MXPA01012443A - Compuestos antiinflamatorios inhibidores de adhesion de celula. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos que tienen la formula (I) que son utiles para el tratamiento de inflamacion. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la formula (I). y metodos para inhibir/tratar enfermedades inflamatorias en un mamifero. (ver formula).

Description

COMPUESTOS ANTIINFLAMATORIOS INHIBIDORES DE ADHESIÓN DE CÉLULA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para tratar enfermedades inflamatorias, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a métodos para inhibir inflamación en un mamífero.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inflamación resulta de una cascada de eventos que incluye vasodilatación acompañada por permeabilidad vascular incrementada y exudación de fluido y proteínas de plasma. Esta interrupción de integridad vascular precede o coincide con una infiltración de células inflamatorias. Los mediadores inflamatorios generados en el sitio de la lesión inicial sirven para reclutar células inflamatorias en el sitio del daño. Estos mediadores (quimiocinas tales como IL-8, MCP-1 , MIP-1 , y RANTES, fragmentos complementarios y mediadores de lípidos) tienen una actividad quimiotáctica para leucocitos y atraen a las células inflamatorias a la lesión inflamada. Estos mediadores quimiotácticos, los cuales ocasionan que los leucocitos circulen para localizarse en el sitio de inflamación, requieren que las células crµcen el endotelio vascular en un sitio preciso. Este reclutamiento de leucocitos se logra a través de un proceso llamado adhesión de célula. La adhesión de célula ocurre a través de una serie de pasos coordinadamente regulados que permiten que los leucocitos primero se adhieran a una región específica del endotelio vascular y después crucen la barrera endotelial para emigrar al tejido inflamado (Springer, T.A. , 1994, Traffic Signáis for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm, Cell 76: 301 -314; Lawrence, M.B., y Springer, T.A., 1991 , Léukocyte's Roll on a Selectin at Physiologic Flow Rates; Distinction from and Prerequisite for Adhesión Through Integrins, Cell. 65: 859-873; von Adrián, U., Chambers, J. D., McEnvoy, L.M. , Brargatze, R.F., Arfos, K.E., y Butcher, E.C. , 1991 , Two- Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proc. Nati, Acad. Sci. EUA 88: 7538-7542; y Ley, K. , Gaehtgens, P. , Fennine, C , Singer, M.S. , Lasky, L.H., y Rosen, S.D., 1991 , Lectin-Like Cell Adhesión Molecule I Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood 77: 2553-2555. Estos pasos son mediados por familias de moléculas de adhesión tales como integrina, miembros de la familia del supergen Ig y selectinas, las cuales son expresadas sobre la superficie de los leucocitos en circulación y sobre las células endoteliales vasculares. El primer paso consiste del enrollamiento de leucocito a lo largo del forro de la célula endotelial vascular en la región de inflamación. Este paso de enrollamiento es mediado por una interacción entre oligosacáridos de superficie de leucocito (tales como el antígeno Lewis-X sialilado (Slex) y la molécula de selectina expresada sobre la superficie de la célula endotelial en la región de inflamación. La molécula de selectina normalmente no es expresada sobre la superficie de células endoteliales, sino que más bien es inducida por la acción de mediadores inflamatorios tales como TNF-a e interleucina-1. El enrollamiento reduce la velocidad del leucocitos en circulación en la región de inflamación y permite que las células se adhieran más firmemente a la célula endotelial. La firme adhesión se logra a través de la interacción de moléculas de integrina y están presentes sobre ia superficie de los leucocitos de enrollamiento y sus contrareceptores de la molécula de la superfamilia Ig sobre la superficie de la célula endotelial. Las moléculas de la superfamilia Ig o CAMs (moléculas de adhesión de células) son tanto no expresada como expresadas a bajos niveles en células endoteliales vasculares normales. Las moléculas de adhesión de célula, como las selectinas, son inducidas por la acción de mediadores inflamatorios como TNH-a e IL-1 . El evento final en el proceso de adhesión es la extravasación del leucocito a través de la barrera de la célula endotelial y la emigración de leucocito a lo largo del gradiente quimiotáctico hacia el sitio de inflamación. Esta trasmigración es mediada por la conversión de la integrina de leucocito a partir de un estado de avidez bajo a un estado de avidez alto. El proceso de adhesión se basa en la expresión inducida de selectinas y moléculas de adhesión de célula sobre la superficie de células endoteliales vasculares para mediar en enrollamiento y adhesión firme de leucocitos al endotelio vascular. La expresión inducida de e-selectina y moléculas de adhesión de célula es medida por él factor de transcripción NFkB< El NFkB es una familia de factores de transcripción diméricos hechos de monómeros que contienen el domino de Reí de 300 aminoácidos. Estos factores pueden unirse al ADN, iriteractuar entre sí y unirse a una molécula inhibidora terminada en IkB (Vermaa, I. M., Stevenson, J.K. , Schwarz, E.M., Ahtwerp, D.V. y Miyamoto, S. 1995, Re./NFIB/lkB Family:lntimát Tales of Association and Dissociation, Genes Dev. 9:2723-2735; y Baldwin A.S. , 1996, The NFkB and IkB proteins: New Discoveries and Insights, Annu. Rev. Immunol. 14:649-681 ). El factor NFkB se encuentra en el citoplasma en complejo con IkB. La activación del factor NFkB ocurre en respuesta a mediadores inflamatorios tales como TNF-a, IL-1 y lipopolisacáridos. La activación de NFkB requiere de la fosforilación de IkB seguido por la ubiquitinilación de la molécula de IkB y la subsecuente degradación a través de proteosomás. La liberación de NFkB a partir de la asociación con IkB da como resultado la translocación del dímero hacia el núcleo, en donde puede asociarse con secuencias de ADN especificas. El gen de e-selectina y la moléculas de adhesión de célula contienen secuencias de reconocimiento de NFkB corriente arriba a partir de sus regiones de codificación, El NFkB unido al ADN actuando con otras proteínas en el complejo de transcripción dirige la expresión de la e-selectina y los genes de las moléculas de adhesión de célula entre otros controlados por este factor de transcripción. La presente invención describe compuestos que inhiben la expresión de e-selectina e ICAM-1 con relación con VCAM-1. Estos compuestos son útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por expresión de moléculas de adhesión. Estas enfermedades incluyen aquellas en donde el tráfico de leucocjtos juega un papel importante, enfermedades inflamatorias notablemente agudas y crónicas, enfermedades autoinmunes, metástasis tumoral, rechazo a aloinjerto, y daños por repercusión.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la presente invención se describen compuestos representados por la fórmula estructural I: o una sai o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el símbolo —- .»- representa un enlace individual o un doble enlace, siempre que un enlace sea un doble enlace, el enlace adyacente es un enlace individual; E, F y G independientemente se seleccionan de (1 ) carbono, (2) nitrógeno, y (3) N*-O", siempre que por lo menos uno de E, F o G sean nitrógeno o N*- O", y además siempre que por lo menos uno de E, F o G sea carbono; Y y Z independientemente se seleccionan de (1 ) carbono, (2) nitrógeno, (3) oxígeno, y (4) S(O)t en donde t es un entero de 0-2, siempre que por lo menos uno de Y o Z sean distinto a carbono; L se selecciona de (1 ) un enlace covalente, (2) -O-, (3) - S(O),-, (4) -NRß-, en donde Rß se selecciona de (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de: (i) arilo y (ii) cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (c) alcanoilo en donde la parte alquilo es de 1 a 10 carbonos, y (d) cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (5) -C(W)- en donde W se selecciona de (a) O y (b) S, y (6) alquenileno; XA se selecciona de (1 ) halógeno, (2) alquilo de 1 a 10 carbonos opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de: (a) oxo, (b) cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (c) -CO2R7- en donde R7 se selecciona de: (i) hidrógeno y (ii) alquilo de 1 a 10 carbonos opcionalmente substituido con 1 0 2 substituyentes independientemente seleccionados de arilo y cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (d) -NR8Rg en donde R8 y Rg se seleccionan independientemente de: (|) hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 carbonos opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados dé: -OH, arilo, heterociclo, cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, y -NRARß en donde RA y RB se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 carbonos opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionado de -OH, (iii) alcanoilo, en donde la parte alquilo es de 1 a 10 carbonos, (iv) cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (v) alcoxi, (vi) heterociclo, y (vii) arilo, en donde (vi) y (vii) son substituidos con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 carbonos, y halógeno, (e) -C(W)R10 en donde W es corno se definió anteriormente y R10 se selecciona de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de arilo y cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (iv) -OR7, (f) -OH, (g) arilo, y (h) heterociclo, en donde (g) y (h) pueden ser opcionalmente substituidos con 1 , 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de: (i) alquilo de 1 a 20 carbonos, (ii) -NRßRg, (iii) alcoxi de 1 a 10 carbonos., (iv) tioalcoxi de 1 a 10 carbonos, (v) halógeno, (vi) perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, (vii) alquenilo de 2 a 10 carbonos, (viii) alquilo de 1 a 10 carbonos opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi de 1 a 10 carbonos, y -OH, (ix) -CO2R7, \ (x) arilo, y (xi) -COH, (3) cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (4) arilo, (5) heterociclo, en donde (4) y (5) pueden ser opcionalmente substituidos con 1 , 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de (a) alquilo de 1 a 20 carbonos, (b) alquilo de 1 a 10 carbonos substituido con 1 , 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados de: (i) -ORn en donde Rn se selecciona de hidrógeno, -C(W)R?2 en donde R12 se selecciona de alquilo de 1 a 10 carbonos, cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, arilo, y heterociclo, y heterociclo opcionalmente Substituido con 1 , 2, 3 o 4 substituyentes independientemente seleccionados de -OH y alquilo de 1 a 6 carbonos Opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de -OH , (ii) alcoxi de 1 a 10 carbonos opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi y alcoxialcoxi, (iii) espiroalquilo de 3a 10 carbonos, y (iv) halógeno, (c) alcoxi de 1 a 10 carbonos opcionalménte substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de (i) alcoxi, y (ii) alcoxialcoxi, (d) tioalcoxi de 1 a 10 carbonos, (e) halógeno, (f) perfluoro alquilo de 1 a 3 carbonos, (g) alquenilo de 2 a 10 carbonos, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de (i) -C(W)R10 y (ii) -C(W)R12, (h) -CO2R7. (i) -NRßRg, (j) arilo, (k) -C(W)R12, (I) -CHO. (m) -C(O)NRßRß, (n) -CN, (o) heterociclo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de (i) alquilo de 1 a 10 carbonos, y (ii) perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, (p) -C(W)R10, (q) etilenodioxi, y (0 -OCF3, (6) -OR7, (7) hidrógeno, y (8) -NRßRg, LB se selecciona dé (1 ) un enlace covalente, (2) -O-, (3) -S(O),-, (4) -NRß-, (5) -C(W)-, y (6) -C(=NR?s)- en donde Ría se selecciona de (a) hidrógeno, (b) -NO2, (c) -CN, y (d) -OR14, en donde R14 se selecciona de (i) hidrógeno, (ii) arilo, y (iii) alquilo de 1 a 10 carbonos, opcionalmente substituido con o 2 substituyentes independientemente seleccionados de arilo y -C(O)Ri5, en donde R16 se selecciona de hidrógeno, -OH, alcoxi, y -NRARB; B se selecciona de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 carbonos opcionalmente substituido con 1 , , o 3 substituyentes independientemente seleccionados de (a) -CO2R7, (b) -NRßRg, (c) -C(W)NRßR?. (d) heterociclo, (e) arilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de (i) alquilo de 1 a 10 carbonos, (ü) -NO2> y (f) -ORiß, en donde R?ß se selecciona de (i) hidrógeno, y (ii) ) -C(W)NRARB. y (9) -NRAC(W)NRßRß, (3) alquenilo de 2 a 6 carbonos, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de (a) -C(W)NRAR8. (b) -CO2R7, y (c) heterociclo, (4) -NR17R18. en donde R y íe se seleccionan independientemente de (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 carbonos, opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de (i) -OH, (ii) -C(W)R10, (iii) en donde RA, RB y R13 son como se definió anteriormente y R19, se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos, y -NO2, (iv) heterociclo, (v) arilo, (vi) halógeno, y (c) alcoxi, (d) arilo opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de (i) halógeno, (ii) alquilo de 1 a 10 carbonos, (iii) alcoxi de 1 a 10 carbonos, y (iv) perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, (e) heterociclo, (f) -N RARB. (g) -C(OR)2o. en donde R20 se selecciona de (i) hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 10 carbonos, (ü¡) -OR12, y (h) cicloalquilo dé 3 a 10 carbonos, y (i) -OH, (5) alcoxi, (6) -OH , (8) -C(W)N RARB. (9) arilo, (10) heterociclo, en donde (9) y (10) pueden ser opcionalmente substituidos con. 1 , 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de (a) halógeno, (b) alquilo de 1 a 10 carbonos, opci?nalmente substituido con 1 , 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados de (i) halógeno, (ii) alcoxi de 1 a 10 carbonos, (iii) -N RARB. (iv) -OH, (v) -CO2R7, (vii) arilo, (c) -NRARB. (d) alcoxi de 1 a 10 carbonos, (e) tioalcoxi de 1 a 10 carbonos, (f) perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, (9) -OH, (h) ) -C(W)NRßRg, (i) -CO2R7, (j) -NRAC(W)Or21 , en donde RA es como se definió anteriormente y R2? se selecciona de (i) alquilo de 1 a 10 carbonos, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de arilo y cicloalquilo de 3 a 10 carbonos., (ii) arilo, y (iii) cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (k) alquenilo de 2 a 10 carbonos, (1) heterociclo, (m) arilo, y (n) -NO2, (1 1 ) -CN, (12) -CHO, (13) halógeno, y (14) -B(ORA)(ORB); siempre que Ri , R2, R3, R4 y Rs. sean hidrógeno o estén ausentes, -LA- es un enlace covalente, y -LB- en un enlace covalente, entonces uno de XA o XB es diferente de hidrógeno; y Ri. R2. Ra. R4 y Rs. están ausentes o independientemente se seleccionan de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 carbonos, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de (a) -OC(O)R22 en donde R22 sé selecciona de (i) alquilo, (ii) alcoxi, y (iii) -N RARB. (b) alcoxi, (c) -OH, (e) heterociclo, y (f) arilo, (3) -CO2R7l (4) ) -C(O)NRARB. (5) -SR23, en donde R23 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 carbonos, (c) arilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de (i) alquilo de 1 a 6 carbonos, y (ii) halógeno, (7) halógeno, (8) alcoxi, (9) perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, (10) -OH, y (11 ) heterociclo, siempre que E, F e Y sean carbono, G sea nitrógeno, Z sea azufre, -LA- sea un enlace covalente, y XA sea halógeno, R sea diferente de -CO2R7- En otra modalidad de la presente invención se describen métodos para el tratamiento de enfermedades, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto que contiene la fórmula I. En otra modalidad más de la presente invención se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definición de términos Ej término "alacanoilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo* molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El término "alquenilo", como se utiliza en lá presente, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada, monovalente de 12- 18 átomos de carbono conteniendo por lo menos un doble enlace de carbono-carbono derivado de alqueno a través dé la remoción de un átomo de hidrógeno. El término "alquenileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada divalente de 2-10 átomos de carbono conteniendo un doble enlace de carbono-carbono derivado de un alqueno a través de la remoción de dos átomos de hidrógeno. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxialcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi unido ál grupo molecular de origen a través de otro grupo alcoxi. El término "alcoxicarbonilúxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, unido al a la porción molecular de origen a través de un grupo carboniloxi, como se define en la présente. El término "alcoxicarboniloximetiieno", cómo se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxicarbonildxi, como se define aquí, unido al a la porción molecular de origen a través de un grupo metileno, como se define en la presente. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada saturado de de 1 - 20 átomos de carbono derivado de alqueno a través de la remoción de un átomo de hidrógeno. El término "alquilcarbohilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El término "alquilcarboniloxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carboniloxi, como se define aquí. El término "alquilcarboniloximetileno", como se define en la presente, se refiere a un grupo alquilcarboniloxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo metileno, como se define aquí. El término "alquileno", denota un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a -CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, y similares. '' El término "amino", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo a-NR8oRß? . en donde R8o y Reí se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo. El término "aminocarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. El término "aminocarboniloxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo aminocarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi, como se define en la presente. El término "aminocarboniloximetileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo aminocarboniloxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo metileno, como se define en la presente. El término "arilo", se refiere a un sistema de anillo carbocíclico, mono o bicíclico que tiene 1 o 2 anillos aromáticos. El grupo arilo también puede estar fusionado a un anillo ciciohexano, ciclohexeno, ciclopentano o ciclopenteno. Los grupos arilo de esta invención pueden estar opcionalmente substituidos. El término "carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(O)-. El término "carboniloxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo carbonilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través dé un grupo oxi, como se define aquí. El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, sé refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado, monovalente de 3 -12 carbonos derivados de un cicloalcano a través de la remoción de un átomo de hidrógeno individual. El término "etilenodioxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -O(CH2)2O- en donde los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están unidos porción molecular de origen a través de un átomo de carbono formando un anillo de 5 miembros, o los átomos de hidrógeno del grupo etilendioxi están unidos a la porción molecular de origen a través de dos átomos de carbono adyacentes formando un anillo de 6 miembros. Los términos "halo" o "halógeno2, como se utiliza en la presente, se refiere a F, Cl, Br o I. El término "heterociclo" representa un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros conteniendo 1 , 2, o 3 átomos heterogéneos independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, y azufre. Los anillos de 4 y 5 miembros tienen de 0 a 2 dobles enlaces y los anillos de 6 y 7 miembros tienen de 0 a 3 dobles enlaces. El término "heterociclo", también incluye grupos bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos, en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores se fusiona a 1 o 2 anillos independientemente seleccionados de un anillo arilo, un anillo ciciohexano, un anillo ciclohexenó, un anillo ciclopentano, un anillo ciclopenteno, u otro anillo heterocíclico monocíclico. Los heterociclos incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, biotinilo, cinolinilo, dihidrofurilo, dihidroindolilo, dihidropropanilo, dihidrotienilo, ditiazolilo, furilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolldinilo, isoxazolilo., morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxatiazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinlo, pirrolinilo, pirrolilo, quinoiinilo, quinoxalilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisúquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo y similares. Los hetercíclicos también incluyen grupos bicíclicos en puente, en donde un grupo heterocíclico monocíclico está unido mediante un puente a través de un grupo alquileno tal como -F • y similares.

Los heterocíclicos también incluyen compuestos de la fórmula: en donde X* se selecciona de -CH2-, -CH2O-, y -O-, e Y* se selecciona de -C(O)- y -((R")2)v-. en donde R" es halógeno o alquilo de 1 a 4 carbonos, y v es 1 -3. Estos heterociclos 1 ,3-benzodioxolilo, 1 ,4-benzodioxanilo y similares. Los grupos heterociclos de esta invención pueden ser opcionalmente substituidos. El término "oxo", como se utiliza en la presente, se refiere a =O. El término "oxi", como se utiliza en la presente, se refiere a -O-. El término "metileno" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CH2-. El término "perfluoroalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de flúor. El término "fenilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico, monocíclico, teniendo un anillo aromático. El grupo arilo también puede ser fusionado a un anillo ciciohexano o ciclopentano. Los grupos fenilo de esta invención pueden estar opcionalmente substituidos. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, tdentro del alcance del juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso destinado, así como las formas zwiteriónicas, cuando es posible, de ios compuestos de la invención. El término "profármaco", como se utiliza en la presente, representa compuestos que rápidamente son transformados in vivo al compuestos de origen teniendo la fórmula anterior, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una descripción completa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Prbdrugs as Novel Delivery Systems, Vol, 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceuticai Association y Pergamon Press, 1987, ambas incorporadas aquí por referencia. El término "espiroalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilenp en donde dos átomos del grupo alquileno están unidos a un átomos de carbono del grupo molecular de origen formando así un anillo carbocíclico de 3 a 1 1 átomos de carbono. El término "tautómero", como se utiliza en la presente, se refiere a un desplazamiento de protones dé 1 átomo de una molécula hacia otro átomo de la misma molécula, en donde dos o más compuestos estructuralmente distintos están en equilibrio entre sí. El término "tioalcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular de origen a través de un átomo de azufre.

Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde están presentes centro asimétricos o quirales. Estos compuestos son designados por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla varios estereoisómeros y sus mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y. diasterómeros y mezclas de enantiómeros y diastereómeros se designan (±). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados' sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, los cuales contienen centros asimétricos o quirales o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ilustran por (1 ) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros a través de recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro a partir del auxiliar, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales. Pueden existir isómeros geométricos en ios compuestos de la presente invención. La presente invención contempla los varios isómeros geométricos y sus mezclas que resultan de la disposición de substituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono o una disposición de substituyentes alrededor de un anillo carboxilico. Los substituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono son designados como estando en la configuración Z o E, en donde el término "Z" representa substituyentes sobre el mismo lado del doble enlace de carbono-carbono y el término "E" representa substituyentes sobre lados opuestos del enlace doble de carbono-carbono. La disposición de substituyentes alrededor de un anillo carboxílico se designa como cis o trans, en donde el término "cis" represente substituyentes sobre el mismo lado del plano del anillo, y el término "trans" represente substituyentes sobre lados opuestos del anillo. Las mezclas de compuestos en donde los substituyentes están dispuestos sobre los mismos lados y los lados opuestos del plano del anillo son designadas como cis/trans. También pueden existir tautómeros en los compuestos de la presente invención. Lá présente invención contempla tautómeros debido a desplazamientos de' protones de un átomo hacia otro átomo de la misma molécula, generando dos distintos compuestos que están en equilibrio entre sí. Los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: 2-[(6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)tio]acetato de metilo, 6-etil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-(2-piridiniltio)tieno[2, 3-d] pirimidina, 6-etil-4-[(2-metiletil)tio]tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-[(fenilmetil)tio]tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-[(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etilo, 6-etil-N-(fenilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, 6-etil N-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, 4-[(5-am¡no-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]-6-et¡l*2-(fenilmetil)tieno[2,3-d] pirimidina, 4-cloro-6-etil-2-(fenilmetil)tieno [2, 3-d] pirimidina, 4-[(5-amino-1 , 3, -tiadiazol-2-il)tiO]-6-etil-2-(f enil metil )tieno[2, 3-d] pirimidina, 7-metil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[3, 2-d] pirimidina, 7-metil-4-[(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]tieno[3,2-d]pirimidina, 7-metil-4-[[5-(metiltio)-1 , 3, 4-tiadiazol-2-il]tio]tieno[3, 2-d] pirimidina, 4-[(5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina, 7-metil-N-[(4-(metiltio)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina, 7-metil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida, 4-[(4-metilfenii)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, ácido 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxí lico, 4-[(4-metilfenil)tio]tienb[2, 3-c] piridi n-2-carboxamidá, 4-(2-piridiniltio)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-clorofenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metoxi-N-metil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2, 3-c] piridi n-2-carboxamida, N-metoxi-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehido O-metiloxima de 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehído, O-(fenilmetil) oxima de 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehido, ácido 2-[[[4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilen]amino] oxi]acético, O-feniloxima de '4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehido, Oxima de 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxialdeido, 2-[[[4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilen]-amino]oxi] acetamida, (E)-3-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-propenamida, 1 -[4-[(4-metllfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-il]etanona, 2-benzoil-4-[(4-metilfen i I )tio]tieno[2, 3-c] piridina, 2-etil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridina, 1 -[4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-ií]etanona, oxima, N-(2,3-dihidroxipropil)-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, ácido 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carbúxilic, hidrazide, ester metílico de N2-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-Ne[(nitroamino) iminometil]-L-lisina N-(aminoiminometil)-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carbotioamida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridina, 4-[(2-metoxi-2-oxoetil)tio]tieno[2j 3-c] piridin-2-carboxi lato de metilo, 4-[(2-amino-2-oxoetil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-bromofenil)tio]tieno[2,3-cÍpipdin-2-carboxamida, 4-(feniltio)tieno [2,3-c]pirldin-2-carboxamida, 4-[[4-(trifluoromet¡l)fenil]tio]tieno[2,3-c]pi.ridin*2-carboxamida, 4-[(2-metilfenil)tio]tieno[2J3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(3-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(3,4-dimetilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxatmida, 4-[(3, 5-dimetilf eni l)tio]tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-[(2,4-dimetilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(2-metil-3-furanil)tio]tieno[2, 3-c] piridiñ-2-carboxa mida, 4-[(3,4-diclorofenil)t¡o]tiehó[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metoxifenil)tio]tieno[2,3-c]p¡rid¡n-2-carboxamida, 4-(cicloh?xiltio)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)tio]-N-[3-(4-morfolinil)propil]tieno[2,3c]piridin-2-carboxamida, sal de trifluorometilacetato, 4-[(4-metilfenil)sulfinil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, metil, 4-[(4-metilfenil)sulfinil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato, v 4-(4-metilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-metilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin<-2-carb?xilato de metilo, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-octilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida1 4-[4-(1 -metiletil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-cárboxamida, 4-(2-bromo-4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]pirid¡n-2-carboxamida, 4-(4-etilfenoxi)tieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-etenilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-cárboxamida, 4-[4-(1 ,2-dihidroxietil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-cárboxamida, 4-[2-(2-propenil)fenoxi]tiéno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[2-(2,3-dihidroxipropil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 1 -óxido de 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[3-(pentadecil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-cÍpiridin-2-carboxamida, 4-(3-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-t-butilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-3-metilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-2-metilfenoxi)tieno[2, 3-c] piridi n-2-carboxamida, 4-(4-metoxifenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamidá, 3-[[2-(aminocarbonil)tieno[2, 3-c] piridin-4-il]oxi] benzoato de etilo, 4-fenoxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-bromof?noxi)tieno[2,3-c]pÍridin-2-carboxamida, 4-(4-cluorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbóxamida, 4-(3, 5-dimetilf enoxi )tieno[2, 3-c] pirid i n-2-carbóxamida, 4-(cloro-4-metil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-(metoximatil)fenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, yoduro de 2-(aminocarbonil)-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridinio, ácido 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico, N-(4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il)-O-(3-tetrahidrofuranil) carbamato, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-metanol, ácido (E)-3-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-propenoico, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehido, (E)-3-[4-(4-clorof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-propenamida, 4-bromotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-bromotieno [2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-clorotieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-c]pirldin-2-carboxamida, 4-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2, 3-c] piridi n-2-carboxi lato de metilo, N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-feniltieno[2,3-c]piridin-2-carbóxamida, 4-feniltieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo -. 4-([1 , 1 ,-bifenil]-4-iltio)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(5-formil-2-f uran il)tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamidá, 4-[[2-(aminocarbonil)tieno [2,3-c]piridin-4-il]oxi]benzoato de etilo, ácido 4-[[2-(aminocarbonil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]oxi] benzoico, 4-(1 -feniletenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(1 -feniletenii)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-metanol, 4-(4-Clorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N,N-dimetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N,N-dietiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-ciclopropiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]pirid i n-2-il] carbonil] pirrolidina, 1 -[[4- (4- clorof enoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil] piperid ina, 4-[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2« 3-c] piridin-2-il]carbon i I] morfolina, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-4-metilpiperazina, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-4-fenilpiperazina, 1 -[[4-(4-clorafenoxi)tieno[2, 3-c] piridin-2-il]carbonil-4-(f enil metil)-piperazina, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-cÍpiridin-2-3, 1 )carbonil)-4-(2-piridinil)-piperazina, 4-(4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxietil)ltieno[2,3'C]piridin-2-carboxamida, 4-[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-N-(1 - metiletil)-1 -piperazinacetamida, sal de trifluoroacetato, 4-(4-clorofenoxi)-N-[1 -(hidroximatil)etil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[1 , 1 -bis(hidroximatil)etil]tieno[2,3-c]pirídin-2-carboxamida, (D,L)-4-(4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxipropil)tieno[2,3-c]piridih-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[2-(4-morfolinil)etil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonam!ida, 4-[(4-metilfenil)metil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)metil]tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxi lato de metilo, 4-(4-morfolinil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-óxido de 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, ácido metil (4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico, N-óxido, 4-(4-clorofenoxi)-2-(2-metoxifenil)tieno[2,3-c]piridina, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c] piridina, 4-(4-clorofenoxi)-3-metiltleno[2,3-c]piridín-2-cafboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-3-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-(4-clorofenoxi)-3-hidroxitienú[2,3-c]piridin-2-carboxamida., 4-(4-clorofenoxi)-3-hidroxitíeno[2,3-c]piridih-2-carboxilato de metilo, 4-(4-clorofenoxi)-3-(1 -metiletoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 3-bromo-4-(4-clorof enoxi )tieno[2, 3-c] piridina, ácido 4-(4-Clorofenoxi)t¡eno[2, 3-c] piridin-3-car oxí lico, 4-(4-Clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida, 3-amino-4-(4-clorofenoxi)tieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]plridin-2-carboxilato de metilo, ácido 3-amino-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-b]piridina, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 4-cloro-N-(4-clorofenil)tieno[2,3-c]piridin-carboxamida, 4-(5-metil-1 ,3,4-tiadizol-2-il)tieno[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo, 7-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 6-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo, 3-amino-6-clorotieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo, 6-[(4-m?t¡lfenll)tio]tieno[2,3-b]pir¡din-2-carboxamida, 2-bromo-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-c]piridiná, 4-[(4-met3,lf?nll)tio]tieno[3,2-c]piridi?-2-carboxámida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-c]piridin-2-carbonitrilo, 4-(4-Metilfenoxi)tieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-Metilfenoxi)tieno[3,2-c]piridin-2-carbonitrilo, 7-(4-metilfenoxi)oxazolo[5,4-c]piridin-2-carboxamida, 7-(4-metilfenoxi)oxazolo[5,4-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 7-(4-metilfenoxi)[113]tiazolo[5,4-c]pirid¡n-2-carboxamida, 7-(4-metilfenoxi)[1 ,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 7-(4-metilfenoxi)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida, 7-(4-metilfenoxi)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-d]piridazine-2-carboxamida, ácido 4-(4-clorof enoxi )tieno[2, 3-d] pirídazine-2-carboxíl ico, 7-(4-clorofenoxi)tieno[3,2-c]piridin-2-carbamida, ácido 7-(4-clorofenoxi)tieno[3,2-c]piridin-2-carboxílico, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbotioamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-etiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-crorofenoxi)-N-(2,3-dihldroxipropil)tieno[2,3-c]piridin*2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-(2-cloroetil)-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-'C]piridin-2-carb?xamida, 4-(4-bromofenoxi)-N-(2-hidroxietil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2-bromo-4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxietil)tieno[2, 3-c] piridi n-2-carboxamida, N-(2-hidroxietil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-(2-aminoetil)-4-(4-clorofénoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-hidroxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbohidrazida, 4-(4-bramofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbohidrazida, 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carbohidrazida, 4-(4-clorofenoxi)-N-hidroxitieno[2,3-c]piridin-2-carbúxamida, ácido 2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil}amino) acético, N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(4-bromof enoxi )tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, azido (2S)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]earbonil} amino)-3-hidroxipropanóico, N-[(1 S)-2-amino-1 -(hidroximatil)-2-oxoetil]-4-(4-clorofenoxi)tieno [2,3c]piridin-2-carboxamida, ácido (2R)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil} amino)-3-hidroxipropanóico, ácido (2R)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2il]carbonil) amino)propanóico, 4-(4-clorofenoxi)-N-[(1 R)-1 -metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]tieno[2,3-c] piridin-2-carboxamida, ácido (2S)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2il]carbonil)amino) propanóico, 4-(4-clorofenoxi)-N-[(1 S)-1 -metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]tieno[2,3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[(1 R)-1 -(hidroxi matil)-2-(metilamino)-2-oxoeti I] tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[(1 S)-1 -(hidroximatil)-2-(metilamino)-2-oxoetil] tieno[2,3-c]piridln-2-carboxamida, 4-(3-piridiniloxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-N,N-dirnetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N,N-dimetil-4-[4-(trífluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-3-f luorof enoxi)tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-3-etilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-fluorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2, 3-dif luorof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2, 3-dif luorof enoxi)-N-metiltieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(2,3-fluorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-(2, 3, 4-trif luorof enoxi)tieno[2,3-e]piridin-2-carboxamida, 4-(2, 3, 4-trif luorof enoxi)tieno[2, 3-c] piri.din-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tien [2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[3-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N,N-dimetil-4-(4-vinilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamidaj 4-(4-cianofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cianofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-aminofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(acetilamino)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(4-morfolinil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(hidroximatil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamido, 4-[4-(hidrox¡matil)fenoxi]-N-metiltieho[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(metoximatil)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-corboxamida, 4-{4-[(2-metoxietoxi)metil]fenoxi}tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(2-metoxietoxi)metil]fenoxi}-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-{[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil}fenoxi)tieno[2, 3-c] piridi n-2-carboxamida, 4-(4-{[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil}f enoxi )-N-metiltieno[2,3c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]fenoxi}tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-{4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]fenoxi}tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{[2-(aminocarbonil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]oxi}benzil 2-furoate, 4-[4-({[(2R,4R,5S,6R)-4,5-dihidroxi-6-(hidroximatil)tetrahidro-2H-piran-2il]oxi)metil)fenoxi]-Nimetiltieno[2,3-G]piridin-2-carboxamida, 4-(4-acetilfenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridln-2-carboxamida, 4-[4-({[2-(4-morfolinil)etil]amino}carbonil)fenoxi]tieno[2,3,-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-({[2-(4-morfolinil)etil]amino}carbonil)fenoxiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-((E)-3-([2-(4-morfolinil)etil]amino)-3-oxo-1 -propenil) fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-((E)-3-{[2-(4-morfolinil)etil]ami?o}-3-oxo-1 -propenil) fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-{(E)-3-[(2, 3-d i hidroxi propi l)amino]-3-oxo-1 -própenil}f enoxi) tieno[2,3c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-{(E)-3-[(2, 3-d ih id roxipropil)amino]-3-oxo-1 -propenil}f enoxi )-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-((E)-3-{[2-(1 H-¡midazol-4-il)etil]amino}-3-oxo-1 -propenil)fenoxi]- N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(E)-3-({2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil}amino)-3-oxo-1 -propenil] fenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(E)-3-({2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil}amino)-3-oxo-1 -propenil] fenoxi )tienoÍ2,3-c]piridin-2-carb?xamida, 4-[4-(1 H-imidazol- 1 -i I )feñoxi]tienú[2,3-cÍpiridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(1 H-pirazoi-1 -ii.)fenoxiÍ'tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)fenoxi]tieno[2,3-c]piridÍn-2-carboxamida, N-metil-4-{4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]fenoxi}tieno[2,3-c] piridin-2-carboxamida, . 4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)fénoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(2-tienil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-([1 ,1 ,-bifenil]-4-iloxi)-N-metiltienó[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-parboxamida, 4-{4-[1 -(hidroximatii)ciclopropil]fenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(1 -{[2-(2-etoxietoxi)etoxi]metil}ciclopropil)fenoxi]-N-metiltieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 5-{4-[4-(1 -{[2-(2-etoxietoxi)etoxi]metil}ciclopropil)fenoxi]tieno[2,3-c] piridin-2-ii)-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina, 4-[4-(1 , 1 -difluoro-2hidroxietil)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida. 4-(4-{2-[2-(2-etoxietoxi)etoxi]-1 , 1 -difluoroetil}fenoxi)-Nmetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-6-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-2-[(metilamino) carbonil]tieno[2,3-c]piridin-6-iú, 4-(4-bromofenoxi)-6-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-2-[(metilamino) carbonil]tieno[2,3-c]piridin-6-io, 2-(aminocarbonil)-4-(4-clorofenoxi)-6{[(isopropoxicarbonil)oxi]metil} t ieno[2,3-c]piridin-6-ium, 4-(benziloxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-clorofenil)(hidroxi)metil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorobenzoil)-N-metiltieno[2,3-c]piridiñ-2-carboxamida, N4-4-(4-clorofenil)tieno[2,3-c]pir¡diñ-2I4-dicarboxamida, [4-(4-brornofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]metanol, 4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-'C]piridin-2-carbaldehido, oxima de 4-(4-clorofenoxi)tienú[2,3-c]piridin-2-carbaldehido, O-metiloxima de 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbaldehido, 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridlh-2-il ]-1 -etanona O-methiloxima, 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il ]-1 -etanona O-methiloxima, 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il ]-1 -etanona oxima, 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-i ]-1 -etanona oxima, 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il ]-1 -propanona, 1 -[4-(4-clorofenox¡)tieno[2,3-c]piridin-2-¡l ]-1 -propanona oxima, 2-[4-(4-clorofenoxl)tieno[2,3-c]piridin-2-il ]-N-metóxi-N-metil-2-oxoacetamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbon?trilo, 4-(4-clorofenoxi)-N,-hidroxitieno[2,3-c]piridin-2-carboximidamida, 4-(4-clorofenoxi)-N'-cianotieno[2, 3-c] piridi n-2-carboximidamida, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridinr2-il](2-nitrofenil) metanol, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il](2-nitrofenil) metanona, (2-aminofenil)[4-(4-ciorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il] metanona, (2-aminofenil)[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il] metanol, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il](3-nitrofenil) metanol, (3-aminofenil)[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il] metanona, (3-aminofenil)[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il] methanol, 4-(4-bromofenoxi)-2-viniltiéno[2,3-c]piridina, 1 -[4-{4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]pirridin-2-il]-1 ,2-etanodiol, 1 -[4-(4-bromofenoxi)tieno[2?3-c]piridin-2-3, 1]-1 ,2-etánodiol, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]metanamina, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]metil carbamato, N-{[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]metil) urea, (E)-3-[4-(4-bromof enoxi )tieno[2, 3-c] piridin-2-il]-2-propenamida, (E)-3-[4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-N-metil-2-propenamida, 3-[4-(4-bromof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2, 3-d ihidroxi-N-metilpropanamida, 3-[4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2,3-dihidroxipropanamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2, 3-c] piridin-2-i lamina, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-ilf ormamida, N-[4-(4-clorofenoxi)tienú[2,3-c]piridin-2-il]urea, N-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-N,-metiltiourea, 4-(4-clorofenoxi)-N-metiltieno[2, 3-c] piridin-2-sulf ona mida, 4-(4-clorofenoxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxietil)tieno[2, 3-c] piridin-2-sulf onamida, 4-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]fenol, 3-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]anilina, 4-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2l3-c]piridin-2-il]anilina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(5-nitro-2-piridinil)tieno[2,3-c]piridina, 6-[4-(4-clorofenoxi)tien?[2,3-c]piridin-2-il]-3'-piridinamina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-piridinamina, 5-[4-(4-clorofenox¡)tieno[2I3-c]piridin-2-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-am¡na, 5-[4-(4-bromofenoxi)tieno[2l3-c]piridin-2-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilamina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, 5-[4-(4rClorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)tieno[2,3-c] piridina, 5-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi.]tieno[2,3-c]piridin-2-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina, 4-(4-clorofenoxi)-2-[5-(metilsulfanil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]tieno[2,3-c] piridina, t 4-(4-clorofenoxi)-2-(2-metil-2H-1 ,2,3,4-tetraazol-5-il)tieno[2,3-c] piridina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, 4-(4-clorofenooxi)-2-[5-(trif luorometil )-1 , 2, 4-oxadiazol-3-il]-tieno[2, 3-c]piridina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,2,4-oxadiazol-3-amina, 5-[4-(4-clorofenóxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-N-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)tien?[2,3-c]piridiha, 2-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c] piridina, 3-[4-(4-clorofenox¡)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 l2,4-oxadiazol-5-amina, 2-(5-meti 1-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il)-4-[4-(trif luorometil )fenoxi]tieno[2, 3-c] piridina, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]pirid.in-2-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3-tiazole-4~carboxamida, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3-tiazol-4ilcarbamato de ter-butilo, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,.3-c]piridin-2-il]-1 ,3i-tiazúl-4-amina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(1 ,3-oxazol-2*il)tieno[2,3-c]piridina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(1 H-imidazol-2-il)tieno[2,3-c]piridina, 4-cloro-3-metiltieno[2, 3-c] piridi n-2-óarboxamida, 3-amino-4-clorotieno[2,3-c]piri-din-2-carboxámida, 4-(4-clorofenoxi)-N,3-dimetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxámida, 4-(4-bromofenoxi)-3-metiltieno[2,3-c].piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4-clorofenoxi)-3-metiltienó[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 2-(aminocarbonil)-4-(4-clorofenoxi)tieno[2, 3-c] piridin-3-carboxi lato de ter-butilo, N-metil-4-(4-toluidino)tiehó[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloroanilino)-N-metiltienó[2,3*c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-(4-morfollnil)tien?[2,3-cÍpiridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3'-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4-clorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4"Clorofenoxi)-N-(2*hidfOxietil)tiéno[2,3-cÍpiridin-2-carboxamida, 7-bromo-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-bromo-4-(4-clorof enoxi )-N-metiltieno[2,3-c]pirid¡n-2-carboxamida, 4-(4-bromofenox¡)-7-clorotieno[2,3*c]pir¡di?-2-carbóxamida, 4-(4-bromofenoxi)-7-cloro-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-[4-trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]-piridin-2-carboxamida, 7-cloro-N-metil-4-[4-(trifluorométil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-N-(2-hidroxietil)-4-[4-(trifluorómetil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin- 2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N,7-dimetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-7-metoxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-7-oxo-6,7-d¡hidrot¡eno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-metil«7-(metilamino)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-(4-metilf enoxi )[1 ,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-7-(4-metilfenoxi)[1 ,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)furo[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)furo[2,3*c]piridin-2-carbotioamida, 4-[(E)-2-feniletenil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[3-(trifluorometil)fenil]tieno[2, 3-c] piridi n-2-carboxamida, 4-(3-clorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-aminofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3,5-diclorofenil)tieno[2,3-c]p.iridin-2-carboxamida, 4-(2,4-diclorofenil)tien?[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3,4-diclorofenil)tieno[2,3-c]piridin"2-carbúxámida, 4-(2, 4-dif luorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-cárboxam ida, 4-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, y 4-(4-bromofenoxi)-5-clorotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida.

Determinación de Actividad Biológica Se colocaron en placas células endoteliales de la vena umbilical humana primaria combinada (HUVEC's) (Clonetics) entre los pasajes 3 y 7, en placas de 96 cavidades (Costar), 100 µl/cavidad, 5 x 104 células/ml en EBM/2% FBS/EGF/extracto de cerebro de bovino/gentamicina Clonetics en ausencia de hidrocortisona. Al día siguiente, los compuestos de la invención fueron agregados en un medio de 10 µl/cavidad y las placas de incubaron 37°C. 24 horas después de la adición del compuesto, se agregó TNF (Gibco/BRL) en 10 µl/cavidad, medio a una concentración final de 5 ng/ml, y las células se incubaron durante 6 horas más a 37°C. Después el medio se removió y las placas se lavaron una vez con D-PBS (Gibco/BRL) y se trataron con anticuerpos primarios (Becton Dickinson, City) 100 µl/cavidad en D-PBS/2% BSA (Sigma)/0.01 % de azida. Se utilizaron anticuerpos primarios a una concentración inicial de 1 mg/ml a las siguientes diluciones: anti-ELAM-1 , 1 :2000, anti-ICAM-1 , 1 :2000 y anti-VCAM-1 , 1 :3000. Las placas se almacenaron durante la noche a 4°C, se lavaron 3 veces con D-PBS y se trataron con un anticuerpo secundario (Jackson Labs), 100 µl/cavidad de una dilución de 1 :8000 de IgG de antiratón de burro conjugado con HRP (H+L) en D-PBS/2% BSA. Las placas se incubaron a un mínimo de una hora a temperatura ambiente, se lavaron 3 veces con D-PBS y se trataron con 100 µl de orto-fenileñ diamina*reactivo de 2HCI por cavidad.

Las placas se desarrollaron aproximadamente 15 minutos y se neutralizaron con 100 µl/cavidad en 1 N de ácido sulfúrico. La absorbancia se leyó a 490 nm. Las potencias inhibidoras para los compuestos representativos de la invención se muestran en el cuadro 1. CUADRO 1 De esta manera, los compuestos de la presente invención actúan como agentes antiinflamatorios con potencias por debajo de 1 µM y por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Composiciones Farmacéuticas v Métodos de Tratamiento La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser especialmente formuladas para administración oral, en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros animales en forma oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópicamente (tal como a través de polvos, ungüentos o gotas), bucalmente, o como una aspersión oral o nasal. El término administración "parenteral" como se utiliza en la presente se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoríeal, intraesternal, subcutánea, e intraarticular, e infusión. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden - soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstituirse a soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso. Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos, diluyentes, solventes o portadores incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, glicoles propilénico, glicol polietiiénico, y similares), y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, o a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y a través del uso de agentes tensoactivos. Estas composiciones también pueden tener auxiliares tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede quedar asegurada a través de la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, paraben, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser producida a través de la inclusión de agentes que retrasan la absorción , tales co o monóestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable reducir la absorción del fármaco de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en el agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de dilución, a su vez, puede depender del tamaño de . cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de un forma de fármaco párenteralmente administrada se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microcápsula del fármaco y polímeros biodegradables tales como polilactida-poligiicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también pueden ser preparadas atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, los cuales son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, a través de filtración mediante un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de uso. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales de formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla, con por lo menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o (a) llenadores o agentes de extensión tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o ácido silícico, (b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetil celulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes tales como glicerol, (d) agentes de desintegración tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, (e) agentes de retraso de solución tales como. parafina, (f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes tales como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y (i) lubricantes tales como talco, estearatú de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietilénicos sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar, como llenadores en cápsulas de gelatina rellenas suaves y duras, utilizando excipientes tales como lactosa, o azúcar de leche, así como glicoles polietilénicos con un alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólidas, de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden prepara con recubrimientos y protecciones tales como cubierta entéricas y otras cubiertas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacadotes y también pueden ser una composición que libere él ingrediente(s) activo(s), solo, o preferencialmente en cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente enana forma retrasada. Ejemplos de composiciones de indivisión que pueden ser usadas Incluyen substancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en una forma de microcápsula, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además, dé los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua, y otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-butilénico, dimetilformamida, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, de nuez moljda, de maiz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos, y esteres dé ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además, de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores dé perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitán, celulosa mícrocristaliná-, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar, y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios, los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados,, tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico, o una cera para supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípídos u otras substancias de lípido. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono o fnultilaminares, que son dispersados en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas, puede ser utilizado. Las composiciones en forma de liposoma, pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academia Press, New York, (1976), p. 33 et seq Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos.. Por "sal .farmacéuticamente aceptable" se quiere dar a entender aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para utilizarse en contacto con tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo Por ejemplo, S. M. Berge, y otros, describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 ef seq. Las sales se pueden preparar in sita durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o en forma separada haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, aiginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, . butirato, alcanfórate alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianto, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, de etilo, de propilo, y de butilo; dialquilsulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; halógenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y esteárilo; halogenuros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo o fenetilo, y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como, ácido oxálico, ácido maleíco, ácido succínico y ácido cítrico. Se pueden preparar sales de adición básicas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de esta invención, haciendo reaccionar una porción que contenga ácido carboxilico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalino térreos, tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y cationes de amoniaco cuaternario y de amina no tóxico y incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina; piperidina, piperazina y similares. Las sales preferidas de los compuestos de la invención incluyen fosfato, tris y acetato. Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de esta invención, incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores necesarios, reguladores de pH o propulsores que puedan ser requeridos. También se contemplan formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones. Los niveles de dosis reales para los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención, pueden ser variados para obtener una cantidad del compuesto(s) activo(s) que sea efectivo para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá dé la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, y la severidad de la condición que se va a tratar, y la condición e historia médica anterior del paciente que se va a tratar. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar con dosis del compuesto a niveles más bajos de las requeridas para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosis hasta que se logra el efecto deseado. En general, los niveles de dosis son de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, y de preferencia alrededor de 5 a 20 mg del compuesto activo por kilogramo del peso del cuerpo por día, que se administran oralmente a un paciente mamífero. Si se desea, la dosis efectiva diaria puede ser dividida en dosis múltiples para propósitos de administración, por ejemplo, de dos a cuatro dosis separadas al día.

Preparación dé los Compuestos de esta Invención Abreviaturas Las abreviaturas utilizadas en las descripciones de los esquemas y ejemplos son como siguen: BH3 para borano, BH3*DMS para complejo de borano-sulfuro de dimetilo, BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo, BF3OEt2, para complejo de trifluoruro dé boro-éter dietílico, n-BuLi para litio n-butilico, CCU para tetracloruro de carbono, Cs2CÓ3 para carbonato de cesio, DBU para 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec.7-eno, DMA para N,N-dimetilacetamida, DIBAL para di hidruro de ¡sobutilaluminio, DME para dimetoxietano, DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para sulfóxido de dimetiio, DlPEA para diisoprópiletilamina, DPPA para azida de dinfenilfosforilú, EDCl o EDC para clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)]-carbodiimida, Et3n para trietilamina, Et2O para éter dietílico, EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol, K2CO2 carbonato de potasio, LiAlH4, para hidruró de litio-aluminio, LDA para disiisopropilamida de litio, MeOH para metanol, NaOMe para metóxido de sodio, NaOH para hidróxido de sodio, HCl ácido clorhídrico, NMP para 1 -metil-2-pirrolidinona, H2/Pd para hidrógeno y catalizador de paladio, ¡PrOH para alcohol isopropílico, PPh3 para trifenilfosfina, THF para tetrahidrofürano, THP para tetrahidropirano, TFA para ácido trifluoroacético, y pyBOP para hexafluorofosfato de. benzotriazol- 1 -iloxitripirrolidinof osf onio.

Métodos Sintéticos Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor con relación a los siguientes esquemas sintéticos, los cuales ilustran métodos a través de los cuales de la invención pueden ser preparados. Además, todas las citas de la presente se incorporada aquí por referencia.

ESQUEMA 1 4 5 El esquema 1 muestra la preparación de [2,3-d]pirimídinas a partir de esteres de la fórmula general 1 a través de procedimientos publicados. Las 4-Clorotienol[2,3 d]p¡r¡mid¡nas dé la fórmula general 3 fueron substituidas con tioles para dar 4-tioéteres de la fórmula general 4 o substituidas con aminas para dar 4-aminotieno[2,3-d]pirimidinas de la fórmula general 5.

ESQUEMA 2 rrfhjjo El esquema 2 muestra la preparación de tieno[2,3-d]pirimidinas-2-carboxi-substituidas. Las pirimidinonas de la fórmula general 1 se hicieron reaccionar con cloruro de fosforilo para producir 4-cloropirimidinas de la fórmula general 6, las cuales después fueron substituidas con tioles para proporcionar tioéteres de la fórmula general 7.

ESQUEMA 3 El esquema 3 muestra la preparación de tieno[2,3-d]pirimidinas derivados de cloropirimidinás de la fórmula general 8. La substitución de los cloruros con tioles proporcionó tioéteres de la fórmula general 9 y la substitución de los cloruros con aminas proporcionó aminopirimidinas de la fórmula general 10.

ESQU MA 4 11 12 Los análogos teniendo grupos . 2-carboxamida sobre la tieno[2,3-d]pirimidinas como fueron preparados como se muestra en el esquema 4. La posición del 2 el tiofeno fue desprotonada con una base fuerte tal como diisopropilamida de . litio y el carbanion correspondiente de trató con dióxido de carbono para proporcionar los ácidos de la fórmula general 1 1 . Los ácidos fueron convertidos a las amidas correspondientes de la fórmula general 12 a través de los cloruros de ácido intermediarios.

ESQUEMA 5 Ei esquema 5 muestra la preparación de tieno[2,3-d]pirimidinas 6-aiquilo substituidas con grupos alquiltio en lá posición 4. Utilizando procedimientos conocidos, se acetiió 2-aminotiofeno 1 3 para proporcionar la amida 14 la cual se ciclizó para proporcionar tienopirimidinona 15. La pirimidinona se convirtió al cloruro 16 y además al tioéter 17 a través de procedimientos estándares.

ESQUEMA 6 R1SH, base 18 El proceso general para preparar tieno[2,3-c]piridinas 2,4-disubstituidas se muestra en el esquema 6. Se trató 3,5-diclorpiridina comercialmente disponible con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio, en un solvente anhidro a una baja temperatura seguido por la reacción con formiato de metilo (o alternativamente, dimetilformamida) para proporcionar la piridin-4-carboxialdehído 18 conocido. El aldehido 16 después se substituyó con un equivalente de tiol (R1= arilo, alquilo o heterociclo substituido o no substituido) para producir cloroaldehído de la fórmula general 19. El tratamiento de 19 con tioglicolato de metilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio proporcionó el 4-tioéter de los esteres dé [2,3-c]tÍenopiridina de la fórmula general 20. Los esteres se convirtieron a los ácidos correspondientes de la fórmula general 21 a través de hidrólisis básica, por ejemplo, utilizando sodio de litio o hidróxido de potasio, en una mezcla de agua y alcohol o tetrahidrofurano. También se pueden convertir los ácidos de la fórmula general 21 á amidas de la fórmula general 22 o 23 a través de los cloruro de ácido intermediarios, primero a través del tratamiento con cloruro de oxalilo ú cioruro de etionilo, después con la amina de selección (R2, y R3 pueden ser alquilo, arilo, heterociclo substituido o no substituido). Alternativamente, los ácidos 21 pueden ser convertidos a amidas 22 o 23 a través de otros métodos de acoplamiento tales como carbodiimida (por ejemplo, clorhidrato de N-etll-N'-(3-dimetilamino) porpilcarbodiimida (EDC)), anhídridos mixtos (derivados de cloruro de pivaloilo o tratamiento con cloroformiato de isobutilo), y esteres activos (por ejemplo derivados de N-hidroxisuccinimida, p-nitrofenol).

ESQUEMA 7 27 29 30 El esquema 7 ilustra la preparación análoga de tienopirimidinas 4-éter-substituidas de la fórmula general 30. El aldehido 18 fue substituido con alcoholes (R1-arilo, heterocíclico substituido o no substituido) bajo condiciones básicas (por ejemplo ter-butóxido de potasio o carbonato de cesio en tetrahidrofurano anhidro o dimetilformamida) para dar éteres de piridina de la fórmula general 24, y después reaccionar adicionalmente con diglicolato de metilo para proporcionar los éteres de tieno[2,3-c]piridina de la fórmula general 25. Estos esteres pueden ser convertidos a las amidas primarias correspondientes de la formula general 26 calentado en una solución de amoniaco metanólico. Alternativamente, ios esteres de la fórmula general 25 pueden hacerse reaccionar con aminas mono o disubstituidas en solventes polares tales como dimetilformamida o metan.ol. Los esteres de la fórmula general 25 fueron hidrolizados a ácidos carboxílicos de la fórmula general 28 a través de hidrólisis básica con hidróxido de sodio o de litio en metanol acuoso o tetrahidrofurano. Los ácidos después fueron convertidos a amidas de la fórmula general 30 a través de la reacción de los cloruros de ácido correspondientes de la fórmula general 29 con aminas. Alternativamente, los ácidos 30 fueron acoplados a aminas a través dé condiciones de acoplamiento con péptido estándares tal como se describió en el esquema 6 para amidas 22 o 23.

ESQUEMA 8 Se pueden utilizar métodos similares para la preparación de 4-bromotieno[2.3-c]piridina 32, como Sé muestra en el esquema 8. La 3,5-dibromopiridina se convirtió al aldehido 31 a través del procedimiento descrito para la preparación del compuesto 18 en el esquema 6. La reacción de 31 con tioglicolato de metilo, por ejemplo, en presencia de carbonato de cesio en DMF, produjo el éster 4-bromotieno[2,3-c]piridina 32. El bromuro 32 sirvió como material de partida para la preparación de derivados de 4-arilo, heterocíclicos, alquilo o alquenilo de la fórmula general 33, utilizando metodología de acoplamiento de Suzuki, como se muestra. El bromuro 32 también puede ser acoplado con alquinos terminales para proporcionar derivados, de alquinilo (R1=alquinilo) siguiendo la metodología de Sonogashira (Sonogashira, K.; Tohdá, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 4467-70). Los esteres de la fórmula , general 35 se convirtieron a amidas de la fórmula general 34 a través de los procedimientos descritos para 26, 27 o 30 en el esquema 7.

ESQUEMA 9 LÍAIH4 THF> °° 36 37 El esquema 9 muestra la conversión de ácidos de la fórmula general 21 a aldehido o compuestos derivados de cetonas. Por ejemplo, los aldehidos de la fórmula general 36 fueron producidos a través de la reducción de las N-metil-N-metoxilamidas de la fórmula general 35. Las amidas de la fórmula general 35 también se hicieron reaccionar con reactivos de Grignard para producir cetonas no simétricas de la fórmula general 39. Los aldehidos de la fórmula general 36 y las cetonas de la fórmula general 39 se utilizaron para la producción de oximas de la fórmula general 37 o 40 a través de la reacción con derivados de hidroxilámina. El aldehido de la fórmula general 36 se hizo reaccionar con fosfóranos (o sales de fosfonoacetatos) para producir derivados 2-alquenilo substituidos de la fórmula general 38. Las cetonas de la fórmula general 39 fueron reducidas a los alcanos correspondientes de la fórmula general 41 a través del tratamiento con hidrazina y una base fuerte, tal como hidróxido de potasio. Los derivados análogos de la posición 2 de éteres de tienopiridina de la fórmula general 28 en el esquema 7 podrían seguir rutas sintéticas similares como se describe en el esquema 9. De esta manera, los ácidos 28 pueden ser convertidos a las substituciones de aldehidos, cetonas, oximas, alquenos o alcanos en la posición 2.

ESQUEMA 10 Las amidas de la fórmula general 34 (o 26, 27 o 30), pueden ser convertidas a las tionoamidas correspondientes de la fórmula general 42 a través del tratamiento con un reactivo de Lawesson como se muestra en el esquema 10.

ESQUEMA 11 Como se muestra en el esquema 1 1 , se produjeron 4-sulfóxidos de la fórmula general 43 a través de la reacción de tioéteres de la fórmula general 20 con un oxidante tal como ácido M-cloroperoxibenzoico bajo condiciones controladas.

ESQUEMA 12 21, 28 44 45 Se introdujo una funcionalidad alternativa en la posición 2 de tienopiridinas de ia fórmula general 44 a través de metalación de la posición 2, seguido por la reacción con electrófilos apropiados como se muestra en el esquema 12. Los ácidos de la fórmula general 21 (LAXA = tioalcoxi, alcoxi, alquilo, alquénilo, arilo, heterocíclico) fueron descarboxilados a temperaturas elevadas (opcionalmente en presencia de polvo de cobre) para proporcionar derivados 2-no substituidos de la fórmula general 44. Los compuestos de la fórmula general 44 fueron desprotonados con bases orgánicas fuertes tales como litio n-butílico y después se hicieron reaccionar con electrófilos tales como boratos, cianoformiátos, aldehidos o cloruros de triaiquilestaño de acuerdo cún procedimientos estándares (Masakatsu, N.; Kazuhiro, N.; Ichiro, W.; Iwao; W. Chem. Lett. 1983, 6, 905-908).

ESQUEMA 13 COaCHa despu s t r2 o 47 Ó COaCHa 48 El esquema 1 3 ilustra un método alternativo para la preparación de 2-carboxa|dehídos de la fórmula general 36 o 47. Los esteres de la fórmula general 20 o 25 (R1 =tioalco.xi, alcoxi, alquilo, alquenilo, arilo, heterocíclico) fueron reducidos a los alcoholes correspondientes de la fórmula general 46 utilizando borohidruro de calcio. Los alcoholes después fueron oxidados a los aldehidos utilizando condiciones de Swern. Los aldehidos después se hicieron reaccionar con reactivos de Wittig (por ejemplo fosfóranos para producir los derivados de acrilató de. la fórmula general 48 (Jung, M.E. y Kiankarami, M.J. Org. Chem. 1.998, 63, 2968-2974).

ESQUEMA 14 Como se muestra en el esquema 14, las tienopiridinas de la fórmula general 27 o 30 fueron alquiladas sobre el nitrógeno de piridina utilizando yoduros de alquilo (o bromuros o triflatos de alquilo) para producir las sales de piridinio de la fórmula general 49. Por ejemplo R puede ser alquilcarboniloximetilo, aminocarboniloximetilo, alcoxicarboniloximetileno, o alquilo. Tales derivados pueden servir como formas de profármaco de las amidas de tienopiridina 27 o 30.

ESQUEMA 15 Una variedad de derivados de 2-aminotieno[2,3-c]piridina están disponibles, empezando de los ácidos 2-carboxílicos de la fórmula general 21 o 28 como se muestra en el esquema 15, en donde R1 puede ser tioalcoxi, alcoxi, alquiló, alquenilo, arilo, heterocíclico. La redisposición de Curtius condujo a los isocianatos de la fórmula general 50, los cuales se hicieron reaccionar con alcoholes (alquilo, arilo, heterocíclico, o dialquiaminúalquilo) para proporcionar los carbamatos de la fórmula general 51 . Los isocianatos 50 pueden hacerse reaccionar con aminas (amoniaco, alquilo primario o alquilo secundario) para proporcionar ur as de la fórmula general 52. También, 50 puede hacerse con halogenuros de alquilo o arilmagnesio, o sales dé alquil-litio, para proporcionar amidas de la fórmula general 53. El isocianato 50 fue hidrolizado bajo condiciones acuosas para producir derivados 2-amino de la fórmula general 54.

ESQUEMA 16 ¿JQ- NHCOR2 53 Las amidas de la 54 se hicieron reaccionar con electrófilos apropiados para derivatizar más esta posición. De esta manera, la reacción 54 con cloruros de alquilo o alquilsulfonilo (Realquilo, arilo, heterocfclico) o cloruros de sulfamoilo (R2=NH2, mono o dialquilaminos) para dar sulfonamidas de la fórmula general 55. El derivado amino 54 también se hizo reaccionar con cloruros de acilo (Realquilo, heterocíclico o arilo) para producir amidas de la fórmula general 53 como se muestra en el esquema 16.

ESQUEMA 17 56 57 La funcionalidad presente en los anillos arilo unidos en la posición 4 de las tiehó[2,3-c]piridinas además puede hacerse reaccionar para tomar ventaja, como se ilustra en el esquema 17. por ejemplo, el derivado de estirilo 56 se convirtió al 1 ,2-tiol 57 a través del tratamiento de tetróxido de osmio bajo condiciones estándares. El derivado de 4-(4-bromofenoxi) 58 experimentó una fácil substitución con ácidos arílbóróñicos bajo catálisis con paladio bajo condiciones de Suzuki para proporcionar derivados de arilo de la fórmula general 59. Alternativamente, la alcoxicarbonilación bajo catálisis de paladio eficientemente proporcionó esteres de la fórmula general 61.

ESQUEMA 19 64 65 Nu = RS-, RNH2, R2CuCNU, etc. 68 El esquema 19 muestra el uso de derivados de ácido borónico para funcionalizar la posición 4 de las tieno[2,3-c]piridinas. La química ilustrada puede ser aplicada a una amplia variedad de análogos de aril olefinas a bromoestireno 62. En el caso mostrado, el bromoestireno 62 fue convertido al ácidp borónico 63 bajo condiciones estándares, y el ácido borónico se acopló a 4-bromotienopiridina 32 bajo condiciones de Suzuki, proporcionando el análogo de espirilos 64. El éster 64 se convirtió a la amida 65 a través del método previamente descrito /Miyara, N y Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2463). El grupo olefínico puede ser convertido después al epóxido 66, el cual puede experimentar reacciones con reactivos nucleofílicos en la posición menos impedida del epóxido para producir análogos de la fórmula general 67. Alternativamente, el derivado de estirilo 65 puede ser convertido a diol 68 a través de métodos estándares.

ESQUEMA 20 CuCN.2UCI B* a RCOCI, RX, RCHO, RSnCI, RCOR' Otro método para la producción de substituyentes en la posición 4 de las tieno[2,3-c]piridinas se muestra en el esquema 20. El bromuro 32 puede ser convertido al cuprato correspondiente a través del reactivo de bromuro de zinc intermediario, el cual después se puede hacer reaccionar con electrófilos apropiados (cloruros de ácido, halogenuros de alquilo, aldehidos, cetonas) para proporcionar los compuestos substituidos de la fórmula general 69 (Zhu, L.; Wehemeyer, R.M.; Rieke, R.D.J. Org. Chem. 1991 , 56, 1445-1453).

ESQUEMA 21 1. KOtBu 4-bromof nol 2. HSCH2C02Me C^COs 72 El esquema 21 ilustra la preparación de derivados 5-halo-tienopiridina, co o se ilustra a través de la preparación del análogo 5-cloro 75. La formilacióh del 2,3,5-tricloropiridinia litiada con formiato dé metilo proporcionó el aldehido 72. El desplazamiento de los 3 y 5 cloros con un exceso de 4-bromofenol y la reacción con tiogilcolato de metilo, la 5-tienocloropiridina 74 en un bajo rendimiento, junto con el producto principal 73. El isómero 5-cloro fue tratado con amoniaco en metanol en un tubo de presión para generar la amida 75. Se debe observar que esta química puede ser aplicada utilizando una escala de fenoles o compuestos hidroxi heterocíclicos en lugar de 4-bromofenol.

ESQUEMA 22 La posición 2 de las tiéhopiridinas se substituyó con grupos arilo, vinilo, acetilénicos o alquilo utilizando el procedimiento mostrado en el esquema 22. Los ácidos borónicos de la fórmula general 79 preparados de acuerdo con el esquema 12, se acoplaron a halogenuros de arilo bajo catálisis de paladio para producir derivados 2-arilo de la fórmula general 80.

ESQUEMA 23 soa' , 3NHOCH3 aq) de oxalilo iaco 91 El esquema 23 ilustra la preparación de derivados 4-acilo de tieno[2.3-c)piridinas. El ácido carboxílico 85 fue convertido a la amida 86 a través de cloruro de ácido. Después la hidroxiamida 86 experimentó ciclización mediada por cloruro de tionilo a la oxaizolina 87 (Meyers, A.I.; Stoianova, D. J. Org. Chem. 1997, 62, 5219-5221 ). La alcoxicarbonilación mediada con paladio dé 87 produjo el éster 88 (Heck, R.F.; y otros, J. Org. Chem. 1974, 39, 3318). El éster 88 puede ser convertido a la amida de Wienreb 89 a través de métodos estándares. La amida 89 se hizo reaccionar con los reactivos apropiados de Grignard para proporcionar los productos 4-acilo deseados de la fórmula general 90. La hidrólisis de la oxazolina y a conversión del ácido carboxilico resultante a la amida produce los productos deseados de la fórmula general 91.

ESQUEMA 24 3?4lhldroplrañó 1) LDA HCl 2) formato de <*.- metilo 92 » HCI (ac.) 95 97 El esquema 24 ilustra un método propuesto para la formación de tieno[2,3-c]piridina 4-hidroxi substituido. La reacción de fenol 92 con dihidropirano bajo condiciones acídicas produce éter tetrahidropiranílico 93 (Gránt, H. N., y otros, Helv. Chim. Acta. 1963, 46, 41 ). La litiación de 93 y subsecuente extinción con formiato de metilo proporciona el aldehido 94. El desplazamiento del halogenuro con tioglicolato de metilo y subsecuente ciclización con carbonato de cesio produce éster 95. La remoción del éter tetrahidropiranilicó con HCl acuoso proporciona hidróxipiridina 96, la cual puede ser convertida a la amida como se describió previamente.

ESQUEMA 25 El esquema 25 propone el uso del grupo 4-hidroxi para la introducción de la funcionalidad a la posición de las tieno[2,3-c]piridinas. El grupo de ácido 2-carboxílico primero es protegido como la oxazolina 99 (a través de la amida intermediaria 98), después el grupo hidroxi es convertido al triflato de arilo 100 a través de condiciones estándares. El triflato 100 después puede ser convertido a la N-metil-N-metoxiamida 89 bajo condiciones similares a aquellas para bromuro 87. Se debe observar ei 4-triflato 100 puede servir como . un patrón de acoplamiento en una variedad de acoplamientos mediados con un metal de transición con patrones nucleofílicos apropiados (por ejemplo, ácidos borónicos, boranos, reactivos de alquil o aril-zi?c).

