KR20110016501A

KR20110016501A - 뉴클레오시드 사이클릭포스페이트

Info

Publication number: KR20110016501A
Application number: KR1020117000655A
Authority: KR
Inventors: 진파 두; 다나팔란 나가라스남; 가나파티 레디 파무라파티; 브루스 에스. 로스; 마이클 조셉 소피아
Original assignee: 파마셋 인코포레이티드
Priority date: 2008-06-11
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2011-02-17
Also published as: CL2010001407A1; CA2727495C; AU2009257647B2; WO2009152095A3; US8759510B2; US20100081628A1; IL209916A; US8173621B2; CA2727495A1; KR20160139060A; CO6321272A2; US20120258928A1; AU2009257647C1; TW201002733A; BRPI0915484A2; JP2011524356A; WO2009152095A2; MX2010013768A; PT2313422E; ES2536727T3

Abstract

포유 동물의 바이러스 감염 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체의 사이클릭 포스페이트로서 다음 구조로 표현되는 화합물, 그 입체이성질체, 염(산부가염 또는 염기부가염), 수화물, 용매 화합물 또는 결정형:

Description

뉴클레오시드 사이클릭포스페이트{NUCLEOSIDE CYCLICPHOSPHATES}

본 특허 출원은 미국을 제외한 모든 국가를 대상으로 특허 출원한 미국 국내 기업 파마셋 인코포레이티드, 및 미국만 대상으로 특허 출원한 미국 시민권자 진파 두(Jinfa Du)와 다나팔란 나가라스남(Dhanapalan Nagarathnam), 인도 시민권자 가나파티 레디 파무라파티(Ganapati Reddy Pamulapati), 및 미국 시민권자 브루스 에스 로스(Bruce S. Ross) 및 마이클 조셉 소피아(Michael Joseph Sofia)가 2009년 6월 8일 PCT 국제 특허 출원으로 제출했다.

우선권 주장

본 특허 출원은 2008년 6월 11일 제출된 미국 특허 가출원 번호 61/060,683, 2008년 12월 23일 제출된 미국 특허 가출원 번호 61/140,369, 및 2009년 6월 5일 제출된 미국 특허 정규 출원 번호 12/479,075에 대한 우선권을 주장한다. 위에 언급된 각 특허 출원의 전체 내용을 참조로서 본 명세서에 병합된다.

발명 분야

본 발명은 뉴클레오시드 사이클릭포스페이트 및 바이러스 질환 치료제로서 이 물질의 용도에 관한 것이다. 이 화합물은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제 억제제로서, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 복제 억제제, 및 포유 동물의 C형 간염 치료로서 효능이 있다. 본 발명은 신규한 화합물을 제공하며, HCV 감염 치료 목적으로 이들 화합물을 단독으로 또는 다른 항바이러스제와 조합하여 사용하는 용도를 제공한다.

C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 간경변증 및 간암 등 만성 간 질환으로 이어지는 심각한 건강 문제로서, 감염자 수가 전세계 인구의 2-15%인 것으로 추산될 정도로 상당히 많다. 미국 질병관리본부에 따르면 미국에서만 감염자가 450만 명에 이르는 것으로 추산되고 있다. 세계보건기구에 따르면 전세계적으로 2억 명 이상이 감염되어 있으며 매년 300 ~ 400만 명이 새롭게 감염된다. 일단 감염되면 약 20%의 사람은 바이러스를 사멸시키지만 나머지는 평생 동안 HCV를 가지고 살아갈 수 있다. 만성적으로 감염된 사람의 10 ~ 20퍼센트는 결국 간을 파괴시키는 간경변증이나 간암으로 발전하게 된다. 이 바이러스 질환은 오염된 혈액 및 혈액 제품, 오염된 바늘에 의해 비경구적으로 전염되거나, 성관계로 전염되거나, 감염된 모체나 바이러스 보균 모체가 태아에게 수직적으로 전염시킨다. 재조합 인터페론-α를 단독으로 사용하거나 뉴클레오시드 유사체 리바비린과 조합하여 사용하는 면역요법에 의존하고 있는 현재의 HCV 감염 치료는 거부반응이 빠르게 일어나는 관계로 임상적 치료 효과가 제한적이다. 더욱이, HCV에는 알려진 백신이 없다. 결과적으로, 만성 HCV 감염을 효과적으로 치료할 개선된 치료제 개발이 시급한 상황이다.

HCV 바이러스는 약 3,010개의 아미노산 다단백질을 코딩하는 약 9600 염기의 단일 올리고리보뉴클레오티드 게놈 염기 서열을 가진 외피 양성(positive) 가닥 RNA 바이러스이다. HCV 유전자의 단백질 생성물은 구조 단백질인 C, E1 및 E2, 및 비구조 단백질인 NS2, NS3, NS4A 및 NS4B, 및 NS5A 및 NS5B로 구성된다. 비구조(NS) 단백질은 바이러스 복제의 촉매 장치(catalytic machinery)를 제공하는 것으로 알려지고 있다. NS3 프로테아제는 다단백질 사슬로부터 RNA 의존성 RNA 중합효소인 NS5B를 방출한다. HCV의 복제 사이클에서 주형 역할을 하는 단일 가닥 바이러스 RNA로부터 이중 가닥 RNA를 합성하려면 HCV NS5B 중합효소가 필요하다. 따라서, NS5B 중합효소는 HCV 복제 과정에서 필수적 요소인 것으로 여겨지고 있다(K. Ishi 등, Heptology, 1999, 29:1227-1235; V. Lohmann 등, Virology, 1998, 249:108-118). HCV NS5B 중합효소의 억제는 이중 가닥 HCV RNA의 형성을 방지하므로 HCV에 맞춤화된 항바이러스 치료제 개발에 많은 기대를 하게 한다.

HCV는 공통적 특징을 많이 가진 훨씬 큰 바이러스 과에 속한다.

플라비비리대 바이러스

플라비비리대 바이러스 과에는 적어도 세 가지 다른 속이 있다. 소와 돼지에게서 질병을 일으키는 페스티바이러스( pestiviruses ); 뎅기열 및 황열 등의 질병의 주요 원인인 플라비바이러스( flavivruses ); 및 HCV만을 포함하고 있는헤파시바이러스( hepaciviruses)가 그것이다. 플라비바이러스 속에는 68개 이상의 멤버가 있으며 혈청학적 관련성에 따라 여러 그룹으로 분류된다(Calisher 등, J. Gen . Virol, 1993,70,37-43). 임상적 증상은 열, 뇌염 및 출혈열 등 다양하다(Fields Virology, 편집자: Fields, B. N., Knipe, D. M., 및 Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959). 사람의 질병과 관련되어 전 세계적인 우려를 낳고 있는 플라비바이러스에는 뎅기 출혈열 바이러스(DHF), 황열 바이러스, 쇼크 증후군 및 일본 뇌염 바이러스 등이 있다(Halstead, S. B., Rev . Infect . Dis ., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng . J. Med, 1988, 319, 64 1-643).

페스티바이러스 속에는 소바이러스성 설사증바이러스(BVDV), 돼지열병바이러스(CSFV, 돼지콜레라바이러스로도 불림) 및 양의 경계 질환 바이러스(BDV) 등이 있다(Moennig, V. 등, Adv . Vir . Res . 1992, 41, 53-98). 가축(소, 돼지 및 양)의 페스티바이러스는 전세계적으로 상당한 경제적 손실을 일으킨다. BVDV는 소에게서 점막 질환을 일으켜 축산업에 중대한 경제적 요인으로 작용한다(Meyers, G. 및 Thiel, H. J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V. 등, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). 사람 페스티바이러스는 동물 페스티바이러스만큼 그 특징이 광범위하게 분류되어 있지 않다. 그러나 혈청학적 조사에 따르면 사람도 페스티바이러스에 상당히 노출되어 있는 것으로 보인다.

페스티바이러스와 헤파시바이러스는 플라비비리대 과 내에서 서로 밀접하게 관련된 바이러스 그룹이다. 이 과에서 밀접하게 관련된 다른 바이러스는 GB 바이러스 A, GB 바이러스 A-유사 병원체(agent), GB 바이러스-B 및 GB 바이러스-C(G형 간염 바이러스, HGV라고도 함)를 포함한다. 사람을 감염시키는 헤파시바이러스 그룹(C형 간염 바이러스; HCV)은 서로 밀접하게 관련되지만 유전자형이 분명하게 다른 다양한 바이러스로 이루어져 있다. 적어도 6개의 HCV 유전자형이 있으며 그 아형은 50가지 이상이다. 페스티바이러스와 헤파시바이러스가 유사하고 헤파시바이러스가 세포 배양에서 효과적으로 증식되지 못한다는 사실 때문에 소바이러스성 설사증바이러스(BVDV)가 HCV 바이러스 연구를 위한 대용물로 사용되는 경우가 많다.

페스티바이러스와 헤파시바이러스의 유전적 조직 체계는 매우 유사하다. 이들 양성 가닥 RNA 바이러스는 바이러스 복제에 필요한 모든 바이러스 단백질을 코딩하는 하나의 커다란 전사 해독 프레임(ORF)을 가지고 있다. 이러한 단백질은 세포 및 바이러스 코딩된 단백질분해효소에 의해 동시 및 사후 변환 처리되어 성숙한 바이러스 단백질을 형성하는 다단백질로 발현된다. 바이러스 게놈 RNA의 복제에 관여하는 바이러스 단백질은 대략 카르복시 말단 내에 위치해 있다. ORF의 2/3는 비구조(NS) 단백질로 분류된다. 페스티바이러스와 헤파시바이러스의 ORF 비구조 단백질 부분의 유전적 조직 체계 및 다단백질 처리는 매우 유사하다. 페스티바이러스와 헤파시바이러스 모두의 경우, 성숙한 비구조(NS) 단백질에는 비구조 단백질 코딩 영역의 아미노 말단에서 ORF의 카르복시 말단까지 순차적 순서로 p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B가 포함된다.

페스티바이러스와 헤파시바이러스의 NS 단백질은 특정 단백질 기능을 하는 염기서열 영역을 공통적으로 가지고 있다. 예를 들어, 두 그룹 모두에서 바이러스의 NS3 단백질은 세린 단백질분해효소 및 헬리카제(helicase)에 특징적인 아미노산 염기서열 모티프를 가지고 있다(Gorbalenya 등, Nature , 1988, 333, 22; Bazan 및 Fletterick Virology, 1989, 171, 637-639; Gorbalenya 등, Nucleic Acid Res ., 1989, 17, 3889-3897). 마찬가지로, 페스티바이러스와 헤파시바이러스의 NS5B 단백질은 RNA 의존성 RNA 중합효소에 특징적인 원형을 가지고 있다 (Koonin, E. V. 및 Dolja, V. V., Crir . Rev . Biochem . Molec . Biol . 1993, 28, 375-430).

바이러스의 수명 주기 중 페스티바이러스와 헤파시바이러스의 NS 단백질이 실제로 하는 역할과 기능은 매우 유사하다. 두 경우 모두, NS3 세린 단백질분해효소는 ORF의 이후 위치에서 다단백질 전구체의 단백 분해 처리를 전적으로 담당한다(Wiskerchen 및 Collett, Virology, 1991, 184, 341-350; Bartenschlager 등, J. Virol . 1993, 67, 3835-3844; Eckart 등. Biochem . Biophys . Res . Comm. 1993,192, 399-406; Grakoui 등, J. Virol. 1993, 67, 2832-2843; Grakoui 등, Proc . Natl . Acad Sci . USA 1993, 90, 10583-10587; Hijikata 등, J. Virol . 1993, 67, 4665-4675; Tome 등, J. Virol ., 1993, 67, 4017-4026). 두 경우 모두, NS4A 단백질은 NS3 세린 프로테아제와 공동 인자로 작용한다(Bartenschlager 등, J. Virol. 1994, 68, 5045-5055; Failla 등, J. Virol. 1994, 68, 3753-3760; Xu 등, J. Virol ., 1997, 71:53 12-5322). 두 바이러스의 NS3 단백질 모두 헬리카제로의 기능도 수행한다(Kim 등, Biochem . Biophys . Res . Comm ., 1995, 215, 160-166; Jin 및 Peterson, Arch. Biochem . Biophys ., 1995, 323, 47-53; Warrener 및 Collett, J. Virol . 1995, 69,1720-1726). 마지막으로, 페스티바이러스와 헤파시바이러스의 NS5B 단백질은 예상되는 RNA-지향성(directed) RNA 중합효소 활성을 가지고 있다(Behrens 등, EMBO, 1996, 15, 12-22; Lechmann 등, J. Virol ., 1997, 71, 8416-8428; Yuan 등, Biochem . Biophys . Res . Comm. 1997, 232, 231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong 등, J. Virol ., 1998, 72, 9365-9369).

현재, C형 간염 바이러스에 감염된 사람에게 시도할 수 있는 치료 방법은 제한적이다. 현재 인정되고 있는 치료 방법은 재조합체 인터페론-α를 단독으로 사용하거나 뉴클레오시드 유사체 리바비린을 조합하여 사용하는 면역요법이다. 이 치료 방법은 임상 효과에서 한계가 있고 치료 환자의 50%만이 치료에 효과를 나타낸다. 따라서, HCV 감염이 제기하는 충족되지 못한 의학적 요구를 해결하기 위한 더욱 효과적이고 새로운 치료 방법이 절실히 요구되고 있다.

항 HCV 치료제로 직접 작용하는 항바이러스 제형 개발을 위해 주목되고 있는 잠재적 분자 화합물 들이 많이 확인되어 있는 상태이다. 여기에는 대표적으로 NS2-NS3 오토프로테아제, N3 프로테아제, N3 헬리카제 및 NS5B 중합효소 등이 포함되지만 이들로 제한되지 않는다. RNA-의존성 RNA 중합효소는 단일 가닥의, 양성 극성(positive sense) RNA 게놈 복제에 절대적으로 필요하기 때문에 이 효소는 의약 화학자들로부터 큰 관심을 받고 있다.

잠재적 HCV 감염 치료제로서 HCV NS5B 억제제가 검토되고 있다: Tan, S.-L., 등, Nature Rev . Drug Discov., 2002, 1, 867-881; Walker, M. P. 등, Exp . Opin . Investigational Drugs, 2003, 12, 1269-1280; Ni, Z-J. 등, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L. 등, Current Opinion in Investigational Drugs, 2004, 5, 838-850; Wu, J. 등, Current Drug Targets - Infectious Disorders, 2003, 3, 207-219; Griffith, R. C. 등, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2004, 39, 223-237; Carrol, S. 등, Infectious Disorders - Drug Targets, 2006, 6, 17-29. 내성을 가진 HCV 변종의 출현 가능성이 있고 폭넓은 유전자형을 포괄할 수 있는 제형 발굴이 요구되고 있는 상황이어서 HCV NS5B 억제제로 더욱 효과적이고 새로운 뉴클레오시드를 찾아내기 위해 지속적 노력을 기울여야 하는 당면성이 커지고 있다.

NS5B 중합효소의 뉴클레오시드 억제제는 사슬을 종결시키는 비자연적 기질로서 또는 중합효소와 결합하는 뉴클레오티드에 맞서는 경쟁적 억제제로서 역할을 할 수 있다. 사슬 종결자 기능을 하기 위해 뉴클레오시드 유사체는 세포로 들어가 체내에서( in vivo ) 중합효소 뉴클레오티드 결합 사이트에 맞서는 트리포스페이트로 변환되어야 한다. 이러한 트리포스페이트로의 변환은 일반적으로 잠재적 뉴클레오시드 중합효소 억제제에 대한 구조적 조건 정보를 추가적으로 전달하는 세포 키나아제에 의해 매개된다. 안타깝게도, 바로 이 때문에 HCV 복제 억제제로서 뉴클레오시드를 직접적으로 평가할 수 있는 방법이 인시튜 ( in situ ) 인산화반응을 일으킬 수 있는 세포-기반 분석으로 제한된다.

일부의 경우, 뉴클레오시드를 활성 트리포스페이트 형태로 변환하는 데 필요한 한 가지 이상의 키나아제 기질 특성이 불량하여 뉴클레오시드의 생물학적 활성이 방해를 받기도 한다. 뉴클레오시드 키나아제에 의한 모노포스페이트의 형성은 3단계로 이루어진 인산화반응 과정에서 반응 속도를 제한하는 단계인 것으로 일반적으로 여겨지고 있다. 뉴클레오시드의 대사 과정에서 초기 인산화반응 단계를 활성 트리포스페이트 유사체로 대체하기 위한 목적에 따라 안정적 포스페이트 프로드러그(prodrug) 연구 결과가 보고되고 있다. 뉴클레오시드 사이클릭 포스페이트 프로드러그는 활성 뉴클레오시드 트리포스페이트의 전구체로서, 바이러스에 감염된 전세포에 투여했을 때 바이러스 복제를 억제하는 것으로 보여지고 있다(PCT Int. App. WO 2007/027248 A2; Bi-Organic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, Vol 17, Page 2452-2455; Journal of American Chemical Society, 1990, Vol 112, Page 7475-7482.)

또한 때때로 물리화학적 및 약동학적 특성이 나빠 잠재적 치료제로서 뉴클레오시드의 효용성이 제한되기도 한다. 이러한 열악한 특성으로 인해 제형의 장내 흡수가 제한되어 목표 조직이나 세포에 제형이 제대로 전달되지 못하게 될 수 있다. 특성 개선을 위해 뉴클레오시드의 프로드러그가 채택되고 있다.

발명의 요약

본 발명은 다음 구조로 표현되는 화합물, 그 입체이성질체, 염(산부가염 또는 염기부가염), 수화물, 용매 화합물, 중수소 치환 유사체 또는 결정형인, 포유 동물의 바이러스 감염 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체의 신규한 사이클릭 포스페이트 프로드러그에 관한 것이다.

여기서,

R¹은 수소, n-알킬, 가지형 알킬, 사이클로알킬, 알카릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 페닐 또는 나프틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R' 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다;

R²는 H, 선택적으로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), 시아노(CN), CH₃, 비닐, O-알킬, OCH₃, OCH₂CH₃를 포함하는 O-(저급 알킬), 하이드록실 알킬, 즉, -(CH₂)_oOH(여기서 o는 1-10), 하이드록실 메틸(CH₂OH)을 포함한 하이드록실 저급 알킬, 즉, -(CH₂)_pOH(여기서 p는 1-6), 플루오로메틸(CH₂F), 아지도(N₃), CH₂CN, CH₂N₃, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)₂, 에티닐 알킨(선택적으로 치환됨), 또는 F, Cl, Br 또는 I를 포함한 할로겐이다;

R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, F 또는 CN이다;

X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH₂ 또는 N₃이다.

