CN103842369A - 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于治疗肝病（包括HCV感染）的化合物、组合物和方法。在一种实施方式中，披露了核苷衍生物的化合物和组合物，其能够单独给予或连同其他抗病毒剂组合给予。
Description
本申请要求于2011年3月31日提交的题目为“Compounds andPharmaceutical Compositions for the Treatment of Viral Infections（用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物）”的美国临时专利申请第61/470,334号的优先权。上述申请的全部内容以引用方式结合于本文。
技术领域
本文提供了用于在对其需要的宿主中治疗病毒感染（包括丙型肝炎病毒感染）的化合物、方法和药物组合物。在一种实施方式中，提供了氨基磷酸酯核苷化合物，其使得药物能够在肝中的浓缩。
背景技术
黄病毒科病毒
病毒的黄病毒科包括至少三个不同属：瘟病毒属（pestiviruses），其在牛和猪中引起疾病；黄病毒属（flaviviruses），其是疾病（如登革热和黄热病）的主要原因；以及丙型肝炎病毒属（hepaciviruses），其唯一成员是HCV。黄病毒属包括68个以上的成员，其基于血清学关系被分成组（Calisheret al.,J.Gen.Virol,1993,70,37-43）。临床症状各不相同并且包括发热、脑炎和出血热（Fields Virology,Editors:Fields,B.N.,Knipe,D.M.和Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,1996,Chapter31,931-959）。受到全球关注的与人类疾病有关的黄病毒包括登革出血热病毒（DHF）、黄热病病毒、休克综合征和日本脑炎病毒（Halstead,S.B.,Rev.Infect.Dis.,1984,6,251-264;Halstead,S.B.,Science,239:476-481,1988;Monath,T.P.,New Eng.J.Med.,1988,319,641-643）。
瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒（BVDV）、典型猪热病毒（CSFV，还称作猪霍乱病毒）和羊的边界病病毒（BDV）（Moennig,V.等人,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98）。家畜（牛、猪和羊）的瘟病毒感染在世界范围内造成重大经济损失。BVDV在牛中引起粘膜病并对畜牧产业具有重大经济意义（Meyers,G.和Thiel,H.-J.,Advances in Virus Research,1996,47,53-118;Moennig V.等人,Adv.Vir.Res.1992,41,53-98）。还没有和动物瘟病毒一样来广泛地表征人类瘟病毒。然而，血清学调查表明，在人类中存在相当大的瘟病毒暴露。
在黄病毒科中，瘟病毒和丙型肝炎病毒是密切相关的病毒组。此科中其他密切相关的病毒包括GB病毒A、GB病毒A样制剂、GB病毒B和GB病毒C（还称作庚型肝炎病毒，HGV）。丙型肝炎病毒组（丙型肝炎病毒；HCV）包括若干密切相关但基因型可区分的感染人类的病毒。存在大约6种HCV基因型和50种以上的亚型。由于在瘟病毒和丙型肝炎病毒之间的相似性，而且，考虑到丙型肝炎病毒在细胞培养物中有效生长的能力较差，经常使用牛病毒性腹泻病毒（BVDV）作为替代物来研究HCV病毒。
瘟病毒和丙型肝炎病毒的基因组织（genetic organization）非常相似。这些正链RNA病毒具有单一大开放阅读框（ORF），其编码病毒复制所必要的所有病毒蛋白。这些蛋白被表达为多蛋白，通过细胞和病毒编码的蛋白酶对其进行共翻译和翻译后加工，以产生成熟病毒蛋白。负责病毒基因组RNA的复制的病毒蛋白大致位于羧基末端内。ORF的三分之二被称为非结构（NS）蛋白。用于瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF的非结构蛋白部分的基因组织和多蛋白加工是非常相似的。对于瘟病毒和丙型肝炎病毒，成熟非结构（NS）蛋白，以从非结构蛋白编码区的氨基末端到ORF的羧基末端的顺序，包括p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、和NS5B。
瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白共有以特定蛋白质功能为特征的序列结构域。例如，在两组中病毒的NS3蛋白具有以丝氨酸蛋白酶和解旋酶为特征的氨基酸序列基序（Gorbalenya等人,(1988)Nature333:22;Bazan andFletterick(1989)Virology171:637-639;Gorbalenya等人,(1989)Nucleic AcidRes.17.3889-3897）。类似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白具有以RNA指导的RNA聚合酶（RNA-directed RNA polymerase）为特征的基序（Koonin,E.V和Dolja,V.V.(1993)Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.28:375-430）。
在病毒的生命周期中瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白的实际作用和功能是直接类似的。在两种情况下，NS3丝氨酸蛋白酶负责在它在ORF中的位置的下游的多蛋白前体的所有蛋白水解加工（Wiskerchen和Collett(1991)Virology184:341-350;Bartenschlager等人,(1993)J.Virol.67:3835-3844;Eckart等人,(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm.192:399-406;Grakoui等人,(1993)J.Virol.67:2832-2843;Grakoui等人,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:10583-10587;Hijikata等人,(1993)J.Virol.67:4665-4675;Tome等人,(1993)J.Virol.67:4017-4026）。在两种情况下，连同NS3丝氨酸蛋白酶一起NS4A蛋白作为辅因子（Bartenschlager等人,(1994)J.Virol.68:5045-5055;Failla等人,(1994)J.Virol.68:3753-3760;Lin等人,(1994)68:8147-8157;Xu等人,(1997)J.Virol.71:5312-5322）。两种病毒的NS3蛋白还用作解旋酶（Kim等人,(1995)Biochem.Biophys.Res.Comm.215:160-166;Jin和Peterson(1995)Arch.Biochem.Biophys.,323:47-53;Warrener和Collett(1995)J.Virol.69:1720-1726）。最后，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白具有预测的RNA指导的RNA聚合酶活性（Behrens等人(1996)EMBO J.15:12-22;Lchmann等人(1997)J.Virol.71:8416-8428;Yuan等人(1997)Biochem.Biophys.Res.Comm.232:231-235;Hagedorn,PCT WO97/12033；美国专利号5,981,247;6,248,589和6,461,845Zhong等人(1998)J.Virol.72.9365-9369）。
丙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒（HCV）是全世界慢性肝病的首要原因（Boyer,N.等人J.Hepatol.32:98-112,2000）。HCV导致缓慢增长的病毒感染并且是肝硬化和肝细胞癌的主要病因（Di Besceglie,A.M.和Bacon,B.R.,ScientificAmerican,Oct.:80-85,(1999);Boyer,N.et al.,J.Hepatol.32:98-112,2000）。全世界估计有1亿7千万人感染有HCV（Boyer,N.等人,J.Hepatol.32:98-112,2000）。在美国，每年有8,000-12,000例死于由慢性丙型肝炎感染引起的肝硬化，因此HCV感是肝移植的主要指征。
已知HCV会引起至少80%的输血后肝炎和相当大比例的散发性急性肝炎。初步的证据还表明，在许多情况下，HCV相关于“特发性”慢性肝炎、“隐源性”肝硬化、和可能肝细胞癌，其不相关于其他肝炎病毒，如乙型肝炎病毒（HBV）。小部分的健康人群似乎是慢性HCV携带者，其随地理和其他流行病学因素而变化。其数目可能大大超过HBV的数目，虽然信息仍是初步的；还不清楚这些人中有多少人具有亚临床慢性肝病（The Merck Manual,ch.69,p.901,第16版,(1992)）。
HCV是包含大约9.4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组包括5'非翻译区（UTR）、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放阅读框、和短3'UTR。5'UTR是HCV基因组的最高度保守部分并且对于多蛋白翻译的起始和控制是重要的。通过帽独立性机制（称作内部核糖体进入）来引发HCV基因组的翻译。此机制涉及核糖体结合于RNA序列，称作内部核糖体进入位点（IRES）。最近已确定了，RNA假结结构是HCV IRES的基本结构单元。病毒结构蛋白包括核衣壳核心蛋白（C）和两种包膜糖蛋白（E1和E2）。HCV还编码两种蛋白酶：由NS2-NS3区编码的锌依赖性金属蛋白酶和由NS3区编码的丝氨酸蛋白酶。为了将前体多蛋白的特定区域切割成成熟肽，需要这些蛋白酶。非结构蛋白5（NS5B）的羧基部分（carboxyl half）包含RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白（NS4A和NS4B）的功能以及NS5A（非结构蛋白5的氨基端部分）的功能尚不清楚。
目前，抗病毒研究的显著重点在于开发用于在人类中治疗慢性HCV感染的改进方法（Di Besceglie,A.M.和Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.:80-85,(1999)）。
鉴于HCV感染在全世界已达到流行水平并对受感染的人具有悲剧性影响的事实，仍然有很强的需要来提供对宿主具有低毒性的新的有效药剂以治疗丙型肝炎。
另外，鉴于其他黄病毒感染的上升的威胁，仍然有很强的需要来提供对宿主具有低毒性的新的有效药剂。
在嘌呤和嘧啶核苷相对于病毒病以及尤其是HCV的作用方式中的必要步骤是它们借助于细胞激酶的代谢活化，以产生单、二和三磷酸衍生物。许多核苷的生物活性物质是三磷酸形式，其抑制病毒DNA聚合酶、RNA聚合酶、或逆转录酶，或引起链终止。
鉴于丙型肝炎病毒在全世界已达到流行水平以及对受感染的人具有严重并且经常悲剧性影响的的事实，仍然有很强的需要来提供对宿主具有低毒性的新的有效药剂以治疗感染有病毒的人。
因此，持续需要对HCV感染的有效治疗。
发明内容
提供了各种各样的治疗剂的氨基磷酸酯化合物，它们的制备方法，以及应用于治疗各种各样的疾病（包括肝病）。在一些实施方式中，上述化合物可以用来使得治疗剂能够在肝中浓缩。
提供了多种治疗剂的氨基磷酸酯化合物。如在本文中所使用的，“治疗剂的氨基磷酸酯化合物”包括衍生以包括氨基磷酸酯基团的治疗剂。治疗剂是，例如，抗病毒剂，其包括，或已进行衍生以包括反应基团（如羟基以用于氨基磷酸酯部分的连接。所治疗剂包括但不限于核苷和核苷类似物（包括无环核苷）。在一些实施方式中，还提供了核苷酸和核苷酸类似物的磷酰二胺酯（phosphordiamidate），如1’、2’、3’-分支和4’-分支核苷的二氨基磷酸酯。可以以有效量给予上述化合物来治疗肝病（包括传染病，如丙型肝炎感染），包括耐药株。
在某些实施方式中，虽然不限于任何理论，但可能的是，母体药物获自氨基磷酸酯化合物在肝中的选择性代谢，因而母体药物能够积累在宿主的肝中。通过选择性地靶向和活化在肝中的化合物，可以减少活性化合物在胃肠道中的潜在不受欢迎的分布。而且，可以增加在肝中的感染部位处的活性化合物的治疗量。
在某些实施方式中，母体核苷（或核苷衍生物）药物的5’-单磷酸形成自氨基磷酸酯化合物在肝中的代谢，从而使得能够在宿主的肝中形成和累积单磷酸。因而，在某些实施方式中，氨基磷酸酯实际上提供在核苷或核苷类似物上的稳定的磷酸酯。在某些实施方式中，在化合物需要被三磷酸化以变得具有活性的情况下，这可以有利地无需最初的磷酸化步骤，并促进其容易地形成活性三磷酸酯，其抑制靶酶并可以增强核苷或核苷类似物的总体活性。
不受限于任何理论，在一种实施方式中，提供了核苷（如2’-C-甲基-核糖核苷）的氨基磷酸酯，在口服以后，其在肝中被选择性地浓缩，并在肝细胞中被代谢以产生5’-单磷酸酯，其可以被酶促转化为5’-磷酸三酯的活性形式，其抑制HCV聚合酶。因而，和给予核苷母体分子相比，可以潜在地降低治疗剂量。
因此，在一些实施方式中，在口服本文描述的氨基磷酸酯化合物以后，该化合物能够有利地在感染部位处的肝细胞中浓缩并在肝细胞中转化成磷酸酯，然后可选地被进一步磷酸化以实施其治疗效应。
由于这些方法使得本文披露的氨基磷酸酯化合物能够在宿主的肝中累积，因此本文描述的方法能够，例如，用于治疗和/或预防肝的疾病或障碍，如丙型肝炎。
在某些实施方式中，本文提供的化合物可用于预防和治疗黄病毒感染和其他相关病症如抗黄病毒抗体阳性和黄病毒阳性病症、由HCV引起的慢性肝脏炎症、肝硬化、纤维化、急性肝炎、暴发性肝炎、慢性持续性肝炎、和疲劳。在抗黄病毒抗体或黄病毒抗原阳性或已暴露于黄病毒的个体中，这些化合物制剂还能够预防地用来防止或延缓临床疾病的进展。在一种具体实施方式中，黄病毒是丙型肝炎（病毒）。在某些实施方式中，该化合物用于治疗通过RNA依赖性RNA聚合酶进行复制的任何病毒。
还提供了用于在宿主（包括人）中治疗黄病毒感染的方法，该方法包括单独或连同另一种抗黄病毒剂一起或与另一种抗黄病毒剂交替地给予有效量的本文提供的化合物（可选地在药用载体中）。
在某些实施方式中，可以制备各种药剂的氨基磷酸酯化合物并如本文所述用于治疗用途以增加药物的肝的递送以及递送核苷的单磷酸或包含羟基的活性药物。在一种实施方式中，化合物是二磷酰胺酯（diphosphoramidate）。
本文提供的氨基磷酸酯化合物、其盐、以及包含化合物的组合物可用于，例如，治疗肝病，如HCV感染。在一种实施方式中，本文提供的化合物是式I的化合物：
或其药用盐、溶剂化物、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，其中
A是
或
R是通过从抗病毒药(如核苷或核苷类似物)的羟基除去氢所可以获得的问分；
X是O或S；
Q是OR4、SR4或NR5R6；
E各自独立地是CR7R8；
每个n是1或2；
Ry是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基,环烯基、氨基、氨烷基、羟烷基、杂环基或杂芳基，均是可选取代的；
R1和R2选择如下：
i)R1和R2各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基；
ii)R1和R2连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基，其中所述环是未取代的被由C(O)Q1取代；或
iii)R1是氢、烷基或环烷基，以及R2是(G)mC(O)Q1，其中
Q1是OR4、SR4或NR5R6；
每个G独立地是CR7R8；以及
每个m是1或2；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
当n是1时，R3和R7连同它们所连接的氮原子和碳原子一起形成4-7元杂，其中环是未取代的或被C(O)Q1取代；
R4是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；
R5和R6选择如下：
i)R5和R6各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
ii)R5和R6连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环；以及
R7和R8选择如下：
i)R7和R8各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基可选地被烷氧基取代；或
ii)R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。
在一种实施方式中，本文提供的化合物是化学式Ia的化合物：
或其药用盐、溶剂化物、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，其中
R是可通过从抗病毒药（如核苷或核苷类似物）的羟基除去氢所获得的部分；
X是O或S；
Q是OR4、SR4或NR5R6；
E各自独立地是CR7R8；
每个n是1或2；
R1和R2选择如下：
i)R1和R2各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基；
ii)R1和R2连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基，其中所述环是未取代的或被C(O)Q1取代；或
iii)R1是氢、烷基或环烷基，以及R2是(G)mC(O)Q1，其中
Q1是OR4、SR4或NR5R6；
每个G独立地是CR7R8；以及
每个m是1或2；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
当n是1时，R3和R7连同它们所连接的氮原子和碳原子一起形成4-7元杂环，其中所述环是未取代的或被C(O)Q1取代；
R4是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；
R5和R6选择如下：
i)R5和R6各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
ii)R5和R6连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环；以及
R7和R8选择如下：
i)R7和R8各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基可选地被烷氧基取代；或
ii)R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。
在一个方面，连同第二治疗剂（例如可用于治疗或预防HCV感染的第二治疗剂）一起提供或给予本文提供的化合物。本文在别处详细提供了示例性第二治疗剂。
在另一个方面，本文提供了适用于治疗或预防疾病（如HCV感染）的药物组合物、单个单位剂型、和试剂盒，其包含治疗或预防有效量的本文提供的化合物（例如，化学式I的化合物）和治疗或预防有效量的第二治疗剂（例如可用于治疗或预防HCV感染的第二治疗剂）。
在某些实施方式中，提供了用于治疗肝病的方法，该方法包括向对其需要的个体给予治疗有效量的氨基磷酸酯化合物。
可以治疗的黄病毒，例如，一般地讨论于Fields Virology,Editors:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,和Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter31,1996。在本发明的一种特定实施方式中，黄病毒是HCV。在另一种实施方式中，黄病毒是黄病毒或瘟病毒。具体的黄病毒包括但不限于：艾伯塞特病毒、阿尔弗病毒、阿波病素、阿罗阿病毒、巴格扎病毒、班齐病毒、博博衣病毒、巴休夸拉病毒、卡西帕考病毒、卡勒岛病毒、达喀尔蝙蝠病毒、登革热1型病毒、登革热2型病毒、登革热3型病毒、登革热4型病毒、埃杰山病毒、恩特伯蝙蝠病毒、小工具沟病毒、汉扎洛瓦病毒、海普病毒、伊列乌斯病毒、以色列火鸡脑膜脑炎病毒、日本脑炎病毒、朱格拉病毒、朱蒂亚帕病毒、凯丹姆病毒、卡西病毒、凯多各病毒、科科贝拉病毒、科坦戈病毒、库林病毒、昆津病毒、夸赛纲森林病病毒、兰伽特病毒、跳跃病病毒、米卞病毒、摩多克鼠病毒、蒙大拿鼠耳蝙蝠白细胞脑炎病毒、墨累山谷脑炎病毒、纳兰哈尔病毒、根岸病毒、恩塔亚病毒、鄂木斯克出血热病毒、金边蝙蝠病毒、波瓦生病毒、热伯维病毒、罗西欧病毒、罗亚尔农场病毒、罗斯春夏脑炎病毒、萨博亚病毒、圣路易斯脑炎病毒、萨尔旧病毒、圣珀利塔病毒、索马里滋里夫病毒、塞皮克病毒、Sokuluk病毒、斯庞德温尼病毒、斯特拉特福德病毒、坦布苏病毒、为勒尼病毒、乌干达S病毒、乌苏土病毒、韦塞尔斯布朗病毒、西尼罗河病毒、雅温得病毒、黄热病病毒、和齐卡病毒。
可以治疗的瘟病毒一般地讨论于Fields Virology,Editors:Fields,B.N.,Knipe,D.M.和Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter33,1996。具体瘟病毒包括但不限于：牛病毒性腹泻病毒（“BVDV”）、典型猪热病毒（“CSFV”，还称作猪霍乱病毒）、和边界病病毒（“BDV”）。
具体实施方式
本文提供了可用于治疗主体的肝病如HCV感染的化合物、组合物和方法。进一步提供了可用于上述方法的剂型。
定义
当提及本文提供的化合物时，除非另有说明，以下术语具有以下含义。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有如本领域技术人员通常理解的相含义。在本文中对于术语存在多种定义的情况下，除非另有说明，在本节中的那些定义为准。
如在本文中所使用的，除非另有规定，术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。在一种实施方式中，烷基是伯、仲、或叔烃。在一种实施方式中，烷基包括1至10个碳原子，即，C1至C10烷基。在一种实施方式中，烷基选自由甲基、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、乙基、CH2CF3、CF2CF3、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、和2,3-二甲基丁基组成的组。该术语包括取代的和未取代的烷基，包括卤化烷基。在一种实施方式中，烷基是氟化烷基。借其可以取代烷基的部分的非限制性实例选自卤素（氟、氯、溴或碘）、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、或膦酸酯，其是未受保护的、或受保护的（在必要时），如本领域中技术人员已知的，例如，如教导于Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley和Sons,第二版,1991，其以引用方式结合于本文。
如在本文中所使用的，并且除非另有规定，术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烃，即，C1至C6烷基。在一种实施方式中，低级烷基是伯、仲、或叔烃。该术语包括取代的和未取代的部分。
如在本文中所使用的，除非另有规定，术语“环烷基”是指饱和环烃。在一种实施方式中，环烷基可以是饱和、和/或桥接、和/或非桥接、和/或稠合二环基团。在一种实施方式中，环烷基包括3至10个碳原子，即，C3至C10环烷基。在一些实施方式中，环烷基具有3至15个（C3-15）、3至10个（C3-10）碳原子、或3至7个（C3-7）碳原子。在一种实施方式中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环庚基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、萘烷基、或金刚烷基。
如在本文中所使用的，除非另有规定，术语“环烯基”是指不饱和环烃。在一种实施方式中，环烯基是指单环或多环体系，其分别包括至少一个双键。在一种实施方式中，环烯基可以是桥接、非桥接、和/或稠合二环基团。在一种实施方式中，环烷基包括3至10个碳原子，即，C3至C10环烷基。在一些实施方式中，环烯基具有3至7（C3-10）、或4至7(C3-7)个碳原子。
“亚烷基”是指二价饱和脂族烃基团，尤其具有1至11个碳原子，其可以是直链或支链的。在一种实施方式中，亚烷基包含1至6个碳原子。该术语包括取代的和未取代的部分。通过基团来举例说明此术语，如亚甲基（-CH2-）、亚乙基（-CH2CH2-）、亚丙基异构体（例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-）等。
“烯基”是指单价烯属不饱和烃基团，在某些实施方式中，具有多达约11个碳原子，2至8个碳原子，或2至6个碳原子，其可以是直链或支链的并且具有至少1个或1至2个烯属不饱和部位，该术语包括取代的和未取代的部分。示例性烯基包括乙烯基（即，乙烯基、或-CH=CH2）、正丙烯基（-CH2CH=CH2）、异丙烯基（-C(CH3)=CH2）等。
“亚烯基”是指二价烯属不饱和烃基团，在某些实施方式中，具有多达约11个碳原子或2至6个碳原子，其可以是直链或支链的，并具有至少1个或1至2个烯属不饱和部位。通过基团来举例说明此术语，如亚乙烯基（-CH=CH-）、亚丙烯基异构体（例如，-CH=CHCH2-和-C(CH3)=CH-以及-CH=C(CH3)-）等。
“炔基”是指炔属不饱和烃基团，在某些实施方式中，具有多达约11个碳原子或2至6个碳原子，其可以是直链或支链的，以及具有至少1个或1至2个炔基不饱和部位。炔基的非限制性实例包括炔属的、乙炔基(-C≡CH)、炔丙基（-CH2C≡CH）等。
如在本文中所使用的，并且除非另有规定，术语“芳基”是指苯基、联苯基、或萘基。该术语包括取代的和未取代的部分。芳基可以由任何描述的部分加以取代，上述部分包括但不限于一个或多个部分，其选自卤素（氟基、氯基、溴基或碘基）、烷基、卤烷基、羟基、氨基、烷基氨基、酰氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、或膦酸酯，其是未受保护的、或受保护的（在必要时），如本领域中技术人员已知的，例如，如在Greene,等人，Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley和Sons,第二版,1991中所教导的。
“烷氧基”是指基团–OR’，其中R’是烷基或环烷基。烷氧基包括，通过举例的方式，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基是如在本文中所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“羧基”或“羧基”是指基团-C(O)OH。
术语“烷基氨基”或“酰氨基”是指一种氨基，其分别具有1个或两个烷基或芳基取代基。在一种实施方式中，烷基取代基是低级烷基，在另一种实施方式中，烷基或低级烷基是未取代的。
“卤素”或“卤基”是指氯基、溴基、氟基或碘基。
“单烷基氨基”是指基团烷基-NR’-，其中R’选自氢和烷基或环烷基。
“硫代烷氧基”是指基团–SR’，其中R’是烷基或环烷基。
术语“杂环基”或“杂环”是指单价单环非芳环体系和/或多环体系，其包含至少一个非芳环，其中一个或多个非芳环原子是杂原子，其独立地选自O、S、或N；以及其余环原子是碳原子。在某些实施方式中，杂环基或杂环基团具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7、或5至6个环原子。通过非芳环，将杂环基基团键合于分子的其余部分。在某些实施方式中，杂环基是单环、双环、三环、或四环体系，其可以包括稠环或桥环体系，及以其中氮或硫原子可以可选地被氧化，氮原子可以可选地被季铵化，并且一些环可以是部分或完全饱和的，或芳族的。可以在任何杂原子或碳原子处将杂环基连接于主要结构，其导致产生稳定化合物。上述杂环基的实例包括但不限于氮杂基、苯并二氧杂环己烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二亚硫酰、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫杂吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基、和1,3,5-三亚硫酰。在某些实施方式中，杂环还可以被可选取代（如本文描述的）。
术语“杂芳基”是指单价单环芳族基团和/或多环芳族基团，其包含至少一个芳环，其中至少一个芳环在环中包含一个或多个独立地选自O、S、和N的杂原子。通过芳环，杂芳基键合于分子的其余部分。杂芳基的每个环可以包含一个或两个氧原子、一个或两个硫原子、和/或1至4个氮原子，只要在每个环中杂原子的总数是4或更少以及每个环包含至少1个碳原子。在某些实施方式中，杂芳基具有5至20、5至15、或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基、和三唑基。双环杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、中氮茚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、二氮杂萘基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基、和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、和呫吨基。在某些实施方式中，杂芳基还可以是可选取代的（如本文描述的）。
术语“烷基芳基”是指具有烷基取代基的芳基。术语“芳烷基”包括具有芳基取代基的烷基。
术语“烷基杂环基”是指具有烷基取代基的杂环基。术语烷基杂环基包括具有杂环基取代基的烷基。
术语“烷基杂芳基”是指具有烷基取代基的杂芳基。术语烷基杂芳基包括具有杂芳基取代基的烷基。