ESQUEMA 26 1) ROH t-BuOK THF Los compuestos con substituciones amino. en la posición 3 de las tieno[2,3-c]piridinas se prepararon de acuerdo con los procedimientos presentados en el esquema 26. El aldehido 18 fue convertido a la cianopiridina 107 a través del tratamiento con hidroxilamina bajo condiciones de deshidratación. En una manera similar a las reacciones involucrando al aldehido 18, se substituyó secuencialmente la cianopiridina con fenoles y tioglicolato de metilo para proporcionar las 3-amino-tieno[2.3-c)piridinas de la fórmula general 108. Los esteres de la fórmula general 108 después fueron convertidos a las amidas dé la fórmula general 109 a través de procedimientos estándares.

ESQUEMA 27 El esquema 27 ilustra derivados adicionales que pueden ser derivados de aminoésteres de la fórmula general 108 o aminoamidas de la fórmula general 109. Por ejemplo las aminoamidas de la fórmula general 109 pueden ser tratadas con 1 , 1 '-carbonildiimidazol para producir imidacíclicas de la fórmula general 1 10. El grupo 3- amino se aciló (por ejemplo, con cloruros de ácido y una base débil, o acoplando con ácidos utilizando carbodiimidas) para dar las diamidas de la fórmula general 111. El grupo 3-amino puede ser alquilado bajo condiciones reductivas utilizando aldehidos y un agente de reducción (tal como triacetoxiborohidruro), para proporcionar las aminas alquiladas de la fórmula general 112.

ESQUEMA 28 El esquema 28 muestra la preparación de compuestos que llevan substituyentés alquilo en la posición de las tieno[2,3-c]piridina. Utilizando una química similar a aquella descrita para el compuesto 30, la 3,5-dicloropiridina se desproto?ó con una base fuerte (por ejemplo diisopropilamida de litio), y después se hizo reaccionar con un reactivo de acilación (éster, N-metil-N-metoxiamida, acil pirazol, u otros) para proporcionar la cetona 113. Alternativamente, el anión puede hacerse reaccionar con un aldehido (por ejemplo, acetaldehído) y después subsecuentemente el producto puede ser oxidado (por ejemplo, con perrutenato de tetrapropilamonio) para proporcionar la cetona 1 13. Siguiendo el protocolo presentado por ejemplo en 30, la diclorocetona se hizo reaccionar secuencialmenté con feholes y después con tioglicolato de metilo para proporcionar productos cíclicos dé la fórmula general 1 14. Los esteres de la fórmula general 1 14 pueden ser convertidos a varios derivados como se presentó previamente.

ESQUEMA 29 R3X base El esquema 29 describe una estrategia similar utilizada para obtener derivados con grupos alcoxi en la posición 3 de tieno[2,3-c]piridinas. El éster 1 16 fue substituido y ciclizado para proporcionar análogos de 3-hidroxi de la fórmula general 1 17. El grupo hidroxi puede dejarse no substituido conduciendo amidas de la fórmula general 1 18 (u otros derivados). Aiternativamente, los hidroxiésteres de la fórmula general 1 17 pueden ser alquilados a través de procedimientos estándares para producir derivados 3-alcoxi de la fórmula general 1 19, seguido por la formación de amida para proporcionar compuestos de la fórmula general 120.

ESQUEMA 30 El esquema 30 muestra el procedimiento utilizado para la transformación de una furo[2,3-b]piridina 121 comercialmente disponible a una amida 122.

ESQUEMA 31 3)Ag(OBz)2 126 El esquema 31 propone, la preparación de derivados de tiénopiridina conteniendo un grupo amida én la posición 3. Las tienúpiridinas de la fórmula general 44 son halogenadas utilizando fuentes de halogenuro electrofflico (por ejemplo, N-bromosuccinimida, l2), para producir 3-halotienopiridinas de la fórmula general 123. El intercambio de metal-halógeno, seguido por el atropamiento con dióxido de carbono, proporciona ácidos de la fórmula general 124. Los ácidos se convierten a amidas de la fórmula general 125 a través de procedimientos estándares, o pueden ser homologados a esteres de la fórmula general 126 (por ejemplo a través del procedimiento de Arndt-Eisert). Los esteres de la fórmula general 126 después pueden ser convertidos a amidas u otra funcionalidad a través de los métodos descritos anteriormente. ESQUEMA 32 LiOH H20 i-PrOHÍ El esquema 32 describe los métodos utilizados para la preparación de una variedad de tieno[2,3-b]piridinas, empezando del 4-cloro-5-éster 127 conocido. El desplazamiento del cloro 127 prosiguió con tioles en presencia de carbonato de potasio para proporcionar 4-tioéteres de la fórmula general 128. El éster 127 después fue hidrolizado al ácido 129, el cual se convirtió a amidas de la fórmula general 130 a través de condiciones de acoplamiento estándares.

ESQUEMA 33 134 El esquema 33 muestra la conversión de tioéteres de la fórmula general 128 a análogos 2,4-disubstituidos. Los ácidos correspondientes de la fórmula general 131 pueden ser térmicamente descarboxilados para proporcionar los análogos 5-no substituidos de la fórmula general 132. Los compuestos de la fórmula general 132 fueron tratados con una base fuerte (por ejemplo, litio n-butílico) y se hicieron reaccionar con dióxido de carbono para proporcionar los ácidos 2-carboxílicos de la fórmula. general 133. Los ácidos después fueron transformados a amidas de la fórmula general 134 a través de procedimientos previamente descritos.

ESQUEMA 34 Dówth Cu po 140 El esquema 34 ilustra la preparación de tieno[2,3-b]piridinas. El cloruro 135 fue transformado a través de un grupo similar de condiciones a aquel descrito en el esquema 33 para producir ácidos de la fórmula general 139 y amidas de la fórmula general 140.

ESQUEMA 35 147 El esquema 35 ilustra la preparación de tieno[3,2-c]piridina, empezando . con tienopiridona 141 . se preparó 4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridina-2-nitrilo 144 de acuerdo con los métodos de la literatura (Eloy, F.; Deryckere, A. Bul Soc. Chim. Belg. 1970, 79, 301 ; Troxlér, F.; Wiskott. E., patente de E.U.A. No. 3,988,835). El tratamiento de tienopiridona 144 con cloruro de fosforilo a 130°C proporcionó el cloruro 145, el cual después de exposición a tioles bajo condiciones básicas proporcionó tioéteres de la fórmula general 146. La hidrólisis del grupo nitrilo con ácido polifosfórico proporcionó las amidas correspondientes de la fórmula general 147.

ESQUEMA 36 148 El esquema 36 muestra que los éteres de la fórmula general 149 se prepararon en una forma análoga como se describió previamente en el esquema 35.

ESQUEMA 37 El esquema 37 muestra la preparación de intermediarios de la fórmula general 151 útiles para la preparación de 2-derivados alternativos. El tratamiento de la 2-bromó-4-clorotieno[3,4-c]piridinas 150 conocida con un equivalente de un tiol proporcionó 2-bromotieno[3,2-c]piridinas de la fórmula general 151.

ESQUEMA 38 El esquema 38 ilustra un ejemplo de la preparación de una clase relacionada de inhibidores basándose en una estructura oxazolopiridina. La 3-cloropiridlna comercialmente disponible se oxidó al N-óxido 152 con ácido peracético, que después se nitro en una mezcla de ácidos nítrico concentrado, sulfúrico concentrado y sulfúrico ahumante para dar el derivado 4-nitro 153. El cloro 153 después se desplazó con . la sal de sodio de p-cresol y el éter biarílico resultante 154 se hidrogenó (catálisis con níquel Raney) para reducir tanto el grupo nitro funcional como el n-óxido para dar 155. El grupo amino de 155 se protegió con un grupo n-trimetilacetilo y el grupo 5-hidroxilo se introdujo de acuerdo con el procedimiento de Chu-Moyer y Berger (J. Org. Chem. 1995, 60, 5721 ) a través de la formación del dianión de 156, extinguiendo con borato de trimetilo, y la oxidación del boronáto éster intermediario seguido por hidrólisis con peróxido de hidrógeno básico para dar la hidroxipiridina 157. La amida se hidroiizó con ácido clorhídrico para dar 158, que se condensó con cloruro de metiloxaliio para dar la úxazolpiridina 158. El éster metílico en 159 después se convirtió a la amida primaria a través del tratamiento cún amoniaco en metanol para dar el compuesto objetivo 160.

ESQUEMA 39 H ?. 31 El esquema 39 ilustra un ejemplo de la preparación de un inhibidor basado en triazolopiridina análoga. El esquema ilustra el uso de piridina-cresol-substituida como material de partida, pero la síntesis puede ser generalizada a otros . arilo, heterocíclico o alquiléteres. El dián?ófi de 4-(N-trimetilacetil)-amino-3-(4-metilfenoxi)-piridina se extingue con disulfuro de tetrametiltiurama para producir el grupo 5-fnércapto al anilló prridina substituida como dicarbamato 161 . La desprotécción subsecuente de la amina bajo condiciones acidas se ve seguida por la acilación de la anilina libre 162 con cloruro de metil ?xaliló para dar la oxalamidá 163. El núcleo bicíclico de tiazolopiridina 164 después se preparó a través del tratamiento con un ácido moderado (por ejemplo ácido fórmico a reflujo). La funcionalidad de éster. se convirtió a la amida correspondiente 165 con una solución de amina en metanol con calentamiento.

ESQ EMA 40 168 Una clase de imidazopiridina relacionada de compuestos puede ser preparada a partir dé intermediarios mostrados en el esquema 40. La 5-hidroxipiridina 157 se puede convertir a la anilina correspondiente 166 calentando en hidróxido de amonio saturado con dióxido de azufre en un recipiente de presión (Newman y Gait, J. Org. Chem. 1960, 25, 214). Después de la remoción del grupo pivaloilo de 166 con ácido Clorhídrico la diaminopiridina resuitante 167 puede ser condensada con cloruro de metiloxalilo para dar la imidazopiridina 168. La funcionalidad éster puede ser convertida después a amida 169 a través del tratamiento con amoniaco en metanol, como se describió anteriormente.

ESQUEMA 41 173 N 174 176 176 El esquema 41 es una ilustración de la preparación de inhibidores que. contienen tienopiridazina. El ácido tiofenó protegido 170 fue desprotonado con una base fuerte (por ejemplo litio n-butílico), se hizo reaccionar con un reactivo de formilación. El aldehido de oxazolina resultante 171 sé hidrolizo y se ciclizó con hidrazina para proporcionar la hidroxitienopiridazina 172. El grupo hidroxi se convirtió al cloruro 173 a través de la acción de oxicloruro de fósforo y la subsecuente substitución mediante óxidos y produjo los éteres 174. El grupo amida se introdujo en una forma análoga a aquella descrita anteriormente para las tienopiridinas, proporcionando la amida 176.

ESQUEMA 42 178 Las síntesis de los derivados de glic?silamida solubles en agua de la fórmula general 178 se muestran en el esquema 42. El acoplamiento mediado con tribütil fosfina de ácidos tienopiridin carboxílicos de la fórmula general 21 o 28 con azida de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranosilo con ayuda de PyBOP produjo moderadamente las ¡3-gicolsila?rtidas protegidas de la fórmula general 177. No se detectaron otros isómeros en la reacción. La separación de los grupos acetilo con metilamina proporcionó los compuestos de la fórmula general 178.

ESQUEMA 43 179 180 181 182 El esquema 43 presenta la preparación de 4-(e-aminofenoxi)tieno[2,3-c)piridina-2-carboxamida utilizando una modificación de la ruta descrita en el esquema 7. Se adoptó una secuencia de dos pasos para ensamblar el núcleo de tienopiridina en la síntesis de 1 82. El tratamiento del aldehido de dicloropiridina con un equivalente de 4-hidroxianilina N-BOC-protegida proporcionó el compuesto 1 79, el cual se ciclizó para dar el éster 1 80. La transformación a la amida 181 siguió el procedimiento previamente descrito, y el grupo Boc. se removió a través del tratamiento con ácido trifluoroacético. ' Se debe observar que la anilina 182 también sirve como un material de partida para las reacciones de Sandmeyer a través de la sal de diazonio, en donde ei grupo amino puede ser convertido a una variedad de grupos funcionales, incluyendo halógeno, hidroxi, ciano, entre otros productos de Sandmeyer estándares.

ESQUEMA 44 184 El esquema 44 ilustra un método general para la preparación de aminofenoxitieno[2.3-c):piridinas 4-substituidas, utilizando la metodología descrita por Buchwald, y otros (Wolfe, John; Buchwald, Stephen L. Org. Chem, 1997, 62, 6066). El yoduro 183, preparado a través de los métodos previamente descritos, se acopló con aminas disubstituidas (tales como morfolina en el ejemplo anterior) en presencia de bis(dibencilidepacetona) dipaladio y BINAP para proporcionar la anilina substituida 184.

* ESQUEMA 45 185 18ß 187 188 El esquema 45 describe la preparación de 4-(4-hiroximetilfenil)tieno [2,3-c]piridina 188, utilizando una modificación de la ruta mostrada en el esquema 7. Empezando con alcohol 4-hidroxibencílico mono-tritilado, la condensación con dicloroaldehído 18 seguido por la ciclización con tioglicolato de metilo, proporcionó el alcohol bencílico protegido 188. Las transformaciones estándares proporcionaron el alcohol 188.

ESQUEMA 46 180 El esquema 46 describe la pr paración de un alcohol bencílico protegido 190, empezando a partir de alcohol hidroxibéncílico mono-tetrahidropirano-protegido 189. La hidrólisis catalizada con ácido estándar del grupo THP también puede producir el análogo de alcohol bencílico 188.

ESQUEMA 47 188 191 R = alquilo, hßterocíclico, ariló Como se muestra en el esquema 47, el alcohol bencílico 188 además puede ser derivatizado a esteres utilizando procedimientos de acoplamiento estándares, por ejemplo, a través de las condiciones de carbodiimida mostradas anteriormente, o a través del uso del un cloruro de ácido. Además, el alcohol puede ser convertido a carbamatos (R=NH2, amino mono o disubstituido) a través del tratamiento con isocianatos, o cloruros de carbam?ilo.

ESQUEMA 48 193 Los glicósidos del alcohol bencílico 187 pueden ser producidas utilizando ei procedimiento presentado en el esquema 49. El tratamiento del alcohol .187 y tri-O-acetil-D-glucal con triflato de escandio estequiométrico proporcionó la glicosida 192 estereoespecíficamente protegida, la cual se desprotegió con metilamina para dar la glicosida libre 193. ESQUEMA 49 198 199 El acoplamiento- pasivo, del derivado de yodofenilo 194 (o los análogos de bromofenilo correspondientes) con tributiletoxivinilestaño permiten la introducción de un grupo acetilo sobre la posición 4 del feniléster como se muestra en el esquema 49. El éter vinílico intermediario es hidrolizado durante las condiciones de proceso, proporcionando así el derivado de acetofenonas 195. La adición de bromuro de metilmagnésio a cetona 195 a -50ßC no proporcionó el producto de adición esperado, sino que más bien el aducto aldol 196 fue aislado en un rendimiento del 40%. La carbonilación catalizada con paladio del éster bromofenoximetílico 197 en un medio acuoso proporcionó el ácido 198 en un rendimiento modesto. El acoplamiento mediado con PyBOP- o EDC- con aminas (ilustrado anteriormente con morfolina), seguido por aminación del éster 2-metílico proporcionó las diamidas 199.

ESQUEMA 50 201 En el esquema 50, se describe la preparación de éteres de cinamida. La reacción de Heck del éster bromofenoxi metilo 197, con acrilato de t-butilo utilizando tritolil fúsfina como ligando presentó el cinamato 200 en un buen rendimiento. La hidrólisis del éster t-butílico con ácido trifluoroacético, seguido por acoplamiento mediado con PyBOP o EDC con una amina, y después la aminación del éster metílico proporcionó la diamida 201.

ESQUEMA 51 205 194 205A El esquema 51 ilustra la preparación 4-heterciclofenoxitienopiridinas. El tratamiento del derivado para-cianofenilo 202 con hidroxiamina en una mezcla de DNF y etanol moderadamente dio la hidroxiimidamida 203 la cual se calentó con anhídrido trifluoroacético en piridina para proporcionar el oxadiazol 204. El derivado de ciano 202 se transformó a imidazolina 205 bajo las condiciones descritas anteriormente. La incorporación de otros heterciclos se logró utilizando las condiciones conocidas de Stille, Suzuki o Heck, como se ilustra por el acoplamiento de Stille del compuesto yodo 194 .y tributilestaniltiofeno para proporcionar el compuesto 205A. las reacciones de acoplamiento de arilo descritas anteriormente pueden ser aplicadas a compuestos con una variedad de substituyentes en C-2 de la tienopiridina además de las metilamidas ilustradas en él esquema 51.

ESQUEMA 52 Se pueden preparar derivados de alcohol cilcopropilcarbonllico de os 4-fenil éteres de acuerdo con el procedimiento descrito en los esquemas 52 y 53. El ácido fenilciclopropan carboxílico comercialmente disponible se convirtió al alcohol correspondientes 206 a través de reducción con LAH, después demetilación y protección selectiva del grupo hidroximetilo proporcionó el fenol 207. Utilizando el procedimiento del esquema 7, el fenol 207 se condensó con dicloroaldehído 18 y después con tioglicolato de metilo, para producir tienopiridiná 208. Las transformaciones estándares condujeron a los compuestos 209 y 210.

ESQUEMA 53 206 Como se muestra en el esquema 53, el alcohol 206 fue alquilado para producir el poliéter fenol 21 1 , el cual se convirtió al ciclopropilcarbímil poliéter 212 utilizando procedimientos similares descritos en el esquem>á 52. Dichas química de alquilación puede ser ampliamente aplicada a través del reemplazo del dietertosilato mostrado en otros halogenuros de alquilo o ulfonato esteres.

ESQUEMA 54 214 215 En el esquema 54, él derivado de ácido difluoroacético 213 fue sintetizado a través de un acoplamiento mediado con cobre entre yoduro 194 y yododifluoroacetato de etilo en presencia de fenol, el cual se encontró que notablemente inhibe reacciones laterales. La reducción del éster 213 . dio el alcohol difluoroetílico 214. La alquilación del alcohol 214 con tosilato de toxietilo en presencia de hidruro de sodio y 15-corona-5 proporcionó el poliéter 215.

ESQUEMA 55 dietilo 221 Una síntesis alternativa de 4-alcoxitieno[2.3-c]piridinas a través de una estrategia de alquilación fenólica se presenta en el esquema 55. La alquilación de Mitsunobu de la 5-cloro-3-hidroxipiridina proporcionó el éter bencílico 216, el cual se desprotonó con una base- de litio alquílico y el anión resultante se trató con formiato de metilo .para producir el cárboxaldehído de piridina 217. la construcción del núcleo de tienopiridina se logró a través de condensación con tioglicolato de metilo bajo condiciones previamente descritas, conduciendo al éster 218. Este método puede ser aplicado á otros alquiléteres análogos a 216 para proporcionar una variedad de derivados 4-alcoxi relacionados con 218. Los esteres 218 después pueden ser convertidos a otros derivados activos tales como amidas utilizando procedimientos previamente descritos. El éter bencílico 218 fue hidrogenolizado a fenol 219, el cual se convirtió a la amida correspondiente 220 a través de procedimientos estándares. El. fen'ol 219 también sirve como un patrón en reacciones de Mitsunobu con una variedad de alcoholes primarios o secundarios, para proporcionar éteres alquílicos de la fórmula general 221 (Huang, F., y otros, J. Med. Chem. 1998, 41 , 4216-4223). Los steres de la fórmula general 221 fueron convertidos a amidas de la fórmula general 222 a través del tratamiento bajo las condiciones estándares de reflujo con soluciones de amina métanólica.

ESQUEMA 56 227 Se pueden preparar análogos de tienopiridina llevando un grupo un 4-carbonilú a través de los procedimientos descritos en el esquema 56. Se trató el aldehido de glicopiridina 1 8 con glicolato de metilo bajo condiciones previamente descritas para producir el 4-clorotienopiridin éster 223. El intercambio de éster se logró a través de hidrólisis catalizada en la base a ácido 224, y la estirificación de ter-butilo a 225. se logró con tricloroacetinidato de O-t-butilo bajo catálisis de ácido Lewis. La carboetoxilación catalizada con paladio prosiguió bajo las condiciones previamente, descritas para dar el diéster 226. Las reacciones de reducción/oxidación condujeron al aldehido 227, el cual después se condensó con reactivos de halogenuro de a-rilmágñesio (ilustrado anteriormente con cloruro de 4-clorofenilmagnesio) para producir el alcohol 228. El éster 228 puede ser transformado a varios análogos de tienopiridina 2-substituida, en forma directa, y oxidados al derivado 4-ceto correspondientes. La transformación estándar del éster 230 a la amida 231 completa la síntesis. Se debe observar que el éster 226 puede ser selectivamente convertido a derivados de amida a través de hidrólisis alcalina inicial del éster etílico, acoplamiento a una amina, después hidrólisis acida del éster ter-butílico y finalmente acoplamiento a otra amina para producir 308.

ESQUEMA 57 233 234 235 Una variedad de tiéno[2,3-c]pirídinas 2-substituidas son . accesibles a partir de 2-ésterés de la fórmula general 20 y 25. El esquema 57 ilustra productos que. pueden ser obtenidos a partir de derivados de hidroximetilo de la fórmula general 232. La solución de borohidruro de calcio de los esteres de la fórmula general 20 o 25 proporcionó alcoholes de la fórmula general 232. La oxidación de Swern claramente proporcionó aldehidos de lá fórmula general 233. Este intermediario versátil puede ser convertido a olefinas a través de condiciones estándares de Wittig, como se ilustra por la preparación de 2-viniltienopiridinas de la fórmula general 234 (Hibino, S.J. Org. Chem. 1984, 49, 5006-5008). La modificación adicional al compuesto dihidroxietilo 235 se logró a través del uso de tetraóxido de osmio catalítico con N-óxido de 4-metilmorfolina como oxidante estequiométrico.

ESQUEMA 58 LA A = ^bromofenóxi 240 239 El esquema 58 ilustra la conversión del aldehido 233 al acrilato 236, que se logró a través de Condensación de Horner-Emmons con fosfonoacetato de trimetilo (Ju?g, M.E. y Kiankarami, M.J. Org. Chem. 1998, 63, 2968-2974). Los métodos descritos pueden ser extendidos a análogos que. llevan una amplia variedad de substituyentes C-4, incluyendo ariloxi, alcoxi, arilamino, arilo, alquilo. El éster derivado 236 después se sometió a hidrólisis para proporcionar el ácido 237. él. ácido carboxflico 237 se sometió a condiciones de acoplamiento estándares para producir la amida 238. Los acrilatos derivados dé la fórmula general 239 pueden ser oxidados a los dioles correspondientes de lá fórmula general 240 con tetraóxido de osmio Catalítico, en presencia de N-óxido 4-metilmorfolina.

ESQUEMA 59 233 241 LAXA S p^bromofenoxl 1. R2MgX 2. Oxidación Swem El esquema 59 ilustra el uso del aldehidos 233 con como material de partida para la preparación de derivados de oxima de la fórmula general 241. La estrategia presentada generalmente és aplicada a análogos con una variedad de substituyentes LAXA. Los aldehidos de la fórmula general 233 también se hicieron reaccionar con reactivos de órganomagnesio (u órganolitio) para producir alcoholes secundarios, los cuales se oxidaron a las cetonas correspondientes de la fórmula general 242. La oxidación preferiblemente se logró a través de condiciones de i Swern estándares (DMSÓ y cloruro de oxalilo en una solución de CH2CI2 a baja temperatura,, seguido por tratamiento con aminas terciarias tales como etildiisopropilamina), pero se pueden emplear otras condiciones (perruteñáto de tetra-n-propilo, dióxido de manganeso). Las cetonas después se convirtieron a oximas de la fórmula general 243 a través de los métodos previamente descritos.

ESQUEMA 60 26 244 245 *f adladó? reactivos de plridina 246 247 X = C?3 (reatitivóAcCl> CF3(reactlvoTFAA) H (reacßvo( ßO)3CH CCI3 (reactivo CI GCOGI) La preparación de tienopirídin s 2-heterocíclicas de la fórmula general 249 se ilustra en el esquema 60. Las amidas primarias de la fórmula general 26 se trataron con un exceso de anhidrido trifluoroacético en piridina para producir moderadamente nitrilos de la fórmula general 244, que sirven como un intermediario conveniente para la preparación d-e derivados de amidina y azol. De esta manera, los nitrilos de lá fórmula general 244 se convirtieron a las amidoximas de la fórmula general 245 a través del tratamiento con clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina. La reacción de las amidoximas de la fórmula general 245 Con cloruro de acetilo, anhídrido trifluoroacético, órtoformiato de trietilo o cloruro de tricloroacetilo en piridina produjo los óxadiazoles de la fórmula general 246 con variaciones en X dictadas por la selección del reactivo de acilación/déshidratación. Los oxadiazoles de triclorometilo de la fórmula general 246 (X=CCI3) se convirtieron a los 5-amino-1 ,2,4-oxadiazsles de ia fórmula general 247 calentando con amoniaco en un tubo sellado. Los nitrilos de la fórmula general 244 también se convirtieron a cianoamidinás de la fórmula general 248 cuando se sometieron a un exceso de cianamida en THF con DBU como la base. Los 3-ami o-1 ,2,4-oxadiazoles de la fórmula general 249 después fueron generados a través del tratamiento de cianoamidinas de la fórmula general 248 con clorhidrato de hidroxilamina y trietilámina en metanol.

ESQUEMA 61 El esquema 61 ilustra la preparación de 2-arilcarboniltienopiridinas. La tienopiridinas de la fórmula general 44 se desprotonaron con una base de litio alquílico y se condensaron con nitrobenzaldehídos para producir los alcoholes bencílicos de la fórmula general 250. La reducción inducida con estaño (II) de los nitrofenilos a las anilinas de la fórmula general 251 fue seguida por oxidación de alcohol selectiva con clorocromato de piridinio. Los alcoholes nitrobencílicos de la fórmula general 250 también se convirtieron a las cétonas correspondientes de la fórmula general 253 bajo condiciones de Swern (por ejemplo, cloruro de oxalilo/DMSO/CH2CI2 a bajá temperatura, seguido por él tratamiento con bases de amina).

ESQUEMA 62 232 254 NaOCN. TFA KOCN, HCi CH2C)2 H , reflujo 258 255 El esquema 62 ilustra la preparación de 2-carbamatotienopiridinas y 2-uréatienpiridinas. Los alcoholes de la fórmula general 232 se convirtieron a las aminas de la fórmula general 254 á través de la reacción de Mitsunobu con ftalimida, seguido por desprotéccióii con hidrazina. Las aminas de la fórmula general 254 se convirtieron a las ureas correspondientes de la fórmula general 255 a través de lá reacción con isocianato de potasio bajo condiciones' acidas. Similarmente, los alcoholes de la fórmula general 232 se convirtieron a los carbamatos correspondientes dé la fórmula general 256. Esta química generalmente es aplicable al uso de isocianatos substituidos o cloruros de carbamoilo, conduciendo a carbamatós o ureas mono o disubstituidas.

ESQUEMA 63 54 257 El esquema 63 ilustra la preparación de 2-tiorueatienopiridinas, empezando a partir de 2-aminotiénopiridinas de la fórmula general 54. la reacción de 54 con isotiocianatos substituidos en piridina a reflujo proporcionó las tiouréás de la fórmula general 257.

ESQUEMA 64 NaHCO^ acuoso o 21 44 CH^Cb acuoso El esquema 64 ilustra la síntesis de sulfonamidas en la posición 2 de las tienopiridinas. Un procedimiento mejorado para la descarboxilación de ácidos tiénop.iridin-2-carboxílicos se muestra, en donde los ácidos de la fórmula general 21 fueron calentados en éter difenílico a 210°C para proporcionar tienopiridinas de la fórmula general 44 en un alto rendimiento. Los compuestos 44 fueron desprotonados con una base fuerte, después se trataron con dióxido de azufre para producir ácidos sulfínicoS intermediarios. La adición de N-clorosuccinimida produjo cloruros de sulfonilo de la fórmula general 258, a partir de los cuales se preparó una variedad dé sulfonamidas de la fórmula general 259, a través de la reacción con amoniaco, aminas primarias o secundarias en presencia de disiisopropiletilamina en solventes próticos tales como metanol (Prugh, J.D., y otros, J. Med. Chem. 1991 , 34, 1805-1818; Davidsen, S.K. , y otros, J. Med. Chem. 1998, 41 , 74-95).

ESQUEMA 65 263 El esquema 65 proporciona el resumen de la síntesis de 2-ariltienopiridinas adicionales con grupos amino o hidroxi sobre el anillo arilo. La utilización del método del esquema 24, acoplamiento de Suzuki de ácidos borónicos de la fórmula general 79 con yoduros de arilo nitro-substituidos produjo biarilos de la fórmula general 260. Los biarilos de la fórmula general 260 se redujeron a los derivados de aminofenilo de la fórmula . genéral 261 con cloruro de estaño (II). Se prepararon éteres metílicos de la fórmula general 262 a partir de ácidos borónicos 79 a través del acoplamiento con metoxiyodobenceno y se convirtieron a los derivados hidroxi de la fórmula general 263 a- través del uso de tribromuro de boro para desmetilar los éteres metílicos.

. ESQUEMA 66 266 Los esquemas 66-71 ilustran síntesis para heterociclos de 5 miembros adicionales en la posición 2 de las tienopiridinas. El esquema 66 presenta un método para producir 1 ,3,4-oxadiazoles. Se prepararon hidrazinas de la fórmula general 264 tratando los esteres de la fórmula general 20 o 25 con hidrazina en cloruro de metileno. Las hidrazidas se convirtieron a 5-amino-1 ,3,4-oxadlazoles de ía fórmula general 265 a través de la reacción de bromuro de cianógeno. Las hidrazidas de la fórmula general 264 se pueden convertir a 1 ,3,4-oxadiazoles . 5-no substituidos o 5-alquil-substituldos de la fórmula general 266 a través de la condensación con ortoésteres bajo condiciones de reflujo.

ESQUEMA 67 268 269 2^° / El esquema 67 indica un método para preparar 1 ,3,4-triazoles a partir de esteres metílicos de la fórmula general 20 o 25. La condensación con aminoguanidina bajo condiciones básicas (por ejemplo metóxido de sodio en metanol) produjo los 2-amino-1 ,3,4-triazoles de la fórmula general 267. Se realizó la mutilación no específica en 1 ,3,4-trlazoles de la fórmula general 267 utilizando hidruro de sodio y yoduro dé metilo, lo cual proporcionó mono-metil-triazoles de la fórmula general 268, dimetlltriazoles de la fórmula general 269 y trimetildiazóles dé la fórmula general 270, los cuales se separaron de manera .cromatográfica.

ESQUEMA 68 272 El esquema 68 indica un método para la preparación de 1 ,3,4-tiadiazóles de la fórmula general 272. Los cloruros de ácido derivados . de ácidos de ía fórmula general 21 o 28 se hicieron reaccionar tiosemicarbacida o tiosemicarbacidas substituidas para las tiosemicarbacidas aciladas intermediarias de la fórmula general 271 , que se ciclizaron bajo catálisis de ácido (por ejemplo, ácido metansulfónico en . tolueno a reflujo) para proporcionar tiadazoles de la fórmula general 272.

ESQUEMA 69 264 í73 274 El esquema 69 proporciona un método para la preparación de 1 ,3,4-oxadiazol-2-itiónas y los oxadiázoles alquiltio-substituidos derivados de lá fórmula general 274. Las hidrazinas de la fórmula general 264 se trataron con disulfuro de carbono en hidróxido de potasio en una soluci'ón acuosa de etanol para dar los tiocarbamatos cíclicos de la fórmula general 273. el grupo tiocarbonilo fue alquilado en un bajo rendimiento con halogenurós de alquilo para dar el alquiltio, 1 ,.3,4-oxadiazoleS de la fórmula general 274.

ESQUEMA 70 244 275 276 El esquema 70 muestra la preparación de tetrazoles en la posición 2 de tienopiridiná. Los derivados dé 2-ciano de la fórmula general 244 se convirtieron a tetrazoles de la fórmula general 275 utilizando trimetilsililazida én presencia dé óxido de dibutilestaño catalítico. Los tetrazóles fueron convertidos a los derivados N-metilo de la fórmula generaj 276 a través del uso de una solución de diazometano en metanol.

ESQUEMA 71 264 277 264 280 El esquema 71 ilustra la síntesis de 2-oxazol y 2-imidazoltianopiridina. Se prepararon . cloroetilamidas de la fórmula general 277 a través dé cíoración de las hidroxietilamidas correspondientes y después se ciclizaron a oxazolinas de la fórmula general 278 bajo catálisis básica (por ejemplo,, diazabicicloundecanoen diclormetano). Las oxazolinas de la fórmula general 278 pueden ser convertidas a los oxázoles de la fórmula general 278 a través de deshidrogenación a través de el procedimiento de Meyers (Meyers, A. I. , y otros, J. Amer. Chem. Soc. 1975, 97, 7383). Las ammóetilamidas de la fórmula general 280 se ciclizaron a las imidazolinas de la fórmula general 281 a través del tratamiento con óxido de calcio a alta temperatura en éter difenílico. Las imidazolinas de la "fórmula general 281 pueden ser convertidas a imidazoles de la fórmula general 282 a través de los métodos que se presentan e la literatura (Hughey, J. L., y otros, Synthesis [SYNTBF] 1980, (6), 489).

ESQUEMA 72 114 115 En el esquema 72, sé describe una preparación mejorada se tienopiridinas 3-alquil substituidas de la fórmula general 1 15. El aldehido 18 se condensó con fenóxidos de potasio preformados para producir una mezcla de ari?oxialdehídos mono y disubstituidos. Esta mezcla después se hizo reaccionar con el reactivo de Grignard deseado seguido por una oxidación de Swern de la mezcla resultante de alcoholes secundarios para dar los compuestos deseados de ariloxicetona. La mezcla de ari úxi atonas además se hizo reaccionar con tioglicolato de metilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar tieno[2,3-c.]piridirtésteres 2,3.,4-trisubsituidos de la fórmula general 1 14. Estos esteres se convirtieron a los ácidos correspondientes a través dé hidrólisis con hidróxido de litio y después los ácidos de acoplaron cún varias aminas, por ejemplo a través de carbodiimidas para dar las amidas deseadas de la fórmula general 1 15.

ESQUEMA 73 .

TFA. CHJCJ TFA CHjdi 286 287 El esquema 73 proporciona una síntesis para 3-carboxitieno piridinas. Al utilizar la metodología análoga a aquella descrita para la preparación de 20 ó 25, 3¡5-dicloropiridina se trató con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio en un solvente etéreo a baja temperatura, seguido por la adición de clorooxoacétato de ter-butilo para proporcionar 4-ter-butil-2-cetoéster de 3,5-dicloropiridina 283. Ei éster 283 después se hizo reaccionar con 1 .25 equivalentes de fenóxido de potasio preformados a temperatura ambiente para dar los derivados de monoariloxi como el producto principal. Sin purificación, los mo?oariloxi esteres se trataron con tioglicolato de metilo y una base tal como t-butóxido de potasio o carbonato de cesio para proporcionar los tlenopiridin diésteres deseados de la fórmula general 284. Los diésteres de la fórmula general 284 después se trataron con aminas metanólicas para dar las amidas de éster 3-terbutílico correspondientes de la fórmula general 285. Las amidas de éster ter-butílico de la fórmula general 285 se convirtieron a las amidas de ácido correspondiente de la fórmula general 287 a través de solvólisis con ácido trifluoroacéticó. Los diéstéres de la fórmula general 284 también se pueden convertir a los ácidos de la fórmula general 286 a través de una reacción de solvólisis similar.

ESQUEMA 74 El esquema 74 describe él uso de 4-bromotienopiridina 32 para preparar derivados dé tienopiridiná 4-ámino substituidos. El éster 32 se ccnvirtió a las amidas de la fórmula general 288 a través dé procedimientos estándares, y después se acopló á una variedad de aminas utilizando catálisis Con paladio (0), como sé describió por Buchwaid (J. Org. Chem. 1997, 62, 6066-6068), produciendo los derivados 4-amino de la fórmula general 289.

ESQUEMA 75 POX3 reflujo 25 290 El esquema 75* presenta la preparación y reacciones de derivados 7-cloro y 7-bromotienopiridinas. Los análogos son útiles para preparar derivados activos asi como sirven también como intermediarios sintéticos para una variedad de tienopiridinas 7-substituidas. Los esteres de la fórmula general 25 fueron oxidados a los n-óxidos de piridina de la fórmula general 290 con ácido meta-cloroperbenzoico. Los n-óxidos se volvieron a disponer a los derivados de 7-halo de la fórmula general 291 calentando en oxicioruró de fósforo u oxibromuro de fósforo. Los 7-halogenuros resultantes se pueden- convertir a los derivados de amida de la fórmula general 292 a través dé métodos estándares sin reacción de las porciones 7-cloro o 7-bromo. Sin embargo, bajo condiciones más forzosas los grupos cloro o bromó pueden ser substituidas con aminas o alcoholes para proporcionar derivados de 7-amino de la fórmula general 293 y derivados de 7-alcoxi de la fórmula general 294, respectivamente. Los esteres de la fórmula general 294 fueron convertidos a amidas de la fórmula general 295 utilizando métodos estándares. Se prepararon los análogos de 7-hidroxi dé la fórmula general 296 a partir de los derivados 291 utilizando anhídrido acético seguido por hidrólisis con agua. Además, los derivados de 7-halo 291 , en particular los derivados de 7-bromo, fueron eductos efectivos en reacciones de Suzuki con ácidos árilborónicos, similares a aquellos descritos en los esquemas 19 y 65.

ESQUEMA 76 299 300 El esquema 76 describe la preparación de análogos de furopiridi?a tal co o 299 (ejemplos 327). A través de un procedimiento análogo a aquél de la preparación de 20 o 25, se hizo reaccionar icolato de etilo, Seguido por ciclización bajo condiciones básicas, proporcionando éster de furopiridina 298 en un bajo rendimiento. La hidrólisis estándar y las condiciones de acoplamiento proporcionar la amida 299. La amida se convirtió a la tioamida 300 a través del tratamiento con un reactivo de Lawesson en tolueno caliente.

ESQUEMA 77 El esquema 77 ilustra la preparación de 5-amino-1 ,3,4* oxadiazoles de N-alquüó. El tratamiento de 265 en ortoformiato de trimetilo a reflujo seguido por reducción del intermediario de enamina con borohidrciro dé sodio en etánol a reflujo proporcionó los 5-amino-1 ,3,4-oxadiazóles N-alquiladós de la fórmula general 301 .

ESQUEMA 78 El esquema 78 ilustra la síntesis de porciones de vinilo substituido en la posición 4 de - tienopiridinas. El tratamiento de aldehido 227 con el fosfonato de dietilo apropiado en presencia de bis(trimetilsilil)amida de potasio proporcionó 302. El compuesto 302 se trató con después con ácido sulfúrico en metanol para producir el éster metflico 303, Seguido por formación de amida estándar con amoniaco en rnétanól para .producir tienopiridinas 4-vinil substituidas de la fórmula general 304. La instalación de un vinilo substituido también puede lograrse utilizando química de fosforano de Wittig .

ESQUEMA 9 El esquema 79 demuestra la preparación de alquil tienopiridinas 4-substituidas. El alcohol 228 se sometió a paladio sobre carbono en ácido acético para generar el derivado de metileno 305. Ei tratamiento de 305 con ácido sulfúrico en metanol produjo 306. La formación de la amida se logró a través del tratamiento de 306 con amoniaco en metanol para producir 307.

IE A 80 NH3 MeOH 311 310 El esquema 80 ilustra la preparación de derivados de tiazol en la posición de 2 de tienopiridinas. Las tioamidas de la fórmula general 309 fueron alquiladas y ciclizadas con bromopiruvato de etilo proporcionando esteres de tiazol de la fórmula general 310. La formación de amida estándar condujo a amidas de lá fórmula general 311. Se pueden utilizar otras aminas para producir una variedad de amidas substituidas. Además, , los esteres de la fórmula general 310 pueden ser Convertidos a carbamatos de la fórmula general 312 a través de una redispós-ición de Curtius del ácido intermediario. Los carbamatos dé tér-b-ut-iló de la fórmula general 312 se convirtieron a las aminas primarias de la fórmula general 313 a través dé la acción, de ácido trifluoroacético.

ESQUEMA 81 18 315 El esquema 81 presenta un método alternativo para preparar tienopiridinas 3-sub-SUtuidas, en donde Ar=arilo no substituido o substituido, o heterociclo, y R-alquilo, alcoxi, alquilo substituido, arilo, arilalquilo. El aldehido 18 se hizo reaccionar con halogenuro de órganomagnesio apropiado, para dar un alcohol intermediario secundario, el cual de oxidó a la cetoná correspondiente 314. El método de oxidación fue el procedimiento de Swern, aunque se pueden emplear otras oxidaciones estándares de este tipo (por ejemplo, PCC, TPAP). . El procedimiento qué después siguió previamente descrito para los análogos 3-no substituidos, conduciendo al éster 315. El éster 315 después sirvió como el material de partida para la preparación de amidas u otros derivados heterocíclicos en la posición 2 de la tienopiridinas.

ESQUEMA 82 319 318 317 El esquema 82 describe el método para la preparación de derivados cíclicos entre las posiciones 2 y 3 de tienopiridina. El derivado 3-metilo 1 15 sé trató con N-bromosuccinimidá (o alternativamente N-clorosuccinimida) en tetracloruro de carbono para dar el compuesto bromometilo (o clorometilo) 316 (X=Br, Cl). Él compuesto 316 después se hizo reaccionar con una amina primaria, a través dé alquilación y acilación, conduciendo a la lactama tricíclica 317. El Compuesto 316 también puede ser tratado con alcóxidos o árilóxidos dé sodio (Realquilo, arilo 0 heterociclo) conduciendo a los derivados de alcoximetilo extendidos de la posición 3, 318. Estos esteres a vez pueden hacerse reaccionar con o aminas substituidas para producir las amidas correspondientes 319. Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor con relación a los siguientes ejemplos que están destinados a ser una ilustración y no una limitación del alcance de la invención.

Ejemplo 1 2 - í (6 -e ti 111 e n o 12.3 -d ÍP i r i m i d I n -4 - 1 IVt t o 1 a c e t á t o de m etll o Ejemplo 1.A 6-e.tll-3..4-dlhld.ro-4-d.lhldro,--4 oxotienor2...3-dlplrimidina-2* carboxilato de metilo El compuesto deseado se preparó como se describió en J. Heterocylic Chem. 1987, 24, 581 -587.

Ejemplo 1 B 6.et I 1 ti e n o T2.3 -díp I r I m I d i n -4 ( 3 H ) -o na El ejemplo 1 A (33 g, 140 mmoles) y Lie. (6.5 g, 153 mmoles) en 80 ml de DMSO y 8 ml de agua se calentó a 150°C durante 18 horas, sé enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo., El extracto (MgSO4), se filtro y se concentró para proporcionar el compuesto designado.

Ejemplo 1 C 4-clor?-6-étlltlenof2.3-d1pirimldina El. ejemplo 1 B (3.97 g, 22.0 mmoles) en 22 ml de POCI3 se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió, se vació sobre hielo, se diluyó con agua, se hizo básico con hidróxido de amonio concentrado y se extrajo cb'ñ acetato de etilo. El extracto (MgSO4), se filtro y se concentró. El residuo sé purificó á través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto designado.

Ejemplo 1 D 2-r(6-etlltienor2.3-dlpirimidin-4-intlolacetato de metilo El ejemplo 1 C (0.25 g:, 1.26 mmoles) en 1.2 ml de DMF se trató secuencialmente con glicdlato de metilo (0.134 g, 1 .26 mmóles) y carbonato de potasio (0.174 g, 1.26 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se enfrió, se vació en agua, se diluyó con salmuera y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera; Se secó (MgSO4), se filtro y se concentró. El residuo se tituló, después sé lavó con 10% en acetato de etilo/hexanos para proporcionar él compuesto del título. PF 36-58ßC MS (DCI/NH3) m/z 269 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.3.3 (t, 3H), 2.99 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.26 (S, ÍH), 7.23 (s. 1 H), 8.76 (s, 1 M), . Elem.Pl 6 2 6 -et 11 -4-Tf 4^m et I Ifé ñ i I Ul 61 i Jen o U2.3 -d ) ú I r im I di n a El ejemplo 1 C sé .procesó como en el ejemplo 1 D pero substituyendo tioglicolato de metilo por tiocresol para proporcionar el compuesto del título. PF 56-58ßC; MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+'M)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß.) d 1 .32 (t, 3H), 2.38 (S, 3H), 2.99 (q, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.33 (m, 2?), 7.52 (m, 2M)S 8.63 (s, 1 H); Anal. cale, para C15M14N2S2: C, 62.90; H, 4.93; N, 9.78. Se encontró: C, 63.1.1 ; H, 4.82 N, 9.63. • Ejemplo 3 6-?tll-4-r(2-plridinlltiontienoU2.3-d)plrlmldina El ejemplo 1 C se procesó como en el ejemplo 1 D, pero substituyendo tioglicolato de metilo por 2-mercáptopiridina para proporcionar el. compuesto del título.

PF 76.5-79ßC; MS (DCI/NH3) m/z 274 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 1.31 (t, 3H), 2.99 (q, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.46 (dt, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (df, 1H), 8.60 (rf?, 1H), 8.74 (s, 1H).

E| emp l,?, 4 6 -é til -4 - (2 - p I r i di ni 11 i o U i e n o U2.3 - d ) oír I m Idin a El ejemplo 1C sé procesó como en el ejemplo 1D pero substituyendo tioglicolato de metilo por isobutiimercaptano para proporcionar ei compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 253 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.08 (d, 6H), 1.39 (t, 3H), 2.03 (hep, 1H), 2.95 (q, 2H), 3.28 (d, 2H), 7:01. (S, 1H), 8.71 (s, 1H); Anal. cale, para C12H?6N2S2: C, 57.12; H, 6.38; N, 11.09. Se encontró: C, 57.22; H, 6.29 N, 11.08.

Eje plo 5 6-etll-4-rf f en II metí lUioltieno) t2.3-di ol rl ftildl na El ejemplo 1C se procesó como en el ejemplo 1D pero substituyendo tioglicolato de metilo por bencilmercaptano para, proporcionar el compuesto del titulo. PF 54-60ßC MS (DC/NH3) m/z 287 (M+H)+; ? NMR (300 MHZ, DMSO-dß) d 1.30 (t, 3H), 2.96 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.16 (s, 1 H), 7.21 -7.36 (m, 3M), 7.46 (m, 2H), 8.83 (s, 1 H); Anal. cale, para C15H14N2S2: C, 62.90; H, 4.93; N, 9.78. Se encontró: C, 62.1 1 ; 14,4.94 N, 9.71.

Ejemplo 6 6-?tll-4-r?5-metll-1.3.4-tladlazol-2-ilVUio1tienoU2.3-dVpírimldina El ejemplo 1 C sé procesó, como en el ejemplo 1 D pero substituyendo tioglicolato dé metilo por 5-métil-1 ,3,4-tiádiazol-2-tiol para proporcionar el compuesto del título. PF 132*135°C; MS (DCI/NH3) m /z 295 (M+H)\ 1 H NMR (300 MHz, DMSO^dß) d 1.35 (t, 3M), 2.82 (s, 3H), 3.055 (q, 2H), 7.42 (8..1 H), 8.88 (s, 1 H); Anal. cale, para C11H10N4S3: C, 44.88; H, 3.42; N, 19.03. Se encontró: C, 44.61 ; H, 3.47 N, 18.92.

Ejemplo 7 6-ßtll-4-r 4-m?tllfehll io1ti?noU2.3-dlplrimldina-6-carboxllato de ?tMo El ejemplo 1 A se procesó co o en los ejemplos 1 C y 2 para proporcionar el compuesto del tituló.

PF 87.5-90ßC; MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß.) d 1.26 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.27 (q, 2H)S 7.17 (s, 1 M), 7.33 (m, 2H), 7.57 (m, 2H); Anal. cale, para Gis?1 ßN2Q2S2.: C, 60.31 ; H, 5.06;N, 7.81. Se encontró: C, 60.44; H. 4.88 N, 7.65, E,l.e.?n.P:l-o_-8 6-etll-N^fenllm6tÍIUlóltienoVf2.3-d plrimldln-4-ámlna El ejemplo 1 C (0.2 g, 1.37 m-fTiolés) en 1.5 ml de isopropanol se trató con b-encllam?na (0/19 ml, 1.71 moles) y carbonato de sodio (0.24 g, 2.3 mmoles) se agitó á temperatura ambiente durante la noche, sé filtró y sé concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobré gel dé sílice con25% de acetato de etiló/hexanós para proporcionar el compuesto del título PF 128-131 ßC; MS (DCI/NH3) m/z 270 (M + H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.30 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 4.72 (d, 2H), 7.20-7.40 (m, 6 H), 8.2;6 (s, 1 H), 8.34 (t, 2H); Anal. cale, para C15H15N3S.3: C, 66.89; H, 5.61 ; N, 15.60. Se encontró: C, 66.66; H, 5.43 N, 15.43. Éiembló 9 6-etll-N-í(5* etlh1 ,3^^^ ami ña Una solución del ejemplo 1 C (0.20 g, 1 .0 mmoles) en 2 ml de isopropanol se trató con 2-amino-5-métil-1 ,3,4-tiadiazol (0.15 g, 1.26 mmoles) y carbonato de sodio (0.18 g, 1.7 moles), se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se trató con carbonato de césio (0.55 g, 1.7 mióles), se agitó a reflujo durante 24 horas, se concentró, se trató cóh agua y sé extrajo con diciórometano El extractó se secó (MgÓ ), sé filtró y se concentró.. El residuo se recristalizó con eta?ol/agua para proporcionar el compuesto del título. PF 277-280°C; MS (DCI/NH3) m/z 278 (M + H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1 .33 (t, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.96 (q, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 8.65 (é, 1 H); Anal. cale, para Cn H^ NßS : C, 47.63; H, 4.00;N, 25.25. Se encontró: C, 47.48; H, 3.68 N, 24.89:.

E.jeñlp.l?..1.0 4-r(5-amlno-1.3.4-tladiazol-2-intio1-6-etll-2-rfenilmetll i?noT2.3^ d.Vplri ldln.a Ejemplo 10A 2-amin?-5-etiltJofeno-3-carboxamlda El compuesto designado se preparó como sé describió en J.

Heterocylic. Chem. 1987, 24, pp 581 -587.

ElßitiPlo 10B 5 -et il-2 -rife ? 11 acet I lia r i n ol -3 -t i of e n c a r b o xa m Ida El- ejemplo 10A se procesó como se presenta en Bull. Soc. Chim. Francia 1975, p 815 para proporcionar el compuesto designado.

Ejemplo loe 6 «é ti I -2 -fen i I met 111 i e n o T2.3 -di p i ri m i d I n -4Y 3 H l-ó n a El ejemplo 10C se agitó en dioxano/aguá én presencia de 10% de Na2CO3 para proporcionar el compuesto designado.

Ejemplo 10D 4-cloro-6-etll-2-(f?nllm?tilUlenor2.3-d1plrimldJna El ejemplo 10C se procesó como en ejemplo 1 C para proporcionar el compuesto designado.

Ejemplo 10E 4-rf5»amlno-1.3.4-tia:dlazo|.2-ilVtlo1-6-etl o-2-ffenllmetllVtlenor2.3- dlp.lrlmi.dln a El ejemplo 10D y 5-aminó-1 ,3,4-tiadiazoi-2-tiol se procesaron como en el ejemplo 16 para proporcionar el compuesto del título..

MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H)*; ? NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.31 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.17-7.30 (m, 6H), 7.70 (br s, 2H); Anal. cale, para C17H15N5S3.: C, 52.96; H, 3.92; N, 18.17. Se encontró: C, 53.10; H., 3.74 N, 18.03.

E|,emplo, %? 7-metJI-4-rf4-metllfenU Io1tlenor3.2-d1blrlmldlna Se procesó 3-metil-7-clorotieno[3,2-d]pirimidina como én el ejemplo 1 D, pero substituyendo de glicolato de metilo por p-cresol para proporcionar el compuesto del titulo. P F 103-107°C; MS (DCI/NH3) m/z 273 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.40 (s, 6H), 7.36 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 8.04 (s. 1 H), 8.88 (s, 1 H); Anal. cale, para C1 SH12N20S2: C, 61.73; H, 4.44; N , 10.28. Se encontró: C, 61.73; H, 4.50 N, 10.21. Ejemplo 12 7-metll-4-rí5-m?tll-1.3.4-tJadlazol-2-intlo1tl?nor3.2-dlPÍrlmldina Se procesaron 3»metil-»7-?lorotieno[3,2-d]pirimidina y 5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-tiol como en el ejempió 1 D para proporcionar el compuesto del titulo. PF 144-147ßC; MS (DCI/NH3) m/z 281 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d?) d 2.44 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 8.20 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H); Anal. cale, para C?>HßN4S3: .C, 42.8.4; H, 2.88; N, 19.98. Se encontró: C, 42.72; H, 2.83 N, 19.64.

Ejemplo 13 7-m?tll-4-r?5-m?tlltioM .3.4-tiadiazol-2-IIUIo1tlenof3.2- d.ÍPlrimldlna Se procesaron 3-metil-7-cloroetienól[3,2-d]pirimidina y 5-(metioltio)-1 ,3,4-tiadiazol-i2-tioÍj como en el. ejemplo 1 D para proporcionar el compuesto del título. PF 163-166ßC; MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.45 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 8.22 (s, 1 H), 9.1 1 (s, 1 H); Anal. cale, para C10HßN4S4: C, 38.44; H, 2*58; N; 17.93. Se encontró: C, 38.46; H, 2.63 N, 1.7.82..

Eiémplo 1.4 4-r(5-amlno-1.3.4-tladiazol-2-intio17-metiltienor3.2.-d1pirlmidlna Se procesaron 3->métil-7-cloroetienol[3,2-d]pirimidina y 5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-tiol como en el ejemplo 10 para proporcionar el compuesto del título. PF 221 -223ßC; MS (DCINH3) m/z 282 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.43 (s, 3H), 7.80 (br s, 2H), 8.15 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H); Anal. cale, para CgH7N$S3: C, 38.42; H, 2.51 ; N, 24.89. Se encontró: C, 38.41 ; H, 2.42 N. 24.97.

EiefttPlo 15 7-metll-N-rí4-(metllti0H6nintlenor3.2-d1úlrlmidina-4-amlna Una solución dé 3-metil-7-cloroetienolÍ3,2-d]pirimidina én etanol sé trató con 4-(metilmércapto)anilina, se agitó a reflujo durante 45 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se recristalizó a partir de etánol/agua para proporcionar el compuesto del título. PF 212-215°C; MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.37 (s, 3H), 2.48 (s, 31 1 ), 7.29 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.87 (br s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.63 (br s, 1 H); Anal. cale, para C14H?3N3S2: C, 58.51 ; H, 4.56;N, 14.62. Se encontró: C, 58.31 ; H, 4.49 N, 14.47.

Ejemplo. 16 7-metll-4-ri4-m?tllfenilUlo1tlenor2.3-dlPÍrlmidina-6-carboxamida Ejemplo 1.6.A Acido 7-metil-4-ri4-(metilfenllUlol tlenor3.2-dlplrlmldlna-2- carboxillco Una solución de LDA (0.1 M en THF, 9.6 ml) a -78°C se trató con el ejemplo 11 (0.26 g, 0.96 mmoles), se calentó a 06C durante 1 horas, se vació sobre hielo, seco con agitación constante, se extinguió con NH4CI y se extrajo 3:1 de cloroformo/isopropanol. El extracto se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel dé sílice con 7% de metanol/diclorométano para proporcionar el compuesto designado.

Ejemplo 16B 7-metll-4-r(4-(metilfeñliytlo1tlenor3.2-dlPÍrimJdl?a-2-carboxamlda Una suspensión del ejemplo 16A en 3.3 ml de diclorometano se trató secuencialmente Con cloruro de oxalilo (0.03 mi, 0.33 mmoles) y una gota de DMF, y se concentró después de la formación del cloruro ácido. El residuo se suspensión en 10 ml de THF, se transfirió a una solución vigorosamente agitada de 1 :2 de hidróxido. de amonio/agua (10 mi) y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó (MgSO4) sé filtró y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título. PF 243-246ßC; MS (DCI/NHa) m/z 316 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d?) d 2.40 (s, 3H), 2.58 (s. 3H), 7.35 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 8.01 (br s, 2H), 8.93 (s, 1 H); Anal. cale, para C1ßH13N3?S2: C, 57.12; H, 4.15; N, 13.32. Se encontró: C, 56.81 ; H, 4.06 N, 13.25.

Ejemplo 17 4-ri4-metllfenilVtlo tlenor2.3-d1piridlna-2-carboxllato de metilo Ejemplo .17 A 3.5 - d Lelo x o.P Ir I din a -4 - c a r b o x al de h Id o Se trató diisopropil amina (15.6 ml, 0.1 1 1 moles) en 25 de ml de THF seco a 0°C con n-NuLi (44.6 ml, 2.5 M de hexáno, 0.1 1 1 moles) durante 35 minutos, se agitó durante 30 minutos, se enfrió a -78°C, se diluyó con 100 ml de THF, y se agregó lentamente una solución de 3,5-dicloropiridina (15.0 g, 0.101 moles) én 175 ml de THF durante 3.5 horas con el fin de mantener una temperatura interna de <-74°C. La solución sé agitó á -78°C durante 30 minutos, se trató gota a gota durante 3-5 minutos cún formiato de metilo (12.5 m, 0.203 mmoles) en 50 mi' dé THF manteniendo una temperatura interna de <-74°C, sé agitó a -78°C durante 1 .4 horas, se canuló rápidamente hacia una solución enfriada con hielo de NaHCO3 saturado con agitación vigorosa, se dividió con acetato de etilo (500 ml), se extrajo secuencialmente cón NaHCÓ3 (2x100 ml), salmuera (3x50ml), se secó (MgSO ) y se concentró. El residuo se purificó través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 10% de aóetó?a/hexano. MS (DCI/NH3) m/Z 176, 178, Í80 (M+H.)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 8.80 (S, 2H), 10.31 (s, 1 H).

Ejemplo 17B 3-(4-if?etllfenlltlo)5-cloro-4-plrldincarboxaldehido . El ejemplo 17A (5.05 g, 28.7 mmoles) en 70 ml de DMF se trató con p-tiocresol (3.56 g, 28.7 mmoles) y carbonato de potasio (4.36 g, 31.6 mmoles), se agitó durante 0.5 horas a 0°C, después durante 1 hora a temperatura ambiente, Sé vació én agua, se diluyó cón salmuera y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar el compuesto designado.

Ejemplo 170 M?tll-4-r(4-metilf?nllUloltlenor2.3-clPÍrldina.2-carb?xllato de metilo Una solución del ejemplo 17B se procesó como en el ejemplo 1 D para proporcionar el compuesto del título. PF 1 16-1 19°C; MS (DCI/NHs) m/Z 316 (M+H)*; 1H NMR (300 MHZ, DMSO-dß) d 2.28 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 8.00 (s, TM), 8.44 (S. 1 H), 9.36 (S, 1 H); Anal. cale, para C?ßH13.NO2S *0.25 H2O C. 60.07; H, 4.25; N, 4.37. Se encontró: C, 60.04; H, 4.08 N, 4.27.

Elemblo 1.8 Acido 4-ri4-metllfenilVtlo1tlenor2.3-clplrldina-2-carboxilico Una suspensión del. ejemplo 17C (2.0 g, 6.35 mmoles) y LiOH*H2O (1.4 g, 32 mmoiés) en 25ml de isoprópanoi y 15 ml de agua se calentó a 7S°C durante 1 hora, Sé enfrió, se trató con agua se lavó con éter dle'tf Meó. Lá Capa acuosa se enfrió en un baño de hielo y se ajustó a un pH dé 2 con 10% de HCl. El sólido resultante se recogió, se lavó con agua, Sé secó y sé récristalizó á partir de etanol/agua para proporcionar el compuesto del título. PF 272-274ßC; MS (DCI/NH3) m/z 302 (M + Hj*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß.) d 2.29 (s, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.92.(s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H); Anal. cale, para C1gH12N2OS2: C, 59.78; H, 3.67; N, 4.64. Se encontró: C, 59.48; H, 3.58 N, 4.54.

Ejemplo 19 4 - f f 4 - m e 111 f e nll.lt i o Ule n o T 2.3 - cl p I rid Ln a -2 - c a r b o X amida Una suspensión del ejemplo 18 (0.535 g, 1.78 mmoles) en 25 ml de diclorometano a 0ßC, se trató secuencialmente con cloruro de oxalilo (0.34 g, 2.67 mmóles) y una gota de DMF, se agitó a temperatura ambiente durante. 0.5 horas y se concentró. El residuo se suspendió en THF, se trató con.60 ml de THF, 30 ml de agua y se concentró con 30 ml de NH4OH y se agitó durante 0.5 horas. La capa de THF se separó, Se lavó con salmuera, parcialmente se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel d sílice con 5% de metanol/diclorometano y se recristalizó a partir de 95% de etanol para proporcionar el compuesto del título. PF 198-199°C; MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.29 (s, 31 -1 ), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.89 (br s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.54 (br s, 1 H) 9.16 (s, 1 H); Anal. cale, para C15H12N2OS2: C, 59.97; H, 4.02; N, 9.32. Se encontró: C, 59.84; H, 4.12 N, 9.31.

Ejemplo 20 4 - 1.2 - P Ir id I ? I Lt Loltle noT.2.3 - elb Ir Id i n -2 • c a r box a mid a El ejemplo 17A se procesó cómo en el ejemplos 17B, 17C, 18 y 19, pero substituyendo p^tiocresol por 2-mercaptopiridina en el ejemplo 17B para proporcionar el compuesto del título. PF 239-424ßC; MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+NH4)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.99 (d, 1 H), 7.17 (dd , H ), 7.65 (dt, Í H), 7.85 (br s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 8.49 (br s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.23 (S, 1 H); Anal. cale, para C?3M9N3OS2: C, 54.34; H, 3.16; N.14.47. Se encontró: C, 54.10; H, 3.14; N, 14.62.

Ejemplo 21, 4 - T (.4 - c I o r o fe nimio 111 e n oI2.3 - clplr I di n - 2 - c á r b o xa mi d a el ejemplo 17A se procesó como en los ejemplos 17B, 17C, 18 y 19 pero substituyendo p-tiocresól por 4-clorotiofenol en el ejemplo 17B para proporcionar el compuesto del título. PF 239-241 ßC; . 'H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.31 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.89 (br s, 1 H), 824 (s, 1 H), 8.54 (br S, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H); Anal. cale, para C?4HgCIN20S2: C, 52.42; H, 2.83; N, 8.73. Se encontró: C, 52.33; H, 2.80; N, 8.63.

Ejemplo 22 car box amida .

Una solución del ejemplo 18 (0.66 g, 2.2 mmoles) en diclorometano se trató secuencialmente con cloruro de oxalilo (0.29 ml, 3.3 mmoles) y una gota de DMF, se agitó durante 30 minutos y se concentró. El residuo se suspendió en THF, sé transfirió a una solución de clorhidrato de N.Ó-dimetMhidrúxiiámina (0.32 g, 3.3 mmoles) y triétilamina (0.92 ml, 6.6 mmoles) en 1 : 1 de THF/agua y se agitó durante 5 minutos. Lá capa de THF se separó, se secó (MgSO ), se filtró y se concentro. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel dé sílice con 20% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título. . PF 103-107ßC; MS (DCI/NH3) m/z 345 (M + H)*; ? NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.27 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.19 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 8.02 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H); Anal. cale, para C17H1 ßN2O2S2: C, 59.28; H, 4.68; N, 8.13. Se encontró; C, 58.76; H, 4.58; N, 8.06.

Ejemplo 23 N - m e t o x I -4 - T ( 4- me ti I fe ni I Vt I otilen o f 2.3-c 1 p ir i d I ? -2 - c a r b ó x a m id a El ejemplo 18 se procesó Come en el ejemplo 22, pero substituyendo clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina por clorhidrato de O-metilhidroxilamina para proporcionar el compuesto del tituló.

PF 200-203ßC; MS (DCI/NH3) m/z 331 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.29 (S. 3H), 3.76 (s, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m; 2H), 7.89 (br S, TH), 8.15 (s, 1 H), 8.4 (S, 1 H), 9.3 (s, 1 H); Anal. -cale, para C1 ßH14N2O2S2.Q.25.;H2OC, 58.16; H, 4.27; N, 8.48.

Se encontró: C, 57.46; H, 4.1 N, 8.01 .

Ejemplo 24 N-(4-clorofenl -4-r -metilfenil( lo1tlenor2.3.c1plridin-2- carboxamida Una solución del ejemplo 18 (0.1 g, 0.33 mmoles) én diclorometano se trató cón cloruro dé oxalilo (0.03 ml, 0.33 mmoles) y una gota de DMF, se agitó á reflujo durante 20 minutos, y se concentró. El residuo se suspendió en (3: 1 ) de benceno/diclorometano (4 ml), se trato con 0.5 ml de trietilamina y 4-cloroanilina (56 mg, 0.36 mmoles), se agitó a reflujo durante la noche y se concentró. El residuo se trató con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto e secó (MgSO4), se filtró y sé concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con acetato de etiló/hexanos para proporcionar el compuesto del título. PF 208-21 1 ßC; MS (DCI/NH3) m/z 41 1 (M+H)*; *H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.29 (s, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.33 (m, 2H). 7.47 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 8,34 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 10.90 (br s, 1 H); Anai. cale, para C12H?6CIN2OS2: C, 61 ,38; H, 3.68; N, 6.82. Se encontró: C, 61 .22; H, 3.67; N, 6.79. jemplo 25 4-r(4-metilfenllOtlo1tienor2.3.clpJrldin-2-carboxaldehído una solución del ejemplo 22 (3.33 g, 9.6 mmoles) en THF a - 5°C se trató gota a gota Con 1 M de DIBA1 -H en THF (14.5 ml, 14.5 mmoles), se agitó durante 45 minutos, se vació en hielo/HCI con agitación constante y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo.

MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.29 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.34 (m, 2H)., 8.40 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H); Anal. cale, para C15HnNOS2: C, 63.13; H, 3.33; N, 4.91. Se encontró: C, 62.81 ; H, 3.97; N, 5.01 .

Elemplo 26 4-r(4-m?tllfeniintio1tienor2.3-clplridin-2-carboxaldehtdo. O- met 11 ox l.m a Una solución del ejemplo 25 (0.22 g, 0.76 mmoles) en 1 :1 de piridina:etanol (8ml) sé trató con clorhidrato de metoxilamina (0.51 ml, 1.52 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró, se trató con agua y sé extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con 1 N dé HCl, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo sé purificó a través de cromatografia de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del tituló. PF 95-98ßC; MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)*; 1H NMR (300 MHZ, DMSO-dß) 2.28 (s, 3H), 3.95 (s, 1.8H), 4.08 (s, 1.2H). 7.18 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.79 (s, 0.6H), 7.95 (s, 0AH), 8.27 (s, 0.6H), 8.36 (s, 0.6H), 8.38 (s, 0.6H), 8.68 (s, 0.6H), 9.20 (s. 0.6H), 9.30 (s, 0.6H); Anal. cale, para CißH NzOSz: C. 61.12; H, 4.49; N. 8.91. Se encontró: C, 60.93; H. 4.55; N, 8.98, Ejemplo 27 4 - f 14 • m e til fe ni II Vt i olt I e n 012.3 - c 1 plr i di ñ - 2 - car b o xa I de híd o . O - (fenllmetinoxlma Ei ejemplo 25 y el clorhidrato de O-bencilhidroxilamina se procesaron como en él ejemplo 26, pero durante 18 horas en lugar-de 3 horas para proporcionar el. compuesto del titulo. PF 127-133ßC; MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) 2.27 (s, 3H), 5.22 (s. 1.2H), 5.38 (s, 0.8H), 7.15-7.26 (m, 4H), 7.31 -7.47 (m, 5H), 7.78 (s, 0.6H), 7.96 (s, 0.4H), 8.31 (s, 0.4H), 8.36 (s, 0.6H), 8.39 (s, 0.4H), 8.74 (s, 0.6H), 9.20 (s, 0.6H), 9.30 (s, 0.4H); ' . Anal. cale, para C22H18N2OS2: C, 67.66; H, 4.65; N, 7.17. Se encontró: C, 67.45; H, 4.80; N, 7.13.