염기는 자연적으로 발생하거나 다음 구조로 표현되는 변형된 푸린 또는 피리미딘 염기이다:

여기서,

Z는 N 또는 CR⁹ 이다;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸ 은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR' (예: 알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 치환된 아릴옥시 및 치환된 벤질옥시), SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 저급 알케닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R'이다;

R⁹은 H, 할로겐(F, Cl, Br, I 포함), OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, NO₂, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 저급 알케닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R'이다;

여기서 R'은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐 또는 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 알콕시알킬이며, NR'₂ 또는 NHR'₂ ⁺의 경우 각 R'은 서로 독립적인 적어도 하나의 C 원자로 구성되거나 서로 결합되어 적어도 두 개의 탄소 원자로 이루어진 헤테로사이클을 형성하며, NR'₃ ⁺의 경우 각 R'이 서로 독립적인 적어도 하나의 C 원자로 구성되거나 각 R'이 적어도 하나의 C 원자로 구성(이 경우, 적어도 두 개의 R'이 결합되어 적어도 두 개의 탄소 원자로 이루어진 헤테로사이클을 형성한다)된다.

또한 염기는 화학식 c'의 군으로부터 선택될 수도 있다:

여기서 구조 c'의 경우,

Z가 pi 결합(이중 결합)에 참여할 경우 Z는 N 또는 C-G 중에서 독립적으로 선택된다; 또는, Z가 pi 결합(이중 결합)에 참여하지 않은 경우 Z는 O, S, Se, NR¹¹, NOR¹¹, NNR¹¹ ₂, CO, CS, CNR¹¹, SO, S(O)₂, SeO, Se(O)₂ 또는 C(G)₂ 중에서 독립적으로 선택된다;

각 G는 H, 할로겐, OR¹¹, SR¹¹, NR¹¹ ₂, NR¹¹OR¹¹, N₃, COOR¹¹, CN, CONR¹¹ ₂, C(S)NR¹¹ ₂, C(=NR¹¹)NR¹¹ ₂ 및 R¹¹로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다; 여기서 두 개의 인접한 Z가 모두 O, S 및 Se 중에서 선택되지 않으며, 또는 CO, CS, CNNR¹¹, SO, S(O)₂, SeO 및 Se(O)₂ 중에서 선택되지는 않는다;

여기서 X가 pi 결합(이중 결합)에 참여할 경우 X는 C이다; 또는 X가 pi 결합(이중 결합)에 참여하지 않은 경우 X는 CR¹¹ 또는 N이다;

여기서 R¹⁰이 pi 결합(이중 결합)에 참여할 경우 R¹⁰은 O, S, Se, NR¹¹, NOR¹¹ 또는 NNR¹¹ ₂이다; 또는 R¹⁰이 pi 결합(이중 결합)에 참여하지 않을 경우 R¹⁰은 OR¹¹, SR¹¹, F, Cl, R¹⁰ 또는 SeR¹⁰이다; 및

점선(---)은 가능한 pi 또는 이중 결합을 나타낸다;

각 R은 H, CF₃, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다; 또는

염기는 구조 d'-n으로 이루어진 군에서 선택된 구조일 수 있다.

여기서 Z, X, 및 R¹⁰은 구조 c'에서 정의된 대로이다;

염기는 구조 o - ff로 이루어진 기에서 선택된 구조일 수 있다.

여기서 G 및 R은 구조 c'에서 정의된 대로이다;

염기는 구조 gg일 수 있다.

여기서 각 Z'는 독립적으로 N(pi 결합에 참여할 경우) 또는 NR(pi 결합에 참여하지 않을 경우)이고 R¹⁰, R¹¹ 및 Z는 구조 c'에서 정의된 대로이다;

염기는 구조 hh일 수 있다.

여기서 각 Z'는 독립적으로 N(pi 결합에 참여할 경우) 또는 NR¹¹(pi 결합에 참여하지 않을 경우)이고 각 Z는 독립적으로 CG(pi 결합에 참여할 경우) 또는 >C(G)₂(pi 결합에 참여하지 않을 경우)이다. R¹⁰과 G는 구조 c'에서 정의된 대로이다;

염기는 구조 ii일 수 있다.

여기서 R¹¹과 G는 구조 c'에서 정의된 대로이다;

염기는 구조 jj일 수 있다.

여기서 R¹¹과 G는 구조 c'에서 정의된 대로이다; 또는

염기는 구조 kk일 수 있다.

여기서 구조 kk의 경우:

R¹²는 수소 및 C₁-C₃ 알킬로 이루어진 군에서 선택된다;

Q는 없거나(absent) O, S 및 NH로 이루어진 군에서 선택된다(단, Q가 없을 때 V 및 NH 모두가 CH₂ 기에 부착된다);

V는 N 및 C-G로 이루어진 군에서 선택된다;

Z는 N 및 C-G'로 이루어진 군에서 선택된다;

G 및 G'는 수소, 아미노, 아미노카보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, 알콕시아미노, SO₃H, SO₂NH₂, 아미노카보닐아미노, 옥시카보닐아미노, HR¹³NCHR¹⁴C(O)NH-, 아지도, 시아노, 할로, 하이드록시아미노 및 하이드라지노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 여기서 R¹³은 수소이고 R¹⁴는 아미노산의 측쇄이거나 R¹³ 및 R¹⁴가 질소 및 탄소와 함께 각 기에 각각 결합되어 피롤리디닐기를 형성한다;

단, 이 경우에는 V와 Z가 동일하지 않으며 V가 C-H일 때 Z는 N이다;

T¹ 및 T²는 수소, 하이드록실, C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-티오알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 할로로 이루어진 기에서 독립적으로 선택된다; 및

W, W¹ 및 W² 각각은 수소, C₁-C₄ 알킬 및 프로드러그로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다; 또는

염기는 구조 ll일 수 있다.

여기서 구조 ll의 경우:

R¹⁵는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다;

Q'는 NH, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된다;

G'는 아미노, 아미노카보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, SO₃H, -SO₂NH₂, 알콕시아미노, 아미노카보닐아미노, 옥시카보닐아미노, HR¹³NCHR¹⁴C(O)NH-, 아지도, 시아노, 할로, 하이드록시아미노 및 하이드라지노로 이루어진 군 중에서 선택된다. 여기서 R¹³은 수소이고 R¹⁴는 아미노산의 측쇄이거나 R¹³ 및 R¹⁴가 질소 및 탄소와 함께 각 기에 각각 결합되어 피롤리디닐기를 형성한다;

염기는 구조 mm일 수 있다.

여기서 구조 mm의 경우,

A 및 B는 C=Q, NH 및 1 - 2 할로기로 선택적 치환된 메틸렌으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 이때 A와 B 모두가 NH는 아니다;

D는 NH이거나 -D-A-B-가 함께 -N=CH-NH-, -(C=Q)-CH₂-(C=Q)-, -(C=Q)-NH-(C=Q)-, -(CX')=(CX')-(C=Q)- 또는 -CH=CH-NH-기를 형성한다. 여기서 X'는 할로이다;

각 Q는 O, S 및 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다;

R¹⁶은 수소 및 C₁-C₃ 알킬로 이루어진 군에서 선택된다;

T¹ 및 T²는 수소, 하이드록실, C₁-C₄-알콕시, C₁-C₄-티오알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 할로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다; 및

Y는 결합, O 및 CH₂로 이루어진 기에서 선택된다; 각 W, W¹.

또한 염기는 아래 그림과 같이 ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, be, bf, bg, bh, bi, bj 및 bk 구조 중에서 선택될 수 있다.

정의

본 명세서에 사용된 "한" 또는 "하나의"(영문에서 "a" 또는 "an"로, 한국어의 경우 이 표현이 생략되었을 수 있음) 실체 같은 표현은 해당 실체의 하나 이상을 의미한다; 예를 들어, 한 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 그 자체로는, "한"(또는 "하나의"), "하나 이상", "적어도 하나" 등과 같은 표현은 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "선택적" 또는 "선택적으로"라는 용어는 이어서 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수도, 그렇지 않을 수도 있으며, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우와 그렇지 않은 경우가 포함된다는 것을 의미한다. 예를 들어 "선택적 결합"이란, 결합이 발생했을 수도 그렇지 않을 수도 있으며, 이러한 기재가 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함한다는 것을 의미한다. 또한 "선택적으로 치환된"이라는 표현은 나열된 치환기가 치환 또는 비치환된 것을 의미한다. 치환기가 치환 상태일 경우, 별도로 지정하지 않는 한, 치환기에 아래 정의된 치환기 중 하나가 포함된다. 예를 들어 "선택적으로 치환된 알킬"은 알킬이 치환 또는 비치환된 것을 의미할 수 있다. 하나 이상의 치환기 등에 의해 알킬이 치환된 경우, 하나 이상의 치환기에는 알킬, 할로겐화 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, ... 아릴 등이 포함될 수 있다. 예를 들어 알킬은 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 등), 사이클로알킬(c-프로필, c-부틸, c-펜틸, c-헥실 등) 또는 아릴(페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸 등)로 치환될 수 있다.

"독립적으로"라는 표현은 동일 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수가 있는지 여부에 관계 없이 하나의 경우에 변수가 적용된다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 따라서 R이 두 번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서 두 개의 R 모두가 탄소일 수도 있고, 두 개의 R 모두가 질소일 수도 있으며, 하나의 R은 탄소이고 나머지 R은 질소일 수도 있다.

"알킬"이라는 용어는 비가지형 또는 가지형 사슬, 포화, 1가 탄화수소 잔기(1-30개의 탄소 원자 포함)을 의미한다. "C₁ _-M 알킬"이라는 용어는 2 - N개의 탄소 원자로 이루어진 알킬을 의미한다. 여기서 M은 다음 값을 갖는 정수이다:2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30. "C₁ _-4 알킬"이라는 용어는 1 - 4개 탄소 원자를 함유하는 알킬을 의미한다. "저급 알킬"이라는 용어는 1 - 6개 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 가지형 사슬 탄화수소 잔기를 의미한다. 본 명세서에 사용된 "C₁ _-20 알킬"은 1 - 20개 탄소 원자로 구성된 알킬을 의미한다. 여기에서 "C_1-10 알킬"은 1 - 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 의미한다. 알킬기의 예에는 저급 알킬기, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이 포함되지마 이에 제한되지 않는다. (아르)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬은 알킬기가 각각 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해 선택적으로 치환된다는 것을 나타낸다.

용어 "할로겐화 알킬"(또는 "할로알킬")은 적어도 하나의 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 비가지형 또는 가지형 사슬 알킬을 의미한다. 용어 "C₁-₃ 할로알킬"은 1 - 3개의 탄소와 적어도 하나의 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 할로알킬을 의미한다. 용어 "할로겐화 저급 알킬"은 1 - 6개의 탄소 원자와 적어도 하나의 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 할로알킬을 의미한다. 이러한 예로는 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오드메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 디요오드메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리요오드메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오드에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오드에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2-디브로모메틸, 2-2-디요오드메틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3-브로모프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

"사이클로알킬"이라는 용어는 3 - 8개의 탄소 원자(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸)로 이루어진 포화 카보사이클릭 고리를 의미한다. 본 명세서에 사용된 "C₃ _-7 사이클로알킬"이라는 용어는 카보사이클릭 고리에서 3 - 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 의미한다.

"알케닐"이라는 용어는 하나 또는 두 개의 올레핀 이중 결합, 바람직하게는 하나의 올레핀 이중 결합을 갖는 2 - 10개의 탄소 원자로 구성된 비치환 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. "C₂ _-N 알케닐"이라는 용어는 2 - N개의 탄소 원자로 이루어진 알케닐을 의미한다. 여기서 N은 다음 값을 갖는 정수이다: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10. "C₂ _-10 알케닐"이라는 용어는 2 - 10개의 탄소 원자로 이루어진 알케닐을 의미한다. "C₂ _-4 알케닐"이란 용어는 2 - 4개의 탄소 원자로 이루어진 알케닐을 의미한다. 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴) 또는 2-부테닐(크로틸)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

"할로겐화 알케닐"이라는 용어는 적어도 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 알케닐을 의미한다.

"알키닐"이라는 용어는 2 - 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 - 5개의 탄소 원자를 가지며 하나의 삼중 결합을 갖는 비가지형 또는 가지형 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. "C₂ _-N 알키닐"이라는 용어는 2 - N개의 탄소 원자로 이루어진 알키닐을 의미한다. 여기서 N은 다음 값을 갖는 정수이다:3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10. "C₂ _-4 알키닐"이라는 용어는 2 - 4개의 탄소 원자로 이루어진 알키닐을 의미한다. "C_2-10 알키닐"이란 용어는 2 - 10개의 탄소로 이루어진 알키닐을 의미한다. 예에는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 또는 3-부티닐이 포함되지마 이에 제한되지 않는다.

"할로겐화 알키닐"이라는 용어는 2 - 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 - 5개의 탄소 원자를 가지며 삼중 결합 및 적어도 하나의 F, Cl, Br 및 I를 갖는 비가지형 또는 가지형 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다.

"알콕시"라는 용어는 -O-알킬기를 의미한다. 여기서, 알킬은 위에서 정의된 대로이다. 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시가 포함되지마 이에 제한되지 않는다. 여기에 사용된 "저급 알콕시"는 이전에 정의한 "저급 알킬"기를 갖는 알콕시기를 뜻한다. "C₁-₁₀ 알콕시"는 -O-알킬기를 의미하는데, 여기서, 알킬은 C₁ _-10이다.

"알콕시알킬"이라는 용어는 알킬-O-알킬기를 의미한다. 여기서, 알킬은 위에서 정의된 대로이다. 예에는 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로필옥시메틸, i-프로필옥시메틸, n-부틸옥시메틸, i-부틸옥시메틸, t-부틸옥시메틸 등, 메톡시에틸, 에톡시에틸, n-프로필옥시에틸, i-프로필옥시에틸, n-부틸옥시에틸, i-부틸옥시에틸, t-부틸옥시에틸 등, 메톡시프로필, 에톡시프로필, n-프로필옥시프로필, i-프로필옥시프로필, n-부틸옥시프로필, i-부틸옥시프로필, t-부틸옥시프로필 등이 포함되지마 이에 제한되지 않는다.

"할로겐화 알콕시"라는 용어는 적어도 하나의 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 알킬기로 구성된 -O-알킬기를 의미한다.

"할로겐화 저급 알콕시"라는 용어는 -O-(저급 알킬)기를 의미하며, 이때 저급 알킬기는 적어도 하나의 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.

"알킬아미노" 또는 "아릴아미노"라는 용어는 각각 하나 또는 두 개의 알킬이나 아릴 치환제를 갖는 아미노기를 의미한다.

여기서 사용된 "보호된"이라는 용어는 별도로 정의되지 않는 한 추가 반응 방지나 기타 다른 목적으로 산소, 질소 또는 인 원자에 추가되는 기를 의미한다. 다양한 산소 및 질소 보호기가 유기 합성 분야의 당업자에게 알려져 있다. 비제한적인 예는: C(O)-알킬, C(O)Ph, C(O)아릴, CH₃, CH₂-알킬, CH₂-알케닐, CH₂Ph, CH₂-아릴, CH₂O-알킬, CH₂O-아릴, SO₂-알킬, SO₂-아릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴)을 포함한다.

여기에 사용된 "아릴"이라는 용어는 별도로 명시하지 않는 한 치환된 또는 치환되지 않은 페닐(Ph), 비페닐 또는 나프틸을 의미하며, 바람직하게는 아릴은 치환 또는 비치환 페닐이다. 아릴기는 예를 들어 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 기술된 것과 같은 정보로 알려진 것처럼 당업자에게 알려진 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트(각기 필요에 따라 보호되지 않거나 보호됨)로부터 선택된 하나 이상의 모이어티(moiety)로 치환될 수 있다.

"알카릴" 또는 "알킬아릴"이라는 용어는 아릴 치환기를 갖는 알킬기를 의미한다. "알카릴" 또는 "알킬아릴"의 아릴 치환기는 적어도 하나의 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), -하이드록실, 저급 알콕시(예: -OCH₃), -아미노 또는 알킬아미노(예: -NHR 또는 -NR₂)로 치환될 수 있다. 여기서 R이 저급 알킬이면 -NHCH₃ 또는 -N(CH₃)₂이다. 또한 "저급 알킬아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 아릴(예: 벤질)로 치환된 1 - 6개 탄소 원자로 구성된 직쇄 또는 가지형 사슬 탄화수소 잔기를 의미한다. "아랄킬" 또는 "아릴알킬"이라는 용어는 알킬 치환기를 갖는 아릴기를 의미한다.

여기에 사용된 "할로"라는 용어는 클로로, 브로모, 요오드 및 플루오로가 포함된다.

"아실"이라는 용어는 카보닐 모이어티 및 비-카보닐 모이어티를 포함하는 치환기를 의미한다. 카보닐 모이어티는 카보닐 탄소 및 헤테로원자 사이의 이중 결합을 포함한다. 여기서, 헤테로원자는 O, N 및 S 중에서 선택된다. 헤테로 원자가 N이면 N은 저급 알킬에 의해 치환된다. 비-카보닐 모이어티는 직쇄, 가지형 또는 사이클릭 알킬 중에서 선택되며, 여기에는 직쇄, 가지형 또는 사이클릭 C_1-20 알킬, C₁ _-10 알킬 또는 저급 알킬; 알콕시알킬(메톡시메틸 포함); 아랄킬(벤질 포함); 아릴옥시알킬(예: 페녹시메틸); 또는 아릴(할로겐(F, Cl, Br, I), 하이드록실, C₁ - C₄ 알킬 또는 C₁ - C₄ 알콕시, 설포네이트 에스테르(예: 알킬 또는 아랄킬 설포닐(메탄설포닐 포함), 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예: 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴로 선택적으로 치환된 페닐을 포함)이 포함된다. 비-카보닐 모이어티에 하나 이상의 아릴기가 있으면 아릴기가 페닐기를 포함하는 것이 바람직하다.

"저급 아실"이라는 용어는 비-카보닐 모이어티가 저급 알킬인 아실기를 의미한다.

"푸린" 또는 "피리미딘" 염기에는 아데닌, N⁶-알킬푸린, N⁶-아실푸린(여기서, 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬), N⁶-벤질푸린, N⁶-할로푸린, N⁶-비닐푸린, N⁶-아세틸레닉 푸린, N⁶-아실 푸린, N⁶-하이드록시알킬 푸린, N⁶-알릴아미노푸린, N⁶-티오알릴 푸린, N²-알킬푸린, N²-알킬-6-티오푸린, 티민, 시토신, 5-풀루르오르시토신, 5-메틸시토신, 6-아자피리미딘(6-아자시토신 포함), 2- 및/또는 4-메르캅토피르미딘, 우라실, 5-할로우라실(5-플루오로우라실 포함), C⁵-알킬피리미딘, C⁵ ^-벤질피리미딘, C⁵-할로피리미딘, C⁵-비닐피리미딘, C⁵-아세틸레닉 피리미딘, C⁵-아실 피리미딘, C⁵-하이드록시알킬 푸린, C⁵-아미도피리미딘, C⁵-시아노피리미딘, ,C⁵-요오드피리미딘, C⁶-요오드-피리미딘, C⁵-Br-비닐 피리미딘, C⁶-Br-비닐 피리미딘, C⁵-니트로피리미딘, C⁵-아미노-피리미딘, N²-알킬푸린, N²-알킬-6-티오푸린, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 피라졸로피리미디닐이 포함되지마 이에 제한되지 않는다. 푸린 염기에는 구아닌, 아데닌, 히포크산틴, 2,6-디아미노푸린 및 6-클로로푸린이 포함되지마 이에 제한되지 않는다. 염기 상의 기능적 산소 및 질소기는 필요에 따라 또는 원하는 바에 따라 보호될 수 있다. 적절한 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있는 것들이며 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬기 및 아실기(예: 아세틸 및 프로피오닐, 메탄설포닐 및 p-톨루엔설포닐)를 포함한다.

