31は、水素、クロロ及びフルオロからなる群から選択され;
R49は、水素、メチル、フェニルメトキシ、ブロモフェニルカルボニルアミノ、クロロフェニルカルボニルアミノ、メトキシフェニルカルボニルアミノ、フルオロフェニルカルボニルアミノ、フェニルエテニル、フェニルエチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ブロモフェノキシメチル及びヒドロキシフェニルスルファニルからなる群から選択され;
R52は、水素、フルオロ、ブロモ、メチル、フェノキシ、ヒドロキシフェノキシ、ヒドロキシエチルフェノキシ、メトキシフェニルエチル、メトキシフェノキシ、N−メチル−N,4−フェニルメトキシフェニルアミノ、フェニルメチル及びチアゾリルベンゾイミダゾリルからなる群から選択され;
R77は、水素、メチル及びイソプロピルからなる群から選択される。
本発明の化合物又はその互変異性体は、塩の形で使用することができる。具体的な化合物に応じて、化合物の塩は、様々な温度及び湿度における高い薬剤安定性、水若しくは油への望ましい溶解性などの塩の物性の1つ以上のために、有利であり得る。化合物の塩は、化合物の単離、精製及び/又は分割の助剤として使用できる場合もある。
本発明の化合物、その互変異性体及びこれらの塩は、水との溶媒和化合物、例えば水和物、又はメタノラート、エタノラート若しくはアセトニトリラート(acetonitrilate)をそれぞれ形成するメタノール、エタノール、アセトニトリルなどの有機溶媒との溶媒和化合物の形でも存在し得る。本発明の化合物は、溶媒和化合物又はその混合物の各形態で存在し得る。
本発明の化合物は、標準命名法によって一般に記載される。列挙する化合物が不斉中心を有する場合、化合物の立体異性体のすべて、及びその混合物は、別段の記載がないかぎり、本発明に包含されることを理解すべきである。立体異性体の非限定的例としては、鏡像異性体、ジアステレオマー及びシス−トランス異性体が挙げられる。列挙する化合物が種々の互変異性型で存在する場合、化合物はすべての互変異性型を包含するものとする。ある種の化合物は、変数(例えば、R10、W1、A、L1、X又はY)を含む一般式によって本明細書に記載される。別段の記載がないかぎり、かかる式中の各変数は、他の変数とは無関係に定義され、式中に1回を超えて出現する任意の変数は存在ごとに独立に定義される。置換基が群から「独立に選択される」と記述される場合には、各置換基は他の置換基から独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも、異なっていてもよい。
AcOH=酢酸
atm=気圧
Boc=N−t−ブトキシカルボニル(保護基)
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2=塩化メチレン(ジクロロメタン)
CuI=ヨウ化第一銅[ヨウ化銅(I)]
DCE=1,2−ジクロロエタン
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDCI=(N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EMME=2−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル
Et3N=トリエチルアミン
エーテル=ジエチルエーテル
EtI=ヨウ化エチル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
Fe=鉄
Fe(AcAc)3=鉄(III)アセチルアセトナート
塩化Fmoc=クロロギ酸9−フルオレニルメチル
HOBt=N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ヒューニッヒ塩基=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
IPA=イソプロピルアルコール
K2CO3=炭酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミン
MeOH=メタノール
MsCl=塩化メタンスルホニル
NaH=水素化ナトリウム
NH2OH−HCl=ヒドロキシルアミン塩酸塩
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン
Mg2SO4=硫酸マグネシウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NH3=アンモニア
NH4Cl=塩化アンモニウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
PG=Boc−、Troc−などの保護基
POCl3=オキシ塩化リン(phosphorous)
R−MgCl=グリニャール試薬
R−I=ヨウ化アルキル又は置換ヨウ化アルキル
SnCl2=塩化第一スズ(塩化スズ(II))
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
Triflic酸無水物=無水トリフルオロメタンスルホン酸
Troc=2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル−(保護基)
以下の合成方法及びスキームによって、本発明の化合物を調製することができる一般的方法を説明する。出発材料は、商業供給源から得ることができ、又は当業者に周知の方法を用いて調製することができる。例として、下記合成経路と類似の合成経路を、当業者に理解されているように、合成有機化学分野で公知の合成方法、又はその変法と一緒に、使用することができる。
式Iの化合物は、
と反応させることによって合成することができる。同様に、式IIからVIIIの化合物は、
である式Iの代表的化合物は、スキーム1に概説されている操作を用いて調製することが可能である。
様々なアミノフェニルカップリング剤が可能である。スキーム4中のカップリング剤は、この様々なカップリング剤の典型例である。
7−置換された4−アミノフェニル置換されたピリド[2,3−d]ピリミジン化合物の典型的な調製(スキーム6)は、置換されたアミノフェニルカップリング剤(スキーム4に記載されている。)の、6置換された2−アミジノ−3−シアノピリジン化合物9とのカップリング反応(スキーム5)を含む。
4−アミノ−N−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミジン
2−メトキシ−エチルアミン(1mL)中の実施例156由来の生成物(42mg、0.1mmol)を、電子レンジ反応器中で180℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、TFAを用いたHPLC法によって残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩(15mg、28%)として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:2.31(s,3H) 3.28(s,3H) 3.49(m,4H) 6.86(m,3H) 7.28(m,4H) 8.17(s,br,3H) 8.73(s,br,1H) 9.75(s,br,2H) 11.33(s,br,1H);MS(ESI+)m/z425(M+H)+。
4−アミノ−2−ブチルアミノ−N−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−ピリミジン−5−カルボキサミジン
ブチルアミン(1mL)中の実施例156由来の生成物(42mg、0.1mmol)を、電子レンジ反応器中で180℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、TFAを用いたHPLC法によって残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩(13mg、24%)として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:0.90(t,J=7.35Hz,3H) 1.29(m,2H) 1.51(m,2H) 2.30(s,3H) 3.32(m,2H) 6.85(m,3H) 7.27(m,4H) 8.15(s,br,3H) 8.71(s,br,1H) 9.55(s,br,1H) 9.92(s,br,1H) 11.23(s,br,1H);MS(ESI+)m/z423(M+H)+。
N−{4−[4−メチル−2−(6−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
(実施例3a)
2−アミノ−5−プロピルチオフェン−3−カルボン酸エチル
大気温で、ジメチルホルムアミド中の、シアノ酢酸エチル及び硫黄の等モル量の溶液を、トリエチルアミン(0.5当量)で処理した後、50℃に加熱する際に、吉草酸アルデヒド(1当量)を滴下して添加した。3時間後、反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮すると、表題化合物を得た。
6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オール
実施例3aの生成物を過剰量のホルムアミドと、還流しながら3時間反応させた。反応混合物を水で急冷し、得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、表題化合物を得た。
4−クロロ−6−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例3bの生成物を、過剰量のPOCl3と、還流しながら3時間反応させた後、室温で16時間反応させた。反応物を氷上に注ぎ、水と酢酸エチルとの間に分画した。有機層を濃縮すると、表題化合物を得た。
N−{4−[4−メチル−2−(6−プロピル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
エタノール中で実施例3cの生成物を実施例7bの生成物と、還流しながら16時間反応させた。反応物を濃縮すると、表題化合物を生じた。
(6−ブチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
実施例3aにおいて吉草酸アルデヒドの代わりにヘキサナールを用いた実施例3の操作に従って、表題化合物を調製した。
(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−(2−プロピル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−イル)アミン
実施例5A
ブチリルアミノ酢酸メチルエステル
窒素大気下で0℃に冷却された塩化メチレン(40mL)中の塩酸グリシン(1.00g、7.964mmol)の懸濁液を、トリエチルアミン(4.44mL、31.86mmol)及び塩化ブチリル(0.93mL、8.76mmol)で処理し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)及び塩水で、反応物を洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た。25%酢酸エチル/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、無色の油として表題化合物を生じた(0.776g、4.88mmol、61%)。
チオブチリルアミノ酢酸メチルエステル
無水THF(50mL)中の実施例5Aの生成物(0.774g、4.862mmol)の溶液をローソン(Lawesson)試薬(1.338g、3.209mmol)で処理した後、窒素大気下で30分間還流加熱した。反応物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)をゆっくり滴下して添加した。混合物を室温で15分間撹拌した後、酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(2×25mL)及び塩水で有機抽出物を洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た。1%酢酸エチル/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、無色の油として表題化合物を生じた(0.790g、4.508mmol、93%)。
2−チオブチリルアミノアセトアミド
メタノール(30mL)中の実施例5Bの生成物(0.788g、4.496mmol)の溶液を、アンモニアガスで飽和し、栓をしたフラスコ中で反応物を室温で17時間撹拌した。真空下で溶媒を濃縮すると、表題化合物を得、10%メタノール/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって固体を精製すると、白色の固体として表題化合物を得た(500mg、3.12mmol、69%)。
2−プロピル−チアゾール−5−イルアミン
無水酢酸エチル(12mL)中の実施例5Cの生成物(395mg、2.465mmol)の溶液を、窒素大気下で三臭化リン(0.189mL、1.972mmol)で処理し、室温で20分間撹拌した。三臭化リン(0.050mL)をさらに添加し、5分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄した。水性洗浄物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機抽出物を組み合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た。3%メタノール/メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題生成物を生じた(175mg、1.23mmol、50%)。
2,2−ジメチル−5−[(2−プロピル−チアゾール−5−イルアミノ)−メチレン]−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン
無水エタノール(5mL)中の実施例5Dの生成物(212.7mg、1.496mmol)の溶液を、メルドラム酸(237mg、1.645mmol)及びトリエチルオルトギ酸塩(0.25mL、1.496mmol)によって室温で処理し、あらかじめ加熱しておいた100℃の油槽中で反応物を加熱した。15分後、反応物を室温に冷却し、真空下で回転式蒸発によって溶媒を除去した。10%から20%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、オフホワイト色の固体として表題化合物を生じた(240mg、0.8099mmol、54%)。
2−プロピル−4H−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−オン
窒素大気下で、実施例5Eの生成物(230mg、0.7781mmol)を、還流しているジフェニルエーテル(5mL)に添加した。5分間の還流後、溶液を氷槽中で冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈した。得られた金色の固体を真空濾過によって回収し、ヘキサンで完全に洗浄すると、表題化合物を得た(125mg、0.644mmol、83%)。
7−クロロ−2−プロピル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン
窒素大気下で、実施例5Fの生成物(123mg、0.6332mmol)及びオキシ塩化リン(2mL)を1時間還流した。溶液を氷槽中で冷却し、氷で処理し、6N水酸化ナトリウム水溶液でpHを7に調整した。塩化メチレン(3×50mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、褐色の油として表題化合物を得た(120mg、0.564mmol、89%)。
4−メチル−2−ニトロ−1−フェニルスルファニル−ベンゼン
DMF60mL中のチオフェノール酸ナトリウム(3.96g、30mmol)の溶液を、4−クロロ−3−ニトロトルエン(2.65mL、20mmol)とともに、撹拌しながら50℃で2日間加熱した。室温に冷却し、CH2Cl2で希釈した。水で洗浄し、Na2SO4上で有機層を乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(4.29g、87%)。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ ppm:2.36(s,3H) 6.76(d,J=8.09Hz,1H) 7.16(d,J=8.46Hz,1H) 7.45(m,3H) 7.58(m,2H) 8.03(s,1H)。
5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニルアミン
無水EtOH25mL及びSnCl2(3.58g、29.8mmol)中の実施例5H由来の生成物(1.17g、7.0mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。1N NaOHでpH12に調整し、EtOAcで抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(835mg、82%)。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ ppm:2.30(2, 3H) 6.62(d,J=8.83Hz,1H) 6.69(s,1H) 7.10(m,3H) 7.21(m,2H) 7.54(d,J=7.72Hz,2H)。
(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−(2−プロピル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−イル)アミン
乾窒素でパージしたフラスコに、2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファ−ビシクロ[3.3.3]ウンデカン(38mg、0.111mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(25.4mg、0.0277mmol)及びtert−ブトキシドナトリウム(82.4mg、0.8322mmol)を入れた。無水トルエン(2mL)中の実施例5Gの生成物(118mg、0.5548mmol)の溶液、及びトルエン(3mL)中の実施例5I由来の生成物(107.5mg、0.4993mmol)の溶液を、シリンジを介して添加した。あらかじめ加熱しておいた120℃の油槽中で、反応物を18時間還流加熱し、室温に冷却し、さらなるトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(25.4mg)で処理し、さらに2.5時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で回転式蒸発によって溶媒を除去した。1%から3%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物を生じた(29mg、0.074mmol、15%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.00(t,J=7.35Hz,3H) 1.71−1.90(m,2H) 2.38(s,3H) 3.05(t,J=7.35Hz,2H) 6.87(d,J=5.52Hz,1H) 7.07(dd,J=7.91, 1.29Hz,1H) 7.12−7.31(m,5H) 7.37−7.46(m,2H) 8.15(d,J=5.52Hz,1H) 8.52(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z392(M+H)+。
4−[4−メチル−2−(2−プロピル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例6a
トリフルオロ−メタンスルホン酸4−メチル−2−ニトロ−フェニルエステル
N2大気下で、CH2Cl2100mL中の、4−メチル−2−ニトロフェノール(6.0g、39.1mmol)及びEt3N(16.38mL、117.5mmol)の溶液を、無水トリフルオロメタンスルホン酸で、0℃で30分間処理した。MeOHを添加して急冷した。10%クエン酸、0.5mM KOH及び水で連続して洗浄した。MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得、CH2Cl2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってそれを精製すると、琥珀色の油を得た(11.22g、100%)。
4−(4−メチル−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェノール
EtOH100mL中の実施例6a由来の生成物(11.22g、39.3mmol)及び4−メルカプトフェノール(4.96g、39.3mmol)をNa2CO3で処理し、流出下で一晩加熱した。室温に冷却し、水で急冷した。EtOAcで抽出した。MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得、25%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってそれを精製すると、赤色の油を得た(8.65g、85%)。
4−(2−アミノ−4−メチル−フェニルスルファニル)−フェノール
実施例5Iの操作に従って、実施例6b由来の生成物(8.65g、31.3mmol)をSnCl2で還元すると、白色の固体として表題化合物を得た(8.51g、100%)。
4−(4−メチル−2−(2−プロピル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェニルチオ)フェノール
乾窒素でパージしたフラスコに、2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファ−ビシクロ[3.3.3]ウンデカン(40.4mg、0.118mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(27mg、0.0295mmol)及びtert−ブトキシドナトリウム(87.7mg、0.885mmol)を入れた。シリンジを介して、無水トルエン(5mL)中の実施例5Gの生成物(125.5mg、0.590mmol)の溶液を添加した後、実施例6c由来の生成物(136mg、0.590mmol)を添加した。あらかじめ加熱しておいた110℃の油槽中で、反応物を14時間還流加熱し、室温に冷却し、さらなる2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファ−ビシクロ[3.3.3]ウンデカン(40.4mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(27mg)で処理し、さらに7時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で回転式蒸発によって溶媒を除去した。15%から30%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、不純材料を得た。1%から2%メタノール/塩化メチレンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、明黄色の固体として表題化合物を生じた(20mg、0.049mmol、8%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.03(t,J=7.35Hz,3H) 1.76−1.94(m,2H) 2.31(s,3H) 3.10(t,J=7.35Hz,2H) 5.76(s,1H) 6.67−6.73(m,2H) 6.96−7.04(m,1H) 7.08−7.14(m,1H) 7.20(d,J=8.46Hz,2H),7.29(s,1H) 8.14(d,J=5.52Hz,1H) 8.55(s,1H) 9.73(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z408(M+H)+。
N−{4−[4−メチル−2−(2−プロピル−チアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例7a
N−[4−(4−メチル−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アセトアミド
実施例6bの操作に従って、実施例6a由来の生成物(1g、3.51mmol)を、N−(4−メルカプト−フェニル)−アセトアミド(0.65g、351mmol)と18時間反応させると、表題化合物を得た(1.04g、98%)。
N−[4−(2−アミノ−4−メチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−アセトアミド
実施例5Iに記載されるように、実施例7a由来の生成物(0.30g、1mmol)をSnCl2と反応させると、琥珀色の油として表題化合物を得、さらに精製せずに使用した。
N−(4−(4−メチル−2−(2−プロピルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−イルアミノ)フェニルチオ)フェニル)アセトアミド
乾窒素でパージしたフラスコに、2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファ−ビシクロ[3.3.3]ウンデカン(38.6mg、0.1128mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(25.8mg、0.0282mmol)及びtert−ブトキシドナトリウム(83.8mg、0.8463mmol)を入れた。シリンジを介して、無水トルエン(5mL)中の実施例5Gの生成物(120mg、0.5642mmol)の溶液を添加した後、実施例7b由来の生成物(130mg、0.4773mmol)を添加した。あらかじめ加熱しておいた100℃の油槽中で反応物を2.5時間加熱し、室温に冷却し、さらなる2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファ−ビシクロ[3.3.3]ウンデカン(38.6mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(25.8mg)及び出発用のアニリン(130mg)で処理し、100℃でさらに18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で回転式蒸発によって溶媒を除去した。40%から60%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、黄褐色の気泡として表題化合物を生じた(26mg、10%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.01(t,J=7.35Hz,3H) 1.73−1.91(m,2H) 2.01(s,3H) 2.34(s,3H) 3.07(t,J=7.54Hz,2H) 6.78(d,J=5.52Hz,1H) 6.97−7.09(m,1H) 7.16−7.30(m,3H) 7.36(s,1H) 7.51(d,J=8.82Hz,2H) 8.15(d,J=5.52Hz,1H) 8.53(s,1H) 9.99(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z449(M+H)+。
N−{4−[4−メチル−2−(2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
(実施例8a)
2,2−ジメチル−5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチレン]−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン
25mLの丸底フラスコ中の、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(1.05g、10.8mmol)、2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(1.71g、11.9mmol)及びトリエチルオルトギ酸塩(1.60g、10.8mmol)の混合物を、100℃の油槽中で15分間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOH(10mL)を添加した。反応混合物を加熱して、全ての固体を溶解した後、室温に冷却し戻した。形成された固体を濾過によって単離し、エタノールですすぎ、乾燥させると、表題化合物を得た(1.81g、66%収率)。
2−メチル−2,7−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−オン
実施例8aの生成物(1.50g、5.97mmol)とジフェニルエーテル(25mL)との混合物を還流下で1時間加熱し、得られたアセトンを蒸留により回収した。次に、容器を傾けて溶媒を移し、残余の固体残留物をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、0から10%MeOH/CH2Cl2勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物を得た(0.360g、40%収率)。
4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
実施例8bの生成物(0.177g、1.19mmol)とオキシ塩化リンとの混合物を還流下で30分間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を氷上に注ぎ、1N水酸化ナトリウム水溶液の添加によってpH8にし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、表題化合物を得た(0.170g、88%収率)。
N−{4−[4−メチル−2−(2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
トルエン(4mL)中の、実施例8cの生成物(47.3mg、0.282mmol)、実施例7bの生成物(84.6mg、0.310mmol)、Pd2(dba)3(12.9mg、0.0141mmol)、t−ブトキシドナトリウム(67.8mg、0.706mmol)及び2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3,3,3]ウンデカン(19.3mg、0.0564mmol)の混合物を脱気し、窒素の陽圧下に放置し、還流下で2時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間に分画した。水性相を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。5%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(0.0195g、17%収率)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:2.03(s,3H),2.29(s,3H),4.11(s,3H),5.97(d,J=5.15Hz,1H),6.94−7.00(m,1H),7.05(dd,J=8.09, 1.47Hz,1H),7.19(s,1H),7.26(d,J=8.82Hz,2H),7.56(d,J=8.82Hz,2H),8.09(d,J=5.15Hz,1H),8.20(s,1H),8.80(s,1H),10.04(s,1H);MS(ESI+)m/z404.1(M+H)+。
4−[4−メチル−2−(2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
トルエン(3mL)中の、実施例8cの生成物(62.1mg、0.371mmol)、実施例6cの生成物(85.7mg、0.371mmol)、Pd2(dba)3(16.9mg、0.0185mmol)、t−ブトキシドナトリウム(89.0mg、0.926mmol)及び2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3,3,3]ウンデカン(25.4mg、0.0741mmol)の混合物を脱気し、窒素の陽圧下に放置し、還流下で2時間加熱した。Pd2(dba)3(7.0mg、0.0076mmol)及び2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3,3,3]ウンデカン(15mg、0.044mmol)のさらなる量を添加し、反応混合物を還流下でさらに2時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間に分画した。水性相を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。2から5%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(0.0279g、21%収率)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:2.27(s,3H),4.11(s,3H),5.92(d,J=5.15Hz,1H),6.75−6.85(m,3H),7.02(dd,J=8.27, 0.92Hz,1H),7.14(s,1H),7.18−7.27(m,2H),8.09(d,J=5.15Hz,1H),8.20(s,1H),8.77(s,1H),9.82(s,1H);MS(ESI+)m/z363.0(M+H)+(ESI−)m/z360.9(M−H)−。
4−[4−メチル−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例10A)
2−アミノ−6−メチル−ニコチノニトリル
エタノール500mL中の、2−クロロ−6−メチル−ニコチノニトリル(25g、0.164mol)及び液体アンモニウム(250mL)を、密封した高圧容器中で130℃で20時間反応させた。真空下で反応混合物を濃縮し、残留物を水で洗浄した(2×50mL)後、真空オーブン中で乾燥させると、明黄色の固体として表題化合物を得た(18g、82%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:2.30(s,3H),6.52(d,J=7.7Hz,1H),6.78(s,2H),7.73(d,J=7.7Hz,1H)。
N’−(3−シアノ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
トルエン(100mL)中の、実施例10Aの生成物(10g、75.19mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(11mL、82.71mmol)の溶液を、6時間還流加熱した。室温に冷却した後、溶液を真空下で濃縮すると、黄色の固体として表題化合物を得た(13.78g、98%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:2.41(s,3H),3.06(s,3H),3.14(s,3H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),8.59(s,1H)。
1−クロロ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の、4−クロロ−3−ニトロ−フェノール(0.5g、2.88mmol)、1−クロロメチル−4−メトキシ−ベンゼン(0.496g、3.17mmol)、炭酸カリウム(1.19g、8.64mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.005g、0.0135mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。その後、氷水(10mL)を溶液に添加し、得られた固体を濾過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させると、表題化合物を得た(0.812g、96%)。
4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の、実施例10Cの生成物(0.812g、2.76mmol)、4−ヒドロキシチオフェノール(0.419g、3.32mmol)及び炭酸セシウム(2.16g、6.64mmol)の溶液を100℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水(20mL)中に注ぎ、得られた溶液を1N塩酸水溶液で酸性化した。次に、溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、組み合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(1.06g、100%)。
4−[2−アミノ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
メタノール(18mL)、テトラヒドロフラン(18mL)及び水(6mL)溶液中の、実施例10Dの生成物(1.06g、2.76mmol)、鉄粉(0.63g、11.04mmol)及び塩化アンモニウム(0.18g、3.31mmol)の溶液を3時間還流加熱した。得られた混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下で10mLの容積まで濃縮し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(0.99g、100%)。
4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(1mL)中の、実施例10Bの生成物(28.4mg、0.151mmol)及び実施例10Eの生成物(53.3mg、0.151mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で20分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、得られた残留物をメタノールで倍散すると、黄褐色の固体として表題化合物を得た(26.5mg、35%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:9.92(s,1H),9.63(s,1H),8.70(d,J=8.09Hz,1H),8.55(s,1H),7.52(d,J=8.46Hz,1H),7.38(d,J=8.82Hz,2H),7.27(s,1H),7.06−7.18(m,3H),6.94(d,J=8.46Hz,3H),6.61−6.72(m,2H),5.02(s,2H),3.75(s,3H),2.66(s,3H);MS(ESI+)m/z497.2(M+H)+,(ESI−)m/z495.3(M−H)−。
3−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
(実施例11A)
3−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、3−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させると、3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−ベンゾニトリルを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
3−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例10Eの生成物の代わりに実施例11Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例11Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、水中の10%から100%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸の勾配を使用するWaters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、7μm粒子サイズ)調製用逆相HPLCによって、40mL/分の流速で8分間かけて精製する(10分間の試行時間)と、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(20mg、23%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:11.39(s,1H),9.70(s,1H),8.89(d,J=8.46Hz,1H),8.77(s,1H),7.92(s,1H),7.75−7.86(m,3H),7.62(t,J=7.72Hz,1H),7.18−7.29(m,2H),7.03−7.14(m,3H),6.55−6.69(m,2H),5.18(s,2H),2.74(s,3H);MS(ESI+)m/z492.1(M+H)+(ESI−)m/z490.2(M−H)−。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例12A)
4−[2−アミノ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、臭化水素酸2−ブロモメチル−ピリジンと反応させると、2−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−ピリジンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例12Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例12Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させた。トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(15mg、17%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm2.76(s,3H) 5.19(s,2H) 6.63(d,J=8.82Hz,2H) 6.98−7.17(m,3H) 7.20(d,J=2.57Hz,1H) 7.22−7.30(m,1H) 7.38(dd,J=6.43, 4.96Hz,1H) 7.53(d,J=7.72Hz,1H) 7.71−7.94(m,2H) 8.58(d,J=4.04Hz,1H) 8.82(s,1H) 8.93(d,J=7.72Hz,1H) 9.71(br s,1H) 11.66(br s,1H);MS(ESI+)m/z468(M+H)+。
4−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例13A)
4−[2−アミノ−4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−ブロモメチル−4−tert−ブチル−ベンゼンと反応させると、4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例13Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例13Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(52mg、36%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.28(s,9H) 2.74(s,3H) 5.06(s,2H) 6.63(d,J=8.46Hz,2H) 7.00−7.12(m,3H) 7.15−7.27(m,2H) 7.30−7.47(m,5H) 7.79(d,J=8.46Hz,1H) 8.77(s,1H) 8.89(d,J=8.46Hz,1H) 9.69(s,1H);MS(ESI+)m/z523(M+H)+。
4−[4−(2−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例14A)
4−[2−アミノ−4−(2−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−ブロモ−2−ブロモメチル−ベンゼンと反応させると、4−(2−ブロモ−ベンジルオキシ)−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(2−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例14Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例14Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(42mg、39%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.68(s,3H) 5.13(s,2H) 6.67(m,2H) 6.96(d,J=7.68Hz,1H) 7.14(m,3H) 7.30(m,2H) 7.44(m,1H) 7.59(m,2H) 7.68(d,J=7.68Hz,1H) 8.59(s,1H) 8.73(d,J=8.09Hz,1H) 9.66(s,1H) 10.27(s,1H);MS(ESI+)m/z545, 547(M+H)+。
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例15A)
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−ブロモ−3−ブロモメチル−ベンゼンと反応させると、4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例15Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例15Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(25mg、23%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.72(s,3H) 5.13(s,2H) 6.65(m,2H) 7.11(m,5H) 7.40(m,2H) 7.54(d,J=7.72Hz,1H) 7.66(s,1H) 7.72(d,J=8.82Hz,1H) 8.71(s,1H) 8.84(d,J=8.09Hz,1H) 9.68(s,1H),11.04(m,1H);MS(ESI+)m/z545, 547(M+H)+。
4−[4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例16A)
4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−ブロモ−4−ブロモメチル−ベンゼンと反応させると、4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例16Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例16Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(19mg、17%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.72(s,3H) 5.13(s,2H) 6.63(m,2H) 7.03(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H) 7.10(m,2H) 7.21(d,J=8.46Hz,2H) 7.40(m,2H) 7.54(d,J=8.09Hz,1H) 7.66(s,1H) 7.73(d,J=8.46Hz,1H) 8.72(s,1H) 8.84(d,J=8.46Hz,1H) 9.69(s,1H) 11.08(m,1H);MS(ESI+)m/z545, 547(M+H)+。
4−[4−(2−メチル−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例17A)
4−[2−アミノ−4−(2−メチル−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−ブロモメチル−2−メチル−ベンゼンと反応させると、1−クロロ−4−(2−メチル−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(2−メチル−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例17Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例17Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(35mg、36%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.32(s,3H) 2.71(s,3H) 5.09(s,2H) 6.65(m,2H) 7.03(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H) 7.11(m,2H) 7.24(m,5H) 7.41(d,J=6.99Hz,1H) 7.69(d,J=8.46Hz,1H) 8.69(s,1H) 8.82(d,J=8.82Hz,1H) 9.67(s,1H) 10.84(s,1H);MS(ESI+)m/z481(M+H)+。
4−[4−(3−メチル−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例18A)
4−[2−アミノ−4−(3−メチル−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−ブロモメチル−3−メチル−ベンゼンと反応させると、1−クロロ−4−(3−メチル−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(3−メチル−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例18Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例18Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(37mg、39%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.31(s,3H) 2.73(s,3H) 5.07(s,2H) 6.64(m,2H) 7.16(m,9H) 7.75(d,J=8.46Hz,1H) 8.73(s,1H) 8.86(d,J=8.46Hz,1H) 9.69(s,1H) 11.16(s,1H);MS(ESI+)m/z481(M+H)+。
4−[4−(4−メチル−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例19A)
4−[2−アミノ−4−(4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−ブロモメチル−4−メチル−ベンゼンと反応させると、1−クロロ−4−(4−メチル−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(4−メチル−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例19Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例19Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(29mg、30%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.30(s,3H) 2.67(s,3H) 5.05(s,2H) 6.64(m,2H) 6.94(d,J=7.38Hz,1H) 7.17(m,6H) 7.33(d,J=8.09Hz,2H) 7.56(d,J=8.46Hz,1H) 8.57(s,1H) 8.72(d,J=8.09Hz,1H) 9.63(s,1H) 10.12(s,1H);MS(ESI+)m/z481(M+H)+。
2−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
(実施例20A)
2−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、2−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させると、2−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−ベンゾニトリルを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
2−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例10Eの生成物の代わりに実施例20Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例20Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(21mg、16%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:9.93(s,1H),9.63(s,1H),8.75(d,J=8.46Hz,1H),8.57(s,1H),7.60(d,J=8.09Hz,1H),7.38(d,J=8.46Hz,2H),7.27(s,1H),7.05−7.19(m,3H),6.85−7.00(m,3H),6.67(d,J=8.82Hz,2H),5.02(s,2H),3.75(s,3H),3.14−3.28(m,1H),1.32(d,J=6.62Hz,6H);MS(ESI+)m/z492.2(M+H)+(ESI−)m/z490.2(M−H)−。
4−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
(実施例21A)
4−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、4−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させると、4−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−ベンゾニトリルを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例10Eの生成物の代わりに実施例21Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例21Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(15mg、14%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:11.69(s,1H),9.72(s,1H),8.94(d,J=8.46Hz,1H),8.83(s,1H),7.78−7.96(m,3H),7.63(d,J=8.46Hz,2H),7.22−7.27(m,1H),7.18(d,J=2.57Hz,1H),7.06−7.13(m,3H),6.59−6.66(m,2H),5.23(s,2H),2.76(s,3H);MS(ESI+)m/z492.1(M+H)+(ESI−)m/z490.1(M−H)−。
4−[4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例22A)
1−ブロモ−4−(1−ブロモ−エチル)−ベンゼン
CH2Cl215mL中のCH2Cl2中の1.0M PBr315mLと、室温で4時間反応させた。氷へ注ぐことによって急冷し、5%NaHCO3水溶液でpH9に調整した。CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(4.1g、75%)。
4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン
K2CO3(10.4g、3.77mmol)を含有するDMF15mL中の4−クロロ−3−ニトロ−フェノール(650mg、3.77mmol)と、実施例22A由来の生成物(995mg、3.77mmol)を80℃で3時間反応させた。室温に冷却し、水で希釈した。CH2Cl2で抽出し、水で4回洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(1.24g、92%)。
4−{4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例22B由来の生成物(1.15g、3.22mmol)を、DMF25mL中の、4−メルカプト−フェノール(403mg、3.22mmol)及びK2CO3(890mg、6.44mmol)と、80℃で18時間反応させた。室温に冷却し、水中に注いだ。CH2Cl2で抽出し、水で数回洗浄した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(980mg、68%)。
4−[2−アミノ−4−(1−フェニル−エトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの操作に従って、5mLのMeOH/5mLのTHF/2.5mLの水中の、Fe(279mg、5.0mmol)及びNH4Cl(76mg、1.40mmol)と、実施例22C由来の生成物(560mg、1.25mmol)を反応させると、固体として表題化合物を得た(439mg、84%)。
4−[4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Fの操作に従って、実施例22D由来の生成物(204mg、0.49mmol)を、実施例10B由来の生成物(93mg、0.49mmol)と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(38mg、12%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:11.24(br s,1H) 9.70(s,1H) 8.83(d,J=8.09Hz,1H) 8.74(s,1H) 7.76(d,J=8.45Hz,1H) 7.55(d,J=8.46Hz,2H) 7.37(d,J=8.46Hz,2H) 7.09(m,4H) 6.93(dd,J=6.62Hz,J=2.20Hz,1H) 6.63(d,J=8.82Hz,2H) 5.51(q,J=6.25Hz,2H) 2.73(s,3H),1.53(d,J=6.25Hz,3H);MS(ESI+)m/z,559, 561(M+H−TFA)+;(ESI−)m/z,557, 559(M−H−TFA)−。
4−[4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例23A)