如在本文中所使用的并且除另有界定外，术语“保护基团”是指这样的基团，其被加到氧、氮、或磷原子以防止它的进一步反应或用于其他目的。各种各样的氧和氮的保护基团是有机合成领域中的技术人员已知的。
“药用盐”是指本文提供的化合物的任何盐，其保留它的生物学特性并且其对用于医药用途不是有毒的或以别的方式不可取的。上述盐可以来自本领域中众所周知的各种各样的有机和无机相反离子。上述盐包括但不限于：(1)酸加成盐，其借助于有机或无机酸所形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、醛糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸、粘康酸和类似酸；或（2）当在母体化合物中存在的酸性质子（a）被金属离子，例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子，或碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌、和氢氧化钡，氨取代，或（b）配位与有机碱，如脂族胺、脂环胺、或芳族有机胺，如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基亚乙基-二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲铵等时所形成的盐。
药用盐进一步包括，仅通过举例的方式但不限于，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等，以及当化合物包含碱性官能度时，无毒的有机或无机酸的盐，如氢卤酸盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸酯、谷氨酸盐、羟萘酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐等。
术语“嘌呤”或“嘧啶”碱是指但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基、或芳烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔属嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烷基氨基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔属嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基基、吡咯并嘧啶基、和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、和6-氯嘌呤。在碱上的功能性氧和氮基团可以加以保护（在必要或需要时）。适宜的保护基团是本领域技术人员众所周知的，并且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、和酰基如乙酰基和丙酰、甲磺酰、和对甲苯磺酰。
术语“酰基”或“O-连接酯”是指化学式C(O)R’的基团，其中R’是烷基或环烷基（包括低级烷基）、氨基酸的羧酸残基，芳基，包括苯基、烷基芳基，芳烷基，包括苄基，烷氧基烷基，包括甲氧基甲基、芳氧基烷基如苯氧基甲基；或取代的烷基（包括低级烷基），芳基，包括，用氯基、溴基、氟基、碘基、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基可选取代的苯基，磺酸酯如烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰、单、二或三磷酸酯、三苯甲基或单甲氧基-三苯甲基、取代的苄基、烷基芳基、芳烷基，包括苄基，烷氧基烷基，包括甲氧基甲基、芳氧基烷基如苯氧基甲基。在酯中的芳基可选地包含苯基。尤其是，酰基包括乙酰基、三氟乙酰基、甲基乙酰基、环丙基乙酰基、丙酰、丁酰、己酰、庚酰、辛酰、新庚酰、苯基乙酰基、2-乙酰氧基-2-苯基乙酰基、二苯基乙酰基、α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰基、溴乙酰基、2-硝基-苯乙酰基、4-氯-苯乙酰基、2-氯-2,2-二苯基乙酰基、2-氯-2-苯基乙酰基、三甲基乙酰基、氯二氟乙酰基、全氟乙酰基、氟乙酰基、溴二氟乙酰基、甲氧基乙酰基、2-硫代苯乙酰基、氯磺酰乙酰基、3-甲氧基苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、叔丁基乙酰基、三氯乙酰基、单氯乙酰基、二氯乙酰基、7H-十二氟-庚酰、全氟庚酰、7H-十二碳-氟庚酰、7-氯十二氟-庚酰、7-氯-十二氟-庚酰、7H-十二氟庚酰、7H-十二碳-氟庚酰、九氟-3,6-二氧杂-庚酰、九氟-3,6-二氧杂庚酰、全氟庚酰、甲氧基苯甲酰基、甲基3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基、3,6-二氯-2-甲氧基-苯甲酰基、4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲酰基、2-溴-丙酰、ω-氨基癸酰基、癸酰基、正十五酰基、硬脂酰、3-环戊基-丙酰、1-苯-羧基、O-乙酰基扁桃酰、新戊酰乙酰基、1-金刚烷-羧基、环己烷-羧基、2,6-吡啶二羧基、环丙烷-羧基、环丁烷-羧基、全氟环己基羧基、4-甲基苯甲酰基、氯甲基异噁唑基羰基、全氟环己基羧基、巴豆酰基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、异戊酰、1-吡咯烷羰基、4-苯基苯甲酰基。
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的α、β、γ或δ氨基酸，并且包括但不限于在蛋白质中发现的氨基酸，即，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在一种实施方式中，氨基酸具有L-构型。可替换地，氨基酸可以是丙氨酰、缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酰、脯氨酰、苯丙氨酰、色氨酰、蛋氨酰、甘氨酰、丝氨酰、苏氨酰、半胱氨酰、酪氨酰、天冬酰胺酰基、谷氨酰胺酰、天冬氨酰、戊二酰、赖氨酰、精氨酰、组氨酰、β-丙氨酰、β-缬氨酰、β-亮氨酰、β-异亮氨酰、β-脯氨酰、β-苯丙氨酰、β-色氨酰、β-蛋氨酰、β-甘氨酰、β-丝氨酰、β-苏氨酰、β-半胱氨酰、β-酪氨酰、β-天冬酰胺酰基、β-谷氨酰胺酰、β-天冬氨酰、β-戊二酰、β-赖氨酰、β-精氨酰或β-组氨酰的衍生物。
就核苷组成而言，术语“基本上不含”或“基本上没有”是指这样的核苷组成，按重量计其包括至少85%或90%的核苷的指定对映体，在某些实施方式中，为95%、98%、99%或100%。在一种实施方式中，在本文提供的方法和化合物中，化合物基本上不含对映体。
类似地，就核苷组成而言，术语“分离的”是指这样的核苷组成，按重量计其包括至少85%、90%、95%、98%、99%至100%的核苷，而其余部分则包含其他化学物质或对映体。
“溶剂化物”是指本文提供的化合物或其盐，其进一步包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价键的分子间力加以结合的溶剂。在溶剂是水的情况下，溶剂化物是水合物。
“同位素组成”是指针对给定原子存在的每种同位素的量，以及“天然同位素组成”是指对于给定原子而言天然存在的同位素组成或丰度。包含它们的天然同位素组成的原子在本文中还可以称作“非富集”原子。除非另有指定，本文陈述的化合物的原子是表示原子的任何稳定同位素。例如，除另有说明外，当一位置被特别指定为"H"或"氢"时，则上述位置具有作为它的天然同位素组成的氢。
“同位素富集”是指在分子中的给定原子处掺入百分比量的具体同位素来代替上述原子的天然同位素丰度。例如，在给定位置处，1%的氘富集是指在给定样品中1%的分子包含在指定位置处的氘。由于氘的天然存在的分布是约0.0156%，所以在利用非富集原始材料合成的化合物中在任何位置处的氘富集是约0.0156%。可以利用本领域技术人员已知的常规分析方法，包括质谱法和核磁共振波谱法，来确定本文提供的化合物的同位素富集。
“同位素富集的”是指原子具有不同于原子的天然同位素组成的同位素组成。“同位素富集的”还可以指化合物，其包含至少一种原子，其具有不同于上述原子的天然同位素组成的同位素组成。
如在本文中所使用的，“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“环烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基”、“羧基”、“烷基氨基”、“酰氨基”、“硫代烷氧基”、“杂环基”、“杂芳基”、“烷基杂环基”、“烷基杂芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷基芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”可选地在存在氢原子的一个或多个位置处包含氘，以及其中原子的氘组成不同于天然同位素组成。
同样，如在本文中所使用的，“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“环烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“羧基”、“烷基氨基”、“酰氨基”、“硫代烷氧基”、“杂环基”、“杂芳基”、“烷基杂环基”、“烷基杂芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷基芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”可选地以不同于天然同位素组成的量包含碳-13。
如在本文中所使用的，EC50是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，其在由特定测试化合物诱导、激起或增强的特定反应的50%的最大表达下引起剂量依赖性响应。
如在本文中所使用的，IC50是指特定测试化合物的量、浓度或剂量，其在测量反应的测定中实现最大反应的50%抑制。
如在本文中所使用的，术语“宿主”是指其中病毒可以复制的任何单细胞或多细胞生物，包括细胞系和动物，以及在一种实施方式中，为人。可替换地，宿主可携带黄病毒病毒基因组的一部分，通过本发明的化合物可以改变其复制或功能。术语宿主特别包括感染细胞、转染有所有或部分黄病毒基因组的细胞、和动物，尤其是，灵长类（包括黑猩猩）和人类。在本发明的大多数动物应用中，宿主是人类患者。然而，在某些适应症中，本发明明确预期兽医应用（如黑猩猩）。
如在本文中所使用的，在本文中可互换使用术语“主体”和“患者”。术语“主体”是指动物，如哺乳动物，包括非灵长类（例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠、和小鼠）和灵长类（例如，猴如食蟹猴、黑猩猩和人），以及例如人。在一种实施方式中，主体相对于目前用于丙型肝炎感染的治疗是难治的或无响应的。在另一种实施方式中，主体是农场动物(例如，马、牛、猪等)或宠物(例如，狗或猫)。在一种实施方式中，主体是人。
如在本文中所使用的，术语“治疗剂”是指可以用来治疗或预防疾病或其一种或多种症状的任何治疗剂。在某些实施方式中，术语“治疗剂”包括本文提供的化合物。在一种实施方式中，治疗剂是已知可用于、或已用于或目前正用于治疗或预防疾病或其一种或多种症状的治疗剂。
“治疗有效量”是指化合物或组合物的量，当给予主体用于治疗疾病时，其足以实现对疾病的上述治疗。“治疗有效量”可以尤其取决于化合物，疾病和其严重程度，以及待治疗主体的年龄、体重等。
在一种实施方式中，任何疾病或障碍的“治疗”是指改善在主体中存在的疾病或障碍。在另一种实施方式中，“治疗”包括改善至少一种物理参数，其可以是主体觉察不出的。在又一种实施方式中，“治疗”包括在身体上（例如，可辨别症状的稳定）或生理上（例如，物理参数的稳定）或两者上调节疾病或障碍。在又一种实施方式中，“治疗”包括延缓病或障碍的发作。
如在本文中所使用的，术语“预防剂”是指可以用来预防疾病或其一种或多种症状的任何制剂。在某些实施方式中，术语“预防剂”包括本文提供的化合物。在某些其他实施方式中，术语“预防剂”并不指本文提供的化合物。例如，预防剂是已知可用来、或已用来或目前正用来预防或阻止疾病的发作、发展、进展和/或严重性的制剂。
如在本文中所使用的，短语“预防有效量”是指治疗（例如，预防剂）的量，其足以导致与疾病有关的一种或多种症状的发展、复发或发作的预防或减少，或增强或改善另一种治疗（例如，另一种预防剂）的预防效果。
化合物
可以利用在本领域中可获得的方法和本文披露的那些方法来形成各种各样的治疗剂的氨基磷酸酯化合物。在一些实施方式中，上述化合物可以用来增强药物到肝的递送。可以被衍生成化合物形式的治疗剂包括抗病毒剂，其包括，或已被衍生以包括用于连接氨基磷酸酯部分的反应基，包括但不限于核苷和核苷类似物（包括无环核苷）。可以被衍生成化合物形式的治疗剂还包括抗病毒剂，其包括，或已被衍生以包括磷酸酯基团，其可以被衍生以形成氨基磷酸酯部分，包括但不限于核苷和核苷类似物（包括无环核苷）。
如本文描述的，可以形成本文描述的核苷类似物和本领域中已知的其他核苷的氨基磷酸酯化合物，并用于治疗肝病。氨基磷酸酯部分可以，例如，是在5’位置。
在一种实施方式中，本文提供的氨基磷酸酯化合物是化学式I的化合物：
或其药用盐、溶剂化物、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，其中
A是
或
R是可通过从抗病毒的羟基除去氢所获得的部分，如核苷或核苷类似物；
X是O或S；
Q是OR4、SR4或NR5R6；
E各自独立地是CR7R8；
每个n是1或2；
Ry是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、氨基、氨烷基、羟烷基、杂环基或杂芳基，均是可选取代的；
R1和R2选择如下：
i)R1和R2各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基；
ii)R1和R2连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基，其中所述环是未取代的或被C(O)Q1取代；或
iii)R1是氢、烷基或环烷基，以及R2是(G)mC(O)Q1，其中
Q1是OR4、SR4或NR5R6；
每个G独立地是CR7R8；以及
每个m是1或2；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
当n是1时，R3和R7连同它们所连接的氮原子和碳原子一起形成4-7元杂环，其中所述环是未取代的或由C(O)Q1取代的；
R4是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；
R5和R6选择如下：
i)R5和R6各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
ii)R5和R6连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环；以及
R7和R8选择如下：
i)R7和R8各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基可选地被烷氧基取代；或
ii)R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。
在一种实施方式中，本文提供的氨基磷酸酯化合物是化学式Ia的化合物：
或其药用盐、溶剂化物、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，其中
R是可通过从抗病毒药的羟基除去氢所获得的部分，如核苷或核苷类似物：
X是O或S；
Q是OR4、SR4或NR5R6；
E各自独立地是CR7R8；
每个n是1或2；
R1和R2选择如下：
i)R1和R2各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基；
ii)R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环，其中所述环是未取代的或被C(O)Q1取代；或
iii)R1是氢、烷基或环烷基，以及R2是(G)mC(O)Q1，其中
Q1是OR4、SR4或NR5R6；
每个G独立地是CR7R8；以及
每个m为1或2；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
当n为1时，R3和R7连同它们所连接的氮原子和碳原子一起形成4-7元杂环，其中所述环是未取代的或被C(O)Q1取代；
R4是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；
R5和R6选择如下：
i)R5和R6各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
ii)R5和R6连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环；以及
R7和R8选择如下：
i)R7和R8各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基可选地被烷氧基取代；或
ii)R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。
如本文提供的，变量X、W、Y、Z、E、G、Q、Q1、n、m、p、碱、R、Ry、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Re、RL、RM和RN的定义如下。上述实施方式的所有组合是在本发明的范围内。
在一种实施方式中，X是O或S。在一种实施方式中，X是O。在一种实施方式中，X是S。
在一种实施方式中，W是烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基。在一种实施方式中，W是烷基。在一种实施方式中，W是环烷基。在一种实施方式中，W是烯基。在一种实施方式中，W是炔基。在一种实施方式中，W是低级烷基。在一种实施方式中，W是甲基。在一种实施方式中，W是乙炔基。
在一种实施方式中，Y是氢或OR9，其中R9是如在本文中所定义。在一种实施方式中，Y是氢。在一种实施方式中，Y是OR9，其中R9是如在本文中所定义。在一种实施方式中，Y是羟基。
在一种实施方式中，Z是氢、OR10、SR10、NR5R6、F、Cl、Br或I，其中R5、R6、和R10各自是如本文所定义。在一种实施方式中，Z是OR10或F，其中R10是如在本文中所定义。在一种实施方式中，Z是氢。在一种实施方式中，Z是OR11，其中R11是如在本文中所定义。在一种实施方式中，Z是羟基。在一种实施方式中，Z是SR10，其中R10是如在本文中所定义。在一种实施方式中，Z是NR5R6,，其中R5和R6各自是如本文所定义。在一种实施方式中，Z是F。在一种实施方式中，Z是Cl。在一种实施方式中，Z是Br。在一种实施方式中，Z是I。
在一种实施方式中，E是CR7R8，其中R7和R8各自是如本文所定义。
在一种实施方式中，G是CR7R8，其中R7和R8各自是如本文所定义。
在一种实施方式中，Q是OR4、SR4或NR5R6，其中R4、R5、和R6各自是如本文所定义。在一种实施方式中，Q是OR4，其中R4是如在本文中所定义。在一种实施方式中，Q是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、或OCH2CH2CH2CH3。在一种实施方式中，Q是SR4，其中R4是如在本文中所定义。在一种实施方式中，Q是NR5R6，其中R5和R6各自是如本文所定义。
在一种实施方式中,，Q1是OR4、SR4或NR5R6，其中R4、R5、和R6各自是如本文所定义。在一种实施方式中，Q1是OR4，其中R4是如在本文中所定义。在一种实施方式中，Q1是OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、或OCH2CH2CH2CH3。在一种实施方式中，Q1是SR4，其中R4是如在本文中所定义。在一种实施方式中，Q1是NR5R6，其中R5和R6各自是如本文所定义。
在一种实施方式中，n是1或2。在一种实施方式中，n为1。在一种实施方式中，n为2。
在一种实施方式中，m是1或2。在一种实施方式中，m为1。在一种实施方式中，m为2。
在一种实施方式中，p是0、1或2。在一种实施方式中，p为0。在一种实施方式中，p为1。在一种实施方式中，p为2。
在一种实施方式中，碱是取代的或未取代的嘌呤或嘧啶。在一种实施方式中，碱是取代的或未取代的嘌呤。在一种实施方式中，碱是取代的或未取代的嘧啶。在一种实施方式中，碱选自腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤（其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基、或芳烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔属嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烷基氨基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔属嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基基、吡咯并嘧啶基、和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、和6-氯嘌呤。
在一种实施方式中，碱是腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、次黄嘌呤、胸腺嘧啶或尿苷。在一种实施方式中，碱是胞嘧啶。在一种实施方式中，碱是鸟嘌呤。在一种实施方式中，碱是尿苷。
在另一种实施方式中，碱选自式(i)至(xxvi)中的一种：
其中RL、RM和RN各自是如本文所定义。
在一种实施方式中，R是可通过从抗病毒药的羟基除去氢所获得的部分。在一种实施方式中，R是可通过从核苷或核苷类似物的羟基除去氢所获得的部分。在一种实施方式中，R来自包含环状或无环糖的核苷或其类似物。
在一种实施方式中，R是可通过从抗病毒核苷类似物的羟基除去氢所获得的部分，其中上述抗病毒核苷类似物可用于治疗HCV病毒感染并选自利巴韦林、盐酸塔利韦林（viramidine）、2’-C-甲基胞苷、2’-C-甲基鸟苷、伐洛他滨（NM283）、MK-0608、7-氟-MK-0608、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938和R1479。在一种实施方式中，R来自利巴韦林、盐酸塔利韦林（viramidine）、2’-C-甲基胞苷、2’-C-甲基鸟苷、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938或R1479。在一种实施方式中，R来自利巴韦林。在一种实施方式中，R来自2’-C-甲基胞苷。在一种实施方式中，R来自2’-C-甲基鸟苷。在一种实施方式中，R来自PSI-6130。在一种实施方式中，R来自PSI-6206。在一种实施方式中，R来自PSI-35938。在一种实施方式中，R来自R1479。
在一种实施方式中，R1是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基。在一种实施方式中，R1是氢、烷基或环烷基。在一种实施方式中，R1是氢、烷基或芳烷基。在一种实施方式中，R1是氢。在一种实施方式中，R1是烷基。在一种实施方式中，R1是低级烷基。在一种实施方式中，R1是异丙基。在一种实施方式中，R1是芳烷基。
在一种实施方式中，R2是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基。在一种实施方式中，R2是氢、烷基或环烷基。在一种实施方式中，R2是氢。在一种实施方式中，R2是烷基。在一种实施方式中，R2是低级烷基。在一种实施方式中，R2是芳烷基。在一种实施方式中，R2是(G)mC(O)Q1，其中G、Q1、和m各自是如本文所定义。
在一种实施方式中，R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成被C(O)Q1可选取代的3-7元杂环或杂芳基环。在一种实施方式中，R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成由C(O)Q1可选取代的3-7元杂环。在一种实施方式中，R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成由C(O)Q1取代的吡咯烷环。在一种实施方式中，R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成2-CO2(烷基)吡咯烷基。
在一种实施方式中，R1是氢、烷基或环烷基，以及R2是(G)mC(O)Q1，其中G、Q1、和m各自是如本文所定义。在一种实施方式中，R1是氢或低级烷基以及R2是(G)mC(O)Q1，其中G、Q1、和m各自是如本文所定义。在一种实施方式中，R1是氢，以及R2是(G)mC(O)Q1，其中G、Q1、和m各自是如本文所定义。
在一种实施方式中，R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基。在一种实施方式中，R3是氢、烷基或环烷基。在一种实施方式中，R3是氢或烷基。在一种实施方式中，R3是氢。
在一种实施方式中，R3和R7连同它们所连接的氮原子和碳原子一起形成4-7元杂环，其中所述环是未取代的或被C(O)Q1取代。
在一种实施方式中，R4是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基。在一种实施方式中，R4是氢、烷基、芳基、芳烷基或环烷基。在一种实施方式中，R4是氢或烷基。在一种实施方式中，R4是C1-C6烷基。在一种实施方式中，R4是C1-C4烷基。在一种实施方式中，R4是C1-C3烷基。在一种实施方式中，R4是苯基。在一种实施方式中，R4是苄基。在一种实施方式中，R4是甲基、乙基、丙基、丙基、或丁基。在一种实施方式中，R4是氢。
在一种实施方式中，R5是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基。在一种实施方式中，R5是氢、烷基或环烷基。在一种实施方式中，R5是氢。在一种实施方式中，R5是烷基。在一种实施方式中，R5是低级烷基。
在一种实施方式中，R6是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基。在一种实施方式中，R6是氢、烷基或环烷基。在一种实施方式中，R6是氢。在一种实施方式中，R6是烷基。在一种实施方式中，R6是低级烷基。
在一种实施方式中，R5和R6连同它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环。在一种实施方式中，R5和R6连同它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环。
在一种实施方式中，R7是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基是由烷氧基可选取代的。在一种实施方式中，R7是C2-C6烷基。在一种实施方式中，R7是C3-C6烷基。在一种实施方式中，R7是C4-C6烷基。在一种实施方式中，R7是氢、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基是由烷氧基可选取代的。在一种实施方式中，R7是氢。在一种实施方式中，R7是烷基。在一种实施方式中，R7是低级烷基。在一种实施方式中，R7是甲基。
在一种实施方式中，R8是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基是由烷氧基可选取代的。在一种实施方式中，R8是氢、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基是由烷氧基可选取代的。在一种实施方式中，R8是氢、烷基或环烷基。在一种实施方式中，R8是氢。在一种实施方式中，R8是烷基。在一种实施方式中，R8是低级烷基。在一种实施方式中，R8是C1-C6烷基。在一种实施方式中，R8是C1-C4烷基。在一种实施方式中，R8是C2-C10烷基。在一种实施方式中，R8是C2-C6烷基。在一种实施方式中，R8是C3-C6烷基。在一种实施方式中，R8是C4-C6烷基。在一种实施方式中，R8是甲基。在一种实施方式中，R8是异丙基。在一种实施方式中，R8是异丁基。在一种实施方式中，R8是仲丁基。在一种实施方式中，R8是芳基。在一种实施方式中，R8是苯基。在一种实施方式中，R8是芳烷基。在一种实施方式中，R8是苄基。在一种实施方式中，R8是烷基杂芳基。在一种实施方式中，R8是1-H-吲哚-3-基甲基。在一种实施方式中，R8是由烷氧基可选取代的烷基。在一种实施方式中，R8是叔丁氧基甲基。
在一种实施方式中，R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基或杂环。在一种实施方式中，R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成5元环烷基或杂环。在一种实施方式中，R7和R7连同它们所连接的碳原子一起形成环戊基。
在一种实施方式中，R9是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基。在一种实施方式中，R9是氢、烷基或环烷基。在一种实施方式中，R9是氢或低级烷基。在一种实施方式中，R9是氢。
在一种实施方式中，R10是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基。在一种实施方式中，R10是氢、烷基或环烷基。在一种实施方式中，R10是氢或低级烷基。在一种实施方式中，R10是氢。