여기에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 탄소 원자와, 1, 2 또는 3개의 질소, 1개의 산소와 1개의 질소 및 1개의 황과 1개의 질소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 - 3개의 헤테로 원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-멤버의 포화 또는 비포화 고리를 의미하고, 바이사이클릭기도 포함하는데, 여기에는 정의된 헤테로사이클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된다. 여기서, 질소와 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4급화(quaternized)될 수 있고, 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자가 저급 알킬로 치환될 수 있다. 기재된 구현예에서, 헤테로사이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 등을 포함하며 그에 제한되지 않는다. 다른 구현예에서, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 아제파닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤조옥사제피닐, 벤즈옥사졸릴, 카바졸릴, 카르보리닐, 크로마닐, 시놀리닐, 디아제파닐, 디아자피오닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸릴, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조티오피라닐, 디하이드로벤조티오피라닐 설폰, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로사이클로펜타피리디닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로가미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로가소옥사졸릴, 디하이드로가소퀴놀리닐, 디하이드로가소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸, 디하이드로티아디아졸, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 디옥사닐, 디옥시도테트라하이드로티에닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 푸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 인다졸릴, 인돌라지닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리논, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸릴, 메틸렌디옥시벤조일, 모르폴리닐, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥세타닐, 옥소아제피닐, 옥사디아졸릴, 옥시도티오모르폴리닐, 옥소디하이드로프탈라지닐, 옥소디하이드로인돌릴, 옥소이미다졸리디닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소피리미디닐, 옥소피롤릴, 옥소트리아졸릴, 피페리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라다지닐, 피리디노닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀릴, 퀴놀리노닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로사이클로헵타피리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로가소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티에노푸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐 등.

"호변이성"과 "호변체"는 허용되는 일반적인 의미를 갖는다.

"중수소 치환 유사체"는 화학식 I 화합물의 적어도 하나의 수소 원자가 적어도 하나의 중수소 원자로 치환되는 화합물을 의미한다.

용어 "P*"는 인 원자가 카이랄이며 허용되는 일반적인 의미를 갖는 "R" 또는 "S"의 대응하는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명칭을 갖는다는 것을 의미한다.

본 발명의 한 측면은 화학식 I로 표현되는 화합물, 그 입체이성질체, 염(산부가염 또는 염기부가염), 수화물, 용매 화합물, 중수소 치환 유사체 또는 그 결정형에 관한 것이다.

여기서,

(a) R¹은 수소, n-알킬, 가지형 알킬, 사이클로알킬, 알카릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 페닐 또는 나프틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R' 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다;

(b) R²는 H, 선택적으로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), 시아노(CN), CH₃, 비닐, O-알킬, OCH₃, OCH₂CH₃를 포함하는 O-(저급 알킬), 하이드록실 알킬, 즉, -(CH₂)_oOH(여기서 o는 1-10), 하이드록실 메틸(CH₂OH)을 포함한 하이드록실 저급 알킬, 즉, -(CH₂)_pOH(여기서 p는 1-6), 플루오로메틸(CH₂F), 아지도(N₃), CH₂CN, CH₂N₃, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)₂, 에티닐 알킨(선택적으로 치환됨), 또는 F, Cl, Br 또는 I를 포함한 할로겐이다;

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, F 또는 CN이다;

(d) X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH₂ 또는 N₃이다.

여기서,

Z는 N 또는 CR⁹ 이다;

또한 염기는 화학식 c'의 군으로부터 선택될 수도 있다:

여기서 구조 c'의 경우,

점선(---)은 가능한 pi 또는 이중 결합을 나타낸다;

여기서 Z, X, 및 R¹⁰은 구조 c'에서 정의된 대로이다;

여기서 G 및 R은 구조 c'에서 정의된 대로이다;

염기는 구조 gg일 수 있다.

염기는 구조 hh일 수 있다.

염기는 구조 ii일 수 있다.

여기서 R¹¹과 G는 구조 c'에서 정의된 대로이다;

염기는 구조 jj일 수 있다.

여기서 R¹¹과 G는 구조 c'에서 정의된 대로이다; 또는

염기는 구조 kk일 수 있다.

여기서 구조 kk의 경우:

R¹²는 수소 및 C₁-C₃ 알킬로 이루어진 군에서 선택된다;

Q는 없거나 O, S 및 NH로 이루어진 군에서 선택된다(단, Q가 없을 때 V 및 NH 모두가 CH₂ 기에 부착된다);

V는 N 및 C-G로 이루어진 군에서 선택된다;

Z는 N 및 C-G'로 이루어진 군에서 선택된다;

염기는 구조 ll일 수 있다.

여기서 구조 ll의 경우:

R¹⁵는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다;

Q'는 NH, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된다;

염기는 구조 mm일 수 있다.

여기서 구조 mm의 경우,

각 Q는 O, S 및 NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다;

R¹⁶은 수소 및 C₁-C₃ 알킬로 이루어진 군에서 선택된다;

Y는 결합, O 및 CH₂로 이루어진 기에서 선택된다; 각 W, W¹.

위 화학식 I로 표현되는 구조로부터 알 수 있는 것처럼, 본 발명에 대한 여러 구현예와 각 구현예의 여러 측면을 표현하는 방법은 수없이 많다. 아래 보여진 것처럼, 본 발명자들은 여러 가지 구현예를 기재했으며, 각각은 변형된 푸린 또는 피리미딘 염기의 동일성을 기준으로 여러 가지 측면을 갖는다. 이는 여러 가지 구현예가 독립적 또는 별개임을 명백하게 또는 묵시적으로 인정하기 위한 것이 아니며 그렇게 해석하여서도 안 된다. 다만, 본 발명의 전체 내용을 이해할 수 있도록 돕기 위한 정보 제공 목적일 뿐이다. 또한 하기 구현예 및 관련 측면은 화학식 I 구조에 언급된 것처럼 발명의 전체 내용을 제한함을 의미하지 않는다.

발명의 첫 번째 구현예는 화학식 I-1로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(a) R¹은 H, n-알킬, 가지형 알킬, 사이클로알킬, 알카릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 페닐 또는 나프틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R' 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다;

(b) R²는 H, 저급 알킬, 시아노(CN), CH₃, 비닐, 저급 알콕시(OCH₃, OCH₂CH₃ 포함), 하이드록실 저급 알킬(즉: -(CH₂)_pOH, p = 1 - 6, 하이드록실 메틸(CH₂OH) 포함), 플루오로메틸(CH₂F), 아지도(N₃), CH₂CN, CH₂N₃, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)₂, 에티닐 알킨(선택적으로 치환됨) 또는 할로겐(F, Cl, Br 또는 I 포함)이다;

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, F 또는 CN이다;

(d) X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH₂ 또는 N₃이다; 및

(e) R⁴, R⁵, R⁶는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR'(예: 알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 치환된 아릴옥시 및 치환된 벤질옥시), SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 저급 알케닐, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂이다;

첫 번째 구현예의 첫째 측면은 화학식 I-1로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(a) R¹은 H, n-알킬, 가지형 알킬, 사이클로알킬, 알카릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 페닐 또는 나프틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡C와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R' 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다;

(b) R²는 H, 저급 알킬, 시아노(CN), 비닐, O-(저급 알킬)(OCH₃, OCH₂CH₃ 포함), 하이드록실 저급 알킬(즉: -(CH₂)_pOH, p = 1 - 6, 하이드록실 메틸(CH₂OH) 포함), 플루오로메틸(CH₂F), 아지도(N₃), CH₂CN, CH₂N₃, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)₂, F, Cl, Br 또는 I이다;

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다;

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다; 및

(e) R⁴, R⁵, R⁶는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR'(예: 알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 치환된 아릴옥시 및 치환된 벤질옥시), SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂이다;

첫 번째 구현예의 둘째 측면은 화학식 I-1로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다;

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

(e) R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, F, Cl, OH, OCH₃, CH₃, CH₃ _-qX_q(X = F, Cl, Br 또는 I, q = 1 - 3), 비닐, CO₂H, CO₂CH₃, CONH₂, CONHCH₃ 또는 CON(CH₃)₂이다; 및

(f) R⁶는 OH, OCH₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, OC(O)(C₁ _-20 알킬)(OC(O)(CH₂)_sCH₃를 포함하되 이에 제한되지 않음), NHC(O)(C₁ _-20 알킬)(NHC(O)(CH₂)_sCH₃를 포함하되 이에 제한되지 않음), N(C(O)(CH₂)_sCH₃)_2,(N(C(O)(CH₂)_sCH₃)₂를 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 및 19 중에서 선택되는 정수이다;

첫 번째 구현예의 셋째 측면은 화학식 I-1로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다;

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

(e) R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, F, Cl, OH, OCH₃, CH₃, CH₃ _- _qX_q (X = F, Cl, Br 또는 I, q = 1 - 3), 비닐, CO₂H, CO₂CH₃, CONH₂, CONHCH₃ 또는 CON(CH₃)₂이다; 및

(f) R⁶는 OH, OCH₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, OC(O)(C_1-20 알킬)(OC(O)(CH₂)_sCH₃를 포함하되 이에 제한되지 않음), NHC(O)(C₁ _-20 알킬)(NHC(O)(CH₂)_sCH₃를 포함하되 이에 제한되지 않음), N(C(O)(CH₂)_sCH₃)_2,(N(C(O)(CH₂)_sCH₃)₂를 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 및 19 중에서 선택되는 정수이다;

첫 번째 구현예의 넷째 측면은 화학식 I-1로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다;

(d) X는 F이다;

(f) R⁶는 OH, OCH₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, NR'₂, OC(O)(C1-20 알킬)(OC(O)(CH₂)_sCH₃를 포함하되 이에 제한되지 않음), NHC(O)(C1-20 알킬)(NHC(O)(CH₂)_sCH₃를 포함하되 이에 제한되지 않음), N(C(O)(CH₂)_sCH₃)₂(N(C(O)(CH₂)_sCH₃)₂를 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 및 19 중에서 선택되는 정수이다;

첫 번째 구현예의 다섯째 측면은 화학식 I-1로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(b) R²는 H, -CH₃, 시아노(CN), 비닐, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂F, 아지도(N₃), CH₂CN, CH₂N₃, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)₂, F, Cl, Br 또는 I이다.

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다;

(e) R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, F, CH₃, CH₃ _- _qF_q(q = 1 - 3), 비닐, CO₂CH₃, CONH₂, CONHCH₃ 또는 CON(CH₃)₂이다; 및

(f) R⁶는 -OH, -OCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -N(C(O)CH₃)₂ 중에서 선택된다;

첫 번째 구현예의 여섯째 측면은 화학식 I-1로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(a) R¹은 H, 저급 알킬, 저급 알킬아릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음. 여기서 페닐 또는 나프틸은 선택적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 저급 알킬, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시 중 적어도 하나로 치환된다)이다;

(b) R²는 H, -CH₃, 시아노(CN), 비닐, -OCH₃, -CH₂OH, -CH₂F, 아지도(N₃), CH₂CN, CH₂N₃, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)₂, F, Cl, Br 또는 I이다;

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다;

첫 번째 구현예의 일곱째 측면은 화학식 I-1로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(a) R¹은 H, 저급 알킬, 저급 알킬아릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음. 여기서 페닐 또는 나프틸은 선택적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시 중 적어도 하나로 치환된다)이다;

(b) R²는 H이다;

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다;

발명의 두 번째 구현예는 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 상기 화학식 b에 의해 표현되고, 여기서 R¹, R², R³, X, Y, R⁴ 및 R⁵는 상기 해결하려는 과제 부분에서 정의한다.

두 번째 구현예의 첫째 측면은 화학식 I-2로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(b) R²는 H, 저급 알킬, 시아노(CN), 비닐, O-(저급 알킬)(OCH₃, OCH₂CH₃ 포함), 하이드록실 저급 알킬(즉: -(CH₂)_pOH, p = 1-6, 하이드록실 메틸(CH₂OH) 포함), 플루오로메틸(CH₂F), 아지도(N₃), CH₂CN, CH₂N₃, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)₂, F, Cl, Br 또는 I이다;

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다;

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다; 및

(e) R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂ ^,NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 저급 알케닐, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂이다;

두 번째 구현예의 둘째 측면은 화학식 I-2로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다;

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다; 및

(e) R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, F, Cl, OH, OCH₃, CH₃, CH₃ _-qX_q(X = F, Cl, Br 또는 I, q = 1 - 3), 비닐, CO₂H, CO₂CH₃, CONH₂, CONHCH₃ 또는 CON(CH₃)₂이다;

두 번째 구현예의 셋째 측면은 화학식 I-2로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다;

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다; 및

두 번째 구현예의 넷째 측면은 화학식 I-2로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다;

(d) X는 F이다; 및

두 번째 구현예의 다섯째 측면은 화학식 I-2로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다; 및

두 번째 구현예의 여섯째 측면은 화학식 I-2로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다; 및

(e) R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H, F, CH₃, CH₃ _- _qF_q(q = 1 - 3), 비닐, CO₂CH₃, CONH₂, CONHCH₃ 또는 CON(CH₃)₂이다;

두 번째 구현예의 일곱째 측면은 화학식 I-2로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(b) R²는 H이다;

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다; 및

발명의 세 번째 구현예는 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 화학식 c에 의해 표현된다.

세 번째 구현예의 첫째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다;

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

(e) R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR'(예: 알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 치환된 아릴옥시 및 치환된 벤질옥시), SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 저급 알케닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R'이다;

(f) Z는 N 또는 CR⁹이다; 및

(g) R⁹은 H, 할로겐(F, Cl, Br, I 포함), OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NO₂, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 저급 알케닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R'이다;

세 번째 구현예의 둘째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(a) R¹은 H, n-알킬, 가지형 알킬, 사이클로알킬, 알카릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 페닐 또는 나프틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C2-C6의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H, 또는 CH=CHCO₂R' 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다;

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다;

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

(e) R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR'(예: 알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 치환된 아릴옥시 및 치환된 벤질옥시), SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 저급 알케닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R'이다;

(f) Z는 N 또는 CR⁹이다; 및

(g) R⁹은 H, F, OH, OR', NH₂, NHR', NR'₂, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬이다;

세 번째 구현예의 셋째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(1) R¹은 H, n-알킬, 가지형 알킬, 사이클로알킬, 알카릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 페닐 또는 나프틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R' 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다;

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다;

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

(f) Z는 N 또는 CR⁹이다; 및

세 번째 구현예의 넷째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(a) R¹은 H, n-알킬, 가지형 알킬, 사이클로알킬, 알카릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 페닐 또는 나프틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R'이다. 여기서 R' 은 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시알킬이며, 이는 C₁ _-10 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-10 알케닐, C₂ _-10 알키닐 또는 C₁ _-10 알콕시알킬을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는다;

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다;

(d) X는 F이다;

(f) Z는 N 또는 CR⁹이다; 및

세 번째 구현예의 다섯째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다;

(f) Z는 N 또는 CR⁹이다; 및

세 번째 구현예의 여섯째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(a) R¹은 H, 헤테로사이클, 저급 알킬, 저급 알킬아릴 또는 아릴이다(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음. 여기서 페닐 또는 나프틸은 선택적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시 중 적어도 하나로 치환된다. 이때 R'은 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시알킬이며, 이는 C₁ _-10 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-10 알케닐, C₂ _-10 알키닐 또는 C₁ _-10 알콕시알킬을 포함하하지만 이에 제한되지 않는다);

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다;

(f) Z는 N 또는 CR⁹이다; 및

세 번째 구현예의 일곱째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(a) R¹은 H, 저급 알킬, 저급 알킬아릴 또는 아릴이다(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음. 여기서 페닐 또는 나프틸은 선택적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시 중 적어도 하나로 치환된다. 이때 R'은 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시알킬이며, 이는 C_1-10 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-10 알케닐, C₂ _-10 알키닐 또는 C₁ _-10 알콕시알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는다);

(b) R²는 H이다;

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다;

(f) Z는 N 또는 CR⁹이다; 및

세 번째 구현예의 여덟째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(b) R²는 H이다;

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다;

(e) R⁷은 OR'(예: 알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 치환된 아릴옥시 및 치환된 벤질옥시)이며 R⁸은 NH₂이다;

(f) Z는 N이다; 및

세 번째 구현예의 아홉째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(a) R¹은 H 또는 저급 알킬이다;

(b) R²는 H이다;

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다;

(f) Z는 N이다; 및

세 번째 구현예의 열째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(b) R²는 H이다;

(c) R³는 CH₃이다;

(d) X는 F이다;

(e) R⁷은 NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺ 또는 NR'₃ ⁺이고 R⁸은 NH₂이다;

(f) Z는 N이다; 및

세 번째 구현예의 열 한번째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다. 여기서, (a) R¹은 CH₃ 또는 ⁱ Pr이다; (b) R²는 H이다; (c) R³는 CH₃이다; (d) X는 F이다; (e) R⁷과 R⁸은 독립적으로 H, F, OH, OCH₃, SH, SCH₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, NR'₂, CH₃, CH_3-qX_q(X = F, Cl, Br 또는 I이고 q = 1 - 3), 비닐, CO₂H, CO₂CH₃, CONH₂, CONHCH₃, CON(CH₃)₂ 또는 OR'(예: OMe, OEt, OBn)이고 (f) Z는 N이다; 여기서 R'은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐 또는 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 알콕시알킬이며, NR'₂의 경우 각 R'은 서로 독립적인 적어도 하나의 C 원자로 구성되거나 서로 결합되어 적어도 두 개의 탄소 원자로 이루어진 헤테로사이클을 형성하며, NR'₃ ⁺의 경우 각 R'이 서로 독립적인 적어도 하나의 C 원자로 구성되거나 각 R'이 적어도 하나의 C 원자로 구성(이 경우, 적어도 두 개의 R'이 결합되어 적어도 두 개의 탄소 원자로 이루어진 헤테로사이클을 형성한다)된다.

세 번째 구현예의 열둘째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다. 여기서, (a) R¹은 CH₃ 또는 ⁱ Pr이다; (b) R²는 H이다; (c) R³는 CH₃이다; (d) X는 F이다; (e) R⁷은 -N(-CH₂CH₂CH₂-)(아제티딘-1-일)이다; 및 R⁸은 NH₂이다; 및 (f) Z는 N이다.

세 번째 구현예의 열셋째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 관한 것이다. 여기서, (a) R¹은 CH₃ 또는 ⁱ Pr이다; (b) R²는 H이다; (c) R³는 CH₃이다; (d) X는 F이다; (e) R⁷은 OEt이고 R⁸은 NH₂이다; 및 (f) Z는 N이다.

