BRPI0915484A2 - fosfatos cíclicos nucleosídeos - Google Patents

Abstract

fosfatos cìclicos nucleosìdeos fosfatos cíclicos de derivados de nucleosídeos utilizados no tratamento de infecções virais em mamíferos, que consistem em um composto e seus respectivos estereoisômeros, sais (formados por adição de ácido ou base), hidratas, solvatos ou formas cristalinas dos mesmos, representado pela seguinte estrutura:

Description

FOSFATOS CÍCLICOS KUÇLEOSÍPEOS

Esta solicitação apresentada em 8 de junho de 2008, como uma patente inter nacional nos termos do PCT em nome de Pharmassat, Inc, , uma corporação constituída .sob as leis dos EUA, requerente da designação de todos cs países, exceto os EUA, e Du Jinfa e Nagarathnam Dhanapalan, ambos cidadãos estadunidenses, Reddy Ganapati Pamulapati, cidadão indiano, e S, Bruce Ross e Michael Joseph Sofia, ambos cidadãos estadunidenses, os candidatos para a designação do s EUA apenas a

Reivindicação de prioridade

A presente solicitação vem requerer prioridade à solicitação provisória de patente nos EUA η“ 61/060, 683, protocolada no dia 11 de junho de 20QB, à solicitação provisória de patente nos EUA n* 51/140,369, protocolada no dia 23 de dezembro de 2008, e à solicitação não provisória de patente nos EUA n* 12/479,075, protocolada no dia 05 junho de 2009. Para fins de referencia, o conteúdo das solicitações supramencionadas é aqui incluído em sua vly Lí* · v

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a nucleosídeos de tosfatos cíclicos e seu uso como agentes para o tratamento de doenças vireis. Bstes compostos inibem a replicação RNAdependents do RNA viral e são úteis como inibidores de VHC polimerase NS5B, como inibidores da replicação do VHC e para tratamento da hepatite C em mamíferos, A invenção fornece novos compostos químicos s sua utilização, isoladas ou em combinação com outras agentes antivirals, na tratamento da infecção pelo VHC.

2-7 XáS

Aspectos gerais

O vírus da hepatite C (VHC) ê um importante problema de saúde que .leva a doenças crônicas do fígado, como cirrose e carcinoma hepa to celular, em um número 5 significativo das pessoas infectadas, estimada em 2 1.5% da população do mundo, O Center for Disease Control dos Estados Unidos estima que haja 4,5 milhões de pessoas infectadas naquela país. Segundo a Organização Mundial da Saúde, existem mais de 200 milhões de pessoas infectadas no 10 mundo, e nele menos 3 a 4 milhões de pessoas são contaminadas a caoa ano. Apôs a infecção, cerca ce 20% das pessoas eliminam o vírus, mas o resto pode abrigar VfíC o resto de suas vidas, Dez a vinte por cento dos indivíduos c ronicamente i n feeta dos even tuaImenta des envoIvem c irrose 15 ou câncer, doenças que destroem o fígado. A doença também ã transmitida pelas vias parenteral (sangue,· hemoderivados ou agulhas contamina das} , sexual e. vertical a partir de mães infectadas ou portadoras para seus descendentes. O tratamento atual para a infecção pele VHC consiste somente 20 em ímunoterapia oom interferon o recombinants, isoladamente I ou em combinação com o análogo de nucleosídeo ribavirina, e seu benefício clínico é limitado, pois a resistência se desenvolve rapidamente. Além disso, não existe uma vacina criada para o VHC, Portanto,, hã uma urgente necessidade de 25 agentes terapêuticos melhores e. capazes de combater eficazmente a infecção crônica por VHC»

Q virion do VBC é um vírus enesImpado de RNA transcrito em sentido positivo com uma sequência genômica oligorribonucleotídica única de cerca de 9.600 bases que 30 codifica uma poliproteína de aproximadamente 3.010 aminodeidos, Os produtos proteicos do gene do VHC são as proteínas estruturais C_f El e E2 e as proteínas não estruturais HC2, HS3, HS4A, NP4B, HS5A e MS5H, Acredita-se que estas proteínas não estruturais formem o sistema catalisador da replíoação viral. A protease NS3 libera PS 53. uma RNA polimerase WA-dependente, de cadeia poliproteica. A VHC polime.ra.se NS5B é necessária para sintetizar w. R&A de dupla fita a partir de. um RNA viral de fita únicaque serve como modelo no ciclo de replíoação do VHC. Portanto,·. a polimerase NS5B é considerada um componente essencial do complexo de replicação do VHC (K. Xshi, et al, Heptology , 1519,- 29< 1227-1235r V, Lohmann, et al., Virology, 1998, 249: 108-115). A inibição ca polimerase VHC NS5.B impede a formação do RNA de dupla fita do VHC e, portanto, constitui uma abordagem interessante ao desenvolvimento de terapias antivirals específicas contra o VHC.

O VHC pertence s uma família que. inclui vários outros vírus, que compartilham diversas características comuns.

ϋ Virus fia ví vi ridas

A família flaviviridae. inclui pelo menos três gêneros distintos; pest 1vírus, que cansam doenças em bovinos e suínos; flavivírus, que são a principal causa de doenças como dengue a febre amarela; ehepacivírus, cujo único $ membro é o VHC. O gênero flavivírus inclui mais de 52 membros, divididos em grupos com base em semelhanças sorolôgicaa (al Calisher al.. J. Gen. Virol, 1993,70,37-43).

Os sintomas clínicos variam e incluem febre, encefalite e .febre hemorrágica (Fields Virology, Editores; Fields, Β.

Knipe, D. M., and. Hcwley, P. M., Lippincott-Raven

Publishers, Philadelphia, PA, 1996, chapter 31, 931-959), Os flavivirus de interesse global que são capases de causar doenças ss seres humanas, incluem o vírus da dengue hemorrágica (DHF), o vírus da febre amarela, a síndrome de nhoque e vírus da encefalite japonesa (Halstead, SB, J?ev. Tnfect, bis., 1984, ç, 251-234? Halstead SB, Science, 239í47S-481> 1983; Monath TP, Eng Novo. J, Ked, 1988, 319, £4 1-643) ,:

O gênero pestivlrus innlni o vírus da diarréia viral bovina (BVDV), o virus da pests suína clássica {CSFV, também chamado de vírus da cólera suína, e o vírus da doença da fronteira (BBV), que acomete ovinos (Moennig, V. et al. Adv. Vir, ,Res, 1992, 41, 53-93). As infecções de animais domésticos (bovinos, suínos e ovinos) por pestivírus causam perdas econômicas significativas no mundo inteiro. G BVDV acomete as mucosas de bovinos e tem grande importância econômica para a industria pecuá.r?la (Meyers, O. and Thiel, H.J., Advances in Virus Research, 1993, 47, 53

118; Moennig V. , et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-99), Os pestivírus humano não tera sido extensivamente caracterlsa.de como o pestivírus animal. Entretanto, as pesquisas serológieas indicam uma exposição significativa do pestívírus em humanos.

Os pestivíruse hepacivírus pertencem à família flaviviridae a estão estreitamento relacionados. Outros vírus estreitamente relacionados da mesma família incluem os vírus A GB, os vírus semelhantes aos vírus A GB, os vírus B GB e C GB (também chamado de vírus da hepatite G, HGV,, 0 grupo hepacivírus (vírus da hepatite C? VKC) cantem diversos vírus que infectam humanos que, embora estejam intimamente relacionados, apresentam característ icas genotípicas distintas. Há pelo menos seis genôtipos de VHC e mais de 50 subtipcs. Devido âs semelhanças entre pestivírus e hapacivírus e à dificuldade de se propagar hepacivírus de forme eficiente em cultura de células, o vírus da diarréia viral bovina (BVDV} ê frequentemente utilizado como substituto em estudos do virus VHC.

Os pestivírus e hepacivírus apresentam organização genética bastante semelhante. Ambos estes vírus têm RNA de codificação positiva e apresentam um único quadro de leitura aberta íORF;, que codifica todas as proteínas virais necessárias para replicar o vírus, Estas proteínas são expressas na forma de uma polí proteína, que é. processada durante e apôs a translação por proteinases celulares e virais, produzindo assim proteínas virais maduras. As proteínas virais responsáveis por replicar o RNA do genoma viral localizam encontram-se próximas da porção carbox1-terminal. Dois terços do QEF são denominados proteínas não estruturais ÍNS). A organização genética e o processamento da pcliproteínas do segmento que codifica proteínas não estruturais do ORE dos pestivírus e oos nepacivirus é oastaute semelhante. As proteínas não estruturais (NS; maduras dos peetivírus e hepacivírus são íem ordem da terminação amina da codificação da. região da proteína não estrutural, à terminação ca.rbo.xi do ORF) p7, NS2h NS4A, N$4B, NSSA e J3S5B.

As proteínas não estruturais dos pestivírua e hepacivírus compartilham sequências semelhantes em domínios característicos de determinadas funções das proteínas. Por exemplo, as proteínas N5J3 dos vírus de ambos os grupos

6/IS 5 apresentam sequências de amincâcidos típicas de sexina proteinases e helicases (Gorbalenya et al._f A’ature, 1988, 333, 32; Sazan anel Fletterick Virology _f 1889,171,637639; Gorbalen'ya et al., Mucleic Acid Ees,,1989, 17, 3889-3897}, Similarmente, as proteínas NS5B dos pestivírus e hepacivírus apresentam sequências características de R8A polimerases RNA-dirigidas (Koonin, E,V. and Dolja, V.V., Crfr. .Aeu. Bioches?. Mcleo, Bíol, 1983, 28, 375-430).

Os papéis e funções de proteínas NS de pestívírus e hepacivírus no ciclo 'vital dos vírus sao diretamente anacogos, hm ambos os casos, a serma protease N53 e responsável por todo o processamento proteolícico de proteínas em posições distais no Q.RF (^iskarchsn and Collett, Virology, 1991, 184_f 341-3.60,- Bartanschlager et al., J.. Virol, 1993, 67, 3835-3844; Eckart et al. Biochem, Biophys, Ees. Coast, 1993,182, 399-406; Grakoui et al,< <31

Virol, 1993, 67, 2832-2843; Grakoui st al . , Proc. Ma ti, Acad BCU , UBA 1993, 90, 10583 -10587; Hijikata et al. , ót Virol, 1993, 67, 4665-4675; Toma et al., Virol. , 1993, 67, 4017-4026). Em ambos os casos, a proteína NS4.A atua como cofator da serins protease NS3 (Bartenschlager st al., J. Vírol. 1994, 68, 5045-5055: Failla et al., J. vírol,

1994, 68, 3753-3760; Xu et al,, J, Virol,, 1997, 71:53 12-

5322), Em ambos os vírus, as proteínas NS3 também funcionam como helicases {Kim et al. , Bíoche,m. Biophys. 3?er. Comm., 199.5, 215, 160-166; Jin and Peterson, Arch, Bi sobem,

Bipphys. , 189S, 32.3, 47-53; 'Warrener and Collett, J. vírol.

1995, 69,1720-1726) . Fínalmente, as proteínas NESB dos pestivírus e hapaoivírus apresentam atividade de RNApolimerase RNA-d.irígida conforme previsto (Behrens et al. ,

EMBQ» 1996, 15» 12-22; Lechmann et al., <J. Virol., 1957»

71, 8416-8428; Yuan. et al., Sioohsr;. Biqphys. Kes. Comm.

1997, 232, 231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhang et al, <?λ VXiTOJ 72 < BBSS “9369 )

Os tratamentos disponíveis atualmente para indivíduos infectados por VHC são pousos. O esquema medicamentoso aprovado atualmente consiste em imunotexapia com interferan-o recombinante, associada ou nau com o análogo de nucleosídeo ribavirina. Esta terapia é limitada quanto à eficácia e apenas 50% dos pacientes tratados responderam à terapia. Entretanto» existe uma necessidade significativa para terapias mais efetivas e modernas na abordagem das necessidades médicas não atendidas impostas pela ínfecçãO: VHC·*

Diversos possíveis alvos moleculares para novos medicamentos antivirais de ação direta foram identificados, incluindo, entre outros» a autoprotease NS2-NS3, a protease K3, a helicase N3 e a NSSH palimerase. A RNA polimerase RNA-dependeute ê imprescindível para a replicação de genomah de RNA de fita ünica e sentido positivo, e esta enzima gerou .bastante interesse entre farmacêuticos que desenvolvem medicamentos.

í> potencial das inibidores de VHC NS5S no tratamento de infecção par VHC foi revisto par Tan, etal.»,

-Nature De-z.. Drug Disoov. , 2002, 1, 867-881; Walker, M.P. etal,,· &xp. Opin, investigational Drugs, 2003, 12, 1.2691250; Ri, Z-J.» etal., Current Dpi cion in Drug Discovery and Development, 2004, 7. 446-459; Beaulieu, P. L., etal., Current Opinion in .Tnzest.igstional Drugs.. 2004» 5, 338-850; Wu, 0., etal... Current Drug T??rgafS.rn,fact!ova Disorders,

S/185

2083, 3, 207-219.- Griffith, R.C., etal, Annual Keports in Medicinal Chemist?.*>'.< 2004, 39, 22 3--237; Carrol, S., etal,, infectious Disorders-Drug Targets, 2005, 5, 17-29. A possibilidade de surgimento de cepas de VKC resistentes e a necessidade de identificar agentes eficazes contra um amplo espectro de genomas indicam a necessidade da esforços contínuos para identificar nucleosídecs novos e mais eficazes em. inibir a VHC NSSB,

Qc inibidores melees ideas da NS5B po.1. imerase podem atuar diretamente sobre substratos não naturais, levando à interrupção da cadeia, ou como inibidor competitivo com os nucleotídeos que se ligam à pel.imerase, Para atuar como interruptor da formação da cadeia, o análogo de nucleosídeo precisa ser captado pela célula e convertido in vivo para trifosfato, de mc-do a competir com o sítio de ligação de nucleotídeo da polímerase, Esta conversão para o trifosfato é comumente mediada por quinases celulares, cuja presença requer que os possíveis inibidores nucleoaídeos da polimerase tenham outras características estruturais s, infelizmente, dificulta a mensuração direta dos efeitos inibitõrios de nucleosídeos sobra a replicação do VnC,. que precisam ser realizados em ensaios celulares capazes de realirar fosforilação ín sΪ tu.

Em alguns casos., a atividade biológico do nucleosideo é dificultada porque a molécula não s um bom substrato para uma ou mais das quínases necessárias para convertê-la na forma trifosfato ativa, A formação de monofesfato por uma nucleotídeo quinase geralmente é considerada a etapa limitante dos três eventos de fosforilação. Para evitar a necessidade de uma etapa de fosforilação inicial no metabolismo de um nvolecsídeo para formação de um análogo trifosfato ativo _f a preparação da pro--drogas contendo fosfato estável foi descrita. As pró-drogas formadas por nucleosídeos com fosfato cíclico mostraram-se ser precursoras do nucleosídeo trifosfato ativo e capas.es de inibir a raplicação viral quando .administradas a células íntegras infectadas por vírus. App. WO 2007/01724$ A2; Bi~ Organic and Medicina.! Chemistry betters, 2007, Vol 17, sage 2452-24S5; Journal of American Chemical Society, 1990, Vol 112, Page 747S-7482.)

Outro fator quo limita a utilidade de nucleosideos camo agentes terapêuticos viáveis são propriedades fa.rma.coc ibéricas ou fisico-químicae desfavoráveis, que podem .limitar a absorção intestinal do agente ou limit ar sua captação pelo tecido ou célula-alvo. Para melhorar as propriedades de tais moléculas, prô-drogas de nuclecsídeos feram empregadas

RSSUMO DA IWENÇÃG

A presente invenção refere-· se a novas prô-drogas formadas por derivados de núcleosídeos com fosfato cíclico para tratamento de infecções virals em mamíferos. Tais drogas são compostos, incluindo cs respectivos estereoisômeros, sais {formados por adição de base ou doido), hidrates, solvatos, análogos deuterades ou formas

8r,

HHRR.. hR¹·;, NHR sr >P alcin

R ’ , tWH>. COHHR'

ΉΟΟ-Η,

H_f era fe

CN), CH dxaxil alquila.

CH;,) ípH _# onde .1

- (CH₂) _pi

CK;;NHCK bash urea

a h c d onde

g. é t; CU CP^S'

R\ R.⁷ e R* são, independentemente, H, F, Cl. Br,

I, OH, OR*, como, por exemplo aicoxi, ar.ll.oxi, bensiloxi, ariloxi substituído e benxiloxi substituída, SH, SR* , HH_S, FHR*, NRG, NHRG\ NRG\ heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F. Cl, Br, 1}, alcenila inferior de C_?~C\, aloenila inferior halogenada íF, Cl, Br, 1} de C_SGs; alcertila inferior de C_;?-C._;[ como,, por exempla, CssCK aloinila halagenada (F, Cl, Br, I) inferior de C;-Cg, alcox1 inferior de Cj-Cç, alcoxi inferior halogenado (F, el, Br, I) de Ci 'C_áí CO_SH, CQjP.G CGNI-b, CONHR* , CÕHRG, CH^C.HCO_SH _f CH® CHCOsR ^; ;

R^s é H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I}, OH, OR’, SH, SR‘< MHRG N&G, NHR‘/, NR’/, HO₂, alquila .inferior, alquila inferior halogenada {F, Cl, Br, I}, alcenila inferior de Cs-Cr,, alcenila inferior halogenada ('F, Cl, Br, 1) de (G-Q . aloinila inferior de Q-Q, alcinila inferior halcgenada (F, Cl, Br, I) de C^Q, alcoxi inferior de C;>~C.-,, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C,-C_€( CO\._:H, CCHR*. COHH_X, COHHR' , COHk‘₂, CU^CHCO/l, CH»«CHCO_SR^! ;

onde R^! é uma alquila, substituída ou não, uma cicioalqulia, substituída ou não, uma alcínila, substituída ou não, uma alceníla, substituída ou não, uma acüa, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que os R* sjü NR^f ₂ ou x4HR'/ são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos

quaisquer dois grupos 2 adjacentes não são ambos O, S e Se 0 nem são ambos CO, CS. C®R^1:, SO, SiGH, SeO ou Se (Ο) onde,, se X participa de uma ligação pi {ligação dupla) _f X é C; ou, se X não participa de u®a ligação pi (ligação dupla) , X é CR⁵¹ ou M;

onde, se R“^; participa de uma ligação pi {ligação dupla) , R^lft é 0, S, Se, NR¹¹, MOR⁵¹ ou WR“_S; ou, se R¹· participa de uma ligação pi (ligação dupla), R^1S é GR¹, SR¹! F, Cl, R'¹ eu ReR^:lí;

linhas pontilhadas (---) indicam uma possível ligação £>·' .λ ,.·* · · .1 ,¾. .S.J... .,. A ,......................................................................................................................................................

cada R e selecionado independent emente H, CF-_SÍ alquila, substituída ou não, alcenila, , substituída ou não, alcinila, substituída· ou não, arila, substituída ou não, acila, substituída ou não, cicloalquila, substituída, ou não, cicloalcenila, substituída ou não, heteroariia, substituída ou não, hetnrociclila, substituída on nào, e

11/181 ré·

unde cada S‘ é, independerrt.eme.nte, N (se participa de yma '.ligação pi) ou NE. (se não participa de uma ligação pi), e R¹, R^;'^; e Z são definidos como na estrutura c' ;

A base pode ser soa estrutura hh.

hh onde cada b é_f independentemente N (se participa de uma ligação pi) ou NR¹ (se não participa de uma ligação pi), e cada Z ã,. independentemente, CG (se participa de uma ligação pi) ou >C(G)^ (se não participa de -uma ligação pi) , onde e G são definidos como na estrutura c *;

A base pode ser uma estrutura 11, il':·.

i:

ond.e e G são definidos como na estrutura

A base pode ser uma estrutura jj_f

ande Rⁿ e G sãa definidos como na estrutura. c^f; ou

A base pude ser uma estruture kk_f

kk sendo que .na estrutura kk;

R' é se lecionado do grupa formado por .hidrogênio e C; Q esta, ausente ou é selecionada do grupo formado por

O, S e NH_, oom a condição de que, na ausência de Q, V e NH é selecionado da grupa formado par M e C-G;

G e G¹ sãa selecionados independentemente do grupo formado por hidrogênio,, amino, aminacarbouila, metílamino, dlmetil&mino, acilamino, alcoxlamino.

- SOjMHj .· amínoearbon 1.1 amina, axi oarboni lasd no,

HRⁿNCHP?^{2 * 4}Caside, cíano, halo, hidroxiamíno a hidrasínO; onde R^iJ é hidragênia e R¹⁵ ê uma cadeia lateral, de um aminoácido ou onde R'~ e R** farmam, juntos,, com um nitrogênio ligada a um dos grupos a um átuma da

17/185 carbono ligado ao outro grupo, uo. grupamento pirrolidinila;

tom a condição do quo V e Z< não sejam idênticos e que

Z seja N quando V for C--H;

T¹' β T' são selecionados independentemente do grupo formado por hidrogênio, hidroxíla, C_:Í-C₄-alcóxi > Ci-Qtioalcoxí, amina, amine substituída a halo; e

W, W^; e são selecionados independentemente do grupo formado per hidrogênio, C-.-C₄ alquila s uma prd-droga,- ou

A base pode ser uma estrutura 11,

sendo que na estrutura 11:

El é hidrogênio ou C<~C_S alquila

Q^: é selecionado do grupo formado por 1U4, O e S;

G ê selecionado do grupo formado por amino, aminos arboni la, metí lam iuo, dime 1i lam i no, a c .1 lami no, ~ S0₂ H, ,.SO₂KH₂, alcoxisiminG, aminocarbuni lamino, oxicarbonilamino.. HR: ₅NCHRx₄C (0 > NH-.. az Ido, c i.ano, ha Io, hi droxiam inc- e hidrasiuo, onde R_n ê hidrogênio e R_:^ é uma cadeia lateral de um aminoácído ou onde R_JS e R_i4 formam, juntos, com urn átomo de nitrogênio ligado a um das grupas e um átomo de carbono ligado ao outro grupo, um grupamento pirrolidinila;

A base pode ser uma estrutura mm,

mtn sendo que na estrutura rat

A e B são selecionados independentemente do grupo formada por C~Q> NH e metileno, com substituição opcional por um ou dois grupamentos halogênics, com a eondiçao de que A e B não sejam ambos NH;

D- é 'KH, ou -D~A-B- formam, juntos, um grupamento ~ N-CH-NH- , - {C«Q} -0¾- (- , - (C«Q) -KH- (OQ) - ,

ÍCX ^!)(CX* } - (C»Q) ou · , onde X^! ê u;v halogênio.;

cada Q^f é selecionado independentemente do grupo formada por o, s a RH;

R'''* 1 selecionado do grupo formado por hidrogênio e CtG_:s alquila;

T‘ s T* são selecionador independentemente do grupo formada por hidrogên io, hí droxi la, Ct ~ Cl - a Icoxi, C_:. - L\ ~ tioalcaxi, amina, amine substituída e halo; e

Y é selecionado do grupo· formado por uma ligação, Q e CH27 e W, W*.

	A.l tv&srn«3i b .1 v<&	a base.	pode ser se	À O XOriràCtíá	de	ríb t. *R
as	e s t r u tu ras ab.. ac,		ae,	af, ag, ah,	&X j 4&j >	ak.,	al >
am,	an, ao, ap, aq, ar.	r .	. at;	, av, au, ax;	ay.	ba,	be,

bg, bh, bi, hj e bk_. que sâo mostradas abaixo.

WFWIÇÕES

A expressão um ou uma entidade refere-se_# quando utilizada no presente, a uma ou os is entidades deste tipo.

Ura composto., por exemplo., significa um ou mais compostos,< ou pelo menos um. coraposto. Assira, os termos um” e *‘uraa, “um ou mais e pelo menos ura” podarão ser utilizados como sinônimos no presente documento.

Qs termos 'Opcional quando aqui utilizados.

de scri tos poste r iormen te necessariamente, e que a e opcionalmerxte⁰ significarão, que um evento ou circunstância podem ocorrer, mas não ocorrem descrição inclui oases em que o evento ou circunstância ocorreu e casos era que não ocorreu.

^ffLigação opcional,, por exemplo, significa que a ligação pode estar presente ou não, e a descrição inclui ligações simples, duplas ou triplas, e substituição opcional*' significa que a entidade substituída mencionada pede ter sido substituída ou não. Em. casos em que a entidade sofreu .30 substituição, ela. passará, a conter, salve- se indicado contrário, um dos substitutos definidos abaixo. Por exemplo, uma alquila com substituição opcional pode significar que a alquila foi substituída ou não. Se a alquila tiver sido substituída (p.ex. por um ou mais substitutos, tais substitutos podem consistir em alquila, alquila. halogenada, cicloalquila, alcenila, . . . axila e afins. Por exemplo, uma alquila pode ser substituída por uma alquila íi.é>, metil, et 11.. propil, etc.), por uma cicloalquila (c~propil, c~butil, c~pent.il, c-hexil, etc.) cu por uma arila (fenila, fenila substituída, naftila, naftila. substituída, etc,).

Ό termo ^w independentemente” aigni f icaxã, quando utilizado no presente documento, que uma variável aplicada a um ease sem levar em conta a presença ou ausência de outra variável,, com definição idêntica ou semelhante, que se refere ao mesmo composto. Assim, se R aparece duas vezes em um composto e é definido como “independentemente carbono ou nitrogênio·’, ambas as ocorrências de R podem se nitrogênio, ou um R pode ser carbono e o outro nitrogênio, termo alcruila” indica uma cadeia de hidrocarboneto, ramificada ou não, saturada e com ligações munovalentes contendo 1 a 30 átomos de carbono. O termo ’’C..^ alquila” significa uma alquila com 2 a N átomos de carbono, onde N á em número inteiro e poda ter um dos valores a seguir: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30- Q termo alkyl” significa uma alquila contendo um a quatro átomos de carbono. O termo «alquila inferior” significa uma cadeia reta ou ramificada de hidrogênio e carbono contendo um a seis átomos de carbono, alquila” significa, quando aqui utilizado, um grupamento alquila contendo 1 a 20 átomos de carbono. Ο,-χ, alquila” significa,, quando aqui utilizado, um grupamento alquila contendo 2. a .10 átomos de carbono. São exemplos de grupamentos alquila, entre outros, as alquila inferiores, metil, etil, propíl i-propil, n-butil, í-butil, t-butil ou pentll, isopentil, neopentil, hexil, heptil e octi.1. Os termos (aril)alquila e (heteroaril)alquila significam que o grupamento alquila pode ser substituído por um grupamento significa uma alquila,. de cadeia ramificada ou não.

contendo um ou mais dentre F, Cl, Br e I, O termo C:;-?

haloalquila significa uma haloaiquila contendo 1 a 3 carbonos e pelo menos um dentre F, Cl, .Sr e I. 0 termo alquila inferior halogenada” significa uma haloalquila contendo 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos um dentre F, Cl, Εχ· e I. São exemplos, entire outros, fluorometil.

clorometi1, bromomet i1, iodometil, díflucrometi1, diclorometil, di.bromomev.il, díiodumetil, trifluorometil, triehl.orometi.1, tribromamet.il, triiodometí 1, 1-fluoroetil, l-cloroetil, l~bromoet.il, x-íodoetil, 2~f luoroetil, 2cloroet.il, 2-hromoetil, 2-iodoetil, 2,2-difluoroetil, 2,2dichloroethyl, 2,2-dibromometil, 2-2-díiodometíl, 325 £luuropropi 1. 3 -cloropropi 1.. 3 -bromopropil, 2,2,2trifluoraet.il ou 1,1,2,2.. 2-pentaf luozoetil.