Ejemplo .2.8 Acido 2-rrr4-.r(4-metllfehilVtio1tlenor2.3-clPlridln-2- II motilen lamí no 1 o x i a c é t i c.6 El ejemplo 25 se procesó como en el ejempl 26, pero substituyendo clorhidrato de métoxilaminá por hemiclorhidrato de carboximetoxilamina para proporcionar el compuesto del título.

PF 227-230ßC; MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHZ, DMSO-dß) d 2.28 (S, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7,84 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.20 (s. 1 H); Anal. cale, para C17H? N2Ó3S2: C, 56.97; H, 3.94; N 7.82. Se encontró C, 56.90; H, 4.10; N, 7.97.

Ejemplo 29 4-r -metHfeniintio1tienor2.3-clplridl?^2-carb?xaldehído. O- fenll oxima El ejemplo 25 sé procesó' cómo en el ejempió 26, pero substituyendo clorhidrato de metoxilamina por clorhidrato de O-fenilhidroxilamina para proporcionar el compuesto del título. PF 94-97°C; MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)*; . 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.38 (s, 3H), 7.09-7.50 (m, 9H), 7.98 (s, 0.5H), 8.16 (s, 0.5H), 8.39 (s, 0.5H). 8.42 (s, 05H), 8.71 (s, 0.5H), 9.16 (s, 0.5H), 9.27 (s, 0.5H). 9.37 (s, 0.5); Anal. cale, para C21 H1 ßN2OS2: C, 67.00; H 4.28; N, 7.44. Se encontró: C, 67.14; H, 4.50; N, 7.57.

Eje plo .30 4 - í ( 4 - m e t i I f e n 1101 i o 111 eno f 2.3 - cl p 1 r Id i n -2 - c a r b o xa I d e h í d o . o xlm a El ejemplo 25 se procesó como en el ejemplo 26, pero substituyendo clorhidrato dé metoxilamina por clorhidrato de hidroxilamina para proporcionar el compuesto del título. PF 209-210ßC; MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.38 (s, 3H), 7.09-7.50 (m, 9H), 7.98 (S, 0.5H), 8.16 (S, 0.5H), 8.39 (s, 0.5H), 8.42 (S, 05H), 8.71 (s, 0.5H), 9.16 (s, 0.5H), 9.27 (S, 0.5H), 9.37 (s, 0.5); Anal. cale, para C2? H1 ßN2ÓS2: C, 67.00; H 4.28; N, 7.44. Se encontró: C, 67.14; H, 4.50; N, 7.S7.

ElertiPlo 31 2-rrr4-r?4-metllfenil)tloltlenor2.3-clplridln-2- lime ti Le n 1 a mi n oloxi la ceta m I d a El ejemplo 28. se procesó co o en el ejemplo 19, para proporcionar el compuesto del titulo. PF 152-156ßC; MS (DCI/NH3) m/Z 358 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.27 (s, 3H), 4.52 (S, 0.6H), 4.66 (s, 0AH), 7.19 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.32 (br s, 1 H), 7.40 (br s, 1 H). 7.84 (s, 0.6H), 7.97 (s, 0.4H), 8.32 (s, 0.4H), 8.37 (s, 0.6H), 8.40 (s, 0.4H), 8.75 (s, 0.6H), 9.21 (s, 0.6H), 9.32 (s, 0.4H); Anal. cale, para C17H15N3O2S2.(1 .25 H2O): C, 57.12; H, 4.23; N, 11.76. Se encontró C, 56.19; H, 4.48; N, 10.94 Ejemplo 32 (E^-3-r(4-metilfenilVtloUi?nor2.3-clPÍridin-2-in-2-propenamida El ejemplo 25 (0.23 g, 1.27 mmoles) én 10 ml de cloroformo se trató con carbamaoiltrimetiltrifenilfosforano (0.41 g, 1 .27 mmoles), se calentó a reflujo durante 30 minutos, sé enfrió y se concentró. El residuo se purificó a trav s de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice cón 2% de metanol/diclorómetano para proporcionar el compuesto del titulo. PF 171 -174°C; MS (DCI/NH3) m/z 327 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.28 (s, 3H), 6.64 (d, 1 H), 7.19 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.68-7.82 (m, 3H), 8.35 (s. 1 H), 9.19 (S, 1 H); Anal. cale, para C17H14N2OS2»H2O: C, 62.55; H, 4.32; N, 8.58. Se encontró: 59.78; H, 4.50; N, 8.20.

. Ejemplo 33 1 -Í4r(4- m?tilf?nilUioltienor2.3-clpÍridln-2-inetanona Una solución del ejemplo 22 en 25 ml de THF a 0°C se trató con bromuro de metilmagnesio (1 .4 M en tolueno/THF, 1 .85 ml, 2.6 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se trató con bromuro de metilmagnésio (1.4 M en tblueno/THF, 0.7 ml, 1.3 mmoles) se agitó durante 1 hora, se vació con agitación constante sobre h-iél?/NH CI y se extrajo Cón acetato de etilo. El extracto se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título. PF 134-138ßC; MS (DCI/NH3) m/z 317 (M + NH4)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.33 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 8.28 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H); Anal. cale, para dßH13NOS2: C, 64.19; H, 4.38; N , 4.68. Se encontró C, 64.1 1 ; H, 4.41 ; N, 4.61. Él e plo 34 2 - b enz o II -A- (4 - e til f e n illtlo 11 le ü o T 2.3-c 1 I r I di na El ejemplo 22 y litio fentlico se procesaron como en el ejemplo 33 para dar el compuesto del tituló. PF 103-107ßC; MS (DCI/NH3) m/z 362(M+H)*; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.33 (2, 3H), 7.26 (m, 4H), 7.57 (m, 2H), 7.71 (m, 4H), 8.49 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H); Anal. Cale, para C21 H16NOS2*1.25 H2O: C, 65.68; H, 4.59; N, 3.64.

Se encontró: C, 65.67; H, 4:09; N, 3.46.

Elem.PlO 35 2 * e 111 -4 - UA - m e t!Í f e n 1 \) tiol ti eno V?.3 - elb Ir id I ?á Una solución del ejemplo 33 n 10 mi de glicol etilénico se trató con hidrato dé . hidrazina (0.18 mi, 5.8 mmoles), se agitó a 160°C durante 30 minutos, sé enfrió a temperatura ambiente, se trató con hidróxido de potasio, é agitó a 150°C durante 45 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se trató cün agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice cón 10% de acetato de etilo/hexanós para proporcionar el Compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/Z 286 (M+H)*; . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.28 (t, 3H), 2.26 (S, 3H), 2.99 (q, 2H), 7.14-7.27 (m, SH), 8.34 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H); Anal, caled, for C?ßH1 sNS2*0.25 H2O: C, 67.33; Hi,. 5.30; N, 4.91 . Se encontró: C, 66.63; H, 5.3 8; N, 4.72.

Eiemolo 36 1 -r-4-r(4-metilfen.Jiytlo1tienor2..3-c1plridJn-2-il-etanóna. oxima Ei ejemplo 33 y el clorhidrato de hidróxilami a se procesaron como en el ejemplo 26 para dar el compuesto del título.

PF 209-213ßC; MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.22 (s, 1.5M), 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 1.5H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 2H),- 7.6.2 (s, 0.5H), 7.70 (s, 0.5H), 8.30 (s, 0.5H), 8.34 (s, O.SH), 9.12 (s, 0.5M), 9.24 (s, 0.5H); Anal. cale, para C1 ßH?4N2OS2: C, 61.16; H, 4.49, N, 8.91. Se encontró C, 60.83, H, 4.61 ; N, 9.03.

Ejemplo 37 N •( 2.3-d I hld róxl er? I h •*• r -métl If en i litl oltle noJ2.3-clPLrld I n-2- cá rboxa mida Una solución del. ejemplo 18 (2.5 g, 8.3 mmoles) y N-hidroxisuccinimida (0.95 g, 8.3 mmoles) é? 35 ml dé diclórometano se trató con DCC (1.882 g, 9.3 mmoles) en 15 ml de cloruro de metileno, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se agregó a una solución de 3*amino-1 ,2-propanodiol (0.144 g, 1 .6 mmoles) en 3:2 dioxano/metanol (20ml), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentró, se disolvió en acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO4), s filtró y se Concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 6% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.

PF 120-122ßC; MS (DCI/NH3) m/z 375 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.29 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 3.4 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 4.62, (t, 1 H), 4.88 (d, 1 H) 7.20. (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 8.38 (s, 1 H), 9.1 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H); Anal. cale, para C18H18N2O3S2«0i75H2O: C, 57.73: H, 4.84; N, 7.48. \ Se encontró: C, 55.54, H, 5.23 N, 6.7.

Acido 4-rU-metlÍ:f?nilVtlo1tlen!?r2.3-clpÍrldln-2-carboxíll a El ejemplo 18 se procesó como én el ejemplo 37, pero substituyendo 3-amino-1 ,2-propánodiol por hidrazina para proporcionar el compuesto del titulo. PF 176-178ßC; MS (DCI/NH3) m/z 316 '(M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSÓ*dB) 6 2.29-(s, 3H). 4.68 (br s, 2H), 7.20 (m, 2 H), 7.30 (m, 2H), 8.2 (S, ÍH), 8.4 (s, 1 H), 9.28 (s. 1 H) 10.4 (br s, 1 H);. Anal. cale, para C?5H?.3N3íO.S2,0.25. H2O: C. 57.12; H, 4.15; N, 13.32.

Se encontró: C, 56.49; H, 4.19 N, 12.29.

Ejemplo 39 Éster metílico de Ñ2-4-rf4-métllfenintlo1tlenor2.3-clplrldln-2- i 11 c a r b o n 111 - N e - í ( n 11 ro a m I n ó) I mino met i I l-.L - Lis l.n a Se procesaron clorhidrato de éster metílico de N-?-nitroarginina y NaHCO3 como en el ejemplo 37. El residuo sé purificó a través de cromatografía dé vaporización instantánea sobre gel de silice con 5% de metahol/di.clorómetano para proporcionar el compuesto del título. PF 84-87ßC; MS (DCI/NHg) m/z 517 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.60 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.20, (m, 2H), 3.68, (s, 3H), 4.35, (t, 1 H). 4.48, (m, 1 H, 7.20 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.52, (br s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 9.42 (d, 1 H); Anal. cale, para C22H24NßO6S2«0.25 H2O: C, 51.15; H, 4.68; N, 16.27. Se encontró: C, 5Q.95; H, 4.89; N.15.73. ÉlemPló O N - 1 a mino I m I n o m ßiUU -4 -I ( 4 - m e til f ó n II ) t i ol t i e n o T 2.3 - clP ir i din - 2 - car b o a mi da Una solución de clorhidrato de guanidina (0.095 g, 1 mmoles) en metanol se trató cbn t-butóxido. de potasio (0.102 g, 1 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con el ejemplo 17 (0.1 g, 0.3 mmoles), se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El concentrado Sé disolvió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó con á.gua, se secó (MgS04), sé filtró y se concentró. El residuo sé purificó a través dé cromatografía de vaporización Instantánea sobré , ge I de sílice con 6% de. metanol/diclorometano para proporcionar él compuesto del título. PF 202-205ßC; MS (DCI/NH3) m/z 343 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2,29 (s, 3H), 6.90 (br s, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.80 (S, 1 H), 8.00 (br S, 2H), 8.20 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H).

ElefflPló 41 4-1(4- metí lfenll.lt I ol ti en ? 12..3 -cl P Lrld Ln *2*car.bot I oa mi da Una solución del ejemplo 19 (190 mg, 0.63 mmoiés) y el reactivo de Lawessón (383 mg, 9.48 mmoles) en 15 ml de tolueno se calentó a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía dé vaporización instantánea sobre gel de sílice con 4% de meta?sl/dlclorometano para proporcionar el compuesto del título. PF 181 -183ßC; MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.29 (s, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 2H). 8.18 (br s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.2 (s, 1 H) 10.1 (br s, 1 H) 10.2 (br s, 1 H); Anal. cale, para C?ßH12N2$3*0.25 H2O: C, 56.93; H, 3.82; N, 8.85. Se encontró: C, 55.89; 1-1,3.83 N, 8.48.

Ejemplo 42 4-f(4- metlÍfenintÍoítienor2.3-clPirldina I Se trataron 2 ml de Dowtherm A en ebullición seCuéncialmente. con el ejemplo 18 (0.6 g, 1.99 mmoles) y 0.3 g de polvo de Cobre, se agitó durante 5 minutos, se enfrió, se diluyó con hexanos y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 15% de acetato de etilo/hexanos. Él producto se recristalizó después' a partir dé hexanos para dar el compuesto del titulo. PF 94-95ßC; MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.27 (s, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.44 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H). 8.40 (s, 1 H), 9.27 (s, ?H); Anal. cale, para C14Hn NS2: C, 65.33; H, 4.30; N, 5.44. Se encontró: C, 65.44; H, 4.20, N, 5.26.

Ele blo 43 4-r(2-metoxl-2-oxoetllltioltlenof2.3-cÍPlridln-2.-carbóxilato de metilo El ejemplo 93A se procesó cómo en los ejemplos 17B y 17C, pero substituyendo p-tiocresol por tioglicolato de metilo en el ejemplo 17B para dar el Compuesto del título MS (DCI/NH3) m/z 298 (M + H.)*; 1 H NMR. (300 MHz, DMS?-dß) d 3.59 (s, 3H), 3.94 (S, 3H), 4.04 (s, 2H), 8.14 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H).

Elemolo 44 4-f 12 -a m Ln OJ»2 oxóe til ) tiol 11 e n o 12.3 - clplr dln -2 - c a rb oxa mld a El ejemplo 43 Se disolvió en 2M de amoniaco metanólico y se calentó a 45°C en un tubo Sellado durante 18 horas. El precipitado se filtró, se lavó con metanol/éter dietílico ( 1 : 1 ) y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 268 (M+H)*; 1H NMR (400 MHZ, DMSO-dß) d 3.81 (s, 2H), 7.17 (br s, 1 H), 7.59 (br s, 1 H), 7.82 (br s-, 1 H), 8.29 (br s, 1 H), 8.46 (S, 1 H), 8.62 (br s, 1 H), 9.14 (s, 1 H).

Ejemplo 45 4-f(4-bromofen,il)tlo1t.Jenor2.3-c1pirl.dl.n-2-ca.rbox.amida El ejemplo 17A sé procesó como en los ejemplos 17B y 17C, y 44, pero substituyendo p-tiocresol por 4-bromotiofénol en el ejemplo 17B para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7.20 (dt, 2H), 7.53 (dt, 2H), 7.87 (br s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.51 (br s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H); Anal. cale, para C14H9BrN2OS2: C, 46.04; H, 2.48; N, 7.67. Se encontró: C.45.86; H,2.3O; .N, 7.51.

ElefnPlo 46 4 - ( fe n II tlol ti en o 12.3 - elb ifl d 1 ñ -2- car b ó xa rri i da El ejemplo 17A se procesó como en los ejemplos 17B, 17C, y 44t pero substituyendo p-tiocresól por tiofenol en el ejemplo 17B para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.29-7.40 (m, 5H)S 7.86 (br s, 1 H)( 8.25 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.52 (br s, 1 H), 9.31 (s, 1 H); Anal. cale, para C 4H10N2OS2: C, 58.72; H, 3.52; N, 9.28. Se encontró: C, 58.62; H, 3.42; N, 9.48.

Ele roblo 47 4-rr4-ftrlfluorometJllfenllltloltlenor2.3-CÍPirldln-2-C:arboxamlda El ejemplo 17A Se procesó como en los ejemplos 17B, 17C, y 44, pero substituyendo p-tilocresol por a.a.a-trifíuorotiocresol en el ejemplo 17B para dar él compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.31 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (br s, 1.79 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.50 (br s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 9.44 (s 1 H); Anal. cale, para C?5H9F3N2OS2: C.50.84; H, 2.56; N, 7.91 . Se encontró: C. 50.63; H, 2.44; N, 7.82.

Ejemplo 48 4-r(2-metllfenLLltloltie.nor.2i.3-clplrLdln-2.-cafb.ox.amld.a El ejemplo 17A se procesó como en los ejemplos 17B y 17C, y 44, pero substituyendo p-tiocresól por 2-metlltiofenól én el ejemplo 17B. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna, eluyendo con 5% de metanol en diclórométánó para dar el compuesto del título. PF 170-172ßC; MS (DCI/NH3) m/Z 301 (M+Hj*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.41 (s, 3H). 7.04 (dd, 1 H), 7.15 (dt, 1 H), 7.27 (dt, 1 H), 7.38 (br d, 1 H), .7.86 (br s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 9.28 (s, 1 H); Anal. cale, para C?8H?2N2OS2: C, 59.97;. H, 4.03; N, 9.33. Se encontró: C, 59.86; H, 4.16; N, 9.1 1. • Élem.Plo 4. 4-rf3-metllfertil ioltl.enof2.3-clplrJdln 2.-c.árbo.xamlda El ejemplo 17A se procesó como en los ejemplos 17B y 17C, y 44, pero substituyendo p-tíocrésol por 3-metiltiófenol en el ejemplo 17B. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gél de sílice con 5% dé metanól/dierórometáno para proporcionar el compuesto del título. 5 PF 171 -173°C; MS (DCI/NHs) m/z 301 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSÓ-dß). d 2.27 (S, 3H), 7.06*713 (m, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.89 C r s, M?) 8.26 (s, 1 H), 8.42 (S, 1 H), 8.55 (br s. 1 H), 9.30 (s, 1 H); ° Anal. cale, para C15H?2N2OS2«0.25M2O: C, 59.08; H, 4.13; N, 9.19. Se encontró: C, 59.10; H, 4.16; N, 9.11.

Ejemplo 50 4 - r 13.4- di metil fe ni LVtioltle ñ o T.2.3 - clp 1 r I d Ln « 2 <• c á r b o xa m I d.á El ejemplo 17A se procesó Cómo eñ los ejemplos 17B y 17C, y 44, pero substituyendo p^fiocresól por 3,4^dim.e>tMtiófeñol en el ejemplo 17B. El residuo se purificó a través dé cromatografía de vaporización instantánea cón 5% de métanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. PF 192-194ßC; MS (APCI) m/z 315 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.09 (s, 3H), 2.1 1 (s, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.19 (s, 1 H) 7.81 (br s, 1.H), 8.12 (d, 2H), 8.49 (br S, 1 H), 9.15 (S. 1 H); Anal. cale, para C16H?4N2OS2»0.25H2O: C, 60.25; H, 4.58; N, 8.78. Se encontró: C, 60.34; H, 4.52; N, 8.75.

El emulo 51 4-r(3.5.dlmetllf*nllltl?ltlareo^ El ejemplo- 17A se procesó .como en los ejemplos 17B y 17C, y 44, pero substituyendo p-tiocresol por 3,5-dimetiltiófénol en el ejemplo 17B. El residuo se purificó a través, de cromatografía de vaporización instantánea con 5%' de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. PF 177-179°C; MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.13 (s, 6H), 6.83 (s, 1 H). 6.92 (s. 1 H). 7.81 (br s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.50 (br s, 1 H), 9.19 (s, 1 H); Anal. cale, para C1 ßH14N2OS2: C, 61.12; H, 4.49; N, 8.91. Se encontró: C, 60.82; H, 4.48; N. 8.75. Élemplo 52 4 - r 12.4 - d Lm e t i 11 e JI 11 U I o 11 Le no 2.3 - c lo ir 1 di n -2 - car b o xa mida El ejemplo 17A se procesó como en ios ejemplos 17B y 17C, y 44, pero substituyendo p-tiocresól por 2,4-dimétirtiofénol en el ejemplo 17B. El residuo sé purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea con 5% de metanól/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. PF 193-195ßC; MS (APCI) m/z 315 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d?) d 2.28 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.02 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.20 (s, 1H), 7.91 (br s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.58 (br s, 1 H), 9.22 (s, 1 H); Anal. cale, para C16H? N2OS2*0.25H2O: C, 60,25; H, 4.58; N, 8.78. Se encontró: C, 60.40; H, 4.52; N, 8.72.

Ejemplo 53 4-r(2-metll-3-fura:nllVtioltlenor2.3-c1plrldi:n^2 carboX,am El ejemplo 17A Sé procesó com-ó en los ejemplos 17B y 17C, y 44, pero substituyendo p-tiocresol por 2-metil-3-furantiol én el ejemplo 17B. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea Con 5% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo. PF 236-239°C (se descompone); MS (ESI) m/z 291 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.41 (s, 3H), 6.68 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.60 (br s,. 1 H), 9.15 (s, 1 H); Anal. cale, para C?3H?bN2Ó2S2«0.25H2O: C, 52.95; H, 3.59; N, 9.50.

Se encontró: C, 52.57; H, 3.41 ; N, 9.30.

Ejemplo 54 4-rr(4-clorofeninmetiptio1tlenor2.á-c1?lrldJn-2-carboxamida El ejemplo 17A Se procesó como en los ejemplos 17B y 17C, y 44, pero substituyendo p-tiocresol por 4-clorobencilmercaptano en el ejemplo 17B. El residuo se purificó a través de cromatografia de vaporización instantánea con 5% de metanol/diclórometano para proporcionar el compuesto del título. PF 198-199ßC; MS (APCI) m/z 335 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß.) S 4.40 (s, 2H), 7.31 (S, 4H), 7.86 (br s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.41 (s,1 H), 8.S.2 (br S, 1 H), 9.15 (S, 1 H); Anal. cale, para C15M? 1ClN2ÓS2: C, 53.80; H, 3,31 ; N, 8.37. Se encontró: C, 53.52; H, 3.18; N, 8.31.

Ejemplo ,55 4-fí 3 ,4-d icl orof e ?l lltloltlen.ol2.3-c1 pirldl n-2-carboxan?l d a El ejemplo 17A se procesó cómo en los ejemplos 17B y 170, y 44, pero substituyendo p-tiócrésól por 3,4-diclórotiofénúl en el ejemplo 17B. El residuo Sé purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea cóh 5% de métanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/z 355 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d.ß.) .d 7.10 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.59 (d, 1.84 1 H), 7.91 (br s, 1 H). 8.21 (S, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.41 (s. 1 H); Anal. cale, para d4H8CI2N2OS2: C, 47.33; H, 2.27; N, 7.89. Se encontró: C, 47.34; H, 2.52; N, 8.05.

El|;empii;0llt56 4 - f f 4 - me t o x I fenil i 1 Lo .t I en ol 2.3 * cl p Ir din^,- c a bo x a mida El ejemplo 17A se procesó como en ios ejemplos 17B y 17C, y 44, pero substituyendo p-tiocresol por 4-métoxitiófénol en el ejemplo 17B. El residuo se purificó a través dé cromatografía de vaporización instantánea con 5% de metanol/diclorométano para proporcionar el compuesto del título. PF 219-221 °C; MS (ESI) m/z 317 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.76 (s, 3M), 6.99 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.89 (br s, 1 H), 8.17 (S, TH), 8.30 (s, 1 H), 8.54 (br s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); Anal. cale, para C15H12N2O2S2: C, 56.94; H, 3.82; N, 8.85. Se encontró: C, 56.80; H, 3.78; N, 8.79, ÉlemPlo, 57 4 - ( c I c I o h ex i 1111 en o 12.3 - c.lPlrl d I n * 2- car b o xa mida El ejemplo 17A se procesó como en los ejemplos 17B y 17C, y 44, pero substituyendo p-tiócrésol por ciclóhexilmércaptanü en el ejemplo 17B. El residuo se purificó a través de cromatografía de. vaporización instantánea con 5 de metanól/diclórórnétáño para proporcionar el compuesto del tituló. PF 205-207ßC: MS (ESI) m/z 293 (M+H)*; * H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.14-1 .43 (br m, 6H), 1 .51 *1.61 (Br m, 1 H), 1.66-1.78 (br m, 2H), 1.83-1.98 (br m, 2H), 7.90 (br S, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.57 (br s, 1 H), 9.22 (s, 1 H); Anal. cale, para C1 H1 ßN2OS2: C, 57.50; H, 5.51 ; N, 9.58. Se encontró: C, 57.53; H, 5.39; N, 9.51.

Ejemplo 58 Trlfluorometilacetato 4-r 4-m?tllfenil loltleno-N-r3-(4- . m o rf o 11 nlllp r o P 11111 e n o 12.3 - c 1 P I H d I n -2 c a r b ó X a m I d á Isa 11 El ejemplo 17C (200 mg, 0.635 mmoles) én 9:4 dé 4-(3-aminopropil) morfolina/ácido acético (2 mi) Se calentó a 0°C durante 4 horas, se diluyó con 6 mi de acetonitrilo y se purificó á través de HPLC de fase inversa de C-18 Cón un gradiente de 20% de acetonitrilo/agua a 100% de CH3CN conteniendo 0.1 % de ácido trifluoroacético para dar el Compuesto del título MS (APCI) m/z 428 (M + H)*; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 1 ,96 (m, 2H), 3.08 (? , 2H), 3.18 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.43 (m, .2H), 3.68 (m, 4H), 7.20 (d. 2H), 7.28 (d, 2H), 8.0 (br s, 1 H), 8.27 (S, 1 H), 8.34 (m, 1 H), 9.27 (m, 1 H).

E!em!blo..59 4 - 1 ( 4 - m e 111 f e n 11 leu Lf in Ll ti e n o T2.3 - c 1 p Ir I di n - 2 »c a r b ó x a m i d a Elemplo 59 A Metll-4-rí4-bromofenil)sulflniptlenor2.3-clPÍrldln-2-carboxllato de metilo Una solución del ejemplo 17C (144 mg, 0.46 mmoiés) en 10 ml de diclorometano a 0°C sé trató con acidó 3-clorópérOXibenzóieo (57 86%, 82 mg) se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas, se trató con 50 ml de dicloroírtétano, se lavó secuenciálménté con 1 N de NaOH, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y sé concentró. Se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice cón 50% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 332 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.25 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.41 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H). 6ientBl?-59B 4-r(4-metllfenlllsulfinilltleñ?r2..3*clpirldin 2 c El ejemplo 59A se procesó co o en el ejemplo 44 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 317 (M + H)*; ' H NMR (300 MHz, DMSÓ-4+) d 2,31 (s, 3H)\ 7*3-8- (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.94 (br s, 1 H), 8.43 (s\, 1 H), 8.62 (br s, 1 H)» 8.85 (S, 1 H), 9.43 (s, 1 H). É,|em, lo 60 4-(4-metll fenoxi) 11 ano f 2.3- clplrldl n * 2- car b o x am ida Ejemplo 60 A Metil-4f4-metllfenoxil-tle,ñoí.2.3-clplridln-2.-carbJ?x.llato ,de metilo \ . El ejemplo 17A se procesó como en los ejemplos 17B y 17C, pero substituyendo p-tiocrésol por p-cresol en el ejemplo 17B para proporcionar el compuesto del título. PF 96-98ßC; MS (DCI/NH3) m/z 317 (M+NH4)*, 300 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.32 (s, 3 H), 3.91 (§* 3 H), 7.05 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.95 (S„ tH), 8.12 (s, 1 H), 9.17 (*, ÍH); Anal. cale, para C1 TH13NÓ3^: C, 64.19; H, 4.37; N, 4/67. Sé encontró: C, 64.05; H, 4.34 N, 4.52. jemplo .60 B 4(4-metilfen.ox.ilt.ió.n.or2.3-clPirldln-2-car.bo.xamldá El ejemplo 60A se procesó como en los ejemplos 18 y 19 para dar el compuesto del título. PF 196-197ßC; MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)*. 302 (M+NH4)*; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) S 2.31 (s, 3 H), 7.04 (m. 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.82 (br s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.42 (br s, 1 H) 9.07 (s, tH); Anal. cale, para C15H12N2O2S. C, 63.36; H, 4.25; N, 9.85. Se encontró: C, 63.29; H, 4.28 N, 9.68. ÉlemPlo 61 4.4-clorofeno xl.lt J en oí 2.,3-*-c.tplrltflrt - 2 -cá f b o xa mi da Élemblo 61A 4 - í 4 - c I o r o f e n o xl.lt len 012.3 - c 1 P I r I din- 2 - c ar box I La o, de me tilo Una solución de 4-clorofenol (2,63 g, 20.5 mmóles.) én 20 ml de THF a 0"C se trató gota a gota con una solución de ter-butóxido de potasio (1.0 M de solución éñ THF, 20.4 mi» 20,5 mmóles), se agitó a 25°C durante 1 hora, se enfrió a 0°C, se trató con una solución del ejemplo 17A (3.54 g, 20.23 mmóíes) en 40 ml de THF, se calentó á 60°C durante 0.5 horas, sé enfrió a Q*C , se trató con tiogiicoláto de metilo (1.989 ml, 22.25 mnrvolés) y Cs2CO3 (6.59 g, 20.23 mmoles), se calentó a 60°C durante 0.25 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación del residuo á través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 4% de acetona/hexano dio el compuesto del tituló. PF 99-100ßC; MS (APCI) m/z 320 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO- ß) d 3.91 (s, 3H, OCH3), 7.14 (d, 2H). 7.48 (d, 2H), 7.95 (s, 1 H), 8.23 (S. í?), 9.23 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d?.) d 56.45 ( CM3), 120.19 (CH)S 123.06 (Ar-CH), 128.04 (Ar-CH), 131.34 (C), 132.37 (Ar-CH), 133.38 (Ar-CH), 136.40 (Ar-CH), 139.38 (C), 141.75 (C), 142.09 (C), 144.89 (Ar-CH), 150.91 (C), 158.64 (C), 164.96 (CO); Anal. cale, para Ci6H10CINO3S: C, 56.34; H, 3.15; N, 4.38. Se encontró: C, 56.23; H, 3.16; N, 4.38.

Ejemplo 61 B 4 - f 4 - c I o r o f e n ó x i 1 ti en o 12.3 • clp I r I din -2 - c áf.b o x á mi d a El ejemplo 61 A se procesó como en el ejemplo 44 para dar el compuesto del título. PF .176-177ßC; MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.15 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.95 (b, 1 H), 8.25 (d, 2H), 8.45 (b, 1 H), 9.15 (s, 1 H); Anal. cale, para C14HTCIN2O2S»0.25H2O: C, 54.37; H,. 3.10; N, 9.06. Se encontró: C, 54.44; H, 2.74; N, 9.06. ÉiemPlo 6.2 4-r4-(trlfluorometinfenoxntienof2,3-clplrldln-2-carboxámlda El ejemplo 17A se procesó como en el ejemplo 61 , pero substituyendo 4-clorofenol por 4-(trifluorómet¡l)fen?l para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 339 (Iví+H)*; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.24 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.88 (br s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.33 (s. 1 H), 8.45 (br é, 1 H). 9.24 (s, 1 H); Anal. cale, para C1 dH9F3N2O2S: C.53.26; H, 2.68; N, 8.28. Se encontró: C, 53.06; H, 2.55; N, 8.19.

ElemblO 6:3 4 ( 4 - o c t i I f e n o x i I e no í 2.3 - cío 1 r 1 din - 2 -car box amida El ejemplo 17A y 4-oc.ti fenól sé procesaron cómo en él ejemplo 61 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.88 (t, 3H), 1 .22-1.38 (m, 1 ÓH), 1.62 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 6.05 (br s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.87 (s, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 8.92 (br , 1 H); Anal. cale, para C22H2ßN2O2S: C, 69.08; H, 6.85; N, 7.32. Se encontró: C, 69.04; H, 6.82; N, 7.22.

E.lert?.plo -64. 4-T4-Í 1 -metí letj l f en xil tíen 0T2.3-C1 pl r 1 d I n -2-cárbóx?rn i da El ejemplo 17A y 4-(1-metilétÜ)fehol se procesaron co o en el ejemplo 61 para dar el compuesto del tituló. MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+; ' ?l 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.21 (d, 6H),' 2.92 (septeto, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.30 (d.2H), 7.82 (br s, 1H).8.03 (s, 1H), 8-21 (é, 1H), 8.44 (br s, 1H), 9.09 (s. 1H).

Ejemplo 6,5 4f2-bromo-4-clorofeno:xÍltié.nó:r2.3-clpJridln 2.-c.ar:boxamlda El ejemplo 17A y 2-bromo-4-clórofenol se procesaron como en el ejemplo 61 para dar el compuesto del título. MS <DCI/NH3) m/z 383 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dß.) d 7.18 (d; 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.98 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H); Anal. cale, para C?4HBBrCIN2O2S: C, 43.83; H, 2.10; N, 7.30. Se encontró: C, 43.53; H, 1.97; N, 6.9'9., El emp I o 66 4 (4-e t i I fen o x I ) t Lanío T 2.3 - cl.p Ir Id i n -2 - c a r b o xarii t da El ejemplo 17A y 4-etllfen?l sé procesaron cómo en él ejemplo 61 para dar el compuesto del tituló. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSÓ-dß) d '1.19 (t, 3H), 2.62 (q, 2M), 7.05 (dt, 2H), 7.26 (dt, 2H), 7.81 (b S, 1 H), 8.07 (s. 1 HJ, ß.21 (S, 1 H), 8.43 (br s, 1 H), 9.08 (s, 1 H); Anal. cale, para C1 ßH14N20.2dßCH3TH: C, 63.71 ; H, 4.69; N, 9.14. Se encontró: C, 63.34; H, 4.51.; N¡ 9,61. É|e,ntt>l,ór67 4f 4-ete n I If e ñ oxllt 1 e ? o Í2.3 -cl p I r I d i n -2 -ca r b ox ám I da . Ejemplo 67 A 4-ylnilfenol Una solución de 4-vinilfenó en glicol propilénico se trató con agua y se extrajo con éter dietllico con. el fin de remover el glicol propilénico y dar el compuesto designado en éter diéttlico.

Ejemplo 67 B 4í4-etenllfe oxi i6nor2.3-clpiridln-2-ca.r.bó.x.a.m.id:a El ejemplo 17A y el ejemplo 67A se procesaron como én el ejemplo 61 para dar él compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, DMS0-dß) d 5.24 (d, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.87 (br s, 1H), 8.1.2 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H);. Anal. cale, para C1ßH12N2O2S.0.25CH3OH: C, 64.13; H, 4.06; H, 9.20. Se encontró: C, 64.40; H, 4.12; N, 9.27.

Ejemplo 68 4-r4-M.2-dlhldroxllfeÍlllfenoxlW carbox amida.

Una solución del ejemplo 67B (35 mg, 0.118 mmoles) en 5 ml de piridina se trató con OsO (90. mg, 0.354 mmoles), se agitó durante 5 horas, se trató con 10% de NaHSO3l Se agitó durante 5 horas, se trató con salmuera y se extrajo cón acetato de etilo. El extracto se seco (MgSO4), se filtró y Sé concentró, Él residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 1:10 metafról/diciórómétanó para dar él compuesto el título. MS (DCI/NH3) m/z 331 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSÓ dß) d 3.44 (t, 2H), 4.65 (q, 1H), 4.73 (t, 1H), 5.27 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7:39 (d, 2H), 7.85 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 9/10. (s, 1H); Anal. cale, para C1ßH14N2O4S.0.25CH3OH: C, 57.68; H, 4.24; N, 8.28. Se encontró: C, 57.92; H, 4.35; N, 8.24.

EJemPló 69 4-r2-í2-propenl Ufe no x lit I e n o f 2.3 - cl PJ rldlñ - 2 «c á rb óx a.m I d:á El ejemplo 17A y 2-aliifenól sé procesaron cómo en el ejemplo 61 para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.43 (d, 2H), 5.01 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H);, 7.27 (m, 2H), 7;39 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.49 (br s, H), 9.05 (s, 1H); Anal. cale, para C17H14N2Ó2S: C, 65.79; H, 4,55; N, 9.03. Se encontró: C, 65.53; H, 4,37; N, 8.95. ÉlemPlú-70 4 - í 2 - ( 2.3 - d I h I d r o x I p r o p 11 V f e n o x ll 116 n O i 2.3 - c 1 p I rld i n - 2 - c a r b o xa m i d a El ejemplo 69 se procesó corno e? el ejemplo 68 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.60 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 3.29 (t, 2H), 3.76 (m, 1H), 4.55 (t, ?H), 4.63 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H); Anal. cale, para C17H16N2O4: C, 59.29; H, 4.68; N, 8.13. Se encontró: C, 59.16; H, 4.51;. N, 8.06.

Ele me Lo.71 1 -Óxldo de 4 f 4 - 11 r I f I u o rom e til 1 f en o xll ti e n,0 T 2...3 - c?P 1 r i d i n -2 ' carboxámlda Una solución del ejemplo 62 (26 mg, 0.077 mm-óleS) en 1 mi y 5ml de diclorometano a 0°C se trató con m-CPBA (80-85%, 30 mg, 0.14 mmoles), se agitó a 0°C durante una hora y a temperatura ambiente durante 10 horas. El precipitado que se formó se recogió a través de filtración y se lavó con d.i cloro me tan<ó.. Él análisis con HPLC del material (fase inversa, C-18) mostró uña mezcla de sulfóxido deseado y tiofeno de partida en una relación de 6: 1. La mezcla se recristalizó a partir de DMF/métanól/diclorométano para dar el compuesto del títuió (97.5% puro a través de análisis de HPLC). MS (HPCI/NH3) m/z 355 (M+H)*;. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.39 (d. 2H), 7.79 (br s, TH), 7.81 (d, 2H), 8.02 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.36 (.br St 1 H), 9.02 (S, 1 H); Anal. cale, para C15H9F3N 3S«0.25CH3OH: C.50.55; H, 2.57; N, 7.73. Se encontró: C, 50.55; H, 2.59; N, 7.69.

Ejemplo 72 4-r3-fpentadec Lll fe n a lltl en.ol2.,3 - c 1 plr di ñ.-2?C.a.r b.o.xamld.a.

El ejemplo 17A y 3-pentadecilfenol se procesaron como en el ejemplo 61 para dar el compuesto del titulo.

MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 0.84 (t, 3H), 1.20-1.28 (m, 24H), 1.54 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 6.92 (ni, 1 H), 6.97 (t, 1 H). 7.03 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 8.03 (s, tH), 8.23 (s, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 9.09 (s, 1 H); Anal. cale, para C29H40N2T2S: C, 72.46; . H, 8.39; N, 5.83. Se encontró: C, 72.69; H, 8.18; N, 5,47.

El ampió 73 4 - f 4 - b r o m of e n o x II 11 e n o .2.3 - clp.l r I din- 2 - ca r b ó x llá t o de e tilo A una solución de 4-brómofenol (4.94g, 28.55 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó gota a gota una solución dé t-butóxidó dé potasio (solución de 1 M en THF, 28.6 ml, 28.6 mmoles). La mezcla dé reacción se agitó a temperatura ambienté durante 30 minutos, después se agregó una solución del ejemplo 17.A (2g, 1 1.4 mmóles) én 20 mi de tetrahidrofurano anhidro y llevó a reflujo durante 8 horas.. La mezcla se dejó enfriar a 25°C, se agregó tióglicolató de metiio (1.23 mi, 13.7 mmoles) y se llevó a reflujo durante 15 minutes. La mezcla de reacción fría se diluyó con 300 ml de acetato de etilO y sé dividió con una solución enfriada con hielo de 1 N de NaOH (3x75 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3x100 ml), se secó (M'gSO4) y los solventes se removieron bajo .presión reducida párá obtener 4.2 del producto crudo. Esto' purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gél de sílice éluyéndo con 10% de acetona/hexano para obtener el compuesto del título (1.81 g) en un rendimiento del 44%. 1 H NMR (300 MHz, DMS -deJ d 3.91 (-S. 3H), 7. ,10 (d, J-9Hz, 2H), 7.59 (d, J=9Hz, 2H), 7.94 (*, ? H), 8.25 (ß, 1 H), 9.24 (s, Í H); MS (APCI) m/e 364;366 (M+H)*.

Ejemplo 74 4-(3-clorofenoxpt.Le.n.or.2..3.--cl.plrl.din-2-c.a.rb:0.Xa.mlda El ejemplo 17A y 3*clórofénól se procesaron como en el ejemplo 61 para dar el compuesto del títuió. MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.10 (m, 1 H), 7.30 (ifi, 2H), 7.45 (b, 1 H), 7.95 (b, 1 H), 8.20 (tft 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.6 (b. 1 H), 9.30 (s, 1 H).

Ejemplo 75 4-(4-t-butilfenoxlltle:ñor2...3-clPÍrldJn-2-carboXamlda I El ejemplo 17A y 4jtér-butilfenol se procesaron como en el ejemplo 61 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 327 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMS?~dß) d 1.3 (s, 9H), 7.10 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.85 (br s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.45 {bf S, 1 H), 9.1 (s, 1 H).

Ejemplo 76 4 - ( 4 - c I o r o - 3 - m e 111 f e n o Xllt I e n.OÍ 2.3 rclplr i d I.?.g2 *c.? tb ó x á mld a El ejemplo 17A y 4-clpró-3-metilfeñOl Sé procesaron como en el ejemplo 61 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.30 (S, 3H), 6.95 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.85 (br S, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.19 (s, 1H), 8.45 (br s. 1 H), 9.15 (s, 1 H).

Eiempl,o 7,7 4-(4-cloro-2-me til fe n o x l.lt i en oi.2..3- clP LrLdLn- 2_-c a.r b oxa mida El ejemplo 17A y 4-cloró-2-me,tilfenóÍ se procesáfón Como en el ejemplo 61 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)*: 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.30 (S, 3H), 6,95 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.2'5 (é, 1 H). 8.45 (br s. 1 H), 9.15 (s, 1 H).

Ejemplo.7,8 4-(4-metoxlfenoxl It I e? o !2,..3HC.1.P Ir d Lh- 2 ^ c á rb ó X ám I da El ejemplo 17A y 4-metóxifehol se pr?céíSáron como en el ejemplo 61 para dar el compuesto del títuió. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.78 (s, 3H), 7.00 (dd, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.85 (b, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.45 (b,1H), 9.05 (s, 1H).

Eiem P lo .79 3-rr2-f amlnocarbonrptienor2.3-clbitidin-4-iÍló:xíl enzoato, de. etilo El ejemplo 17A y 3-hidróxibenzóato de etilo se procesaron como en el ejemplo 61 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 343 (M + H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.30 (t, 3 H), 4.30 (s, 3 H), 7.40 (dd, 1H), 7.60 (m, 2 H), 7.80 (dd, 1H), 7.85 (b,1H), 8.1 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.42 (b, 1H), 9.17 (s, 1H).

Eie olo 80 4 -fe n o x 1 ti e n o f 2.3 - c!.p Ir Id.i n- 2 - car bóx J a El ejemplo 17A y fenol se procesaron como en el ejemplo 61 para dar ei compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 271 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d .15 (dd. 2H), 7.20 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.85 (b, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (S, 1H), 8.45 (b,1H), 9.15 (s, 1H).

Ejemplo 8.1 4-í3-bromofenoxil tle.no \ 2.3- clp I r I din- 2 - c ai-box a mida El ejemplo 17A y 3-bromófenol se procesaron co o en el ejemplo 61 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 349,351 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.07 (dt, 2 Hz, 1 H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.87 (br s, 1 H), 8.15 (s. 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.45 (br 8. 1 H), 9.17 (s, 1 H); Anal cale, para C14HßN2O2S»CH3GH: C, 47.26; H, 2.64; N, 7.35. Se encontró: C, 47.26; H, 3.21 ; N, 7.29.

Ejemplo 82 4 - 14 -f I u o r of e n o x I ) ti en o T 2.3 - cl p ir i d i n^ 2 » c a r b o x á m i d a.

El ejemplo 17A y 4-fluorofenol sé procesaron como én el ejemplo 61 para dar el compuesto del titulo. MS (DCINH3) m/z 289 (M+H)*; . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.25 (m, 4 H), 7.85 (b, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.42 (b. 1 H), 9.10 (s, 1 H).

Ejemplo 83 . 4 - ( 3.5 - d I m o 11 If e n o x i V tie n o 12.3 ^ ci.P I r i di ? -2 -c á rb o,X á,m I d a El ejemplo 17A y 3,5-dimétilfenól sé procesaron como en el ejemplo 61 para dar el compuesto del tituló. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSÓ-dß) d 3,30 (s, 6H), 6.75 (s, 2-H), 6.85 (s, 1H), 7.80 (b. 1H). 8.05 (s, 1H), 8.18 (s. 1H), 8.45 (b, 1H), 9.10 (s, 1H).

Ejemplo.84 4-(3-cloro-4-metll.feno.xLltlen.o.r2..3-cl.p.Lridln*2.-.ca.r,b.oX.a:mld.a El ejemplo 17A y 3-cloro-4-metox¡fénoí Se procesaron como én el ejemplo 61 para dar el compuesto del título. MS (DCI-NH3) m/z 319 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.35 (s, 3H), 7.00 (dd, 1H), 7.25 (d. 1H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (b, 1H)S 8.15 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (b, 1H), 9.15 (s, 1H).

Ejemplo 85 4 - ( 4 - v o d of e n o X.1HI eno L2...3 -c 1.p I r I d Ln - 2AC ar b ó xáfn I da El ejemplo 17A y 4-yodófeno se procesaron como en él ejemplo 61 para dar el compuesto del títuió. MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.94 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.86 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.44 (br S.1H).9.16 (s, 1H); Anal. cale. Para C?4H?IN2O2S: C, 42.44; H, 2.29; N, 7.07. Se encontró: C, 42.58; H, 2.27; N, 7.08. É1Í,em,ftl,o_f8t6 4-(4-(metoxlmetll fen oxlltl e ñ;ól.2.i.3 c 1.p,i:f i d.Ln»2- e á.r:b:?x a m 1 d a El ejemplo 17A y 4(m?etó;xim'étií)'fenól se procesaron como en el ejemplo 61 para dar el compuesto del tituló.. PF 168-18.5ßC; MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO*tfß) d 3.30 (s, 3H), 4.41 (S. 2H), 7.10 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.86 (S, 1+T), 8.08 (s, 1 H), 8.1.9 (S, 1 H), 8.45 (br s, 1 H), 9.12 (s, 1 H).

Eje plo 87 Yoduro de 2 - ( a m I n ó c ar b o n Ill-A- (.4 »cl o r o f en o x il tie n o 12.3 * clplrldiñlo El ejemplo 61 (0.11 g, Ó.OOáá moles) sé trató 6;óñ yoduro de metilo (0.2 ml, 0.0033 muñóles) a reflujo durante 2 Hóra-s y se filtró. El precipitado se lavó cón éter, se secó y se récristali?ó a partir de acetonitrilo para dar el compuesto del títuió. MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO*4«) d S 4.40 (s, 3H), 7.40 (dd, 2H), 7.65 (dd, 2H), 8.25 (br s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.70 (br s, 1 1 1 ), 9.70 (s, 1 H).

Ejemplo 88 Ácido 4-(4-clorofenoxptleno T.2..3?-cl PÍrldln - 2 *c.a r b o X i 11 c o El ejemplo 61A (354 mg, 1.11 miñóles), monohidrato de óxido de litio (98 mg, 2.33 mmoles) en 3: 1 de métáñOl/agu-a (4ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, ée acidificó con 90% de ácido fórmico (0.13 ml), y se filtró para dar él compuesto del títuió. MS (DCI/NH3) m/z 306,308 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.26 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.83 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H); Anal. cale, para C14H8CINO3S: C, 55.00;+H, 2.64; N, 4.58. Se encontró: C, 54.77; H, 2.60; N, 4.44.

Ejemplo 89 N -(4-( 4-c I o rof e n oxl t i 6 n o 1.2.3-d B i r I d I n -2 in -Ó -13 - tertrahLdrofuráñillc.arbamat.ó Una suspensión del ejemplo 88 (100 mg, 0.327 mmóles) en 2 ml de tolueno se trató con etildiisopropilamina (63 mg, 0.49 mmoles) y difenilfosforilazida (109 mg, 0.394 mmoles) a 63°C, se. agitó durante una hora, se trató con (±)-3-hidroxltetrahidrofuránb (130 mg, 1 .47 mmoles) a 110°C, se agitó durante 18 horas y Se Concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 30% d acetato de .étiJo/hexano y se recristalizó a partir de acetato dé etilo para dar el compuesto del título. PF 194-201 'C; MS (APCI) m/z 391 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.93-2.04 (m, 1 H), 2.13-2.28 (m, 1 H), 3.29-3.34 (m, 1 H más HOD), 3.70-3.86 (m, 4H), 5.33 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 7.02 (dt, 2H), 7.43 (dt, 2H), 8.14 (s. 1 H), 8.91 (s, 1 H); Anal. cale, para C18H15CIN2O4S: C, 55.32; H, 3.87; N.7.17. Se encontró: C, 55.08; H, 3.69; N, 7.05.

Ejemplo 90 4 -( 4-c I o r of e n o x I Vtl e n ol2.3 -el ir i dln.-2.- m e afi o I Una solución del ejemplo 61 A (2.54 mg, 0.793 mmoiés) en 4 ml de etanol absoluto se trató con CaCI2 anhidro (177 mg, 1.59 mmoles), se agitó durante una hora, Se enfr ó a 0°C, sé trató con NaBH4 (123 mg, 3.25 mmoles), se agitó a 0°C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante 18 horas, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de silice con 30% de acetato de etilo/hexano para dar él compuesto del título. PF 90-91 oC; MS (APCI) m/z 292,294 (M+H)*; *H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.2-2.65 (vbr S, 1 H), 4.97 (d. 2H), 6.95 (dt, 2H), 7.43 (m, 1 H), 7.31 (dt, 2H), 8.13 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H); Anal. cale, para C14H10CINO2S: C, 57.64; H, 3.45; N, 4.80. Se encontró: C, 57.50; H, 3.58; N, 4.66.

Ejemplo 91 Ácido (El-3-r4-f4-clorofenoxlltLenol2.3-clpLrldln'-2-il-propi6nlco E templo .91. A 4-(4-clorofenoxlltienor2.3-c1.p|r-ldl.?-2-c.árboxaldehído Una solución de DMSO (77 mg, 0.99 mmelés) en 1.7 ml de diclorometano a -78°C se trató gota a gota cón cloruro de oxalilo (109. mg, 0.86 mmoles), se agitó durante 5 minutos, se trató gota a gota con el ejemplo 90 (123 mg, 0.420 mmoles) en 2 ml dé dicloromßtano, se agitó a -78°C durante una ñora, se trató con etildiisopropilamlna (326 mg, 2.53 mmoles), se calentó a -20°C, se agitó 1.5 horas y se dividió entre 10 ml de diclorometano y 5 ml de agua, y se extrajo. El extracto se lavó con 5 ml de agua y 5 ml de salmuera, se seco (Na2S0 ). y se filtró. El residuo se evaporó giratoriamente y se secó bajo alto vacio para dar el compuesto del titulo. MS (APCI) m/z 290, 292 (M+H)*.

Ejemplo 91 B 3-r4-í4-clorofenoxiltlenor2.3-clPirl.dln-2-ip-2 prOPeno.ato d.e. Í.E1- metllo El ejemplo 91 A (138 mg, 0.42 mmoiés) y trife?ilfosforaniliden acetato de metilo (210 mg, 0.628 mmoles) én 2 ml dé diciofoetano se agitó a 65°C durante 3 horas y se Concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobré gel de sílice con 25% de acetato de etilo/hexa?o para dar él. compuesto del título. MS (APCI) m/z 346,348 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.83 (s, 3H), 6.43 (d, 1 H), 7.00 (dt, 2H), 7.35 (dt, 2H), 7.48 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.11 (a, 1 H), 8.88 (s, 1 H); Anal. cale, para C17H17CINO3S: C, 59.05; H, 3.50; N, 4.05. Sé encontró: C, 58.82; H, 3.46; N, 3.86.

Elémplo. 9.IC Ácido (El-3-r4-(4-clorofenoxlltLenor2.3-¿lpltÍdÍn.-2yllÍ-2-:proP El ejemplo 91 B se procesó como en el ejemplo 68 para dar el compuesto del título. MS (ESI-) m/z 330,332 (M-H)", 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.46 (d, 1 H),. 7.14 (dt, 2H), 7.46 (dt, 2H), 7.83 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H); Anal. cale, para C17H17CINO3S: C, 59.05; H, 3.50; N, 4.05. Se encontró: C, 58.82; H, 3.46; N, 3.86. Élempló 92 ( E 1 - 3 - f 4 - ( 4 - c I o r o f e n o x LltLé frol 2..3* el p.l f Ld:LnA :- 1 II - 2-P G? Pi n a mida Una solución del jemplo 91 Ó (51.5 mg, 0.155 mmoles), monohidrato de N-hidroxibenzótriázol (34.5 mg , 0.225 mmoles), 4-metilmorfolina (47 mg, 0.464 mmOles) y NH4C.I (31.6 mg, 0.591 mmoles) en 1 ml de DMF a Ó°'C se trató cóñ ÉDft (4.5..Ü mg, 0.235 mmoles), se agitó a 0°C durante 4 horas y a témipé.rá'tura ambiente durante 20 horas, se trató con 5 - ml dé. cloroformó,, se lavó secuencialmente con 1 M de NáHGds y salmuera;, -sé sé:CÓ (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se pu ú'íí á través de cromatografía de vaporlzáídi'ófl instantánea sobre gel dé sílice con 5% de metanol/diclorometan-ó pera dar l cótflpüéSí© d;el título. PF 176-178ßC; MS (ESI) m/z 331 , 333 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 5.60 (br S, 2H), 6,46 { . 1 H), 7.01 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.46 (s¡ 1 H), 7.84 (d, ÍH), ft fl (S, 1 H), 8.88 (s, 1 H); Anal. cale, para dßHnCINAS.: C, 58.10; H, 3.3-5; N, 8.47. Se encontró: C, 57.98; H, 3.24; N, 8.45.

Eiemolo 93 4-bromotieno 12.3- c.lp i ri.dln - 2 - C.áEb.ox amida Elemplo .93.A 3.5-dlbromoplridln-4-c.arboxaldehído Una solución de diisopropilamina (6.6 mi, 46.43 mmoles) en 40 ml de THF a 0°C se trató con litio n-butllico en hexanos (2.50 M de solución, 18.6 ml, 46.43 mmoiés) durante 15 minutos, se agitó a 0ßC durante 30 minutos, se diluyó con 200 ml de THF, se enfrió a -78°C, se trató con 3,5-dibromopiridina (10g, 42.21 mmóles) y 1 10 ml de THF durante 95 minutos, se agitó a -78°C durante 30 minutos, se trató gota a gota con formiató de metilo (5.2 ml, 84.42 mmoles), se agitó a -78°C durante 2 horas, se transfirió á una solución saturada enfriada con hielo de NaHCO3, se agitó durante 15 minutos y se extrajo con éter dietílico. El extractó se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentro. El residuo Se purificó mediante de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel dé sílice con 10% de acetona/hexano para dar el compuesto del títuió. MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)*, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d.ß) d 8.91 (s, 2H), 10.09 (S, 1 H).

El enroló 93 B 4-b r o m ot I e n o 12.3 -clp.lri di n ->;2 -c a r.b:o.xil ato. d:e_:iftetllo El ejemplo 93A se procesó có o en el ejemplo 17C excepto que a 0-25ßC para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 274 (M+H)*, 1H NMR (500 MHz, DMSO-dß) d 3.95 (s, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).9.31 (s, 1H).

Ejemplo.93 C 4-bromotlenof2.3- c.l.p i r.i.d.1 n - 2,- car b.o x amida El ejemplo 93B se procesó como en el ejemplo 44 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H)*; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 7.97 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H).

Ejemplo 94 4-clorotlenor2.3-clPJrldln-2-ca:rboxa,mida Se procesó 3,5-dicloropiridna como en el ejemplo 93 para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.93 (br s, 1H, NH), 8.28 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H, NH).8.58 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).

Ejemplo 95 4-r4-ftrlfluorometillfenllltlenor2.3-clplrldln.-2tcar.boxamlda Ejemplo 95 A 4-r4-ftrifluorometll)feniptlenof2.3-clPlrl.dlrt-2-carboxamJda Una solución del ejemplo 93B (272 mg, 1 mmóles), ácido 4-(trifl?orometil)fenilborónico (2Ó9 mg, 1.1 mmoles) y fluoruro de cesio (347 mg, 2.1 mmoies) en 5 ml de DME se desgasificó durante 15 minutos, se trató con tetraquis(triféniifosfina)paladio(0) (35 mg, 0.03 mmoles) se calentó a 80°C durante 6 horas» se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró á través de Celite®, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea Sobr gel de sílice con 5% de acetona/hexano para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3,92 (s, 3H), 7.94 (m, 4H), 8.06 (s. 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H).

Ejemplo 95B 4-r4-(trlfluorometlllfeniptlenor2..3-clplridln-2 C.?rboxamlda El ejemplo 95A se procesó como en el ejemplo 44 para dar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 323 (M + H) +, 321 (M-H)\ y 357 (M+CI)"; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 7.81 (br s, 1 H), 7.93 (m, 4H), 8.24 (s, 3H), 8.45 (br s, 1 H), 8.59 (br s, 1 H), 9.37 (br s, 1 H).

Ejemplo 96 N-metll-4-r4-(trJfluorometillfenipt.ieno.r.2.3.-clpiridln-2-cá.rb.oxamida El ejemplo 95A se procesó como en él ejemplo 44 pero substituyendo amoniaco métanólico por metilamina (2.0 M en metanol) para dar el compuesto del titulo. MS (AP.CI) m/z 337 (M+H)+, 335 (M-H)', y 371 (M+CI)"; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 2.82 (d, 3 H), 7.90 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.17 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.93 (br d, 1 H), 9.36 (S, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d: 26.1 (CH3), 121 .6 (Ar-CH), 123.1 , 125.3 (C), 125.7 (CH), 125.8 (CH), 128.3, 128.6, 128.8, 129.1 (CF3), 129.9 (2xAr-CH), 136.6 (C), 140.6 (C), 142.4 (C). 142.5 (CH), 145.0 (2xCH), 146.6 (C), 161.1 (C). I >. Ejemplo 97 4 -fe ni I ti o f 2.3 - c 1 p Ir I di n -2-c á r box a mida Ejemplo 9.7 A 4-fenlltlof.2.3-clplrldln.-2-carboxilato de metilo El ejemplo 93B y ácido fenilborónico se procesaron como én el ejemplo 95 para dar el compuesto designado. 2.12 MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.92 (,s, 3H), 7.94 (m, 4+f), 8.06 (s, 1 H), 8.66 (s, 1.H), 9.47 (s, 1 H).

Ejemplo, 97 B 4 -fe ni I ti o í 2.3 -c lo i 1 d I ñ>2 c á r ó x ám l d á El ejemplo 97A se procesó cómfó eh él éj m-pl© 44 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 7.52-7.69 (m, 5H). 7.78 (br s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 8.52 (ß, 1 H), 9.30 (s. 1 H); Anal. cale, para C14H10N2TS: C, 66.12; H, 3.96; N, 1 1.02. Se encontró: C, 66.02; H, 3.94; N, 11. ÓÓ. Éleffi dL9..8 4-(ri .1 '-bifenLL 4--lltLo tleno-^ El ejemplo 73 y ácido fen li eró nido fueran procesados y purificados como en ei ejemplo 9-5, después se volvieron á purificar a través de HPLC (fase inversa, CD-18, 0-90 de gradiente de acetonitrilo en agua contendiendo 0.1 % de TFA) para el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 363 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7,36-7.48 (m, 5H), 7.63-7.68 (m, 4H), 7.91 (br s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.57 (br s, 1 H), 9.36 (s, 1 H).

Ele molo, 99 4-r3-(2.3.4.5-t?trahldrofuranilloxpti?nor2.3-c1PÍrldln-2- carboxámida de metilo Ejemplo 99A 4-r3-(2.3.4.5-tetrahJdrofuranilloxiltienor2.3-clplridin-2-carboxilato de metilo A una solución del ejemplo 236E (1 10 mg, 0.53 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se le agregó 3-hidróxitetrahidrofurano (0.043 ml, 0.53 mmoles), trifenilfosfeno (138 mg, 0.53 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0.083 ml, 0.53 mmoles). Después de 22 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó á través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (Biótage Flash 40 S) eluyendo con 10% de acetona/hexano para obtener él compuesto del título en un rendimiento del 22%, *H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 2.05-2.18 (in, 1 H), 2.26-2,49 (m, 1 H), i 3.61 -3.77 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.25-4.31 (m, 2H)\ 5.32-5.39 (m, 1 H), 8.10 9s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H);.

MS (APCI) m/e 280 (M+H)*.

Ejemplo 99 B 4-r3-(2.3.4.5-t?trahidrofuranilloxntlenol2.3-clPÍridln-2- carboxamida de metilo El compuesto del título (5.7 mg, 19%) se preparó a partir del ejemplo 99A (30 mg, 0.108 mmoles), como se describió en el ejemplo 171. El producto se aisló a través de HPCL de faase inversa de C-18, eluyendo con un gradiente de 20% de CH3CH-H2O conteniendo 0.1 % de ácido trifluoroacético. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 2.05-22.13 (m, 1 H), 2.30-2.40 (m, 1 H), 2.81 (d. J=5Hz, 3H), 3.78-3.84 (m, 1 H), 3.90-4.01 (m, 3H), 5.32-5.37 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 5Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-dß) d 26.2 (CH), 32.5 (CH2), 66.4 (CH2), 72.3 (CH2), 78.5 (CH),119.6 (CH), 126.7 (CH), 135.6 (C),137.3 (C), 137.8 (CH), 144.3 (C), 148.6 (C), 161.1 (CO); MS (APCI) m/e 279 (M + H)*, 313 (M+CI)*.

Ejemplo 100 4-rr2-famlnocarbonll leno.r2.3-clplrid.l.n-4*IIÍ.6xn.benúzoato de etilo Una solución del ejemplo 73 (120 mg, 0.33 mmoles), acetato de paladio (II) (11 mg, 0.05 mmoles), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (20.6 mg, 0.05 mmoles) y trietilamina (100 mg, 0.99 mmoles) en 6 ml de DMF y 3ml de etanol se purgó con monóxido de carbono, se calentó a 105°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono (globo) durante 12 horas, se trató Con éter, se lavó secuencialmente con salmuera y agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (20% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 358 (M+H)*.

Elem.pl 6, 1.0.1 Ácido 4-rr2-(amJnocarbonilltlenor.2.3-clplrLdin-4-l.lloxll cenozoico Una solución del ejemplo 100 (50 mg) en 5 ml de DMF y 10 ml de metanol se trató con una solución de 200 mg de NaOH en 0.5 ml de agua, se agitó durante 13 horas, se trató secuencialmente con 500 mg de ácido acético y agua y se filtró. El residuo se recristalizó a partir de DMF/agua para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.13 (dt, 1 .8HZ, 2H). 7.86 (br s, 1 H), 7.98 (dt, 2H), 8.09 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 9.22 (s, 1 H); Anal. cale, para C?5H10N2O4S: C, 57.32; H, 3.21 ; N, 8.91. Se encontró: C, 57.32; H, 3.30; N, 8.92.

Ejemplo 102 4 - ( 1 -f e n 11 e t e n i I ) t i e n o 12.3 - c lo i r 1 din -2 - c af box amida Ejemplo 102A Ácido estlre.n-a-boró.?ico Una solución de a-bromoestire?ó (5.5 g, 30 mmoles) en 30 ml de éter dietílico a -78°C se trató con una solución dé ter-BuLi (1.7 M de solución, 21,2 ml, 36 mmoles), se agitó a -78°C durante 0.5 horas, se trató con borato de triisopropilo (8.31 ml, 36 mmoles) durante 48 minutos, se agitó durante uha hora, se calentó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con 100 ml de éter dietílico, se trató un 1 M de HCl (100 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se concentró para remover el THF, el pH se ajustó a 14 con 1 N de NaOH, se lavó con hexanó, sé ajustó a un pH de 1 con 1 M de HCl y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 5.75 (d, 1 H), '5.83 (d, 1 H), 7.2-7.39 (m, 5H, Ar-CH).

Ejemplo 102B 4-H -fenlletenll ienor2.3-cl p.l ridln-2-c.arboxl lato de metilo El ejemplo 93B y ácido estireh-a-borónico se procesaron como en el ejemplo 95 para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 296(M+H)*; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 3.84 (s, 3H), 5.56 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 7.31 (m. 2H). 7.36 (m, 3H), 7.47 (s, 1 H), 8.5 (s. 1 H). 9.40 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 53.03 (0CH3), 118,37 (CH2 vinílico), 126.79 (Ar-CH), 127.60 (Ar-CH), 128.38 (Ar-CH)., 128.75 (Ar-CH), 132.55 (Ar-CH), 137.20 (C), 138.10 (C), 139.59 (C), 141.88 (C), 142.97 (3-CH), 144.03 (C), 145.39 (CH), 161 .69 (CO).

Eiemoló 102C 4-M -f e nll ete n i ll ti en o r.2...3;»clb i r Ldlii A2 »ca rbi?.xarhlda El ejemplo 102B se pró'Ce.sF cóffiO él ejemplo 144 para proporcionar el compuesto del títuió. MS (DCI) m/z 281 (M+H)*; 'H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 5.53 (S, 1 H). .6.04 (S, 1 H), 7.31 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.72 (br s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.33 (S, 1 H), 8.37 (br s, 1 H), 9.29 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 1 18.0 (CH2). 123.10 (CH), 126.73 (AT-CH), 128.22 (CH), 128.60 (Ar-CH), 13.2.41 C), 136.59 (C), 139.42 (C), 142.73 (3-CH), 143.41 (C), 144.01 (C>, 144,6-6 (5-CH), 146.0 (C), 162.5 (CO).

Elemplo. 1.03 4-f(4-metllfeniptlo1tlenor2.3-clplrLdln-2-metanol Una suspensión de NaBH (28 mg, 0.743 mmoles) en 2:3 de THF/etanol (12 ml) se agitó a 0°C durante 10 minutos, se trató con CaCI2 (41.2 mg, 0.37 mmoles) se agitó durante 15 minutos, se trató con una solución del ejemplo 17C (1 17 mg, 0.37 mmoles) en 2:3 de THF/etanol (3 ml), se agitó a 0°C durante 4 horas, se trató con 20% de ácido acético acuoso (5 ml), y se concentró para remover los solventes de ebullición inferior. La mezcla resultante se ajustó a un pH de 7 con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de. etilo. El extracto se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 15% de acetona/hexano para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)*; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-dß) d 2.25 (s, 3H), 4.80 (s. 2H), 5.90 (br s, 1 H), 7.14 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.32 (s. 1 H), 8.36 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).

Ejemplo 103A 4-(4-clorofenoxLl-N-metlltienor2..3-cl.plrldln-2-carb.oxamlda Una solución del ejemplo 61 A (100 mg, 0.3135 mmoles) y metilamina (2M de solución en THF, 0.467 ml, 0.941 mmoles) en 2 ml de THF a 0°C se trató con NaH (12 mg, 0.47 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se trató con 0.1 ml de agua, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de silice con 20% de acetona/hexano para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 319 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.80 (d. 3H). 7.13 (d. 2H). 7.45 (d, 2H), 8.06 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H). 8.94 (d. 114). 9.16 (s. 114).