在一种实施方式中，R9和R10连同C(O)和它们所连接的氧原子或硫原子一起形成5元杂环。
在一种实施方式中，R11和R12各自独立地是氢、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫代烷基、F、Cl、Br、或I。在一种实施方式中，R11是氢。在一种实施方式中，R11是羟基。在一种实施方式中，R11是烷氧基。在一种实施方式中，R11是烷基氨基或二烷基氨基。在一种实施方式中，R11是硫代烷基。在一种实施方式中，R11是F。在一种实施方式中，R11是Cl。在一种实施方式中，R11是Br。在一种实施方式中，R11是I。
在一种实施方式中，R12是氢。在一种实施方式中，R12是羟基。在一种实施方式中，R12是烷氧基。在一种实施方式中，R12是烷基氨基或二烷基氨基。在一种实施方式中，R12是硫代烷基。在一种实施方式中，R12是F。在一种实施方式中，R12是Cl。在一种实施方式中，R12是Br。在一种实施方式中，R12是I。
在一种实施方式中，Re是氢、烷基或环烷基。在一种实施方式中，Re是氢。在一种实施方式中，Re是甲基、乙基或丙基。在一种实施方式中，Re是甲基。在一种实施方式中，Re是乙基。在一种实施方式中，Re是丙基。
在一种实施方式中，RL是氢、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰、芳基磺酰、芳烷基磺酰、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物。在一种实施方式中，RL是烷基或环烷基。在一种实施方式中，RL是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一种实施方式中，RL是甲基。在一种实施方式中，RL是环丙基或环戊基。在一种实施方式中，RL是氢。
在一种实施方式中，RM是氢、羟基、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰、芳基磺酰、芳烷基磺酰、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物。在一种实施方式中，RM是烷基或环烷基。在一种实施方式中，RM是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一种实施方式中，RM是甲基。在一种实施方式中，RL是环丙基或环戊基。在一种实施方式中，RM是氢。在一种实施方式中，RM是羟基。
在一种实施方式中，RN是氢、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰、芳基磺酰、芳烷基磺酰、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物。在一种实施方式中，RN是烷基或环烷基。在一种实施方式中，RN是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一种实施方式中，RN是甲基。在一种实施方式中，RL是环丙基或环戊基。在一种实施方式中，RN是氢。
在一种实施方式中，RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成可选取代的杂环基。在一种实施方式中，RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成可选取代的3-7元杂环基。在一种实施方式中，RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成可选取代的5-杂环基。在一种实施方式中，RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基。在一种实施方式中，RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成6元杂环基。在一种实施方式中，RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成吗啉基。在一种实施方式中，RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成哌啶基。在一种实施方式中，RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成4,4-二氟-哌啶基。
在一种实施方式中，R7和R8选择如下：
i)R7和R8各自独立地是氢、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基是由烷氧基可选取代的；或
ii)R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个独立地是氢或C2-C6烷基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是C2-C6烷基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是C3-C6烷基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是C4-C6烷基。
在一种实施方式中，R7或R8中的一个不是C1-C3烷基。
在一种实施方式中，R7或R8中的一个不是甲基。
在一种实施方式中，R7或R8各自是甲基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是异丁基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是仲丁基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是C6-10芳基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是苯基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是C7-10芳烷基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是苄基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是取代的杂芳基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是1-H-吲哚-3-基甲基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是取代的烷基。
在另一种实施方式中，R7或R8中的一个是叔丁氧基甲基。
在另一种实施方式中，化合物具有式Ia，其中
R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；以及
m为1。
在另一种实施方式中，化合物具有化学式Ia，其中
R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；以及
m为2。
在另一种实施方式中，化合物具有化学式Ia，其中
R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
m为1；
Q1是OR4；以及
R4是烷基。
在另一种实施方式中，化合物具有化学式Ia，其中
R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
m为1；
Q1是OR4；
R4是烷基；
每个R7是氢；以及
每个R9是烷基、烷基芳基或烷基杂芳基。
在另一种实施方式中，化合物具有化学式Ia，其中
R1和R2连同在其上它们所取代的氮原子一起形成被C(O)Q1取代的5元杂环；
n为1；
R3和R7连同它们所连接的氮原子和碳原子一起形成被C(O)Q1取代的5元杂环；
Q1是OR4；
R4是烷基；
每个R7是氢；以及
每个R9是烷基、烷基芳基或烷基杂芳基。
在一种实施方式中，X是O。
在另一种实施方式中，Q1是OR4以及R4是烷基。
在另一种实施方式中，Q2是OR4以及R4是烷基。
在另一种实施方式中，R4是甲基或乙基。
在另一种实施方式中，R1和R2连同在其上它们被取代的氮原子一起形成3-7元杂环。
在一些实施方式中，当氨基磷酸酯被至少一个氨基酸基团取代时，氨基酸具有L-构型。
在一些实施方式中，本文提供了：
(a)如本文描述的，例如化学式I的化合物，以及它们的药用盐和组合物；
(b)如本文描述的，例如，化学式I的化合物，以及它们的药用盐和组合物，用于治疗和/或预防肝病，其包括黄病毒感染，尤其是在诊断为患有黄病毒感染或有受丙型肝炎感染的风险的个体中；
(c)用于制备如本文描述的，例如化学式I的化合物的方法，如本文在别处更详细地描述的；
(d)药物制剂，其包含如本文描述的例如化学式I的化合物、或其药用盐，以及药用载体或稀释剂；
(e)药物制剂，其包含如本文描述的例如化学式I的化合物、或其药用盐，以及一种或多种其他有效的抗HCV剂，可选地在药用载体或稀释剂中；
(f)用于感染有黄病毒的宿主的治疗和/或预防的方法，该方法包括给予有效量的如本文描述的例如化学式I的化合物、其药用盐或组合物；或
(g)用于感染有黄病毒的宿主的治疗和/或预防的方法，该方法包括一起和/或与一种或多种有效抗HCV剂交替地给予有效量的如本文描述的例如化学式I的化合物、它的药用盐或组合物。
本领域技术人员将认识到，可以通过反应，例如，在所述抗病毒药物的羟基处，例如，经由缩合或脱水，来设计或制备本文提供的化合物。为方便起见，在本文的描述中，当取代基，如示例性R基团，被确定为药物时，本领域技术人员将认识到，例如化学式I的化合物包括衍生物，例如，抗病毒药物的基团。这些衍生物可以例如通过从药物的羟基除去氢来制备，例如在脱水反应中。在适当的情况下，可以通过改性抗病毒药物的磷酸酯来制备某些衍生物以产生本文提供的化合物。
在某些实施方式中，R是可通过从核苷（包括环状或无环糖或其类似物）的羟基除去氢所获得的部分，包括本文描述的或本领域中已知的任何核苷或其类似物。
在某些实施方式中，R是可通过从抗病毒核苷类似物的羟基除去氢所获得的部分，上述抗病毒核苷类似物可用于治疗HCV病毒感染，并选自利巴韦林、盐酸塔利韦林（viramidine）、2’-C-甲基胞苷、2’-C-甲基鸟苷、伐洛他滨（NM283）、MK-0608、7-氟-MK-0608、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938和R1479。
在一种实施方式中，本文提供的化合物是式II的化合物：
或其药用盐、溶剂化物、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，其中
碱是取代的或未取代的嘌呤或嘧啶；
W是烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基；
X是O或S；
Y是氢或OR9；
Z是氢、OR10、SR10、NR5R6、F、Cl、Br或I；
Q是OR4、SR4或NR5R6；
每个E独立地是CR7R8；
每个n是1或2；
R1和R2选择如下：
i)R1和R2各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基；
ii)R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环，其中所述环是未取代的或被C(O)Q1取代；或
iii)R1是氢、烷基或环烷基，以及R2是(G)mC(O)Q1，其中
Q1是OR4、SR4或NR5R6；
每个G独立地是CR7R8；以及
每个m为1或2；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
当n为1时，R3和R7连同它们所连接的氮原子和碳原子一起形成4-7元杂环，其中所述环未取代的或被C(O)Q1取代；
R4是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；
R5和R6选择如下：
i)R5和R6各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
ii)R5和R6连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环；
R7和R8选择如下：
i)R7和R8各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基可选地被烷氧基取代；或
ii)R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
R9和R10选择如下：
i)R9和R10各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
ii)R9和R10连同在其上它们所取代的C(O)和氧原子或硫原子一起形成5元环。
在一种实施方式中，如果R2是(G)mC(O)Q1，G是CR7R8，m为1，以及R7和R8中的一个是氢，那么R7和R8中的另一个不是甲基。
在一种实施方式中，Y是OR9以及Z是OR10或F。
在一种实施方式中，W是烷基、烯基或炔基。
在一种实施方式中，W是烷基。
在一种实施方式中，W是乙炔基；Y是OR9；Z是F；以及R9是氢。
在一种实施方式中，W是甲基；Y是OR9；Z是F；以及R9是氢。
在一种实施方式中，W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；以及R9和R10各自是氢。
在一种实施方式中，碱是取代的或未取代的嘌呤；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；以及R9和R10各自是氢。
在一种实施方式中，碱是取代的或未取代的鸟嘌呤；W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；以及R9和R10各自是氢。
在一种实施方式中，Q和Q1各自是OR4以及每个R4是烷基。
在一种实施方式中，X是O。
在一种实施方式中，R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；以及
m是1。
在一种实施方式中，R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；以及
m是2。
在一种实施方式中，R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
n是1；以及
m是1、
在一种实施方式中，R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
n是2；以及
m是2。
在一种实施方式中，R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
n是1；
m是1；
Q1是OR4；以及
R4是烷基。
在一种实施方式中，R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
n是2；
m是2；
Q1是OR4；以及
R4是烷基。
在一种实施方式中，R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
n是1；
m是1；
每个R7是氢；以及
每个R8是C2-10烷基。
在一种实施方式中，R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
n是1；
m是1；
每个R7是氢；
每个R8是C2-10烷基；以及
Q和Q1各自是SR4。
在一种实施方式中，R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
n是1；
m是1；
每个R7是氢；
每个R8是C2-10烷基；以及
Q和Q1各自是NR5R6。
在一种实施方式中，R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
n是1；
m是1；
每个R7是氢；
每个R8是C2-10烷基；以及
Q和Q1各自是OR4。
在一种实施方式中，每个R7独立地是氢、由烷氧基可选取代的烷基、芳基、或芳烷基。
在一种实施方式中，每个R7独立地是氢、甲基、1-甲基丙基、(S)-1-甲基丙基、异丁基、叔丁氧基甲基、苯基、或苄基。
在一种实施方式中，每个R7独立地是氢或甲基。
在一种实施方式中，每个R8独立地是C2-6烷基。
在一种实施方式中，每个R8独立地是C3-6烷基。
在一种实施方式中，每个R8独立地是烷基、芳基、芳烷基或烷基杂芳基。
在一种实施方式中，每个R8独立地是芳烷基。
在一种实施方式中，每个R8是苄基。
在一种实施方式中，每个R8是烷基杂芳基。
在一种实施方式中，每个R8是1-H-吲哚-3-基甲基。
在一种实施方式中，每个R8是可选地被烷氧基取代的烷基。
在一种实施方式中，每个R8是叔丁氧基甲基。
在一种实施方式中，R8各自独立地是氢、甲基、1-甲基丙基、(S)-1-甲基丙基、异丁基、叔丁氧基甲基、苯基、或苄基。
在一种实施方式中，R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成环戊基。
在一种实施方式中，Q1是OR4以及R4是烷基或环烷基。
在一种实施方式中，R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、或丁基。
在一些实施方式中。当E、Q、Q1、R1、R2、R5、R6、n和m形成至少一个氨基酸基团时，则氨基酸具有L-构型。
在一种实施方式中，X是O。
在一种实施方式中，碱是腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤、胸腺嘧啶或尿苷。
在一种实施方式中，碱是胞嘧啶。
在一种实施方式中，碱是鸟嘌呤。
在一种实施方式中，碱是尿苷。
在另一种实施方式中，碱选自式(i)至式(xxvi)中的一种：
其中RL、RM和RN各自是如本文所定义。
在一种实施方式中，每个RL独立地是氢、烷基或环烷基。在某些实施方式中，每个RL独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、或环戊基。
在一种实施方式中，每个RM独立地是氢、烷基或环烷基。在某些实施方式中。每个RM独立地是氢或甲基。
在一种实施方式中，每个RN独立地是氢、烷基或环烷基。在某些实施方式中，每个RN独立地是氢或甲基。
在一种实施方式中，当碱具有化学式(i)、(iii)、(v)、(vi)或(ix)时，RL各自独立地是氢或环丙基，以及RM是氢。在一种实施方式中，当碱具有化学式(i)、(v)、(vi)或(ix)时，RL是环丙基，以及RM是氢。
在一种实施方式中，当碱具有化学式(ii)、(iv)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)或(xv)时，RL各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、或异丙基；以及RM是氢。在一种实施方式中，当碱具有化学式(ii)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xiii)、(xiv)或(xv)时，RL是甲基、乙基、丙基、或异丙基；以及RM是氢。在一种实施方式中，当碱具有化学式(ii)、(iv)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)或(x)时，RL各自独立地是氢或甲基；以及RM是氢。在一种实施方式中，当碱具有化学式(ii)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xiii)、(xiv)、或(xv)时，RL是甲基以及RM是氢。
在一种实施方式中，本文提供的化合物是以下化学式的化合物：
其中，X、E、n、Q、R1、R2、和R3是如在化学式II中所描述的：
Y是OR9；
Z是OR10或F；
每个R9和R10是氢；或
R9和R10连同C(O)和它们所连接的氧原子或硫原子一起形成5元杂环；
每个RL独立地是氢、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰、芳基磺酰、芳烷基磺酰、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物；以及
每个RM和RN独立地是氢或烷基；或RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
在另一种实施方式中，X、E、Q、R1、R2、和R3是如本文描述的；
Y是OR9；
Z是OR10；
每个R9和R10是氢；
RL是氢、烷基或环烷基；以及
每个RM和RN独立地是氢或烷基；或RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
在另一种实施方式中，R9和R10连同在其上它们所取代的C(O)和氧原子或硫原子一起形成5元环；RL是氢、烷基或环烷基；以及RM是氢。
在另一种实施方式中，本文提供的化合物是以下化学式的化合物：
其中Ry、R1、R2、R9和R10是如在化学式II中所描述的，以及
RL各自独立地是H、氨基甲酰、直链、分支或环状烷基；酰基(包括低级酰基)；CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯如烷基或芳烷基磺酰，包括甲磺酰和苄基，其中苯基是可选取代的；烷基磺酰、芳基磺酰、芳基烷基磺酰、脂质，如磷脂；氨基酸；氨基酸残基；或碳水化合物。
在某些实施方式中，R9和R10各自是H；Ry是取代的烷基，例如羟烷基或氨烷基；以及R1和R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、苄基或取代的苄基，例如羟基或氨基取代的烷基或苄基。在另一种实施方式中，R9和R10各自是H；以及R1和R2独立地是苄基或取代的烷基。在另一种实施方式中，R9和R10各自是H；以及Ry选自由烷基和羟烷基组成的组。在另一种实施方式中，R9和R10各自是H；以及Ry是–C(CH3)2CH2OH。在另一种实施方式中，R9和R10各自是H；R1是氢，R2是–CH2-C6H5以及Ry是–C(CH3)2CH2OH。
在一种实施方式中，本文提供的化合物是以下化学式的化合物：
其中Ry、R1、R2、R9和R10是如本文描述的；RL是氢、烷基或环烷基；以及每个RM和RN独立地是氢或烷基；或RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
在一种实施方式中，本文提供的化合物是以下化学式的化合物：
其中Ry、R1、R2、R9和R10是如本文描述的；以及RL是氢、烷基或环烷基。
在一种实施方式中，RL是低级烷基。在一种实施方式中，RL是甲基。
在一种实施方式中，本文提供的化合物是以下化学式的化合物：
其中Ry、R1、R2、R9和R10是如本文描述的；以及RL是氢、烷基或环烷基。
在一种实施方式中，RL是低级烷基。在一种实施方式中，RL是甲基。
在一种实施方式中，可以被衍生以包括氨基磷酸酯，例如，在5’位置处，的核苷包括：
在另一种实施方式中，可以被衍生以包括氨基磷酸酯（例如，在5’位处）的核苷包括：
氨基磷酸酯核苷化合物的实例包括：
氨基磷酸酯核苷化合物的其他实例包括：
在一种实施方式中，可以被衍生以包括氨基磷酸酯(例如，在5’位处)的核苷包括：
和
可以如本文描述的加以衍生的可用于治疗丙型肝炎感染的示例性核苷药物是：
可以用作R的另外示例性抗病毒核苷类似物披露于国际公开号WO2005021568、WO2006094347和WO2006093987；以及美国专利公开号US20050215510；其各自披露的全部内容以引用方式结合于本文。
在一种实施方式中，R是通过自基于干扰RNA（iRNA）的抗病毒药（包括基于短干扰RNA（siRNA）的抗病毒药）的羟基除去氢所可以获得的部分。上述化合物描述于国际专利公开号WO/03/070750和WO2005/012525；美国专利第7,176,304号、第7,109,165号、第7,041,817号、第7,034,009号、第7,022,828号、第6,852,535号和第6,849,726号；以及美国专利公开号US2004/0209831；其各自披露的全部内容以引用方式结合于本文。
在另一种实施方式中，本文提供的化合物是以下化学式的化合物：
其中X、E、n、Q、R1、R2和R3是如本文描述的；每个Re是氢、烷基或环烷基；RL各自独立地是氢、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰、芳基磺酰、芳烷基磺酰、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物；以及RM各自独立地是氢或烷基；或RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成5元杂环基。
在某些实施方式中，Re是甲基、乙基或丙基。
在某些实施方式中，R是通过自描述于美国专利申请公开号US2006/0111324A1中的核苷的羟基除去氢所可以获得的部分，上述美国专利申请公开号的全部内容以引用方式结合于本文。
在另一种实施方式中，本文提供的化合物是以下化学式的化合物：
其中X、E、n、Q、R1、R2和R3是如本文描述的；RL各自独立地是氢、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氨基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰、芳基磺酰、芳烷基磺酰、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物；以及RM各自独立地是氢或烷基；或RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成5元杂环基。
在另一种实施方式中，本文提供的化合物是以下化学式的化合物：
其中R1、R2、Ry、RL和RM各自是如本文描述的。
在另一种实施方式中，本文提供的化合物是以下化学式的化合物：
其中X、E、n、Q、R1、R2和R3各自是如本文描述的。
在另一种实施方式中，本文提供的化合物是以下化学式的化合物：
其中X、E、n、Q、R1、R2和R3各自是如本文描述的；以及
R11和R12各自独立地是氢、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫代烷基、F、Cl、Br、或I。
在一种实施方式中，R是通过自天然核苷的羟基除去氢所可以获得的部分。在一种实施方式中，R是通过自生物活性1’、2’、3’或4’C-分支的β-D核苷的2’-或3’-前药的羟基除去氢所可以获得的部分。如在本说明书中所使用的，术语1’、2’、3’或4’C-分支的包括在1’、2’、3’或4’位处具有另外的非天然取代基的核苷（即，碳结合于4个非氢取代基）。如在本文中所使用的，术语2’-前药包括1’、2’、3’或4’C-分支的-β-D核苷，其具有在2’位置处的生物可切割部分，包括但不限于酰基，以及在一种实施方式中，为天然或合成的D或L氨基酸，在一种实施方式中，为L-氨基酸。如在本文中所使用的，术语3’-前药包括1’、2’、3’或4’C-分支的-β-D核苷，其具有在3’位置处的生物可切割部分，包括但不限于酰基，以及在一种实施方式中，为天然或合成的D或L氨基酸，在一种实施方式中，为L-氨基酸。在一种实施方式中，氨基酸是缬氨酸。
前药（如本文描述的其可以被进一步衍生以包括氨基磷酸酯部分，例如，在5’位处）的实例包括β-D-2’-C-甲基-胞苷的2’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-胸苷的2’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-腺苷的2’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-鸟苷的2’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-5-氟胞苷的2’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-尿苷的2’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-胞苷的2’-乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-胸苷的2’-乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-腺苷的2’-乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-鸟苷的2’-乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-5-氟-胞苷的2’-乙酰酯；以及β-D-2’-C-甲基-(胞苷、5-氟胞苷、鸟苷、尿苷、腺苷、或胸苷)的2’-酯，其中(i)2’酯是氨基酸酯；或(ii)2’酯是烷基或芳基酯。
前药的进一步实例是β-D-2’-C-甲基-胞苷的3’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-胸苷的3’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-腺苷的3’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-鸟苷的3’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-5-氟胞苷的3’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-尿苷的3’-L-缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-胞苷的3’-乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-胸苷的3’-乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-腺苷的3’-乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-鸟苷的3’-乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-5-氟-胞苷的3’-乙酰酯；以及β-D-2’-C-甲基-(胞苷、5-氟胞苷、鸟苷、尿苷、腺苷、或胸苷)的3’-酯，其中(i)3’酯是氨基酸酯；或(ii)3’酯是烷基或芳基酯。
