PT2313422E - Ciclofosfatos nucleósidos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

CICLOFOSFATOS NUCLEÓSIDOS

Campo da Invenção A presente invenção pertence a fosfatos cíclicos nucleosídeos e à sua utilização como agentes para tratar doenças virais. Estes compostos são inibidores da replicação de ARN virai dependente de ARN e são úteis como inibidores da HCV NS5B polimerase, como inibidores da replicação de HCV e para o tratamento de infeção por hepatite C em mamíferos. A invenção providencia novos compostos químicos, e a utilização destes compostos sozinhos ou em combinação com outros agentes antivirais para tratar infeção por HCV.

Antecedentes A infeção pelo vírus da hepatite (HCV) é um grande problema de saúde que conduz a doença hepática crónica, tal como cirrose e carcinoma hepatocelular, num número substancial de indivíduos infetados, estimado ser 2-15% da população mundial. Estima-se que existam 4,5 milhões de pessoas infetadas só nos Estados Unidos, de acordo com o U.S. Center for Disease Control. De acordo com a

Organização Mundial da Saúde, existem mais de 200 milhões de indivíduos infetados em todo o mundo, com pelo menos 3 a 4 milhões de pessoas a serem infetadas cada ano. Uma vez infetadas, cerca de 20% das pessoas eliminam o vírus, mas o resto pode ser portador do HCV para o resto das suas vidas. Dez a vinte por cento dos indivíduos infetados cronicamente desenvolvem eventualmente cirrose que destrói o fígado ou cancro. A doença virai é transmitida por via parentérica através de sangue e produtos do sangue contaminados, agulhas contaminadas, ou sexualmente e verticalmente de mães infetadas ou mães portadoras aos seus filhos. Os tratamentos atuais para a infeção por HCV, que estão restritos à imunoterapêutica com interferão-α; recombinante sozinho ou em combinação com o análogo de nucleosídeo ribavirina, são de beneficio clinico limitado, já que desenvolve-se resistência rapidamente. Além disso, não existe uma vacina estabelecida contra HCV. Consequentemente, existe uma necessidade urgente para agentes terapêuticos melhorados que combatam eficazmente a infeção crónica por HCV. 0 virião do HCV é um virus ARN de cadeia positiva envelopado com uma única sequência genómica oligorribonucleotidea de cerca de 9600 bases que codifica uma poliproteína de cerca de 3.010 aminoácidos. Os produtos da proteína do gene HCV consistem nas proteínas estruturais C, El, e E2, e nas proteínas não estruturais NS2, NS3, NS4A e NS4B, e NS5A e NS5B. Pensa-se que as proteínas não estruturais (NS) providenciam a maquinaria catalítica para a replicação viral. A NS3 protease liberta NS5B, a ARN polimerase dependente de ARN da cadeia poliproteica. HCV NS5B polimerase é necessária para síntese de um ARN de cadeia dupla de um ARN virai de cadeia simples que serve como um molde no ciclo da replicação do HCV. Portanto, Assim, NS5B polimerase é considerada ser um componente essencial no complexo de replicação do HCV (K. Ishi, et al, Heptology, 1999, 29: 1227-1235; V. Lohmann, et al. ,

Virology, 1998, 249: 108-118) . A inibição da HCV NS5B polimerase previne a formação do ARN de HCV de cadeia dupla e, portanto, constitui uma abordagem atrativa ao desenvolvimento de terapêuticas antivirais especificas do HCV. O HCV pertence a uma família muito maior de vírus que partilham muitas caracteristicas comuns. Vírus Flaviviridae A família de vírus Flaviviridae compreende pelo menos três gêneros distintos: pestivírus, que causam doença em gado e porcos; flavivírus, que são a causa principal de doenças, tais como a febre do dengue e a febre amarela; e hepacivírus, cujo único membro é HCV. 0 género flavivirus inclui mais de 68 membros separados em grupos com base no parentesco serológico (Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993,70,37-43). Os sintomas clínicos variam e incluem febre, encefalite e febre hemorrágica (Fields Virology, Editores: Fields, B. N., Knipe, D. M., e Howley, P. M. ,

Lippincott-Raven Publishers, Filadélfia, PA, 1996, capítulo 31, 931-959). Flavivirus de preocupação global que estão associados com doença humana incluem os vírus da Febre Hemorrágica do Dengue (DHF), vírus da febre amarela, síndrome de choque e vírus da encefalite Japonesa (Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264;

Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med, 1988,319,64 1-643). O género pestivírus inclui vírus da diarreia virai bovina (BVDV), vírus da febre suína clássica (CSFV, (CSFV, também designada vírus da cólera suína) e vírus da doença da fronteira (BDV) das ovelhas (Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41,53-98) . As infeções por Pestivírus de animais de quinta domesticados (gado, porcos e ovelhas) causam perdas económicas significativas em todo o mundo. BVDV causa doença mucosal em gado e é de importância económica significativa para a indústria dos animais de quinta (Meyers, G. e Thiel, H.J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al, Adv. Vir.

Res. 1992, 41,53-98). Os pestivírus humanos não foram tão extensivamente caracterizados como os pestivírus animais. Contudo, pesquisas serológicas indicam exposição a pestivírus considerável em seres humanos.

Pestivírus e hepacivírus são grupos de vírus estreitamente relacionados dentro da família Flaviviridae. Outros vírus estreitamente relacionados nesta família incluem o vírus GB A, os agentes tipo A do vírus GB, vírus GB B e vírus GB C (também designado vírus da hepatite G, HGV). 0 grupo hepacivírus (vírus da hepatite C; HCV) consiste num número de estreitamente relacionados, mas genotipicamente diferenciáveis, vírus que infetam seres humanos. Existem pelo menos 6 genótipos de HCV e mais de 50 subtipos. Devido às semelhanças entre pestivírus e hepacivírus, combinado com a fraca capacidade dos hepacivírus crescerem eficientemente em cultivo celular, o vírus da diarreia virai bovina (BVDV) é frequentemente utilizado como um substituto para estudar o vírus HCV. A organização genética de pestivírus e hepacivírus é muito semelhante. Estes vírus de ARN de cadeia positiva possuem um quadro de leitura aberta grande único (ORF) que codifica todas as proteínas virais necessárias para a replicação do vírus. Estas proteínas são expressas como uma poliproteína que é co- e pós-traducionalmente processada por ambas proteinases celular e codificada pelo vírus para produzir as proteínas virais maduras. As proteínas virais responsáveis pela replicação do ARN do genoma virai estão localizadas dentro aproximadamente do terminal carboxi. Dois terços do ORF são designados proteínas não estruturais (NS) . A organização genética e o processamento da poliproteína da porção de proteína não estrutural do ORF para pestivírus e hepacivírus é muito semelhante. Para ambos pestivírus e hepacivírus, as proteínas não estruturais (NS) maduras, em ordem sequencial do terminal amino da região codificante da proteína não estrutural para o terminal carboxi do ORF, consistem em p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, e NS5B.

As proteínas NS de pestivírus e hepacivírus partilham domínios de sequência que são característicos de funções proteicas especificas. Por exemplo, Por exemplo, as proteínas NS3 de vírus em ambos grupos possuem motivos de sequências de aminoácido característicos de serina proteinases e de helicases (Gorbalenya et al. , Nature, 1988, 333, 22; Bazan and Fletterick Virology, 1989,171,637- 639; Gorbalenya et al., Nucleic Acid Res., 1989, 17, 3889- 3897). De forma semelhante, as proteínas NS5B de pestivirus e hepacivírus têm os motivos característicos de ARN polimerases dirigidas a ARN (Koonin, E.V. and Dolja, V.V., Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 1993, 28, 375-430).

Os papéis e funções reais das proteínas NS de pestivirus e hepacivírus no ciclo de vida do vírus são diretamente análogos. Em ambos casos, a NS3 serina proteinase é responsável por todo o processamento proteolítico dos precursores de poliproteína a jusante da sua posição no ORF (Wiskerchen e Collett, Virology, 1991,184, 341-350; Bartenschlager et al., J. Virol. 1993, 67, 3835-3844; Eckart et al. Biochem. Biophis. Res. Comm. 1993, 192, 399-406; Grakoui et al. , J. Virol. 1993, 67, 2832-2843; Grakoui et al., Proc. Natl. Acad Sei. USA 1993, 90, 10583-10587; Hijikata et al., J. Virol. 1993, 67, 4665-4675; Tome et al., J. Virol., 1993, 67, 4017-4026) . A proteína NS4A, em ambos casos, atua como um co-fator com a NS3 serina protease (Bartenschlager et al. , J. Virol. 1994, 68, 5045-5055; Failla et al., J. Virol. 1994, 68, 3753-

3760; Xu et al., J. Virol., 1997, 71:53 12-5322) . A proteína NS3 de ambos vírus também funciona como uma helicase (Kim et al., Biochem. Biophis. Res. Comm., 1995, 215, 160-166; Jin and Peterson, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 323, 47-53; Warrener and Collett, J. Virol. 1995, 69,1720-1726). Finalmente, as proteínas NS5B de pestivirus e hepacivírus têm a atividade prevista de ARN polimerases dirigidas a ARN (Behrens et al., EMBO, 1996, 15, 12-22; Lechmann et al. , J. Virol., 1997, 71, 8416-8428; Yuan et al. , Biochem. Biophis. Res. Comm. 1997,232,231-235;

Hagedorn, documento PCT WO 97/12033; Zhong et al, J. Virol., 1998, 72, 9365-9369).

Atualmente, existem opções de tratamento limitadas para indivíduos infetados com o vírus da hepatite C. A opção terapêutica atualmente aprovada é a utilização de imunoterapêutica com interferão-a recombinante sozinho ou em combinação com o análogo de nucleosídeo ribavirina. Esta terapêutica é limitada na sua eficácia clinica e apenas 50% dos pacientes tratados respondem à terapêutica. Portanto, existe uma necessidade significativa para terapêuticas mais eficazes e novas para fazer face à necessidade médica não satisfeita colocada pela infeção pelo HCV.

Um número de alvos moleculares potenciais para o desenvolvimento de fármacos de antivirais que atuam diretamente como terapêuticas anti-HCV foi agora identificado incluindo, mas não são limitado a, a NS2-NS3 autoprotease, a N3 protease, a N3 helicase e a NS5B polimerase. A ARN polimerase dependente de ARN é absolutamente essencial para a replicação do genoma ARN senso positivo de cadeia simples e esta enzima despoletou interesse significativo entre os químicos médicos.

Inibidores de HCV NS5B como terapêuticas potenciais para infeção por HCV foram revistos: Tan, S.-L., etal., Nature Rev. Drug Discov., 2002, 1.867-881; Walker, M.P. etal., Exp. Opin. Investigational Drugs, 2003, 12, 1269-1280; Ni, Z- J., etal., Current Opinion in Drug Discovery and Desenvolvimento, 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L., etal., Current Opinion in Investigational Drugs, 2004, 5, 838-850; Wu, J., etal., Current Drug Targets-Infectious Disorders, 2003, 3, 207-219; Griffith, R.C., etal, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2004, 39, 223-237; Carrol, S., etal., Infectious Disorders- Drug Targets, 2006, 6, 17-29. potencial para a emergência de estirpes resistentes ao HCV e a necessidade de identificar agentes com cobertura de genótipo ampla suporta a necessidade de continuar os esforços para identificar nucleosídeos novos e mais eficazes como inibidores de HCV NS5B.

Inibidores de nucleosídeos da NS5B polimerase podem atuar tanto como um substrato não natural que resulta na terminação de cadeia ou como um inibidor competitivo que compete com a ligação do nucleotídeo à polimerase. Para funcionar como um terminador de cadeia o análogo de nucleosídeo tem de ser captado pela célula e convertido in vivo num trifosfato para competir pelo local de ligação do nucleotídeo à polimerase. Esta conversão em trifosfato é vulgarmente mediada por quinases celulares que partilham requisitos estruturais adicionais num potencial inibidor de polimerase nucleosídeo. Infelizmente, isto limita a avaliação direta de nucleosideos como inibidores da replicação do HCV a ensaios baseados na célula capazes de fosforilação in situ.

Em alguns casos, a atividade biológica de um nucleosídeo é impedida pelas suas características de substrato fracas para uma ou mais das quinases necessárias para o converter na forma trifosfato ativa. A formação do monofosfato por uma nucleosídeo quinase é geralmente vista como a etapa limitante da taxa dos três eventos de fosforilação. Para contornar a necessidade da etapa inicial de fosforilação no metabolismo de um nucleosídeo ao análogo trifosfato ativo, a preparação de pró-fármacos fosfato adequados foi reportada. Mostrou-se que os pró-fármacos fosforamidatos nucleosideos são precursores do nucleosídeo trifosfato ativo e inibem a replicação virai quando administrados a células completas infetadas virais (PCT Int. App. WO 2007/027248 A2; Bi-Organic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, Vol 17, páginas 2452-2455; Journal of American Chemical Society, 1990, Vol 112, páginas 7475-7482 . )

Limitando também a utilidade dos nucleosideos como agentes terapêuticos viáveis é, por vezes, as suas fracas propriedades físico-químicas e farmacocinéticas. Estas propriedades fracas podem limitar a absorção intestinal de um agente e limitar a captação no tecido ou célula alvo. Para melhorar as suas propriedades, foram empregues pró-fármacos de nucleosideos. 0 documento CN 101108870 A revela a preparação de compostos de nucleósidos fosfato. O documento WO 2007/027248 A2 revela análogos de nucleósidos 3' ,5'-cíclicos.

Definições A frase "um" ou "uma" entidade, conforme é utilizada no presente documento, refere-se a uma ou mais dessa entidade; por exemplo, um composto refere-se a um ou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tal, Como tal, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais", "pelo menos um" podem ser utilizados alternadamente no presente documento.