4−{2−アミノ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−フェノール
実施例22Aに記載されている条件を使用して、1−(4−フルオロ−フェニル)−エタノールの溶液を、1−(1−ブロモ−エチル)−4−フルオロ−ベンゼンに変換し、実施例22Bから22Dの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Fの操作に従って、実施例23A由来の生成物(207mg、0.584mmol)を、実施例10B由来の生成物(110mg、0.584mmol)と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(30mg、35%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.54(d,J=6.25Hz,3H) 2.73(s,3H) 5.53(q,J=6.13Hz,1H) 6.63(d,J=8.82Hz,2H) 6.93(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H) 7.05−7.14(m,4H) 7.18(t,J=9.01Hz,2H) 7.41−7.49(m,2H) 7.76(d,J=8.46Hz,1H) 8.73(s,1H) 8.84(d,J=8.46Hz,1H) 9.71(s,1H);MS(ESI+)m/z497(MH)−。
4−[4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例24A)
4−{2−アミノ−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−フェノール
実施例22Aに記載されている条件を使用して、1−(3−フルオロ−フェニル)−エタノールの溶液を、1−(1−ブロモ−エチル)−3−フルオロ−ベンゼンに変換し、実施例22Bから22Dの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Fの操作に従って、実施例24A由来の生成物(226mg、0.637mmol)を、実施例10B由来の生成物(120mg、0.637mmol)と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(87mg、22%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.55(d,J=6.62Hz,3H) 2.72(s,3H) 5.54(q,J=6.13Hz,1H) 6.64(d,J=8.46Hz,2H) 6.91(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H) 7.06−7.15(m,5H) 7.20−7.28(m,2H) 7.35−7.44(m,1H) 7.70(d,J=8.46Hz,1H) 8.68(s,1H) 8.81(d,J=8.46Hz,1H) 9.73(s,1H);MS(ESI+)m/z499(M+H)+。
4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例25A)
4−[2−アミノ−4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、(Kim,H.−J.,Liu,S.,Keum,Y.−S.,Qing,X.J.Agric.Food Chem.2003, 51, 1823−1830の方法に従って調製された)5−ブロモメチル−2−クロロ−チアゾールと、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を反応させると、2−クロロ−5−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−チアゾールを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例25Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例25Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.71(s,3H) 5.34(s,2H) 6.66(d,J=8.46Hz,2H) 7.01(dd,J=8.64, 2.02Hz,1H) 7.06−7.28(m,4H) 7.68(d,J=8.46Hz,1H) 7.80(s,1H) 8.67(s,1H) 8.82(d,J=8.46Hz,1H) 9.70(s,1H) 10.81(bs,1H);MS(ESI+)m/z508(M+H)+。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例26A)
4−[2−アミノ−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−クロロメチル−3−トリフルオロメチル−ベンゼンと反応させると、1−クロロ−2−ニトロ−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例26Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例26Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(9.9mg、9%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.74(s,3H),5.22(s,2H),6.64(d,J=8.46Hz,2H),7.10(d,J=8.82Hz,3H),7.19−7.30(m,2H),7.62−7.72(m,J=7.35Hz,2H),7.72−7.84(m,4H),8.75(s,1H),8.88(d,J=7.35Hz,1H),9.69(s,1H);MS ESI+m/z535(M+H)+,ESI−m/z533(M−H)−。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例27A)
4−(2−アミノ−4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、ブロモメチル−ベンゼンと反応させると、4−ベンジルオキシ−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例27Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例27Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(73mg、25%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.70(s,3H) 5.11(s,2H) 6.65(d,J=8.46Hz,2H) 6.98(d,J=7.72Hz,1H) 7.10(d,J=8.46Hz,2H) 7.18(d,J=8.46Hz,1H) 7.24(s,1H) 7.28−7.51(m,5H) 7.63(d,J=8.82Hz,1H) 8.64(s,1H) 8.78(d,J=8.82Hz,1H) 9.65(s,1H) 10.56(br s,1H);MS(ESI+)m/z467(M+H)+。
4−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例28A)
4−[2−アミノ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンと反応させると、1−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例28Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例28Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(41mg、42%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.72(s,3H) 5.14(s,2H) 6.65(m,2H) 7.02(dd,J=8.64, 2.76Hz,1H) 7.10(m,2H) 7.23(m,5H) 7.44(m,1H) 7.71(d,J=8.46Hz,1H) 8.69(s,1H) 8.83(d,J=8.46Hz,1H) 9.69(s,1H) 10.96(s,1H);MS(ESI+)m/z485(M+H)+。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例29A)
4−[2−アミノ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、2−ブロモメチル−テトラヒドロフランと反応させると、2−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−テトラヒドロ−フランを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例29Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例29Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(29mg、17%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.55−1.84(m,1H) 1.84−2.07(m,1H) 2.67(s,3H) 3.59−3.71(m,2H) 3.73−3.83(m,1H) 3.85−4.02(m,2H) 4.15(dd,J=6.43, 4.23Hz,2H) 6.66(d,J=8.46Hz,2H) 6.87(dd,J=8.64, 2.76Hz,1H) 7.02−7.15(m,2H) 7.12−7.24(m,2H) 7.53(d,J=8.46Hz,1H) 8.56(s,1H) 8.71(d,J=8.46Hz,1H) 9.62(s,1H) 9.92(s,1H);MS(ESI+)m/z461(M+H)+。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例30A)
4−[2−アミノ−4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−クロロメチル−ナフタレンと反応させると、1−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−ナフタレンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(ナフタレン−1−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例30Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例30Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(31mg、25%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.68(s,3H) 5.56(s,2H) 6.67(d,J=8.82Hz,2H) 7.01−7.16(m,3H) 7.16−7.24(m,1H) 7.35(s,1H) 7.45−7.64(m,4H) 7.69(d,J=6.62Hz,1H) 7.87−8.02(m,2H) 8.05−8.14(m,1H) 8.59(s,1H) 8.74(d,J=8.46Hz,1H) 9.65(s,1H) 10.23(s,1H);MS(ESI+)517(M+H)+。
4−[4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例31A)
4−[2−アミノ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−クロロメチル−3−メトキシ−ベンゼンと反応させると、1−クロロ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例31Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例31Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、固体を得、メタノールで倍散すると、表題化合物を得た(24mg、26%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm 9.93(s,1H),9.63(s,1H),8.71(d,J=8.09Hz,1H),8.55(s,1H),7.53(d,J=8.09Hz,1H),7.26−7.35(m,2H),7.15(d,J=8.46Hz,1H),7.07−7.13(m,2H),6.98−7.04(m,J=5.15Hz,2H),6.96(s,1H),6.90(dd,J=8.09, 2.57Hz,1H),6.62−6.71(m,2H),5.08(s,2H),3.75(s,3H),2.67(s,3H);MS(ESI+)m/z 497.2(M+H)+(ESI−)m/z 495.2(M−H)−。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例32A)
4−[2−アミノ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、2−クロロメチル−キノリン塩酸塩と反応させると、2−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−キノリンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例32Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例32Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(13mg、27%)。1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δppm:2.75(s,3H) 5.39(s,2H) 6.62(d,J=8.54Hz,2H) 7.09(d,J=8.54Hz,2H) 7.14(dd,J=8.54, 2.44Hz,1H) 7.22−7.28(m,2H) 7.63(t,J=7.93Hz,1H) 7.68(d,J=8.54Hz,1H) 7.74−7.81(m,1H) 7.83(d,J=8.54Hz,1H) 8.00(t,J=7.93Hz,2H) 8.44(d,J=8.54Hz,1H)8.76(s,1H) 8.92(d,J=8.54Hz,1H) 9.68(s,1H) 11.64(br s,1H);MS(ESI+)518(M+H)+。
4−[4−(ビフェニル−4−イルメトキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例16Bの生成物(遊離塩形態、0.055g、0.1mmol)、フェニルボロン酸(0.017g、0.14mmol)、炭酸セシウム(0.05g、0.15mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.007g、0.01mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中で組み合わせ、100℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水(20mL)中に注ぎ、得られた溶液を1N塩酸水溶液で酸性化した。次に、溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、組み合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。TFAを用いたHPLCによって粗生成物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(10mg、15%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.67(s,3H),5.16(s,2H),6.60−6.72(m,2H),6.98(d,J=8.09Hz,1H),7.06−7.22(m,3H),7.27−7.41(m,2H),7.47(t,J=7.54Hz,2H), 7.54(d,J=8.46Hz,3H),7.60−7.73(m,4H),8.58(s,1H),8.72(d,J=8.09Hz,1H),9.64(s,1H),10.08(s,1H);MS(ESI+)m/z 543(M+H+)+。
4−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメトキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例34A)
4−[2−アミノ−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、2−クロロ−5−クロロメチル−チオフェンと反応させると、2−クロロ−5−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−チオフェンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメトキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノールフェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例34Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例34Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(6.6mg、10%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.72(s,3H) 5.25(s,2H) 6.65(d,J=8.46Hz,2H) 6.97−7.14(m,4H) 7.19(d,J=8.46Hz,2H) 7.72(d,J=8.09Hz,1H) 8.71(s,1H) 8.84(d,J=8.46Hz,1H) 9.69(s,1H) 11.01(br s,1H);MS(ESI+)m/z543(M+H)+。
4−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例35A)
4−[2−アミノ−4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−ブロモメチル−4−フルオロ−ベンゼンと反応させると、1−クロロ−4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eの生成物の代わりに実施例35Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例35Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(40mg、41%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.69(s,3H) 5.09(s,2H) 6.65(m,2H) 6.97(dd,J=8.64, 2.39Hz,1H) 7.09(m,2H) 7.21(m,4H) 7.50(m,2H) 7.61(d,J=8.46Hz,1H) 8.61(s,1H) 8.75(d,J=8.46Hz,1H) 9.65(s,1H) 10.41(s,1H);MS(ESI+)m/z485(M+H)+。
3−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
(実施例36A)
4−メチル−3−オキソ−ペンタナール(ナトリウム塩)
25mL添加漏斗つきの炎光乾燥した100mLフラスコを窒素ガスでパージし、無水ジエチルエーテル(40mL)を入れた後、ナトリウム片(1.65g、0.0725mol)を添加した。反応混合物を氷水槽の温度に冷却し、無水ジエチルエーテル(5mL)中の、メチルイソプロピルケトン(6.244g、0.0725mol)及びギ酸エチル(5.481g、0.0725mol)の溶液を0℃で1.5時間かけてゆっくり滴下して添加した。添加が完了した後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、エーテルをさらに添加して(10mL)、得られた沈殿を破壊し、真空濾過によって固体を迅速に単離した。エーテル少量で固体をすすいだ後、真空乾燥器中で1時間乾燥させると、オフホワイト色の固体として表題生成物を得た(5.35g、54%収率)。この材料をさらに精製せずに、次の工程において使用した。
6−イソプロピル−2−オキソ1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリル
水(35mL)中の、実施例36Aの生成物(5.35g、0.0393mol)及び2−シアノアセトアミド(3.47g、0.0413mol)の溶液を、室温で10分間撹拌した。(ピペリジン9.8mL、酢酸6mL及び水10mLから調製した)酢酸ピペルジンストック溶液2.5mLをこの混合物に添加し、溶液を還流下で2時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、氷酢酸を添加することによってpH4にした。真空濾過によって、得られた明黄色の固体を単離し、水(2×30mL)ですすぎ、真空下で乾燥させると、表題生成物を得た(4.36g、68%)。
2−ブロモ−6−イソプロピル−ニコチノニトリル
トルエン(80mL)中の、実施例36Bの生成物(4.35g、0.0269mol)、臭化テトラブチルアンモニウム(10.4g、0.0323mol)及び五酸化リン(8.01g、1.05mol)の溶液を還流下で5時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水(80mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をトルエン(20mL)で希釈し、有機層を分離した。水性層をトルエン(50mL)で洗浄し、組み合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色の油として表題生成物を得た(5.64g、93%)。
2−アミノ−6−イソプロピル−ニコチノニトリル
密封した高圧容器中で、エタノール500mL中の、実施例36Cの生成物(21g、0.093mol)及び液体アンモニア(250mL)を130℃で20時間反応させた。真空下で反応混合物を濃縮し、残留物を挽いて細かい粉末にした後、水で洗浄し(2×50mL)、真空オーブン中で24時間乾燥させると、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(14g、93%)。
N’−(3−シアノ−6−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−N−N−ジメチル−ホルムアミジン
トルエン(100mL)中の、実施例36Dの生成物(7.1g、0.044mol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(6.44mL、0.0484mol)の溶液を、3時間還流加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮すると、静置の際に凝固する褐色の粘性のある油として表題化合物を得た(9.5g、100%)。この材料は、NMRによって純粋であると思われるが、前記材料は、色の濃い不純物を少量含有している。前記材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン勾配)にかけると、静置の際に凝固するわずかに黄色の油を得得る(クロマトグラフィーから約70%回収)。
3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−ベンゾニトリル
1−クロロメチル−4−メトキシ−ベンゼンの代わりに3−ブロモメチル−ベンゾニトリルを用いる実施例10Cの操作に従って、表題化合物を調製した(0.813g、98%)。
3−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
1−クロロ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)-2-ニトロ−ベンゼンの代わりに3−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−ベンゾニトリルを用いる実施例10Cの操作に従って、表題化合物を調製した(1.07g、100%)。
3−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノールの代わりに3−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェノキシメチル]−ベンゾニトリルを用いる実施例10Eの操作に従って、表題化合物を調製した(0.97g、98%)。
3−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
酢酸(1mL)中の、実施例36Eの生成物(47.4mg、0.219mmol)及び実施例36Hの生成物(76.3mg、0.219mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で15分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、酢酸を真空下で除去し、10%から100%アセトニトリル/水中の0.1%トリフルオロ酢酸の勾配を用いて、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、7μm粒子サイズ)調製用逆相HPLCによって、40mL/分の流速で8分間かけて(10分の試行時間)、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(14mg、10%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:10.94(s,1H),9.69(s,1H),8.88(d,J=8.46Hz,1H),8.70(s,1H),7.92(s,1H),7.72−7.87(m,3H),7.62(t,J=7.72Hz,1H),7.15−7.28(m,J=8.82Hz,2H),7.08−7.15(m,2H),6.99−7.06(m,1H),6.61−6.72(m,2H),5.18(s,2H),3.19−3.30(m,1H),1.34(d,J=6.99Hz,6H);MS(ESI)m/z520.3(M+H)+,(ESI−)m/z518.3(M−H)−。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例37A)
4−[2−アミノ−4−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Cに記載されている条件を使用して、4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの溶液を、1−ブロモメチル−2−メチル−ベンゼンと反応させると、1−クロロ−4−(2−メチル−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例10D及び10Eの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例37Aの生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例37Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、固体を得、メタノールで倍散すると、表題化合物を得た(31mg、31%)。1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δppm:9.88(s,1H),9.57(s,1H),8.73(d,J=5.49Hz,1H),8.56(s,1H),7.58(d,J=7.32Hz,1H),7.40(dd,J=7.63, 1.53Hz,1H),7.31−7.37(m,1H),7.30(s,1H),7.18(d,J=6.10Hz,1H),7.11(d,J=8.54Hz,2H),7.05(d,J=7.93Hz,1H),6.97(t,J=7.32Hz,1H),6.93(s,1H),6.67(d,J=8.54Hz,2H),5.06(s,2H),3.80(s,3H),3.16−3.25(m,1H),1.33(d,J=6.71Hz,6H);MS(ESI+)m/z525.2(M+H)+(ESI−)m/z523.2(M−H)−。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例10Eの生成物を用いる実施例36Iの操作に従って、実施例10Eの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、固体を得、メタノールで倍散すると、表題化合物を得た(43mg、49%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:9.93(s,1H),9.63(s,1H),8.75(d,J=8.46Hz,1H),8.57(s,1H),7.60(d,J=8.09Hz,1H),7.38(d,J=8.46Hz,2H),7.27(s,1H),7.05−7.19(m,3H),6.85−7.00(m,3H),6.67(d,J=8.82Hz,2H),5.02(s,2H),3.75(s,3H),3.14−3.28(m,1H),1.32(d,J=6.62Hz,6H);MS(ESI+)m/z525.3(M+H)+(ESI−)m/z523.3(M−H)−。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例39A)
4−[2−アミノ−4−(1−フェニル−エトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例22Aに記載されている条件を使用して、1−(3−フルオロ−フェニル)−エタノールの溶液を、1−(1−ブロモ−エチル)−3−フルオロ−ベンゼンに変換し、実施例22Bから22Dの操作を連続的に使用して処理すると、表題生成物を得た。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(1−フェニル−エトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例39Aの生成物を用いる実施例36Iの操作に従って、実施例39A由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.34(d,J=6.99Hz、6H) 1.55(d,J=6.25Hz,3H) 3.14−3.29(m,1H) 5.49(q,J=6.37Hz,1H) 6.63(d,J=8.82Hz,2H) 6.89(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H) 7.09(dd,J=9.01, 2.76Hz,3H) 7.19−7.48(m,6H) 7.75(d,J=8.82Hz,1H) 8.67(s,1H) 8.83(d,J=8.46Hz,1H) 9.67(s,1H) 10.85(s,1H);MS ESI+(m/z)509,ESI−(m/z)507。
4−[4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例22Dの生成物を用いる実施例36Iの操作に従って、実施例22D由来の生成物(211mg、0.506mmol)を実施例36E由来の生成物(109mg、0.506mmol)と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:10.87(br s,1H) 9.68(s,1H) 8.83(d,J=8.45Hz,1H) 8.67(s,1H) 7.75(d,J=7.72Hz,1H) 7.55(d,J=8.46Hz,2H) 7.37(d,J=8.46Hz,2H) 7.09(m,4H) 6.89(dd,J=8.46Hz,J=2.20Hz,1H) 6.66(d,J=8.82Hz,2H) 5.50(q,J=6.25Hz,2H) 3.25(七重線,J=6.99Hz,1H) 1.53(d,J=6.25Hz,3H) 1.34(d,J=6.99Hz,6H)。MS(ESI+)m/z587, 589(M+H−TFA)+;(ESI−)m/z585, 587(M−H−TFA)−。
4−[4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例24Aの生成物を用いる実施例36Iの操作に従って、実施例24A由来の生成物(197mg、0.555mmol)を実施例36E由来の生成物(120mg、0.555mmol)と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(100mg、28%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.34(d,J=6,99Hz,6H) 1.55(d,J=6.62Hz,3H) 3.19−3.32(m,J=13.70, 6.94, 6.94Hz,1H) 5.53(q,J=6.62Hz,1H) 6.64(d,J=8.46Hz,2H) 6.91(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H) 7.09(d,J=8.46Hz,5H) 7.19−7.29(m,2H) 7.39(dd,J=8.09, 5.88Hz,1H) 7.78(d,J=8.46Hz,1H) 8.68(s,1H) 8.85(d,J=8.46Hz,1H) 9.70(s,1H);MS(ESI+)m/z527(M+H)+。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例26Aの生成物を用いる実施例36Iの操作に従って、実施例26A由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(22mg、21%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.34(d,J=6.99Hz,6H),5.22(s,2H),6.65(d,J=8.46Hz,2H),7.01−7.13(m,3H),7.20(d,J=8.82Hz,2H),7.66(d,J=7.35Hz,1H),7.70−7.82(m,4H),8.68(s,1H),8.87(d,J=8.46Hz,1H),9.68(s,1H);MS ESI+ m/z563(M+H)+,ESI−m/z561(M−H)−。
4−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例57Dの生成物を用いる実施例36Iの操作に従って、実施例57D由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(26mg、51%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.99Hz,6H) 3.28(m,1H) 5.14(s,2H) 6.55(m,2H) 7.16(m,8H) 7.44(m,1H) 7.81(d,J=8.46Hz,1H) 8.73(s,1H) 8.90(d,J=8.46Hz,1H) 9.69(s,1H) 11.08(s,1H);MS(ESI+)m/z513(M+H)+。
4−[4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例35Aの生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例35Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(23mg、45%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.99Hz,6H) 3.26(m,1H) 5.09(s,2H) 6.62(m,2H) 7.14(m,7H) 7.48(m,2H) 7.81(d,J=8.46Hz,1H) 8.73(s,1H) 8.90(d,J=8.46Hz,1H) 9.68(s,1H) 11.12(s,1H);MS(ESI+)m/z513(M+H)+。
4−[4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例23Aの生成物を用いる実施例36Iの操作に従って、実施例23A由来の生成物(180mg、0.510mmol)を実施例36E由来の生成物(110mg、0.510mmol)と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(35mg、12%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.99Hz,6H) 1.54(d,J=6.62Hz,3H) 3.23−3.34(m,1H) 5.52(q,J=5.88Hz,1H) 6.63(d,J=8.82Hz,2H) 6.94(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H) 7.08(m,J=8.82Hz,4H) 7.14(d,J=4.78Hz,1H) 7.17−7.21(m,1H) 7.41−7.49(m,2H) 7.86(d,J=8.82Hz,1H) 8.76(s,1H) 8.91(d,J=8.46Hz,1H);MS(ESI+)m/z527(M+H)+。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例31Aの生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例31Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(23mg、45%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:10.98(s,1H),9.67(s,1H),8.88(d,J=8.09Hz,1H),8.70(s,1H),7.78(d,J=8.09Hz,1H),7.31(t,J=8.09Hz,1H),7.15−7.24(m,J=8.82Hz,2H),7.06−7.15(m,2H),6.95−7.05(m,J=6.62Hz,3H),6.90(dd,J=7.72, 2.21Hz,1H),6.54−6.73(m,2H),5.09(s,2H),3.75(s,3H),3.19−3.28(m,1H),1.34(d,J=6.99Hz,6H);MS(ESI+)m/z525.2(M+H)+(ESI−)m/z523.2(M−H)−。
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例15Aの生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例15Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(16mg、28%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.33(d,J=6.62Hz,6H) 3.21(m,1H) 5.13(s,2H) 6.68(d,J=8.82Hz,2H) 6.95(dd,J=8.64, 2.76Hz,1H) 7.12(m,3H) 7.34(m,2H) 7.50(m,2H) 7.60(d,J=8.82Hz,1H)(s,1H) 8.57(s,1H) 8.76(d,J=8.46Hz,1H) 9.65(s,1H) 9.95(s,1H);MS(ESI+)m/z573, 575(M+H)+。
4−[4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例16Aの生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例16Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(28mg、49%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.32(d,J=6.99Hz,6H) 3.22(m,1H) 5.10(s,2H) 6.67(d,J=8.46Hz,2H) 6.94(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H) 7.12(m,3H) 7.28(d,J=2.57Hz,1H) 7.41(d,J=8.46Hz,2H) 7.59(m,3H) 8.56(s,1H) 8.75(d,J=8.46Hz,1H) 9.65(s,1H) 9.94(s,1H);MS(ESI+)m/z573, 575(M+H)+。
4−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例36Hの生成物の代わりに実施例21Aの生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例21Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(32mg、26%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:10.91(s,1H),9.69(s,1H),8.87(d,J=9.19Hz,1H),8.69(s,1H),7.88(d,J=8.09Hz,2H),7.77(d,J=8.46Hz,1H),7.64(d,J=8.46Hz,2H),7.15−7.26(m,J=8.82Hz,2H),7.08−7.15(m,2H),7.01(d,J=8.82Hz,1H),6.58−6.72(m,2H),5.23(s,2H),3.20−3.31(m,1H),1.34(d,J=6.99Hz,6H);MS(ESI)m/z520.2(M+H)+(ESI−)m/z518.2(M−H)−。
2−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例36Hの生成物の代わりに実施例20Aの生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例20Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(11mg、9%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:11.30(s,1H),9.71(s,1H),8.93(d,J=8.82Hz,1H),8.76(s,1H),7.92(d,J=7.35Hz,1H),7.84(d,J=8.82Hz,1H),7.72−7.80(m,2H),7.59(ddd,J=7.72, 6.25, 2.58Hz,1H),7.19−7.28(m,2H),7.06−7.17(m,3H),6.64−6.69(m,2H),5.25(s,2H),3.22−3.33(m,1H),1.35(d,J=6.99Hz,6H);MS(ESI+)m/z520.2(M+H)+(ESI−)m/z518.2(M−H)−。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例27Aの生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例27Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、固体を得、メタノールで倍散すると、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.32(d,J=6.62Hz,6H) 3.10−3.30(m,1H) 5.11(s,2H) 6.67(d,J=8.82Hz,2H) 6.90−6.99(m,1H) 7.07−7.19(m,1H) 7.11(d,J=8.82Hz,2H) 7.23−7.52(m,6H) 7.59(d,J=8.09Hz,1H) 8.56(s,1H) 8.75(d,J=8.09Hz,1H) 9.64(s,1H) 9.95(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z495(M+H)+。
3−[3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
酢酸(1mL)中の、実施例36E由来の生成物(45.9mg、0.212mmol)及び実施例36H由来の生成物(73.5mg、0.212mmol)を、油槽中で室温から130℃まで15分間かけて徐々に加熱した後、130℃でさらに1.5時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、粗表題化合物を得、10%から100%アセトニトリル/水中の0.1%トリフルオロ酢酸の勾配を用いて、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、7μm粒子サイズ)調製用逆相HPLCによって、40mL/分の流速で8分間かけて(10分の試行時間)、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(22mg、20%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:11.76(s,1H),9.72(s,1H),9.06(d,J=8.09Hz,1H),8.83(s,1H),8.20(d,J=8.46Hz,1H),7.92(s,1H),7.75−7.88(m,2H),7.63(t,J=7.72Hz,1H),7.21−7.26(m,1H),7.19(d,J=2.57Hz,1H),7.07−7.15(m,3H),6.64(d,J=8.46Hz,2H),5.18(s,2H),1.56(s,6H);MS(ESI)m/z536.2(M+H)+,(ESI−)m/z534.2(M−H)−。
2−[3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例36Hの生成物の代わりに実施例20Aの生成物を用いる実施例52の操作を使用して、実施例20Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(11mg、11%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:11.73(s,1H),9.75(s,1H),9.05(d,J=8.46Hz,1H),8.84(s,1H),8.20(d,J=8.82Hz,1H),7.92(d,J=7.35Hz,1H),7.69−7.84(m,2H),7.54−7.64(m,1H),7.23−7.27(m,1H),7.21(d,J=2.57Hz,1H),7.10−7.17(m,3H),6.64−6.69(m,2H),5.25(s,2H),1.56(s,6H);MS(ESI+)m/z 536.2(M+H)+(ESI−)m/z534.3(M−H)。
4−[3−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例36Hの生成物の代わりに実施例21Aの生成物を用いる実施例52の操作を使用して、実施例21Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(10mg、10%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:11.64(s,1H),9.73(s,1H),9.05(s,1H),8.82(s,1H),8.19(d,J=8.82Hz,1H),7.88(d,J=8.09Hz,2H),7.64(d,J=8.46Hz,2H),7.23(d,J=8.82Hz,1H),7.18(d,J=2.57Hz,1H),7.04−7.15(m,3H),6.62−6.69(m,2H),5.23(s,2H),2.54(s,1H),1.56(s,6H);MS(ESI+)m/z536.2(M+H)+(ESI−)m/z534.2(M−H)−。
4−[2−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−4−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例37Aの生成物を用いる実施例52の操作を使用して、実施例37Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、固体を得、メタノールで倍散すると、表題化合物を得た(8mg、8%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:11.81(s,1H),9.40−9.95(m,1H),9.06(d,J=8.46Hz,1H),8.85(s,1H),8.21(d,J=8.46Hz,1H),7.31−7.44(m,2H),7.25(d,J=8.46Hz,1H),7.15(d,J=2.57Hz,1H),7.02−7.14(m,4H),6.97(t,J=7.54Hz,1H),6.61−6.67(m,2H),5.05(s,2H),3.80(s,3H),2.54(s,1H),1.56(s,6H);MS(ESI+)m/z541.2(M+H)+(ESI−)m/z539.2(M−H)−。
4−{4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−[7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルスルファニル}−フェノール
実施例36Hの生成物の代わりに実施例16Aの生成物を用いる実施例52の操作を使用して、実施例16Aの生成物を実施例36Eの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(8mg、13%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.55(s,6H) 2.08(s,1H) 5.10(s,2H) 6.65(d,J=8.46Hz,2H) 7.13(m,5H) 7.41(d,J=8.46Hz,2H) 7.60(d,J=8.09Hz,2H) 8.15(d,J=8.46Hz,1H) 8.77(s,1H) 9.00(d,J=8.46Hz,1H) 9.70(s,1H) 11.43(s,1H);MS(ESI+)m/z589, 591(M+H)+。
4−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例57A)
N’−(3−シアノ−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
トルエン(20mL)中の、2−アミノ−ニコチノニトリル(5g、42mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(6.13mL、46.2mmol)の溶液を、還流しながら3時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(7.3g、100%)。
1−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼン
1−クロロメチル−4−メトキシ−ベンゼンの代わりに1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンを用いる実施例10Cの操作に従って、表題化合物を調製した(0.56g、100%)。
4−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール
1−クロロ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)-2−ニトロ−ベンゼンの代わりに1−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンを用いる実施例10Dの操作に従って、表題化合物を調製した(0.57g、77%)。
4−[2−アミノ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノールの代わりに4−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノールを用いる実施例10Eの操作に従って、表題化合物を調製した(0.501g、96%)。
4−[4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(1mL)中の、実施例57A由来の生成物(35mg、0.2mmol)及び実施例57D由来の生成物(68mg、0.2mmol)の溶液を、油槽中で室温から130℃まで15分間かけて徐々に加熱した後、130℃でさらに1.5時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、粗表題化合物を得、10%から100%アセトニトリル/水中の0.1%トリフルオロ酢酸の勾配を用いて、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、7μm粒子サイズ)調製用逆相HPLCによって、40mL/分の流速で8分間かけて(10分の試行時間)精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(28mg、30%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:5.14(s,2H) 6.65(m,2H) 7.14(m,8H) 7.49(m,1H) 7.66(m,1H) 8.61(s,1H) 8.88(d,J=7.47Hz,1H) 9.07(s,1H) 9.65(s,1H) 10.34(s,1H);MS(ESI)m/z471(M+H)+。
4−[4−(2−メチル−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Dの生成物の代わりに実施例17Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例17Aの生成物を実施例57Aの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(50mg、54%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.31(s,3H) 5.09(s,2H) 6.66(m,2H) 7.01(m,1H) 7.19(m,7H) 7.42(d,J=6.99Hz,1H) 7.71(dd,J=7.91, 4.23Hz,1H) 8.63(s,1H) 8.89(d,J=7.35Hz,1H) 9.09(s,1H) 9.66(s,1H) 10.50(s,1H);MS(ESI+)m/z467(M+H)+。
4−[4−(4−メチル−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Dの生成物の代わりに実施例19Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例19Aの生成物を実施例57Aの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(45mg、48%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.30(s,3H) 5.05(s,2H) 6.65(m,2H) 7.10(m,7H) 7.33(d,J=8.07Hz,2H) 7.69(dd,J=8.27, 4.23Hz,1H) 8.62(s,1H) 8.87(d,J=7.72Hz,1H) 9.07(s,1H) 9.64(s,1H) 10.42(s,1H);MS(ESI+)m/z467(M+H)+。
4−[4−(2−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Dの生成物の代わりに実施例14Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例14Aの生成物を実施例57Aの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(40mg、38%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.13(s,2H) 6.66(m,2H) 6.99(d,J=8.43Hz,1H) 7.15(m,3H) 7.35(m,3H) 7.64(m,3H) 8.60(s,1H) 8.85(d,J=7.32Hz,1H) 9.07(s,1H) 9.66(s,1H) 10.28(s,1H);MS(ESI+)m/z531, 533(M+H)+。
3−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例57Dの生成物の代わりに実施例36Hの生成物を用いる実施例57Eの操作に従って、実施例36H由来の生成物及び実施例57A由来の生成物を反応させると、固体を得、メタノールで倍散すると表題化合物を得た(44mg、44%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:10.08(s,1H),9.65(s,1H),9.06(s,1H),8.86(s,1H),8.58(s,1H),7.92(s,1H),7.77−7.86(m,2H),7.54−7.70(m,J=7.72, 7.72Hz,2H),7.28(s,1H),7.07−7.19(m,3H),6.97(s,1H),6.63−6.72(m,2H),5.18(s,2H);MS(ESI+)m/z478.2(M+H)+,(ESI−)m/z476.1(M−H)−。
4−[4−(3−メチル−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Dの生成物の代わりに実施例18Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例18Aの生成物を実施例57Aの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(50mg、54%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.31(s,3H) 5.07(s,2H) 6.65(m,2H) 7.12(m,9H) 7.78(dd,J=8.10Hz,4.77Hz,1H) 8.72(s,1H) 8.94(d,J=7.47Hz,1H) 9.12(d,J=3.15Hz,1H) 9.67(s,1H) 11.03(s,1H);MS(ESI+)m/z467(M+H)+。