Ejemplo 104 4-f4-clorofenoxil-N.N-dimetiltlenor2.3-clpiridln-2-carboxamlda El ejemplo 61 A y dimetilamina se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del titulo. MS (APCI) m/z 333 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 3.03 (br s. 3H), 3.12 (br s, 3H). 7.17 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.62 (s. 1 H), 8.18 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).

Ejemplo 105 4-(4-clorofenoxJl-N-dletlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamJda . El ejemplo 61 A y dietilamina se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del titulo. MS (APCI) m/z 361 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.09 (m, 6H), 3.42 (m. 4H), 7.15 (d, 2H). 7.45 (d. 2H), 7.49 (s. 114). 8.74 (s. 114). 9.17 (s. 1 H).

Ejemplo 106 4-(4-clorofenoxn-N-clcl?Proplltlenor2.3-clplrldln-2- carboxamida El ejemplo 61A y ciclopropilamina se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 345 (M+H)*; 1H NMR (500 MHz. DMSO-dß) d 2.85 (m. 1 H), 7.12 (d, 2H), 7.46 (d, 2H). 8.1 1 (s. 1 H). 8.13 (s. 1 H), 8.93 (d. 1 H), 9.12 (s, 1 H). • Elemplo 107 1 -rr4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-IMcarbonipplrroHdlna El ejemplo 61 A y la pirrolidina se procesaron como en el ejemplo 103 A para proporcionar el compuesto del titulo. MS (APCI) m/z 359 (M+H)*; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 1.83-1.93 (m, 4H), 3.53 (t. 2H), 3.71 (t. 2H), 7.17 (d, 2H), 7.47 (d, 2H). 7.70 (s. 1 H), 8.16 (s. 11 1 ). 9.12 (s, 1 H).

Elemplo 108 1 -rr4-(4-clorofenoxlltJenor2.3-clpJrldln-2-incarbonlllp|peridina El ejemplo 61 A y piperidina se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCI) m/z 373 (M+H)*; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 1.52 (m, 3H), 1.62 (m, 2H), 3.53 (m, 5H). 7.14 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.47 (s, 1 H). 8.20 (s. 1 H). 8.14 (s, 1 H).

Elemplo 109 1 -rr4-(4-clorofenoxptlenor2.3-clplrldln-2-lllcarbonipmorfollna El ejemplo 61A y morfolina se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del titulo. MS (APCI) m/z 375 (M+H)*; 1H NMR (500 MHz. DMSO-dß) d 3.6 (m, 8H). 7.14 (d. 2H). 7.45 (d, 2H). 7.55 (s. 1 H). 8.17 (s. 1 H), 9.14 (s, 1 H).

Elemplo 110 1 -rr4-(4-clorofenoxlltlenof2.3-clplrldln-2-ipcarbonin-4- metlpjperazlna El ejemplo 61A y metilpiperazina se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 388 (M+H)*; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 2.2 (s, 3H), 2.32 (br s, 4H). 8.58 (br s. 4H). 7.15 (dd. 1 H), 7.47 (dd. 1 H), 7.49 (s. 1 H). 8.2 (d, 1 H); 9.15 (s. 1 H).

Elemplo 111 1.rr4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clPÍrldln-2-incarbonM14- fenilpiperazina El ejemplo 61 A y fenilpiperazina se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 450 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-dß) d 3.18 (br s, 4H), 3.73 (br s. 4H), 6.81 (t. 1 H), 6.95 (d. 2H). 7.15 (d, 2H), 7.24 (d. 2H), 7.46 (d, 2H), 7.57 (s, 1 H). 8.20 (s, 1 H). 9.17 (s, 1 H).

Elemplo 112 1 -rr4-(4-clorofenoxntJenor2.3-clplrldin-2-lllcarbonin-4- (fenllmetihplperazina El ejemplo 61A y bencilpiperazina se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del titulo. MS (APCI) m/z 464 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.38 (br s, 4H), 3.51 (s, 2H). 3.58 (br s. 4H). 7.13 (d. 2H), 7.32 (m, 5H), 7.45 (d. 2H). 7.47 (s, 1 H). 8.91 (s. 1 H). 9.13 (s. 1 H).

Ejemplo 113 1 -rr4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldin-2-lllcarbonill-4-f2- plrldlnlllpjperazlna El ejemplo 61 A y 2-piridilpiperazina se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 451 (M+H)*; 1H NMR (500 MHz. DMSO-dß) d 3.65 (br s, 4H), 3.85 (br s. 4H). 6.70 (m. 2H). 7.07 (d, 2H). 7.34 (4. 2H), 7.50 (s. 1 H), 7.54 (m. 1 H). 8.15 (s. 1 H), 8.29 (m, 1 H). 8.96 (s. 1 H).

Elemplo 114 4-(4-clorofenoxil-N.(2-dlhidroxietlhtJenor2.3-clpJrldln-2- carboxamlda El ejemplo 61A y etanolamina se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 349 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 3.33 ~(m, 2H). 3.51 (m, 2H). 5.76 (t. 1 H). 7.12 (d. 2H). 7.26 (d, 2H), 8.17 (s, 2H). 8.98 (br.t. 1 H). 9.14 (s. 1 H); 13C NMR (100 MHz. DMSQ.-dß) d 42.3 (N-CH2), 59.4 (O-CH2), 1 19.2 (CH), 1 19.3 (ArCH), 127.6 (C), 130.0 (Ar-CH), 133.2 (CH), 137.5 (C), 137.9 (C), 141.4 (CH), 146.4 (C), 147.1 (C), 155.6 (C), 160.6 (CO).

Ejemplo 115 4-rr4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clPÍrldin-2-M1carbonip-N-M - metiletih-1 -piperazinacetamida. trifluoroacetato (salí El ejemplo 61 A y N-isopropilpiperazin acetamida se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del título. Ei residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa de C-18 con un gradiente de 20% de CH3CN/agua y 100% de CH3CN conteniendo 0.1 % de ácido trifluoroacético para dar el compuesto del título MS (APCI) m/z 473 (M+H)*; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 1.09 (m, 6H), 3.05 (br s, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.87 (br s, 4H), 7.16 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.68 (s, 1 H), 8.20 (s. 1 H), 9.18 (s, 1 H).

Elemplo116 4-(4-clorof?noxli-N-(1-hldroxlmetinetllltlenor2.3-clplrldln-2- carboxamlda El ejemplo 61 A y DL-2-amino-1 -propanol se procesaron como en el ejemplo 103 A para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 363 (M+H)*, 361 (M-H)". 397 (M+CI)"; 1H NMR (400 MHz. DMSO-dß) d 1.14 (d. 3H). 3.36-3.40 ( . 1 H), 3.43-3.5 (m. 1 H). 3.97-4.04 (m. 1 H), 4.77 (t, 1 H), 7.15 (d. 2H). 7.48 (d, 2H), 8.14 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H). 8.67 (d. 1 H). 9.14 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz. DMSO-dß) d 16.87 (CH3). 47.74 (CH). 64.06 CH2OH), 1 19.16 (3-CH), 1 19.46 (2xAr-CH), 127.72 (C), 130.08 (2xAr-CH), 132.84 (5-CH), 137.51 (C), 137.91 (C), 141.20 (7-CH), 146.62 (C), 147.28 (C). 155.53 (C). 160.01 (CO).

Elemplo 117 4-(4-clorofenoxl)-N-M .1 -bls(hldroxlmetinetintlenor2.3-clplrldln-2- carboxamida El ejemplo 61A y 2-amino-2-metil-1 ,3-propanodiol se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 393 (M+H) +, 391 (M-H)', 393 (M+CI)'; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (s. 3H), 3.56-3.66 (m. 4H). 4.71 (t, 2H), 7.16 (d. 2H). 7.48 (d, 2H). 7.92 (s. 1 H), 8.1 1 (s, 11 1 ), 8.31 (s. 114). 9.12 (s. 114); 13C NMR (100 MHz. DMSO-dß) d 18.45 (CH3), 59.80 (C). 63.08 (CH2), 119.46 (CH). 119.74 (2xAr-CH). 127.83 (C), 130.09 (2xAr-CH), 132.53 (CH). 137.43 (C). 137.84 (C), 140.99 (CH), 147.38 (C), 147.50 (C), 155.40 (C), 160.59 (CO).

Elemplo 118 (D.L)-4-(4-clorofenoxn-N-(2-dihldroxlpropll)tlenor2.3-clplrldln-2- carboxamlda El ejemplo 61 A y DL-1 -amino-2-propanol se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 363 (M+H)* y 397 (M+CI)-; ? NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.8 (d. 3H), 37.21 (m. 2H) 3.75-3.84 (m. 1 H) 4.8 (br s. 1 H), 7.14 (d. 2H| . 7.4z. (d. 2H). 8.17 (s, 1 H), 8.22 (s. 1 H). S.9S (br s, 1 H). 9.15 (s, 1 H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 21.13 (CH3). 47.24 (CH2). 64.84 (CH). 1 19.30 (3CH), 1 19.42 (2xAr-CH). 127.66 (C), 130.04 (2xAr-CH). 133.05 (CH). 137.48 (C). 137.92 (C). 141.30 (CH), 146.37 (C), 147.16 (C). 155.58 (C). 160.59 (CO).

Elemplo 119 4-f4-clorofenoxll-N-f2-(4-morfoiinletllltlenor2.3-clplrldJn-2- carboxamlda El ejemplo 61A y 4-(2-aminoetil)morfollna se procesaron como en el ejemplo 103A para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 418 (M+H)*. 452 (M+CI)"; 1H NMR (400 MHz. DMSO-dß) d 2.41 (t, 4H). 2.48 (m. 2H), 3.40 (m. 2H). 3.56 (t. 4H), 7.15 (d, 2H). 7.47 (d, 2H), 8.13 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.94 (t, 1 H). 9.04 (s. 1 H); 13C NMR (100 MHz. DMSO-dß) d 36.73 (N-CH2), 53.21 (anillo de morfolina 2xN-CH2). 57.07 (N-CH2). 66.12 (anillo de morfolina 2x-OCH2), 1 19.14 (3-CH). 1 19.50 (2xAr-CH). 127.73 (C). 130.06 (2xAr-CH), 132.96 (anillo piridilo CH). 137.35 (C), 137.91 (C). 141.29 (anillo piridilo CH), 146.20 (C), 147.20 (C), 155.40 (C), 160.45 (CO).

Elemplo 120 4-f 4-clorofenoxiltienof2.3-clplrldJn-2-sulf onamida Una solución del ejemplo 124A (261 mg, 1 mmoles) en 5 ml de THF anhidro a -78°C se agregó tßr-BuLi (1.7 M de solución en hexanos, 0.647 ml, 1.1 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. L a mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos y se hizo burbujear gas So2 hacia la solución durante 15 minutos. Después esto se agitó a -72°C durante 2.5 horas y a 0°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de hexano y se evaporó, y el residuo se obtenido se suspendió en 5 ml de CH2CI2 y se trató con N-cloro-succinimida (214 mg, 1.6 mmoles) a 0°C. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con 10% de una solución acuosa de NaHSO3 (3x25 ml) seguido por salmuera (3x25 ml). La capa orgánica seca (MgSO ) se evaporó a sequedad bajo presión reducida para obtener el cloruro de sulfonilo crudo como un aceite. Esto se disolvió en 5 ml de acetona y se trató con una solución enfriada con hielo de 5 ml de NH4OH a 0°C. Después de 2 horas a 0°C, la mezcla de reacción se evaporó a partir de tolueno para obtener el producto crudo como un aceite. El compuesto del título (57g, 16%) se obtuvo a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetona/hexano seguido por 40% de acetona/hexano. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 7.21 (d. J=9Hz, 2H). 7.51 (d, J=9Hz, 2H), 7.79 (s. 1 H) 8.14 (br s. 2H), 8.30 (s, 1 H, 9.27 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 1 19.65 (CH), 120.88 (CH), 127.94 (C), 130.12 (CH). 133.67 (CH), 135.61 (C), 141.65 (CH)152.11 (C). 155.41 (C); MS (APCI) m/e 341 (M + H)*. 339 (M-H)', 375 (M+CI)\ Ejemplo 121 4-r(4-metllfenlhmetilltlenor2.3-clpiridin-2-carboxamlda Elemplo 121A 4-rf4-metilfeninmetintlenor2.3-clPÍridln-2-carboxllato de metilo El ejemplo 121 A se procesó como en J. Org. Chem. 1988. 53 pp 2392-2394. Por ejemplo, una suspensión de polvo de zinc (92 mg, 1.4 mM) en 2 ml de THF conteniendo 1 ,2-dibromoetano (0.05 ml, 0.054 mmoles) se calentó a 65°C durante 2 minutos, se enfrió a 25°C, se trató con cloruro de trimetilsililo (0.009 ml, 0.043 mM), se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos, se enfrió a 0°C, se trató lentamente con una solución de bromuro de 4-metilbencilo (0.248 ml, 1.0 mmoles) en 5 ml de THF, se calentó a 40°C durante 3 horas, se enfrió a -10°C, se trató con CuCN (106 mg, 1.18 mM) y Lie. (100 mg, 2.35 mM) en 1-0 ml de THF, se agito a 0°C durante 30 minutos, se trató lentamente con una solución del ejemplo 93B (272 mg, 1 mmoles) en 5 ml de THF, se agitó a 0°C durante 3 horas, se calentó a 25°C durante 18 horas, se trató con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NH4CI saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.

Elemplo 121 B 4-r(4-metllfenlhmetlHtlenor2.3-clplrldin-2-carboxamlda El ejemplo 121 A se procesó como en el ejemplo 44 para dar el compuesto del titulo.

Elemplo 122 4-(morfollnoltlenor2.3-clPÍridln-2-carboxamlda de metilo El ejemplo 122 (241 mg, 72%) se procesó como en el ejemplo 308 substituyendo 4-metilanilina por 1 ,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]decano (0.256 ml, 2 mmoles). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 1.91 (m, 4H), 2.85 (d, J=4Hz, 3H), 3.25 (m. 4H). 3.96 (s. 4H). 8.10 (s. 1 H). 8.12 (s, 1 H). 8.87 (s. 1 H). 8.96 (d. J=4Hz, 1 H); 13C NMR (100 MHz. DMSO-dß) d 26.1 (CH3), 35.0 (CH2). 49.7 (CH2), 63.8 (CH2). 69.8 (CH2). 106.1 (C). 121.3 (CH), 132.0 (CH), 136.9 (C), 138.3 (C). 138.7 (CH). 143.6 (C). 143.8 (C). 161.3 (C); MS (APCI) m/e 334 (M+H)*. 368 (M+CI)\ Elemplo 123 4- -clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-carboxamida. N-óxido Elemplo 123A Ácido metll 4-(4-clorofenoxptlenof2.3-clplrldln-2-carboxlllco. N- óxldo Una solución de 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridina-carboxilato de metilo (318 mg, 1 mmoles) en 15 ml de diclorometano a 0°C se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (302 mg, 1.75 mmoles), se agitó 0.5 horas a 0°C y 4 horas a temperatura ambiente, se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NHa) m/z 336 (M+H)* ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.89 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.52 (m, 2H). 7.84 (s. 1 H). 7.88 (s, 1 H). 9.02 (s. 1 H).

Elemplo 123B 4-(4-clorofenoxitlenor2.3-clpJrldln-2-carboxamlda. N-óxido El ejemplo 123A se procesó como en el ejemplo 44 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 7.30 (m, 2H). 7.52 (m. 2H), 7.74 (d. 1 H). 7.81 (br s, 1 H), 8.10 (s. 1 H). 8.34 (br s. 1 H). 8.93 (s. 1 H).

Ejemplo 124 4-(4-clorofenoxh-2-(2-metoxlfenil)tlenor2.3-clPÍrldina Elemplo 124A 4-(4-clorofenoxltlenor2.3-clplrldlna El ejemplo 88 (4.5 g, 14.75 mmoles) se agregó a una solución de 55 ml de éter difenílico a 210°C y se mantuvo a esta temperatura durante 10 horas. La mezcla de reacción enfriada se purificó directamente a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano seguido por 10% de acetona-hexano para obtener el compuesto del título. (3.83 g, 99.5%). PF 87-89ßC; MS (DCI/NH3) m/e 262 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 7.09 (d, J=9Hz, 2H) 7.35 (d. J=6Hz, 1 H), 7.45 (d, J=9Hz, 2H), 8.13 (d. J=6Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H); Anal. cale, para C. 59.66. H, 3.08; N, 5.35. Se encontró: C, 59.52; H. 3.08; N. 5.15.

Elemplo 124B Acido 4-(4-clorofenoxJ Ienof2.3-clplrldln-2-bor6nlco Una solución de litio sec-butílíco (0.92 mmoles) en 2 ml de THF a -78°C se trató gota a gota con el Ejemplo 124A en 1 ml de THF. se agitó a -78°C durante 30 minutos, se trató gota a gota con borato de tributilo, se agitó durante 5 minutos a -78°C, se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se trató con 2 M de NaOH (3 ml), se agitó durante 5 minutos, se lavó con hexanos. y se acidificó a un pH de 2 con 6 M de HCl. El precipitado que se formó se recogió y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 262. 264 (M+H-B(OH)2)*. 340. y 342 (M+CI-)'; 1H NMR (300 MHz. CD3OD) d 7.29 (d, 2H). 7.53 (d, 2H), 8.08 (s. 1 H). 8.1 1 (s. 1 H). 9.40 (s. 1 H).

Elemplo 124C 4-(4-clorofenoxh-2-(2-metoxlfeniptlenor2.3-clplrldlna El Ejemplo 124B se procesó como en el Ejemplo 95, pero sustituyendo el Ejemplo 93B por 2-yodoanisol y ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico por el Ejemplo 124B para proporcionar el compuesto del título.

Elemplo 125 4-f4-f4-clorofenoxH-3-metiltlenoir2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 125A 4-(4-clorofenoxh-3-metiltlenolf2.3-clplrldin-2-carboxllato de metilo Se disolvió 4-clorofenol en 20 ml de THF y se trató con 1 M de t-butóxido de potasio (13 ml, 13 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solución se le agregó el Ejemplo 17A (1.76 g, 10 mmoles) en 5 ml de THF. La reacción se calentó a 70°C durante 4 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se vació en agua diluida con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo después se lavó (3 x 20 ml). se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en 20 ml de THF y se enfrió en un baño de hielo, en donde se agregó 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter etílico (4 ml, 12 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El exceso del reactivo Grignard se descompuso con una solución de 25 ml saturada de cloruro de amoniaco y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El acetato de etilo se lavó con salmuera (3 x 25 ml), se secó y se evaporó para dar el fenoxi alcohol deseado. Este alcohol después se sometió a una oxidación de Swern, utilizando las siguientes condiciones. A una solución de cloruro de oxalilo (1.1 ml, 12 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno anhidro enfriada a -78°C se agregó sulfóxido de dimetilo (1.85 ml, 24 mmoles) durante 30 minutos. Después se agregó una solución del fenoxi alcohol anterior en 20 ml de cloruro de metilo durante 15 minutos. Se agregaron 7.5 ml de trietilamina y la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se agregó agua de hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó y se evaporó. A una solución a 0°C de este residuo en 20 ml de THF se agregó tioglicolato de metilo (0.88 ml, 10 mmoles) y carbonato de cesio (3.2 g, 10 mmoles). La reacción después se calentó a 70°C durante 1 hora, se enfrió, se vacío en agua, se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo después se lavó con 1 N NaOH (2 x 20 ml), salmuera (3 x 20 ml), se secó y se evaporó para dar un aceite. Este aceite se tituló con metanol para dar el compuesto deseado. PF 140-141 ßC; MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.80 (s. 3H). 3.80 (s. 3H). 7.22 (d. 2H), 7.45 (d, 2H), 8.12 (s. 1 H), 9.15 (s. 1 H); Anal. Cale, para C1 ßH12CINO3S«0.5 H20: C, 56.06; H, 3.82; N, 4.09. Se encontró: C, 56.03; H, 3.43; N, 3.71.

Elemplo 125B Acido 4-í4-clorofenoxJl-3-metlltlenoir2.3-clplrldln-2-carboxillco A una solución del Ejemplo 125A (1.1 g, 3.3 mmoles) y LIOH:H2O (0.30 g, 6.9 mmoles) en 20 ml de THF y 10 ml de H2O se calentó a 50°C durante 1 hora, después se enfrió, se acidificó con ¿cido fórmico, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera (3 x 15 ml), después se secó y se evaporó para dar el producto deseado como un sólido blanco. PF 315-317ßC; MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.76 (s, 3H), 3.30 (m, 1 H), 7.10 (d, 21 -1 ). 7.45 (d, 2H). 8.12 (s. 1 H). 8.15 (s. 1 H).

Elemplo 125C 4-(4-clorofenoxM-3-metHtlenolf2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 125B se procesó como en el Ejemplo 92 para proporcionar el compuesto del título. PF 174-175ßC; MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.55 (s, 3H), 7.05 (d, 2H). 7.45 (d, 2H). 7.90 (m, 1 H). 7.95 (m. 1 H). 8.15 (s, 1 H). 9.12 (s. 1 H); Anal. cale, para C1dH11CIN202S: C, 56.52; H, 3.48; N, 8.79. Se encontró: C, 56.36; H, 3.50; N, 8.69.

Elemplo 126 4-í4-clorofenoxll-3-hldroxltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamida Elemplo 126A 3.5-dlcloropirldln-4-carboxllato de etilo A una solución agitada de diisopropilamina de litio (45 ml, 1.5 M en THF, 67.6 mmoles) en 150 ml de THF a -78°C se trató con 3,5-dicloropiridina (10 g, 67.6 mmoles) en 40 ml de THF durante 1.5 horas, se agitó .durante 1 hora a -78°C, se trató con cloroformiato de etilo (9.5 ml, 100 mmoles), se agitó durante 2 horas, se transfirió a 200 mi de bicarbonato de sodio saturado a 0°C, se trató con 200 ml de éter dietílico. y se extrajo con éter etílico (2 x 100 ml). El extracto se lavó secuenciaimente con una solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 ml), salmuera (2 x 100 ml), se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografia de vaporización instantánea sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título.

Elemplo 126B 4-(4-clorofenoxll-3-hldroxltlenor2.3-clpJridin-2-carboxHato de metilo El Ejemplo 126A se trató como en el Ejemplo 61A para dar el compuesto del título.

Elemplo 126C 4-(4-clorofenoxl)-3-hldroxltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 126B se trató como en el Ejemplo 61 B para dar el compuesto del título.

Elemplo 127 4-(4-clorofenoxn-3-M -metlletoxntlenor2.3-clp!rldln-2- carboxamlda El Ejemplo 127 se procesó como en J. Medicinal. Chem. 1992, 35, pág. 958. El Ejemplo 126C (0.10 g, 0.3 mmoles) en 50 ml de THF y carbonato de cesio (1.0 g, 0.1 mmoles) se trataron con 2- bromopropano (0.33 g, 0.3 mmoles), se calentó durante 2 horas, se vació en hielo, se extrajo con éter etílico, se lavó secuencialmente con 1 M de hidróxido de sodio acuoso y salmuera, y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografia de vaporización instantánea sobre gel de sílice con hexano-acetona (7:3) para dar el compuesto del título.

Elemplo 128 3-bromo-4f4-clorofenoxhtlenor2.3-cl Piridi na El método descrito en (Arkiv For Kemi (1970-74), 32, pág. 249) puede ser adaptado. El Ejemplo 124A en cloruro de tionilo se trató con bromuro a 90°C durante 4 horas para dar el compuesto del título.

Elemplo 129 Acido 4-f4-clorofenoxlltienor2.3-clplrldln-3-carboxillco El método descrito en (Arklv For Kemi (1970-74), 32, pág. 249) puede ser adaptado. El Ejemplo 128 enfriado a -78°C se trató con litio etílico seguido por la reacción con dióxido de carbono para dar el compuesto del título.

Ejemplo 130 4-(4-clorofenoxlltlenor2.3-clPÍrldin-3-carboxamlda El Ejemplo 129 puede ser tratado como en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título.

Elemplo 131 3-amlno-4-(4-clorofenoxhtlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 131A 3.5-dlcloroplrldln-4-carbonltrilo El Ejemplo 17A (2.0 g. 1 1.4 mmoles) en 10 ml de ácido fórmico se trató con cloruro de hidroxilamina (1.04 g, 1 1.4 mmoles) y 0.05 ml de ácido sulfúrico concentrado, se agitó a reflujo durante 18 horas y se concentró. El residuo se dividió entre 1 :1 de acetato de etilo-agua y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexanos para dar el compuesto del título. PF 117-118ßC; 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.70 (s); IR (KBr, v cm-1) 1710, 1525, 1400, 1250, 1 190, 1100, 920, 820. 800. 750.

Elemolo 131 B 3-amlno-4-(4-clorofenoxl lenor2.3-clpÍrldln-2-carboxllato de metilo Una solución de 4-clorofenol (1.12 g, 8.72 mmoles) en 20 ml de THF a 0°C se trató con una solución de t-butóxido de potasio (8.72 ml, 8.72 mmoles, 1 M en THF), se agitó a 0°C durante 1 hora, se trató con el Ejemplo 131 A (1.5 g, 8.72 mmoles) en 10 ml de THF a 0°C, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se concentró, se dividió entre 1 : 1 de acetato de etilo-agua, y se extrajo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ) y se concentró. Una solución del concentrado en 50 ml de DMF a 0°C se trató con carbonato de potasio (2.42 g, 17.51 mmoles) y tioglicolato de metilo (778 µl, 8.72 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se vació en 400 ml de éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 0-5% de acetona-hexano para dar el compuesto del título. PF 194-195ßC; MS (APCI) m/z 335 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.81 (s, 3H), 6.86 (br s, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.457.56 (m, 2H), 7.88 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H); Anal. Cale, para C16H1 1CIN2O3S: C. 53.81 ; H, 3.31 ; N. 8.36. Se encontró: C. 53.80;H, 3.27; N. 8.27.

Elemplo 131 C Acido 3-amino-4-f4-clorofenoxlltlenor2.3-clplrldin-2-carboxillco.

El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 131 B utilizando el procedimiento del Ejemplo 18. PF 173-176ßC (descomposición); ' H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.29 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.88 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H); MS (ESI) m/e 321 (M+H)*; Anal. Cale, para C14H9CIN2O3S*0.25H2O: C, 51.70; H, 2.94; N, 8.61.

Se encontró?? Ejemplo 131 D 3-amino-4-f4-cJorofenoxlltlenor2.3-clplridin-2-carboxamida Una solución del Ejemplo 131 C (96 mg, 0.3 mmoles) en 2 ml de DMF se trató con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (67 mg, 0.44 mmoles), NH4CI (61 mg, 1.14 mmoles) y 4-metilmorfolina (100 µl, 0.9 mmoles). se enfrió a 0°C, se trató con clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (86 mg. 0.45 mmoles). se calentó a temperatura ambienté, se agitó durante la noche, se vació en NaHCOs saturado, se recogió, se lavó con agua y se secó. El residuo se cristalizó a partir de metanol/tolueno/hexanos para dar el compuesto del titulo. PF 202-204ßC; MS (APCI) m/z 320 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.84 (br s, 2H), 7.21 -7.30 (m, 2H), 7.39 (br s, 2H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.88 (s, tH), 8.90 (s,1 H); Anal. Cale, para C14H10CIN3O2S: C, 52.58; H, 3.15; N, 13.14. Se encontró: C, 52.63; H, 3.18; N, 13.12.

Ejemplo 132A 4-clorotienor2.3-blpirldin-5-carboxllato de etilo El Ejemplo 132A se procesó como en J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, pág. 807-812 para dar el compuesto del título. PF 71 -72°C; MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)*; 242 (M+NH4)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.37 (t, 3 H), 4.41 (q, 2 H), 7.64. (d, 1 H). 8.17 (d. 1 H). 8.95 (s. 1 H); Anal. cale, para C10HßCINO2S: C, 49.69; H. 3.33; N. 5.79; S. 13.26. Se encontró: C. 49.46; H, 3.13; N, 5.62; S, 13.42.

Elemplo 132B 4-rf4-metllfenintloltlenor2.3-blplrldln-5-carboxllato de etilo El Ejemplo 132A y tiocresol se procesaron como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del titulo. PF 60-63ßC; MS (DCI/NH3) m/z 347 (M+NH4)* y 330 (M+H)*; ? NMR (300 MHz. DMSO-dß) 1.30 (t. 3H). 2.28 (s, 3H). 4.26 (q. 2H), 7.00 (d, 1 H), 7.17 (pv; 2H), 7.24 (m, 2H), 7.91 (d. 1 H). 8.81 (s, 1 H); Anal. cale, para C17H15NO2S2: C, 61.98, H, 4.59; N, 4.25. Se encontró C, 61.92, H. 4.53, N, 4.21.

Elemplo 132C 4-r -metllfenmtloltleno(2.3-blplrldlna El Ejemplo 132B se procesó como en el Ejemplo 18 y 42 para dar el compuesto del título. PF 90-92'C; MS (DCI/NH3) m/z 275 (M+NH4)* y 258 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.39 (s, 3 H), 6.66 (d, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.53 (m, 2 H). 7.46 (d, 1 H), 7.53 (m, 2 H). 7.95 (d, 1 H). 8.12 (d. 1 H); Anal. Cale, para d4HnNS2: C, 65.33; H, 4.30: N, 5.44. Se encontró: C, 65.40; H. 4.26, N, 5.26.

Elemolo 132D 4-r(4-metilfenilltio1tieno(2.3-blplridln-2-carboxamlda Se trató diisopropilamina (0.056 g, 0.56 mmoles) en 10 ml de THF a -78°C con litio n-butílico (0.22 mí, 0.56 mmoles, 2.5 M en hexano), se agitó durante 15 minutos, se trató con el Ejemplo 132C (0.13 g, 0.51 mmoles) en 5 ml de THF, se agitó durante 0.5 horas, se calentó a 0°C durante 1 minuto, se volvió a enfriar a -78°C, se vació sobre CO2 sólido, se agitó durante 0.5 horas, se diluyó con NH4CI saturado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar el compuesto del título.

PF 280-282ßC; MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+NH4)* y 301 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.41 (s. 3 H). 6.62 (d. 1 H). 7.40 (m. 2 H). 7.57 (m, 2 H). 7.77 (br s. 1 H). 8.26 (s. 1 H), 8.36 (d. 1 H). 8.43 (br s. 1 H); Anal. cale, para C16H12N2OS2: C, 59.97; H. 4.02; N, 9.32. Se encontró: C. 59.83; H, 4.03 N. 9.11.

Elemplo 133 4-cloro-N-(4-clorofenintlenor2.3-blpiridin-5-carboxamlda El Ejemplo 132A se procesó como en los Ejemplos 18 y 19, pero substituyendo NH OH concentrado por 4-cloroanilina en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del titulo. PF 199-202ßC; MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+NH4)*, 342 (M+NH4)*, 323 (M+H)*, 325 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.6 (m, 2H), 7.62 (d, 1 H), 7.77 (m, 2H). 8.19 (d. 1 H). 8.79 (s. 1 H); Anal. cale, para C14H8C12N2OS2: C, 52.03; H, 2.49; N, 8.67. Se encontró: C, 52.02; H, 2.15; N, 8.50.

Elemplo 134 4-rf5-metll-1.3.4-tiadiazol-2-intloltißnof2.3-blplridln-5-carboxilato de etilo El Ejemplo 132A y 5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-tiol se procesaron como en el Ejemplo 17B para dar el compuesto del título. PF 93-94ßC; MS (DCI/NHs) m/z 355 (M+NH4)* y 238 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.32 (t, 3H), 2.66 (s, 3H). 4.36 (q, 2H), 7.34 (d, 1 H). 8.13 (d, 1 H). 9.00 (s. 1 H); Anal. cale, para CisHnNsOzSs: C, 46.27; H, 3.28; N. 12.45; S.28.50. Se encontró: C, 46.04; H. 3.20; N, 12.32; S, 28.39.

Elemolo 135 7-r(4-metllfenJI loltlenor3.2-blpJrldln-2-carboxamida Se procesó 7-clorotieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato de etilo como en el ejemplo 17B. 18 y 19 para dar el compuesto del titulo.

MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.38 (s. 3H). 6.83 (d. 1 H). 7.37 (m, 2H), 7.56 (m. 2H). 7.83 (br s. 1 H), 8.25 (s. 1 H). 8.41 (br s. 1 H). 8.53 (d, 1 H); Anal. cale, para C15H12N2OS2: C, 59.98; H, 4.03; N, 9.33. Se encontró: C, 59.79; H, 4.01 ; N, 9.16.

Elemplo 136 6-r(4-metintlo1tlenor2.3-blplrldin-2-carboxllato de metilo Elemplo 136A 2.6-dlcloro-3-plridlncarbonitrilo Elemplo 136B 3-amJno-6-clorotlenor2.3-blpJrJdJn-2-carxJlato de metilo El Ejemplo 136A y tioglicolato de metilo se procesaron como en el Ejemplo 1 B para dar el compuesto designado.

Elemplo 136C 6-rí4-metJlfenintioltlenor2.3-blPÍrldln-2-carboxllato de metilo El Ejemplo 136B (32 g, 1.34 mmoles) en 75% de H2SO4 (7.4 ml) a 0°C se trató gota a gota con NaN02 acuoso (0.24 g/1.5 ml.3.5 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se vació en H2PO3 al 50% frío (1 1.8 ml), se agitó durante 30 minutos, se almacenó a 0°C durante 60 horas, se calentó a temperatura ambiente, se trató con NaHCOs y se extrajo con éter. El extracto se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 7 ml de metanol, se calentó a 50°C, se trató secuenclalmente con NaOCH3 (0.08 g, 1.45 mmoles) y p-tiocresol (0.18 g, 1.45 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró. El residuo se trató con 10% de ácido cítrico y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 25% de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del titulo. PF 127-130'C; MS (DCI/NH3) m/z 316 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) 2.39 (s, 3H), 3.89 (s. 3H) 7.02 (d, 7.36 (m, 2H). 7.57 (m. 2H). 8.13 (s. 1 H). 8.23 (d. 1 H); Anal. cale, para C?ßH?3N02S2: C, 60.93; H, 4.15; N, 4.44. Se encontró: C, 60.79; H, 4.18; N, 4.35.

Elemplo 137 6-r(4-metllfenintloltienor2.3-blPÍrldln-2-carboxamida El compuesto del título se puede preparar a partir del Ejemplo 136C usando el procedimiento del Ejemplo 44.

Elemplo 138 2-bromo-4-r(4-metllfenintioltienor3.2-clptrldlna Se trató para-tiocresol (500 mg, 4 mmoles) en 10 mt- de DMF con t-butóxido de potasio (451 mg, 5 mmoles) a temperatura ambiente, después de 15 minutos de enfriar a 0°C, se trató con 2-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridina (preparada en 6 pasos de acuerdo con el método de F. Eloy y A. Deryckere (Bull. Soc. Chim. Belg. 1970, 79, 301 ) (1.0 g, 4.0 mmoles), se agitó a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 12 horas, se vació en agua y se extrajo con éter dietilico. El extracto se lavó con agua, se secó (Na2SO ) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó a través de cromatografia de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 1 :20 de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 336.338 (M+H)*; 1H NMR (300Hz, CDCI3) d 2.36 (s, 3H), 7.18(d, 2H). 7.40 (d, 2H). 7.48 (br s, 1 H). 7.52 (br d. 1 H), 8.16 (d, 1 H).

Elemplo 139 4-f(4-metllfeniptlo1tlenof3.2-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 139A 4-clorotlenor3.2-clplrJdln-2-carbonltrllo Una solución de 4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridín-2-nítrilo (500 mg, 2.84 mmoles) preparado como en F. Eloy y A. Deryckere (Bull. Soc. Chim. Belg. 1970, 79, 301 ) y 5 ml de cloruro de fosforilo se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución roja formada se vació sobre hielo y se extrajo con cloruro de metiendo (2 x 150 ml). La solución de diclorometano se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía con 1 : 10 de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 195 (M+H)*; ' H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.74 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.41 (d. 1 H).

Elemplo 139B 4-rt4-metllfenintlo1tieno?3.2-clplrldln-2-carbonltrllo Se trató para-tiocresol (192 mg, 1.54 mmoles) en 5 ml de DMF a temperatura ambiente con ter-butóxido de potasio (173 mg, 1.54 mmoles), se agitó durante 15 minutos, se enfrió a 0°C, se trató con el Ejemplo 139A (200 mg, 1.03 mmoles), se agitó primero a 0°C y después a temperatura ambiente durante 48 horas, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 1 :7 de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título. IR (KBr, cm'1) 2200 (w, CN), 1550 (s), 1520 (s) cm"1; MS (DCI/NH3) m/z 283 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.40 (s, 3H). 7.25 (d. 2H). 7.47 (d, 2H). 7.49 (d. 1 H), 8.07 (s, 1 H). 8.33 (d. 1 H); Anal. cale, para C15H10N2S2: C. 63.80; H, 3.57; N, 9.92. Se encontró: C, 63.80; H, 3.52; N , 9.98.

Elemplo 139C 4-r(4-metllfenll)tloltJ?nor3.2-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 139B (198 mg, 0.7 mmoles) en 5 ml de ácido polifosfóríco se calentó a 1 10°C durante 3 horas, se enfrio, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografia de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 4:5 de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título. IR(KBr) 3300 (m), 3130 (s), 1660 (s), 1600 (s); MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.36 (s, 3H), 7.28 (d, 2H). 7.47 (d, 2H), 7.78 (br s, 1 H), 7.84 (d. 1 H). 8.18 (d. 1 H). 8.34 (s. 1 H), 8.46 (br s. 1 H); Anal. cale, para C15H12N2OS2: C, 59.98; H, 4.03; N, 9.33. Se encontró: C, 59.77; H. 3.88; N, 9.15.

Elemplo 140 4-(4-metllfenoxntlenoir3.2-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 140A 4-(4-metllfenoxlltlenor3.2-cTplrldln-2-carbonltrllo El Ejemplo 139A y 4-metilfenol se procesó como en el Ejemplo 139B para dar el compuesto el compuesto del titulo. IR (KBr) 2200 (w), 1580 (s), 1540 (s), 1500 (s), 1440 (s) cnV1; MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.39 (s, 3H). 7.09 (dt, 2H), 7.25 (br d, 2H). 7.43 (dd, 1 H), 8.10 (d, 1 H). 8.21 (s, 1 H); Anal. cale, para C15H10N2OS: C, 67.65; H, 3.78; N, 10.52. Se encontró: C. 67.60; H, 3.66; N, 10.48.

Elemplo 140B 4-f4-metHfenoxptlenor3.2-clplridln-2-carboxamida El Ejemplo 140 A se procesó como en el Ejemplo 139C para dar el compuesto del título. IR (KBr) 3400 (m), 1680 (m), 160 (s). 1600 (s). 1500 (s) enrf1; MS (DCI/NHs) m/z 285 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.34 (s, 3H), 7.13 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.75 (d. 1 H), 7.76 (br s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.3 81, (br s, 1 H). 8.41 (s, 1 H); Anal. cale, para C1 SH12N202S: C, 63.36; H. 4.25; N, 9.85. Se encontró: C, 63.16; H, 4.18; N, 9.77.

Elemplo 141 7-f4-metilfenoxl)oxazoir5.4-clPJrldln-2-carboxamJda Elemplo 141A N-óxIdo de 3-cloroplridlna El Ejemplo 141A se procesó como en Caldwell y martín (J.

Heterocyclic Chem., 1980, 17, 989). Una solución de 3-cioropiridina (15.0 g, 132 mmoles) en 75 ml de anhídrido acético con enfriamiento para mantener una temperatura interna por debajo de 30°C, se trató con peróxido de hidrógeno (75 ml de una solución acuosa en 30%), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se calentó a 60°C durante 18 horas, se diluyó con 200 ml de agua, se concentró y el bisulfito de sodio sólido se agregó en porciones hasta que los peróxidos ya no se detectaron más (a través de una prueba de peróxido enzimático), y el solvente restante se removió bajo presión reducida. El residuo se tituló con acetato de etilo. Los lavados se filtraron y se concentraron para dar el compuesto designado.

Elemplo 141 B N-óxido de 4-nltro-3-cloroplridlna El Ejemplo 141 B se procesó como en Caldwell y Martín (J. Heterocyclic Chem., 1980. 17, 989). El Ejemplo 141 A (16.8 g, 130 mmoles) en ácido sulfúrico (25 ml, 98%), ácido sulfúrico ahumeante (30% de CO3, 10 ml), y ácido nítrico (60 ml, 90%) se calentó a 120°C durante 2 horas, se enfrío a temperatura ambiente, se vació en 200 ml de agua de hielo, se agregó carbonato de amonio y para dar a la solución un pH de 9, y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 100 ml). Los extractos se secaron (Na£SO4) y se concentraron. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexanos para dar una primera cosecha limpia del compuesto del título. Las recristalizaciones de segunda cosecha proporcionaron mezclas del compuesto del título y productos laterales.

MS (DCI/NH3) m/z 194 (37CI)/I92 (35CI), (M+NH4)*; 177 (37CI)/175 (36CI), (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 8.01 (d, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.32 (d, 1 H).

Elemplo 141 C N-óxido de 4-nitro-3-f4-metHfenoxhpiridina Se trató NaH (834 mg, 34.8 mmoles) en 20 ml de DMF a temperatura ambiente, secuencialmente con p-Cresol (3.57 g, 33.0 mmoles), Ejemplo 141 B (5.75 g, 32.9 mmoles), se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y 1 N de HCl acuoso. La fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con 1 N de HCl acuoso, se secó (Na2SO4) y se concentró. La recristalización a partir de éter dietílico dio el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+, 247 (M+H)*; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.39 (s. 3H), 7.02 (d, 2H), 7.26 (d. 2H). 7.78 (d. 1 H). 7.89 (dd. 1 H), 7.98 (d. 1 H).

Elemplo 141 D 3-(4-metllfenoxll-4-plrldlnamina El Ejemplo 141 C (3.65 g, 14.8 mmoles) se disolvió en 100 ml de metanol, se trató con 1.00 g de níquel Raney, se lavó con hidrógeno, se presurizó a 4 atm, a 37°C durante 2.5 horas y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 201 (M + H)+; 1H NMR (CDCI3. 300 MHz) d 2.32 (s, 3H), 4.40 (br s, 2H), 6.65 (br s, 5 1 H), 6.98 (d, 2H), 7.12 (d. 2H). 8.01 (m. 2H).

Elemplo 141 E 2.2-dlmetll-N-r3-(4-metllfenoxn-4-plrJdJnlpropanamlda ° El Ejemplo 141 D (2.80 g, 14.0 mmoles) se disolvió en 50 ml de cloruro de metileno. se enfrió a 0°C, se trató secuencialmente con trietilamina (1.78 g, 17.6 mmoles) y cloruro de trimetilacetilo (1.86 g, 15.4 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, y se vació en 100 ml de agua conteniendo una huella de cloruro de 5 sodio. La capa orgánica se separó, se trató con carbono activado, se filtró a través de Celite®. se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó (Na2S0 ). y se concentró para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/z 285 (M+H)*; 1H NMR (CDCI3. 300 MHz) d 1.24 (s. 9H). 2.35 (s. 3H). 6.93 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 8.14 (br s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H).

Elemplo 141 F 5-hldroxl-4-fN-trimetllacetlllamlno-3-f4-metllfenoxilPÍridlna El procedimiento de Chu.Moyer y Berger (J. Org. Chem. 1995, 60, 5721 ) se adoptó. El Ejemplo 141 E (5.50 g, 19.3 mmoles) se disolvió en éter dietílico y se enfrió a -78°C. Se agregó litio ter-butílico (24.0 ml de 1.7 M de solución en pentano. 40.8 mmoles), gota a gota, y se dejó agitar durante 2 horas a -78°C. Se agregó borato de trimetilo (5.01 g, 48.4 mmoles) y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregaron 3.9 ml de ácido acético glacial, seguido por la adición de 30% de peróxido de hidrógeno acuoso (5.8 ml). La reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente y después se vació en agua. La mezcla resultante se lavó dos veces con CH2CI2, y las capas orgánicas se trataron con carbono activado y se filtraron a través de Celite. El filtrado se lavó una vez más con agua, una vez más con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró bajo presión reducida para dar una mezcla de dos compuestos, el Rf más alto siendo deseado. La mezcla se purificó a través de cromatografía de sílice de vaporización instantánea utilizando un cartucho de 40M Biotage, 1.5% de metanol en el eluyente CH2CI2, para dar 0.15 mmoles (15% de rendimiento) del producto deseado y 0.73 mmoles (73%) del compuesto del título. MS (DCI/NHa) m/e 301 (M+H)*; 1H NMR (CDCIs, 300 MHz) d 1.20 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 6.84 (d. 2H), 7.09 (d, 2H), 7.65 (br s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.14 (br s, 1 H), 10.26 (br s. 1 H).

Elemplo 141G 5-hldroxl-4-amlno-3-(4-metilfenoxilPÍridina El Ejemplo 141 F (850 mg, 2.83 mmoles) se suspendió en 3N de HCl acuoso y se agitó a 90°C durante 18 horas. La reacción después se enfrió a 0°C, se neutralizó con 6 N de NaOH acuoso, y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO ), y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto deseado (602 mg, 100% de rendimiento). MS (DCI/NH3) míe 217 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.25 (s, 3H). 5.16 (s, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.12 (d, 2H) 7.50 (s, 11 1 ). 7.71 (s. 1 H). 8.14 (s. 1 H), 9.55 (br s. 1 H).

Elemplo 141 H Oxazoir5.4-Cl-4-(4-metilfenoxllplrldln-2-carboxllato de metilo Al Ejemplo 141 G (1.00 mmoles) en DMF se le agregaron 1.10 mmoles de piridina y 1.10 mmoles de cloruro de metiloxalilo. y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción después se dividió entre cloruro de metileno y HCl acuoso, 1 N, y la fase orgánica se separó, se secó (Na2S0 ) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título.

Elemplo 1411 Oxazoir5.4-cl-4-(4-metilfenoxllplridin-2-carboxamida El Ejemplo 141 H puede ser tratado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 44 para dar el compuesto del titulo.

Elemplo 142 7-( -metHfenoxMf1.3ltlazoir5.4-clpJrldln-2-carboxamlda Elemplo 142A 5-(N.N-dlm?tlltiuranisulfldo-4-(N-trlmetJlacetinamino-3-(4- metllfenoxllplrldlna El Ejemplo 141 E (284 mg, 1.00 mmoles) en 12 ml de éter dietílico a -78°C se trató gota a gota con litio ter-butilico (1.3 ml de una solución de 1.7 M en pentanos, 2.21 mmoles, Aldrich) seguido por agitación durante 3 horas a -78°C. Se agregó disulfuro de tetrametil tiurano (259 mg, 2.20 mmoles) al dianion resultante, y la agitación y la elevación a temperatura se continuaron durante 18 horas. La reacción se extinguió- con agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El compuesto del titulo (50 mg, 12% de rendimiento) se aisló a través de cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea. 1H NMR (CDCIs. 300 MHz) d 2.32 (s, 3H), 3.55 (s. 3H). 3.58 (s, 3H). 6.92 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.93 (s. 1 H). 8.43 (s. 1 H). 8.45 (s. 1 H).

Elemplo 142B 5-fN.N-dlmetlltluranlsulfldo-4-amlno-3-f4-metllfenoxhplrldlna El Ejemplo 142A (270 mg, 0.67 mmoles) se combinó con ácido fórmico (20 ml de 96%, Aldrich) y se agitó a 90°C durante 72 horas.

La reacción después se enfrió a temperatura ambiente, y el ácido. fórmico se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografia de gel de sílice de vaporización instantánea (79% EtOAc en hexano) para dar el compuesto del titulo (96 mg, 45% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)*; 1H NMR (CDCIs, 300 MHz) d 2.33 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.93 (br s. 2H), 6.94 (d, 2H), 7.15 (d, 2H). 8.04 (s, 1 H), 8.12 (s. 1 H).

Elemplo 142C 5-N.N-dlmetlltluranlsulfuro-4-metlloxamato-3-(4- metllfenoxllplrldlna El Ejemplo 142B (90 mg, 0.28 mmoles) se . combinó con 7.0 ml de CH2CI2. Se agregó trietilamina (0.39 mi, 2.2 mmoles), seguido por la adición de cloruro de metil oxalilo (120 ml, 1.30 mmoles, Aldrich). Después de 6 horas, la mezcla se combinó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. MS (DCI/NH3) m/e 406 (M + H)*; 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.33 (s, 3H), 3.54 (s. 3H). 3.58 (s, 3H). 3.90 (s. 3H). 7.00 (d. 2H), 7.15 (d. 2H), 8.37 (s. 1 H), 8.41 (s, 1 H), 9.20 (br s, 1 H).

Elemplo 142D 4-(4-metllfenoxptlazoir5.4-cl-plrldln-2-carboxllato de metilo El Ejemplo 142C (50 mg, 0.2 mmoles) se disolvió en ácido fórmico (14 ml, 96%, Aldrich) y se calentó a reflujo. Después de 4 horas, la reacción se enfrió, los volátiles se removieron. La cromatografía de columna de gel de sflice de vaporización instantánea (60% EtOAc en hexano) proporcionó el compuesto del titulo (15 mg, 39% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (DCI/NH3) m/e 301 (M+H)*, 318 (M+NH3)*; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.39 (s. 3H), 4.10 (s, 3H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.14 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H).

- Elemplo 142E 4-(4-metilfenoxiltlazoir5.4-cl-plridln-2-carboxamtda El Ejemplo 142D (2.0 mg, 6.7 mmoles) se trató de acuerdo con e| procedimiento del Ejemplo 44 para dar el compuesto del título (1.5 mg, 75%) como un sólido blanco. MS (DCI/NH3) m/e 286 (M+H)*, 303 (M+NH3)*; 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.39 (s, 3H), 5.66 (br s, 1 H), 7.06 (d, J=8.2 Hz. 2H). 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.32 (br s. 1 H), 8.20 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H).

Elemplo 143 7-(4-metilfenoxl)-3H-lmldazoir4.5-clPiridin-2-carboxamlda Elemplo 143A N-r3-amlno-5-f4-metllfenoxil-4-plrldlnin-2.2-dlmetllpropanamlda El Ejemplo 141 F (1.00 mmoles) se suspendió en hidróxido de amonio (28%), se saturó con dióxido de azufre, se calentó a 150°C en un recipiente de presión durante 27 horas y se enfrió, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró para dar ei compuesto del título.

Elemplo 143B 5-(4-metilfenoxli-3.4-plrldlndlamlna El Ejemplo 143A (1.00 mmoles) se suspendió en 3 N de HCl acuoso y se agitó a 90°C durante 18 horas, se enfrió a 0°C, se neutralizó con 6 N de NaOH acuoso, y el agua se removió. El residuo resultante se tituló con metanol. Los lavados se concentraron para dar el compuesto del título.

Eiemolo 143C 7-í4-metllfenoxJl-3Hlmldazolf4.5-clpJrldin-2-carboxilato de metilo el Ejemplo 143B (1.00 mmoles) en DMF se trató con 1.10 mmoles de piridina y 1.10 mmoles de cloruro de metil oxalilo, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se dividió entre cloruro de metileno y 1 N de HCl acuoso. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compuesto del titulo.

Elemplo 143D 7-f4-metllfenoxp-3H-lmldazol(4.5-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 143C puede ser tratado como en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del titulo.

Elemolo 144 4-(4-clorofenoxntlenor2.3-dlplrldazln-2-carboxamlda Elemplo 144A 3-bromotlofen-2-carboxaldehido El Ejemplo 144A puede ser procesado como en Prugh, y otros, (J. Med. Chem. 191 , 34, 1805). Una solución de dibromotiofeno (14 g, 58 mmoles) en 100 ml de THF a -78°C se trató con litio n-butílico (24 ml, 59 mmoles), se agitó durante 15 minutos, se trató con DMF seca (6.8 ml, 87 mmoles), se agitó a -78°C durante 10 minutos, se calentó lentamente a 0°C durante un periodo de 15 minutos, se vació en 1 M de HCl acuoso frío, y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con 1 N de HCl acuoso, agua y bicarbonato de sodio saturado. Los lavados se extrajeron con éter dietílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSÓ ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 5% de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del titulo. 1H NMR (CDC , 300 MHz) d 7.16 (d, 1 H). 7.74 (d, 1 H), 10.0 (s, 1 H).

Elemplo 144B 3-bromo-2-(2-dloxolanlhtlofeno El Ejemplo 144B puede ser procesado como en Prugh, y otros, (J. Med. Chem. 1991 , 34, 1805). Un matraz de tres cuellos equipado con una trampa de Dean-Stark se cargó con el Ejemplo 144A ( 5.25 g, 27.4 mmoles), glicol etilénico (6.2 ml, 110 mmoles), tosilato de piridinio (276 mg, 1.10 mmoles), y 30 ml de tolueno, se calentó a reflujo durante 14 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua, y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice con 5% de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NHs) m/z 252 (79Br)/254 (ß1 Br), (M+NH4)+; 235 (7ßBr)/237 (ß1Br), (M+H)*; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 4.11 -4.02 (m. 4H), 6.14 (s, 1 H), 6.97 (d. 1 H), 7.30 (d. 2H).

Elemplo 144C Etll-2-(2-dioxilanintlofen-3-carboxiiato El Ejemplo 144C puede ser procesado como en Prugh y otros. (J. Med. Chem.. 1991 , 34, 1805). El Ejemplo 144B (1.00 g, 4.25 mmoles) e 12 ml de THF se trató con litio n-butílico (1.7 ml, 4.25 mmoles) mientras se mantenía la temperatura entre -105 y -95°C, se trató con carbonato de dietilo (0.57 ml, 4.68 mmoles), y se calentó a temperatura ambiente. La solución se vació en agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 5% de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto el título.

Ejemplo 144D 2-formlltlofen-3-carboxiHco El Ejemplo 144C (1.0 mmoles) y 1.0 ml de etanoi se trataron con una solución de 100 mmoles de hidróxido de sodio acuoso, 1 N, se agitó durante 1 hora, se llevó a un pH de 5 a través de la adición de ácido acético glacial, se agitó durante 1 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. El compuesto designado se utilizó sin purificación adicional.

Elemplo 144E 4-oxitienor2.3-dlplridazlna El Ejemplo 144D se procesó como en Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 2495.

Elemplo 144F 4-oxotlenof2.3-dlPÍridazlna El Ejemplo 144E se procesó como en Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 2495.

Elemplo 144G 4-(4-clorofenoxntienor2.3-dlpírldazlna Adaptando el método de Robba y otros(Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 4220), el Ejemplo 144F (100 mg, 0.59 mmoles) se combinó con 4-clorofenol (1 .0 ml, 10.0 mmoles) y metal de sodio (21 mg, 0.90 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo se diluyó con cloroformo y se lavó una vez con 2 M de hidróxido de sodio acuoso y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La recristalización a partir de éter dietilico dio el compuesto del título (124 mg, 85%) como un sólido blanco. MS (DCI/NHs) m/e: 363 N+H)*; 1H NMR (CDCIs. 300 MHz) d 7.27 (d. J=8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=5.2 Hz. 1 H). 9.41 (s. 1 H).

Elemplo 144H Acido 4-(4-clorofenoxhtlenor2.3-dlpirldazin-2-carboxflico El Ejemplo 144G (1.0 mmoles) en 1.0 ml de THF a -78°C se trató con 1.0 mmoles de litio n-butflico, se agitó durante 15 minutos, se saturó con CO2, se calentó lentamente a temperatura ambiente, se dividió entre 1 N de hidróxido de sodio acuoso y éter dietílico, se separó y se agregó ácido acético glacial a la capa acuosa hasta obtener un pH de 5. La solución acida se extrajo tres veces con cioruro de metileno. Los extractos se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio diluido, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título.

Elemplo 1441 4-(4-clorofenoxntlenor2.3-dlp¡rldazln-2-carbamlda El Ejemplo 1441 puede ser procesado como en Desai y Stramiello (Tetrahedron Lett, 1993, 34, 7685). El Ejemplo 144H (1.0 mmoles), 1.4 mmoles de 1 -hidroxibenZotriazol, 12 mmoles de N-metilmorfolina y 1.0 ml de DMF se combinaron y se enfriaron a 0°C, se trataron con 1.4 mmoles de clorhidrato de 1 -(3-dimetilamino propil)-2-etilcarbodiimida, se agitó a 0°C durante 1 hora y se dividió entre cloruro de metileno, bicarbonato de sodio, y se separó. El extracto se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. La recristalización a partir de metanol caliente proporcionó el compuesto del titulo.

Elemplo 145 7-(4-clorofenoxhtlenor3.2-clplrldln-2-carbamlda Elemplo 145A 2.5-dlbromo-3-tlofencarxaldehIdo Una solución _de 3-tiofencarboxaldehído se procesó como en Bull. Soc. Chim. Fr., 1974. 3040 para proveer el compuesto del título.

Ejemplo 145B Dimetilacetll-(2.5-dlbromo-3-tlenipcarboximino etano El Ejemplo 145A se procesó como en Bull. Soc. Chim. Fr., 1974, 3040 para dar el compuesto del título.

Elemplo 146C 6.7-dihldro-7-oxotlenor3.2-clpJrldlna El Ejemplo 145B se procesó como en Bull. Soc. Chlm. Fr., 1974, 3040 para dar el compuesto del título.

Elemplo 145D 7-(4-clorofenoxhtlenof3.2-clplrldlna El Ejemplo 145D puede ser procesado como en Lindley (Tetrahedron, 1983, 1433). Una solución del Ejemplo 145C (1.0 mmoles)~y 2.0 ml de DMF se trató a 0°C con 1.0 mmoles de hidruro de sodio, lentamente se calentó a temperatura ambiente, se trató con 1 *0 mmoles de 1 -cloro-4-yodobenceno y 0.1 mmoles de yoduro de cobre, se calentó a 80°C durante la noche y se enfrió. La solución se yació en agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos de combinaron, se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. La recristalización a partir de acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título.

Elemplo 145E Acido 7-(4-clorofenoxntlenor3.2-clpiridin-2-carboxMlco El compuesto designado se procesó en la forma descrita para el Ejemplo 144H.

Elemplo 145F 7.(4. clorof enoxptlenor3.2-clplrldln-2-carboxamlda El compuesto designado se procesó en la forma descrita en el Ejemplo 1441.

Elemplo 146 1 -í4-clorofenoxhtlenor2.3-clplridln-2-carbotloamlda Una solución del Ejemplo 61 (50 mg, 0.16 mmoles) y el reactivo de Lawesson (73 mg, 0.18 mmoles) en 2 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 4 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para obtener 150 mg del producto crudo como un residuo amarillo. El compuesto del título purificado (24 mg, 47%) se obtuvo a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% de metanol en diclorometano. MS (DCI/NH3) m/e 321 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.14 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 8.18 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H); 9.86 (s, 1 H);10.15 (s, 1 H).

Elemplo 147 4-t4-clorofenoxn-N-etlltlenor2.3-clplrldin-2-carboxamlda El Ejemplo 61 A (200 mg, 0.627 mmoles) se preparó como en el Ejemplo 171 , pero substituyendo metilamina por etilamina (1 ml, 17.65 mmoles) para dar el compuesto del título (209 mg, 100%). MS (DCI/NH3) m/e 333 (M+H)*, 303; 1H NMR (400 MHz. DMSO-dß) d 1.14 (t, J=8Hz, 3H), 3.30 (m. 2H). 7.14 (d. J=9Hz, 2H), 7.47 (d, J=9Hz, 2H, 8.13 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.91 (t, J=6Hz. 1 H). 9.15 (s. 1 H).

Elemplo 148 4-(4-clorofenoxn-N-(2.3-dlhidroxlpropintlenor2.3-clplrldln-2- carboxamlda El Ejemplo 148 se preparó en una forma similar como el Ejemplo 103 A, combinando 3-amino-1 ,2-propanodiol (60 ml, 0.782 mmoles) con el Ejemplo 61 A (250 mg, 0.782 mmoles) para dar el compuesto del título (133 mg, 45% de rendimiento) como un sólido blanco. PF 106-115ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 379 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.16 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.63 (m. 1 H). 4.56 (t. J=5.7 Hz. 1 H). 4.81 (d. J=5.1 Hz. 1 H). 7.13 (d. J=9.2. 2H), 7.47 (d. J=9.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1 H). 8.21 (s, 1 H). 8.95 (t. J=5.7 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H); Anal. cale, para C17H15CIN2O4S*0.25 H2O: C, 53.27; H, 4.08; N, 7.31. Se encontró: C, 53.19; H, 4.22; N, 6.22.

Elemplo 149 4-f4-bromofenoxll-N-f2.3-dihidroxÍpropllltienor2.3-clpirldln-2- carboxamlda Ei Ejemplo 149 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 14 con la substitución del Ejemplo 161 A por 4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo. PF 76-77ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 423,425 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.12 (m. 2H), 3.41 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 7.06 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.20 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.99 (t, 1 H, J=5.5 Hz). 9.18 (s. 1 H).

Elemplo 150 N-f2-cloroetip-4-f4-clorofenoxptlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda A una solución del Ejemplo 114 (0.32 g, 0.92 mmoles) en 5 ml de THF anhidro se agregó lentamente cloruro de tionilo (0.34 ml. 4.60 mmoles). La reacción se calentó a 50°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con NaHCO3 saturado. La suspensión acuosa se extrajo con 100 ml de diciorometano y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 diluido (2 x 100 mi), 50 ml de salmuera, se secó parcialmente (Na2SO ) y se concentró a un sólido. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido (0.27 g. 80%). PF 60-62°C (descompuesto); MS (DCI-NH3) m/e 367 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.60 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.1 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H). 7.48 (m. 2H), 8.18 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 9.26 (m, 1 H); Anal. cale, para C?ßH12CI2N202S: C, 52.33; H, 3.29; N, 7.63. Se encontró: C, 52.22; H, 3.47; N, 7.35.

Elemplo 151 4.(4-bromofenoxn-N-(2-hldroxietintlenor2.3-clPÍridin-2- carboxamlda El Ejemplo 151 se preparó con el procedimiento del Ejemplo 114, con la substitución del Ejemplo 61 A por 4-(4-bromofenoxi)-tieno[2,3-c]p¡ridin-2-carboxilato de metilo. PF 158-159ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 393,395 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.32 (m, 2H), 3.51 (m, 3H), 4,79 (t, 1 H, J=5.9 Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.17 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H). 9.02 (t, 1 H. J=5.5 Hz). 9.17 (s. 1 H).

Ejemplo 152 4-(2-bromo-4-clorofenoxil-N-(2-hldroxletilltienor2.3-clpÍrldln-2- carboxamlda El Ejemplo 152 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 14, con la substitución de 4-clorofenol por 2-bromo-4-clorofenol. MS (DCI/NH3) m/e: 428 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.86 (q, 1 H, J=5.4 Hz), 3.34 (m, 2H), 3.55 (m, 2H); 7.15 (d. 1 H. J=8.8 Hz). 7.48 (dd. 1 H, J=2.4, 8.8 Hz). 7.97 (d. 1 H. J=2.7 Hz). 8.02 (s. 1 H). 8.25 (s. 1 H), 9.05 (t. 1 H, J=5.4 Hz), 9.16 (s, 1 H).

Elemplo 153 N-f2-hldroxletlh-4-r4-ftrmuorometlhfenoxl1tlenof2.3-clplrldln-2- carboxamlda Una solución del Ejemplo 62A (322 mg, 0.912 mmoles) en 10 ml de diclorometano se trató con 226 g (3.65 mmoles) de etanolamina. La solución se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriamiento se formaron cristales. La recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó 170 mg (48.8%) de cristales blancos. PF 181 -182ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 383 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 3.3-3.4 (m. 2H). 3.5-3.6 (m. 2H), 4.80 (t, 1 H), 7.21 (d. 2H), 7.79 (d. 2H). 8.15 (s. 1 H). 8.38 (s. 1 H). 9.01 (t. 1 H). 9.25 (s. 1 H); Anal, caled for C171 H13F3N2O3S: C. 53.40; H. 3.43; N, 7.33. Se encontró: C. 53.41 ; H. 3.62; N. 7.30.

Elemplo 154 N-(2-amlnoetip-4-f4-clorofenoxHtlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda A una suspensión del Ejemplo 88 (0.50 g, 1.64 mmoles) en 15 ml de cloruro de metileno anhidro se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.57 ml, 3.28 mmoles). La reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó lentamente cloruro de pivaloilo (0.24 ml, 1.97 mmoles). Después de 10 minutos, el baño de hielo se removió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los contenidos de la reacción se transfirieron lentamente a través de una cánula hacia una solución anhidra de etileno diamina (0.33 ml, 4.92 mmoles) en 5 ml de cloruro de metileno a 0°C durante un periodo de 5 minutos. La reacción se agitó 15 minutos y el baño frío se removió. La reacción se agitó durante 1 hora y después se dividió entre CHC /Sat. NaHCOs. La capa orgánica se lavó con NaHCOs acuoso diluido, salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró para dar una espuma amarillo claro. El producto crudo se purificó a través de HPLC de preparación utilizando un gradiente de 25%-65% de acetonitrilo/agua más 0.1 % de TFA durante 40 minutos. El producto se neutralizó con NaHCOs acuoso saturado, el precipitado se recogió a través de filtración y se secó en un desecador para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.45 g, 79%). PF 11 1 -1 14ßC; MS (APCI) m/e 348 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.69 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.25 (t, J=6.4Hz, 2H), 7.14 (m, 2H). 7.47 (m. 2H), 8.16 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).

Elemplo 155 4-f4-clorofenoxil-N-hldroxitlenof2.3-clPÍridin-2-carboxamlda El Ejemplo 155 se preparó como en el Ejemplo 92 combinando el Ejemplo 88 (161 mg, 0.527 mmoles) con clorhidrato de hidroxilamina ( 37.0 mg, 0.527 mmoles) para dar el producto del título (40 mg, 24% de rendimiento) como un sólido blanco. PF 145°C (descompuesto); MS (DCI/NHs) m/e: 321 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. CD3OD) d 7.11 (d. J=9.2 Hz. 2H). 7.42 (d, J=9.2 Hz. 2H), 7.90 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H); IR (KBr) 3200-2800 (m), 1660 (s), 1640 (s), 1560 (m).1485 (s), 1420 (s) cm"1; Anal. cale, para C?4HßCIN2O3S»0.25 H2O: C, 51.70; H, 2.94; N, 8.61.

Se encontró: C, 51.64; H, 2.71 ; N, 8.80.

Elemplo 156 4-(4-clorofenoxiir2.3-clplridin-2-carbohldrazida El Ejemplo 61A (0.50 g, 1.56 mmoles) se disolvió en 10 ml de diclorometano y se agregó 1 ml de hidrazina anhidra. Después de 24 horas, el precipitado se recogió a través de filtración y se lavó con diclorometano (2 x 25 ml) y agua (2 x 50 ml). El producto se secó en un desecador para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.35 g, 70%). PF 197-199ßC; MS (APCI) m/e: 320 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 4.62 (amplia s. 2H). 7.12 (m. 2H), 7.46 (m, 2H), 8.03 (s. 1 H). 8.19 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H),10.24 (br s. 1 H); Anal. cale, para C?4H10CIN3O2S: C, 52.59; H, 3.15; N. 13.14. Se encontró: C, 52.59; H. 3.12; N, 13.18.

Elemplo 157 4- 4-bromofenoxptlenor2.3-clplrldin-2-carbohIdrazida El Ejemplo 73A (0.21 g. 0.58 mmoles) se disolvió en 2 ml de diclorometano y se agrego 1 ml de hidrazina anhidra. Después de 18 horas, el precipitado se recogió a través de filtración y se lavó con diclorometano (2 x 5 ml), agua (2 x 5 ml), acetonitrilo (2 x 5 ml) para producir un sólido blanco. Los lavados se combinaron, se diluyeron con 100 ml de NaHCO3 saturado y se extrajeron con diclorometano (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron parcialmente (Na2SO ), y se concentraron para producir un sólido blanco, el cual se combinó con el precipitado recogido y se secó en un desecador (0.21 g, 99%). PF 176-178ßC; MS (APCI) m/e: 364 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 4.62 (br s, 2H), 7.06 (m, 2H). 7.58 (m. 2H). 8.02 (s, 1 H). 8.21 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 10.24 (br s, 1 H); Anal cale, para C14H10BrN3O2S: C, 46.17; H, 2.77; N, 11.54. Se encontró: C. 46.08; H, 2.90; N; 1 1.41.