O termo cíclaalquila significa um anel carbocíelico saturado contendo 3 a 8 atemos de carbono,” i.é., ciclopropil, ciclobutil, ciclopentilciclohexil, ciclohept.il ou ciclooctil. Q termo ”C₅.₇ cicloalquila^p significa, quando aqui utilizado, cicloalquila contendo 3 a 7 carbonos no anel carbocíclico,

O termo alcenila” significa um radical formado por uma cadeia da hidrocarboneto com 3 a 10 átomos d® carbono a uma ou duas ligações duplas olsflnicas, preferivaImente uma ligação dupla olefínica. O termo C_s-_N alcenila significa uma alcenila com 1 a N átomos de carbono, onde N ã um numero inteiro e pode ter um dos valores a seguir; 3, 4, t, 5,· 7, 8, 9 ou 10. O termo alcenila*' significa uma alcenila contendo 2 a 10 átomos de carbono. O termo Cf-4 alcenila significa uma alcenila contendo 3 a 4 átomos de carbono. São exemplos,, entra outros, vinil, l-propenil, 2propanil íalil) ou 2-buteni.l (erotil) .

O termo alcenila halogenada significa, uma alcenila contendo um ou mais dentre .F, Cl< Br e 1,

C termo ’’alcinila significa um radical hidrooarboneto de cadeia simples ou ramificada contendo 2 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 3 átomos de carbono, e contendo uma ligação tripla. O termo ^Í!C2<; alcinila” significa uma alcínilâ com 2 a N átomos de carbono, onde N é um número inteiro e pode ter um dos valoras a seguir: 3, 4, 5, >S, 7, 8, .9 ou 10, O termo -^:C C;<.* alcinila’* significa uma alcinila contando 2 a 4 átomos de carbono. 0 termo ^>!C--!S alcinila significa uma alcínila contendo 2 a 10 átomos de carbono.. São exemplos, entre outros, etinil, 1propini.1, 2'propinil, l-butinil, 2 -butinil e 3 --butinil.

O termo alcínila halogenada” significa um radical hidrocarboneto de cadeia simples ou. ramificada contendo 2 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 5 átomos de carbono, e contendo uma ligação tripla e pelo menos um dentro F, Cl, Br e I.

Q termo alcóxi significa um grupamento -O-alquila, em que alquila segue a definição apresentada anterfermente.

São exemplos, entre outros, mstaxi, etoxi, n-propiluxi .iment um oanfo íca

O termoalcoxíalquila significa um grupo alquila-0·· alquila, onde alquila e definido conforme acima. São exemplos, entre outros, metoximetil, atoximet.il, n·· propiloximeti 1, i -propiloximeti 1, n~butiloximet.il, ibuti.loximet.il, t»but iloxímetil, e afins; metaxietil, etoxietil, n-propilaxietil, ípropiloxiecil, n~ .buti.lox.iet.il., i-foutilaxietil, t-butiloxietil e afins# mstuziprop.il, etaxiprop.il, n-propiloxiprop.il, .íp.ropiloxipropíl, n-butiloxípropil, i«butiloxiprupil, t~ but.iloxipropil e afins.

termo ’’alcóxi halogenado significa um grupamento ~

O~alquila em que o grupamento alquila inclui um ou mais dentre F, Cl, Br e X.

termo ”alcóxi halogenado .inferior” significa um grupamento ~Q·· {alquila inferior) em que o grupamento alquila inferior inclui um ou mais dentre F, Cl, Br e I.

Os termos alquilamip.a” e “ari lamina” significam u grupamento amina co® um ou dois substitutas alquila ou respectivamente.

O termo ’‘protegido” significa, quando utilisado neste documente:· e exceto se indicada o contrario,, um grupamento adiatonada a um átomo de αχιgenro, nitrogênio ou f dsf aro para evitar qua ele continue a reagir ou para outros fins.

Os versados na técnica de síntese orgânica conhecem diversos grupas protetores de oxigênio e nitrogênio Os > exemplos, incluem, entre outros: C(O?-alquila, C(O)Ph,

C(0-arila, CH._S, CH_r-alquila, CH_r alkenyl, CW^Ph, CH_;.-arila, CH_sO-alquila, CHjO-arila, SO₂-alquila, SO₂~<irila, tercbutildimetilsilil, te.rc-butildimetilsilil e 1, 3- (1,1, 3,3tetraisopropildisiloxani.1ideno) .

O termo arila” significa, quando utilizado no presente documento e exceto se indicada o contrário, um grupamento fenil (Ph) , bifenil ou naft.il, substituído ou não, sendo que α termo arila significa, preferivelmente, fenila (substituída ou não substituída), 0 grupamento arila pode ser substituído por um ou mais dos seguintes grupost hidroxila, amino, alquilamina, ari.lamina, alcóxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfônico, sulfato, ácido fasfonica. fosfato ou fosfonato, protegido ou não, conforme necessário e segundo os conhecimentos das versados na técnica; como ensinado, por exempla, em T.W. Greene and

P.G.M. Nuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999.

Qs termos -aloarila” e alquilarila significam

Olli ser de halogês

a.lcoxi inferior (p.ex> -OCHj, -amino ou alquilamina (p.ex.,

-NHR ou ~NRH, onde R é uma alquila inferior (p.ex, .dHCfb

Outrassim, o terma alauil&rila inferior’¹ significa uma cadeia de hidrocarboneto simples ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono com grupamento arila, substituído ou não fp.ex, benzila) C-s termos aralquila” e ’'arilalquila*' significam qualquer grupamento 5 arila com substituição por alquila,

O termo halogênio .significa, quando utilizado no presente documento, cloro, bromo, iodo e flúor.

Ό (à^·ΠXΟΉ3 VU’* *Lt*.XltXG WTí grupamento grupamento

carbon

de c	arbanila	e um heteroãtomo,	onde	o heteroât	orno é
1ΑΤΠ D t?. V &	0, N e	S, Se o heteroát	r umo f	:or N, b N	serâ
(u txd ζ 1 X XIX d'	> por uf	ia arila inferior	0	grupamento	não
carbonila	pode c<	sr uma alquila	d'A-	cadeia s1h	'pies.

rami ou stir nas seoui mpie aur me

i.ia.

luindoésteres ou ara irra mono, trifosfato, tritíla ou monometoxitritila, benzíla substituída, tr.ialqui.lsili.l íp.ex. dimetil-t-butilsilil} ou difenilmetilsil.il. Quando hã pelo menos um grupo arila no grupamento não-carbon!Ia, este grupo arila deve ser, preferivelmente, um grupo feniia,

O termo ^!íac.ila inferior'* significa um grupamento acíla em que o grupamento não carbonila é uma alquila inferior.

Os termos bases ’’purina'* e pirimidina” desatam, entra outros, adeniua, N^{!~alquilpurinas, jf-acilpuriuas (onde acxl é C (0} (alquil, arila, alcarila ou arilalquila) , 1Fben z i Ipur i na, IF ~ halopur ina, <F - vini I pur i ria , IF - ace t i 1 â n ice purina, IF-aail purine. N^-hldroxialqui 1 purine, IFa 11i lamisapor ina,. -t ice 111 purina,. IF - a Iqu 11 purinas, N~ a Iqu 1.1 - 6 ~ t iopur inas , t im ina., c 1.1 os ina, 5 · f. lucros 1. tos iria, 5 ~ met 1.1 c i tos ina, 6 - azapi r i.m.i dina, i nc lui ndo 6 - aza c i tos ina., 2 e/au 4~mercaptapirimidina> uracila, 5-haiouracila, incluindo 5~fluorouracila, (F -alquiIpirimidinas, (F benzil pi rim Idina s_; C'^f “ha lop i rim dinas, C^-vinylpirimidina, C^:>-acetilêníoo pirimidina, CF-acil pir imidina, (F hidroxialquil purina, C''-amidopirimidina, (Fcianopirimidina, íF~ iodapir imidina,. (F - ioda-pyr imidina,. F~ Br-vinil pirimidina, F'-Br-vlnil pirimidina, c'nitrop.irimid.ina > CF-amine·--pir imidina, N^-alquilpurinas ,- lF~ alquil ·· 6 · t iopurinas, 5 “azac.it id ini 1, 5 -azavr'aci 111, t r Í a zo I op i r 1 d .1 n 11., .1 mi d a xo 1 op i r i di n i 1, p i r r o 1 op i r i m i d 1 n i 1 a pirasolopirimidinil. As bases purinas incluem, entre outras, guanina, adenine, hipoxantina, 2,6~diaminapurina e G-clcroputina, Se desejado, as grupamentos funcionais da base que contenham oxigênio podem se protegidos conform necessária. Os versados na técnica conhecem diversos agentes protetores, que incluem trimetíls.i.lil, dímetilhexisilil, t-butildlmetílsilil e t~ butxldí f enilsí 11.1, trlti.1, grupamentos alquila s grupos acila camo ac&txl a propíonil, metanessulfonil a pt o 1 ue n o s s u '1 f an 11,

Os termos ^ifheterociclQ^f< e heteraciclil significam, quando utilizadas neste documento, qualquer anel, saturado

ou não,	de 3,. 4,. 5,	S, 8, 9, 1	Q OU	11 elementos	que
contenha	átomos de cart	sono e urn a	três	heterodtomos,	que
podem se?	; i ndependent em<	ante, urn, do	X:& Ovi.	t rê s nitrogên	ios,

um oxigênio e um nitrogênio, e um enxofre e um nitrogênio, incluindo qualquer grupamento bicielico em que um ou mais dos anéis heterocíclieos assim definidos apresente ·· se fundido a um anel benzênico, sendo que os heteroãtçmçs de nitrogênio e. enxofre podem ser oxidados, em que c-s heteroãtomos de nitrogênio podem ser quaternários e um ou mais átomos de carbono ou nitrogênio podem apresentar substituição por uma alquila inferior. Em uma configuração revelada, os heterociclos· incluem, entree outros, a sir idi ni 1, az e t i d.in i 1, pi rrol idi ni 1, n iper i din i 1 morfolinil, piperazinil, tiomorfoliníl e afins, Em uma configuração alternativa, ^{í.heterociclo^R ou heterociclil incluem, entre outros, c-s seguintes; azeoanil. benzimidesolil, benzodioxolil, bensofuranil.

ben zofurazani1, benzotriazoli1, benzotiofurani1, benzop Iran i 1 < benzopi ra zol i 1,.

benzotiazolil, benzothien.il, benzotiofeni1, benzotiopirani1, benzoxazepin.il, benzoxazolil, carbazol.il, carbclinil, ehromanil. cinnolini1, diazepanil, diazapinonil, di idrobenzofuranil, di idrobenzofuril, diidrobenzoimidazolil, diidrobenzothienil, d i idrobsnzotiopiranil, d i idrobenzotiofeni1, diydrobenzctiopiranil sulfone, di idrobenzoxa sol11, diidrocyclopentapiridinil, diidrofuran.il, diidroimidazolil, diidroindolil, diidroisocxazolil, diidroisoquinolinll, diidroisotiazolil, diidrooxadiazol.il, di idrooxazolil, d i idr op i r a z in i 1, di i dr op i r a z o 11.1, d i i drop iridinil , di idropir.-.midini 1.,. diidropixrolil , diidxoquinolinii, di idrote trawl11_f di idrotiadiawlil, diidrotiawl.il, diidrothienil, diidxotriaaolil, diidroazetidinil, dioxanil, dioxidotetrahidrothienil» dioxidotiomorpholinil, furil, furanil., imidasolil, imide soli nil, imidazolidinil, imidawtiawlil, imidazopiridinil, indarolil, indolarinil, indolinil,. indolil, isobenzofuranil, isochromanil, isoindolil, isoindolinil, isoquinolinone, isoquinolil, iaotiazolil ,. isotiawlidin.il, isoxazolinil, isoxawl.il >

methil ened iox.i benzoil, morphol ini 1, naphthpiridini 1, oxadlazolil, oxatolil, oxazolinil, oxetanil, oxoazepinil, oxadiazoli1, oxidotiomoxpholini 1. oxodi idrophthalazini1, oxodiidroindoli1, oxoimida wlidini1, oxopiperasinil, oxopi pe rdini1, oxopirrolidini1, oxopirimidinil, oxopirrol i 1, oxotri a zoli 1, piperidi 1, piper idi ni 1, pipsxazin.il ₍ piranil, pirazinil, pirazolil, piridasinil, piridinon.il, piridopi.rid.inil, piridaz.ini'l, piridil, pirimidinil.

pirxol i 1» pirrol idin.i 1, quinazalini 1, guinolinil, quinolil, qu.inolinon.il, quinoxalinil, tBtrahidronycloheptapiridin.il, tetrahidrofuranil, tetxahidrofur.il, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidropiranil, tetrahidroquinolinil, tetrawlil, t V.'. ·...». a ·ϊ. 4. Λ ’.-.i.,. .i. , 4. J. .* 4t. J. , C λ Zw 1-j. λ , « X'vix^v.i.

thienofuril, thienil, tiomorpholinil, triazolil, azetidinil, 1,4-diaxanil, hexahidxuazepini1 e afins.

Os termos tautomexiemo” e ’'tautômeros” possuem o seu significada simples aceito.

O termo análogos deuterados'^f refere se aos compostos pelos quais no mínimo um átomo hidrogênio da composição da fórmula. X ê. substituída por pelo manos um átomo de e qua possuí a designação correspondente Cahn·-Ingold'-Prolog de ”R“ cu “S que possui seus significado» simples aceitos.

PBSCRIÇÃO DETALHADA DA IWHNÇÃO

Urn aspecto da invenção d direcionada a uma composição, seus esterecisômeros, sais (formados por adição de base ou ácido), hidratas, solvatos, análogos deuterados ou. formas cristalinas da uroga, representada pu.,.« fõrmusa X;

R-d onda (a) R⁵· é hidrogênio, n-alquila, alquila ramificada,

c.ic?i.aalquila, alcarila ou arila, incluindo, entre outras.

fenila ou naftila, em que a fenila ou. a naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, I, -Q.H,

OR', SH, SR‘, NH_S, NHR’> STR’j» »HR^f/, NR'f, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, alcenila halogenada (F, Cl, Br, íj alcenila inferior de

C_;;--Cr,, alciníla inferior de C^-Cí. íp.sx. OCH) , alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C₂-C_e, alcóxi inferior de C;-C\, alooxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de Cs-Cl-CQjH, C0₂, R^!, CONH2. CONHR ‘, C<W<^! ;:, CH»CHCOH_?H ou CH^CHCOjR’ ,(b) F^ é H, uma alquila substituída c-u não (incluindo alquilas inferiores), ciano (CE), CHí, vinil, O-alouila, 0-

R·’ β H, halogênio (xnuluindo F, Cl, Br, X) , C-H, OR^!,

SH, SR’, NH·;.:, NHR¹, HRO, NHR’;/, NR's’, NO₂, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I), alcenila inferior de C_S~C$, alcenila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de Cj-Cí. , alcínila inferior de C_S*C$, aleinila inferior halogenada -ÍF, Cl, Br, X} de C;._;-C«, aleoxi inferior de C_s.--C_í:, alooxí inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C_x-C_&, CO_SM, CCHR* , CONH₂, CONHFJ , CONR’₂,

CH«CHCO_SH, CH«CHCO_SR ^? r onde R^s é uma alquila, substituída ou. não, uma cioloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída.

ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma asila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que os R‘ em NR^! ₂ ou KHR'-* são formados por um cu mais 15 átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterouiclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada 1QR-_S*, cada R^! inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais

átceios de carbono em que pelo menos dois R* são unidos formando um heterociolo contendo pelo menos dois átomos de

A base pode ser selecionada dentre um grupo com onde

WW’ a estrutura de

33/185 se Z participa. de uma ligação pi (ligação dupla} , 2 é selecionado independentemente dentre N ou C-G; ou, se Z não participa de unia ligação pi (ligação dupla}, Z é selecionado independentemente dentre O, S, Se, NP.^i?\ NOR^!i,

CO, CS, SO, S(Oh, SeO, Se{0) ou C{G)₂;

cada G é selecionado independeutemente do grupo formado por H, halcgênio, 0Η^χ\ SR‘\ &P.^iX2, HR^x5OR^X:, bu, CGOR^U, OH, COKR^UX, CÍSjl^S, c (’NR¹¹)IQR’S a Rⁿ, sendo que quaisquer dois grupos Z adjacentes não são ambos 0, S e Se 10 nem são ambos CO, CS, C8NRⁿ, S0, S{0)₂» SeO ou Se (O) onde, se X participa de uma ligação pi (ligação dupla} , X é C? ou, se X não participa de uma ligação pi (ligação dupla), X é CR^U ou N;

onde, se R^:'^? participa ac uma ligação pi (ligação dupla) , R'·' é O, s, Se, ΒΡ?^Λ, ou ou, se R¹⁰ participa de uma ligação pi (ligação dupla), R^iC é 0R^1!, a.R·' .. l· ,. Cl, R' ou SeR’’; c linhas pontilhadas ; ) indicam um® possível ligação pi ou ligação dupla;

cada R é selecionado independent emente H, CF_:i, alguila, substituída ou não, aloenila, , substituída ou não, alcinila, substituída ου nã.o, arila, substituída ou não, acila, substituída ou não, cicloalquila, substituída ou não, cicloalcenila, substituída ou não, hetarcarila, substituída ou não, heterociolila, substituída ou não, e alquilarila, substituída ou. não; ou

A base pode ser uma estrutura selecionada de um grupo $&· t?.· & ·<·!·** a

Í)|||Í|I|I|I|I|I|Í|I|I|I|I|I|I|I|I|I|I|I|I|I|I|I|I|I|I|I|I^

onde G a R são definidos como na estrutura ç* ;

A base pode ser uma estrutura gg,

R^;i?

onde cada 2' é, independent emente, N (se participa da um<a ligação ρ*) ou UH ise não participa de uma ligação ρΌ , e R^k<', R‘ e ã são definidos como na estrutura c‘;

A base pode ser uma estrutura hh,

X?v hh onde, cada Z^! é, independantemente U (se participa de uma ligação pi) ou NR¹¹ (se não participa de uma ligação pi) , e cada Z ê, independeutemente, CG (se participa de uma ligação pi) ou >C(G)₂ (se não participa de uma ligação pi), onde R¹'' e G são definidos como na estrutura c' ;

Q está ausente ou ê selecionado do grupo formado por O, S s RH, oom a condição de que, na ausência da Q, V e NH estejam ambos conectados a um grupamento CHs;

V é selecionado do grupo formado por M e C-G;

é selecionado do grupo formado por N e C-G;

G s G’ são selecionados independent ementa do grupo

37/185 formado por hidrogênio, amino, aminocarbonila., metilamino, d i me t 1 1 a m ino, a c 1.1. ao i no, a 1 cox i ami no, - S H,

- GQjhnp _# ami nocarboni lami no, cxi carboni I am ino,

Hx^iJNCHRⁱ⁴C(Q}NH-, .azido, oiano, halo, hidrox lamino e hidrazino, onda R^ é hidrogênio e R^x* é uma cadeia latara.l de um aminoãoido ou onde R^<-! e Rf* formam, juntos, com uu átomo de nitrogênio ligado a um dos grupos e um átomo de carbono ligado ao outro grupo, um grupamento pirro.lidini.la;

com a condição de que V e K não sejam idênticos e que

Λ *· £ seja N quando V for C~H;

T^; e T^<; são selecionados independentemente do grupo f ormado hidroxila, C^-Ch-alcóxi, C.-C^tioalcoxi, amina, amine substituída e halo: e

8, W e W² são selecionados independentemente da grupa formado par hidrogênio, C-~C₄ alquila e uma pró-droga,- gu

A base pode ser uma estrutura 11

sendo que na estrutura 11:

R¹'¹ é hidrogênio ou Ct-cu alquila;

Q* é selecionado do grupo formado por MH, 0 e S;

G é selecionado do grupo formada por amino, am inocarboni la, me 111 amino, dims t i lam ino, ac i land no, SO₃.H, - SOjNBj , aIcoxiamino, am inoearbonilamino_; oxicarbon!land no, KRsjNCHR^C íCÇ NH·, azido, ciano, halo, hidroxiamino e hidrasino, onde R_:-_; ê hídrocênio e ê uma cadeia lateral de um ami node ido au ande R_í5 e R_i4 formam, juntos, com urn átomo;· de nitrogênio ligado a um dos grupos e um átomo de carbono .ligado ao outro grupo, um grupamento pirrolidinila;

A base pode ser uma estrutura mm,

ram

40/185

$2 W M Óf b/

O lllls^ttiiiiiiiiiiiii^iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiisii

RN ™b^m Mí

1:iiií{17171

bl b; b; bs

Como se pôde ver na estrutura repressntads acima pela fórmula X, existem inúmeras maneiras de expressar as 15 diversas configurações e aspectos das configurações da presente invenção. Cerno se verá adianta,, os inventores revelaram diversas configurações, cada uma das quais com diversos aspectos., baseados na identidade da base purina c-u pírimidina modificada. Tais revel ações não pretendem 20 declarai·', implícita ou explicitamente, que as diversas conformações são independentes ou distintas, nem devem ser interpretadas como tal. Em ves disso, o objetivo é transmitir informações de modo que se possa compreender plenamente todo o escopo da presente invenção. Outroseim₄ 25 as seguintes configurações e aspectos das mesmas não deverão ser consideradas limitantes do escopo da invenção, conforme apresentado na fórmula X,

Ume primeira configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula 1-1;

41/185

R··

(a) R⁵· s hidrogênio, n-alquila, alquila ramificada, cicloa.lqui.la, alcarila ou arila, incluindo, entre outras, fenila. ou naftila, em que a fenila cu a naftila podem ser substituídas com um ou ma is dentre H, F, cl, Br, I, OH, OR’, SH, SR’, HHs, NHR’, NR’j, HHR·/. NR^f _;s\ heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I), alcenila halogenada (F, Cl, Br, X) alcenila inferior de C_s-Cg, alcinila inferior de C_?-C_g (p> ex, C-CH) , ale ini la inferior halogenada (F, Cl, Br, X) de C_S~C_%·, alcoxi inferior de Ci-Q, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, X) de Ci~C_Si CO?, R’ , CONH_{Í (} CONHR’, CORR’?, CH»CHCO?H

CU CK-CHCO_;>.R ‘ ,♦ (b) K' ê H, alquila inferior, ciano (CN) , CH_3f vin.il, alcoxi inferior, incluindo OCH₃, CCH₃QH₃, alquila inferior hidroxilada (i.é, - {CHonde p a 1 -8, incluindo hidróxi 1 metil (CH^OH) , f luorometil (CH?F) ., azido (5??), CB.J.CN, CH_sNj;NH₃ , CBsNHCHj, CH?N (CK₃ Í ₂, et in.i 1 alcino (com substituição opcional? ou halogênio, (incluindo F, Cl, Br

185 (d) X é H> OH, F, OMe, halogênio, NR» ou N:,; e (e' R^,x. R”. R são. indeoendentemente H, P < Cl, Br.

I, OH, OR*, como alcóxi, ariloxi, benziloxi, arilcxí substituído e benzíloxi substituído, SH, SRh NH_;S, ffiR¹, NR¹,, NKR'/, NR¹ ₃*, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) , alcenila inferior de C₂ - C_%, CO; H, CO;R * , CONHs, CONHR' , CQXR ’ ;.;

onde R* é uma alquila, substituída ou não, uma cicloalquila, substituída ou. não, uma alcinila, substituída

não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcox.ialqu.ila substituída ou não.

em que os R^s em NR’q ou HHR¹/ são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR'/, cada R.¹ inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns des outros ou um ou stale átomos de carbono em. que pelo menos dois R’ são unidos formando um heterociclo contende pelo manos dois átomos de carbono.

(a) R' é H, n-alquila, alquila ramificada, cicloalquila, alcarila ou arila, incluindo, entre outras, fenila ou naftila, em que a fenila ou a. naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Sr, I, OH, OR*, SH, SR', NHR', NR⁴ ₂, NKR*/', NR’/, heterociclo, alquila. inferior, alquila inferior halogenada íF, Cl, Br, li, alcenila halogenada (F, Cl. Br, 1) alcenila inferior de

Cb-Cs, alcinila. inferior de Cj-í-l ip- ex. C^CH) , alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C₂-C$, alcoxi inferior de Cx-C_s, alcoxi inferior halo$jenado (F, Cl, Br,

1} de C_r-C_s, CO_aH, CQ₂R', CQNH_3í CONHR' , CONR'a, CH«CHCO₂H OU

CH«CHCO₂R ^j ;

(b) R* é H, alquila inferior, ciano ÍCN), vinil, o(alquila inferior;, incluindo OCH₃ GCH_SCH₃. alquila inferior hidroxilada .i.e,, - iCH_s)»£)&, onde p é 1. -6_f incluindo hidroxil metil {UH?GH} , fluorometil (CH₂FB azido (N_s) , CH₂CN, CH_sN₃, CH₂NH₂, CR₂NHCH₃, CH₂N(CH/₂, F, Cl, Br ou I;

(o, R⁵ e H, CH,, CffeF, CHF_S, CF₃ OU F;

Cd) X € H, OH, F, OMe, NH_S ou N₂j e (e) R*, R·’, R* são, independentemente, H, F, cl, Br, I, OH, OR·, como alcoxi, ariloxi, benziloxi, ariloxi substituído e benz i lox i substituído, SH, SR*, NH_S, NHR*, NR *, NKR’/, NR'/, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halagenada (F, Cl, Br, I), alcenila inferior de C;.; Cs, COjH, CC;.:R ‘ , CONH₂, CONHR' , CONR'_:: ,<

onde R' é uma alquila, substituída ou não, uma. cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída, ou não, uma aloenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em -que os R' em NR'₂ ou NHR’/ são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns doa outras au unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e. em cada Mk¹/, cada R· Inclui um au mais átomos de carbono independentes uns dos outros au um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R* são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dais átomos de carbonox

Uma segunda configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula 1-1, onde ía,? R* â H> n al qu .1.1 a. alqui.<,«i. .ram.,, f À.uads, cicloalquila, alcarila ou arila, incluindo, entre outras, feniia ou naf.ti.la, em que a feniia ou a. naftíla podam ser substituídas com um ou mais dentre H, F, 01, Er, X, OH, OR‘ , SM, SR^[, ΠΗ·>, NHR^?, NR^f _s, HHR’/, KR’₅\ heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, 01, Br,

X) , alcenila halogenada (F, Cl, Sr, X) alcenil.a inferior de

C₂-C_ç, alcinila inferior de C₂-C§ (p. ex. OCH) , alcinila inferior halogenada (F, 01, Hr, I) da Ci-C,;,· alcóxi inferior de Cj.-O_s, alcóxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de Cl-Cs, COSH, CQ_sR’ , COHHí, COMHR’, CQNR’₂, CH-CHCC_;{H ou

CH«=0MCO_aR' ;

{&) R* é H, alquila inferior, ciano (CM), vinil, O(alquila inferior? , incluindo 0CH₃ QCH_SCH_;S, alquila inferior hidroxilada i.é,, - (0¾}/JH, onde pel -S, incluindo hidroxil metíl (CH₂üH), fluorometil (CM_SF), azido (N₃),

CH_aNH_;., OH_aNHCH_s, CH_sK(CH₅b, F, Cl, Br ou I;

é H, CH₃, CH₂F, CHF_s, CF_s OU F;

é H, OH, F, OMe, 8¾ ou N₃;

e B? são, índependentemente, H, F, Cl, OH, H₃._!SX,,, ondê X e F, Cl, Br ou X e q e 1 a 3, vinil·, CO_SH, CO_sCH₅, CONH_a, CCSHClh ou e00<CH_sh; e íf) R^í; é um dentre OH, OCK₃, W-, WCH_Sí N{CH₃)_Sf

EHR’:;·!, N'RV, GO(0} (Cj...^? alquila), incluindo, entre outros, OC (G) (0¾} ,,0¾, NHC (O) íCreí alkyl), incluindo,, entre outras, MHC (0) (0¾) sCH.j, N (C (O) (CK_S) .0¾) ₂, que ino 1 ui, entre outros, N(C(O) (CH_S) _fSCH;j? 2, onde s ê um numero inteiro dentre 0, 1,

2, 3, 4, 5, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 1.4, 15, 16, 17, 18 onde R^! e uma alquila, substituída ou não, uma cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma al ceai la, substituída ou não, uma acíla, S substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em qu.e os R' em NR’;i ou MHR^f2* são formados por um ou mais átomos de carbono .independentes uns dos outros ou unidos para formar ura heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada UR'/, cada R’ incluí um ou mais átomos 10 de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono era que pelo menos dois R^s são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono.