4−[4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Dの生成物の代わりに実施例10Eの生成物を用いる実施例57Eの操作に従って、実施例10E由来の生成物及び実施例57A由来の生成物を反応させると、固体を得、メタノールで倍散すると表題化合物を得た(49mg、55%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:10.07(s,1H),9.63(s,1H),9.05(s,1H),8.83(s,1H),8.58(s,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J=8.46Hz,2H),7.20−7.29(m,1H),7.12−7.18(m,1H),7.06−7.12(m,2H),6.90−6.99(m,3H),6.62−6.69(m,2H),5.02(s,2H),3.75(s,3H);MS(ESI+)m/z483.2(M+H)+,(ESI−)m/z481.2(M−H)−。
4−[4−(2−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Dの生成物の代わりに実施例37Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例37Aの生成物を実施例57Aの生成物と反応させると、固体を得、メタノールで倍散すると、表題化合物を得た(47mg、56%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:10.08(s,1H),9.63(s,1H),9.07(s,1H),8.85(d,J=6.62Hz,1H),8.59(s,1H),7.64(s,1H),7.41(dd,J=7.35, 1.47Hz,1H),7.30−7.38(m,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J=8.46Hz,1H),7.08−7.14(m,2H),7.05(d,J=8.09Hz,1H),6.89−7.01(m,J=7.54, 7.54Hz,2H),6.61−6.71(m,2H),5.05(s,2H),3.80(s,3H);MS(ESI+)m/z483.2(M+H)+,(ESI−)m/z481.2(M−H)−。
4−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例57Dの生成物の代わりに実施例21Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例21Aの生成物を実施例57Aの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(6mg、6%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:11.17(s,1H),9.69(s,1H),9.09−9.20(m,J=3.68Hz,1H),8.97(d,J=8.82Hz,1H),8.74(s,1H),7.78−7.96(m,3H),7.64(d,J=8.46Hz,2H),7.20(d,J=8.46Hz,2H),7.07−7.16(m,2H),7.03(d,J=6.25Hz,1H),6.57−6.70(m,2H),5.23(s,2H);MS(ESI+)m/z 478.2(M+H)+,(ESI−)m/z476.2(M−H)−。
4−[4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Dの生成物の代わりに実施例31Aの生成物を用いる実施例57Eの操作に従って、実施例31A由来の生成物及び実施例57A由来の生成物を反応させると、固体を得、メタノールで倍散すると表題化合物を得た(38mg、45%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:10.07(s,1H),9.63(s,1H),9.07(s,1H),8.86(d,J=7.72Hz,1H),8.59(s,1H),7.64(s,1H),7.23−7.36(m,2H),7.16(dd,J=8.64, 1.65Hz,1H),7.07−7.13(m,2H),6.93−7.05(m,3H),6.89(dd,J=8.26, 2.02Hz,1H),6.61−6.71(m,2H),5.08(s,2H),3.75(s,3H);MS(ESI+)m/z483.2(M+H)+,(ESI−)m/z481.2(M−H)−。
4−[4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Dの生成物の代わりに実施例16Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例16A由来の生成物を実施例57A由来の生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(11mg、16%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.09(s,2H),6.66(d,J=8.46Hz,2H),6.94(s,1H),7.11(d,J=8.46Hz,3H),7.25(s,1H),7.41(d,J=8.09Hz,2H),7.57−7.69(m,3H),8.59(s,1H),8.84(s,1H),9.06(s,1H),9.64(s,1H),10.07(s,1H);MS ESI+ m/z531(M+H)+,ESI−m/z529(M−H)−。
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Dの生成物の代わりに実施例15Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例15A由来の生成物を実施例57A由来の生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(40mg、16%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.12(s,2H),6.67(d,J=8.46Hz,2H),6.94(s,1H),7.12(d,J=8.46Hz,3H),7.26(s,1H),7.36(t,J=7.72Hz,1H),7.45(s,1H),7.54(d,J=6.62Hz,1H),7.66(s,2H),8.57(s,1H),8.83(s,1H),9.04(s,1H),9.64(s,1H),10.08(s,1H);MS ESI+ m/z531(M+H)+,ESI−m/z529(M−H)−。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Dの生成物の代わりに実施例27Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例27A由来の生成物を実施例57A由来の生成物と反応させると、酢酸塩として単離される表題化合物を得た(79mg、48%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.10(s,3H),6.61−6.72(m,2H),6.93(d,J=9.56Hz,1H),7.11(d,J=8.46Hz,4H),7.24(s,1H),7.32−7.47(m,5H),7.59−7.68(m,1H),8.54(s,1H),8.83(d,J=9.56Hz,1H),9.04(s,1H);ESI+ m/z453(M+H)+,ESI− m/z451(M−H)−。
4−[4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Eの操作に従って、実施例22D由来の生成物(153mg、0.367mmol)を、実施例57A由来の生成物(63mg、0.367mmol)と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(97mg、40%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:10.60(br s,1H) 9.67(s,1H) 9.09(s,1H) 8.88(d,J=8.46Hz,1H) 8.64(s,1H) 7.73(m,J=3.31Hz,1H) 7.54(d,J=8.46Hz,2H) 7.36(d,J=8.46Hz,2H) 7.11(m,4H) 6.86(d,J=9.19Hz,1H) 6.64(d,J=8.46Hz,2H) 5.51(q,J=6.62Hz,1H) 1.53(d,J=6.62Ha,3H);MS(ESI+)m/z,545, 547(M+H−TFA)+.(ESI−) m/z,543, 545(M−H−TFA)−。
4−[4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Eの操作に従って、実施例23A由来の生成物(180mg、0.803mmol)を、実施例57A由来の生成物(140mg、0.803mmol)と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(60mg、12%)。1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δppm:1.53(d,J=6.35Hz,3H) 5.51(q,1H) 6.61(d,J=8.79Hz,2H) 6.74−6.82(m,1H) 6.93(dd,J=8.79, 2.44Hz,1H) 7.06−7.09(m,3H) 7.11−7.19(m,2H) 7.44(dd,J=8.54, 5.62Hz,2H) 7.83−7.86(m,J=8.54, 5.13Hz,1H) 8.75(s,1H) 8.96(d,J=7.32Hz,1H) 9.14(d,J=2.93Hz,1H);MS(ESI+)m/z485。
4−[4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例57Eの操作に従って、実施例24A由来の生成物(285mg、0.80mmol)を、実施例57A由来の生成物(140mg、0.803mmol)と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(150mg、31%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.55(d,J=6.25Hz,3H) 5.53(q,J=6.13Hz,1H) 6.65(d,J=8.46Hz,2H) 6.85(d,J=6.99Hz,1H9 7.03−7.18(m,4H) 7.21−7.29(m,2H) 7.37−7.45(m,1H) 7.67(dd,J=8.09, 4.41Hz,1H) 8.57(s,1H) 8.81(s,1H) 9.06(s,1H) 9.66(s,1H);MS(ESI+)m/z485(M+H)+。
(5−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例73A)
炭酸2−クロロ−4−フルオロ−フェニルエステルエチルエステル
0℃のジクロロメタン(10mL)中の、2−クロロ−4−フルオロ−フェノール(0.8mL、7.64mmol)及びトリエチルアミン(1.3mL、9.16mmol)の溶液に、クロロギ酸エチル(0.9mL、9.16mmol)を滴下して添加した。氷槽を除去し、溶液を室温に加温し、さらに16時間撹拌した。ジクロロメタン(20mL)を混合物に添加した後、有機溶液を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、油として表題生成物を得た(1.65g、100%)。
炭酸2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロ−フェニルエステルエチルエステル
氷槽中で冷却された濃硫酸(2mL)中の実施例73A由来の生成物(0.88g、4.03mmol)の溶液を、発煙硝酸(0.27mL、6.45mmol)に徐々に添加して、0℃の温度を維持した。混合物をさらに2時間撹拌した後、氷水(10mL)を溶液に添加し、得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させると、表題化合物を得た(0.87g、82%)。
2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロ−フェノール
メタノール(20mL)及び水(1mL)中の実施例73B由来の生成物(0.87g、3.30mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(2.22g、26.4mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。次に、メタノールを真空下で除去し、ジクロロメタン(20mL)を混合物に添加し、有機溶液を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題生成物を得た(0.62g、98%)。
1−ベンジルオキシ−2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロ−ベンゼン
1−クロロメチル−4−メトキシ−ベンゼン及び4−クロロ−3−ニトロ−フェノールの代わりに臭化ベンジル及び実施例73C由来の生成物を用いる実施例10Cの操作に従って、表題化合物を調製した(0.72g、79%)。
5−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミン
1−クロロ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼンの代わりに実施例73D由来の生成物を用いる実施例10Dの操作に従って、表題化合物を調製した(77mg、100%)。
(5−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸(1mL)中の、実施例10Bの生成物(17mg、0.0927mmol)及び実施例73Eの生成物(28mg、0.111mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で15分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(8.1mg、17%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:2.72(s,3H),5.19(s,2H),7.28−7.53(m,6H),7.66(d,J=9.56Hz,1H),7.70(d,J=8.82Hz,1H),8.73(s,1H),8.84(d,J=8.09Hz,1H),10.85(s,1H);MS(ESI)m/z395(M+H)+。
(5−ベンジルオキシ−4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アミン
実施例10B由来の生成物の代わりに実施例57A由来の生成物を用いる実施例73Fの操作に従って、表題化合物を調製した(7.9mg、19%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:5.19(s,2H),7.20−7.54(m,6H),7.65(d,J=9.56Hz,1H),7.78(dd,J=8.27, 4.60Hz,1H),8.73(s,1H),8.95(d,J=8.09Hz,1H),9.12(d,J=3.31Hz,1H),10.82(s,1H);MS(ESI+)m/z381(M+H)+。
(5−ベンジルオキシ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例75A)
炭酸2,4−ジフルオロ−フェニルエステルエチルエステル
2−クロロ−4−フルオロ−フェノールの代わりに2,4−ジフルオロ−フェノールを用いる実施例73Aの操作に従って、表題化合物を調製した(1.48g、96%)。
炭酸2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニルエステルエチルエステル
実施例73Bの操作に従って、表題化合物を調製した。
2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−フェノール
実施例313Bの生成物の代わりに実施例73B由来の生成物を用いる実施例73Cの操作に従って、表題化合物を調製した(0.59mg、89%)。
1−ベンジルオキシ−2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−ベンゼン
実施例313Cの生成物の代わりに実施例75C由来の生成物を用いる実施例73Dの操作に従って、表題化合物を調製した(0.56mg、63%)。
5−ベンジルオキシ−2,4−ジフルオロ−フェニルアミン
実施例313Dの生成物の代わりに実施例75D由来の生成物を用いる実施例73Eの操作に従って、表題化合物を調製した(89mg、100%)。
(5−ベンジルオキシ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例73Eの生成物の代わりに実施例75E由来の生成物を用いる実施例73Fの操作に従って、表題化合物を調製した(7.4mg、16%)。TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(7.4mg、16%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:2.72(s,3H),5.17(s,2H),7.19−7.60(m,7H),7.71(d,J=8.46Hz,1H),8.75(s,1H),8.85(d,J=8.46Hz,1H),10.84(s,1H);MS(ESI)m/z 379(M+H)+。
(5−ベンジルオキシ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アミン
酢酸(1mL)中の、実施例57Aの生成物(17mg、0.099mmol)及び実施例73Eの生成物(28mg、0.119mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で15分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(21.4mg、45%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.17(s,2H) 7.19−7.61(m,7H) 7.80(dd,J=8.09, 4.41Hz,1H) 8.77(s,1H) 8.97(d,J=7.35Hz,1H) 9.14(d,J=2.94Hz,1H) 10.88(s,1H);MS(ESI+)m/z365(M+H)+。
4−{2−[ベンジル−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル}−フェノール
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の、実施例27の生成物(26.3mg、0.062mmol)、臭化ベンジル(0.0075mL、0.062mmol)及び炭酸カリウム(8.6mg、0.062mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。その後、混合物を氷水(10mL)中に注ぎ、得られた溶液を1N塩酸水溶液で酸性化した。次に、溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、組み合わされた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(6.7mg、18%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.72(s,3H) 5.10(s,2H) 5.69(s,1H) 6.65(d,J=8.82Hz,2H) 7.02−7.18(m,2H) 7.14-7.26(m,1H) 7.26−7.58(m,12H) 7.86(s,1H) 8.93(s,1H) 9.23(s,1H),9.73(s,1H) 12.09(s,1H);MS(ESI+)m/z557(M+H)+。
(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例78A)
5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−フェニルアミン
Boger,D.L.,Wysocki,R.J.,Ishizaki,T.J.Am.Chem.Soc.112, 1990,p.5230−5240の方法に従って、表題化合物を調製した。得られた量は、4.58g、48%であった。
(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸(15mL)中の、実施例78A由来の生成物(2.0mg、7.19mmol)及び実施例10B由来の生成物(1.35mg、7.19mmol)を、油槽中で室温から130℃まで15分間かけて徐々に加熱した後、130℃でさらに1.5時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮すると、粗表題化合物を得(粘性のある赤色のシロップ3.4g、100%)、TFAを用いたHPLCによって、その一部を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(81mg)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:2.74(s,3H),5.14(s,2H),7.06(dd,J=8.8, 2.9Hz,1H),7.23(m,1H),7.41(m,5H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),8.79(s,1H),8.91(d,J=8.8Hz,1H),11.40(bs,1H);MS(ESI+)m/z421/423(M+H)+。
2−クロロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例79A)
N−(3−アミノ−フェニル)−2−クロロ−ベンズアミド
塩化4−ブロモ−ベンゾイルの代わりに塩化2−クロロ−ベンゾイルを用いる実施例254Aの操作に従って、表題化合物を調製した後、実施例255Bの操作を使用してニトロ基を還元すると、表題生成物を得た。
2−クロロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例254B由来の生成物の代わりに実施例79A由来の生成物を用いる実施例254Cの操作を使用して、実施例79A由来の生成物を実施例57A由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(18mg、22%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:7.45−7.54(m,4H),7.56−7.62(m,3H),7.83−7.90(m,1H),8.25−8.29(m,1H),8.93(s,1H),9.12−9.18(m,2H),10.70(s,1H),11.23(s,1H);MS ESI+ m/z376(M+H)+,ESI− m/z374(M−H)−。
2−ブロモ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例80A)
N−(3−アミノ−フェニル)−2−ブロモ−ベンズアミド
塩化4−ブロモ−ベンゾイルの代わりに塩化2−ブロモ−ベンゾイルを用いる実施例254Aの操作に従って、表題化合物を調製した後、実施例255Bの操作を使用してニトロ基を還元すると、表題生成物を得た。
2−ブロモ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例254B由来の生成物の代わりに実施例80A由来の生成物を用いる実施例254Cの操作を使用して、実施例80Aの生成物を実施例57Aの生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(18mg、22%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:7.44−7.54(m,4H),7.56−7.60(m,2H),7.74(dd,J=7.91, 0.92Hz,1H),7.82−7.89(m,1H),8.27(s,1H),8.92(s,1H),9.11−9.19(m,2H),10.68(s,1H),11.20(s,1H);MS ESI+ m/z420(M+H)+,ESI− m/z418(M−H)−。
2−メトキシ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例81A)
N−(3−アミノ−フェニル)−2−メトキシ−ベンズアミド
塩化4−ブロモ−ベンゾイルの代わりに塩化2−メトキシ−ベンゾイルを用いる実施例254Aの操作に従って、表題化合物を調製した後、実施例255Bの操作を使用してニトロ基を還元すると、表題生成物を得た。
2−メトキシ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例254B由来の生成物の代わりに実施例81A由来の生成物を用いる実施例254Cの操作を使用して、実施例81A由来の生成物を実施例57A由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(26mg、33%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:3.90(s,3H),7.08(t,J=6.99Hz,1H),7.20(d,J=8.46Hz,1H),7.41−7.56(m,4H),7.62(dd,J=7.54, 1.65Hz,1H),7.88(dt、1H),8.28(s,1H),8.94(s,1H),9.12−9.19(m,2H),10.30(s,1H),11.30(s,1H);MS ESI+ m/z372(M+H)+,ESI−m/z370(M−H)−。
3−メトキシ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例82A)
N−(3−アミノ−フェニル)−3−メトキシ−ベンズアミド
塩化4−ブロモ−ベンゾイルの代わりに塩化3−メトキシ−ベンゾイルを用いる実施例254Aの操作に従って、表題化合物を調製した後、実施例255Bの操作を使用してニトロ基を還元すると、表題生成物を得た。
3−メトキシ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例254B由来の生成物の代わりに実施例82A由来の生成物を用いる実施例254Cの操作を使用して、実施例82A由来の生成物を実施例57A由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(35mg、45%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:3.85(s,3H),7.18(dd,J=7.54, 2.02Hz,1H),7.42−7.51(m,3H),7.53−7.61(m,3H),7.82(dd,J=7.72, 5.15Hz,1H),8.32(t,J=1.84Hz,1H),8.89(s,1H),9.09−9.17(m,2H),10.38(s,1H),10.99(s,1H);MS ESI+ m/z 372(M+H)+,ESI− m/z370(M+H)−。
3−フルオロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例83A)
N−(3−アミノ−フェニル)−3−フルオロ−ベンズアミド
塩化4−ブロモ−ベンゾイルの代わりに塩化3−フルオロ−ベンゾイルを用いる実施例254Aの操作に従って、表題化合物を調製した後、実施例255Bの操作を使用してニトロ基を還元すると、表題生成物を得た。
3−フルオロ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
実施例254B由来の生成物の代わりに実施例83A由来の生成物を用いる実施例254Cの操作を使用して、実施例83A由来の生成物を実施例57A由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(21mg、28%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:7.41−7.53(m,2H),7.54−7.65(m,3H),7.77−7.86(m,3H),8.33(s,1H),8.89(s,1H),9.10−9.16(m,2H),10.48(s,1H),10.97(s,1H);MS ESI+ m/z360(M+H)+,ESI− m/z358(M−H)−。
4−[4−ベンジルアミノ−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例84A)
4−(4−アミノ−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェノール
ジメチルスルホキシド(10mL)中の、4−クロロ−3−ニトロアニリン(1.0g、5.79mmol)、4−ヒドロキシチオフェノール(0.75g、6.00mmol)、炭酸セシウム(3.9g、12mmol)の溶液を100℃で16時間加熱した。その後、氷水(50mL)を溶液に添加し、得られたスラリーを酢酸エチル(100mL)で処理した。層を分離し、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物として赤色の固体を残した(1.45g、92%)。
4−(4−ベンジルアミノ−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェノール
1%酢酸を含有するメタノール(10mL)中の、実施例84Aの生成物(0.63g、2.4mmol)、ベンズアルデヒド(0.24g、2.3mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.15g、2.4mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で急冷し、得られた溶液を真空下で、黄色の固体になるまで濃縮した。固体を酢酸エチル(50mL)中に溶解し、水、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去すると、明黄色の油を残した。塩化メチレン中の1%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって油を精製すると、表題化合物を得た(0.63g、77%)。
4−(2−アミノ−4−ベンジルアミノ−フェニルスルファニル)−フェノール
メタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(5mL)溶液中の、実施例84Bの生成物(0.5g、1.4mmol)、鉄粉(0.49g、8.74mmol)及び塩化アンモニウム(0.50g、9.3mmol)の溶液を1.5時間還流加熱した。得られた混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下で10mLの容積まで濃縮し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を10%塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(0.30g、66%)。
4−[4−ベンジルアミノ−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(2mL)中の、実施例10B由来の生成物(30mg、0.159mmol)及び実施例84C由来の生成物(56.5mg、0.17mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で20分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(12mg、10%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.71(s,3H),4.50(s,2H),6.60−6.69(m,2H),6.73−6.85(m,2H),7.04−7.29(m,6H),7.31−7.40(m,2H),7.46(d,J=7.35Hz,2H),8.54(s,1H),8.75(s,1H),9.74(s,1H);MS(ESI)m/z 466(M+H)+,(ESI−)m/z464(M−H)−。
N1−ベンジル−4−(4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−N3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン
(実施例85A)
4−(2−アミノ−4−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェノール
ジメチルホルムアミド(35mL)中の、2−クロロ−5−ニトロアニリン(3g、17.4mmol)、4−ヒドロキシチオフェノール(2.4g、19.0mmol)、炭酸セシウム(12.35g、38mmol)の溶液を100℃で16時間加熱した。その後、氷水(200mL)を溶液に添加し、得られたスラリーに酢酸エチル(200mL)を添加した。層を分離し、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、黄色の固体を残した。塩化メチレン:メタノール(97:3)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって油を精製すると、表題化合物として黄色の固体を得た(2.1g、46%)。
2−(4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−5−ニトロ−フェニルアミン
ジメチルホルムアミド(5mL)中の、実施例85A由来の生成物(0.2g、0.763mmol)及び炭酸セシウム(0.25mL、0.763mmol)を含有するスラリーを臭化ベンジル(0.091mL、0.763mmol)で処理し、得られたスラリーを室温で18時間撹拌した。その後、氷水(50mL)を溶液に添加し、得られたスラリーに酢酸エチル(50mL)を添加した。層を分離し、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物として黄色の固体を残した(0.24g、89%)。
[2−(4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−5−ニトロ−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸(1mL)中の、実施例10B由来の生成物(62mg、0.331mmol)及び実施例85Bの生成物(120mg、0.331mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で20分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、酢酸を真空下で除去すると、表題化合物として褐色の油を残した(0.15g、92%)。化合物をさらに精製せずに、次の工程において使用した。
4−(4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−N3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン
メタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(1mL)溶液中の、実施例85C由来の生成物(0.150g、0.303mmol)、鉄粉(0.10g、1.86mmol)及び塩化アンモニウム(0.10g、1.98mmol)の溶液を1.5時間還流加熱した。得られた混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下で10mLの容積まで濃縮し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を10%塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(0.06g、42%)。
N1−ベンジル−4−(4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−N3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン
1滴の酢酸を含有するメタノール(1mL)中の、実施例85Dにおいて調製された化合物(0.06g、0.130mmol)、ベンズアルデヒド(0.013g、0.130mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.0081g、0.13mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(12mg、17%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.69(s,3H),4.30(s,2H),4.96(s,2H),6.60(dd,J=8.46, 2.57Hz,1H),6.72−6.89(m,3H),6.94−7.09(m,2H),7.19−7.29(m,1H),7.29−7.46(m,11H),7.63(d,J=8.46Hz,1H),8.61(s,1H),8.71(d,J=8.82Hz,1H),10.69(s,1H)。
4−[4−[(フラン−3−イルメチル)−アミノ]−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例86A)
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(10mL)中の、実施例10B由来の生成物(340mg、1.80mmol)及び実施例85Aの生成物(480mg、1.80mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で30分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、酢酸を真空下で除去すると、表題化合物として褐色の油を残した(0.65g、89%)。
4−[4−アミノ−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(3mL)中の、実施例86A由来の生成物(0.19g、0.469mmol)及び10%Pd/C(0.025g)のスラリーを、水素大気下で、室温で2時間撹拌しながら放置した。スラリーを濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物の酢酸塩として褐色の固体を残した(0.21g、91%)。
4−[4−[(フラン−3−イルメチル)−アミノ]−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
2mLのメタノール中の、実施例86B由来の生成物(69.7mg、0.141mmol)、3−フルアルデヒド(13.5mg、0.141mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.7mg、0.141mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(16mg、14%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.75(s,3H),3.85(s,1H),4.09(s,2H),6.47(s,1H),6.53(d,J=8.82Hz,2H),6.62−6.75(m,2H),6.94(d,J=8.46Hz,3H),7.21−7.32(m,1H),7.61(s,1H),7.83(d,J=8.46Hz,1H),8.77(s,1H),8.88(s,1H),9.51(s,1H),11.68(s,1H)。
4−{2−(7−メチル−ピリド[2,-3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[(チオフェン−3−イルメチル)−アミノ]−フェニルスルファニル}−フェノール
3−フルアルデヒドの代わりに、3−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いる実施例86Cの操作に従って、実施例86B由来の生成物及び3−チオフェンカルボキシアルデヒドの溶液を反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(26mg、37%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.74(s,3H),3.74(s,1H),4.26(s,2H),6.52(d,J=8.82Hz,3H),6.64−6.76(m,1H),6.86−6.99(m,3H),7.02−7.14(m,1H),7.19−7.34(m,1H),7.42−7.54(m,1H),7.82(d,J=8.09Hz,1H),8.76(s,1H),8.90(s,1H),9.51(s,1H),11.65(s,1H)。
4−{2−(7−メチル−ピリド[2,-3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[(ナフタレン−1−イルメチル)−アミノ]−フェニルスルファニル}−フェノール
3−フルアルデヒドの代わりに、1−ナフトアルデヒドを用いる実施例86Cの操作に従って、実施例86B由来の生成物及び1−ナフトアルデヒドの溶液を反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(18mg、12%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.73(s,3H),4.73(s,1H),6.39(s,1H),6.45−6.60(m,2H),6.67−6.80(m,1H),6.88−6.98(m,2H),7.17−7.34(m,1H),7.43−7.54(m,1H),7.51−7.71(m,4H),7.71−7.83(m,1H),7.83(d,J=8.82Hz,1H),7.95−8.09(m,2H),8.10−8.18(m,1H),8.22(d,J=8.09Hz,1H),8.76(s,1H),8.82−8.89(m,1H),9.51(s,1H),11.64(s,1H)。
4−[4−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
3−フルアルデヒドの代わりに、2−フルアルデヒドを用いる実施例86Cの操作に従って、実施例86B由来の生成物及び2−フルアルデヒドの溶液を反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(18mg、16%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.69−2.81(m,3H),4.26(s,2H),6.27−6.44(m,1H),6.45−6.59(m,2H),6.46−6.60(m,3H),6.68−6.78(m,2H),6.89−7.00(m,2H),7.20−7.33(m,1H),7.59(s,1H),7.84(d,J=8.09Hz,1H),8.77(s,1H),8.89(s,1H),11.73(s,1H)。
4−{2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−[(チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニルスルファニル}−フェノール
3−フルアルデヒドの代わりに、2−チオフェンカルボキシアルデヒドを用いる実施例86Cの操作に従って、実施例86B由来の生成物及び2−チオフェンカルボキシアルデヒドの溶液を反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(11mg、16%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.64−2.86(m,3H),4.47(s,2H),6.46−6.57(m,2H),6.64−6.78(m,3H),6.87−7.00(m,3H),7.02−7.13(m,2H),7.19−7.31(m,2H),7.32−7.48(m,1H),7.82(d,J=8.82Hz,1H),8.77(s,1H),8.89(s,1H),9.50(s,1H),11.68(s,1H)。
4−[4−(4−ブロモ−ベンジルアミノ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例91A)
4−[4−(4−ブロモ−ベンジルアミノ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例84A由来の生成物の代わりに4−ブロモベンズアルデヒドを用いる実施例84Bの操作に従って、実施例84A由来の生成物及び4−ブロモベンズアルデヒドの溶液を反応させると、粗生成物を得、塩化メチレン中の2%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の固体として表題化合物を得た(0.11g、73%)。
4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−ベンジルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例84Cの操作に従って、実施例91A由来の生成物の溶液を反応させると、表題化合物を得た(0.17g、76%)。
4−[4−(4−ブロモ−ベンジルアミノ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(2mL)中の、実施例10Bの生成物(50mg、0.266mmol)及び実施例91Bの生成物(110mg、0.266mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で20分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(22mg、15%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.73(s,3H),4.26(s,2H),6.53(d,J=8.46Hz,2H),6.54−6.69(m,2H),6.85−7.03(m,2H),7.23(d,J=8.46Hz,1H),7.30(d,J=8.46Hz,3H),7.46−7.61(m,2H),7.78(d,J=8.46Hz,1H),8.73(s,1H),8.89(d,J=19.12Hz,1H),9.51(s,1H),11.46(s,1H)。
N1−ベンジル−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−N3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン
(実施例92A)
4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニルアミン
ジメチルホルムアミド(10mL)中の、4−クロロ−3−ニトロアニリン(1.0g、5.79mmol)、4−メトキシチオフェノール(0.84g、6.00mmol)、炭酸セシウム(1.95g、6.00mmol)の溶液を100℃で16時間加熱した。その後、氷水(50mL)を溶液に添加し、得られたスラリーを酢酸エチル(100mL)で処理した。層を分離し、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物として赤色の固体を残した(1.5g、94%)。
ベンジル−[4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニル]−アミン
1%酢酸を含有するメタノール(10mL)中の、実施例92Aの生成物(0.50g、1.81mmol)、ベンズアルデヒド(0.19g、1.81mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.11g、1.8mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で急冷し、得られた溶液を真空下で、黄色の固体になるまで濃縮した。固体を酢酸エチル(50mL)中に溶解し、水、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去すると、明黄色の油を残した。塩化メチレン中の1%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって油を精製すると、赤レンガ色の固体として表題化合物を得た(0.62g、91%)。
N1−ベンジル−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンゼン−1,3−ジアミン
実施例84Cの操作に従って、実施例92Bの生成物の溶液を反応させると、表題化合物を得た(0.49g、89%)。
N1−ベンジル−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−N3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン
酢酸(2mL)中の、実施例10Bの生成物(27.8mg、0.148mmol)及び実施例92Cの生成物(49mg、0.148mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で20分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(15mg、14%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.64−2.81,(m,3H)3.56−3.71,(m,3H)4.29(s,2H),6.61−6.75(m,3H),6.95−7.07(m,2H),7.16−7.45(m,8H),7.76(d,J=8.46Hz,1H),8.69(s,1H),8.80(d,1H),11.34(s,1H)。
N1−ベンジル−4−(4−メトキシ−フェノキシ)−N3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン
(実施例93A)
4−(4−メトキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−フェニルアミン
ジメチルホルムアミド(10mL)中の、4−クロロ−3−ニトロアニリン(1.0g、5.79mmol)、4−メトキシフェノール(0.74g、6.00mmol)、炭酸セシウム(1.95g、6.00mmol)の溶液を100℃で16時間加熱した。その後、氷水(50mL)を溶液に添加し、得られたスラリーを酢酸エチル(100mL)で処理した。層を分離し、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物として赤色の固体を残した(1.1g、73%)。
N1−ベンジル−4−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンゼン−1,3−ジアミン
実施例92A由来の生成物の代わりに実施例93A由来の生成物を用いる実施例92Bの操作に従って、実施例93A由来の生成物の溶液を反応させ、実施例84Cの操作に従って還元すると、表題化合物を得た(0.05g、12%)。
N1−ベンジル−4−(4−メトキシ−フェノキシ)−N3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン
実施例92C由来の生成物の代わりに実施例93B由来の生成物を用いる実施例92Dの操作に従って、実施例10Bの生成物及び実施例93B由来の生成物の溶液を反応させ、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(8mg、18%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.55−2.68(m,3H),3.61(s,3H),4.26(d,J=5.88Hz,2H),6,27(t,J=5.88Hz,1H),6.50(dd,J=8.64, 2.76Hz,1H),6.64−6.87(m,6H),7.18−7.45(m,6H),8.48(s,1H),8.57(d,J=8.46Hz,1H),9.59(s,1H)。
N1−ベンジル−4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−N3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン
(実施例94A)
4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−フェニルアミン
ジメチルホルムアミド(15mL)中の、4−クロロ−3−ニトロアニリン(2.0g、11.16mmol)、4−ベンジルオキシフェノール(2.55g、12.76mmol)、粉末状水酸化カリウム(0.94g、16.80mmol)の溶液を120℃で20時間加熱した。その後、氷水(50mL)を溶液に添加し、得られたスラリーを酢酸エチル(100mL)で処理した。層を分離し、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物として暗赤色の固体を残した(2.07g、53%)。
N1−ベンジル−4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−ベンゼン−1,3−ジアミン
実施例92A由来の生成物の代わりに実施例94A由来の生成物を用いる実施例92Bの操作に従って、実施例94A由来の生成物の溶液を反応させ、実施例84Cの操作に従って還元すると、表題化合物を得た(0.6g、91%)。
N1−ベンジル−4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−N3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン
実施例92C由来の生成物の代わりに実施例94B由来の生成物を用いる実施例92Dの操作に従って、実施例10Bの生成物及び実施例94B由来の生成物の溶液を反応させ、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(12mg、10%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.70(s,3H),4.27(s,2H),4.94(s,2H),4.99−5.12(m,1H),6.64(dd,J=8.82, 2.94Hz,1H),6.70−6.92(m,9H),6.90−7.00(m,1H),7.16−7.29(m,1H),7.31−7.42(m,5H),7.70(d,J=8.46Hz,1H),8.67−8.86(m,2H),11.22(s,1H)。
4−[4−アミノ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例95A)
4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(10mL)中の、実施例10B由来の生成物(340mg、2.31mmol)及び実施例85Aの生成物(610mg、2.30mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で10分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、酢酸を真空下で除去すると、表題化合物として褐色の油を得た(0.92g、92%)。
4−[4−アミノ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(10mL)及びメタノール(10mL)中の、実施例95Aにおいて調製された化合物(0.7g、1.73mmol)及び10%Pd/C(100mg)のスラリーを、水素バルーン大気下で、室温で20分間撹拌しながら放置した。スラリーを濾過し、溶媒を真空下で除去すると、酢酸塩として表題化合物を得た(540mg、63%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=7.0Hz,6H),1.91(s,6H),3.27(m,1H),6.55(d,J=8.8Hz,2H),6.62(m,1H),6.69(m,1H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),7.95(s,1H),8.75(s,1H),8.99(m,1H),9.52(s,1H),11.57(bs,1H);MS(ESI+)m/z404(M+H)+。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−フェネチルアミノ−フェニルスルファニル]−フェノール
2mLのメタノール中の、実施例95B由来の生成物(65mg、0.124mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(10mg、0.199mmol)を含有する溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(25mg、32%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.28(d,6H),2.31−2.48(m,1H),2.78−2.93(m,2H),3.16−3.35(m,2H),4.17−4.36(m,2H),4.73−4.91(m,1H),6.47−6.59(m,2H),6.61−6.74(m,1H),6.86−7.01(m,2H),7.10(d,J=6.99Hz,1H),7.15−7.27(m,1H),7.19−7.39(m,6H),7.89(d,J=8.46Hz,1H),8.77(s,1H),8.96(s,1H),9.50(s,1H),11.61(s,1H)。
4−[4−(シクロペンチルメチル−アミノ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
フェニルアセトアルデヒドの代わりにシクロペンタンカルブアルデヒドを用いる実施例96の操作に従って、実施例95B由来の生成物を含有する溶液をシクロペンタンカルブアルデヒドと反応させ、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(11mg、9%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.26−1.43(m,6H),1.53(s,4H),1.75(d,J=3.31Hz,4H),2.01−2.19(m,1H),2.92(d,J=6.99Hz,2H),3.20−3.36(m,1H),6.53(d,J=8.82Hz、2H),6.58−6.73(m,1H),6.87−7.00(m,2H),6.98−7.13(m,1H),7.17−7.36(m,1H),7.89(s,1H),8.15(s,1H),8.77(s,1H),8.95(s,1H),9.49(s,1H),10.98(s,1H),11.68(s,1H)。
N1−ベンジル−N3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンゼン−1,3−ジアミン