Elemolo 158 4-r4-(trlfluorometlhfenoxptienor2.3-clplridln-2-carbohidrazlda El Ejemplo 62A se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 157 para dar el compuesto del titulo. PF 146-147ßC; MS (ESI) m/e: 353.9 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.18 (d, 2H), 4.1 1 (t, 1 H), 7.19 (d, 2H), 7.77 (d. 2H), 7.78 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H).

Elemplo 159 Acido 2- 4.(4-clorofenoxntienof2.3-clplridln-2- HlcarbonlDamlnolacétlco Elemplo 159A Acido 4-(4-clorofenoxntienor2.3-cl piridi n-2-carboxíllco Una suspensión del Ejemplo 61 A (354 mg, 1.1 1 mmoles) en 3 ml de metano y 1 ml de agua se trató con monohidrato de hidróxido de litio (98 mg, 2.33 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (bajo N2 durante 20 horas). La reacción se acidificó con 0.13 ml de 90% de ácido fórmico, y la suspensión blanca se agitó durante 5 minutos, después el sólido se aisló a través de filtración por succión. El sólido se lavó secuencialmente con 15 ml de agua y 5 ml de éter dietílico, después se secó bajo vacio para proporcionar 302 mg (89%) del compuesto del título. MS (DCI-NH3) m/e: 306,308 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.15 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.82 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.21 (s. 1 H), 13-15 (vbr s, 1 H); Anal. cale, para C17H8CINO3S: C, 55.00; H, 2.64; N, 4.58. Se encontró: C, 54.77; H, 2.60; N, 4.44.

Elemplo 159B 2-»r4-l4-clorofanoxntlenor2.3-clplrldln-2- incarbonll>amlnolacetato de metilo El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 159A en una forma análoga al Ejemplo 92, con la. sustitución de cloruro de amonio por clorhidrato de éster metílico de glicina. HPLC:Supelco columna C-18, gradiente de eluyente de agua:acetonitrilo, 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto, RT, 19.04 minutos; MS (APCI) m/e: 377 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.68 (s. 3H), 4.05 (d, J=6 Hz. 2H), 7.13 (m, 2H). 7.49 (m, 2H), 8.19 (s, 1 H). 8.21 (s. 1 H), 9.19 (s, 1 H). 9.50 (br t, J= 6 Hz. 1 H); Anal. cale, para C17H13CIN2O4S: C. 54.19; H. 3.48; N. 7.43. Se encontró: C. 53.92; H. 3.61 ; N. 7.52.

Elemplo 159C Acido 2-íU4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldin-2- lllcarbonillaminolacético El compuesto del titulo se preparó a partir del ejemplo 159B utilizando el procedimiento del Ejemplo 18 para dar el compuesto del titulo. MS (APCI) m/e: 363 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 3.95 (d. J=6 Hz. 2H), 7.13 (m. 2H). 7.48 (m. 2H). 8.19 (s. 1 H). 8.21 (s, 1 H). 9.19 (s, 1 H), 9.41 (br t. J=6 Hz, 1 H), 12.77-(br s, 1 H); Anal. cale, para C1ßH11CIN2O4S'1 H20: C, 50.46; H, 3.44; N, 7.36. Se encontró: C, 50.33; H, 3.38; N, 7.29.

Elemplo 160 N-f2-amlno-2-oxoetlll-4- -clorofenoxntlenor2.3-c1 piridi n-2- carboxamida El compuesto del titulo se preparó a partir del ejemplo 158C en una forma análoga al Ejemplo 82. PF 222-225ßC; MS (APCI) m/e: 362 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.82 (br s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.49 (m. 2H), 8.19 (s. 1 H), 8.21 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H). 9.29 (br s, 1 H); Anal. cale, para C16H12CIN3O3S«1.35 H2O: C, 49.77; H, 3.84; N, 10.88. Se encontró: C, 49.86; H, 3.79; N, 10.59.

Elemplo 161 N-(2-amlno-2-oxoetin-4-(4-bromofenoxntienor2.3-clplrldln-2- carboxamlda Elemplo 161A N-(2-amino-2-oxoetin-4-(4-bromofenoxntienor2.3-clplridln-2- carboxilato de metilo El Ejemplo 73A se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18. el ácido carboxílico derivado de acopló a clorhidrato de éster metílico de glicina en una forma análoga al Ejemplo 92. MS (DCI/NHs) m/e: 421 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 370 (s, 3H). 4.1 1 (br d, 2H), 7.1 1 (br d, 2H). 7.61 (br d. 2H). 8.22 (br d, 2H), 9.19 (s, 1 H). 9.51 (br t, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 41.15, 51.84, 104.95, 1 15.57, 1 19.74, 1 19.97, 132.93, 133.32, 137.36. 138.04; 141.45, 145.06, 147.03, 156.10, 161.09, 169.80; Anal. cale, para C?7H13BrN2O S: C, 48.47; H, 3.11 ; N, 6.65. Se encontró: C, 48.16; H, 3.27; N, 6.65.

Elemplo 161 B Acido 2-({r4-(4-bromofenoxntlenor2.3-clplridln-2- ihcarbonlllamlnolacétlco El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 161 A utilizando el procedimiento del Ejemplo 18 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 407 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 4.11 (br d, 2H), 7.10 (br d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 8.21 (br d, 2H), 9.19 (s, 1 H), 9.40 (br t, 1 H); <3C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 41.50, 1 15.85, 120.00, 120.09, 133.25, 133.67, 137.76. 138.34. 141.79. 145.74. 147.29, 156.46. 161 .28, 171.05; Anal. cale, para C1 ßH12BrN204S*H2O: C, 45.19; H, 3.08; N. 6.59. Se encontró: C, 45.20; H. 3.15; N. 6.45.

Elemolo 161 C N-f2-amino-2-oxoetlll-4-f4-bromofenoxhtlenor2.3-clPÍridin-2- carboxamida El compuesto se preparó a partir del Ejemplo 161 B en forma análoga al Ejemplo 92. MS (APCI) m/e: 406 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.81 (br d, J= 6 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.10 (br s, 1 H), 7.60 (m, 2H), 8.19 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 9.20 (s. 1 H), 9.28 (br t, J= 6 Hz, 1 H); Anal. cale, para C1 ßH12BrN3O3S«0.3 H20: C, 46.68; H, 3.09; N, 10.21. Se encontró: C, 46.68; H, 3.30; N, 10.16.

Elemplo 162 N-rMSi-2-amino-1-(hldroxlmetin-2-oxoetiM-4-(4- clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-carboxamida Elemplo 162A Acido (2Si-2-(ir4-(4-clorofenoxntienor2.3-clplrldln-2- IHcarbonlllamlnol-3-hldroxlpropanolco El Ejemplo 162A se preparó en una forma análoga al Ejemplo 92, con la sustitución de cloruro de amonio por clorhidrato de éster metílico de L-serina. El éster intermediario después se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18 para dar el compuesto del titulo. HPLC:Supelco, columna C-18, gradiente de eluyente de agua:acetonitrilo, 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto, RT 15.93 minutos; MS (APCI) m/e: 392 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 3.70 (m, 2H), 4.43 (br t. 2H), 5.04 (br s. 1 H), 7.13 (m. 3H). 7.49 (m, 3H), 8.18 (s, 1 H). 8.37 (s, 1 H), 8.98 (br s, 1 H). 9.18 (s, 1 H).

Elemplo 162B N-rM Si-2-amlno-1 -?hldroxlmetin-2-oxoetM1-4-.4- clorofenoxptienor2.3-clplridln-2-carboxamlda El Ejemplo 162 B se preparó a partir del Ejemplo 162A en forma análoga al Ejemplo 92. HPLC:Supelco, columna C-18, gradiente de eluyente de agua:acetonitrilo, 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 mm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto, RT 15.93 minutos; MS (APCI) m/e: 392 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 3.70 (m, 2H). 4.43 (br t. 2H), 5.04 (br s. 1 H), 7.13 (m, 3H). 7.49 ( . 3H). 8.18 (s, 1 H), 8.37 (s. 1 H), 8.98 (br s. 1 H), 9.18 (s. 1 H).

Elemplo 163 Acido (2Ri-2-(n4-(4-clorofenoxntienor2.3-clPÍrldln-2- ipcarbonlllamlnol-3-hidroxlpropanolco El Ejemplo 163 se preparó en forma análoga al Ejemplo 92, utilizando clorhidrato de éster metílico de D-serina en lugar de cloruro de amonio. El éster derivado se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18 para dar el compuesto del titulo. HPLC:Supelco, columna de C-18, gradiente de eluyente de agua:acetonitrilo 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto, RT 16.47 minutos; MS (ESI) m/e: 393 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.78 (br d, 2H), 4.49 (m, 1 H), 5.02 (br s, 1 H), 7.13 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 8.18 (s. 1 H). 8.39 (s. 1 H), 9- 14 (d, 1 H), 9.18 (s,1 H). 12.81 (br s. 1 H).

Elemplo 164 4-(4-clorofenoxn-N-rM Ri-1 -metll-2-(metilamlnoi-2- oxoetintlenor2.3-clplridln-2-carboxamida Elemplo 164A Acido (2Ri-2-((r4-{4-clorofenoxl lenor2.3-clplridln-2- lllcarboxlllpropanolco El Ejemplo 164A se preparó en forma análoga al Ejemplo 92, utilizando clorhidrato de éster metílico de D-alanina en lugar de cloruro de amonio. El éster derivado se hidrolizo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18 para dar el compuesto del titulo.

HPLC:Supelco, columna de C-18, gradiente de eluyente de agua:acetonitrilo 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto, RT 18.36 minutos; MS (DCI/NHs) m/e: 377 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.40 (d, J=7 Hz, 3H), 4.41 (q, J=7 Hz, 1 H), 7.15 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.19 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 9.23 (d, J=7 Hz, 1 H), 12.71 (br s, 1 H).

Elemplo 164B 4-f4-clorofenoxll-N-r(1 R -1-metll-2-fmetoxHamlnol-2- oxoetUltienor2.3-clPÍrldln-2-carboxamida El Ejemplo 164 se preparó en forma análoga al Ejemplo 92, utilizando clorhidrato de éster metílico de D-alanina en lugar de cloruro de amonio. El éster derivado se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 171 para dar el compuesto del titulo. HPLC:Supelco, columna de C-18, gradiente de eluyente de agua:acetonitrilo 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto, RT 17.46 minutos; MS (DCI/NH3) m/e: 390 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.32 (d, 3H), 2.60 (d, 3H), 4.41 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.96 (br d, 1 H), 8.19 (s. 1 H). 8.3 8 (s, 1 H), 9.13 (br d. 1 H). 9.19 (s. 1 H).

Ejemplo 165 4-(4-clorofenoxn-N-lf1 S?-1 -metll-2-(metllamlno)-2- oxoetllltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 165A Acido ?2S)-2-ffr4-.-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2- lllcarbonll>amlnolpropanolco El Ejemplo 165A se preparó en forma análoga al Ejemplo 92. utilizando clorhidrato de éster metílico de L-alanina en lugar de cloruro de amonio. El éster derivado se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18 para dar el compuesto del titulo.

HPLC:Supelco, columna de C-18, gradiente de eluyente de agua:acetonitrilo 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto, RT 18.40 minutos; MS (DCI/NHs) m/e: 377 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.40 (d, J-7 Hz. 3H), 4.41 (q. J=7 Hz, 1 H), 7.15 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 8.18 (s. 1 H), 8.31 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 9.21 (d, J=7 Hz. 1 H), 12.71 (br s. 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 16.78, 48.46, 119.52, 1 19-80, 119.97, 127.84, -130.13, 132.97, 137.54. 137.60, 138.09, 141.30, 145.59, 147.38, 155.59, 160.54, 173.68.

Eiemolo 165B 4- -clorofenoxn-N-rM S?-1 -metll-2-<metllaminoi-2- oxoetlHtlenof2.3-clplrldln-2-carboxamida El Ejemplo 165B se preparó a partir del Ejemplo 165A en forma análoga al Ejemplo 92 con la sustitución de cloruro de amonio por éster metílico de L-alanina. El éster intermediario se convirtió al compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 171 , usando metilamina metanólica. HPLC:Supelco, columna de C-18, gradiente de eluyente de agua:acetonitrilo 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto, RT 17.48 minutos; MS (DCI/NH3) m/e: 390 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.32 (d, 3H), 2.59 (d, 3H), 4.41 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.94 (br d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 9.12 (br d, 1 H), 9.19 (s, 1 H).

Elemplo 166 4-M-clorofenoxn-N-rM Ri-1 -(hldroxlmetin-2-(metllamlnoi-2- oxoetllltlenof2.3-clplrldln-2-carboxamlda El compuesto del título se hizo en forma análoga al procedimiento del Ejemplo 164A, utilizando éster metílico de D-serina. HPLC:Supelco, columna de C-18, gradiente de eluyente de agua:acetonitrilo 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto. RT 16.10 minutos; MS (APCI) m/e: 404 (M-H)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.59 (d, 2H). 3.69 (m, 2H). 4.45 (m, 1 H). 4.96, (t, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.97 (m, 1 H). 8.18 (s. 1 H). 8.49 (s, 1 H). 9.01 (br d. 1 H), 9.19 (s. 1 H).

Elemplo 167 4-(4-clorofenoxn-N-rf1 S -(hldroxlmetm-2-(metilamlno)-2- oxoetintlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El compuesto del titulo se hizo en forma análoga al procedimiento del Ejemplo 164B, utilizando éster metílico de L-serina. HPLC:Supelco, columna de C-18, gradiente de eluyente de agua:acetonitrilo 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 mi/minuto, RT 16.18 minutos; MS (APCI) m/e: 404 (M-H)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.59 (d, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.45 (m, 1 H). 4.96. (t, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.97 (br d. 1 H). 8.18 (s, 1 H). 8.49 (s, 1 H). 9.01 (br d, 1 H), 9.19 (s, 1 H).

Elemplo 170 4-(3-plrldlnlloxntlenor2.3-clplrtdln-2-carboxamida El Ejemplo 17A y 3-hidroxipiridina se procesaron como en el Ejemplo 61 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/e: 272 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.50 (m, 2H), 7.85 (m, 1 H), 8.20 (s, 2H), 8.45 (dd, 2H), 8.55 (d, 1 H), 9.20 (s, 1 H); Anal. Cale, para C13H9N3O2S«0.25 H2O: C, 56.61 ; H, 3.47; N, 15.24. Se encontró: C..57.01 ; H, 3.50; N. 15.16.

Elemplo 171 4-(4-bromofenoxptlenor2.3-clplridin-2-carboxamida de metilo El Ejemplo 73A (2 g, 5.5 mmoles) se suspendió en una solución de metilamina en metanol (solución de 2 M. 15 ml) y se llevó a reflujo durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Después el solvente se removió y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 30% de acetona en hexano para dar el compuesto del título (1.96 g. 98%). PF 78-80ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 363,365 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.79 (d, 3H, J=4.8 Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.06 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.96 (q, 1 H. J=4.8 Hz), 9.17 (s, 1 H).

Elemplo 172 / 4-f4-bromofenoxh-N.N-dlmetHtienor2.3-clplrldin-2-carboxamlda El ejemplo 172 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 104, con la sustitución del Ejemplo 61 A por 4-(4-bromofenoxi)-tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo. PF 93-95ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 377.379 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.02 (br s. 3H), 3.13 (br s, 3H), 7.09 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.5 d, 2H, J=8.8 Hz), 7.60 (s, 1 H). 8.19 (s, 1 H). 9.15 (s, 1 H)ppm.

Elemplo 173 N.N-dlmetll-4-r4-(trlfluorometinfenoxl1tlenor2.3-clplrldln-2- carboxamida El Ejemplo 173 se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 104, con la sustitución del Ejemplo 61 A por 4-(4-trifluorometilfenoxi)-tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo. PF 74-76ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 367 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) dS 3.17 (br s. 6H), 7.1 1 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.45 (s. "1 H). 7.63 (d, 2H. J=8.0 Hz). 8.24 (br s. 1 H). 9.01 (br s, 1 H).

Elemplo 174 4-f 4-cloro-3-f luorof enoxp-N-metiltlenor2.3-clplridln-2- carboxamlda El ejemplo 174 se preparó como en el ejemplo 103 substituyendo 4-clorofenol por 4-cloro-3-fluorofenol para dar el compuesto del título. PF 62-64ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 337 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 3.05 (d. 3H, J=4.7 Hz), 6.24 (br s, 1H), 6.77 (d,1H, J=9.8 Hz), 6.84 (dd, 1H, J=2.4, 9.5 Hz), 7.26 (s,2H), 7.37 (t. 1H. J=8.5 Hz).7.69 (s, 1H).8.21 (s, 1H).9.00 (s, 1H); Anal. cale, para C1dH?0N2CIFO2S: C, 53.50; H, 2.99; N. 8.32. Se encontró: Ci 53.78; H.3.26; N, 8.02.

Elemplo 175 4-(4-cloro-3-f luorof enoxl)tlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 175 se preparó como en el Ejemplo 61, pero substituyendo 4-clorofenol por 4-cloro-3-fluorofenol para dar el compuesto del título. PF 227-228ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 323 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.94 (m. 1H), 7.34 (dd. 1H. J=3.0, 10.5 Hz), 7.60 (t, 1H, J=8.7 Hz), 7.87 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).9.19 (s, 1H); Anal. cale, para C1 H8N2CIF02S: C, 52.10; H, 2.50; N, 8.68. Se encontró: C, 52.06; H, 2.49; N, 8.52.

Elemplo 176 4-(4-cloro-3-etllfenoxhtlenof2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 17A y 4-cloro-3-etilfenol se procesaron como en el Ejemplo 61 para dar el compuesto del título. PF 185-187ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 333 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.15 (t, 3H), 2.70 (q, 2H), 6.95 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.45 ( , 1 H), 9.15 (s, 1 H).

Elemplo 177 4-(3-fluorofenoxptlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 177 se preparó de acuerdo con el procedimiento 61 , con la substitución de 4-clorofenol por 3-fluorofenol. PF 215-216ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 289 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.90 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H), 7.43 (q, 1 H, J=8.6 Hz), 7.86 (br s, 1 H), 8.14 (s. 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.45 (br s. 1 H). 9.17 (s, 1 H).

Elemplo 178 4-f 2.3-dif luorof enoxiltienor2.3-clPÍrldin-2-carboxamlda El Ejemplo 178 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 61 , con la substitución de 4-clorofenol por 2,3-difluorofenol.

PF 207-209°C; MS (DCI/NHs) m/e: 307 (M + H)*; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.97 (t. 1 H. J=8.5 Hz), 7.22 (q, 1 H, J=8.5 Hz). 7.32 (q, 1 H, J*8.5 Hz). 7.87 (br s. 1 H). 8.18 (s, 1 H), 8.21 (s. 1 H). 8.43 (br s. 1 H). 9.17 (s. 1 H).

Elemplo 179 4-.2.3-dlfluorofenoxh-N-metlltlenor2.3-clolrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 179 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 103, con la sustitución de 4-clorofenol por 2,3-difluorofenol. PF 169-171 ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 321 (M+H)*; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.88 (d, 3H, J=4.4 Hz), 6.94 (t, 1 H, J=8.5 Hz), 7.21 (q, 1 H, J=8.5 Hz). 7.31 (q. 1 H. J=8.5 Hz). 8.14 (s. 1 H). 8.21 (s, 1 H). 8.95 (q, 1 H, J=4.5 Hz), 9.17 (s, 1 H).

Elemplo 180 4-f 3-f luorof enoxp-N-metlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 180 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 103, con la sustitución de 4-clorofenol por 3-fluorofenol. PF 194-195ßC; MS (DCI/NH;) m/e 303 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.78 (d, 3H, J=4.4 Hz). 6.87 (d. 1 H, J=8.5 Hz). 7.05 (m. 2H), 7.42 (q. 1 H. J=8.5 Hz). 8.05 (s. 1 H), 8.23 (s. 1 H), 8.95 (q, 1 H, J=4.4 Hz), 9.17 (s. 1 H).

Elemplo 181 N-metll-4-(2.3.4-trlf luorof enoxptlenor2.3-clPÍrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 181 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 103, con la sustitución de 4-clorofenol por 2,3,4-trifluorofenol. PF 170-171 ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 339 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.82 (d, 3H, J-4.4 Hz). 7.13 (m, 1 H), 7.35 (q, 1 H, J=8.5 Hz), 8.16 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.97 (q, 1 H, J=4.5 Hz). 9.16 (s. 1 H).

Elemolo 182 4-(2.3. -trl-f luorof enoxlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 182 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 61 , con la sustitución de 4-clorofenol por 2,3,4-trifluorofenol. PF 218-219ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 325 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 7.15 (m, 1 H). 7.38 (q. 1 H. J=8.5 Hz). 7.89 (br s. 1H). 8.15 (s,1H), 8.23 (s, 1H). 8.45 (br s, 1H), 9.15 (s, 114).

Elemplo 183 N-metll-4-r4-trifluorometilltienor2.3-clp¡rldin-2-carboxamlda El Ejemplo 183 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 103, con la sustitución de 4-clorofenol por 4-trifluorometilfenol. PF 157-158ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 353 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.78 (d.311, J=4.4 Hz), 7.22 (d.2H, J=8.5 Hz), 7.76 (d, 2H. J=8.5 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.92 (q, 1H. J=4.4 Hz), 9.24 (s, 1H).

Elemplo 184 4-r3-ftrlfluorometiptlenof2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 17A y 3-trifluorometilfenol se procesaron como en el Ejemplo 183 para dar el compuesto del titulo. PF 175-176ßC; MS (DCINHs) m/e: 353 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.80 (d, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.00 (b, 2H). 9.25 (s, 1H); Anal. Cale, para C1 ßH? , F3N2O2S«0.25 H2O: C, 53.86; H. 3.25; N. 7.85. Se encontró: C. 53.60; H, 3.06; N, 7.78.

Elemplo 185 N.N-dlmetll-4-(4-ylnllfenoxptlenor2.3-clplridln-2-carboxamlda El Ejemplo 185 se preparó de acuerdo con el procedimiento 104, con la sustitución de 4-clorofenol por 4-vinilfenol. PF 80-81 ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 325 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.02 (br s, 3H), 3.13 (br s, 3H). 5.24 (d. 1 H. J=1 1.4 Hz) 5.78 (d. 1 H, J=17.3 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J=1 1.4, 17.3 Hz), 7.09 (d, 2H. J=8.5 Hz). 7.53 (d. 2H. J=8.5 Hz). 7.61 (s. 1 H), 8.16 (s. 1 H), 9.13 (s, 1 H).

Elemplo 186 4-.4-clanofenoxh-N-metlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 186 se preparó como en el Ejemplo 103, pero sustituyendo 4-clorofenol por 4-cianofenol para dar el compuesto del titulo. - MS (ESI/NH3) m/e: 310 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.78 (d. 3H. J=4.4 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.89 (d. 2H, J=8.8 Hz). 7.97 (s. 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.94 (q, 1 H. J=4.4 Hz). 9.26 (s. 1 H); Anal. cale, para C1ßH11N3O2S«0.05 CH2CI2: C, 61.46; H, 3.56; N, 13.30. Se encontró: C, 61.29; H, 3.53; N. 13.23.

Elemplo 187 4-(4-clanofenoxptlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 187 se preparó como en el Ejemplo 61 , pero sustituyendo 4-clorofenol por 4-cianofenol para dar el compuesto del titulo. PF 155-257ßC; MS (ESl/NHs) m/e: 296 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.20 (d. 2H, J=8.8 Hz), 7.84 (s. 1 H), 7.89 (d. 21 1 , J=8.8 Hz), 8.05 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.41 (q, 1 H, J=4.4 Hz), 9.26 (s, 1 H); Anal. cale, para C15HßN3O2S«1.5CH3OH: C, 57.71 ; H, 3.08; N, 12.24.

Se encontró: C, 57.45; H, 3.28; N, 12.43.

Elemplo 188 4-f-aminofenoxptienor2.3-clplridln-2-carboxamlda Elemplo 188A 3-cloro-5-(4-(ter-butoxlcarbonipamlno)fenoxl-4- plrldlncarboxaldehldo Una solución del Ejemplo 17A (2.0 g, 1 1.4 mmoles) y N-(4- hidroxifenil)carbamato de ter-butilo (2.38 g, 1 1.4 mmoles), el cual se preparó de acuerdo con el método de la literatura (A. Vigroux, M. Bergon, C. Zedde; J. Med. Chem. 1995, 38.3983), en 30 ml de DMF, se trató con CsCO3 (3.70 g, 1 1.4 mmoles) a temperatura ambiente durante 1 hora, y a 70°C durante 30 minutos. Se agregaron 150 ml de salmuera, y la mezcla se extrajo con éter/acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. La cromatografía de vaporización instantánea del residuo sobre gel de sílice con 1 :6 de acetato de etilo/hexano proporcionó el compuesto designado (2.65 g, 67%). MS (ESI/NH3) m/e: 349 (M+H)*.

Elemplo 188B 4-ff4-ter-butoxlcarbonilamlnolfenoxhtienor2.3-clplridln-2- carboxllato de metilo Una solución del Ejemplo 188A (2.64 g, 7.58 mmoles) en 30 m de THF se trató con tioglicolato de metilo (804 mg, 7.58 mmoles) a 0°C durante 0.5 horas y a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se agregó Cs2CO3(2.47 g, 7.58 mmoles). La mezcla de reacción se filtró a temperatura ambiente durante 1 hora y a 70°C durante 0.5 horas. Se agregaron 150 ml de salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se cromatografió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto designado (1.29 g, 43%). MS (ESl/NHs) m/e: 401 (M+H)*.

Elemplo 188C 4-rf4-ter-butlloxlcarbonllamlnolfenoxntlenor2.3-clplridln-2- carboxamlda El Ejemplo 188C se preparó como en el Ejemplo 44 pero sustituyendo el Ejemplo 43 por el Ejemplo 188B para dar el compuesto del título. MS (ESI/NH3)m/e: 386 (M+H)*.

Elemplo 188D 4-(4-amlnofenoxptienor2.3-clplridin-2-carboxamlda El Ejemplo 188C se disolvió en 20 ml de ácido trifluoroacético. y la solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora antes de remover el TFA. El aceite residual se trató con una mezcla e acetato de etilo y una solución de NaHCO3 acuoso. El sólido formado se recogió a través de filtración, se lavó sucesivamente con acetato de etilo, con una solución de NaHCO3 acuosa, agua, metanol y acetato de etilo, y se secó para dar el compuesto del título (492 mg, 86% del Ejemplo 188B) como un sólido amarillo. PF >250ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 286 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 5.62 (br s, 2H), 6.65 (d, 211, J=8.8 Hz), 6.93 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.86 (s. 1H). 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.00 (br s.1H); Anal. cale, para C14HnN3O2S«0.5 CH3OH: C. 57.79; H, 3.85; N, 13.94. Se encontró: C.57.69; H.3.95; N, 13.57.

Elemplo 189 4-r4-(acetilamlnolfenoxhtlenor2.3-cl piridi n-2-carboxamida El Ejemplo 189 se preparó como el Ejemplo 188C, pero sustituyendo n-(4-hidroxifenil)carbamato de t-butilo por 4- (acetilamino)fenol para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 328 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.04 (s, 3H), 7.10 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.82 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). 8.43 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.99 (s.1H); Anal. cale, para C?ßH13N3O3S«1.0 CH3OH: C, 56.81; H, 3.93; N. 11.69. Se encontró: C, 56.51; H, 3.93; N.11.57.

Elemplo 190 N-metil-4-r4-f4-morfolininfenoxl1tlenor2.3-clplrldln-2- carboxamida Ejemplo 190A 4-r4-f4-vodofenoxl tienof2.3-clPÍridin-2-carboxilato de metilo El Ejemplo 190A se preparó como en el Ejemplo 61 A, pero sustituyendo 4-clorofenol por 4-yodofenol para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NHs) m/e: 412 (M+H)*.

Elemplo 190B N-metil-4-r4-f4-vodofenoxiltlenof2.3-clplridln-2-carboxamlda Una solución del Ejemplo 190A (1.4 g, 3.4 mmoles) en metilamina/metanol (solución de 2.0 M, 70 ml) se agitó a 45°C durante 15 horas y se concentró bajo vacio. El " residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con EtOAc/h?xano (1.5/1 ) para dar el compuesto del título (1.3 g, 93%). MS (DCI/NH3) m/e: 41 1 (M+H)*..

Elemplo 190C N-metil-4-f4-f-morfolinlfenoxptlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda Un matraz de dos cuellos se cargó con el Ejemplo 190B (150 mg, 0.37 mmoles), y NaOBu-t-(71 mg, 0.74 mmoles), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.014 mmoles), BINAP (27 mg, 0.044 mmoles) y 18-corona-6 (196 mg, 0.74 mmoles), y se purgó con nitrógeno. Se agregaron sucesivamente 10 ml de THF anhidro desgasificado y morfolina (64 mg, 0.74 mmoles). La solución rojo oscuro transparente se calentó a 60°C durante 70 horas y se extinguió con salmuera. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (MgSO ) y se concentró. El crudo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/hexano) y además se purificó sobre HPLC (C-18, CH3CN/H2O) para dar el compuesto del título (26 mg). MS (DCI/NH3) m/e: 370 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.81 (d. 3H. J=4.5 Hz). 3.1 (m. 2H). 3.74 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.05 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.92 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.98 (q, 1 H, J=4.8 Hz). 9.04 (s, 1 H).

Elemolo 191 4-í4-fhldroxlmetlhfenoxptÍenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 191 A 4-f4-r<trltlloxnmetlllfenoxlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxllato de metilo El Ejemplo 191A se preparó como en el Ejemplo 61 A pero substituyendo 4-clorofenol por 4-trltiloximetilfenol, el cual se preparó de acuerdo, con el método de literatura (Frank, R.; Doring, R.

Tetrahedron 1988, 44, 6031 ), para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 558 (M+H)*.

Eiemolo 191 B 4-(4-r(trltHoxnmetipfenoxlltlenor2.3-clPÍridin-2-carboxamlda El Ejemplo 191 A se preparó como en el Ejemplo 61 , pero sustituyendo 4-clorofenol por 4-tritiloximetilfenol para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NHs) m/e: 543 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 4.10 (s. 2H), 7.1 1 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.26-7.46 (m, 17H), 7.87 (brs, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.46 (brs, 1 H), 9.12 (s, 1 H)ppm. Anal. cale, para C3 H2ßN203S: C, 75.25; H, 4.83; N, 5.16. Se encontró: C, 75.17; H, 4.76; N, 5.15.

Elemplo 191C 4-r4-(hldroximetinf?noxptlenor2.3-clplrldln-2-carboxJlato de metilo Una solución del Ejemplo 191 A (5.05 g, 9 mmoles) en una mezcla de 20 ml de cloroformo y 8 ml de metanol se trató con 10 ml de ácido trifluroacético a 0°C durante 6 horas y después se vació a una mezcla de hielo y NaHCOs saturado. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 66% de EtOAc/hexano para dar el compuesto designado (2.22 g, 74%). MS (DCI/NHs) m/e: 316 (M+H)*.

Elemplo 191 D 4-r4-thidroxlmetintlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 191 D se preparó como en el Ejemplo 61 , pero sustituyendo el Ejemplo 61 A por el Ejemplo 191 C para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/e: 301 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 4.50 (d. 2H, J=5.8 Hz). 5.19 (t, 1 H, J=5.8 Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.5 Hz). 7.3 7 (d. 2H. J=8.5 Hz). 7.82 (br s. 1 H). 8.03 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.43 (br s, 111 ), 9.09 (s, 1 H); Anal. cale, para C15H12N2O3S: C, 59.99; H, 4.03; N, 9.33. Se encontró: C, 59.82; H, 3.93; N, 8.82.

Elemplo 192 4-r4-hldroximetinfenoxil-N-metlltlenor2.3-clPÍrldin-2-carboxamlda El Ejemplo 192 se preparó como en el Ejemplo 103, pero sustituyendo el Ejemplo 61A por el Ejemplo 191 C para dar el compuesto del titulo. PF 195-196ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 315 (M+H)*; ? NMR (300 MHz, DMSO-dA) S 2.80 (d, 3H, J=4.5 Hz), 4.49 (d, 2H, J=4.5 Hz). 5.19 (t. 1 H. J=4.5 Hz). 7.08 (d. 2H. J=8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.5 Hz). 8.07 (s, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H). 8.94 (q. 1 H. J=4.5 Hz); 9.10 (s, 1 H); Anal. cale, para C1 ßH14N2O3S«0.75 CH3OH: C. 59.45; H, 4.39; N, 8.28. Se encontró: C, 59.31 ; H, 4.35; N, 8.49.

Elemplo 193 4-r4-(metoxlmetipfenoxll-N-metlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamida El Ejemplo 193 se preparó como en el Ejemplo 188C pero sustituyendo 4-ter-butiloxicarbonilaminofenol por 4-metoximetilfenol y sustituyendo amoniaco por metilamina para proporcionar el compuesto del titulo. PF 163-164ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 329 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.79 (d, 3H, J-4.4 Hz). 3.29 (s, 3H), 4.40 (s. 2H). 7.08 (d. 2H, J=8.5 Hz). 7.37 (d. 2H, J=8.5 Hz), 8.09 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.94 (q, 1 H, J=4.4 Hz), 9.12 (s, 1 H); Anal. cale, para C17H1 ßN2O3S: C, 62.18; H. 4.91 ; N, 8.53. Se encontró: C. 61.86; H, 4.79; N, 8.40.

Elemplo 194 4-(4-r(2-metoxletoxnmetlllfenoxl>tienor2.3-clplridin-2- carboxamlda El Ejemplo 194 se preparó como en el Ejemplo 188C, pero sustituyendo 4-ter-butiloxicarbonilaminofenol por 4-(2-metoxietoximetil)fenol para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 359 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.40 (s. 3H), 3.60 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.02 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.80 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H). 8.94 (s. 1 H); Anal. cale, para C18H18N2O4S: C, 60.32; H, 5.06; N, 7.82. Se encontró: C, 60.33; H, 5.03; N, 7.63.

Elemplo 195 4-M-r<2-metoxletoxnmetM1fenoxll-N-metlltlenor2.3-clplrldln-2- carboxamlda El Ejemplo 195 se preparó como en el Ejemplo 188C pero sustituyendo 4-ter-butiloxicarbonilaminofenol por 4-(2-metoxietoximetil)fenol. y sustituyendo amoniaco por etilamina para dar el compuesto del título. PF 133-134ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 373 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.01 (d, 3H, J=5.1 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.60 (m, 2H). 3.65 (m. 2H), 4.54 (s. 2H). 6.51 (q, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.34 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.73 (s, 1 H), 8.14 (s. 1 H), 8.94 (s, 1 H); Anal. cale, para C19H20N2O4S: C, 61.27; H, 5.41 ; N, 7.52. Se encontró: C. 61.28; H. 5.35; N, 7.46.

Elemplo 196 4-?4-fr2-?2-metoxletoxnetoxllmetmfenoxntienor2.3-clplrldin-2- carboxamlda El Ejemplo 196 se preparó como en el Ejemplo 188C, pero sustituyendo 4-ter-butiloxicarbonilaminofenol por 4-{2-(2-metoxietoxi)etoximetil}fenol para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 403 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.38 (s. 3H). 3.57 (m. 2H), 3.63-3.70 (m, 6H), 4.55 (s, 2H). 7.02 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.71 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).

Elemplo 197 4-(4-(r2-l2-metoxletoxnetoxllmetlllfenoxn-N-metlltlenor2.3. clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 197 se preparó como en el Ejemplo 188C pero substituyendo 4-ter-butiloxicarbonilaminofenol por 4-{2-(2-metoxietoxi)etoximetil}fenol. y sustituyendo amoniaco por metilamina para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 417 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz. CDCI3) d 3.02 (d. 3H. J=4.8 Hz), 3.38 (s, 3H). 3.57 (m. 2H). 3.633.70 (m. 6H). 4.54 (s. 2H). 6.45 (m, 1 H). 7.00 (d. 2H. J=8.5 Hz), 7.34 (d. 2H. J=8.5 Hz). 7.72 (s. 1 H). 8.15 (s, 1 H). 8.94 (s. 1 H).

Elemplo 198 4-{4-r(2.3.4.5-tetrahldro-2H-plran-2-MoxnmetlMfenoxlltlenor2.3- clplridin-2-carboxamlda Elemplo 198A 4-M-fr(2.3.4.5-tetrahldro-2H-plran-2-inoxl1metlllfenoxlltlenor2.3- clplrldin-2-carboxllato de metilo El Ejemplo 198A se preparó como en el Ejemplo 188B, pero sustituyendo 4-ter-butiloxicarbonilaminofel por 4-[(2,3,4,5-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]metilfenilo (P.A. Grieco, y otros, J. Org. Chem. 1977, 42, 3772) para dar el compuesto del titulo. MS /DCI/NHs) m/e: 400 (M+H)*.

Elemplo 198B 4-l4-r(2.3.4.5-tetrahidro-2H-PÍran-2-iloxnmetipfenoxiltlenor2.3- clplridln-2-carboxamlda El Ejemplo 198B se preparó como en el Ejemplo 61 , pero substituyendo el Ejemplo 61A por el Ejemplo 198A para dar el compuesto del título. PF 95-96°C; MS (DCI/NH3) m/e: 385 (M + H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 1.49 (m.4H). 1.69 (m.2H). 3.49 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.44 (d, 1H, J=12.1Hz), 4.67 (d. 1H, J=12.1Hz), 4.70 (m, 1H), 7.10 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.12 (s. 1H); Anal. cale, para C20H20N2O4S*CH3OH: C, 60.56; H, 5.08; N, 6.73. Se encontró: C, 60.51; H, 5.07; N, 6.59.

Elemplo 199 N-metll-4-f4-rftetrahidro-2H-PÍran-2-lloxllmetlllfenoxl tlenor2.3- clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 199 se preparó como en el Ejemplo 103, pero sustituyendo el Ejemplo 61A por el Ejemplo 198A para dar el compuesto del título. PF 195-196ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 399 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.49 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 2.79 (d, 3H, J=4.8 Hz), 3.50 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.44 (d, 1H, J=12.1Hz), 4.67 (d, 1H, J=12.1Hz), 4.70 (m, 1H), 7.09 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.97 (q, 1H. J=4.8 Hz), 9.13 (s, 1H); Anal. cale, para C21 H22N2O4S: C, 63.30; H, 5.56; N, 7.03. Se encontró: C, 63.22; H. 5.58; N. 6.93.

Elemplo 200 2-furoato de 4-fr2-famlnocarbonllltlenor2.3-clplrldin-4- lloxllbencllo Una solución del Ejemplo 191 D (40 mg. 0.133 mmoles) en 5 ml de DMF se trató con ácido 2-furoico (45 mg, 0.4 mmoles), HOBt (54 mg. 0.4 mmoles), EDC (77 mg, 0.4 mmoles) y dos gotas de trietilamina a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó salmuera y la muestra se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 65% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto designado. PF 180-182°C; - MS (DCI/NHs) m/e: 395 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 5.31 (s, 2H), 6.70 (dd, 1 H, J=1.7, 3.4 Hz). 7.14 (d. 2H. J=8.5 Hz). 7.36 (d, 1 H. J=3.4 Hz). 7.50 (d. 2H, J=8.5 Hz). 7.84 (s. 1 H). 8.00 (dd. 1 H. J = 1.1 , 3.7 Hz). 8.13 (s. 1 H), 8.17 (s. 1 H). 8.44 (s. 1 H). 9.14 (s. 1 H).

Ejemplo 201 4-r4-»r(2R. 4R. 5S. 6Rl-4.5dlhldroxi-6-fhldroximetintetrahldro-2H- plran-2-inoxl>metmfenoxil-N-metiltienor2.3-clPlridln-2- carboxamida Elemplo 201A 4-f4-ffr.2R. 4R. 5S. 6Ri-4.5-dlacetoxl-6-(acetoximetintetrahldro- 2H-piran-2-illoxi>.etHlfenoxlltieno(2.3-clplridin-2-carboxilato de metilo Una solución del Ejemplo 191 C (200 mg, 0.63 mmoles) y tri-O-acetil-D-glicol (520 mg, 1.92 mmoles) en 10 ml de CH2C12 seco se trató con Sc(OTf)3 (380 mg, 0.75 mmoles) a temperatura ambiente durante 12 horas y se cromatografió directamente por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 40% de EtOA/hexano para dar el compuesto designado. MS (DCI/NH3) m/e: 528 (M-OAc)*.

Elemplo 201 B 4-f4-»rf2R. 4R. 5S. 6Rl-4.5-dlhldroxi-6-(hidroxlmetilUetrahldro- 2H-PÍran-2-inoxi metinfenoxil-N-metlltlenor2.3-clPÍrldin-2- carboxamida Una solución del Ejemplo 201 A (167 mg) en una solución de 2 M de metilamina y 10 ml de metanol se calentó a 45°C durante 12 horas y se concentró. El aceite residual se cromatografió sobre gel de sílice con MeOH/CH2CI2 para dar el compuesto designado (120 mg, 91 %). MS (ESI/NH3) m/e: 443 (M-OH)*; . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.79 (d, 31 1 , J=4.8 Hz), 3.53 (m, 3H), 3.67 (m, 1 H), 3.87 (m. 1 H), 4.50 (d, 1 H, J = 11.5 Hz), 4.64 (t, 1 H, J=5.4 Hz), 4.76 (d, 1 H, J=1 1.5 Hz), 5.06 (m, 2H), 5.70 (dt, 1 H, J=10.2, 2.4 Hz), 5.86 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.10 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.95 (q, 1 H. J=4.8 Hz). 9.12 (s. 1 H).

Elemplo 202 4-f4-acetllfenoxll-N-metlltlenor2.3-clPiridln-2-carboxamida Un matraz, purgado con nitrógeno, se cargó con el Ejemplo 190B (500 mg. 1.2 mmoles). Pd(OAc)2 (27 mg, 0.12 mmoles), (Tol)3P (110 mg, 0.36 mmoles), 20 ml de DMF seco desgasificado, tributiletoxivinil estaño (810 ml, 2.4 mmoles) y trietilamina (835 ml, 6 mmoles). Esta suspensión se agitó a 80°C durante 14 horas. Después de diluir con acetato de etilo, la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de 1 % de HCl, agua, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se separó a través de HPLC (C-18, CH2CN/20 conteniendo 0.1 % de TFA) para dar el compuesto del título (476 mg, 89%). MS (DCI/NH3) m/e: 327 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.56 (s. 3H). 2.78 (d. 3H, J=4.8 Hz), 7.15 (d, 2H. J=8.8 Hz), 8.00 (d. 2H. J=8.8 Hz), 8.03 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.98 (q, 1 H, J=4.8 Hz), 9.28 (s, 1 H); Anal. cale, para C17H14N2O3S«1.35 CF3CO2H: C. 49.25; H, 3.45; N, 5.83. Se encontró: C, 49.31 ; H, 3.60; N, 5.93.

Elemplo 203 4-r4-f4-morfollncarbonlllfenoxntienor2.3-cl piridi n-2-carboxamlda Elemplo 203A 4-f4-f4-carboxpfenoxiltienor2.3-clPÍridln-2-carboxilato de metilo Una suspensión de 4-bromofenoxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo (1.0 g. 2.74 mmoles). PdCI2DPPFCH2CI2 (0.284 9). y 0.55 g) de trietitamina en una suspensión de 15 ml de THF y 15 ml de H2O se calentó a 130°C bajo una atmósfera de CO (28.12 kg/cm2) durante 19 horas. Se agregaron 200 ml de EtOAc y la mezcla se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de silice con 5% de CH3OH/CH2CI2 para dar el compuesto designado (31 1 mg, 34%). MS (DCI/NHs) m/e: 330 (M+H)*.

Elemplo 203B 4-r4-(4-morfollncarbonlhfenoxlltlenor2.3-clplrldin-2-carboxllato de metilo Una solución del Ejemplo 203A (200 mg, 0.61 mmoles) en una mezcla de 5 ml de DMF y 15 ml de CH2CI2 se trató con morfolina (80 mg, 0.81 mmoles), PyBOP (474 mg, 0.81 mmoles y DIPEA (286 mg, 2.28 mmoles) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de diluir con CH2CI2. la solución se lavó con salmuera, se secó (MgSO ) y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 90% EtOAc/hexano para dar el compuesto designado (277 mg, 100%). MS (DCI/NHs) m/e: 399 (M+H)*.

Elemplo 203C 4-r4-f4-morfollnHcarbonlllfenoxlltlenor2.3-clPÍridln-2- carboxamlda El Ejemplo 203C se preparó como en el Ejemplo 61 , pero sustituyendo el Ejemplo 61A por el Ejemplo 203B para dar el compuesto del titulo. PF >260ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 401 (M+NH4)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.50 (m. 4H), 3.60 (m, 4H). 7.14 (d. 2H, J = 8.5 Hz), 7.48 (d. 2H. J=8.5 Hz). 7.86 (s. 1 H). 8.15 (s. 1 H). 8.22 (s, 1 H). 8.45 (s, 1 H), 9.17 (s. 1 H); Anal. cale, para C?9H17N3O4S: C, 59.52; H, 4.47; N, 10.96. Se encontró: C, 59.64; H, 4.52; N. 10.90.

Elemplo 204 N-MetH-4-r4-(4-morfollnilcarboninfenoxllt¡enor2.3-clplridin-2- carboxamlda El Ejemplo 204 se preparó como en el Ejemplo 103, pero sustituyendo el Ejemplo 61 a por el Ejemplo 203B para dar el compuesto del titulo. PF 173-175ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 415 (M+NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.79 (d, 3H, J=4.4 Hz), 3.50 (m, 4H), 3.60 (m, 4H). 7.12 (d. 2H, J=8.5 Hz), 7.48 (d, 2H. J=8.5 Hz). 8.07 (s, 1 H), 8.24 (s. 1 H), 8.96 (q, 1 H, J=4.4 Hz), 9.18 (s, 1 H); Anal. cale, para C20H19N3O4S»1.5 CH3OH: C, 57.96; H, 4.64; N, 9.43.

Se encontró: C, 57.99; H, 4.86; N, 9.63.

Elemplo 204 4-r4-fir-2-f4-morfollnihetlllamlno>carbonillfenoxiltienor2.3- clpirldin-2-carboxamida Ejemplo 206A 4-r4-(fr2-f4-morfolininetlllaminolcarboninfenoxi1tienor2.3- clplrldln-2-carboxHato de metilo Una solución del Ejemplo 203A (200 mg, 0.61 moles) en 11 ml de DMF se trató con 4-(2-aminoetil)morfolina (158 mg, 1.21 mmoles), EDC (232 mg, 1.21 mmoles), HOBt (164 mg. 1.21 mmoles) y trietilamina (122 mg, 1.21 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de diluir con EtOAc, la mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de silice con 10% MeOH/EtOAc para dar el compuesto designado (239 mg, 89%). MS (DCI/NHs) m/e: 442 (M+H)*.

Elemplo 206B 4-r4-fr2-(4-morfoHninetlllamlnolcarbonlllfenoxl1tlenor2.3- clPÍrldin-2-carboxamlda El Ejemplo 206B se preparó como en el Ejemplo 61 , pero sustituyendo el Ejemplo 61 A por el Ejemplo 206A para dar el compuesto del título.

PF 214-216°C; MS (DCI/NH3) m/e: 427 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.41 (t, 4H. J=4.8 Hz). 3.37 (q, 2H, J=6.1 Hz). 3.56 (t. 4H, J=4.8 Hz). 7.14 (d, 2H. J=8.8 Hz), 7.84 (s, 1 H). 7.87 (d. 2H. J=8.8 Hz). 8.1 1 (s. 1 H). 8.22 (s. 1 H). 8.39 (t. 1 H. J=6.0 Hz), 8.43 (s, 1 H), 9.17 (s. 1 H).

Elemplo 207 N-metll-4-r4-?{r2-(4-morfolininetll1aminolcarbonin fenoxlltlenor2.3-clpJridln-2-carboxamida El Ejemplo 207 se preparó como en el Ejemplo 203. pero substituyendo el Ejemplo 61 A por el Ejemplo 206A para dar el compuesto del titulo. PF 226-228ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 441 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.42 (m. 4H). 2.78 (d, 3H, J=4.4 Hz), 3.36 (q, 2H, J=6.1 Hz), 3.56 (t, 4H, J=4.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.89 (d, 2H, J=8.5 Hz). 8.03 (s. 1 H). 8.26 (s. 1 H). 8.41 (t. 1 H. J=6.0 Hz), 8.95 (q, 1 H, J=4.4 Hz). 9.20 (s. 1 H).

Elemplo 208 4-f4-f(E)-3-(4-morfollnip-3-oxo-1 -propenipfenoxl>tlenor2.3» clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 208A 4-{4-r(Ey-3-(ter-butlloxh-3-oxo-1 -propenll1fenoxlUlenor2.3- clplrldln-2-carboxllato de metilo Un matraz, purgado con nitrógeno, se cargó con el Ejemplo 73 (50 mg, 1.37 mmoles), Pd2(dba)3 (63 mg. 0.069 mmoles), tri-o-tolilfosfona (64 mg, 0.21 mmoles), 20 ml de DMF seco desgasificado, acrilato de t-butiio (602 ml, 4.11 mmoles) y trietilamina (575 ml, 4.11 mmoles). Esta suspensión se agitó a 100°C bajo nitrógeno durante 12 horas. Después de diluir con acetato de etilo, la mezcla de reacción se lavó con salmuera, agua, se secó (MgSO ) y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sflice eluyendo con 20% de EtOAc/hexano para dar ei compuesto del titulo (323 mg, 57%). MS (DCI/NH3) m/e: 412 (M+H)*.

Elemplo 208B 4- -rfE?-propenolco ácldo-1 -lllfenoxl>tlenor2.3-c1plridln-2- carboxilato de metilo Una solución del Ejemplo 208A (1.76 g, 4.2 mmoles) en 50 ml de cloroformo se trató con 10 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente durante 4 horas y después se vació en NaHCOs acuoso enfriado con hielo. El sólido blanco formado se recogió a través de filtración, se lavó con agua, MeOH, CH2, Cl2, y se secó para dar el compuesto designado (1.38 g, 100%). MS (DCI/NH3) m/e: 356 (M+H)*.

Elemplo 208C 4-{4-r(E)-3-f4-morfollnlh-3-oxo-1-propenillfenoxlltlenor2.3- clpirldin-2-carboxllato de metilo Una solución del Ejemplo 208B (260 mg, 0.73 mmoles) en una mezcla de 5 ml de DMF y 10 ml de CH2CI2 se trató con morfolina (127 mg. 1.46 mmoles). PyBOP (760 mg. 1.46 mmoles) y DIPEA (380 mg, 2.92 mmoles) a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de diluir con CH2CI2. la solución se lavó con salmuera, se secó (MgSO ) y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 90% de EtOAc/hexano para dar el compuesto designado. MS (DCI/NH3) m/e: 425 (M+H)*.

Elemplo 208D 4- -rfEl-3-f4-morfollnm-3-oxo-1 -propenllltlenoí2.3-clplrldin-2- carboxamlda El Ejemplo 208 D se preparó como en el Ejemplo 161 , pero sustituyendo el Ejemplo 61 A por el Ejemplo 208C para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) míe: 410 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.59 (m, 6H), 3.70 (m, 2H) 7.13 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.20 (d, 1 H, J=15.5 Hz)-, 7.52 (d, 1 H, J=15.5 Hz), 7.79 (d. 2H. J=8.5 Hz). 7.86 (s. 1 H). 8.16 (s. 1 H). 8.18 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.17 (s. 1 H).

Elemplo 209 4-r4-((Ei-3-U2-{4-morfollninetinamlnol-3-oxo-1 - propeniptienor2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 209A 4-r4-((El-3-U2-(4-morfollninetlMamlno>-3-oxo-1 - propenlhfenoxl1tlenof2.3-clPÍrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 209A se preparó como en el Ejemplo 208C pero substituyendo morfolina por 4-(aminoetil)morfolina para dar el compuesto designado. MS (DCI/NHs) m/e:468 (M+H)*.

Elemplo 209B 4-r4-((Ei-3-*:r2-.4-morfollninetmamlnol-3-oxo-1- propenlhfenoxitlenor2.3-clplrldin-2-carboxamlda El Ejemplo 209B se preparó como en el ejemplo 61 , pero substituyendo el Ejemplo 61A por el Ejemplo 209A para dar el compuesto del título.

MS (DCI/NH3) m/e: 453 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.44 (m, 4H). 3.30 (m, 4H), 3.59 (t, 4H, J=4.8 Hz), 6.60 (d. 1 H, J=15.8 Hz), 7.13 (d. 2H, J=8.8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 15.8 Hz). 7.61 (d. 2H, J = 8.8 Hz). 7.87 (s, 1 H), 8.06 (t, 1 H, J=4.8 Hz), 8.16 (s, 1 H), 8.21 (s. 1 H). 8.45 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H).

Elemplo 210 N-metll-4-[4-?fEi-3-fr2-?4-morfollntnetipamlnol3-oxo-1 - propenlhfenoxlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 210 se preparó como en el Ejemplo 103 pero substituyendo el Ejemplo 61 A por el Ejemplo 209A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/e: 467 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.38 (m. 4H). 2.79 (d. 3H. J=4.4 Hz). 3.59 (m. 8H), 6.58 (d. 1 H. J=15.8 Hz), 7.1 1 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J=15.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.05 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.95 (q, 1 H, J=4.4 Hz), 9.17 (s. 1 H).

Elemplo 211 3-f4-HE?-3-rf2.3-dlhldroxlpropinaminol3-oxo-1 - propenltlfenoxptlenor2.3-clplrldin-2-carboxllato de metilo Una solución del Ejemplo 208B (250 mg, 0.71 mmoles) en 10 ml de DMF se trató ocon 3-amino-1 ,2-propanodiol (128 mg, 1.41 mmoles), EDC (270 mg, 1.41 mmoles), HOBt (191 mg, 1.41 mmoles) y trietilamina (142 mg, 1.41 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de diluir con EtOAc, la mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó (MgSO ) y se concentró. El residuo se cromatografío por vaporización instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto designado (189 mg, 63%). MS(DCI/NH3) m/e: 429 (M+H)*.

Ejemplo 211 B 4-(4-ffE)-3-r(2.3-dlhldroxlpropinamlnol3-oxo-1 - propenlllfenoxptlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 21 1 B se preparó como en el Ejemplo 61 pero substituyendo el Ejemplo 61 A por el Ejemplo 21 1 A para dar el compuesto del título. PF 185-187ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 414 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.10 (m, 1 H), 3.30 (m, 2H), 3.54 (m, 1 H), 4.60 (t, 1 H, J=5.9 Hz), 4.84 (d, 1 H, J=4.8 Hz), 6.66 (d. 1 H, J=15.8 Hz), 7.13 (d, 2H. J=8.8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J=15.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.8 Hz). 7.86 (S.1 H), 8.08 (t, 1 H, J=5.5 Hz), 8.16 (s, 1 H), 8.21 (s. 1 H). 8.45 (s. 1 H). 9.17 (s. 1 H); Anal. cale, para C20H19N3O5S: C, 58.10; H, 4.63; N.10.16. Se encontró: C, 57.99; H, 4.54; N, 10.08.

Elemplo 212 4-(4-f(El-3-r(2.3-dihidroxlpropihamlnol-3-oxo-1 -propeni llf enoxh- N-metlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamida 5 El Ejemplo 212 se preparó como en el Ejemplo 103 pero substituyendo el Ejemplo 61A por el Ejemplo 21 1 A para dar el compuesto del titulo. PF 225-226ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 428 (M+H)*; ° 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.78 (d, 3H, J=4.8 Hz), 3.10 (m, 1 H), 3.30 (m, 2H), 3.54 (m, 1 H), 4.60 (t, 1 H, J=5.5 Hz), 4.84 (d, 1 H, J=4.8 Hz). 6.66 (d. 1 H. J=15.8 Hz), 7.11 (d, 2H. J=8.8 Hz). 7.42 (d. 1 H. J=15.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.06 (s. 1 H), 8.08 (t, 1 H, J=5.5 Hz). 8.23 (s. 1 H). 8.97 (q. 1 H, J=4.8 Hz), 9.18 (s, 1 H); Anal. cale, para C21 H21 N3O5S: C, 59.00; H, 4.95; N, 9.83. Se encontró: C, 58.85; H, 4.90; N, 9.58.

Elemolo 213 4-r4-??El-3-fr2-.1 H-lmldazol-4-inetll1amino>3-oxo-1 - propenlllfenoxll-N-metlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamida El Ejemplo 213 se preparó como en el Ejemplo 212 pero substituyendo 3-amino-1 ,2-propanodiol por 2-(1 H-imidazol-5- il)etilamina para dar el compuesto. MS (DCI/NH3) m/e: 448 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.78 (d, 3H, J=4.5 Hz). 2.85 (t. 2H. J=6.6 Hz). 3.49 (q. 2H. J=6.0 Hz). 6.53 (d. 1H, J = 15.8 Hz). 7.11 (d. 2H, J=8.5 Hz). 7.42 (d. 1H. J = 15.8 Hz). 7.47 (s, 1H). 7.61 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.27 (t, 1H, J=5.5 Hz), 8.97 (q, 1H, J-4.8 Hz), 9.01 (8, 1H), 9.21 (8, 1H).

Elemplo 214 4-(4-r(Ei-3-r{2-rbls(2-hldroxletmamlnoletlll-3-oxo-1- propeninfenoxl -N-metlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 214 se preparó como en el Ejemplo 212, pero substituyendo 3-amino-1,2-propanodiol por 2-[bis(2-hidroxietil)amino]etilamina para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NHs) m/e: 485 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.79 (d, 3H, J=4.8 Hz), 3.34 (m, 6H), 3.58 (q.2H, J=6.1Hz), 3.77 (t, 4H, J=5.1Hz), 6.55 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J=15.6 Hz). 7.64 (d, 2H. J=8.5 Hz). 8.07 (s, 1H). 8.24 (s. 1H). 8.43 (t. 1H, J=4.8 Hz). 8.97 (q. 1H.

J=4.8 Hz), 9.20 (s, 1H).

Elemplo 215 4-f4-rfEl-3-(f2-rbisí2-hldroxietmaminoletil amino -3-oxo-1- propenlllfenoxlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 215 se preparó como en el Ejemplo 211, pero substituyendo 3-amino-1.2-propanodiol por bis(2- hidroxietil)aminoetilamina para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/e: 471 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.56 (m, 4H), 3.21 (m. 2H), 3.41 (m, 5 4H). 4.37 (t, 2H, J=5.6 Hz). 6.56 (d, 1 H. J=15.4 Hz). 7.13 (d. 2H. J = 8.8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 15.4 Hz). 7.61 (d. 2H, J=8.8 Hz). 7.86 (s, 1 H). 8.00 (t. 1 H. J=5.5 Hz), 8.15 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H). 8.45 (s. 1 H). 9.17 (s. 1 H); Anal. cale, para C23H2ßN4OsS«CH3OH: C, 56.36; H, 5.41 ; N. 1 1 .15. Se ° encontró: C, 56.40; H. 5.76; N. 1 1.40.

Elemplo 216 4-(4-f3-hldroxl-3-r4-(f2-r(metilamlnolcarboxintlenor2.3-clplrldln- 4-llloxi eninbutanoil fßnoxil-N-metlltienor2.3-clplrldln-2-5 carboxamlda Una solución del Ejemplo 202 (200 mg. 0.45 mmoles) en 5 ml de THF se trató con bromuro de metilmagnesio (solución de 3 M en éter, 0.18 ml. 0.55 mmoles) a 50°C durante 30 minutos, y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó una solución acuosa de NH4CI, y la mezcla se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, agua, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 5% MeOH/EtOAc para dar el compuesto del título (60 mg, 40%).

MS (ESI/NH3) m/e: 653 (M+H)*; *H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.58 (s, 3H), 2.77 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.80 (d, 3H. J=4.8 Hz), 3.35 (d. 1 H. J = 13.0 Hz). 3.49 (d. 1 H, J=13.0 Hz). 5.27 (s. 1 H), 7.02 (d. 2H. J=8.8 Hz), 7.08 (d, 2H. J=8.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.96 (d. 2H. J=8.8 Hz), 7.99 (s, 2H), 8.13 (s. 1 H). 8.30 (s, 1 H). 8.94 (m, 2H), 9.08 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H); Anal. cale, para C34H28N4OßS2.CH3OH: C. 61.39; H, 4.27; N, 8.18. Se encontró. C, 61.26; H, 4.29; N, 7.95.

Elemplo 217 4-r4-f1 H-lmldazol-1 -lllfenoxlltlenor2.3-clplrldin-2-carboxamlda Elemplo 217A 4-r4-(1 H-lmidazol-1 -infenoxntienor2.3-clpirldin-2-carboxllato de metilo El Ejemplo 17A (0.88 g, 5 mmoles) en 15 ml de THF y 5 ml de DMF se trató con 4-(1 -lmidazolil)fenol y t-butóxido de potasio (1 N en THF, 5.0 ml, 5 mmoles) a 70°C durante 4 horas, después se enfrió a 0°C, se agregó tíoglicolato de metilo (0.4 ml, 5 mmoles) y carbonato de cesio (1.62 g, 5 mmoles) después se llevó a reflujo durante 1 hora. La reacción se vació en agua, se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo después se lavó con 1 N NaOH (2 x 20 ml), después salmuera (3 x 20 ml, se secó (MgSO ) para dar el compuesto del título.

MS (DCI/NH3) m/e: 352 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.90 (s, 3H), 7.10 (s, 1 H), 7.30 (d, 2H), 7.70 (s. 1 H). 7.25 (d. 2H), 8.00 (s. 1 H), 8.25 (d, 2H). 9.25 (s, 1 H).

Elemplo 217B 4-r4-H H-lmldazol-1 -ipfenoxiltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 217A se disolvió en 2 M de amoniaco metanólico y se calentó a 50°C en un tubo sellado durante 24 horas. La reacción después se evaporó y se recristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del titulo. PF 310-312°C; MS (DCI/NH3) m/e: 337 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.10 (s, 1 H), 7.28 (m. 2H). 7.68 (t. 1 H), 7.25 (dd, 2H), 7.85 (br s, 1 H), 8.15 (s, 1 H). 8.20 (d, 2H). 8.45 (br s. 1 H), 9.15 (s, 1 H); Anal. Cale, para C17H12N4O2S 0.50 H2O: C, 59.12; H, 3.79; N. 16.22.

Se encontró: C, 59.40; H, 3.63; N, 16.30.

Elemplo 218 N-metll-4-r4-M H-PÍrazol-1 -infenoxptlenor2.3-clplrldln-2- carboxamlda Elemplo 218A 4-f4-(1 H-plrazol-1 -lhfenoxlltlenof2.3-clplrldln-2-carboxllato de metilo El Ejemplo 17A (0.8 g, 5 mmoles) en 15 ml de THF se trató con 4-(1 H-pirazol-1 -il)fenol y carbonato de cesio (1 .6 g, 5 mmoles) bajo reflujo durante 4 horas, después se enfrió a 0°C, después se agregaron tioglicolato de metilo (0.4 ml, 5 mmoles) y carbonato de cesio (1.62 g. 5 mmoles). después la mezcla se llevó a reflujo durante 1 horas. La mezcla se vació en agua, se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo después se lavó con 1 N NaOH (2 x 20 ml), después salmuera (3 x 20 ml), se secó (MgS04) para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/e: 352 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.80 (s, 3H), 6.55 (m, 1 H), 7.30 (d, 2H), 7.42 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.90 (d, 2H), 8.25 (s, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 9.22 (s. 1 H).

Elemplo 218B N-metll-4-r4M H-plrazol-1 -infenoxl1tlenor2.3-clplridln-2- carboxamlda El Ejemplo 218A se disolvió en 2 M de metilamina metanólica y se calentó a 50°C en un matraz de fondo redondo durante 4 horas. La reacción después se evaporó y se cristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título. PF 192-194ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 351 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.70 (d, 3H), 6.55 (m, 1H), 7.25 (d, 2H). 7.75 (br s. 1H). 7.90 (d. 2H). 8.12 (s. 1H). 8.20 (s, 114), 8.50 (d, 1H).9.00 (m.1H), 9.18 (s, 114); Anal. cale, para C18H14N4O2S 0.25 H2O: C. 60.15; H, 4.21; N. 15.59. Se encontró: C.60.30; H.3.93; N, 15.73.

Elemplo 219 N-metll-4-r4-MH-1.2.4-trlazol-1-lfenoxntlenor2.3-clplridin-2- carboxamlda El Ejemplo 17A y 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol se procesaron como en el Ejemplo 218 para dar el compuesto del título. PF 214-215ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 352 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.70 (d, 3H), 7.30 (d. 2H). 7.55 (b. 1H). 7.90 (d. 2H). 8.12 (s, 1H). 8.25 (d, 1H). 9.00 (q. 111), 9.30 (s, 1H).

Elemplo 220 N-metll-4- -r5-ftrlfluorometin-1.2.4-oxadlazol-3- lllfenoxl>tlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 220A N-metll-4-r4-?N-hldroxlamlndlno)fenoxl1tlenor2.3-clplridin-2- carboxamida Una solución del Ejemplo 186 (500 mg, 1 .62 mmoles) en una mezcla de 10 ml de DMF y 10 ml de EtOH se trató con trietilamina (279 mg, 2.75 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (169 mg, 2.43 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido blanco formado se recogió a través de filtración, se lavó con EtOH, se secó para dar el compuesto designado (376 mg, 68%). MS (ESl/NHs) m/e: 343 (M+H)*.

Elemplo 220B N-metll-4-U-f5- trlfluorometlll-N-2.4-oxadlazol-3- ll1fenoxl}tlenof2.3-clplrldln-2-carboxamlda Una suspensión del Ejemplo 220A (200 mg, 0.58 mmoles) en 8 ml de piridina se trató con anhídrido trifluoroacético (178 mg, 0.85 mmoles) a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución amarillo resultante se calentó a 120°C durante 18 horas, y después se concentro. El residuo se separó a través de HPLC (C-18, CH3CN/H20 conteniendo 0.1 % de TFA) para dar el compuesto del titulo (169 mg, 69%). PF 174-176ßC; MS (ESI/NH3) m/e: 421 (M+H)*; ' H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.78 (d. 3H. J=4.4 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.03 (s, 1 H), 8.10 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.38 (s, 2H), 8.96 (q. 1 H, J=4.4 Hz). 9.25 (s, 1 H); Anal. cale, para C18H1 1N4O3SF3: C. 51.43; H, 2.64; N, 13.33. Se encontró: C, 51 , 56; H, 2.76; N. 13.32.

Elemplo 221 4-r4-f4.5-dlhldro-1 H-lmldazol-2-infenoxll-N-metiltlenor2.3- clplrldln-2-carboxamlda Una solución del Ejemplo 186 (800 mg, 2.6 mmoles) en una mezcla de 30 ml de MeOH, 20 ml de Et2O y 30 ml de CH2Cl2 se introdujo gas cloruro de hidrógeno a 0°C durante 1.5 horas, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. El residuo se disolvió en 30 ml de MeOH y 3 ml de etileno diamina, y se calentó a 70°C durante 2 horas. Despuée de que la reacción se enfrió, el sólido blanco resultante se recogió a través de filtración, se lavó con metanol y se secó para dar el compuesto del titulo (804 mg, 88%). PF >280ßC; MS (ESl/NHs) m/e: 353 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.78 (d, 3H, J=4.4 Hz). 3.32 (br s. 4H), 6.88 (br s. 1 H), 7.1 1 (d, 2H, J=8.8 Hz). 7.85 (d. 2H, J=8.8 Hz). 8.04 (s. 1 H). 8.22 (s, 2H). 8.93 (q, 1 H. J=4.4 Hz). 9.17 (s, 1 H); Anal. cale, para C1ßH1 ßN4O2S: C, 59.36; H, 4.46; N, 14.57. Se encontró: C, 59.60; H, 4.55; N, 14.40.