Uma terceira configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula 1*1, onde (a) FU é H, n-alquil a, alquila ramificada,, cicloalquila, alcarila ou ar11a, incluindo, entre outras, fenila ou naftila, em que a fenila ou a naftila podem ser substituídas com um ou. mais dentre E, F, Cl, Br, X, OH, OR’, SH, SR ^! , MC, NHR? , NRU, NHR'j/, NR¹,*, heterociclc, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, X, axes ui ia halcgenada íF, Cl, Br, Il alcenila inferior de C.:-C_s, alcinila inferior de C_S»C_S (p. ex, CsCH), alcinila 25 inferior halogenada (F_: Cl, Br, 1} de C^-Q, alcóxi inferior de C:-C_s, alcóxi inferior- halogenado (F, Cl, Br, I) de Ci-CÇ, CO_SH, COsRM COHH₂, COtlHR* , CONR‘₂, CH«CHCO_SH ou CH=CHCOjR^! ;

(b) R~ é H, alquila. inferior, ciano (Oí) , vinil,. 03 0 (alquila inferior) , incluindo OCH₅ OCH^.CH₃. alquila inferior hidroxilada i.d., - (CHJ_P0H# onde pel -6, incluindo hidroxil rnatil (CH_SOH)_; fluorometil (CH_SF) , aside {NJ , CH_;:CN, CHJJ, CM;.;NH_S( CH_;iNHCH₅# CH_sH(CH/h# F> Cl# Br ου I;

(t) R* d CH_?i, CH₂.F, CHF_;;, CFj;

id) X é H, OH, F, OMe, NHj GU N₃;

(e) R'⁵ e P? são, independent emente, H, F, Cl, OH# OCRs, CH₅, onde X é F# Cl, Br ou X e q é 1 a 3, vinil, CC-jH, CO₃CH_s# CONH_x, CONHCBh ou CON(OH₃h; e {£) R^<: é selecionado dentre OH# OChR# NR_S, NHCH_i;

N(CHj#_f NHR'j*, NR^!J, OC(O) (Cl-20 alquila), incluindo, entre outros, OC (O) (CH₂; _BCH> (ch, ) ) _sch₃M (C(□) {CH₂) _SCH_S) i, que inclui, entre outros, N(C(O) (CHJ_SCHJ ,# onde s é um número tntearo dentre Q, X# 2, 3, 4# ü< », 7# 3, 9, 10, 11, 12, 13·# 14, 19, lè , 17, 13 a 13 j onde R^! é uma alquila, substituída csu não, uma eicloalquila, substituída au não, uma alcinila# substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma aeila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não# em que os R^? em ou NHR’_;* são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns das antros ou unidos para formar um heterociclo contenda dais ou mais átomos de carbono e# em cada NR¹/, cada R' inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros nu um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R‘ são unidos formando um heterociclo contenda pela menos? dais átomos de carbono.

üma quarta configuração da invenção refers-se a um composto representado pela fórmula 1-1, (a) R¹· ê H, n-alouila, alouila ramificada,

47/185 arcloâlquixâ, alaarixa gu arila, incluindo, entre outras, fenila ou naftila, em que a fenila ou a naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, I, OH,

QR‘, SH. SR‘, NHR’, NR’j, NHR’/, J?R’₃*, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I), alcenila halogenada (F, Cl, Br, I) alcenila inferior de C_:;-C._$, alcínila inferior de C₂~C$ (p. ex. OCH) , aloinila inferior halogenada <F, Cl, m.> Is de Cg-C^, axcoxi

N (C (O) (CH₅) _SCH₃) onde s ê um número inteiro dentre 0, 1

3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, lú_; 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 £: 1. .9:

onde R^! é uma alquila, substituída ou não, uma cicloalouila, substituída ou não, uma alcínila, substituída

8 /18 5 ou não, uma alcenila, substituída, ou não, uma adia, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, era quo os R' em NRU mu NKRS' são formados por um ou mais átomos de carbono indenendent.es uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contenda dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR’/', cada R' inclui ura ou mais átomos de carbono independentes uns dos outras ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R’ são unidos formando um heterociclo contendo pelo menus dais átomos de carbono,

Um quinto aspecto da primeira configuração da invenção refere-se a um composto representado pela formula X~l;

(a) R^x é H₍ n-alquila, alquila ramificada, cicloalquila, aloarila ou arils., incluindo, entre outras.

fenila ou naftila, em que a fenila ou a naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, i, QH, OR’, SH, SR¹ , NH;,, NHR' , NR/, NHR’/, NR'/, heterociclo, alquila inferior, alquila. inferior halogenada (F, 01, Br,

X) , alcenila halogenada (F, Cl, Br, X) alcenila inferior da

C₂-C_€, alcinila inferior de C₂-C_ç (p. ex. , alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, X) de C₂-C₆, alcóxi inferior de C_:i-C_<:, alcóxi inferior halogenada {F, Cl, Br, .1} de C_s.-C_s, CO/i, 00;>R^!, CONH.?, CONHR’, CQNa';_:, CH»CHC0₂H OU

CH--'CHCO₂R ’ {Ώ; R* ê H, -CHj, ciano (CN) , vinil, -OCK5, -CH^OR,

CH;F, aside {R_:ij .. CH_:;CN, CH;:N_S, CH_SNH₂, CH/JHCH;, CH₂N (0¾} _s, F_; Cl, Br OU I;

(c) R·⁵ 1 CHj;

0 (d) X é F;

(e) R’* © R^:> são, indepeudentemente, H, F, (¾. aH_s-_qF_qi onde q é um número de i. a 3, vinil, CQ₂CH₃, CQNH₂, CONHCHj o;.: C0N ί CH -.·) ~ ; e (f) R^i: a selecionado dartre -OH, -0CH_:<, -NHj_f -NHCHj, ••KUCHsh, NRG# NHRG\ NRG*, OC(O)CH_b NHC (0} CK₃, ..............·$Υ γ*Χ,·' :χχ ......;.........................................................................................................................................................................................

onde R* é uma alquila, substituída ou não, uma oicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não,· uma alcenila, substituída ou não, uma acila, 0 substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que os R^f na; NRG t>u KHRG* ®^o formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, cada NRG\ cada R^: inclui um cu mais átomos 5 de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono sem que pelo menos dois R⁽ são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono.

Um sexto aspecto da primeira configuração da invenção 0 refere-se a um composto representado pela fórmula l-l;

(a) R³· é H, alquila inferior, arilalquila inferior ou arila, que inclui, entre outros, fenila cu naftila, sendo que a fenila ou naftila poda ser substituída com no mínimo 5 um dentre H, F, Cl, Br, I, OH, GRG SH, SRG NH_S, NHRG

NRG, NHRG*> NRGG alquila inferior, alcoxi inferior de C-_;~ <G »u alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, 1} de C>~C§,* <b) P? ã H, -CH₃, ciano (CNÍ , vinil, -OCHj, ~CH₂aH, CH_àF, az ido ÍN;} , CHaCN, CHjNj, CHsNHj, CHjNHCHj, CH_sN)CH-.)₂, 0 F, Cl, Br ou I (oi R^? é CHa ;

•;d· X e F;

(e) R* e R^s são, independentemente, H, F, CHj, CHj.^F^, onde q ê um número de 1 a 3, vinil, CO^CH^, CONH^, CONHCHk ou CONCCHUí? &

(f) R* é seleciona do dentre -OH, -OCH₃, -HH_S, -NHCH₃, -NÚCIhh, KR'J, HHR*/, NRS*, ~OC(O)CH;s, -HHC(O) <%, ví ( Xm': X V / X*> ί onde R* é uma alquila, substituída ou não, uma c1cloalquila, substituída ou não, uma alcínila, substituída eu não, uma alcenlla, substituída ou não, uma adia, substituída ou não, u.ma alcoxíalquila, substituída ou não, em gue os R' em NR*₂ ou HHR*/ são formadas par um ou mais átomos de carbono independentes una dos outros ou unidos para formar um heterodoxo contenda dois ou mais átomos de carbono e, em cada RRbú, cada R¹ inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R^! são unidos formando um heteradelo contendo pela menos dois atamos de

Um sétimo aspecto da primeira configuração da invenção refere-se a um composto representado pela formula X-l, ía) R‘ -â H, alquila inferior, arilalquila inferior ou arila, que inclui, entre outros, fenila cu naftila, sendo que a fenila ou naftila pode ser substituída com pelo menos um dentre H, F, Cl, Br, I, OH, OR*, SH, SR’, HH₂, NHR’ , NR’j, NKR’/', NR^!ji, he tercei alo, alquila. inferior, alcóxi inferior de Cx-C_g ou alcóxi inferior halogenado (F, Cl, Br, (d) X é F;

(e) R* β R'“ são, .independentemente, H, F, CH_;}, onde q é um numere de 1 a 3, vinil, CO₃CH₃, COHHj, CQNHCHj

OU CGiN (CHU ; : S (f) R'^:' é selecionada dentre ~QH, -QCH ,, -UHCHj,

MR ^! j, HKR';,.', N'R‘1',·. ~0C (O) CH₃, - HRC (0) CH;,

F (C(Oí CH_S) ου não, uma alcenila, substituída ©u não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila< substituída ou não, em que os R’ em NR’j ou WPJ/' são formados por um ou mais atemos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterocielo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR’/, cada R^! inclui um ou mais átomos oe un ontr= um ou do

s átom

Uma segunda configuração da presente invenção referese a um composto com a formula I, em que a base é uma estrutura representada pela formula b mostrada acima e onde IV, R'^:, R^->, X, y, RF e P? são definidos acima na seção Resumo da_: invenção .<

Um primeiro aspecto da segunda configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula 1-2, leal qu i la aas aiau ada id's

alquila alcari.ua cu ou ma alogenada (F

KF,

3.

nferior ue a naftila ha xagenada

X) fj heter alcinila

CH«CHC ndo QChh QCH^CH^ alquila

-6, inc

F) ,·

F, Cl

BV onde R' cicloalquila, ou não, uma

OH, OR‘. SH, SR’, HHR‘, NR*;;, NKR^: , NR’/, HR¹/, heterociclo alquila inferior., alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, X) , alquila inferior, alcenila inferior de C_:i, CONHs CONHR ’ , CONHR ’ ? ?

é uma alquila, substituída ou não, uma substituída ou não, uma alcinila, substituída alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que os R‘ em RR^! _;í ou NHR’/ são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR'/', cada R ’ inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos.’ dois R^! são unidos formando um het.eroci.clo contendo pelo manos dois átomos de carbono .<

Q segundo aspecto da segunda configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula 1-2..

onde (a) R¹ ê H, n-alquíla, alquila ramificada, cicloalquila, alcarila ou arila, incluindo, entre outras, fenila ou naftila, em que a fenila ou a naftila podem ser substituídas com um cu mais dentre H, F, Cl, Br, I, OH, OR ‘ , sH, SR ^? , NH?» NHR ’ , NR ’ , NHR¹ /, NR ¹ f, he terocic1 o, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, X), alcenila halogenada (F, Cl, Er, I) alcenila inferior de C;í'C4, alcinila inferior de C:;-C5 (p. ex. C-CH} , alcinila. inferior halogenada {P, Cl, Br, I) de C?-Cç, alcoxi inferior de Ci~Cçf alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, 1} de Ci-Q, COSH, CQ;.:R^!, CONH->, CQNHR⁵, CQNR‘S, CH«CHCO>H ou

54/185

ou não, uma. alcenila, substituída ou não, uma atila, substituída ou não, uma alcóxialquila, substituída ou não, sen que os R‘ em W^! _;í ou NHR^!j⁺ são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada SR'/', cada R* inclui um ou mais átomos d® carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois RJ são unidas formando um heterocíelo contendo pelo menos dois átomos de carbono.

O terceira aspecto da segunda configuração da invenção refere-se a um composto representado pela formula 1-2, (a? R¹ é H, u-alquila, alquila ramificada, cicloalquila, alcarila ou arila, incluindo, entra outras, fenila. ou naftila, em que a fenila ou a naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, X, OH,

OR ’ , SH, SR* , NH:,. KH3<' , NR q, NHR\<, NR'f, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I), alcenila halogeuada (F, Cl, Br, I) alcenila inferior da GR-Ci.,. ale ini la inferior da Cj-Cs {p< ex< O^;CK) , alcinila inferior halogsnada (F, Cl, Br, X) de C2-C%, alcoxi inferior de Cj-Cc, alcoxi inferior halogenado {F, Cl, Br, I) de Ci-Ci, CO2H, CCuR*. COBBS, CONHR^! , CONR'j, CH=CHCO?.H ou

Cl·

c.ia (CN

do CC.H>

a lain met ’1, Br ou

1-3

3r :onm onde R* é uma .alquila, substituída ou não, uma cicloalquila, substituída au não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, sucscjtuíss ou não, uma axcoxiaiquixa₍ surscituíoa cu não, em que os R’ em NR’_:í ou NHR‘₂* são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em nada NRS*, cada R^! inclui um ou 'mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um cu mais átomos de carbono em que pelo series dois R’ são unidos formando um heterociclo contendo oelo menos dois átomos de

55/185

Um quarto aspecto da segunda configuração da invenção

refere-se a um composto '

representado pela fórmula X~2,

mde

(a) R'1 é H,	n-algnila, alquila ramificada,
cicloalquila, alcarila c	ju arila, incluindo, entre outras.

fenila ou naftila, em que a fenila ou a naftila podem ser

substituídas com um ou	mais dentre H, F, Cl, Br, X, OH,
QR!, SH, SRS NH>, NHR‘	, NR’2, NHR’2*, NR’A heterociclo,
alquila inferior, alquil	,a inferior halogenada (F, Cl, Br,
I), alcenila halogenada	(F, Cl, Br, I) alcenila inferior de
C2 - Cs, a 1 c i n i 1 a i n f e r i o r	de Cj-Ca íp, ex. C^QH) , alciníla
inferior halogenada (F	Cl, Br, 1} de C2-Cg, alcoxi
inferior de Cx-C<., alcox	.1 inferior halogenado (F, Cl, Br,
I) de Ci-Cs, COaH, CQijR*,	CONH;í, COHHR’, COHRC, CK=CKCQ;;K ou

CH^CHCOíR ‘ í (b) R'^:; ê K, alquila inferior, elano (CN) , vinil, 0-

(alquila inferior? , incli	aludo OCHj OCHsCH:5. alquila inferior
hidróxi 1 ada í*é,, (Cl	u)yOK, onde p é .1 -g, incluindo
hidróxi1 met 11 (CH2OH),	f luurometil (ClbF) , azido (hsò ,

iíCN, CH_;<N₅, CH_sNH₂, CHjNHCH_3/ CHíR(CHI} ₃, F, Cl, Br ou I

(c) R'1 é 0Híf CHSF,

CHF;>. CF1,'

(d) X é F; fô

(e) R* e RJ são,	independeutemente, H, F, Cl, OH,
OCH> , CH-., cH-;.^Xp, onde	X é F, Cl, Br ou I e q é 1 a 3,
vinil, CQ;;H, COsCHj, CONH;	>, CONP.Crh ou CON {CH j ·, ;
onde R * s uma a.	Lquila, substituída ou não, uma
o 1 c loal gu 11 a, subs ti tu íd:	s. ou não, uma alcinila, substituída
ou não, uma alcenila.	substituída ou não, uma acila.
substituída ou não, uma	alooxialquila, substituída ou não,
em que os R1 em NRs 2 ou	NHR.f ;,f são formados por um ou mais

5? /185 átomos de carbono independentes uno dos outras ou unidas pura formar ® heterociclo contendo dois au mais átomos de aaxbcna e, em cada NR’/, cada R^! inclui um ou mais átomos de carbono Independentes uns dos outras au um ou mais 5 átomos de carbono em que pela menos dois R? sáo unidos formando um heterociclo contendo pela menos dais átomos de aarbana.

Um quinto aspecto da segunda configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula 1-2.

(a) ár e hidrogênio» n-alquila, alquila ramitxcada, ciclaalquíla, alçarila ou arila, incluindo» entre outras, fenila ca naftila, em que a fenila ou a naftila podem ser substituídas cam um au mais dentre H» F, Cl, Br, I, OH,

SR’, nh₂, nhr», nr‘₂, HHR*/, NR’/, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, 1} < alcenila halogenada <F, Cl, Sr, 1} alcenila inferior de C_;.>“C.-;, alcinila inferior de C-Q (ρ. ex. C®CH; .. alcinila

OU CH-CHCOjK ‘ ;

(b) R^<: ê H, -CHj, ciano (CN) , vinil, -OCH_;., -CH_;íOH,

CH;_:F, azido (NM, CHjCN, CHsN-,, CK_;NH_Sí CH;_:NHCH_;s, CHCÍ) CH₅> s, F .. Cl, Br ou I ;

(o) R? é CH-,;

id; X é F; e (e) R⁴ e R-‘ sãa, independentemente, H, F, CH₅. CH^-cF^, onde q ê um numero de 1 a 3, vinil, CO_?CH_Í{ CQNH·,, CONHCM>

onde R‘ é uma alquila, substituída ou não, uma cicloalquila, substituída ou não, unia alcinila, substituída oü não, uma alcenila, substituída ou não,, uma acila.

substituída ou não, uma alcóxialquila, substituída ou não, cm que oa R' em NR/ ou NHR'/ são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos da carbono e, em cada NR'/, cada R' inclui um cu mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais

átomos de carbono em que pelo menos dois R^? são unidos formando um heterociclo contando pelo menos deis átomos de

Um sexto aspecto da segunda configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula 1-2, onde (a} í/ é H, alquila inferior, arilalquila inferior ou arila, que inclui, entre outros, fenila ou naftila, sendo que a fenila ou naftila pode ser substituída com pelo menos um dentre H, F, Cl, Sr, I, OH, OR', SH, SR/. NH_S, NHPJ, if er t

de

Br,

F, dt

N/ ond« inj !ONH oride R.¹ é uma alquila, substituída cu não, uma cicloalquíla, substituída ou não, uma aloinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou n&o, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, 5 em que os R’ em NR’* ou NHR’/ são formados por um ou mais átomos de carbon?.? independentes uns dos outros ou unidos para formai' um heterociclo contendo -dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR’/, cada R* inclui um ou mais átomos carbono independentes uns dos outros ou um ou mais carbono.

Um sétimo aspecto da segunda aonfiguração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula 1-2, onde ta} R^x é H, alquila inferior, arilalquila inferior ou arila, que inclui, entre outros, fenila ou naftila, sendo que a fenila ou naftila pode ser substituída com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, X, OH, OR’ , SH, SR*, NH_S, NRR ’ , NRS,

I’ de Cx-C_s;

íb) ib ê H;

(d) X ê F; e íS; R* e R^s são, 1ndependentemente, H, F, CH.j, CH^vF/, onde q é um numero de 1 a 3, vinil, CONH_;;, CONHCHj ou CGN(CHj);,;

onde R^! í uma alquila, substituída cu não, uma cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou nao, uma acila, substituída ou nâo, uma alaoxialquila, substituída ou nao, em que os R^f em ΝΓ<*_;. ou NHR'F são formadas par urn ou male átomos da carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois au mais átomos de carbono e, em cada W^?F, cada R' inclui um ou mais átomos de carbono independentes un.s dos outros au um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R* sãa unidos formando um heterociclo contendo pala manos dois átomos de

compos tc	i representado pela	fórmula l, em	que a base ê	wíia
eatrutur	a representada pela	fórmula c aoim	a.
0	pr ,t tne i r o a a pe c t o	da terceira	configuração	xl«.

invenção refere-se a um composto representado pela formula

T-á:,·

3>3

25· onde (a) P? e H, n-alquila, alquila ramificada, eicloalquila, alcarils ou arila, incluindo, entire outras, fenila au riaftíla, em que a feníla ou a naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, br, X, OH, 30 OR', SR, SR», NH_3x NHR ‘ , NR’_S, N.HR NR '₅\ heterociclo.

61/185 alquila inferior, alquila inferior halogenada (F. Cl, Br, I), alcenila halogenada (F, Cl, Br, I) alcenila inferior de C₅-C§, alcinila inferior de C₂-Cs (p, ex, OCH,, alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C₂~C_ft< alcóxi inferior de C_S.C,;, alcóxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C_s-C<£. COsH, CÜ_i;R^[, CONH;, CONHR’, CUNR^!->, CH-CHCC_SH ou CH-CKCCuR’ ;

(b) R* ê H, alquila inferior, ciano (CN), vinil, o{alquila inferior) , incluindo OCH? OCH^CHj, alquila inferior hidroxilada i.é., -(CH₂)j>OH, onde p é 1 -8, incluindo hidroxil metil (CH^OH) , fluorometil (CH₂F}, aaído (N₃) _f CH₂CN, CH₂N ; , CH₂NH;< , CHjNHCHs, CH;.;N í CH;; ) -, F, Cl, Br ou Σ;

(O; R'¹ ê H, CH₃, CH₂F, CHFs, CFj. OU F;

(d) X é H, OH, F, OMe, NH_S ou N₃;

(e) R^! e R'“ são. independentemente, H, F, Cl, Br, I,.

OH, OR’, como alcóxi, ariloxi, benriloxi, ariloxi substituído e benzíloxi substituído, sh, sr», NH_:if mhr« , NR’;,_f NR^!s, NHR’ /' , N.R¹ p, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, 1), alcenila inferior de Ci-Cs.. alcenila inferior halogen&da (F, Cl, Br, I) de Cs-Cí,, alcinila inferior de C^-Cç, como OCH, alcenila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C2-C4, alcóxi inferior de C'-C$, alcóxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de Ct-Q, COaH, CO;:R^! , C0Ws, CONHR’ , CCRR\>, CH«CHCO_SH, (f) X é N ou CR?; e (g) R'-'ê H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, 1), OH, OR’, SH, SR’, NH_S/ NHR^?. NRN0₂ alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) , alcenila inferior de C₂'C.s, alcenila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C₂-C§, alcinila inferior C>_:-0_s, alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, X) o Cj-Cs, alcoxi inferior de al-coxi inferior halogenado (F, Cl, ir, X) de C_x-C\, CO_aH, C0_aR‘,

CON'H», CONHB.^! , COBB.^! _;; ,·

OU CH-CHCCpR ’ ;

uma alquila, subs ou ao uma calm sc na q , uma nào,

HF átomos de carbono independentee uns dos outros ou unidos para formar ® heterociclo contendo dois ou mais átomos da carbono e, em cada NR*₃*, cada R^! inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou male átomos de carbono em que pelo monos dois R' sâ.o unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono»

Cm segundo aspecto da terceira configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula 1-3,· onde (a) F.' é hidrogênio, n-alquiia, alquila ramificada, cicloalquila, alcarila ou arila, incluindo, entre outras, feniia ou naftila, em que a feniia ou naftila pode ser substituídas por um ou mais dentre K, F, Cl, Br_; I, OH, OR*, SH, BR*, MM., NKR'', NR’s, hetorociolo, alquila. inferior, ha.logenado (F, Cl,· Br, I), alcenila inferior halogenada de C₂-C_s, alcinila inferior de C_a···£«, como OCH, alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, X) de C_a-C«, alcóxi inferior de Ci-C_s, alcóxi inferior haloqenado de C Q, CO_aH, C£hR^s, COHHj, CODERS, CH-CHCCMH OU CH~CHCQ_?R ’ :

(b; R~ é H, alquila inferior, ciano (CR), vinil, O~ (alquila inferior) ,· incluindo QCH_;< QCH₃CH₃. alquila inferior hidróxi lada i.ê... · (CH/pOB, oxide p é 1 incluindo hidróxi1 metil (CH₃OH), fluorometil (CH_?F), azido (NU , CHsCN, CH₂Nj, CH_sNH₂. CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₂}₂, F, Cl, Br OU X;

in; R^J é H, CH,, CKjF,. CHF₂, CF₃ OU F;

(d'; X ê H, OH, F, OMe, NH₂ ou Ν>;

(e; R’ e R^s são, independentemente, H, F, Cl, Br, X, OH, OR^f, como alcoxi, ariloxi, benziloxi, ariloxi substituído e benzíloxi substituído, SH, SR’, NH3, HHR’, NR ‘ 2, nhr ^! 2, NR ^! ₃*het eroci cio, alqui la infer ior, alqui la inferior halogenada (F, Cl, Br, T.) , alcenila inferior de C₅C<:, al senil a ir; feri or halogenada (F, Cl, Br, I) de C_s-Cg, alcinila inferior de C₂-Cg, como C=~CH, alcinila inferior halogenada í.F, Cl, Br, I) de C₂-0,:. alcoxi inferior de c-.Cg, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C₃-Cs, CO_:íH, CO_?RG CONH_S, CONH.R ’ , CONRG, CH«=CKCO₂H ou CH«CHCO₃R‘ ;

if} Z é N ou CR⁵; e (g? R^? é H, F, OH, OH*. NH2, NHR^!, NR ’ s, alquila inferior, alquila inferior halcgenada (F, Cl, Br, I)* onde R^: é uma alquila, substituída ou não, uma cicloalquíla, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma aicenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialguila, substituída ou não, em que os R⁴ em &R’₂ ou NHR';/' são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais ãtomos de carbono e, em cada NR’/, cada R* inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em true pelo menos dois R^! são unidos

64/185 formando um heterociclc contendo pelo menos dois átomos de c & X'boTio *

Um terceiro aspecto da terceira configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula 5 X-3, onde

R^: ê. hidrogênio, n-alquila, alquila ramificada,

inferior» halogenado (F, Cl, Br, X/ alcenila inferior halogenada de C&-Cs, alcinila inferior de C₂-C<:, como OCH, alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de Cí-C_í;, alcóxi inferior de C₅.~C_Ô, alcóxi inferior halogenado de C>~

C_s, CO₂H, CO₂R/ cgnh₂, cqn.hr/, ch»chco₂h ou ch-chcc/r/ (b) x^<: é K, alquila inferior, ciano (C$0, vinil, Q~ (alquila inferior}, incluindo OCH₃ OCH₂CH₃. alquila inferior hidroxilada i.é», - (CK/onde ρ é 1 -δ, incluindo

NR/., NHR/c, TXR' ₃*heterociclc·, alquila interior, alquila inferior halogenada (F, Cl,. Br, X), alcenila inferior de

C;:-C_ft, alcenila interior halogenada (F, Cl, Br, X) de C₃-C$, alcinila inferior* de como OCH, alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, X) de C_s-C$, alcoxi inferior de C_x~

C,_;, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de Cj.~C_s,

COjH, CQ»R’, CONK_S, CONHR' . CONR'_S, CH^OiCOiH OU CH=CHCO_SR' (f) 2 é N OU CR^S; e (g) R* é H, F, OH, OR', NH_?, NHR', HR’₂, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br,. I) ;

onde R * b uma aiquxla, substituída ou nio, uma cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma adia, 10 substituída ou não, uma alnçxialquila, substituída ou não, em que os R' em NRb ou NHR^! _S' são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns des outros ou unidos para formar um heteroaiclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, ara cada cada R^s inclui, um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R‘ são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono,:

t’m quarto aspecto oa terceira configuração da mvenção refere-se a um composto representado pela fórmula 1-3, onde (a? R* é hidrogênio, n-alquila, alquila ramificada, cicloalquila, aloarila ou arila, incluindo, entre outras,

fenila. ou naftila,	era que fenila	ou naftil:	a podem	ser
	substituídas por ura	ou mais dentre	H, F, Cl,	Sr, X,	QH,
	OR', SH, SR', NH2	MHR( , NR < -,	het erode	lo, alqi	xila
	inferior, halogenado	(F, Cl, Br, TÇ,	ha regenade	: (F, Cl,	Br,

I) , alcenila inferior de al.cin.ila inferior balogenada (F, Cl, Br, X} de Cc-C^, oome· C^CH, alcinila inferior nalogenada (F, Cl, Br, I) de C^-C,;., alcóxi /18S inferior de CR-Cc, al-coxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de Ci-C«, CChH, COjE¹, CONHs, CGNHR*, <3W2, CH^CKCChH, CH®CHCCoR⁽ , onde R* é uma alquila, cidoalquila, alcenila, alcinila ou alcoxialquila, substituídas ou não, incluindo, entre outras, C<.3s alquila, C_;í.? ciuloalquíla, C_5<!.₅ alcenila, C?..₃₈ alcinila cu C₅-n:. alcoxíalquila;

(b) R* é H, alquila inferior, cíano (CN), vinil. O- (alquila inferior) , incluindo OCH> OCHjCHx, alquila inferior hidroxilada i,é., ~ (CH?)pQH, onda p é 1 -6, incluindo hidróxi1 metil (CHsOH) , fluorometil (CH_SF) , azido (Np , CH?CN, CH/ls, CHíNHi,· CH_:?NHCH_:í, CH^NCCH/?, F, Cl, Br OU I;

(c) R'^s é CH?, CH_SF, CHF?, CF_S;

(d) X é F;

(e) R^? e R^<: são, independentemente, H, F, Cl, Br, X, OH, OB', como alcoxí, ariloxi, õenziloxi, ariloxí substituído e benziloxi substituído, SH, SR*, NHa, NHR* , NR’?, HHR'f, NR ‘ /heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, X) , alcenila inferior de C:í-C<., alcenila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de Oj-Cq, alcinila inferior de C3-Cs, como C^CH, alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, X) de Cs-Cs, alcoxi inferior de C3~ Cá, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C5.~CS, CO;,H, CCSR‘, CONHs, CONHR^! , CQNR’g, €H«CHCO?H ou CH«CHCO2R ’ ;

(f) Z é N ou CR% e íq) R* é H, F, OH, OR» , NH₂z NHR* , NR’?, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, X);

onde R^! é uma alquila, substituída ou não, uma cicloalqulla, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que os R- am NRJ ou NHR^: _;j são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para tornear um heterociclo contendo dois ou metis átomos de carbono e, em cada NR-J, cada R^f inclui um ou mais átomos 5 de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos deis R^f silo unidos formando um heterociclo contendo pelo manos dois átomos de carbono.