Os termos "opcional" ou "opcionalmente", conforme utilizados no presente documento, significam que um evento ou circunstância subsequentemente descritos pode, mas não precisa de, ocorrer e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos em que não. Por exemplo, "ligação opcional" significa que a ligação pode ou não estar presente e que a descrição inclui ligações simples, duplas ou triplas. Além disso, "opcionalmente substituído" significa que o substituinte listado é substituído ou não substituído. No caso onde o substituinte é substituído, a menos que seja de outro modo especificado, o substituinte porta qualquer um dos substituintes definido abaixo. Por exemplo, um alquilo opcionalmente substituído pode siginificar que um alquilo é substituído ou não substituído. No caso onde o alquilo é substituído, isto é, por um ou mais subst ituintes, o um ou mais subst ituintes pode incluir alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, alquenilo, ... arilo, e semelhantes. Por exemplo, um alquilo pode ser substituído por um alquilo (isto é, metilo, etilo, propilo, etc.), um cicloalquilo (c-propilo, c-butilo, c-pentilo, c-hexilo, etc.), ou um arilo (fenilo, substituído fenilo, naftilo, substituído naphtilo, etc.) . O termo "independentemente" é utilizado no presente documento para indicar que uma variável é aplicada em qualquer uma ocasião sem relação com a presença ou ausência de uma variável com a mesma ou diferente definição dentro do mesmo composto. Assim, num composto em que R aparece duas vezes e é definido como "independentemente carbono ou azoto", ambos R'' podem ser carbono, ambos R' podem ser azoto, ou um R' pode ser carbono e o outro azoto. 0 termo "alquilo" refere-se a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou não ramificada, saturada, monovalente contendo 1 a 30 átomos de carbono. O termo "Ci-M alquilo" refere-se a um alquilo compreendendo 1 a M átomos de carbono, onde M é um número inteiro com os seguintes valores: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ou 30. O termo "C1-4 alquilo" refere-se a um alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, O termo "alquilo de cadeia curta" indica um resíduo de hidrocarboneto de cadeia simples ou ramificada compreendendo 1 a 6 átomos de carbono. "Ci_2o alquilo" conforme utilizado no presente documento, refere-se a um alquilo compreendendo 1 a 20 átomos de carbono. "C1-10 alquilo" conforme utilizado no presente documento, refere-se a um alquilo compreendendo 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não são limitados a, grupos alquilo de cadeia curta incluem metilo etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, /-butilo, t-butilo ou pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, e octilo. O termo (ar)alquilo ou (heteroaril)alquilo indicam que o grupo alquilo é opcionalmente substituído por um grupo arilo ou um heteroarilo, respetivamente. O termo "alquilo halogenado" (ou "haloalquilo") refere-se a um alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada compreendendo pelo menos um de F, Cl, Br, e I. O termo "Cl-3 haloalquilo" refere-se a um alquilo compreendendo 1 a 3 carbonos e pelo menos um de F, Cl, Br, e I. O termo "alquilo de cadeia curta halogenado" (ou "haloalquilo de cadeia curta") refere-se a um haloalquilo compreendendo 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos um de F, Cl, Br, e I. Exemplos incluem, mas não são limitados a, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, diiodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triiodometilo, 1-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-iodoetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-iodoetilo, 2,2- difluoroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2-dibromometilo, 2-2-diiodometilo, 3-fluoropropilo, 3- cloropropilo, 3-bromopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um anel carbociclico saturado compreendendo 3 a 8 átomos de carbono, isto é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciclohexilo, cicloheptilo ou ciclooctilo. 0 termo "C3-7 cicloalquilo", conforme utilizado aqui, refere-se a um cicloalquilo compreendendo 3 a 7 carbonos no anel carbociclico. 0 termo "alquenilo" refere-se a um radical da cadeia hidrocarboneto não substituído com 2 a 10 átomos de carbono com uma ou duas ligações duplas olefínicas, preferentemente uma ligação dupla olefínica. O termo "C2-m alquenilo" refere-se a um alquenilo compreendendo 2 a N átomos de carbono, onde N é um número inteiro com os seguintes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10. O termo "C2-io alquenilo" refere-se a um alquenilo compreendendo 2 a 10 átomos de carbono, O termo "C2-4 alquenilo" refere-se a um alquenilo compreendendo 2 a 4 átomos de carbono, Exemplos incluem, mas não são limitados a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (allil) ou 2-butenilo (crotil). O termo "alquenilo halogenado" refere-se a um alquenilo compreendendo pelo menos um de F, Cl, Br, e I. O termo "alquinil" "alquinilo" refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto ramificada ou não ramificada com 2 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono, e tendo uma ligação tripla. O termo "C2-m alquinilo" refere-se a um alquinilo compreendendo 2 a N átomos de carbono, onde N é um número inteiro com os seguintes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10. O termo "C2-4 alquinilo" refere-se a um alquinilo compreendendo 2 a 4 átomos de carbono, O termo "C2_i0 alquinilo" refere-se a um alquinilo compreendendo 2 a 10 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas estão limitados a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo ou 3-butinilo. O termo "alquinilo halogenado" refere-se a um radical de cadeia hidrocarboneto ramificada ou não ramificada com 2 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono, e tendo uma ligação tripla e pelo menos um de F, Cl, Br, e I. O termo "alcoxi" refere-se a um grupo -O-alquilo em que alquilo é como definido acima. Exemplos incluem, mas não são limitados a, metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, /-butiloxi, t-butiloxi. "Alcoxi de cadeia curta", conforme é utilizado no presente documento, indica um grupo alcoxi com um grupo "alquilo de cadeia curta" conforme previamente definido. "Ci-i0 alcoxi" refere-se a um -O-alquilo em que alquilo é Ci-i0. O termo "alcoxialquilo" refere-se a um grupo alquilo-O-alquilo, em que alquilo é definido acima. Exemplos incluem, mas não são limitados a, metoximetilo, etoximetilo, n-propiloximetilo, /-propiloximetilo, n-butiloximetilo, /-butiloximetilo, t-butiloximetilo, e semelhantes, metoxietilo, etoxietilo, n-propiloxietilo, /-propiloxietilo, n-butiloxietilo, /-butyloxietilo, t-butiloxietilo, e semelhantes, metoxipropilo, etoxipropilo, n-propiloxipropilo, /-propiloxipropilo, n-butiloxi-propilo, /-butiloxipropilo, t-butiloxipropilo, e semelhantes, etc. O termo "alcoxi halogenado" refere-se a um grupo -O- alquilo no qual o grupo alquilo compreende pelo menos um de F, Cl, Br, e I. 0 termo "alcoxi de cadeia curta halogenado" refere-se a um grupo -0-(alquilo de cadeia curta) no qual o grupo alquilo de cadeia curta compreende pelo menos um de F, Cl, Br, e I.

Os termos "alquilamino" ou "arilamino" referem-se a um grupo amino que tem um ou dois subst ituintes alquilo ou aril, respetivamente. 0 termo "protegido," conforme é utilizado no presente documento e a menos que seja definido de outra forma, refere-se a um grupo que é adicionado a um átomo de oxigénio, azoto, ou fósforo para prevenir a sua reação adicional ou para outros fins. Uma grande variedade de grupos de proteção de oxigénio e azoto são conhecidos daqueles peritos na especialidade da síntese orgânica. Exemplos não limitantes incluem: C (0)-alquilo, C(0)Ph, C(0)arilo, CH3, CH2-alquilo, CH2-alquenilo, CH2Ph, CH2-arilo, CH20-alquiio, CH20-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, terc- butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, e 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilidene). 0 termo "arilo", conforme é utilizado no presente documento, e a menos que seja de outra forma especificado, refere-se a fenilo (Ph), bifenilo, ou naftilo substituído ou não substituído, preferentemente o termo arilo refere-se a fenilo substituído ou não substituído. 0 grupo arilo pode ser substituído com uma ou mais frações selecionadas entre hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, sulfónico ácido, sulfato, fosfónico ácido, fosfato, ou fosfonato, seja desprotegidos ou protegidos conforme necessário, conforme conhecido daqueles peritos na especialidade, por exemplo, conforme ensinado em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3a ed., John Wiley & Sons, 1999.

Os termos "alcaril" ou "alquilaril" referem-se a urn grupo alquilo com um substituinte arilo. É entendido que o substituinte arilo do "alcaril" ou "alquilaril" pode ser substituído com pelo menos um de um halogéneo (F, Cl, Br, ou I), -hidroxilo, um alcoxi de cadeia curta, tal como -OCH3, -amino, ou um alquilamino, tal como NHR ou NR2, onde R é um alquilo de cadeia curta, tal como NHCH3 ou -N(CH3)2. Além disso, o termo "alquilaril de cadeia curta" denotas um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que compreende de 1 a 6 átomos de carbono que é substituído com um arilo substituído ou não substituído, tal como, benzilo. Os termos "aralquil" ou "arilalquil" referem-se a um grupo arilo com um substituinte alquilo. 0 termo "halo," conforme é utilizado no presente documento, inclui cloro, bromo, iodo e flúor. 0 termo "acilo" refere-se a um substituinte contendo uma fração carbonilo e uma fração não carbonilo. A fração carbonilo contém uma ligação dupla entre o carbono carbonilo e um heteroátomo, onde o heteroátomo é selecionado entre 0, N e S. Quando o heteroátomo é N, o N é substituído por um alquilo de cadeia curta. A fração não carbonilo é selecionada de alquilo linear, ramificado e cíclico, que inclui, mas não está limitado a, um Ci_20 alquilo linear, ramificado, ou cíclico, C1-10 alquilo, ou alquilo de cadeia curta; alcoxialquilo, incluindo metoximetilo; aralquilo, incluindo benzilo; ariloxialquilo, tal como fenoximetilo; ou arilo, incluindo fenilo opcionalmente substituído com halogéneo (F, Cl, Br, I), hidroxilo, C4 a C4 alquilo, ou C4 a C4 alcoxi, ésteres de sulfonato, tal como alquilo ou aralquilo sulfonilo, incluindo metanossulfonilo, o mono, di ou trifosfato éster, tritilo ou monometoxitritilo, benzilo substituído, trialquilsililo (por exemplo, dimetil-t-butilsilil) ou difenilmetilsililo. Quando pelo menos um grupo arilo está presente na fração não carbonilo, é preferido que o grupo arilo compreenda um grupo fenilo. 0 termo "acilo de cadeia curta" refere-se a um grupo acilo no qual a fração não carbonilo é alquilo de cadeia curta. 0 termo base "purina" ou "pirimidina" inclui, mas não está limitado a, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (em que acilo é C (0) (alquilo, arilo, alquilarilo, ou arilalquil), N6-benzilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, N6-acetilênica purina, N6-acilo purina, N6-hidroxialquilo purina, N6-allilaminopurina, N6-thioallilo purina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluindo 6-azacitosina, 2-e/ou 4- mercaptopirimidina, uracil, 5-halouracil, incluindo 5-fluorouracil, C5-alquilpirimidinas, C5-benzilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, pirimidina C5-acetilênica, C5-acilo pirimidina, C5-hidroxialquilo purina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, , C5-iodopirimidina, C6-lodo-pirimidina, C5-Br-vinilo pirimidina, C6-Br-vinilo pirimidina, C5-nitropirimidina, C5-amino-pirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-thiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, e pirazolopirimidinilo. Bases purina incluem, mas não são limitadas a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina, e 6-cloropurina. Grupos funcionais de oxigénio e azoto numa base podem ser protegidos conforme for necessário ou desejado. Grupos de proteção adequados são bem conhecidos daqueles peritos na especialidade e incluem trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo, e f-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo, e grupos acilo tal como acetilo e propionilo, metanosulfonilo, e p-toluenosulfonilo. 0 termo "heterociclo" ou "heterociclil" conforme é utilizado no presente documento refere-se a qualquer anel de 3, 4, 5, 6, 8, 9, 1-, ou 11 membro saturado ou insaturado contendo átomos de carbono e desde um até três heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em um, dois ou três azotos, um oxigénio e um azoto, e um enxofre e um azoto e incluindo qualquer grupo biciclico em que qualquer do(s) anel (is) heterocíclico (s) definido(s) é fundido a um anel benzeno; em que os heteroátomos azoto e enxofre podem ser opcionalmente oxidado, em que os heteroátomos azoto podem ser opcionalmente quaternizados, e em que um ou mais átomos de carbono ou azoto podem ser substituídos com um alquilo de cadeia curta. Numa forma de realização revelada, heterociclos incluem, mas não são limitados a, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, thio- morfolinilo, e semelhantes. Numa forma de realização alternativa, "heterociclo" ou "heterociclil" incluem, mas não são limitados aos seguintes: azepanilo, benzimidazolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzothienilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzoxazepinilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, chromanilo, cinnolinilo, diazepanilo, diazapinonilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrociclopentapiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, di- hidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dioxanilo, dioxidotetrahidrotienilo, dioxidotiomorfolinilo, furilo, furanilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, imidazotiazolilo, imidazopiridinilo, indazolilo, indolazinilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isochromanilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinone, isoquinolilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, metilenodioxibenzoilo, morfolinilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ox- azolinilo, oxetanilo, oxoazepinilo, oxadiazolilo, oxidotiomorfolinilo, oxodihidroftalazinilo, oxodihidroindolilo, oxoimidazolidinilo, oxopiperazinilo, oxopiperdinilo, oxopirrolidinilo, oxopirimidinilo, oxopirrolilo, oxotriazolilo, piperidilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinonilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolilo, quinolinonilo, quinoxalinilo, tetrahidrocicloheptapiridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, e semelhantes .

Os termos "tautomerismo" e "tautómeros" têm os seus significados diretos aceites. 0 termo " análogos deuterados" referem-se a compostos em que pelo menos um átomo de hidrogénio do composto de fórmula I é substituído com pelo menos um átomo de deutério. 0 termo "p*" significa que o átomo de fósforo é quiral e que tem uma designação Cahn-Ingold-Prelog correspondente de "R" ou "S" que têm os seus significados diretos aceites.

Um aspeto da presente revelação dirige-se a um composto, seu estereoisómero, sais (sais de adição de ácido ou de base), hidratos, solvatos, análogos deuterados, ou em que formas cristalinas do mesmo, e semelhantes reapresentados pela fórmula I:

(a) R1 é hidrogénio, n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, ou arilo, que inclui, mas não é limitado a, fenilo ou naftilo, onde fenilo ou naftilo são opcionalmente substituídos com pelo menos um de H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'Z, NHR'2+, NR' 3 +, heterociclo, alquilo de cadeia curta, halogenado (F, Cl, Br, I) alquilo de cadeia curta, halogenado (F, Cl, Br, I) alquenilo de cadeia curta de C2-C6, alquinilo de cadeia curta de C2-C6 tal como C^CH, alquinilo de cadeia curta de C2-Cehalogenado (F, Cl, Br, I), alcoxi de cadeia curta de Ci-C6, alcoxi de cadeia curta de Ci-C6halogenado (F, Cl, Br, I), C02H, C02R' , CONH2, CONHR' , CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' ; (b) R2 é H, um alquilo opcionalmente substituído (incluindo alquil de cadeia curta), ciano (CN) , CH3, vinilo, O-alquilo, 0-(alquil de cadeia curta), incluindo 0CH3, OCH2CH3, hidroxilo alquilo, isto é, (CH2)o0H, em que o é 1 - 10, hidroxilo alquilo de cadeia curta, isto é, -(CH2)p0H, onde p é 1 -6, incluindo hidroxilo metilo (CH20H), fluorometilo (CH2F) , azido (N3) , CH2CN, CH2N3, CH2NH2, ch2nhch3,

CH2n(CH3)2, etinilo alcino (opcionalmente substituído), ou halogéneo, incluindo F, Cl, Br, ou I (c) R3 é H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, ou CN; (d) X é H, OH, F, OMe, halogéneo, NH2, ou N3; A base é uma base purina ou pirimidina de ocorrência natural ou modificada reapresentada pelas seguintes estruturas:

em que Z é N ou CR9; R4, RS,R6, R7, e R8 são independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', tal como alcoxi, ariloxi, benziloxi, ariloxi substituído, e benziloxi substituído, SH, SR' , NH2, NHR', NR'2, NHR'2+, NR'3+, heterociclo, alquilo de cadeia curta, halogenado (F, Cl, Br, I) alquilo de cadeia curta, alquenilo de cadeia curta de C2-C6, halogenado (F, Cl, Br, I) alquenilo de cadeia curta de C2-C6, alquinilo de cadeia curta de C2-C6 tal como C=CH, halogenado (F, Cl, Br, I) alquinilo de cadeia curta de C2-C6, alcoxi de cadeia curta de CrC6, halogenado (F, Cl, Br, I) alcoxi de cadeia curta de CrC6, C02H, C02R' , CONH2, CONHR' , CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' ; R9 é um H, halogéneo (incluindo F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NHR'2+, NR'3+, N02, alquilo de cadeia curta, halogenado (F, Cl, Br, I) alquilo de cadeia curta, alquenilo de cadeia curta de C2-C6, halogenado (F, Cl, Br, I) alquenilo de cadeia curta de C2-C6, alquinilo de cadeia curta de C2-C6, halogenado (F, Cl, Br, I) alquinilo de cadeia curta de C2-C6, alcoxi de cadeia curta de Ci-C6, halogenado (F, Cl, Br, I) alcoxi de cadeia curta de Ci-C6, C02H, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; em que R' é um alquilo opcionalmente substituído, um cicloalquilo opcionalmente substituído, um alquinilo opcionalmente substituído, um alquenilo opcionalmente substituído, ou um acilo opcionalmente substituído, um alcoxialquilo opcionalmente substituído, onde para o caso de NR' 2 ou NHR' 2+ cada R' comprise pelo menos um C átomo é que independente um do outro ou são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono, e onde para o caso de NR'3+ cada R' compreende pelo menos um átomo de C que são independente um do outro ou cada R' compreende pelo menos um C átomo em que pelo menos dois R' são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono.