Elemplo 222 N-metil-4-r4-(2-tleninfenoxntlenof2.3-clplrldin-2-carboxamlda Un matraz, purgado con nitrógeno, se cargó con el Ejemplo 190B (200 mg, 0.48 mmoles), Pd(OA)2 (1 1 mg, 0.048 mmoles), tri-o-tolilfosfina j 44 mg, 0.14 mmoles), desgasificada seca, 2-tributilestaniltiofeno (305 ml, 0.96 mmoles), y tietilamina (334 ml, 2.4 mmoles). Esta suspensión se agitó a 80°C durante 15 horas.

Después de diluir con acetato de etilo, la mezcla de reacción se lavó con salmuera, H2O, se secó (MgSO ), y se concentró. El residuo se separó a través de HPLC (C-18, CH3CN/H2O conteniendo 0.1 % de TFA) para dar el compuesto del titulo ( 202 mg, 90%). MS (ESINH3) m/e: 367 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.80 (d, 3H, J=4.4 Hz), 7.13 (m, 1 H), 7.17 (d. 2H, J=8.8 Hz), 7.48 (d, 1 H. J=3.7 Hz), 7.54 (d. 1 H, J=5.1 Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.15 (s, 1 H), 8.24 (s. 1 H), 9.02 (q, 1 H. J=4.4 Hz), 9.22 (s. 1 H).

Elemplo 223 4-fp .1'-blfenHl-4-lloxn-N-metlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 223 se preparó como en el Ejemplo 222. pero substituyendo (tributilestanil)tiofeno por tributilfenilestaño para dar el compuesto del titulo. MS (ESI/NH3) m/e: 361 (M+H)*; ' H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.80 (d, 3H. J=4.5 Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.36 (t, 1 H, J=7.4 Hz), 7.47 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.72 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.15 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.00 (q, 1 H, J=4.4 Hz). 9.19 (s. 1 H).

Elemplo 224 N-met!l-4-r4-M -metll-1 H-lmldazol-5-infenoxlltienor2.3-clPirldln-2- carboxamlda El Ejemplo 224 se preparó como en el Ejemplo 222, pero substituyendo 2-tributilestaniltiofeno por 1 -metil-(5-tributilestanil)imidazol, el cual se preparó de acuerdo con un método de la literatura (K. Gaare, y otros, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 57), para dar el compuesto del titulo. PF 256-258ßC; MS (ESl/NHs) m/e 365(M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) 8 2.80 (d, 3H, J=2.1 Hz), 3.67 (s, 3H). 7.03 (s", 1 H), 7.17 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.53 (d, 2H. J=8.8 Hz). 7.69 (s. 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 9.00 (q, 1 H, J=2.1 Hz), 9.16 (s. 1 H); Anal. cale, para C1 ?H1 ßN4O2S: C. 62.62; H, 4.43; N, 15.37. Se encontró: C. 62.38; H. 4.23; N, 15.13.

Elemplo 225 4-(4-ri -(hldroxlmetinclcloproplllfenoxtl-N-metlltlenor2.3- clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 225A 4-f1 -hldroxlmetllclcloproplhanlsol Una solución de ácido 1 -(4-metoxifenil)-1 -ciclopropan-carboxilico (5.0 g, 26 mmoles) en 100 ml de THF se trató lentamente con LiAIH4 (0.95 g, 25 mmoles) a -20°C durante 0.5 horas, y después se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. El exceso de LÍAIH4 se consumió agregando lentamente EtOH. Después de diluir con éter, la mezcla de reacción se lavó con 2% de HCl en salmuera, agua, se secó (MgSO ) y se concentró para dar el compuesto designado (5.0 g, 100%). MS (DCI/NH3) m/e: 196 (M+NH4)*.

Elemplo 225B 4-f 1 -hldroxlmetHclclopropinf enol A una solución de NaH (60% en aceite mineral, 392 mg, 9.8 mmoles) en 10 ml de DMF se agregó lentamente etanotiol neto (610 mg, 9.8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos para formar una solución transparente. Después se agregó el Ejemplo 225A (500 mg, 2.8 mmoles), y la mezcla se calentó a 145°C durante 4 horas. Después de diluir con éter, la mezcla de reacción se lavó con 10% de HCl en salmuera, se secó (MgSO ) y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de silice con 50% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto designado (373 mg, 81 %). MS (DCI/NH3) m/e: 182 (M+H)*.

Elemplo 225C 4-f 1 -trlfenllmetoxlmetllclcloproplllf enol Una solución del Ejemplo 225B (1.0 g, 6 mmoles) en 7 ml de piridina se trató con cloruro de trifenilmetilo (1.87 g, 6.7 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de diluir con éter, la mezcla de reacción se lavó con 1 % de HCl acuoso, agua y se secó (MgSO ). El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 12% de EtOAc/hexano para dar el compuesto designado. MS (DCI/NH3) m/e: 407 (M+H)*.

Elemplo 225D 4-f4-f1 -trlfenllmetoximetlilciclopropIHf enoxi r2.3-clpiridi n-2- carboxllato de metilo El Ejemplo 225D se preparó como en ei Ejemplo 61A pero substituyendo 4-clorofenol por el Ejemplo 225C para dar el compuesto designado. MS (DCI/NH3) m/e: 598 (M+H)*.

Elemplo 225E 4-r4-(1 -hidroxlmetinclclopropll1fenoxi-r2.3-clplrldln-2-carboxilato de metilo Una solución del Ejemplo 225D (230 mg, 0.38 mmoles) en una mezcla de 10 ml de CH2CI2 y 5 ml de MeOH se trató con 1 ml de ácido trifluoroacético a 0°C durante 1 hora, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, y se vació a una solución acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Las fase orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron (MgSO4). El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 65% de EtOAc/hexano para dar el compuesto designado (78 mg, 58%). MS (DCI/NH3) m/e: 356 (M+H)*.

Elemplo 225 F 4-r4-M -hldroxlmetinclcloproplllfenoxl-N-metlltlenor2.3-clolrldln- 2-carboxamlda El Ejemplo 225F se preparó como en el Ejemplo 103 pero substituyendo el Ejemplo 61 A por el Ejemplo 225E para dar el compuesto designado. MS (ESI/NH3) m/e: 355 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 0.72 (m, 2H), 0.82 (m, 2H). 2.80 (d, 3H, J=4.7 Hz). 3.51. (d. 2H. J=5.8 Hz). 4.66 (t. 1 H, J=5.8 Hz), 7.01 (d. 214, J=8.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz). 8.06 (s. 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.96 (q, 1 H, J=4.7 Hz), 9.10 (s, 1 H).

Elemplo 226 4-r4-f1 -»2-f2-etoxletoxnetoxnmetll clcloproplhfenoxl1-N- metlltlenof2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 226A 4-(2-f2-etoxietoxlletoxnmetllopropll)anisol Una solución del Ejemplo 225A (1.0 g, 5.6 mmoles) en 15 ml de THF se trató con NaH (60% en aceite mineral, 302 mg, 7.8 mmoles) y 15-corona-5 (1.33 ml, 6.7 mmoles) a temperatura ambiente durante 15 minutos, seguido por la adición de tosilato de 2-(2-etoxietoxi)etilo (1.93 g, 6.7 mmoles), el cual se preparó de acuerdo con un método de la literatura (C. Almansa. y otros. Tetrahedron 1991 , 47, 5867). La lechada café se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se vació a salmuera. La mezcla se extrajo con CH2CI2 y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 25% de EtOAc/hexano para dar el compuesto designado (1.58 g, 95%). MS (ESI/NH3) m/e: 312 (M+NH4)*.

Elemplo 226B 4-f 2-f 2-etoxietoxlletoxnmetilciclopropillf enol Una solución del Ejemplo 226A (1.5 g, 5.1 mmoles) en 15 ml de DMF se trató con tiometóxido de sodio (1.25 g, 17.8 mmoles) a 145°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 100 ml de cloruro de metileno y la mezcla se lavó con 2% de HCl en salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO ), se concentró y el residuo se cromatografío por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 35% de EtOAc/hexano para dar el compuesto designado (1.33 g, 93%). MS (ESl/NHs) m/e: 298 (M+NH4)*.

Elemplo 226C 4-r4-M -fr2-<2-etoxletoxnetoxllmetlllclclopropinfenoxll-N- metiltlenor2.3-clpirldin-2-carboxllato de metilo El Ejemplo 226C se preparó como en el Ejemplo 61A pero substituyendo 4-clorofenol por el Ejemplo 226B para dar el compuesto designado. MS (ESl/NHs) m/e: 472 (M+H)*.

Elemplo 226D 4-r4-M -ff2-(2-?toxletoxnetoxilmetll?clclopropinfenoxi1-N- metlltlenor2.3-clplrldln-2-2-carboxamida El Ejemplo 226D se preparó como en el Ejemplo 103 pero substituyendo el Ejemplo 61 A por el Ejemplo 226C para dar el compuesto del titulo. MS (ESI/NH3) m/e: 471 (M+H)*. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 0.84 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J=6.7Hz), 2.82 (d. 3H. J=4.4Hz), 3.37 (t, 2H. J=6.7Hz), 3.39-3.55 (m. IOH), 7.07 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.13 (s, 1 H), 8.26 (s,1 H), 9.10 (q, 1 H, J=4AHz), 9.28 (s, 1 H); Anai. cale, para C25H30N4O5S: C, 59.22; H, 6.16; N, 5.52. Se encontró: C, 59.50; H, 6.16; N, 5.26.

Elemplo 227 N-metll-4-r4-ftrlfluorometoxpfenoxi1tlenor2.3-clPirldln-2- carboxamida El Ejemplo 227 se preparó como en el Ejemplo 103 pero substituyendo 4-clorofenol por 4-trifluorometoxifenol para dar el compuesto del titulo. PF 132-133°C; MS (ESl/NHs) m/e: 368 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.80 (d, 3H, J=4.4 Hz), 7.20 (d, 2H. J=9.2 Hz). 7.41 (d, 2H, J=9.2 Hz). 8.08 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H). 8.95 (q, 1 H, J=4.4 Hz). 9.18 (s. 1 H); Anal. cale, para C^HnN?OsSFa: C. 52.17; H. 3.01 ; N, 7.61. Se encontró: C, 52.21 ; H, 3.26; N, 7.29.

Elemplo 228 5-f4-r4-f1-ff2-(2- ?toxietoxiletoxnmetll clclopropinfenoxiltlenof2.3-clpÍrldin-2- ll}1.3.4-oxadiazol-2-amina El Ejemplo 228 se preparó como en el Ejemplo 275 y el Ejemplo , 156, pero substituyendo el Ejemplo 61 A por el Ejemplo 226C para dar el compuesto del título. PF 1 13-1 14ßC; MS (ESl/NHs) m/e: 497 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 0.82 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.05 (t, 3H, J=7.1 Hz), 3.40 (t. 2H, J=7.1 Hz), 3.42-3.54 (m. 10H). 7.00 (d, 2H.

J=8.8 Hz). 7.33 (d. 2H. J=8.8 Hz). 7.55 (s. 1 H). 7.58 (s. 2H), 8.18 (br s, 1 H), 9.15 (br s. 1 H).

Elemplo 229 4-r4-(1.1 -dlfluoro-2-hldroxletillfenoxn-N-metiltlenor2.3-c1plrldln- 2-carboxamida Elemplo 229A 4-r4-f1.1 -dlfluoro-2-etoxl-2-oxoetinfenoxll-N-metlltlenor2.3- clplrldln-2-carboxamlda Una suspensión de cobre activado (512 mg, 8 mmoles) en 5 ml de DMSO seco se trató con yododifluoroacetato de etilo (1.0 g, 4 mmoles) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se agregaron fenol (188 mg. 2 mmoles) y el Ejemplo 190D. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después se diluyó con 1 : 1 de éter/EtOAc. la mezcla se lavó con 1 % de HCl en salmuera, agua, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 65% de EtOAc/hexano, y además se purificó sobre HPLC (C-18, CH3CN/H2O, conteniendo 0.1 % de TFA) para dar el compuesto designado (85 mg, 15%). MS (ESI/NH3) m/e: 407 (M+N)*.

Ejemplo 229B 4-f4-f1.1 -Dlfluoro-2-hldroxletinfenoxll-N-metlltlenor2.3-clplrldln- 2-carboxamida Una solución del Ejemplo 229A (40 mg. 0.1 mmoles) en 5 ml de MeOH se trató con 50 mg de NaBH a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC (C-18. CH2CN/H2O conteniendo 0.1 % de TFA) para dar el compuesto del título (44.4 mg. 94%). MS (ESI/NH3) m/e: 365 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz. CD3OD) d 2.94 (s. 3H), 3.93 (t. 2H, J = 13.5 Hz), 7.27 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 8.15 (s, 2H), 9.24 (s, 1 H); Anal. cale, para C?7H14N2O3SF2«TFA: C, 47.70; H, 3.16; N, 5.86. Se encontró: C, 47.67; H, 3.10; N, 5.76.

Elemplo 230 4-f4-f2-r2-f2-etoxlotoxnetoxll-1.1 -difluoroetmfenoxn-N- metlltlenor2.3-clplrldin-2-carboxamlda Una solución del Ejemplo 229B (40 mg. 0.1 1 mmoles) en 3 ml de THF se trató con NaH (60% en aceite mineral, 7 mg, 0.16 mmoles) y 15-corona-5 (35 mg, 0.16 mmoles) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se agregó tosilato de 2-(2-etoxietoxi)etilo (46 mg, 0.16 mmoles) el cual se preparó de acuerdo con el método de la literatura (C. Almansa, y otros, Tetrahedron 1991 , 47, 5867). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después se separó directamente sobre HPLC (C-18, CH3CN/H2O conteniendo 0.1 % de TFA) para dar el compuesto del título (46 mg, 81 %). MS (ESI/NH3) m/e: 481 (M+H)+; 'H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.16 (t, 3H, J=7.1 Hz), 2.97 (s, 3H), 3.49 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.57 (m, 6H), 3.70 (m, 2H), 4.01 (t, 2H, J = 12.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.72 (d, 2H,. J=8.8 Hz), 8.22 (s, 1 H), 8.33 (s. 1 H), 9.46 (s, 1 H).

Elemplo 231 trlfluoroacetato de 4-f4-clorofenoxi)-6-(r(2.2- dlmetllpropanoinoxilmetin-2-r(metilaminolcarbonllltienor2.3- clolrldln-6-lo El Ejemplo 103 (47.4 mg, 0.149 mmoles) se disolvió (bajo una atmósfera de N2) en 1.5 ml de acetonitrilo seco (con calentamiento) y se agregó a temperatura ambiente pivalato de clorometilo (25 mg, 0.167 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas, después se agregó yoduro de tetrabutilamonio (1 mg), y después la solución se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de HPLC de preparación (columna C-18, eluyente de gradiente 20-70% de acetonitrilo-0.1 % de TFA acuoso, elusión 60 minutos para dar 24 mg (34 %) del compuesto del título como una espuma. HPLC: Supelco columa C-18, eluyente de gradiente de 0.1 % de TFA acuoso:acetonitrilo, 0:90-90:0 durante 40 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 mlVminutos, RT 20.0 minutos. MS (APCI+) m/e: 433 (M)*; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.18 (s. 9H), 3.01 (s, 3H), 6.4-6.6 (br s, 2H), 7.1-7.3 (br s, approx. 2H), 7.49 (br s, 2H), 7.74 (br s. 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 8.64 (br s, 1 H), 9.3-9.9 (vbr s, 1 H); Anal. cale, para C23H22F3CI2OBS: C, 45.43; H, 3.51 ; I I, 4.24. Se encontró: C, 45.93; H, 3.70; N, 4.34.

Elemplo 232 4-(4-bromofenoxn-6-fr(2.2-dlmetllpropanoinoxilmetW-2- r(metilamlnolcarbonintlenof2.3-clplrldin-6-lo El Ejemplo 171 (69.4 mg, 0.191 mmoles) se disolvió en 2 ml de acetonitrilo, después se agregaron 1 mg de yoduro de tetrabutilamonio, seguido por pivalato de diclorometilo (22 mg, 0.46 mmoles). La solución de la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. Se agregó una porción adicional de pivalato de diclorometilo (11 mg, 0.0 73 mmoles) y la reacción se llevó a reflujo durante 72 horas más. La reacción se concentró bajo presión reducida, y el sólido se dividió entre 15 ml de agua y 15 de EtOAc. La fase acuosa se extrajo con 2 x 15 ml de EtOAc, después la fase acuosa se concentró bajo presión reducida a un sólido amarillo (93.5 mg). La purificación mediante HPLC (columna C-18, 20-75% de acetonitrilo-0.1 % de TFA acuoso) proporcionó el compuesto del titulo puro (55.9 mg, 49%). HPLC: Süpelco columna C-18, eluyente de gradiente de 0.1 % de TFA acuoso:acetonitrilo, 0:90-90:0 durante 40 mihutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minutos, RT 20.3 minutos. MS (APCI-) m/e: 475,477 (M-H)"; 'H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1.17 (s, 9H), 3.02 (br m, 3H), 6.0-6.7 (vbr s, 2H), 7.14 (br d, 2H), 7.64 (br d, 2H), 7.78 (s, 1 H). 8.07-8.17 (br s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.44-9.65 (vbr s, 1 H); Anal. cale, para C23H22F3BrN2OßS«1.5 H2O: C, 40.99; H, 3.58; N, 3.82. Se encontró: C, 40.94; H, 3.25; N , 3.76.

Elemplo 233 2-famlnocarbonin-4f4-clorofenoxn-6- ir(lsopropoxlcarboninoxilmetintlenof2.3-clpirldin-6-lo A una solución del Ejemplo 61 (300 mg, 0.94 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó tetrafenilboro-sodio (387 mg, 1.13 mmoles), yoduro de sodio (169 mg, 1.13 mmoles) y cloruro de [(isopropiloxicarbonil)oxi]metilo (172 mg, 1.13 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de acetonitrilo antes de filtrar a través de Celite®. El filtrado se concentró a una espuma que se tituló en metanol para dar la sal de tetrafenilborato de piridinio (550 mg) como un sólido amarillo. La sal de tetrafenilborato se disolvió en 1 :1 de CH3CN:1-PrOH y se hizo pasar sobre una columna de intercambio de ion utilizando cloruro de Dowex 1 X 2, de 50-100 mallas. El eluyente se concentró y ei residuo resultante se tituló con Et2O para dar ei Ejemplo 233 como un sólido blanco (210 mg, 49%). MS (FAB) m/e: 421 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.26 (d, J= 7 Hz. 6H). 4.81 (q. J=7 Hz. 1 H). 6.44 (s. 2H), 7.41 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 8.31 (br s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 9.98 (s, 1 H); Anal, caled, for C?oH18CI2N2O5S': C, 49.90; H, 3.96; N, 6.13. Se encontró: C, 49.74; H, 3.95; N, 6.14.

Elemplo 234 4-fclclooentlloxn-N-metlltleno(2.3-clPÍrldln-2-carboxamida Elemplo 234A 5-cloro-3-ciclopentlloxlplrldina El compuesto del título (5.81 g, 77%) se preparó como se describió en el Ejemplo 236A excepto que se substituyó alcohol bencílico por ciclopentanol (4.2 ml, 46.31 mmoles). MS (APCI) m/e: 198 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.53-1.76 (m, 6H), 1.86-2.02 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 1 H), 7.55 (t, J=2.25 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=2.25 Hz, 1 H), 8.22 (d. J=3 Hz, 1 H).

Elemplo 234B 5-cloro-3-clclopentHoxl plridin-4-carboxaldehido El compuesto del título (5.22 g, 77%) se preparó como se describió en el Ejemplo 236B excepto que substituyendo el Ejemplo 236A por el Ejemplo 234A (5.9 g, 30 mmoles). MS (APCI) m/e: 226 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.55-1.85 (m, 6H). 1.93-2.04 (m, 2H). 5.14-522 (m. 1 H). 8.36 (s. 1 H), 8.63 (s. 1 H). 10.31 (s. 1 H).

Elßmplo 234C 4-rclclopentlloxntlenor2.3-clplrldln-2-carboxilato de metilo El compuesto del titulo (4.31 g, 67%) se preparó como se describió en el Ejemplo 236C excepto que substituyendo el Ejemplo 236B por 234B (5.2 g, 23.11 mmoles). MS (APCI) m/e: 278 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.59-1.69 (m, 2H), 1 .74-1.81 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H). 3.93 (s. 3H), 5.12-5-17 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) dS 23.63 (CH2), 32.30 (CH2), 52.98 (OCHs), 80.33 (CH), 125.52 (CH), 127.09 (CH), 134.72 (C), 136.45 (C), 137.44 (CH). 138.05 (C). 149.27 (C). 161.90 (C=O).

Elemplo 234D 4-rclclopentlloxlltlenor2.3-clplrldln-2-N-metllamlda El Ejemplo 234C (1.6 g, 61 %) se preparó como se describió en el Ejemplo 171 , excepto que substituyendo el Ejemplo 73A por el Ejemplo 234C (2.6 g, 9.4 mmoles). PF 216-217ßC; MS (APCI) m/e: 277 (M+H)+, 244 (M+CI)'; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 1.60-1.69 (m. 2H), 1 .73-1.90 (m, 4H). 1.97-2.08 (m. 2H). 2.83 (d. J=4 Hz. 3H), 5.10-5.17 (m. 1 H). 8.1 1 (s. 1 H), 8.19 (s, 1 H). 8.85 (s. 1 H). 8.93 (d, J=4 Hz. 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) dS 23.60 (CH2), 26.14 (NCH3). 32.34 (CH2), 80.14 (CH), 1 18.68 (CH), 126.81 (CH), 135.73 (C), 137.17 (CH), 144.2 (C), 148.02 (C), 161.18 (C).

Elemplo 235 4-f2-clclohexen-1 -lloxn-N-metlltlenor2.3-clplridin-2-carboxamlda Elemplo 235A 4-r4-clclohexen-3-oxlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxilato de metilo El compuesto del título (158 mg, 57%) se preparó como se describió en el Ejemplo 99A, excepto que substituyendo 3-hidroxitetrahidrofurano por 2-ciclohexenol (0.1 13 ml, 0.1 15 mmoles). El producto puro fue obtenido a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetona-hexano. MS (APCI) m/e: 290 (M+H)*. 798 (M-H)'; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 1.95-1.62(m. 1 H), 1.66-2.14 (m, 5H), 3.92 (s. 3H, OCH3). 5.22-5.26 (m. 1 H), 5.91 -5.99 (m, 2H), 8.03 (s. 1 H. CH). 8.36 (s. 1 H. CH). 8.95 (s. 1 H. CH).

Elemplo 235B 4-(2-clclohexen-1 -lloxn-N-metlltlenor2.3-clplrldin-2-carboxamlda El compuesto del titulo del Ejemplo 235 (59 mg, 40%) se preparó a partir del Ejemplo 235A (150 mg, 0.519 mmoles) como se describió en el Ejemplo 171. MS (APCI) m/e: 289 (M+H)*, 287 (M-H)", 323 (M+CI)'; ' H NMR (500 MHz. DMSO-dß) d 1.62-1.70 (m, 1 H). 1.78-1.91 (m. 2H), 1.96-2.17 (m. 3H). 2.82 (d. J=5 Hz. 3H), 5.21 (br s, 1 H). 5.93-5.98 (m. 1 H), 6.01 -6.05 (m, 1 H), 8.14 (s. 1 H), 8.30 (s, 1 H). 8.87 (s. 1 H). 8.75 (d, J=5 Hz. 1 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-dß) d 18.2 (CH2), 24.6 (CH2), 26.2 (CH3), 27.7 (CH2), 71.3 (CH), 1 19.7 (CH), 125.6 (CH), 127.4 (CH), 132.6 (CH), 136.0 (C), 137.3 (C), 137.4 (CH), 144.1 (C), 149.0 (C), 161.2 (C).

Elemplo 236 4-(benziloxntienor2.3-clplridin-2-carboxamida Elemplo 236C 5-cloro-3-benciloxlplridlna A una solución de 5-cloro-3-piridinol (10 g, 77.19 mmoles) en 155 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0°C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó alcohol bencílico (9.6 ml, 92.63 mmoles), trifenilfosfina (26.32 g, 100.35 mmoles), y azodicarboxilato de dietilo (15.8 mi, 100.35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo, 70 g, obtenido, se trató con éter dietflico (2 x 300 ml) y los sólidos se removieron a través de filtración. El filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5% de acetona y hexano para obtener el compuesto del titulo en un rendimiento del 36% (5.8 g). MS (APCI) m/e: 220 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 5.22 (s. 2H), 7.33-7.49 (m, 5H), 7.77 (t, J*5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=5 Hz, 1 H).

Elemplo 236B 5-cloro-3-benzlloxi-plridln-2-carboxaldehido A una solución agitada de diisopropilamina (4.5 ml, 31.78 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno a -5°C se le agregó gota a gota n-BuLi litio n-butílico en hexanos (solución de 2.5 M, 12.8 ml, 31.78 mmoles) manteniendo una temperatura interna "de la mezcla de reacción por debajo de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 10 minutos, después a 0°C durante 30 minutos. Esto se enfrió a -78°C y se agregó lentamente una solución del Ejemplo 236A (5.8 g, 26.5 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro. La agitación a -78°C se continuó durante 1 hora. Después la reacción se extinguió con la adición gota a gota de formiato de metilo (5 ml, 79.5 mmoles) en 15 ml de THF anhidro y se agitó a -78°C durante 3.5 horas. La temperatura interna de la mezcla de reacción se mantuvo a o por debajo de -74°C a través de la reacción. Después de 3.5 horas, ia mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada enfriada con hielo de 200 ml de NaHCO3, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se dividió con 250 ml de acetato de etilo, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 x 60 ml). La capa orgánica seca (MgSO ) se concentró bajo presión reducida para obtener 8-5 del producto crudo. El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 75% (4.2 g) a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 65 de acetona-hexano. MS (APCI) m/e: 248 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 5.42 (s, 2H), 7.33-7.45 (m, 3H). 7.48-7.52 (m. 2H), 8.41 (s, 1 H). 8.72 (s, 1 H), 10.39 (s, 1 H).

Elemplo 236C 4-benclloxltienof2.3-clplrldln-2-carboxllato de metilo A una solución enfriada con hielo del Ejemplo 236B (4:2 g, 17 mmoles) en 42 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó tioglicolato de metilo (1.83 ml, 20.4 mmoles) seguido por carbonato de cesio en polvo (6.65 g, 30.4 mmoles). Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación bajo nitrógeno. Después de 30 minutos, la reacción se llevó a reflujo durante 15 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con 50 ml de hielo y se dividió con 250 ml de acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una solución enfriada con hielo de NaCI saturado (3 x 60 ml) se secó (Na2SO4), y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo, el cual se recristalizó a partir de metanol. El licor madre se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 75 de acetona-hexano. Las fracciones combinadas dieron el compuesto del título en un rendimiento de 55% (3.07 g). MS (APCI) m/e: 300 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.92 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 2H. Ar-CH), 8.12 (s, 1 H,), 8.36 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H).

Elemplo 236D 4-benciioxitlenof2.3-clplridln-2-carboxilato de metilo A una suspensión de 10% en peso de Pd sobre carbono activado (38 mg, 10% p/p) en 3 ml de étanol absoluto se agregó una solución fría del Ejemplo 236C (380 mg, 1.3 mmoles) en 82 ml de etanol bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se desgasificó y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de una noche la mezcla de reacción se trató con 10% en peso adicional de Pd sobre carbono (190 mg, 50% p/p) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Se agregó un catalizador adicional (100 mg, 26% p/p) a la mezcla de reacción después de 48 horas. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas más y se filtró a través de Celite®. El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida para obtener el producto crudo (320 mg). El compuesto del título del Ejemplo 236E se obtuvo en un rendimiento del 75% (200 mg) a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5% de acetona-hexano seguido por 40% de acetona-hexano. MS (APCI) m/e: 210 (M+H)*, 208 (M-H)\ 244 (M+CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.93 (s, 3H), 8.08 (s, 1 H), 8.21 (s. 1 H), 8.81 (s, 1 H), 10.66-10.90 (br.s. 1 H).

Elemplo 236E 4-benclloxltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamida El compuesto del titulo (50 mg. 67%) se preparó como se describió en el Ejemplo 44 utilizando el Ejemplo 236C (75 mg, 0.25 mmoles). MS (APCI) m/e: 285 (M+H)*, 319 (M+CI)'; 'H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 5.43 (s, 2H), 7.49-7.50 (m, 3H), 7.58-7.63 (m. 2H). 7.79 (br s. 1 H). 8.3 0 (s. 1 H). 8.3 6 (s. 1 H), 8.48 (br s. 1 H). 8.93 (s. 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO'dß) d 70.13 (CH2), 120.56 (CH). 126.21 (CH). 127.5 (CH), 128.14 (CH), 128.51 (CH). 135.30 (C), 136.35 (C), 137.48 (C), 137.86 (CH), 144.75 (C), 149.82 (C), 162.61 (C).

Elemplo 237 4-(4-clorobenzoin-N-metiltlenor2.3-clplridin-2-carboxamida Elemplo 237A 4-clorotlenor2.3-clplridln-2-carboxilato de metilo El Ejemplo 17A (15.00 g, 85.22 mmoles) se disolvió en 80 ml de THF y se agregó carbonato de cesio (27.77 g, 85.22 mmoles). Se agregó gota a gota tioglicolato de metilo (7.62 ml, 85.22 mmoles) diluido en 20 ml de THF durante un periodo de 20 minutos. La reacción se agitó durante 1.5 horas, después se calentó a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en 850 ml de agua en agitación. Después de 10 minutos, el precipitado se recogió a través de filtración y se lavó dos veces con agua. El producto se secó en un desecador para producir el compuesto del título como un sólido (15.2 g, 78%). MS (DCI/NH3) m/e: 228 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.96 (s, 3H). 8.15 (s, 1 H), 8.65 (s. 1 H), 9.38 (s, 1 H).

Elemplo 237B Acido 4-clorotlenor2.3-clplrldln-2-carboxílico El Ejemplo 237A (15.17 g. 66.63 mmoles) se suspendió en una solución de 1 :4 de MeOH/agua (500 ml) e hidrato de LiOH (4.34 g, 103.50 mmoles), se agregó. La reacción se agitó a 1.5 horas, después se concentró. La fase acuosa se lavó con Et2O y después se acidificó a un pH de 5 con 1 N de HCl (acuoso). El precipitado se aisló a través de filtración, se lavó una vez con agua y después dos veces con acetonitrilo. El producto se secó en un desecador para producir ácido 4-clorotieno [2,3-c]piridin-2-carboxílico como un sólido (12.10 g, 85%). MS (DCI/NH3) m/e: 214 (M+H)+; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dB) d 8.05 (s. 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.34 (s. 1 H).

Elemplo 237C Dimetlletil-4-clorotlenor2.3-clplridin-2-carboxilato de metlletllo A una suspensión del Ejemplo 237B (12.07 g, 56.50 mmoles) en 200 ml de THf a 0°C, se agregó 2,2,2-tricloroacetamidato de terbutilo (25.0 g, 1 14.41 mmoles) seguido por la adición gota a gota de trifluoruro de boro-eterato de dietilo (2.14 ml, 16.95 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 18 horas. Se agregó 2.2,2-tricloroacetamidato de ter-butilo adicional (12.50 g, 57.21 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción agitada se trató con 14 g de NaHCOs y después se diluyó con 300 ml de agua. La reacción se dividió entre 300 ml de agua y 50% de EtOAc/Et2O. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, se lavó con salmuera, parcialmente se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice neutralizado con Et3N utilizando EtAc/hexano como eluyente. El compuesto del título se aisló como un sólido (10.04 g, 66%). MS (DCI/NHs) m/e: 270 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.59 (s, 9H), 8.04 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H).

Elemplo 237D 4-fetoxlcarbonintlenor2.3-clplrldin-2-carboxllato de dimetlletllo A una solución del Ejemplo 237C (1.00 g, 3.71 mmoles), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (0.46 g, 1.1 1 mmoles), trietilamina (1.55 ml, 11.13 mmoles), en 25 ml de 2:3 EtOH/DMF, se agregó acetato de paladio (II) (0.25 g. 1.1 1 mmoles). La reacción se aspiró con una corriente de CO(g) durante 15 minutos. Se aplicó un globo de CO(g) y la reacción se calentó a 105°C durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se vació en 400 ml de agua. La mezcla acuosa se diluyó con 25 ml de salmuera y 25 ml de NaHCO2 saturado, después se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con 20% de NaHCO3 saturado (2 x 200 ml), salmuera (2 x 100 ml), parcialmente se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido (0.60 g, 53%). MS (APCI) m/e: 308 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz. CD2CI2) d 1.44 (t. J = 7.1 Hz, 3H), 1.59 (s, 9H). 4.44 (q, J = 7: 1 Hz, 2H), 8.65 (s. 1 H), 9.12 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H).

Elemplo 237E 4-formlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxllato de dimetlletllo A una solución agitada de NaBH4 (0.18 g, 4.89 mmoles) en MeOH/THF al 50% anhidro a 0°C se le agregó en polvo CaCI2 (0.54 g, 4.89 mmoles). La suspensión se agitó 20 minutos y se agregó lentamente una solución del Ejemplo 237D (0.50 g, 1 .63 mmoles) en MeOH/THF al 50% anhidro durante un periodo de 10 minutos. La reacción se agitó 1 hora a 0°C seguido por 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió a una lechada de AcOH diluido (acuoso)/hielo después de que cesó toda la evolución del gas con agitación ocasional, lo acuoso se hizo básico con NaHCOs saturado. La capa acuosa se ' extrajo con diclorometano (3 x 40 ml) y los extractos se combinaron. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano como eluyente para dar 4-(hidroximetil)-tieno [2,3-cjpiridin-2-carboxilato de dimetiletilo como un sólido (0.14 g, 32%). MS (APCI) m/e: 266 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CD2CI2) d 1.54 (s, 9H), 4.94 (s, 2H), 8.08 (s, 1 H), 8.40 (s. 1 H), 9.02 (s, 1 H). A una solución de cloruro de oxalilo (0.10 ml, 1.17 mmoies) en 1 ml de diclorometano anhidro a -78°C se agregó DMSO (0.19 ml, 2.65 mmoles). Después de 20 minutos, se agregó gota a gota una solución de 4-(hidroximetil)-tieno[2,3-]piridin-2-carboxilato de dimetiletilo (0.28 g. 1.06 mmoles) en 4 ml de diclorometano anhidro. La reacción se agitó 1 hora a -78°C, después se trató con trietilamina (0.74 g, 5.30 mmoles). Después de 5 minutos, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió con 5 ml de agua y se dividió entre 50 ml de diclorometano y 50% de NaHCOs acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se lavó con 50% de NaHCOs acuoso saturado (1 x 50 ml), se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró, y se secó en un desecador para producir el compuesto del titulo como un sólido .(0.25 9. 90%). MS (APCI) m/e: 264 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, CD2CI2) d 1.59 (s. 9H), 8.74 (s. 1 H). 8.91 (s. 1 H). " 9.31 (s. 1 H). 10.24 (s, 1 H).

Elemplo 237F 4-rf4-clorofenilUhldroxnmetintlenor2.3-clPÍridln-2-carboxllato de dlmetlletllo A una solución del Ejemplo 237E (0.25 g, 0.95 mmoles) en 5 ml de THF anhidro a -5°C, se agregó lentamente una solución de 1 M de bromuro de p-clorofenil magnesio en éter dietílico (2.85 ml, 2.85 mmoles). La reacción se extinguió después de 10 minutos con una adición gota a gota de 1 ml de agua y se dividió entre 25 ml de diclorometano y 50 ml de NaHCOs acuoso saturado al 50%. La fase acuosa se extrajo con 25 ml de diclorometano y los extractos orgánicos se combinaron se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando (Na2SO4) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como una espuma, la cual se trituró y se secó en un desecador para producir un polvo (0.36 g, 100%). MS (APCI) m/e: 376 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, CD2CI2) d 8 1.52 (s, 9H). 6.18 (d. 1 1 1 ), 7.25-7.34 (series de m, 4H), 7.96 (s, 111 ), 8.47 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H).

Elemplo 237G 4-rf4-clorofeninfhldroxnmetll1tlenor2.3-clplrldin-2-carboxilato de metilo El Ejemplo 237F (0.12 g, 0.32 mmoles) se disolvió en una solución de 10% de H2SO4/MeOH (10 ml) y se calentó a 50°C durante 18 horas. La reacción se extinguió en NaHCO3 saturado (100 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos se combinaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (1 x 10 ml), salmuera (1 x 100 ml), parcialmente se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El producto se secó en un desecador para producir el compuesto del titulo como un sólido (0.10 g , 94%). MS (APCI) m/e: 334 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CD2CI2) d 3.85 (s, 3H), 6.17 (d, 1 H), 7.23-7.33 (series de m, 4H), 5.05 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H).

Elemplo 237H 4-f4-clorobenzoin-N-metlltlenof2.3-clplrldln-2-carboxllato de metilo A una solución agitada de cloruro de oxalilo (0.023 mi, 0.26 mmoles) en 1 ml de diclorometano anhidro a -78°C se agregó DMSO (0.045 ml, 0.63 mmoles). Después de 15 minutos, se agregó gota a gota una solución del Ejemplo 237g (0.07 g, 0.21 mmoles) en 1 :4 de DMSO/diclorometano (5 ml). La reacción se agito 1 hora a -78°C, después se trató con trietilamina (0.15 ml, 1.05 mmoles). Después de 5 minutos, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con 2 ml de agua y se dividió entre 50 ml de EtOAc y 50 ml de NaHCOs acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con 50% de NaHCOs saturado (2 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se secó en un desecador para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.07 g, 100%). MS (APCI) m/e: 332 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.95 (s, 3H), 7.68 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.31 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H);)*; IR (KBr) 3208, 2959, 1719, 1657, 1585. 1567, 1434, 1308, 1268 cm \ Elemplo 237I 4-f4-clorobenzoin-N-metlltienor2.3-clplrldin-2-carboxamld El Ejemplo 237H (70 mg, 0.21 mmoles) se suspendió en 5 ml de MeOH y se agregó cloroformo hasta que se disolvió en sólido. Se aplicó un globo de amoniaco y la reacción se calentó a 50°C durante 20 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano como eluyente. El compuesto del título obtenido se secó en un desecador para producir un sólido blanco (35 mg, 53%). PF 216-218ßC; MS (APCI) m/e: 317 (M+H)*; 1H NMR (DMSO-dß) d 7.68 (m, 2H), 7.86 (br s, 1 H), 7.88 (m, 2H), 8.38 (s, 1 H), 8.53 (br s, 1 H). 8.67 (s. 1 H), 9.55 (s, 1 H); 13C NMR (DMSO-dß) d 123.4, 128.0, 129.3. 132.0, 135.9, 137.9, 138.9. 143.2. 145.1. 148.8. 148.9. 162.7.193.6; IR (KBr) 3289, 3145, 1681 , 1655, 1399, 1270 cm"1; Anal cale, para C?SH9CIN2O2S«0.1 CßH14: C, 57.59; H, 3.22; N, 8.61. Se encontró: C, 57.58; H, 3.22; N, 8.41.

Elemplo 238 N-4-(4-clorofenlltienor2.3-clpiridln-2-carboxamida Elemplo 238A 4-(etoxicarbonintlenor2.3-clpirldln-2-carboxamlda Ei Ejemplo 94 se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 237D para dar el compuesto del título.

Elemplo 238B 4-fcarboxntlenof2.3-clplridln-2-carboxamlda El Ejemplo 238A se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 159A para dar ei compuesto del título.

Elemplo 238C N-4-f4-clorofenintlenor2.3-clplrldln-2-carboxamida El Ejemplo 238B se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 24 para dar el compuesto del título. PF >270ßC; MS (ESI) m/e: 332 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 7.46 (m. 2H), 7.84 (br s. 1 H). 7.85 (m, 2H). 8.52 (m. 1 H), 8.56 (br s. 1 H). 8.90 (m. 1 H). 9.47 (m, 1 H). 10.79 (br s. 1 H).

Elemplo 239 r4-(4-bromofenoxntienor2.3-clPirldln-2-Mlmetanol El Ejemplo 239 (900 mg, 97%) se preparó como se describió en el Ejemplo 90, excepto que sustituyendo el Ejemplo 61 A por el ejemplo 73 (1 g, 2.74 mmoles). MS (APCI) m/e: 336; 338 (M+H)*. 370; 372 (M+CI)"; 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 4.78 (d, J=6 Hz, 2H). 5.88 (t, J=6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=9 Hz, 2H), 7.14 (s, 1 H), 7.55 (d. J=9 Hz, 2H), 8.19 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H).

Elemplo 240 4-(4-bromofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-carbaldehIdo El Ejemplo 240 (400 mg. 80%) se preparó como se describió en el Ejemplo 91 A, excepto que substituyendo el Ejemplo 90 por el Ejemplo 239 (500 mg, 1.49 mmoles). MS (APCI) m/e: 334; 336 (M+H)*, 333; 335 (M-H)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.62 (d, J=9 Hz, 2H), 7.62 (d. J=9 Hz, 2H), 8.26 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H).

Elemplo 241 Oxima de 4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplridln-2-carbaldehldo El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 91A en una forma similar al Ejemplo 30.

HPLC: Supelco, columna C-18, agua:acetonitrilo 0:80-90:0, elusión de 30 minutos, velocidad de flujo 0.8 ml/minuto, rt 18.61 minutos y 20.28 minutos; MS (DCI/NH3) m/e: 305 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.40 (s, 3H, tolueno), 7.15 (m, 4H), 7.25 (m, 5H, tolueno), 7.48 (m, 4H), 7.58 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.16 (m, 3H), 8.51 (s, 1 H), 8.05 (s. 1 H), 9.14 (s, 1 H), 1 1.91 (s, 1 H), 12.66 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 1 19.28, 1 19.33, 120.58, 122.21 , 125.25, 127.51 , 128.13, 128.82, 129.99, 133.03, 133.84, 135.37, 136.10, 136.60, 137.1 1 , 139.40, 139.95. 140.83, 141.28, 143.24. 143.66.146.31 , 146.58. 155.69; Anal. cale, para C1 H9CIN2O2S • 0.4 tolueno: C, 59.07; H, 3.60; N, 8.20. Se encontró: C. 59.15; H. 3.65; N, 8.25.

Elemplo 242 O-metoxIma de 4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-carbaldehldo El Ejemplo 242 se preparó a partir del Ejemplo 91 A similarmente al Ejemplo 26. Datos espectrales para el isómero E: HPLC: Supelco, columna C-18, agua:acetonitrilo 0:90-90:0, elusión de 30 minutos, velocidad de flujo 0.8 ml/minuto, rt 22.72 minutos y 23.60 minutos; MS (ESI) m/e 319 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.94 (s, 3H). 7.12 (m, 2H), 7.47 (m. 2H), 7.65 (s. 1 H), 8.18 (s, 1 H). 8.61 (s. 1 H). 9.08 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 62.29. 1 19.35. 122.26, 124.01 , 127.60, 130.01. 133.77. 136.85. 140.91 , 141.38, 144.34. 146.46. 155.58.

Elemplo 243A Mlke Staeger O-metiloxIma de 1 -r4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplridin-2-M1-1 - etanona El Ejemplo 159A se trató en forma similar al procedimiento del Ejemplo 22. La amida derivada se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 33 para producir la metilcetona correspondiente. Esta cetona se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26 para dar el compuesto del titulo como una mezcla de isómeros E- y Z- los isómeros se separaron a través de cromatografía de columna utilizando gel de silice de tipo H (Sigma) y eluyendo con 25% de EtOAc:hexanos. Datos espectrales para el isómero Z: PF 126-128ßC; MS (APCI) m/e: 333 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.29 (s. 3H), 3.97 (s, 3H). 7.15 (m. 2H). 7.48 (m. 2H). 7.72 (s. 1 H). 8.09 (s. 1 H), 9.01 (s. 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 12.18. 62.32, 1 18.85, 1 19.88, 127.77, 130.01 , 132.98, 136.94, 136.98, 140.32, 145.60, 146.94, 150.84, 155.40; Anal. cale, para C1 ßH13CIN2O2S: C, 57.74; H, 3.94; N, 8.42. Se encontró: C, 58.03; H, 3.92; N, 8.14.

Elemplo 243B 0-metlloxlma de 1 -r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplridln-2-ill- etanona Isómero E aislado de la preparación del Ejemplo 243A: MS (APCI) m/e: 333 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.38 (s, 3H), 4.04 (s. 3H), 7.18 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.82 (s. 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 9.12 (s. 1 H); 13C NMR (100 MHz. DMSO-dß) d 19.25. 62.16, 1 19.88. 120.17, 121.60, 127;95. 130.04. 131.98. 134.49, 136.52, 138.85. 140.68, 146.21 , 147.39. 155.22.

Elemplo 244A Oxima de 1 -r4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplridin-2-l 11-1 -etanona El Ejemplo 244A se preparó en forma similar al Ejemplo 243A, con la substitución de clorhidrato de metoxilamína por clorhidrato de hidroxilamina. MS (APCI) m/e: 319 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.23 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.48 (m, 2H). 7.62 (s, 1 H). 8.10 (s. 1 H). 9.02 (s. 1 H), 1 1.89 (s. 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 1 1.41 , 1 17.45, 1 19.73, 124.45, 127.65, 129.97. 133.14. 136.78, 137.17, 140.28, 146.72, 147.39, 149.85, 155.51 ; Anal. cale, para C16HnCINO2S: C, 54.96; H, 3.69; N, 8.55. Se encontró: C, 55.37; H, 3.47; N, 8.37.

Elemplo 244B Oxlma de 1 -r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clpirldin-1 -in-1 -etanona * Isómero Z aislado del Ejemplo 244A. MS (APCI) m/e: 319 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.38 (s, 3H), 7.15 (d. J=9 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9 Hz, 2H), 7.73 (s, 1 H), 8.10 (s. 1 H), 9.12 (s, 1 H), 12.3 5 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz. DMSO-dß) d 19.32. 1 18.36. 1 19.96. 120.01. 127.81. 130.02. 132.08. 134.60. 136.99, 138.95. 140.73. 145.08. 147.18. 155.40.

Elemplo 245 1 -r4-(4-clorofenoxntlenof2.3-clplridln-2-in-1 -propanona El compuesto del titulo se preparó en forma análoga al Ejemplo 33 substituyendo bromuro de metilmagnesio por bromuro de etilmagnesio. PF 101 -102ßC; MS (APCI) m/e: 318 (M+H)*; ' H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 1.1 1 (t, J=8 Hz. 3H), 3.18 (d, J=8 Hz. 2H); 7.21 (m, 2H), 7.51 (m. 2H). 8.13 (s. 1 1 1 ), 8.32 (s, 1 H), 9.19 (s. 1 H).

Elemplo 246 Oxima de 1 -f4-(4-clorofenoxntienof2.3-clplrldln-2-in-1 -propanona El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 245 en forma análoga al Ejemplo 26, substituyendo clorhidrato de hidroxilamina para dar una mezcla de isómeros E- y Z-oxima. PF 195-198°C (descompuesto); MS (APCI) m/e: 333 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 1.10 (m, 6H). 2.77 (m. 4H). 7.17 (m. 4H), 7.48 ( . 4H). 7.61 (s. 1 H). 7.71 (s, 1 H). 8.09 (s. 1 H). 8.11 (s. 1 H). 9.00 (s. 1 14). 9.12 (s. 1 H).1 1.88 (s. 1 H). 12.42 (s; 1 H); HPLC: Supelco, columna C-18, agua:acetonitrilo 0:90-90:0, elusión de 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo 0.8 ml/minuto, RT = 20.20 minutos y 21.10 minutos (isómeros E y Z): Anal. cale, para C1 ßH13CIN2O2S: C, 57.74; H, 3.94; N, 8.42. Se encontró: C, 57.51 ; H. 4.12; N, 8,22.

Elemplo 247 2-r4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-Hl-N-metoxl-N-metll-2- oxoacetamlda El Ejemplo 88 (0.38 mmoles) se preparó como se reportó en el Ejemplo 42 y después se combinó con 1.0 ml de THF y LDA (0.92 ml de una solución de 0.5 M recientemente preparada en THF, 0.46 mmoles) a -78°C. La solución amarillo pálido, transparente se agitó a -78°C durante 1.25 horas antes de que la solución se transfiriera a través de una cánula a una solución de bis(N, O-dimetilhidroxi)oxamida (88 mg, 0.50 mmoles) en 1.0ml de THF a -78°C. La solución se calentó lentamente a temperatura ambiente, se diluyó con 2N de HCl acuoso (20 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron salmuera (1 x 10 ml), se secaron (MgSO ) y se concentraron a un sólido amarillo. La cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (15% de acetona en hexano) dio el compuesto del titulo (25 mg, 17% de rendimiento) como un sólido amarillo. PF 135.0-137.8ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 377 (6CI)/379 (37CI); 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.31 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 7.27 (d, J=8.8 Hz. 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1 H). 8.22 (s. 1 H), 9.26 (s, 1 H).

Elemplo 248 4-(4-clorofenoxl lenor2.3-clplrldin-2-carbonltrllo Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 61 B (500 mg, 1.64 mmoles) en 7 ml de piridina bajo nitrógeno a -78°C se trató con anhídrido trifluroacético (1 ml, 6.6 mmoles), se agitó a -78°C durante 40 minutos, se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas más. Esta mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El sólido color púrpura ligero transparente resultante se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo, se filtró a través de un tapón de sílice, se lavó a través de 50/50 de hexano/acetato de etilo y se concentró para dar 395 mg del compuesto del título como un sólido blanco (84%). PF 140-142°C; MS (APCI-NHs) m/e: 287 (M+H)*; *H NMR (300 MHz. CDCI3) d 7.04 (d. 2H), 7.40 (d, 2H), 8.00 (s, 1 H). 8.14 (s, 1 H). 8.96 (s, 1 H); Anal. cale, para C14H7CIN2OS: C, 58.64; H, 2.46; N, 9.77. Se encontró: C, 58.45; H, 2.62; N. 9.52.

Elemplo 249 4-(4-clorofenoxn-N'-hldroxltlenor2.3-c1piridin-2-carboxlmldamlda Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 248 (100 m9. 0.35 mmoles) en 2 ml de etanol bajo nitrógeno a temperatura ambiente se trató con trietilamina (90 ml, 0.6 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (40 mg. 0.53 mmoles) y se agitó durante 18 horas. La mezcla heterogénea blanca resultante blanca se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCOs saturado, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar 120 mg de una espuma blanquecina. Esta espuma se disolvió en acetato de etilo, se filtró a través de un tapón de sílice y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1 10 mg, 98%). PF 194-196°C; MS (APCI-NHs) m/e: 320 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 10.23 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.87 (s. 1 H), 7.46 (d, 2H). 7.1 1 (d. 2H). 6.26 (br s. 2H); Anal. cale, para C14H10CIN3O2S: C, 52.59; H, 3.15; N, 13.14. Se encontró: C, 52.72; H, 3.05; N, 12.82.

Elemplo 250 4-(4-clorofenoxll-N'-clanotienor2.3-clplridin-2-carboxlmldamlda Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 248 (100 mg. 0.35 mmoles) en 2 ml de THF bajo nitrógeno a temperatura ambiente se trató con cianamida (74 mg, 1.75 mmoles), 1 ,8-diazabicilco [5.4.0]undec-7-eno (52 ml, 0.35 mmoles) y se agitó durante 24 horas. La solución homogénea amarilla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCOs saturado, salmuera, se secó (MgSO4), se concentró para dar un sólido amarillo claro, se tituló con CH2CI2 para dar 123 mg de un polvo blanco, disuelto en acetato de etilo y THF, se lavó con agua destilada, salmuera, se secó (MgSO4), se concentró para dar 99 mg de un polvo blanco (MgSO ), el cual se tituló con CH2CI2 y después se colocó en un horno de vacío durante la noche a 60°C para dar el compuesto del título como un polvo blanco (78 mg, 69%). PF 265-268ßC; MS (APCI-NHs) m/e: 329 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 9.58 (br s, 1 H), 9.17 (s. 1 H), 9.05 (br s, 1 H). 8.41 (s, 1 H). 8.19 (s. 1 H), 7.48 (d, 2H), 7.15 (d, 2H); Anal. cale, para C16H?CIN4OS: C, 54.80; H, 2.76; N, 17.04. Se encontró: C. 54.50; H, 3.01 ; N. 17.16.

Elemplo 251 (2-amlnofeninr4-f4-clorofenoxntlenor2.3-cl piridi n-2-lllmetanona Elemplo 251 A f4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-inf2-nitrofeninmetanol A una solución agitada del Ejemplo 124A (1.00 g, 3.82 mmoles) en 40 ml de THF a -78°C, se agregó gota a gota una suspensión de 1.3 M de litio sec-butílico en ciciohexano (3.52 ml. 4.58 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de 40 minutos, la reacción se transfirió a través de una cánula a una solución agitada de 2-nitrobenzaldehIdo (1.43 g. 9.55 mmoles) en 10 ml de THF a -48°C. Después de 20 minutos, la reacción se extinguió a través de la adición lenta de 6 ml de MeOH. La reacción se diluyó con 125 ml de EtOAc y la capa orgánica se lavó con 1 : 1 de NaHCO3/agua (1 x 75 ml), salmuera (1 x 75 ml), parcialmente se secó (Na2SO ) y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con EtOAc/hexano como el eluyente para producir ei compuesto del título como un sólido (1.49 g, 95%). PF 85-90°C; MS (APCI) m/e: 413 (M+H)*; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.54 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.06 (m, 2H), 7.42 (m. 2H). 7.60 (m. 1 H). 7.78 (m. 1 H), 7.85 (m. 1 H), 7.98 (m. 1 H). 8.12 (s. 1 H), 9.02 (s. 1 H); Anal. cale, para C20H13CIN2O4S .0.3 H2O: C. 57.43; H, 3.28; N, 6.70. Se encontró: C, 57.42; H, 3.45; N, 6.42.

Elemplo 251 B (2-amlnofeninr4-(4-clorofenoxntienor2.3-clplridln-2-ipmetanol El Ejemplo 251 A (0.10 g, 0.24 mmoles) se disolvió en 1.7 ml de EtOH y se agregó lentamente una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (0.43 g, 1.92 mmoles) en 0.70 ml de clorhidrato concentrado. La reacción se agitó durante 18 horas, después se dividió entre 50 ml de CHCI3 y 75 ml de NaHCOs saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 50 ml) y todos los extractos orgánicos se combinaron, parcialmente se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido ligeramente con color (0.08 g, 87%).

PF 92-96ßC; MS (APCI) m/e: 383 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 5.08 (br s. 2H), 6.10 (d. J=4.3 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H). 6.98 (m, 1 H), 7.05 (m, 2H), 7.13 (m, 1 H), 7.19 (m. 1 H), 7.42 (m, 2H), 8.09 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H); Anal. cale, para C20H15CIN2O2S: C, 62.74; H, 3.95; N, 7.32. Se encontró: C, 63.09; H, 4.05; N, 7.06.

Elemplo 251 C (2-amlnofeninf4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-inmetanona A una suspensión agitada anhidra de 0.13 g de gel de sílice y 0.13 g de celite en 6 ml de diclorometano se agregó clorocromato de piridinio (0.13 g, 0.59 mmoles). Se agregó lentamente una solución del ejemplo 251 B (0.15 g, 0.39 mmoles) en 9 ml de diclorometano anhidro, gota a gota. Después de 1 hora, se agregaron 5 ml de NaHCOs saturado, y la reacción se agitó durante 1 hora". La reacción se filtró y el sólido negro se trituró y se lavó con 5% de MeOH/diclorometano (3 x 20 ml). El filtrado orgánico y los lavados se combinaron y se lavaron con NaHCOs saturado (2 x 100 ml), salmuera (1 x 75 ml), parcialmente se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía dé vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido de color muy brillante (45 mg, 39%). PF 152-154ßC; MS (APCI) m/e: 381 (M + H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.54 (m. 1 H), 6.87 (m, 1 H), 7.05 (amplio s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (in, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.57 (s, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 9.21 (s. 1 H); 13C NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1 14.5, 1 15.9, 1 17.1 , 120.1 , 123.8, 128.0, 130.0, 132.5, 133.0, 134.9. 136.0, 138.2, 141.2, 147.8, 148.5, 151.8, 155.3, 188.5; IR (KBr) 3440, 341 1 , 3293. 3190, 1616, 1587, 1552, 1483. 1409. 1267, 1245. 1219. 1 155 cnT1; Anal. cale, para C20H13CIN2O2S: C. 63.08; H. 3.44; N. 7.36. Se encontró: C, 62.94; H. 3.51 ; N. 7.25.

Elemplo 252 (3-amlnofeninr4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clpirld!n-2-lllmetanona Elemplo 252A r4-(4-clorofenoxntlenor2.3-cl Piridi n-2-ip(3-nitrofeninmetanol El procedimiento, del Ejemplo 251 A fue utilizado, substituyendo 2-nitrobenzaldehído por 3-nitrobenzaldehfdo. PF 79-83ßC; MS (APCI) m/ß: 413 (M+H)*;. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.33 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.07 (m, 2H), 7.27 (m, 1 H), 7.43 (m. 2H), 7.66 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.15 (m. 1 H). 8.34 (m, 1 1 1 ), 9.01 (s, 1 H); Anal. cale, para C20H13CIN2O4S: C, 58.19; H, 3.17; N, 6.79. Se encontró: C, 57.97; H, 3.23; N, 6.70.

Elemplo 252B (3-amlnofeninr4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clp¡rldln-2-i II metanol El Ejemplo 252A se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 251 B para proporcionar el compuesto del título. PF 73-78ßC; MS (APCI) m/e: 383 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 5.03 (s, 2H). 5.88 (s, 1 H), 6.45 (series of m, 2H), 6.57 (m, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 7.06 (m. 2H), 7.1 1 (m, 1 H). 7.42 (m. 2H). 8.08 (s. 1 H), 8.97 (s, 1 H); Anal. cale, para C2oH15CIN202S: C, 62.74; H, 3.95; N, 7.32. Se encontró: C, 63.06; H, 4.22; N. 6.92.

Elemolo 252C (3-amlnofeninr4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-ll1 metanona El Ejemplo 252B se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 251 C para dar el compuesto del titulo. PF 174-178ßC; MS (APCI) m/e: 481 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 5.47 (br s, 2H), 6.86-6.96 (series de m, 2H), 7.06 (m, 1 H), 7.16-7.23 (series de m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.77 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H).

Elemplo' 253 4-(4-bromofenoxn-2-ylnlltlenor2.3-clplridina A una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1 13 mg, 0.314 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se le agregó gota a gota una solución de litio n-butilico (2.5 M de solución en hexanos, 0.125 ml, 0.314 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 40 minutos y se enfrió a -78°C. A esto se le agregó una solución del Ejemplo 240 (100 mg, 0.3 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano anhidro, mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -72°C. Una vez que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se dividió entre 60 ml de acetato de etilo y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad bajo presión reducida para obtener 145 mg, del producto crudo. El compuesto del titulo se obtuvo en un rendimiento del 26%, 26 mg, a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 25% de acetona-hexano. MS (APCI) m/e: 332; 334 (M+H)*; 1 H NMR (400 MHz. DMSO-dß) d 5.53 (d. J = 10 Hz, 1 H), 5.86 (d, J = 16 Hz. 1 H), 7.02 (d, J=9 Hz, 2H), 7.06-7.14 (m, 1 H), 7.37 (s. 1 H), 7.57 (d. J=9 Hz, 1 H), 8.17 (s. 1 H), 9.04 (s, 1 H).

Elemplo 254 1 -r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clPÍrldln-2-ill-1.2-etanodiol Elemplo 254A 4-(4-clorofenoxn-2-etlltlenor2.3-clplridina El Ejemplo 254A (70 mg, 10%) se preparó como en el Ejemplo 253, xcepto que substituyendo el Ejemplo 240 por el Ejemplo 91 A (700 mg, 2.42 mmoles). 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 5.53 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.86 (d, J = 18 Hz, 1 H), 7.047.14 (m, 1 H), 7.10 (d, J=9 Hz. 2H), 7.3 8 (s, 1 H), 7.45 (d, J=9 Hz, 2H), 8.16 (s. 1 H). 9.04 (s, 1 H).

Elemplo 254B 1 -r4-(4-clorofenoxi lenor2.3-cÍPÍridin-2-ip-1.2-etanodiol El Ejemplo 254A (22 mg, 28%) se preparó como en el Ejemplo 255, excepto que substituyendo el ejemplo 253 por el Ejemplo 253A (70 mg, 0.26 mmoles). MS (APCI) m/e: 322 (M+H)*, 356 (M+CI)'; * NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 3.50-3.64 (m, 2H), 4.86-4.91 (m, 1 H), 5.0 (t, J=6 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=9 Hz, 2H), 7.21 (s, 1 H), 7.43 (d, J=9 Hz, 2H), 8.14 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz. DMSO-dß) d: 66.52 (CHZ), 70.24 (CH), 1 14.60 (CH), 1 19.06 (CH), 127.22 (C). 129.91 (CH), 133.36 (CH), 137.16 (C), 137.42 (C), 140.79 (CH), 145.79 (C), 155.91 (C), 156.59 (C).

Elemplo 255 1 -r4-f4-bromofenoxntlenor2.3-clplrldin-2-ill-1.2-etanoldlol A una solución del ejemplo 254 (90 mg, 0.271 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano se agregó N-óxido de 4-metilmorfolina (63.5 mg, 0.542 mmoles) y tetróxido de osmio (14 mg, 0.054 mmoles) en 0.5 ml de agua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas y los solventes se removieron. El residuo obtenido fue directamente purificado a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetona-hexano para obtener el compuesto del título (52 mg, 53%). MS (APCI) m/e: 366; 368 (M+H)*, 402 (M+CI)"; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 3.50-3.64 (m, 2H), 4.89 (m, 1 H), 5.01 (t, J=6 Hz, 1 H), 6.05 (d, J=4 Hz. 1 H). 7.01 (d. J=9 Hz, 2H), 7.21 (s. 1 H), 7.55 (d, J=9 Hz, 2H), 8.1 5 (s, 1 H). 9.04 (s. 1 H); 13C NMR (100 MHz. DMSO-dß) d 66.52 (CH2). 70.25 (CH). 1 14.60 (CH). 1 15.08 (C), 1 19.24 (CH). 132.84 (CH), 133.49 (CH). 137.18 (C). 137.48 (C), 140.87 (CH), 145.67 (C), 156.46 (C). 156.65 (C).

Ejemplo 256 f4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clPi ridi n-2-i II metanamina Se agregó azodicarboxilato de dietilo (180 ml, 1.13 mmoles) al Ejemplo 90 (220 mg, 0.750 mmoles), 7.5 ml de THF, trifenilfosfina (297 mg, 1.13 mmoles) y ftalimida (166 mg, 1 .13 mmoles). Después de 16 horas, la solución de color naranja se concentró bajo vacío a un sólido naranja. La cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (20% de acetona en hexano) proporcionó un compuesto (rendimiento del 100%) como el producto principal, el cual se combinó con hidrato de hidrazina (230 ml, 7.50 mmoles) y 75 ml de etanol y se calentó a reflujo. Después de 4 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con 30 ml de 5 N de clorhidrato y se filtró a través de un embudo de vidrio de frita. El filtrado se combino con 3 N de NaOH hasta obtener un pH de pH>12 y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron una vez con 30 ml de salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (190 mg, 87% de rendimiento) como un sólido blanco. . PF 78.6-79.8ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 321 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.24 (br s, 2H), 4.02 (s, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1 H), 7.42 (d, J=9.1 Hz, 2H), 8.14 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H); Anal. cale, para C^HnCINaOS-O^d H2O: C, 56.95; H, 3.93; N, 9.49. Se encontró: C. 56.86; H, 3.81 ; N, 9.62.

Elemplo 257 Carbonato de r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplridln-2-lllmetllo El Ejemplo 90 (50 mg, 0.17 mmoles) se combinó con 0.5 mi de CH2CI2l cianato de sodio (22 mg, 0.34 mmoles) y ácido trifluoroacético (40 ml, 0.34 mmoles); se observó la evolución de gas. Después de 24 horas, la mezcla se dividió entre 15 ml de agua destilada y 50 ml de CH2CI2. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía de columna sobre gel de sílice (30% de acetona en hexano) proporcionó el compuesto del titulo (21 mg, rendimiento del 37%) como un sólido blanco. PF 113-1 15ßC; MS (DCI/NHs); m/e: 335 (35CI)/337 (37CI); 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 5.30 (s, 2H), 6.50 (br s, 2H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 2H). 7.3 7 (s, 1 H), 7.45 (d. J=8.8 Hz, 2H), S.18 (s. 1 H), g.10 (s, 1 H).

Elemplo 258 N-fr4- -clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-inmetlllurea Se agregó cianato de potasio (41 mg, 0.50 mmoles) a una mezcla del Ejemplo 256 (130 mg, 0.45 mmoles) 2.0 ml de agua destilada y clorhidrato concentrado (40 ml, 0.45 mmoles), y la solución se calentó a 50°C. Después de 3 horas, la solución se enfrió lentamente a 0°C y el precipitado resultante se aisló a través de filtración. La cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (20% de acetona en hexano, conmutando con 10% de MeOH en EtOAc) proporcionó el compuesto del título (63 mg, rendimiento del 42%) como un sólido blanco. PF 202-204ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 334 (35CI)*/336 (37CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 4.47 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.68 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1 H), 7.43 (d. J=8.8 Hz, 2H). 8.14 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H); Anal. cale, para C15H12CIN3O2S: C, 53.97; H, 3.62; N, 12.59. Se encontró: C, 53.80; H, 3.67; N, 12.37.

Elemplo 259 (El-3-r4-f4-bromofenoxntlenor2.3-clplridin-2-lllpropenamida Elemplo 259A 3-(4-(-bromofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-inpropenoato de metilo El Ejemplo 259A (590 mg, 57%) se preparó como en el Ejemplo 91 B excepto que substituyendo el Ejemplo 91 a por el Ejemplo 240 (890 mg, 2.67 mmoles).

MS (APCI) m/e: 390;392 (M+H)*, 389;391 (M-H)"; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.75 (s, 3H), 6.58 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=9 Hz, 2H), 7.59 (d, J=9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1 H), 8.02 (d. J = 16 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H).

Elemplo 259B Acido 3-(4-(4-cromofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-?propenolco El Ejemplo 259A y el procedimiento del Ejemplo 88 se utilizaron para proporcionar el compuesto del título (270 mg, 93%). MS (APCI) m/e: 376;378 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.45 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=9 Hz, 2H), 7.58 (d, J=9 Hz, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 16 Hz, 1 H), S.16 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H).

Elemplo 259C 3-f4-(4-bromofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-inpropenamlda El Ejemplo 259B (222 mg, 81 %) y el procedimiento del Ejemplo 92, excepto que substituyendo el Ejemplo 91 C por el Ejemplo 259B, se utilizaron para dar el compuesto del título. PF 195-196ßC; MS (APCI) m/e: 375;377 (M+H)*, 409,41 1 (M+CI)'; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 6.62 (d, 16 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=9 Hz. 2H). 7.26 (s, 1 H), 7.56 (d. J=9 Hz. 2H). 7.64 (s. 1 H). 7.68 (s. 1 H). 7.72 (d, J=16 Hz, 1 H). 8.13 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 1 15.55 (C), 1 19.98 (CH), 122.1 1 (CH). 126.68 (CH), 131.80 (CH), 132.91 (CH), 133.71 (CH), 136.69 (C). 137.48 (C). 140.84 (CH). 145.79 (C), 146.43 (C). 156.07 (C). 165.37 (C).