Um quinto aspecto da terceira configuração da invenção

I) de Ci“C\# Cü_sH. CCRR’, CQNH;.;# CONHR’# CONRJ, CH~CHCO_SH,

CH-CHCCuR’ - onde R* á uma alquila,- cicloalquila, alcenila, alcinila ou alcoxialquila, substituídas ou não,- incluindo, entre outras, 0_:{..:._δ alquila, C#,·? c icloalqu.il a, alcenila, C\>..₅.» alcínila ou alcoxialquíla;

•íb) R'^: é H, -CH₃. ciano (CN) , vinil, -OCH_3< CH.QH,

CH-,F. azido CH,:CN. CBRN,- CH^NH#, CH->NHCH>, CHUJCHJ-,

Λ β I';

R^; a R” sao, independent emente K l? Ci - Rr 1 b an zi1ox1, a r1.1ox1

SR, SR‘, NH₃, NHR', la inferior, alquila alcenila inferior de

CR-Ci, alcenila inferior halogenada (F, Cl, Br, 1} de C;_:~C_S, alcinila inferior de Cj-Cs, como C-CH, alcinila inferior

OR', como axcoxi, anioxi, substituído e benzilóxi. substituído, NR' 2, NHR * ’, NR ’ >, 'heteroc ic 1©, aiqui inferior halouenada. ÍF, Cl, Br, X) , halogenada (P, Cl, Br, I) da Cu-Cq, alcoxi inferior de C

C._s, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, 1} de CL-C₅,

CO_:iH, CO_SR⁽, CGNH:}, COKHRS CONR^f,>, CH~CHCOSH ou CH«CHCC₂R' ;

(t} S â N OU CR*e (g) R^s ã H, F, OH, OR' , NH_?, NHR , HR\>, alquila inferior, alquila inferior halc-genada (F, Cl, Br, I) ,onde R^! é uma alquila, substituída ou não, -uma cicloalqnila, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila substituída ou não, uma alcoxíalquila, substituída, ou não, em que os R^: em NR'^ ou NHR' C' são formados por um ou mais •²⁰ átomos da carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois qu mais átomos de carbono e, em cada ΙΊΚ'_;?, cada R^! inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que polo menos dois R‘ são unidos formando um heterocislo contendo pelo menos dois átomos de

Um sexto aspecto da terceira configuração da invenção refere-se a um composto representado pela, formula 1-3, (a) R? ê M, heterociclo, alquila inferior, arílalquía inferior ou axila,. incluiiido, entra outros, fenila e naftila, sendo que a fenila ou naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, I, QH,

0R^f, SH, SR¹, N.H;,, NHR¹ , NRC, alcóxi inferior de Cj-Cg, alcóxi inferior halogenado ÍF, Cl, Br, X) de C_$ £/·,, onde R‘ e uma alquila, eicloalquila, alcenila, alcinila os alcoxialquíla, incluindo, entre outros, c.,.g alquila, C^..?

cicloalquila, CVu- alcenila, alcinila ou a 1 c ox. i a .1 qu ria., {bj R é H, CMj, ciano {CN) , vinil, -QCH-5, -CHsOK, CH.íF, aside (NJ , CH₂CN, CH-;N$, CH₂NH₂, CH₂NHCH_â, CH₂N)

F, Cl, Br ou I;

(c; R' fô CH₅;

{d; X C F;

(e) R^: e R^s são, independentemente, H, F, Cl, Br, I,

CR¹, como alcóxi, ariloxi, bentiloxi, ariloxi substituído e .benzí lox.i substituído, £H, SR‘, NH-, NHR^! , NR‘2, NHR*₂*, NR’^heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halcgenada {F, Cl, Hr, I), alcenila inferior de

C_S'C_é, alceníla inferior halcgenada (F, Cl, Br, I) de C_s-C_s, alcinila inferior de C_s-C_&, como OCH, alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, X) de C₂--0,,, alcóxi inferior de C.» Cg, .alcóxi inferior haloqenado (F, Cl, Br, I) de Cj~C_s, CO.;..d, CQ₂R‘, CO.NH_:i, C0NHR7 , CQNR^! _2> CH»CHCO₂H OU CH:sCHCQ₂R’ ;

(f) Z ê N ou CR³; e (g) R? é H, F, OH, 0R‘, NH₂, NHR‘ , NR‘₂., alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I);

onde R^! é uma alquila., substituída ou não, uma cicloalquila, substituída ou nao, uma alcinila, substituída .30 ou nacu uma alcenila, substituída ou não, uma acila, >' / X ® <

substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que cs R' em NR¹;.; ou NHR’/ sãc formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos da carbono e, em cada NR'/, cada R' inclui ura ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros nu um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R ’ são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono.:

Um sétimo aspecto da terceira configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula X~3, onde (a? R* é H, heterociclo, alquila inferior, arilaguila inferior ou arila, incluindo, entre outros,. fenila e. naftila, sendo que a fenila ou naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, 1, OH, CR’. EH, SR’, NH₂, NHR⁽, NR’s, alcóxi inferior de Cd-Cç, alcóxi inferior halogenado (F, Cl, Br, X) de Cx-CM onde R¹ e uma alquila, oicloalguila, alcenila, alcinila ou alcoxialquila, substituída ou não, incluindo, entre outros, Cvae alquila, Cj.? cicloalquiXa, CMio alcenila, c2<i_ü alcinila ou alcoxialquila;

<ej R^? e R* são, independentemente, H, F, Cl, Hr, I, OH, OR ’ , c orno a 1 c ox 1, ar i 1 ox i , be n z 1 1 ox i, a r i. 1 ox i substituído e henziloxi substituído, EH, SR’. NH₂, NHR^! , NR/» NHR'/, NR * /heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halc-çenada (F, Cl. Br, I> .. alcenila inferior de

Cs-Cu, alcenila inferior halogenada (F, Ci, Br, 1} de C₂-C«, alcinila. inferior de C₂~C^, cemo C-^CH, alcinila inferior halogenada íF, Cl, Hr, I) de C₂-Ci, alcoxi inferior de C_;Cs, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, 1} de CR-Ce,

CO_SH, C0_sR’, CONH₂, CONHR’, CONR'₂, CH»CHCO₂H OU CH~CHCO_SR⁽ ;

(f) £ e N ou OR.⁵; e (g) R^:: é H, F, OH, OR*, NH₂, NKR’, NR*;, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I);

onde R* é uma alquila, substituída ou não, uma cieloalquila, substituída ou não, uma aloinila. substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não,, em que os R^j em NR*₂ ou NHR’/ são formados por um ou mais átomos de carbono independentes une das outros ou unidos para formar um heterociclo contenda dais ou mais átomos da carbono e, em cada NR’/, cada R· inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R’ são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos da carbono.

Um oitavo aspecto da terceira configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula 1-3, ande (a; R‘ é H, heterociela, alquila inferior, arilaquiia inferior ou arila, incluindo, entre outros, fenila e naftila, sendo que a fenila ou na.fti.ia podem ser substituídas oom um ôu mais dentre H, F, Cl, Br, I, OH, QR ’ , SH, SR’ . NHj, HHR ’ , NR/, al.co.xi inferior de C^-C/, aluoxi inferior halogenado (F, Cl, Hr, I) de C^-Cg, onde R‘ ê tima alquila, aielaalquila, aloenila, alcinila ou alooxialquila, substituída ou não, incluindo, entre outros.

átomos de carbono independentes uns des outros ou unidos para formar um heterocíclc contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada NRcada R^! inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou urn ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R * são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono.

Um nono aspecto da terceira configuração da invenção refere-se a um composto representado pela, fõrmula I~3, onde (a) R‘ é H ou uma aqui.Ia inferior;

{fo-j §?* é Ffo (C) P? é CHx;

(d) X ê F;

(e) P/ é OR’, como alcóxi, ariloxi, beneiloxi, ariloxi substituído e benstiloxi substituído, e R^s é NH>;

(t.í Z é N; e onde R* é uoã alquila, substituída ou não, w cicloalquila, substituída au não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma. atila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que us R^! em NR/ ou NHR’/ são formadas par um ou mais âtornas de carbono independentes uns dos outros ou unidas para formar um heterociclo contendo dais ou mais átomos de carbono e, em cada NR// cada R^f inclui um ou. mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pela menos dois R’ são unidos formando um heterociclo contendo pela menos dois átomos de carbono,

Um décimo aspecto da terceira configuração da invenção refere-se a um composto representada pela formula. X-3, onde

Uü R‘ é H, heterociclo, alquila inferior, arilaquila inferior ou axila, incluindo, entre outras, fenila s naftila, sendo que a fenila au naftila podem ser substituídas com um ou rasis dentre Η, P, Cl, Br, 1, Uí-i,

UR/ SR, SR/ NH₂, NHR/ NR/, alcóxi inferior de alcóxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de Ct-Q, onde R' é uma alquila, oicloalquila, alcenila, alcinila ou alcoxialquila, substituída au nãa, incluindo, entre outros, C₃.í_S alquila, C_:S._? cicloalquila, c_:i,_K! alcenila, C₂.._ie alcinila. ou Cx-is alcoxialquila;

(b) é. H ;

( o ) R'^! é CTi> ;

W X ã F;

(s) R⁷ é .NHR⁵ , NR/, NHR// ou NR.’/' e P? é NH_S;

onde R» é wa alquila substituída nãs_; ima cicloalguila, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou nào, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, 5 substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída gu não, em que os R* em NR/ ou NHR/* ceo formados por um gu mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterocicla contendo dois ou mais átomos da carbono e, em cada NR/*, cada R¹ inclui um ou mais átomos

de carbono independentes uns dos outros ou um c-u mais átomos de carbono em que pelo menos dois R' são unidos formando um heterociclG contendo pelo menos dois átomos da

het e rod cio contendo pelo menos dois átomos de carbono.

Um décimo segundo aspecto da terceira cod' iguraçao refere-se a um composta representado pela fórmula I~3, onde (a) R ê CH₃ ou Pr; (b) R* é H; (O) R ê CH₃; (d) X ê F; is) R^: é -N{“CHjCH^CHg”) aaetIdina-1-il): e R^% é NH₅; e (f) ã é N.

Um décimo terceiro aspecto da terceira configuração refere-se a um composto representado pela fórmula I_f onde ía) R ê CH.j ou Pr; (b) R é H; (o) R'^- é Cl-ô; -d) X é F; (e) R^: é CEt e R^s é HHj; e if) Z é N.

Um décimo quarto aspecto da terceira configuração refere-se a um composto representado pela fórmula 1*3, onde (a) R?· á (¾ ou j?r; ib; R^:: é H; (c) F? é CH\; (d) X é F(- íe) R' é C-Et e R^s é UHS; e {f ) 2 é K.

Um décimo quinto aspecto da terceira configurado refere-se a um composto representado pela fórmula 1-3, onde (a) R¹ e CH.?; (b> R² ê R; (C; R¹ é CH₃; (d) X é F; (e) R' é N (-CHudjCH;;·) (azetidina-1-íl); e R* ê NH_;; e (f) 2 é N.

Um décimo sexto aspecto da terceira configuração refere-se a um composto representado pela fórmula X-3, onde (a) R* é UH;?; {b,5 R é K: (C) R'' è CH,; id) X é F; (e) R' Ó OEt e R^s é ΜΗ#; s (f) Z é N.

Um décimo sétimo aspecto d.a terceira configuração refere-se a um composto representado pela fórmula I~3, onda (a) IV e Pr; (b) R é H; (c, R'⁵ S CH?; íd) X é F; ie) R⁷ e GEL e R⁹ é NH_?; e (f) Z- é N.

Um enêsimo aspecto da terceira configuração refere-se so composto conforme exempli ficado abaixo.

Uma quarta configuração üa presente invenção refere-se a um composto com a fórmula X, em que a base é uma estrutura representada. pela fórmula d mostrada acima e ande

R-^:, R^;, R’, X e Y são definidas acima na seção Resumo da .1.Π ÇràQ v

Um primeiro aspecto da quarta configuração da invenção refere-se a um composto representado pala fórmula 1-4 _f loalquila a podam b outras ramiiicaoa

I.

Nr

NhR lnfu.3

- {CH

JHj ..

CH:

r * H. alquila

1-4 ío, em s>R , 1¾. NhR a xqt {F, oe de ilugenado CF, (c) R ê H, CH_S, CHjF, CHF_S« CFj OU F; ® id) X é H, OH, F, OMe, mi₂ ou N_:;,end* R’ é u:na alquila., substituída ou não, uma cicloalquila, substituída au não,- uma alcinila, substituída ou não, uí® alcenila, subst ítuída ou não, uma adia, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que cs R‘ e® HR. ^ξ _;, ou NHR’F são formados por um ou mais átomos da carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterocic.».o contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada HR's*, cada R* inclui um ou mais átomos de carbono independences uns dos outros au um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R* são unidos fortnando um heterociolo contendo pela menos dois atamos de carbono»;

u seg^.^ído aapetuo ua·. quarta configuração da refere-se a um composto representada pela formula 1-4, onde (a) Fr e H, π-alquila, alquila ramificada, cicloalquíla, alcarila ou arila, incluindo, entre outras, feníla ou naftila, em que a feníla ou a naftila podem, ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, I, OH, OR* , SH, SR*, NHj, NHR‘, NR*₃, HRR*/’, NRÇ, heterociclo, alquila. inferior, alquila inferior halogenada íF, Cl, Br, Is, alcenila halagenada (F, Cl, Br, 1} alcenila inferior de C.:-C₅, alcinila inferior de C₃-Cg (p. ex< OCHi, alcinila inferior halagenada (F, Cl, Br, lj de C₂~C«, alcoxí inferior de Cs.-CC, alcoxi inferior halogena.do (F, Cl, Br, lí de C:;-C_s, CO_SH, CO₃R’, COKH_s, CQd.HR' , CONR’s, CH-CHCQ>H ou ·* *X $ é uma alquila.

onas

R·’ é

CHF aridF, Cl, Br ou

uac-, uma ou NHR mar um rbon n<

ndepexident uns de em ~art m nece

oalquila.

mr x ia um oue um ou ;1l·

NHR^S .

ti

uma	alcxnile	í., suba t i tuí da
ida	Ο'Λ XxfoO	, uma ac .Ila,
uila,	subs ti	i- <1,1 Ία·ϊλ ou

um ϊϊ;3 dois lui ou a x. ílxi.í.à. 1,'^, alquila συ.

ãtomas de um mais átomos ir c ada, arila, inc sr e ou trax

H,

F,

Br, I

Br, m xa

quarto aspecto da quarta configuração da invenção refere-se a um composto represent ade- pela fórmula 1-4, on.de (a) R a H, n-alquila, alquila ramificada, oicloalquila, alcarila ou. arila, incluindo, entre outras, fenila ou naftila, em que a fenila ou a naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, .1, OH, 0R^! , SH, SR-, NH2, NHR^!, NR‘&, NHR'?, NR*»*, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada íF, Cl, Br,

I), alcenila halogenada (F, Cl, Br, 1} alcenila inferior de

C₂-C._s, alcinila inferior de Qj-Cc (p. ex. OCR) . alcinila inferior nalogenada (F, Cl, Br, 1) de aicoxx inferior de CrQ, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, X) de C_r- C₄, CC/H, Ο/R.' , CQNH;;, CONBR/ CQNR/, CH = CKCOiK ou

CH«OsC0₂R' ;

(b) Rf 1 H, alquila inferior, ciano (CN) , vinil, 0- (alquila inferior), incluindo CCH_? OCH^CHj. alquila inferior

ada .OK, onde (N

Ί/α· f/h, CRjNHs, CH_SNHCH

Cl, Er OU uma não ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída, ou não, em que os R^s em NR/ ou NHR/* são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR/*, cada. R’ inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R' são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono.

O quinto aspecto da quarta configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula X~4, onde (a) R’ é hidrogênio, n-alquila, alquila ramificada, cicloalquila, alcarila on arila, incluindo, entre outras, fenila ou naftila, em que a fenlla ou a naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br» I, OH, OR*, SH, SR’, NH_;;, NHR‘, NR/, NHR/’/ NR/*, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br.. I) , alcenila halogenada (F, Cl, Br, 1} alcenila inferior de </£/, alcinila inferior de C^-Cç (p. ex. C^CH) _f alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, Σ) de Ca~C_s, alcóxi inferior de alcóxi inferior halogenado (F, Cl, Br,

I) de Cx-C», CO_SH, CC/, R/ CONSM CONHR*, CONR/, CH»CHCO_SH OU CH^CHCO^R.' ;

(b) R^s ê H, -CHj, clano (CN) , vinil, -OCH^, -CH_aOH, CH_SF> azido (SM , CH₅CN, CH_;íN_5i CH/bp, CM/JHCH.S, CH_sN)CH/_a, F, Cl, Br ou I;

(c) R^:} é CH_5í e {dl X é R;

onde R^: é uma alquila, substituída ou não, uma cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída, ou não. uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que os R^; em NR/ ou NHR/* são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns doe outros ou unidos para forttar um heterociclo contendo dois ou male átomos de carbono e, em cada NR'₃‘, cada R’ inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R' são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono.

sexto aspecto da quarta configuração da invenção refere-se a um composto renrese.nt.ado oela fórmula 1-4,

Ond® (a) R é H, alquila interior, algoilari la inferior cu arila, incluindo, entre outros, fenila e naftila, sendo qua a fenila ou naftila pods ear suhstitnlda cam um ou mats dentre H, F, Cl., Br, I, CH, OR ‘ , SH, SR^!, NHÍ( N.HR ^! , NR/f NHR ^! 2^r, NR ^! ? '·, he t e r o c i o 1 o, a 1 ce x 1 i nf e r i or de C ₃ - C<_:, a I.c ox i inferior ha.loge.nado (F, Cl, Sr, T) de Cs-Cg, ande R^! é uma alquila, ciclcalquila, alcenila, alcinila ou alcoxialquila, podendo incluir, entre outros, C alquila, C₃..

alcenila, C?._iôalcinila ou Ci.j_C.

íb, R' é H, -CH.?, axano 1CN) , vinil, -00¾. -CH^OH,

CH?F, az idC (Nj) , CK-/N, CHjNj, CH₂NH?, CH₃NHCH₃, CH₃N)CK₃}_S,

F , €1, Br ou 1

IS it? C ê CH?; e (d) X é F;

onde R' é uma alquila, substituída ou não, uma oicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída.

uma alcenila, substituída ou não, uma a ci. ia.

substituída ou não, uma alcoxialguila, substituída ou não, urn que os R’ em NR'? ou NHRsão formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outras au unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR.^!/, rada R' inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R^s são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono.

O sétimo aspecto da quarta configuração da invenção refere-se a um composto representado pela fórmula x-4,

(a; R‘ é H, alq- arila, incluindo, ent

a fenila ou naftila

dentre H, F, Cl, Br,

NHR1 2 \ NR« 5 *, heteroc

lp pode ser or halogenado

H;

íd ia inferior, alquilarila

OH, OR' ,

Br.

ncsnxia, aici entra e uma a loa naf t1la ;om r de onde R * aOá cicj.oa.tQu uma a bst au sa átomos de carbon;

íd

uma	a ai la,
i ida	ou não,
r um.	ou mais

idependsntes uns out lada NR’ d tor carbono indepe

UR •utro

XI um ou ma d= guraça das a

84/185 gg, hh_f 1.1, j 1, kk, 11 e w mostradas acima t onde R^:, R'^:,

R·', .X e Y sio definidas acima na seção Resumo da invenção.

primeiro aspecto da quinta configuração refere-se a um composto representado pela fórmula X, em que a base é uma das estruturas c^! , d* ,< e, t, g, h< i, j, k, .l, m, n, c, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, 11 e mm mostradas acima, onde (a) P? é H, n-alquila, alquila ramificada,

3.Â?

cicloalquila, alcar.ila ou arila, incluindo, entre outras, fenila ou naftila, em que a fenila ou a naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, X, OH,

GR* _f SH, FR^;, HH_S, RHE.’, NRG, NHR^! /, NR*/, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, IS X) , alesnila hal.ogenada tF, Cl, Sr, I) aicenila inferior de

Cj-Cc, alcinila inferior de C;-C« (p< «x< OCH), alcinila inferior halr.xje.nada (F, Cl, Br, 1} de C^-C.g, alcoxi inferior da C;-C_s, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, Xj de Ci-C_s, CO/b CCbRG COHHs, CONHR’ , CGNRG. CH-CHCQgH ou

CH«CHCO_XR’ ;

(bi R⁵ ê H, alquila inferior, ciano ÍCN), vinil, O{alquila inferior), incluindo OCRq OOhCHj, alquila inferior hidróxi fada i < ê . ,

- (CH;·,)_P0H, once p e 1 incluindo hidróxi 1 metil (CH_;OH) , fluorometil (CH_SF} , as ido (N/ ,

CH_SCN, CK/o, CH₃NH₃, CHsNHCHj, CH₂N(CH/₃, F, Cl, Br ou I;

(Cj P? é H, CH_}, CH_:íF, CHF;.;, CF_S OU F; e (dj X ê H, OH, F, OMe, NK;_; OU N*;

onde R* é uma alquila, substituída ou não,, uma cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída 30 ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou nau, em que os R^! em NR’₂ ou NRR'/ sãc formadas por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociolo contendo dois ou mais atamos de ea.rbo.no ε, em cada ®'Ç, cada R' inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R^,? são unidas formando um heterocielo contendo pelo menus dois átomos de carbono.

segunde aspecto da quinta, configuração refere-se a um composto representado pela fórmula X, em que a base é uma das estruturas o*, d'., e, f, g, h, 1, j, k, 1, m, n, o, p, q, r, s, t, u, V, w, x, y, z, aa, hb, ca, dd, ee, ff, gg, nh, li, j ), kk, .1.1 e mm mostradas acima, onde ' a: R a H, n-alquila, alquila ram.il icaoa > cicloalquila, al«arila ou arila, incluindo, entre outras, feníla ou naftila, em que s fenila ou at naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, B.r, X, OH, OR', SH, SR‘, NHj, NHR ’ . I4R'_S, NHR*;', NR ¹ ₅', heterOcíclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, X), alcenila halogenada (F, Cl, Br, 1} alcenila inferior de C₂~C₄, alcinila inferior de C._Ã-C_i; (p, ex. OCH), alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C₂~C$_f alcóxi inferior de C:.-C>;, alcóxi inferior halogenada {F, Cl, Rr, II de C_:r-e_<:, CO_ÃH, CO_áR‘ , CONH₂, CONHR’ , CONR' _s, CH-CHC0₂Hou CH-CHCQ;,R' ;

(b) R é H, alquila inferior, ciano (ON), vinil, 0(alquila inferior; , incluindo OCH_if OCH_;;C'H₃, hidroxila alquila inferior, i>é., -{CHsipOH. onde pé 1 ~€, incluindo hidroxila me til íCH_a0H> , fluorometil (CH₂F) ,· azido (¾} ,

CH₂CK, CH.R_s, CH₂NH₂, CH_sNHCH-,, CHjhíCHp_Sí F, Cl, Br GU I;

(c) R³ é H, CH_S, CH₂F, CHF_if CF_> ou F; e (d) X ê H, OH, F, OMe, dH_;. ou M_Sf onde R' é uma alquila, substituída ou não, usa cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em qua os R' sm dR⁴;.; ou MHR^f;Ç são formados por um ou mails

átomos da carbono independentes uns dos outros ou unidas para formar um heterociclo conteúdo dois ou mais átomos de carbono e, em cada cada R* inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R' são unidas 15 formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono.