세 번째 구현예의 열넷째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다. 여기서, (a) R¹은 CH₃ 또는 ⁱ Pr이다; (b) R²는 H이다; (c) R³는 CH₃이다; (d) X는 F이다; (e) R⁷은 OEt이고 R⁸은 NH₂이다; 및 (f) Z는 N이다.

세 번째 구현예의 열다섯째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다. 여기서, (a) R¹은 CH₃이다; (b) R²는 H이다; (c) R³는 CH₃이다; (d) X는 F이다; (e) R⁷은 -N(-CH₂CH₂CH₂-)(아제티딘-1-일)이다; 및 R⁸은 NH₂이다; 및 (f) Z는 N이다.

세 번째 구현예의 열여섯째 측면은 화학식 I-3으로 표현된 화합물에 관한 것이다. 여기서, (a) R¹은 CH₃; (b) R²는 H이다; (c) R³는 CH₃이다; (d) X는 F이다; (e) R⁷은 OEt이고 R⁸은 NH₂이다; 및 (f) Z는 N이다.

세 번째 구현예의 열일곱째 측면은 화학식 I-3로 표현된 화합물에 관한 것이다. 여기서, (a) R¹은 ⁱ Pr이다; (b) R²는 H이다; (c) R³는 CH₃이다; (d) X는 F이다; (e) R⁷은 OEt이고 R⁸은 NH₂이다; 및 (f) Z는 N이다.

세 번째 구현예의 N번째 측면은 아래 예시된 화합물에 관한 것이다.

발명의 네 번째 구현예는 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 화학식 d에 의해 표현된다. 여기서 R¹, R², R³, X 및 Y는 상기 해결하려는 과제 부분에서 정의한다.

네 번째 구현예의 첫째 측면은 화학식 I-4로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다; 및

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

네 번째 구현예의 둘째 측면은 화학식 I-4로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다; 및

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

네 번째 구현예의 셋째 측면은 화학식 I-4로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다; 및

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

네 번째 구현예의 넷째 측면은 화학식 I-4로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다; 및

(d) X는 F이다;

네 번째 구현예의 다섯째 측면은 화학식 I-4로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(c) R³는 CH₃이다; 및

(d) X는 F이다;

네 번째 구현예의 여섯째 측면은 화학식 I-4로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(a) R¹은 H, 저급 알킬, 저급 알킬아릴 또는 아릴이다(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음. 여기서 페닐 또는 나프틸은 선택적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시 중 적어도 하나로 치환된다. 이때 R'은 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시알킬이며 C₁ _-10 알킬, C₃ _-7 사이클로알킬, C₂ _-10 알케닐, C₂ _-10 알키닐 또는 C₁ _-10 알콕시알킬을 포함하되 이에 제한되지 않는다);

(c) R³는 CH₃이다; 및

(d) X는 F이다;

네 번째 구현예의 일곱째 측면은 화학식 I-4로 표현된 화합물에 관한 것이다.

여기서,

(b) R²는 H이다;

(c) R³는 CH₃이다; 및

(d) X는 F이다;

발명의 다섯 번째 구현예는 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 c', d', e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll 및 mm 중에서 선택된다. 여기서 R¹, R², R³, X 및 Y는 상기 해결하려는 과제 부분에서 정의한다.

다섯 번째 구현예의 첫째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 c', d', e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll 및 mm 중에서 선택된다.

여기서,

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다; 및

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

다섯 번째 구현예의 둘째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 c', d', e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll 및 mm 중에서 선택된다.

여기서,

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다; 및

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

다섯 번째 구현예의 셋째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 c', d', e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll 및 mm 중에서 선택된다.

여기서,

(b) R²는 H, 저급 알킬, 시아노(CN), 비닐, O-(저급 알킬)(OCH₃, OCH₂CH₃ 포함), 하이드록실 저급 알킬(즉: -(CH₂)_pOH, p = 1 - 6, 하이드록실 메틸(CH₂OH) 포함), 플루오로메틸(CH₂F), 아지도(N₃), CH₂CN, CH₂N₃, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)_2,F, Cl, Br 또는 I이다;

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다; 및

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

다섯 번째 구현예의 넷째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 c', d', e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll, mm 중에서 선택된다.

여기서,

(a) R¹은 수소, n-알킬, 가지형 알킬, 사이클로알킬, 알카릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 페닐 또는 나프틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다;

(b) R²는 H, 저급 알킬, 시아노(CN), 비닐, O-(저급 알킬)(OCH₃, OCH₂CH₃ 포함), 하이드록실 저급 알킬(즉: -(CH₂)_pOH, p = 1 - 6, 하이드록실 메틸(CH₂OH) 포함), 플루오로메틸(CH₂F), 아지도(N₃), CH₂CN, CH₂N₃, CH₂NH₂ _, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)₂, F, Cl, Br 또는 I이다;

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다; 및

(d) X는 F이다;

다섯 번째 구현예의 다섯째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 c', d', e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll 및 mm 중에서 선택된다.

여기서,

(c) R³는 CH₃이다; 및

(d) X는 F이다;

다섯 번째 구현예의 여섯째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 c', d', e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll 및 mm 중에서 선택된다.

여기서,

(a) R¹은 H, 저급 알킬, 저급 알킬아릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음. 여기서 페닐 또는 나프틸은 선택적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시 중 적어도 하나로 치환된다)이다;

(c) R³는 CH₃이다; 및

(d) X는 F이다;

다섯 번째 구현예의 일곱째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 c', d', e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll 및 mm 중에서 선택된다.

여기서,

(b) R²는 H이다;

(c) R³는 CH₃이다; 및

(d) X는 F이다;

발명의 여섯 번째 구현예는 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, be, bf, bg, bh, bi, bj 및 bk 중에서 선택된다. 여기서 R¹, R², R³, X 및 Y는 상기 해결하려는 과제 부분에서 정의한다.

여섯 번째 구현예의 첫째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, be, bf, bg, bh, bi, bj 및 bk 중에서 선택된다.

여기서,

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다; 및

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

여섯 번째 구현예의 둘째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, be, bf, bg, bh, bi, bj 및 bk 중에서 선택된다.

여기서,

(a) R¹은 수소, n-알킬, 가지형 알킬, 사이클로알킬, 알카릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음)이다. 여기서 페닐 또는 나프틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡C와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R' 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다;

(c) R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃ 또는 F이다; 및

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

여섯 번째 구현예의 셋째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, be, bf, bg, bh, bi, bj 및 bk 중에서 선택된다.

여기서,

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다; 및

(d) X는 H, OH, F, OMe, NH₂ 또는 N₃이다;

여섯 번째 구현예의 넷째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, be, bf, bg, bh, bi, bj 및 bk 중에서 선택된다.

여기서,

(c) R³는 CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃이다; 및

(d) X는 F이다;

여섯 번째 구현예의 다섯째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, be, bf, bg, bh, bi, bj 및 bk 중에서 선택된다.

여기서,

(c) R³는 CH₃이다; 및

(d) X는 F이다;

여섯 번째 구현예의 여섯째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, be, bf, bg, bh, bi, bj 및 bk 중에서 선택된다.

여기서,

(c) R³는 CH₃이다; 및

(d) X는 F이다;

여섯 번째 구현예의 일곱째 측면은 화학식 I로 표현된 화합물에 대한 것으로, 이 화학식에서 염기 구조는 위의 ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, be, bf, bg, bh, bi, bj 및 bk 중에서 선택된다.

여기서,

(b) R²는 H이다;

(c) R³는 CH₃이다; 및

(d) X는 F이다;

본 발명의 일곱 번째 구현예는 화학식 I'로 표현되는 화합물, 그 입체이성질체, 염, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매 화합물, 결정체 또는 그 대사산물 형태에 관한 것이다. 이 대사산물은 화학식 I로 표현된 화합물을 가수분해한 후 이어서 화학식 I'의 화합물로 발생하는 가수분해 산물을 인산화반응하여 얻어진다.

여기서,

Z는 R¹,

또는

이다.

여기서 R⁷은 위와 같이 정의된다.

투여량, 투여 방법 및 용도

본 발명의 여덟 번째 구현예는 임의의 바이러스원(viral agent) 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 부형제, 담체, 희석제 또는 이와 동등한 매체 중에서 선택된 약학적으로 허용 가능한 매체 및 화학식 I로 표현되는 화합물[염(산부가염 또는 염기부가염), 수화물, 용매 화합물 및 결정물을 포함하도록 의도됨]을 포함한다.

여덟 번째 구현예의 제형은 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 여섯 번째 및 일곱 번째 구현예의 특정 측면에서 고찰된 임의의 화합물을 단독으로 또는 본 발명의 또 다른 화합물과 조합하여 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 매우 다양한 형태의 경구 투여 형태와 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제(emulsion), 시럽 또는 현탁액의 형태를 띨 수 있다. 본 발명의 화합물은 여러 가지 투여 경로 중에서 좌약 형태로 투여했을 때 효과가 좋다. 질환의 심각도와 항바이러스 약물에 대한 환자의 반응에 따라 조절할 수 있는 편리한 일일 복용 계획에 따라 경구 투여하는 것이 일반적으로 가장 편리한 투약 방법이다.

한 가지 이상의 기존 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물(들) 및 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적 조성물 및 단위 투여 형태로 할 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여 형태는 추가적인 활성 화합물이 있거나 없는 기존 비율의 기존 성분으로 이루어질 수 있으며, 단위 투여 형태에는 채택하려는 계획된 일일 투여량 범위에 알맞은 임의의 적합한 유효량의 활성 성분이 포함될 수 있다. 약학적 조성물은 경구 사용을 위한 정제 또는 충진 캡슐, 반고체, 가루약, 서방성 제형 등의 고체나 현탁액, 유제 또는 충진 캡슐 등의 액체; 또는 직장이나 질 투여를 위한 좌약 형태 등으로 이용될 수 있다. 일반적인 조제약에는 약 5% ~ 95%의 활성 화합물(들)(w/w)이 포함될 것이다. "조제약" 또는 "투여 형태"란 용어는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형을 포함하는 의미이며, 이 분야의 전문가는 원하는 투여량과 약동학적 매개변수에 따라 활성 성분이 상이한 조제약으로 존재할 수 있음을 알고 있다.

여기서 사용되는 "부형제"란 용어는 약학적 조성물을 조제하는데 사용되는 화합물을 뜻하며 일반적으로 안정하고 독성이 없고, 생물학적으로나 다른 어떤 식으로도 부정적 영향을 미치지 않으며, 동물과 사람을 대상으로 한 제형 사용에 모두 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만 일반적으로 투여 경로 및 표준 약학적 관례(standard pharmaceutical practice)와 관련하여 선택된 한 가지 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여된다.

활성 성분의 "약학적으로 허용 가능한 염" 형태는 염이 아닌 형태에서는 존재하지 않던 바람직한 약동학적 특성을 활성 성분에 부여할 수도 있으며, 체내에서의 치료 활성과 관련하여 활성 성분의 약력학에 긍정적 영향을 미칠 수도 있다. 여기서 사용된 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염”이란 표현은 약학적으로 허용 가능하고, 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리학적 활성을 포함하는 염을 의미한다. 이러한 염에는 다음이 포함된다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 살리실산, 뮤콘산 등의 유기산으로 형성된 산부가염 또는 (2) 위에 나열된 무기산의 짝염기로 형성된 염기부가염. 여기서 짝염기는 Na⁺, K⁺, Mg² ⁺, Ca² ⁺, NH_gR"'_4-g ⁺ 중에서 선택된 양이온 성분으로 구성된다(R"'은 C₁ _-3 알킬이고 g는 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 숫자임). 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급에는 여기서의 정의와 같이 동일 산부가염의 용매 부가 형태(용매 화합물) 또는 결정형(다형체)이 포함된다는 점을 이해해야 한다.

고형 조제약에는 가루약, 정제, 알약, 캡슐, 좌약 및 분산 과립 등이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 착향료, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질 등의 기능도 할 수 있는 한 가지 이상의 물질일 수 있다. 가루약에서 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과 혼합되는 미세하게 분할된 고체이다. 정제에서 활성 성분은 일반적으로 원하는 형태 및 크기로 압착되어 필요한 결합력을 제공하는 담체와 적합한 비율로 혼합된다. 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스(low melting wax), 코코아 버터 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 고형 조제약에는 활성 성분 외에 착색제, 착향료, 안정화제, 버퍼, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등이 포함될 수 있다. 고체 제형의 예는 EP 0524579; US 6,635,278; US 2007/0099902; US 7,060,294; US 2006/0188570; US 2007/0077295; US 2004/0224917; US 7,462,608; US 2006/0057196; US 6,267,985; US 6,294,192; US 6,569,463; US 6,923,988; US 2006/0034937; US 6,383,471; US 6,395,300; US 6,645,528; US 6,932,983; US 2002/0142050; US 2005/0048116; US 2005/0058710; US 2007/0026073; US 2007/0059360; 및 US 2008/0014228에 예시되어 있으며 각각 참조로서 병합된다.

액체 제형도 경구 투여에 적합하며 유제, 시럽, 엘릭시르제 및 수성 현탁액 등의 액체 제형을 포함한다. 여기에는 사용 직전에 액체 조제약으로 변환되는 고형 조제약이 포함된다. 액체 제형의 예는 미국 특허 번호 3,994,974; 5,695,784; 및 6,977,257에 예시되어 있다. 유제는 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액 등 용액으로 조제될 수 있거나 레시틴, 솔비탄 모노올레이트 또는 아카시아 등의 유화제를 포함할 수도 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 기타 잘 알려진 현탁화제와 같은 점성 물질을 포함한 물에 분산시켜 조제할 수 있다.

본 발명의 화합물은 좌약 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터 혼합물과 같은 저용융 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반 등의 방법으로 균질하게 분산시킨다. 그런 다음 용융된 균질 혼합물을 알맞은 크기의 형틀에 붓고 식혀서 고형화시킨다.

본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 담체 등을 함유한 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이가 적합하다고 알려져 있다.

약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 제형이 Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995(E. W. Martin 편집, Mack Publishing Company, 제19판, Easton, Pennsylvania)에 설명되어 있으며 참조로서 여기에 병합되었다. 숙련된 제형학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들거나 치료 작용을 저하시키지 않으면서 규정된 조제법 내에서 제형을 변형하여 특정 투여 경로에 적합한 다양한 제형을 제공할 수도 있다.

물이나 기타 비히클에 보다 잘 용해되도록 하기 위해 본 화합물을 변형하는 것은 이 분야의 보통의 기술 내에서 약간의 변형(예: 염 제형 등)에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 환자에게서 최대의 효과를 나타내도록 본 화합물의 약동학적 특성을 유지하기 위해 특정 화합물의 투여 경로와 투여 계획을 수정하는 경우도 이 분야의 보통의 기술 범위 내이다.

또한, 화학식 I의 화합물은 리포솜 또는 미셀과 연계하여 독립적으로 제형화될 수도 있다. 리포솜과 관련하여 정제된 화합물은 각각 참조로서 병합된 미국 특허 번호 5,013,556; U.S. 5,213,804; 5,225,212; 5,891,468; 6,224,903; 6,180,134; 5,192,549; 5,316,771; 4,797,285; 5,376,380; 6,060,080; 6,132,763; 6,653,455; 6,680,068; 7,060,689; 7,070,801; 5,077,057; 5,277,914; 5,549,910; 5,567,434; 5,077,056; 5,154,930; 5,736,155; 5,827,533; 5,882,679; 6,143,321; 6,200,598; 6,296,870; 6,726,925; 및 6,214,375에 기재된 방식으로 제형화될 수 있다고 생각된다. 미셀과 관련하여 정제된 화합물은 각각 참조로서 병합된 미국 특허 번호5,145,684 및 5,091,188에 기재된 방식으로 제형화될 수 있다.

본 발명의 아홉 번째 구현예는 다음 바이러스원 중 어느 하나에 의한 감염 결과 상태를 치료하기 위한 약제 제조에 화학식 I로 표현되는 화합물을 사용하는 것과 관련된다: C형 간염 바이러스, 웨스트나일 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 리노바이러스, 소아마비 바이러스, A형 간염 바이러스, 소바이러스성 설사증바이러스 및 일본 뇌염 바이러스.

"약제(medicament)"라는 용어는 필요성이 있는 대상자의 치료 및/또는 예방 방법에 사용되는 물질을 의미하며, 이 물질은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 제형, 투여 형태 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 아홉 번째 구현예에서 기재된 항바이러스 상태 치료를 위한 약제 제조에 화학식 I로 표현되는 화합물을 사용하는 부분에는 첫 번째. 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 여섯 번째 및 일곱 번째 구현예의 특정 측면에서 고찰된 화합물 또는 구체적으로 예시된 화합물이 단독으로 또는 본 발명의 또 다른 화합물과 조합하여 고려될 수 있다. 약제에는 본 발명의 여덟 번째 구현예에서 고찰된 조성물 중 어느 하나가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 열 번째 구현예는 필요성이 있는 대상자의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식 I로 표현되는 화합물을 치료를 위해 효과적인 양으로 대상자에게 투여하는 단계를 포함한다.

열 번째 구현예의 첫째 측면은 필요성이 있는 대상자의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 화학식 I로 표현되는 화합물의 범위 내에 포함되는 적어도 두 가지 화합물을 치료를 위해 효과적인 양으로 대상자에게 투여하는 단계가 포함된다.

열 번째 구현예의 둘째 측면은 필요성이 있는 대상자의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 화학식 I로 표현되는 화합물의 범위 내에 포함되는 적어도 두 가지 화합물을 치료를 위해 효과적인 양으로 대상자에게 대체 요법 또는 병용 요법으로 투여하는 과정이 포함된다.

여기서 필요성이 있는 대상자는 C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 리노바이러스, 소아마비 바이러스, A형 간염 바이러스, 소바이러스성 설사증바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스, 플라비비리대 바이러스 또는 페스티바이러스 또는 헤파시바이러스 또는 상기 나열한 바이러스와 동등하거나 유사한 증상을 일으키는 바이러스원을 포함하여(이에 제한되지는 않음) 본 발명에서 공개한 바이러스원에 의해 감염된 대상을 지칭한다.

"대상자"라는 용어는 소, 돼지, 양, 닭, 칠면조, 버팔로, 라마, 타조, 개, 고양이 및 사람을 포함하는(여기에 국한되지는 않음) 포유 동물을 뜻하지만 주로 사람을 말한다. 열 번째 구현예의 대상자를 치료하는 방법에는 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째, 여섯 번째 및 일곱 번째 구현예의 특정 측면에서 고찰된 화합물 또는 위 표에서 구체적으로 언급된 화합물이 단독으로 또는 본 발명의 또 다른 화합물과 조합하여 고려될 수 있다.