酢酸(2mL)中の、実施例36E由来の生成物(40.4mg、0.187mmol)及び実施例92Cの生成物(62.8mg、0.187mmol)の溶液を、140℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で45分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、回転式蒸発によって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンで共蒸発させた(4×)。残留物を真空下で乾燥させた後、溶離剤として15%から20%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の固体として表題化合物を生じた(29.6mg、31%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.31(d,J=6.99Hz,6H) 3.11−3.26(m,1H) 3.64(s,3H) 4.30(d,J=5.88Hz,2H) 6.53(dd,J=8.46, 2.57Hz,1H) 6.66−6.78(m,3H) 6.95(d,J=2.21Hz,1H) 7.03(d,J=8.82Hz,2H) 7.12−7.28(m,2H) 7.28−7.44(m,4H) 7.54(d,J=8.46Hz,1H) 8.50(s,1H) 8.65(d,J=8.46Hz,1H) 9.75(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z508(M+H)+。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−ピロール−1−イル−フェニルスルファニル]−フェノール
トルエン(5mL)及びメタノール(3mL)中の、実施例86B由来の生成物(50mg、0.101mmol)及びコハク酸ジアルデヒド(水溶液中の40%)(0.065mL、0.303mmol)の溶液に、4A分子篩(100mg)を添加した。次に、混合物を60℃に7時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、0.1N塩酸水溶液(20mL)を添加し、ジクロロメタン(2×25mL)及びジオキサン(25mL)で混合物を抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した後、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(14mg、26%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.68(s,3H),6.26(m,2H),6.77(d,J=8.5Hz,2H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=8.5Hz,2H),7.37(m,2H),7.48(dd,J=8.6, 2.4Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.73(d,J=2.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.80(d,J=8.4Hz,1H),9.81(s,1H),10.11(s,1H);MS(ESI+)m/z426(M+H)+。
4−[2,4−ビス−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(1mL)中の、実施例86B由来の生成物(50mg、0.101mmol)及び実施例10B由来の生成物(19mg、0.101mmol)の溶液を120℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、メタノール(2mL)を添加した。得られた固体を回収し、メタノールで倍散すると、明褐色の固体として表題化合物を得た(12mg、23%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.67(s,3H),2.68(m,3H),6.75(d,J=8.8Hz,2H),6.83(m,1H),7.12(m,1H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.34(m,1H),7.58(m,J=8.8Hz,2H),8.73(s,1H),8.81(m,1H),8.88(m,1H),9.76(s,1H),10.13(s,1H),11.95(bs,1H);MS(ESI+)m/z519(M+H)+。
4−[4−(4−ブロモ−ベンジルアミノ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
フェニルアセトアルデヒドの代わりに4−ブロモ−ベンズアルデヒドを用いる実施例96の操作に従って、実施例95B由来の生成物を含有する溶液を4−ブロモ−ベンズアルデヒドと反応させ、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(7mg、3%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.6Hz,6H),3.30(m,1H),6.55(d,J=8.5Hz,2H),6.68(m,1H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),6.91(m,1H),6.98(d,J=8.5Hz,2H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),7.32(m,1H),7.56(m,2H),8.78(s,1H),9.53(m,1H);MS(ESI+)m/z574(M+H)+。
4−[4−メチル−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(1mL)中の、実施例10B由来の生成物(100mg、0.575mmol)及び実施例6c由来の生成物(146mg、0.632mmol)の溶液を130℃で1時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却した後、メタノール(5mL)を溶液に添加し、得られた固体を回収し、メタノールで洗浄すると、表題化合物を得た(120mg、56%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.29(s,3H),2.66(m,3H),6.73(d,J=8.8Hz,2H),6.93(m,1H),7.03(m,1H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.26(s,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.77(m,1H),9.76(bs,1H),9.96(bs,1H);MS(ESI)+ m/z375(M+H)+。
(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸(1mL)中の、実施例10B由来の生成物(90mg、0.517mmol)及び実施例5I由来の生成物(122mg、0.569mmol)の溶液を130℃で1時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、得られた固体を回収し、メタノールで洗浄した後、ジオキサン(2mL)中に材料50mgを溶解し、塩酸を添加した後、真空下で溶媒を除去すると、塩酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.37(s,3H),2.74(s,3H),7.18(m,5H),7.24(m,1H),7.37(m,2H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),8.80(s,1H),8.99(d,J=8.5Hz,1H),11.82(bs,1H);MS(ESI)+ m/z359(M+H)+。
[3−(3−ブロモ−フェノキシメチル)−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例104A)
1−ニトロ−3−(3−ブロモ−フェノキシメチル)−ベンゼン
アセトン(25mL)中の、塩化3−ニトロベンジル(1.0g、5.83mmol)、3−ブロモフェノール(1.01g、5.83mmol)及び炭酸カリウム(806mg、5.83mmol)を23時間還流加熱した。冷却した後、固体を濾過し、黄色の残留物になるまで濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル(50mL)中に溶解し、1N塩酸水溶液(25mL)及び水(25mL)で洗浄した後、乾燥させ、真空下で濃縮すると、白色の固体としての表題化合物を生じた(1.64g、91%)。
3−(3−ブロモ−フェノキシメチル)−フェニルアミン
テトラヒドロフラン(20mL)、水(6mL)及びエタノール(20mL)の混合物中の、実施例104A由来の生成物(1.64g、5.32mmol)、鉄粉(1.49g、26.62mmol)及び塩化アンモニウム(430g、7.98mmol)の溶液を3時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、エタノールで洗浄し、得られた濾液を真空下で濃縮した。次に、材料を水(50mL)中に溶解し、酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮すると、黄色の油として表題化合物を得た(1.43g、97%)。
[3−(3−ブロモ−フェノキシメチル)−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸(3mL)中の、実施例10C由来の生成物(50mg、0.266mmol)及び実施例104B由来の生成物(74mg、0.266mmol)の溶液を130℃に30分間加熱した。室温に冷却した後、溶液を真空下で濃縮し、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(62mg、44%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.71(s,3H),5.20(s,2H),7.05(m,1H),7.16(m,1H),7.24(m,2H),7.33(m,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.79(m,1H),7.84(s,1H),8.83(s,1H),8.96(d,J=8.4Hz,1H),10.75(bs,1H);MS(ESI)+ m/z421/423(M+H)+。
(3’−メトキシ−5−メチル−ビフェニル−3−イル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例105A)
3−ブロモ−5−メチル−フェニルアミン
実施例104Bの条件を使用して、3−ブロモ−5−ニトロトルエン(1.08g、5.0mmol)から表題化合物を調製すると、オレンジ色の油として表題化合物を得た(0.8g、86%)。
(3−ブロモ−5−メチル−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例104B由来の生成物の代わりに実施例105A由来の生成物を用いる実施例104Cの操作を使用して、実施例105A由来の生成物(0.8g、4.3mmol)を実施例10C由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、99:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の粉末として表題化合物を得た(1.1g、77%)。
(3’−メトキシ−5−メチル−ビフェニル−3−イル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例105Bの生成物(0.066g、0.2mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(0.043g、0.28mmol)、炭酸セシウム(0.1g、0.3mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.014g、0.02mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中で混合し、100℃に24時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水(20mL)中に注ぎ、得られた溶液を1N塩酸水溶液で酸性化した。次に、溶液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、組み合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。TFAを用いたHPLCによって粗生成物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(12mg、13%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.45(s,3H),2.75(s,3H),3.83(s,3H),6.98(dd,J=7.72, 2.21Hz,1H),7.20(d,J=2.21Hz,1H),7.25(d,J=8.09Hz,1H),7.41(t,J=7.91Hz,1H),7.48(s,1H),7.56(s,1H),7.82(d,J=5.15Hz,1H),7.83(d,J=3.31Hz,1H),8.96(s,1H),9.03(d,J=8.46Hz,1H),11.34(s,1H);MS(ESI)+ m/z357(M+H)+。
{2−2-(4−メトキシ−フェニル)−エチル}−5−メチル−フェニル}−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例106A)
1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル−4−メチル−2−ニトロ−ベンゼン
N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)中の、1−ブロモ−4−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(0.76g、3.5mmol)、1−メトキシ−4−ビニル−ベンゼン(0.59g、4.4mmol)、トリエチルアミン(0.88g、8.8mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(0.022g)及び酢酸パラジウム(0.008g)の溶液を、高圧チューブ中に放置し、窒素で10分間パージした。チューブを密封し、120℃で16時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間に分画し、pHを3に調整した。有機層を塩水で洗浄し、(硫酸ナトリウム上で)乾燥させ、シリカの栓子で濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物をヘキサン/酢酸エチル(9:1)で倍散すると、表題化合物を得た(0.55g、58%)。
2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−5−メチル−フェニルアミン
エタノール(20mL)中の、実施例106A由来の生成物(164mg、0.6mmol)及び10%パラジウム活性炭(50mg)の溶液を水素バルーンで3日間水素付加した。溶媒をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で蒸発させると、表題化合物を得た(140mg、97%)。
{2−2-(4−メトキシ−フェニル)−エチル}−5−メチル−フェニル}−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミン
実施例104B由来の生成物の代わりに実施例106B由来の生成物を用いる実施例104Cの操作を使用して、実施例106B由来の生成物を実施例10C由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、99:1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物を得た(53mg、69%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.30(s,3H),2.69(m,7H),3.64(s,3H),6.69(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),8.50(s,1H),8.79(d,J=8.5Hz,1H),9.83(s,1H);(ESI+)m/z385(M+H)+。
4−[4−メチル−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10E由来の生成物の代わりに実施例6c由来の生成物を用い、実施例10B由来の生成物の代わりに実施例57A由来の生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例6c由来の生成物を実施例57A由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.31(s,3H),6.61−6.78(m,2H),7.02(d,J=8.09Hz,1H),7.11−7.20(m,3H),7.24(s,1H),7.87(dd,J=8.46, 4.41Hz,1H),8.79(s,1H),9.03(d,J=8.46Hz,1H),9.14−9.19(m,1H),9.79(s,1H);MS(ESI+)m/z361(M+H)+。
(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アミン
実施例10E由来の生成物の代わりに実施例5I由来の生成物を用い、実施例10B由来の生成物の代わりに実施例57A由来の生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例5I由来の生成物を実施例57A由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.37(s,3H),7.09−7.27(m,6H),7.35(d,J=7.72Hz,2H),7.83(dd,J=8.09, 4.41Hz,1H),8.75(s,1H),8.96(d,J=7.72Hz,1H),9.13(d,J=3.31Hz,1H);MS(ESI+)m/z345(M+H)+。
N−{4−[4−メチル−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール}−アセトアミド
実施例10E由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用い、実施例10B由来の生成物の代わりに実施例57A由来の生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例7b由来の生成物を実施例57A由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.02(s,3H),2.34(s,3H),7.13−7.35(m,5H),7.46(d,J=8.46Hz,2H),7.87(dd,J=8.09, 4.41Hz,1H),8.80(s,1H),9.01(d,J=8.09Hz,1H),9.15(d,J=3.31Hz,1H),9.99(s,1H);MS(ESI+)m/z402(M+H)+。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例6c由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例6c由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.62Hz,6H),2.31(s,3H),3.29(t,J=6.89Hz,1H),6.70(d,J=8.82Hz,2H),7.01(d,J=8.09Hz,1H),7.17(d,J=8.82Hz,2H),7.13−7.22(m,2H),7.23(s,1H),7.87(d,J=8.82Hz,1H),8.79(s,1H),8.97(d,J=8.82Hz,1H),9.80(s,1H),11.42(s,1H);MS(ESI+)m/z403(M+H)+。
2−クロロ−4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(1.5mL)中の実施例110由来の生成物(50mg、0.124mmol)の溶液に、塩化スルフリル(0.01mL、0.124mmol)を室温で滴下して添加した。混合物をさらに30分間撹拌した後、真空下で濃縮し、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(19mg、28%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.6Hz,6H),2.34(s,3H),3.30(m,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),7.08(dd,J=8.5, 2.2Hz,1H),7.17(m,1H),7.24(m,3H),8.74(s,1H),8.94(d,J=8.5Hz,1H),10.50(s,1H),11.42(bs,1H);MS(ESI+)m/z437(M+H)+。
2,6−ジクロロ−4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(1.5mL)中の実施例110由来の生成物(50mg、0.124mmol)の溶液に、塩化スルフリル(0.02mL、0.248mmol)を室温で滴下して添加した。混合物をさらに30分間撹拌した後、真空下で濃縮し、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(17mg、23%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.6Hz,6H),2.37(s,3H),3.28(m,1H),7.12(s,1H),7.28(m,2H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.88(d,J=8.8Hz,1H),10.38(s,1H),11.22(bs,1H);MS(ESI)+ m/z472(M+H)+。
4−[4−ヒドロキシメチル−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例113A)
4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル
無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の4−クロロ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステル(4.0g、18.55mmol)の溶液を、4−メルカプトフェノール(2.34g、18.55mmol)及び炭酸セシウム(9.07g、27.83mmol)で、室温で23時間処理した。次に、真空下で回転式蒸発によって溶媒を除去し、残留物を水(100mL)中に入れ、pHを1NのHCl水溶液で3に調整した。水溶液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、回転式蒸発によって濃縮すると、N,N−ジメチルホルムアミドと夾雑したオレンジ色の油として生成物を得た(7.28g)。
3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
テトラヒドロフラン(75mL)、水(25mL)及びエタノール(75mL)中の、(モノDMF付加物としての)実施例113Aの生成物(7.25g、19.23mmol)及び鉄粉(5.37g、96.15mmol)の懸濁液を3時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、混合物をセライトのパッドで濾過した後、エタノールで洗浄し、濾液を真空下で固体に濃縮した。次に、残留物を水(100mL)中に溶解し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、白色の固体として表題化合物を得た(4.2g、79%)。
4−(2−アミノ−4−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル)−フェノール
テトラヒドロフラン(50mL)中の実施例113B由来の生成物(500mg、1.82mmol)に、水素化リチウムアルミニウムの溶液(THF中の1.0M、1.8mL、1.82mmol)を室温で滴下して添加した後、混合物を70℃に4時間加熱した。次に、水(25mL)を溶液に注意深く添加し、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(295mg、66%)。
4−[4−ヒドロキシメチル−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例113C由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例113C由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(30mg、31%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(d,J=7.0Hz,6H),3.30(m,1H),4.50(s,2H),6.72(d,J=8.5Hz,2H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),7.27(m,1H),7.35(s,1H),7.87(d,J=8.5Hz,1H),8.79(s,1H),8.98(m,1H),9.82(s,1H),11.43(bs,1H);MS(ESI+)m/z419(M+H)+。
酢酸4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンジルエステル
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例113C由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例113C由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(12mg、11%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(d,J=6.6Hz,6H),2.05(s,3H),3.30(m,1H),5.07(s,2H),6.71(d,J=8.5Hz,2H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),7.27(m,1H),7.40(m,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),8.89(s,1H),9.02(d,J=8.8Hz,1H),9.75(bs,1H),11.79(bs,1H);MS(ESI+)m/z461(M+H)+。
N−{4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例7b由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.99Hz,6H),2.02(s,3H),2.33(s,3H),3.28(t,J=6.89Hz,1H),7.18(s,1H),7.20(d,J=8.46Hz,2H),7.28(s,1H),7.46(d,J=8.46Hz,2H),7.86(d,J=8.46Hz,1H),8.79(s,1H),8.93(d,J=8.82Hz,1H),9.99(s,1H),11.46(s,1H);MS(ESI+)m/z444(M+H)+。
(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−フェニル]−アミン
(実施例116A)
1−(4−メトキシ−フェノキシ)−4−メチル−2−ニトロ−ベンゼン
ヒドロキノンの代わりに4−メトキシ−フェノールを用いる実施例122aの操作に従って、4−メトキシ−フェノールを1−フルオロ−4−メチル−2−ニトロベンゼンと反応させると、表題化合物を得た。
2−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−フェニルアミン
実施例104A由来の生成物の代わりに実施例116A由来の生成物を用いる実施例104の操作に従って、実施例116A由来の生成物を還元すると、表題化合物を得た。
(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例116B由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例116B由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.33(d,J=6.99H,6H),2.33(s,3H),3.26(dt,J=13.74, 6.85Hz,1H),3.67(s,3H),6.77−6.96(m,5H),7.18(dd,J=8.46, 2.21Hz,1H),7.33(d,J=1.84Hz,1H),7.83(d,J=8.46Hz,1H),8.84(s,1H),8.91(d,J=8.82Hz,1H),11.33(s,1H);MS(ESI)+ m/z401(M+H)+。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェノキシ]−フェノール
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例122b由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例122b由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.33(d,J=6.99H,6H),2.32(s,3H),3.27(t,J=6.89,1H),6.67(m,2H),6.75−6.85(m,3H),7.16(dd,J=8.46, 1.84Hz,1H),7.31(d,J=1.47Hz,1H),7.84(d,J=8.46Hz,1H),8.85(s,1H),8.94(d,J=8.46Hz,1H),9.28(s,1H);MS(ESI)+ m/z387(M+H)+。
(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−[2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例6bの操作に従って、実施例6a由来の生成物(5.0g、175mmol)を4−メトキシ−ベンゼンチオール(2.45g、175mmol)と18時間反応させると、1−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−4−メチル−2−ニトロ−ベンゼンを得、実施例5Iの操作に従って、SnCl2で還元すると、2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミンを得た。実施例36H由来の生成物の代わりに2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミンを用いる実施例36Iの操作を使用して、2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミンを実施例36E由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.62Hz,6H),2.33(s,3H),3.28(t,J=6.89Hz,1H),3.69(s,3H),6.81(d,J=9.19Hz,2H),7.06−7.20(m,2H),7.23(d,J=8.82Hz,2H),7.26(s,1H),7.85(d,J=8.46Hz,1H),8.76(s,1H),8.94(d,J=8.46Hz,1H),11.36(s,1H);MS(ESI)+ m/z417(M+H)+。
(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
(実施例119A)
N’−(3−シアノ−6−シクロプロピル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例36Aから36Eに記載されている操作に従って、シクロプロピルメチルケトンを反応させると、表題化合物を得た。
(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例5I由来の生成物を用い、実施例10B由来の生成物の代わりに実施例119A由来の生成物を用いる実施例102の操作を使用して、実施例5I由来の生成物を実施例119A由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、メタノールで倍散することによって精製すると、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.05−1.19(m,4H),2.22−2.41(m,1H),2.35(s,3H),7.05−7.31(m,7H),7.37(s,1H),7.58(d,J=8.46Hz,1H),8.50(s,1H),8.65(d,J=8.46Hz,1H),10.21(s,1H);MS(ESI)+ m/z385(M+H)+。
4−[2−(7−シクロプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10B由来の生成物の代わりに実施例119A由来の生成物を用いる実施例102の操作を使用して、実施例6c由来の生成物を実施例119A由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、メタノールで倍散することによって精製すると、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.05−1.22(m,J=1.84Hz,4H),2.24−2.39(m,1H),2.29(s,3H),6.73(d,J=8.82Hz,2H),6.91(d,J=8.09HZ,1H),7.04(dd,J=8.09, 1.47Hz,1H),7.17(d,J=8.82Hz,2H),7.25(s,1H),7.57(d,J=8.82Hz,1H),8.49(s,1H),8.71(d,J=8.46Hz,1H),9.74(s,1H),9.92(s,1H);MS(ESI)+ m/z401(M+H)+。
N−{4−[2−(7−シクロプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用い、実施例10B由来の生成物の代わりに実施例119A由来の生成物を用いる実施例102の操作を使用して、実施例7b由来の生成物を実施例119A由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、メタノールで倍散することによって精製すると、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.13(d,J=6.25Hz,4H),2.02(s,3H),2.22−2.38(m,1H),2.31(s,3H),7.07(s,2H),7.20(d,J=8.82Hz,2H),7.30(s,1H),7.50(d,J=8.82Hz,2H),7.56(d,J=8.46Hz,1H),8.49(s,1H),8.68(d,J=8.82Hz,1H),9.99(s,2H);MS(ESI+)m/z442(M+H)+。
4−[2−(7−シクロプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェノキシ]−フェノール
(実施例122a)
4−(4−メチル−2−ニトロフェノキシ)フェノール
DMF40mL中の、ヒドロキノン(3.2g、29.0mmol)及びK2CO3(8.0g、54.0mmol)の溶液を、1−フルオロ−4−メチル−2−ニトロベンゼン(3.0g、19.3mmol)とともに撹拌しながら100℃で24時間加熱した。室温に冷却し、EtOAcで希釈した。水で洗浄し、MgSO4上で有機層を乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得、5%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、オレンジ色の油を得た(1.89g、40%)。
4−(2−アミノ−4−メチルフェノキシ)フェノール
実施例5Iの操作に従って、実施例122a由来の生成物(1.89g、7.71mmol)をSnCl2で還元すると、白色の固体として表題化合物を得た(1.42g、86%)。
4−(2−(7−シクロプロピルピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチルフェノキシ)フェノール
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例122b由来の生成物を用い、実施例10B由来の生成物の代わりに実施例119A由来の生成物を用いる実施例102の操作を使用して、実施例122b由来の生成物を実施例119A由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、メタノールで倍散することによって精製すると、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.03−1.18(m,J=6.25Hz,4H),2.20−2.35(m,1H),2.30(s,3H),6.57−6.85(m,5H),7.03(dd,J=8.27, 1.65Hz,1H),7.36(d,J=1.84Hz,1H),7.52(d,J=8.46Hz,1H),8.50(s,1H),8.65(d,J=8.46Hz,1H),9.18(s,1H),9.70(s,1H);MS(ESI)+ m/z385(M+H)+。
(7−シクロプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例116B由来の生成物を用い、実施例10B由来の生成物の代わりに実施例119A由来の生成物を用いる実施例102の操作を使用して、実施例116B由来の生成物を実施例119A由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、メタノールで倍散することによって精製すると、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.02−1.20(m,J=6.25Hz,4H),2.21−2.37(m,1H),2.31(s,3H),3.66(s,3H),6.75−6.92(m,5H),7.06(dd,J=8.64, 0.92Hz,1H),7.37(s,1H),7.51(d,J=8.46HZ,1H),8.49(s,1H),8.63(d,J=8.82,1H),9.74(s,1H);MS(ESI)+ m/z399(M+H)+。
(7−シクロプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−[2−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例5Hの操作に従って、チオフェノールの代わりに4−フルオロチオフェノール(2.24g、17.53mmol)と実施例6a由来の生成物(5.00g、17.53mmol)を反応させると、1−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−4−メチル−2−ニトロ−ベンゼンを得、5%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、固体を得た(3.39g、74%)。実施例5Iの操作に従って、1−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−4−メチル−2−ニトロ−ベンゼンをSnCl2で還元すると、2−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミンを得た。
(7−シクロプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−[2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミンを用い、実施例10B由来の生成物の代わりに実施例119A由来の生成物を用いる実施例102の操作を使用して、2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミン(実施例118)を実施例119A由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、メタノールによる倍散によって精製すると、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:0.96−1.30(m,J=5.52Hz,4H),2.21−2.42(m,1H),2.31(s,3H),3.71(s,3H),6.85(d,J=8.82Hz,2H),6.99−7.12(m,2H),7.24(d,J=8.82Hz,2H),7.63(d,J=8.46Hz,1H),8.53(s,1H),8.72(d,J=8.46Hz,1H),10.33(s,1H);MS(ESI)+ m/z415(M+H)+。
[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例104B由来の生成物の代わりに実施例116B由来の生成物を用いる実施例104Cの操作を使用して、実施例116B由来の生成物を実施例10C由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.33(s,3H),2.72(s,3H),3.68(s,3H),6.80−6.95(m,5H),7.18(dd,J=8.46, 2.21Hz,1H),7.34(d,J=1.84Hz,1H),7.76(d,J=8.46Hz,1H),8.85(s,2H),11.32(s,1H)。
4−[2−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例127A)
N’−(6−tert−ブチル−3−シアノ−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例36Aから36Eに記載されている操作に従って、3,3-ジメチル−2−ブタノンを反応させると、表題化合物を得た。
4−[2−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例6c由来の生成物を用い、実施例276E由来の生成物の代わりに実施例127A由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例6c由来の生成物を実施例127A由来の生成物と反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(40mg、29%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.44(s,9H),2.31(s,3H),6.71(d,J=8.5Hz,2H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),7.16(m,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.23(s,1H),8.01(d,J=7.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.97(d,J=8.8Hz,1H),9.79(s,1H),11.22(bs,1H);MS(ESI)+ m/z417(M+H)+。
(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−(7−プロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチルイソプロピルケトンの代わりに2−ペンタノンを用いる実施例36Aの操作を使用して、生成物を調製すると、中間体を得た後、実施例36Aから36Eの連続的な操作に従って前記中間体を反応させた。
N’−(3−シアノ−6−プロピル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
メチルイソプロピルケトンの代わりに2−ペンタノンを用いる実施例36Aの操作を使用して、生成物を調製すると、中間体を得た後、実施例36Aから36Eの連続的な操作に従って前記中間体を反応させた。
(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−(7−プロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例5I由来の生成物(49mg、0.231mmol)及び実施例128A由来の生成物(50mg、0.231mmol)を酢酸(1mL)中に溶解し、130℃に1.5時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸溶媒中に固体が現れ、濾過によって回収すると、酢酸塩として表題化合物を得た(68mg、62%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.79(m,2H),1.88(s,6H),2.35(s,3H),2.88(t,J=7.6Hz,2H),7.18(m,5H),7.23(m,2H),7.37(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.69(d,J=8.5Hz,1H);MS(ESI)+ m/z387(M+H)+。
3−[4−メチル−2−(7−プロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例6bの操作に従って、実施例6a由来の生成物(10.14g、35.6mmol)を3−(4−メチル−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェノール(4.48g、35.6mmol)と反応させると、3−(4−メチル−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェノール(7.88g、85%)を得、実施例5Iの操作に従ってSnCl2で還元すると、3−(2−アミノ−4−メチル−フェニルスルファニル)−フェノールを得た。
N−{4−[4−メチル−2−(7−プロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例5I由来の生成物(49mg、0.231mmol)及び実施例128A由来の生成物(50mg、0.231mmol)を酢酸(1mL)中に溶解し、130℃に1.5時間加熱した。室温に冷却し、真空下で酢酸溶媒を除去した後、メタノール(3mL)を油に添加して固体を形成し、メタノールで倍散すると、表題化合物を得た(80mg、78%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.89(m,2H),2.02(s,3H),2.32(s,3H),2.89(t,J=7.5Hz,2H),7.06(s,2H),7.21(t,J=8.5Hz,2H),7.30(s,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.52(m,1H),8.52(s,1H),8.74(d,J=7.7Hz,1H),10.00(s,1H);MS(ESI)+ m/z444(M+H)+。
4−[4−メチル−2−(7−プロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例6c由来の生成物(49mg、0.231mmol)及び実施例128A由来の生成物(50mg、0.231mmol)を酢酸(1mL)中に溶解し、130℃に1.5時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸溶媒中に固体が現れ、濾過によって回収すると、酢酸塩として表題化合物を得た(77mg、68%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.80(m,2H),1.88(s,6H),2.40(s,3H),2.90(t,J=7.6Hz,2H),6.74(d,J=8.5Hz,2H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),7.03(m,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.22(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.78(d,J=8.5Hz,1H);MS(ESI)+ m/z403(M+H)+。
N−{4−[5−ヒドロキシ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
DMF(10mL)中の、2−メチル−4−ニトロ−5−クロロフェノール(1.5g、8.0mmol)、4−アセトアミドチオフェノール(1.6g、8.8mmol)及び炭酸セシウム(5.74g、17.6mmol)の混合物を100℃で2.5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機層を水及び10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、真空下で溶媒を除去すると、固体としてN−[4−(5−ヒドロキシ−4−メチル−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アセトアミドを残した(2.5g、81%)。メタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(5mL)溶液中の、N−[4−(5−ヒドロキシ−4−メチル−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アセトアミド(2.5g、6.45mmol)、鉄粉(1.79g、32mmol)及び塩化アンモニウム(0.514g、9.6mmol)の溶液を1.5時間還流加熱した。得られた混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下で10mLの容積まで濃縮し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を10%塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、N−[4−(2−アミノ−5−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルスルファニル)−フェニル]−アセトアミド(1.7g、91%)を得た。
N1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−N2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,N1−ジメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン
(実施例133A)
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−アミン
4−メチル−2−ニトロアニリン(1.006g、6.612mmol)、4−ベンジルオキシブロモベンゼン(5.794g、22.02mmol)、ヨウ化銅(62.9mg、0.3306mmol)、炭酸カリウム(0.914g、6.612mmol)及び無水o−キシレン(18mL)の混合物を150℃で24時間加熱した。ヨウ化銅(30mg)をさらに添加し、160℃でさらに6時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で回転式蒸発によって溶媒を除去した。溶離剤として1:1の塩化メチレン/ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、赤色の油として表題化合物を生じ、ゆっくりと結晶化した(1.23g、56%)。
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−(4−メチル−2−ニトロ−フェニル)−アミン
無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の実施例133A由来の生成物(229.4mg、0.6861mmol)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の水素化ナトリウムの懸濁液(ミネラルオイル中の60%分散液、55mg、1.372mmol)へ室温で窒素大気下で添加した。反応物を室温で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.171mL、2.744mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。真空下で回転式蒸発によって溶媒を除去した。残留物を水(30mL)中に入れ、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機相を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で回転式蒸発によって濃縮すると、えび茶色の固体として表題化合物を生じた(239mg、100%)。
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−(4−メチル−2−アミノ−フェニル)−アミン
水(1mL)及びエタノール(2mL)中の、実施例133B由来の生成物(129.4mg、0.3714mmol)、鉄粉(128mg、2.284mmol)、塩化アンモニウム(130mg、2.433mmol)の混合物を窒素大気下で70℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空濾過し、残留物をメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、トルエン(50mL)と共沸混合した。溶離剤として塩化メチレンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、ワックス状の固体として表題化合物を得た(85mg、72%)。
N1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−N2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,N1−ジメチル−ベンゼン−1,2−ジアミン
酢酸(1mL)中の、実施例36E由来の生成物(28mg、0.1297mmol)及び実施例133C由来の生成物(41.3mg、0.1297mmol)の溶液を、140℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、真空下で回転式蒸発によって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンで共蒸発させた(4×)。残留物を乾燥させた後、溶離剤として20%酢酸エチル/塩化メチレンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の固体として表題化合物を生じた(35mg、55%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.27(d,J=6.62Hz,6H),2.34(s,3H),3.08(s,3H),3.06−3.22(m,1H),4.79(s,2H),6.50(d,J=9.19Hz,2H),6.60(d,J=8.82Hz,2H),7.05−7.17(m,2H),7.25−7.37(m,5H),7.41(d,J=8.46Hz,1H),7.47(s,1H),8.42(d,J=8.46Hz,1H),8.52(s,1H),9.33(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z490(M+H)+。
(2−ベンジル−5−メチル−フェニル)−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例134A)
2−ベンジル−5−メチル−フェニルアミン
シリンジを介して、塩化アルミニウム(534mg、4.005mmol)を含有するフラスコにテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの溶液(1.0M、2.54mL、2.54mmol)を、窒素大気下で0℃の槽中で冷却した。混合物を5分間冷却した後、テトラヒドロフラン(4mL)中の2−アミノ−4−メチルベンゾフェノン(200mg、0.9467mmol)の溶液を0℃でゆっくりと滴下して添加した。次に、反応物を50℃で30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、湿性エチルエーテル(5mL)を添加した。反応物を水(20mL)中に注意深く注ぎ、エチルエーテル(2×50mL)で抽出した。組み合わせたエーテル抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で回転式蒸発によって濃縮した。溶離剤として40:60のヘキサン/塩化メチレンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、油として表題化合物を得た(94mg、50%)。
(2−ベンジル−5−メチル−フェニル)−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸(1mL)中の、実施例36E由来の生成物(34.6mg、0.160mmol)及び実施例134A由来の生成物(31.6mg、0.160mmol)の溶液を、140℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、真空下で回転式蒸発によって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンで共蒸発させた(4×)。残留物を乾燥させた後、溶離剤として2%メタノール/塩化メチレンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、明黄色の固体として表題化合物を得た(50mg、85%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.32(d,J=6.99Hz,6H) 2.30(s,3H) 3.12−3.28(m,1H) 3.87(s,2H) 6.95−7.20(m,8H) 7.57(s,1H) 8.47(s,1H) 8.74(d,J=8.46Hz,1H) 9.81(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z369(M+H)+。
(7−シクロヘキシル−ピリド[5,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
(実施例135A)