Alternativamente, a base pode ser selecionada a partir de um grupo de fórmula c'

em que para a estrutura c' se Z é um participante numa ligação pi (ligação dupla), Z é independentemente selecionado a partir de N ou C-G; ou, se Z não é um participante numa ligação pi (ligação dupla), Z é independentemente selecionado a partir de 0, S, Se, NR11, NOR11, NNR112, CO, CS, CNR11, SO, S (0) 2, SeO, Sθ (0) 2/ ou C (G) 2; cada G é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogéneo, OR11, SR11, NRT12, NR110R11, N3, COOR11, CN, C0NRn2, C(S)NRn2, C (=NR11) NR112, e R11; e onde qualquer dois Z adjacentes não são ambos selecionados a partir de 0, S, e Se, ou não ambos selecionados a partir de CO, CS, CNNR11, SO, S(0)2, SeO e Se (0) 2; em que, se X é um participante numa ligação pi (ligação dupla), X é C; ou se X não é um participante numa ligação pi (ligação dupla), X é CR1 ou N; em que, se R10 é um participante numa ligação pi (ligação dupla) , R10 é 0, S, Se, NR11, NOR11 ou NNR112; ou se R10 não é um participante numa ligação pi (ligação dupla) , R10 é OR11, SR11, F, Cl, R10, ou SeR10; e linhas tracejadas (---) indicam umas possível ligação pi ou dupla; cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, CF3, alquilo opcionalmente substituído, alquenilo opcionalmente substituído, alquinilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído arilo, acilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído cicloalquenilo, opcionalmente substituído heteroarilo, opcionalmente substituído hete- rociclilo, e opcionalmente substituído arilalquilo; ou A base pode ser uma estrutura selecionada a partir do grupo crue consiste em estruturas d'-n

em que Z, X, e R10 são definidos como na estrutura c'; A base pode ser uma estrutura selecionada a partir do grupo que consiste em estruturas o - ff

em que G e R são definidos como na estrutura c'; A base pode ser uma estrutura gg

em que cada Z' é independentemente N (se um participante numa ligação pi) ou NR (se não um participante numa ligação pi) e R10, R11, e Z são definidos como na estrutura c' ; A base pode ser uma estrutura hh

em que cada Z' é independentemente N (se um participante numa ligação pi) ou NR11 (se não um participante numa ligação pi) , e cada Z em independentemente CG (se um participante numa ligação pi) ou >C (G)2 (se não um participante numa ligação pi), em que R10 e G são definidos como na estrutura c'; A base pode ser uma estrutura ii

em que R11 e G são definidos como na estrutura c'; A base pode ser uma estrutura jj

em que R11 e G são definidos como na estrutura c'; ou A base pode ser uma estrutura kk

em que para a estrutura kk: R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e CrC3 alquilo; Q está ausente ou é selecionado a partir do grupo que consiste em 0, S, e NH, com a condição de que quando Q está ausente, V e NH são ambos attached to um CH2 grupo; V é selecionado a partir do grupo que consiste em N e C-G; Z é selecionado a partir do grupo que consiste em N e C-G' ; G e G' são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, amino, aminocarbonilo, metilamino, dimetilamino, acilamino, alcoxiamino,-SO3H, - SO2NH2, aminocarbonilamino, oxicarbonilamino, HR13NCHR14C (0) NH-, azido, ciano, halo, hidroxiamino, e hidrazino, onde R13 é hidrogénio e R14 é uma cadeia lateral de um aminoácido ou onde R13 e R14 juntamente com o azoto e carbono ligado a cada grupo respetivamente formam um grupo pirrolidinilo; com a condição de que V e Z não são idênticos e de que quando V é C-H, Z é N; T1 e T2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxilo, C1-C4-alcoxi, Ci-C4-tio- alcoxi, amino, substituído amino, e halo; e cada de W, W1, e W2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-C4 alquilo, e um grupo de pro-fármaco; ou A base pode ser uma estrutura 11

em que para a estrutura 11: R15 é hidrogénio ou C1-C3 alquilo; Q' é selecionado a partir do grupo que consiste em NH, 0, e S; G' é selecionado a partir do grupo que consiste em amino, aminocarbonilo, metilamino, dimetilamino, acilamino, -S03H, -S02NH2, alcoxiamino, aminocarbonilamino, oxicarbonilamino, HR13NCHR14C (0) NH-, azido, ciano, halo, hidroxiamino, e hidrazino, onde R13 é hidrogénio e R14 é uma cadeia lateral de um aminoácido ou onde R13 e R14 juntamente com o azoto e carbono ligado a cada grupo respetivamente formam um grupo pirrolidinilo; ou A base pode ser uma estrutura mm

onde em para a estrutura mm A e B são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C=Q, NH, e metileno opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos halo, com a condição de que A e B não são ambos NH; D é NH, ou -D-A-B- juntamente form um -N=CH-NH-, (C=Q)-CH2-(C=Q)-,-(C=Q)-NH-(C=Q)-, -(CX')=(CX')-(C=Q)-, ou grupo -CH=CH-NH- onde X' é halo; cada Q é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em 0, S, e NH; R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e CrC3 alquilo; T1 e T2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxilo, C1-C4-alcoxi, Ci-C4—tio- alcoxi, amino, substituído amino, e halo; e Y é selecionado a partir do grupo que consiste numa ligação, 0, e CH2; e cada de W, W1.

Alternativamente, a base pode ser selecionada dentre estruturas ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, ai, am, um, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, ser, bf, bg, bh, bi, bj, e bk, representados abaixo.

A presente invenção é como indicada nas reivindicações. Em particular, a presente invenção é como indicada nas seguintes cláusulas: 1. Um composto de fórmula 1-3:

ou um estereoisómero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo; em que R1 é n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, fenilo ou naftilo, onde o fenilo ou naftilo é opcionalmente substituído com pelo menos um de F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, heterociclo, Ci-C6 alquilo, C1-C6 alquenilo halogenado, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alquinilo halogenado, C2-C6 alcoxi, C1-C6 alcoxi halogenado, C02H, C02R' , CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R', em que R' é um C1-C10 alquilo opcionalmente substituído, C3-C7 cicloalquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, ou C1-C10 alcoxialquilo; R2 é H, um Ci-C6 alquilo, ciano, vinilo, 0-(Ci-C6 alquil), hidroxilo Ci-C6 alquilo, fluorometilo, azido, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2 n (CH3) 2, F, Cl, Br, ou i; R3 é CH3, CH2F, CHF2 ou CF3; X é F; R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NHR'2+, NR'3+, heterociclo,

Ci-C6 alquilo, C1-C6 alquilo haloqenado, C2-C6 alquenilo, haloqenado C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alquinilo haloqenado, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alcoxi haloqenado, C02H, C02R', C0NH2, CONHR', C0NR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R'; Z é N ou CR9; e R9 é H, F, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, Ci-C6 alquilo, ou C1-C6 alquilo haloqenado; em que R' é um alquilo opcionalmente substituído, um cicloalquilo opcionalmente substituído, um alquinilo opcionalmente substituído, um alquenilo opcionalmente substituído, um acilo opcionalmente substituído, ou um alcoxialquilo opcionalmente substituído, onde para o caso de NR' 2 ou NHR' 2 +, cada R' é independente um do outro ou ambos R' são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono, e onde para o caso de NR'3+, cada R' é independente um do outro ou pelo menos dois R' são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono; e em que o dito alquilo substituído, cicloalquilo substituído, alquinilo substituído, alquenilo substituído, acilo substituído, ou alcoxialquilo substituído é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, alquenilo e arilo. 2. 0 composto de acordo com a cláusula 1, em que R1 é Cp—C6 alquilo, C1-C6 alquilarilo, fenilo ou naftilo, onde o fenilo ou naftilo é opcionalmente substituído com pelo menos um de F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR' 2, Ci-C6alcoxi, ou halogenado Ci-C6alcoxi, em que R' é um C1-C10 alquilo opcionalmente substituído, C3-C7 cicloalquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, ou C1-C10 alcoxialquilo; R2 é H; R3 é CH3; X é F; R7 é NHR', NR'2, NHR'2+, OU NR'3+; R8 é NH2; Z é N; em que R' é um alquilo opcionalmente substituído, um cicloalquilo opcionalmente substituído, um alquinilo opcionalmente substituído, um alquenilo opcionalmente substituído, um acilo opcionalmente substituído, ou um alcoxialquilo opcionalmente substituído, onde para o caso de NR'2 ou NHR' 2 +, cada R' é independente um do outro ou ambos R' são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono, e onde para o caso de NR'3 + , cada R' é independente um do outro ou pelo menos dois R' são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono; e em que o dito alquilo substituído, cicloalquilo substituído, alquinilo substituído, alquenilo substituído, acilo substituído, ou alcoxialquilo substituído é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, alquenilo e arilo. 3. Um composto de acordo com cláusula 1, selecionado a partir do grupo que consiste em

e

ou um estereoisómero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo. 4. 0 composto de acordo com a cláusula 1 de fórmula 1-4:

ou um estereoisómero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo; em que R1 é n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, fenilo ou naftilo, onde o fenilo ou naftilo é opcionalmente substituído com pelo menos um de F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, heterociclo, Ci-C6 alquilo, halogenado C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alquinilo halogenado, C2-C6 alcoxi, C1-C6 alcoxi halogenado, C02H, C02R' , CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R', em que R' é um C1-C10 alquilo opcionalmente substituído, C3-C7 cicloalquilo, C2-Ci0 alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, ou Ci-Ci0 alcoxialquilo; R2 é H, Ci-C6 alquilo, ciano, vinilo, 0-(Ci-C6 alquil), hidroxilo C2-C6 alquilo, fluorometilo, azido, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2n(CH3)2, F, Cl, Br, ou I; R3 é CH3, CH2F, CHF2 ou CF3; X é F; em que R' é um alquilo opcionalmente substituído, um cicloalquilo opcionalmente substituído, um alquinilo opcionalmente substituído, um alquenilo opcionalmente substituído, um acilo opcionalmente substituído, ou um alcoxialquilo opcionalmente substituído, onde para o caso de NR'2 ou NHR' 2 +, cada R' é independente um do outro ou ambos R' são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono, e onde para o caso de NR'3+, cada R' é independente um do outro ou pelo menos dois R' são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono; e em que o dito alquilo substituído, cicloalquilo substituído, alquinilo substituído, alquenilo substituído, acilo substituído, ou alcoxialquilo substituído é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, alquenilo e arilo. 5. 0 composto de acordo com a cláusula 4, em que R1 é Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alquilarilo, fenilo ou naftilo, onde o fenilo ou naftilo em opcionalmente substituído com pelo menos um de F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR' 2, NHR' 2 +f NR'3 + , heterociclo, Ci-C6 alcoxi, ou C1-C6 alcoxi halogenado, em que R' é um alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, ou alcoxialquilo; R2 é H; R3 é CH3; X é F; e em que o dito alquilo substituído, cicloalquilo substituído, alquinilo substituído, alquenilo substituído, acilo substituído, ou alcoxialquilo substituído é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, alquenilo e arilo. 6. Uma composição que compreende um meio farmaceuticamente aceitável selecionado dentre um excipiente, veiculo, diluente, e equivalent meio e um composto de qualquer um de acordo com as cláusulas 1-5. 7. Um composto de acordo com qualquer um de acordo com as cláusulas 1-5, ou uma composição de acordo com cláusula 6, para utilização em terapêutica. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das cláusula 1 a 5, ou uma composição de acordo com a cláusula 6, para utilização no tratamento de vírus da hepatite C, vírus West Nile, vírus da febre amarela, vírus do dengue, rinovírus, vírus da poliomielite, vírus da hepatite A, vírus da diarreia virai bovina ou vírus da encefalite japonesa. 9. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a -5, ou uma composição de acordo com a cláusula 6, no fabrico de um medicamente para o tratamento de uma condição patológica que resulta de uma infeção pelo vírus da hepatite C, vírus West Nile, vírus da febre amarela, vírus do dengue, rinovírus, vírus da poliomielite, vírus da hepatite A, vírus da diarreia virai bovina ou vírus da encefalite japonesa.

Um aspeto adicional da presente revelação dirige-se a um composto reapresentado pela fórmula 1' seus estereoisómeros, sais, sais farmaceuticamente aceitável, hidratos, solvatos, formas cristalinas ou de metabolito do mesmo obtido por hidrólise do composto reapresentado pela fórmula I, seguido por subsequent fosforilação de the resultant hidrólise produto docomposto de fórmula 1': onde R7 é definido no presente

documento acima.

DOSAGEM, ADMINISTRAÇÃO E UTILIZAÇÃO

Um aspeto adicional da presente revelação é dirigido para uma composição para o tratamento de qualquer dos agentes virais revelados no presente documento, compreendendo dita composição um meio farmaceuticamente aceitável selecionado entre um excipiente, veiculo, diluente, ou meio equivalente e um composto, que se pretende que inclua os seus sais (sais de adição ácidos ou básicos), hidratos, solvatos, e formas cristalinas podem ser obtidas, representadas pela fórmula I.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados numa variedade ampla de formas farmacêuticas de administração oral e veículos. A administração oral pode estar na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina moles e duras, soluções, emulsões, xaropes, ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazes quando administrados por administração por supositório, entre outras vias de administração. A forma de administração mais conveniente é geralmente a oral utilizando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com a gravidade da doença e da resposta do paciente à medicação antiviral.

Um composto ou compostos da presente invenção, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, juntamente com um ou mais excipientes, veículos, ou diluentes, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas farmacêuticas unitárias podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ativos adicionais e as tais formas farmacêuticas unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurável com o intervalo de dosagem diário a ser empregue. As composições farmacêuticas podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, semisólidos, pós, formulações de libertação prolongada, ou líquidos, tais como suspensões, emulsões, ou cápsulas recheadas para utilização oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal.

Uma preparação típica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ou compostos (p/p) ativo (s) . 0 termo "preparação" ou "forma farmacêutica" pretende-se que inclua formulações tanto sólidas como líquidas do composto ativo e alguém habilitado na arte apreciará que um ingrediente ativo pode existir em diferentes preparações dependendo da dose e parâmetros farmacocinéticos desejados. 0 termo "excipiente", conforme é utilizado no presente documento, refere-se a um composto que é utilizado para preparar uma composição farmacêutica e é geralmente seguro, não tóxico e nem biologicamente, nem de outra forma, indesejável e inclui excipientes que são aceitáveis para utilização veterinária bem como para utilização farmacêutica humana. Os compostos desta invenção podem ser administrados sozinhos mas serão geralmente administrados misturados com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmacêuticos adequados selecionados em relação à via de administração pretendida e a prática farmacêutica convencional.

Uma forma de "sal farmaceuticamente aceitável" de um ingrediente ativo também pode inicialmente conferir uma propriedade farmacocinética desejável no ingrediente ativo que estava ausente na forma não sal e pode mesmo afetar positivamente a farmacodinâmica do ingrediente ativo em relação à sua atividade terapêutica no corpo. A frase "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto, conforme é utilizado no presente documento, significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto parental. Tais sais incluem: (1) sais de adição ácidos, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malónico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-clorobenzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido salicílico, ácido mucónico e afins ou (2) sais de adição básicos formados com as bases conjugadas de qualquer dos ácidos inorgânicos listados anteriormente, em que as bases conjugadas compreendem um componente catiónico selecionado entre Na+, K+, Mg2+, Ca2+, NHgR'"4_g+, em que R" ' é um Ci_3 alquilo e g é um número selecionado entre 0, 1, 2, 3, ou 4. Deverá ser compreendido que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas cristalinas (polimorfos), conforme definido no presente documento, do mesmo sal de adição ácido.

Preparações de forma sólida incluem, por exemplo, pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, ou um material de encapsulamento. Nos pós, o veículo geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo é geralmente misturado com o veículo com a necessária capacidade de ligação em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados. Veículos adequados incluem, mas não se limitam a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e semelhantes.