Elemplo 260 (E)-3-r4-(4-bromofenoxntlenor2.3-clp¡rldln-2-lpropenamlda de metilo El Ejemplo 260 (25 mg, 50%) se preparó a partir del Ejemplo 259A (50 mg, 0.13 mmoles) como se describió en el Ejemplo 171. MS (APCI) m/e: 389 (M+H)*; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d„) d 2.71 (d, J=4.5 Hz, 3H), 6.62 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=9 Hz, 2H), 7.58 (d, J=9 Hz, 2H), 7.69 (s. 1 H). 7.74 (d. J=16 Hz. 1 H). 8.15 (s. 1 H). 8.27 (d. J=4.5 Hz. 1 H), 9.08 (s. 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 25.7 (CH3), 1 15.6 (C). 120.0 (CH), 122.1 (CH), 126.4 (CH). 131.1 (CH), 132.9 (CH), 133.7 (CH), 136.7 (C). 137.5 (C). 140.9 (CH). 145.9 (C), 146.4 (C). 156.1 (C), 164.3 (C).

Elemplo 261 3-r4-M-bromofenoxntienor2.3-clpiridln-2-in-2.3- dlhldroxlpropanamlda de metilo El Ejemplo 260 (52 mg, 53%) se preparó como se describió en el Ejemplo 255, excepto que substituyendo el Ejemplo 260 (80 mg, 0.232 mmoles) para dar el compuesto del título. MS (APCI) m/e: 423;425 (M+H)*, 456 (M+CI)"; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dfl) d 2.61 (d, J=4.5 Hz, 3H), 4.09 (br d, J=3 Hz, 1 H), 5.27 (br d, J=3 Hz, 1 H), 5.68 (d, J=6 Hz, 1 H), 6.09. (d, J=6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=9 Hz, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.56 (d, J=9 Hz, 2H), 7.77 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-dß) d 52.5 (CH3) 70.3 (CH), 75.1 (CH). 1 15.0 (CH). 1 15.1 (C). 1 19.5 (CH), 132.9 (CH), 133.5 (CH), 137.5 (C), 137.5 (C). 140.9 (CH), 145.8 (C), 156.3 (C), 156.5 (C), 171.7 (C).

Elemplo 262 3-r4-f4-bromofenoxntienor2.3-clplrldln-2-in-2.3- dlhldroxlpropanamida El procedimiento del Ejemplo 261 y el producto del Ejemplo 259C se puede utilizar para preparar el compuesto del título.

Elemplo 263 4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clPÍ ridi n-2-l lamí na Una mezcla del Ejemplo 159a (0.500 g, 1.64 mmoles) y 1 ,8-bis(dimetil-amino)naftalen,N,N,N,,N,-tetrametil-1 ,8-naftalendiamina (0.350 g, 1 .64 mmoles) en 90 ml de THF anhidro se calentó hasta que todos los sólidos quedaron en solución. La solución se agitó durante 15 minutos, mientras se agregaba azida de difenilfosforilo (0.450 g, 1.64 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución rojo profundo resultante se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El producto se pasó a través de 5 g de gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexanos para dar 422 mg del isocianato intermediario como un sólido naranja brillante. El producto resultante se disolvió en 100 ml de tolueno y la solución se calentó a reflujo durante 6 horas. El producto se evaporó a sequedad. El sólido color naranja oscuro resultante se disolvió en 20 ml de 2.0 M de cloruro de hidrógeno en dioxano. La solución se evaporó, dejando 313 mg (84.9%) del compuesto del título. MS (APCI) m/e: 277 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.91 (s, 1 H), 7.18 (d, 2H), 7.47 (d, 2H). 8.34 (s, 1 H). 9.21 (s. 1 H).

Eiemolo 264 4-(4-clorofenoxntlenof2.3-clplrldln-2-ilformamlda Una mezcla de 5 ml de anhidrido acético y 1.8 ml de 96% de ácido fórmico se calentó a 70°C durante 3 horas. La solución se dejó enfriar mientras que la amina obtenida del Ejemplo 263 (32 mg, 0.2 mmoles) se agregaba. La mezcla se agitó durante 4 dias y después se vació a 50 ml de clorhidrato diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con carbonato de sodio saturado y después agua, se secaron (MgSO4) y se evaporaron. La purificación del producto resultante a través de HPLC de preparación utilizando un gradiente de 30%-70% acetonitrilo/agua más 0.1 % de TFA durante 40 minutos proporcionó 18 mg (49%) del 5 compuesto del título. MS (APCI) m/e: 305 (M+H)*; *H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.16 (s, 1 H), 7.24 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.08 (s, 1 H). 8.61 (s. 1 H), 9.13 (s. 1 H). 10 Elemplo 265 N-r4-f4-clorofenoxntlenof2.3-clpiridin -2-111 urea Una mezcla del isocianato obtenido del Ejemplo 263 (1 10 mg, 0.364 mmoles) en 10 ml de hidróxido de amonio se agitó 15 vigorosamente durante 18 horas. El sólido rojo resultante se recogió y se secó bajo vacio, proporcionando 60.7 g (52.2%) del compuesto del titulo. MS (APCI) m/e: 320 (M+H)+; # 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.20 (d, 2H). 7.34 (s, 1 H). 7.50 (d. 20 2H). 7.65-7.79 (m. 4H), 8.06-8.16 (m, 2H), 9.18 (s, 1 H).

Elemplo 266 N-r4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplridln-2-in-N'-metiltlourea 25 Una solución de la amida obtenida del Ejemplo 263 (150 mg, 0.542 mmoles) en 5 ml de piridina se trató con isotiocianato de metilo (198 mg, 2.71 mmoles). La solución se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 días. Todos los volátiles se removieron bajo presión reducida. El producto resultante se purificó 5 a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/NH4OH, proporcionando 1 10 mg (58.1 %) del compuesto del titulo. MS (APCI) m/e: 350 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 3.31 (s, 3H), 6.61 (bs, 1 H), 6.96 (d, 10 2H), 7.34 (d, 2H). 7.88 (s. 1 H). 7.96 (s. 1 H). 8.67 (s. 1 H).

Elemplo 267 4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-sulfonamida de metilo 15 A una solución del Ejemplo 124A (261 mg. 1 mmoles) en 2 ml de THF anhidro a -78°C se agregó litio n-butilico (2.5 M de solución en hexanos, 0.60 ml, 1.5 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. Esto se agitó a -78°C durante 2 horas y se introdujo una rápida # corriente de S02 sobre la superficie de la mezcla de reacción. 20 Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C por introducción continua de. SO2. La corriente del gas SO2 se discontinuó después de 10 minutos a 0°C y la mezcla de reacción se dejó calentar a 10°C. Después, el solvente y el exceso de gas de SO2 se removieron bajo presión reducida para obtener la sal de litio 25 de ácido sulffnico como un sólido de color crema. Este material se disolvió en una solución acuosa saturada de 1 ml de NaHCO3 y se trató con N-clorosuccinimida (200 mg, 1.5 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto formado se extrajo en CH2CI2 (2 x 50 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). La capa orgánica seca (Na2SO ) se evaporó a sequedad bajo presión reducida para obtener el derivado de cloruro de sulfonilo. Una porción de este material (143 mg, 0.398 mmoles) se disolvió en 1 ml de CH2CI2 a -5°C y se trató con diisopropiletilamina (0.083 ml, 0.478 mmoles) y una solución de 2 M de metilamina en metanol (0.239 ml, 1.2 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hora. Esto se purificó directamente a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetona-hexano seguido por 25% de acetona-hexano para obtener el compuesto del título (19 mg, 13.5%). MS (APCI) m/e: 355 (M+H)*, 353 (M-H)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.57 (s, 3H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 2H). 7.49 (d. J=9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1 H), 8.16 (br d, J=3 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 9.24 (s. 1 H).

Elemplo 268 2.3-dlhldroxlpropll 4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2- sulfonamlda El Ejemplo 258 (8.6 mg, 7.5%) se preparó como se describió en el Ejemplo 267, excepto que substituyendo metilamina por 3-amino- 1.2-propanodiol (0.086 ml, 1.12 mmoles). MS (APCI) m/e: 415 (M+H)*. 413 (M-H)"; * *H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.76 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 2.81 (d, J=7.5 5 Hz, 1 H), 3.02 (d. J=4.5 Hz, 1 H), 3.08 (d. J=4.5 Hz. 1 H). 3.44-3.55 (m, 1 H). 4.47-4.64 (m, 1 H). 4.80 (d. J=6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=9 Hz, 2H), 7.48 (d. J=9 Hz, 2H), 7.77 (s, 1 H), 8.23 (s. 1 H), 9.22 (s. 1 H).

Elemplo 269 10 2-hldroxletll 4-f4-clorofenoxntienor2.3-clplrldin-2-sulfonamlda El Ejemplo 269 (25 mg, 16%) se preparó como se describió en el Ejemplo 267, excepto que substituyendo metilamina por 2- hidroxietilamina (0.072 ml, 1.2 mmoles). 15 MS (APCI) m/e: 385 (M+H)*, 383 (M-H)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.97 (t. J=6 Hz. 2H), 3.38-3.45 (m. 2H). 4.69-4.78 (m. 1 H). 7.18 (d. J=9 Hz. 2H), 7.48 (d, J=9 Hz. 2H). 7.78 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H). 9.21 (s. 1 H); » 13C NMR (75 MHz. DMSO-dß) d 45.4 (CH2), 59.7 (CH2) 1 19.9 (CH), 20 122.2 (CH), 128.0 (C), 130.1 (CH), 133.3 (CH), 135.5 (C), 138.2 (C), 141.4 (CH), 147.5 (C), 148.4 (C), 155.2 (C).

Elemplo 270 4-r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldin-2-lllfenol 25 Elemplo 270A Acido 4-r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldin-2-bor6nico # Una suspensión de 1.3 M de litio sec-butilico en ciciohexano 5 (3.52 ml, 4.58 mmoles) se agregó a 10 ml de THF a -78°C. Se agregó gota a gota una solución del Ejemplo 124A (1.00 g, 3.82 mmoles en 5 ml de THF. La reacción se agitó 30 minutos y se agregó lentamente borato de tributilo (1.55 ml, 5.73 mmoles). El baño frío se removió y la reacción se agitó 45 minutos mientras se calentaba a temperatura 10 ambiente. Se agregó una solución de 15 ml de 2N de NaOH. Después de 10 minutos, la reacción se diluyó con 15 ml de hexano y la capa acuosa se recogió. La capa orgánica se extrajo con 2N NaOH (2 x 5 ml) y todos los extractos acuosos se combinaron, se acidificaron a - un pH de 2 con 6N de clorhidrato y se extrajeron con 10% de 15 MeOH/CH2CI2 (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron. El sólido resultante se lavó con acetonitrilo (1 x 25 ml) y secó en un desecador para producir el compuesto del titulo como un sólido canela (0.83 g, 71 %). # MS (APCI) m/e: 262 (M+H-B(OH)2)*, m/e: 340 (M+CIT; 20 'H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 7.15 (m. 2H), 7.48 (m, 2H), 8.03 (s, 1 H), 8.24 (s. 1 H). 9.29 (s, 1 H).

Elemplo 270B 4-r-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-lllanlsol 25 Una mezcla del Ejemplo 270A (0.25 g. 0.82 mmoles). 4- yodoanizol (0.19 g. 0.82 mmoles), un complejo de diclorometano de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenio]dicloropropaladio (I I) (1 : 1 ) (0.10 g, 0.2 mmoles), fluoruro de cesio (0.37 g, 2.46 mmoles), trietilamina # (0.1 1 ml, 0.82 mmoles) en 7 ml de DME se aspiró 10 minutos con 5 nitrógeno anhidro. La reacción se calentó a 75°C durante 18 horas y después se dividió entre 100 ml de EtOAc y 100 ml de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con 100 ml de NaHCO3 saturado, 75 ml de salmuera, parcialmente se secó (Na2SO4). y se concentró a un sólido húmedo de color. El residuo se purificó a través de cromatografía de 0 vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano como eluyente para producir un sólido de color. El producto del título se cristalizó a partir de acetonitrilo caliente (0.1 1 g, 37%). PF 121 -123ßC; MS (APCI) m/e: 368 (M+H)*; 15 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 3.82 (s, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.13 (m, 2H). 7.45 (m. 2H), 7.67 (s, 1 H). 7.81 (m, 2H). 8.13 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H); Anal. cale, para C20H?4CINO2S: C. 65.30; H, 3.84; N, 3.81. Se • encontró: C, 65.06; H. 3.69; N, 4.05. 20 Elemplo 270C 4-r4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldin-2-lfenol A una solución del Ejemplo 270B (0.09 g, 0.24 mmoles) en 4 ml 25 de CH2CI2 anhidro se agregó una solución de 1 M de tribromuro de boro en CH2CI2 (0.96 ml, 0.96 mmoles). Después de 2 horas, la reacción se extinguió a través de la lenta adición de 2 ml de MeOH y después se concentró. El residuo se diluyó con 50 ml de CH2CI2 y el producto orgánico se lavó con 1 : 1 de NaHCO3 saturado/salmuera (50 ml), parcialmente se secó (Na2SO ) después se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido (0.08, 96%)-PF 213-215°C; MS (ESI) m/ß: 354 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.86 (m, 2H), 7.1 1 (m. 2H), 7.45 (m. 2H). 7.56 (s. 1 H). 7.68 (m. 2H). 8.13 (s. 1 H). 9.03 (s. 1 H), 9.99 (s. 1 H); Anal. cale, para C? gH12CINO2S • 0.5 H2O: C. 62.90; H, 3.61 ; N, 3.86. Se encontró: C. 62.96; H. 3.61 ; N, 3.52.

Elemplo 271 3-r4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clpiridin-2-anlllna Elemplo 272 4-r4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-Hlanlllna Elemplo 272A 4-f4-f4-clorofenoxntienor2.3-clpi ridi n-2-lll nitrobenceno Una mezcla del Ejemplo 170A (0.25 g, 0.82 mmoles), 1 -yodo-4- nitrobenceno (0.20 g, 0.82 mmoles), un complejo de diclorometano de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenio]dicloropalad¡o (I I) (1 : 1 ) (0.10 g, 0.2 mmoles), fluoruro de cesio (0.37 g, 2.46 mmoles), trietilamina (0.1 1 ml, 0.82 mmoles) en 8 ml de DME se aspiró 10 minutos con 5 nitrógeno anhidro. La reacción se calentó a 70°C durante 18 horas y después se dividió entre 100 ml de EtOAc y 100 ml de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con 100 ml de NaHCO3 saturado. La capa orgánica se lavó con 100 ml EtOAc/hexano, 75 ml de salmuera, parcialmente se secó (Na2SO ) y se concentró a un aceite de color. ft 10 El residuos se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de silice usando EtOAc/hexano como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido de color (0.15 g. 48%). PF 193-195°C; 15 MS (ESI) m/e: 383 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.17 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 8.15 (m, 1 H), 8.17 (s. 1 H). 8.19 (m. 2H), 8.32 (m. 2H), 9.17 (s, 1 H); Anal. cale, para C19H11CIN2O3S: C, 59.61 ; H, 2.90; N, 7.32. Se encontró: C, 59.35; H, 2.94; N, 7.22. 20 Eiemolo 272B 4-r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clPi ridi n-2-Nlanl lina A una suspensión del Ejemplo 272A (0.13 g, 0.34 mmoles) en 25 3.5 ml de EtOH, se agregó lentamente una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (0.31 g, 1.36 mmoles) en 0.68 ml de clorhidrato concentrado. La reacción se agitó durante 22 horas y se dividió entre 75 ml de diclorometano y 75 ml de 1 N NaOH. La capa orgánica se lavó con 1 N NaOH (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml), parcialmente 5 se secó (Na2SO4) y se concentró a un sólido de color (0.13 g). El producto deseado se cristalizó a partir de acetonitrilo para producir cristales de color (0.08 g, 68%). PF 178-182°C; MS (APCI) m/e: 353 (M+H)*; ifc, 10 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 5.68 (br s, 2H), 6.62 (m, 2H), 7.09 (m, 2H). 7.39 (s, 1 H), 7.44 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.1 1 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H); Anal. cale, para C19H13CIN2OS: C, 64.68; H, 3.71 ; N, 7.94. Se encontró: C, 64.65; H. 3.73; N, 8.13. 15 Elemplo 273 6-r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-in-3-plrldinamina Elemplo 273A 20 ß-r4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-ll-nltroplrldlna El Ejemplo 273A (120 mg, 32%) se preparó como en el Ejemplo 272A substituyendo 1-yodo-4-nitrobenceno por 2-bromo-5- nitropiridina. 25 PF 221 -223°C; MS (APCI) m/e: 384 (M+H)*; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.20 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 8.16 (s, 1H).8.50 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.70 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.44 (d, J=2.4Hz, 1H).

Elemplo 273B 6-f4-(4-clorofenoxntlenof2.3-clplrldln-2-in-3-plrldinamlna El Ejemplo 273B (0.07 g, 59%) se preparó como en el Ejemplo 272B. PF 225-227ßC; MS (APCI) m/e: 354 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 5.82 (amplio s, 2 H), 6.92 (dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 7.05 ( . 2 H), 7.39 (m. 2 H), 7.60 (m, 1H), 7.79 (d. J-8.5HZ, 1H), 7.91 (d. J=2.6Hz, 1H), 8.04 (s.1H).8.93 (s. 1H); Anal. cale, para C18H12CIN3OS: C. 61.10; H. 3.42; N. 11.88. Se encontró: C.60.97; H.3.39; N, 12.08.

Elemplo 274 5-r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-in-2-PÍrldinamlna Una mezcla del Ejemplo 270A (0.20 g, 0.65 mmoles). 2-amino- 5-bromopiridina (0.11 g, 0.65 mmoles), un complejo de diclorometano de [1,1,-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1:1) (0.11 g. 0.3 mmoles), fluoruro de cesio (0.30 g, 1.95 mmoles), trietilamipa (0.09 ml, 0.65 mmoles), en 6 ml de DME se aspiró 20 minutos con nitrógeno anhidro. La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se concentró. El residuo se disolvió en 10% 'PrOH/CHCI3 (100 ml), se filtró y la capa orgánica se lavó con Na2SO saturado (2 x 100 ml), parcialmente se secó (Na2SO ), después se concentró para producir 0.25 g de un sólido de color crudo. El material crudo se purificó a través de HPLC de preparación utilizando un gradiente de 25%-65% de acetonitrilo/agua más 0.1 % de TFA durante 40 minutos. El producto se neutralizó con NaHCO3 saturado, el precipitado se recogió a través de filtración y se secó en un desecado para producir el compuesto del título como un sólido de color ligero (54 mg, 23%). PF 208-210ßC; MS (APCI) m/e: 254 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d„) d 6.50 (br s, 2H), 6.53 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.1 1 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.55 (s, 1 H), 7.85 (dd, J=8.9,2.6 Hz, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 8.41 (dd, J=2.6, 0.9 Hz, 1 H), 9.00 (s. 1 H); Anal. cale, para C18H12CIN3OS: C, 61.10; H, 3.42; N, 1 1.88. Se encontró: C, 60.92; H, 3.45; N, 1 1.90.

Elemplo 275 5-r4-(4-clorofenoxntl?nor2.3-clPlrldin-2-in-1.3.4-oxadlazol-2- amlna El Ejemplo 156 (0.15 g, 0.47 mmoles) se suspendió en 3 ml de 1 ,4-dioxano y se agregó una solución de 5 M de bromuro de cianógeno en acetonitrilo (0.10 ml, 0.50 mmoles). La reacción se dejó agitar durante 10 minutos y se agregó gota a gota una solución de NaHCOs (0.04 g, 0.50 mmoies) en 1.4 ml de agua. La reacción de color se agitó 2 horas, después se vació en 75 ml de NaHCO3 saturado. La fase acuosa se extrajo con 10% de isopropanol/CHCI3 (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO ) y se concentraron para producir un sólido (0.13 g). Una porción del crudo se purificó a través de HPLC usando un gradiente de 30%-70% de acetonitrilo/agua más 0.1 % de TFA durante 40 minutos para producir el compuesto del título como un sólido canela. PF 262-263ßC; MS (APCI) m/e: 345 (M+H)*; ' H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.15 (m, 2H), 7.47 (m, 2H). 7.52 (s, 1 H), 7.60 (amplio s. 2H), 8.24 (s, 1 H), 9.17 (s. 1 H); 13C NMR (DMSO-dß) d 164.3. 155.6. 153.1. 146.6, 141 .2, 137.0, 136.9. 134.0. 131.4. 130.1 (2C), 127.7. 1 19.5 (2C). 1 17.5; IR (KBr) 3325. 3234. 3080, 1665. 1578, 1547, 1486, 141 1 , 1287, 1257, 1229, 1203 cm'1; Anal cale, para C15H9CIN4O2S: C, 52.26; H, 2.63; N, 16.25. Se encontró: C, 52.40; H, 2.68; N, 16.23.

Elemplo 276 5-r4- 4-bromof?noxntlenof2.3-clplrldln-2-tn-1.3.4-oxadlazol-2- llamlna El Ejemplo 157 (0.15 g, 0.41 mmoles) se suspendió en 4 ml de 1 ,4-dioxano y se agregó una solución de 5 M de bromuro de cianógeno en acetonitrilo (0.10 ml, 0.50 mmoles). La reacción se dejó agitar durante 10 minutos y se agregó gota a gota una solución de NaHCOs (0.04 g, 0.50 mmoles) en 1.4 ml de agua. La reacción de color se agitó 3 horas, después se vació en 75 ml de NaHCO3 saturado. La capa acuosa se extrajo con 10% de IPA/CHCI3 (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, parcialmente se secaron (Na2SO ) y se concentraron para producir un sólido. Una porción del crudo se purificó a través de HPLC usando un gradiente de 30%-70% de acetonitrilo/agua más 0.1 % de TFA durante 40 minutos para producir el compuesto del título como un sólido canela. PF 270-273ßC; MS (APCI) m/e: 388 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.08 (m, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.56 (br s, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.27 (s, 1 H), 9.19 (s. 1 H); Anal cale, para C15H9BrN4O2S: C, 46.29; H, 2.33; N, 14.39. Se encontró. C, 46.08, H, 2.59; N, 14.12.

Elemplo 277 5-r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-lll-4H-1.2.4-trlazol-3- amina A un matraz seco conteniendo 61 A (0.33 g, 1 .03 mmoles) y clorhidrato de aminoguanidina (3.45 g, 31.20 mmoles) se agregó lentamente una solución de 25% en peso de MaOMe/MeOH (7.13 ml, 34.32 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se calentó a 50CC durante 20 horas, después a 70°C durante 24 horas. La reacción se vació en 200 ml de agua acuosa y se neutralizó con 3 N HCl (10 ml). El precipitado se recogió a través de filtración, se lavó con agua (2 x 20 ml), y se secó en un desecador. El material crudo se purificó a través de HPLC de preparación utilizando un gradiente de 25%-65% de acetonitrilo/agua a 0.1 % de TFA durante 40 minutos. El producto se neutralizó con NaHCO3 saturado y el precipitado se recogió a través de filtración, después se secó en un desecador para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.16 g, 45%). PF >270ßC. MS (APCI) m/e: 344 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.46 (br s. 2H), 7.27 (m, 2H), 7.58 (m. 2H), 7.67 (s, 1 1 1 ), 8.31 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H); Anal. cale, para C?5H10CINsOS: C. 52.41 ; H, 2.93; N, 20.37. Se encontró: C, 52.21 ; H. 3.02; N, 20.45.

Elemplo 278 5- -(4-clorofenoxntlenof2.3-clplridln-2-lll-1.3.4-tiadiazol-2-amlna El Ejemplo 88 (0.36 g, 1.18 mmoles) se suspendió en 4 ml de cloruro de tionilo y la suspensión se calentó a 45°C durante 2 horas.

La reacción se concentró y el residuo se diluyó con CH2CI2 (2 x 5 ml) y se concentró para producir un sólido de color. El sólido crudo se disolvió en 5 ml de DMF y se agregó tiosemicarbazida (2.69 g , 29.50 mmoles) y la reacción se agitó 24 horas. La reacción se vació en 250 ml de agua y la suspensión acuosa se trató con 10 ml de NaHCO3 acuoso hasta obtener un pH de >7. Ei precipitado se recogió, se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó en un desecador para producir el semicarbazato de acilo correspondiente como un sólido (0.30 g) [MS (APC) m/e:377 (M+H*]. El material crudo (0.20 g) se suspendió en 2 ml de tolueno y se agregó ácido metansulfónico (0.10 ml, 1.60 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se diluyó con 5 ml de hexano y el solvente se decantó a partir del residuo de color. El residuo se tituló con hexano (2 x 10 ml) y se secó al vacío. El sólido se suspendió en 15 ml de agua y se trató con NH4OH hasta obtener un pH de 9. El precipitado se recogió y se lavó con agua (2 x 5 ml). El material crudo se purificó. parcialmente sobre gel de sílice a través de cromatografía de vaporización instantánea usando acetona como eluyente. Este producto además se purificó a través de PLC de preparación utilizando un gradiente de 25%-65% de acetonitrilo/agua a 0.1 % de TFA durante 40 minutos. El producto se neutralizó con NaHCOs acuoso saturado y el precipitado se recogió a través de filtración, después se secó en un desecador para producir el compuesto del título como un sólido color canela (0.04 mg, 14% en total). PF >270ßC; MS (APCJ) m/e: 361 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.15 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.75 (br s, 2H), 8.1 1 (s, 1 H). 9.06 (s, 1 H); Anal. cale, para C15H10CN4OS2: C, 49.93; H, 2.51 ; N, 15.53. Se encontró: C, 49.82; H, 2.64; N, 15.58.

Elemplo 279 4-f4-clorofenoxn-2-f5-metll-1.2.4-oxamldazol-3-ltlenor2.3- clpirJdlna Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 249 (160 mg, 0.5 mmoles) en 2.0 ml de piridina bajo nitrógeno a temperatura ambiente se trató con cloruro de acetilo (50 ml, 0.55 mmoles) y se calentó a reflujo durante 15 horas. La solución homogénea amarillo oscura resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCOs saturado, salmuera, se secó (MgSO ), se filtró a través de un tapón de sílice y se concentró para dar 169 mg de un polvo blanquecino. Este sólido se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 30-50% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (150 mg, 87%). PF 120-121 ßC; MS (APCI-NHs) m/e: 344 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 9.24 (s. 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.48 (d. 2H). 7.16 (d. 2H). 2.69 (s, 3H); Anal. Cale, para C1ßH10CIN3O2S: C, 55.90; H, 2.93; N, 12.22. Se encontró: C, 56.10; H. 3.16; N, 12.01.

Ejemplo 280 5-(4-r4-(trifluorometmfenoxlltienor2.3-clpiridin-2-il}-1.3.4- oxadlazol-2-amina El Ejemplo 158 se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 275 para dar el compuesto del título. MS (APCI) m/e: 358.9 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.22 (d, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.60 (s, 2H) 7.79 (d. 2H), 8.40 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H).

Elemplo 281 4-f4-clorofenoxn-2-r5-fmetllsulfanin-1.3.4-oxadlazol-2- Jlltlenor2.3-clplrldlna Elemplo 281 A 5-r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-in-1.3.4-oxad¡azol-2-tlol El compuesto del Ejemplo 156 (100 mg. 0.31 mmoles) se suspendió en 2 ml de etanol y se enfrió a 0°C. Se agregó disulfuro de carbono (0.04 ml, 0.71 mmoles) seguido por hidróxido de potasio (20 mg, 0.31 mmoles). La reacción se agitó 1 hora y el baño frío se removió. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se llevó a reflujo durante 3 horas, después se concentró a un sólido. El sólido crudo se tituló con cloroformo (1 x 5 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en 15 ml de agua y se acidificó con ácido fórmico. El precipitado resultante se aisló a través de filtración, se lavó con agua (2 x 15 ml) y se secó en un desecador para producir el compuesto del título (106 mg, 94%). PF 236-240ßC; MS (ESI) m/e: 362 (M+H)*; ' H NMR (300 MHz, CD2CI2) d 7.15 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); Anal. cale, para C1 SH8CIN302S2: C. 47.89; H. 2.57; N. 1 1.17. Se encontró: C. 47.89; H. 2.49; N, 10.97.

Elemplo 281 B 4.(4. clorof enoxn-2-r5-(metllsulfanin-1.3.4-oxadlazol-2- iptlenor2.3-clplrldlna A una suspensión agitada del Ejemplo 281 A (100 mg, 0.28 mmoles) en 1 ml de THF a 0°C se agregó una solución de hidróxido de sodio de 1 M acuosa (0.28 ml, 0.28 mmoles). Después de 30 minutos todo el sólido se disolvió y se agregó lentamente gota a gota yodometano (0.02 ml. 0.31 mmoles). La reacción se agitó 30 minutos y se agregaron 8 ml de agua. El sólido se recogió a través de filtración, se lavó con agua (2 x 15 ml) y se secó en un desecador para producir 80 mg de un sólido amarillo pálido. El producto crudo se purificó a través de cromatografia de vaporización instantánea sobre gel de silice usando acetona/hexano como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido (41 mg, 39%).

PF 158-160°C. MS (ESI) m/e: 376 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, CD2CI2) d 2.75 (s, 3 H), 7.01 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.93 (s. 1 H); Anal. cale. Para C1 ßH10CIN3O2S2; C, 51.13; H, 2.68; N, 11.18. Se encontró: C, 51 ,25; H. 3.02; N, 10.89.

Elemplo 282 4-f4-clorofenoxn-2-f2-metll-1.2.3.4-tetrazol-5-intlenor2.3- clPiridlna Elemplo 282A 4-(4-clorofenoxl)-2-M .2.3.4-tetrazol-5-intlenor2.3-clplrJdlna Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 248 (90 mg, 0.314 mmoles) en 1.5 ml de tolueno bajo nitrógeno a temperatura ambiente se trató con óxido de dibultil estaño (8 mg, 0.031 mmoles), trimetilsilil azida (125 ml, 0.942 mmoles) y se calentó a reflujo durante 24 horas. Después se agitó a temperatura ambiente 2.5 días más. La mezcla heterogénea amarilla resultante se concentró y después se cromatografió por vaporización instantánea con 20% de metanol/diclorometano para dar 105 mg del un polvo amarillo claro. Este polvo se disolvió en acetato de etilo, se extrajo con 10$ NaHCOs (2x), los extractos acuosos se combinaron, se acidificaron a un pH de 2 con 6 N de HCl, se extrajeron con acetato de etilo, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco (63 mg, 61 %). PF 250-254°C; MS (APCI-NHs) m/e: 330 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 9.26 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.48 (d. 2H), 7.19 (d, 2H); Anal. Cale, para C14H8CIN5OS 0.25 H2O: C, 50.30; H, 2.56; N, 20.95. Se encontró: C. 50.27; H, 2.69; N, 20.78.

Elemplo 282B 4-(4-clorofenoxn-2-(2-metll-1.2.3.4-tetrazol-5-¡ntienor2.3-cl pjrldina Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 282A (100 mg, 0.3 mmoles) en 4 ml de metanol bajo nitrógeno a temperatura ambiente se trató con diazometano en éter dietílico (generado a partir de N-metil-N'-nitro-N-nitrozoguanidina en éter dietílico y 40% de KOH) hasta que persistió un color amarillo 'durante más de 5 minutos, se agitó 15 minutos más y después se extinguió a través de la lenta adición gota a gota de ácido acético glacial hasta que el color amarillo desapareció (una evolución vigorosa de gas) y después se concentró. El sólido amarillo claro resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice con 5% de metanol/diclorometano y después se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel del sílice de fase inversa (Dynamax. columna de 21.4 mm de C-18) con 25-65% de CH3CN con 0.1 % de TFA/H2O con 0.1 % de TFA para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco (40 mg, 39%). PF 131 -133°C; MS (APCI-NH3) m/e: 344 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 9.25 (s, 1 H). 8.28 (s. 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.48 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.47 (s. 3H); Anal. Cale, para C15H10CIN5OS 0.25 H2O: C, 51.73; H, 3.04; N, 20.1 1. Se encontró: C, 51.74; H. 2.93; N. 19.93.

Ejemplo 283 5-r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldin-2-lll-4-metil-4H-1.2.4- trlazol-3-amlna Se suspendió hidruro de sodio (60% en aceite, 0.02 g, 0.42 mmoles) en 1 ml de DMF a 0°C. Se agregó gota a gota una solución del Ejemplo 277 (0.1 1 g, 0.32 mmoles) en 1 ml de DMF y la reacción se agitó 20 minutos. Se agregó yodometano (0.06 ml, 0.96 mmoles) y después de 30 minutos, la reacción se vació en 75 ml de agua. El precipitado resultante se recogió a través de filtración, se lavó con agua (1 x 20 ml) y con 50% EtOAc/hexano (2 x 25 ml). El sólido crudo se secó para producir 0.1 1 g del sólido de color. El compuesto del título se aisló a través de HPLC de preparación utilizando un gradiente de 25%-65% de acetonitriio/agua más 0.1 % de TFA durante 40 minutos. El producto se neutralizó con NaHCOs acuoso saturado y los precipitados se recogieron a través de filtración, después se secaron en un desecador para proporcionar 31 mg, 27% del compuesto del título. ' PF 233-235ßC; MS (APCI) m/e: 358 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.75 (s, 3H), 6.58 (br s. 2H), 7.23 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.61 (s, 1 H), 8.27 (s. 1 H), 9.18 (s, 1 H); Anal. cale, para C1 ßH12CINsOS: C, 53.71 ; H, 3.38; N, 19.57. Se encontró: C, 54.00; H. 3.56; N, 19.68.

Elemplo 284 4-f4-clorofenoxn-2-r5-ftrlfluorometin-1.2.4-oxadlazol-3-ill tlenor2.3-clplrldlna Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 249 (100 mg, 0.31 mmoles) en 1.5 ml de piridina bajo nitrógeno a temperatura ambiente se trató con anhídrido trifluoroacético (50 ml, 0.31 mmoles), se agitó durante 20.5 horas, después se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución café se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCOs saturado, salmuera, se secó (MgSO4), se concentró, después se filtró a través de un tapón de gel de sílice con 50/50 de hexano/acetato de etilo y se concentró para dar 120 mg de un residuo amarillo. Este residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice dos veces utilizando 20-33% de acetato de etilo/hexano y después 0-1 % de metanol/CH2Ci2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (67 mg, 54%).

PF 52-54ßC; MS (APCI-NHs) m/e 398 (M+H)*; 416 (M+NH4)*; 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 9.30 (s. 1 H), 8.29 (s. 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.48 (d, 2H). 7.20 (d. 2H); Anal. cale, para C1 ßH7CIF3N3O2S«0.25 H2O: C, 47.77; H, 1.88; N, 10.45. Se encontró: C, 48.15; H, 2.09; N, 10.14.

Elemplo 285 5-r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-in-1.2.4-oxadlazoi-3- amina Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 250 (100 mg, 0.3 mmoles) en 1.5 ml de metanol bajo nitrógeno a temperatura ambiente se trató con clorhidrato de hidroxilamina (40 mg, 0.45 mmoles), trietilamina (70 ml, 0.5 mmoles) y se agitó durante 18 horas, se agregaron 4 ml de THF y se agitó durante 2 días, el solvente se conmutó a 50/50 de diclorometano/metanol, se agregaron clorhidrato de hidroxilamina adicional (100 mg, 1.4 mmoles) y trietilamina (200 ml, 2.7 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se llevó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 diluido, salmuera, se secó (MgSO ) y se concentró para dar 105 mg de un sólido blanquecino. El sólido resultante se cromatografió por vaporización instantánea 2 veces sobre gel de sílice de fase inversa (Dynamax 21.4 mm C-18 columna) con 25-65% de CH3CN con 0.1 % de TFA/H2O con 0.1 % de TFA, seguido por 20- 80% CH3CN con 0.1 % de TFA/H2O con 0.1 % de TFA para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco (26 mg, 25%). PF 217-219°C; MS (APCI NHs) m/e: 345 (M + H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 9.26 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.49 (d. 2H), 7.14 (d, 2H), 6.62 (br s, 2H); Anal. Cale, para C16H9CIN4O2S: C, 52.25; H, 2.63; N, 16.25. Se encontró: C. 51.94; H, 2.88; N, 15.98.

Elemplo 286 5-r4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldin-2-IH-N-metll-1.3.4-tiadiazol- 2-amlna El compuesto del título (rendimiento total 4% se preparó como en el Ejemplo 278 substituyendo tiosemicarbazida por 4-metiltiosemicarbazida. PF 226-229ßC; MS (APCI) m/e 375 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.95(d, J = 1.7Hz. 3 H), 7.14 (m, 2 H), 7.45 (m. 2 H), 7.69 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.19 (br m, 1 H), 9.07 (s, 1 H); Anal. cale, para C1 ßH1 1CIN4OS2: C, 51.27; H, 2.96: N. 14.95. Se encontró: C, 51.24: H, 3.03; N, 14.85.

Ejemplo 287 4-f4-clorofenoxn-2-p .2.4-oxadlazol-3-¡ntlenor2.3-clpiridln Elemplo 287A 4-f4-clorofenoxn-N'-fdletoximetoxntlenof2.3-cl piridi n-2- carboxamlda Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 249 (100 mg, 0.31 mmoles) en 1.3 ml de trietilortoformiato bajo nitrógeno se calentó a 140°C durante 5 horas, 160°C durante 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El aceite amarillo claro resultante (1 10 mg, se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice, 20-70% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 38%). MS (APCI-NHs) m/e: 422 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 9.05 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H). 7.46 (d. 2H), 7.10 (d, 2H), 6.65 (br s. 2H), 5.66 (s, 1 H), 3.62-3.71 (m. 4H). 1.15 (t, 6H).

Elemplo 287B 4-f4-clorofenoxn-2-H .2.4-oxadlazol-3-intlenof2.3-clpirldlna Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 287A (50 mg, 0.1 19 mmoles) en 6 ml de tolueno bajo nitrógeno se calentó a reflujo durante 20 horas, después se dejó enfriar y se concentró. El residuo amarillo, 46 mg, se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice, 25-50% de acetato de etilo/hexano, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (39 mg, 100%). HPLC analítica: columna C-18 de 4.6 x 250 mm, 0.8 ml/min, 254 nm, CH2CN:H2O con 0.1 % de TFA, 0: 100 (0-3 min), rampa a 90: 10 (3-30 minutos), 90: 10 (30-35 minutos), rampa a 0: 100 (34-40 minutos), Rt = 22.47 minutos (100% de área pico). PF 151 -152ßC; MS (APCI-NHs) m/e: 330 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 9.86 (s, 1 H), 9.26 (s. 1 H), 8.27 (s, 1 H). 7.98 (s. 1 H). 7.48 (d. 2H), 7.19 (d, 2H).

Elemplo 288 2-f1.3.4-oxadlazol-2-in-4-í4-trlfluorometinfenoxiltienor2.3-cl piridlna Una solución del Ejemplo 183 (100 mg, 0.283 mmoles) en 15 ml de ortoformiato de trietilo se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 28 horas. Todos los volátiles se removieron bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó _ a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1 ), proporcionando 65 mg (63%) del compuesto del título como un aceite incoloro que se solidificó durante reposo.

MS (ESI) m/e: 364 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.14 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.05 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H); Anal. cale, para C16H8N3F3O2S: C, 52.89; H, 2.22; N, 1 1 .57. Se encontró: C, 53.03; H, 2.25; N, 1 1 .48.

Ejemplo 289 3-í4-r4-clorofenoxntienof2.3-c1piridin-2-il1-1.2.4-oxadiazol-5- amina Ejemplo 289A 3-r4-(4-clorofenoxntlenof2.3-clpiridln-2-iM-5-(triclorometil-1.2.4- oxadiazol Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 249 (50 mg, 0.156 mmoles), 2 ml de piridina bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se trató con cloruro de tricloroacetilo (20 ml, 0.17 mmoles) y se calentó a reflujo durante 1.5 horas, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se trató con cloruro de tricloroacetilo adicional (100 ml), 0.86 mmoles) y se agitó 4 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo café resultante se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de silice con 25-50% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título como un residuo transparente (37 mg, 53%). MS (APCI-NH3) m/e: 448 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 9.25 (s. 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.46 (d, 2H), 7.18 (d. 2H).

Elemplo 289B 3-r4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrld¡n-2-lll-1.2.4-oxadlazol-5- amlna Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 189A (30 mg, 0.067 mmoles) en 2.0 M de 6 ml de metanol en un tubo de presión se calentó a 60°C durante 15 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente, se enjuagó en el matraz con metanol y agua destilada. El volumen de metanol se removió bajo vacío y la mezcla blanca nebulosa se filtró y se lavó con agua destilada. El sólido amarillo-café resultante se cromatografió por vaporización instantánea dos veces sobre gel de sílice de fase inversa (columna de C-18, de 21.4 mm de Dyanamax) con 25-65% y después 20-80% de CH3CN con 0.1 % de TFA/H2O con 0.1 de TFA para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4 mg, 17%). HPLC analítica: columna C-18 por 4.6 x 250 mm, 0.8 ml/min, 254 nm, CH3CN:H2O con 0.1 de TFA, 0: 100 (0-3 min), rampa a 90: 10 (3-30 minutos), 90: 10 (30-35 minutos), rampa a 0: 100 (35-40 minutos), Rt - 19.44 minutos (100% de área pico); PF 268-270ßC; MS (APCI-NH3) m/e: 345 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 9.21 (s 1 H). 8.27 (s, 1 H), 8.22 (br s, 2H), 7.67 (s, 1 H), 7.47 (d, 2H), 7.15 (d, 2H).

Elemplo 290 2-(5-metll-1.3.4-oxadlazol-2-m-4-r4-(trlfluorometin fenoxlltlenor2.3-cl piridi na El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 288 utilizando ortoacetato de trietilo como el solvente. El reflujo se mantuvo durante 5 días con el rendimiento siendo de 29%. MS (APCI) m/e: 377 (M+H)*; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.65 (s, 3H), 7.13 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.94 (s, 1 H), 8.27 (s. 1 H). 9.06 (s. 1 H).

Elemplo 291 4-(4-clorof?noxn-2-(2-furintienor2.3-c1plrldlna Una mezcla del Ejemplo 270A (0.30 g, 0.98 mmoles), 2,5-dibromofurano (0.66 g, 2.94 mmoles). floruro de cesio (0.45 g, 2.94 mmoles), trietilamina (0.14 ml, 0.98 mmoles) en 9 ml de DME se aspiró 25 minutos con nitrógeno anhidro y se agregó un complejo de diclorometano de [1 , 1 ,-bis(difenilfosfino)ferrocenio]dicloropaladio (II) (1 : 1 ) (0.16 g, 0.20 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

La reacción se diluyó con 100 ml de EtOAc y se filtró. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (3 x 50 ml), 75 ml de salmuera, parcialmente se secó (Na2SO4), y se concentró a un aceite de color. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano como eluyente para producir un aceite de color (0.12 g, 0.30 mmoles) [MS (APCI) m/e 406 (M+H)*]. Este material se disolvió en 10 ml de EtOH y se agregó Pd/C al 5% (3 mg, 0.02 mmoles). Se aplicó un globo de gas hidrógeno y la reacción se agitó 3 días a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de celite y el celite se lavó con 10 ml de MeOH y 10 ml de diclorometano. El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron a una espuma húmeda de color. El material crudo se purificó a través de HPLC de preparación utilizando un gradiente de 30%-70% de acetonitrilo/agua a 0.1 % de TFA durante 40 minutos. El producto se neutralizó con NaHCOs, el precipitado se recogió a través de filtración y se secó en un desecador para producir el compuesto del título como un sólido de color ligero (15 mg, rendimiento total del 5%). PF 75-77ßC; MS (APCI) m/e: 328 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 6.70 (dd. J=3.4, 1.7Hz, 1 H). 7.12 (m. 2 H). 7.24 (d. J=3.4Hz. 1 H). 7.46 (m. 2 H). 7.59 (s, 1 H), 7.88 (d, J=1.7Hz. 1 H), 8.16 (s. 1 H), 9.08 (s. 1 H).

Elemplo 292 4-f4-clorofenoxn-2-f2-tlenintlenor2.3-clplridina El Ejemplo 292 (50 mg, 22%) se preparó como en el Ejemplo 272A, substituyendo 1 -yodo-4-nitrobenceno por 2-yodotiofeno. PF 101 -103°C; MS (APCI) m/e: 344 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.14 (m, 2 H). 7.19 (dd. J = 5.0, 3AHz, 1 H). 7.46 (m. 2 H). 7.54 (d, J=0.9Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=3.4, 1.31 1 z. 1 H). 7.73 (dd, J=5.0, 1.3Hz, 1 H), 8.14 (s. 1 H), 9.05 (s, 1 H); Anal. cale, para C?7H10CINOS2*01 H2O: C, 58.77; H. 3.02; N. 4.03. Se encontró: C, 58.74; H, 2.84; N. 3.72.

Elemplo 293 2-r4-í4-clorofepoxntl?nor2.3-clplrldin-2-in-1.3-tlazol-4- carboxamlda Elemplo 293A 2-r4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldin-2-lll-1.3-t¡azol-4- carboxllato de etilo Se combinó bromopirivato de etilo (390 ml, 2.30 mmoles) con el Ejemplo 146 (672 mg, 2.09 mmoles) y 100 ml de etanol absoluto, y la solución homogénea de color naranja se calentó a 60°C. Después de 48 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. La purificación se logró a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (15% de acetona en hexano), y se obtuvo el compuesto del título (297 mg, rendimiento del 34%) como un sólido blanco. MS (DCI/NHs) m/e: 417 (35CI)/419 (37CI); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.94 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.36 (d, J=8.8 Hz. 2H). 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (t. J=7 Hz, 3H).

Elemplo 293B 2-?4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldin-1 -ill-1.3-tlazol-4- carboxamida El Ejemplo 293A (32 mg, 77 mmoles) se combinó con amoniaco en metanol (4 ml de una solución de 2.0 M), y la solución se calentó en un tubo sellado a 40°C. Después de 16 horas, la solución homogénea se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a un sólido café que se cargó en seco sobre gel de silice de vaporización instantánea y se eluyó con 20% de acetona en hexano, seguido por 40% de acetona en hexano para recuperar el compuesto del titulo (8 mg, 27% de rendimiento). PF 215-218ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 388 (M+H)/405 (M+NH3). 407 (37CI+NH3); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 5.67 (br s. 2H), 7.06 (d. J=8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.94 (s. 1 H).

Ejemplo 294 2-í4-í4-clorofenoxntlenof2.3-clplridin-1 -ip-1.3-tiazol-4-carbamato de ter-butilo El Ejemplo 293 se convirtió al ácido carboxílico correspondiente en una forma similar a aquella descrita en el Ejemplo 18. Se agregó fosforil azida de difenilo (25 µl, 0.10 mmoles) a una mezcla del ácido carboxílico (40 mg, 0.10 mmoles), 10 ml de ter-butanol y trietilamina (20 µl, 0.10 mmoles), y la solución se calentó a 80°C. Después de 18 horas, la solución se enfrió y se concentró. El residuo amarillo se disolvió en 30 ml de CH2CI2, se lavó secuencialmente con 40 ml de 0.5 N de clorhidrato acuoso y 25 ml de NaHCO3 acuoso saturado, y 25 ml de salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron de regreso con CH2CI2 (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a un residuo amarillo. La cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice (15% de acetona en hexano) proporcionó el compuesto del titulo (13 mg, rendimiento del 28%) como un sólido amarillo brillante. MS (APCI) m/e: 460 (36CI)/462 (37CI); 1H NMR (300 MHz. CDCI3) d 8.91 (s, 1 H), 8.11 (s. 1 H). 7.71 (s. 1 H). 7.35 (d, J=8.9 Hz. 2H), 7.03 (d, J=8.9 Hz. 2H), 3.97 (d. J=11.4 Hz. 2H), 1.54 (s, 9H).

Eiemolo 295 2-f4-(4-ciorofenoxntlenof2.3-clPiridin-1 -ip-1.3-tiazol-4-amina Se agregaron 0.5 ml de ácido trifluoroacético al Ejemplo 294 (9.0 mg, 20 µmoles) en 1.5 ml de CH2CI2 a 0°C. Después de 1 hora, los volátiles se removieron y el residuo naranja se disolvió en 35 ml de 0.5 N de clorhidrato acuoso. La fase acuosa se lavó una vez con 10 ml de Et2O; el lavado con éter se extrajo con 1 N HCl (2 x 20 ml). Las capas acidas se combinaron, y se agregó carbonato de potasio acuoso saturado hasta que la solución se hizo básica (pH>12). La fase alcalina se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml); los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a un sólido de color café oscuro (9 mg). La purificación a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice (20% de acetona en hexano) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo brillante (6.8 mg, rendimiento del 97%). PF 168-170°C (se descompone); MS (APCI) m/e: 360 (36CI)/362 (37CI) 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 8.90 (s, 1 H), 8.1 1 (s. 1 H). 7.68 (s. 1 H). 7.35 (d. J=9.2 Hz. 2H). 7.02 (d, J=8.9 Hz. 2H). 6.07 (s. 1 H), 3.89 (br s, 2H).

Elemplo 296 4-f4-clorofenoxn-2-f4.5-dJhldro-1.3-oxazol-2-intlenof2.3- clplrldlna A una solución del Ejemplo 150 (0.14 g, 0.38 mmoles) en 4 ml de diclorometano anhidro se agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU)(0.9 ml. 0.57 mmoles). La reacción se agitó 24 horas y se agregó un exceso de 0.2 ml de morfolina para reaccionar con cualquier material de partida restante. La reacción se agitó 4 horas, después se dividió entre EtOAc (100 mi) y H2O (100 ml). La capa orgánica se lavó con 100 ml de NaH2PO4 diluido, 100 ml de NaHCO3 saturado, 100 ml de salmuera, parcialmente se secó (Na2SO ) y se concentró a un sólido. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano como eluyente para producir el compuesto del titulo como un sólido (0.07 g, 55%). PF 158-160°C (descompuesto); MS (APCI) m/e:-331 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 4.01 (t. J=9.6Hz, 2 H). 4.48 (t, J=9.6 Hz, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.47 (m. 2 H), 7.62 (s. 1 H). 8.24 (s. 1 H), 9.19 (s, 1 H); Anal. cale, para C?ßHn CIN2O2S: C, 58.09; H, 3.35; N, 8.47. Se encontró: C, 58.16; H, 3.31 ; N, 8.27.

Elemplo 297 4-f 4-clorofenoxn-2-f1.3-oxazol-2-intienor2.3-c1 piridi na El compuesto del título puede ser producido a partir del Ejemplo 296 de acuerdo con el procedimiento de Ishibashi, Y. y otros (Tetrahedron Lett. 1996, 37(17), 2997-3000).

Elemplo 298 4-(4-clorofenoxn-2-(4.5-dlhJdro-1 H-lmJdazol-2-intJenor2.3-cl plrldlna Una suspensión del Ejemplo 154 (0.15 g, 0.43 mmoles) y óxido de calcio (0.12 g, 2.15 mmoles) en 10 ml de éter fenílico se calentó a 220-250°C. La reacción se agitó 45 minutos durante lo cual el volumen de la reacción se redujo a la evaporación del solvente. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 10% de MeOH/diclorometano (25 ml) después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó a través de HPLC de preparación utilizando un gradiente de 30%-905 de acetonitrilo/agua a 0.1 % de TFA durante 40 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se neutralizaron con NaHCOs saturado. El producto se cristalizó después de reposar durante 3 días y se recogió a través de filtración y se secó en un desecador para producir el compuesto del titulo como agujas de color canela (23 mg, 16( PF 154-155ßC; MS (APCI) m/e: 330 (M+H)*; *H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 3.46 (td. J = 9.9, 1.7 Hz. 2H), 3.83 (t, J=9.9 Hz. H). 7.12 (m. 2H), 7.34 (br s, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.81 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H). 9.11 (s, 1 H); Anal. cale, para C1 ßH12CIN3OS: C, 58.27; H, 3.67; N, 12.74. Se encontró: C, 58.15; H. 3.50; N, 12.73.

Elemplo 299 4-f4-clorofenoxn-2-M H-lmldazol-2-intlenor2.3-clplridina El compuesto del título puede ser producido a partir del Ejemplo 298 de acuerdo con el procedimiento de Zimmerman, S. C. y otros (J. Org. Chem. 1989, 54(6), 1256-1264).

Ejemplo 300 4-cloro-3-metlltlenor2.3-clplridln-2-carboxamlda El Ejemplo 300 se preparó como en el Ejemplo 125 a partir del éster 4-clorometílico, correspondiente, el cual se aisló como un subproducto del Ejemplo 125A. MS (DCI/NHs) m/e: 227 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.55 (s. 3H), 6.95 (d. 2H), 7.57 (d. 2H). 7.90 (b, 1 H). 8.00 (b, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).

Elemplo 301 3-amlno-4-clorotJenof2.3-clplrldln-2-carboxamida Se aisló 3-amino-4-clorotieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo a partir de la mezcla cruda del producto del Ejemplo 131 B. La mezcla se. hidrolizó como se describió en el Ejemplo 18, y el ácido resuitante se acopló con cloruro de amonio utilizando el procedimiento del Ejemplo 92. el producto se aisló a través de filtración y se lavó con agua después de precipitar la mezcla de reacción vaciándola en 5% de una solución de bicarbonato de sodio. MS (DCI/NHs) m/e: 228 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.01 (br s, 2H), 7.49 (br s, 2H), 8.42 (s, 1 H). 9.1 1 (s. 1 H).

Elemplo 302 9-f4-clorofenoxnplrJdor4,.3'.4.5ltlenof3.2-dlplrlmJdln-2-4f1 H.3Hl- dlona A una suspensión del Ejemplo 131 D (70 mg, 0.22 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó 1.1 -carbonildiimidazol (71 mg, 0.44 mmoles) y trietilamina (60 µl, 0.44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 48 horas y después a temperatura ambiente durante 24 horas más. La mezcla de reacción se vació en una solución de 1 : 1 de agua:NH CI saturado y el sólido resultante se recogió a través de filtración. Este material se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetona-hexano. Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron y se formaron en lechada en EtOAc caliente para obtener 39 mg del compuesto del título en un rendimiento de 51 %. MS (APCI) m/e: (M-H)" 344; *H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 7.32 (m. 2H). 7.55 (m. 2H). 7.92 (s, 1 H), 9.09 (s,1 H), 1 1.22 (br s. 1 H), 11.72 (br s. 1 H); HPLC: Supleco columna C-18, agua:acetonitrilo 0:90-90:0, 30 minutos de elución, velocidad de flujo 0.8 ml/minuto, rt 20.33 minutos.

Elemplo 303 4-(4-clorofenoxn-N.3-dlmetlltlenof2.3-clplrldln-2-carboxamJda El Ejemplo 125A se preparó con en el Ejemplo 218 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/e: 333 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.55 (s. 3H). 2.80 (d, 3H), 7.05 (d, 2H). 7.45 (d, 2H), 8.20 (s, 1 H). 8.55 (b. 1 H), 9.18 (s, 1 H); Elemplo 304 4-(4-bromofenoxn-3-metlltlenor2.3-clplrldin-2-carboxamlda El Ejemplo 17A y 4-bromofenol se procesaron como en el Ejemplo 125 para dar el compuesto del título. PF 177-178ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 364 (M+H)*; * NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.55 (s, 3H), 6.95 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.90 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H); Anal. Cale, para C1 sHn BrN2O2S: C, 49.60; H, 3.05; N, 7.71. Se encontró: C, 49.36; H, 3.24; N, 7.61.

Elemplo 305 7-cloro-4-f4-clorofenoxn-3-metlltlenor2.3-clPÍrldln-2-cárboxamlda Elemplo 305A N-óxido de 4-f4-clorofenoxn-3-metlltienor2.3-clplrldin-2- carboxllato de metilo El Ejemplo 125A se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 123A para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 350 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.78 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.68 (br s, 1 H), 8.92 (br s, 1 H).

Ejemplo 305B 7-cloro-4-(4-clorofenoxn-3-metlltlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda de metilo El Ejemplo 305A se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 C para dar el compuesto del título. HPLC: Supelco columna C-18, elusión de gradiente 0.1 % de TFA acuoso:acetonitrilo 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 mm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto, RT 31.64 minutos; MS (DCI/NH3) m/e: 368 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.78 (s, 3H). 3.92 (s, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.48 (m. 2H). 8.01 (s, 1 H).

Elemplo 305C Acido 7-cloro-4-f4-clorofenoxn-3-metiltlenor2.3-clplrldin-2- carboxllico El Ejemplo 305B se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18 substituyendo isopropanol por tetrahidrofurano para dar el compuesto del titulo. HPLC: Supelco columna C-18, elusión de gradiente 0.1 % de TFA acuoso:acetonitrilo 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 mm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto, RT 27.25 minutos; MS (APCI) m/e: 354 (M+H)*; ? NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.72 (s, 3H), 7.16 (m. 2H). 7.49 (m. 2H), 8.01 (s. 1 H).

Elemplo 305D 7-cloro-4-(4-clorofenoxn-3-metlltienof2.3-clp¡rldln-2-carboxamlda El Ejemplo 305C se preparó de acuerdo con el Ejemplo 92 para dar el compuesto del título. HPLC: Supelco columna C-18, elusión de gradiente 0.1 % de TFA acuoso:acetonitrilo 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 mm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto, RT 24.75 minutos; MS (DCI/NH3) m/e: 353 (M + H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.58 (s, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 8.0 (br s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.03 (br s. 1 H).

Ejemplo 306 2-famlnocarbonin-4-f4-clorofenintienof2.3-clpiridin-3-carboxilato de ter-butilo Elemplo 306A 3.5-dlcloroplrldln-4-oxalato de ter-butilo Se siguió el Ejemplo 17A excepto reemplazando el formiato de metilo con clorooxalato de t-butilo para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NHs) m/e: 241 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.5 (s, 9H), 8.85 (s, 2H).

Elemplo 306B 2- metoxlcarbonin-4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-3- carboxllato de ter-butilo El Ejemplo 306A y 4-clorofenol fueron procesados como en el Ejemplo 61 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/e: 420 (M + H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.42 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.05 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H).

Elemplo 306C 2-famlnocarbonin-4-f4-clorofenoxntlenor2.3clplrldin-3- carboxilato de ter-butllo El Ejemplo 306B se preparó como en el ejemplo 217 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 405 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.35 (s, 9H), 7.10 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.95 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 9.18 (s, 1 H).

Ejemplo 306D Acido 2-(amlnocarbonin-4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-3- carboxlllco El Ejemplo 306C (0.08 g, 0.2 mmoles) se colocó en una solución fría de 0.5 ml de ácido trifluoroacético y 0.5 ml de cloruro de metileno y se agitó durante 1 hora. La solución se evaporó y se trató lentamente con una solución fría de 20 ml de bicarbonato de sodio y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). El extracto de acetato de etilo se secó y se evaporó para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/e: 349 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.05 (d, 2H). 7.45 (d. 2H), 7.95 (b, 1 H). 8.05 (m. 1 H), 8.15 (s. 1 H), 9.20 (s, 1 H).

Ejemplo 307 4-f4-toluldlno)tienof2.3-clpiridin-2-carboxamida de metilo Una mezcla del Ejemplo 93C (271 mg, 1 mmoles), 4-metil anilina (150 mg, 1.4 mmoles), t-butóxido de sodio (134.5 mg, 1.4 mmoles), 18-corona-6 (370 mg, 1.4 mmoles), Pd2(dba)3 (46 mg, 5% nolar) y BINAP (31 mg, 5% molar) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un condensador, sonda de temperatura interna y una entrada de N2. Esto se evacuó bajo nitrógeno y se agregaron 5 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 3 días, los materiales sólidos se filtraron a través de celite y se lavaron con una mezcla de acetato de etilo y acetona. El filtrado se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El compuesto del titulo se obtuvo en un rendimiento del 29% (86 mg), a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 30% de acetona-hexano. MS (DCI/NHs) m/e: 298 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.25 (s, 3H), 2.80 (d, J = 6 Hz, 3H), 7.02 (d, J=9 Hz, 2H), 7. 10 (d, J=9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 8.76 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-dß) d 20.4 (CH3), 26.4 (CH2) 1 18.2 (CH), 118.2 (CH). 122.1 (CH), 129.8 (CH). 130.0 (C), 130.6 (CH), 130.7 (C). 135.9 (C), 136.5 (CH), 137.1 (C), 140.3 (C), 142.3 (C), 161.6 (CO).

Elemplo 308 4-(4-cloroanlHnol-N-metiltienor2.3-clpirldin-2-carboxamlda El compuesto del título (500 mg, 84%) se preparó como en el Ejemplo 307, excepto que substituyendo 4-metilanilina por 4-cloroanilina (510 mg, 4 mmoles) y la reacción se calentó a 60°C durante 20 horas. MS (APCI) m/e: 318 (M+H)*, 352 (M+CI)'; 1H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 2.83 (d, J=4 Hz, 3H), 7.07 (d, J=9 Hz. 2H), 7.32 (d, J=9 Hz, 2H), 8.1 1 (s, 1 H). 8.38 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.85 (d, J=4 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-dß) d 26.3 (CHA 1 18.1.(2xCH), 121.7 (CH). 123.6 (C), 129.1 (2xCH), 133.0 (CH), 134.4 (C), 137.1 (C), 137.2 (C), 138.2 (CH), 142.6 (C), 143.2 (C). 161.4 (C).

Elemplo 309 4-(4-morfollnintlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda de metilo El compuesto del título (105 mg, 38%) se preparó como en ei Ejemplo 308, excepto que substituyendo 4-cloroanilina por morfoiina (0.175 ml, 2 mmoles). MS (APCI) m/e: 278 (M+H)*, 312 (M+CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.81 (d, J=4 Hz, 3H), 3.23 (m, 4H), 3.81 (m. 4H). 8.14 (s. 1 H). 8.18 (s, 1 H). 8.96 (s, 1 H), 8.99 (d, J=4 Hz. 1 H); 13C NMR (100 MHz. DMSO-dß) d 26.1 (CH}), 51 .6 (2xCH2), 66.3 (CH2), 121.2 (CH), 131.6 (CH), 137.1 (C), 137.9 (C), 139.0 (C), 143.3 (C). 143.9 (C). 161.3 (CO).

Elemplo 311 7-cloro-4-(4-ciorofenoxntlenor2.3-cl piridi n-2-carboxamida Ejemplo 311A 7-cloro-4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-carboxllato de metilo El Ejemplo 61 A se preparó como en el Ejemplo 1 C para dar el compuesto del título. HPLC: Supelco columna C-18. elusión de gradiente de 0.1 % de TFA acuoso:acetonitrilo. 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minutos, RT 30.35 minutos; MS (DCI/NHs) m/e: 354 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.91 (s. 3H), 7.14 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.91 (s, 1 H); 8.24 (s, 1 H); 9.21 (s, 1 H).

Elemplo 311 B 7-cloro-4-f4-clorofenoxntlenof2.3-clpirid¡n-2-carboxamida El Ejemplo 31 1 A se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 44 para dar el compuesto del titulo. MS (DCI/NH3) m/e: 339 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.20 (m, 2H), 748 (m, 2H), 7.94 (br s, 1 H), 8.04 (s. 1 H) 8.22 (s, 1 H), 8.49 (br s, 1 H); Anal. cale, para C14H8CI2N2O2S: C, 56.42; H. 3.28; N, 10.12. Se encontró: C, 56.31 ; H. 3.22; N. 10.01.

Elemplo 312 7-cloro-4-f4-clorofenoxn-N-metiltienof2.3-clpiridin-2-carboxamida El Ejemplo 31 1 A se preparó como se describió en el Ejemplo 171 para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 353 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.80 (d, 3H); 7.16 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.05 (s, 1 H). 8.17 (s. 1 H). 9.04 (br s. 2H).

Elemplo 313 7-cloro-4-(4-clorofenoxn-N-(2-hidroxletintlenor2.3-clplrldln-2- carboxamlda El Ejemplo 31 1 A se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 14 para dar el compuesto del título. HPLC: Supelco columna C-18, elusión de gradiente de 0.1 % de TFA acuoso:acetonitrilo, 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minutos, RT 23.49 minutos; PF 129-132ßC; MS (DCI/NH3) m/e: 382 (M+H)*; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.33 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.82 (t, 1 H), 7.19 (m, 2H), 7.48 (m, 2H). 8.08 (s. 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.12 (br t. 1 H), 9.18 (s, 1 H), 12.81 (br s, 1 H).

Elemplo 314 7-bromo-4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldln-2-carboxamida Elemplo 314A 7-bromo-4-(4-clorofenoxntienor2.3-clpiridln-2-carboxllato de metilo El Ejemplo 123A se preparó como en el Ejemplo 1 C substituyendo oxicloruro de fósforo por oxibromuro de fósforo para dar el compuesto del título. MS (ESI) m/e: 400 (M+H)*; . 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.91 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 8.19 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H).

Elemplo 314B 7-bromo-4-f4-clorofenoxntlenor2.3-cl piridi n-2-carboxamlda El Ejemplo 314A se preparó de acuerdo con el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título. HPLC: Supelco columna C-18, elusión de gradiente de 0.1 % de TFA acuoso:acetonitrilo, 0:80-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minutos, RT 24.95 minutos; MS (DCI/NHs) m/e: 385 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.22 (m, 2H). 7.44 (m, 2H), 7.95 (s, 1 H). 8.02 (s, 1 H), 8.29 (s. 1 H); 8.51 (br s, 1 H).

Elemplo 315 7-bromo-4-f4-clorofenoxn-N-metiltienof2.3-clplridln-2- carboxamlda El Ejemplo 314A se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 171 para dar el compuesto del título. HPLC: Supelco columna C-18, elusión de gradiente de 0.1 % de TFA acuoso:acetonitrilo, 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minutos, RT 25.40 minutos; MS (DCI/NH3) m/e: 397 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.81 (d, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.19 (m, 2H). 7.48 (m. 2H), 8.04 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 9.05 (br s, 1 H).

Elemplo 316 4-f4-bromofenoxn-7-clorotlenof2.3-clpirldin-2-carboxamida El Ejemplo 316 se preparó como en el Ejemplo 31 1 pero substituyendo 4-clorofenol por 4-bromofenol para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 383,385 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.14 (d, 2H. J=8.9 Hz). 7.61 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.98 (br s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.52 (br s. 1 H); Anal. cale, para C14HßN2O2SBrCI.0.5 H2O: C, 42.82; H, 2.31 ; N, 7.10.

Se encontró: C, 42.62; H. 2.26; N, 6.82.

Elemplo 317 4- 4-bromofenoxn-7-cloro-N-metlltlenor2.3-clplrldln-2- carboxamlda El Ejemplo 317 se preparó como en el Ejemplo 312, pero substituyendo 4-clorofenol por 4-bromofenol para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 397,399 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.80 (d, 3H, J=4.7 Hz), 7.13 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.60 (d. 2H, J=9.2 Hz), 8.07 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H). 9.03 (q. 1 H. J=4.7 Hz); Anal. cale, para C16H10N2O2SBrCI: C. 45.30; H, 2.53; N, 7.04. Se encontró: C, 45.25; H. 2.31 ; N, 6.86.

Elemplo 318 7-cloro-4-r4-ftrlfluorometinfenoxntlenor2.3-clplrldln-2- carboxamlda El Ejemplo 17A y 4-trifluorometilfenol se procesaron como en el Ejemplo 31 1 para dar el compuesto del titulo. PF 175-176ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 373 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.30 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (s, 1 H), 8.20 (s. 1 H). 8.25 (s. 1 H), 8.55 (s. 1 H); Anal. Cale, para C1 ßH10CIF3N2O2S: C, 48.33; H, 2.16; N. 7.52. Se encontró: C, 48.26; H. 2.25; N. 7.40.

Elemplo 319 7-cloro-N-metll-4-f 4-f trlflu prometí nfenoxl1tlenor2.3-cl plrldln-2- carboxamida Ejemplo 17A y 4-trifluorometilfenol se procesaron como en el Ejemplo 312 para dar el compuesto del título. PF 178-179ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 387 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.80 (s, 3H), 7.30 (d. 2H). 7.80 (d, 2H). 8.00 (s. 1 H). 8.25 (s, 1 H), 8.55 (m. 1 H); Anal. . Cale, para C? eH10CIF3N2O2S: C. 49.68; H, 2.61 ; N, 7.24. Se encontró: C. 49.58; H, 2.54; N, 6.94.