여기서 사용된 "치료를 위해 효과적인 양"은 개별 대상자에게서 질병의 증상을 줄이는 데 필요한 양을 의미한다. 각 특정한 경우에 필요한 개별적 조건에 맞게 투여량이 조절된다. 이러한 투여량은 치료할 질병의 심각도, 환자의 연령과 전반적 건강 상태, 환자가 치료에 이용하고 있는 다른 약제, 투여 경로와 형태, 및 관련 의료 제공자의 선호도와 경험 등 다양한 인자에 따라 넓은 제한 범위 내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 하루 0.001, 0.0025, 0.005, 0.0075, 0.01, 0.025, 0.050, 0.075, 0.1, 0.125, 0.150, 0.175, 0.2, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9 및 9.5 등을 포함하는 약 0.001 ~ 10 g의 일일 투여량이 단일 요법 및/또는 병용 요법에서 적합하다. 0.01 g(즉, 10 mg) 증가 단위로 하루 약 0.01 ~ 1 g 범위가 일일 투여량으로 특정하게 사용되고, 0.01 g 증가 단위로 하루 약 0.01과 약 0.8 g이 바람직하며, 하루 약 0.01과 약 0.6 g이 더욱 바람직하고, 0.01 및 0.25 g이 가장 바람직하다. 일반적으로, 치료는 바이러스를 빠르게 줄이거나 없애기 위해 초기 많은 양을 투여하는 “부하 용량(loading dose)”으로 시작하여 감염의 재발을 방지하기에 충분한 수준으로 투여량을 줄이는 과정이 이어진다. 부적합한 실험을 수행하거나 개인적 지식, 경험 및 본 특허 출원의 개시 내용에 근거하지 않고, 본 명에서에 기재된 질병을 치료하는 당업자는 질환 및 환자에게서 본 발명의 화합물이 치료 효과를 나타내는 용량을 확인할 수 있다.

치료 효과는 혈청 단백질[예: 알부민, 응혈 인자, 알칼리 포스파타아제, 아미노전이효소(예: 알라닌 아미노전이효소, 아스파테이트 아미노전이효소), 5'-뉴클레오시드분해효소, γ-글루타미닐펩티드 전이효소 등]과 같은 단백질 레벨, 빌리루빈 합성, 콜레스테롤 합성 및 담즙산 합성을 포함한(여기에 국한되지는 않음) 간 기능 테스트; 탄수화물대사, 아미노산 및 암모니아대사를 포함한(여기에 제한되지는 않음) 간 대사 기능으로부터 확인할 수 있다. 또는 HCV-RNA를 측정하여 치료 효과를 관찰할 수도 있다. 이러한 테스트 결과를 투여량 최적화할 것이다.

필요성이 있는 대상자의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 열 번째 구현예의 셋째 측면에서 언급된 방법에는 대상자에게 화학식 I로 표현되는 화합물을 치료를 위해 효과적인 양으로 투여하는 한편 또 다른 항바이러스제를 치료를 위해 효과적인 양으로 투여하는 방법이 이용된다. 이때 두 가지 투여 방법은 동시에 또는 대체하여 이용된다. 대체 투여 사이의 시간은 1-24 사이의 시간 범위일 수 있으며, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 및 23시간을 포함하는 임의의 부분 범위(subrange)가 포함되는 것으로 이해된다. “또 다른 항바이러스제”의 예로는 다음이 포함되지만 여기에 제한되지 않는다: HCV NS3 프로테아제 억제제(WO 2008010921, WO 2008010921, EP 1881001, WO 2007015824, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007014921, WO 2007014920, WO 2007014922, US 2005267018, WO 2005095403, WO 2005037214, WO 2004094452, US 2003187018, WO 200364456, WO 2005028502 및 WO 2003006490 참조); HCV NS5B 억제제(US 2007275947, US20072759300, WO2007095269, WO 2007092000, WO 2007076034, WO 200702602, US 2005-98125, WO 2006093801, US 2006166964, WO 2006065590, WO 2006065335, US 2006040927, US 2006040890, WO 2006020082, WO 2006012078, WO 2005123087, US 2005154056, US 2004229840, WO 2004065367, WO 2004003138, WO 2004002977, WO 2004002944, WO 2004002940, WO 2004000858, WO 2003105770, WO 2003010141, WO 2002057425, WO 2002057287, WO 2005021568, WO 2004041201, US 20060293306, US 20060194749, US 20060241064, US 6784166, WO 2007088148, WO 2007039142, WO 2005103045, WO 2007039145, WO 2004096210 및 WO 2003037895 참조); HCV NS4 억제제(WO 2007070556 및 WO 2005067900 참조); HCV NS5a 억제제(US 2006276511, WO 2006120252, WO 2006120251, WO 2006100310, WO 2006035061 참조); 톨-유사 수용체(Toll-like receptor) 작용물질(WO 2007093901 참조); 및 기타 억제제(WO 2004035571, WO 2004014852, WO 2004014313, WO 2004009020, WO 2003101993, WO 2000006529 참조).

필요성이 있는 대상자의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 열 번째 구현예의 넷째 측면에서 언급된 방법에는 대상자에게 화학식 I로 표현되는 화합물과 또 다른 항바이러스제를 치료를 위해 효과적인 양으로 대체 요법 또는 병용 요법 차원에서 투여하는 방법이 이용된다. 대체 투여 사이의 시간은 1-24시간 사이의 범위일 수 있으며, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 및 23시간을 포함하는 임의의 부분 범위가 포함되는 것으로 이해된다.

인터페론-α, 인터페론-β, 페길화 인터페론-α, 리바비린, 레보비린, 비라미딘 등의 또 다른 항바이러스제, 또 다른 뉴클레오시드 HCV 중합효소 억제제, HCV 비 뉴클레오시드 중합효소 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV 헬리카제 억제제 또는 HCV 융합 억제제도 고찰된다. 활성 화합물이나 그 유도체 또는 염을 또 다른 항바이러스제와 조합하여 투여하는 경우, 모 화합물보다 활성이 증가될 수 있다. 치료가 병용 치료로 진행되는 경우, 이러한 투여는 뉴클레오시드 유도체 투여와 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 따라서 여기서 사용된 "병용 투여"에는 동시 또는 서로 다른 시기에 제제를 투여하는 방법이 포함된다. 두 가지 이상의 제제를 동시에 투여하기 위해 두 가지 이상의 활성 성분을 포함한 단일 제형을 사용하거나 단일 활성 제제를 포함한 두 가지 이상의 투여 형태를 실질적으로 동시에 투여하는 방법이 이용될 수 있다.

본 명세서에서 치료에 대한 언급이 기존 상태의 치료뿐만 아니라 예방까지도 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 더욱이, 본 명세서에서 사용된 HCV 감염의 “치료”라는 말은 HCV 감염 또는 이로 인한 임상적 증상과 관련되거나 이것으로 매개된 질병 또는 상태의 치료나 예방까지도 포함한다.

본 발명의 열한 번째 구현예는 다음 방식에 따라 III을 R¹OP(NR₂)₂과 반응시킨 다음 II를 산화시켜 I을 얻는 화학식I 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

여기서 R¹, R², R³, X 및 염기는 위에 정의되어 있다.

여기서 R¹OP(NR₂)₂은 디알킬아미노-R¹포스파이트이고 B는 브렌스테드 염기이며, [O]는 m-클로로과산화벤조산(MCPBA), 과산화수소, NO₂/N₂O₄ 등과 같은 산화제이다.

본 발명의 열두 번째 구현예는 다음 반응식에 따라 III을 R¹OP(NR₂)₂과 반응시킨 다음 II를 산화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 생성물 I에 관한 것이다.

여기서 R¹, R², R³, X 및 염기는 위에 정의되어 있다.

여기서 R¹OP(NR₂)₂은 디알킬아미노-알킬포스파이트이고 B는 브렌스테드 염기이며, [O]는 m-클로로과산화벤조산(MCPBA), 과산화수소, NO₂/N₂O₄등과 같은 산화제이다.

화합물 및 제조

뉴클레오시드 유사체는 미국 공개출원 번호 2005/0009737, 2006/0199783, 2006/0122146 및 2007/0197463 중 하나에 기재된 기존의 절차에 따라 제조되며 각각의 전체 내용이 참조로서 병합되었다. 구조 c', d', e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, ll 및 mm에 의해 표현되는 염기는 예를 들어 각각의 전체 내용이 참조로서 병합된 WO 2006/094347, WO 2005/021568, US 2006/0252715 및 US 2006/0194749에 공개된 것과 같이 알려진 방법을 사용하여 제조되고 주어진 수크로오스에 결합된다. 위 그림과 같이 염기가 구조 ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, be, bf, bg, bh, bi, bj 및 bk로부터 선택된 구조인 구조식 I로 표현되는 염기는 예를 들어 전체 내용이 참조로서 병합된 WO 2007/027248에 기재된 것과 같이 알려진 방법을 사용하여 제조되고 주어진 수크로오스에 결합된다.

기재된 ¹H-NMR 값은 Varian AS-400 기기에 기록되었다. Micromass-Quattromicro API 또는 Waters Acquity를 사용하여 질량 스펙트럼 데이터를 얻었다.

비스( N, N' - 디이소프로필아미노 )알킬포스파이트 제조를 위한 일반적 실험 절차:

알코올(1.0 당량)을 삼염화인(1.0 당량)에 교반하면서 매우 천천히 적가하였다. 반응 플라스크의 내부 온도는 20 ~ 30℃로 유지되었으며 생성된 염산은 수성 중탄산나트륨을 포함한 가스 트랩에 흡수되었다. 잔류물을 감압 하에서 증류시켜 순수한 알콕시디클로로포스핀을 얻었다. 건조한 에테르에 내 N,N-디이소프로필아민(6.0 당량)의 교반된 용액(5mL/mmol)에 이 화합물을 0℃에서 매우 천천히 첨가했다. 첨가를 마친 후 혼합물을 실온으로 하고 이 온도에서 밤새 저었다. 여과에 의해 암모늄염을 제거하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에서 증류시켜 무색 액체인 비스(N,N-디이소프로필아미노)알킬포스파이트를 얻었다(10-40 %)(N. L. H. L. Breeders 등. J. Am . Chem . Soc . 1990, 112, 1415-1482 참조).

3',5'-사이클릭 포스페이트 제조를 위한 일반적 방법

일반적 실험 절차: 건조 피리딘 내 3',5'-디하이드록시 뉴클레오시드 a(1.0 당량)를 교반한 용액(5 mL/mmol)에 실온에서 아세토나이트릴(2.5 당량) 내 테트라졸 용액 0.45M을 첨가하고 이어서 비스(N,N-디이소프로필아미노)알킬포스파이트(1.0 당량)을 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 혼합물을 저은 후 TLC 분석하면 시작 물질 A가 사라지고 두 가지 비극성 생성물이 형성된 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc(10 mL/mmol)로 분말화시킨다. 여과에 의해 침전된 테트라졸염을 제거하고 여과물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래프하여 시스- 및 트랜스- 사이클릭포스파이트 b를 약 1:1의 비율로 얻는다.

디클로로메탄 내 포스페이트 b(1 당량) 용액(10 mL/mmol)에 실온에서 77% m-CPBA(1.2 당량)를 첨가한다. 5분 후 TLC 분석하면 반응이 완료된 것으로 확인된다. 용매를 증발시키고 짧은 실리카 겔 컬럼으로 잔류물을 크로마토그래프하여 흰색 고체인 순수한 생성물을 얻는다(20-25 % 총 수율, 2단계). ¹H NMR 분석하면 생성물 c 가 두 가지 부분입체이성질체 혼합물임이 확인된다.

이러한 사이클릭 포스페이트는 아래 설명한 대체 경로를 통해서도 제조될 수 있다. 뉴클레오시드 III을 POCl₃과 반응시켜 뉴클레오시드 모노포스페이트를 생성하고 이를 고리화 및 탈수시키면 사이클릭 포스페이트가 만들어진다. 따라서 예를 들어, Beres 등. J. Med . Chem . 1986, 29, 1243-1249 및 WO 2007/027248에 공개된 절차에 따라(모두 참조로서 병합되며 아래 반응식에 설명되어 있음) DMF, 아세토나이트릴 등과 같은 용매에 TEA, DIEA 등과 같은 염기 존재 하에 적합한 할로겐화알킬을 이용한 알킬화 시 또는 DCC 또는 EDC 또는 MSNT와 같은 시약 존재 하에 알코올과의 결합을 통해 원하는 생성물이 얻어진다.

1-((2S,4 aR ,6R,7R,7 aR )-7- 플루오로 -2- 메톡시 -7- 메틸 -2-옥소- 테트라하이드로 -2λ ⁵ -퓨 로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 -6-일)-1H-피리미딘-2,4- 디온 (1)의 제조

건조 피리딘(15 mL) 내 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 교반한 용액(730 mg, 2.8 mmol)에 아세토나이트릴(15 mL) 내 테트라졸 0.45M 용액을 첨가한 후 비스(N,N-디이소프로필아미노)메틸포스파이트(0.971 mL, 3.3 mmol)을 실온에서 첨가한다. 2시간 후 TLC 분석 결과 시작 물질이 사라지고 두 개의 비극성 생성물이 확인되었다. 반응 혼합물을 실온 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 분말화시켰다. 침전된 테트라졸염을 여과하여 제거하고 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 0-40 % EtOAc/헥산 농도 구배를 이용하여 잔류물을 크로마토그래프하여 순수한 생성물 2(92 mg)와 생성물 1 및 2의 혼합물(102 mg)를 얻었다. ¹H NMR 분석 결과 생성물 2는 요구 화합물의 단일 이성질체인 것으로 확인되었다. 입체화학 분석은 측정되지 않았다.

디클로로메탄(1 mL) 내 포스파이트(30 g, 0.09 mmol)를 교반한 용액에 실온에서 77% m-CPBA(26 mg, 0.113 mmol)를 첨가했다. 5분 후 TLC 분석 결과 반응이 완료된 것이 확인되었다. 용매를 증발시키고 70 - 100 % EtOAc/헥산 농도 구배에서 짧은 실리카 겔(2 g) 컬럼을 이용하여 잔류물을 크로마토그래프하여 흰색 고체 형태의 순수한 생성물을 얻었다(21 mg). ¹H NMR 분석 결과 생성물 (1)은 1a 및 1b로 지정되는 이성질체 혼합물인 것으로 확인되었다.

1a에 대한 데이터:³¹P NMR (162 MHz, CD₃OD): δ -1.54 (소수(minor) 부분입체이성질체), -2.30 (주요(major) 부분입체이성질체).; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.60-7.58 (m, 1H), 6.36 (d, J=20.8Hz, 1H), 5.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.787-4.484 (m, 4H), 3.85 (d, J=12Hz, 3H), 1.44 (d, J=22.0Hz, 3H); MS (ESI) m/z 337 (M+H)⁺.

1b에 대한 데이터:³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃+DMSO): δ -3.82 (소수), -4.54 (주요); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+DMSO): δ 11.41 및 11.25 (두 개의 s, 1H), 7.32 (bs, 1H), 6.38 (d, J=21.2Hz, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 5.45-5.20 (, 1H), 4.64-4.01 (m, 4H), 1.59 및 1.45 (두 개의 d, J= 22.4Hz, 3H); MS (ESI) m/z 337 (M+H)⁺.

1-((2S,4 aR ,6R,7R,7 aR )-2- 벤질옥시 -7-플루오로-7- 메틸 -2-옥소- 테트라하이드로 -2λ ⁵ -퓨 로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 -6-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (2)의 제조

건조 피리딘(22 mL) 내 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 교반한 용액(1.04 g, 4 mmol, 1.0 당량)에 아세토나이트릴(22.2 mL, 10 mmol, 2.5 당량) 내 테트라졸 0.45M 용액을 첨가한 후 비스(N,N-디이소프로필아미노)벤질포스파이트(1.35 mL, 4.6 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 혼합물을 저은 후 TLC 분석한 결과 시작 물질이 사라지고 하나의 비극성 생성물이 형성되었음을 확인했다. 반응 혼합물을 실온 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 크로마토그래프하여(Analogix, SF25-40g, 35-100 % EOAc/헥산 농도 구배, 1시간) 흰색 분말 형태의 순수한 생성물을 얻었다(640 mg, 40.4 % 수율).

디클로로메탄(5 mL) 내 포스파이트(640 mg, 1.6 mmol)을 교반한 용액에 실온에서 77% m-CPBA(430 mg, 1.92 mmol, 1.2 당량)를 첨가했다. 5분 후 TLC 분석한 결과 반응이 완료되었고 두 가지 잘 분리된 극성 생성물이 형성되었음이 확인되었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래프하여(Analogix, 30-85 % EtOAc/헥산 농도 구배, 60분) 흰색 고체 형태의 순수한 생성물 1(340 mg, 51.1 % 수율) 및 생성물 2(194 mg, 29.1 % 수율)을 얻었다. ¹H-NMR 분석 결과 생성물 2는 문헌에서 트랜스 이성질체로 지정된, 요구 화합물 (2a)의 단일 부분입체이성질체인 것으로 확인되었다. 시스 생성물 (2a)는 부분입체이성질체의 혼합물이다.

2a에 대한 데이터: ³¹ P NMR (162 MHz , CDCl ₃ ) δ -2.79; ¹ H NMR (400 MHz , CDCl ₃ ): δ 9.34 (bs, 1H), 7.39 (s, 5H), 7.33 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.38 (d, J=19.2Hz, 1H), 5.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.24-5.15 (m, 2H), 4.60 (bs, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 1.46 (d, J=22Hz, 3H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)⁺.

2b에 대한 데이터: ³¹ P NMR (162 MHz , CDCl ₃ ): δ 4.76 (소수), -5.64 (주요); ¹ H NMR (400 MHz , CDCl ₃ ): δ 9.64 (bs, 1H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.17 및 6.90 (두 개의 bs, 1H), 6.29 (d, J=18.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.20-5.14 (m, 3H), 4.54-4.48 (m, 1H)4.27 (bs, 2H), 3.53 (bd, J=12.0Hz, 1H), 1.37 및 1.16 (두 개의 d, J=20.8Hz, 3H); MS ( ESI ) m/z 413 (M+H)⁺.

6- 아제티딘 -1-일-9-((4 aR ,6R,7R,7 aR )-7-플루오로-2- 메톡시 -7- 메틸 -2-옥소-테트라하이드로-2λ ⁵ - 퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 -6-일)-9H-푸린-2- 일아민 (3)의 제조

건조 피리딘(1.5 mL) 내 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-(아제티딘-1-yl)-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-4-메틸테트라하이드로퓨란-3-올을 교반한 용액(100 mg, 0.3 mmol)에 아세토나이트릴(1.64 mL, 0.74 mmol) 내 테트라졸 0.45M 용액을 첨가한 후 비스(N,N-디이소프로필아미노)메틸포스포아미다이트(101 μL, 0.35 mmol)을 실온에서 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 혼합물을 저은 후 TLC 분석한 결과 시작 물질이 사라졌음을 확인했다. 반응 혼합물을 실온 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 분말화시켰다. 침전된 테트라졸염을 여과시켜 제거하고 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 조(crude) 화합물(120 mg)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

디클로로메탄(3 mL) 내 사이클릭-포스파이트(119 mg, 이전 실험에서 얻은 조 화합물 0.3 mmol) 용액에 실온에서 77 % m-CPBA(78 mg, 0.35 mmol)를 첨가했다. 5분 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 0-2.5 % MeOH/CH₂Cl₂ 농도 구배에서 크로마토그래프하여(Analogix, SF10-8 g 컬럼) 흰색 고체 상태의 순수한 생성물을 얻었다(23 mg, 18.6% 2단계).