N’−(3−シアノ−6−シクロヘキシル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例36Aから36Eに記載されている操作に従って、1−シクロヘキシル−エタノンを反応させると、表題化合物を得た。
(7−シクロヘキシル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
酢酸(4mL)中の実施例135A由来の生成物(56.0mg、0.2322mmol)の溶液に、実施例5I由来の生成物(50.0mg、0.2322mmol)を添加し、あらかじめ130℃に加熱しておいた油槽中で混合物を15分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(20mg、20%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.38−1.51(m,2H),1.57−1.69(m,2H),1.70−1.80(m,2H),1.80−1.99(m,6H),2.33−2.40(m,3H),7.12−7.17(m,1H),7.12−7.26(m,3H),7.30−7.33(m,1H),7.33−7.38(m,2H),8.68−8.75(m,1H),8.82−8.90(m,1H);MS(DCI/NH3)m/z427(M+H)+。
4−[2−(7−シクロヘキシル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例5I由来の生成物の代わりに実施例6c由来の生成物を用いる実施例135Bの操作に従って、実施例135A由来の生成物を実施例6c由来の生成物と反応させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(20mg、20%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.38−1.52(m,2H),1.55−1.80(m,3H),1.80−1.91(m,2H),1.91−2.03(m,3H),2.30(s,3H),3.26−3.47(m,1H),6.66−6.74(m,2H),6.74−6.81(m,1H),6.96−7.03(m,1H),7.10−7.14(m,1H),7.14−7.21(m,3H),7.21−7.26(m,1H),8.72−8.80(m,1H),8.90−8.97(m,1H),9.78(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z443(M+H)+。
N−{4−[2−(7−シクロヘキシル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例5I由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用いる実施例135Bの操作に従って、実施例135A由来の生成物を実施例7b由来の生成物と反応させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(21mg、25%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.28−1.52(m,3H),1.53−1.79(m,3H),1.79−1.97(m,4H),2.02(s,3H),2.32(s,3H),2.79−2.94(m,1H),7.03−7.12(m,1H),7.20(d,J=8.46Hz,2H),7.31(s,1H),7.50(d,J=8.82Hz,2H),7.56(d,J=8.46Hz,1H),8.54(s,1H),8.76(d,J=8.82Hz,1H),9.99(s,2H);MS(DCI/NH3)m/z484(M+H)+。
N−{4−[2−(7−シクロブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
(実施例138A)
N’−(3−シアノ−6−シクロブチル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例36Aから36Eに記載されている操作に従って、1−シクロブチル−エタノンを反応させると、表題化合物を得た。
N−{4−[2−(7−シクロブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例5I由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用い、実施例135A由来の生成物の代わりに実施例138A由来の生成物を用いる実施例135Bの操作に従って、実施例138A由来の生成物を実施例7b由来の生成物と反応させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(30mg、36%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δppm:0.86(t,J=7.02Hz,1H),1.86−1.98(m,1H),2.02(s,3H),2.06−2.18(m,1H),2.34(s,3H),2.37−2.47(m,4H),3.80−4.02(m,1H),7.13−7.25(m,4H),7.29(s,1H),7.45(d,J=8.54Hz,2H),7.78(d,J=8.54Hz,1H),8.80(s,1H),8.92(d,J=8.54Hz,1H),9.98(s,1H);MS(DCI/NH4)m/z456(M+H)+。
4−[2−(7−シクロブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例5I由来の生成物の代わりに実施例6c由来の生成物を用い、実施例135A由来の生成物の代わりに実施例138A由来の生成物を用いる実施例135Bの操作に従って、実施例138A由来の生成物を実施例6c由来の生成物と反応させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(30mg、33%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.85−2.01(m,1H),2.03−2.24(m,1H),2.31(s,3H),2.36−2.46(m,4H),3.81−4.13(m,2H),6.70(d,J=8.46Hz,2H),7.02(d,J=8.09Hz,1H),7.17(d,J=8.46Hz,3H),7.24(s,1H),7.82(d,J=8.46Hz,1H),8.82(s,1H),8.97(d,J=8.46Hz,1H),9.72−9.93(m,1H);MS(DCI/NH4)m/z415(M+H)+。
(7−sec−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
(実施例140A)
N’−(6−sec−ブチル−3−シアノ−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例36Aから36Eに記載されている操作に従って、3−メチル−ペンタン−2−オンを反応させると、表題化合物を得た。
(7−sec−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
実施例135A由来の生成物の代わりに実施例140A由来の生成物を用いる実施例135Bの操作に従って、実施例140A由来の生成物を実施例5I由来の生成物と反応させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:0.83(t,J=7.35Hz,3H),1.32(d,J=6.99Hz,3H),1.59−1.75(m,1H),1.75−1.95(m,1H),2.37(s,3H),2.95−3.12(m,2H),7.11−7.22(m,5H),7.25(d,J=6.62Hz,1H),7.31−7.46(m,2H),7.81(d,J=8.82Hz,1H),8.76(s,1H),8.91(d,J=8.46Hz,1H);MS(DCI/NH4)M/Z401(M+H)+。
N−{4−[2−(7−sec−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例5I由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用い、実施例135A由来の生成物の代わりに実施例140A由来の生成物を用いる実施例135Bの操作に従って、実施例140A由来の生成物を実施例7b由来の生成物と反応させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(37mg、45%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δppm:0.84(t,J=7.32Hz,3H),1.33(d,J=6.71Hz,3H),1.62−1.76(m,1H),1.77−1.91(m,1H),2.34(s,3H),2.49(s,3H),2.96−3.14(m,1H),7.11−7.25(m,4H),7.28(s,1H),7.46(d,J=9.16Hz,2H),7.83(d,J=8.54Hz,1H),8.79(s,1H),8.94(d,J=7.93Hz,1H),9.97(s,1H),11.31−11.69(m,1H);MS(DCI/NH4)m/z458(M+H)+。
N−(4−{4−メチル−2−[7−(1−メチル−シクロプロピル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド
(実施例142A)
N’−[3−シアノ−6−(1−メチル−シクロプロピル)−ピリジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例36Aから36Eに記載されている操作に従って、1−(1−メチル−シクロプロピル)−エタノンを反応させると、表題化合物を得た。
N−(4−{4−メチル−2−[7−(1−メチル−シクロプロピル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド
実施例5I由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用い、実施例135A由来の生成物の代わりに実施例142A由来の生成物を用いる実施例135Bの操作に従って、実施例142A由来の生成物を実施例7b由来の生成物と反応させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(30mg、50%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:0.79−0.91(m,1H),1.08−1.19(m,2H),1.19−1.30(m,1H),1.37−1.50(m,2H),1.61(s,3H),2.02(s,1H),2.33(s,3H),7.10−7.24(m,4H),7.28(s,1H),7.45(d,J=8.82Hz,2H),7.85(d,J=8.46Hz,1H),8.78(s,1H),8.89(d,J=9.19Hz,1H),9.99(s,1H);MS(DCI/NH4)m/z456(M+H)+。
4−{4−メチル−2−[7−(1−メチル−シクロプロピル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルスルファニル}−フェノール
実施例5I由来の生成物の代わりに実施例6c由来の生成物を用い、実施例135A由来の生成物の代わりに実施例142A由来の生成物を用いる実施例135Bの操作に従って、実施例142A由来の生成物を実施例6c由来の生成物と反応させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(20mg、37%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:0.77−0.91(m,1H),1.07−1.18(m,2H),1.38−1.52(m,2H),1.61(s,3H),2.32(s,3H),6.70(d,J=8.46Hz,2H),7.02(d,J=8.09Hz,1H),7.10−7.21(m,J=8.46Hz,3H),7.23(s,1H),7.86(d,J=8.82Hz,1H),8.78(s,1H),8.93(d,J=8.82Hz,1H),9.82(s,1H);MS(DCI/NH4)m/z415(M+H)+。
3−{4−メチル−2−[7−(1−メチル−シクロプロピル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェニルスルファニル}−フェノール
実施例5I由来の生成物の代わりに3−(2−アミノ−4−メチル−フェニルスルファニル)−フェノールを用い、実施例135A由来の生成物の代わりに実施例142A由来の生成物を用いる実施例135Bの操作に従って、実施例142A由来の生成物を3−(2−アミノ−4−メチル−フェニルスルファニル)−フェノール(実施例129)と反応させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(20mg、37%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:0.77−0.92(m,1H),1.35−1.48(m,2H),1.60(s,3H),2.36(s,3H),6.41−6.68(m,3H),6.90−7.05(m,1H),7.23(d,J=6.62Hz,1H),7.29−7.42(m,2H),7.77(d,J=9.56Hz,1H),8.68(s,1H),8.82(d,J=7.72Hz,1H),9.52(s,1H);MS(DCI/NH4)m/z415(M+H)+。
(7−エチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
(実施例145A)
N’−(3−シアノ−6−エチル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
無水テトラヒドロフラン(50mL)中の実施例10B由来の生成物(0.942g、5.0mmol)の溶液を窒素大気下で−78℃に冷却した。この溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液(トルエン/ヘキサン/ヘプタン中の2.0M溶液3.0mL、6.0mmol、1.2当量)をゆっくりと滴下して添加した。添加が完了した後、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(1.42g、10.0mmol、2.0当量)を滴下して添加した。反応混合物を−78℃でさらに1.5時間撹拌し、この間に全ての固体が溶解した。次に、反応フラスコを冷却槽から取り外し、飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)及び水(25mL)を添加した。反応混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。3:2のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(0.87g、86%収率)。
(7−エチル−ピリド[5,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
実施例135A由来の生成物の代わりに実施例145A由来の生成物を用いる実施例135Bの操作に従って、実施例145A由来の生成物を実施例5I由来の生成物と反応させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(20mg、33%)。1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δppm:1.34(t,J=7.93Hz,3H),2.35(s,3H),3.01(q,J=7.93Hz,2H),7.09−7.29(m,6H),7.36(s,1H),7.78(d,J=8.54Hz,1H),8.75(s,1H),8.88(d,J=8.54Hz,1H);MS(DCI/NH4)m/z373(M+H)+。
N−{4−[2−(7−エチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例5I由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用い、実施例135A由来の生成物の代わりに実施例145A由来の生成物を用いる実施例135Bの操作に従って、実施例145A由来の生成物を実施例7b由来の生成物と反応させると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(20mg、29%収率)。1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δppm:1.34(m,3H),2.37(s,3H),3.01(q,J=7.93Hz,2H),7.12−7.28(m,5H),7.35(s,1H),7.36(s,1H),7.78(d,J=8.54Hz,1H),8.75(s,1H),8.88(d,J=8.54Hz,1H);MS(DCI/NH4)m/z430(M+H)+。
4−[4−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェノール
(実施例147A)
4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−ベンズアルデヒド
無水ピリジン(10mL)中の、4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド(1.00g、5.389mmol)、4−(ベンジルオキシ)フェノール(1.187g、5.928mmol)及び炭酸カリウム(0.744g、5.389mmol)の混合物を、窒素大気下で30分間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で回転式蒸発によって溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル(100mL)中に入れ、1N塩酸水溶液(2×50mL)、水(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離剤として塩化メチレンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の固体として表題化合物を得た(1.625g、86%)。
2−[4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−フェニル]−6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール
水(0.4mL)を含有するN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)中の4−ブロモ−1,2−ベンゼンジアミン(214mg、1.145mmol)の溶液を、実施例147Aの生成物(400mg、1.145mmol)及びオキソン(458mg、0.7443mmol)で処理し、反応物を室温で30分間撹拌した。次に、水(40mL)を添加し、反応物を10分間撹拌した。混合物を真空濾過し、固体を水で洗浄した後、真空下で乾燥した。溶離剤として3%から4%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の固体として表題化合物を得た(305mg、51%)。
2−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−5−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニルアミン
水(5mL)及びエタノール(10mL)中の、実施例147Bの生成物(374mg、0.723mmol)、鉄粉(248mg、4.45mmol)及び塩化アンモニウム(253mg、4.74mmol)を80℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下での回転式蒸発によって濃縮すると、金色の固体として表題化合物を得た(327mg、93%)。
[2−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−5−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸(2mL)中の、実施例36E由来の生成物(26.7mg、0.123mmol)及び実施例147Cの生成物(60mg、0.123mmol)の溶液を、140℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で30分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、真空下で回転式蒸発によって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンで共蒸発させた(4×)。残留物を真空下で乾燥させた後、溶離剤として3%メタノール/塩化メチレンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(59mg、73%)。
4−[4−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェノール
トリフルオロ酢酸(5mL)中の、実施例147D由来の生成物(38.8mg、0.059mmol)及びペンタメチルベンゼン(87mg、0.5901mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。真空下で回転式蒸発によって溶媒を除去し、塩化メチレン/ヘキサン(2×)で共蒸発させた。得られた固体をヘキサンで倍散し(3×)、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(22mg、47%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(d,J=6.99Hz,6H),3.20−3.39(m,1H),6.78(d,J=8.82Hz,2H),6.95(d,J=9.19Hz,2H),7.02(d,J=8.82Hz,1H),7.36(dd,J=8.64, 2.02Hz,1H),7.55(d,J=8.46Hz,1H),7.78(d,J=1.47Hz,1H),7.91(d,J=8.82Hz,1H),8.11(dd,J=8.64, 2.02Hz,1H),8.35(d,J=1.84Hz,1H),8.94(s,1H),9.03(d,J=8.82Hz,1H),9.46(br s,1H),11.63(br s,1H);MS(APCI+)m/z567/569(M+H)+。
4−[4−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェノール
実施例36E由来の生成物の代わりに実施例10B由来の生成物を用いる実施例147Dに記載されている操作を使用して、実施例147C由来の生成物を実施例10B由来の生成物と反応させると、[2−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−5−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミンを得、実施例147Eに記載されている操作に従って脱ベンジル化すると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.74(s,3H),6.77(d,J=9.19Hz,2H),6.95(d,J=8.82Hz,2H),7.01(d,J=8.82Hz,1H),7.35(dd,J=8.46, 1.84Hz,1H),7.54(d,J=8.82Hz,1H),7.74−7.85(m,2H),8.10(dd,J=8.82, 2.21Hz,1H),8.36(d,J=2.21Hz,1H),8.90(s,1H),8.95(d,J=8.46Hz,1H),9.45(bs,1H),11.35(bs,1H);MS(ESI+)m/z539/541(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド
(実施例149A)
N−(4−ブロモ−フェニル)−4−クロロ−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
酢酸(20mL)中の塩化4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニル(2.561g、10mmol)の溶液を、4−ブロモアニリン(1.72g、10mmol)及び無水酢酸ナトリウム(1.23g、15mmol)で処理した後、100℃で30分間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で回転式蒸発によって酢酸を除去した。残留物を酢酸エチル(100mL)中に入れ、水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンで油を共蒸発させた。溶離剤として塩化メチレン後に5%酢酸エチル/塩化メチレンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の固体として表題化合物を得た(2.038g、52%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
無水エタノール(9mL)中の、実施例149Aの生成物(500mg、1.277mmol)、4−アミノチオフェノール(240mg、1.915mmol)及び無水酢酸ナトリウム(524mg、6.384mmol)の混合物を、窒素大気下で1時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で回転式蒸発によってエタノールを除去した。残留物を酢酸エチル(100mL)中に入れ、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンで油を共蒸発させると、オレンジ色の気泡として表題化合物を得た(613mg、100%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルスルファモイル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
無水1,4−ジオキサン中の実施例149Bの生成物(613mg、1.277mmol)の溶液を、二炭酸ジ−tert−ブチル(418mg、1.92mmol)によって室温で処理した後、反応物を窒素大気下で3時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(500mg)をさらに添加し、反応物を17時間還流した。反応物を室温に冷却し、真空下で回転式蒸発によって溶媒を除去した。溶離剤として3%酢酸エチル/塩化メチレンの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、黄色の固体として表題化合物を得た(512mg、69%)。
{4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニルスルファモイル)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
水(4mL)及びエタノール(8mL)中の、実施例149Cの生成物(510mg、0.879mmol)、鉄粉(302mg、5.40mmol)及び塩化アンモニウム(308mg、5.76mmol)を80℃で40分間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下での回転式蒸発によって濃縮すると、白色の気泡として表題化合物を得た(436mg、90%)。
{4−[4−(4−ブロモ−フェニルスルファモイル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
酢酸(4mL)中の、実施例36E由来の生成物(59mg、0.2725mmol)及び実施例149D由来の生成物(150mg、0.2725mmol)の溶液を、140℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で25分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、真空下で回転式蒸発によって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンで共蒸発させた(4×)。残留物を真空下で乾燥させた後、溶離剤として4%メタノール/塩化メチレンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、黄褐色の固体として表題化合物を得た(67mg、34%)。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン(2mL)中のトリフルオロ酢酸(2mL)で実施例149E由来の生成物(44mg、0.061mmol)を、室温で30分間処理した。真空下での回転式蒸発によって溶媒を除去し、残留油を高真空下で乾燥させた。溶離剤として5%メタノール/塩化メチレンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(25mg、48%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.62Hz,6H),3.13−3.38(m,1H),6.63(d,J=8.46Hz,2H),6.87(d,J=7.72Hz,1H),7.01−7.09(d,J=8.82Hz,2H),7.12(d,J=8.46Hz,2H),7.44(d,J=8.82Hz,2H),7.61(dd,J=7.72, 1.47Hz,1H),7.71(s,1H),7.81(dd,J=6.62, 1.47Hz,1H),8.66−8.80(m,1H),8.90(d,J=6.99Hz,1H),10.55(s,1H);MS(ESI+)m/z621/623(M+H)+。
4−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−N−(4−ブロモ−フェニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド
実施例36E由来の生成物の代わりに実施例10B由来の生成物を用いる実施例149Eの操作を使用して、実施例149D由来の生成物を実施例10B由来の生成物と反応させると、{4−[4−(4−ブロモ−フェニルスルファモイル)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得、実施例149Fに記載されている操作の後にシリカゲルクロマトグラフィーに従って脱保護すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.74(s,3H),6.64(d,J=8.46Hz,2H),6.89(d,J=8.09Hz,1H),7.05(d,J=9.19Hz,2H),7.12(d,J=8.82,2H),7.44(d,J=8.82Hz,2H),7.63(dd,J=7.72, 0.74Hz,1H),7.74(s,1H),7.79(dd,J=7.72, 1.10Hz,1H),8.70-8.83(m,1H),8.88(d,J=8.09Hz,1H),10.55(s,1H);MS(ESI+)m/z593/505(M+H)+。
4−[4−クロロ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェノール
(実施例151A)
4−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−フェノール
無水ジメチルスルホキシド(7mL)中の、ヒドロキノン(1.21g、0.011mol)及び水酸化カリウム(0.894g、0.0159mol)の溶液を、窒素大気下で120℃で30分間加熱した。ジメチルスルホキシド(3mL)中の2,5−ジクロロニトロベンゼン(1.90g、0.0099mol)の溶液を120℃で30分間かけて滴下して添加した後、反応物を同一温度で1時間撹拌した。次に、反応物を氷槽中で冷却し、氷水30mL中に注いだ。混合物を濃塩酸でpH1に酸性化し、エチルエーテル(2×50mL)で抽出した。組み合わせたエーテル抽出物を水(3×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で回転式蒸発によって濃縮した。溶離剤として塩化メチレンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、黄褐色の固体として生成物を得た(1.34g、51%)。
4−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−フェノール
酢酸(10mL)及びエタノール(10mL)中の、実施例151Aの生成物(400mg、1.506mmol)及び鉄粉(336mg、6.02mmol)の混合物を窒素大気下で25分間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、pHが6になるまで炭酸ナトリウム固体で処理した。酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機物を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で回転式蒸発によって濃縮した。得られた油を塩化メチレン/ヘキサンで共蒸発させると、黄褐色の固体として表題化合物を得た(355mg、100%)。
4−[4−クロロ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェノール
酢酸(2mL)中の、実施例36E由来の生成物(38mg、0.177mmol)及び実施例151B由来の生成物(42mg、0.177mmol)の溶液を、140℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で1.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、真空下で回転式蒸発によって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンで共蒸発させた(4×)。残留物を高真空下で乾燥させた後、40%酢酸エチル/塩化メチレンで倍散することによって精製すると、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(49mg、65%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.31(d,J=6.99Hz,6H),3.10−3.29(m,1H),6.70(d,J=8.82Hz,2H),6.76−6.90(m,3H),7.24(dd,J=8.64, 2.39Hz,1H),7.55(d,J=8.82Hz,1H),7.71(bs,1H),8.59(bs,1H),8.73(d,J=8.09Hz,1H),9.31(bs,1H),9.89(bs,1H);MS(DCI/NH3)m/z407(M+H)+。
4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゾニトリル
(実施例152A)
4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−ニトロ−ベンゾニトリル
無水ジメチルスルホキシド(8mL)中の、ヒドロキノン(1.21g、0.011mol)及び水酸化カリウム(0.894g、0.0159mol)の溶液を、窒素大気下で90℃で30分間加熱した。ジメチルスルホキシド(8mL)中の4−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル(1.806g、0.0099mol)の溶液を90℃で30分間かけて滴下して添加した後、反応物を同一温度で1時間撹拌した。次に、反応物を氷槽中で冷却し、氷水30mL中に注いだ。混合物を濃塩酸でpH3に酸性化し、エチルエーテル(3×100mL)で抽出した。組み合わせたエーテル抽出物を水(3×150mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で回転式蒸発によって濃縮した。溶離剤として4%酢酸エチル/塩化メチレンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、オレンジ色の固体として生成物を得た(0.984g、39%)。
3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−ベンゾニトリル
水素(1気圧、バルーン)及び10%パラジウム活性炭(50mg)を有するメタノール(20mL)中で、実施例152Aの生成物(500mg、1.952mmol)を30分間水素化した。0.45μのPTFEメンブレンで反応物を真空濾過し、触媒をメタノールで洗浄した。真空下での回転式蒸発によって濾液を濃縮すると、ピンク色がかったベージュ色の固体として表題化合物を得た(437mg、99%)。
4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゾニトリル
酢酸(2mL)中の、実施例36E由来の生成物(41mg、0.1896mmol)及び実施例152B由来の生成物(42.9mg、0.1896mmol)の溶液を、140℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で1.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、真空下で回転式蒸発によって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンで共蒸発させた(4×)。残留物を高真空下で乾燥させた。溶離剤として30%酢酸エチル/塩化メチレンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、白色の固体として表題化合物を得た(16mg、21%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.31(d,J=6.99Hz,6H),3.11−3.28(m,1H),6.77(d,J=8.82Hz,2H),6.85(d,J=8.46Hz,1H),6.93(d,J=8.46Hz,2H),7.64(dd,J=17.28, 8.46Hz,2H),8.12(s,1H),8.66(s,1H),8.81(d,J=8.09Hz,1H),9.47(s,1H),9.99(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z398(M+H)+。
(5−ブロモ−2−フェノキシ−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アミン
実施例57D由来の生成物の代わりに5−ブロモ−2−フェノキシベンゼンアミンを用いる実施例57Eに記載されている操作を使用して、5−ブロモ−2−フェノキシベンゼンアミンを実施例57A由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:6.94−7.03(m,J=8.09, 5.88Hz,3H),7.07(t,J=7.35Hz,1H),7.24−7.36(m,2H),7.54(dd,J=8.82, 2.21Hz,1H),7.77(dd,J=8.46, 4.41Hz,1H),7.83(d,J=2.21Hz,1H),8.82(s,1H),8.89(d,J=7.35Hz,1H),9.10(d,J=2.57Hz,1H);MS(ESI)+ m/z394(M+2)+。
(5−クロロ−2−フェノキシ−フェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アミン
実施例57D由来の生成物の代わりに5−クロロ−2−フェノキシ−フェニルアミンを用いる実施例57Eに記載されている操作を使用して、5−クロロ−2−フェノキシ−フェニルアミンを実施例57A由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:6.97(d,J=7.72Hz,2H),7.00−7.11(m,2H),7.24−7.34(m,J=8.09, 8.09Hz,2H),7.41(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H),7.69−7.77(m,2H),8.77(s,1H),8.85(d,J=8.46Hz,1H),9.08(d,J=3.31Hz,1H);MS(ESI)+ m/z349(M+H)+。
1−{3−[4−クロロ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェニル}−エタノール
実施例152B由来の生成物の代わりに1−[4−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−エタノールを用いる実施例152Cの操作に従って、1−[4−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−エタノールを実施例36E由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.16(d,J=6.62Hz,3H),1.31(d,J=6.99Hz,6H),3.17−3.28(m,1H),4.60(q,1H),6.81(m,1H),6.94(s,1H),7.01(d,J=7.72Hz,1H),7.06(d,J=8.82Hz,1H),7.23(t,J=7.91Hz,1H),7.43(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H),7.72(m,1H),7.76(s,1H),8.79(s,1H),8.82(s,1H);MS(ESI−) m/z433(M−H)−。
4−[2−(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例156A)
4−アミノ−2−エチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル
エタノール(20mL)中の、臭化水素酸2−エチル−2−チオプソイド尿素(1.52g、8.19mmol)、(エトキシメチレン)マロノニトリル(1.0g、8.19mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.57mL、20.05mmol)の溶液を、室温で3.5時間撹拌した。得られた固体を回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、明黄色の固体として表題化合物を得た(580mg、39%)。
N’−(5−シアノ−2−エチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
トルエン(10mL)中の、実施例156A由来の生成物(200mg、1.11mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.15mL、1.11mmol)の溶液を2.5時間還流した。室温に冷却した後、溶液を真空下で濃縮すると、無色の固体として表題化合物を得た(260mg、100%)。
4−[2−(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(2mL)中の、実施例6c由来の生成物(54mg、0.234mmol)及び実施例156B由来の生成物(50mg、0.213mmol)の溶液を130℃で1.5時間加熱した。次に、溶液を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(51mg、45%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.38(t,J=7.4Hz,3H),2.30(s,3H),3.23(q,J=7.3Hz,2H),6.72(d,J=8.8Hz,2H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),7.10(m,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.21(s,1H),8.62(s,1H),9.70(s,1H),9.78(bs,1H),10.85(s,1H);MS(ESI)+ m/z422(M+H)+。
(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[5−メチル−2−(4−フェノキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アミン
(実施例157a)
5−メチル−2−(4−フェノキシ−フェニルスルファニル)−フェニルアミン
フェニルボロン酸(0.701g、5.74mmol)、酢酸銅(II)(0.659g、3.83mmol)及びトリエチルアミン(0.387g、3.83mmol)とともに、CH2Cl2中に実施例6c由来の生成物(0.500g、1.91mmol)を溶解した。室温で48時間撹拌し、このとき各試薬の2以上の等価物を添加した。室温でさらに16時間撹拌し、このとき各試薬のさらに2当量を添加した。室温でさらに16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、粗生成物を得、20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した(0.100g、15%)。実施例5Iの操作に従って、生成物をSnCl2で還元すると、表題化合物を得た(90mg、98%)。
7−(エチルチオ)−N−(5−メチル−2−(4−フェノキシフェニルチオ)フェニル)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例157a由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例156B由来の生成物及び実施例157a由来の生成物の溶液を反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(16mg、21%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.37(t,J=7.35Hz,3H),2.34(s,3H),3.22(q,J=7.35Hz,2H),6.82(m,2H),6.93(m,2H),7.29(m,8H),8.57(s,1H),9.64(s,1H),10.66(s,1H);MS(ESI+)m/z498(M+H)+。
4−[4−メチル−2−(7−ピペリジン−1−イル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
ピペリジン(1mL)中の実施例156C由来の生成物(42mg、0.1mmol)の溶液を180℃で2時間電子レンジ(CEM Discover電子レンジ)にかけた。溶液を真空下で濃縮し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得たした(17mg、38%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.64(m,6H),2.30(s,3H),3.96(m,4H),6.72(m,2H),7.01(d,J=7.72Hz,1H),7.17(m,4H),8.59(s,1H),9.53(s,1H),9.83(s,1H),11.43(s,1H);(ESI+)m/z445(M+H)+。
プロパン−2−スルホン酸4−[2−(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニルエステル
1,2−ジクロロエタン(2.0mL)中の、実施例156C由来の生成物(0.042g、0.1mmol)、塩化イソプロピルスルホニル(0.014g、0.105mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.002g、0.01mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.04g、0.3mmol)を1時間撹拌し、水(20mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。TFAを用いたHPLCによって粗生成物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(15mg、23%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.27−1.46(m,9H),2.37(s,3H),3.20(q,J=7.35Hz,2H),3.56−3.70(m,1H),7.09−7.20(m,2H),7.19−7.29(m,3H),7.34(s,1H),7.39(d,J=8.09Hz,2H),8.56(s,1H),9.61(s,1H),10.72(s,1H);MS(ESI)+ m/z528(M+H)+。
4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホン酸4−[2−(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニルエステル
塩化イソプロピルスルホニルの代わりに塩化4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルを用いる実施例159の操作に従って、実施例156C由来の生成物を塩化4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルと反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(31mg、50%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(t,J=7.35Hz,3H),2.10(s,3H),2.35(s,3H),3.20(q,J=7.35Hz,2H),6.85(d,J=8.82Hz,2H),7.13(d,J=8.82Hz,2H),7.26(m,3H),7.71(m,2H),7.81(m,2H),8.52(s,1H),9.59(s,1H),10.48(s,1H),10.71(s,1H);MS(ESI+)m/z619(M+H)+。
4−[4−メチル−2−(7−モルフォリン−4−イル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
モルフォリン(1mL)中の実施例156C由来の生成物の溶液を180℃で2時間電子レンジ(CEM Discover電子レンジ)にかけた。溶液を真空下で濃縮し、TFAを用いたHPLCによって残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(29mg、65%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.30(s,3H),3.73(t,J=4.41Hz,4H),3.94(bs,4H),6.72(d,J=8.82Hz,2H),7.02(d,J=8.09Hz,1H),7.18(m,4H),8.61(s,1H),9.57(s,1H),9.85(s,1H),11.47(s,1H);MS(ESI+)m/z447(M+H)+。
ベンゼンスルホン酸4−[2−(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニルエステル
塩化イソプロピルスルホニルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを用いる実施例159の操作に従って、実施例156C由来の生成物を塩化ベンゼンスルホニルと反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(27mg、48%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(t,J=7.35Hz,3H),2.36(s,3H),3.20(q,J=7.35Hz,2H),6.85(m,2H),7.11(m,2H),7.20(d,J=7.72Hz,1H),7.35(m,2H),7.65(m,2H),7.86(m,3H),8.51(s,1H),9.58(s,1H),10.65(s,1H);MS(ESI+)562(M+H)+。
4−ブロモ−ベンゼンスルホン酸4−[2−(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニルエステル
塩化イソプロピルスルホニルの代わりに塩化4−ブロモ−ベンゼンスルホニルを用いる実施例159の操作に従って、実施例156C由来の生成物を塩化4−ブロモ−ベンゼンスルホニルと反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(t,J=7.35Hz,3H),2.37(s,3H),3.20(q,J=7.35Hz,2H),6.87(m,2H),7.12(m,2H),7.19(d,J=7.05Hz,1H),7.36(m,2H),7.71(m,2H),7.87(m,2H),8.51(s,1H),9.60(s,1H),10.61(s,1H);MS(ESI+)m/z640/642(M+H)+。
(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中の、二炭酸ジ−tert−ブチル及びトリエチルアミンと実施例156Cの生成物を室温で16時間反応させた。その後、混合物を水(10mL)中に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(3×10mL)、組み合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.52(t,J=7.35Hz,3H),1.62(s,9H),2.50(s,3H),3.35(q,J=7.35Hz,2H),7.21(d,J=8.46Hz,2H),7.41(m,5H),8.71(s,1H),9.80(s,1H),10.72(s,1H);MS(ESI+)m/z522(M+H)+。
{4−[2−(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノキシ}−アセトニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の、実施例164由来の生成物(52mg、0.1mmol)、ブロモアセトニトリル(0.008mL、0.12mmol)、炭酸セシウム(0.065g、0.2mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.001g)を室温で2時間撹拌した。混合物をを水と酢酸エチルとの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、(硫酸ナトリウム上で)乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。次に、ジクロロメタン(2.5mL)及びトリフルオロ酢酸(2.5mL)を残留物に添加した後、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、TFAを用いたHPLCによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(9mg、20%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.42(t,J=7.35Hz,3H),2.24(s,3H),3.29(q,J=7.35Hz,2H),5.25(s,2H),6.81(m,5H),7.20(d,J=8.46Hz,2H),8.34(s,1H),9.25(s,1H),9.75(s,1H);MS(ESI+)m/z461(M+H)+。
[2−(4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
ブロモアセトニトリルの代わりに臭化ベンジルを用いる実施例165の操作に従って、実施例164由来の生成物を臭化ベンジルと反応させると、粗生成物を得、溶離剤として98/2のジクロロメタン/メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物を得た(15mg、29%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.20(t,J=7.35Hz,3H),2.27(s,3H),3.08(q,J=7.35Hz,2H),5.44(s,2H),6.74(d,J=8.46Hz,2H),6.95(m,3H),7.20(d,J=8.46Hz,2H),7.35(m,5H),8.77(s,1H),9.42(s,1H),9.81(s,1H);MS(ESI+)m/z512(M+H)+。
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(2−メチルスルファニル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例167A)
N’−(5−シアノ−2−メチルスルファニル−チアゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例156Bの操作を使用して、4−アミノ−2−メチルスルファニル−チアゾール−5−カルボニトリルをN,N−ジメチルホルムアミドと反応させて、表題化合物を調製すると、白色の気泡として表題化合物を得た(0.132g、99%)。
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(2−メチルスルファニル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(1mL)中の、実施例167A由来の生成物(66.0mg、0.29mmol)及び実施例15A由来の生成物(118mg、0.29mmol)の溶液を、140℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で20分間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。次に、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(34mg、17%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.75(s,3H),5.12(s,2H),6.70(d,J=8.82Hz,1H),6.96−7.05(m,2H),7.07−7.16(m,3H),7.33(t,J=7.72Hz,1H9,7.41−7.46(m,1H),7.51(d,J=7.72Hz,1H),7.63(s,1H),8.47(s,1H),9.73(s,2H);MS(ESI)+ m/z583/585(M+H)+。