Preparações de forma sólida podem conter, em adição ao componente ativo, corantes, aromas, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e semelhantes. Exemplos de formulações sólidas são exemplificados nos documentos EP 0524579; US 6.635.278; US 2007/0099902; US 7.060.294; US 2006/0188570; US 2007/0077295; US 2004/0224917; US 7.462.608; US 2006/0057196; US 6.267.985; US 6.294.192; US 6.569.463; US 6.923.988; US 2006/0034937; US 6.383.471; US 6.395.300; US 6.645.528; US 6.932.983; US 2002/0142050; US 2005/0048116; US 2005/0058710; US 2007/0026073; US 2007/0059360; e US 2008/0014228.

Formulações líquidas também são adequadas para administração oral incluem formulação líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires e suspensões aquosas. Estas incluem preparações de forma sólida que se pretende que sejam convertidas em preparações de forma liquida brevemente antes da utilização. Exemplos de formulação líquidas são exemplificadas nas patentes U.S. n° 3.994.974; 5.695.784; e 6.977.257. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propilenoglicol aquosas ou podem conter agentes emulsionantes, tais como lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerideos de ácidos gordos ou manteiga de cacau é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, através de agitação. A mistura fundida homogénea é depois depositada em moldes de tamanho conveniente, permitida arrefecer e solidificar .

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo em adição ao ingrediente ativo tais portadores como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

Formulações adequadas juntamente com excipientes, diluentes e veículos farmacêuticos são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia, Um cientista de formulação habilitado pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos da especificação para providenciar numerosas formulações para uma via de administração particular sem tornar as composições da presente invenção instáveis ou comprometendo a sua atividade terapêutica. A modificação dos presentes compostos para os tornar mais solúveis em água ou noutro veículo, por exemplo, pode ser facilmente conseguida por modificações menores (por exemplo, formulação de sal), que estão bem dentro da habilitação comum na especialidade. Também está bem dentro da habilitação comum na especialidade modificar a via de administração e regime de dosagem de um composto particular de modo a gerir a farmacocinética dos presentes compostos para máximo efeito benéfico nos pacientes.

Adicionalmente, o composto de fórmula I pode ser independentemente formulado em conjunto com lipossomas ou micelas. Como lipossomas, é contemplado que os compostos purificados podem ser formulados de uma maneira como revelado nas patentes U.S. n° 5.013.556; U.S. 5.213.804; 5.225.212; 5.891.468; 6.224.903; 6.180.134; 5.192.549; 5.316.771; 4.797.285; 5.376.380; 6.060.080; 6.132.763; 6.653.455; 6.680.068; 7.060.689; 7.070.801; 5.077.057; 5.277.914; 5.549.910; 5.567.434; 5.077.056; 5.154.930; 5.736.155; 5.827.533; 5.882.679; 6.143.321; 6.200.598; 6.296.870; 6.726.925; e 6.214.375. Como micelas, é contemplado que os compostos purificados podem ser formulados de uma maneira como revelado nas patentes U.S. n° 5.145.684 e 5.091.188.

Um aspeto adicional da presente revelação é dirigido à utilização do composto representado pela fórmula I no fabrico de um medicamento para o tratamento de qualquer condição patológica o resultado de uma infeção por qualquer um dos seguintes agentes virais: vírus da hepatite C, vírus West Nile, vírus da febre amarela, vírus do dengue, rinovírus, vírus da poliomielite, vírus da hepatite A, vírus da diarreia virai bovina e vírus da encefalite japonesa. O termo "medicamento" significa uma substância utilizada num método de tratamento e/ou profilaxia de um indivóduo em necessidade do mesmo, em que a substância inclui, mas não está limitada a, uma composição, uma formulação, uma forma farmacêutica, e semelhantes, compreendendo o composto de fórmula I. É contemplado que o composto da utilização do composto reapresentado pela fórmula I no fabrico de um medicamento para o tratamento de qualquer das condições antiviral reveladas no presente documento pode ser qualquer dos compostos contemplados em qualquer dos aspetos das formas de realização ou aqueles especificamente exemplificados, sozinho ou em combinação com outro composto.

Um aspeto adicional da presente revelação dirige-se a um método de tratamento e/ou profilaxia num indivíduo em need do mesmo dito método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto reapresentado pela fórmula I ao indivíduo.

Um aspeto adicional da presente revelação dirige-se a um método de tratamento e/ou profilaxia num indivíduo em necessidade do mesmo dito método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos dois compostos incluído no âmbito do composto reapresentado pela fórmula I ao indivíduo.

Um aspeto adicional da presente revelação dirige-se a um método de tratamento e/ou profilaxia num indivíduo em necessidade do mesmo dito método compreende alternativamente ou concorrentemente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos dois compostos incluído no âmbito do composto reapresentado pela fórmula I ao indivíduo.

Pretende-se que um indivíduo em necessidade do mesmo é uma que tem qualquer condição patológica que resulta de uma infeção por qualquer dos agentes virais revelado no presente documento, que inclui, mas não é limitado a, vírus da hepatite C, vírus West Nile, vírus da febre amarela, vírus do dengue, rinovírus, vírus da poliomielite, vírus da hepatite A, vírus da diarreia virai bovina ou vírus da encefalite japonesa, vírus flaviviridae ou pestivirus ou hepacivírus ou um agente virai que causa sintomas equivalentes ou comparáveis a qualquer dos vírus listados acima. 0 termo "indivíduo" significa um mamífero, que inclui, mas não está limitado a, gado, porcos, ovelhas, galinha, peru, búfalos, lhama, avestruzes, cães, gatos, e seres humanos, preferentemente o indivíduo é um ser humano. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme é utilizado no presente documento, significa uma quantidade necessária para reduzir os sintomas de doença num indivíduo. A dose será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Essa dosagem pode variar dentro de limites amplos dependendo de numerosos fatores, tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e a condição de saúde geral do paciente, outros medicamentos com os que o paciente está a ser tratado, a via e a forma de administração e as preferências e experiência do profissional médico envolvido. Para administração oral, uma dosagem diária dentre cerca de 0,1 e cerca de 10 g, incluindo todos os valores entre, tais como 0,001, 0,0025, 0,005, 0,0075, 0,01, 0,025, 0,050, 0,075, 0,1, 0,125, 0,150, 0,175, 0,2, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, e 9,5, por dia deveriam ser apropriados em monoterapêutica e/ou em terapêutica de combinação. Uma dosagem diária preferida é entre cerca de 0,1 e cerca de 1 g por dia, incluindo todos os valores incrementais de 0,01 g (isto é, 10 mg) em entre, uma dosagem diária preferida de cerca de 0,01 e cerca de 0,8 g por dia, mais preferentemente cerca de 0,01 e cerca de 0,6 g por dia, e o mais preferentemente cerca de 0,01 e cerca de 0,25 g por dia, cada um do quais incluindo todos os valores incrementais de 0,01 g em entre. Geralmente, o tratamento é iniciado com uma grande "dose de carga" inicial para reduzir ou eliminar rapidamente o vírus seguido da diminuição da dose para um nível suficiente para prevenir reincidência da infeção. Um perito na especialidade no tratamento de doenças descritas no presente documento será capaz, sem experimentação indevida e com base na experiência pessoal, experiência e nas revelações deste pedido, de verificar a quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma dada doença e paciente. A eficácia terapêutica pode ser verificada a partir de testes da função hepática incluindo, mas não limitado a, níveis proteicos, tais como de proteínas do soro (por exemplo, albumina, fatores de coagulação, fosfatase alcalina, aminotransferases (por exemplo, alanina transaminase, aspartato transaminase), 5'-nucleosidase, γ-glutaminiltranspeptidase, etc.), síntese de bilirrubina, síntese de colesterol e síntese de ácidos biliares; uma função metabólica hepática, incluindo, mas não limitado a, metabolismo de hidrato de carbono, metabolismo do aminoácido e amónia. Em alternativa, a eficácia terapêutica pode ser monitorizada medindo ARN do HCV. Os resultados destes testes permitirão otimizar a dose.

Um aspeto adicional da presente revelação, a um método de tratamento e/ou profilaxia num indivíduo em necessidade do mesmo dito método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela fórmula I e uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente antiviral; em que a administração é concorrente ou alternativa. Entende-se que o tempo entre administração alternativa pode oscilar entre 1-24 horas, que inclui qualquer sub-intervalo entre incluindo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, e 23 horas. Exemplos de "outros agentes antivirais" incluem, mas não são limitados a:

inibidores da HCV NS3 protease (veja-se os documentos WO 2008010921, WO 2008010921, EP 1881001, WO 2007015824, WO

2007014925, WO 2007014926, WO 2007014921, WO 2007014920, WO

2007014922, US 2005267018, WO 2005095403, WO 2005037214, WO 2004094452, US 2003187018, WO 200364456, WO 2005028502, e

WO 2003006490); Inibidores de HCV NS5B (veja-se os documentos US 2007275947, US20072759300, W02007095269, WO

2007092000, WO 2007076034, WO 200702602, US 2005-98125, WO

2006093801, US 2006166964, WO 2006065590, WO 2006065335, US

2006040927, US 2006040890, WO 2006020082, WO 2006012078, WO

2005123087, US 2005154056, US 2004229840, WO 2004065367, WO

2004003138, WO 2004002977, WO 2004002944, WO 2004002940, WO

2004000858, WO 2003105770, WO 2003010141, WO 2002057425, WO 2002057287, WO 2005021568, WO 2004041201, US 20060293306, US 20060194749, US 20060241064, US 6784166, WO 2007088148, WO 2007039142, WO 2005103045, WO 2007039145, WO 2004096210, e WO 2003037895); Inibidores de HCV NS4 (veja-se os documentos WO 2007070556 e WO 2005067900); Inibidores de HCV NS5a (veja-se os documentos US 2006276511, WO 2006120252, WO 2006120251, WO 2006100310, WO 2006035061);

agonistas do recetor do tipo Toll (veja-se o documento WO 2007093901); e outros inibidores (veja-se os documentos WO 2004035571, WO 2004014852, WO 2004014313, WO 2004009020, WO 2003101993, WO 2000006529).

Um aspeto adicional da presente revelação, a um método de tratamento e/ou profilaxia num indivíduo em necessidade do mesmo dito método compreende administrar alternativamente ou concorrentemente ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto representado pela fórmula I e outro agente antiviral ao indivíduo. Entende-se que o tempo entre administração alternativa pode oscilar entre 1-24 horas, que inclui qualquer sub-intervalo entre incluindo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, e 23 horas.

Contempla-se que o outro agente antiviral inclui, mas não se limita a, interf erão-α, interf erão-/3, interferão-a pegilado, ribavirina, levovirina, viramidina, outro inibidor de HCV polimerase nucleosídeo, um inibidor de HCV polimerase não nucleosídeo, um inibidor de HCV protease, um inibidor de HCV helicase ou um inibidor de fusão de HCV. Quando o composto ativo ou seu derivado ou sal são administrados em combinação com outro agente antiviral, a atividade pode ser aumentada em relação ao composto parental. Quando o tratamento é terapêutica de combinação, tal administração pode ser concorrente ou sequencial em relação à dos derivados de nucleosídeos. "Administração concorrente", conforme é utilizado no presente documento, inclui assim administração dos agentes simultânea ou em deferentes tempos. A administração de dois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser conseguida por uma única formulação contendo dois ou mais ingredientes ativos ou pela administração substancialmente simultânea de duas ou mais formas de dosagem com um único agente ativo.

Será entendido que as referências no presente documento ao tratamento se estendem à profilaxia, bem como ao tratamento das condições existentes. Além disso, o termo "tratamento" de uma infeção por HCV, conforme é utilizado no presente documento, também inclui tratamento ou profilaxia de uma doença ou de uma condição associada com ou mediada pela infeção por HCV ou os sintomas clínicos da mesma.

Um aspeto adicional da presente revelação dirige-se a um processo para a preparação do composto de fórmula I, que compreende fazer reagir III com R1OP(NR2)2/· e então oxidar II para formar I de acordo com o seguinte esquema

em que R1, R2, R3, X, e a base são definidos acima; em que R1OP(NR2)2 é um dialquilamino-R1!osfito, B é uma base de Bronsted, e [0] é um oxidante, tal como, por exemplo, ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrogénio, N02/N204, etc.

Um aspeto adicional da presente revelação dirige-se a um produto, I, preparado por um processo que compreende fazer reagir III com Β2ΟΡ(ΝΒ2)2, e então oxidar II de acordo com o seguinte esquema

em que R1, R2, R3, X, e a base são definidos acima; em que R1OP(NR2)2 é um dialquilamino-alquilfosfito, B é uma base de Bronsted, e [0] é um oxidante, tal como, por exemplo, ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrogénio, N02/N204, etc.

Compostos e Preparação 0 análogo nucleósido é prpduzido através de procedimentos convencionais revelados em qualquer um de

Pedidos publicados U.S. N°. 2005/0009737, 2006/0199783, 2006/0122146, e 2007/0197463. Bases reapresentada pelas estruturas c' , d', e, f, g, h, i, j, k, 1, m, n, o, p, q, r, s, t, u, v, w, x, y, z, aa, bb, cc, dd, ee, ff, gg, hh, ii, jj, kk, 11, e mm são preparados e acoplados a um given açúcar utilizando métodos conhecidos em the art, tal como, por exemplo, como revelado em WO 2006/094347, WO 2005/021568, US 2006/0252715, e US 2006/0194749. Bases reapresentados pelas estruturas fórmula I em que a base é uma estrutura selecionada a partir dentre as estruturas ab, ac, ad, ae, af, ag, ah, ai, aj, ak, al, am, um, ao, ap, aq, ar, as, at, av, au, ax, ay, az, ba, bc, bd, ser, bf, bg, bh, bi, bj, e bk, representado above, são preparado e acoplados a um dado açúcar utilizando métodos conhecidos na técnica, tal como, por exemplo, como revelado no documento WO 2007/027248.

Os valores de 1H-RMN revelados foram registados num

Varian instrumento AS-400. Dados espectrais de massa foram obtidos utilizando um Micromass-Quattromicro API ou um Waters Acquity.

Procedimento Experimental Geral para a preparação de

Jb/s(W,W'-diisopropilamino) alquilfosfito:

O álcool (1,0 equiv) foi adicionado gota a gota a tricloreto de fósforo (1,0 equiv) muito lentamente, enquanto agita. A temperatura interna do balão de reação foi mantida entre 20 e 30 °C, e o ácido clorídrico produzido foi absorvido num armadilha de gás contendo bicarbonato de sódio aquoso. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para dar alcoxidiclorofosfino puro. Este composto foi adicionado a uma solução agitada de N,N- diisopropilamina (6,0 equiv) em éter seco (5 ml/mmol) gota a gota, muito lentamente a 0 °C. Após a conclusão da adição a mistura foi deixada a aquecer até temperatura ambiente em cuja temperatura foi agitada durante a noite. O sal de amónio foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para dar bis(N,N-diisopropilamino)alquil- fosfito como um líquido incolor (10-40 %). (Veja-se, por exemplo, N. L. H. L. Breeders et. ai. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1415-1482J Método geral para a preparação de 3',5'-Fosfatos cíclicos

! I

0 -'VSA ~A cTT mCPBA,CH2Ci2

HO F Tetrazo! ,Py R0'P'° F 20-25 % (2 etapas) R° Jd1'’ F u a b (mistura cis/trans) Mistura de díastereómeros c

Procedimento Experimental Geral: A uma solução agitada de 3',5'-dihidroxi nucleósido a (1,0 equiv) em piridina seca (5 ml/mmol) é adicionado uma solução a 0,45 M de tetrazol em acetonitrilo (2,5 equiv) seguido por b/s(N,N-diisopropilamino)alquilfosfito (1,0 equiv) a temperatura ambiente. Após agitar a mistura a temperatura ambiente durante 2 h, TLC indica o desaparecimento de material de partida A e formação de dois produtos não polares. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida a temperatura ambiente e o resíduo é triturado com EtOAc (10 ml/mmol) . Os sais de tetrazol precipitados são removidos por meio de filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é submetido a cromatografia para dar cí clicof osf itos cis e trans b em cerca de razão 1:1. A uma solução agitada do fosfato b (1 equiv) em diclorometano (10 ml/mmol) é adicionado um 77 % de m-CPBA (1,2 equiv) a temperatura ambiente. Após 5 min, a TLC indica a conclusão da reação. O solvente é evaporado e o resíduo é submetido a cromatografia utilizando uma coluna de sílica gel curta para dar o produto puro como um sólido branco (20-25 % rendimento global, 2 etapas). RMN indica que o produto c é uma mistura de dois diastereómeros.