:onf iguraç

eastradas onde (a) IV é H, n-alquila, alquila ramificada, cicloalquila. a.lcar ila ou arila, incluindo, entre outras, feniia ou naftíla, em que a feniia ou a naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre lí, F, cl, Br, I, gr, OR‘, SH, SR', NH₂, MHR', NR'., NHR*/, HR'?_f heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I), alcenila halogenada (F, Cl, Br, 1) alcenila inferior de C_a-C«, alcinila inferior de Cr- Cs íu. ex. C^CHl , alcinila / / 1 ís 5 inffiricx nalogenada F, í?x, Br, .i.) de C₂ -C^, ãicoxi inferior de C₅-Cç, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br,

X) de Ci-Cl, C0₂H, CO₂R', COHHs, CGNHR’, conr<₂, CH«CHCO₂H OU

C?H^ií: kvH£?0··' R.^ξ * (b) R? í H, alquila inferior, cia.no (CN) , vinil, 0(alquila inferior} , .incluindo OCH_;i, OCH_SCH_S, alquila inferior hidrox liada, i.é,, -(CH/pOR, onde p á 1 ~S_; incluindo hidroxila metíl (CH-GH) ₍ fluorometil (CH₂F) , azido (NJ , CH_?CN, CK-iN;, CH₂NH_2> CH₂NRCH₅, F, Cl,

Sr OU X (C; R'^s é C.H_Sf. CHjF, CHF-, CF_;;fô (d) X é Ή, ΌΗ, F, Ode, ΝΉ·> ou W.Í onde R¹ é uma alqu.il a,. substituída ou não, uma cicloalquíla, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma ac.i.la, substituída ou não, uma alcoxíalquila, substituída ou. não, em que os R^! ca? NR’₂ ou NHR';. são formados per um ou mais átomos de carbo.no independentes uns des outros ou unidos para formar um. bete roo leio contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR'/, cada R' inclui um cu mais ãtomos de carbono independentes uns doa outros ou um ou mais ãtomos de carbono em que pelo menos dois R^s são unidos formando -.et heterocíclo contendo pelo menos dois átomos de cardono»

O quarto aspecto da quinta configuração refere-se a um composto representado pela, fórmula I, em que a base é unja das estruturas c·, d’, e, f, g, h, i, j, k, 1, m, n, o, p, q, r, s, t, u, V, w, x, y, z.,. aa, bb, co, dd, es, ff, gg, hh, il, jj, kk, 11 e mm mostradas acima, once

8B/1SS (a) P? é hidrogênio, n-alquila, alquila ramificada, cidoalquila, alcarila ou arila, incluindo, entre outras, fenila ou naftila, em que fenila ou naftila podem ser substituídas por um ou mais dentre H, F, Cl, Sr, 1, CH, QR/ SH, SR/ NH₂, NHR' , NR/, NHR// NR/*, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I), alcenila halogenada (F, Cl, Br, I) alcenila inferior de C_:,-C_e, alcinila inferior de C₂-C/ (p, ex, OsCH) , alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, 1} de €/£/, alcoxi inferior de C\-C₅, alcoxi inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de Cj-C=:, CO_?H, CO₂, R/ CONH₂» CONHR/ CONR/, CH»CHCQ₂H ou CH^::;CH’CG-.-R' (b> P? í H, alquila inferior, ciano {CN} , vinil, Ον alquila inferior), incluindo QCH₃ OCH₂CH_3r alquila inferior

hidroxilada	.1. ê ., - (CH2) y,OH, onde p	&	.1.	incluindo
hidroxil me	' V' 1 Λ5 νίλν.ι’ .A.	í CH	lB||	, azido (N/ ,
ch2cn , ch2n3 .	.. CHsNHj , CHjNHCHj , CH2N (CRS) 2 ,	F,	Cl.	, Br ou I;
..........................................Â. í/j.......................	; é C.H;, C.H·// CHFS, CF,; fô

\ V·' >' . * '· V·* ·*· <· onde R’ é uma alquila, substituída ou não, uma cicloalquiia, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcóxialquila, substituída ou não, em que os R^! em NR/ ou NHR/N são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidas para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR/’, cada R’ inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois B,' são unidas formando um heterociclo contendo neles menos dois átomos de hh, 11 fórmula I, em que a ias ao xma ee, ff., gg,

( & ) fo A	ê H,	n~al'
cicloalquila,	axcari1a	cu ax
fenila ou uaf	t r x a, a m V	jus a
substituídas	com um ou	mais
OR’, SH, SR’,	NHS, NHR	', NR

r,.

NF logenada (F

Br inferior haloaenada (F,

I) ’t ramif icada , entre outras, rosem ser

Br, alean!la ale

Í&

de alogenado (F,

SNHR’ ,

.n.i

H_SF (*M ,· le lào, uma ieioalq· vuioa uma a ila, s ubs t .1t u uxaa enila.

alquila, ru uma ao n. a

R ‘ em NR^! são formados por ou

e·²⁰ para formar u?n betex'ociclo contendo deis ou mais átomos de carbono e. em cada NR^!U, cada R’ inclui ura ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R^! sao unidos formando um heterooiclo contendo pelo menos dois átomos de carbono·,

O sexto aspecto da quinta configuração refere-se a ura composto representado pala fórmula I, em que a .base é noa das estruturas c', d^s, e, f, g, h, i, j, k, 1, ra, π, ο, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, 7., aa, bb, cc, dd, ea, ££, gg, hh, ii, jj, kk, 11 e mm mostradas acima, onde (a) R' é H, alquila. inferior, arilalquila inferior ou arila, que inclui, entra outros, fenila ou naftila, sendo que a fenila ou naftila pode ser substituída com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR'₍ NH\_:, NHR^: , 8R’_},

NHR*i^r, NR */', hecerociclo, alcoxi inferior de C$-C$ ou alcoxi inferior balogenado (F, Cl, Br, I.< de Ci-C₆;

(b, R^s õ N, -OH.;, ciano (CH) , vinil, -0(¾, -CH₂OH, CH_SF, azldo (N;õ , CH₂CT, CH-A, CH₂NH₃, CH₂NHCH_;s, CH^N) CH_;{} ₂, F, 01, Er OU I;

(c) R⁵ ê CH₃; e (d) X ã F;

onde R’ é uma alquila, substituída, ou não, uma cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, unja alcoxialquila, substituída ou não, era que os R^? em. NR'_S ou NHRV são formados por ura ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidas para formar ura heterociclo contendo dois ou raais átomos da

91/185 carbono e, em cada NR'/, cadê: R' inclui um ou na.is átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R' são unidos formando um heterocíclo contendo pelo menos dois átomos de carbono.

O sétimo aspecto da quinta configuração refere-es; a um composto representado pela fórmula I, em que a base é uma das estruturas c^s, d*, e, f, g, h, i, j , k, 1, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, s, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, ii, )j, k.k, 1.1 & mm mostradas acima, onde (a) Pr €- H, alquila inferior, arilalquila inferior ou arila, que inalai, entra outros, fenila ou naftila, sendo que a fenila ou naftila pode ser substituída com um ou mais 15 dentre H, F, Cl.. Sr, I, OK, OR’, CH, SR', NH_Sf NHR', NR’^,

NHR';.d, NR'/, haterociclo, alcoxi inferior' de Cj-Q ou alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I.i de Cj-Cs;

(bf R* é H ;

fÓ) Rí’’ é :¾S

......

onde R' é uma alquila, substituída ou não, uma.

cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma asila, substituída ou não, uma alcoxialquíla, substituída ou não, 25 em que os R^s em MR’} ou NHR'/ são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclc- contendo dois ou mais átomos de carbono a, em cada RR^:;C, cada R' inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais 3 0 átomos de carbono em que pelo menos dois R^? são unidos fox'mando um heterociclo contendo pelo menos· dois átomos oai^Kbono,

Uma sexta configuração da presente invenção refera-se ao composto representado pela fórmula I, em qua a base é uma das estruturas ab, ac, ad, ae, aí, ag, ah, ai, aj , a.k, al, am, an, ao, ag, aq, ar, as, at, av, au, ax, ag^f, as, ba, be, bd, ba, bf, bg, bh, bi, bj e bk mostradas acima, onda

R\< R, R, X e ¥ são definidos acima na seção Resumo da invenção,

O primeiro aspecto da sexta configuração da presente invenção refere-se ao composto representado pela fórmula I, em que a oass é uma uas estruturas ab, ao, ad, as, at, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, 3.0, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay. as, ba, be, bd, be, .bf, bg, bh, bi, bj e bk mostradas acima, onde (a) R~ é hidrogênio, n-alquila, alquila ramificada, cicloalquila, alcarila ou arila, incluindo, entre outras, fenila ou naftila, ® que a fenila ou a naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, .1, OH,

GR*, SH, SR*, HH₃, NHR^!, HR/, NKR// NR¹ f, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogen&da (F, Cl, Br, I), alcenila halogenada (F, Cl, St, X) alcenila inferior de Cj-Cs., alcinila inferior de C\-C_s (p. sx. OCH} , alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de Cã~C.<, alcóxi inferior de Ci-Cg, alcóxi inferior halogenado (F, Cl, Br, X) dê C_r-C§, CO-Η, CO₂, F.’, CCNH₂, CONHR* , OONR./, CH^CBCCbH OU CH-CHCCsR- ’ ;

(b) R'‘ é H, alquila inferior, ciano (CF) , vinil, O- (alquila inferior.; , incluindo OCH-, QCH?, alouila inferior

93/185

hidroxilada; i.é., (CH_s)pOH₍ ande p é '1 -8, incluindo hídroxil metil (CH₂OH) , fluorometil (CH/F) , azido (N_:;) , CH₂CN, CHJA, CH₂KH₂. CH₂NHCH₃, CH_sN(CKJ ₂, F, Cl, Br ou X;

10, R é H, CH;<, CH₂F, CHF₂, d.s OU f; e (d) X é H, OH, F, OMe, NH₂ ou N_:<;

end® R^s é uma alquila, substituída ou não, uma ciclaalquila, substituída ou não,· uma alcínila, substituída ou não, uma alcen-ila, substituída ou não, uma acila, .substituída ou não, uma aleoxíalquila, substituída ou não, em que os R’ em NR’? ou NHR’;./' sã© formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contando dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR¹/, cada R' .inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outras ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R^! são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dais átomos de carbono,

O segundo aspecto da sexta configuração da presente invenção refere-se ao composto representado pela fórmula I, em que a base á uma das estruturas ab, ao, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, an, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, be, bd, be, bf, bg, bh, hi, bj e bk mos trades ac ima, (a) R' é H, n-alquila, alquila ramificada, cicloalquila, alcarila au arila, incluindo, entre outras, fenila ou naftila, em que a fenila ou a naftila. pedem ser substituídas cam um au mais dentre Η, B, Cl, Br, 1, OB, OR’, SH, SR‘, NH₂, NHR’, NR':.;, NHR'J, MR’/'', heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br,

I), alcenila halogenada (F, Cl, Br, 1) alcenila inferior de

C₃-Cg, alcinila inferior de /-Cs (p. ex. OCR) < alcinila inferior halogenada {F, CI, Br, I) de /// al-coxi inferior de C_x-C_s, a’lcoxi inferior halogenada (F, Cl, Hr,

I) de C₃-/, CO₃K, CO_sR/ CONH₂, CONHR^! , CONR’s, CH®CHCQ₂H ou CH»CHCO_SR’ ;

(b) R'· é H, alquila inferior, ciano (CN) , vinil, 0- (alquila inferior), incluindo C-CH-j, 0C/ CHj, alquila inferior hidroxi lada; i.é., (CH//>H, onde p é 1 -6,0 incluindo hidroxil met.il (CHjOH) , fluorometil (CH_;>F) , azido (N/, CH₂CN, CH₂N_if CH₂KH₂, CH₂NHCH₂, //N (///, F, Cl, Br ou 1;

(c) R^s é H, CH_}i CH₂F, CHF;.:, CF₅ ou F; e (d) X é H, OH, F, OMe, N/ ou N-o on.de R‘ s uma alquila, substituída ou não, uma cicloalquila, substituída ou não, urna alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que os R’ em NR/ ou NHR*/ são formados per um ou mais 0 átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR’/, cada R' inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais atemos de carbono em que pelo menos dois R* são unidos S formando um heterocic.lo contendo pelo menos dois átomos de carbono, terceiro aspecto da sexta configuração da presente invenção refere-se ao composto representado pela formula X, em que a base é uma das estruturas ab, ac, ad, ae, af, ag, C ah, ai, aj, ab, al, am, an, ao, an, aq, ar, as, at, av, au, .95/136 ax, ay, az, ba, be, bd, be, bf, bg, bh, bi, bj e bk mostradas acima,

C-JG.de (a) R¹ e H, n--alquila,. .alquila ramificada, oicloalquila, alcarila ou aríla, incluindo, autre outras, fenila ou naftila, em que a fenila ou a naftila podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, B.r, .1, OH,

OR ‘ , SR, SR ⁵ , NH₂, NHR ¹ , NE ‘NHE»# ‘, NR , he t e rocicl o, alquila. inferior, alquila inferior halogenada CF, Cl, Sr,

inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C_S~C_S> alcóxi inferior de Cj.-Cg, alcóxi inferior hal-ogenado {F, Cl, Br, I) de Ci-Cs, OOJ-I, O-OjE', CQNH_;!, CONHR* , COMR’s# CH*CHCO₂H ou 15 CH-CKCChlV ;

(b) R é H, alquila inferior, ciano (CN) , vinil, 0··· (alquila inferior) , incluindo 0CH₃, vinil,, alcóxi inferior, incluindo OCH>, CCH_;?, alquila inferior hidrexilada; i.é., (CHJ^OH, onde p é 1 -6, incluindo hidroxxl met.il (CH^QH) ,

R'^s é CH₅, CH_:;.F, CHF_S, CF-,e (d) X é H, QH, F, OMe, Nl-J qu onde R'' é uma alquila., substituída ou não, uma cicloalquila, substituída ou não, uma aloinila, substituída ou não, uma alceníla, substituída ou na o, uma acila.

substituída	ou	não, uma alcóxialquila, substituída	ou não,
em que os R	U	m NRou NHR’J são formados	por um	ou mais
átomos de c	arb	ono independentes uns dos ouJ	tros ou	unidos
para formar	um	heterociclo contendo dois ou	mais at	omos de

6 /18 B

h, ai, mo dos els um ma unida de da presente has® a uma da® estru ab, ac_f ad, ae at au..

bd<

be, bf, bg_f bh bk trade a aci ma, a1gui1a ramif i em bst ou

Β.Ί

NR halagenada ÍF,

Br, ·· la <P·

i.ila ai ae rr ex >

	Cl, Bi,	I} de C3 - C§	, aleoxi
ooxi	inferior	halogenado (F#	Cl, Br,
.. R: .·	CQNHj, CC	3NHR', CONN'2 ,	ch«chco2h

al gu 1 la tCH onde (c) R ê CH_5; CH^F, CHF₂, CF₃; e id; X é F;

onde R‘ d w alquila, substituída ou não, uma cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila., substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que os R‘ etn NR‘_S ou NHK‘₂* são formados por um ou mais dtomes da carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de 0 carbono a, em cada NR'/, cada R* incluí um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R¹ são unidos formando um heterociclo contando pelo menos dois átomos de carbono..

Ό quinto aspecto -da sexta configuração refere-se ac

composto re	pres	sentado pela	formula	I, em que s	i base ê	uma
das estrutu:	ras	&C f Cxó.	as, ai,	ao, ah, ai,	aj, ak,	a 1,
am, an, ao,	ap.	ar, asγ	at, av,	au, ax, ay,	as, ba,	bc,

bd, be, bf, bg, bh, bi, bj e bk mostradas acima, onde (a) R⁵· é H, n-alquila, alquila ramificada, c i c1oa1guila, a1ca ri1a ou ar11a, i nc1uindo, entre outras, feniia ou naftila, em que u feniia ou a naftíla podem ser substituídas com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, I, OH,

OFJ, SM, BR*, NH_Sí NMR* , NFS, NHR⁵/, NR.¹ /, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, X) , aicenira halogenada CF, Cl, Br, X) alcenila inferior de C;_r- Cl, alcinila inferior de C₂-C_s (p. ex. Cs=CH) , alcinila .inferior halogenada (F, Cl, Br, li de Cj-Ce, alcóxi .inferior de Ci-Ce, alcóxi inferica·' balogenado (F, Cl, Sr,

X; de CO;_;H, CO_;.R^!, COHH2, CONHR^! , CONR’s, CH«CHCOsHou

CHssGHCOjR:' (b) R² é H, -CH₃, ci ano (CN), vinil, -OCH₅, -CH₃OH, CH₃F, aside (ft), CK_aCN, CH$₃₎ CH_sNH_s, ch₂nhch₃, ch₃ni CHJ >, Σ’, Cl, Hr OU I;

.....................£ ..<.>< w·?:· Λ >**»yy ·,· a<····.................................................................................................................................................... A'.! x-5. &; CrU ; e |||||||:|l|||(tl|l:i:illlllllllllllllllllll^ unde R’ ê uma alqu.ila, substituída ou não, uma cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialguila, substituída ou nao, em que os R^! em NR^S _S ou NHR*/ são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outras ou unidos para formar um heteroeiclo contendo dois ou mais átomos de

carbono e,	em cada cada R	* incluí um au	mais átomos
de carbono	independentes uns d	os outras ou	um ou mais
átomos de	carbono em que pelo	menos dois R!

formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de

CdXfoQnC a

O sexto aspecto da sexta configuração da presente invenção refere-se ac composto representado pela formula X,

em que a base ã uma	das estrutu:	vas	3.1? & O ; ?	a.d, ae, af	, eq,
an, ai, aj, ak, al,	am, an, ao,	ap,	aq,	«r, <	:U>, at, a.v	, au,
ax, ay, az, ba, b	c, bd., be,	bf,	bg,	bh,	hi, bj	e bk

mostradas acima , onde (a) Σ-C é H, alquila inferior, arilalquila inferior ou arila, que incluí, entre outros, fenila ou na ftila, sendo que a fenila ou. naftila pode ser substituída cam um ou mais dentre H, F, Cl, Sr, I, OH, OR’, SH, SR', NH_:S, NHR^!, NR‘_3<

NKR^:NR'/, heterociclo, alcoxi inferior de Cj-C% ou alcoxi inferior halogenado {R, Cl, Br, I) de /.·/:;

(b) E^; ê H, -CHj, ciano (CN) , vinil, -OCHj, -CH/JH,

CH-jF, azido (N/, CHjCN, CHjNj, CHsNH;,, CH^NHCHj, CH_aN (CH_a) -,.

F, Cl,. Br ou X (C? P? d CHI; e (d) X é P onde R ’ é uma alquila, substituída ou não, uma oicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída 10 ou não, uma alcenila,. substitui da ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcóxialquila, substituída qu não, em que os R»· em NR./ ou NHR/* são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou. unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de 15 carbono e, em cada NR’/, cada. R' inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R‘ são unidos formando um heterociclo contenda pelo menos dois átomos de carbono;.

0 sétimo aspecto	da	sexta configuração r	efare-se	ao
empos to repre s e n tado	pela	fórmula I, em que a	,oase e	uma
.as estruturas ah, ac.	δδ ,	ae, af, ag, ah, ai,	?/, ak,	al,
.m, an, aa, ap, aq, ar	, as,	at, av, au, ax, ay,	az, ba,	bc,
>d, be, bf, bg, bh, bi	............'1?	e bk mostradas acima.

onde ía) R’· é H, alquila inferior, arilalquila inferior ou arila, que inclui, entre outros, fenlla ou naftila, sendo que a fenila ou naftila pode ser substituída com um ou mais dentre H, F_f Cl, Br, X, OH, OR/ SN, SR/ NHj» NHR/ NR/_,

NHR// NR/*, heterociclo, alcóxi inferior de c/d/ ou alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, X) de Cj,-C_ôj {b;· R'^: é H, (c s R'' é CH;; í O {d s λ ê F ;

onde R’ é uma alquila, substituída ou não, uma cicloalquila, substituída ou nào, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquíla, substituída ou não, em que os R* em NR*_;í ou NHRÇ são formados por um ou mais 10 átomos da carbono independentes uns dos outros ou unidas para formar um heterociclo contundo dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR¹ F, cada R’ inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R* são unidos 15 formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono,

Uma sétima configuração da presente invenção refere-se ao composto represe atado pela fórmula. X * e seus estexeoi sôtneros, sais, sais utilizáveis para aplicações

dr a tos, so 1 va tos, mesmo, obtidos por formas cristalinas ou hidrólise do comoosto representado pela fórmula X seguido de fosforilaçan do produto da hidróllae do composto de fórmula X»;

R’ é definido anteriomenr.e.

POSOLOGIA, ADMINISTRAÇÃO S USO

Uma oitava configuração da presente invenção refere-se à composição para tratamento de quaisquer dos agentes antivirals aqui revelados, sendo que tal composição inclui um maio farmaceuticamente aceitável, selecionada dentre um excipiente, um veicula, um diluente ou meia equivalente e um composto, true pode incluir os respectivos sais (formadas piar adição de ácido ou base; , hidrates, solvates e formas cristalinas que possam ser obtidas, representadas pela fórmula I.

Contempla-se a possibilidade de que a formulação da oitava configuração contenha qualquer um dos compostos contemplados em -qualquer aspecto da primeira, segunda, 15 terceira, quarta, quinta, sexta ou sétima configuração, quer isoladamente, quer em. associação com outros compostos da pre s e nte invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados em diversas tipos de formas e veiculas para administração 20 oral, que pode ser feita na forma de comprimidos, campr.im.ldos revestidas, cápsulas de gelatina dura ou mole, soluções, emulsões, xaropes ou suspensões. Cs compostos da presente invenção são eficazes quando administrados na forma de supositõrio, assim como por outras vias de 25 administração. A forma de administração mais conveniente geralmente é a oral, por meio de um esquema posolõgico diãrio conveniente, que pode ser ajustado de acordo com a. gravidade da doença e a resposta do paciente aos medicamentos antivi rai s.

•30 Um ou mais comnostos da oresente invenção s os respectivos sais com apiicaçâo farmacêutica pooerâo ser incluídos em formulações farmacêuticas com doses unitárias, junte com um ou mais excipientes, veículos ou diluentes convencionais. As composições farmacêuticas e formas de administração de dose unitária oodem consistir em

ingred	lentes	convenelonais,	, utilis	ados em p;	roporções
conven	u -X- una i s	com ou sem	adição	de outros <	compostos
¢1. tC X V O £5	, e as	formas de dose	unitária	podem conter	qualquer

χ. Ú quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo, de acordo com o intervalo de dose que se pretenda administrar. Aa composições farmacêuticas podem ser administradas em formas sólidas, como comprimidos, cápsulas preenchidas, semissólidos, pôs, formulações de liberação prolongada ou líquidos como, por exemplo, suspensões, emulsões ou cápsulas preenchidas para uso oral, ou ainda na forma de supositórios para administração vaginal ou rebel. Orna preparação típica contém de cerca de 5% a cerca de .95% do

composto	ou compostos	ativos (p/p). Os t	.·£$ .«sj	!i preparação
e fi forma	farmacêutíca’	‘ pretendem incluir	tanto	f o .rmii 1açdes
sói idas	c omo 1 í crui -da s	do composto ativo,	e os	versados na
técnica	apreciarão cp	;<e um ingrediente	ativo	pade estar

presente em diversas preparações, dependendo da dose desejada e dos parâmetros farmac<;cinéticos.

termo ^!!excipiante^f! significa, quando utilizado no presente documento, um composto empregado para preparar uma composição farmacêutica e que é geralmente sequro, não tóxico e que não produza efeitos inducejades, quer biológicos, quer da outra natureza, e inclui excipientes aceitáveis para uso veterinário e para uso farmacêutico em humanos. Qs compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente, mas geralmente são administrados em misturas contendo um ou mais excipientes, diluents® ou veículos farmacêuticos adequados para a rota de administração pretendida e as práticas farmacêuticas

Um ’’sal adequada para us» farmacêutico^if que contém o ingrediente ativo pode também conferir propriedades farmacocinéticas desejáveis ao ingrediente ativo, que não estariam presentes em outras formas que não sais e que

podem até influenciar posítlvamente a farmacodinâmica do composto cm relação a seus efeitos terapêuticos sobre o corpo, A frase «sal adequado para uso farmacêutico de um composto significa, quando aqui utilizada, um sal é farmaceuticamente aceitável e possui a atividade 12 farmacológica desejada do composto original, São exemplos de tais sais: -1) cais de adição ácidos, com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfüríco, ácido nítricô, ácido fosfôrico e afins; ou com ácidos orgânicos como o ácido glicólico, ácido pirúvico,

ácido lãtico, ácido malônico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumáríco, ácido tartáricc, ácido cítrico, ácido 3-Ç4hidroxibenzoil}benzoico, ácido cinãmico, ácido mandelic-», ácido metanessuifónico, ácido etanessulfônico, ácido 1.,2e ta.no* d.i ssul f ônico, ácido 2 hidroxie taneaaul fônico, ácido benzenessulfônico, ácido 4 clorobsnzeneseulfônico, ácido 2naf talenossulfônico, ácido 4 'tolueno® sul fônico, ácido canforsulfônico, ácido laurilsulfürico, ácido glucõnieo, ácido- glutâmico, ácido sallcílico, ácido mucônico e, afins; ou {,<} sai® de adição básicos, formados com as bases conjugadas de qualquer um dos ácidos inorgânicos descritos acima, c?.nda as bases conjugadas incluam um componente caciônico selecionado dentre Na\ X*, Mg^sS Ca²*, NH«R‘‘W· onde R é uma C_s...j alquila e g e um número de.nt.re 0, 1, 2, 3 ou 4. Cabe salientar que todas as referencias a sais 5 adequados para uso farmacéutico,incluem formas de adição a solventes (solvatos) e cristalinas (polimórficos) do sal de adição em questão, conforme aqui definido.

As preparações solidas incluem, por exemplo, pós, comprimidos, cápsulas, supositôrios e grânulos 0 dispersíveis. Um veículo sólido pode conter uma ou mais substâncias que agem como diluente®, agentes flavoritantes, solubílizantas, lubríficantes, agentes suspensores, ligantes, conservantes, agentes de desintegração do comprimido ou material de sncapsulamento. Em pós, o 5 veículo geralmente consiste em um sólido dividido finamente., misturado ao componente ativo, também dividido em pequenas partículas sólidas. Em comprimidos, o componente ative geralmente é misturado em proporções adequadas a veicule de capacidade de ligação adequada e 0 compactado até atingir o tamanho e a forma desejados, Os veículos adequados incluem, entre outros, carbonato de magnésio, estearato d® magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrine, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carbcximetílcelulose sódica, cera de baixo 5 ponto de fusão, manteiga de cacau e afins. Além do componente ativo, as preparações sólidas podem conter col orarzes, f lavori z ant.es, e stabili zant es, tampões, adoçantes naturais ou artificiais, dispersastes, espsssantes, solubilizantes e afins, São apresentados 0 exemplos de formulações sólidas a título exemplificative em /009990 >·

		004/01885		U A	200'7/00
	...........	, 4 4 2 , '8 0 8 ;	US	2 0 0 6 /	005'7194 ;
	6	,S49,4 8 5 ;	XjíCs	6 f .8 2 3	,98x8.; US
s		,395,300;	ÜS	6,84 5	,538; US

UP β or ma pc ar pox ?er barn

4917

002/014 adequadas para

JS da ar em ão líquida

..s xarope ’anas emui iem ser preparadas em sola os em orno çomas naturais as, ração baixo to de fusac de .urns, aomogenea ex.

ornaea podea uma mistura manteiga de seguida deixada esfriar s solidificar.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração por via. vaginal. A. técnica descreve pessãríos, tampões, exames, géis, pastas, espumas e sprays contendo tais veículos,· que a técnica descreve como adequados, além do ingrediente ativo

As formulações adequados e os veículos, diluentee e excipientes farmacêuticos são descritos em Remington? The Science and Practice of Pharmacy 19.95, editado por E, W. Martin, Mack Publishing Company, 15* edição, Easton, Pennsylvania, que é aqui incluído para referência. Um cientista hábil em formular pude modificar as formulações dentro dos limites d« especificação pra. criar diversas formulações para rotas específicas de administração, sem comprometer a estabilidade ou a atividade tei'apeu ti ca das composições da presente invenção,

A modificação dos compostos atuais para, por exemplo, torná-los mais solúveis em água ou outros veículos pode ser realizada facilmente por meio de pequenas modificações {p. ex. formulação de sal;, que são bem conhecidas por indivíduos medianamente versados na técnica. Também está no nível mediano da técnica a modificação da via de administração e do esquema posolôgico de um determinando composto para modificar a farmacocinática do composto em questão de forma a maximizar o benefício ao paciente.