3에 대한 데이터: ³¹ P NMR (162 MHz , CDCl ₃ ): δ -1.26, -3.58; ¹ H NMR (400 MHz , CDCl ₃ ): δ 7.45 및 7.44 (두 개의 s, 1H), 5.45 (d, J=20Hz, 1H), 4.89-4.41 (m, 10H), 3.93 (app. t, J=13.0Hz, 3H), 2.49 (bs, 2H), 1.39 (중첩 d, J=22.4Hz, 3H); MS ( ESI ) m/z 415 (M+H)⁺.

2-아미노-9-((4 aR ,6R,7R,7 aR )-7-플루오로-2- 메톡시 -7- 메틸 -2-옥소- 테트라하이드로 -2λ ⁵ - 퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 -6-일)-9H-푸린-6-올 (4)의 제조

건조 피리딘(1.65 mL) 내 2-아미노-9-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시 메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-푸린-6-올(116 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량)을 교반한 용액에 아세토나이트릴(1.8 mL, 0.85 mmol, 2.5 당량) 내 테트라졸 0.45M 용액을 첨가한 후 비스(N,N-디이소프로필아미노)메틸포스파이트(114μL, 0.396 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 혼합물을 저은 후 TLC 분석한 결과 시작 물질이 사라지고 하나의 비극성 생성물이 형성되었음을 확인했다. 반응 혼합물을 실온 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc (5 mL)로 분말화시켰다. 침전된 테트라졸염을 여과시켜 제거하고 여과물을 감압 하에서 농축시켰다.

위의 잔류물을 디클로로메탄(3 mL)에 다시 녹이고 실온에서 77% m-CPBA(21 mg, 0.395 mmol, 1.2 당량)를 첨가했다. 5분 후 TLC 분석 결과 반응이 완료된 것이 확인되었다. 용매를 증발시키고 짧은 실리카 겔 컬럼으로 잔류물을 크로마토그래프하여 흰색 고체 상태의 순수한 생성물을 얻었다(3.4 mg, 9% 총 수율, 2단계).

4에 대한 데이터: ³¹ P NMR (162 MHz , CD ₃ OD ): δ -3.33; ¹ H NMR (400 MHz , CD ₃ OD): δ 9.03 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 6.17 (d, J=20.4Hz, 1H), 4.66 (dd, J=9.3, 5.1Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.82 (d, J=11.2Hz, 3H), 3.37 (5중, J=6.4Hz, 2H), 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H); MS ( ESI ) m/z 376 (M+H)⁺.

4-아미노-1-((2R,4 aR ,6R,7R,7 aR )-7-플루오로-2- 메톡시 -7- 메틸 -2-옥소- 테트라하이 드로-2λ ⁵ - 퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 -6-일)-1H-피리미딘-2-온 (5)의 제조

건조 피리딘(21 mL) 내 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(1.0 g, 3.86 mmol, 1.0 당량)을 교반한 용액에 아세토나이트릴(21 mL, 9.5 mmol, 2.5 당량) 내 테트라졸 0.45M 용액을 첨가한 후 비스(N,N-디이소프로필아미노)메틸포스파이트(1.3 mL, 4.6 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가했다. 실온에서 2시간 동안 혼합물을 저은 후 TLC 분석한 결과 시작 물질이 사라지고 하나의 비극성 생성물이 형성되었음을 확인했다. 반응 혼합물을 실온 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc (25 mL)로 분말화시켰다. 침전된 테트라졸염을 여과시켜 제거하고 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(SF25-40g, Analogix 0-20% MeOH/CH₂Cl₂ 농도 구배, 1시간) 분석한 결과 흰색 분말 형태의 순수한 생성물이 얻어졌다(334 mg, 27 % 수율).

디클로로메탄(3 mL) 내 포스파이트(334 mg, 1.05 mmol)를 교반한 용액에 실온에서 77% m-CPBA(309 mg, 1.26 mmol, 1.2 당량)를 첨가했다. 5분 후 TLC 분석 결과 반응이 완료된 것이 확인되었다. 용매를 증발시키고 짧은 실리카 겔 컬럼으로 잔류물을 크로마토그래프하여 흰색 고체 상태의 순수한 생성물을 얻었다(80 mg, 23% 수율). ¹H NMR분석 결과 생성물은 시스 및 트랜스 이성질체 및 그 부분입체이성질체의 혼합물인 것으로 확인되었다.

5에 대한 데이터: ³¹ P NMR (162 MHz , CD ₃ OD ): δ -0.70, -2.22, -2.77 (소수), -3.46 (주요); ¹ H NMR (400 MHz , CD ₃ OD ): δ 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=21.2Hz, 1H), 5.97 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.77-4.57 (m, 2H), 4.48-4.18 (m, 4H), 3.88 (d, J=11.2Hz) 및 3.87 (d, J=12.0Hz, total 3H), 1.55 및 1.39 (두 개의 d, J=22.4Hz, 3H); MS ( ESI ) m/z 336 (M+H)⁺.

N ⁶ -사이클로 부틸 -9-((4 aR ,6R,7R,7 aR )-7-플루오로-2- 메톡시 -7- 메틸 -2-옥소-테트라하이드로-2λ ⁵ - 퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 -6- yl )-9H-푸린-2,6- 디아민 (6)

화합물 4 제조에서 설명한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 6이 제조되었다. 6-하이드록시-푸린 유도체 대신 N⁶-사이클로부틸-아미노-푸린 유도체가 사용된 점만 다르다.

6에 대한 데이터: ³¹ P NMR (162 MHz , CDCl ₃ ): δ -1.26, -3.64; ¹ H NMR (400 MHz , CDCl ₃ ): δ 7.49 및 7.48 (두 개의 s, 1H), 6.02 (bs, 2H), 5.97 (d, J=19.2Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.53-4.37 (m, 2H) 3.95 및 3.91 (두 개의 d, J=11.6Hz, 3H-, 2.42 (bs, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.38 (중첩 d, J=22.4Hz, 3H); MS ( ESI ) m/z 429 (M+H)⁺.

다음 구조

의 화합물 제조 방법을 아래에서 설명한다. 아래 구조를 검토해보면 화합물 17 및 3이 동일하다는 것이 밝혀진다.

화합물 (7)은 각각이 참조로서 병합된 미국 공개출원 번호 2008/0139802 (WO 2008/045419에 해당)의 5페이지, WO 2006/012440의 11-13페이지, 및 WO 2006/031725의 20-22 및 30-31페이지에 공개된 절차에 따라 얻을 수 있다.

2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸 푸린 뉴클레오시드 및 이에 해당하는 뉴클레오티드 포스포아미데이트 제조를 위한 수렴형 당화(convergent glycosylation) 경로의 사용은 3,5-디-O-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-2-C-메틸리보노락톤(Chun, K.; Wang, P. 국제 특허출원 WO 2006/031725)의 합성이 개발됨에 따라 제시되었다.

Vorbrueggen-타입 루이스 산에 의해 매개되는 커플링 및 3,5-디-O-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-2-C-메틸리보노락톤의 리보노락톨 1-O-아세테이트를 사용한 몇 차례의 시도 후에 커플링 수율이 매우 낮으며 주요 생성물로 바람직하지 않은 α-아노머가 생성된다는 것을 관찰했다. 리보노락톨 (8)을 사용한 미츠노부 커플링으로 원하는 생성물이 얻어졌지만 입체선택성이 없고 크로마토그래피에 의한 분리가 매우 어려웠기 때문에 이 단계 분리 수율은 6-10%에 그쳤고, 이 방법은 확장성도 없었다.

바람직한 접근 방식은 할로-당(halo-sugar) 및 푸린 염기의 염을 사용한 S _N 2 형태의 반응으로 귀착되었다. 이번에도, 이 접근 방식에서 해결해야 할 문제는 높은 수율로 입체선택적으로 α-할로-당을 얻어 S _N 2 유형 반응에서 기대되는 배열의 반전(inversion of configuration)을 이용하는 방법이었다. 일반적인 방법은 당의 1-O-아세테이트를 아세트산 내의 HCl 또는 HBr와의 아노머 혼합물로 처리하는 것이다. 그러나, 이 방법의 결과로 바람직하지 않은 아노머 혼합물이 생성된다. 락톤을 줄이면(예를 들어, LiAlH(t-BuO)₃ 또는 Red-Al를 이용) 초기에 β/α 아노머가 2:1의 비율로 생성되지만 실리카 겔 여과 컬럼을 이용한 초기 정제 후에는 결과 오일이 천천히 아노머화되어 락톨 (8)의 순수 결정질 β-아노머가 만들어진다. 시드가 되는 β-결정을 이용하면 주위 온도에서 수 일이 걸리는 것이 50℃에서 5-17시간으로 가속화시킬 수 있다. 락톨이 일단 용액 내에 있으면 주위 온도에서 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매에서 다시 2:1의 평형 상태로 천천히 다시 아노머화되는 것을 관찰했다. 이 프로세스는 용액을 냉각시킴으로써 상당히 늦출 수 있다(예 -20℃).

N-클로로숙신이미드(NCS)를 이용한 S _N 2 메커니즘을 거치는 염소화의 결과로 거의 정량적 수율로 입체 선택적으로 α-클로로당 (9)이 생성되었다.

α-브로모당 (10)을 얻기 위해 아세트산 내 N-브로모숙신이미드(NBS) 및 HBr을 포함하여 많은 브롬화 조건이 시도되었다. 이 중 본 발명에서는 트리페닐포스핀(PPh₃)과 사브롬화탄소(CBr₄)의 조합을 사용한 일반적인 브롬화 반응을 따랐다(예: Hooz 등, Can . J. Chem ., 1968, 46, 86-87). 용매로 염화메틸렌을 사용하고 낮은 온도(-10 ~ -20℃)를 유지한 조건에서 원하는 α/β 이성질체 비율이 10:1 이상이고 수율이 80% 이상인 최상의 결과를 얻었다. 출원인은 이러한 반응 형태에 대해 이러한 수준의 입체선택성을 설명한 이전의 문헌은 없는 것으로 생각한다. 또 다른 실용적 관찰 결과는, 바람직하게는 약 -20℃와 같은 주위 이하 온도 조건에서 브롬화를 수행하고 반응 완료 후 최대한 신속하게 차가운 반응 용액을 실리카 겔에 노출시키면 브로모당의 아노머화가 최소화되는 것이었다. 브로모당은 실리카 겔 여과 컬럼을 통해 정제시킬 수 있다. 실리카 겔로 처리되면 브로모당은 높은 온도에서도 실용적으로 안정하다.

요오드당 (11)도 유사한 방식으로 제조되며, 주요 중간체 (12)를 생성하기 위해 푸린과 커플링될 수 있다.

Bauta 등(국제특허출원WO 2003/011877)의 일반적 푸린 커플링 방법에 따라 본 발명에서는 α-브로모당 (10)을 아세토나이트릴 내 t-부탄올에서 6-클로로-2-아미노-푸린의 칼륨염과 커플링시켰다. 반응은 주위 온도에서 1주일 이상 걸렸다. 반응은 50℃에서 24시간 만에 완료되도록 최적화시켰다. 실리카 겔 여과 컬럼을 통한 부분적 정제 후, 아노머 혼합물을 63% 수율과 14:1 β/α 비율로 분리시켰다. β-아노머 (12)를 메탄올성 용액으로부터 선택적으로 결정화시켜 브로모당 (10)으로부터 55% 수율로 원하는 순수 β-아노머 (6)를 얻을 수 있었다.

주요 중간 물질 12가 준비되면 보호되지 않은 2-아미노-6-치환 푸린(예: 13-16)으로의 변환이 이루어졌다. 사이클릭 포스페이트 유도체(예: 17-19)는 Can J. Chem., 1993, 71, 855에 설명된 내용 또는 2008년 6월 11일에 제출된 미국 특허 가출원 번호 61/060,683, pp.79-89에 기재된 내용에 따라 준비되었다.

((2R,3R,4R,5R)-3-( 벤조일옥시 )-4-플루오로-5- 하이드록시 -4- 메틸테트라하이드로퓨란 -2-일) 메틸 벤조에이트 (8)의 합성

기계식 교반기, 추가 깔때기 및 온도계가 장착된 건조 삼구형 둥근 바닥 5 L 플라스크에 락톤((2R,3R,4R)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-yl)메틸 벤조에이트)(7, 379 g, 1.018 mol)를 채웠다. 고체를 무수 THF(1.75 L)에 녹이고 질소 분위기에서 -30℃로 냉각시켰다. 1시간 이상 젓고 -30℃ 온도를 유지하면서 리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드(THF 내 1.0 M, 1.527 L) 용액을 락톤 용액에 첨가했다. 첨가를 마친 후, 온도를 천천히 올렸으며 TLC(락톨 R _f 0.4, 헥산 내 30% EtOAc)에 의해 반응이 이어졌다. 이 반응은 1시간 15분 후에 완료되었다(온도는 -10℃에 도달). 이 반응은 추가 깔때기를 통해 에틸 아세테이트(900 mL)를 첨가하여 급랭(quench)시켰다. 0℃에서 포화 NH₄Cl(40 mL)를 첨가했다. 혼탁한 혼합물을 10 L 둥근 바닥 플라스크에 옮겨 부었다. 남은 고체 잔류물을 여과시키고 에틸 아세테이트(2x200 mL)로 씻어냈다. 옮겨 담은 용액과 여과물을 조합하고 이 조합된 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 유성 잔류물을 에틸 아세테이트(2 L)에 녹이고 3 N HCl (600 mL)로 씻어냈다. 수성 층은 에틸 아세테이트(3x400 mL)로 역 추출되었다. 결합된 유기층은 물(3x800 mL), 포화 NaHCO₃(400 mL) 및 염수(400 mL)로 씻어냈다. 유기 용액은 MgSO₄ _, 위에서 건조시키고 감압 하에서 여과 및 농축시켜 옅은 갈색의 유성 잔류물을 얻었다. 잔류물은 석션을 이용하여 헥산 내 5%, 10%, 20% 및 30%의 단계-구배로 혼합한 에틸 아세테이트(각각 약 5L)를 사용하여 플러그 컬럼(40-63 마이크론 실리카 겔 2.2 kg, 6 L 소결 유리 깔때기에 충전, 실리카 겔 길이 22 cm, 직경 15 cm)으로 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 조합하여 감압 하에서 무색의 매우 진한 액체로 농축시켰다(310.4 g).

50℃의 진공(0.2 mmHg) 상태에서 결정질 베타 생성물을 시드로 첨가한 후(약 100 mg 퍼트림) 액체를 천천해 고화시켰다. 고화 과정은 진공 상태 또는 진공이 아닌 상태로 50℃에서 20시간 만에 완료되었다. 이렇게 수집된 흰색 고체(293.8 g, 77%)는 79-80℃의 용융점을 가지며 β/α 비율은 NMR을 기준으로 20:1이다.

¹H-NMR (DMSO-d ₆) β-이성질체, δ = 5.20 (dd, 1 H, OH); α-이성질체, δ = 5.40 (dd, 1 H, OH).(β-락톨).(DMSO-d ₆): δ 7.99 (m, 2 H, arom.), 7.93 (m, 2 H, arom.), 7.70 (m, 1 H, arom.), 7.61 (m, 1 H, arom.), 7.55 (m, 2 H, arom., 7.42 (m, 2 H, arom.), 7.32 (dd, 1 H, C1-H), 5.54 (dd, 1 H, C3-H), 5.20 (dd, 1 H, OH), 4.55-4.50 (m, 1 H, C5-Ha), 4.46-4.40 (m, 2 H, C5-Hb 및 C4-H), 1.42 (d, 3 H, CH₃).

((2R,3R,4R,5R)-3-( 벤조일옥시 )-5- 클로로 -4-플루오로-4- 메틸테트라하이드로퓨란 -2-일) 메틸 벤조에이트 (9)의 합성

CH₂Cl₂ (15 mL)에 화합물 8 (1.0 g, 2.67 mmol) 및 PPh₃ (1.4 g, 5.34 mmol)의 혼합물을 녹인 용액에 0℃에서 NCS (1.07 g, 8.01 mmol)를 조금씩 첨가했다. 그런 다음, 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 저은 후 실리카 겔 컬럼에 붓고 압력을 가해 EtOAc-헥산(1:4)을 이용하여 용리시켰다. 수집된 분획물을 조합, 농축시키고 CH₂Cl₂로 여러 차례 동시-증발시켜 다음 단계에 사용했다(1.0 g, 95%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8.13-8.02 (m, 4H, aromatic), 7.78-7.50 (m, aromatic, 2H), 7.53-7.43 (m, 4H, aromatic), 6.01 (s, 1H, H-1), 5.28 (dd, 1H, J = 3.2, 5.6 Hz, H-3), 4.88 (m, 1H, H-H-4), 4.77 (dd, 1H, J = 3.2, 12.4 Hz, H-5), 4.61 (dd, 1H, J = 4.0, 12.4 Hz, H-5'), 1.73 (d, 3H, J = 21.6 Hz, CH₃).

((2R,3R,4R,5R)-3-( 벤조일옥시 )-5- 브로모 -4-플루오로-4- 메틸테트라하이드로퓨란 -2- yl ) 메틸 벤조에이트 (10)의 합성

무수 디클로로메탄(5.6 L)을 반응기에 넣고 -22℃ 이하로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(205.4 g, 0.783 mol)을 차가운 용매에 첨가하고 현탁액을 저어 용액을 형성했다. 고상 형태의 락톨(8, 209.4 g, 0.559 mol)을 차가운 용액에 첨가하고15분 동안 저었다. 질소 가스를 흘리고(약 30분) 용액 온도를 -22℃ ~ -20℃ 사이로 유지하면서 사브롬화탄소(278.2 g, 0.839 mol)를 조금씩 첨가했다. CBr₄ 첨가를 마친 후, 20분에 걸쳐 온도를 -17℃까지 천천히 올렸다. TLC(R_fs 0.61 (α), 0.72 (β), 0.36 락톨; 헥산 내 20% EtOAc) 분석을 통해 반응이 95% 이상 완료된 것을 파악했다. 반응 용액을 즉시 230 g의 속성 크로마토그래피 등급의 실리카 겔(40-63 마이크론)이 함유된 용기에 옮겨 담았다. 저은 혼합물을 즉시 2.5 L 소결 유리 뷰흐너 깔때기 내 실리카 겔(680 g) 패드를 통과시켰다. 감압 하에서 여과물을 약 800 mL까지 농축시켰으며, ¹H-NMR 분석 결과 조 생성물의 α/β 이성질체 비율은 10:1이었다. (CDCl₃) δ = 6.35, (s, α C1-H), 6.43, (d, β C1-H). 잔류물은 6 L 소결 유리 뷰흐너 깔때기에서 2.1 kg의 실리카 겔을 사용하여 플러그 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고 헥산 내 1%, 5%, 8% 12%의 단계적 농도 구배로 혼합된 EtOAc(각각 약 4 L)의 용리액으로 용리시켜(석션을 통해) 비극성 불순물을 제거한 후, 헥산 내 12%, 25% EtOAc(총 6 L)를 사용하여 생성물을 용리시켰다. 생성물 함유 분획물을 두 개의 분획물로 조합하고 감압 하에서 농축시킨 후, 진공 건조하여 무색의 오일을 얻었다(0.1 mmHg, 주위 온도, 20시간). 주요 분획물(197 g, 89% α/β = 20:1). 0℃에서 몇 주 동안 방치하여 오일의 일부로부터 용융점이 59-61℃인 크고 얇은 판상의 결정화된 알파 이성질체 결정형을 얻었다. 초기의 덜 선택적인 실험 과정에서 얻은 알파 및 베타 생성물 오일의 혼합물로부터 용융점이 77-79℃인 침상의 순수한 베타 이성질체 결정형을 얻었다.