前药的其他实例包括β-D-2’-C-甲基-胞苷（二缬氨酰-2’-Me-L-dC）的2’,3’-L-二缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-胸苷的2’,3’-L-二缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-腺苷的2’,3’-L-二缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-鸟苷的2’,3’-L-二缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-5-氟-胞苷的2’,3’-L-二缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-尿苷的2’,3’-L-二缬氨酸酯；β-D-2’-C-甲基-胞苷;的2’,3’-二乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-胸苷的2’,3’-二乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-腺苷的2’,3’-二乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-鸟苷的2’,3’-二乙酰酯；β-D-2’-C-甲基-5-氟-胞苷的2’,3’-二乙酰酯；以及β-D-2’-C-甲基-(胞苷、5-氟胞苷、鸟苷、尿苷、腺苷、或胸苷)的2’,3’二酯，其中(i)2’酯是氨基酸酯以及3’-酯是烷基或芳基酯；(ii)两种酯均是氨基酸酯；(iii)两种酯独立地是烷基或芳基酯；或(iv)2’酯是烷基或芳基酯以及3’-酯是氨基酸酯。
旋光化合物
应理解的是，本文提供的化合物具有若干手性中心并且可以在旋光和外消旋形式存在以及以旋光和外消旋形式加以分离。一些化合物可以呈现多态性。应当明了，本文提供的化合物的任何外消旋、旋光、非对映、多晶形、或立体异构体形式、或它们的混合物，其具有本文描述的有用的特性，是在本发明的范围内。在本领域中众所周知的是，如何制备旋光形式（例如，通过外消旋形式的拆分，通过再结晶技术，通过合成自旋光原始材料，通过手性合成，或通过利用手性固定相进行的层析分离）。
尤其是，因为核苷的1’和4’碳是手性的，所以，相对于糖环系统，它们的非氢取代基（分别为碱和CHOR基团）可以是顺式（在同一侧）或反式（在相对侧）。因而4种旋光异构体由以下构型来表示（当在水平面中定向糖部分以致氧原子是在后面时）：顺式（具有两个基团均“向上”，其对应于天然存在的β-D核苷的构型），顺式（具有两个基团均“向下”，其是非天然存在的β-L构型），反式（具有C2’取代基“向上”以及C4’取代基“向下”），以及反式（具有C2’取代基“向下”以及C4’取代基“向上”）。“D-核苷”是具有天然构型的顺式核苷以及“L-核苷”是具有非天然存在的构型的顺式核苷。
同样，大多数氨基酸是手性的（指定为L或D，其中L对映体是天然存在的构型）并可以存在为分开的对映体。
用来获得旋光材料的方法的实例是本领域中已知的，并且包括至少以下方法。
i)晶体的物理分离——一种可手工分离单一对映体的宏观晶体的技术。如果存在分开的对映体的晶体，即，材料是聚集体，并且晶体在外观上是不同的，则可以使用此技术；
ii)同时结晶——一种单一对映体可以单独地从外消旋物的结晶的技术，只有当外消旋物为固态的聚集体时，才能使用这种方法；
iii)酶促拆分——一种通过对映体和酶的不同的反应速率来部分或完全分离外消旋物的技术；
iv)酶促非对称合成——一种合成的至少一个步骤使用酶促反应来获得所期望的对映体的对映体纯或富集的合成前体的合成技术；
v)化学非对称合成——一种在产物中产生不对称性（即手性）条件下，由非手性前体合成所期望的对映体的合成技术，其可以利用手性催化剂或手性助剂来实现；
vi)非对映体分离——一种使外消旋化合物和对映体纯试剂（手性助剂）反应以将单一对映体转化成非对映体的技术。然后通过通过层析法或结晶并借助于它们的现在更明显的结构性差异来分离产生的非对映体，之后除去手性助剂以获得所期望的对映体；
vii)一级和二级不对称转化——一种这样的技术，借其使来自外消旋物的非对映体达到平衡以产生在溶液中来自所期望的对映体的非对映体在数量上的优势，或其中非对映体自所期望的对映体的优先结晶扰乱平衡，以致最终在原则上所有材料被转化成来自所期望的对映体的结晶性非对映体。然后所期望的对映体释放自非对映体；
viii)动力学拆分——这种技术用来实现外消旋物的部分或完全拆分（或部分拆分的化合物的进一步拆分），其中借助于在动力学条件下对映体与手性的、非外消旋试剂或催化剂的不相等的反应速率；
ix)对映特异性合成自非外消旋前体——一种所由非手性原始材料获得所期望的对映体的自合成技术，并且其中在合成过程中立体化学完整性没有或只有最低限度的损害；
x)手性液相层析法——一种在液体流动相中分离外消旋物的对映体的技术，其中借助于它们与固定相的不同的相互作用。固定相可以制备自手性材料或流动相可以包含另外的手性材料以引起不同的相互作用；
xi)手性气相层析法——一种挥发外消旋物并分离对映体的技术，其中借助于在气态流动相中它们与包含固定的非外消旋手性吸附相的柱的不同的相互作用；
xii)使用手性溶剂进行的提取——一种借助于一种对映体优先溶解于特定手性溶剂来分离对映体的技术；
xiii)运送穿过手性膜——一种使外消旋物接触薄膜屏障的技术。屏障通常分开两种混溶流体，一种包含外消旋物，以及推动力如浓度或压力差引起优先运送穿过膜屏障。由于膜的非外消旋手性特性（其仅允许外消旋物的一种对映体通过）而发生分离。
在一些实施方式中，提供了氨基磷酸酯化合物的组成，其基本上不含核苷的指定对映体。在一种实施方式中，在本发明的方法和化合物中，化合物基本上不含对映体。在一些实施方式中，成分包括化合物，按重量计，其是至少85%、90%、95%、98%、99%至100%的化合物，而其余部分则包含其他化学物质或对映体。
同位素富集的化合物
本文还提供了同位素富集的化合物，其包括但不限于同位素富集的氨基磷酸酯核苷化合物。
先前已用某些类别的药物证明了药物的同位素富集（例如，氘化）以改善药物动力学（“PK”）、药效学（“PD”）、和毒性特征。参见，例如，等人,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982);Lijinsky等人,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982);Mangold等人,Mutation Res.308:33(1994);Gordon等人,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987);Zello等人,Metabolism,43:487(1994);Gately等人,J.Nucl.Med.,27:388(1986);Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
药物的同位素富集可以，例如，用来（1）减少或消除不需要的代谢产物，（2）增加母体药物的半衰期，（3）减少为实现预期的效果所需要的剂量数，（4）减少为实现预期的效果所需要的剂量的量，（5）增加活性代谢产物的形成（如果形成的话），和/或（6）减少在特定组织中有害代谢产物的产生和/或产生用于联合治疗的更有效的药物和/或更安全的药物，而不管联合治疗是有意还是无意的。
原子替代它的同位素之一将经常导致化学反应的反应速率的变化。此现象被称为动力学同位素效应（“KIE”）。例如，如果在化学反应中在速率决定步骤（即，具有最高过渡态能量的步骤）期间C-H键被打破，则氘对氢的替代将引起反应速率的降低并且进程将放慢。此现象被称为氘动力学同位素效应（“DKIE”）。（参见，例如，Foster等人,Adv.Drug Res.,vol.14,pp.1-36(1985);Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,vol.77,pp.79-88(1999)）。
DKIE的大小可以表示为在给定反应（其中C-H键被打破）和相同反应（其中氘取代氢）的速率之间的比率。DKIE可以为约1（没有同位素效应）至非常大的数目，如50或更大，这意味着，当氘取代氢时，反应可以慢50倍、或更大倍。高DKIE值可以部分地起因于称作隧道效应的现象，其是测不准原理的结果。隧道效应是归因于氢原子的小质量，并由于在没有所需要的活化能存在的条件下有时可以形成涉及质子的过渡态而发生。由于氘具有比氢更大的质量，所以它统计上具有低得多的经历此现象的概率。
氚（“T”）是氢的放射性同位素，其用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物。氚是这样的氢原子，其在原子核中具有2个中子并具有接近3的原子量。它以非常低的浓度自然发生在环境中，最常见为T2O。氚缓慢衰减（半衰期=12.3年）并发射低能β粒子，其不能穿透人皮肤的外层。内部暴露是与这种同位素有关的主要危害，然而必须大量摄入以造成重大的健康风险。和氘相比，在它达到危险水平以前，必须消耗较少量的氚。氚（“T”）替代氢导致比氘更强的键并产生了数值较大的同位素效应。类似地，对于其他元素的同位素替代，其包括但不限于13C或14C（用于碳）、33S、34S、或36S（用于硫）、15N（用于氮）、以及17O或18O（用于氧），可以导致类似的动力学同位素效应。
例如，通过可能限制活性物质如三氟乙酰氯的生产，DKIE用来降低氟烷的肝脏毒性。然而，这种方法可能不适用于所有药物类别。例如，氘掺入会导致代谢途径转换。代谢途径转换的概念断言，当被第一阶段酶（PhaseI enzyme）隔离时，在化学反应（例如，氧化）以前，异种可以以各种各样的构象瞬间结合和重新结合。该假设得到在许多第一阶段酶中的相对巨大尺寸的结合口袋和许多代谢反应的混杂特性的支持。代谢途径转换可以潜在地导致不同比例的已知代谢物以及完全新的代谢产物。这种新的代谢轮廓可以赋予或多或少的毒性。
为了从其循环系统消除外来物质，如治疗剂，动物身体表达各种各样的酶。上述酶的实例包括细胞色素P450酶（“CYP”）、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶、和单胺氧化酶，其用来和这些外来物质反应并将它们转化成更为极性的中间体或代谢产物（用于肾排泄）。药品化合物的一些最常见的代谢反应涉及将碳-氢（C–H）键氧化成碳-氧（C–O）或碳-碳（C–C）π键。在生理条件下，产生的代谢产物可以是稳定的或不稳定的，并且相对于母体化合物，可以具有基本上不同的药物代谢动力学、药效动力学、以及急性和长期毒性特征。对于许多药物，上述氧化是快速的。因此，这些药物经常需要给予多个或高每日剂量。
因此，在本文提供的化合物的某些位置处的同位素富集将产生可检测的KIE，和具有天然同位素组成的类似化合物相比，其将影响本文提供的化合物的药物代谢动力学、药理学、和/或毒理学特性。
化合物的制备
可以通过本领域技术人员已知的任何方法来制备、分离或获得本文提供的化合物。制备的示例性方法详细描述于以下实施例。在某些实施方式中，可以按照方案1或方案2来制备本文提供的化合物：
方案1
方案2
在某些实施方式中，在方案1和方案2中所描述的制备方法中，可以包括一个或多个保护或去保护步骤，其中X、Y、Z、W、E、n、Q、R1、R2和R3各自是如本文描述的；以及碱’是相同于针对碱的定义。
在某些实施方式中，可以按照方案3或4来制备本文提供的化合物：
方案3
方案4
在另一种实施方式中，可以按照方案5来制备本文提供的化合物：
方案5
在其他实施方式中，可以按照方案6和7来制备本文提供的化合物：
方案6
方案7
另外，可以按照在美国专利号6,812,219、7,105,493、7,101,861、6,914,054、6,555,676、7,202,224、7,105,499、6,777,395、6,914,054、7,192,936；美国公开号2005203243、2007087960、2007060541、2007060505、2007060504、2007060503、2007060498、2007042991、2007042990、2007042940、2007042939、2007037735、20090238790、和20090169504；国际公开号WO04/003000、WO04/022999、WO04/002422、WO01/90121和WO01/92282中描述的方法来制备某些核苷和其类似物以及其前药。披露核苷类似物（其可以如本文描述的加以衍生，用来治疗丙型肝炎病毒）的其他专利/专利申请包括：PCT/CA00/01316（WO01/32153；2000年11月3日提交）和PCT/CA01/00197（WO01/60315；2001年2月19日提交），由BioChem Pharma,Inc.（现在为Shire Biochem,Inc.）提交；PCT/US02/01531(WO02/057425；2002年1月18日提交)；PCT/US02/03086(WO02/057287；2002年1月18日提交)；Merck&Co.,Inc.的US7,202,224、7,125,855、7,105,499和6,777,395；PCT/EP01/09633（WO02/18404；2001年8月21日公开）；Roche的US2006/0040890、2005/0038240、2004/0121980、6,846,810、6,784,166和6,660,721；PCT公开号WO01/79246（2001年4月13日提交）、WO02/32920（2001年10月18日提交）和WO02/48165；US2005/0009737和US2005/0009737；Pharmasset,Ltd.的7,094,770和6,927,291。这些参考文献的全部内容以引用方式结合于本文。
药物组合物和给予方法
可以利用在本领域中可获得的方法和本文披露的那些方法将各种各样的治疗剂的氨基磷酸酯化合物配制成药物组合物。在一些实施方式中，上述化合物可以用来增强药物到肝的递送。可以被衍生成氨基磷酸酯化合物形式的治疗剂包括任何抗病毒剂，其包括，或已被衍生以包括反应基，用于连接氨基磷酸酯部分，包括但不限于核苷和核苷类似物（包括无环核苷）。可以将本文披露的任何化合物提供在适当的药物组合物中并通过适当的给予途径来给予。
本文提供的方法包括单独，或连同一种或多种相容和药用载体（如稀释剂或佐剂）一起，或连同另一种抗HCV剂一起给予药物组合物，该药物组合物包含如本文描述的至少一种化合物，包括通式I或II的化合物，在适当情况下，以盐的形式给予。
在某些实施方式中，可以连同本文提供的化合物一起来配制或包装第二抗病毒剂。当然，仅当根据本领域技术人员的判断，上述共配制将不干扰任何一种药剂的活性或给予方法时，才连同本文提供的化合物一起来配制第二抗病毒剂。在某些实施方式中，分开配制本文提供的化合物和第二抗病毒剂。为方便本领域的从业者，可以一起包装或分开包装它们。
在临床实践中，可以通过任何常规途径来给予本文提供的活性剂，尤其是口服、胃肠道外途径、直肠途径或通过吸入（例如，以气雾剂的形式）。在某些实施方式中，口服给予本文提供的化合物。
作为用于口服的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、硬胶囊、散剂或颗粒剂。在这些组合物中，将活性产物混合于一种或多种惰性稀释剂或佐剂，如蔗糖、乳糖或淀粉。
这些组合物可以包含不同于稀释剂的物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁，或用于控释的涂层。
作为用于口服的液体组合物，可以使用溶液，这些溶液是药用的混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂，其包含惰性稀释剂，如水或液状石蜡。这些组合物还可以包含不同于稀释剂的物质，例如湿润剂、甜味剂或增香剂。
用于胃肠道外给予的组合物可以是乳剂或无菌溶液。作为溶剂或载体，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油，尤其是橄榄油、或注射用有机酯，例如油酸乙酯。这些组合物还可以包含佐剂，尤其是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以以若干方式来进行灭菌，例如利用细菌过滤器，通过辐射或通过加热。它们还可以被制备成无菌固体组合物的形式，在使用时，可以将其溶解于无菌水或任何其他注射用无菌介质。
用于直肠给予的组合物是栓剂或直肠胶囊剂，除有效成分以外，其还包含赋形剂如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
组合物还可以是气雾剂。为了用于液体气雾剂的形式，组合物可以是稳定的无菌溶液或固体组合物，在使用时，将其溶解于不致热无菌水、盐水或任何其他药用载体。为了用于直接吸入的干气雾剂的形式，细分有效成分并合并与水溶性固体稀释剂或载体，例如右旋糖酐、甘露醇或乳糖
在一种实施方式中，本文提供的组合物是药物组合物或单个单位剂型。本文提供的药物组合物和单个单位剂型包含预防或治疗有效量的一种或多种预防或治疗剂(例如，本文提供的化合物、或其他预防或治疗剂)，以及通常一种或多种药用载体或赋形剂。在一种具体实施方式中并在这方面，术语“药用”是指得到联邦监管机构或州政府的认可，或列在美国药典或其他一般公认的药典中，供用于动物，以及更加特别地用于人类。术语“载体”包括稀释剂、佐剂（例如，（完全和不完全）弗氏佐剂）、赋形剂、或载体（与其一起给予治疗剂）。上述药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内给予药物组合物时水可以用作载体。盐水溶液、葡萄糖水溶液和丙三醇溶液也可以用作液体载体，尤其是用于注射用溶液。适宜药物载体的实例描述于E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适宜的赋形剂是制药领域中的技术人员众所周知的，以及适宜赋形剂的非限制性实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、干燥脱脂乳、丙三醇、丙二醇、水、乙醇等。特定赋形剂是否适用于掺入药物组合物或剂型取决于本领域中众所周知的多种因素，其包括但不限于将剂型给予主体的方式和在剂型中的具体活性组分。组合物或单个单位剂型，如果需要的话，还可以包含少量的湿润剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
本文提供的不含乳糖组合物可以包含赋形剂，其是本领域中众所周知的并且列于，例如，U.S.Pharmocopia(USP)SP(XXI)/NF(XVI)。通常，不含乳糖组合物包含活性组分、粘合剂/填充剂、以及润滑剂（以药物相容和药用量）。示例性不含乳糖剂型包含活性组分、微晶纤维素、预胶化淀粉、和硬脂酸镁。
本文进一步包括包含活性组分的无水药物组合物和剂型，这是因为水可以促进一些化合物的降解。例如，添加水(例如，5%)在制药领域中被广泛接受为模拟长期存储的方式以确定随着时间的推剂型的移特征如保质期或稳定性。参见，例如，Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.37980。事实上，水和热会加速一些化合物的分解。因此，水对剂型的影响可以是具有十分重要的意义，这是因为在剂型的生产、处理、包装、贮存、装运和使用中通常会遇到水分和/或湿度。
可以利用包含无水或低水分的组分以及低水分或低湿度条件来制备本文提供的无水药物组合物和剂型。如果在制造、包装、和/或存储中预期实质接触与水分和/或湿度，则药物组合物和剂型，其包含乳糖和至少一种活性组分（其包含伯胺或仲胺），可以是无水的。
应制备和储存无水药物组合物，以致保持它的无水特性。因此，可以利用已知防止暴露于水的材料来包装无水组合物，以致可以将它们包括在适宜的处方试剂盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器（例如，小瓶）、吸塑包装、和条状包装。
进一步提供了药物组合物和剂型，其包含一种或多种化合物，该化合物降低活性组分将分解的速率。上述化合物，其在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐缓冲剂。
药物组合物和单个单位剂型可以采取以下形式：溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等。口服剂型可以包括标准载体如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。上述组合物和剂型将包含预防或治疗有效量的预防或治疗剂，在某些实施方式中，以纯化形式，以及适量载体，以提供适合给予主体的形式。剂型应该适合给予方式。在某种实施方式中，药物组合物或单个单位剂型是无菌的并具有适合给予主体的形式，例如，动物主体，如哺乳动物主体，例如，人主体。
将药物组合物配制成相容于打算的给予途径。给予途径的实例包括但不限于胃肠道外途径，例如，静脉内途径、皮内途径、皮下途径、肌内途径、皮下途径、口服途径、口腔途径、舌下途径、吸入途径、鼻内途径、透皮途径、局部途径、经粘膜途径、肿瘤内途径、滑膜内途径和直肠途径。在一种具体实施方式中，按照常规程序，将组合物配制为适合于静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内或局部给予人类的药物组合物。在一种实施方式中，按照常规程序，将药物组合物配制成用于皮下给予人类。通常，用于静脉内给予的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。在必要的情况下，组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂如利诺卡因以缓解在注射部位的疼痛。
剂型的实例包括但不限于：片剂；胶囊形片剂；胶囊剂，如软弹性胶囊剂；扁囊剂；药片；锭剂；胶体溶液；栓剂；软膏剂；泥敷剂(泥罨剂)；糊剂；散剂；敷料；乳膏剂；硬膏剂；溶液；贴剂；气雾剂（例如，鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合于口服或粘膜给予主体的液体剂型，包括混悬剂（例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂、或油包水液体乳剂）；溶液、和酏剂；适用于胃肠道外给予主体的液体剂型；以及无菌固体（例如，结晶或无定形固体），其可以加以重组以提供适合于胃肠道外给予主体的液体剂型。
本文提供的剂型的组成、形状、和类型将通常取决于其使用。例如，和用于相同感染的维持治疗的剂型相比，用于病毒感染的初始治疗的剂型可以包含较大量的一种或多种活性组分。类似地，和用来治疗相同疾病或障碍的口服剂型相比，胃肠道外剂型可以包含较少量的一种或多种活性组分。这些和其他方式，其中本文包括的具体剂型将彼此有所不同，对于本领域技术人员而言，将是显而易见的。参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,第20版.,Mack Publishing,Easton PA(2000)。
通常，分开地，或以单位剂型，例如，作为在密封容器如安瓿瓶或囊剂（其指明活性剂的量）中的干冻干粉或无水浓缩物，来供给组合物的组分。在通过输注来给予组合物的情况下，它可以借助于包含无菌药用级水或盐水的输注瓶来加以分配。在通过注射来给予组合物的情况下，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿剂，以致可以在给予以前混合组分。
典型剂型包含本文提供的化合物、或其药用盐、溶剂化物或水合物，用量为约0.1mg/天至约1000mg/天，作为在早晨每天一次的单剂量给予或作为整天与食物一起服用的分开的剂量给予。特定剂型可以具有约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000mg活性化合物。
口服剂型
适用于口服的药物组合物可以呈现为离散的剂型，如但不限于片剂（例如，咀嚼片剂）、胶囊形片剂、胶囊剂、和液体制剂（例如，调味糖浆剂）。上述剂型包含预定量的活性组分，并可以通过本领域技术人员众所周知的制药方法来制备。一般参见，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第20版,Mack Publishing,Easton PA(2000)。
在某些实施方式中，口服剂型是固体，以及在无水条件下并用无水组分加以制备。如在上面的章节中详细描述的。然而，本文提供的组合物的范围超出无水、固体口服剂型。因此，本文描述了进一步的形式。
按照常规的药品复合技术，通过使活性组分密切混合于至少一种赋形剂来制备典型的口服剂型。赋形剂可以采用各种各样的形式，其取决于期望给予的制剂的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇类、油、醇、增香剂、防腐剂、和着色剂。适用于固体口服剂型（例如，散剂、片剂、胶囊剂、和胶囊形片剂）的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、和崩解剂。
由于它们的易于给予，片剂和胶囊剂是最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，采用固体赋形剂。如果需要的话，可以通过标准的水性或非水性技术来包衣片剂。可以通过任何制药方法来制备上述剂型。通常，通过均匀且紧密混合活性组分和液体载体、细分的固体载体、或两者，然后将产物成形为所期望的外观（如果必要的话），来制备药物组合物和剂型。
例如，可以通过压制或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性组分如散剂或颗粒剂，其可选地混合于赋形剂，来制备压制片剂。可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备模制片剂。
可以用于口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其他淀粉、明胶、天然和合成胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉状黄芪胶、瓜尔胶、纤维素和其衍生物（例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠）、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素（例如，Nos.2208、2906、2910）、微晶纤维素、以及它们的混合物。
适用于本文披露的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、白陶土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、以及它们的混合物。在药物组合物中的粘合剂或填充剂的用量通常为药物组合物或剂型的约50至约99重量百分比。
微晶纤维素的适宜形式包括但不限于作为AVICEL PH101、AVICELPH103、AVICEL RC581、AVICEL PH105（可获自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA）出售的材料、以及它们的混合物。一种具体粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠（作为AVICEL RC581出售）的混合物。适宜的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL PH103TM和Starch1500LM。
崩解剂用于组合物中以提供这样的片剂，其暴露于含水环境时其会崩解。包含太多崩解剂的片剂可以在存储期间崩解，而包含太少崩解剂的那些片剂可能不会以所希望的速率或在所期望的条件下发生崩解。因此，应使用足够量的崩解剂，其既不太多也不太少以致不会有害地改变活性组分的释放，来形成固体口服剂型。崩解剂的用量有所不同，其取决于剂型的类型，并且是本领域技术人员易于辨别的。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量百分比的崩解剂，尤其是约1至约5重量百分比的崩解剂。
可以用于药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶、以及它们的混合物。
可以用于药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇类、硬脂酸、月桂硫酸钠、滑石粉、氢化植物油（例如，花生油、棉子油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和大豆油）、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、以及它们的混合物。另外的润滑剂包括，例如，syloid硅胶（AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore,MD制造）、合成二氧化硅的凝固的气雾剂（由Degussa Co.of Plano,TX销售）、CAB O SIL（热解二氧化硅产品，由Cabot Co.of Boston,MA出售的）、以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂的用量通常为小于约1重量百分比的它们被加入其中的药物组合物或剂型。
缓释剂型