Além disso, o composto de f6.rmu.la I pode ser formulado de maneira independente e conjunto com lipossomos ou micel.as. Quanto aos liposcomos, contempla-se a possibilidade de que os compostos purificados podem ser formulados da maneira descrita nas natentes. 5,013,555;

M>· 7	213,804;	5	225	, 212;	5,891,468;	8,224,903;	6,180,134;
sy	X92,549;	5 .	315,	'7 7·«	4,7 97,2 85 ;	5,376,380:	6,060,080;
	132,763;	í> .	653 <	455 í	6,680,068;	7,060,585;	7,070,801;
«À· .·.?	077,Q57;	b .	,	314 ;	5,54.9,510 ;	s , S 6 ',434;	5,077,056;
V	154,930;	5.	7 3 6	155 ;	5,8.27,533;	5,882,5'7 5 ;	6, 143,321;
	200,598;		9 6,8	70; 6	,726,925; e	6,214,375	des EUA, que

sãs aqui incluídas para referência. Quanto às micelas, contempla-se a possibilidade de que cs compostos purificadas podem ser formulados da maneira descrita nas patentea n°s» 5,145,684 e 5,091,188, do® EUA, que são aqui incluídas para referência,

Uma nona confíguração da presents invenção refere-se à utilização do composto representado pela formula X na fabricação de medicamentos para tratamento que qualquer afecção decorrente de infecção por ura dos seguintes agentes viraise vírus da hepatite C, vírus do oeste dc Nilo, vírus da febre amarela, vírus da dengue, rinovírus, poliovirus, vírus da hepatite A, vírus da diarréia viral bovina e vírus da encefalite japonesa.,

G termo medicamento’* significa uma substância utilizada em um método de tratamento e/ou profilaxia em um sujeito que necessite das mesmas, em que a substância inclui, entre outras, uma composição, formulação, forma pcsológica e afins, incluindo o composto de forrada X, Contempla-se que o composto de fórmula I ou a utilização do referido composto na fabricação de medicamentos para tratamento de, qualquer uma das doenças virais aqui descritas poderã incluir qualquer ura dos compostos coatempiados era qualquer um doe aspectos da primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta ou sétima.

configuração αν os compostos explicítamente citados como exempla, quer isoladamente, quer em associações com outros compostos da presente invenção. Um medicamenta inclui, entre outras, qualquer uma das composições contempladas pela oitava configuração da presente invenção

Urna décima configuração da presente invenção refere-se a um método de tratamento e/ou prafilaxia em sujeitos nos quais haja tais necessidades, a o método em questão consiste em administrar ao sujeita doses terapeutiaamsnte eficazes do composta representado pala fórmula X.

Um primeiro aspecto da décima configuração cia presente invenção refera-se a um método de tratamento e/ou profilaxia em sujeitos nos quais haja tais necessidades, e o método em questão -consiste em administrar ao indivíduo doses terapeuticamente eficazes de pelo menos dois compostos· representados pela fõrmula I.

Um segunda aspecto da décima configuração da presente invenção refere-se a um método de tratamento e/ou profilaxia em sujeitos nus quais haja tais necessidades, e O método em questão consiste em administrar ao indivíduo, de forma alternativa ou simultânea, doses terapeuticamente eficates de pelo menos dois compostos abrangidos pelo composto representado pela fórmula X.

Espera-se que os sujeitos com necessidade de profilaxla e/ou tratamento tenham sido infectadas por um aos agentes varais aqui, nesc.rx.tos, que mcluem, entre outros, o vírus da hepatite C, o vírus do oeste do Nilo, o vírus da ferre amarela,, o vírus da. dengue, o rinovírus, o poliovirus, o vírus da hepatite A, o vírus da diarréia viral bovina ou o virus da encefalite japonesa, vírus das

109/185 famílias flavívírus, pestivíx*us ou hepatic!vírus ou agentes virais çius causem sintomas equivalentes ou comparáveis aos praduzidcs pelos vírus supramencionados<

O termo sujeito significa qualquer mamífero, podendo incluir, entre outros, gado, porcos, ovelhas, galinhas, perus, búfalos, Ihamas, avestruzes, cães, gatos e seres humanos; preferivelmente, o indivíduo é humano. Contemplase a possibilidade de que o método de tratamento descrito na décima configuração contenha qualquer um dos compostos 10 contemplados em qualquer aspecto da primeira, segunda, terceira, quarta, quinta, sexta ou sétima configuração ou os compostos especificamente citados nas tabelas acima, ouer isoladamente, quer em associação com outros comnostos da presente invenção,

O termo quantidade terapeuticamente eficaz significa, quando aqui utilizado, a quant idade necessária para reduzir os sintomas da doença em um indivíduo. A dose será ajustada de acordo com as necessidades do indivíduo em cada caso, podando variar dentro da um grande intervalo e 20 depender da diversos fatores, tais come a gravidade da aoença a sex’ tx atada, a λ naus e a saúoe geral do paerente, outros medicamentos que o paciente venha recebendo para tratamento, a via s forma de administração e as preferências e experiência do profissional de saúde envolvido. Para administração· por via orai, podem-se usar doses entre cerca de 9,001 e cerca de 10 g, incluindo todos gs valores entre estes limites, tais como 0,001, 0,0025, 0,003, 0,0075, 0,01, 0,023, 0,-030, 0,095, 0,1, 0,125,

0,150, 0,175, 0,2, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5.

4, 4,5, 5. 3,3, 5, 6,5, 7, 7,5, 8, 0,3, 9 e 9,5 ao dia, que devem ser apropriados em mcnoterapia e/ou em terapias combinadas, Uma dosa diária específica entre cerca de Q,C1 e cerca de 1 g por dia, incluindo todos os incrementos de

0,01 g (10 mg) entre estes limites, uma dose diária preferida de 0,01 e cerca de 0,8 g por dia, mais preferivelmente cerca de 0,01 e cerca de 0,8 g ao dia, e mais preferivelmente cerca de G,01 e cerca de 0,25 g ao dia, incluindo··se, em nada caso, todos os incrementos de

0,01 g entre os dois limites. De modo geral, o tratamento • 10 é iniciado com uma dose de ataque” inicial maior para reduzir rapidamente ou eliminar ç virus, seguido de redução da dose até um nível suficiente para prevenir a recorrência da infecção. Um indivíduo medianamente versado na técnica de tratar as doenças aqui descritas poderá, sem experimentação indevida e a partir de conhecimentos e experiência pessoais e nas revelações contidas na presente s α 1 i c i t aç ã ode t e rm i nus r uma qua n 11 dade t e raps u t i c am en t a eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença em um paciente específico.

A eficácia terapêutica pode ser aferida a partir de provas de função hepãtioa, incluindo, entre outros, dosagens de proteínas como proteínas sérloas {p, ex. albumina, fatores de coagulação, fosfatase alcalina, am_-.no transí erases (p.ex, alanina transaminase, aspartate transaminase), 5''nucleosidase, γ-glutaminiltranspeptidase, etc.), síntese de bilirrubina, síntese de colesterol e síntese de ácidos billares; a função metabd-lica do fin, incluindo, entre outros, o metabolismo de carhoidratos e o metabolismo de aminoáoidos e amônia. A eficácia terapêutica também pods ser determinada monitorando-ae o xiiòss

Uví terceiro aspecto da décima configvi'ação para um método de tratamento e/ou profilaxia em sujeitas que necessitem das mesmas, refere-se ao método de administrar uma dose tarapenticamente eficaz de um composta com a fórmula I e uma quantidade terapeutícamente eficaz de outro agente antiviral, sendo que os agentes podem ser administrados simultânea ou alternadamente> Fica entendido

WO 2007070553 e wo 2005067900); inibidores de HCV NSSa (ver US 20032'76311. WO 2003120232, WO 2006120251, WO 2006100310, WO 2003035031); agonistas de receptores do tipo Toll (ver WO 20070.93901}; e outros inibidores (ver WO 2004035571, WG 2004 014852, WQ 2004 014313, WO 2004009020, WO 200310199.3, WO 2000093529} *

Um quarta aspecto da décima configuração para urn método de tratamento e/ou profilaxia em sujeitos qua necessitem das mesmas, refers-se ao método de administrar ao indivíduo uma dose terapeuticamente eficaz da um composta com a fórmula X e uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agents antiviral, sendo que as agentes

podem ser administrados	Í t?: %	d tânea ou a 11 ernadamen.	te.	Fica
entendido que o tempo	antis'	e as admin1	ÍS $> &	Inert	iadas
poda variar de 1-24	hor	as, podendo	incluir	qual	quer
subintervalo neste perí	ado,	LlxX'X’tJ.w <£	, 3> 4, 5,	6, 7	,> $.-
.9, 10, 11, 12, 13, 14,	1 5		1.9, 20. 21	. 2^2	e 23

horas»

Contemplase a possibilidade de que outros agentes antivirais camo interferan-a, interferon-p, interferan-a peguilado, ribavirina, levovirina, viramidina, autre nueleasídea inibidor da polimerase do VHC, um inibidor não nucleusidea da polimerase do VHC, um inibidor de protease

do VHC	, um inibidor de helicase do VHC	ou	um inibidor	de
f usao !	âo V'HC. Quando o composto ativo	ou	um derivada	ou
sal. do	composto ativo são adminiatrades	em	<í< £> £3 OC -1.&ç	com

outro agente antiviral, a atividade do composta original pode aumentar» Quando o tratamento emprega uma associação de medicamentos,, sua administração pode ser concomitante ou sequencial em relação à administração dos derivados de

11.3/185 rmurtanea uando aqu.i u 11.1 i z ade ao ma ia tração de deis ou ma a agentes ao que am ratamante alem também para profilaxia am a ade ém d ambém guando aqui utilizado as

Uí:

ada com au mediada por 1 suspe ca oa entidades.

décima conf iguração órmula X, uma

III com

F(NR

ΪΪΚ seguida de

R^lG um dl ue

Br ma seguana lam uma exemo ox

114/185 rsfare-ss ao produto I, preparado por meio de uai processo qua lot 1 ui uma reação de III com F/OP ÍNíU} ₂, seguida de oxidaçâo da II para formar I, conforms mostrado no esquema

III II I onda Fi , R^:, X e base são definidos acima;

onda R^áOP(MR₂)₂ á um dialquilamina-alquilfosfito, B é uma base de Brónsted e -O; é um cxidante como, por exemplo, o ácido m-cloroparbanzoico íMCPBA), peróxido de hidrogênio, NO*/N₂O4, StC.

Compostas e preparação

O análogo de nucleosídeo é produzido da acordo com os procedimentos convencionais revelados nas solicitações de patente publicadas nós 2005/0009737, 2006/0199783,

2006/0122146, e 2007/0197463, que são aqui integralmente incorporada para referência. As bases representadas pelas estruturas α^γ, d’, e, f, g, h, i, j, k, 1, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, 2, aa, b.b, cc, dd, es., f.f, gg, hh, i 1.. J j, kk, 11 s. mm são preparadas e acopladas a um determinado açúcar utilizando-se métodos conhecidos aa técnica, tais como, por exemplo, os revelados em WO 2006/094.347, WO 2009 / 021568, ÜS 2006/0252715 e ÜS 2006/0104749, que são aqui integralmente incluídos para referência. As bases representadas pelas estruturas de

fórmula I..	em que a base ê	uma	estrutura dentre	&Í3 z &£?'. 3X1}
ae, af, ag	ah, ai, aj, ak	, al,	am, an, ao, ap.
a. t, a v, a í.j	i, ar, a.y, az, bz	í. , bc.	, bd, b-s, bf, bg;
e bk, oonf	orme mostrado ac	i ma,		acopladas a

um determinado açúcar utilizando-se métodos conhecidos na.

115/. 185 técnica, como, per exemplo, a revelada em WO 2007/027249, que ê aqui integralmente incorporado para referência.

Os vaiares revelados de RNM dehí far am obtidos por um instrumento Varian AS-400. Os dados de espectrometria de massa foram obtidos por um equipamento MicromassQuactramicro API ou par um equipamento Waters Acquity.

Procedimento experimental geral para preparação de his ~di i aopxopi 1 amino) alqui 1 f os f ito;

O álcool (1,0 equiv.) foi adicionado em gotas ao tricloreto fosfarose (1,0 equiv) muita lentamente, com mistura durante. a adição. A temperatura interna do frasco de reação foi mantida entra 20 e 30°C, a o ácida clorídrico produzido foi absorvido em um retentor de gás contendo bioa.rbo.ua to de sódio aquosa. Fm seguida, o resíduo foi destilado sob baixa pressão para produzir alcnxidiclorafosfina, que foi adicionada gota a gota, muito lentamente, com agitação constante, à solução de .N,,Vdiisopropílamina (5,0 equiv) em éter seco (Smb/mmol) a 0'C.

Após α término da adição, a. mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e fed agitada ã temperatura ambienta da noite para α dia. c sal de amonia foi retirada por fiitração, e o filtrado foi concentrado. Em seguida, o resídua foi destilada sob baixa pressão, produzindo bis (N,N-dilsapropilamino) alquilfasfite na forma de líquido incolor (10-40 %) , {Ver, p. ex.₍ N. b. Η. I». Breeders et. al. <7. Am. Chem. SOc. 1090, 1.22, 1415-14-Bx?)

1«

Método preparação de fosfates 3*,S‘aíolicos _:k_kk_S,_s,_s,_:k

N N

IKí _s·· q \___>* _v... *'() í 2 q' \....../>

s :8888|:88888888888888888888888888888i:8|:8888838888888i:8888|:888888888888888888888888|8^^^

Procedimento experimental gerais Adicionar a uma solução de 3’,5 ’ dihídroxi nucleosídeo a (1,0 equív) em piridina seca (5 mL/moal) 0,45M de solução de tetrazol em ac a t on i t r i 1 o equiv?

depois bis (At N~ di i sopre-pi lamino) aIqui .1 f osf i t o f 1, 0 equí v) A ambiente. Após agitar

2h, a cromatografia em do material temperatura a mistura ã temperatura ambiente por camada fina indica o desaparecimento e a formação de dois produtos não polares, Após a mistura de reação se concentrar sob baixa pressão em temperatura ambiente., o resíduo e triturado com

EtOAc (10 mL/mmol), Em seguida, os sais de tetrazol precipitados são retirados por fíltração e o f i .1 tradeconcentrade sob baixa pressão. O resíduo é submetido

à.

cromatografia, produzindo fosfitos cíclicos cis e trans em proporção de aproximadamente 1:1,

Acrescentar,, com agitação e em temperatura ambiente.

solução de fosfato b (1 equiv.) em diclorometano (10 mL/mmoij m-CPBA a 77%

Após 5 minutos, a erematografia de camada fina mostrarã que a completou. O solvente foi evaporado e o .resíduo reação se submetido ã cromatografia em uma coluna de silica gel curta, produzindo o produto puro na forma de um sólido branco (rendimento global de 20-25 % em duas etapas) , A RNM de 'H indica que

117/185

Frsparução d® 1-((28,400 60 70 700-7-000^0-2-^00^17-mOO-2-oxo-tetrabidro-SO-furo [3,2d] [1,3,21 dioxafosfinina-6-il)~lH»pirimídina-2,4-dlona (1);

Adicionar a uma solução de 1 -( (2R, 3R, 4R, 5R,- 3 fluoro4 hi dr üx 1 - 5 -- {h idroxime til) - 3 ·· met 1 1 tet rah i dmf u rano - 2 11 ? pi r im idina -2,4 (1H, 3 H) diona (73 0 mg , 2,8 mmol) e;n piridina seca (IS mL), sub agitação e em temperatura ambiente, uma solução de 0,4 514 de tetrasol em acetonitrile (IS mL ), seguido de bis (N,N -diisopropilamino)metiifosf ito (0,971 mL, 3,3 mmol). Apôs 2h, a cromatografla ew unmade fina indicou o desaparecimento do material inicial e o surgimento de dois produtos não polares. A mistura de reação foi concentrada sob baixa pressão em temperatura ambiente e o resíduo foi triturado com EtGAc (30 mL/} .

sais de tetrazol precipitados furam filtradas e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão. Q resíduo fui submetido â cromatografia em gradiente de EtQAc/hexanos produzindo o produto puro 2 (02 mg} e uma mistura, dos produtos? 1 e 2 (102 mg} . A RNM de ⁵H confirmou que o produto 2 era um isômero único do composto desejado, e a estereoquímica não foi determinada.

Adicionar a uma solução de fosfito (30 g, 0,09 mmol?

em diclorometano í 1 mL), sob agitação a em temperatura ambiente, m-CPBA 77% (25 mg, 0,1.13 mmol)< Apãs S minutos, a cromatograf ia de. camada fina mostrou que a reação fui concluída, 0 solvente foi evaporado a o resíduo submetido à cramatografia em uma coluna de silica gel curta (2 g) com gradiente 0 - 100 % de EtOAc./hexa.nos, com produção do produto puro na forma de um sõlido branco (21 mg), A RNM de •‘H indicou que u produto (1) era uma mistura de isômeros, de si gnados 1a e 1b.

Os -dados para. Ia roram os se.gu3.ntes; P.NM de ^>ΛΡ (162

MHz.. ClUGD} : ü --1,54 (diastereômero menor) .

(diastereômero maior) , ; RNM de ^χΗ (400 MBs, CD^OD) : õ 7,60119/185

7,58 (m, IM), 8,36 (d, 0*20,8Hz. 1H) , 5,76 (d, 0«=8.OHz, j-H; >- 4 ,< / δ / ~4 4\H*.( í í 3 _f δ b IO >3^::: X 2H2J #· 3ü? < X _f 44 ξ £lγ

J::;22,OHZ> 3H) ; MS ÍESI) W'\$ 33?

Os dados para lb foram os seguintes; ^α* ^ilP {162 HHz, CDClj-í-DMSC) ; d -3,82 (menor), -4,54 (maior) ; RNM de ¹H (400 MHz. CBClríBMSO) t 6 11.41 e 11.25 (2 3. 1H) , 7,32 {bs, 1H) , 6,38 (d, ÜU21.2HZ, IK) , 3,75-6,76 (m, 1.H; , 5,45-5,20 (, 1H) , 4,44-4,01 (m, 4Η.Ϊ , 1,59 e 1,45 (2 d, O'- 22,4Hz, 3H); MS (ESI) m/z 337 (M-H)\

Preparação de 1-((2S,4aR,6R#7R,7aR)-2-benziloxi~7f lucre ~ 7 -metil ~ 2 - axe - te trahidro» 23s? » f ura [3.2d](1,3,2]diuxafasfInina-S~il)-IM-pirimidina-2,4-diona C2)

Adicionar a uma .solução de 1(2R,3 R,4R,5 R}- 3 -f1uoro

4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofurano-2 il) pirimidi.na-2.4 (1H, 3H) -diona (1,04 g, 4 mmol, 1,0 eguiv,)

cm piridina seca (22 mb), sob agitação e am temperature ambiente, ume solução de 0,45M de tetrazol em acetonitrile (22,2 mL, 10 mmol, 2,5 equiv,), seguido de bis(N,N~ di isopropi lamino) benzilfosf ito (1,35 m.L, 4,6 mmol, 1,0 equivu). Após agitar a mistura à temperatura ambiente por a eromatografia em camada fina indicou o desaparecimento do material inicial A e a formação de um produto não polar. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão em temperatura ambiente e o resíduo foi cromatografado (Analogic, SF25-40g, 35-100 % EOAc/Hexanes gradient, ih) , produzindo produto puro na forma de pó

120/188 .branco (84 0 mg, rendimento de /,4 %} .

Aoscionar a uma solução os tostito (648 g, 1,6 mmc.i} an diclorometano (S mb) , sob agí fação e em temperatura, ambienta, m-CPBA 77% (4.30 mg, 1,92 mmol, 1.2 equiv.), Após 5 minutos, a cromatografia de camada fina mostrou que a reação foi concluída e revelou dois produtos polares hem distintos. Q solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido à cromatografia (Analogic, gradiente EtOAc/hexanos a 30-85%, por 00 minutos), gerando produto 1 (340 mg, rendimento de 51.1%) e produto 2 (194 mg, rendimento de 29,X %) puros na forma de sólidos brancos, A RNM de ^XH indicou que o produto 2 è um diastereômero único do composto desejado (2a), que foi classificado com isômero trans com base na literatura. 0 produto cis (2a) t uma

Os dados para 2a foram os seguintes: RJJM de ⁿP {162 MHz, CDC1₃) 6 -2,79; RNM de *H (400 SHz, CDC1₂) ; δ 9,34 (bs, IH), 7,39 (5, 5H), 7,33 (d, J«7,2Hs, IK), 8,38 (d,

J«19,2Hz, 1K) , 5,79 (d, J~8,4Hz, 1H) , 5,24-3,15 (m, 2H) , 4,80 (bs, 2M), 4,30-4,35 (m, 2H}, 1,46 (d, J^22Hs, 3H); MS ÇRSX; m/s 413 (M-i-H)/

Os dados parti 2b foram os seguintes: RNM de (X62 m, CDC1.0 í b 4,76 {menor}, -.3,64 (maior); RNM de ^XK (400 MHz, CPClj} : b 9,64 (bs, 1H) , 7,45-7,39 (m, SH) , 7.17 e 8,90 (2 bs, 1H) , 8,29 (d, M.8,8 Hs, 1H) , 5,78 (d, J»7,6Hz_f 1H) , 5,20-5,14 (m, 3H) , 4,54-4,48 ím, 1H)4,27 (bs, 2H) , 3,53 (bd, J-12,0Hz, 1H) , 1,37 e 1,18 (2 d, J-20,8Hs, 3H) ; MS (ESI) </z 413 (M+H)*,

Preparação de 6-azetidina-l-il-9-{(4aR,SR,7R,7aR)-7f 1 uc-r o - 2 -metoxi - 7 -me ti 1 - 2 - oxo - te trahi dro - 2/' - furo [3,2d][1,3,1]dioxafosfinina-t~11)-9H~purínx-2-llsmina (3)

Adicionar, cora agitação e em temperatura ambients,.

(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2-amino-§- (azetIdina-1-il) -9H-purina- 9·

11}-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4metiltetrahidrafurano-3-ol (10v mg, 0,3 mmel) am piridins δ, 4SM de tetrazol em acet on seguida de bis N, N'-diisopropil p.J.,_f 0,35 mmol), Após agit ambiente por 2h, a aromatogra desaparecimento co material i foi concentrada sob baixa pres c- resíduo foi triturada com Ef tet razo1 precip itadoa f or am concentrado sob-baixa pressão foi utilizado na etapa eeguint

Adicionar a uma solução produto bruto do experime: diciorometano (3 mu), sq

ϊ seca (1,5 mb) uma. solução de i t r i 1 o (1,6 4 m L, 0,7 4 mmo 1) . ara ino) me til f os f oramidi ta (101 ar a mistura a. temperatura .tia em camada fina indicou o nícial. A mistura de reação jsão em. temperatura ambiente e .OAo (30 mL/mmol) . Os sais de filtrados, e o filtrado foi

O composta bruto (120 mg) .e sem puri fiaação adiclana1.

de fosfito cíclico (119 mg, anterior, a 0,3 mmol) em ? agitação e em temperatura 0,35 mmol). Apôs 5 minutos, o cromatograf1 a (coluna Analo 0 - 2, 5 % de Me0H/ CH_SC1₃, para de um sdlido branco (23 mg,

Os dados para 3 foram

MKz, CDC1Üí d -1,26, -3,58

18,6%, duas etaoas).

os seguintes.' RNM de (162 ; RNM de Hl (400 MHz, CDCl-d : 8

7,45 e 7,44 (2 3, 1H), 5,45 id, J«20Hz_# 1H), 4,89-4,41 (m,

10H) , 3,93 UproX. t, J«13,0H2, 3H) , 2,49 (bs, 2H) , 1,39 (sobreposição de. d, J»22, 4Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 415 (M+H)\

Preparação de 2-amin.o-9-((4aR,6R,7R,7aR)7-fliioro-2metoxi-7'-metil3-oxo-tet.rahidro-2;v-furo [3, 2

d] (1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-BH-purina-S-d (4)?

LUN <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<(<<<<<<<<<<<<<<<<<</

Adicionar a uma solução de 2-amino-O-( (2R, 3R, 4.R, 5P.) -3fluoro-4-hidroxi -5- (hi drox i mat 1.1} -3 '•me.ti.ltetrahid.rcsfuranc2-il) -9H-pur.Ina-6-ol (116 mg_f 0,33 mmol, 1,0 equiv.) em piridina seca (1,8.5 mb), sob agitação s em temperatura ambiente, uma solução de 0,45M de tetrazol em acetonitrilo (1,3 mb, 0., 8 S mmol, 2,5 equiv.,), seguido de bis(A^T,#“ diisopropilamino)metilfosfito (114 pL, 0,396 mmol, 1,2 equiv). Após agitar a mistura, à temperatura ambiente por 2h, a cromatografia em camada fina indicou o desaparecimento do material inicial e a formação de um produto não polar. A mistura de reação foi concentrada sub baixa pressão em temperatura ambiente e o resíduo foi triturado com EtOAc (5 mL/mmol) . Os sais de tetrazol precipitados foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão.

resíduo acima foi dissolvido novaments em díelorometano (3 mb),, e adicionou-se m-CPBA 77% (21 mg, 0,395 mmol., 1,2 equiv) em temperatura ambiente. Apos 5 minuuos. a cromatc-orat ia de camaua fma niostrou we a •·

123/185 reação havia se completado. O solvente foi evaporada e o resídua submetido à cromatografia em uma coluna de silica gel curta, produzindo o produto pux*o na forma de um sólido branco (3,4 mg,, rendimento global de 9% em duas etapas) .

Qs dados para 4 foram os seguintes W( de ^ΛίΒ (18.2 MHz, CbjOb) i Ó -3,33; RNM de ^XH (400 MKz, CD₃OD) : δ 9,03 (s, 2H) , 7,81 (s, l.H) ,. 6,1.7 (d, J«=20,4Hz, 1H) , 4,5$ (dd, 0===9,3, 5, 1Hz, 1H; , 4,62-4,54 (m, 211) , 4,23-4,23 (m, IH; , 3,82 (d, J«ll,2Hz, -3H) , 3,37 (quinteto, J==6,4Hz, 2H) , 1,22 {d,

J«6,4Hz, 3R) ; MS (BSI) m/c 376 (MtH)*.