Estes fosfatos cíclicos podem também ser preparados via um rota alternativa descrito a seguir. O nucleósido III pode ser feito reagir com P0C13 para produzir o nucleósido mono fosfato, que após ciclização e desidratação daria fosfato cíclico. Assim, após alquilação com o haleto de alquilo apropriado na presença de bases tal como TEA, DIEA em solventes tal como DMF, acetonitrilo etc ou acoplamento com álcoois na presença de reagentes como DCC ou EDC ou MSNT daria os produtos desejados, utilizando os procedimentos revelado em, por exemplo, Beres et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1243-1249 e no documento WO 2007/027248, e como representado no seauinte esauema.

Preparação de 1-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-Fluoro-2-metoxi-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2À5-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfioin-6-il)-lH-pirimidina-2,4-diona (1)

A uma solução agitada de 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2- il)pirimidina-2,4(IH,3H)-diona (730 mg, 2,8 mmol) em piridina seca (15 ml) foi adicionado uma solução a 0,45 Μ de tetrazol em acetonitrilo (15 ml) seguido por bis(N,N-diisopropilamino)metilfosfito (0,971 ml, 3,3 mmol) a temperatura ambiente. Após 2 h, TLC indicou o desaparecimento do material de partida e dois produtos não polares. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a temperatura ambiente e o resíduo foi triturado com EtOAc (30 ml) . Sais de tetrazol precipitados foram retirados por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia utilizando gradiente de 0-40 % de EtOAc/hexanos para dar o produto puro 2 (92 mg) e mistura de produto 1&2 (102 mg) . 3H RMN confirmou que o produto 2 é um isómero individual do composto requerido. A estereoquímica não é determinada. A uma solução agitada de fosfito (30 g, 0,09 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado um 77 % de m-CPBA (26 mg, 0,113 mmol) a temperatura ambiente. Após 5 min, o TLC indicou a conclusão da reação. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia utilizando uma coluna de sílica gel curta (2 g) com 70 - 100 %

EtOAc/hexanos gradiente para dar o produto puro como um sólido branco (21 mg). 3H RMN indicou that o produto (1) é uma mistura de isómeros designados como la e lb.

Dados para la: 31P RMN (162 MHz, CD3OD) : δ -1,54 (diastereômero menor), -2,30 (diastereómeroprincipal); 3H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,60-7,58 (m, 1H), 6,36 (d, J=20,8Hz, 1H) , 5,76 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 4,787-4,484 (m, 4H) , 3,85 (d, J=12 Hz, 3H) , 1,44 (d, J=22,0 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 337 (M+H)+.

Dados para lb: 31P RMN (162 MHz, CDC13+DMS0) : δ -3,82 (menor), -4,54 (major); 3H RMN (400 MHz, CDC13+DMS0): δ 11,41 e 11,25 (dois s, 1H), 7,32 (s 1, 1H) , 6,38 (d, J=21,2

Hz, 1H) , 5,75-5,70 (m, 1H) , 5,45-5,20 (, 1H) , 4,64-4,01 (m, 4H), 1,59 e 1,45 (two d, J= 22,4 Hz, 3H); MS (ESI) mlz 337 (M+H)+.

Preparação de 1-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-2-Benziloxi-7-fluoro-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2X5-furo [3,2-d] [1,3,2] di-oxafosfinin-6-il)-lH-pirimidina-2,4-diona (2)

A uma solução agitada de 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofuran-2-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,04 g, 4 mmol, 1,0 equiv) em piridina seca (22 ml) foi adicionado uma solução de 0,45 M de tetrazol em acetonitrilo (22,2 ml, 10 mmol, 2,5 equiv) seguido por bis(N,N-diisopropilamino)benzilfosfito (1,35 ml, 4,6 mmol, 1,0 equiv) a temperatura ambiente. Após agitar a mistura a temperatura ambiente durante 2 h, TLC indicou o desaparecimento de material de partida e um produto não polar. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a temperatura ambiente e o resíduo foi submetido a cromatografia (Analogix, SF25-40 g, gradiente de 35-100 % de EOAc/Hexanos, 1 h) deu o produto puro como um pó branco (640 mg, 40,4 % de rendimento). A uma solução agitada de fosfito (640 mg, 1,6 mmol) em diclorometano (5ml) foi adicionado um 77 % de m-CPBA (430 mg, 1,92 mmol, 1,2 equiv) a temperatura ambiente. Após 5 min, TLC indicou a conclusão da reação e dois produtos polares bem separados. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia (Analogix, gradiente de 30-85 % de EtOAc/hexanos, 60 min) para dar o produto puro 1 (340 mg, 51,1 % de rendimento) e o produto 2 (194 mg, 29,1 % de rendimento) como um sólido branco. 1H-RMN indicou que o produto 2 é um diastereómero individual do composto requerido (2a) que designou como isómero trans baseado na literatura. 0 produto cis (2a) é uma mistura de diastereómeros.

Dados para 2a: 31P RMN (162 MHz, CDC13) δ -2,79; ^ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,34 (s 1, 1H) , 7,39 (s, 5H) , 7,33 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J=19,2 Hz, 1H), 5,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,24-5,15 (m, 2H), 4,60 (s 1, 2H), 4,38-4,35 (m, 2H), 1,46 (d, J=22 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.

Dados para 2b: 31P RMN (162 MHz, CDC13) : δ 4,76 (menor), -5,64 (maior); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 9,64 (s 1, 1H), 7,45-7,39 (m, 5H), 7,17 e 6,90 (dois s 1, 1H), 6,29 (d, J=18, 8 Hz, 1H) , 5,78 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 5,20-5,14 (m, 3H), 4,54-4,48 (m, 1H)4,27 (s 1, 2H), 3,53 (d 1, J=12,0 Hz, 1H) , 1,37 e 1,16 (dois d, J=20,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.

Preparação de 6-Azetidin-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro- 2-metoxi-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2À5-furo [3,2- d] [1,3,2] dioxafosfinin-6-il)-9H-purin-2-ilamina (3)

A uma solução agitada de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(azetidin-l-il)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofuran-3-ol (100 mg, 0,3 mmol) em piridina seca (1,5 ml) foi adicionado uma solução a 0,45 M de tetrazol em acetonitrilo (1,64 ml, 0,74 mmol) seguido por bis (N, ΛΤ-diisopropilamino) metilf osf oramidita (101 pL, 0,35 mmol) a temperatura ambiente. Após agitar a mistura a temperatura ambiente durante 2 h, TLC indicou o desaparecimento de material de partida. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a temperatura ambiente e o resíduo foi triturado com EtOAc (30 ml). Sais de tetrazol precipitados foram retirados por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 composto bruto (120 mg) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. A uma solução agitada de ciclico-fosfito (119 mg, bruto da experiência anterior, 0,3 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado um 77 % de m-CPBA (78 mg, 0,35 mmol) a temperatura ambiente. Após 5 min, o solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia (Analogix, coluna SF10-8 g) utilizando gradiente de 0-2,5 % de MeOH/CH2Cl2 para dar o produto puro como um sólido branco (23 mg, 18,6 % duas etapas).

Dados para 3: 31P RMN (162 MHz, CDC13) : δ -1,26, -3,58; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7,45 e 7,44 (dois s, 1H) , 5,45 (d, J=20 Hz, 1H) , 4,89-4,41 (m, 10H), 3,93 (app. t, J=13,0

Hz, 3H) , 2,49 (s 1, 2H), 1,39 (d sobreposto, J=22,4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.

Preparação de 2-Amino-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7-metil-2-oxo-tetrahidro- 2À5-furo[3,2— d][1,3,2]dioxafosfinin-6-il)-9H-purin-6-ol (4)

A uma solução agitada de 2-amino-9-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidro- furan-2-il)-9H-purin-6-ol (116 mg, 0,33 mmol, 1,0 equiv) em piridina seca (1,65 ml) foi adicionado uma solução a 0,45 M de tetrazol em acetonitrilo (1,8 ml, 0,85 mmol, 2,5 equiv) seguido por bis (N, ΛΤ-diisopropilamino) metilf osf ito (114 pL, 0,396 mmol, 1,2 equiv) a temperatura ambiente. Após agitar a mistura a temperatura ambiente durante 2 h, TLC indicou o desaparecimento de material de partida e um produto não polar. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a temperatura ambiente e o resíduo foi triturado com EtOAc (5 ml). Sais de tetrazol precipitados foram retirados por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo anterior foi redissolvido em diclorometano em diclorometano (3 ml) e foi adicionado um 77 % m- CPBA (21 mg, 0,395 mmol, 1,2 equiv) a temperatura ambiente. Após 5 min, TLC indicou a conclusão da reação. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia utilizando uma coluna de sílica gel curta para dar o produto puro como um sólido branco (3,4 mg, 9 % de rendimento global, 2 etapas).

Dados para 4: 31P RMN (162 MHz, CD3OD) : δ -3,33; ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 9,03 (s, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 6,17 (d, J=20,4 Hz, 1H) , 4,66 (dd, J=9,3, 5,1 Hz, 1H) , 4, 62-4,54 (m, 2H) , 4,29-4,23 (m, 1H) , 3,82 (d, J=ll,2 Hz, 3H) , 3,37 (quintet, J=6, 4 Hz, 2H) , 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H) ; MS (ESI) mlz 376 (M+H)+.

Preparação de 4-Amino-l-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7-metil-2-oxo-tetrahidro- 2À5-furo- [3,2— d][1,3,2]dioxafosfinin-6-il)-lH-pirimidin-2-ona (5)

A uma solução agitada de 4-amino-l-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidro- furan-2-il)pirimidin-2(1H)-ona (1,0 g, 3,86 mmol, 1,0 equiv) em piridina seca (21 ml) foi adicionado uma solução de 0,45 M de tetrazol em acetonitrilo (21 ml, 9,5 mmol, 2,5 equiv) seguido por bis (N, ΛΤ-diisopropilamino) metilf osf ito (1,3 ml, 4,6 mmol, 1,2 equiv) a temperatura ambiente. Após agitar a mistura a temperatura ambiente durante 2 h, TLC indicou nenhum material de partida e um produto não polar. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a temperatura ambiente e o resíduo foi triturado com EtOAc (25 ml) . Sais de tetrazol precipitados foram retirados por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Coluna cromatografia do composto bruto (SF25-40 g, Analogix 0-20 % MeOH/CH2Cl2 gradiente, 1 h) deu o produto puro como um pó branco (334 mg, 27 % de rendimento). A uma solução agitada de fosfito (334 mg, 1,05 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado um 77 % de m-CPBA (309 mg, 1,26 mmol, 1,2 equiv) a temperatura ambiente. Após 5 min, TLC indicou a conclusão da reação. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia utilizando uma coluna de sílica gel curta para dar o produto puro como um sólido branco (80 mg, 23 % de rendimento) . 1H RMN indicou que o produto é uma mistura de isómeros cis e trans e seus diastereómeros.

Dados para 5: 31P RMN (162 MHz, CD3OD) : δ -0,70, -2,22, -2,77 (menor), - 3,46 (major); 3H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,62 (d, J=7, 6 Hz, 1H) , 6,41 (d, J=21,2 Hz, 1H) , 5,97 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 4,77-4,57 (m, 2H), 4,48-4,18 (m, 4H) , 3,88 (d, J=ll,2 Hz) e 3,87 (d, J=12,0 Hz, total 3H), 1,55 e 1,39 (dois d, J=22,4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 336 (M+H)+. N6-Ciclobutil-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2Xs-furo [3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinin-6- il)-9H-purina-2,6-diamina (6)

O composto 6 foi preparado utilizando um procedimento similar descrito para a preparação do composto 4. Exceto que o derivado de N6-ciclobutil-amino-purina foi utilizado em vez do derivado de 6-hidroxi-purina.

Dados para 6: 31P RMN (162 MHz, CDC13) : δ -1,26, -3, 64; 3H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7,49 e 7,48 (dois s, 1H) , 6,02 (s 1, 2H), 5,97 (d, J=19,2 Hz, 1H), 4,88 (s 1, 1H), 4,73 (s 1, 1H) , 4, 65-4,58 (m, 2H) , 4,53-4,37 (m, 2H) 3,95 e 3,91

(dois d, J=11,6 Hz, 3H-, 2,42 (s 1, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,38 (sobreposto d, J=22,4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 429 (M+H)+. Métodos para a preparação de um composto tendo a estrutura:

são incluídos abaixo. A inspeção do esquema abaixo mostra que os compostos 17 e 3 são iquais.

0 composto (7) pode ser obtido por um processo revelado na página 5 no Pedido publicados U.S. No. 2008/0139802 (que corresponde ao documento WO 2008/045419), nas páginas 11-13 no documento WO 2006/012440, e nas páginas 20-22 e 30-31 no documento WO 2006/031725. A utilização da via de glicosilação convergente para preparar 2'-deoxi-2'-fluoro-2'-C-metilo purina nucleósidos e seus correspondente nucleótido fosforamidatos realizou-se com o desenvolvimento da síntese de 3,5-di-O- benzoil-2-deoxi-2-fluoro-2-C-metilribonolactona (Chun, K.; Wang, P. Inti. Pat. Appl. WO 2006/031725).

Após diversas tentativas utilizando acoplamento mediado por ácido de Lewis tipo Vorbrueggen e o ribonolactol 1-O-acetato de 3,5-di-0-benzoil-2-deoxi-2-fluoro-2-C-metilribonolactona, observou-se rendimentos de acoplamento muito baixos e o α-anómero indesejado foi o produto principal. O acoplamento de Mitsunobu com o ribonolactol (8) deu o produto desejado, mas sem estereoseletividade e separação cromatográfica muito difícil resultando em rendimentos isolados de 6-10 % para esta etapa só e o método não foi escalonável. A abordagem preferida se tornou a reação de tipo SN2 utilizando um halo-açúcar e um sal da base purina. Novamente, o desafio desta abordagem foi como obter um α halo-açúcar estereoespecificamente em alto rendimento para ter vantagem na inversão de configuração esperada com reações de tipo SN2. Um método típico trata uma mistura anomérica do 1- O-acetato de um açúcar com HC1 ou HBr em ácido acético. No entanto, este método resultou na produção de misturas anoméricas desfavoráveis. A redução da lactona (por exemplo, com LiAlH(t-BuO)3 ou Red-Al) inicialmente gera a ratio 2:1 de anómeros β/α, mas após purificação inicial através de uma coluna de filtração de sílica gel, o óleo resultante lentamente anomeriza para formar ο β-anómero cristalino puro do lactol (8). Isto pode ser acelerado de diversos dias a temperatura ambiente até 5-17 h a 50 °C com semeadura de /3-cristais. Observou-se que uma vez que o lactol está em solução, lentamente anomeriza de volta ao equilíbrio de 2:1 em solventes tais como diclorometano ou clorofórmio a temperatura ambiente. Este processo pode ser consideravelmente mais lento por resfriamento da solução (por exemplo, -20 °C) .

Cloração através de um mecanismo SN2 com N-clorosucinimida (NCS) produziu um a-cloroaçúcar (9) de uma maneira estreoespecífica em rendimento quase quantitativo.