可以通过控释方式或通过递送装置，其是本领域技术人员众所周知的，来给予活性组分如本文提供的化合物。实例包括但不限于描述于美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、和6,699,500中的那些实例，其各自的全部内容以引用方式结合于本文。上述剂型可以用来提供一种或多种活性组分的缓慢或受控释放，其中利用，例如，羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶剂、可通透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体、微球体、或它们的组合以提供所期望的不同比例的释放模式。本领域技术人员已知的适宜的控释剂型，包括本文描述的那些控释剂型，可以容易地加以选择来适用于本文提供的活性组分。因此本文还包括适用于口服的单个单位剂型，如但不限于片剂、胶囊剂、软胶囊、和胶囊形片剂（其适合于控释）。
所有控释药物产品具有共同目标：和通过它们的非受控对应物所实现的相比，改善药物治疗。理想地，在医疗中优化设计的控释制剂的使用的特征在于，在最短的时间内，最少的药物物质用来治愈或控制疾病。控释剂型的优点包括药物的延长的活性，减小的剂量频率，以及增加的主体依从性。另外，控释剂型可用来影响起效时间或其他特性，如血药浓度，并且可以影响副（例如，不良）作用的发生。
大多数控释剂型被设计用来最初释放及时产生所期望的治疗效应的药物（活性组分）的量，并逐渐并不断释放药物的其他量以在较长的一段时间内维持这种水平的治疗或预防效果。为了在体内维持这种恒定水平的药物，药物必须以将替换被代谢以及排泄自身体的药物的量的速率释放自剂型。可以通过各种条件来刺激活性组分的控释，上述条件包括但不限于pH、温度、酶、水、或其他生理条件或化合物。
在某些实施方式中，可以利用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体、或其他给予方式来给予药物。在一种实施方式中，可以使用泵（参见，Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald et al.,Surgery88:507(1980);Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989)）。在另一种实施方式中，可以使用聚合物材料。在又一种实施方式中，可以将控释系统放置在由熟练的从业者确定的主体的适当部位处，即，因而仅需要一部分的全身剂量（参见，例如，Goodson,Medical Applications of ControlledRelease,vol.2,pp.115-138(1984)）。其他控释系统讨论于Langer的述評（Science249:1527-1533(1990)）。可以将活性组分分散于固体内部基质，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其由外聚合物膜加以包封，例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离子交联聚合物、聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其不溶于体液。然后在释放速率控制步骤中活性组分扩散通过外聚合物膜。在这样的胃肠道外组合物中活性组分的百分比高度取决于其具体形式，以及主体的需要。
胃肠道外剂型
在一种实施方式中，提供了胃肠道外剂型。可以通过各种途径来将胃肠道外剂型给予主体，包括但不限于皮下途径、静脉内途径（包括推注）、肌内途径、和动脉内途径。由于它们的给予通常绕过主体针对污染物的天然防御，所以胃肠道外剂型通常是无菌的或能够在给予主体以前被灭菌。胃肠道外剂型的实例包括但不限于准备好注射的溶液、准备好溶解或悬浮在用于注射的药用载体中的干燥产品、准备好注射的混悬剂、和乳剂。
可以用来提供胃肠道外剂型的适宜载体是本领域技术人员众所周知的。实例包括但不限于：注射用水USP；含水载体如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、和乳酸化林格注射液；水混溶性载体如但不限于乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；以及非含水载体如但不限于玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。
还可以将增强本文披露的一种或多种活性组分的溶解度的化合物加入胃肠道外剂型。
透皮、局部和粘膜剂型
还提供了透皮、局部、和粘膜剂型。透皮、局部、和粘膜剂型包括但不限于眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液、乳剂、混悬剂、或本领域技术人员已知的其他形式。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版、第18版和第20版,MackPublishing,Easton PA(1980,1990&2000);和Introduction to PharmaceuticalDosage Forms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔内的粘膜组织的剂型可以被配制为漱口剂或配制为口服凝胶剂。另外，透皮剂型包括“贮液器类型”或“基质类型”贴剂，可以将其施加于皮肤并佩戴特定的一段时间以允许渗透所期望量的活性组分。
可以用来提供本文包括的透皮、局部、和粘膜剂型的适宜的赋形剂(例如，载体和稀释剂)和其他材料是制药领域中的技术人员众所周知的，并且取决于给定药物组合物或剂型将施加的特定组织。考虑到这一点，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、以及它们的混合物，用来形成洗剂、酊剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂或软膏剂，其是无毒和药用的。如果需要的话，还可以将增湿剂或保湿剂加入药物组合物和剂型。上述附加成分的实例是本领域中众所周知的。参见，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences,第16版、第18版和第20版,Mack Publishing,Easton PA(1980,1990&2000)。
取决于待治疗的特定组织，可以在用提供的活性组分进行治疗以前、同时、或随后，使用附加成分。例如，渗透促进剂可以用来协助将活性组分递送到组织。适宜的渗透促进剂包括，但不限于：丙酮；各种醇如乙醇、油醇、和四氢呋喃醇；烷基亚砜如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon等级（聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮）；脲；以及各种水溶性或不溶性糖酯如吐温80（聚山梨酯80）和司盘60（硬脂山梨坦）。
药物组合物或剂型的pH、或对其施加药物组合物或剂型的组织的pH还可以加以调节以改善一种或多种活性组分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、它的离子强度、或渗透性，以改善递送。还可以将化合物如硬脂酸盐加入药物组合物或剂型以有利地改变一种或多种活性组分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。在这方面，硬脂酸盐可以作为用于配方的脂质载体，作为乳化剂或表面活性剂，以及作为递送增强或渗透增强剂。活性组分的不同盐、水合物或溶剂化物可以用来进一步调节所得组合物的性能。
剂量和单位剂型
在人类治疗中，医生将按照预防或治疗性治疗并按照年龄、体重、感染阶段和待治疗主体特有的其他因素来确定他认为最合适的剂量。在某些实施方式中，对于成年人，剂量为约1至约1000mg/天，或约5至约250mg/天或约10至50mg/天。在某些实施方式中，剂量为约5至约400mg/天或25至200mg/天/成年人。在某些实施方式中，还涉及约50至约500mg/天的剂量率。
在另外的方面，提供了用于在主体中治疗或预防HCV感染的方法，该方法包括将有效量的本文提供的化合物、或其药用盐给予对其需要的主体。将有效预防或治疗障碍或其一种或多种症状的化合物或组合物的量会有所不同，其取决于疾病或病症的性质和严重程度，以及给予活性组分的途径。频率和剂量也将有所不同，其取决于每位主体特有的因素和给予的具体治疗（例如，治疗或预防剂），紊乱、疾病或病症的严重程度，给予途径，以及主体的年龄、体重、反应、和既往病史。有效剂量可以推算自来自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线。
在某些实施方式中，组合物的示例性剂量包括毫克或微克量的活性化合物/公斤主体或样品重量（例如，约10微克/公斤至约50毫克/公斤、约100微克/公斤至约25毫克/公斤、或约100微克/公斤至约10毫克/公斤）。对于本文提供的组合物，在某些实施方式中，基于活性化合物的重量，给予主体的剂量是0.140mg/kg至3mg/kg主体体重。在某些实施方式中，给予主体的剂量为0.20mg/kg至2.00mg/kg，或0.30mg/kg至1.50mg/kg主体体重。
在某些实施方式中，本文提供的用于本文描述的病症的组合物的推荐的每日剂量范围是约0.1mg至约1000mg/天，作为每天一次的单剂量给予，或作为整天的分开的剂量给予。在一种实施方式中，以相等分开的剂量每日两次给予日剂量。在某些实施方式中，每日剂量范围应是约10mg至约200mg/天，在其他实施方式中，是约10mg至约150mg/天，在进一步的实施方式中，是约25至约100mg/天。可能是必要的是，在一些情况下，使用在本文披露的范围以外的活性组分的剂量，如本领域技术人员将明了的。此外，值得注意的是，依据主体反应，临床医生或治疗医生将知道如何和何时中断、调节、或终止治疗。
不同的治疗有效量可以适用于不同的疾病和病症，如本领域技术人员将容易明了的。类似地，上述剂量量和剂量频率时间表还包括足以预防、管理、治疗或减轻这些疾病，但不足以引起，或足以减少与本文提供的组合物有关的不利影响的量。另外，当给予主体多剂量的本文提供的组合物时，并不需要所有的剂量是相同的。例如，可以增加给予主体的剂量以改善组合物的预防或治疗效应，或可以降低给予主体的剂量以降低特定主体正经历的一种或多种副作用。
在某些实施方式中，基于活性化合物的重量，给予主体以预防、治疗、管理、或减轻疾病或其一种或多种症状的本文提供的组合我的剂量是0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、或15mg/kg或更大的主体体重。在另一种实施方式中，给予主体以预防、治疗、管理、或减轻疾病或其一种或多种症状的上述组合物或本文提供的组合物的剂量是以下单位剂量：0.1mg至200mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至7.5mg、0.1mg至5mg、0.1至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25至15mg、0.25至12mg、0.25至10mg、0.25mg至7.5mg、0.25mg至5mg、0.5mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至7.5mg、1mg至5mg、或1mg至2.5mg。
在某些实施方式中，可以借助于本文提供的化合物或组合物的一个或多个负荷剂量，接着一个或多个维持剂量来进行治疗或预防。在这样的实施方式中，负荷剂量可以是，例如，约60至约400mg/天，或约100至约200mg/天，时间为1天5周。负荷剂量可以接着是一个或多个维持剂量。在某些实施方式中，每个维持剂量独立地是约10mg至约200mg/天，约25mg至约150mg/天，或约25至约80mg/天。可以每日给予维持剂量并且可以作为单剂量、或作为分开的剂量来给予。
在某些实施方式中，可以给予一定剂量的本文提供的化合物或组合物以在主体的血液或血清中实现活性组分的稳态浓度。可以按照技术人员可获得的技术进行测量，或可以基于主体的物理特性如身高、体重和年龄，来确定稳态浓度。在某些实施方式中，给予足够量的本文提供的化合物或组合物以实现在主体血液或血清中的稳态浓度：约300至约4000ng/mL、约400至约1600ng/mL、或约600至约1200ng/mL。在一些实施方式中，可以给予负荷剂量以实现约1200至约8000ng/mL、或约2000至约4000ng/mL的稳态血液或血清浓度，时间为1至5天。在某些实施方式中，可以给予维持剂量以实现在主体血液或血清中的稳态浓度：约300至约4000ng/mL、约400至约1600ng/mL、或约600至约1200ng/mL。
在某些实施方式中，可以重复给予相同组合物并且给予可以分开至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月。在其他实施方式中，可以重复给予相同预防或治疗剂，并且给予可以分开至少至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月。
在某些方面，本文以适合于给予的形式提供了单位剂量，其包含化合物或其药用盐。上文详细描述了上述形式。在某些实施方式中，单位剂量包含1至1000mg、5至250mg、或10至50mg活性组分。在特定实施方式中，单位剂量包含约1、5、10、25、50、100、125、250、500或1000mg活性组分。可以按照本领域技术人员熟悉的技术来制备上述单位剂量。
在本文提供的组合疗法中使用第二抗病毒剂的剂量。在某些实施方式中，在本文提供的组合疗法中，使用的剂量低于已用来或目前正用来预防或治疗HCV感染的那些剂量。第二抗病毒剂的推荐剂量可以获自技术人员的知识。对于被批准用于临床的那些第二抗病毒剂，推荐剂量描述于，例如，Hardman等人,eds.,1996,Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics第9版,Mc-Graw-Hill,NewYork;Physician’s Desk Reference(PDR)第57版,2003,Medical EconomicsCo.,Inc.,Montvale,NJ，其全部内容以引用方式结合于本文。
在各种实施方式中，给予治疗（例如，本文提供的化合物和第二抗病毒剂），其中给予的时间相隔不到5分钟，相隔不到30分钟，相隔1小时，相隔约1小时，相隔约1至约2小时，相隔约2小时至约3小时，相隔约3小时至约4小时，相隔约4小时至约5小时，相隔约5小时至约6小时，相隔约6小时至约7小时，相隔约7小时至约8小时，相隔约8小时至约9小时，相隔约9小时至约10小时，相隔约10小时至约11小时，相隔约11小时至约12小时，相隔约12小时至18小时，相隔18小时至24小时，相隔24小时至36小时，相隔36小时至48小时，相隔48小时至52小时，相隔52小时至60小时，相隔60小时至72小时，相隔72小时至84小时，相隔84小时至96小时，或相隔96小时至120小时。在各种实施方式中，相隔不大于24小时或相隔不大于48小时，来给予治疗。在某些实施方式中，在相同患者就诊期间内，给予两个或更多的治疗。在其他实施方式中，同时给予本文提供的化合物和第二抗病毒剂。
在其他实施方式中，相隔约2至4天，相隔约4至6天，相隔约1周，相隔约1至2周，或相隔2周以上，给予本文提供的化合物和第二抗病毒剂。
在某些实施方式中，可以重复给予相同的制剂，并且可以相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月来给予。在其他实施方式中，可以重复给予相同制剂，并且可以相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月来给予。
在某些实施方式中，按顺序并在一定的时间间隔内将本文提供的化合物和第二抗病毒剂给予患者，例如，哺乳动物，如人，以致本文提供的化合物可以连同其他制剂一起作用来提供和如果用其他方式给予它们相比增加的好处。例如，可以同时或在不同的时间点以任何顺序相继地给予第二活性剂；然而，如果没有同时给予，则应在时间上足够接近地给予它们，以提供所期望的治疗或预防效果。在一种实施方式中，本文提供的化合物和第二活性剂在其重叠时发挥它们的作用。可以以任何适当形式并通过任何适宜途径来分开地给予每种第二活性剂。在其他实施方式中，在给予第二活性剂以前、同时或以后给予本文提供的化合物。
在某些实施方式中，将本文提供的化合物和第二抗病毒剂周期性地给予患者。循环治疗涉及给予第一剂（例如，第一预防或治疗剂）一段时间，接着给予第二抗病毒剂和/或第三剂（例如，第二和/或第三预防或治疗剂）一段时间并重复此顺序给予。循环治疗可以减少对一种或多种疗法的抗性的发展，避免或减少疗法之一的副作用，和/或改善疗效。
在某些实施方式中，以小于约3周的周期，给予本文提供的化合物和第二活性剂，每两周约一次，每10天约一次或每周约一次。一个周期可以包括通过输注来给予本文提供的化合物和第二抗病毒剂，每个周期经约90分钟，每个周期约1小时，每个周期约45分钟。每个周期可以包括至少1周休息，至少2周休息，至少3周休息。给予的周期数为约至约12个周期，更通常约2至约10个周期，以及更通常约2至约8个周期。
在其他实施方式中，将疗程同时给予患者，即，分开地但在一定的时间间隔内给予单独剂量的第二抗病毒剂，以致本文提供的化合物可以和第二活性剂一起发挥作用。例如，可以每周一次给予一种成分，并连同其他成分，其可以每两周或每三周给予一次。换句话说，同时进行剂量方案，即使没有同时或在同一天给予治疗。
第二抗病毒剂可以和本文提供的化合物一起相加或协同地发挥作用.。在一种实施方式中，在相同的药物组合物中，和一种或多种第二抗病毒剂同时给予本文提供的化合物。在另一种实施方式中，在分开的药物组合物中，和一种或多种第二抗病毒剂同时给予本文提供的化合物。在又一种实施方式中，在给予第二抗病毒剂以前或随后给予本文提供的化合物。还设想通过相同或不同的给予途径，例如，口服和胃肠道外途径，来给予本文提供的化合物和第二抗病毒剂。在某些实施方式中，当和第二抗病毒剂（其潜在地产生不良副作用，包括但不限于毒性）同时给予本文提供的化合物时，可以有利地以低于引起不良副作用的临界值的剂量来给予第二活性剂。
试剂盒
还提供了用于治疗肝病如HCV感染的方法的试剂盒。试剂盒可以包括本文提供的化合物或组合物，第二抗病毒剂或组合物，以及用法说明，其向保健提供者提供关于治疗疾病的用法的信息。可以以印刷形式或以电子媒体（如软盘、CD、或DVD）的形式、或以网址（从其可以获得上述用法说明）的形式来提供用法说明。本文提供的化合物或组合物、或第二抗病毒剂或组合物的单位剂量可以包括这样的剂量，以致当给予主体时，可以在主体中维持化合物或组合物的治疗或预防有效血浆水平至少1天。在一些实施方式中，化合物或组合物可以被包括为无菌含水药物组合物或干粉（例如，冻干）组合物。
在一些实施方式中，提供了适宜的包装。如在本文中所使用的，“包装”包括固体基质或材料，其习惯上用在系统中并能够将适合给予主体的本文提供的化合物和/或第二抗病毒剂保持在固定的范围内。上述材料包括玻璃和塑料（例如，聚乙烯、聚丙烯、和聚碳酸酯）瓶、小瓶、纸张、塑料、和塑料箔层压包封等。如果采用电子束灭菌技术，则包装诮具有足够低的密度以使得能够对内容物进行灭菌。
使用方法
可以利用在本领域中可获得的方法和本文披露的那些方法来形成各种各样的治疗剂的氨基磷酸酯化合物。在一些实施方式中，上述化合物可以用来增强递送药物到肝。
可以被衍生成氨基磷酸酯化合物形式的治疗剂包括任何抗病毒剂，其包括、或已被衍生以包括用于连接氨基磷酸酯部分的反应基，包括但不限于核苷和核苷类似物（包括无环核苷）。
有利地，上述氨基磷酸酯化合物有利地可以具有到肝的增强的递送。在一些实施方式中，化合物允许递送核苷的活性5’-单磷酸到肝，其可以增强活性三磷酸化化合物的形成。
在一种实施方式中，本文提供了用于治疗和/或预防感染有黄病毒的宿主的方法，该方法包括给予有效量的本文提供的化合物、或其药用盐。在一种实施方式中，本文提供了用于在主体中治疗HCV感染的方法。在某些实施方式中，上述方法包括以下步骤：给予对其需要的主体用于治疗或预防HCV感染的有效量的化合物，以及有效用于治疗或预防感染的第二抗病毒剂。化合物可以是如本文描述的任何化合物，以及第二抗病毒剂可以是在本领域中或本文中描述的任何第二抗病毒剂。在某些实施方式中，化合物具有药物组合物或剂型的形式，如本文在别处描述的。
可以加以治疗的黄病毒一般讨论于Fields Virology,Editors:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,and Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter31,1996。在本发明的一种特定的实施方式中，黄病毒是HCV。在本发明的另一种实施方式中，黄病毒是黄病毒或瘟病毒。具体黄病毒包括但不限于艾伯塞特病毒、阿尔弗病毒、阿波病素、阿罗阿病毒、巴格扎病毒、班齐病毒、博博衣病毒、巴休夸拉病毒、卡西帕考病毒、卡勒岛病毒、达喀尔蝙蝠病毒、登革热1型病毒、登革热2型病毒、登革热3型病毒、登革热4型病毒、埃杰山病毒、恩特伯蝙蝠病毒、小工具沟病毒、汉扎洛瓦病毒、海普病毒、伊列乌斯病毒、以色列火鸡脑膜脑炎病毒、日本脑炎病毒、朱格拉病毒、朱蒂亚帕病毒、凯丹姆病毒、卡西病毒、凯多各病毒、科科贝拉病毒、科坦戈病毒、库林病毒、昆津病毒、夸赛纲森林病病毒、兰伽特病毒、跳跃病病毒、米卞病毒、摩多克鼠病毒、蒙大拿鼠耳蝙蝠白细胞脑炎病毒、墨累山谷脑炎病毒、纳兰哈尔病毒、根岸病毒、恩塔亚病毒、鄂木斯克出血热病毒、金边蝙蝠病毒、波瓦生病毒、热伯维病毒、罗西欧病毒、罗亚尔农场病毒、罗斯春夏脑炎病毒、萨博亚病毒、圣路易斯脑炎病毒、萨尔旧病毒、圣珀利塔病毒、索马里滋里夫病毒、塞皮克病毒、Sokuluk病毒、斯庞德温尼病毒、斯特拉特福德病毒、坦布苏病毒、为勒尼病毒、乌干达S病毒、乌苏土病毒、韦塞尔斯布朗病毒、西尼罗河病毒、雅温得病毒、黄热病病毒、和齐卡病毒。
可以加以治疗的瘟病毒一般讨论于Fields Virology,Editors:Fields,B.N.,Knipe,D.M.,和Howley,P.M.,Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,PA,Chapter33,1996。具体瘟病毒包括但不限于牛病毒性腹泻病毒（“BVDV”）、典型猪热病毒（“CSFV”，还称作猪霍乱病毒）、和边界病病毒（“BDV”）。
在某些实施方式中，主体可以是感染有HCV、或具有感染HCV的风险的任何主体。可以按照由本领域的从业者认为合适的任何技术来确定感染或感染的风险。在一种实施方式中，主体是感染有HCV的人类。
在某些实施方式中，主体从未接受对HCV感染的治疗或预防。在进一步的实施方式中，主体已先前接受对HCV感染的治疗或预防。例如，在某些实施方式中，主体没有回应HCV治疗。例如，在目前的干扰素治疗下，多达50%或更多的HCV主体并不响应治疗。在某些实施方式中，主体可以是接受治疗但持续遭受病毒感染或其一种或多种症状的主体。在某些实施方式中，主体可以是接受治疗但未能实现持续病毒学反应的主体。在某些实施方式中，主体已接受对HCV感染的治疗但未能显示，例如，在治疗12周以后，HCV RNA水平的2log10下降。据认为，在治疗12周以后在血清HCV RNA中还未显示大于2log10降低的主体具有97-100%的不响应的可能性。
在某些实施方式中，主体是由于与治疗有关的一个或多个不良事件而停止HCV治疗的主体。在某些实施方式中，主体是其中未指明目前的治疗的主体。例如，用于HCV的某些疗法相关与神经精神事件。干扰素(IFN)-α加上利巴韦林相关于高比率的抑郁症。抑郁症状已相连与在若干疾病中的更坏的结果。在HCV治疗期间，在有和没有先前的精神障碍的主体中，已发生危及生命或致命的神经精神事件，其包括自杀、自杀和杀人意念、抑郁、药物成瘾/过量的复发、和攻击行为。干扰素诱导的抑郁限制了慢性丙型肝炎的治疗，尤其是对于具有精神障碍的主体。精神病副作用常见于干扰素治疗并且负责约10%至20%的停止对HCV感染的目前的治疗。
因此，提供了在主体（其中神经精神事件如抑郁的风险禁忌用目前的HCV疗法进行治疗）中治疗或预防HCV感染的方法。在一种实施方式中，提供了在主体（其中神经精神事件，如抑郁、或这样的风险，指示停止用目前的HCV疗法进行治疗）中治疗或预防HCV感染的方法。进一步提供了在主体（其中，神经精神事件，如抑郁、或这样的风险，指示减少目前的HCV疗法的剂量）中治疗或预防HCV感染的方法。
在对干扰素或利巴韦林、或两者、或用于给予干扰素或利巴韦林的药剂产品中的任何其他成分过敏的主体中也禁忌目前的疗法。目前的疗法不适用于患有血红蛋白病（例如，重型地中海贫血、镰状细胞贫血）的主体和具有目前疗法的血液副作用的风险的其他主体。常见的血液副作用包括骨髓抑制、中性白细胞减少和血小板减少。此外，利巴韦林对于红细胞是毒性的并且相关于溶血。因此，在一种实施方式中，提供了在对干扰素或利巴韦林、或两者过敏的主体中、在患有血红蛋白病例如重型地中海贫血和镰状细胞贫血的主体中、和在具有目前疗法的血液副作用的风险的其他主体中治疗或预防HCV感染的方法。
在某些实施方式中，主体已接受HCV治疗并在给予本文提供的方法以前停止上述疗法。在进一步的实施方式中，主体已接受治疗和继续接受治疗并连同给予本文提供的方法。根据本领域技术人员的判断，可以连同用于HBC和/或HCV的其他治疗一起共同给予上述方法。在某些实施方式中，可以连同用于HBC和/或HCV的其他治疗的减少的剂量一起共同给予本文提供的方法或组合物。
在某些实施方式中，提供了方法来治疗这样的主体，其是用干扰素进行治疗所难治疗的。例如，在一些实施方式中，主体可以是未能响应用一种或多种制剂进行的治疗的主体，上述制剂选自由干扰素、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α、干扰素加上利巴韦林、干扰素α加上利巴韦林、以及聚乙二醇化干扰素α加上利巴韦林组成的组。在一些实施方式中，主体可以是较差地回应用一种或多种制剂进行的治疗的主体，上述制剂选自由干扰素、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α、干扰素加上利巴韦林、干扰素α加上利巴韦林、以及聚乙二醇化干扰素α加上利巴韦林组成的组。还可以使用利巴韦林的前药形式，如塔利韦林（taribavirin）。
在某些实施方式中，主体具有，或具有HCV和HIV的同时感染的风险。例如，在美国，30%的HIV主体同时感染有HCV，并且证据表明，感染有HIV的人具有他们的丙型肝炎感染的更快速的过程。Maier and Wu,2002,World J Gastroenterol8:577-57。本文提供的方法可以用来在上述主体中治疗或预防HCV感染。据认为，在这些主体中消除HCV将降低起因于终末期肝病的死亡率。确实，和没有严重的艾滋病相关的免疫缺陷的主体相比，在具有严重的艾滋病相关的免疫缺陷的主体中，进展性肝病的风险会更高。参见，例如，Lesens等人,1999,J Infect Dis179:1254-1258。在一种实施方式中，本文提供的化合物已显示出在HIV主体中抑制HIV。因此，在某些实施方式中，提供了在对其需要的主体中治疗或预防HIV感染和HCV感染的方法。
在某些实施方式中，将化合物或组合物给予在肝移植以后的主体。在美国，丙型肝炎是肝移植的首要原因并且接受肝移植的许多主体在移植以后仍然是HCV阳性的。在一种实施方式中，提供了用本文提供的化合物或组合物来治疗上述复发性HCV主体的方法。在某些实施方式中，提供了在肝移植以前、期间或以后治疗主体的方法，以预防复发性HCV感染。
测定方法
按照本领域技术人员已知的任何测定，可以测定化合物的HCV活性。
另外，按照本领域技术人员已知的任何测定，可以测定化合物在主体的肝细胞中的积累。在某些实施方式中，可以将化合物给予主体，并可以测定主体的肝细胞的化合物或其衍生物，例如，核苷、核苷磷酸酯或其核苷三磷酸衍生物。
在一种实施方式中，体内或体外将氨基磷酸酯核苷化合物给予细胞，如肝细胞，并测量细胞内递送的三磷酸核苷水平，以指示在细胞中化合物的递送和三磷酸化。可以利用本领域已知的分析技术来测量细胞内三磷酸核苷的水平。下文通过举例的方式描述了检测ddATP的方法，但利用适当的对照、校准样品和测定技术可以容易检测其他三磷酸核苷。
在一种实施方式中，通过和制备自对照样品的校准标准进行比较，来测量样品中的ddATP浓度。可以利用分析方法如HPLC LC MS来测量样品中的ddATP浓度。在一种实施方式中，比较测试样品和借助于已知浓度的ddATP所产生的校准曲线，从而获得样品的浓度。
在一种实施方式中，操作样品以在分析以前除去杂质如盐（Na+、K+等）。在一种实施方式中，对于肝细胞提取物，尤其是在存在减少的盐的情况下，定量的下限是约0.2pmol/mL。
在一种实施方式中，上述方法允许成功测量以1–10,000pmol/百万细胞的水平形成的三磷酸核苷酸，例如在培养的肝细胞和HepG2细胞中。
第二治疗剂
在某些实施方式中，本文提供的化合物和组合物可用于治疗肝病的方法，该方法包括进一步给予第二抗病毒剂，在对其需要的主体中上述第二抗病毒剂可有效治疗疾病，如HCV感染。第二抗病毒剂可以是本领域技术人员已知的可有效治疗疾病的任何制剂，其包括那些目前已获得FDA批准的制剂。
在某些实施方式中，连同一种第二抗病毒剂一起给予本文提供的化合物。在进一步的实施方式中，连同两种第二抗病毒剂一起给予第二抗病毒剂。在仍然进一步的实施方式中，连同两种或更多种第二抗病毒剂一起给予第二抗病毒剂。
如在本文中所使用的，术语“组合”包括使用一种以上的治疗（例如，一种或多种预防和/或治疗剂）。术语“组合”的使用并不限制将治疗（例如，预防和/或治疗剂）给予患有疾病的主体的顺序。可以在将第二治疗（例如，预防或治疗剂）给予患有疾病的主体以前（例如，以前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周）、同时、或其后（例如，以后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周），给予第一治疗（例如，预防或治疗剂如本文提供的化合物）。
如在本文中所使用的，术语“协作的”包括组合本文提供的化合物和另一种治疗（例如，预防或治疗剂），其已经或目前正用来预防、管理或治疗疾病，这是比治疗的相加效应更加有效的。治疗的组合（例如，预防或治疗剂的组合）的协同效应允许使用较低剂量的一种或多种疗法和/或将所述治疗较不频繁地给予患有疾病的主体。使用较低剂量的治疗（例如，预防或治疗剂）和/或较少频繁地给予所述治疗的能力会降低与将所述治疗给予主体有关的毒性，而没有在疾病的预防或治疗中降低所述治疗的疗效。另外，协同效应可以导致在疾病的预防或治疗中制剂的改善的疗效。最后，治疗的组合（例如，预防或治疗剂的组合）的协同效应可以避免或减少与单独使用任何一种治疗有关的不利或不希望的副作用。