Preparação de 4~amino-l-((2R,4aR,6R,7R,7&R)-7-fluoro2-metoxi-7-met.il-2~axo-tetrahidro-2?/-furo [3,2d] / 3., 2] diaxafosf Inina--5-1.1) -lH-pi.rimldina-2 -ona (3) %

<·²⁼ $

Adicionar a uma solução de 4-amino-1-((2R,3R,4R,SR)-3f luoro-4 -hidroxi - 5- (hidroximetil) - 3 -metiltetrahidrofurano2 -i1)p iri mi d ina- 2(1H) - orna (1,0 g, 3,86 mmo1_f 1,0 aquiv.) em piridina seca (21 ml») , sob agitação e cm temperatura ambiente, uma solução de 0.45K de tetra rol em» acetonitrile (21 mL, 9,5 mmol, 2,8 equiv.J, seguido de bisúV,, »V~ d i i s opr op i 1 am 1 no) me 111 f os f 11 o {1,3 ml»4,6 mmol, 1,2 equiv;. Apõe agitar a mistura à temperatura ambiente por 2h, a cromatografia em camada fina indicou ausência do material inicial e a formação de um produto não polar. A mistura de reação fui concentrada sob baixa pressão em temperatura ambienta a o resíduo foi triturado com EtOAc mL/mmol), Os sais de tetrazol srecícitados foram oacsntxadi exomacograria mpo or ent

MO >.ρό

1U

CD₃OD)

RNM de ΝΪ (408

J=12, OH (ESI) mat f ia camada fina cue a evaporaao e afia etn uma coluna de de 2 3 % a em para

MHz tr

CDsOD} : b 7 _Λ 0

4(na to

n.e um r nd

4^: i<

1H) :a ue

RNH de ^3IP (16 (maror;

4.H

3H} ; MS

N^-cinlopentll-S- ((4&R,SR,75t 7aR} ~7-flwara-2-metoxi7ms til -2 -oxo-retrahidrc-2>z-furo (3

3,2]dioxafosfInina-S-il)-9K-purina~2,6-diamina (8) ipo util ízandí άθ composto 4, exceto que o derivado fF--ciolobutil-ami.no··· purina foi utilizado cm vez do derivado 6-hidroxi-purina»

Os dados para 6 foram os seguintes; Rffl de (162 MB», CDCls) j Ó -1,26, -3,64; RN.M de ^XH (400 MB», CDC1U ; δ 7,49 e 7,48 (2 s, LH) , 6,02 (bs, 210, 5,97 (d, J=-.19,2Hz, 1H), 4,8$ (bs, 1H}, 4,73 (bs, 18), 4,65-4,53 {ffi, 2H) , 4,534,37 (m, 2H) 3,95 e 3,93. (2 d, J~’X1,6HZ, 3H-, 2,42 (bs, 2H; , 2,00-1,55 {m, 2H)> , 1,79-1,73 ím, 2H) , 1,38 (sobreposição de â, v«22,4Hz, 3H) M8 (BSX) 429 (M+Hj*.

composta (7) pode ser obtido por um processa revelado na página. 5 da Solicitação de Patente Publicada N'' . 2 Q08 / 0 13 9 80 2 dos SUA. que corresponde à 140 2 00 8 / 04 5 418 , nas páginas 11-13 do RO 2008/012440 e nas páginas 20-22 e 5 30-31 do WO 2006/031725, que são aqui incorporadas para referência,

A utilização de uma via de glícosilação convergente para preparar nucleosídeos de 2 *-deoxi-2*-fluoro-2^!-C-metil purina e os fosforamidatos de nucleosídeo correspondentes • ·¹⁰ surgiram com o desenvolvimento da síntese de. 3,5- dl -Obenzoil-2-deoxl-2-ílucro-2-C-metilribonolactona (Chun, K. ;

feng, P. Intl. Pa.t. Sulic. RO 2006/031725).

Após várias tentativas de emprego do acoplamento tipo

Vorbrueggen com ácido de Lewis e ribonolactol 1-0-acetato de 3,5-di-Q-bensoil~2-deoxi-2 -fluoro-2-CmeciIribonolaccona, os rendimentos . de acoplamento observados foram muito baixos, e o principal produto foi um anômeru α indesejadu. O acoplamento de Mítsunobu com ribonolactol (8) gerou o produto desejado, mas não houve

estereosseletividade e a separação cramatográfica foi muito difícil, com rendimentos de isolamento de 8-:10¾ somente nesta etapa, e o método não pude ser .realizado em escala maior.·* ... ...... ........

A abordagem preferida passou, a ser uma reação do tipo 3^2 com um açúcar halogenado e um sal da base purina. Mais uma ves, o desafio desta abordagem foi obter um açúcar halogenado d com estereuspecificidade suficiente com bom rendimento para utilizar a inversão de confíguracãu esperada com reações da tipo S_íV2. Um método típico consiste em tratar uma mistura «numérica de .1-G-acetato de um açúcar oom HC1 ou HBr em ácida acética. Entretanto., este método levou à produção de misturas anoméricas desfavoráveis» A redução da iactona ip. ex. com LrAlH(t-BuO)5 ou Red-Al; geral inicialmente, em razão 2:1, anômeras ρ/α, mas, apôs purificação inicial por uma coluna de filtração de silica gel, o óleo produzido anomeriza-se lentamente, formando panômero cristalina puro do laotol (8). Este processo pode ser acelerado de vários dias (em temperatura ambiente? para.

5-17 h a 50	C com semeadura	de cristais	S, Observat	» se
também, que,	quando α lactc	>1 entro, em	solução, ele	se
*v £$ Λ ΠΟ β t Γ	1sn tameπte, vc	d. t ando ao	£3· cr u. ill toir 10	''f A '1·

observado em solventes com diclorometano ou clorofórmio e® temperatura ambiente. 0 processo pode ser bastante alentecido reduzindo-se a temperatura da solução (p. ex. Õ 20 0! ,

A claração par um mecanismo com N-clorosuccinimida (NCS) produziu um o-cloroaçücar (9) d® forma estereoespecifica, cam rendimento quase quantitativo.

Para se obter um a-bromoaçücar <10}, diversas condições de bromação foram tentadas, mc^mnoa N bramosuccinimida íNBS} e HBr em ácida acêtica, Entre as condições testadas, seguiu-se uma reação geral de bromação que emprega uma combinação de trifani.lfosf.ina (PPh₃) e tetrabrameto de carbono (CBxq) (p. ex. Hooz et al, Can.

Chem. , 1968,. 48', 83-37) . Os me.lho' obtidos com utilização de cloreto de metileno como solvente e sob baixas temperaturas (-10 a -20*0, com a relação entre isômeros a/p superior a 10il e rendimento superior a 80%. Na opinião dos solicitantes, a literatura não contêm 30 precedentes com este nível de es tereosaeletivida.de rara este tipo da reação. Outra observação prática foi que a anomerização do bromoaçücar é minimizada quando a bromação o realizada em temperaturas inferiores à ambiente, tais como, e preferivelmente, -20®C, e a solução de reação fria é exposta ao silica gel assim que possível apôs o término da reação. G bromoaçücar pude ser purificado por uma coluna de f iltração em silica gel . Apõe tratamento com silica gel, o bxomoaçücar permanece praticamente estável, mesmo em temperaturas elevadas.

·· w

Q iodoaçücar (11} , que for preparado da maneira semelhante, pude ser acoplado ã purina, produz indo pr inc ipa 1 i nt e rrned.i ãx í o

Acompanhando o método de acoplamento de purine geral de àauta et ai i Pat, Tnt < 5301.1 c, WO 2003/>j 113, acoplamos o a-bxomoaçücar (1Q) com o sal potássico de 6cloro-2-amino-parina in t-nutanol em acetonitrile, A reação levo·.· mais de uma semana em temperatura ambiente. A reação foi otimizada até se completar em 24 h a 50°C. Após purificação parcial em uma. coluna de filtração de silica

gel, a mistura anomérica foi isolada com rendimento de 63% e relação de 14x1 β/α, O p-anômero (12} pode ser separado espeeificamente por cristalização em solução metanõlica, gerando o p-anómero puro desejado (6) com rendimento de 553 a partir do bromoaçücar (10) .

Com o principal intermediário separado 12, a conversão para purinas 2-amino-6-substituídas não protegidas (p, sx. 13-16} foi realizada. Qs derivados de fosfato cíclico {p. ex.. 17-19} foram preparados conforme descrito em Can C, Chem. , 1993, 72.· 355 ou conforme revelado na Solicitação

Provisória. de Patente dos EUA N^a. 61/050,.5,83, protocolada

3.2:9/:185 em 11 de j unhe de 2008 , pp. 7 9 ·· 8 9.

Síntese de ((2R, 3R, 4R, 5R) -3- fbsnzoiluxi} -4-fluoro-5hidraxi-4-methiltetrahidrofurano- 2-il}met11 benzcato (8)

Em um frasco de 5 L coot três gargalos e fundo redonda e dotado de um agitador mecânico, funil de adição e termômetro, o funil de adição e o termômetro foram carregados com lactona. (\2R, 3.R, 4R> -3- (benzoiioxiJ -4-fluaro4-metí1-5-GXOtetrahidrofurano-2-il)metil bansoato) {7, 3'9 g, 1,018 mol) .. 0 sólido foi dissolvido em THF anidro {1,75 L) e refrigerada a -3G°C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de litio tri ·· tarc-butox.ialuminiohiüreto (1,0 M em THF, 1,527 L) fci adicionada à solução de lactona durante 1 h, com mistura, e à temperatura de -30^cC. Apôs terminar a adição, a temperatura fui .lentamente aumentada e a reação foi seguida de oromatografia era camada fina (lactol Rf 0,4, 30% EtOAo em hexanos} ♦ A reação foi concluída apôs ih 19 min (a temperatura chegou a -lO-’C) . A reação foi interrompida pela adição de acetato de etila {900 mb) pelo funil de adição. Sat. NH«C1 (40 mb) saturado foi adicionado a C^CQ, e a mistura turva foi decantada em um frasco de 10 L de funda redonda. Q resíduo sólido remanescente fed filtrado e lavado cura acetato de etila. (2x2 90 mb). Em seguida, o filtrado foi combinado cora a solução decantada e a solução combinada fci filtrada, sob baixa pressão. O resíduo oleosa fed dissolvido em acetato de etila (2 L) e lavado a 3 N HC1 (800 rab) . A camada aquosa fed re-extraída cora acetato de etila (3x400 mb) . A camada orgânica combinada foi lavada cora água (3x800 mb) , NaMOO-j saturada (400 raL) e salmoura (4 00 mb) . A solução orgânica foi seca. ara MgSO<. filtrada a concentrada sob

130/185 baixa pressão, produzindo um resíduo oleoso marrom·· c lar o.

Q resíduo foi purificado em uma coluna com tampão (2,2 kg da silica gel 40-92 micron, em um funil de vidro sintetizado de 5 L com 22 cm de eompr.ims.nto de silica gel e

15 cm de diâmetro), co® sucção e gradiente em etapas de 5%,

10%, 20% e 30% de acetato de etila em hexanes {cerca de 5 L de cada). O produto contendo as frações foi então combinado e concentrado sob baixa pressão, produzindo um líquido Incolor e muito espesso (3'10,4 g) , o liquido solidificou-se lentamente após adição da forma beta do produto cristalino para semeadura (cerca de 100 mg, espelhados} sob vácuo (0,2 mmHg) a 50”C. O processo de solidificação comple t ou -se em 20 horas a 50^:1C, com cu sem vácuo. 0 solido branco assim coletado (293,8 g, 77%) apresentou ponto de fusão de 7 9-8C^fíC e relação p/u de 20 vl à RNM.

RNM de Hí {DMSO-dJ p-isõmero, u ·- 5,20 (dd, 1 //. OH}; o-isômero, δ ~ 5,40 (dd, 1 H, OH).. (p~lactol) _v(DMSO-dj : U 7,99 ím, 2 H, arem.}, 7,93 (ra, 2 H, arem.), 7,70 (m, 1 H, 20 aresd, 7,61 (m, 1 H, arom.), 7,55 (m, 2 H, arom,), 7,42 (m, 2 H, arom.}, 7,32 (dd, 1 H, Cl-H) , 5,S4 <dd, 1 H, C3H) , 5.20 (dd, 1 H, OH), 4,55-4,50 (m, 1 H, C5-Ha) , 4,454,40 {m, 2 H, C5-Hb e C4~H) , 1,42 (d, 3 H, CH₃) .

Síntese de ((2R,3R>4R,5R)-3-(bensoiloxi)~5-clora-425 f lucro - 4-met il tetrahidro furano-2 ~i.l)meti.l benzeato (9)

A uma solução contendo uma mistura do composto 8 (1,0 g. 2,67 mmol) a ?Ph₃ (1,4 g, 5,34 mmol} em CH^Cljj (15 ml.,}, adicionou-se NCS (1,07 g, S,üi mmol) em porções a 0^wC. Em seguida, a mistura resultante foi agitada em temperatura 30 ambiente por Ih. entornada em uma coluna de silica cel a eluída em EtOAc-'nexanoo (1:4) sob pressão» As frações colhidas a direita foram combinadas, concentradas e coevaporadas com CK₃C1₂ varias vezes e utilizadas na próxima etapa (1,0 g, 95%),

RNM de ^XH (CDC1₃) δ « 8,13-8,02 (m, 4H, aromático}, 7,78-7,50 (m, aromático, 2H) , 7,53-7,43 (m, 4H, aromático}, 6,01 (s, 1H, H-l) , 5,28 (dd, 1H, $7 « 3,2, 5,6 Hz, H-3} , 4,88 (to, 1H, H-H-4), 4,77 (dd, 1H, <7® 3,2, 12,4 Hz, H-5}, 4,61 (dd, 1H, <7 - 4,0, 12,4 Hz, H-5’)/ 1,73 (d, 3H, J ··

Síntese de {(2R,3R,4R,SR)-3-(benzoiloxi)-5-bramo-4fluoro~4~metiltetrahidxofurans~2“il)metí3. benzoato (10) diclorometa.no anidro (5,6 L) foi colocado em um reator e refrigerado a -22°C ou menos- A trifenilfosfina 15 (205,4 g, 0,783 mol) foi adicionada ao solvente frio, e a suspensão foi agitada para formar uma solução, O lactol (8,

209,4 g, 0,559 mol) em forma. solida foi adicionado a solução fria s agitado por 1.5 minutos» O tetrabrometo de carbono (278,2 g, 0,8.39 mol) foi adicionado em porções com 20 a temperatura da solução entre -22⁰C e -20 ’C sob um fluxo de gás nitrogênio (aprox, 30 min) , Após o término da adição de O'hr,_Sí a temperatura subiu lentamenta até -17*C em minutos. A reação foi considerada >95% completa pela

TLC (R*s 0,61 (o) , 0,72 (pi , 0,36 lactol; .20% EtGAc em hexanos). A solução de reação foi transferida imediatamante a. um recipiente com 23 0 g de silica gel de qualidade propria para cromatografia flash (40-63 microns).

A mistura agitada foi passada imedíatam&nte por um coxim de silica gel (680 g) em um funil de vidro sínterizado de 30 Buchner de 2,5 L. Em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressão até 800 mL. A relação entre as isômeros α/β do produto bruto foi 10:1, conforme determinado por RNM de *H.

(CIX11P 5 « 6,35, is, α Cl-H) , 6,43, (d, p Cl-H). O resíduo foi purificado por uma coluna da cromatografia com ·· plugue utilizando-se 2,1 kg de silica gel em. um funil e Buchner de vidro einterizado de 6 L e elufdo, (por sucção) em um gradiente de eluiçao am etapas de 1%, 5%, 8% e 12% de EtOAc em hexano (cerca de 4 X, cada) para remover impurezas não polares, seguido de EtOAc 12% e 25% em hexano (6 L total) para eluição do produto. .As frações çrue continhas· o produto foram combinadas em duas frações., concentradas sob aml pr

-¾ rt puro •pa na arc em t, 1 formand são entre 5 realizada a ws» ire .8 isornara de <3.

>m (m,

Rn) , 1, 72 (d, 3 H, CR J .

Síntese de ((2R, 3R, 4R_Z 5R) -3 - (baneoiXoxí) -4-fluoro- 5iudo -4-metiltetrahidrofurano-2-il)metil benzoato (11}

Adicionou-se a um® solução do composto 8 -il g, 2,87

	135301 )	t r 1 f en i 1 f o a f i na (7 o Q og, 2,;	57 mmol) e imidazol (180
	mg, 2.	,67 mmol· em CH2C12 (10 mL) i	odo anidro (830 mg, 2,85
	mmol).	A mistura resultante foi.	agitada por 30 minutos.

entornada em uma coluna de silica gel. e eluída. e EtOAchexanos (1:4), produzindo um produto com aspecto de xarope (1,3 g, quantitativo), que foi utilizado na reação seguinte sem mai s cara o terizaçãc.

Síntese de (2X1,3R, 4R,SR)-5-(S-aaino-e-cloro-SH-purina9~íl)~2~(benzciXoximetíl)-4-fluaro-i-metiltstrahidrofurano3-11 benasoato (12)

1.5 Em um frasco de 12 L com três gargalos e fundo redondo, colocou-se 6-cloro-2-ami»opurina (225,4 g, 1,323 mcl>. Em seguida, adidanou-se terc-BuQH anidro (4,5 L) à solução, que foi agitada por um agitador mecânico em temperatura ambiente, Acrescentou-se então terc-bntoxido _—20 de potássio (sólido, 151,6 c, 1,35 mol) cm porções, sob um fluxo de gás nitrogênio e misturando sempre. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 30 minutos.

Colocou-se u-brometo (10, 197 q, 0,451 mol) em. um frasco de 5 L com fundo redondo e 3 I, de acetonitrilo anidro em temperatura ambiente. Em seguida, a solução de Brometo foi adicionada à suspensão de base purina durante um minuto, também em temperatura ambiente. 0 frasco de SL foi enxaguado com acetonitxilo (2xlL) para transferir o brometo completamente, para a mistura de reação. A mistura foi aquecida gradualmente até atingir 50em 2 h com uma manta

134/188 aquecedora e controlador e agitada por 20 h, A cromatcgrafia em camada fina beta mostrou que a reação foi quase completa (Rí 0,28, EtOAc 30% em hexanes), A reação foi interrompida pela adição da N/Cl saturada (200 mL# para formar uma suspensão, Q sólido suspenso³' por filtração através de um coxim de Celite de 3 cm em um funil de Buchner de porcelana de 2.5 L, Em seguida, o sólido foi lavado com toluene (3x100 mi») . O filtrado combinado foi então neutralizado por adição de uma solução 6 N de HC1 até atingir o pH 7 (cerca de 220 mL}. A mistura foi concentrada sub pressão reduzida, Quando o volume da mistura havia diminuído até um terço do volume original, o sólido precipitado adicional foi retirado por filtração da mesma forma, Depois, o filtrado foi concentrado novamente

dissolvida. ssn metanol (700 mL) em temperatura ambiente.

Durante a decantação, um sólido formou-se lentamente ao longo de 2 h. A suspensão foi então refrigerada a -5°C pox'· 1.7 h em um freezsr, G sólido branco assim produzido foi coletado por filtração, lavado em MeOH frio (-5°C, 3x50 mL) e em éter etílico (3x100 mL; e seco a vácuo (0,2 mmHg por 24 h em temperatura ambiente) , produzindo 110,5 g do produto β, com de excelente (β/α 55.9:1. por HPLC) . 0 filtrado foí parcialmente concentrado (cerca de 400 mL) e depois diluído em mais MeOH (400 mL) sob aquecimento a 80^ÇC. A solução foi refrigerada até atingir temperatura ambiente, semeada e refrigerada até ~5⁰C. O segundo lote foi colhido, lavado e seco da mesma forma, gerando mais produto na forma de um sólido branco (12,24 g} com pureza diastereomérica semelhante, O licor··mãe foi. concentrado sob pi“essao reduzida atê secar (cerca de 2 5 g) . e o resíduo, que continha uma mistura de isomeros β e o, foi submetido a. cromatografia automatizada em coluna de silica gel (Analogix, cartucho de 240 g, acetato de etila a 40% e

50% em hexanos) , produzindo 14,82 g do produto em forma de espuma, que foi recris tal irado em MeQH, lavado e seco da mesma forma, produzindo mais 3,4 0 g de produto de alta pureza.

Qs três sólidos, que foram considerados de pureza semelhante, foram combinados, com produção de 131,2 g de produto 12 branco cristalino (55%· de bromoaçücax, 4 9% de lactoi}, cora ponto de fusão entre 140,5 e 142,0^cC, pureza $·$ $Ρ·ϊ ^:'-V **1 V⁵ ilO'^{, s}' *' 0 &

R.L34 de Η^Λ (β-anômero puro, CDCl_:í) : 0 ~ 8,03 (m, 2 H, arom.) , 7,93 (m, 2 H, arom.5, 7,8 8 (s, 1 H, C8--H; < 7,60 (m,

138/185

K, aro!8,}_f 7,50 (m, 1 H, arom,), 7,44 (m, 2 H, arum.},

7,33 (m, 2 H, aro®.), 6,44 (dd, 1 H, Cl⁴ -H), 6,12 (d, :1 H,

C3‘-H), 5,35 (S, 2 H, NHJ > 5,00 (dd, 1 R, C5⁴ -Ha) , 4,76 (m, 1 H.< C4^!-H), 4,55 (dd, 1 H, C5⁴-Hb), 1,33 (d, 3 H,

CH;·) <

7,55 (m, 1 H, arora..), 7,48 (m, 2 H, arum..}, 7,39 (®, 2 H, arom.), 6,35 (d, 1 H, Cl⁴-H) , 5,7$ (dd, 1 H, C3⁴-H), 5,18 (S, 2 Η, NH<;) , 4,53-4,55 (m, 1 H, C4 -H) , 4,75-4,71 (m, 1 H, C,'5 ^! - Ha} , 4.58- 4,54 Cm, 1 H, C5 ⁴ -Hb) , 1,55 (d, 3 H, 8¹¾) ,

Síntese de (2R,3R,4R,SR)-5-(2-amino-6-cloro-9H-purina9-1.1) - 2- {benzolloximetil) -4-fluoro-4-matiltetrahidrofurano3-il benzoate (12) a partir do oosiposto 9

Adicionou-se a. uma solução de composto 9 (4 50 mg, 2,88 mmol) am clorobenzeno (1,3 mb) o sal potass loo da base (1,37 g, 8,05 mmol) em t-butanol (5 mb) e depois acetonitrilo anidro (5 mb) em temperatura ambiente, .A mistura resultante fui agitada a 80-140*C em um tubo selado por sete dias e concentrada ín vácuo apôs neutralização com HC1. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexanosíEtOAe » 2:1), produzindo o composto 12 (90 mg, 15%) na. forma de espuma branca.

Síntese de (2R, 3R,4R, 5R)-5- (2-amino-6-clom-SH-purina5-Ί1)-2-(benzolloximetilj-4-fluurn-4-metiltetr&hidrnfnr&nn3-il benzoatu (12) a partir do composto 11

Adicionou·· se a uma solução do composto 11 (1,3 g, 2,68 mmol) em t··butanol (10 mb) o sal sddioo da base (1,37 g, 8,05 mmol) em DMF (10 mb) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 15h e depois concentrada

137/185 em vácua, Em seguida, u r*esíduo foi. purificada par cromatografia. em coluna de .silica gel. (haxanos c EtOAc ~

2:1; , gerando o composto 12 (220 mg, 18%) na. forma de e spuma brane a..

Síntese de (2R,3R,48,5R)-5-(2-amino-6-metóxi-9Hpurina-9-il)-4 -fluorá-2 -(hidroximetil)-4 met i1tetrahidrofuxano-3 -o1 (13)

Adicionou-se a um frasca de 250 mb de funda redondo (2R, 3R, 4R, 5R) - 5 - (2~amina~ 5- cloro- 9H~purína- 9-11)-20 (benzollaximeti1)-4 -flucra-4-meeiltetrahidrafurana-3-11 benzoato (12, 7,50 g, 14,26 mmol). Em seguida, acrescentou-se- metanol, anidro (30 mb) , e houve formação de uma suspensão branca. Uma solução de metdxido de sódio em metanol (25%, 19,7 mt, 04,17 mmal) foi adicionada, a EO^C, por uma ser.ínga seca em uma atmosfera, de. nitrogênio, com formação de uma mistura de reação turva branca. Apòs 3,5 h a SO^C, a reação se completou, e a cromatografia em camada fina mostrou ausência do material inicial. A mistura foi refrigerada ate a temperatura ambiente e neutralizada por adição de ácido acético glacial (3 mL) .. Em seguida, um solido branco foi filtrado e lavado cam metanol (3x5 mb) , O filtrado foi então misturado com 20 g de silica, gel e concentrado até secar, A mistura foi carregada em linha cam um cartucho de silica gel s separada por cromatografia em caluna com um gradiente de metanol em diclorometano com C a 15% MeOH. <3 produto foi aluído quando a concentração de metanol em diclorometano ara de 12%. As frações que continham α produto foram combinadas, concentradas sub baixa pressão e secas a vácua (0,2 mmHg a 50°C por 24 h) cam formação de um ρα branco sólido (4,45 g, .rendimento de

3 / 183

331}, ponto de fusão do 199 a 262'Ç.

RNM de *H (DMSO-dg) ; Γ> = 8,. 18 (1 H, S, C8-H}, 6,61 (2 H, s, NH/ , 6,08 (1 H, d, Cl^; -H) , 5,68 (1 H, d, 3 *-OH/ 5,26 il H, m, 5’-OH), 4,23-4,13 (1 H, m, C3'-H), 3,96 (3 H, 8, OCH/ , 3,92-3,83 (2 H, ®, C4’-H S C5^!-// 3,70-3,67 (1 H, m,. C5^!-H/, 1,06 (3 H, d, C2^?-CH0.

Síntese de (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(2-amino-6-(azet.idina-111)-9K-purina-8-il)-4-fluoro-2~(hidroximetil)-4mstlifetrahi drofura.no - 3 - ol (14) purina-9-.il! -2- (benzciloximetll) -4-fluoro-4metiltetrahidrofurano-3-11 benzoate (12, 3,6 g, 6,.$5 mmol) e ISO ml, de etanol absoluto, Em seguida, foram acrescentados cloridrato de azetidina (2,.56 g, 27,4 mmol} e trietilamina (4,16 g, 41,1 mmol). A suspensão foi agitada e aquecida até 76/3 enquanto permaneceu selada por 5 horas.

Todo o material inicial foi consumido, mais a cromatografia em cada fina mostrou que os grupamentos benzoíla permaneceram. Adicionou··se metõxido de sódio (7,3 mL, 34,3 mmol, solução a 25% em metanol) à mistura, que foi aquecida

A reação se completou após 3,5 h> Em seguida, a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e neutralizada por adição de ácido acético glacial (0,41 g, 6,88 mmol) . A mistura sa concentrou act baixa pressão e, em seguida, o resíduo foi triturado com acetato de etila. C solido resultante foi removido por filtração e lavado com EtOAc (2x 15 mL} .. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna íAnalogix, cartucho da 12Q g,· gradiente de 0 a

15% de MeOH es; DUM) . As frações qua continham o produto puro foram então combinadas, concentradas sob baixa pressão e secas (50°C, 0,2 mmHg, 17 h) até adquirirem a forma de uma espuma solida rosa-clara {2,15 g, 6,3 5 mmol, 93%).

	de ' 1	( (DMSO-dç)			u. .	C8-H), 6,03
(S, 2 H <	NRJ ,	6,00 (d, 1	H, í	'11'-H), 5,64	d. 2	H , 3 ' -C.H ;
5,24 (t,	a	Ü ./ A»’ xS.vX / ·>·	'i .· >	»4-4,10 (m,	5 H,	N-CH^ de
azetidina	C3	!-H) , 3,90-	3.81	(m, 2 H. C	!4 * -H	a CS’-ILJ,
3,69-3,6’4	(m ,·	1 H, CS'-Hjj	} , 2	.37 (penta, 2	H, C	’H centrai ;.
de azetid	β|)1			i^íi(iilli)))))))))))

Síntese de (2R,3R,4R,SR)-5-(2-emino-6-(benzilóxi}-9Hpurlna-S-íl)-4»fluoro-2-(hidroximetil)-4met i.ltetrahidrof urano - 3 - ol (15}

Adicionou··an a um balão seco de fundo .redondo de 500 mb (2R, 3R.4R, 5R) -5- (2-amíno-6-cloro-9H~purina~9-íl) -2(benzoiloxímetil) -4 fluoro-4 -metiltetrahidrofurana-3-11 benzoato (12, 8,. 0 g, 15,2 mmol) e .álcool benzí lice· anidro (128 mL), Em outro balão seco de fundo redondo de 250 mb, foram misturados bJaH (60%· cm ó.leo mineral, 2.<44 g, 60,8 mmol) e DMF anidro (40 mb). A suspensão foi agitada a 0”C em um banho de água gelada. 0 álcool benzílíco (27 mL) foi adiulanado em gotas por uma seringa, Uma solução formou-se lentamente e foi transferida rapidamente para a suspensão de nucleosídeos, sob uma atmosfera de nitrogênio e em temperatura ambiente. A mistura, foi aquecida ate 50^>;!C e agitada. A reação se completou após 3 h, foi deixada esfriar até atingir temperatura ambiente e foi neutralizada por adição d.e HCI 4 A? até o pH se aproximar de 7 (12 mb) . A solução foi concentrada sob .baixa pressão {4 mbar, banho de 90®C). 0 resíduo turvo foi diluído em dlclorometano (100 mL) lavado com água (3x 30 ml») e salmoura (30 mL) e seco em Na.SX/ > Em seguida, a suspensão foi filtrada, a o filtrado foi concentrado safe baixa pressão até formar um resíduo oleoso, que foi purificado por cromatografia em coluna {/analog 1.x, gradiente de MeOH 0 a 81 em DCM) < O produto foi eluído em MeOH a em LCM- As frações que continham o produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e secas (50*C a 0,2 mmHg por 17 h) , com formação de uma espuma solida branca (4,57 g, 11,7 mmol, 10 77,2á).