4−[4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(2−メチルスルファニル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例16A由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例167A由来の生成物及び実施例16A由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、メタノールによる倍散によって精製すると、白色の固体として表題化合物を得た(46mg、27%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.76(s,3H),5.09(s,2H),6.70(d,J=8.46Hz,2H),6.91−7.24(m,5H),7.38(d,J=8.09Hz,2H),7.56(d,J=8.09Hz,2H),8.46(s,1H),9.71(s,2H);MS(ESI)+ m/z583/585(M+H)+。
4−[4−メチル−2−(2−メチルスルファニル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例6c由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例167A由来の生成物及び実施例6c由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(17mg、11%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.27(s,3H),2.76(s,3H),6.76(d,J=8.46Hz,2H),6.82(d,J=8.09Hz,1H),7.06−7.22(m,4H),8.49(s,1H),9.86(s,2H);MS(ESI)+ m/z413(M+H)+。
N−{4−[4−メチル−2−(2−メチルスルファニル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例167A由来の生成物及び実施例7b由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、メタノールによる倍散によって精製すると、表題化合物を得た(110mg、83%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.03(s,3H),2.29(s,3H),2.76(s,3H),6.96(d,J=8.09Hz,1H),7.14(d,J=8.09Hz,1H),7.18−7.26(m,J=8.82Hz,3H),7.54(d,J=8.46Hz,2H),8.45(s,1H),9.74(s,1H),10.04(s,1H);MS(ESI)+ m/z454(M+H)+。
N−{4−[2−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
(実施例171A)
N’−(2−tert−ブチル−4−シアノ−2H−ピラゾール−3−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例156Bの操作を使用して、5−アミノ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルをN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させて表題化合物を調製すると、表題化合物を得た。
N−{4−[2−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例171A由来の生成物及び実施例7b由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(54mg、32%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.74(s,9H),2.03(s,3H),2.41(s,3H),7.13(d,J=8.82Hz,2H),7.49(m,4H),7.62(s,1H),8.41(s,1H),8.47(s,1H),8.76(s,1H),10.06(s,1H),10.39(s,1H);(ESI+)m/z447(M+H)+。
4−[2−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例6c由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例171A由来の生成物及び実施例6c由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(40mg、25%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.76(s,9H),2.38(s,3H),6.67(d,J=8.82Hz,2H),7.07(d,J=8.82Hz,2H),7.34(d,J=8.09Hz,1H),7.50(d,J=8.09Hz,1H),7.58(s,1H),8.43(s,1H),8.49(s,1H),8.75(s,1H),9.91(s,1H),10.40(s,1H);MS(ESI)+ m/z406(M+H)+。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例173A)
N’−(5−シアノ−2−イソプロピル−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例156Bの操作を使用して、4−アミノ−2−イソプロピル−ピリミジン−5−カルボニトリルをN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、表題化合物を調製すると、表題化合物を得た。
4−[2−(7−イソプロピル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例6c由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例173A由来の生成物及び実施例6c由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(39mg、38%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(d,J=6.62Hz,6H),2.30(s,3H),3.29(m,1H),6.70(d,J=8.46Hz,2H),6.98(d,J=8.09Hz,1H),7.17(m,4H),8.72(s,1H),9.76(s,1H),9.90(s,1H),11.13(s,1H);MS(ESI+)m/z404(M+H)+。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−イソプロピル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例27A由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例173A由来の生成物及び実施例27A由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(10mg、20%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.99Hz,6H),3.27(m,1H),5.11(s,2H),6.64(d,J=8.46Hz,2H),7.06(m,5H),7.40(m,5H),8.64(s,1H),9.65(s,1H),9.84(s,1H),10.88(s,1H);MS(ESI+)m/z496(M+H)+。
N−{4−[2−(7−エチルスルファニル−5−メチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
(実施例175A)
N’−(5−シアノ−2−エチルスルファニル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例156Bの操作を使用して、4−アミノ−2−エチルスルファニル−6−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリルをN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、表題化合物を調製すると、表題化合物を得た。
N−{4−[2−(7−エチルスルファニル−5−メチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例175A由来の生成物及び実施例7b由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(23mg、35%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(t,J=7.35Hz,3H),2.03(s,3H),2.24(s,3H),2.40(s,3H),3.18(q,J=7.35Hz,2H),6.84(m,3H),7.19(d,J=8.46Hz,2H),7.49(d,J=8.46Hz,2H),7.82(s,1H),9.97(s,1H),12.25(s,1H);MS(ESI+)m/z509(M+H)+。
4−[2−(7−エチルスルファニル−5−メチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例6c由来の生成物を用い、実施例167A由来の生成物の代わりに実施例175A由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例175A由来の生成物及び実施例6c由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(19mg、31%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(t,J=7.35Hz,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.19(q,J=7.11Hz,2H),6.70(m,5H),7.18(d,J=8.46Hz,2H),7.84(s,1H),9.67(s,1H),12.24(s,1H);MS(ESI+)m/z468(M+H)+。
N−{4−[2−(2−シアノメチルスルファニル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
(実施例177A)
N’−(5−シアノ−2−シアノメチルスルファニル−チアゾール−4−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例156Bの操作を使用して、4−アミノ−2−シアノメチルスルファニル−チアゾール−5−カルボニトリルをN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、表題化合物を調製すると、表題化合物を得た。
N−{4−[2−(2−シアノメチルスルファニル−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェニル}−アセトアミド
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例7b由来の生成物を用い、実施例167A由来の生成物の代わりに実施例177A由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例177A由来の生成物及び実施例7b由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(64mg、52%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.03(s,3H),2.30(s,3H),4.54(s,2H),6.95(d,J=8.09Hz,1H),7.15(d,J=8.09Hz,1H),7.23(m,3H),7.55(d,J=8.46Hz,2H),8.51(s,1H),9.91(s,1H),10.04(s,1H);MS(ESI+)m/z479(M+H)+。
{7−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミノ]−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イルスルファニル}−アセトニトリル
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例6c由来の生成物を用い、実施例167A由来の生成物の代わりに実施例177A由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例177A由来の生成物及び実施例6c由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(62mg、56%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.27(s,3H),4.54(s,2H),6.77(m,3H),7.18(m,4H),8.53(s,1H),9.85(s,1H),9.97(s,1H);MS(ESI+)m/z438(M+H)+。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−ヘプタフルオロプロピル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例179A)
N’−(5−シアノ−2−ヘプタフルオロプロピル−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例156Bの操作を使用して、4−アミノ−2−ヘプタフルオロプロピル−ピリミジン−5−カルボニトリルをN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、表題化合物を調製すると、表題化合物を得た。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−ヘプタフルオロプロピル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例27A由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例179A由来の生成物及び実施例27A由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(24mg、39%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.11(s,2H),6.61(d,J=8.46Hz,2H),7.04(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H),7.10(d,J=8.46Hz,2H),7.17(d,J=2.57Hz,1H),7.23(d,J=8.82Hz,1H),7.40(m,5H),8.79(s,1H),9.63(s,1H),10.12(s,1H),11.01(s,1H);MS(ESI+)m/z622(M+H)+。
(7−イソプロピル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[5−メチル−2−(4−フェノキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アミン
実施例15A由来の生成物の代わりに実施例157a由来の生成物を用い、実施例167A由来の生成物の代わりに実施例173A由来の生成物を用いる実施例167Bの操作に従って、実施例173A由来の生成物及び実施例157a由来の生成物の溶液を反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.34(d,J=6.99Hz,6H),2.34(s,3H),3.24(m,1H),6.81(d,J=8.82Hz,2H),6.94(d,J=7.72Hz,2H),7.28(m,8H),8.63(s,1H),9.83(s,1H),10.78(s,1H);MS(ESI+)m/z480(M+H)+。
(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
(実施例181A
1−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル−5−ニトロ−ベンゼン
エチルアルコール中の酸化銅と共に過剰量の4−メトキシチオフェノールを一晩還流させ、濾過によって所望の生成物を単離することによって調製された4−メトキシチオフェノール酸銅(0.94g、4.63mmol)、及びJ.Am.Chem.Soc.Vol.78,pp1992, 1956に記載されている3−ニトロ−4−アミノトルエンから2工程で調製される3−ブロモ−5−ニトロトルエン(1.0g、4.63mmol)を、キノリン(5mL)及びピリジン(1mL)の混合物中で165℃に2時間加熱した。HCl水溶液で急冷した後、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の生成物を単離すると、表題化合物を得た(0.96g、75%)。
3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミン
実施例147B由来の生成物の代わりに実施例181A由来の生成物を用いる実施例147Cの操作に従って、実施例181A由来の生成物を還元すると、表題化合物を得た。
(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例181B由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例181B由来の生成物を実施例156B由来の生成物の溶液と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δppm:1.37(t,J=7.32Hz,3H),2.28(s,3H),3.21(q,J=7.32Hz,2H),3.79(s,3H),6.83(s,1H),7.03(d,J=9.16Hz,2H),7.42−7.53(m,4H),8.71(s,1H),9.72(s,1H),10.39(s,1H);MS(ESI+)m/z436(M+H)+。
(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[3−(3−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
(実施例182A)
3−(3−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミン
4−メトキシチオフェノール酸銅の代わりに、3−メトキシチオフェノール酸銅を用いる実施例181Aの操作に従って、3−メトキシチオフェノール酸銅を3−ブロモ−5−ニトロトルエンと反応させると、1−(3−メトキシ−フェニルスルファニル)−3−メチル−5−ニトロ−ベンゼンを得、実施例181Bの操作に従って還元すると、表題化合物を得た。
(7−エチルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[3−(3−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例182A由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例182A由来の生成物を実施例156B由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.37(t,J=7.35Hz,3H),2.33(s,3H),3.21(q,J=7.11Hz,2H),3.74(s,3H),6.84−6.96(m,J=1.10Hz,3H),7.05(s,1H),7.32(dd,J=9.01, 7.17Hz,1H),7.60(s,1H),7.65(s,1H),8.74(s,1H),9.74(s,1H),10.47(s,1H);MS(ESI+)m/z436(M+H)+。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−(5−エチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
(実施例183A)
5−エチル−2−フェニルスルファニル−フェニルアミン
4−クロロ−3−ニトロトルエンの代わりに1−クロロ−4−エチル−2−ニトロ−ベンゼンを用いる実施例5Hの操作に従って、チオフェノール酸ナトリウムを1−クロロ−4−エチル−2−ニトロ−ベンゼンと反応させると、4−エチル−2−ニトロ−1−フェニルスルファニル−ベンゼンを得、実施例5Iの操作に従って還元すると表題化合物を得た。
4−アミノ−2−ベンジルスルファニル−ピリミジン−5−カルボニトリル
エタノール(50mL)中の、塩酸2−ベンジル−2−チオプソイド尿素(5.0g、24.67mmol)、(エトキシメチレン)マロノニトリル(3.01g、24.67mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.75mL、61.68mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。得られた固体を回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させると、表題化合物を得た(2.69g、45%)。
N’−(2−ベンジルスルファニル−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例156B由来の生成物の代わりに実施例183B由来の生成物を用いる実施例156Bの操作に従って、実施例183B由来の生成物をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させると、表題化合物を得た。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−(5−エチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例183A由来の生成物を用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例183C由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例183A由来の生成物を実施例183C由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z482(M+H)+。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミンを用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例183C由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例183C由来の生成物を2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミン(実施例118)と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z498(M+H)+。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−(5−フルオロ−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
(実施例185A)
5−フルオロ−2−フェニルスルファニル−フェニルアミン
4−メルカプトフェノールの代わりにベンゼンチオールを用い、4−メチル−2−ニトロフェノールの代わりに4−フルオロ−2−ニトロフェノールを用いる、実施例6a、6b及び6cに記載されているものと同様の操作に従って、4−フルオロ−2−ニトロフェノールを反応させると、表題化合物を得た。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−(5−フルオロ−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例203A由来の生成物を用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例185A由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例185A由来の生成物を実施例203A由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z472(M+H)+。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[2−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに2−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミンを用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例183C由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例183C由来の生成物を2−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニルアミン(実施例124)と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z486(M+H)+。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−m−トリルスルファニル−フェニル)−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに5−メチル−2−m−トリルスルファニル−フェニルアミンを用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例183C由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例183C由来の生成物を5−メチル−2−m−トリルスルファニル−フェニルアミンと反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z482(M+H)+。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例5IA由来の生成物を用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例183C由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例183C由来の生成物を実施例5I由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z468(M+H)+。
3−[2−(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例6c由来の生成物の代わりに3−(2−アミノ−4−メチル−フェニルスルファニル)−フェノールを用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例183C由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例183C由来の生成物を3−(2−アミノ−4−メチル−フェニルスルファニル)−フェノール(実施例129)と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z484(M+H)+。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[3−(3−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例182A由来の生成物を用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例183C由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例183C由来の生成物を実施例182A由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.34(s,3H),3.74(s,3H),4.52(s,2H),6.84−6.97(m,J=1.10Hz,3H),7.05(s,1H),7.21−7.39(m,4H),7.46−7.53(m,2H),7.61(s,1H),7.66(s,1H),8.76(s,1H),9.77(s,1H),10.47(s,1H);MS(ESI+)m/z498(M+H)+。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例181B由来の生成物を用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例183C由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例183C由来の生成物を実施例181B由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.28(s,3H),3.79(s,3H),4.52(s,2H),6.83(s,1H),7.04(d,J=8.82Hz,2H),7.19−7.38(m,2H),7.41−7.55(m,5H),8.74(s,1H),9.75(s,1H),10.42(s,1H);MS(ESI+)m/z497(M+H)+。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例116B由来の生成物を用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例183C由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例183C由来の生成物を実施例116B由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z482(M+H)+。
(7−ベンジルスルファニル−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2−p−トリルスルファニル−フェニル)−アミン
実施例6c由来の生成物の代わりに5−メチル−2−p−トリルスルファニル−フェニルアミンを用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例183C由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例183C由来の生成物を5−メチル−2−p−トリルスルファニル−フェニルアミンと反応させると、粗生成物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。MS(ESI+)m/z482(M+H)+。
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例194A)
N’−(5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
実施例156Bの操作を使用して、4−アミノ−5−ピリミジンカルボニトリル(Aldrich)をN,N−ジメチルホルムアミドと反応させて、表題化合物を調製すると、表題化合物を得た。
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例15A由来の生成物を用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例194A由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例194A由来の生成物を実施例15A由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、NH4OAcを用いたHPLCによって精製すると、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.12(s,2H),6.64(d,J=8.82Hz,2H),6.93−7.04(m,1H),7.10(d,J=8.82Hz,2H),7.14−7.23(m,2H),7.36(t,J=7.72Hz,1H),7.43−7.49(m,1H),7.54(dt,J=7.81, 1.61Hz,1H),7.65(d,J=1.47Hz,1H),9.04(m,1H),9.63(s,1H),10.20(m,1H);MS(ESI−)m/z531(M−H)−。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例6c由来の生成物の代わりに実施例27A由来の生成物を用い、実施例156B由来の生成物の代わりに実施例194A由来の生成物を用いる実施例156Cの操作に従って、実施例194A由来の生成物を実施例27A由来の生成物と反応させると、粗生成物を得、NH4OAcを用いたHPLCによって精製すると、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.10(s,2H),6.63(d,J=8.46Hz,2H),6.94−7.05(m,1H),7.10(d,J=8.82Hz,2H),7.18(d,J=7.72Hz,2H),7.29−7.51(m,5H),9.05(m,1H),9.63(s,1H),9.92(s,1H),10.66(s,1H);MS(ESI−)m/z452(M−H)−。
(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−[3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−5−メチル−フェニル]−アミン
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例181B由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例181B由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δppm:1.33(d,J=6.71Hz,6H),2.29(s,3H),3.25(qq,J=7.02, 6.90Hz,1H),3.79(s,3H),6.88(s,1H),7.03(d,J=9.16Hz,2H),7.42(d,J=7.93Hz,2H),7.45(d,J=8.54Hz,2H),7.77(d,J=8.54Hz,1H),8.81(s,1H),8.95(d,J=8.54Hz,1H),10.74(s,1H);MS(ESI+)m/z417(M+H)+。
4−[3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例197A)
4−(3−アミノ−5−メチル−フェニルスルファニル)−フェノール
ジクロロメタン中の実施例181B由来の生成物(0.5g、2.0mmol)を三臭化ホウ素(10mmol)で室温で1時間処理した。溶液を水で抽出した後、有機溶液を乾燥させ、濃縮すると、表題化合物を得た。
4−[3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−5−メチル−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例197A由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例197A由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(s,3H),1.33(s,3H),2.28(s,3H),3.27(qq,J=6.86Hz,1H),6.79−6.91(m,1H),6.86(d,J=8.82Hz,2H),7.30(s,1H),7.36(d,J=8.46Hz,2H),7.35(s,1H),7.83(d,J=8.46Hz,1H),8.87(s,1H),8.98(d,J=8.82Hz,1H),9.92(s,1H),11.06(s,1H);MS(ESI−)m/z403(M+H)+。
4−[5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニルアミノ]−7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
(実施例198A)
N’−(3,5−ジシアノ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
トルエン(10mL)中の、2−アミノ−6−メチル−ピリジン−3,5−ジカルボニトリル(0.158g、1.0mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.119g、1.0mmol)の溶液を、6時間還流加熱した。室温に冷却した後、溶液を真空下で濃縮すると、褐色の固体として表題化合物を得た(0.2g、94%)。
4−[5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニルアミノ]−7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボニトリル
実施例10Eの生成物の代わりに実施例198Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例198Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(18mg、29%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.82(s,3H),5.13(s,2H),6.64(d,J=8.46Hz,2H),6.99(d,J=9.56Hz,1H),7.09(d,J=8.82Hz,2H),7.12−7.21(m,3H),7.29(d,J=7.72Hz,2H),7.39−7.53(m,1H),8.63(s,1H),9.36(s,1H),9.64(s,1H),10.33(s,1H)。
[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例199A)
(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−ニトロ−ベンゼン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の、3−ニトロ−フェノール(0.278g、2.0mmol)、1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼン(0.258mL、2.1mmol)、炭酸カリウム(0.553g、4.0mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.001g)の溶液を室温で16時間撹拌した。その後、氷水(10mL)を溶液に添加し、得られた固体を濾過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させると、定量的収量で表題化合物を得た。
(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−アミノ−ベンゼン
メタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)及び水(10mL)溶液中の、実施例199A由来の生成物(0.494g、2.0mmol)、鉄粉(0.56g、10.0mmol)及び塩化アンモニウム(0.54g、10.0mmol)の溶液を2時間還流加熱した。得られた混合物をセライトのパッドでろ過し、濾液を濃縮した。次に、酢酸エチルを添加し、30分間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(0.405g、93%)。
[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例10Eの生成物の代わりに実施例199Bの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例199Bの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(32mg、89%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.74(s,3H),5.18(s,2H),6.98(m,1H),7.18(m,1H),7.42(m,6H),7.79(d,J=8.46Hz,1H),8.92(s,1H),9.00(d,J=8.82Hz,1H),11.16(s,1H);MS(ESI+)m/z361(M+H)+。
[3−(3−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例199B由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例199B由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.34(d,J=6.99Hz,6H),3.26(m,1H),5.18(s,2H),6.93(m,1H),7.17(m,1H),7.42(m,6H),7.79(d,J=8.46Hz,1H),8.85(s,1H),9.00(d,J=8.46Hz,1H),10.76(s,1H);MS(ESI+)m/z389(M+H)+。
[3−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アミン
実施例57Dの生成物の代わりに実施例199Bの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例199Bの生成物を実施例57Aの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.18(s,2H),6.98(m,1H),7.18(m,1H),7.42(m,6H),7.87(dd,J=8.27, 4.60Hz,1H),8.93(s,1H),9.14(m,2H),11.12(s,1H);MS(ESI+)m/z347(M+H)+。
[3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アミン
(実施例202A)
3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン
1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンの代わりに1−ブロモメチル−4−フルオロ−ベンゼンを用いる実施例199Aの操作に従って、3−ニトロ−フェノールを1−ブロモメチル−4−フルオロ−ベンゼンと反応させた後、実施例199Bの操作に従って還元すると、表題化合物を得た。
[3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アミン
実施例57Dの生成物の代わりに実施例202Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例202Aの生成物を実施例57Aの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(20mg、58%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.13(s,2H),6.92(m,1H),7.24(m,2H),7.38(m,2H),7.55(m,3H),7.80(dd,J=8.27, 4.60Hz,1H),8.87(s,1H),9.07(dd,J=8.27, 1.65Hz,1H),9.12(dd,J=4.41, 1.84Hz,1H),10.69(s,1H);MS(ESI+)m/z347(M+H)+。
[3−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例203A)
3−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン
1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンの代わりに1−ブロモメチル−3,5−ジフルオロ−ベンゼンを用いる実施例199Aの操作に従って、3−ニトロ−フェノールを1−ブロモメチル−3,5−ジフルオロ−ベンゼンと反応させた後、実施例199Bの操作に従って還元すると、表題化合物を得た。
[3−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例203A由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例203A由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(26mg、67%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.69Hz,6H),3.26(m,1H),5.19(s,2H),6.95(m,1H),7.20(m,3H),7.38(m,2H),7.54(s,1H),7.82(d,J=8.46Hz,1H),8.86(s,1H),9.02(d,J=8.46Hz,1H),10.89(s,1H);MS(ESI+)m/z407(M+H)+。
[3−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例10Eの生成物の代わりに実施例203Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例203Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.73(s,3H),5.19(s,2H),6.95(m,1H),7.21(m,3H),7.38(m,2H),7.55(s,1H),7.75(d,J=8.46Hz,1H),8.87(s,1H),8.98(d,J=8.46Hz,1H),10.90(s,1H);MS(ESI+)m/z379(M+H)+。
[3−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アミン
実施例57Dの生成物の代わりに実施例203Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例203Aの生成物を実施例57Aの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.19(s,2H),6.94(m,1H),7.21(m,3H),7.39(d,J=5.15Hz,2H),7.58(s,1H),7.81(dd,J=8.09, 4.41Hz,1H),8.87(s,1H),9.10(m,2H),10.79(s,1H);MS(ESI+)m/z365(M+H)+。
4−[3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
(実施例206A)
4−(3−アミノ−フェノキシメチル)−ベンゾニトリル
1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンの代わりに4−ブロモメチル−ベンゾニトリルを用いる実施例199Aの操作に従って、3−ニトロ−フェノールを4−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させた後、実施例199Bの操作に従って還元すると、表題化合物を得た。
4−[3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例10Eの生成物の代わりに実施例206Aの生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例206Aの生成物を実施例10Bの生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.71(s,3H),5.27(s,2H),6.92(m,1H),7.38(m,2H),7.59(s,1H),7.68(m,3H),7.89(d,J=8.46Hz,2H),8.83(s,1H),8.95(d,J=8.82Hz,1H),10.64(s,1H);MS(ESI+)m/z368(M+H)+。
4−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例57Dの生成物の代わりに実施例206Aの生成物を用いる実施例57Eの操作を使用して、実施例206Aの生成物を実施例57Aの生成物と反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.27(s,2H),6.93(m,1H),7.38(m,2H),7.60(s,1H),7.67(d,J=8.46Hz,2H),7.80(dd,J=8.46, 4.41Hz,1H),7.90(d,J=8.46Hz,2H),8.86(s,1H),9.07(dd,J=8.46, 1.65Hz,1H),9.13(dd,J=4.41, 1.65Hz,1H),10.72(s,1H);MS(ESI+)m/z354(M+H)+。
3−[3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
(実施例208A)
3−(3−アミノ−フェノキシメチル)−ベンゾニトリル
1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンの代わりに3−ブロモメチル−ベンゾニトリルを用いる実施例199Aの操作に従って、3−ニトロ−フェノールを3−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させた後、実施例199Bの操作に従って還元すると、表題化合物を得た。
3−[3−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例208A由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例208A由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(22mg、56%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.34(d,J=6.99Hz,6H),3.26(m,1H),5.22(s,2H),6.93(m,1H),7.38(m,2H),7.62(m,2H),7.77(d,J=8.46Hz,1H),7.84(m,2H),7.95(s,1H),8.83(s,1H),8.99(d,J=8.46Hz,1H),10.67(s,1H);MS(ESI+)m/z396(M+H)+。
2−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
(実施例209A)
2−(3−アミノ−フェノキシメチル)−ベンゾニトリル
1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンの代わりに2−ブロモメチル−ベンゾニトリルを用いる実施例199Aの操作に従って、3−ニトロ−フェノールを2−ブロモメチル−ベンゾニトリルと反応させた後、実施例199Bの操作に従って還元すると、表題化合物を得た。
2−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシメチル]−ベンゾニトリル
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例209A由来の生成物を用いる実施例36I由来の生成物を使用して、実施例209A由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.30(s,2H),7.02(m,1H),7.42(m,2H),7.59(m,2H),7.78(m,2H),7.85(dd,J=8.46, 4.41Hz,1H),7.94(d,J=7.72Hz,1H),8.92(s,1H),9.14(m,2H),11.03(s,1H);MS(ESI+)m/z354(M+H)+。
(3−ベンジルオキシ−フェニル)−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例210A)
3−ベンジルオキシ−フェニルアミン
1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンの代わりにブロモメチル−ベンゼンを用いる実施例199Aの操作に従って、3−ニトロ−フェノールをブロモメチル−ベンゼンと反応させた後、実施例199Bの操作に従って還元すると、表題化合物を得た。
(3−ベンジルオキシ−フェニル)−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例210A由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例210A由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(5mg、10%)。1H NMR(500MHz,DMSO−D6)δppm:1.33(d,J=6.84Hz,6H),3.25(qt,J=6.84Hz,1H),5.13(s,2H),6.89−6.94(m,J=2.20, 2.20Hz,1H),7.33−7.41(m,5H),7.45−7.48(m,J=7.32Hz,2H),7.54−7.58(m,J=2.44, 2.44Hz,1H),7.76(d,J=8.30Hz,1H),8.84(s,1H),9.02(d,J=8.30Hz,1H);MS ESI+ m/z371(M+H)+,ESI− m/z369(M−H)−。
[3−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例211A)
3−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン
1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンの代わりに1−ブロモ−3−ブロモメチル−ベンゼンを用いる実施例199Aの操作に従って、3−ニトロ−フェノールを1−ブロモ−3−ブロモメチル−ベンゼンと反応させた後、実施例199Bの操作に従って還元すると、表題化合物を得た。
[3−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例211A由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例211A由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(1mg、1%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.34(d,J=6.99Hz,6H),5.16(s,2H),6.94(td,J=4.50, 2.39Hz,1H),7.39(td,J=7.63, 3.86Hz,3H),7.46−7.51(m,1H),7.53−7.57(m,2H),7.69(s,1H),7.80(d,J=8.46Hz,1H),8.86(s,1H),9.01(d,J=8.46Hz,1H),10.84(s,1H);MS ESI+ m/z451(M+H)+,ESI− m/z449(M−H)−。
(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−[3−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミン
(実施例211A)
3−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン
1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンの代わりに1−ブロモメチル−3−メトキシ−ベンゼンを用いる実施例199Aの操作に従って、3−ニトロ−フェノールを1−ブロモメチル−3−メトキシ−ベンゼンと反応させた後、実施例199Bの操作に従って還元すると、表題化合物を得た。
(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−[3−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミン
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例212A由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例212来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(8mg、9%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.99Hz,6H),3.76(s,3H),5.12(s,2H),6.87−6.98(m,2H),7.00−7.06(m,2H),7.36(dt,J=19.85, 8.09Hz,3H),7.52(s,1H),7.82(d,J=8.82Hz,1H),8.88(s,1H),9.02(d,J=8.46Hz,1H),10.94(s,1H);MS ESI+ m/z401(M+H)+,ESI− m/z399(M−H)−。
[3−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アミン
(実施例213A)
3−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン
1−ブロモメチル−3−フルオロ−ベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−ブロモメチル−ベンゼンを用いる実施例199Aの操作に従って、3−ニトロ−フェノールを1−ブロモ−4−ブロモメチル−ベンゼンと反応させた後、実施例199Bの操作に従って還元すると、表題化合物を得た。
[3−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル−アミン
実施例36H由来の生成物の代わりに実施例213A由来の生成物を用いる実施例36Iの操作を使用して、実施例213A由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、粗材料を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:5.13(s,2H),6.82(dd,J=8.09, 1.84Hz,1H),7.32(t,J=8.09Hz,1H),7.45(d,J=8.46Hz,3H),7.61(d,J=8.46Hz,2H),7.64−7.71(m,2H),9.01(dd,J=8.46, 1.84Hz,1H),9.08(dd,J=4.23, 1.65Hz,1H),10.01(s,1H);MS ESI+ m/z407(M+H)+,ESI+ m/z429(M+Na)+,ESI− m/z405(M−H)−。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−ベンジルオキシ−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例214A)