可以连同另一种治疗剂（尤其是抗HCV剂）一起或与其交替地给予本文提供的活性化合物。在联合治疗中，一起给予有效剂量的两种或更多种制剂，而在交替或顺序步骤疗法中，则连续地或相继地给予有效剂量的每种制剂。给出的剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其他因素。要注意的是，剂量值还将取决于待缓解的病症的严重性。要进一步明了的是，对于任何特定主体，应随着时间的推移并按照个体需要和管理或监督给予组合物的人的专业判断来调节具体剂量方案和时间表。在某些实施方式中，抗HCV（或抗瘟病毒或抗黄病毒）化合物呈现10-15μM的EC50。在一种实施方式中，小于1-5μM是所期望的。
已经认识到，在用抗病毒剂进行长期治疗以后，可以出现黄病毒、瘟病毒或HCV的耐药变异体。最典型地通过基因（其编码在病毒复制中所使用的酶）的突变而发生抗药性。通过连同第二、以及也许第三抗病毒化合物（其诱导不同于由主要药物引起的突变的突变）一起或与其交替地给予化合物，可以延长、增强、或恢复药物相对于病毒感染的疗效。可替换地，通过上述组合或交替治疗，可以改变药物的药物动力学、生物分布或其他参数。一般而言，联合治疗通常优于交替治疗，这是因为它诱导对病毒的多种同时发生的应激。
可以连同本说明书中描述的化合物一起或与其交替地使用在本发明的背景中描述的任何病毒治疗。第二抗病毒剂的非限制性实例包括：
HCV蛋白酶抑制剂：实例包括Medivir HCV蛋白酶抑制剂（HCV-PI或TMC435）（Medivir/Tibotec）；MK-7009（Merck）、RG7227（ITMN-191）（Roche/Pharmasset/InterMune）、博赛泼维（boceprevir）（SCH503034）（Schering）、SCH446211（Schering）、narlaprevir SCH900518（Schering/Merck）、ABT-450（Abbott/Enanta）、ACH-1625(Achillion)、BI201335（Boehringer Ingelheim）、PHX1766（Phenomix）、VX-500（Vertex）和特拉普韦（telaprevir）（VX-950）（Vertex）。蛋白酶抑制剂的进一步实例包括基于底物的NS3蛋白酶抑制剂（Attwood等人,Antiviral peptidederivatives,PCT WO98/22496,1998;Attwood等人,Antiviral Chemistry andChemotherapy1999,10,259-273;Attwood等人,Preparation and use of aminoacid derivatives as anti-viral agents,德国专利公开DE19914474;Tung等人,Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis C virus NS3protease,PCTWO98/17679），包括α-酮酰胺和肼基脲，以及终止于亲电体如硼酸或膦酸酯的抑制剂（Llinas-Brunet et al,hepatitis C inhibitor peptide analogues,PCTWO99/07734）；基于非底物的NS3蛋白酶抑制剂如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物（Sudo K.等人,Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,1997,238,643-647;Sudo K.等人,Antiviral Chemistry andChemotherapy,1998,9,186），包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代而后者则加工对苯氧基苯基；以及Sch68631、菲醌、HCV蛋白酶抑制剂（Chu M.等人,Tetrahedron Letters37:7229-7232,1996）。
SCH351633，其分离自真菌灰黄青霉菌，被确定为蛋白酶抑制剂（ChuM.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9:1949-1952）。水蛭抑制剂c，其分离自水蛭，是若干丝氨酸蛋白酶的强效抑制剂，如灰色链霉菌蛋白酶A和B、α-糜蛋白酶、糜蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶。Qasim M.A.等人,Biochemistry36:1598-1607,1997。
披露用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的美国专利包括，例如，美国专利号6,004,933（授权给Spruce等人），其披露了一类用于抑制HCV内肽酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；美国专利号5,990,276（授权给Zhang等人），其披露了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂；美国专利号5,538,865（授权给Reyes等人）；WO02/008251（授权给Corvas International,Inc）、和US7,169,760、US2005/176648、WO02/08187以及WO02/008256（授权给Schering Corporation）。HCV抑制剂三肽披露于美国专利号6,534,523、6,410,531、和6,420,380（授权给Boehringer Ingelheim）以及WO02/060926（授权给Bristol Myers Squibb）。二芳基肽，作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，披露于WO02/48172和US6,911,428（授权给ScheringCorporation）。咪唑啉酮，作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，披露于WO02/08198和US6,838,475（授权给Schering Corporation）以及WO02/48157和US6,727,366（授权给Bristol Myers Squibb）。WO98/17679和US6,265,380（授权给Vertex Pharmaceuticals）以及WO02/48116和US6,653,295（授权给Bristol Myers Squibb）还披露了HCV蛋白酶抑制剂。HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂的进一步实例提供于US6,872,805（Bristol-MyersSquibb）；WO2006000085（Boehringer Ingelheim）；US7,208,600（Vertex）；US2006/0046956（Schering-Plough）；WO2007/001406（Chiron）；US2005/0153877；WO2006/119061（Merck）；WO00/09543（BoehringerIngelheim）、US6,323,180（Boehringer Ingelheim）、WO03/064456（BoehringerIngelheim）、US6,642,204（Boehringer Ingelheim）、WO03/064416（BoehringerIngelheim）、US7,091,184（Boehringer Ingelheim）、WO03/053349（Bristol-Myers Squibb）、US6,867,185、WO03/099316（Bristol-MyersSquibb）、US6,869,964、WO03/099274（Bristol-Myers Squibb）、US6,995,174、WO2004/032827（Bristol-Myers Squibb）、US7,041,698、WO2004/043339和US6,878,722（Bristol-Myers Squibb）。
噻唑烷衍生物，在反相HPLC测定中，其显示对以下的相关抑制：NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物（Sudo K.等人,Antiviral Research,1996,32,9-18），尤其是化合物RD-1-6250，其具有由长烷基链取代的融合肉桂酰部分，RD46205和RD46193；
噻唑烷和苯甲酰苯胺，其在Kakiuchi N等人,J.EBS Letters421,217-220;Takeshita N.et al.,Analytical Biochemistry,1997,247,242-246中被确定；
菲醌，在SDS-PAGE和放射自显影测定中，具有相对于蛋白酶的活性，分离自链霉菌属的发酵培养液，SCH68631（Chu M.等人,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232），以及SCH351633，分离自真菌灰黄青霉菌，其在闪烁邻近测定中显示活性（Chu M.等人,Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters9,1949-1952）；
解旋酶抑制剂（Diana G.D.等人,Compounds,compositions and methodsfor treatment of hepatitis，美国专利号5,633,358;Diana G.D.等人,Piperidinederivatives,pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatmentof hepatitis C,PCT WO97/36554）；
HCV聚合酶抑制剂，包括核苷和非核苷聚合酶抑制剂，如利巴韦林、盐酸塔利韦林（viramidine）、克立咪唑、filibuvir（PF-00868554）、HCV POL、NM283（伐洛他滨）、MK-0608、7-氟-MK-0608、MK-3281、IDX-375、ABT-072、ABT-333、ANA598、BI207127、GS9190、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-35938、PSI-7851、PSI-7977、RG1479、RG7128、HCV-796、VCH-759或VCH-916。
胶霉毒素（Ferrari R.等人,Journal of Virology,1999,73,1649-1654），和天然产物浅蓝菌素（Lohmann V等人,Virology,1998,249,108-118）；
基于干扰RNA（iRNA）的抗病毒药，包括基于短干扰RNA(siRNA)的抗病毒药，如Sirna-034和在国际专利公开号WO/03/070750、WO2005/012525、和美国专利公开号US2004/0209831中描述的其他抗病毒药。
反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸（S-ODN），其互补于在病毒的5’非编码区（NCR）中的序列延伸（Alt M.等人,Hepatology,1995,22,707-717），或核苷酸326-348，其包括NCR的3’端，以及核苷酸371-388，其位于HCV RNA的核心编码区中（Alt M.等人,Archives of Virology,1997,142,589-599;Galderisi U.等人,Journal of Cellular Physiology,1999,181,251-257）；
IRES依赖性翻译的抑制剂（Ikeda N等人,Agent for the prevention andtreatment of hepatitis C，日本专利公开号JP-08268890;Kai Y.等人,Preventionand treatment of viral diseases，日本专利公开号JP-10101591）；
HCV进入抑制剂，如西戈斯韦（MK-3253）（MIGENIX Inc.）、SP-30（Samaritan Pharmaceuticals）、ITX4520（iTherX）、ITX5061（iTherX)）、PRO-206（Progenics Pharmaceuticals）以及其他进入抑制剂（ProgenicsPharmaceuticals），例如，如披露于美国专利公开号2006/0198855。
核酶，如耐核酸酶的核酶（Maccjak,D.J.等人,Hepatology1999,30,abstract995）以及那些披露于美国专利号6,043,077（授权给Barber等人）以及美国专利号5,869,253和5,610,054（授权给Draper等人）中的核酶；以及
还已开发用于治疗黄病毒感染的核苷类似物。
在某些实施方式中，可以连同由Idenix Pharmaceuticals在国际公开号WO01/90121、WO01/92282、WO2004/003000、2004/002422和WO2004/002999中描述的任何化合物一起来给予本文提供的化合物。
披露了可用作第二抗病毒剂来治疗丙型肝炎病毒的某些核苷类似物的应用的其他专利申请包括：PCT/CA00/01316（WO01/32153；2000年11月3日提交）和PCT/CA01/00197（WO01/60315；2001年2月19日提交）（BioChem Pharma,Inc.(现为Shire Biochem,Inc.)）；PCT/US02/01531（WO02/057425；2002年1月18日提交）；PCT/US02/03086（WO02/057287；2002年1月18日提交）；US7,202,224；7,125,855；7,105,499和6,777,395（Merck&Co.,Inc.）；PCT/EP01/09633（WO02/18404；2001年8月21日公开）；US2006/0040890；2005/0038240；2004/0121980；6,846,810；6,784,166和6,660,721（Roche）；PCT公开号WO01/79246（2001年4月13日提交）、WO02/32920（2001年10月18日提交）和WO02/48165；US2005/0009737；US2005/0009737；7,094,770和6,927,291（Pharmasset,Ltd）。
可以用作第二抗病毒剂来治疗丙型肝炎病毒的另外的化合物披露于PCT公开号WO99/43691（授权给Emory University），题目为“2’-氟核苷”。披露了某些2’-氟核苷用来治疗HCV的应用。
可以用作第二抗病毒剂的其他各种各样的化合物包括1-氨基-烷基环己烷（美国专利号6,034,134，授权给Gold等人）、烷基脂质（美国专利号5,922,757，授权给Chojkier等人）、维生素E和其他抗氧化剂（美国专利号5,922,757，授权给Chojkier等人）、鲨烯、金刚胺、胆汁酸（美国专利号5,846,964，授权给Ozeki等人）、N-(膦酰乙酰基)-L-天冬氨酸（美国专利号5,830,905，授权给Diana等人）、苯二羧酰胺（美国专利号5,633,388，授权给Diana等人）、多腺苷酸衍生物（美国专利号5,496,546，授权给Wang等人）、2',3'-双脱氧肌苷（美国专利号5,026,687，授权给Yarchoan等人）、苯并咪唑（美国专利号5,891,874，授权给Colacino等人）、植物提取物（美国专利号5,837,257，授权给Tsai等人，美国专利号5,725,859，授权给Omer等人，以及美国专利号6,056,961）、以及哌啶（美国专利号5,830,905，授权给Diana等人）。
用于治疗HCV的示例性第二治疗剂
在一种实施方式中，可以连同抗丙型肝炎病毒干扰素一起或与其交替地给予一种或多种本文提供的化合物，如Intron
（干扰素α-2b）和
（聚乙二醇化干扰素α-2a）；Roferon
（重组干扰素α-2a）、
（共有干扰素；干扰素alfacon-1）、
（聚乙二醇化干扰素α-2b)和（聚乙二醇化干扰素α-2a）。
在一种实施方式中，抗丙型肝炎病毒干扰素是干复津、IL-29（PEG-干扰素λ）、R7025（Maxy-α）、Belerofon、口服干扰素α、BLX-883（Locteron）、ω干扰素、multiferon（天然人干扰素α）、水母干扰素、Albuferon（α-干扰素白蛋白）或
。
在一种实施方式中，可以连同抗丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂一起或与其交替地给予一种或多种本文提供的化合物，如利巴韦林、盐酸塔利韦林（viramidine）、HCV POL、NM283（伐洛他滨）、MK-0608、7-氟-MK-0608、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-35938、R1479、HCV-796或R7128。
在某些实施方式中，可以连同利巴韦林和抗丙型肝炎病毒干扰素一起来给予本文提供的一种或多种化合物，如Intron
(干扰素α-2b)和
（聚乙二醇化干扰素α-2a）；Roferon
（重组干扰素α-2a）、
（共有干扰素；干扰素alfacon-1）、
（聚乙二醇化干扰素α-2b）和
（聚乙二醇化干扰素α-2a）。
在一种实施方式中，可以连同抗丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂一起与其交替地给予本文提供的一种或多种化合物，如ITMN-191、SCH503034、VX950（telaprevir）或Medivir HCV蛋白酶抑制剂。
在一种实施方式中，可以连同抗丙型肝炎病毒疫苗一起或与其交替地给予本文提供的一种或多种化合物，如TG4040、PeviPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41或INNO0101(E1)。
在一种实施方式中，可以连同抗丙型肝炎病毒单克隆抗体，如AB68或XTL-6865（以前为HepX-C）、或抗丙型肝炎病毒多克隆抗体，如cicavir一起或与其交替地给予本文提供的一种或多种化合物。
在一种实施方式中，可以连同抗丙型肝炎病毒免疫调节剂一起或与其交替地给予本文提供的一种或多种化合物，如
（胸腺法新）、NOV-205或Oglufanide。
在一种实施方式中，可以连同Nexavar、阿霉素、PI-88、金刚胺、JBK-122、VGX-410C、MX-3253（Ceglosivir）、Suvus（BIVN-401或virostat）、PF-03491390（以前为IDN-6556）、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、Bavituxinab（Tarvacin）、Alinia（硝唑尼特）或PYN17一起或与其交替地给予本文提供的一种或多种化合物。
实施例
如在本文中所使用的，在这些过程、方案和实施例中所使用的符号和惯例，而不管是否特别限定特定缩写词，与在当代科学文献（例如，Journalof the American Chemical Society和Journal of Biological Chemistry）中所使用的是一致的。具体地但非限制性地，在实施例和整个说明书中可以使用以下缩写词：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；mmol(毫摩尔)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱法)；ESI(电喷射离子化)；TLC(薄层层析法)；HPLC(高压液相层析法)；THF(四氢呋喃)；CDCl3(氘代氯仿)；AcOH(乙酸)；DCM(二氯甲烷)；DMSO(二甲亚砜)；DMSO-d6(氘代二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；MeOH(甲醇)；以及BOC(叔丁氧基羰基)。
对于所有以下实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准工作和纯化方法。除非另有指明，所有温度以℃（摄氏度）为单位来表示。除非另有说明，在室温下进行所有反应。本文说明的合成方法旨在举例说明在具体实施例的整个应用中的化学适用性而并不表示本公开的范围。
实施例1
化合物3的制备
化合物1的合成：
向2-氨基-6-氯-嘌呤（1.8g，1.2当量）在干甲苯（86ml）中的搅拌悬浮液添加N,O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺（8.4ml，4当量）。在120℃下搅拌混合物30分钟（完全溶解）。然后在室温下添加1,2,3,4-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖（5g，1当量）和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯（3.9ml，2.5当量）并在120℃下搅拌反应混合物3小时。然后将混合物稀释于DCM中，用饱和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤两次，并通过硅胶层析法(石油醚/EtOAc)加以纯化，以产生化合物1，产率为45%。MS(ESI,EI+)m/z=628(MH+)。
化合物2的合成：
在室温下，向化合物1（17g，1当量）在MeOH（270ml，10ml/mol）中的搅拌溶液添加NaOCH3（64g，4.4当量）。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加AcOH以中和混合物，在减压下浓缩混合物，并通过硅胶层析法（C18柱，H2O/MeOH）加以纯化，以产生化合物2，产率为74%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):0.77(s,3H),3.67(d,J=11.40Hz,1H),3.77-3.86(m,2H),3.94(s,3H),3.98(d,J=9.20Hz,1H),5.26(s,2H),5.60(brs,1H),5.81(s,1H),6.46(s,2H),8.20(s,1H);MS(ESI,EI+)m/z=312(MH+)。
化合物3的合成：
在0℃下，将化合物2（200mg，1当量）溶解于PO(OEt)3（1ml）。然后将POCl3（70μl，1.5当量）逐滴加入混合物中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。然后在0℃下，添加L-亮氨酸甲酯盐酸盐（548mg，5当量）、在乙腈中的PO(OEt)3（600μl/2.5ml）和Et3N（900μl，10当量），并搅拌30分钟。过滤混合物，在减压下浓缩并通过硅胶层析法（C18柱，H2O/MeOH）加以纯化，以产生化合物3，作为白色固体，产率为6%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.86(t,J=5.93Hz,6H),0.91(dd,J=6.50Hz and J=3.50Hz,6H),0.98(s,3H),1.29(s,3H),1.43-1.52(m,4H),1.68-1.74(m,2H),3.50-3.71(m,7H),3.80-3.89(m,2H),4.05(s,3H),4.14-4.18(m,1H),4.28-4.30(m,1H),4.34-4.38(m,2H),5.97(s,1H),7.98(s,1H).31PNMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)13.96(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=647(MH+)。
实施例2
化合物4的制备
在0℃下，将羰基二咪唑（10mg，2当量）倒在化合物3（20mg，1当量）在无水DMF（400μl）中的溶液上。搅拌反应混合物：在0℃下15分钟以及在室温下2小时。然后通过硅胶层析法(C18，H2O/MeOH)来纯化粗制材料，以产生化合物4，作为白色固体，产率为62%。MS(ESI,EI+)m/z=673(MH+)。
实施例3
化合物6的制备
化合物5的合成：
在室温下，向化合物1（1g，1当量）在EtOH（13ml）中的搅拌溶液添加环丙胺（1.1ml，10当量）。回流反应混合物16小时，冷却至室温并在减压下浓缩。粗制材料按原样用于下一步骤。
将先前步骤的粗制产物（1当量）溶解于MeOH（32ml）。然后在室温下将NaOMe（290mg，3.3当量）加入混合物。在室温下搅拌反应混合物2小时，用AcOH中和成pH7并通过硅胶层析法（C18DCM/MeOH）加以纯化，以产生化合物5，作为白色固体，产率为93%。MS(ESI,EI+)m/z=337(MH+)。
化合物6的合成：
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物6制备自化合物5（300mg，1当量）和L-亮氨酸乙酯盐酸盐，以产生化合物6，作为白色粉末，产率为23%。MS(ESI,EI+)m/z=700(MH+)。
实施例4
化合物7的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物7合成自化合物2（100mg，1当量）和L-亮氨酸乙酯盐酸盐，以产生化合物7，作为白色粉末，产率为44%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.79-0.86(m,15H),1.11-1.17(m,6H),1.39(m,4H),1.68(m,2H),3.65(m,2H),3.94(s,3H),4.01-4.06(m,7H);4.07(m,1H),4.46-4.65(m,2H),5.16(s,1H),5.35(s,1H),5.83(s,1H),6.48(s,2H),7.89(s,1H).31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)12.95(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=675(MH+)。
实施例5
化合物8的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物8制备自化合物5（300mg，1当量）和L-亮氨酸甲酯盐酸盐（810mg，5当量），以产生化合物8，作为白色粉末，产率为9%。MS(ESI,EI+)m/z=672(MH+)。
实施例6
化合物9的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物9合成自2’-C-甲基鸟苷（300mg，1当量）和L-亮氨酸甲酯盐酸盐（917mg，5当量），以产生化合物9，为白色粉末，产率为13%。MS(ESI,EI+)m/z=632(MH+)。
实施例7
化合物10的制备
将化合物2（1ml，1当量）加入L-异亮氨酸甲酯盐酸盐（500mg，5当量）在Et3N（800μl，10当量）和无水THF（5ml）中的搅拌溶液。在室温和氩气氛下搅拌反应混合物2小时。添加MeOH（10ml）并在减压下浓缩混合物。添加EtOAc和H2O并分离有机层，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过半制备层析法来纯化粗制材料以产生化合物10，冻干后，为白色粉末，产率为14%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm).31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm).MS(ESI,EI+)m/z=632(MH+)。
实施例8
化合物11的制备
按照如针对化合物10所描述的程序，化合物11制备自化合物2(660μl，1当量)，以产生化合物11，作为白色粉末，产率为3%。MS(ESI,EI+)m/z=626(MH+)。
实施例9
化合物12的制备
在微波照射和100℃下，搅拌L-亮氨酸（1g，1当量）、SOCl2（1.7ml，3当量）在异丙醇（15ml）中的混合物1小时。然后蒸发溶剂，过滤残余物并添加Et2O，以产生L-亮氨酸异丙酯，为黄色油状物，产率为71%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):0.88(dd,J=6.41Hz和J=2.14Hz,6H),1.22(t,J=6.03Hz,6H),1.60-1.75(m,3H),3.82(t,J=7.10Hz,1H),4.97(m,1H),8.61(s,2H)。
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物12制备自化合物2(200mg，1当量)和L-亮氨酸异丙酯(550mg，5当量)，以产生化合物12，为白色粉末，产率为10%。MS(ESI,EI+)m/z=703(MH+).31P NMR(CDCl3,162MHz)δ(ppm):14.49(s,1P)。
实施例10
化合物13的制备
按照如针对化合物12所描述的程序，2-氨基-3-苯基-丙酸异丙酯制备自苯丙氨酸，以产生黄色油状物，产率为80%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):0.98(d,J=6.28Hz,3H),1.12(d,J=6.28Hz,3H),3.02(dd,J=13.78Hz and J=8.50Hz,1H),3.24(dd,J=13.78Hz和J=5.42Hz,1H),4.12(dd,J=8.69Hz and J=5.42Hz,1H),4.84(m,1H),7.23-7.33(m,5H),8.78(s,2H)。
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物13制备自化合物2（200mg，1当量）和2-氨基-3-苯基-丙酸异丙酯（660mg，5当量），以产生化合物13，为白色粉末，产率为20%。MS(ESI,EI+)m/z=771(MH+).31P NMR(CDCl3,162MHz)δ(ppm):13.88(s,1P)。