¹H-NMR (β-브롬화물) (CDCl₃): δ = 8.08 (m, 2 H, arom.), 8.04 (m, 2 H, arom.), 7.62 (m, 1 H, arom.), 7.54-7.45 (m, 3 H, arom.), 7.35 (m, 2 H, arom.), 6.43 (d, 1 H, C1-H), 6.04 (dd, 1 H, C3-H), 4.78-4.73 (m, 2 H, C4-H 및 C5-Ha), 4.63-4.58 (m, 1 H, C5-Hb), 1.76 (d, 3 H, CH₃). α-브롬화물, α/β = 20:1) (CDCl₃): δ 8.13 (m, 2 H, arom.), 8.02 (m, 2 H, arom.), 7.63-7.56 (m, 2 H, arom.), 7.50-7.42 (m, 4 H, arom.), 6.34 (s, 1 H, C1-H), 5.29 (dd, 1 H, C3-H), 4.88 (m, 1 H, C4-H), 4.78 (dd, 1 H, C5-Ha), 4.63 (dd, 1 H, C5-Hb), 1.72 (d, 3 H, CH₃).

((2R,3R,4R,5R)-3-( 벤조일옥시 )-4- 플루오로 -5-요오드-4- 메틸테트라하이드로퓨란 -2-yl)메틸 벤조에이트 (11)의 합성

화합물 8 (1 g, 2.67 mmol)에 트리페닐포스핀(700 mg, 2.67 mmol) 및 무수 CH₂Cl₂(10 mL) 내 이미다졸(180 mg, 2.67 mmol), 요오드(680 mg, 2.68 mmol)를 첨가했다. 이렇게 얻은 혼합물을 30분 동안 젓고 실리카 겔 컬럼에 부은 후 EtOAc-헥산(1:4)으로 용리시켜 시럽 형태의 생성물을 얻었다(1.3 g, 정량적). 이 생성물은 추가적 특성 분석 없이 다음 반응에 사용했다.

(2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 클로로 -9H-푸린-9-일)-2-( 벤조일옥시메틸 )-4-플루오로-4- 메틸테트라하이드로퓨란 -3-일 벤조에이트 (12)의 합성

삼구형 둥근 바닥 12 L 플라스크에 6-클로로-2-아미노푸린(225.4 g, 1.329 mol)을 채웠다. 무수 tert-BuOH (4.5 L)를 첨가하고 주위 온도에서 용액을 기계식 교반기로 저었다. 질소 가스를 흘리고 저으면서 칼륨 tert-부톡사이드(고체, 151.6 g, 1.35 mol)를 조금씩 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분간 더 저었다. 주위 온도에서 5 L 둥근 바닥 플라스크에 α-브롬화물(10, 197 g, 0.451 mol)과 3 L의 무수 아세토나이트릴을 넣었다. 주위 온도에서 1분에 걸쳐 브롬화물 용액을 푸린 염기 현탁액에 첨가했다. 5L의 플라스크를 아세토나이트릴(2x1L)로 헹궈 브롬화물을 반응 혼합물로 완전히 전달했다. 히팅 맨틀을 이용해 혼합물을 2시간에 걸쳐 50℃까지 점차적으로 가열하고 20시간 동안 저었다. TLC 베타(R _f 0.28, 헥산 내 30% EtOAc) 분석 결과에 따라 반응은 거의 완료되었다. 포화 NH₄Cl(200 mL)을 첨가하여 반응을 급랭시켜 현탁액을 얻었다. 현탁 고체¹는 2.5 L 자기(prcelain) 뷰흐너 깔때기 내 3 cm의 셀라이트 패드를 통과해 여과시켜 제거했다. 톨루엔(3x100 mL)으로 고체를 씻어냈다. pH 7에 이를 때까지 결합된 여과물에 6 N HCl 용액을 첨가하여 중화시켰다(약 220 mL). 감압 하에서 혼합물을 농축시켰다. 혼합물의 부피가 약 1/3로 줄면 추가적으로 침전된 고체를 유사한 방식으로 여과시켜 제거했다. 여과물은 약 800 mL 부피로 추가적으로 농축시켰다. 잔류물을 플러그 컬럼(6 L 소결 유리 뷰흐너 깔때기 내 1.6 kg 속성 실리카 겔)에 넣고 헥산 내 10% 에틸 아세테이트(6 L)로 용리시켜(석션을 통해) 비극성 불순물을 제거하고 헥산 내 30% 에틸 아세테이트로 용리시켜 소량의 락톨(6 L)을 얻은 후, 헥산 내 40%~45% 에틸 아세테이트(4 L)로 용리시켜 주된 양(main amount)의 생성물을 용리시켰다. 생성물 함유 분획물을 조합하키고 감압 하에서 농축시킨 후 진공으로 건조시켜(0.2 mmHg, 24시간, 주위 온도) 흰색 발포 고체(150.7 g, NMR에 따라 β/α = 14:1)를 얻었다.

¹H-NMR.(CDCl₃) 베타: δ = 1.33 (d, 22.4 Hz, 2'-C-CH₃), 알파:1.55(d, 22 Hz, 2'-C-CH₃).

생성 혼합물 발포체를 주위 온도에서 메탄올(700 mL)에 용해시켰다. 이를 방치하면 2시간에 걸쳐 고체가 천천히 형성되었다. 현탁액을 17시간 동안 냉동실에서 -5℃로 냉각시켰다. 이렇게 하여 얻은 흰색 고체를 여과시켜 수집하고 차가운 MeOH(-5℃, 3x60 mL)와 에틸 에테르(3x100 mL)로 씻어냈다. 고체를 진공에서(0.2 mmHg, 24시간, 주위 온도) 건조시켜 우수한 비율(HPLC에 따라 β/α 99.8:1)로 110.5 g의 β-생성물을 얻었다. 여과물을 부분적으로 농축시키고(약 400 mL) 60℃로 가열하면서 추가 MeOH(400 mL)로 희석시켰다. 이 용액을 주위 온도로 냉각시키고 시드를 뿌린 후 -5℃로 냉각시켰다. 두 번째 생성물을 수집하고 유사한 방식으로 세척 및 건조시켜 유사한 부분입체이성질체 순도를 가진 흰색 고체(12.26 g)의 추가 생성물을 얻었다. 모 용액을 감압 하에서 건조 상태까지 농축시켰다(약 25 g). 잔류물은 β 및 α-이성질체 혼합물이었다. 이를 자동화된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜(Analogix, 240 g 카트리지, 헥산 내 40% ~ 50% 에틸 아세테이트) 14.52 g의 생성물 발포체을 얻었다. 이를 MeOH로부터 재결정화시키고 유사한 방식으로 세척 및 건조시켜 고순도의 추가 생성물 8.46 g을 얻었다.

세 가지 고체가 유사한 순도인 것으로 판단되었으며 이들 고체를 결합시켜 131.2 g의 흰색 결정질 생성물 12를 얻었다(브로모당으로부터 55%, 락톨로부터 49%). 용융점 160.5-162.0℃. 0.20 % 알파를 포함한 HPLC 순도 99.5%.

¹H-NMR (순수 β-아노머, CDCl₃): δ = 8.03 (m, 2 H, arom.), 7.93 (m, 2 H, arom.), 7.88 (s, 1 H, C8-H), 7.60 (m, 1 H, arom.), 7.50 (m, 1 H, arom.), 7.44 (m, 2 H, arom.), 7.33 (m, 2 H, arom.), 6.44 (dd, 1 H, C1'-H), 6.12 (d, 1 H, C3'-H), 5.35 (s, 2 H, NH₂), 5.00 (dd, 1 H, C5'-Ha), 4.76 (m, 1 H, C4'-H), 4.59 (dd, 1 H, C5'-Hb), 1.33 (d, 3 H, CH₃).

¹H-NMR (α-이성질체, CDCl₃): δ = 8.11-8.09 (m, 3 H, arom. 및 C8-H), 8.01 (m, 2 H, arom.), 7.63 (m, 1 H, arom.), 7.55 (m, 1 H, arom.), 7.48 (m, 2 H, arom.), 7.39 (m, 2 H, arom.), 6.35 (d, 1 H, C1'-H), 5.76 (dd, 1 H, C3'-H), 5.18 (s, 2 H, NH₂), 4.93-4.89 (m, 1 H, C4'-H), 4.75-4.71 (m, 1 H, C5'-Ha), 4.58-4.54 (m, 1 H, C5'-Hb), 1.55 (d, 3 H, CH₃).

화합물 9로부터 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 클로로 -9H- 푸린 -9-일)-2-( 벤조일옥시메틸 )-4- 플루오로 -4- 메틸테트라하이드로퓨란 -3-일 벤조에이트 (12)의 합성

클로로벤젠(1.5 mL) 내 화합물 9(450 mg, 2.68 mmol) 용액에 실온에서 t-부탄올(5 mL) 내 염기의 칼륨염(1.37 g, 8.05 mmol)을 첨가한 후 무수 아세토나이트릴(5 mL)을 첨가했다. 이렇게 얻은 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 7일 동안 80-140℃에서 젓고 HCl로 중화시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제시켜 흰색 발포 화합물 12(90 mg, 15%)를 얻었다.

화합물 11로부터 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 클로로 -9H- 푸린 -9-일)-2-(벤조일옥시 메틸 )-4- 플루오로 -4- 메틸테트라하이드로퓨란 -3-일 벤조에이트 (12)의 합성

t-부탄올(10 mL) 내 화합물 11(1.3 g, 2.68 mmol) 용액에 주위 온도에서 DMF(10 mL) 내 염기의 나트륨염(1.37 g, 8.05 mmol)을 첨가했다. 이렇게 얻은 혼합물을 15시간 동안 젓고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제시켜 흰색 발포 화합물 12(220 mg, 16%)를 얻었다.

(2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -9H- 푸린 -9-일)-4-플루오로-2-( 하이드록시메틸 )-4- 메틸테트라하이드로퓨란 -3-올 (13)의 합성

250 mL 건조 둥근 바닥 플라스크에 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일)-2-(벤조일옥시메틸)-4-플루오로-4-메틸테트라하이드로퓨란-3-일 벤조에이트(12, 7.50 g, 14.26 mmol)를 넣었다. 무수 메탄올(30 mL)을 첨가하여 흰색 현탁액을 형성하였다. 50℃ 온도에서 질소 분위기 하에서 건조 주사기를 이용해 메탄올(25%, 19.7 mL, 64.17 mmol) 내 나트륨 메톡사이드 용액을 첨가했다. 흰색의 혼탁한 반응 혼합물이 형성되었다. 50℃에서 3.5시간 후 TLC 테스트를 실시한 결과 남은 시작 물질 없이 반응이 완료되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙초산(3 mL)을 첨가하여 중화시켰다. 여과를 통해 흰색 고체를 얻고 메탄올(3x5 mL)로 씻어냈다. 여과물을 20 g의 실리카 겔과 혼합하고 건조 상태까지 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 카트리지와 일직선으로 넣고 디클로로메탄 내 0 ~ 15% MeOH 농도 구배의 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리시켰다. 디클로로메탄 내 12% 메탄올로 생성물을 용리시켰다. 생성물 함유 분획물을 조합하고 감압 하에서 농축시킨 후 진공 하에서 건조시켜(0.2 mmHg, 50℃, 24시간) 용융점이 199-202℃인 흰색 분말 형태의 고체(4.45 g, 98% 수율)를 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d ₆): δ = 8.18 (1 H, s, C8-H), 6.61 (2 H, s, NH₂), 6.05 (1 H, d, C1'-H), 5.68 (1 H, d, 3'-OH), 5.26 (1 H, m, 5'-OH), 4.23-4.13 (1 H, m, C3'-H), 3.96 (3 H, s, OCH₃), 3.92-3.83 (2 H, m, C4'-H 및 C5'-H_a), 3.70-3.67 (1 H, m, C5'-H_b), 1.06 (3 H, d, C2'-CH₃).

(2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-( 아제티딘 -1-일)-9H- 푸린 -9-일)-4-플루오로-2-( 하이 드록시메틸)-4- 메틸테트라하이드로퓨란 -3-올 (14)의 합성

350 mL 건조 밀폐 압력 플라스크(Chemglass)에 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일)-2-(벤조일옥시메틸)-4-플루오로-4-메틸테트라하이드로퓨란-3-일 벤조에이트(12, 3.6 g, 6.85 mmol) 및 150 mL의 순수(absolute) 에탄올을 첨가했다. 아제티딘 염산염(2.56 g, 27.4 mmol)을 첨가한 후 트리에틸아민(4.16 g, 41.1 mmol)을 첨가했다. 현탁액을 젓고 5시간 동안 밀폐시킨 상태에서 70℃로 가열했다. TLC 분석 결과 모든 시작 물질은 소모되었지만 벤조일기는 남아 있었다. 나트륨 메톡사이드(7.8 mL, 34.3 mmol, 메탄올 내 25% 용액)을 혼합물에 첨가하고 50℃로 가열했다. 3.5시간 후 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 빙초산(0.41 g, 6.85 mmol)을 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분말화시켰다. 이렇게 얻은 고체를 여과 방법에 의해 제거하고 고체를 EtOAc(2x 15 mL)로 씻어냈다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Analogix, 120 g 카트리지, DCM 내 0 ~15%의 농도 구배 MeOH)로 정제시켰다. 순수한 생성물 함유 분획물을 조합하고 감압 하에서 농축시킨 후 건조시켜(50℃, 0.2 mmHg, 17시간) 옅은 분홍색 발포 고체(2.15 g, 6.35 mmol, 93%)를 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d ₆) δ = 8.00 (s, 1 H, C8-H), 6.03 (s, 2 H, NH₂), 6.00 (d, 1 H, C1'-H), 5.64 (d, 1 H, 3'-OH), 5.24 (t, 1 H, 5'-OH), 4.24-4.10 (m, 5 H, 아제티딘의 N-CH₂, C3'-H), 3.90-3.81 (m, 2 H, C4'-H and C5'-H_a), 3.69-3.64 (m, 1 H, C5'-H_b), 2.37 (펜타, 2 H, 아제티딘의 중심 CH₂), 1.05 (d, 3 H, C2'-CH₃).

(2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-( 벤질옥시 )-9H- 푸린 -9-일)-4-플루오로-2-( 하이드록시메틸 )-4- 메틸테트라하이드로퓨란 -3-올 (15)의 합성

500 mL 건조 둥근 바닥 플라스크에 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일)-2-(벤조일옥시메틸)-4-플루오로-4-메틸테트라하이드로퓨란-3-일 벤조에이트(12, 8.0 g, 15.2 mmol) 및 무수 벤질 알코올(128 mL)을 첨가했다. 또 다른 250 mL 건조 둥근 바닥 플라스크에 NaH(미네랄 오일 내 60%, 2.44 g, 60.8 mmol) 및 무수 DMF(40 mL)를 넣었다. 현탁액을 얼음물 수조에 넣고 0℃에서 저었다. 주사기를 사용하여 벤질 알코올(27 mL)을 적가했다. 용액이 천천히 만들어졌으며 실온의 질소 분위기에서 뉴클레오시드 현탁액으로 신속하게 옮겨졌다. 혼합물을 50℃로 가열하고 저었다. 3시간 후에 반응이 완료되었고 주위 온도로 냉각시켰다. 그런 다음 4 N HCl를 첨가하여 약 pH=7(12 mL)로 중화시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다(4 mbar, 90℃ 수조). 혼탁한 잔류물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고 물(3x 30 mL), 염수(30 mL)로 씻어낸 후 Na₂SO₄ 위에서 건조시켰다. 현탁액을 여과시키고 여과물을 감압 하에서 농축시켜 유성 잔류물을 얻었다. 이를 컬럼 크로마토그래피(Analogix, DCM 내 0 ~ 8% 농도 구배의 MeOH)로 정제시켰다. 생성물을 DCM 내 4% MeOH로 용리시켰다. 생성물 분획물을 조합하고 감압 하에서 농축시킨 후 건조시켜(50℃, 0.2 mmHg, 17시간) 흰색 발포 고체(4.57 g, 11.7 mmol, 77.2%)를 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d ₆) δ = 8.18 (s, 1 H, 8-H), 7.53-7.51 (m, 2 H, arom-H), 7.43-7.34 (m, 3 H, arom-H), 6.66 (s, 2 H, NH₂), 6.05 (d, 1 H, C1'-H), 5.67 (d, 1 H, 3'-OH), 5.48 (dd, 2 H, 벤질의 CH₂), 5.25 (t, 1 H, 5'-OH), 4.18 (dt, 1 H, C3'-H), 3.92-3.82 (m, 2 H, C4'-H 및 C5'-H_a), 3.71-3.66 (m, 1 H, C5'- H_b), 1.07 (d, 3 H, C2'-CH₃).

(2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-에폭시-9H- 푸린 -9-일)-4-플루오로-2-( 하이드록시메 틸)-4- 메틸테트라하이드로퓨란 -3-올 (16)의 합성

500 mL 건조 둥근 바닥 플라스크에 (12, 11 g, 20.92 mmol)를 넣었다. 무수 순수 에탄올(210 mL)을 첨가하고 무수 K₂CO₃ (28.91 g, 209.2 mmol)를 첨가했다. 현탁액을 젓고 질소 분위기에서 5.5시간 동안 75℃로 가열했다. TLC 테스트 결과 이 단계에서 모든 시작 물질은 소모되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과했다. 빙초산(2.52 g)을 첨가하여 여과물을 pH~7로 중화시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 실리카 겔(15 g)과 혼합했다. 조 생성물의 건조 혼합물과 실리카 겔을 빈 카트리지에 옮기고 컬럼 크로마토그래피(Analogix 220 g, DCM 내 0 ~ 15% 농도 구배의 MeOH)로 분리하여 흰색 발포 고체(3.73 g, 54.5%) 형태의 생성물(DCM 내 5% MeOH)을 얻었다. 컬럼에서 두 번째 흰색 고체를 분리시켰으며(DCM 내 10% MeOH, 1.44 g) 이는 뉴클레오시드의 두 가지 2량체의 혼합물이다. 컬럼에서 좀 더 극성을 띤 세 번째 흰색 고체를 수집하였으며(DCM 내 15% MeOH, 0.47 g) 이는 뉴클레오시드 3량체의 혼합물이다. HPLC 생성물 순도 99.94%.