4−ベンジルオキシ−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の、4−クロロ−3−ニトロ−フェノール(2.0g、11.5mmol)、1−ブロモメチル−ベンゼン(2.01g、11.5mmol)、炭酸カリウム(1.65g、12.0mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.005g、0.0135mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。その後、氷水(10mL)を溶液に添加し、得られた固体を濾過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させると、表題化合物を得た(3.0g、99%)。
4−(4−ベンジルオキシ−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェニルアミン
ジメチルホルムアミド(10mL)中の、実施例214Aにおいて調製された化合物(1.0g、3.80mmol)、4−アミノチオフェノール(0.5g、4.00mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4mmol)の溶液を40℃で16時間加熱した。その後、氷水(50mL)を溶液に添加し、得られたスラリーを酢酸エチル(100mL)で処理した。層を分離し、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物としてオレンジ色の固体を残した(1.1g、83%)。
[4−(4−ベンジルオキシ−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例214B由来の化合物(1.1g、3.1mmol)の溶液を、ジオキサン(15mL)中のBoc無水物(0.9g、4.00mmol)で処理し、還流加熱した。翌日、溶媒を真空下で除去すると、明黄褐色の油として表題化合物を残した(1.4g、100%)。
[4−(2−アミノ−4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(5mL)溶液中の、実施例214Cの生成物(1.4g、3.09mmol)、鉄粉(0.70g、12mmol)及び塩化アンモニウム(0.18g、3.41mmol)の溶液を1.5時間還流加熱した。得られた混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下で10mLの容積まで濃縮し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を10%塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を提供した(1.1g、90%)。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−ベンジルオキシ−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸(1mL)中の、実施例10B由来の生成物(67mg、0.355mmol)及び実施例214D由来の生成物(150mg、0.355mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で10分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、酢酸を真空下で除去し、CH2Cl2中の50%TFA(2mL)で、得られた残留物を室温で30分間処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(25mg、12%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.76(s,3H),5.10(s,2H),6.46−6.61(m,2H),6.97−7.12(m,3H),7.10−7.22(m,2H),7.29−7.51(m,6H),7.85(d,J=8.46Hz,1H),8.80−8.90(m,2H),8.95(d,J=8.46Hz,1H),11.70(s,1H)。
[2−(4−アミノジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸(2mL)中の、実施例36E由来の生成物(80mg、0.368mmol)及び実施例214D由来の生成物(160mg、0.368mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で10分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、酢酸を真空下で除去し、CH2Cl2中の50%TFA(2mL)で、得られた残留物を室温で30分間処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(22mg、10%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(d,J=6.62Hz,6H),3.19−3.38(m,1H),5.10(s,2H),6.41−6.61(m,2H),6.92−7.18(m,5H),7.27−7.52(m,6H),7.91(d,J=8.46Hz,1H),8.84(s,1H),9.01(s,1H),11.64(s,2H)。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−(1−フェニル−エトキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例216A)
1−クロロ−2−ニトロ−4−(1−フェニル−エトキシ)−ベンゼン
アセトン(20mL)中の、4−クロロ−3−ニトロ−フェノール(2.0g、11.5mmol)、1−ブロモエチル−ベンゼン(3.2g、17.3mmol)、炭酸ナトリウム(1.80g、17.0mmol)の溶液を18時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過し、真空下で濾液を濃縮して粘性のあるシロップにした。残留物をエーテル(80mL)中に溶解し、水(20mL)及び30%KOH溶液(2×20mL)で洗浄し、溶媒を真空下で濃縮すると、表題化合物として油性残留物を残した(3.01g、94%)。
4−[2−ニトロ−4−(1−フェニル−エトキシ)−フェニルスルファニル]−フェニルアミン
ジメチルホルムアミド(10mL)中の、実施例216A由来の化合物(1.86g、6.95mmol)、4−アミノチオフェノール(0.88g、7.00mmol)、炭酸セシウム(2.3g、7.00mmol)の溶液を40℃で16時間加熱した。その後、氷水(50mL)を溶液に添加し、得られたスラリーを酢酸エチル(100mL)で処理した。層を分離し、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウムで有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物としてオレンジ色の固体を残した(2.35g、92%)。
{4−[2−ニトロ−4−(1−フェニル−エトキシ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(20mL)中の実施例216B由来の化合物(2.35g、6.4mmol)の溶液を、ジオキサン(20mL)中のBoc無水物(1.7g、7.70mmol)で処理し、18時間還流加熱した。翌日、溶媒を真空下で除去すると、明黄褐色の油として表題化合物を残した(1.78g、60%)。
{4−[2−アミノ−4−(1−フェニル−エトキシ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(5mL)溶液中の、実施例216Cの生成物(1.78g、3.80mmol)、鉄粉(0.85g、15.3mmol)及び塩化アンモニウム(0.25g、4.57mmol)の溶液を1.5時間還流加熱した。得られた混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下で10mLの容積まで濃縮し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を10%塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(0.53g、32%)。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−(1−フェニル−エトキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸(2mL)中の、実施例36E由来の生成物(57mg、0.265mmol)及び実施例216D由来の生成物(116mg、0.265mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で10分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、酢酸を真空下で除去し、CH2Cl2中の50%TFA(2mL)で、得られた残留物を室温で30分間処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(18mg、11%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.30(m,3H),1.31(d,6H),3.18−3.34(m,1H),5.48(s,1H),6.50(s,1H),6.86−7.08(m,3H),7.10(d,J=5.15Hz,2H),7.22−7.50(m,5H),7.86(s,1H),8.37(s,1H),8.48(s,1H),8.78(s,1H),8.94(s,1H),11.19(s,1H)。
[2−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−5−ベンジルオキシ−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例217A)
4−ベンジルオキシ−2−ニトロ−フェニルアミン
4−アミノ−3−ニトロフェノール(1.09g、7.07mmol)、臭化ベンジル(1.28g、7.5mmol)及び炭酸セシウム(2.43g、7.5mmol)を含有する溶液を室温で4日間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷水(500mL)中に注ぎ、1時間撹拌し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させると、表題化合物を得た(1.1g、64%)。
テトラフルオロホウ酸4−ベンジルオキシ−2−ニトロベンゼンジアゾニウム
実施例217A由来の生成物(0.5g、2.05mmol)をTHF(10mL)中に溶解し、三フッ化ホウ素エーテル溶液(1.1mL、8.20mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(0.6mL、4.92mmol)を含有する冷却した溶液(−20℃)に5分間かけて滴下して添加した。得られた混合物を−20℃で10分間撹拌した後、10℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物をヘキサン(100mL)中に注ぎ、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、表題化合物を得た(0.61g、87%)。
4−(4−ベンジルオキシ−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−6−クロロ−ピリミジン−2−イルアミン
ジメチルスルホキシド(1mL)中の実施例217B由来の生成物(0.1g、0.290mmol)の溶液を、ジメチルスルホキシド(1mL)中にチオ酢酸カリウム(0.04g、0.350mmol)を含有する溶液に滴下して添加した。反応混合物は即時発泡し始めた。発砲が静まってから、混合物を室温で90分間撹拌した。次に、得られた濃緑色の混合物を3M水酸化カリウム水溶液(0.1mL)で処理し、さらに80分間撹拌した後、固体の4,6ジクロロ−2−アミノピリミジンを添加し、混合物をさらに60分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)、10%炭酸水素ナトリウム及び10%塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去すると、表題化合物として黄褐色の固体を得た(0.1g、88%)。
4−(2−アミノ−4−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−6−クロロ−ピリミジン−2−イルアミン
メタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)溶液中の、実施例217C由来の生成物(0.1g、0.257mmol)、鉄粉(0.058g、1.03mmol)及び塩化アンモニウム(0.017g、0.310mmol)の溶液を1.5時間還流加熱した。得られた混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下で10mLの容積まで濃縮し、溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を10%塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(0.04g、43%)。
[2−(2−アミノ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルスルファニル)−5−ベンジルオキシ−フェニル]−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸(1mL)中の、実施例10B由来の生成物(21mg、0.112mmol)及び実施例217D由来の生成物(40mg、0.112mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で10分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、酢酸を真空下で除去し、CH2Cl2中の50%TFA(2mL)で、得られた残留物を室温で30分間処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(5mg、7%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.66(s,J=6.25Hz,3H),5.21(s,2H),6.53(s,1H),7.07(s,1H),7.14(dd,J=8.64, 2.76Hz,1H),7.25−7.61(m,6H),7.62−7.72(m,1H),8.52(s,1H),8.66(d,J=8.82Hz,1H),8.71(s,1H),8.88(d,J=8.46Hz,1H),10.05(s,1H)。
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェノール
(実施例218A)
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェノキシ]−フェノール
無水物(3.64mmol)中のヒドロキノン(276.4mg、2.510mmol)の溶液を、窒素大気下で、120℃で30分間加熱した。ジメチルスルホキシド(4mL)中の(実施例15A由来の)4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン(774mg、2.259mmol)の溶液を添加漏斗から120℃で30分間かけて滴下して添加した後、混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応物を氷槽中で冷却した後、氷水(20mL)中に注ぎ、濃塩酸でpHを2に調整した。混合物をエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、組み合わせたエーテル抽出物を水(3×100mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で回転式蒸発によって濃縮した。溶離剤として3%酢酸エチル/塩化メチレンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、暗黄色の固体として表題化合物を得た(386mg、0.927mmol、41%)。
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェノキシ]−フェノール
水(3mL)及びエタノール(6mL)中の、実施例218A由来の生成物(384.6mg、0.924mmol)、鉄粉(317.4mg、5.683mmol)及び塩化アンモニウム(323.7mg、6.052mmol)の混合物を窒素大気下で70℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空濾過し、残留物をメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、トルエン(50mL)と共沸混合した。溶離剤として7%から10%酢酸エチル/塩化メチレンの購買を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(272mg、0.704mmol、76%)。
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェノール
酢酸(1mL)中の、実施例36E由来の生成物(25mg、0.116mmol)及び実施例218B由来の生成物(44.6mg、0.116mmol)の溶液を、140℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、回転式蒸発によって濃縮し、塩化メチレン/ヘキサンで共蒸発させた(4×)。残留物を高真空で一晩乾燥させた後、溶離剤として3%メタノール/塩化メチレンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、明黄色の固体として表題化合物を得た(34mg、0.0613mmol、53%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.30(d,J=6.62Hz,6H),3.09−3.28(m,1H),5.12(s,2H),6.62(d,J=9.20Hz,2H),6.76(d,J=8.82Hz,2H),6.82−6.97(m,2H),7.32−7.36(m,1H),7.39(d,J=7.72Hz,1H),7.45−7.58(m,3H),7.68(s,1H),8.57(s,1H),8.72(d,J=8.82Hz,1H),9.14(s,1H),9.75(s,1H);MS(ESI+)m/z557/559(M+H)+。
4−[4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェノール
(実施例219A)
4−[2−アミノ−4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェノキシ]−フェノール
実施例39Aの操作に従って、(実施例16A由来の)4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンをヒドロキノンと反応させ、実施例39Bの操作に従って還元すると、表題生成物を得た。
4−[4−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェノール
実施例218B由来の生成物の代わりに実施例219A由来の生成物を用いる実施例39Cの操作に従って、実施例219A由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、シリカゲルクロマトグラフィー後に表題化合物を得た(38mg、59%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.30(d,J=6.99Hz,6H),3.10−3.27(m,1H),5.09(s,2H),6.56−6.66(m,2H),6.70−6.79(m,2H),6.81−6.97(m,2H),7.32(d,J=2.57Hz,1H),7.43(d,J=8.46Hz,2H),7.53(d,J=8.46Hz,1H),7.60(d,J=8.46Hz,2H),8.57(s,1H),8.72(d,J=8.46Hz,1H),9.14(s,1H),9.74(s,1H);MS(ESI+)m/z557/559(M+H)+。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェノール
(実施例220A)
4−(2−アミノ−4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−フェノール
実施例39Aの操作に従って、(実施例27A由来の)4−ベンジルオキシ−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンをヒドロキノンと反応させ、実施例39Bの操作に従って還元すると、表題生成物を得た。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェノキシ]−フェノール
実施例218B由来の生成物の代わりに実施例220A由来の生成物を用いる実施例39Cの操作に従って、実施例220A由来の生成物を実施例36E由来の生成物と反応させると、シリカゲルクロマトグラフィー後に表題化合物を得た(58mg、65%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.30(d,J=6.99Hz,6H),3.08−3.27(m,1H),5.10(s,2H),6.62(d,J=9.2Hz,2H),6.74(d,J=9.2Hz,2H),6.81−6.98(m,2H),7.26−7.61(m,7H),8.57(s,1H),8.72(d,J=8.46Hz,1H),9.13(s,1H),9.75(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z479(M+H)+。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−エチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10E由来の生成物の代わりに実施例27A由来の生成物を用い、実施例10B由来の生成物の代わりに実施例145A由来の生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例27A由来の生成物を実施例145A由来の生成物と反応させると、表題生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.32(t,J=7.72Hz,3H),2.95(q,J=7.72Hz,2H),5.11(s,2H),6.65(d,J=8.82Hz,2H),6.91−7.05(m,1H),7.10(d,J=8.46Hz,2H),7.32−7.50(m,6H),8.12(d,J=6.99Hz,1H),8.66−8.77(m,1H),9.04(d,J=8.82Hz,1H),9.63(s,1H),10.28(s,1H);MS(APCI)m/z481(M+H)+。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−シクロヘキシル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10E由来の生成物の代わりに実施例27A由来の生成物を用い、実施例10B由来の生成物の代わりに実施例135A由来の生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例27A由来の生成物を実施例135A由来の生成物と反応させると、表題生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.23−1.51(m,4H),1.53−1.79(m,4H),1.80−2.00(m,2H),2.77−3.02(m,1H),5.10(s,2H),6.67(d,J=8.46Hz,2H),6.88−7.01(m,1H),7.11(d,J=8.82Hz,2H),7.22−7.31(m,1H),7.32−7.49(m,6H),7.56(d,J=7.72Hz,1H),8.55(s,1H),8.73(d,J=8.09Hz,1H),9.94(s,1H);MS(APCI)m/z535(M+H)+。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−sec−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10E由来の生成物の代わりに実施例27A由来の生成物を用い、実施例10B由来の生成物の代わりに実施例140A由来の生成物を用いる実施例10Fの操作を使用して、実施例27A由来の生成物を実施例140A由来の生成物と反応させると、表題生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:0.82(t,J=7.35Hz,3H),1.30(d,J=6.62Hz,3H),1.58−1.73(m,1H),1.75−1.87(m,1H),2.89−3.08(m,1H),5.11(s,2H),6.67(d,J=8.82Hz,2H),6.85−7.03(m,1H),7.11(d,J=8.46Hz,2H),7.30−7.50(m,6H),7.56(d,J=8.82Hz,1H),8.56(s,1H),8.75(d,J=8.46Hz,1H),9.64(s,1H),9.95(s,1H);MS(APCI)m/z
4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例224A)
4−[2−アミノ−4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
臭化ベンジルの代わりに2−クロロ−5−ブロモメチルチアゾールを用いて、実施例16Aに記載されているように、表題化合物を調製すると、表題化合物を得た(0.38g、64%)。
4−[4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(1mL)中の、実施例36Eの生成物(40.4mg、0.187mmol)及び実施例224Aの生成物(68mg、0.187mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で10分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(31mg、30%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.35(d,J=6.99Hz,6H) 3.17−3.36(m,1H) 5.35(s,2H) 6.55(d,J=7.72Hz,1H) 6.58−6.74(m,2H) 7.00−7.30(m,4H) 7.68−7.95(m,2H) 8.76(s,1H) 8.94(d,J=8.46Hz,1H) 9.73(s,1H) 11.34(s,1H);MS(ESI+)m/z536(M+H)+,(ESI−)m/z534(M−H)−。
4−[4−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例225a)
4−[2−アミノ−4−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
臭化ベンジルの代わりに2−クロロ−5−ブロモメチルピリジンを用いて、実施例16Aに記載されているように、表題化合物を調製すると、表題化合物を得た(0.63g、73%)。
4−[4−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(2mL)中の、実施例10Bの生成物(37mg、0.197mmol)及び実施例225aの生成物(70.7mg、0.197mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で20分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(20mg、20%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:2.70(s,3H) 5.18(s,2H) 6.65(d,J=8.82Hz,2H) 7.02(d,J=8.09Hz,1H) 7.11(d,J=8.82Hz,2H) 7.19(d,J=8.82Hz,1H) 7.25(s,1H) 7.52(dd,J=13.60, 7.72Hz,2H) 7.67(d,J=8.09Hz,1H) 7.93(t,J=7.72Hz,2H) 8.65(s,1H) 8.80(d,J=8.09Hz,1H) 9.68(s,1H);MS(ESI+)m/z502(M+H)+,(ESI−)m/z500(M−H)−。
4−[4−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(1mL)中の、実施例36Eの生成物(36mg、0.168mmol)及び実施例225aの生成物(60mg、0.168mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で10分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(31mg、30%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.16(d,J=6.99Hz,3H) 1.36(d,J=6.62Hz,3H) 3.20−3.40(m,1H) 5.18(s,1H) 6.55(d,J=7.72Hz,1H) 6.64(d,J=8.82Hz,2H) 6.77(s,1H) 7.04−7.18(m,2H) 7.15−7.29(m,2H) 7.52(dd,J=10.48, 7.91Hz,2H) 7.77(d,J=7.72Hz,1H) 7.93(t,J=7.72Hz,2H) 8.82(s,1H) 8.97(s,1H) 9.72(s,1H) 11.66(s,1H);MS(ESI+)m/z530(M+H)+,(ESI−)m/z528(M−H)−。
4−[2−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
氷酢酸1mL中の実施例28A由来の生成物(164mg、0.48mmol)と実施例127A由来の生成物(110mg、0.478mmol)を反応させ、120℃で13分間加熱した。TFAを用いたHPLCによって粗生成物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(134mg、44%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.43(s,9H) 5.14(s,2H) 6.65(d,J=8.45Hz,2H) 7.17(m,4H) 7.29(d,J=8.45Hz,2H) 7.44(D,J=8.45Hz,2H) 7.99(d,J=7.80Hz,1H) 8.72(s,1H) 8.93(d,J=8.45Hz,1H) 9.68(s,1H) 10.90(br s,1H);MS(ESI+)m/z,527(M+H−TFA)+;(ESI−)m/z,525(M−H−TFA)−。
4−[4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例228a)
1−(1−ブロモ−エチル)−4−フルオロ−ベンゼン
ジクロロメタン(40mL)中の1−(3−ブロモ−フェニル)−エタノール(7.0g、34.0mmol)の溶液に、三臭化リン(77g、34.0mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を氷/水上へ注いだ。水性相を炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(7.8g、80%)。
4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−1−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン
DMF(50mL)中の実施例228a(7.8g、30mmol)に、4−クロロ−3−ニトロ−フェノール(5.14g、30.0mmol)及びK2CO3(8.18g、60mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、水中に注いだ。水性相を酢酸エチル(2×)で抽出し、組み合わせた相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。90:10のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(7.0g、66%)。
4−{4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール
DMF(50mL)中の実施例228b(5.0g、14.0mmol)に、4−メルカプトフェノール(1.7g、14.0mmol)及びK2CO3(3.8g、28mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、水中に注いだ。水性相を酢酸エチル(2×)で抽出し、組み合わせた相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。75:15:5のヘキサン:酢酸エチル:メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(5.2g、83%)。
4−{2−アミノ−4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−フェノール
実施例10Eに記載されているように、実施例228c由来の生成物(5.4g、12.2mmol)をFe及びNH4Clと反応させると、表題化合物を得た(3.6g、76%)。
4−[4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
密封したチューブ中で、実施例57A由来の生成物(125mg、0.72mmol)を、酢酸(10mL)中の実施例228d(298mg、0.72mmol)と、125℃で5分間反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸として生成物を得た(120mg、31%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.54(d,J=6.25Hz,3H) 5.52(q,J=6.25Hz,1H) 6.66(d,J=8.82Hz,2H) 6.85(s,1H) 7.07−7.12(m,3H) 7.19(s,1H) 7.32(t,J=7.72Hz,1H) 7.39−7.49(m,2H) 7.61(s,2H) 8.57(s,1H) 8.80(s,1H) 9.06(s,1H) 9.65(s,1H);MS(ESI−)m/z545(M−H)−。
4−[4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
密封したチューブ中で、実施例10B由来の生成物(110mg、0.58mmol)を、酢酸(10mL)中の実施例228d(243mg、0.58mmol)と、125℃で5分間反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸として生成物を得た(100mg、30%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.33(d,J=6.25Hz,3H) 2.53(s,3H) 5.31(q,J=6.43Hz,1H) 6.44(d,J=8.82Hz,2H) 6.68(dd,J=8.82, 2.57Hz,1H) 6.85−6.92(m,3H) 6.95(d,J=2.57Hz,1H) 7.11(t,J=7.72Hz,1H) 7.19−7.27(m,2H) 7.40(s,1H) 7.44(d,J=8.46Hz,1H) 8.44(s,1H) 8.56(d,J=8.46Hz,1H);MS(ESI+)m/z560(M+H)+。
4−[4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−エトキシ]−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
密封したチューブ中で、実施例36E由来の生成物(130mg、0.60mmol)を、酢酸(10mL)中の実施例228d(250mg、0.60mmol)と、125℃で5分間反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸として生成物を得た(140mg、39%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.34(d,J=6.99Hz,6H) 1.54(d,J=6.25Hz,3H) 3.26(q,1H) 5.52(q,J=6.62Hz,1H) 6.65(d,J=8.46Hz,2H) 6.92(dd,J=8.82, 2.94Hz,1H) 7.10(m,4H) 7.32(t,J=7.72Hz,1H) 7.39−7.50(m,2H) 7.60(s,1H) 7.79(d,J=8.46Hz,1H) 8.70(s,1H) 8.86(d,J=8.46Hz,1H) 9.72(s,1H);MS(ESI+)m/z588(M+H)+。
4−[4−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−2−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例127A由来の生成物(147mg、0.63mmol)及び実施例15A由来の生成物(256mg、0.63mmol)を氷酢酸2mL中で120℃で15分間加熱した。室温に冷却し、酢酸を真空下で除去した。TFAを用いたHPLCによって粗生成物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(45mg、10%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.43(s,9H) 5.139(s,2H) 6.66(d,J=8.83Hz,2H) 7.01(d,J=6.62Hz,1H) 7.11(d,J=8.83Hz,2H) 7.19(m,1H) 7.37(m,1H) 7.46(d,J=7.72Hz,1H) 7.54(D,J=6.62Hz,1H) 7.66(s,1H) 7.95(d,J=8.09Hz,1H) 8.69(s,1H) 8.88(D,J=8.83Hz,1H) 9.68(s,1H);MS(ESI+)m/z,587, 589(M+H−TFA)+;(ESI−)m/z,585, 587(M−H−TFA)−。
4−[4−(3−ブロモ−フェノキシメチル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例232A)
4−[2−アミノ−4−(3−ブロモ−フェノキシメチル)−フェニルスルファニル]−フェノール
テトラヒドロフラン(5mL)、水(1.5mL)及びエタノール(5mL)中の、4−[4−(3−ブロモ−フェノキシメチル)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール(325mg、0.752mmol)、鉄粉(210mg、3.76mmol)及び塩化アンモニウム(60mg、1.13mmol)の溶液を2.5時間還流加熱した。室温に冷却した後、溶液をセライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。次に、濾液を真空下で濃縮した後、水(20mL)中で溶解し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮すると、明黄色の固体として表題化合物を得た(240mg、79%)。
4−[4−(3−ブロモ−フェノキシメチル)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(3mL)中の、実施例232A由来の生成物(85mg、0.211mmol)及び実施例36E由来の生成物(46mg、0.211mmol)の溶液を130℃で15分間加熱した。次に、溶液を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(63mg、43%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.35(d,J=7.0Hz,6H),3.25(m,1H),5.13(s,2H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=8.1Hz,2H),7.15(m,1H),7.23(m,4H),7.36(m,1H),7.46(s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),8.76(s,1H),8.95(d,J=8.8Hz,1H),9.88(s,1H),11.22(bs,1H);MS(ESI+)m/z573/575(M+H)+。
4−[4−(3−ブロモ−フェノキシメチル)−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(3mL)中の、実施例232A由来の生成物(60mg、0.149mmol)及び実施例10B由来の生成物(28mg、0.149mmol)の溶液を130℃で15分間加熱した。次に、溶液を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(46mg、47%)。2.72(s,3H),5.12(s,2H),6.77(d,J=8.5Hz,2H),7.02(m,2H),7.16(m,1H),7.23(m,4H),7.36(m,1H),7.47(s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),8.70(s,1H),8.86(d,J=8.5Hz,1H),9.87(s,1H),10.95(bs,1H);MS(ESI)+ m/z545/547(M+H)+。
4−[4−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例234a)
2−ブロモメチル−1,4−ジフルオロ−ベンゼン
ジクロロメタン(40mL)中の(2,5−ジフルオロ−フェニル)−メタノール(4.8g、33.6mmol)の溶液に、三臭化リン(94g、33.6mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を氷/水上へ注いだ。水性相を炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。90:10のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(3.5g、50%)。
1−クロロ−4−(2,5−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼン
DMF(50mL)中の実施例234a(2.2g、10.4mmol)に、4−クロロ−3−ニトロ−フェノール(1.8g、10.4mmol)及びK2CO3(2.87g、20.8mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、水中に注いだ。水性相を酢酸エチル(2×)で抽出し、組み合わせた相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。90:10のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(2.48g、66%)。
4−[4−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール
DMF(50mL)中の実施例234b(2.5g、8.3mmol)に、4−メルカプトフェノール(1.0g、8.3mmol)及びK2CO3(2.3g、16.5mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、水中に注いだ。水性相を酢酸エチル(2×)で抽出し、組み合わせた相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。75:15:5のヘキサン:酢酸エチル:メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(1.7g、52%)。
4−[2−アミノ−4−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eに記載されているように、実施例234c由来の生成物(1.70g、4.2mmol)をFe及びNH4Clと反応させると、表題化合物を得た(1.3g、84%)。
4−[4−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−2−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
密封したチューブ中で、実施例57A由来の生成物(100mg、0.57mmol)を、酢酸(10mL)中の実施例234d(206mg、0.57mmol)と、125℃で5分間反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸として生成物を得た(140mg、39%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:5.13(s,2H) 6.67(d,J=8.46Hz,2H) 6.93−7.01(m,1H) 7.10−7.16(m,3H) 7.22−7.37(m,4H) 7.41−7.52(m,J=5.79, 5.79, 2.76Hz,1H) 7.64(dd,J=8.09, 4.41Hz,1H) 8.53(s,1H) 8.84(d,J=7.72Hz,1H) 9.05(s,1H);MS(ESI+)m/z489(M+H)+。
4−[4−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
密封したチューブ中で、実施例36E由来の生成物(100mg、0.46mmol)を、酢酸(10mL)中の実施例234d(206mg、0.46mmol)と、125℃で5分間反応させると、粗表題化合物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸として生成物を得た(140mg、39%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.34(d,J=6.62Hz,6H) 5.14(s,2H) 6.66(d,J=8.46Hz,2H) 7.06(d,J=2.57Hz,1H) 7.12(d,J=8.46Hz,2H) 7.21−7.35(m,4H) 7.44(s,1H) 7.77(d,J=8.46Hz,1H) 8.69(s,1H) 8.88(d,J=8.46Hz,1H) 9.70(s,1H);MS(ESI+)m/z531(M+H)+。
4−[4−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例236a)
2−ブロモメチル−1−クロロ−4−フルオロ−ベンゼン
ジクロロメタン(40mL)中の(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−メタノール(5.0g、31.1mmol)の溶液に、三臭化リン(87g、31.1mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を氷/水上へ注いだ。水性相を炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水性相をジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。90:10のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(5.75g、82.5%)。
1−クロロ−4−(2−クロロ−50フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−ベンゼン
DMF(50mL)中の実施例236a(5.7g、25.7mmol)に、4−クロロ−3−ニトロ−フェノール(4.46g、25.7mmol)及びK2CO3(7.10g、51.4mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、水中に注いだ。水性相を酢酸エチル(2×)で抽出し、組み合わせた相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。90:10のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(7.0g、86%)。
4−[4−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−ニトロ−フェニルスルファニル]−フェノール
DMF(50mL)中の実施例236b(2.5g、8.3mmol)に、4−メルカプトフェノール(1.0g、8.3mmol)及びK2CO3(2.3g、16.5mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、水中に注いだ。水性相を酢酸エチル(2×)で抽出し、組み合わせた相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。70:25:5のヘキサン:酢酸エチル:メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物を得た(5.0g、78%)。
4−[2−アミノ−4−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例10Eに記載されているように、実施例236c由来の生成物(4.2g、10.2mmol)をFe及びNH4Clと反応させると、表題化合物を得た(3.0g、77%)。
4−[4−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジルオキシ)−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
密封したチューブ中で、実施例36E由来の生成物(125mg、0.72mmol)を、酢酸(10mL)中の実施例236d(298mg、0.72mmol)と、125℃で5分間反応させると、粗表題化合物を得、エチルエーテルを残留物に添加することによって精製すると、酢酸として所望の生成物を得た(225mg、66%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm:1.32(d,J=6.99Hz,6H) 3.21(q,1H) 5.15(s,2H) 6.69(d,J=8.46Hz,2H) 6.99(dd,1H) 7.13(d,J=8.46Hz,4H) 7.25−7.35(m,2H) 7.49(dd,J=9.38, 3.13Hz,1H) 7.54−7.62(m,J=8.82, 5.15Hz,3H) 8.55(1H,s) 8.74(s,1H) 9.66(s,1H) 9.98(s,1H);MS(ESI−)m/z547(M+H)+。
4−[5−ベンジルオキシ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例237A)
4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼン
ジメチルホルムアミド(5mL)中の、3−フルオロ−4−ニトロフェノール(0.30g、1.91mmol)、臭化ベンジル(0.36g、2.10mmol、1.1当量)、炭酸カリウム(0.792g、5.73mmol、3.0当量)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(5.0mg、0.014mmol、0.007当量)の混合物を室温で16時間撹拌した。水(20mL)を反応混合物に添加し、得られた固体沈殿物を真空濾過によって単離し、乾燥させると、黄色の固体として表題化合物を得た(0.455g、96%)。
4−(5−ベンジルオキシ−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェノール
ジメチルホルムアミド(10mL)中の、実施例237Aの生成物(0.301g、1.22mmol)、4−メルカプトフェノール(0.184g、1.46mmol、1.2当量)及び炭酸セシウム(0.952g、2.92mmol、2.4当量)を100℃の油槽中で3時間加熱した後、室温に冷却した。水(20mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、得られた固体を真空濾過によって単離し、乾燥させると、黄色の固体として表題化合物を得た(0.405g、94%)。
4−(2−アミノ−5−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−フェノール
テトラヒドロフラン(6mL)、メタノール(6mL)及び水(2mL)中の、実施例237Bの生成物(0.390g、1.10mmol)、鉄粉(0.248g、4.41mmol、4.0当量)及び塩化アンモニウム(0.071g、1.32mmol、1.2当量)を還流下で16時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールですすぎ、濾液を減圧下で蒸発させると、灰色の粉末として表題化合物を得(0.340g、95%)、さらに精製せずにその後の反応において使用した。
4−[5−ベンジルオキシ−2−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
氷酢酸(2mL)中の、実施例237Cの生成物(0.0908g、0.281mmol)及び実施例36Eの生成物(0.0607g、0.281mmol)を140℃の油槽中で10分間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。5%MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、黄褐色の固体として表題化合物を得た(0.0368g、27%収率)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:9.88(s,2H),8.82(d,J=8.46Hz,1H),8.52(s,1H),7.58(d,J=8.46Hz,1H),7.28−7.42(m,5H),7.19−7.28(m,3H),6.87(dd,J=8.64, 2.76Hz,1H),6.75−6.84(m,2H),6.38(d,J=2.57Hz,1H),4.99(s,2H),3.14−3.27(m,1H),1.32(d,J=6.99Hz,6H);MS(ESI+)m/z495.2(M+H)+,(ESI−)m/z493.2(M−H)−。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−スチリル−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例238A)
4−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェノール
ジメチルホルムアミド(10mL)中の、4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(0.44g、2.0mmol)、4−メルカプトフェノール(0.303g、2.4mmol)及び炭酸セシウム(1.56g、4.8mmol、2.4当量)を100℃の油槽中で3時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を氷水(50mL)上に注ぎ、1N塩酸水溶液の添加によってpH3に調整し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粘性のある黄色の油として表題化合物を得(0.70g、100%超)、さらに精製せずに利用した。
4−(2−アミノ−4−ブロモ−フェニルスルファニル)−フェノール
メタノール(6mL)、テトラヒドロフラン(6mL)及び水(2mL)の混合物中の、実施例238A由来の生成物(0.302g、0.926mmol)、鉄粉(0.208g、3.7mmol、4.0当量)及び塩化アンモニウム(0.059g、1.11mmol、1.2当量)の混合物を還流下で5時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドをメタノール(25mL)ですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させ、褐色のガラス状の固体を残し(0.27g、99%)、さらに精製せずに利用した。
4−[4−ブロモ−2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
氷酢酸(2mL)中の、実施例238B由来の生成物(0.158g、0.533mmol)及び実施例10B由来の生成物(0.100g、0.533mmol)の混合物を、130℃の油槽中で30分間加熱した。実施例10B由来の生成物の追加量(0.060g、0.319mmol)を添加し、反応混合物を130℃でさらに30分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を2−プロパノールで倍散し、得られた固体を真空濾過によって単離し、乾燥させると、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(0.083g、36%収率)。
4−[2−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−スチリル−フェニルスルファニル]−フェノール
ジメチルホルムアミド(2mL)中の、実施例238C由来の生成物(0.0791g、0.180mmol)、スチレン(0.176g、1.69mmol、9.4当量)、酢酸パラジウム(II)(6.2mg、0.0276mmol、0.15当量)、トリ−o−トリルホスフィン(13.3mg、0.0437mmol、0.24当量)及びジイソプロピルエチルアミン(0.697g、0.539mmol、3.0当量)の混合物を130℃の油槽中で98時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、窒素ガス流下で溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分画し、水性層を酢酸エチルでさらに抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(6.1mg、10%収率)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:11.27(s,1H),9.89(s,1H),8.93(d,J=8.09Hz,1H),8.79(s,1H),7.78(d,J=8.82Hz,1H),7.66(s,1H), 7.58(d,J=7.35Hz,2H),7.52(dd,J=8.09, 1.47Hz,1H),7.37(t,J=7.35Hz,2H),7.19−7.31(m,5H),7.00(d,J=8.09Hz,1H),6.73−6.81(m,2H),2.75(s,3H)。