Para um a-bromoaçúcar (10), muitas condições de bromação foram tentadas incluindo N-bromosucinimida (NBS) e HBr em ácido acético. Entre elas,segiu-se uma reação de bromação geral utilizando uma combinação de trifenilfosfino (PPh3) e tetrabrometo de carbono (CBr4) (por exemplo, Hooz et al, Can. J. Chem., 1968, 46, 86-87). Sob as condições de utilizar cloreto de metileno como o solvente e mantendo uma temperatura baixa (-10 to -20 °C) foi obtido o melhor resultado onde a ratio de isómero desejado α/β foi superior a 10:1, num rendimento de superior a 80 %. Os depositantes acreditam que não existem literatura precedente descrevendo este nível de estereoseletividade para este tipo de reação. Outra observação prática foi pela condução da bromação sob condições temperatura sub-ambiente, tal como, o mais preferentemente cerca de -20 °C) e expondo a solução de reação fria a sílica gel tão logo quanto possível após a conclusão da reação minimiza a anomerização da bromoaçúcar. O bromoaçúcar pode ser purificado através de uma coluna de filtração de sílica gel. Uma vez tratado com sílica gel, o bromoaçúcar é praticamente estável mesmo a temperaturas elevadas. O iodoaçúcar (11) foi preparado de uma maneira similar, que pode ser acoplado com a purina para produzir o intermediário chave (12).

Seguindo o método de acoplamento geral de purina de

Bauta et al (Pedido d epatente internacional WO 2003/011877), acoplou-se ο α-bromoaçúcar (10) com o sal de potássio de 6-cloro-2-amino-purina em t-butanol em acetonitrilo. A reação levou uma semana a temperatura ambiente. A reação foi otimizada para concluir em 24 h a 50 °C. Após purificação parcial através de uma coluna de filtração de silica gel, a mistura anomérica foi isolado em 63 % de rendimento num ratio de 14:1 β/α. O anómero β (12) pode ser seletivamente cristalizado de uma solução metanólica para dar o anómero β puro desejado (6) em 55 % de rendimento a partir do bromoaçúcar (10).

Com o intermediário chave 12 em mãos, a conversão às purinas 2-amino-6-substituídas desprotegidas (por exemplo, 13-16) foi conseguida. Derivados de fosfato cíclico (por exemplo, 17-19) foram preparados como descrito em Can J. Chem., 1993, 71, 855 ou como revelado no Pedido de patente provisório U.S. n° 61/060,683, depositado em 11 de junho de 2008, pp. 79-89. Síntese de benzoato de ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metilo (8) A um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 5 1 equipado com um agitador mecânico, funil de adição e termómetro foi carregado o benzoato de lactona ((2R,3R,4R)- 3-(benzoiloxi)-4-fluoro-4-metil-5-oxotetrahidrofuran-2-il)metilo) (7, 379 g, 1,018 mol) . O sólido foi dissolvido em THF anidro (1,75 1) e arrefecido até -30 °C sob uma atmosfera de azoto. Uma solução de tri-terc- butoxialuminohidreto de litio (1,0 M em THF, 1,527 1) foi adicionada à solução de lactona enquanto agitar ao longo de lhe mantendo a temperatura de -30 °C. Após finalizar a adição, a temperatura foi lentamente aumentada e a reação foi seguida por TLC (lactol Rf 0,4, 30 % EtOAc em hexanos). A reação foi concnuída após 1 h 15 min (temperatura alcançou -10 °C) . A reação foi extinta por meio de adição de acetato de etilo (900 ml) via funil de adição. NH4C1

Sat. (40 ml) foi adicionado a 0 °C. A mistura turva foi decantada num balão de fundo redondo de 10 1. O resíduo sólido deixado para trás foi filtrado e lavado com acetato de etilo (2x200 ml). O filtrado foi combinado com a solução decantada e a solução combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi dissolvido em acetato de etilo (2 1) e lavado com 3 N HC1 (600 ml) . A camada aquosa foi retro-extraída com acetato de etilo (3x400 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (3x800 ml), NaHCCt sat. (400 ml) e salmoura (400 ml). A solução orgânica foi seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo oleoso castanho claro. O resíduo foi purificado por meio de coluna de plugue (2,2 kg de sílica gel de 40-63 micron, empacotada num funil de vidro sinterizado de 6 1, 22 cm de comprimento de sílica gel, diâmetro 15 cm) utilizando sucção e uma etapa-gradiente de 5 %, 10 %, 20 %, e 30 % de acetato de etilo em hexanos -ca 5 1 de cada). As frações contendo produto foram combinados e concentradod sob pressão reduzida a um líquido incolor, muito espesso (310,4 g). O líquido solidificou lentamente após adicionar

produto cristalino beta como sementes (ca 100 mg espalahdo) sob vácuo (0,2 mmHg) a 50 °C. O processo de solidificação estava concluído em 20 horas a 50 °C com ou sem vácuo. O sólido branco assim recolhido (293,8 g, 77 %) tem um pf de 79-80 °C e ratio de /3a é 20:1 baseado em RMN. 1H-RMN (DMSO-d6) β-isómero, δ = 5,20 (dd, 1 H, OH); a-isómero, δ = 5,40 (dd, 1 H, OH) . (/31actol) (DMSO-d6) : δ 7,99 (m, 2 H, arom.) , 7,93 (m, 2 H, arom.) , 7,70 (m, 1 H, arom.), 7,61 (m, 1 H, arom.), 7,55 (m, 2 H, arom.), 7,42 (m, 2 H, arom.), 7,32 (dd, 1 H, Cl-H) , 5,54 (dd, 1 H, C3-H), 5,20 (dd, 1 H, OH), 4,55-4,50 (m, 1 H, C5-Ha), 4,46-4,40 (m, 2 H, C5-Hb e C4-H) , 1,42 (d, 3 H, CH3) . Síntese de benzoato de ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoiloxi)-5-cloro-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metilo (9) A uma solução de mistura de composto 8 (1,0 g, 2,67 mmol) e PPh3 (1,4 g, 5,34 mmol) em CH2C12 (15 ml) foi adicionado NCS (1,07 g, 8,01 mmol) em porções a 0 °C. Então a mistura resultante foi agitada a RT durante lhe deitada numa coluna de sílica gel e eluída com EtOAc-hexanos (1:4) utilizando pressão. As frações direitas recolhidas foram combinadas, concentrada, e co-evaporadas com CH2C12 várias vezes e utilizadas na seguinte etapa (1,0 g, 95 %) . 1H-RMN (CDCI3) δ = 8,13-8,02 (m, 4H, aromático), 7,78- 7,50 (m, aromático, 2H), 7,53-7,43 (m, 4H, aromático), 6,01 (s, 1H, H-l), 5,28 (dd, 1H, J= 3,2, 5,6 Hz, H-3), 4,88 (m, 1H, H-H-4), 4,77 (dd, 1H, J= 3,2, 12,4 Hz, H-5), 4,61 (dd, 1H, J= 4,0, 12,4 Hz, H-5'), 1,73 (d, 3H, J= 21,6 Hz, CH3) . Síntese de benzoato de ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoiloxi)-5-bromo-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metilo (10)

Diclorometano anidro (5,6 1) foi carregado num reator e arrefecido até -22 °C ou abaixo. Trifenilfosfino (205,4 g, 0,783 mol) foi adicionado ao solvente frio e a suspensão foi agitada para formar uma solução. O lactol (8, 209,4 g, 0,559 mol) em forma sólida foi adicionado à solução fria e agitada durante 15 mins. Tetrabrometo de carbono (278,2 g, 0,839 mol) foi adicionado em porções enquanto mantendo a temperatura da solução entre -22 °C a -20 °C sob um fluxo de gás azoto (aproximadamente 30 min) . Após finalizar a adição de CBr4, a temperatura foi lentamente elevada to -17 °C ao longo de 20 mins. A reação foi considerada que era >95 % concluída por meio de TLC (Rfs 0,61 (a), 0,72 (β, 0,36 lactol; 20 % de EtOAc em hexanos). A solução de reação foi imediatamente transferida a um vaso contendo 230 g de sílica gel grau de cromatografia flash (40-63 micron). A mistura agitada foi imediatamente passada através de uma almofada de sílica gel (680 g) num 2,5 1 funil de Buchner de vidro sinterizado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até cerca de 800 ml e a ratio de isómeros a/β do produto bruto foi de 10:1 como determinado por meio de 1H-RMN. (CDC13) δ = 6,35, (s, aCl-H), 6,43, (d, /3C1-H) . O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de plugue utilizando 2,1 kg de sílica gel num 6 1 funil de Buchner de vidro sinterizado e eluída (via sucção) com uma eluição de gradiente escalonado de 1 %, 5 %, 8 % 12 % de EtOAc em hexano (ca 4 1 cada) para retirar impurezas não polares seguido por 12 %, 25 % de EtOAc em hexano (6 1 total) para eluir o produto. As frações contendo produto foram combinados em duas frações, concentrados sob pressão reduzida, secos sob vácuo (0,1 mmHg, temp, ambiente, 20 h) to incolor óleos. Fração principal (197 g, 89 % a/β= 20:1) . O alfa isómero cristalizado de um porção pequena do óleo após repousar a 0 °C durante diversas semanas para dar placas largas e finas, pf 59-61 °C. O isómero beta cristalizado puro de uma mistura de alfa e beta produto de óleo de uma execução anterior menos seletiva para dar agulhas, pf 77-79 °C. 1H-RMN (/3brometo) (CDC13) : δ = 8,08 (m, 2 H, arom.) , 8,04 (m, 2 H, arom.), 7,62 (m, 1 H, arom.), 7,54-7,45 (m, 3 H, arom.), 7,35 (m, 2 H, arom.), 6,43 (d, 1 H, Cl-H), 6,04 (dd, 1 H, C3-H) , 4,78-4,73 (m, 2 H, C4-H e C5-Ha) , 4,63-4,58 (m, 1 H, C5-Hb) , 1,76 (d, 3 H, CH3) . a-brometo, a/β = 20:1) (CDC13) : δ 8,13 (m, 2 H, arom.), 8,02 (m, 2 H, arom.), 7,63-7,56 (m, 2 H, arom.), 7,50-7,42 (m, 4 H, arom.), 6,34 (s, 1 H, Cl-H), 5,29 (dd, 1 H, C3-H), 4,88 (m, 1 H, C4-H) , 4,78 (dd, 1 H, C5-Ha) , 4,63 (dd, 1 H, C5-Hb) , I, 72 (d, 3 H, CH3) . Síntese de benzoato de ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-iodo -4-metiltetrahidrofuran-2-il)metilo (11) A uma solução de composto 8 (1 g, 2,67 mmol) , trifenilfosfino (700 mg, 2,67 mmol), e imidazol (180 mg, 2.67 mmol) em anidro CH2C12 (10 ml) iodo (680 mg, 2.68 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 30 min e deitada em uma coluna de sílica gel e eluída com EtOAc-hexanos (1:4) para dar um produto de xarope (1,3 g, quantitativo) e utilizado na seguinte reação sem caracterização adicional. Síntese de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo benzoato (12) A um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 12 1 foi carregado 6-cloro-2-aminopurina (225,4 g, 1,329 mol) . terc-BuOH anidro (4,5 1) foi adicionado e a solução foi agitada com um agitador mecânico a temperatura ambiente. Terc-butóxido de potássio (sólido, 151,6 g, 1,35 mol) foi adicionado em porções sob um fluxo de gás azoto enquanto agitava. A mistura foi agitada a RT durante um adicional de 30 min. A um balão de fundo redondo de 5 1 foi carregado o a-brometo (10, 197 g, 0,451 mol) e 3 1 de acetonitrilo anidro a temperatura ambiente. A solução de brometo foi adicionada à suspensão de base purina ao longo de 1 min a temperatura ambiente. O balão de 5 1 foi enxaguado com acetonitrilo (2xlL) para transferir o brometo completamente à mistura de reação. A mistura foi aquecida gradualmente até 50 °C ao longo de 2 h com um manta de aquecimento e controlador, e agitada durante 20 h. A reação estava quase concluída como mostrado por meio de TLC beta (RB28, 30 % EtOAc em hexanos) . A reação foi extinta pela adição de NH4C1 sat. (200 ml) para formar uma suspensão. O sólido suspenso foi removido por meio de filtração através de uma almofada de Celite de 3 cm num funil de Buchner de porcelana de 2,5 1. O sólido foi lavado com tolueno (3x100 ml). O filtrado combinado foi neutralizado adicionando solução de HC1 a 6 N até pH 7 (aprox 220 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Quando o volume de mistura foi reduzido até cerca de um terço do volume, sólido precipitado adicional foi removido por meio de filtração de uma maneira similar. O filtrado foi concentrado adicionalmente até um volume de cerca de 800 ml. O resíduo foi carregado sobre uma coluna de plugue (1,6 kg sílica gel de grau flash num funil de Buchner de vidro sinterizado de 6 1) e eluída (via sucção) com um gradiente de 10 % de acetato de etilo em hexanos (6 1) para retirar impurezas não polares, 30 % de acetato de etilo em hexanos para dar uma pequena quantidade de lactol (61), e então 40 %~45 % de acetato de etilo em hexanos (4 1) para eluir a principal quantidade de produto. As frações contendo produto foram combinados, concentrados sob pressão reduzida e secos sob vácuo (0,2 mmHg, 24 h, temp, ambiente) a um sólido de espuma branca (150,7 g, β/α= 14:1 by RMN. 1H-RMN. (CDC13) beta: δ = 1,33 (d, 22,4 Hz, 2'-C-CH3), alfa: 1,55 (d, 22 Hz, 2'-C-CH3). A espuma mistura de produto foi dissolvida em metanol (700 ml) a temperatura ambiente. Após repousar, um sólido se formou lentamente ao longo de 2 h. A suspensão foi arrefecida num freezer até -5 °C durante 17 h. O sólido branco resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com MeOH frio (-5 °C, 3x60 ml) e etil éter (3x100 ml) . O sólido foi seco sob vácuo (0,2 mmHg, 24 h, temp, ambiente) para dar 110,5 g de /3produto com excelente de (β/α 99,8:1 por meio de HPLC). O filtrado foi parcialmente concentrado (ca. 400 ml) e então diluído com mais MeOH (400 ml) enquanto aquecia até 60 °C. A solução foi arrefecida até temperatura ambiente, semeada e arrefecida até -5 °C. A segunda recolha foi recolhida, lavada e seca de uma maneira similar para dar mais produto como um sólido branco (12,26 g) com pureza diatereomérica similar. O licor mãe foi concentrado até a secura sob pressão reduzida (ca. 25 g). O resíduo foi uma mistura de β e α-isómeros. Foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel automatizada (Analogix, cartucho de 240 g, de 40 % a 50 % de acetato de etilo em hexanos) para dar 14,52 g de espuma de produto que foi recristalizada de MeOH, lavada e seca de uma maneira similar para dar um adicional de 8,46 g de produto em alta pureza.

Os três sólidos foram considerados que era de pureza similar e foram combinados para dar 131,2 g de produto cristalino branco 12, (55 % de bromoaçúcar, 49 % de lactol) . Pf 160,5-162,0 °C. pureza por HPLC 99,5 % incluindo 0,20 % de alfa. 1H-RMN (/3-anómero puro, CDC13) : δ = 8,03 (m, 2 H, arom.), 7,93 (m, 2 H, arom.), 7,88 (s, 1 H, C8-H), 7,60 (m, 1 H, arom.), 7,50 (m, 1 H, arom.), 7,44 (m, 2 H, arom.), 7,33 (m, 2 H, arom.), 6,44 (dd, 1 H, Cl'-H), 6,12 (d, 1 H, C3 ' - H) , 5,35 (s, 2 H, NH2) , 5,00 (dd, 1 H, C5'-Ha), 4,76 (m, 1 H, C4'-H), 4,59 (dd, 1 H, C5'-Hb), 1,33 (d, 3H, CH3) . 1H-RMN (α-isómero, CDC13) : δ = 8,11-8,09 (m, 3 H, arom. e C8-H), 8,01 (m, 2 H, arom.), 7,63 (m, 1 H, arom.), 7,55 (m, 1 H, arom.), 7,48 (m, 2 H, arom.), 7,39 (m, 2 H, arom.), 6,35 (d, 1 H, Cl'-H), 5,76 (dd, 1 H, C3'-H), 5,18 (s, 2 H, NH2) , 4, 93-4, 89 (m, 1 H, C4'-H), 4,75-4,71 (m, 1 H, C5 ' -Ha) , 4,58-4,54 (m, 1 H, C5'-Hb), 1,55 (d, 3 H, CH3) . Síntese de benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo (12) a partir do composto 9 A uma solução de composto 9 (450 mg, 2,68 mmol) em clorobenzeno (1,5 ml) foram adicionados sal de potássio da base (1,37 g, 8,05 mmol) em t-butanol (5 ml) e subsequentemente acetonitrilo anidro (5 ml) a RT. A mistura resultante foi agitada a 80-140 °C num tubo vedado durante 7 dias e concentrada a vácuo após neutralização com HC1. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexanos:EtOAc = 2:1) para dar o composto 12 (90 mg, 15 %) como uma espuma branca. Síntese de benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo (12) a partir do composto 11 A uma solução de composto 11 (1,3 g, 2,68 mmol) em t- butanol (10 ml) foi adicionado sal de sódio da base (1,37 g, 8,05 mmol) em DMF (10 ml) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 15 h e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexanos:EtOAc = 2:1) para dar o composto 12 (220 mg, 16 %) como uma espuma branca. Síntese de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofuran-3-ol (13) A um balão de fundo redondo seco de 250 ml foi carregado benzoato de (2R, 3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4- metiltetrahidrofuran-3-ilo (12, 7,50 g, 14,26 mmol).