实施例11
化合物14的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物14制备自化合物2（200mg，1当量）和甘氨酸乙酯盐酸盐（270mg，4当量），以产生化合物14，为白色粉末，产率为8%。MS(ESI,EI+)m/z=563(MH+).31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm):15.16(s,1P)。
实施例12
化合物15的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物15制备自化合物2(150mg，1当量)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(370mg，5当量)，以产生化合物15，作为白色粉末，产率为20%。MS(ESI,EI+)m/z=591(MH+).31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm):12.75(s,1P)。
实施例13
化合物16的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物16制备自化合物2（300mg，1当量）和L-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(1.1g，5当量)，以产生化合物16，作为白色粉末，产率为40%。MS(ESI,EI+)m/z=743(MH+).31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm):12.12(s,1P)。
实施例14
化合物17的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物17制备自化合物2(1当量)和1-氨基-环戊烷羧酸乙酯(5当量)，以产生化合物17，作为白色粉末，产率为20%。MS(ESI,EI+)m/z=532(MH+).31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm):0.45(s,1P)。
实施例15
化合物21的制备
化合物19的合成：
在室温下搅拌2-脱氧-2-氟-2-C-乙炔基-β-D-赤型呋喃糖基-鸟苷(4.5g，1当量)和乙酰氯(2.6ml，2.5当量)在吡啶(180ml)中的混合物45分钟。分离有机物，在减压下浓缩并通过硅胶层析法(DCM/MeOH)加以纯化，以产生化合物18，作为米黄色固体，产率为55%。MS(ESI,EI+)m/z=395(MH+)。
在微波照射和120℃下，搅拌化合物18(3.2g，1当量)在POCl3(10ml)中的混合物30分钟。添加DCM并将溶液缓慢倒入冷NaHCO3。分离有机物，在减压下浓缩并通过硅胶层析法(DCM/MeOH)加以纯化，以产生化合物19，为米黄色固体，产率为35%。MS(ESI,EI+)m/z=412(MH+)。
化合物21的合成：
按照如针对化合物5所描述的程序，化合物20合成自化合物19（500mg，1当量）和环丙胺（850μl，10当量），以产生化合物20，作为白色粉末，产率为80%。MS(ESI,EI+)m/z=433(MH+)。
将甲醇钠（1.8当量）和化合物20（1当量）混合在一起并在50℃下搅拌40分钟。通过硅胶层析法（MeOH/H2O）来纯化反应混合物以产生化合物21，为米黄色固体，产率为20%。MS(ESI,EI+)m/z=449(MH+)。
实施例16
化合物22的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物22合成自2-脱氧-2-氟-2-C乙炔基-β-D-赤型呋喃糖基-鸟苷(1当量)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(5当量)，以产生化合物22，为白色粉末，产率为15%。MS(ESI,EI+)m/z=672(MH+).31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)13.16(s,1P)。
实施例17
化合物23的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物23合成自2-脱氧-2-氟-2-C乙炔基-B-D-赤型呋喃糖基-鸟苷(1当量)和L-亮氨酸甲酯盐酸盐(5当量)，以产生化合物23，为白色粉末，产率为15%。MS(ESI,EI+)m/z=644(MH+).31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)13.10(s,1P)。
实施例18
化合物24的制备
按照如针对化合物2所描述的程序，2-(2-氨基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇制备自化合物1(1g，1当量)和乙醇钠(433mg，4当量)，以产生产物，为浅黄色固体，产率为15%。MS(ESI,EI+)m/z=326(MH+)。
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物24合成自2-(2-氨基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(130mg，1当量)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(391mg，5当量)，以产生化合物24，为白色粉末，产率为40%。MS(ESI,EI+)m/z=689(MH+).31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)12.94(s,1P)。
实施例19
化合物25的制备
按照如针对化合物2所描述的程序，2-(2-氨基-6-异丙氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇制备自化合物1(1g，1当量)和异丙醇(200ml，4当量)，以产生产物，为米黄色固体，产率为20%。MS(ESI,EI+)m/z=340(MH+)。
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物25合成自2-(2-氨基-6-异丙氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(140mg，1当量)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(404mg，5当量)，以产生化合物25，为白色粉末，产率为25%。MS(ESI,EI+)m/z=702(MH+).31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)12.92(s,1P)。
实施例20
化合物26的制备
将化合物2(115mg，1当量)溶解于PO(OEt)3(600μl)。然后在0℃下将POCl3(40μl，1.5当量)滴加入混合物。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。然后在0℃下添加1-氨基-环戊烷羧酸乙酯(358mg，5当量)、在乙腈中的PO(OEt)3(200μl/900μl)和Et3N(520μl，10当量)并在相同温度下搅拌30分钟。然后添加异丙胺(157μl，5当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。过滤混合物，在减压下浓缩并通过半制备HPLC加以纯化，以提供化合物26，作为米黄色固体，产率为10%。MS(ESI,EI+)m/z=572(MH+);31PNMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)13.22(s,1P)。
实施例21
化合物27的制备
按照如针对化合物26所描述的程序，化合物27制备自化合物2(155mg，1当量)和2-氨基-2-甲基丙酸乙酯(416mg，5当量)，以产生化合物27，白色粉末，产率为30%。MS(ESI,EI+)m/z=546(MH+)。
实施例22
化合物28的制备
将化合物5（300mg，1当量）溶解于PO(OEt)3(3ml)。然后在0℃下将POCl3（150μl，1.5当量）滴加入混合物。在0℃下搅拌反应混合物2小时。然后在0℃下添加L-亮氨酸乙酯盐酸盐（174mg，1当量）和Et3N(2ml)并在室温下搅拌2小时。过滤混合物，在减压下浓缩并通过硅胶层析法(C18柱，H2O/MeOH)加以纯化，以产生化合物28，为白色固体，产率为10%。31P NMR(MeOD,162MHz)δ(ppm)6.56(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=558(MH+)。
实施例23
化合物29的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物29合成自化合物5(300mg，1当量)和L-缬氨酸乙酯盐酸盐(5当量)，以产生化合物29，为白色粉末，产率为10%。31P NMR(MeOD,162MHz)δ(ppm)15.22(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=671(MH+)。
实施例24
化合物30的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物30合成自化合物5（300mg，1当量）和L-苯基甘氨酸乙酯盐酸盐（5当量），以产生化合物30，为白色粉末，产率为8%。31P NMR(MeOD,162MHz)δ(ppm)13.62(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=739(MH+)。
实施例25
化合物31的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物31合成自化合物5(200mg，1当量)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐，以产生化合物31，为白色粉末，产率为15%。31P NMR(MeOD,162MHz)δ(ppm)14.02(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=616(MH+)。
实施例26
化合物32的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物32合成自化合物5(200mg，1当量)和L-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐，以产生化合物32，为白色粉末，产率为6%。31P NMR(MeOD,162MHz)δ(ppm)13.28(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=786(MH+)。
实施例27
化合物33的制备
在80℃下，将正丙醇(20ml)和NaH60%(636mg，10当量)混合在一起15分钟。然后添加化合物1(1g，1当量)并回流反应混合物1小时。通过硅胶层析法(DCM/MeOH)来纯化混合物以产生2-(2-氨基-6-丙氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇，为米黄色固体，产率为45%。MS(ESI,EI+)m/z=340(MH+)。
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物33合成自2-(2-氨基-6-丙氧基-嘌呤-9-基)-5-羟基甲基-3-甲基-四氢呋喃-3,4-二醇(349mg，1当量)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(1g，5当量)，以产生化合物33，为白色粉末，产率为15%。31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)14.04(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=703(MH+)。
实施例28
化合物34的制备
按照如针对化合物所2描述的程序，2-(2-氨基-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇合成自化合物1(1g，1当量)和吗啉(4当量)，以产生产物，为米黄色固体，产率为53%。MS(ESI,EI+)m/z=367(MH+)。
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物34合成自2-(2-氨基-6-吗啉代-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇(100mg，1当量)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(300mg，5当量)，以产生化合物34，为白色粉末，产率为15%。31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)14.04(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=729(MH+)。
实施例29
化合物35的制备
按照如针对化合物2所描述的程序，2-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇合成自化合物1(1g，1当量)和二甲胺(4当量)，以产生产物，为米黄色固体，产率为60%。MS(ESI,EI+)m/z=325(MH+)。
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物35合成自2-(2-氨基-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇(100mg，1当量)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(300mg，5当量)，以产生化合物35，为白色粉末，产率为15%。31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)14.16(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=687(MH+)。
实施例30
化合物36的制备
按照如针对化合物2所描述的程序，2-(2-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇合成自化合物1(1g，1当量)和吡咯烷(10当量)，以产生产物，为米黄色固体，产率为60%。MS(ESI,EI+)m/z=351(MH+)。
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物36合成自2-(2-氨基-6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇(200mg，1当量)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(558mg，5当量)，以产生化合物36，为白色粉末，产率为32%。31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)14.11(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=714(MH+)。
实施例31
化合物37的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物37制备自2’-C-甲基鸟苷(200mg，1当量)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(655mg，5当量)，以产生化合物27，为白色粉末，产率为45%。31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)17.70(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=660(MH+)。
实施例32
化合物38的制备
按照如针对化合物2所描述的程序，2-(2-氨基-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇合成自化合物1(1g，1当量)和环戊胺(10当量)，以产生产物，为米黄色固体，产率为60%。MS(ESI,EI+)m/z=365(MH+)。
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物38合成自2-(2-氨基-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇(200mg，1当量)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(538mg，5当量)，以产生化合物38，为白色粉末，产率为35%。31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)13.93(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=727(MH+)。
实施例33
化合物39的制备
在0℃下，将2-(6-(环戊基氨基)-2-羟基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇:叔丁腈(1.6ml，4.2当量)加入化合物1(2g，1当量)在二氧杂环己烷(60ml)和H2O(40ml)中的搅拌溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时，冷冻干燥并按原样用于下一步骤。MS(ESI,EI+)m/z=313(MH+)。
按照如针对化合物2所描述的程序，化合物39合成自2-(6-(环戊基氨基)-2-羟基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇(500mg，1当量)和环戊胺(75mg，1.1当量)，以产生产物，作为米黄色固体，产率为23%。MS(ESI,EI+)m/z=366(MH+)。
实施例34
化合物40的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物40合成自化合物39（67.1mg，1当量）和L-亮氨酸乙酯盐酸盐（90mg，2.5当量），以产生产物，作为白色粉末，产率为10%。31P NMR(CD3OD,162MHz)δ(ppm)9.14(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=728(MH+)。
实施例35
化合物41的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物41合成自化合物2(200mg，1当量)和β-丙氨酸盐酸盐(246mg，2.5当量)，以产生产物，作为白色粉末，产率为80%。MS(ESI,EI+)m/z=590(MH+)。
实施例36
化合物42的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物42合成自化合物2(200mg，1当量)和L-苯基甘氨酸乙酯盐酸盐(345mg，3当量)，以产生产物，为白色粉末，产率为80%。31P NMR(MeOD,162MHz)δ(ppm)13.64(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=714(MH+)。
实施例37
化合物43的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物43合成自化合物2（200mg，1当量）和L-亮氨酸丙酯盐酸盐（404mg，3当量），以产生产物，为白色粉末，产率为10%。31P NMR(CD3OD,162MHz)δ(ppm)13.98(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=702(MH+)。
实施例38
化合物44的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物44合成自化合物2(200mg，1当量)和L-亮氨酸丁酯盐酸盐(431mg，3当量)，以产生产物，为白色粉末，产率为8%。31P NMR(CD3OD,162MHz)δ(ppm)13.98(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=730(MH+)。
实施例39
化合物45的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物45合成自化合物2(200mg，1当量)和L-缬氨酸乙酯盐酸盐(350mg，3当量)，以产生产物，为白色粉末，产率为15%。31P NMR(CD3OD,162MHz)δ(ppm)15.22(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=647(MH+)。
实施例40
化合物46的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物46合成自2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-β-D-赤型呋喃糖基-鸟苷(65mg，1当量)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(350mg，3当量)，以产生产物，为白色粉末，产率为45%。31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)13.07(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=662(MH+)。
实施例41
化合物47的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物47合成自化合物46(1当量)和L-亮氨酸乙酯盐酸盐(5当量)，以产生产物，为白色粉末，产率为20%。MS(ESI,EI+)m/z=602(MH+)。
实施例42
化合物48的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物48合成自2-脱氧-2-氟-2-C乙炔基-B-D-赤型呋喃糖基-鸟苷(1当量)和L-甘氨酸乙酯盐酸盐(5当量)，以产生产物，为白色粉末，产率为25%。MS(ESI,EI+)m/z=560(MH+)。
实施例43
化合物49的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物49合成自2’-C-甲基鸟苷(200mg，1当量)和L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(5当量)，以产生产物，为白色粉末，产率为10%。31P NMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)12.10(s,1P).MS(ESI,EI+)m/z=700(MH+)。
实施例44
化合物50的制备
按照如针对化合物3所描述的程序，化合物50合成自化合物2(200mg，1当量)和L-苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(5当量)，以产生产物，为白色粉末，产率为22%。MS(ESI,EI+)m/z=745(MH+)。
实施例45
化合物51的制备
在0℃下将PO(OEt)3/POCl3的溶液（255μl，2ml/200μl）加入化合物5（31.1mg，1当量）。在0℃和氮气下搅拌混合物30分钟并经
柱（TEAB1M，pH<7.5）加以纯化，以产生化合物51，为白色固体，产率为65%。31P NMR(D2O,162MHz)δ(ppm):0.74(s,1P)。
实施例46
化合物52的制备
利用钠交换树脂(Dowex)，化合物52制备自化合物51，产率为60%。31P NMR(D2O,162MHz)δ(ppm):0.90(s,1P)。
实施例47
化合物53的制备
按照如针对化合物51所描述的程序，化合物53制备自2-C-甲基鸟苷(476mg，1当量)，以产生产物，为白色粉末，产率为63%。31P NMR(D2O,162MHz)δ(ppm):0.85(s,1P)。
实施例48
化合物54的制备
用无水吡啶共蒸发化合物53(30mg，1当量)和L-甘氨酸乙酯盐酸盐(60mg，7当量)两次。然后添加吡啶(2.3ml)并在60℃下搅拌混合物30分钟。在室温下搅拌PPh3(110mg)和2,2'-二硫二吡啶（aldrithiol）(93mg，7当量)在吡啶(1ml)中的溶液30分钟并加入冷却混合物。在60℃下搅拌反应混合物，添加DCM，分离有机物，在减压下浓缩并通过硅胶层析法(DCM/MeOH)加以纯化，以产生化合物54，为白色粉末，产率为35%。MS(ESI,EI+)m/z=548(MH+)。
实施例49
化合物55的制备
化合物55的制备示于上述方案5。向2’-C-甲基尿苷(1g)在吡啶(40ml)中的溶液添加乙酸（3ml）和DMAP。在50℃下搅拌混合物3小时，接着在室温下搅拌混合物两天。然后，浓缩混合物并用甲苯共蒸发，然后通过硅胶层析法（用在二氯甲烷中的0→10%甲醇洗脱）来纯化残余物，以产生2’,3’,5’-三-O-乙酰基-2’-C-甲基尿苷(93%)。MS(ESI,EI+)m/z=385.2(MH+)。
将2’,3’,5’-三-O-乙酰基-2’-C-甲基尿苷(1g)溶解于无水吡啶(39ml)并在0℃和氮气下添加4-氯苯基二氯磷酸酯(0.64ml)。在0℃下添加三唑(0.54g)以前，在0℃下搅拌混合物30分钟。在室温下搅拌反应混合物3天。然后，添加冰并在提取以前用二氯甲烷稀释混合物。用水洗涤有机相，经（Na2SO4）干燥，过滤并蒸发至干燥。通过硅胶层析法（用在石油醚中的0→80%乙酸乙酯洗脱）来纯化粗制物以产生2’,3’,5’-三-O-乙酰基-2’-C-甲基-4-三唑并-尿苷(72%)。MS(ESI,EI+)m/z=436.2(MH+)。
将2’,3’,5’-三-O-乙酰基-2’-C-甲基-4-三唑并-尿苷(0.79g)溶解于甲醇(36ml)并在室温下添加NaOMe(0.43g)。在室温下搅拌混合物30分钟并用乙酸中和。通过硅胶层析法（用在二氯甲烷中的0→10%甲醇洗脱）来纯化粗制物以产生2’-C-甲基-4-甲氧基尿苷(定量产率)。MS(ESI,EI+)m/z=273(MH+)。
将2’-C-甲基-4-甲氧基尿苷(0.1g)溶解于亚磷酸三乙酯亚磷酸盐(0.5ml)并在0℃和氮气下添加POCl3(0.05ml)。在0℃下添加无水乙腈(1.5ml)、L-亮氨酸乙酯(0.36g)和三乙胺(0.7ml)以前，在0℃下搅拌混合物1小时。在室温下搅拌混合物30分钟。然后过滤混合物并浓缩至干燥。通过硅胶层析法来纯化粗制混合物，以产生化合物55，为冻干的白色粉末(17%)。化合物55可由以下光谱数据表征：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.91-0.96(m,12H),1.1(s,3H),1.27(t,J=7.18Hz,6H),1.44-1.50(m,2H),1.54-1.61(m,2H),1.68-1.77(m,2H),3.07(t,J=10.16Hz,1H),3.13(t,J=9.87Hz,1H),3.73(d,J=5.46Hz,1H),3.83-3.92(m,2H),3.98(s,3H),4.13-4.21(m,4H),4.23-4.27(m,3H),5.03(brs,1H),5.92(s,1H),6.03(d,J=7.44Hz,1H),8.01(d,J=7.41Hz,1H);31P NMR(CDCl3,162MHz)δ(ppm)13.15(s,1P)；以及MS(ESI,EI+)m/z=635.4(MH+)。
实施例50
化合物56的制备
化合物56的制备示于以上方案5。将2’-C-甲基-4-甲氧基尿苷(0.1g)，其是按照实施例49加以制备，和S-(2-亚磷酸酯-乙基)-2,2-二甲基-3-三苯基甲氧基-硫代丙酸铵盐(0.28g)溶解于无水吡啶(4.5ml)，并在0℃和氮气下添加新戊酰氯(0.1ml)。在室温下搅拌混合物1小时并用NH4Cl0.5M中和。然后用乙酸乙酯提取反应混合物。用饱和NH4Cl溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物溶解于CCl4(1ml)/CH2Cl2(2ml)的混合物并在室温下添加苄胺(0.2ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂至干燥并通过硅胶层析法（用在二氯甲烷中的0→5%甲醇洗脱）来纯化粗制混合物，以产生{1-[(2R)2-C-甲基-β-D-核糖呋喃糖基]-4-甲氧基尿苷}-5’-基-O-(三苯基甲氧基-叔丁基-S-酰基-2-硫代乙基)苄胺氨基磷酸盐(16%)。MS(ESI,EI+)m/z=866(MNa+)。