(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(2−フェニルスルファニル−5−スチリル−フェニル)−アミン
(実施例239A)
(5−ブロモ−2−フェニルスルファニル−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
4−メルカプトフェノールの代わりにベンゼンチオールを用い、4−メチル−2−ニトロフェノールの代わりに4−ブロモ−2−ニトロフェノールを用いる実施例6a、6b及び6cに記載されているものと同様の操作に従って、5−ブロモ−2−(フェニルチオ)ベンゼンアミンを調製した。
(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(2−フェニルスルファニル−5−スチリル−フェニル)−アミン
ジメチルホルムアミド(3mL)中の、実施例239A由来の生成物(0.127g、0.30mmol)、スチレン(0.133g、1.27mmol、4.3当量)、酢酸パラジウム(II)(5.3mg、0.0236mmol、0.08当量)、トリ−o−トリルホスフィン(17.7mg、0.058mmol、0.19当量)及びトリエチルアミン(0.0913g、0.90mmol、3.0当量)の混合物を130℃の油槽中で98時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、窒素ガス流下で溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分画し、水性層を酢酸エチルでさらに抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。TFAを用いたHPLCによって残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(4.0mg、2.4%収率)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:11.21(s,1H),8.85(d,J=8.46Hz,1H),8.74(s,1H),7.68−7.78(m,2H),7.55−7.65(m,J=7.35Hz,3H),7.19−7.46(m,11H),2.72(s,3H);MS(ESI+)m/z447.2(M+H)+,(ESI−)m/z445.2(M−H)−。
(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(3−スチリル−フェニル)−アミン
(実施例240A)
(3−ブロモ−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
氷酢酸(1mL)中の、実施例10B由来の生成物(0.206g、1.09mmol)及び3−ブロモアミリン(0.188g、1.09mmol)の混合物を130℃の油槽中で15分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールで倍散し、得られた固体を真空濾過によって単離し、乾燥させると、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(0.126g、37%収率)。
(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(3−スチリル−フェニル)−アミン
ジメチルホルムアミド(2mL)中の、実施例240A由来の生成物(0.063g、0.20mmol)、スチレン(0.0412g、0.40mmol、2.0当量)、酢酸パラジウム(II)(0.9mg、0.004mmol、0.02当量)、トリ−o−トリルホスフィン(2.4mg、0.008mmol、0.04当量)及びトリエチルアミン(0.0607g、0.60mmol、3.0当量)の混合物を120℃の油槽中で4時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、窒素ガス流下で溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分画し、水性層を酢酸エチルでさらに抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノールから再結晶化し、乾燥させると、黄色の結晶として表題化合物を得た(11.8mg、17%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:10.01(s,1H),8.89(d,J=8.46Hz,1H),8.72(s,1H),8.03(s,1H),7.72−7.85(m,J=6.07, 2.76Hz,1H),7.64(d,J=6.99Hz,2H),7.57(d,J=8.82Hz,1H),7.35−7.49(m,4H),7.24−7.35(m,3H),2.63−2.74(m,3H);MS(ESI+)m/z339.1(M+H)+,(ESI−)m/z337.1(M−H)−。
(2−メチル−5−フェネチル−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例241A)
1−メチル−2−ニトロ−4−スチリル−ベンゼン
ジメチルホルムアミド(2mL)中の、4−ブロモ−2−ニトロトルエン(0.432g、2.0mmol)、スチレン(0.250g、2.40mmol、1.2当量)、酢酸パラジウム(II)(4.5mg、0.020mmol、0.01当量)、トリ−o−トリルホスフィン(12.2mg、0.04mmol、0.02当量)及びトリエチルアミン(0.405g、4.0mmol、2.0当量)の混合物を120℃の油槽中で4時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、窒素ガス流下で溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分画し、水性層を酢酸エチルでさらに抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、黄色の固体として表題化合物を得た(166mg、35%収率)。
2−メチル−5−フェネチル−フェニルアミン
エタノール(10mL)中の、実施例241A由来の生成物(0.166g、0.694mmol)及び10%パラジウム活性炭(18.4mg、0.025当量)の混合物を、水素1気圧下で16時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、わずかに赤色の油として表題化合物を得た(0.141g、96%収率)。
(2−メチル−5−フェネチル−フェニル)−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
氷酢酸(1mL)中の、実施例10B由来の生成物(0.041g、0.22mmol)及び実施例241B由来の生成物(0.046g、0.22mmol)の混合物を130℃の油槽中で15分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールで倍散し、得られた固体を真空濾過によって単離し、乾燥させると、わずかにオレンジ色の固体として表題化合物を得た(0.0121g、16%収率)。1H NMR(300MHz,CHCl3−d)δppm:8.84(s,1H),8.23(d,J=8.46Hz,1H),7.44(s,1H),7.15−7.37(m,8H),7.07(dd,J=7.72, 1.47Hz,1H),2.93(s,4H),2.78(s,3H),2.28(s,3H);MS(ESI+)m/z355.3(M+H)+,(ESI−)m/z353.2(M−H)−。
(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(2−メチル−5−フェネチル−フェニル)−アミン
氷酢酸(1mL)中の、実施例241B由来の生成物(46.2g、0.219mmol)及び実施例36E由来の生成物(47.3mg、0.219mmol)の混合物を130℃の油槽中で15分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。TFAを用いたHPLCによって残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(0.0131g、10%収率)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:11.09(s,1H),8.94(d,J=8.46Hz,1H),8.74(s,1H),7.82(d,J=8.46Hz,1H),7.12−7.35(m,8H),3.21−3.33(m,1H),2.89(s,4H),2.15(s,3H),1.35(d,J=6.62Hz,6H);MS(ESI+)m/z383.2(M+H)+,(ESI−)m/z381.3(M−H)−。
(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−(7−プロピル−プテリジン−4−イル)−アミン
(実施例243A)
N’−(3−シアノ−6−プロピルピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルホルムアミジン
トルエン(10mL)中の、(Taylor and LaMattina,JOC 1977, 47, 1523の方法に従って調製された)3−アミノ−5−プロピルピラジン−2−カルボニトリル(0.140g、0.863mmol)及びジメチルホルムアミジンジメチルアセタール(0.123g、1.04mmol、1.2当量)の混合物を、還流下で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させると、粘性のある油として表題化合物を得た(0.188mg、100%)。
(5−メチル−2−フェニルスルファニル−フェニル)−(7−プロピル−プテリジン−4−イル)−アミン
酢酸(1mL)中の、実施例243A由来の生成物(38.2g、0.176mmol)及び実施例5Iの生成物(41.6mg、0.193mmol、1.1当量)の混合物を還流下で15分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をメタノールで倍散し、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(19mg、28%収率)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:0.97(t,J=7.35Hz,3H),1.76−1.90(m,2H),2.42(s,3H),2.94−3.05(m,2H),7.08−7.28(m,6H),7.55(d,J=8.09Hz,1H),8.45(s,1H),8.81(s,1H),8.89(s,1H),10.32(s,1H)。MS(ESI+)m/z388.1(M+H)+(ESI−)m/z386.1(M−H)−。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−イソプロピル−プテリジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
(実施例244A)
3−アミノ−5−イソプロピル−4−オキシ−ピラジン−2−カルボニトリル
i−プロパノール(40mL)中の、(Nakamura,Agric.Biol.Chem.1961, 25, 665−670の操作によって調製された)2−ヒドロキシイミノ−3−メチルブチルアルデヒド(1.93g、16.8mmol)及びトシル酸2−アミノマロノニトリル(4.25g、16.8mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。得られた固体を真空濾過によって単離し、i−プロパノールですすぎ、空気乾燥させると、白色の固体として表題化合物(0.525g、18%収率)を得た。
3−アミノ−5−イソプロピル−ピラジン−2−カルボニトリル
テトラヒドロフラン(30mL)中の実施例244A由来の生成物(0.525g、2.95mmol)の溶液を氷水槽の温度で撹拌した。この溶液に、三塩化リン(4.0g、2.6mL、29.5mmol、10当量)を迅速に滴下して添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒及び過剰量の試薬を蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルと半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分画した。水性相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、組み合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、明褐色の固体として表題化合物(0.370g、77%収率)を得た。
N’−(3−シアノ−6−イソプロピル−ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
トルエン(25mL)中の、実施例244B由来の生成物(0.37g、2.28mmol)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.30g、2.5mmol、1.1当量)の混合物を、還流下で1.75時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、粘性のある赤/褐色の油として表題化合物を得(0.50g、100%)、さらに精製せずにその後の反応において使用した。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−イソプロピル−プテリジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
酢酸(1mL)中の、実施例244C由来の生成物(56.2mg、0.259mmol)及び実施例27A由来の生成物の混合物を、還流下で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をメタノールで倍散すると、ベージュ色の固体として表題化合物(55.5mg、53%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:10.37(s,1H),9.65(s,1H),9.03(s,1H),8.80(s,1H),8.31(s,1H),7.38(d,J=8.09Hz,1H),7.21(d,J=8.82Hz,2H),7.03(dd,J=8.09, 1.47Hz,1H),6.68(d,J=8.82Hz,2H),3.35−3.46(m,1H),2.37(s,3H),1.38(d,J=6.62Hz,6H)。MS(ESI+)m/z404.2(M+H)+(ESI−)m/z402.3(M−H)−。
[2−(4−アミノ−フェノキシ)−5−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例245A)
[4−(4−ホルミル−2−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
KOHを添加したDMSO中で、4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド及び(4−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの混合物を互いに反応させると、表題生成物を得た。
{4−[2−アミノ−4−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェノキシ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例147B及び147Cの操作に従って、実施例245A由来の生成物を反応させると、表題化合物を得た。
[2−(4−アミノ−フェノキシ)−5−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例245B由来の生成物を、HOAc中の実施例36E由来の生成物と反応させ、あらかじめ加熱しておいた120℃の油槽中に放置した。溶媒をN2流下で除去した。DCM中のTFAの1:1の混合物中に溶解することによって、生成物を脱保護し、室温で撹拌した。TFAを用いたHPLCによって粗材料を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.35(d,J=6.99Hz,6H) 3.21−3.39(m,1H) 6.87−7.04(m,4H) 7.09(d,J=8.46Hz,1H) 7.36(dd,J=8.82, 1.84Hz,1H) 7.56(d,J=8.46Hz,1H) 7.78(d,J=1.47Hz,1H) 7.89(d,J=8.46Hz,1H) 8.14(dd,J=8.82, 1.84Hz,1H) 8.37(d,J=1.84Hz,1H) 8.90(s,1H) 9.00(d,J=8.09Hz,1H);MS(ESI+)m/z568.2(M+H)+。
4−[4−ベンジルオキシ−2−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニルスルファニル]−フェノール
実施例27A由来の生成物を実施例127A由来の生成物と酢酸中で130℃で15分間加熱した後、混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.38(s,9H) 5.11(s,2H) 6.60−6.74(m,2H) 6.94(d,J=7.35Hz,1H) 7.06−7.19(m,3H) 7.27−7.50(m,6H) 7.78(d,J=8.09Hz,1H) 8.56(s,1H) 8.75(s,1H) 9.64(s,1H) 9.95(s,1H);MS(ESI+)m/z509(M+H)+。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例247A)
{4−[2−アミノ−4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
無水エタノール中で、(実施例25A由来の)2−クロロ−5−(4−クロロ−3−ニトロ−フェノキシメチル)−チアゾールを4−アミノチオフェノールと、窒素大気下で還流しながら反応させた。反応物を室温に冷却し、回転式蒸発によってエタノールを除去した。水中に残留物を入れ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。固体を4%酢酸エチル/塩化メチレンで倍散すると、4−(4−((2−クロロチアゾール−5−イル)メトキシ)−2−ニトロフェニルチオ)アニリンを生じた。1,4−ジオキサン中の、4−(4−((2−クロロチアゾール−5−イル)メトキシ)−2−ニトロフェニルチオ)アニリン及び二炭酸ジ−tert−ブチルの混合物を窒素大気下で還流加熱した後、Boc無水物をさらに添加し、反応物を還流させた。反応物を室温に冷却し、真空下で回転式蒸発によって溶媒を除去した。得られた固体を2.5%酢酸エチル/塩化メチレンで倍散すると、4−(4−((2−クロロチアゾール−5−イル)メトキシ)−2−ニトロフェニルチオ)フェニルカルバミン酸tert−ブチルを生じた。水及びエタノール中の、4−(4−((2−クロロチアゾール−5−イル)メトキシ)−2−ニトロフェニルチオ)フェニルカルバミン酸塩、鉄粉及び塩化アンモニウムの懸濁液を加熱した。反応物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸中で、実施例247A由来の生成物を実施例36E由来の生成物とともに、130℃で15分間加熱した後、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、1:1のジクロロメタン:トリフルオロ酢酸の混合物を添加した後、残留物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、TFAを用いたHPLCによって残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(d,J=6.99Hz,6H) 3.20−3.37(m,1H) 3.75(s,2H) 5.33(s,2H) 6.53(d,J=8.46Hz,2H) 6.99−7.12(m,5H) 7.14(s,1H) 7.80(s,1H) 7.92(d,J=8.82Hz,1H) 8.83(s,1H) 9.01(s,1H) 11.62(s,1H);MS(ESI+)m/z535(M+H)+。
{4−[2−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−4−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例247A由来の生成物を実施例127A由来の生成物と酢酸中で130℃で15分間加熱した後、混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、TFAを用いたHPLCによって残留物を精製すると、トリフルオリ酢酸塩として表題生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.43(d,J=11.40Hz,15H) 2.73(s,1H) 5.36(s,2H) 7.00(d,1H) 7.13(d,J=8.46Hz,2H) 7.25(d,1H) 7.33(d,J=8.46Hz,3H) 7.81(s,2H) 8.62(s,1H) 8.78(s,1H) 9.39(s,1H) 10.49(bs,1H);MS(ESI+)m/z649(M+H)+。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−(2−クロロ−チアゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例248由来の生成物を、1:1のジクロロメタン:トリフルオロ酢酸の混合物に添加し、溶液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.44(s,6H) 2.51−2.59(m,1H) 3.72(s,2H) 5.33(s,2H) 6.24(dd,J=8.82, 2.94Hz,1H) 6.42(d,J=2.94Hz,1H) 6.53(d,J=8.46Hz,2H) 6.98−7.12(m,3H) 7.14(s,1H) 7.74−7.85(m,1H) 8.09(d,J=8.46Hz,1H) 8.83(s,1H) 9.03(s,1H) 11.65(s,1H);MS(ESI+)m/z549(M+H)+。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例250A)
[4−(4−ホルミル−2−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例216A由来の生成物の代わりに4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒドを用いる実施例216Bの操作に従って、4−クロロ−3−ニトロベンズアルデヒド及び4−アミノチオフェノールの混合物を互いに反応させた後、実施例216Cの条件に供すると、表題生成物を得た。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例147B、147Cの操作に従って、実施例250A由来の生成物を反応させると、粗残留物を得、TFAを用いたHPLCによって精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.38(d,J=6.62Hz,6H) 3.26−3.40(m,1H) 6.64(d,J=8.46Hz,2H) 7.03(d,J=8.46Hz,1H) 7.17(d,J=8.46Hz,2H) 7.35(dd,J=8.46, 1.84Hz,1H) 7.54(d,J=8.82Hz,1H) 7.77(d,J=1.84Hz,1H) 7.94(d,J=8.46Hz,1H) 8.03(dd,J=8.46, 1.84Hz,1H) 8.18(s,1H) 8.89(s,1H) 9.05(d,J=8.82Hz,1H);MS(ESI+)m/z584(M+H)+。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例251A)
{4−[2−アミノ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルスルファニル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例214Bの操作に従って、実施例57B由来の生成物を4−アミノチオフェノールと反応させた後、実施例214C及び214Dの操作に従って反応させると、表題生成物を得た。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸中で、実施例251A由来の生成物を実施例36E由来の生成物とともに、130℃で15分間加熱した後、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、1:1のジクロロメタン:トリフルオロ酢酸の混合物を添加した後、残留物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.26−1.44(d,6H) 3.23−3.37(m,1H) 5.13(s,2H) 6.44−6.61(m,2H) 6.96−7.10(m,3H) 7.10−7.22(m,2H) 7.24−7.35(m,3H) 7.35(d,J=6.25Hz、1H) 7.43(dd,J=7.91, 5.70Hz,2H) 7.92(s,1H) 8.18(d,J=8.82Hz,1H) 8.83(s,1H) 9.03(s,1H);MS(ESI+)m/z512(M+H)+。
[2−(4−アミノ−フェニルスルファニル)−5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−tert−ブチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
酢酸中で、実施例251A由来の生成物を実施例127A由来の生成物とともに、130℃で15分間加熱した後、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、1:1のジクロロメタン:トリフルオロ酢酸の混合物を添加した後、残留物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、TFAを用いたHPLCによって残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.38−1.50(m,9H) 5.12(s,2H) 6.44−6.61(m,3H) 6.96−7.12(m,3H) 7.19(s,3H) 7.23−7.33(m,3H) 7.38−7.50(m,2H) 8.00(s,1H) 8.76(s,1H) 8.96(s,1H);MS(ESI+)m/z526(M+H)+。
[5−ベンジルオキシ−2−(4−ジメチルアミノ−フェニルスルファニル)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(実施例253A)
5−ベンジルオキシ−2−(4−ジメチルアミノ−フェニルスルファニル)−フェニルアミン
チューブ中に、ギ酸(5mL)、ジオキサン(5mL)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(5mL)とともに、実施例214B由来の生成物(1.0g、0.284mmol)を入れた。チューブを密封し、110℃で20分間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、得られた残留物を精製した後、実施例214Dの操作に従ってニトロ基を還元すると、表題生成物を得た(411mg、43%)。
[5−ベンジルオキシ−2−(4−ジメチルアミノ−フェニルスルファニル)−フェニル]−(7−イソプロピル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
氷酢酸中の、実施例253A由来の生成物及び実施例36E由来の生成物の混合物を、あらかじめ加熱しておいた130℃の油槽中で20分間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させると、酢酸塩として表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:1.36(d,J=7.0Hz,6H),2.81(s,6H),3.30(m,1H),5.10(s,2H),6.45(d,J=9.2Hz,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),7.12(m,2H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.40(m,5H),7.94(m,1H),8.78(s,1H),8.99(m,1H),11.70(bs,1H);MS(ESI)m/z522(M+H)+。
4−ブロモ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
(実施例254A)
4−ブロモ−N−(3−ニトロ−フェニル)−ベンズアミド
4−フルオロ−3−ニトロ−アニリンの代わりに3−ニトロ−フェニルアミンを用い、塩化3−トリフルオロメチル−ベンゾイルの代わりに塩化4−ブロモ−ベンゾイルを用いる実施例255Aの操作に従って、表題化合物を調製すると、表題生成物を得た(3.373g、90%)。
4−ブロモ−N−(3−アミノ−フェニル)−ベンズアミド
実施例255A由来の生成物の代わりに実施例254A由来の生成物を用いる実施例255Bの操作に従って、表題化合物を調製すると、表題生成物を得た(1.8mg、80%)。
4−ブロモ−N−[3−(ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
酢酸(1mL)中の、実施例57A由来の生成物(40.0mg、0.212mmol)及び実施例254Bの生成物(61.0mg、0.212mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で20分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(25.0mg、30%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:7.45(t,J=8.09Hz,1H),7.52−7.61(m,2H),7.74−7.86(m,3H),7.94(d,J=8.82Hz,2H),8.33(t,J=1.84Hz,1H),8.88(s,1H),9.09−9.17(m,2H),10.48(s,1H),10.94(s,1H);MS(ESI+)m/z420(M+H)+,(ESI−)m/z417(M−H)−。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
(実施例255A)
N−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
テトラヒドロフラン(50mL)中の、4−フルオロ−3−ニトロ−アニリン(2.00g、12.8mmol)、塩化3−トリフルオロメチル−ベンゾイル(1.895mL、12.8mmol)、ヒューニッヒ塩基(Hunig’s base)(4.463mL、25.6mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。その後、水(450mL)を溶液に添加し、得られた固体を濾過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させると、表題化合物が得られた(3.311g、97%)。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−ニトロ−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の、実施例255Aの生成物(2.00g、5.86mmol)、4−ヒドロキシチオフェノール(0.732g、5.80mmol)及び炭酸カリウム(1.604g、11.6mmol)の溶液を80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水(100mL)中に注いだ。次に、溶液を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、組み合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた(2.52g、100%)。
N−[3−アミノ−4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
テトラヒドロフラン(18mL)及び水(6mL)溶液中の、実施例255Bの生成物(0.660g、1.52mmol)、鉄粉(0.339g、6.07mmol)及び塩化アンモニウム(0.099g、1.82mmol)の溶液を3時間還流加熱した。得られた混合物をメタノール(50mL)で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物を得た(0.60g、97%)。
N−[4−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−3−(7−メチル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
酢酸(1mL)中の、実施例10B由来の生成物(40.0mg、0.212mmol)及び実施例255C由来の生成物(86.0mg、0.212mmol)の溶液を、130℃にあらかじめ加熱しておいた油槽中で20分間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、真空下で酢酸を除去し、TFAを用いたHPLCによって、得られた残留物を精製すると、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た(11mg、10%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δppm:2.74(s,3H),6.70(d,J=8.82Hz,2H),7.18(d,J=8.46Hz,3H),7.64(dd,J=8.46, 2.21Hz,1H),7.79(t,J=7.72Hz,2H),7.93−8.07(m,J=6.62Hz,2H),8.21−8.30(m,2H),8.78(s,1H),8.92(d,J=7.72Hz,1H),9.79(s,1H),10.67(s,1H),11.17−11.50(m,1H) MS(ESI+)m/z548.2(M+H)+,(ESI−)m/z546.2(M−H)−。
本発明の代表的化合物を下記アッセイによって分析した。
IC50 50%抑制濃度
TC50 50%毒性濃度
DMEM Dulbecco’s Modified Essential Medium(商標)
RNA リボ核酸
RT−PCR 逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応
SEAP 分泌アルカリホスファターゼ
HCV遺伝子型1a及び1bレプリコンに対する本発明の代表的化合物の阻害効果を評価した。宿主細胞に対する本発明の代表的化合物の細胞傷害性についてもMTTアッセイによって評価した。Yi et al., VIROLOGY, 304(2):197−210(2002)に記載の方法によって細胞系を維持した。
これらのアッセイの目的は、HCV遺伝子型1a及び1bレプリコンの複製を阻害する化合物の効力をインビトロで評価することであった。
このアッセイの目的は、ウイルス宿主細胞に対する化合物の毒性をインビトロで求めることであった。
本発明は、本発明の化合物を含む薬剤組成物を特徴とする。非限定的例として、本発明の薬剤組成物は、本発明の1種類以上の化合物を含み、各化合物は、式I、II、III、IV、V、VI、VII又はVIIIから独立に選択される。好ましくは、各化合物は、実施例1−255から独立に選択される。
Claims (20)
- 式Iを有する化合物、該化合物の互変異性体又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬として許容される塩。
A及びBは、各々独立に、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され、並びに各々独立に、1つ又はそれ以上のR18で、場合によって置換されており、R18は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−LS−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)及び−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;
W1及びW2は、N又はC(R33)から各々独立に選択され;
Zは、結合、−CR41R41’又は−NR41−であり、R41及びR41’は、水素、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から各々独立に選択され;
R10及びR33は、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボキシル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、各々独立に選択され;
Xは、結合、−Ls−O−、−Ls−S−、−Ls−C(O)−、−Ls−N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)−、−Ls−C(O)N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)O−、−Ls−OC(O)N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’)−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’)−、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)−、−Ls−S(O)−、−Ls−SO2−、−Ls−C(O)O−及び−Ls−OC(O)−からなる群から選択され;
R22は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、及び1つ又はそれ以上のR26で場合によって置換されており、R26は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N=C(NRsRs’)(NRsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;又はR22は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、並びに1つ若しくはそれ以上のR26で場合によって置換されており;又はR22は水素であり;
Yは、結合、−Ls−O−、−Ls−C(O)−、−Ls−S(O)2−、−Ls−S(O)−、−Ls−OS(O)2−、−Ls−OS(O)−、−Ls−C(O)O−、−Ls−OC(O)−、−Ls−OC(O)O−、−Ls−C(O)N(R15)−、−Ls−N(R15)C(O)−、−Ls−C(O)N(R15)O−、−Ls−N(R15)C(O)O−、−Ls−C(O)N(R15)N(R15’)−、−Ls−S−、−Ls−C(S)−、−Ls−C(S)O−、−Ls−OC(S)−、−Ls−N(R15)−、−Ls−C(S)N(R15)−、−Ls−N(R15)C(S)−、−Ls−N(R15)S(O)−、−Ls−N(R15)S(O)2−、−Ls−S(O)2N(R15)−、−Ls−S(O)N(R15)−、−Ls−C(S)N(R15)O−及び−Ls−C(S)N(R15)N(R15’)−からなる群から選択され、R15及びR15’は、出現ごとに、水素、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から各々独立に選択され;
R50は、−L1−A1−であり、A1は、カルボシクリル又はヘテロシクリル、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、並びにL1は、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、A1は、1つ又はそれ以上のR30で場合によって置換されており、並びにR30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され、並びにL1は、1つ又はそれ以上のR38で場合によって置換されており、並びにR38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;
Lsは、各出現において、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から独立に選択され;
Rs、Rs’及びRs’’は、出現ごとに、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ及びアルコキシカルボニルアミノアルキルからなる群から各々独立に選択され;
LE及びLE’は、各出現において、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から各々独立に選択され;
Qは、出現ごとに、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−S−、−O−、−C(O)−、−N(Rs)−、−N(Rs)C(O)−、−C(O)N(Rs)−、−N(Rs)C(O)O−、−OC(O)N(Rs)−、−N(Rs)C(O)N(Rs’)−、−C(=NRs)N(Rs’)−、−N(Rs’)C(=NRs)−、−S(O)、−SO2−、−O−SO2−、−SO2−O−、−O−S(O)−、−S(O)−O−、−C(O)O−及び−OC(O)−からなる群から独立に選択され;
R10、R15、R15’、R18、R26、R30、R33、R38、R41及びR41’は、出現ごとに、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で、各々独立に、場合によって置換されており;並びに
−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)中の各C3−C18カルボシクリル及びM3−M18ヘテロシクリル部分は、出現ごとに、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ及びアルコキシカルボニルアミノアルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で、独立に、場合によって置換されている。) - A及びBが、各々独立に、C4−C11カルボシクリル又はM4−M11ヘテロシクリルから選択され、並びに1つ又はそれ以上のR18で、各々独立に、場合によって置換されており、R18は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6カルボシクリル、M3−M6ヘテロシクリル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)及び−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;
W1及びW2は、N又はC(R33)から各々独立に選択され;
Zは、結合、−CR41R41’又は−NR41−であり、R41及びR41’は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から各々独立に選択され;
R10及びR33は、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6カルボシクリル、M3−M6ヘテロシクリル、、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボキシル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、各々独立に選択され;
Xは、結合、−Ls−O−、−Ls−S−、−Ls−C(O)−、−Ls−N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)−、−Ls−C(O)N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)O−、−Ls−OC(O)N(Rs)−、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’)−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’)−、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)−、−Ls−S(O)−、−Ls−SO2−、−Ls−C(O)O−及び−Ls−OC(O)−からなる群から選択され;
R22は、C4−C11カルボシクリル又はM4−M11ヘテロシクリルであり、及び1つ又はそれ以上のR26で場合によって置換されており、R26は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N=C(NRsRs’)(NRsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;又はR22は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル若しくはC2−C6アルキニルであり、並びに1つ若しくはそれ以上のR26で場合によって置換されており;又はR22は水素であり;
Yは、結合、−Ls−O−、−Ls−C(O)−、−Ls−S(O)2−、−Ls−S(O)−、−Ls−OS(O)2−、−Ls−OS(O)−、−Ls−C(O)O−、−Ls−OC(O)−、−Ls−OC(O)O−、−Ls−C(O)N(R15)−、−Ls−N(R15)C(O)−、−Ls−C(O)N(R15)O−、−Ls−N(R15)C(O)O−、−Ls−C(O)N(R15)N(R15’)−、−Ls−S−、−Ls−C(S)−、−Ls−C(S)O−、−Ls−OC(S)−、−Ls−N(R15)−、−Ls−C(S)N(R15)−、−Ls−N(R15)C(S)−、−Ls−N(R15)S(O)−、−Ls−N(R15)S(O)2−、−Ls−S(O)2N(R15)−、−Ls−S(O)N(R15)−、−Ls−C(S)N(R15)O−及び−Ls−C(S)N(R15)N(R15’)−からなる群から選択され、R15及びR15’は、出現ごとに、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から各々独立に選択され;
R50は、−L1−A1−であり、A1は、C4−C11カルボシクリル、M4−M11ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル及びC2−C6アルキニルからなる群から選択され、並びにL1は、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から選択され、A1は、1つ又はそれ以上のR30で場合によって置換されており、並びにR30は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され、並びにL1は、1つ又はそれ以上のR38で場合によって置換されており、並びにR38は、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、−Ls−O−Rs、−Ls−S−Rs、−Ls−C(O)Rs、−Ls−OC(O)Rs、−Ls−C(O)ORs、−Ls−N(RsRs’)、−Ls−C(=NRs)Rs’、−Ls−S(O)Rs、−Ls−SO2Rs、−Ls−C(O)N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)C(O)Rs’−、−Ls−C(=NRs)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs’)C(=NRs)Rs’’、−Ls−N(Rs)C(O)N(Rs’Rs’’)、−Ls−N(Rs)SO2Rs’、−Ls−SO2N(RsRs’)、−Ls−N(Rs)SO2N(Rs’Rs’’)、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルC1−C6アルキル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、−LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)からなる群から、出現ごとに、独立に選択され;
Lsは、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から、出現ごとに、独立に選択され;
Rs、Rs’、Rs’’は、出現ごとに、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から各々独立に選択され;
LE及びLE’は、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン及びC2−C6アルキニレンからなる群から、出現ごとに、各々独立に選択され;
Qは、出現ごとに、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、−S−、−O−、−C(O)−、−N(Rs)−、−N(Rs)C(O)−、−C(O)N(Rs)−、−N(Rs)C(O)O−、−OC(O)N(Rs)−、−N(Rs)C(O)N(Rs’)−、−C(=NRs)N(Rs’)−、−N(Rs’)C(=NRs)−、−S(O)、−SO2−、−O−SO2−、−SO2−O−、−O−S(O)−、−S(O)−O−、−C(O)O−及び−OC(O)−からなる群から独立に選択され;
R10、R15、R15’、R18、R26、R30、R33、R38、R41及びR41’は、出現ごとに、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート及びアジドからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で、各々独立に、場合によって置換されており;並びに −LE−Q−LE’−(C3−C18カルボシクリル)及び−LE−Q−LE’−(M3−M18ヘテロシクリル)中の各C3−C18カルボシクリル及びM3−M18ヘテロシクリル部分は、出現ごとに、ハロゲン、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、ホスファート、アジド、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6チオアルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、C1−C6アルキルカルボニルオキシC1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ及びC1−C6アルコキシカルボニルアミノC1−C6アルキルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で、独立に、場合によって置換されている、
請求項1に記載の化合物、互変異性体又は塩。 - Yが、−Ls−O−、−Ls−S−又は−Ls−N(R15)−であり;及び
A1が、C4−C11カルボシクリル又はM4−M11ヘテロシクリルであり、及び1つ又はそれ以上のR30で場合によって置換されている、
請求項1から2の一項に記載の化合物、互変異性体又は塩。 - A及びBが、C3−C6カルボシクリル又はM5−M6ヘテロシクリルから各々独立に選択され、及び1つ又はそれ以上のR18で、各々独立に、場合によって置換されている、
請求項1から3の一項に記載の化合物、互変異性体又は塩。 - W1及びW2がNであり、並びにZが−NR41−である、
請求項1から4の一項に記載の化合物、互変異性体又は塩。 - Xが−O−又は−S−であり、及びR22がC5−C6カルボシクリル若しくはM5−M6ヘテロシクリルであり、及び1つ又はそれ以上のR26で場合によって置換されている、請求項1から5の一項に記載の化合物、互変異性体又は塩。
- 部分
からなる群から選択される、請求項1から6の一項に記載の化合物、互変異性体又は塩。 - 式IIを有する化合物、該化合物の互変異性体又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬として許容される塩。
R6は、水素及びシアノからなる群から選択され;
R8は、水素及びアリールアルキルからなる群から選択され;
R25は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R37は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R42は、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル及びアリールオキシからなる群から選択され;R42は、R46から独立に選択される1つ又はそれ以上の置換基で場合によって置換されており;
R46は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ジアルキルアミノ及びアルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1つ又はそれ以上の置換基であり;
R70は、アリール及びヘテロシクロからなる群から選択され;R70は、R75で場合によって置換されており;
R75は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル及びアリールからなる群から独立に選択される1つ又はそれ以上の置換基である。) - 式Vを有する化合物、該化合物の互変異性体又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬として許容される塩。
R29は、アルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン及びハロアリールアルコキシからなる群から選択され;
R47は、アルキル、ハロアルキル、アルキルスルファニル、アリールアルキルスルファニル及びヘテロシクロからなる群から選択され;
R64は、水素、アルコキシ及びアルキルからなる群から選択され;
R66は、水素、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルカルボニルアミノアリールスルホニルオキシ、ハロアリールスルホニルオキシ、シアノ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択され;
R81は、水素、アルコキシ及びカルボニルからなる群から選択される。) - 式VIIを有する化合物、該化合物の互変異性体又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬として許容される塩。
Aは、O及びSからなる群から選択され;
R21は、水素及びヒドロキシからなる群から選択され;
又は、R21は、R39と一緒に、O、N及びSからなる群から選択される少なくとも2つのヘテロ原子を含有する5員から12員の複素環を形成し;該複素環は、アリール若しくはハロゲンで場合によって置換されており;又は
R39は、水素、アルキル、アリールアルケニル、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、ハロアリールアミノスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアミノ、ハロヘテロアリール、アルコキシカルボニル及びNH−R99からなる群から選択され;
R99は、水素、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリールアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ及びアルキルヘテロアリールからなる群から選択され;
R67は、水素、アルキル、シクロアルキル及びアルキルシクロアルキルからなる群から選択され;
R96は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルオキシ、ハロアルコキシカルボニルアミノ及びアリールアルコキシからなる群から選択される。) - 式VIIIを有する化合物、該化合物の互変異性体又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬として許容される塩。
R23は、水素、アルコキシアリール、アルコキシアリールスルファニル、ヒドロキシアリールスルファニル、ハロアリールアルコキシ、シアノアリールアルコキシ及びアリールアルコキシからなる群から選択され;
R31は、水素及びハロゲンからなる群から選択され;
R49は、水素、アリールアルコキシ、ハロアリールカルボニルアミノ、アルコキシアリールカルボニルアミノ、アリールアルケニル、アリールアルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアリールオキシアルキル、アルキル、アルコキシアリールスルファニル、ハロヘテロアリール及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され;
R52は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアリールオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキルアリールオキシ、アルコキシアリールアルキル、アルコキシアリールオキシ、アルキルアリールアルコキシアリールアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール及びアミノアリールオキシからなる群から選択され;
R77は、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される。) - 請求項1から15の何れか一項に記載の化合物、互変異性体又は塩を含む医薬組成物。
- HCVウイルス複製を阻害する方法であり、請求項1から15の一項に記載の化合物、互変異性体又は塩の有効量とHCVウイルスを接触させ、これにより、前記ウイルスの複製を阻害することを含む、前記方法。
- HCV感染を治療する方法であり、請求項1から15の一項に記載の化合物、互変異性体又は塩の有効量をHCV患者に投与し、これにより、前記患者の血液又は肝臓中のHCVウイルスレベルを低下させることを含む、前記方法。
- HCV感染の治療用又はHIV複製の阻害用医薬の製造のための、請求項1から15の一項に記載の化合物、互変異性体又は塩の使用。
- スキーム1から8の1つに記載されている工程を含む、請求項1から15の一項に記載の化合物を作製する方法。
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