H-NMR (DMSO-d ₆): δ 8.16 (s, 1 H, 8-H), 6.55 (s, 2 H, NH₂), 6.04 (d, 1 H, C1'-H), 5.66 (d, 1 H, 3'-OH), 5.24 (m, 1 H, 5'-OH), 4.44 (q, 2 H, 6-OCH₂), 4.23-4.08 (m, 1 H, C3'-H), 3.91-3.82 (m, 2 H, C4'-H 및 C5'-H_a), 3.71-3.66 (m, 1 H, C5'- H_b), 1.36 (t, 3 H, 에틸의 CH₃), 1.06 (d, 3 H, C2'-CH₃).

6- 아제티딘 -1-일-9-((4 aR ,6R,7R,7 aR )-7- 플루오로 -2- 메톡시 -7- 메틸 - 테트라하이드 로- 퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 -6-일)-9H- 푸린 -2- 일아민 포스파이트 전구체의 17로의 합성

(2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-아제티딘-1-일-푸린-9-일)-4-플루오로-2-하이드록시메틸-4-메틸-테트라하이드로-퓨란-3-올(14, 340 mg, 1.0 mmol)을 주위 온도에서 무수 피리딘(6 ml)에 용해시켰다. 아세토나이트릴(5.5 mL, 2.5 mmol) 내 0.45 M 1H-테트라졸 용액을 첨가한 후, 비스 (N,N-디이소프로필아미노)메틸포스포아미다이트(317 μL, 1.1 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 저었다. 용매를 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 분말화시켰다. 이렇게 얻은 염 침전물을 여과 방법으로 제거하고 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 헥산 내 농도 구배(40-80%)의 에틸 아세테이트를 사용해 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제시켰다. 분리된 생성물을 결합시키고 농축시켜 흰색 고체(47 mg, 12% 수율)를 얻었다.

6- 아제티딘 -1-일-9-((4 aR ,6R,7R,7 aR )-7-플루오로-2- 메톡시 -7- 메틸 -2-옥소-테트라하이드로퓨로[ 3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 -6-일)-9H- 푸린 -2- 일아민 (17, cf . 3)의 합성

디클로로메탄(2 mL) 내 사이클릭 포스파이트(47 mg, 0.12 mmol)를 교반한 용액에 주위 온도에서 77% mCPBA(32mg, 0.14 mmol)를 첨가했다. 5분 후, 감압 하에서 용액을 농축시키고, 헥산 내 일정 농도 구배(80-100%)의 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(4 g)로 정제시켰다. 분리된 순수한 생성물을 결합시키고 감압 하에서 농축시켜 흰색 고체(21 mg, 43%)를 얻었다.

H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.45 및 7.44 (두 개의 s, 1H), 5.45 (d, J=20Hz, 1H), 4.89-4.41 (m, 10H), 3.93 (app. t, J=13.0Hz, 3H), 2.49 (bs, 2H), 1.39 (중첩 d, J=22.4Hz, 3H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)⁺.

¹P-NMR (162 MHz, CDCl₃): δ = -1.26, -3.58;

6- 에톡시 -9-((4 aR ,6R,7R,7 aR )-7-플루오로-2- 메톡시 -7- 메틸 -2-옥소-테트라하이드로-2,5- 퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 -6-일)-9H- 푸린 -2- 일아민 (18)의 합성

(2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-에톡시-푸린-9-일)-4-플루오로-2-하이드록시메틸-4-메틸-테트라하이드로-퓨란-3-올(16, 150 mg, 0.46 mmol)을 0℃에서 무수 피리딘(2 ml)에 녹였다. 아세토나이트릴(2.55 mL) 내 0.45 M 1H-테트라졸 용액을 첨가한 후 비스(N,N-디이소프로필아미노)메틸포스포아미다이트(0.16 mL, 0.55 mmol)를 첨가했다. 5시간에 걸쳐 혼합물을 천천히 주위 온도로 덮혔다. TLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 확인되었다. 물(0.1 mL)을 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(5 mL)로 분말화시켰다. 이렇게 얻은 흰색 침전물을 여과하여 제거하고 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 이렇게 얻은 중간체 사이클로 포스파이트 잔류물을 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 후 t-부틸 하이드로과산화물(물 내 70%, 0.25 mL)로 17시간 동안 주위 온도에서 처리했다. TLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 확인되었다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내 0 ~ 10% 농도 구배의 IPA를 사용한 Analogix)로 정제시켰다. 분리된 생성물을 결합시키고 감압 하에서 농축시켜 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물(~2:1)인 흰색 고체(80 mg, 34% 수율)를 얻었다.

H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ = 8.16 (s, 1.5H), 6.65 (s, 2H), 6.55 (bs, 1H), 6.28 (d, J = 20.8 Hz, 1.5H), 4.78-4.60 (m, 4.5H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.28-4.22 (m, 1.5H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 1.5H), 3.76 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 22.4 Hz, 1.5H), 2.44 (d, J = 22.8 Hz, 3H).

¹P-NMR (162 MHz, DMSO-d ₆): δ -3.25, -4.16.

LRMS (ESI):[M + H]⁺ C₁₄H₂₀FN₅O₆FN5O6P 404.3에 대해 계산, 404.3 발견

6- 에톡시 -9-((4 aR ,6R,7R,7 aR )-7-플루오로-2- 이소프로폭시 -7- 메틸 -2-옥소- 테트라하이드로 -2,5- 퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 -6-일)-9H- 푸린 -2- 일아민 (19)의 합성

(2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-에톡시-푸린-9-일)-4-플루오로-2-하이드록시메틸-4-메틸-테트라하이드로-퓨란-3-올(16, 150 mg, 0.46 mmol)을 0℃에서 무수 피리딘(2 ml)에 녹였다. 아세토나이트릴(2.55 mL) 내 0.45 M 1H-테트라졸 용액을 첨가한 후 비스(N,N-디이소프로필아미노)이소프로필포스포아미다이트(0.16 mL, 0.55 mmol, 1.2 당량)를 첨가했다. 3시간에 걸쳐 혼합물을 천천히 주위 온도로 덮혔다. TLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 확인되었다. 물(0.1 mL)을 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(5 mL)로 분말화시켰다. 이렇게 얻은 흰색 침전물을 여과 방법으로 분리하고 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 이렇게 얻은 중간체 사이클로 포스파이트 잔류물을 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 후, t-부틸 하이드로과산화물(물에 70%, 0.19 mL)로 5시간 동안 주위 온도에서 처리했다. TLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 확인되었다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내 0 ~ 5% 농도 구배의 IPA를 사용한 Analogix)로 정제시켰다. 두 가지 부분입체이성질체(19a 및 19b)를 분리시킬 수 있었다. 각 부분입체이성질체를 함유한 분획물을 개별적으로 결합시키고 감압 하에서 농축시켜 흰색 고체 형태의 각 부분입체이성질체 20 mg를 얻었다(결합된 수율 20%).

19a

¹ P- NMR (162 MHz , DMSO ): δ -6.49;

H- NMR (400 MHz , DMSO ): δ = 8.17 (s, 1H), 6.47 (bs, 2H), 6.27 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 4.73-4.62 (m, 4H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.27-4.21 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 9H), 1.20 (d, J = 22.8 Hz, 3H).

MS ( ESI ): m/z 432.4 [M + H]⁺.

19b

³¹ P- NMR (162 MHz , DMSO ): δ = -4.68;

¹ H- NMR (400 MHz , DMSO ): δ 8.15 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.27 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 4.74-4.58 (m, 4H), 4.45 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 22.8 Hz, 3H).

MS ( ESI ): m/z 432.4 [M + H]⁺.

19a및 19b에 대한 구조는 아래와 같다.

다음 화합물은 본 명세서에서 기재된 절차에 따라 제조되었다. 실시예 41은 실시예 44의 촉매 수소화 반응에 의해 제조되었으며, 마찬가지로 실시예 45는 실시예 48로부터 제조되었다. 일부 화합물의 부분입체이성질체는 구분했지만 절대 입체 화학이 알려지지 않은 경우에는 동일한 구조가 제공되었다.

HCV 레플리콘 분석. HCV 레플리콘 RNA-함유 Huh7 세포(클론 A 세포; Apath, LLC, St. Louis, Mo.)를 10% 소태아 혈청, 4 mM L-글루타민 및 1 mM 피루브산 나트륨, 1×비필수 아미노산 및 G418(1,000 μg/ml)을 함유한 Dulbecco의 변형된된 Eagle 배지(고 포도당)에서 지수 성장(exponential growth)을 유지시켰다. 항바이러스 분석은 G418 없이 동일 배지에서 수행되었다. 세포는 웰당 1,500세포로 96-웰 플레이트에 분주되었으며, 분주 직후 테스트 화합물을 첨가했다. 배양 시간은 4일이었다. 배양 단계가 끝날 때 전체 세포 RNA를 단리시켰다(RNeasy 96 키트; Qiagen). 레플리콘 RNA 및 내부 컨트롤(TaqMan rRNA 컨트롤 시약; Applied Biosystems)은 제조업체의 권장에 따라 단일 단계 멀티플렉스 RT-PCR 프로토콜로 증폭시켰다. HCV 프라이머와 프로브는 Primer Express 소프트웨어(Applied Biosystems)로 디자인하였으며, 매우 보존된 5'-비번역부위(UTR) 서열(센스, 5'-AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT-3', 및 안티센스, 5'-TTCCGCAGACCACTATGG-3'; 프로브, 5'-FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3')을 포괄했다.

화합물의 항바이러스 효능을 나타내기 위해 테스트 화합물의 임계 RT-PCR 사이클을 비약물 컨트롤의 평균 임계 RT-PCR 사이클(ΔCt_HCV)에서 뺐다. 3.3의 ΔCt는 레플리콘 RNA 레벨에서 1-log 10 감소와 같다(90% 유효 농도[EC₉₀]와 동일). 테스트 화합물의 세포 독성도 ΔCt_rRNA 값을 계산하여 나타낼 수 있었다. 그런 다음 ΔΔCt 특이성 매개변수를 도입할 수 있었으며(ΔCt_HCV - ΔCt_rRNA), 이 경우에 HCV RNA의 레벨은 rRNA 레벨에 대해 정규화되고 비약물 컨트롤에 대해 보정되었다.

2008년 3월 21일 제출된 미국 특허 출원 번호 12/053,015(WO 2008/121634 참조), 2008년 6월 11일 제출된 미국 특허 가출원 번호 61/060,683, 2008년 12월 23일 제출된 미국 특허 가출원 번호 61/140,317 및 2009년 6월 5일 제출된 미국 특허 정규 출원 번호 12/479,075의 전체 내용을 참조로서 본 명세서에 포함시켰다. 또한, 여기서 공개한 특허 및 비특허 문헌도 참조로서 포함시켰다. 포함된 당해 내용에 본 출원 명세서에 사용된 용어와 충돌하는 용어가 사용된 경우, 포함된 당해 내용의 전체적 의미를 잃지 않는 범위에서 본 출원 명세서에 포함된 용어의 의미가 적용된다.

Claims

화학식 I로 표현되는 화합물, 그 입체이성질체, 염(산부가염 또는 염기부가염), 수화물, 용매 화합물, 중수소 치환 유사체 또는 그 결정형:

여기서,
R¹은 수소, n-알킬, 가지형 알킬, 사이클로알킬, 알카릴 또는 아릴(페닐 또는 나프틸을 포함하되 이에 제한되지 않음)이고, 여기서 페닐 또는 나프틸은 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H, 또는 CH=CHCO₂R' 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
R²는 H, 선택적으로 치환된 알킬(저급 알킬 포함), 시아노(CN), CH₃, 비닐, O-알킬, OCH₃, OCH₂CH₃를 포함하는 O-(저급 알킬), 하이드록실 알킬, 즉, -(CH₂)_oOH(여기서 o는 1-10), 하이드록실 메틸(CH₂OH)을 포함한 하이드록실 저급 알킬, 즉, -(CH₂)_pOH(여기서 p는 1-6), 플루오로메틸(CH₂F), 아지도(N₃), CH₂CN, CH₂N₃, CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)₂, 에티닐 알킨(선택적으로 치환됨), 또는 F, Cl, Br 또는 I를 포함한 할로겐이고;
R³는 H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, F 또는 CN이며;
X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH₂ 또는 N₃이고;
염기는 자연적으로 발생하거나 다음 구조로 표현되는 변형된 푸린 또는 피리미딘 염기이며:

여기서,
Z는 N 또는 CR⁹이고;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NHR'₂ ⁺, NR'₃ ⁺, 헤테로사이클, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 저급 알케닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R'이며;
R⁹은 H, 할로겐(F, Cl, Br, I 포함), OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NO₂, 저급 알킬, 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C₂-C₆의 저급 알케닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C₂-C₆의 저급 알키닐, C₂-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C₁-C₆의 저급 알콕시, C₁-C₆의 할로겐화(F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, CH=CHCO₂H 또는 CH=CHCO₂R'이고;
여기서 R'은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐 또는 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 알콕시알킬이며, NR'₂ 또는 NHR'₂ ⁺의 경우 각 R'은 서로 독립적인 적어도 하나의 C 원자로 구성되거나 서로 결합되어 적어도 두 개의 탄소 원자로 이루어진 헤테로사이클을 형성하며, NR'₃ ⁺의 경우 각 R'이 서로 독립적인 적어도 하나의 C 원자로 구성되거나 각 R'이 적어도 하나의 C 원자로 구성(이 경우, 적어도 두 개의 R'이 결합되어 적어도 두 개의 탄소 원자로 이루어진 헤테로사이클을 형성한다)된다.
다음 중에서 선택된 화합물, 그 입체이성질체, 염, 수화물, 용매 화합물 또는 결정형:

1-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-1H-피리미딘-2,4-디온;

1-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-1H-피리미딘-2,4-디온;

1-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-2-벤질옥시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-1H-피리미딘-2,4-디온;

1-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-2-벤질옥시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-1H-피리미딘-2,4-디온;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

2-아미노-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-6-올;

4-아미노-1-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-1H-피리미딘-2-온;

N⁶-사이클로부틸-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2,6-디아민;

6-에톡시-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2,5-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-에톡시-9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-이소프로폭시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-에톡시-9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-이소프로폭시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-N⁶-프로필-9H-푸린-2,6-디아민;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-에톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-N⁶-프로필-9H-푸린-2,6-디아민;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-프로폭시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-N⁶-프로필-9H-푸린-2,6-디아민;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-이소프로폭시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-N⁶-프로필-9H-푸린-2,6-디아민;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-부톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-N⁶-프로필-9H-푸린-2,6-디아민;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-페녹시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-N⁶-프로필-9H-푸린-2,6-디아민;

N⁶-사이클로펜틸-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2,6-디아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-에톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-프로폭시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-프로폭시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1, 3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-이소프로폭시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-부톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)- 2-사이클로부톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)- 2-사이클로펜틸옥시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3, 2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-사이클로펜틸옥시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3, 2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-사이클로헥실옥시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-사이클로헥실옥시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-사이클로프로필메톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-사이클로프로필메톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-아제티딘-1-일-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-페녹시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

2-아미노-9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-프로폭시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-6-올;

2-아미노-9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-프로폭시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-6-올;

2-아미노-9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-2-부톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-6-올;

2-아미노-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-사이클로프로필메톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-6-올;

2-아미노-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-사이클로프로필메톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-6-올;

2-아미노-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-사이클로펜틸옥시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-6-올;

2-아미노-9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-2-사이클로헥실옥시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-6-올;

2-아미노-9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-2-사이클로헥실옥시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-6-올;

(4aR,6R,7R,7aR)-6-(2-아미노-6-메톡시-푸린-9-일)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-올;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-부톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-메톡시-9H-푸린-2-일아민;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-부톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-메톡시-9H-푸린-2-일아민;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-이소프로폭시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-메톡시-9H-푸린-2-일아민;

9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-이소프로폭시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-메톡시-9H-푸린-2-일아민;

9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-2-벤질옥시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-메톡시-9H-푸린-2-일아민;

(4aR,6R,7R,7aR)-6-(2-아미노-6-에톡시-푸린-9-일)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-올;

6-에톡시-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-에톡시-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-프로폭시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

6-에톡시-9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-프로폭시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-벤질옥시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ5-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-에톡시-9H-푸린-2-일아민;

6-에톡시-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-페녹시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-프로폭시-9H-푸린-2-일아민;

9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-2-에톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-프로폭시-9H-푸린-2-일아민;

9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-프로폭시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-프로폭시-9H-푸린-2-일아민;

9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-프로폭시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-프로폭시-9H-푸린-2-일아민;

9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-이소프로폭시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-프로폭시-9H-푸린-2-일아민;

9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-이소프로폭시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-프로폭시-9H-푸린-2-일아민;

9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-2-부톡시-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-프로폭시-9H-푸린-2-일아민;

9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-페녹시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-6-프로폭시-9H-푸린-2-일아민;

6-벤질옥시-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-메톡시-7-메틸-2-옥소-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민; 및

6-벤질옥시-9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-7-메틸-2-옥소-2-프로폭시-테트라하이드로-2λ⁵-퓨로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)-9H-푸린-2-일아민.
본 명세서에 기재된 임의의 바이러스원을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물로서 부형제, 담체, 희석제 및 이와 동등한 매체 중에서 선택되는 약학적으로 허용 가능한 매체 및 청구항 1의 화합물을 포함하는 조성물.
본 명세서에 기재된 임의의 바이러스원을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물로서 부형제, 담체, 희석제 및 이와 동등한 매체 중에서 선택되는 약학적으로 허용 가능한 매체 및 청구항 2의 화합물을 포함하는 조성물.
C형 간염 바이러스, 웨스트나일 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 리노바이러스, 소아마비 바이러스, A형 간염 바이러스, 소바이러스성 설사증바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스에 의한 감염으로 인한 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 청구항 1의 화합물의 용도.
C형 간염 바이러스, 웨스트나일 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 리노바이러스, 소아마비 바이러스, A형 간염 바이러스, 소바이러스성 설사증 바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스에 의한 감염으로 인한 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 청구항 2의 화합물의 용도.
필요로 하는 대상자에게 청구항 1의 화합물을 치료를 위해 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 필요로 하는 대상자에 대한 치료 방법.
필요로 하는 대상자에게 청구항 2의 화합물을 치료를 위해 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 필요로 하는 대상자에 대한 치료 방법.
다음 반응식에 따라 III을 R¹OP(NR₂)₂과 반응시킨 후 II를 산화시켜 I을 얻는 단계를 포함하는 청구항 1의 화합물의 제조 방법:

여기서 R¹, R², R³, X 및 염기는 위에 정의되어 있고;
여기서 R¹OP(NR₂)₂은 디알킬아미노-R¹포스파이트이고 B는 브렌스테드 염기이며 [O]는 산화제이다.
청구항 9의 방법에 의해 얻어지는 조성물.