Metanol anidro (30 ml) foi adicionado e uma suspensão branca foi formada. A 50 °C, uma solução de metóxido de sódio em metanol (25 %, 19,7 ml, 64,17 mmol) foi adicionado via um seringa seca sob uma atmosfera de azoto. Uma mistura branca turva de reação foi formada. Após 3,5 h a 50 °C, a reação foi concluída sem material de partida restante como mostrado por meio de teste TLC. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente e neutralizada por meio de adição de ácido acético glacial (3 ml). Um sólido branco foi retirado por filtração e lavado com metanol (3x5 ml) . O filtrado foi misturado com 20 g de sílica gel e concentrado até a secura. A mistura foi carregada em linha com um sílica gel cartucho e separada via coluna cromatografia utilizando um gradiente de metanol em diclorometano de 0 a 15 % MeOH. O produto separada por elução a 12 % de metanol em diclorometano. As frações contendo produto foram combinados, concentrados sob pressão reduzida e secos sob vácuo (0,2 mmHg, 50 °C, 24 h) a um sólido em pó branco (4,45 g, 98 % de rendimento), pf 199-202 °C. 1H-RMN (DMSO-de) : δ = 8,18 (1 H, s, C8-H) , 6,61 (2 H, s, NH2) , 6,05 (1 H, d, Cl ' -H) , 5,68 (1 H, d, 3'-OH), 5,26 (1 H, m, 5'-OH), 4,23-4,13 (1 H, m, C3'-H), 3,96 (3 H, s, OCH3) , 3, 92-3, 83 (2 H, m, C4 ' -H e C5'-Ha), 3,70-3, 67 (1 H, m, C5'-Hb), 1,06 (3 H, d, C2'-CH3). Síntese de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(azetidin-l-il)-9H-punn-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltet-rahidrofuran-3-ol (14) A um 350 ml de balão de pressão vedado seco (Chemglass) foram adicionados benzoato de (2R,3R,4R, 5R) -5-(2-amino-6-cloro-9H-purin- 9-il)-2-(benzoiloximetil)-4- fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo (12, 3,6 g, 6,85 mmol) e 150 ml de etanol absoluto. Cloridrato de azetidina (2,56 g, 27,4 mmol) foi adicionado e então seguido por trietilamina (4,16 g, 41,1 mmol). A suspensão foi agitada e aquecida até 70 °C enquanto vedada durante 5 horas. Todo o material de partida foi consumido, mas os grupos benzoilo permaneceram como mostrado por meio de TLC. Metóxido de sódio (7,8 ml, 34,3 mmol, 25 % solução em metanol) foi adicionado à mistura e aquecida a 50 °C. A reação foi conclunida após 3,5 h. A mistura de reação foi deixada a arrefecer até temperatura ambiente e neutralizada pela adição de ácido acético glacial (0,41 g, 6,85 mmol). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo foi triturado com acetato de etilo. O sólido resultante foi removido por meio de filtração e o sólido foi lavado com EtOAc (2x 15 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado via coluna cromatografia (Analogix, cartucho de 120 g, gradiente de 0 a 15 % de MeOH em DCM) . O produto puro contendo frações foram combinados, concentrados sob pressão reduzida e secos (50 °C, 0,2 mmHg, 17 h) a um sólido em espuma colorida de rosa claro (2,15 g, 6,35 mmol, 93 %). 1H-RMN (DMSO-d6) δ = 8,00 (s, 1 H, C8-H) , 6,03 (s, 2 H, NH2) , 6,00 (d, 1 H, Cl ' -H) , 5,64 (d, 1 H, 3'-OH), 5,24 (t, 1 H, 5'-OH), 4,24-4,10 (m, 5 H, N-CH2 de azetidina, C3'-H), 3,90-3,81 (m, 2 H, C4 ' -H e C5'-Ha), 3, 69-3, 64 (m, 1 H, C5'-Hb), 2,37 (penta, 2 H, CH2 centro de azetidina), I, 05 (d, 3 H, C2 ' -CH3) . Síntese de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(benziloxi)-9H-purin- 9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltet- rahidrofuran-3- 01 (15) A um balão de fundo redondo seco de 500 ml foram adicionados benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)- 2- (benzoiloximetil)-4-fluoro-4- metiltetrahidrofuran-3-ilo (12, 8,0 g, 15,2 mmol) e álcool benzílico anidro (128 ml) . A outro balão de fundo redondo seco de 250 ml foram carregados NaH (60 % em óleo mineral, 2,44 g, 60,8 mmol) e DMF anidro (40 ml) . A suspensão foi agitada a 0 °C num banho de gelo-água. Álcool benzílico (27 ml) foi adicionado gota a gota via uma seringa. Uma solução foi lentamente formada e foi transferida à suspensão de nucleósido rapidamente sob uma atmosfera de azoto a temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 50 °C e agitada. A reação foi concluída após 3 h e arrefecido até temperatura ambiente. Foi neutralizado pela adição de 4 N de HC1 a ca. pH=7 (12 ml) . A solução foi concentrada sob pressão reduzida (4 mbar, 90 °C banho) . O resíduo turvo foi diluído com diclorometano (100 ml) e lavado com água (3x 30 ml) , salmoura (30 ml) e seco em

Na2SC>4. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a um resíduo oleoso. Isto foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Analogix, gradiente de 0 a 8 % de MeOH em DCM) . O produto eluído a 4 % de MeOH em DCM. As frações contendo produto foram combinados, concentrados sob pressão reduzida e secos (50 °C, 0,2 mmHg, 17 h) a uma sólido em espuma branca (4,57 g, 11,7 mmol, 77,2 %). 1H-RMN (DMSO-d6) δ = 8,18 (s, 1 Η, 8-H) , 7,53-7,51 (m, 2 H, arom-H) , 7,43-7,34 (m, 3 H, arom-H) , 6,66 (s, 2 H, NH2) , 6,05 (d, 1 H, Cl ' -H) , 5,67 (d, 1 H, 3'-OH), 5,48 (dd, 2 H, CH2 de Benzil) , 5,25 (t, 1 H, 5'-OH), 4,18 (dt, 1 H, C3 ' - H) , 3, 92-3, 82 (m, 2 H, C4 ' -H e C5'-Ha), 3,71-3,66 (m, 1 H, C5 ' - Hb) , 1,07 (d, 3 H, C2'-CH3). Síntese de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-etoxi-9H-purm-9-il)- 4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidro -furan-3-ol (16) A um 500 ml de balão de fundo redondo seco foi carregado (12, 11 g, 20, 92 mmol) . Etanol absoluto anidro (210 ml) foi adicionado e seguido por K2C03 anidro (28,91 g, 209,2 mmol). A suspensão foi agitada e aquecida a 75 °C sob azoto durante 5,5 h. Todo o material de partida foi consumido nesse momento por meio de teste de TLC. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente e sólido foi retirado por filtração. O filtrado foi neutralizado pela adição de ácido acético glacial (2,52 g) até pH~7 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e misturado com sílica gel (15 g) . A mistura seca de produto bruto e sílica gel foi transferida a um cartucho vazio e separada através de cromatografia em coluna (Analogix 220 g, gradiente de 0 a 15 % de MeOH em DCM) para dar o produto (5 % de MeOH em DCM) como uma sólido em espuma branca (3,73 g, 54,5 %). Um segundo sólido branco foi isolado da coluna (10 % de MeOH em DCM, 1,44 g) e é uma mistura de dois dímeros de nucleósido. Um terceiro sólido branco mais polar foi recolhido da coluna (15 % de MeOH em DCM, 0,47 g) e é uma mistura de trímeros de nucleósido. HPLC pureza de produto 99,94 %. 1H-RMN (DMSO-dg) : δ 8,16 (s, 1 Η, 8-H) , 6,55 (s, 2 H, NH2) , 6,04 (d, 1 H, Cl ' -H) , 5,66 (d, 1 H, 3'-OH), 5,24 (m, 1 H, 5'-OH), 4,44 (q, 2 H, 6-OCH2) , 4,23-4, 08 (m, 1 H, C3 '-H) , 3,91-3,82 (m, 2 H, C4 ' -H e C5'-Ha), 3,71-3,66 (m, 1 H, C5' - Hb) , 1,36 (t, 3 H, CH3 de etil) , 1,06 (d, 3 H, C2 '- CH3) . Síntese de 6-Azetidin-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2- metoxi-7-metil-tetrahidro-furo[3,2-d][1,3,2]diox- afosfinin-6-il)-9H-purin-2-ilamina fosfito precursor a 17 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-azetidin-l-il-purin-9-il)-4-fluoro-2-hidroximetil-4-metil-tetrahidro-furan-3- ol (14, 340 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em piridina anidro (6 ml) a temperatura ambiente. Uma solução de 0,45 M 1H- tetrazol em acetonitrilo (5,5 ml, 2,5 mmol) foi adicionado seguido por bis (N,N—diisopropilamino)metilfosforamidita (317 pL, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 17 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com acetato de etilo (20 ml). O precipitante resultante de sais foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando um gradiente de acetato de etilo em hexanos (40-80 %) . As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a um sólido branco, 47 mg (12 % de rendimento). Síntese de 6-Azetidin-l-il-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7-metil-2- oxo-tetrahidrofuro[3,2-d][1,3,2] dioxafosfinin-6-il)-9H-purin-2-ilamina (17, cf. 3) A uma solução agitada do fosfito cíclico (47 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado 77 % de mCPBA (32 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente. Após 5 min, a solução foi concentrada sob pressão reduzida o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (4 g) utilizando um gradiente de acetato de etilo em hexanos (80-100 %) . As frações de produto puro foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida a um sólido branco, 21 mg (43 %). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ = 7,45 e 7,44 (dois s, 1H), 5,45 (d, J=20 Hz, 1H) , 4,89-4,41 (m, 10H) , 3,93 (app. t, J=13,0 Hz, 3H) , 2,49 (s 1, 2H), 1,39 (d sobreposto, J=22,4

Hz, 3H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+. 31P-RMN (162 MHz, CDC13) : δ = -1,26, -3,58; Síntese de 6-Etoxi-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2-metoxi-7- metil-2-oxo-tetrahidro-2,5-furo[3,2- d][1,3,2]dioxafosfinin-6-il)-9H-purin-2-ilamina (18) (2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-etoxi-purin-9-il)-4-fluoro- 2-hidroximetil-4-metil-tetrahidro-furan-3-ol (16, 150 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em piridina anidra (2 ml) a 0 °C. Uma solução a 0,45 M de IH-tetrazol em acetonitrilo (2,55 ml) foi adicionada seguido por bis (Ν,Ν- diisopropilamino)metilfosforamidita (0,16 ml, 0,55 mmol). A mistura foi deixada a aquecer lentamente até temperatura ambiente ao longo de 5 h. TLC indicou uma reação completa. A reação foi extinta após a adição de água (0,1 ml) . A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo foi triturado com acetato de etilo (5 ml). O precipitado resultante branco foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de fosfito cíclico intermediário resultante foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml) e então tratado com hidroperóxido de t-butilo (70 % em água, 0,25 ml) durante 17 a temperatura ambiente. TLC indicou uma reação completa. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Analogix utilizando um gradiente de 0 a 10 % de IPA em DCM) . As frações contendo produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida a um sólido branco, 80 mg (34 % de rendimento) como uma mistura de dois diastereómeros —2:1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,16 (s, 1,5H), 6,65 (s, 2H), 6,55 (s 1, 1H), 6,28 (d, J= 20,8 Hz, 1,5H), 4,78- 4,60 (m, 4,5H) , 4,45 (q, J= 6,8 Hz, 1H) , 4,44 (q, J = 6,8

Hz, 2H), 4,28-4,22 (m, 1,5H), 3,83 (d, J= 11,6 Hz, 1,5H), 3,76 (d, J= 11,6 Hz, 3H) , 1,36 (t, J= 7,2 Hz, 1,5H), 1,36 (t, J= 7,2 Hz, 3H) , 2,46 (d, J= 22,4 Hz, 1,5H), 2,44 (d, J= 22,8 Hz, 3H). 31P-RMN (162 MHz, DMSO-d6) : δ -3,25, -4,16. LRMS (ESI): [M + H] + calculado para C14H2oFN506P 404,3, encontrado 404,3. Síntese de 6-Etoxi-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-fluoro-2- isopropoxi-7-metil-2-oxo-tetrahidro-2,5-furo[3,2-d] [1,3,2] dioxafosfinin-6-il)-9H-purin-2-il amina (19) (2R,3R,4R,5R)-5-(2-Amino-6-etoxi-purin-9-il)-4-fluoro-2-hidroximetil-4-metil-tetrahidro-furan-3-ol (16, 150 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em piridina anidra (2 ml) a 0 °C. Uma solução a 0,45 M de lH-tetrazol em acetonitrilo (2,55 ml) foi adicionada seguido por bis (Ν,Ν- diisopropilamino)ispropilfosforamidita (0,16 ml, 0,55 mmol, 1,2 eq) . A mistura foi deixada a aquecer lentamente até temperatura ambiente ao longo de 3 h. TLC indicou uma reação completa. A reação foi extinta após a adição de água (0,1 ml) . A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo foi triturado com acetato de etilo (5 ml) . O precipitado branco resultante foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de fosfito cíclico intermediário resultante foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml) e então tratado com hidroperóxido de t-butilo (70 % em água, 0,19 ml) durante 5 h a temperatura ambiente. TLC indicou uma reação completa. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Analogix utilizando um gradiente de 0 a 5 % de IPA em DCM). Os dois diastereómeros (19a e 19b) foram separados. Frações contendo cada diastereómero foram separadamente combinadas e concentradas sob pressão reduzida a sólidos brancos para dar 20 mg de cada diastereómero (rendimento combinado 20 %). 19a 31P—RMN (162 MHz, DMSO) : δ -6,49; H—RMN (400 MHz, DMSO): δ = 8,17 (s, 1H) , 6,47 (s 1, 2H) , 6,27 (d, J = 21,2 Hz, 1H) , 4, 73-4, 62 (m, 4H) , 4,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,27-4,21 (m, 1H), 1,39-1,34 (m, 9H), 1,20 (d, J = 22,8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 432,4 [M + H]+. 19b 31P—RMN (162 MHz, DMSO): δ = -4,68; H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ 8,15 (s, 1H), 6,63 (s, 2H) , 6,27 (d, J = 21,2 Hz, 1H) , 4,74-4,58 (m, 4H) , 4,45 (q, J = 6,4 Hz, 2H) , 4,42-4,37 (m, 1H) , 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,32 (d, J = 3,6 Hz, 3H) , 1,30 (d, J = 3,6 Hz, 3H) , 1,22 (d, J = 22,8 Hz, 3H) . MS (ESI): m/z 432,4 [M + H]+.