S.NM de ^SB ÍDMBG-d/ b - 8,18 (S, 1 Η, 8-H) , 7,53-7,SI (m, 2 H, arom-H) , 7,43-7,-34 (m_f 3 H, arom-H), 6,66 (s, 2 H, NHJ , 6,05 (d, 1 H, Cl‘-H), 5,67 (d, 1 H, 3'-OH), 5,48 (dd, 2 H, CHj de benzila) , 5,25 (t, 1 H, 5’-OH), 4,1-S (dt, I H, 15 CS’-H), 3,92-3,82 (m, 2 H, C4 ’ -H e C5 ‘ -H«) , 3,71-3,66 (m, 1

H, C5 ’ - H_b) , 1,07 (d, 3 H, C2'-CH₃).

Síntese de (2R, 3R, 4R, 5R.) -5- (2-amíno-6-etoxi-9H-perina9-11} -4~f.luoxo-2- íhidroxímstil) ~4-met£ltefcrahidrofurano-3ol (16)

Adicionou-se a um balão de SCO mL seco e de fundo redondo (12, 11 g, 20,32 mmol), Em seguida, acrescentou-se etanol absoluto anidro (210 ml») e depois /CC/ anidro (28,91 g, 209,2 mmol) . A suspensão foi agitada e aquecida a 75°C sob nitrogênio por .5,5 h. Após este período, a cromatografia da camada fina revelou que todo o material inicial havia sido consumido, A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e o solido foi filtrado,- que foi neutralizado por adição de ãcido acético glacial (2,52 g) até atingir pH~7 e concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol e misturado com silica gel (.15 g) < A mistura seca de produto bruta a silica gel fed então transferida para vim cartucho vazio a separada par oromatografia em coluna (Analogic 220 g, gradients de 0 a 15% de MsQH em DCN) , gerando o produto (MeOH a 5% em DCM) na forma de espuma solida branca í'3,?3 g, 54,5%) , Ura segunda sólida branco foi. isolado da coluna (MsQH 10% era DCM, 1,44 g) e consistia em uma mistura de dois dímeros do nucleosídeo. Também fai co.Lsts.do da coluna um terceira sólido branco., de natureza mais polar (MeQH 15% em DCM, 0,4 g) ,. que consistia em uma mistura de trímercs do nucleosídeo, O produto apresentou pureza de 99,94% em ensazo HPLC.

RNM de ’Ή (DMSQ-cM t õ 8,16 {s, 1 Η, 8-K}, 6,55 (s, 2

H, NMj) . 6,Q4 {d, 1 H, Cl’-H), 5,65 (d. 1 H, 3 ‘ -OH) , 5,24

1.5 (m, 1 H, .5’ oh;, 4,44 (q, 2 H, S-ÓCHj) , 4,23-4,08 hn, 1 H,

C3^f-Hj, 3,91-3,82 í», 2 H, C4’-H e 3.71-3,66 (m, 1

H, C5‘- H_to) . 1,36 (t, 3 H, CH_:; de etil), 1,06 (d, 3 H, C2 ’ CH_}< .

Síntese de 6-azetidina-l-il-9- ((4aR.6R,7R,7aR)-720 flucro-2-metoxi-7-metil-tetrabidrc-fura[3,2d][1,3,21dioxafesfinina-f-il)-SH-purína-2-ilamina fasfíto, precursor de 17 (2R, 3R,4R, 5R) -5- (S-amina-5-azetidina-1 il-purina-9il) -4 fluoro - 2 -hidroximetil-4 - metil - te trahid.ro-furano - 3 -al (14, 34íí mg,. 1,0 mmol) . foi dissolvido em piridina anidra (8 mi) era temperatura ambiente. Adicianou~se uma solução de IH-tetrazol 0,45 M em acetonitrile {5,6 mL, 2,5 mmol) e depois bis (N,N-diisopropilamino)metilfosfaramídita {317 pL, 1,1 ramal). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 17 h> O solvente foi concentrada sab pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com acetato de etila <20 mL) . Houve precipitação de saia, que foram retiradas por filtração. Em seguida, o filtrada foi concentrado sab fai purificado por gel u t i1isanda-se um hexanos (40-80%). Em >am o produto foram do 47 mg de um sólido branco (rendimento ae 12%; .

pressão reduzida. O resíduo cromatografia em coluna, de silica seguida, as frações que cuntinl combinadas e concentradas, produzin

Síntese de 6~aaetidina~l~il-9-(«ai,6R,7R,7aR)-7fluoro ~ 2 -metoxi - 7 - met i X - 2 - oxo te trahidrofuro [3,2

d] [X, 3,2] dio.xafasfín.ina-6 -iX}-9H-purin.a-2-íl&mina (17, cf.

3)

Adicionou-se a uma solução de fosfito cíclico (47 mg,

0,12 mmol) em diclorometa.no (2 mL) , sob agitação e em temperatura ambiente, mCPBA 77% (32mg, 0,14 mmol). Após cinco minutas, a solução foi concentrada sob baixa pressão e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (4 g) com um gradiente de acetato de etila em ··” hexanos (20-100%) . As frações que continham o produto pu.ro foram combinadas e concentradas sob baixa pressão, formando mg ue um scIàqq branco (43¾)

RNM de ^XH (400 MHz, CDC1;

1H) , 5,49 (d, J«20Hz, XH) > 4,>

1,3 9 (d sobreραs to,

J«13,0Hz, 3H),

J»22,4Hz, 3H) ; MS (ESX) m/s 4.15 (M+H) \

RNM de ^i:;P (162 MH2, CDClj) : õ ~ -1,26, -3,58;

Síntese de 6-etoxi-9-((4aR,8R,7R,7aR)-7-fluoro-2metoxi-7-metiX-2~oxo~t&trahidro-2,S-furo[3,

d] U, 3,2] dioxa.fosfini.na-6-li) -SR-purina.-2-ilamina (13)

1.43/186 (2R, 3 R, 4 R, SR) - S - {2 - ami no- 8 -etoxi - pu r ina - 9 - i 1) - 4 fluoro- 2 hidroximetil - 4 -met.il- tetrahidro-furano- 3-ol {16,

ISO mg, 0,4 6 mmol) foi dissolvido e® piridina anidra (2 ml) a O'^;!C. Uma solução de iH-tntrazol 0,4 5 M em acetonitrile <2,55 mL) foi adicionada, seguida de bis (N,N~ diiaopropilamino)metilfosforamidita {0,1.5 mL, 0,5.5 mmol).

A mistura foi deixada aquecer durante S h, até atingir a temperatura ambients. A cromatografia em camada fina indicou que. a reação foi completa, A rea/xao foi 10 interrompida por adição de égua (0,1 mL) , e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, Em seguida, o resíduo foi triturado som acetato de etila (5 mb) . O precipitado branco assim produzido foi removido per filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão 1.5 reduzida. ü resíduo intermediário de fosfito cíclico resv.lta.nte fox então dissolvido em acetonitrile /2 mL) u depois tratado com t-butil hidroparóxido (70% em água, 0,25 mL) por 17 em temperatura ambiente. A cromatografia em camada fina indicou que a reação foi completa. Ά solução 20 de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Analogic com gradiente de IRA 0 a 10% em 1)05} , As frações que continham o produto foram combinadas e concentradas sob baixa pressão, formando 80 mg um solido branco (rendimento de 25 34%;· , no qual havia uma mistura de dois diastereômeroe

-2:1.

RNM de ^:iH (400 MHZ, DMSO-d_s) > 5 « 8,16 (a, 1,5H),

8,85 is, 2H), 8,55 (be, 1H) , 8.28 (d,, d ® 20,8 Hz, 1, SH) , 4,78-4,60 (m, 4,5.H), 4,45 íq, J - 6,8 Hz, 1H) , 4,44 (q, J =» 40 8,8 Hz, 2H? , 4,28-4,22 ím, 1,5H)< 3,83 (d, u ~ 11,6 Hz,

1.5H) ,	/ O	(d, J	- 11,6 Hz, 3RÍ . 1,36 ít,	d ® 7,2 M z
1,5H),	1 ? 3 5	(t, J	~ 7,2 Hz, 3H) , 2,46 (d,	J s 22,4 Hz
1,5H),	2,44	(df J -	22,8 Hz. 3H).
Ví	NM de	;sP (162	MHz BMSQ-dí·'? : <5 --3.25,	4,1.6 .

ar<

Síntese de

6-etoxi- 9-{(4 aR,6R,7 R,7 aR)- 7-fIvor©-2 i sopropoxl -7 ~met.il ~2 ~oxo~tetrshidro~2 _f 5-furo (3,2d) [1,3,2) dicxafosf in.ína-6-il) -9Hpurina-2-il amina ( ·· ami

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A reaçaí de âgua mL) , e a coleção

sob p

Em is preoxp iltraçaο,

Cí fed branco aa filtrado „xh pressão gí ao •’W.

iuna íAnaic-c?

gradiente de IPA 0 a 5% era PCM) . Qs dois diastereôtneras (19a e 19 b) puderam ser separadas. As frações que continham cada diastereômero foram combinadas separadamente e concentradas, sob pressão reduzida, cora formação de sólidos brancos e produção de 2Q mg de cada díaatereõraero (xandirasnto combinado de a09)

19a

RNM de ^UF (162 MHz, DMSO) : ó -6,49;

RNM de ^XH (400 MHx, DMSÕ) í õ » 6,.17 (s, 1H) , 6,47

9H) , 1.20 (d, J « 22,8 Hz, 3H) ..

MS (ESI) í m/z 432,4 (M * Hp.

19b de ’-P

DMSO);

RNM de ‘H (460 NKz,

BMSO):

2K

NS (ESX);

iras de 19a e 19b õ -4,68;

õ 8,15 (s, 1H), 6,63 (s,

4,74-4,58 (m, 4H) , 4,45 (g,

1H) , 1,38 < t, 3 ~ 7,2 Hz ,

1,30 (d, J ® 3,8 Hz, 3H) , são mostradas abaixo.

Bb

Os seguintes compostos foram preparados por meio dos procedimentos aqui descritos» O exemplo 41 foi preparado por hidrogenação catalítica do exempla 44 e, da mesma forma, o example 4 5 foi preparado a partir de exemple 48.

Os diastereômeros de alguns dos compostos foram identificadas, mas as mesmas estruturas sao mostradas em ·· ::_::·^ΙΙΡΓ··

casos nos quais a esteraoquímiea absoluta é desconhecida»

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J 4-U.3.

Snsaic em repliccn de VKC. células Huh7 contendo replicon de VHC (células clone à cel; àpath, LLC, St. Louis, MoJ foram mantidas em crescimento exponencial em

183/185 meio de Dulbecco modificado segundo Eagle (glucose elevada) contendo 10% de soro fetal bovino, 4 mM de L-glutamina e 1 mM de piruvato de sódio, !> aminoãcidos não essenciais e G418 (1800 pg/ml), Qs ensaios de antivirals foram realizados no mesmo meio,, sem 0418. As células foram semeadas em placas de 96 poços à concentração de 1.800 células por poço, e os compostos de teste foram adicionados logo após a semeadora. O tempo de incubação foi de quatro dias,· a,pós os quais c RNA celular total, fui isolado (kit Rh'easy 96, Qiagen) , O REA do- replicon e um controle interno (reagentes de controle TaqMan rRNA; Applied Biosye terns# foram amplificados por RT-PCR seguindo um protocolo multiplex em uma etapa, conforme recomendado pelo fabricante. Qs primers de VHC e a sonda foram projetados com o software Primer Express (Applied Biosystems) e cobriam sequências altamente conservadas da região 5'-não traduzida (UTR) (sense, 5^?-agccatggccttagtaíT)QAGTGT-3¹, e antxsense, 8 TiuCGCAuAuOAdATGG- 3 ' ; sonda, i ^! -FAMCCTCCAGGACCCCCCCFCCC-TAMRA-3^! ) .

Para expressar a eficácia antiviral de um composto, o limiar dos ciclos de RT-- PCR do composto de teste foi subtraído do limiar médio dos ciclos de R.T-FCE. no controle sem exposição a medicamento {SC'// dm cCt; de 3,3 significa uma redução de 1-log 10 (igual a 80% da concentração efetiva fc/d ) nos níveis de RNA originário do replicon. A citotuxicidade dos compostos testados também pode ser expressa calculando-se os valores de AC/ Ass i m, poda -se introduz1r o parãmetro de especi f1c1dada fáCt biCtvxc “ óCí^a) . em que os níveis de RNA de VHC são normalizados de acordo com cs níveis de zRNA e calibrados em comparação ao controls: sem medicamento.

Não	CloneA. BCsíí
la	5,33
1b	17,39
2a	23,23
2b	17,74
3	0,73
4	11,58:
.....5.............................	8 , 08
6	1,3 5
17	0,71
18	0,48
19	0,80
32a	8,54
32b	4,7
38b	26,6
41	0,0 98
43a	0,2 9
43b	0,06
44	0,053
43	0,70
48	0,32

O conteúdo -da Solicitação dê patente tF. 12/053.015 dos RUA, protocolada em 21 dc março de 2008 (ver também WQ 2008/121834), da Solicitação provisória. de patente Ν’.

81/06-0,883 dos EUA, protocolada em 11 de junho de 2008, da da Solicitação provisória de patente N^:! , 61/140,317 dos EUA, protocolada em. 23 de dezembro de 2008 e da da Solicitação não provisória de patente n^;>. 12/479,078» protocolada em 5 de junho de 200.8, são aqui integralmente incorporadas por meio· de referência, Além disso, ais referências aqui reveladas, patentárias ou não, são incorporadas para fins de referência. Se o tema da configuração incluir um termo conflitante com outro termo revelada no texto da presente solicitação, o significado de tal termo oca tido aa presente aplicação prevalecerá, cos; a condição de que o significado geral do assunto incorporado não seja perdido.

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto e seus respectivos estereoisômeros, sais (formados por adição de ácido ou de base), hidratos, solvatos, análogos deuterados ou formas cristalinas do mesmo, caracterizados pelo fato de serem representados pela fórmula I:

   

   onde

   R¹ é hidrogênio, n-alquila, alquila ramificada, cicloalquila, alcarila ou arila, incluindo, entre outros, fenil ou naftil, sendo que o fenil ou naftil podem ser substituídos com um ou mais dentre H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NHR'2⁺, NR'3⁺, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) , alcenila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C₂-C₆, alcinila inferior de C₂-C₆, como C=CH, alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C₂-C₆, alcóxi inferior de C_xC₆, alcóxi inferior halogenado de (F, Cl, Br, I) Ci-C₆, CO₂H, CO₂R', CONH_2z CONHR', C0NR'₂, CH=CHCO₂H ou CH=CHCO₂R';

   R² é H, uma alquila com ou sem substituição (incluindo alquilas inferiores), cioano (CN), CH₃, vinil, O-alquia, O(alquila inferior), incluindo OCH₃, OCH₂CH₃, hidroxila alquila, i.é.,

   -(CH₂)_o0H, onde o é 1 - 10, hidroxila alquila inferior, i.é., -(CH₂)_POH, onde p é 1-6, incluindo hidroxil metil (CH₂OH) , fluorometil (CH₂F) , azido (N₃) , CH₂CN, CH₂N₃,
2. 2/18

   CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH₂N(CH₃)_2z etinil alcino (com ou sem substituição) ou halogênio, incluindo F, Cl, Br ou I;

   R³ é H, CH₃, CH₂F, CHF_2z CF₃, F OU CN;

   X é H, OH, F, OMe, halogênio, NH₂ ou N₃;

   A base é uma base purina ou pirimidina natural, cuja estrutura é a seguinte:

   

   abc d onde

   Z é N ou CR⁹ ;

   R⁴, R⁵,R⁶, R⁷ e R⁸ são, independentemente, H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR'z NR'2z NHR'2⁺, NR'3⁺, heterociclo, alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) , alcenila inferior de C2-C6, alcenila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alcinila inferior de C2-C6, como C^CH, alcinila inferior halogenada de (F, Cl, Br, I) C2-C6, alcoxi inferior de Ci-C6, alcoxi inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de Ci~C6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR¹, CONR'2í CH=CHCO₂H, ou CH=CHCO₂R';

   R⁹ é H, halogênio (incluindo F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', NR'₂, NO₂ alquila inferior, alquila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) , alcenila inferior de C₂-C₆, alcenila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C₂-C₆ , alcinila inferior de C₂-C₆, alcinila inferior halogenada (F, Cl, Br, I) de C₂-C₆, alcoxi inferior de Ci-C₆, alcoxi
3. 3/18 inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de Ci-C₆, CO₂H, CO₂R' ,

   CONH₂, CONHR', CONR'₂ , CH=CHCO₂H, OU CH=CHCO₂R' ;

   onde R' é uma alquila, substituída ou não, uma cicloalquila, substituída ou não, uma alcinila, substituída ou não, uma alcenila, substituída ou não, uma acila, substituída ou não, uma alcoxialquila, substituída ou não, em que os R' em NR'₂ ou NHR'₂ ⁺ são formados por um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou unidos para formar um heterociclo contendo dois ou mais átomos de carbono e, em cada NR'₃ ⁺, cada R' inclui um ou mais átomos de carbono independentes uns dos outros ou um ou mais átomos de carbono em que pelo menos dois R¹ são unidos formando um heterociclo contendo pelo menos dois átomos de carbono.

   2. Composto que seja estereoisômero, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina do composto, caracterizado pelo fato ser selecionado dentre um dos seguintes:

   

   1-((2S,4aR,6R,7R,7aR)

   -7-fluoro-2-metoxi-7-metil-2-oxotetrahidro-2A⁵-furo[3,2-d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-1Hpirimidina-2,4-diona;

   O,

   

   N b-p·

   II O .

   O F

   1-((2R,4aR,6R,7R,7aR) tetrahidro-2À⁵-furo[3,2-d]

   -7-fluoro-2-metoxi-7-metil-2-oxo [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-1H pirimidina-2,4-diona;
4. 4/18

   

   1-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-2-benziloxi-7-fluoro-7-metil-2 oxo-tetrahidro-2Λ⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il) lH-pirimidina-2,4-diona;

   

   1-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-2-benziloxi-7-fluoro-7-metil-2oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il) lH-pirimidina-2,4-diona;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)7-fluoro-2-metoxi-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2Λ⁵ furo[3,2-d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   2-amino-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7-metil2 - oxo-tetrahidro-2X⁵-f uro [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6 il)-9H-purina-6-ol;

   

   4-amino-9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7
5. 5/18 metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2

   d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il) -lH-pirimidina-6-ona;

   

   N^e-ciclobutil-9-((4aR,6R,7R,7aR)7 -fluoro-2-metoxi-7-met i1-2-oxo-te trahidro-2Λ⁵ furo[3,2-d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2,6 diamina;

   
6. 6-etoxi-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7-metil

   2-oxo-tetrahidro-2,5-furo[3,2-d][1,3,2]dioxafosfinina-6 il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-etoxi-9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-isopropoxi-7metil-2-oxo-tetrahidro-2À⁵-furo [3,2

   d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-etoxi-9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-isopropoxi-7metil-2-oxo-tetrahidro-2À⁵-furo [3,2

   d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   6/18

   

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7-metil-2-oxo tetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosf inina-6-il) -N6propil-9H-purina-2,6-diamina;

   

   9-((4aR,6R,7R,7aR)2-etoxi-7-fluoro-7-metil-2-oxo tetrahidro-2À5-furo[3,2-d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-N⁶-6propil-9H-purina-2,6-diamina;

   

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metil-2-oxo-2-propoxi tetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il) -N6propil-9H-purina-2,6-diamina;

   0=/-0

   

   nh₂

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-isopropoxi-7-metil-2 oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il) N6-propil-9H-purina-2,6-diamina;

   

   9- ( (4aR,6R,7R,7aR)-2-butoxi-7-fluoro-7-metil-2-oxotetrahidro-2À⁵'furo [3,2-d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-N6-6
7. 7/18 propil-9H-purina-2,6-diamina;

   

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metil-2-oxo-2-fenoxitetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il) -N6propil-9H-purina-2,6-diamina;

   

   N⁶-ciclopentil-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7metil-2-oxo-tetrahidro-2À5-furo[3,2d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2,6-diamina;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-etoxi-7-fluoro7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metil2-oxo-tetrahidro-2X⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metil8/18

   2-oxo-2-propoxi-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7 isopropoxi-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2

   d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-butoxi-7-fluoro7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-ciclobutoxi-7fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR) -2-ciclopentiloxi7-fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo[3,2

   9/18

   d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   ⁰ NH₂

   6-azetid.ina-l-il-9- ( (4aR, 6R, 7R, 7aR) -2-ciclopentiloxi7-fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-ciclohexiloxi-7fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-ciclohexiloxi-7fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2 ciclopropilmetoxi-7-fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵furo[3,2-d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   10/18

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2ciclopropilmetoxi-7-fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2Λ⁵furo[3,2-d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-azetidina-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metil2-oxo-2-fenoxi-tetrahidro-2A⁵-furo[3,2d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il) -9H-purina-2-ilamina;

   

   2-amino-9-((2S,4aR,6R,7R, 7aR)-7-fluoro-7-metil-2-oxo2-propoxi-tetrahidro-2À⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina6-il)-9H-purina-6-ol;

   

   OH

   P'K'O'' / 0 nh₂

   2-amino-9-((2R'4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metil-2-oxo

   2-propoxi-tetrahidro-2À⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina6-il)-9H-purina-6-ol;

   

   11/18

   2-amino-9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-butoxi-7-fluoro-7metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-6-ol;

   

   2-amino-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-ciclopropilmetoxi-7fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-6-ol;

   

   2-amino-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-ciclopropilmetoxi-7fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-6-ol;

   

   2-amino-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-ciclopentiloxi-7-fluoro7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A^s-furo [3,2d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-6-ol;

   

   2-amino-9-( (2S,4aR,6R,7R,7aR)-2-ciclopropilmetoxi-7fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo[3,2d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-6-ol;

   12/18

   

   2-amino-9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-2-ciclohexiloxi-7fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-6-ol;

   

   (4aR,6R,7R,7aR)-6-(2-amino-6-metoxi-purina-9-il)-7fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2À⁵-furo [3,2d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il)-2-ol;

   

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-butoxi-7-fluoro-7-metil-2-oxotetrahidro-2À⁵-furo[3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il)-6metoxi-9H-purina-2-ilamina;

   

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-butoxi-7-fluoro-7-metil-2-oxotetrahidro-2A⁵-furo[3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il)-6metoxi-9H-purina-2-ilamina;

   

   13/18

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-isopropoxi-7-metil-2oxo-tetrahidro-2Λ⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il) 6-metoxi-9H-purina-2-ilamina;

   

   9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-isopropoxi-7-metil-2oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosf inina-6-il) 6-metoxi-9H-purina-2-ilamina;

   

   9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-2-benziloxi-7-fluoro-7-metil-2oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosf inina-6-il) 6-metoxi-9H-purina-2-ilamina;

   

   (4aR,6R,7R,7aR)-6-(2-amino-6-metoxi-purina-9-il)-7fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo[3,2d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-2-ol;

   

   6-etoxi-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7-metil2-oxo-tetrahidro-2À'⁵’furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosf inina-6il)-9H-purina-2-ilamina;

   14/18

   

   6-etoxi-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metil-2oxo-2-propoxi-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-etoxi-l-il-9-((2S,4aR, 6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metil-2oxo-2-propoxi-tetrahidro-2A^s-furo [3,2d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-benziloxi-7-fluoro-7-metil-2-oxotetrahidro-2A5-furo[3,2-d] [1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-6metoxi-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-etoxi-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metil-2-oxo-2fenoxi-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7-metil-2-oxo

   15/18 tetrahidro-2A⁵-furo[3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il)-6propoxi-9H-purina-2 -ilamina;

   

   9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-2-etoxi-7-fluoro-7-metil-2-oxotetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1, 3,2] dioxafosf inina-6-il) -6propoxi-9H-purina-2-ilamina;

   

   9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metoxi-7-metil-2-oxo2-propoxi-tetrahidro-2À⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina6-il) -6-propoxi-9H-purina-2 -ilamina;

   

   9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro--7-metil-2-oxo-2propoxi-tetrahidro-2À⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosf inina-6 il) - 6-propoxi-9H-purina-2-ilamina;

   

   9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-isopropoxi-7-metil-2oxo-tetrahidro-2X⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il) 6-metoxi-9H-purina-2-ilamina;

   16/18

   

   9-((gS,4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro--7-metil-2-oxo-2propoxi-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6il)-6-propoxi-9H-purina-2-ilamina;

   

   9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-2-butoxi-7-fluoro-7-metil-2-oxotetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosf inina-6-il) -6propoxi-9H-purina-2-ilamina;

   

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metil-2-fenoxitetrahidro-2A⁵-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinina-6-il) -6propoxi-9H-purina-2-ilamina;

   

   6-benziloxi-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7metil-2-oxo-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina;

   

   17/18

   6-benziloxi-9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-7-metil-2oxo-2-propoxi-tetrahidro-2A⁵-furo [3,2d][1,3,2]dioxafosfinina-6-il)-9H-purina-2-ilamina.

   3. Composição para tratamento e/ou profilaxia de qualquer um dois agentes virais aqui mencionados, caracterizada pelo fato que tal composição consiste em um meio farmaceuticamente aceitável, selecionado dentre um excipiente, um veículo, um diluente e um meio equivalente, e o composto da reivindicação um.

   4. Composição para tratamento e/ou profilaxia de qualquer um dois agentes virais aqui mencionados, caracterizada pelo fato que tal composição consiste em um meio farmaceuticamente aceitável, selecionado dentre um excipiente, um veículo, um diluente e um meio equivalente, e o composto da reivindicação dois.

   5. Utilização do composto da reivindicação 1 caracterizada pelo fato que é na fabricação de um medicamento para tratamento de qualquer condição decorrente de infecção pelo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo, vírus da febre amarela, vírus da dengue, rinovírus, poliovirus, vírus da hepatite A, vírus da diarréia viral bovina ou vírus da encefalite japonesa.

   6. Utilização do composto da reivindicação 2 caracterizada pelo fato que é na fabricação de um medicamento para tratamento de qualquer condição decorrente de infecção pelo vírus da hepatite C, vírus do oeste do Nilo, vírus da febre amarela, vírus da dengue, rinovírus, poliovirus, vírus da hepatite A, vírus da diarréia viral bovina ou vírus da encefalite japonesa.

   7. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do

   18/18 composto da reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é no preparo de um medicamento para o tratamento de sujeitos que apresentem indicação para o mesmo.
8. 8. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da reivindicação 2 caracterizado pelo fato de que é no preparo de um medicamento para o tratamento de sujeitos que apresentem indicação para o mesmo.
9. 9. Processo para preparação do composto da reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que consiste em promover uma reação de III com R¹OP(NR₂)₂, seguida de oxidação de II para formar I de acordo com o seguinte esquema:

   

   III II I onde R¹, R², R³, X e base são definidos acima;

   onde R¹OP(NR₂)₂ θ a dialquilamino-R^'fosfito, B é uma base de Brônsted e [0] é um oxidante.
10. 10. Composição caracterizada pelo fato de que é obtida mediante o processo da reivindicação 9.