Elemplo 320 7-cloro-N-f2-hldroxietin-4-r4-ftrlfluorometinfenoxntienor2.3- clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 320 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 319, con la substitución de metilamina por aminoetanol. PF 96-97ßC; MS (ESl/NHs) m/e: 415 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.66 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.87 (t, 2H, J=4.8 Hz), 6.63 (m, 1 H), 7.1 1 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.72 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H).

Elemplo 321 4- 4-clorofenoxn-N.7-dlmetlltlenor2.3-clPirldln-2-carboxamlda Elemplo 321 A 4-f4-clorofenoxn-N.7-dimetlltlenor2.3-clplrldin-2-carboxllato de metilo El Ejemplo 311 A se preparó como el Ejemplo 95A, pero substituyendo ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico por ácido metilborónico, y substituyendo tetraquis (trifenilfosfina)paladio por diclobis(triciclohexilfosfina)paladio y substituyendo DME por NMP para dar el compuesto del título. MS (DCI/NHs) m/e: 334 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.74 (d. 3H). 3.91 (s. 3H), 7.14, (m, 2H), 7.44 (m, 2H).,1 7.91 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H).

Elemplo 321 B 4-f4-clorofenoxnN.7-dimetiltienor2.3-clplrldin-2-carboxamida El Ejemplo 321 A se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 171 para dar el compuesto del. título. HPLC: Supelco columna C-18, elusión de gradiente de 0.1 % de TFA acuoso'.acetonitrilo, 0:90-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minutos, RT 20.70 minutos; MS (DCI/NHs) m/e: 334 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 2.82 (d. 3H). 7.04 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 8.04, (s, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 8.92 (br s, 1 H).

Elemplo 322 4-f4-clorofenoxn-7-metoxltienor2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 322A Acido 4- 4-clorofenoxn-7-metoxltlenor2.3-clplrldln-2-carboxfllco El Ejemplo 31 1A (100 mg, 0.28 mmoles) se disolvió en 25% de metóxido de sodio en 10 ml de metanol y se calentó a 60°C en un tubo de presión durante 3 días. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se volvió a disolver en cloruro de metileno y se acidificó con ácido fórmico. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (50 mg, 54%) como un sólido blanquecino. MS (DCI) m/e 336 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 4.18 (s, 3H), 6.92 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.54 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H).

Elemplo 322B 4-f4-clorofenoxn-7-metoxitienor2.3-clpirldln-2-carboxamlda El Ejemplo 322A (40 mg, 0.12 mmoles) se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 92- para dar el compuesto del título (23 mg, 0.58 mmoles) como un sólido blanco. PF >250ßC; MS (DCI/NHs) m/e: 335 (M+H)*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 4.08 (s. 3H). 7.01 (m. 2H), 7.38 (m. 2H), 7.82 (br s. 1 H), 7.90 (s. 1 H). 8.04 (s. 1 H), 8.43 (s, 1 H).

Elemplo 323 4- 4-clorofenoxn-7-oxo-6.7-dlhldrotlenor2.3-clplrldln-2- carboxamlda Ejemplo 323A 4-f4-clorofenoxn-7-oxo-6.7-dlhldrotienor2.3-clpirldln-2- carboxilato de metilo Una solución del Ejemplo 31 1 A (200 mg, 0.597 mmoles) en 20 ml de anhídrido acético se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió y se vació sobre hielo. La mezcla se dejó agitar durante 1 hora antes de agregar 100 ml de CH2CI2. Los extractos orgánicos se lavaron con 100 ml de 1 N de NaOH, 50 ml de H2O, 50 ml de salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron giratoriamente para dar un residuo de color café crudo. Este residuo se disolvió directamente en 20 ml de DMF y 3 ml de H2O, se trató con K2CO3 y se calentó a 60°C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se evaporó giratoriamente.

El residuo crudo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo/hexano con un gradiente de 50% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/e: 336 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.82 (s, 3H), 7.09 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.42 (s, 1 H), 7.52 (s. 1 H), 1 1.84 (br s, 1 H).

Elemplo 323B 4-f4-clorofenoxn-7-oxo-6-6.7-dlhldrotienof2.3-clplrldln-2- carboxamlda El Ejemplo 323A se preparó de acuerdo con el Ejemplo 44A para dar el compuesto del título. HPLC: Supelco columna C-18, elusión de gradiente de 0.1 % de TFA acuoso:acetonitrilo, 0:80-90:0 durante 30 minutos, detección a 254 nm, velocidad de flujo de 0.8 ml/minutos, RT 18.61 minutos; PF >250ßC; MS (APCI) m/e: 321 (M+H)*; ' H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.04 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.40 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.32 (br s, 1 H).

Elemplo 324 4-(4-clorofenoxn-N-metll-7-fmetllaminoltlenor2.3-clplrldln-2- carboxamida El Ejemplo 31 1 A (27 mg, 76 mmoles) se trató de acuerdo con el procedimiento de Barraclough, y otros (J. Med. Chem. 1990, 33, 233]) para dar el compuesto del título (12 mg, 45% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/e: 348 (35CI)/ 350 (37CI); 1H NMR (CDCIs, 300 MHz) d 2.98 (d. 3H), 3.16 (d, 3H), 4.65 (d, 1 H), 6.56 (d. 1 H). 6.83 (d, 2H). 7.27 (d. 2H). 7.47 (s, 1 H), 7.86 (s. 1 H).

Elemplo 325 N-metll-7-(4-metllfenoxnp .3-tiazoir5.4-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 142D (10 mg, 33 mmoles) se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 96 para dar el compuesto del título (1.5 mg, 75%) como un sólido blanco. MS (DCI/NH3) m/e: 300 (M + H)*, 317 (M + NH3)+; 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.39 (s, 3H), 3.07 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1 1 1 ), 8.18 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H).

Ejemplo 327 4-(4-clorofenoxnfurof2.3-clpirldln-2-carboxamlda Ejemplo 327A 4-(4-clorofenoxnfuror2.3-clplrldln-2-carboxllato de etilo A una solución de 4-clorofenol (1.08 g, 8.7 mmoles) en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se le agregó gota a gota una solución de ter-butóxido de potasio (1.0 M de solución en THF, 8.7 ml, 8.7 mmoles). La mezcla de reacción después se agitó y se calentó a 65°C durante 2 horas, se enfrió a 0°C, después se trató con el Ejemplo 17A (1 .0 g, 5.7 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro y se calentó a 65°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C, se agregaron glicolato de etilo (1.07 ml, 1 1.4 mmoles) y carbonato de cesio (3.0 g, 9.2 mmoles), y la mezcla se calentó a 65°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y se concentró, y el residuo después se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con salmuera (3 x 50 ml), después se secó (MgSO4). El acetato de etilo después se evaporó para dar un aceite. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo-hexano produjo 0.1 10 g (6.1 %) del compuesto del título como un residuo vitreo. MS (DCI/NH3) m/e: 318 (M + H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.35 (t, 2H, CH2), 4.4 (q, 3H, CH3). 7.2 (d. J=9 Hz, 2H), 7.5 (d, J=9 Hz, 2H), 8.09 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H).

Elemplo 327B Acido 4-(4-clorofenoxnfurof2.3-clplridin-2-carboxílico A una solución de monohidrato de hidr?xido de litio (0.01 13 g, 0.5 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de agua se agregó el Ejemplo 327A (0.1 g, 0.3 mmoles) y la mezcla se calentó a 50ßC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y después se agregó ácido fórmico hasta que se hizo acida (pH?). La mezcla después se extrajo con 50 ml de acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetoaa-hexano produno 0.710 g (81.6%) del compuesto del título como unresiduo vitreo. MS (DCI/NH3) m/e: 290 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 3.4 (br s. 1 H). 7.2 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.5 (d, J=9 Hz, 2H), 8.09 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H).

Elemplo 327C 4- 4-clorofenoxi)furor2.3-clplrldin-2-carboxamlda Una solución del Ejemplo 327B (0.15 g, 0.5 mmoles) en 10 ml de DMF se trató con hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0.104 g, 0.66 mmoles), NH4CI (0.0948 g, 0.017 mmoles) y 4-metilmorfolina (0.141 g, 0.14 mmoles). La solución se enfrió a 0°C y se trató con clorhidrato de 1 -[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0.1 15 g, 0.6 mmoles), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se vació a NaHCOs saturado, se filtró, se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó (MgSO4), y se evaporó. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetona-hexano produjo 0.030 g (21 %) del compuesto del título como un residuo vitreo. MS (DCI/NH3) m/e: 289 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.18 (d, 2H), 7.29 (s, 1 H). 7.5 (d, 2H). 7.82 (br s, 1 H). 8.25 (s, 1 H), 8.3 5 (br s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).

Elemplo 328 .. 4-f4-clorofenoxnfurof2.3-clplridln-2-carboxamlda A una solución del Ejemplo 327 (0.06 g, 0.2 mmoles) en 5 ml de tolueno se agregó el reactivo de Lawesson (0.1 g, 0.2 mmoles). La reacción después se llevó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió, se evaporó y se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con salmuera (3 x 15 mi), se secó (MgSO4) y se evaporó. La purificación a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 20% de acetona-hexano produjo 0.022 g (37%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (DCI/NH3) m/e: 305 (M+H)*; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.20 (d, 2H). 7.29 (s, 1 H), 7.5 (d. 2H). 8.25 (s. 1 H). 8.82 (s, 1 H), 9.95 (b, 2H).

Elemplo 329 4-f2-fenoxletenintlenor2.3-clplrldln-2-carboxamida Ejemplo 329A E- v Z-4-f2-feniletenintlenor2.3-clplrldln-2-carboxllato de ter- butllo A una solución agitada de bencilfosfonato de dietilo (0.08 ml, .0.38 mmoles) en 2 ml de diclorometano a -78°C, se agregó gota a gota una solución de 0.5 M de bis(trimetilsilil)amida de potasio en tolueno (0.84 ml, 0.42 mmoles). Después de 45 minutos, se agregó lentamente una solución del Ejemplo 237E (0.10 g, 0.38 mmoles) en 3 ml de diclorometano y la reacción se agitó durante 1 hora. El baño se removió y la reacción se agitó 20 minutos. La reacción se extinguió a una solución acuosa diluida de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml), acetato de etilo (2 x 25 ml). Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir un aceite de color. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de silice utilizando EtOAc/hexano como eluyente. La mezcla de estereoisómero se secó en un desecador para producir un sólido (0.07 g, 55%): MS (ACPI) m/e:338 (M+H)*.

Ejemplo 329B E-4- 2-fenlletintlenof2.3-clpirldJn-2-carboxamlda El Ejemplo 329A (0.07 g, 0.21 mmoles) se disolvió en una solución de 10% de H2SO4/MeOH (10 ml). La solución se calentó a reflujo durante 6 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida, después se basificó con 50 ml de NaHCOs saturado. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos se combinaron. La capa orgánica se lavó con una solución de 100 ml de salmuera diluida, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida a un residuo de color. El residuo se disolvió en 8 ml de metanol y 1 ml de cloroformo. Se aplicó un globo de gas de amoniaco y la reacción se calentó a 35°C durante 24 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó a través de HPLC utilizando un gradiente de 25%-65% de acetonitrilo/agua más 0.1 % de TFA durante 40 minutos. Los productos fueron neutralizados con NaHCOs saturado para producir el compuesto del título (27 mg, 46%), y además el isómero Z correspondiente (14 mg, 24%). PF 257-258°C; MS (DCI/NH3) m/e: 281 (M+H)*; ' H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.34 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.55 (d. J=16.5 Hz. 1 H). 7.64 (d. J = 16.5 Hz. 1 H), 7.73 (d. J=7.2 Hz, 2H), 7.88 (br s, 1 H), 8.37 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.85 (br s. 1 H), 9.18 (s, 1 H); Anal cale, para (C1 ßH12N2OS 0.2 H2O): C, 67.68; H, 4.40; N, 9.87. Se encontró: C, 67.47; H, 4.18; N, 9.84.

Elemplo 330 4-(4-clorofenintieno[2.3-clplrldin-2-carboxamlda Elemplo 330A 4- 4-clorofenintlenor2.3-clplrldln-2-carboxalato El compuesto del título (160 mg, 53%) se preparó como en el ejemplo 95A pero substituyendo ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico por ácido 4-clorofenilborónico. MS (APCI) m/e: 304 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.92 (s, 3H), 7.69 (m, 4H), 8.30 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H).

Eiemolo 330B 4-f4-clorofenintlenor2.3-clpirldln-2-carboxamJda El Ejemplo 330A se preparó como en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título (60 mg, 60%). MS (APCI) m/e: 289 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.63 (d, J=8Hz, 2H), 7.69 (d, J=8Hz. 2H), 7.77 (s. 1 H). 8.19 (s. 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H).

Elemplo 331 4-r3-ftrlfluorometintlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 331A 4-r3- trifluorometinfenintlenor2.3-clplrldln-2-carboxalato El compuesto del titulo (100 mg, 30%) se preparó como en el Ejemplo 95A pero substituyendo ácido 4-(triflurometil)fenilborónico por ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico. MS (APCI) m/e: 338 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 3.92 (s, 3H). 7.81 -7.93 (m, 4H). 8.01 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H).

Ejemplo 331 B 4-r3-ftrlfluorometinfenilltlenor2.3-clplridln-2-carboxalamlda El ejemplo 331 A se preparó como en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título (90 mg, 94%). MS (APCI) m/e: 323(M+H)*; 'H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 7.85 (s, 1 H), 7.90-7.97 (m, 4H), 8.25 (s, 1 H), 8.46 (s. 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.3 8 (s, 1 H).

Eiemolo 332 4-f3-clorofenintlenoF2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 332A 4-(3-clorofenintlenor2.3-clplrldln-2-carboxalato El compuesto del título (130 mg, 43%) se preparó como en el Ejemplo 95A, pero substituyendo ácido 4-clorofenilborónico por ácido 3-clorofenilborónico. MS (APCI) m/e: 304 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.92 (s, 3H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.75 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H).

Elemplo 332B 4-f3-clorofenintlenor2.3-clplrldin-2-carboxamlda El Ejemplo 332A se preparó como en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título (82 mg, 86%). MS (APCI) m/e: 288 (M+H)*; 'H NMR (400 MHz, DMSO-dß) d 7.58-7.62 (m, 3H), 7.62 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.19 (s. 1 H). 8.49 (s. 1 H). 8.51 (s. 1 H), 9.31 (s. 1 H).

Elemplo 333 4-f4-bromofenintienor2.3-clplrldin-2-carboxamida Elemplo 33A 4-(4-bromofenintlenor2.3-clPÍrldln-2-carboxalato El compuesto del título (148 mg, 42%) se preparó como en el Ejemplo 95A pero substituyendo ácido 4-(triflurometil) fenilborónico por ácido 4-bromofenilborónico. MS (APCI) m/e 305 (M+H)*; H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.91 (s. 3H), 7.61 (d. J=7.5Hz, 2H), 7.77 (d. J=7.5Hz. 2H). 8.02 (s. 1 H). 8.57 (s, 1 1 1 ), 9.40 (s, 1 H).

Elemplo 333B 4-f4-bromofenintlenof2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 333A se preparó como en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título (1 18 mg, 88%). MS (APCI) m/e: 333, 335 (1 : 1 ) (M+H)*; 'H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 7.63 (d. J=»7.5 Hz, 2H), 7.79 (d. J=7.5Hz, 2H), 7.84 (s. tH). 8.22 (s, 1 H). 8.46 (s. 1 H). 9.33 (s. 1 H).

Elemplo 334 4-f3-amlnofenintlen.or2.3-clplridin-2-carboxamlda Elemplo 334A 4-f3-aminofenintlenor2.3-clplrldln-2-carboxalato El compuesto del título (80 mg, 32%) se preparó como en el Ejemplo 95A pero substituyendo ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico por ácido 3-aminofenilborónico. MS (APCI) m/e: 285 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.92 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.67-6.76 (m. 2H). 6.81 (m, 1 H), 7.22 (t. J=7.5Hz. 1 H). 8.07 (s. 1 H), 8.53 (s. 1 H). 9.36 (s. 1 H).

Elemplo 334B 4-f 3-aminofenintienor2.3-clpl ridi n-2-carboxamlda El Ejemplo 334A se preparó como en el Ejemplo 44 para dar el compuesto (83 mg, 98%). MS (APCI) m/e 270 (M+H)*; 'H NMR (30?' MHz, DMSO-dß) S 5.30 (s, 2H), 6.67-6.82 (m, 3H), 7.22 (t, J=7.5Hz, 1 H), 7.79 (s. 1 H), 8.23 (s. 1 H). 8.43 (s. 1 H). 8.51 (s, 1 H). 9.25 (s, 1 H).

Ejemplo 335 4-f3.5-dlclorofenintlenor2.3-clplridin-2-carboxamlda Ejemplo 335A 4- 3.5-dlclorofenintienor2.3-clplrldln-2-carboxalato El compuesto del título (90 mg, 27%) se preparó co mo en el Ejemplo 95A pero substituyendo ácido 4-(trifluoroetil)fenilborónico por ácido 3,5-diclorofenilborónico. MS (APCI) m/e: 338 (M+H)*.

Elemplo 335B 4-f3.5-dlclorofenintlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 335A se preparó como en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título (21 mg, 24%). MS (APCI) m/e: 323 (IA+H )*. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.73 (d, J=2.25Hz, 2H). 7.80 (m. 1 H). 7.88 (s. 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.56 (s. 1 H). 9.36 (s. 1 H).

Elemplo 336 4- 2.4-dlclorofenintlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 336A 4- 2.4-dlclorofenintlenor2.3-clplrldln-2-carboxalato El compuesto del título (100 mg, 30%) se preparó como en el Ejemplo 95A pero substituyendo ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico por ácido 2,4-diclorofenilborónico.

MS (APCI) m/e: 338 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.38 (s, 3H), 7.58 (s, 1 H), 7.61 (d, J=2.25Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.86 (d, J=2.25Hz, 1 H), 8.49 (s. 1 H), 9.45 (s, 1 H).

Elemplo 336B 4-f2.4-dlclorofenintlenof2.3-clpiridln-2-carboxamida El Ejemplo 336A se preparó como en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.60 (s. 1 H). 7.64 (m. 1 H). 7.81 (br.s. 1 H). 7.87 (s, 1 H). 7.91 (m, 1 H). 8.37 (br.s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.37(s, 1 H).

Elemplo 337 4-f3.4-dlclorofenintlenor2.3-clplridln-2-carboxamida Elemplo 337A 4-(3.4-dlclorofenintlenor2.3-clplrldin-2-carboxalato El compuesto del título (130 mg, 39%) se preparó como en el Ejemplo 95A pero substituyendo ácido 4-(trifluorometil)fenil borónico por ácido 3,4-diclorofenilborónico. MS (APCI) m/e: 338 (M+H)*; * H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.94 (s, 3H), 7.67-7.76 (m, 1 H). 7.85 (m, 1 H). 7.79 (d. J=2.25Hz.1 H). 8.06 (s. 1 H). 8.63 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H).

Elemplo 337B 4-f3.4-dlclorofenintienor2.3-clplrldln-2-carboxamida El Ejemplo 337A se preparó como en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título (44 mg, 46%). MS (APCI) m/e: 323(M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.65-7.68 (m, 1 H), 7.84-7.87 (m, 2H). 8.96 (d, J=2.25Hz, 1 H), 8.21 (s.1 H). 8.47 (s. 1 H), 8.56 (s, 1 H), 9.35 (s. 1 H).

Elemplo 338 4-f2.4-dlf luorof enintlenof 2.3-clplrldln-2-carboxamlda Elemplo 339A 4-12.4-dlf luorof enllltlenor2.3-clplrldln-2-carboxalato El compuesto del titulo (130 mg, 42%) se preparó como en el Ejemplo 95A pero substituyendo ácido 4-(trifluorometil)fenil borónico por ácido 2,4-difluorofenil borónico. MS (APCI) m/e: 306 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.90 (s, 3H), 7.26 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H). 7.81 (d. J=3Hz. 1 H), 8.55 <s, 1 H), 9.44(s, 1 H).

Ejemplo 338B 4-f2.4-dlfluorofenintlenor2.3-clplrldln-2-carboxamlda El Ejemplo 338A se procesó como en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del titulo. MS (APCI) m/e: 281 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.30 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.66 (m. 1 H), 7.77 (s. 1 H). 7.99 (s. 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 9.34 (s. 1 H).

Elemplo 339 4-r4-fluorofenllltlenor2.3-clplridin-2-carboxamlda Elemplo 339A 4-f4-fluorofenintlenor2.3-clp¡rldln-2-carboxalato El compuesto del título (100 mg. 35%) se preparó como en el Ejemplo 95A, pero substituyendo ácido 4-(trifluorometil)fenil borónico por ácido 4-flurofenil borónico. MS (APCI) m/e: 288 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.89 (s, 3H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.55-7.64 (m. 1 H), 7.78 (d, J=3Hz, 1 H). 8.57 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H). .

Eiemblo 339B 4-f4-f luorof enl ntlenor2.3-clplridin-2-carboxamida El Ejemplo 339A se procesó como en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título. MS (APCI) m/e: 273 (M+H)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 7.40-7.50 (m, 2H), 7.57-7.65 (m. 2H). 7.81 (s. 1 H). 8.01 (s. 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H).

Elemplo 340 5-cloro-4-f4-clorofenoxntienor2.3-clplrJdln-2-carboxamida Elemplo 340A 2.3.5-trlcloro-4-formllplrldlna Una solución de diisopropilamida de litio (7.3 ml, 1.5 M en ciciohexano, 1 1 mmoles) en 10 ml de THF seco bajo nitrógeno a -78°C se trató con 2,3,5-tricloropiridina (2 g, 11 mmoles) en 20 ml de THF durante 1 periodo de 30 minutos, se agitó 30 minutos más, después se agregó lentamente formiato de metilo (1.4 ml, 1.3 g, 22 mmoles) en 14 ml de THF a la solución de color café durante 15 minutos, se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución café obscuro resultante se vació sobre hielo y NaHCOs saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El aceite café ST cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 20-33% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (1.7 g, 24%). MS (APCI-NH3) m/e: 21 1 (M+H)*, 229 (M + NH4)*; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 10.26 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H).

Ejemplo 340B 2-cloro-3.5-bls(4-bromofenoxn-4-plrldlncarboxaldehído Una solución de 4-bromofenol (1.04 g, 6 mmoles) en 4 ml de THF a 0°C se trató con t-butóxido de potasio (4 ml, 1 M de THF, 4 mmoles) a través de una jeringa, seguido por calentamiento a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, se enfrió a 0°C, se agregó ei Ejemplo 340 (390 mg, 2 mmoies) en 2 ml de THF, la reacción se calentó a 60°C durante 2 horas, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. Se lavó con 1 N de NaOH, salmuera, se secó (Na2SO ) y se concentró. El residuo café se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice dos veces con 1 -2% de metanol/diclorometano y después 5-20% de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (235 mg, 24%). MS (APCI-NH3) m/e: 483 (M-H)', 517 (M+CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 10.20 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.63 (m, 2H), 7.53 (m, 2H). 7.24 (m. 2H), 6.99 (m, 2H).

Elemplo 340C 5-cloro-4-(4-clorofenoxntlenor2.3-clpiridln-2-carboxllato de metilo Una solución de 340B (227 mg, 0.47 mmoles) en 2 ml de THF se trató con tioglicolato de metilo (50 µl, 0.52 mmoles), seguido por Cs2CO3 en polvo (179 mg, 0.55 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas, se calentó a 60°C durante 15 minutos, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua destilada, se lavó con 1 M K2CO3, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 5-205 de acetato de etilo/hexano seguido por purificación con HPLC (C-18), eluyente de gradiente de 30-90% de CH3CN/H2O con 0.1 % de TFA para dar el compuesto del titulo (6 mg, 3%). MS (APCI-NH3) m/e: 400 (M+H)*; ' H NMR (300 MHz. DMSO-dß) d 9.20 (s. 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.51 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 3.90 (s, 3H).

Elemplo 340D 5-cloro-4-f4-clorofenoxntlenor2.3-clplrldJn-2-carboxamlda Una solución de 340C (5 mg, 0.013 mmoles) en 1 ml de metanol y 1 ml de diclorometano se trató con 2 M de amoniaco en metanol (3 ml, 6 mmoles) en un tubo de presión y se calentó a 60°C durante 4 horas, se dejo enfriar a temperatura ambiente y se concentró. Ei residuo se filtró a través de un tapón de sílice con 95/5 de diclorometano/metanol, se concentró, después se purificó a través de HPLC de fase inversa (C-18), 20.75% de CH3CN/H2O con 0.1 % de TFA para dar el compuesto del título (4.2 mg, 84%).

HPLC (C-18, 4.6 x 250 mm), 0.8 ml/min, ? = 254 nm, CH3CN:H2O con 0.1 % de TFA, o-90%, RT 23.3 minutos (98.52% de área); MS (APCI-NHs) m/e: 385 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.98 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.49 (d, 2H), 6.83 (d, 2H).

Lo anterior es meramente ilustrativo y no pretende limitar la invención a los compuestos descritos. Variaciones y cambios que son obvios para aquellos expertos en la técnica están dentro del alcance y naturaleza de la invención, las cuales se definen en las reivindicaciones anexas.

Claims (8)

REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula I: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el símbolo representa un enlace individual o un doble enlace, siempre que un enlace sea un doble enlace, el enlace adyacente es un enlace individual; E, F y G independientemente se seleccionan de (1 ) carbono, (2) nitrógeno, y (3) N*-O-, siempre que por lo menos uno de E, F o G sean nitrógeno o N*-O", y además siempre que por lo menos uno de E, F o G sea carbono; Y y Z independientemente se seleccionan de (1 ) carbono, (2) nitrógeno, (3) oxigeno, y (4) S(O)t en donde t es un entero de 0-2, siempre que por lo menos uno de Y o Z sean distinto a carbono; LA se selecciona de (1 ) un enlace covalente, (2) -O-, (3) - S(O) . (4) -NRß-, en donde Rß se selecciona de (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de: (i) arilo y (ii) cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (c) alcanoilo en donde la parte alquilo es de 1 a 10 carbonos, y (d) cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (5) -C(W)- en donde W se selecciona de (a) O y (b) S, y (6) alquenileno; XA se selecciona de (1 ) halógeno, (2) alquilo de 1 a 10 carbonos opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de: (a) oxo, (b) cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (c) -CO2R7- en donde R se selecciona de: (i) hidrógeno y (ii) alquilo de 1 a 10 carbonos opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de arilo y cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (d) -NRßRg en donde R8 y Rg se seleccionan independientemente de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 carbonos opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de: -OH, arilo, heterociclo, cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, y -NRARB en donde RA y RB se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 carbonos opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionado de -OH, (iii) alcanoilo. en donde la parte alquilo es de 1 a 10 carbonos, (iv) cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (v) alcoxi, (vi) heterociclo, y (vii) arilo, en donde (vi) y (vii) son substituidos con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1 a 6 carbonos, y halógeno, (e) -C(W)R?o en donde W es como se definió anteriormente y R10 se selecciona de: (i) hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de arilo y cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (iii) -NR8R9 y (iv) -OR7. (f) -OH, (g) arilo, y (h) heterociclo, en donde (g) y (h) pueden ser opcronalmente substituidos con 1 , 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de: (i) alquilo de 1 a 20 carbonos. (ii) -NRßRo. (iii) alcoxi de 1 a 10 carbonos, (iv) tioalcoxi de 1 a 10 carbonos, (v) halógeno, (vi) perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, (vii) alquenilo de 2 a 10 carbonos, (viii) alquilo de 1 a 10 carbonos opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi de 1 a 10 carbonos, y -OH, (ix) -CO2R7t (x) arilo, y (xi) -COH, (3) cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (4) arilo, (5) heterociclo, en donde (4) y (5) pueden ser opcionalmente substituidos con 1 , 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de (a) alquilo de 1 a 20 carbonos, (b) alquilo de 1 a 10 carbonos substituido con 1 , 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados de: (i) -ORn en donde Rn se selecciona de hidrógeno, ' -C(W)R12 en donde R12 se selecciona de alquilo de 1 a 10 carbonos, cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, a rilo, y heterociclo, y heterociclo opcionalmente substituido con 1 , 2, 3 o 4 substituyentes independientemente seleccionados de -OH y alquilo de 1 a 6 carbonos opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de -OH , (ii) alcoxi de 1 a 10 carbonos opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi y alcoxialcoxi, (iii) espiroalquilo de 3a 10 carbonos, y (iv) halógeno, (c) alcoxi de 1 a 10 carbonos opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de (i) alcoxi, y (ii) alcoxialcoxi, (d) tioalcoxi de 1 a 10 carbonos, (e) halógeno, (f) perfluoro alquilo de 1 a 3 carbonos, (g) alquenilo de 2 a 10 carbonos, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de (i) -C(W)R10 y (ü) -C(W)R12, (h) -CO2R7, (i) -NRßR9, (j) arilo. (k) -C(W)R12. (|) -CHO, (m) -C(O)NR8R9. (n) -CN. (0) heterociclo opcionalmente substituido con substituyentes independientemente seleccionados de (i) alquilo de 1 a 10 carbonos, y (ii) perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, (p) -C(W)R10, (q) etilenodioxi, y (r) -OCF3, (6) -OR7. (7) hidrógeno, y (8) -NR8R9. LB se selecciona de (1 ) un enlace covalente, (2) -O-, (3) -S(O)t-, (4) -NRß-, (5) -C(W , y (6) -C(=NR13)- en donde Ris se selecciona de (a) hidrógeno, (b) -NO2, (c) -CN. y (d) -OR1 , en donde R14 se selecciona de (i) hidrógeno, (ii) arilo, y (iii) alquilo de 1 a 10 carbonos, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de arilo y -C(O)R15, en donde R15 se selecciona de hidrógeno, -OH, alcoxi, y XB se selecciona de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 10 carbonos opcionalmente substituido con 1 , 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados de (a) -CO2R7. (b) -NRßRß, (d) heterociclo, (e) arilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de (i) alquilo de 1 a 10 carbonos, (ii) -NO2, y (iii) -NRARB, (f) -ORiß, en donde Ríe se selecciona de (i) hidrógeno, y - (ii) ) -C(W)N RARB. y (g) -NRAC(W)NRßRß. (3) alquenilo de 2 a 6 carbonos, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de (a) -C(W)NRARB, (b) -CO2R7, y (c) heterociclo, (4) -NR17R?ß. en donde R?7 y R18 se seleccionan independientemente de (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 10 carbonos, opcíonalmente substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de (i) -OH. (ii) -C(W)R10. (iii) -NRAC(=NR13)NRBR?g. en donde RA, RB y ía son como se definió anteriormente y Rig, se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos, y -NO2, (iv) heterociclo, (v) arilo, (vi) halógeno, y (c) alcoxi, (d) arilo opcionalmente substituido con 1 , 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de (>) halógeno, (ii) alquilo de 1 a 10 carbonos, (iii) alcoxi de 1 a 10 carbonos, y (iv) perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, (e) heterociclo, (f) -N RARB. (g) -C(OR)20, en donde R20 se selecciona de (i) hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 10 carbonos, (iii) -OR12, y (iv) -N RARB. (h) cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, y (i) -OH, (5) alcoxi, (6) -OH, (7) -NRAC(=NR13)NRBR?ß. (8) -C(W)NRARB, (9) arilo, (10) heterociclo, en donde (9) y (10) pueden ser opcionalmente substituidos con 1 , 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de (a) halógeno, (b) alquilo de 1 a 10 carbonos, opcionalmente substituido con 1 , 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados de (i) halógeno, (ii) alcoxi de 1 a 10 carbonos, (iii) -N RARB, (iv) -OH, (v) -CO2R7, (vi) ) -C(W)NRARB. y (vii) arilo, (d) alcoxi de 1 a 10 carbonos, (e) tioalcoxi de 1 a 10 carbonos, (f) perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, (g) -OH, (I) -CO2R7. (j) -NRAC(W)Or21 , en donde RA es como se definió anteriormente y R21 se selecciona de (i) alquilo de 1 a 10 carbonos, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de arilo y cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (ii) arilo, y (¡¡i) cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, (k) alquenilo de 2 a 10 carbonos, (I) heterociclo, (m) arilo, y (n) -NO2. (1 1 ) -CN, (12) -CHO. (13) halógeno, y (14) -B(ORAMORB); siempre que Ri , R2, R3, R4 y R5, sean hidrógeno o estén ausentes, -L - es un enlace covalente, y -LB- en un enlace covalente, entonces uno de XA o XB es diferente de hidrógeno; y Ri . R2. Rs. R4 y Rs. están ausentes o independientemente se seleccionan de (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 6 carbonos, opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de (a) -OC(O)R22 en donde R22 se selecciona de (i) alquilo, (ii) alcoxi, y (III) -N RARB. (b) alcoxi, (c) -OH, (e) heterociclo, y (f) arilo, (3) -CO2R7. (5) -SR23, en donde R23 se selecciona de (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 carbonos, (c) arilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de (i) alquilo de 1 a 6 carbonos, y (ii) halógeno, (6) -N RARB. (7) halógeno, (8) alcoxi, (9) perfluoroalquilo de 1 a 3 carbonos, (10) -OH, y (1 1 ) heterociclo, siempre qué E, F e Y sean carbono, G sea nitrógeno, Z sea azufre, - LA- sea un enlace covalente, y XA sea halógeno, Ri sea diferente de -CO2R7. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde F e Y son carbono, E y G son independientemente nitrógeno o N*-O-, y Z es S(O)t. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, seleccionado del grupo que consiste de: 2-[(6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-tio]acetato de metilo, 6-etil-4-[(4-metilfenil)tio)tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-[(2-piridiniltio)tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-[(2-metiletil)tio)tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-[(fenilmetil)tio)tieno[2, 3-d] pirimidina, 6-etil-4-[(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-[(4-metilfenil)tio)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etilo, 6-etil-N-(fenilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, 6-etil-N-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, 4-[(5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]-6-etil-2-(fenilmetil)tieno[2,3-djpirimidlna, 4-cloro-6-etil-2-(fenilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin, y 4-[(5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]-6-etil-2-(fenilmetil)tieno[2,3-djpirimidina. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde F y Z son carbono, E y G son independientemente nitrógeno o N*-O-, e Y es S(O)t. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste de: 7-metil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno(3,2-d]pirimidina, 7-metil-4-[(5-metil-1.3,4-tiadiazol-2-il)tio]tieno[3,2-d]pirimidina, 7-metil-4-[[5-(met¡ltio)-1 ,3.4-tiadiazol-2-il]tio)tieno[3.2-d]pirimidina, 4-[(5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina, 7-metil-N-[(4-(metiltio)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina, y 7-metil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-d]pirimidin-6-carboxamida. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde E, G e Y son carbono. F es nitrógeno o N*-O-, y Z es S(O)t. 7.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste de: 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, ácido 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2-piridiniltio)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-clorofenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metoxi-N-metil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2, 3-c], piridi n-2-carboxamida, N-metoxi-4-[(4-metilfenii)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2carboxamida, -[(4-metilfenil)tio]tio[2,3-cjpiridin-2-carboxaldehido, O-oxima de 4-[4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehído, O-(fenilmetil)oxima de 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehido, Ácido 2-[[[4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilen] amino]oxi]acético. O-oxima de 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2, 3-c] piridi n-2-carboxaldeh ido, Oxima de 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehido, 2-[[[4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilen]amino]oxi] acetamida, (E)-3-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-propenamida, 1 -[4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-il]etanona, 2-benzoil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2, 3-c] piridina, 2-etil-4-[(4-metllfenil)tio]tieno[2,3-c]piridina, oxima de 1 -[4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-il]etanona, N-(2,3-dihidroxipropil)-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, Hidrazida de Ácido 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico, Éster metílico de N2-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-Nß[(nitroamino)iminometil]-L-lisina, N-(aminoiminometil)-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carbotioamida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridina, 4-[(2-metoxi-2-oxoetil)tio]tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxi lato de metilo, 4-[(2-amino-2-oxoetil)tio]tiéno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-bromofenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(feniltio)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(2-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(3-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(3,4-dimetilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(3, 5-dimetilf en il)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(2,4-dimetilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(2-metil-furanil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[[(4-clorofenil)metil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(3,4-diclorofenii)tio]tieno[2.3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metoxifenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(ciclohexiltjo)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-Metilfenil)tio]-N-[3-(4-morfolinil)propil]tieno[2,3c]piridin-2-carboxamida, sal de trifluorometilacetato, 4-[(4-metilfenil)sulfinil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)sulfmil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-(4-metilf enoxi )tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(4-metilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-octilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(1 -metiletbil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2-bromo-4-ciorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-etilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-etenilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(1 ,2-dihidroxietil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida. 4-[2-(2-propenil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[2-(2,3-dihidroxipropil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 1 -óxido de 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[3-(pentadecil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin,-2-carboxamida, 4-(4-t-butilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-3-metilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-2-metilfenoxi)tieno[2,3-c]piridip-2-carboxamida, 4-(4-metoxifenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 3-[[2-(aminocarbonil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]oxi]benzoato de etilo, 4-fenoxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-Bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-Fluorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3,5-Dimetilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-Cloro-4-metilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida 4-(4-yodofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-(Metoximetil)fenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, yoduro de 2-(aminocarbonil)-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridinio, ácido 4-(4-Clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxflico, N-(4-(4-Clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il)-O-(3-tetrahidrofuranil)carbamato, 4-(4-Clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-metanol, ácido (E)-3-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-propenoico, 4-(4-Clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehíde, (E)-3-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-propenamida, 4-bromotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-bromotieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-clorotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-feniltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-feniltieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-([1 ,1 '-bifenil]-4-iltio)tieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(5-formil-2-furanil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[[2-(aminocarbonil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]oxi]benzoato de etilo, ácido 4-[[2-(aminocarbonil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]oxi]benzoico, 4-(1 -feniletenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(1 -feniletenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxalato de metilo, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-metanol, 4-(4-Clorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N,N-dimetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N,N-dietiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-ciclopropiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]pirrolidina, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno [2, 3-c]piridin-2-il]carbonil] piperidina, 4-[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]morf olina, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-4metilpiperazina,

1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-4-fenil piperazina, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil-4-(fenilmetil)piperazina, 1 [[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-4(2-piridinil)piperazina, 4-(4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxietil)ltieno[2,3-c]piridin-2carboxamída, 4-[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-N-(1 metlletil)-1 -piperazineacetamida, sal de trifluoroacetato, 4-(4-clorofenoxi)-N-[1 -(hidroximetil)etil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[1 , 1 -bis(hidroximetil)etil]tieno[2,3c]piridin-2-carboxamida, (D,L)-4-(4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxipropil)tieno[2,3-c]piridin-2- carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[2-(4-morfolinil)etil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonamida, 4-(4-morfolinil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-óxido de 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-óxido de metil (4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]p¡ridin-2-carbox(lico, 4-(4-clorofenoxi)-2-(2-metoxifenil)tieno[2,3-c]piridina, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2, 3-c] piridina, 4-(4-clorofenoxi)-3-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-3-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 3-amino-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-clorofenoxi)tieno[2, 3-c] pi ridi n-2-carboxilato de metilo, ácido 3-amino-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico. 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbotioamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-etiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-N-(2,3-dihidroVpropil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-(2-cloroetil)-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-N-(2-hidroxietil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2-bromo-4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxietil)tieno[2,3-c]piridin-2-caborxamida, N-(2-hidroxietil)-4-[4-(triíluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2- carboxamida, N-(2-aminoetil)-4-(4-clorofenox¡)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-hidroxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbohidrazida, 4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbohidrazida, 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carbohidrazida, 4-(4-clorofenoxi)-N-hidroxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, ácido 2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil)amino) acético, N-(2-amino-2-oxoeti I )-4-(4-ciorof enoxi )tieno[2, 3-c] piridi n-2-carboxamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, Ácido (2S)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil) amino)-3hidroxipropanoico, N-[(1 S)-2-amino-l-(hidroximetil)-2-oxoetil]-4-(4-clorofenoxi)tieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, Ácido (2R)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil} amino)-3hidroxipropanoico, Ácido (2R)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2il]carbonil} amino)propanoico, 4-(4-clorofenoxi)-N-[(1 R)-1 -metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]tieno[2,3c] piridin-2-carboxamida, ácido (2S)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2il]carbonil) amino)propanoico, 4-(4-clorofenoxi)-N-[(1 S)-1 -metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[(1 R)-1 -(hidroximetil )-2-(metilamino)-2-oxoetil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[( 1 S)-1 -(hidroximetil)-2-(metilamino)-2-oxoetil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-piridini loxi )tiéno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-N,N-dimetiltieno[2, 3-c] piridi n-2-carboxamida, N,N-dimetil-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-3-etitlfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-fluorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2, 3-dif luorof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2, 3-dif luorof enoxi )-N-metiltieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(3-f luorof enoxi )-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-(2, 3, 4-trif luorof enoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2, 3, 4-trif luorof enoxi )tieno[2,3-c]pirid i n-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[3-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N,N-dimetil-4-(4-vinilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cianofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cianof enoxi )tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(4-aminofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(acetilamino)fenoxi]tieno[2, 3-c] pi ridi n-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(4-morfolinil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(hidroximetil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(hidroximetil)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(metoximetil)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(2-metoxietoxi)metil]fenoxi}tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(2-metoxietoxi)metil]fenoxi)-N-metiltíeno[2,3-c]pir¡d¡n-2-carboxamida, 4-(4-{[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil)fenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-{[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil}f enoxi )-N-metiltieno[2,3c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]fenoxi}tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-{4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]fenoxi}tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 2-furoato de 4-{[2-(aminocarbonil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]oxi)bencilo, 4-[4-({[(2R,4R,5S,6R)-4,5-dih¡droxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2il]oxi}metil)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-acetilfenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(4-morfolincarbonil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(4-morfolincarbonil)fenoxi]tíeno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-({ [2-(4-morfolinil)etil]amino}carbonil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-({[2-(4-morfolinil)etil]amino)carbonil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(E)-3-(4-morf olin il)-3-oxo-1 -propenil]fenoxi)tieno[2, 3-c] piridin- 2-carboxamida, 4-[4-((E)-3-{[2-(4-morfolinil)etil]am¡no)-3-oxo-1 propen¡l)fenoxi]t¡eno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metii-4-[4-((E)-3-{[2-(4-morfolinil)etil]amino)-3-oxo-1 propenil) fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-{(E)-3-[(2, 3-d ihidroxipropil)amino]-3-oxo-1 -propenil)f enoxi) tieno[2,3c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-{(E)-3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-3-oxo-1 -propenil)fenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-((E)-3-{[2-(1 H-imidazol-4-il)etil]amino)-3-oxo-1 -propenil)fenoxi]- Nmetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(E)-3-({2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil)amino)-3-oxo-1 -propenil]fenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(E)-3-({2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil)amino)-3-oxo-1 propenil] fenoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(1 H-imidazol-l-il)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(1 H-pirazol-1 -il)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(1 H-1 ,2.4-triazol-l-il)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-{4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]fenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2- carboxamida, N-metil-4-[4-(2-tienil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-([ 1 , 1 '-bifenil]-4-iloxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)fenoxi]tieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[1 -(hidroximetil)ciclopropil]fenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(1 -{[2-(2-etoxietoxi)etoxi]metil}ciclopropil)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 5-{4-[4-(1 -{[2-(2-etoxietoxi)etoxijmetil}ciclopropil)fenoxi]tieno[2,3c] piridin-2-il}-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina, 4-[4-(1 , 1 -dif luoro-2-hidroxietil)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-{2-[2-(2-etoxietoxi)etoxi]-1 , 1 -difluoroetil}fenoxi)-Nmetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-ciorofenoxi)-6-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil)-2[(metilam¡no) carbonil]tieno[2,3-c]piridin-6-io, 4-(4-bromofenoxi)-6-([(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil)-2[(metilamino) carbonil]tieno[2,3-c]piridin-6-io, 2-(a.minocarbonil)-4-(4-clorofenoxi)-6-{[(isopropoxicarbonil) oxi]metil}tieno[2,3-cjpiridin-6-io, 4-(benziloxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-clorofenil)(hidroxi)metil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorobenzoil)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N4-(4-clorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2,4-dicarboxamida, [4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]metanol, 4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbaldehído, oxima de 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbaldehído, O-metiloxima de 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbaldehido, O-metiloxima de 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 -etanona, O-metiloxima de 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 -etanona, Oxima de 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 -etanona, Oxima de 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2, 3-c] piridin-2-il]-1 -etanona, 1 -[4-(4-clorof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 -propanona, oxima de 1 -[4-(4-clorof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 -propanona, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-N-metoxi-N-metil-2-oxoacetamide, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbonitrilo, 4-(4-clorofenoxi)-Nl-hidroxitieno[2,3-c]piridin-2-carbüximidamida, 4-(4-clorof enoxi) N,-cianotieno[2,3-c]piridin-2-carboximidamida, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il](2-nitrofenil)metanol. [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il(2-nitrofenil)metanona. (2-aminofenil)[4-(4-clorofenoxi)tiene[2.3-c]pidin-2-il]metanona, (2-aminofenil)[4-(4-clorofenoxi)tieno[2.3-c]piridin-2,3-c]metanol, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il](3-nitrofenil)metanol, (3-aminofenil)[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]metanona, (3-aminofenil)[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]metanol, 4-(4-bromofenoxi)-2-viniltieno[2,3-c]piridina, 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-¡l]-1 ,2-etanodiol, 1 -[4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,2-etanodiol, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il] metanamina, carbamato de [4-(4-chlor6fenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]metilo, N-{[4-(4-ciorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]metil)urea, (E)-3-[4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-propenamida, (E)-3-[4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-N-metil-2-propenamida, 3-[4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2,3-dihidroxl-N-metilpropanamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-ilamina, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2, 3-c] piridin-2-ilf ormamida, N-[4-(4-clorof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-il] urea, N-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-Nl-metiltiourea, 4-(4-clorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-sulfonamide, 4-(4-clorofenoxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)tieno[2,3-c]piridin-2 sulfonamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxietil)tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonamida, 4-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]pipdin-2-il]fenol, 3-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]anilina, 4-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]anilina. 4-(4-clorofenoxi)-2-(5-nitro-2-piridinil)tieno[2,3-c]piridina, 6-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-3-piridinamina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-piridinamina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina, 5-[4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilamina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, 5-[4-(4-clorofenoxl)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)tieno[2,3-c]piridina, 5-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-il)-1 ,3,4-oxadiazol- 2-amina, 4-(4-clorofenoxi)-2-[5-(metilsulf anil)- 1 ,3, 4-oxadiazol-2-il]tieno[2,3-cjpiridina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(2-metil-2H-1 ,2,3,4-tetraazol-5-il)tieno[2,3-c]piridina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, 4-(4-clorofenoxi)-2-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]tieno[2,3-c]piridina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-ii]-1 ,2,4-oxadiazol-3-amina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-¡l]-N-metil-1 ,3,4-tiad¡azol-2-amina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)tieno[2,3-c]piridina, 2-(1 ,3,4-oxadíazol-

2-il)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]plridina,

3-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridln-2-il]-1 ,2,4-oxadiazol-5-amina, 2-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridina, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3-tiazole-4carboxilato de metilo, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3-tiazole-4-carboxamida, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3-tiazol-4i1 carbamato de ter-butilo, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3-tiazol-4-amina, 4-cloro-3-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-clorotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N,3-dimetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-3-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4-ciorofenoxi)-3-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 2-(aminocarbonil)-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-3carboxilato de ter-butilo, N-metil-4-(4-toluidino)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloroanilino)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-(4-morfolinil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4-clorofenoxi)-N-metiltieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxietll)tieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-bromo-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-bromo-4-(4-clorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida., 4-(4-bromofenoxi)-7-clorotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-7-cloro-N-metiitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2- carboxamida, 7-cloro-hl-(2-h id roxietil)-4-[4-(trif luorometil jfenoxi]tieno[2, 3-c] piridin- 2-carboxamida, 4-(4-clorof enoxi )-N,7-dimetiltieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(4-chlordfenoxi)-7-metoxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-metil-7-(metilamino)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(E)-2-feniletenil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenil)tieno[2, 3-c] piridi n-2-carboxamid a, 4-[3-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-clorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-aminofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3,5-diclorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2,4-diclorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3,4-diclorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2, 4-dif luorof eni l)tieno[2,3-c]piridln-2-carboxam ida, 4-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, y 4-(4-bromofenoxi)-5-clorotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida. 8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde E, F e Y son carbono, G es nitrógeno. o N*-O-, y Z es S(O)t. 8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado del grupo que consiste de: 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-b]piridina, 4-[(4-metilfenil)tio]tierio[2,3-b]piridin-2-caFboxamida, 4-cloro-N-(4-clorofenil)tieno[2,3-b]piridin-5-carboxamida, 4-[(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]tieno[2,3-b]piridin-5-carboxilato de etilo, 6-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo, y 3-amino-6-clorotieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo. 10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde E, F y Z son carbono, G es nitrógeno o N*-O-, e Y es S(O)t. 1 1.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, el cual es: 7-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-b]piridin-2-carboxamida. 12.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde F, G, e Y son carbono, E es nitrógeno o N*-O', y Z es S(O)t. 13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, seleccionado del grupo que consiste de: 2-bromo-4-[(4-metilfenil)tio]tieno(3,2-c]piridina, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-c]piridin-2-carbonitrilo, 4-(4-metilfenoxi)tieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida, y 4-(4-metilfenoxi)tieno[3,2-c]piridin-2-carbonitrilo. 14.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde E y G son carbono, F e Y son independientemente nitrógeno o N*-O". y Z es S(O),. 15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, seleccionado, que consiste .de: 7-(4-metilfenoxi)[1 ,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 7-(4-metilfenoxi)[1 ,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-carboxamida, y N-metil-7-(4-metilfenoxi)[1 ,3]tiazol[5,4-c]pirid¡n-2-carboxamida. 16.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde E y G son carbono, F es nitrógeno o N*-O', e Y y Z son nitrógeno. 17.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde G e Y son carbono, E y F son independientemente nitrógeno o N*-O', y Z es S(O),. 18.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde E, G y Z son carbono, F es nitrógeno o N*-O~, e Y es S(O)t. 18.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde E y G son carbono, F es nitrógeno o N*-O', Y es nitrógeno y Z es oxígeno. 20.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde E, G e Y son carbono, F es nitrógeno o N*-O', y Z es O. 21.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, seleccionado del grupo que consiste de: 4-(-clorofenoxi)furo[2,3-c]piridin-2-carboxamida y 4-(4-clorofenoxi)furo[2,3-c]piridin-2-carbotioamida. 22.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 2-[(6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)tio]acetato de metilo, 6-etil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-(2-piridiniltio)tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-[(2-metiletil)tio]tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-[(fenilmetil)tio]tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-[(5-metil-1 ,3.4-tiadiazol-2-il)tio]tieno[2,3-d]pirimidina, 6-etil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etilo, 6-etil-N-(fenilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina, 6-etil N-(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tieno[2,3-d]p¡r¡midin-4-amina, 4-[(5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]-6-etil-2-(fenilmetil)tieno[2,3-d] pirimidina, 4-cloro-6-etil-2-(fenilmetil)tieno [2,3-d]pirimidina, 4-[(5-amino-1 .3,4-tiadiazol-2-il)tio]-6-etil-2-(fenilmetil)tieno[2,3-d] pirimidina, 7-metil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-d]pirimidina, 7-metil-4-[(5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]tieno[3,2-d]pirimidina, 7-metil-4-[[5-(metiltio)-1 , 3, 4-tiadiazol-2-il]tio]tieno[3, 2-d] pirimidina. 4-[(5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)tio]-7-metiltieno[3.2-d]pirimidina, 7-metil-N-[(4-(metiltio)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina, 7-metil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[3.2-d]pirimidina-6-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, ácido 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2-piridiniltio)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-clorofenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metoxi-N-metil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metoxi-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-(4-clorofenil)-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehido O-metiloxima de 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehido, O-(fenilmetil) oxima de 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehido, ácido 2-[[[4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilen]amino] oxi]acético, O-feniloxima de 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehido, Oxima de 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxialdeido, 2-[[[4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetilen]-amino]oxi] acetamida, (E)-3-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-propenamida, 1 -[4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-il]etanona, 2-benzoil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridina, 2-etil-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridina, 1 -[4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-il]etanona, oxima, N-(2,3-dihidroxipropil)-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, ácido 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxitic, hidrazide, ester metílico de N2-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2- ¡l]carbonil]-Nß[(nitroamino) iminometil]-L-lisina, N-(aminoiminometil)-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carbotioamida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]píridina, 4-[(2-metoxi-2-oxoetil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-[(2-amino-2-oxoetil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-bromofenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(feniltio)tieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[[4-(trifluorometil)fenil]tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(2-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(3-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(3,4-dimetilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxatmida, 4-[(3,5-dimetilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida. 4-[(2,4-dimetilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(2-metil-3-furanil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(3,4-diclorofenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metoxifenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(ciclohexiltio)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)tio]-N-[3-(4-morfolinil)propil]tieno[2,3c]piridin-2-carboxamida, sal de trifluorometilacetato, 4-[(4-metilfenil)sulfinil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, metil, 4-[(4-metilfenil)sulfinil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato, 4-(4-metilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-metilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)t¡eno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-octilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(1 -metiletil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2-bromo-4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-etilfenoxi)tieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-etenilf enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(1 ,2-dihidroxietil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[2-(2-propenil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[2-(2,3-dihidroxipropii)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 1 -óxido de 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[3-(pentadecil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-clorof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-t-butilfenoxi)tieno[2,3-c]pirídin-2-carboxamida, 4-(4-ctoro-3-metilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-2-metilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-metoxifenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 3-[[2-(aminocarbonil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]oxi] benzoato de etilo, 4-fenoxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cluorofenoxi)tieno[2,3-c]pir¡din-2-carboxamida, 4-(3, 5-dimetilf enoxi)tieno[2.3-c]piridin-2-carboxamida. 4-(cloro-4-metil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-(metoximatil)fenoxi)tieno[2.3-c]piridin-2-carboxamida. yoduro de 2-(aminocarbopil)-4-(4-clorofenox¡)tieno[2,3-c]pirid?nio, ácido 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico, N-(4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il)-O-(3-tetrahidrofuranil) carbamato, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-metanol, ácido (E)-3-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]pipdin-2-il]-2-propenoico, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxaldehido, (E)-3-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-propenamida, 4-bromotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-bromotieno [2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-clorotieno [2,3-c]piridin-2-carboxam¡da, 4-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, metil 4-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato, N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-feniltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-feniltieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-([1 ,1 ,-bifenil]-4-iltio)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(5-formil-2-furanii)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[[2-(aminocarbonil)tieno [2,3-c]piridin-4-il]oxi]benzoato de etilo, ácido 4-[[2-(aminocarbonil)tieno[2, 3-c] piridin-4-il]oxi] benzoico, 4-(1 -feniietenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(1 -feniletenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-c]piridin-2-metanol, 4-(4-Clorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-.c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N,N-dimetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N,N-dietiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-ciclopropiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2, 3-c] piridi n-2-il]carbonil] pirrolidina, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil] piperidina, 4-[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]morfolina, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-4-metilpiperazina, 1 -[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-4-fenilpiperazina, 1 -[[4-(4-cloraf enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil-4-(fenilmetil)-piperazina, 1 -[[4-(4-clorofenox¡)t¡eno[2,3-c]piridin-2-3,1 )carbonil)-4-(2-plridinil)-piperazina, 4-(4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxietil)ltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil]-N-(1 - metiletil)- 1 -piperazinacetamida, sai de trifluoroacetato, 4-(4-clorofenoxi)-N-[1 -(hidroximatil)etil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[1 , 1 -bis(hidroximatil)etil]tieno[2.3-c]piridin-2-carboxamida, (D,L)-4-(4-clorof enoxi )-N-(2-hidroxipropil)tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[2-(4-morfolinil)etil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-sulfonamida, 4-(4-morfolinil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-óxido de 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, ácido metil (4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico, N-óxido, 4-(4-clorofenoxi)-2-(2-metoxif enil )tieno[2, 3-c] piridina, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2, 3-c] piridina, 4-(4-clorofenoxi)-3-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-3-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 3-amino-4-(4-clorofenoxi)tieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo, ácido 3-amino-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxílico, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-b]piridina, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida, 4-cloro-N-(4-clorofenil)tieno[2,3-c]piridin-carboxamida, etil 4-(5-metil-1 ,3,4-tiadizol-2-il)tieno[2,3-b]piridin-5-carboxilato, 7-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-b]piridin-2-carboxamida, 6-[(4-metilfenil)tio]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo, 3-amino-6-clorotieno[2,3-b]piridin-2-carboxílato de metilo, 2-bromo-4-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-c]piridina, 4-[(4-met3,lfenil)tio]tieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida, 4-[(4-metilfenil)tio]tieno[3,2-c]piridin-2-carbonitrilo, 4-(4-Metilfenoxi)tieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-Metilfenoxi)tieno[3,2-c]piridin-2-carbonitrilo, 7-(4-metilfenoxi)oxazolo[5,4-c]piridin-2-carboxamida, 7-(4-metilfenoxi)oxazolo[5,4-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 7-(4-metilf enoxi )[1 ,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-carboxam ida, 7-(4-metilfenoxi)[1.3]tiazolo[5.4-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 7-(4-metilfenoxi)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxamida, 7-(4-metilfenoxi)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carboxilato de metilo, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbotioamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-etiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-(2-cloroetil)-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-N-(2-hidroxietil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2-bromo-4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxietil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-(2-hidroxietil)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-(2-aminoetil)-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-hidroxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbohidrazida, 4-(4-bramofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbohidrazida, 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carbohidrazida, 4-(4-clorofenoxi)-N-hidroxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, ácido 2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carboníl}amino) acético, N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-(2-amino-2-oxoetil)-4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, asido (2S)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]earbonil} amino)-3-hidroxipropanóico, N-[(1 S)-2-amino-1 -(hidroximatil)-2-oxoetil]-4-(4-clorofenoxi)tieno [2,3c]piridin-2-carboxamida, ácido (2R)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]carbonil} amino)-3-hidroxipropanóico, ácido (2R)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2il]carbonil) amino)propanóico, 4-(4-clorofenoxi)-N-[(1 R)-1 -metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]tieno[2,3-c] piridin-2-carboxamida, ácido (2S)-2-({[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2il]carbonil)amino) propanóico, 4-(4-clorofenoxi)-N-[(1 S)-1 -metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]tieno[2,3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[(1 R)-1 -(hidroximatil)-2-(metilamino)-2-oxoetil] tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-[(1 S)-1 -(hidroximatil)-2-(metilamino)-2-oxoetil] tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-piridin iloxi )tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromof enoxi )-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-N,N-dirnetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N,N-dimetil-4-[4-(trlfluorometil)fenoxl]tleno?2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cloro-3-etilf enoxi )tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(3-f luorof enoxi )tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(2, 3-dif luorof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2, 3-dif luorof enoxi)-N-metiltieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-(2, 3-f luorof enoxi)-N-metiltieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, N-metil-4-(2, 3, 4-trif luorofenoxi)tieno[2,3-e]piridin-2-carboxamida, 4-(2, 3, 4-trif luorof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[3-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N,N-dimetil-4-(4-vinilfenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cianofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-cianofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-aminofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(acetilamino)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(4-morfolinil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(hidroximatil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamido, 4-[4-(hidroximatil)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(metoximatil)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-corboxamida, 4-{4-[(2-metoxietoxi)metil]fenoxi}tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(2-metoxietoxi)metil]fenoxi}-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-{[2-(2-metoxietoxi)etoxi]metil}fenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-{[2-(2-metoxíetoxi)etoxi]metil}fenoxi)-N-métiltieno[2,3c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]fenoxi}tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-{4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]fenoxi}tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{[2-(aminocarbonil)tieno[2,3-c]piridin-4-il]oxi}benzil 2-furoate, 4-[4-({[(2R,4R,5S,6R)-4,5-dihidroxi-6-(hidroximatil)tetrahidro-2H-piran-2il]oxi)metil)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-acetilfenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(4-morfolinilcarbonil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(4-morf olin ilcarbonll)fenoxi]tieno[2, 3-c] piridln-2-carboxamida, 4-[4-({[2-(4-morfolinil)etil]amino}carbonil)fenoxi]tieno[2,3,-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-({[2-(4-morfolinil)etil]amino}carbonil)fenoxiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-((E)-3-([2-(4-morfolinil)etil]amino)-3-oxo-1 -propenil) fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-((E)-3-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-3-oxo-1 -propenil) fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-{(E)-3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-3-oxo-1 -propenil}fenoxi) tieno[2,3c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-{(E)-3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-3-oxo-1 -propenil}fenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-((E)-3-{[2-(1 H-imidazol-4-il)etil]amino}-3-oxo-1 -propenil)fenoxi]- N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(E)-3-({2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil}amino)-3-oxo.-1 -propenil] fenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[(E)-3-({2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil}amino)-3-oxo-1 -propenil] fenoxi )tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, 4-[4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(1 H-pirazoi-1 -il)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-{4-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]fenoxi}tieno[2,3-c] piridin-2-carboxamida, 4-[4-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)fenoxi]-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(2-tienil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-([1 ,1 ,-bifenil]-4-iloxi)-N-metiltienó[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-{4-[1 -(hidroximatil)ciclopropil]fenoxi)-N-metiltieno[2.3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[4-(1 -{[2-(2-etoxietoxi)etoxi]metil}ciclopropil)fenoxi]-N-metiltieno [2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 5-{4-[4-(1 -{[2-(2-etoxietoxi)etoxi]metil}ciclopropil)fenoxi]tieno[2,3-c] piridin-2-il)-1 ,3,4-oxadiazolt2-amina, 4-[4-(1 , 1 -difluoro-2hidroxi?til)fenoxi]-N-metiltieno[2I3-c]piridin-2-carboxamida. 4-(4-{2-[2-(2-etoxietoxi)etoxi]-1.1.-difluoroetil}fenoxi)-Nmetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-6-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-2-[(metilamino) carbonil]tieno[2,3-c]piridin-6-io, 4-(4-bromof enoxi )-6-{[(2, 2-d imetilpropanoil)oxi]metil}-2-[(metilamino) carbonil]tieno[2,3-c]piridin-6-io, 2-(aminocarbonil)-4-(4-clorofenoxi)-6{[(isopropoxicarbonil)oxi] metil) t ieno[2,3-c]piridin-6-ium, 4-(benziloxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamída, 4-[(4-clorofenil)(hidroxi)metil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorobenzoil)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N4-4-(4-clorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2,4-dicarboxamida, [4-(4-brornof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-il]metanol, 4-(4-bromof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-carbaldehido, oxima de 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbaldehido, O-metiloxima de 4-(4-clorofenoxi)tieno[2.3-c]piridin-2-carbaldehido, 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 -etanona O-methiloxima, 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 -etanona O-methiloxima, 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2- l]-1 -etanona oxima, 1 -[4-(4-clorof enoxi )tieno[2, 3-c]piridin-2- l]-1 -etanona oxima, 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2- l]-1 -propanona, 1 -[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2- l]-1 -propanona oxima, 2-[4-(.4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2- l]-N-metoxi-N-metil-2-oxoacetamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carbonitrilo, 4-(4-clorofenoxi)-N,-hidroxitienoÍ2,3-c]piridin-2-carboximidamida, 4-(4-clorofenoxi)-N,rCianotieno[2,3-c]piridin-2-carboximidamida, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il](2-nitrofenil) metanol, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il](2-nitrofenil) metanona, (2-aminofenil)[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il] metanona, (2-aminofenil)[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il] metanol, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]?iridin-2-il](3-nitrofenil) metanol, (3-aminofenil)[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il] metanona, (3-aminofenil)[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il] methanol, 4-(4-bromofenoxi)-2-viniltieno[2,3-c]piridina, 1 -[4-{4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]pirridin-2-il]-1 ,2-etanod¡ol, 1 -[4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-3, 1 ]-1 ,2-etanodiol, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]metanamina, [4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]metil carbamato, N-{[4-(4-clorof enoxi )tieno[2, 3-c] piridin-2-il]metil) urea, (E)-3-[4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-propenamida, (E)-3-[4-(4-bromofenox¡)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-N-metil-2-propenamida, 3-[4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2,3-dihidroxi-N-metilpropanamida, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-ilamina, 4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-ilformamida, N-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]urea, N-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-N'-metiltiourea, 4-(4-clorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-sulfonamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-(2,3-dihidroxipropil)tien?[2,3-c]piridin-2-sulfonamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-(2-h¡drox¡etil)tieno[2,3-c]pir¡din-2-sulfonamida, 4-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]fenol, 3-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2.3-c]piridin-2-il]anilina, 4-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]p¡ridin-2-M]anilina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(5-nitro-2-piridinil)tieno[2,3-c]piridina, 6-[4-(4-clorofenoxi)tleno[2,3-c]piridin-2-¡l]-3-plr¡dinamina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-2-piridinamina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridín-2-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina, 5-[4-(4-bromofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilamina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-4H-1 ,2l4-triazol-3-amina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-ii]-1 ,3.4-tiadiazol-2-amina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)tieno[2,3-c] piridina, 5-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina, 4-(4-clorofenoxi)-2-[5-(metilsulfanil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]tieno[2,3-c] piridina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(2-metil-2H-1 ,2.3.4-tetraazol-5-íl)tieno[2,3-c] piridina, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-cJpiridin-2-íl]-4-met¡l-4H-1 ,2,4-triazol-3-amina, 4-(4-clorofenooxi)-2-[5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadíazol-3-il]-tieno[2,3-c]piridina, 5-[4-(4-clorofenox¡)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,2,4-oxadiazol-3-am¡na, 5-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2.3-c]piridin-2-il]-N-metil-1 ,3.4-t¡adiazol-2- amina, 4-(4-clorofenoxi)-2-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)tieno[2,3-c]piridina, 2-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c] piridina, 3-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,2,4-oxadiazol-5-amina, 2-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c] piridina, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3"tiazole-4-carboxamida, 2-[4-(4-clorof enoxi )tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3-tiazol-4ilcarbamato de ter-butilo, 2-[4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-il]-1 ,3-tiazol-4-amina, 4-cloro-3-metiltieno[2l3-c]piridin-2-carboxamida, 3-amino-4-clorotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N,3-dimetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-3-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4-clorofenoxi)-3-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 2-(aminocarbonil)-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de ter-butilo, N-metil-4-(4-toluidino)tieno[2,3-c]piridin-2-carbQxamida, 4-(4-cloroanilino)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, N-metil-4-(4-morfolinil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4-clorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-(4-clorofenoxi)-N-(2-hidroxietil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-bromo-4-(4-clorofenoxi)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-bromo-4-(4-clorofenoxi)-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromof enoxi )-7-clorotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenoxi)-7-cloro-N-metiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-4-[4-trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]-piridin-2-carboxamida, 7-cloro-N-metil-4-[4-(trifluorometil)fenoxi]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-cloro-N-(2-hidroxietil)-4-[4-(trifluoromet¡l)fenoxi]tieno[2,3-c]p¡ridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N,7-dimetiltieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-7-metoxitieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-7-oxo-6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)-N-metil-7-(metilamino)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 7-(4-metilf enoxi )[1 ,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)furo[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenoxi)furo[2,3-c]piridin-2-carbotioamida, 4-[(E)-2-feniletenil]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-clorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-[3-(trifluorometil)feriii]tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-clorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-bromofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3-aminofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida,

4-(3,

5-d ¡clorof enil)tieno[2,3-c]p¡ridin-2-carboxamida, 4-(2,4-diclorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(3,4-diclorofenil)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(2, 4-dif luorof eni l)tieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida, 4-(4-f luorof enil)tieno[2, 3-c] piridin-2-carboxamida, y 4-(4-bromofenoxi)-5-clorotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida. 23.- Un método para tratar daños de reperfusión y enfermedades inflamatorias, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.