将{1-[(2R)2-C-甲基-β-D-核糖呋喃糖基]-4-甲氧基尿苷}-5’-基-O-(三苯基甲氧基-叔丁基-S-酰基-2-硫代乙基)苄胺氨基磷酸盐(0.05g)溶解于二氯甲烷(3ml)并在0℃下添加TFA(0.02ml)。在0℃下搅拌混合物30分钟。通过硅胶层析法（用在二氯甲烷中的0→10%甲醇洗脱）来纯化粗制物以产生化合物56，为冻干的白色粉末(56%)。化合物56可由以下光谱数据表征：1H NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.1(d,J=3.62Hz,3H),1.20(s,6H),3.14(td,J=2.58Hz and6.43Hz,2H),3.58(d,J=1.96Hz,2H),3.77(t,J=8.91Hz,1H),3.94(s,3H),4-4.15(m,5H),4.23-4.28(m,1H),4.36-4.43(m,1H),6(dd,J=7.50Hz and14.67Hz,1H),6.07(d,J=4.20Hz,1H),7.20-7.26(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.35-7.38(m,2H),8(dd,J=7.55Hz and25.76Hz,1H);31PNMR(MeOD,162MHz)δ(ppm)10.06(d,J=32.11Hz,1P);MS(ESI,EI+)m/z=602.2(MNa+)。
化合物56还可以按照以上方案6来制备。
实施例51
化合物57的制备
可以按照以下方案7来制备化合物57。向尿嘧啶(4g)在乙腈(120ml)中的溶液添加BSA(18ml)并在100℃下搅拌混合物30分钟。在冷却至室温以后，添加在乙腈(120ml)和SnCl4(7ml)中的1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(10g)。在100℃下搅拌反应混合物4小时。用EtOAc稀释混合物并在0℃下添加NaHCO3的饱和溶液，接着用塞里塑料过滤。用EtOAc提取滤液并用NaHCO3的饱和溶液洗涤有机层。在经Na2SO4干燥和过滤以后，在减压下浓缩有机层。通过硅胶层析法（用在二氯甲烷中的0→20%EtOAc洗脱）来纯化残余物以产生2’,3’,5’-三-O-苯甲酰基-2’-C-甲基尿苷(80%)。2’,3’,5’-三-O-苯甲酰基-2’-C-甲基尿苷可由以下光谱数据表征：MS(ESI,EI+)m/z=571.2(MH+)。
按照在以上实施例49中描述的程序，2’,3’,5’-三-O-苯甲酰基-2’-C-甲基-4-三唑并-尿苷以60%的产率合成自2’,3’,5’-三-O-苯甲酰基-2’-C-甲基尿苷(5g)。2’,3’,5’-三-O-苯甲酰基-2’-C-甲基-4-三唑并-尿苷可由以下光谱数据表征：MS(ESI,EI+)m/z=622.2(MH+)。
将2’,3’,5’-三-O-苯甲酰基-2’-C-甲基-4-三唑并-尿苷溶解于乙醇(20ml)并在室温下搅拌30分钟以前添加吡咯烷(265μl)。添加NaOMe(290mg)并在室温下再搅拌反应混合物1小时。用乙酸中和混合物并通过硅胶层析法（用在二氯甲烷中的0→10%甲醇洗脱）来纯化粗制产物，以产生2’-C-甲基-4-吡咯烷并-尿苷(90%)。2’-C-甲基-4-吡咯烷并-尿苷可由以下光谱数据表征：MS(ESI,EI+)m/z=312.2(MH+)。
用吡啶共蒸发S-(2-亚磷酸酯-乙基)-2,2-二甲基-3-三苯基甲氧基-硫代丙酸铵盐(480mg)两次。添加无水吡啶(8ml)和2’-C-甲基-4-吡咯烷并-尿苷(0.2g)并将混合物冷却至0℃。在氮气下添加新戊酰氯（160μl）并在室温下搅拌混合物1小时。然后用NH4Cl0.5M中和反应混合物并用乙酸乙酯提取。用NH4Cl0.5M洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制产物溶解于CCl4(2ml)/CH2Cl2(4ml)的混合物并在室温下添加苄胺(350μl)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。蒸发溶剂至干燥并通过硅胶层析法（用在二氯甲烷中的0→10%甲醇洗脱）来纯化粗制混合物。
将所得产物溶解于二氯甲烷(5ml)并在0℃下添加TFA(100μl)。在0℃下搅拌混合物30分钟并直接通过硅胶层析法（用在二氯甲烷中的0→15%甲醇洗脱）来纯化。再次纯化(洗脱液：H2O/乙腈0至50%)化合物以产生{1-[(2R)2-C-甲基-β-D-核糖呋喃糖基]-4-吡咯烷并-尿苷}-5’-基-O-(羟基-叔丁基-S-酰基-2-硫代乙基)苄胺氨基磷酸盐(化合物57)，将其冰冻干燥于水/乙腈(50/50)，为白色粉末(3%)。化合物57可由以下光谱数据表征：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.92and0.93(2s,3H),1.09(s,6H),1.81-1.96(m,4H),3.04(t,J=6.43Hz,2H),3.28-3.36(m,2H),3.40-3.44(m,4H),3.59(brs,1H),3.84-4.02(m,5H),4.06-4.12(m,1H),4.19-4.25(m,1H),4.92(t,J=5.35Hz,1H),5.12(s,1H),5.26-5.30(m,1H),5.62-5.73(m,2H),5.92(s,1H),7.19-7.24(m,1H),7.28-7.34(m,4H),7.57and7.63(2d,J=7.63Hz,1H);31PNMR(DMSO-d6,162MHz)δ(ppm)9.73(s,0.5P),9.94(s,0.5P);MS(ESI,EI+)m/z=641.2(MH+)。
实施例52
化合物58的制备
按照在实施例51中描述的程序，化合物58制备自2’-C-甲基-4-甲氧基-尿苷(200mg)，以产生标题化合物58，为白色泡沫状物，产率为9%。化合物58可由以下光谱数据表征：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.12-1.19(m,12H),1.27(d,J=11.03Hz,3H),2.54-2.61(m,1H),3-3.13(m,1H),3.18-3.24(m,1H),3.33-3.41(m,1H),3.46-3.52(m,1H),3.69-3.72(m,1H),3.81-3.82(m,1H),3.96-3.98(m,4H),4.08-4.43(m,6H),4.55(brs,1H),5.93and5.95(2d,J=7.36Hz,1H),6.0and6.06(2s,1H),7.96and8.05(2d,J=7.36Hz,1H);31P NMR(CDCl3,162MHz)δ(ppm)8.95(s,0.5P),9.37(s,0.5P);MS(ESI,EI+)m/z=554.2(MH+)。
实施例54
HCV复制子测定
在补充有10%胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、110mg/L丙酮酸钠、1X非必需氨基酸、100U/mL青霉素-链霉素和0.5mg/mLG418(Invitrogen)的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)中生长包含HCV Con1亚基因组复制子的Huh-7细胞(GS4.1细胞)(C.Seeger;Fox Chase University,Philadelphia,PA,USA)。对于剂量-响应测试，以7.5x103个细胞/孔并以50μL的容积，将细胞接种于96孔板并在37℃/5%CO2下温育。在平板接种三小时以后，添加50μL的10个2倍系列稀释的化合物(最高浓度，75μM)并在37℃/5%CO2下和在有0.5%DMSO存在的条件下温育细胞培养物。可替换地，在15μM的单浓度下测试化合物。在所有情况下，缺少HCV复制子的Huh-7细胞用作阴性对照。在有化合物存在的条件下温育细胞72小时，其后通过酶联免疫吸附测定(ELISA)来监测它们的NS4A蛋白的表达。为此，然后用1:1丙酮:甲醇固定平板1分钟，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)、0.1%吐温20洗涤两次，在室温下，用包含10%FBS的TNE缓冲液阻断1小时，然后在37℃下用稀释在相同缓冲液中的抗NS4A小鼠单克隆抗体A-236(ViroGen)温育2小时。在用PBS、0.1%吐温20洗涤三次以后，在37℃下用在TNE，10%FBS中的抗小鼠免疫球蛋白G-过氧化物酶缀合物温育细胞1小时。在如上文描述的洗涤以后，用O-苯二胺(Zymed)显影反应。在30分钟以后用2N H2SO4停止反应并利用Sunrise Tecan分光光度计在492nm处阅读吸光度。EC50值确定自%抑制与浓度数据，其中利用基于四个参数的S形非线性回归分析并借助于Tecan Magellan软件。当在单浓度下进行筛选时，结果表示为在15μM下的%抑制。对于细胞毒性评估，如上文描述的用化合物处理GS4.1细胞并利用Cell Titer96AQueous单溶液细胞增殖检测试（One Solution Cell Proliferation Assay）(Promega)来监测细胞活力。利用如上文描述的Tecan Magellan软件由%细胞毒性与浓度数据确定CC50值。
按照上文描述的复制子测定测定了下表中所列的化合物。
在HCV-REPL LUC测定中EC50提供如下：
++++≤100nm，+++>100nm-1μm，++>1-10μm以及+>10μm
CC50提供如下：
++≤75μm，+>75μm
在本说明书中引用的所有出版物和专利、申请以引用方式结合于本文。虽然已依据各种实施方式来描述了要求的主题，但本领域技术人员将明了，在不偏离本申请的精神的前提下，可以进行各种修改、替代、省略、和变化。因此，主题的范围由以下权利要求（包括其等效陈述）的范围限定。
Claims (115)
1.一种式I的化合物：
或其药用盐、溶剂化物、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，其中
A是
或
R是可通过从抗病毒药的羟基除去氢所获得的部分，如核苷或核苷类似物；
X是O或S；
Q是OR4、SR4或NR5R6；
每个E独立地是CR7R8；
n是1或2；
Ry是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、氨基、氨烷基、羟烷基、杂环基或杂芳基，均是可选取代的；
R1和R2选择如下：
i)R1和R2各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基；
ii)R1和R2连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环，其中所述环是未取代的或被C(O)Q1取代；或
iii)R1是氢、烷基或环烷基，R2是(G)mC(O)Q1，其中
Q1是OR4、SR4或NR5R6；
每个G独立地是CR7R8；以及
每个m是1或2；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或其中n是1，R3和R7连同它们所连接的氮原子和碳原子一起形成4-7元杂环，其中所述环是未取代的或被C(O)Q1取代；
R4是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；
R5和R6选择如下：
i)R5和R6各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
ii)R5和R6连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环；以及
R7和R8选择如下：
i)R7和R8各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基可选地被烷氧基取代；或
ii)R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；并且
其中，如果R2是(G)mC(O)Q1，G是CR7R8；则m是1，并且R7或R8中的一个是氢，而R7和R8中的另一个不是甲基。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中，R7和R8选择如下：
i)R7和R8各自独立地是氢、C2-C10烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基可选地被烷氧基取代；或
ii)R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R7或R8中的一个是C2-C6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；以及
m是1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；以及
m是2。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Q和Q1各自是OR4且每个R4是烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
m是1；
Q1是OR4；以及
R4是烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1和R3各自是氢；
R2是(G)mC(O)Q1；
m是1；
Q1是OR4；以及
R4是烷基；
每个R7是氢；以及
每个R9是烷基、烷基芳基或烷基杂芳基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1和R2连同在其上它们所取代的氮原子一起形成由C(O)Q1取代的5元杂环；
n是1；
R3和R7连同它们所连接的氮原子和碳原子一起形成由C(O)Q1取代的5元杂环；
每个Q1是OR4；
每个R4是烷基；
每个R7是氢；以及
每个R9是烷基、烷基芳基或烷基杂芳基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，X是O。
11.一种式II的化合物：
或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，其中：
碱是取代的或未取代的嘌呤或嘧啶；
W是烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基；
X是O或S；
Y是氢或OR9；
Z是氢、OR10、SR10、NR5R6、F、Cl、Br或I；
Q是OR4、SR4或NR5R6；
每个E独立地是CR7R8；
每个n为1或2；
R1和R2选择如下：
i)R1和R2各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基；
ii)R1和R2连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环，其中所述环是未取代的或被C(O)Q1取代；或
iii)R1是氢、烷基或环烷基，以及R2是(G)mC(O)Q1，其中
Q1是OR4、SR4或NR5R6；
每个G独立地是CR7R8；以及
每个m为1或2；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或者当n为1时，R3和R7连同它们所连接的氮原子和碳原子一起形成4-7元杂环，其中所述环是未取代的或被C(O)Q1取代；
R4是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；
R5和R6选择如下：
i)R5和R6各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
ii)R5和R6连同在其上它们所取代的氮原子一起形成3-7元杂环或杂芳基环；
R7和R8选择如下：
i)R7和R8各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中烷基可选地被烷氧基取代；或
ii)R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
R9和R10选择如下：
i)R9和R10各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基；或
ii)R9和R10连同在其上它们所取代的C(O)和氧原子或硫原子一起形成5元环。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，如果R2是(G)mC(O)Q1，G是CR7R8，m是1，且R7或R8中的一个是氢；则R7和R8中的另一个不是甲基。
13.根据权利要求11或12所述的化合物，其中，Y是OR9且Z是OR10或F。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的化合物，其中，W是烷基、烯基或炔基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，W是烷基。
16.根据权利要求11或12所述的化合物，其中，W是乙炔基；Y是OR9；Z是F；以及R9是氢。
17.根据权利要求11或12所述的化合物，其中，W是甲基；Y是OR9；Z是F；以及R9是氢。
18.根据权利要求11或12所述的化合物，其中，W是甲基；Y是OR9；Z是OR10；以及R9和R10各自是氢。
19.根据权利要求11-18中任一项所述的化合物，其中，R1和R3各自是氢；以及R2是(G)mC(O)Q1。
20.根据权利要求11-19中任一项所述的化合物，其中，Q和Q1各自是OR4。
21.根据权利要求11-19中任一项所述的化合物，其中，Q和Q1各自是SR4。
22.根据权利要求11-21中任一项所述的化合物，其中，每个R4是烷基。
23.根据权利要求11-19中任一项所述的化合物，其中，Q和Q1各自是NR5R6。
24.根据权利要求11-23中任一项所述的化合物，其中，X是O。
25.根据权利要求11-24中任一项所述的化合物，其中，m为1。
26.根据权利要求11-25中任一项所述的化合物，其中，n为1。
27.根据权利要求11-24和26中任一项所述的化合物，其中，m为2。
28.根据权利要求11-25或27中任一项所述的化合物，其中，n为2。
29.根据权利要求19-28中任一项所述的化合物，其中
每个R7是氢；以及
每个R8独立地是烷基、芳基、芳烷基或烷基杂芳基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中，每个R8是C2-C10烷基。
31.根据权利要求29所述的化合物，其中，每个R8是C2-C6烷基。
32.根据权利要求29所述的化合物，其中，每个R8是C3-C6烷基。
33.根据权利要求29所述的化合物，其中，每个R8是异丁基。
34.根据权利要求29所述的化合物，其中，每个R8是仲丁基。
35.根据权利要求29所述的化合物，其中，每个R8是苯基。
36.根据权利要求29所述的化合物，其中，每个R8是苄基。
37.根据权利要求29所述的化合物，其中，每个R8是1-H-吲哚-3-基甲基。
38.根据权利要求19-28中任一项所述的化合物，其中，每个R7和R8是烷基。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中，每个R7和R8是甲基。
40.根据权利要求19-28中任一项所述的化合物，其中，R7和R8连同它们所连接的碳原子一起形成5元环烷基环。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中，当E、Q、Q1、R1、R2、R5、R6、n和m形成至少一个氨基酸基团时，所述氨基酸为L-构型。
42.根据权利要求11-41中任一项所述的化合物，其中，碱是腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、次黄嘌呤、胸腺嘧啶或尿苷。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中，碱是胞嘧啶。
44.根据权利要求42所述的化合物，其中，碱是鸟嘌呤。
45.根据权利要求42所述的化合物，其中，碱是尿苷。
46.根据权利要求11所述的化合物，其中，碱选自式(i)至式(xxvi)中的一种：
其中，每个RL独立地是氢、烷基、环烷基、酰基、氨基甲酰、CO-烷基、CO-芳基、CO-烷氧基烷基、CO-芳氧基烷基、CO-取代的芳基、磺酸酯、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、脂质、磷脂、氨基酸或碳水化合物；以及每个RM和RN独立地是氢或烷基；或RL和RM连同它们所连接的N原子一起形成杂环基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中，RL是氢、烷基或环烷基。
48.根据权利要求46所述的化合物，其中，RL是环丙基或环戊基。
49.根据权利要求46所述的化合物，其中，RL是甲基、乙基、丙基、或异丙基。
50.根据权利要求46-49中任一项所述的化合物，其中，RM是氢。
51.根据权利要求46-49中任一项所述的化合物，其中，RM是甲基。
52.根据权利要求46所述的化合物，其中，碱选自
其中RL和RM连同它们所连接的N原子一起形成吡咯烷基或吗啉基。
53.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，R是可通过从利巴韦林、盐酸塔利韦林、伐洛他滨、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938和R1479的羟基除去氢所获得的部分。
54.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
其中
Ry是烷基或取代的烷基，
R1是氢、烷基或芳烷基；
R2是氢或烷基；
R9和R10各自是氢；
RL是氢、烷基或环烷基；
每个RM和RN独立地是氢或烷基；或
RL和RM连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中，Ry是-C(CH3)2CH2OH以及R1是苄基。
56.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
57.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
58.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
59.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
60.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
61.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
62.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
63.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
64.根据权利要求10所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
65.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
66.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
67.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
68.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
69.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
70.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
71.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
72.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
73.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
74.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
75.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
76.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
77.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
78.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
79.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
80.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
81.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
82.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
83.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
84.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
85.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
86.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
87.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
88.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
89.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
90.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
91.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
92.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
93.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
94.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
95.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
96.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
97.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
98.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
99.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
100.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
101.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
102.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
103.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
104.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
105.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
106.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构体、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
107.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
108.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐、立体异构形式、互变异构形式或多晶型形式，具有以下化学式：
109.一种药物组合物，包含根据权利要求1-108中任一项所述的化合物以及药用赋形剂、载体或稀释剂。
110.根据权利要求109所述的药物组合物，其中，所述组合物是口服制剂。
111.一种用于治疗感染有丙型肝炎病毒的宿主的方法，包括给予有效治疗量的根据权利要求1-110中任一项所述的化合物或组合物。
112.根据权利要求111所述的方法，其中，所述宿主是人。
113.根据权利要求111所述的方法，其中，所述给予将实质量的所述化合物或其药用盐或立体异构体递送至所述宿主的肝。
114.根据权利要求111所述的方法，其中，连同第二抗病毒剂一起或与第二抗病毒剂交替地给予所述化合物或组合物，所述第二抗病毒剂可选地选自由干扰素、利巴韦林、白细胞介素、NS3蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、菲醌、噻唑烷衍生物、噻唑烷、苯甲酰苯胺、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷酸类似物、胶霉毒素、浅蓝菌素、反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸、IRES依赖性翻译的抑制剂、和核酶组成的组。
115.根据权利要求114所述的方法，其中，所述第二药剂选自由聚乙二醇化干扰素α2a、干扰素alphacon-1、天然干扰素、albuferon、干扰素β-1a、ω干扰素、干扰素α、干扰素γ、干扰素J、干扰素δ和干扰素γ-1b组成的组。
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