As estruturas for 19a e 19b são reapresentados a sequir.

Os seguintes compostos foram preparados baseados no procedimentos descritos no presente documento. O Exemplo 41 foi preparado por meio de hidrogenação catalítica do Exemplo 44 e de uma maneira similar ao Exemplo 45 foi preparado a partir do Exemplo 48. Diastereómeros de alguns dos compostos foram resolvidos, mas onde a estereoquímica absoluta não é conhecida, as mesmas estruturas são fornecidas.

Ensaio HCV replicon. Células Huh7 contendo ARN de replicon HCV (células clone A; Apath, LLC, St. Louis, Mo.) foram mantidas at crescimento exponencial em meio de Eagle modificado por Dulbecco (alta glicos) contendo 10 % de soro fetal bovino, 4 mM de L-glutamina e 1 mM de piruvato de sódio, 1 x aminoácidos não essenciais, e G418 (1,000 pg/ml). Os ensaios antivirais foram realizados no mesmo meio sem G418. Células foram semeadas numa placa de 96 poços a 1.500 células por poço, e compostos de teste foram adicionados imediatamente após a semadura. Tempo de

incubação 4 dias. No final da etapa de incubação, o ARN

total celular foi isolado (kit RNeasy 96; Qiagen) . ARN replicon e um controlo interno (reagentes de controlo

TaqMan rRNA; Applied Biosystems) foram amplificados num protocolo de RT-PCR multiplex de etapa única como recomendado pelo fabricante. Os iniciadores e sonda de HCV foram projetados com o software Primer Express (Applied Biosystems) e cobriu as sequências de região altamente conservada 5'-não traduzida (UTR) (sense, 5'-AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT-3', e antisense, 5'- TTCCGCAGACCACTATGG-3'; sonda, 5'-FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3').

Para expressar a eficácia antiviral de um composto, o ciclo de RT-PCR limiar do composto de teste foi subtraído do ciclo de RT-PCR limiar médio de the controlo não fármaco (ACtncv) · Um ACt de 3,3 igual uma redução 1-log 10 (igual à concentração eficaz a 90 % EC90] ) em níveis de ARN replicon. A citotoxicidade do composto de teste poderia também ser expressa calculando os valores de ACtrRNA. O parâmetro de especificidade de AACt poderia então ser introduzido (ACT hcv ACtrRNA) t em que is níveis de ARN de HCV são normalizados para os níveis de rRNA e calibrados contra o controlo não fármaco.

Ns CloneA ECgo la 5,35 lb 17,39 2a 25,25 2b 17,74 3 0,75 4 11,68 5 8,06 6 1,55 17 0,71 18 0,48 19 0,60 32a 8,54 32b 4,7 38b 2 6,6 41 0,098 43a 0,29 43b 0,06 44 0,053 45 0,70 48 0,32_ O conteúdo do Pedido de Patente U.S. n° 12/053,015, depositado em 21 d emarço de 2008 (veja-se também documento WO 2008/121634), Pedido de Patente provisório U.S. n° 61/060.683, depositado em 11 de junho de 2008, Pedido de Patente provisório U.S. n° 61/140.317, depositado em 23 de dezembro de 2008, e Pedido de Patente não provisório U.S. n° 12/479.075, depositado em 5 de junho de 2009 são pela presente incoporados em sua totalidade. Além disso, as referências de patente e de não patentes reveladas no presente documento são incorporadas por referência. No caso em que a matéria contenha um termo que esteja em conflito com um termo revelado no presente texto de pedido, o significado do termo contido no presente pedido controla com a condição de que o significado global da matéria incorporada não se perca.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 9712033 A [0010] • WO 2007027248 A2 [0015] [0016] • CN 101108870 A [0016] • EP 0524579 A [0063] • US 6635278 B [0063] • US 20070099902 A [0063] • US 7060294 B [0063] • US 20060188570 A [0063] • US 20070077295 A [0063] • US 20040224917 A [0063] • US 7462608 B [0063] • US 20060057196 A [0063] • US 6267985 B [0063] • US 6294192 B [0063] • US 6569463 B [0063] • US 6923988 B [0063] • US 20060034937 A [0063] • US 6383471 B [0063] • US 6395300 B [0063] • US 6645528 B [0063] • US 6932983 B [0063] • US 20020142050 A [0063] • US 20050048116 A [0063] • US 20050058710 A [0063] • US 20070026073 A [0063] • US 20070059360 A [0063] • US 20080014228 A [0063] • US 3994974 A [0064] • US 5695784 A [0064] • US 6977257 A [0064] • US 5013556 A [0069] • US 5213804 A [0069] • US 5225212 A [0069] • US 5891468 A [0069] • US 6224903 A [0069] • US 6180134 A [0069] • US 5192549 A [0069] • US 5316771 A [0069] • US 4797285 A [0069] • US 5376380 A [0069] • US 6060080 A [0069] • US 6132763 A [0069] • US 6653455 A [0069] • US 6680068 A [0069] • US 7060689 A [0069] • US 7070801 A [0069] • US 5077057 A [0069] • US 5277914 A [0069] • US 5549910 A [0069] • US 5567434 A [0069] • US 5077056 A [0069] • US 5154930 A [0069] • US 5736155 A [0069] • US 5827533 A [0069] • US 5882679 A [0069] • US 6143321 A [0069] • US 6200598 A [0069] • US 6296870 A [0069] • US 6726925 A [0069] • US 6214375 A [0069] • US 5145684 A [0069] • US 5091188 A [0069] • WO 2008010921 A [0079] • EP 1881001 A [0079] • WO 2007015824 A [0079] • WO 2007014925 A [0079] • WO 2007014926 A [0079] • WO 2007014921 A [0079] • WO 2007014920 A [0079] • WO 2007014922 A [0079] • US 2005267018 A [0079] • WO 2005095403 A [0079] • WO 2005037214 A [0079] • WO 2004094452 A [0079] • US 2003187018 A [0079] • WO 200364456 A [0079] • WO 2005028502 A [0079] • WO 2003006490 A [0079] • US 2007275947 A [0079] • US 20072759300 A [0079] • WO 2007095269 A [0079] • WO 2007092000 A [0079] • WO 2007076034 A [0079] • WO 200702602 A [0079] • US 200598125 B [0079] • WO 2006093801 A [0079] • US 2006166964 A [0079] • WO 2006065590 A [0079] • WO 2006065335 A [0079] • US 2006040927 A [0079] • US 2006040890 A [0079] • WO 2006020082 A [0079] • WO 2006012078 A [0079] • WO 2005123087 A [0079] • US 2005154056 A [0079] • US 2004229840 A [0079] • WO 2004065367 A [0079] • WO 2004003138 A [0079] • WO 2004002977 A [0079] • WO 2004002944 A [0079] • WO 2004002940 A [0079] • WO 2004000858 A [0079] • WO 2003105770 A [0079] • WO 2003010141 A [0079] • WO 2002057425 A [0079] • WO 2002057287 A [0079] • WO 2005021568 A [0079] [0085] • WO 2004041201 A [0079] • US 20060293306 A [0079] • US 20060194749 A [0079] [0085] • US 20060241064 A [0079] • US 6784166 B [0079] • WO 2007088148 A [0079] • WO 2007039142 A [0079] • WO 2005103045 A [0079] • WO 2007039145 A [0079] • WO 2004096210 A [0079] • WO 2003037895 A [0079] • WO 2007070556 A [0079] • WO 2005067900 A [0079] • US 2006276511 A [0079] • WO 2006120252 A [0079] • WO 2006120251 A [0079] • WO 2006100310 A [0079] • WO 2006035061 A [0079] • WO 2007093901 A [0079] • WO 2004035571 A [0079] • WO 2004014852 A [0079] • WO 2004014313 A [0079] • WO 2004009020 A [0079] • WO 2003101993 A [0079] • WO 2000006529 A [0079] • US 20050009737 A [0085] • US 20060199783 A [0085] • US 20060122146 A [0085] • US 20070197463 A [0085] • WO 2006094347 A [0085] • US 20060252715 A [0085] • WO 2007027248 A [0085] [0092] • US 20080139802 A [0119] • WO 2008045419 A [0119] • WO 2006012440 A [0119] • WO 2006031725 A [0119] [0120] • WO 2003011877 A, Bauta [0126] • US 61060683 A [0127] [0171] • US 05301508 A [0171] • WO 2008121634 A [0171] • US 61140317 A [0171] • US 47907509 A [0171]

Documentos de não patente citados na descrição • K. ISHI et al. Heptology, 1999, vol. 29, 1227-1235 [0003] • V. LOHMANN et al. Virology, 1998, vol. 249, 108-118 [0003] • CALISHER et al. J. Gen. Virol, 1993, vol. 70, 37-43 [0005] • Fields Virology. Lippincott-Raven Publishers, 1996, 931-959 [0005] • HALSTEAD, S. B. Rev. Infect. Dis., 1984, vol. 6, 251-264 [0005] • HALSTEAD, S. B. Science, 1988, vol. 239, 476-481 [0005] • MONATH, T. P. New Eng. J. Med, 1988, vol. 319 (64), 1-643 [0005] • MOENNIG, V. et al. Adv. Vir. Res., 1992, vol. 41, 53-98 [0006] • MEYERS, G. ; THIEL, H.J. Advances in Virus Research, 1996, vol. 47, 53-118 [0006] • MOENNIG V. et al. Adv. Vir. Res., 1992, vol. 41, 53-98 [0006] • GORBALENYA et al. Nature, 1988, vol. 333, 22 [0009] • BAZAN ; FLETTERICK. Virology, 1989, vol. 171, 637-639 [0009] • GORBALENYA et al. Nucleic Acid Res., 1989, vol. 17, 3889-3897 [0009] • KOONIN, E.V. ; DOLJA, V.V. Crir. Rev. Biochem. Molec.

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Lisboa, 12 de Maio de 2015

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula 1-3:

   ou um estereoisómero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo; em que R1 é n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, fenilo ou naftilo, onde o fenilo ou naftilo é opcionalmente substituído com pelo menos um de F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, heterociclo, Ci-C6 alquilo, C1-C6 alquenilo halogenado, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alquinilo halogenado, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alcoxi halogenado, C02H, C02R' , CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' , em que R' é um C1-C10 alquilo opcionalmente substituído, C3-C7 cicloalquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, ou C1-C10 alcoxialquilo; R2 é H, um Ci-C6 alquilo, ciano, vinilo, 0- (Ci-C6 alquil), hidroxilo Ci-C6 alquilo, fluorometilo, azido, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2 n (CH3)
2. 2, F, Cl, Br, ou I; R3 é CH3, CH2F, CHF2 ou CF3; X é F; R7 e R8 são independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NHR'2+, NR'3+, heterociclo, Ci-C6 alquilo, C1-C6 alquilo halogenado, C2-C6 alquenilo, halogenado C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alquinilo halogenado, Ci-C6 alcoxi, C1-C6 alcoxi halogenado, C02H, C02R', CONH2, CONHR' , CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R' ; Z é N ou CR9; e R9 é H, F, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, 02-06 alquilo, ou C1-C6 alquilo halogenado; em que R' é um alquilo opcionalmente substituído, um cicloalquilo opcionalmente substituído, um alquinilo opcionalmente substituído, um alquenilo opcionalmente substituído, um acilo opcionalmente substituído, ou um alcoxialquilo opcionalmente substituído, onde para o caso de NR' 2 ou NHR'2 + , cada R' é independente um do outro ou ambos R' são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono, e onde para o caso de NR'3 + , cada R' é independente um do outro ou pelo menos dois R' são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono; e em que o dito alquilo substituído, cicloalquilo substituído, alquinilo substituído, alquenilo substituído, acilo substituído, ou alcoxialquilo substituído é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, alquenilo e arilo.
3. R8 é NH2; Z é N; em que R' é um alquilo opcionalmente substituído, um cicloalquilo opcionalmente substituído, um alquinilo opcionalmente substituído, um alquenilo opcionalmente substituído, um acilo opcionalmente substituído, ou um alcoxialquilo opcionalmente substituído, onde para o caso de NR' 2 ou NHR'2 + , cada R' é independente um do outro ou ambos R' são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono, e onde para o caso de NR'3 + , cada R' é independente um do outro ou pelo menos dois R' são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono; e em que o dito alquilo substituído, cicloalquilo substituído, alquinilo substituído, alquenilo substituído, acilo substituído, ou alcoxialquilo substituído é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo alquilo halogenado, cicloalquilo, alquenilo e arilo. 1 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionados a partir do grupo que consiste em

   e

   ou um estereoisómero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo.
4. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula 1-4 :

   ou um estereoisómero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo; em que R1 é n-alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alcarilo, fenilo ou naftilo, onde o fenilo ou naftilo é opcionalmente substituído com pelo menos um de F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, heterociclo, Ci-C6 alquilo, halogenado C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alquinilo halogenado, C2-C6 alcoxi, halogenado Ch-Cbalcoxi, C02H, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, ou CH=CHC02R', em que R' é um C1-C10 alquilo opcionalmente substituído, C3-C7 cicloalquilo, C2-Cio alquenilo, C2-Ci0 alquinilo, ou C1-C10 alcoxialquilo; R2 é H, Ci-C6 alquilo, ciano, vinilo, 0-(Ci-C6 alquil) , hidroxilo C1-C5 alquilo, fluorometilo, azido, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2n(CH3)2, F, Cl, Br, ou I; R3 é CH3, CH2F, CHF2 ou CF3; X é F; em que R' é um alquilo opcionalmente substituído, um cicloalquilo opcionalmente substituído, um alquinilo opcionalmente substituído, um alquenilo opcionalmente substituído, um acilo opcionalmente substituído, ou um alcoxialquilo opcionalmente substituído, onde para o caso de NR' 2 ou NHR'2 + , cada R' é independente um do outro ou ambos R1 são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono, e onde para o caso de NR'3 + , cada R1 é independente um do outro ou pelo menos dois R1 são unidos para formar um heterociclo que compreende pelo menos dois átomos de carbono; e em que o dito alquilo substituído, cicloalquilo substituído, alquinilo substituído, alquenilo substituído, acilo substituído, ou alcoxialquilo substituído é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, alquenilo e arilo.
5. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é C2-C6 alquilo, C2-C6 alquilarilo, fenilo ou naftilo, onde o fenilo ou naftilo é opcionalmente substituído com pelo menos um de F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR' 2, NHR' 2 + , NR'3+, heterociclo, Ci-C6 alcoxi, ou C1-C6 alcoxi halogenado, em que R1 é um alquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo, alquenilo, alquenilo, ou alcoxialquilo; R2 é H; R3 é CH3; X é F; e em que o dito alquilo substituído, cicloalquilo substituído, alquinilo substituído, alquenilo substituído, acilo substituído, ou alcoxialquilo substituído é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo halogenado, cicloalquilo, alquenilo e arilo.
6. 6. Uma composição que compreende um meio farmaceuticamente aceitável selecionado dentre um excipiente, veículo, diluente, e meio equivalente e um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5.
7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou uma composição de acordo com a reivindicação 6, para utilização em terapêutica.
8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou uma composição de acordo com a reivindicação 6, para utilização no tratamento de vírus da hepatite C, vírus West Nile, vírus da febre amarela, vírus do dengue, rinovírus, vírus da poliomielite, vírus da hepatite A, vírus da diarreia virai bovina ou vírus da encefalite japonesa.
9. 9. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou uma composição de acordo com a reivindicação 6, no fabrico de um medicamente para o tratamento de uma condição patológica que resulta de uma infeção pelo vírus da hepatite C, vírus West Nile, vírus da febre amarela, vírus do dengue, rinovírus, vírus da poliomielite, vírus da hepatite A, vírus da diarreia virai bovina ou vírus da encefalite japonesa. Lisboa, 12 de Maio de 2015