TW201002733A - Nucleoside cyclicphosphates - Google Patents

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201002733 六、發明說明： 【明戶斤屬^支彳,好々員】 發明領域 本發明與核苷環磷酸酯及其作為治療病毒病的藥劑的 用途有關。這些化合物是RNA依賴的RNA病毒複製的抑制 劑，並用作HCV NS5B聚合酶抑制劑、HCV複製抑制劑和 用於治療哺乳動物的C型肝炎感染。本發明提供了新穎的化 學化合物以及這些化合物單獨或與其他抗病毒劑組合用於 治療HCV感染的用途。

t ^tr J 發明背景 C型肝炎病毒(HCV)感染是導致大量受感染個體（估計 為世界人口的2-15%)的慢性肝病如肝硬化和肝細胞癌的主 要健康問通。根據美國疾病控制中心，僅在美國估計就有 450萬爻感染的人。根據世界衛生組織，全世界有超過2債 的受感染個體，其中每年至少3至4百萬人受到感染。 感染，約20%的人可清除這種病毒，但是其餘的人可在: 們餘生中潛伏有HCV，％至20%慢性感染的個體最終發展 破壞肝的肝硬化或癌症。病毒病通過受污染血液和血液製 品、受污染針頭胃腸外傳播，或者從受感染母體或攜帶者 母體通過性和垂直傳播給她們的下—代。目前的Hcv感染 治療限於較組干擾素·α1Μ胃或與核_似物利巴章林 合的免疫療法，由於抗性發展快速，故具有有限的臨床益 處。而且’還沒有减立HCV疫苗。因此，對有效地抗擊慢 3 201002733 性HCV感染的改良型治療劑有迫切需要。 HCV病毒體是一種套膜正股rNa病毒，其具有約96〇〇 個驗基的單募核糖核苷酸基因組序列，該序列編碼約3,010 個氨基酸的多聚蛋白。HCV基因的蛋白製品由結構蛋白c、 E1和E2，以及非結構蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B、NS5A 和NS5B組成。認為非結構(NS)蛋白提供了用於病毒複製的 催化機制。NS3蛋白酶從多聚蛋白鏈釋放NS5B，即RNA依 賴的RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶對由HCV複製週期中 用作範本的單股病毒RNA合成双股RNA是必需的。因此， 認為NS5B聚合酶在HCV複製複合體中是主要組分(κ· ishi 等人 ’ //_〇/〇灯，1999 ’ 29: 1227-1235 ; V. Lohmann等人， F/ro/o幻；，1998，249: 108-118)。對HCV NS5B聚合酶的抑 制阻止双股HCVRNA的生成’因此為HCV特異性抗病毒療 法的發展建立了有吸引力的方法。 HCV屬於一個共有很多共同特徵的更龐大的病毒家 族。 黃病毒科(Flaviviridae)病毒 病毒的貫病毒科包括至少二個不同的屬：痕病毒 ，其使牛和豬發生疾病；黃病毒(//av/vms)，其 是疾病如登革熱和黃熱病的主因；和C型肝炎病毒 似）’其唯一成員為HCV。黃病毒屬包括超過68個 成員，其可根據血清學的親緣關係分成各組(Calisher等人， J. Ge/7. Fiiro/ ’ 1993，70，37-43)。臨床症狀變化並包括發 燒、腦炎和出血熱(HeMs ’ 編輯：Fields，B. N.， 201002733

Knipe，D. M.和 Howley，P. M. ’ Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA，1996，31 章，931-959)。全 球關注的與人疾病相關的黃病毒包括登革出血熱病毒 (DHF)、黃熱病病毒、休克症候群和曰本腦炎病毒 (Halstead > S. B. > Rev. Infect. Dis. 5 1984 » 6 > 251-264 ； Halstead，S. Β·，，239:476-481，1988 ; Monath， T. P.，J. Med，1988，319，64 1-643) 0 f

瘟病毒屬包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、典型豬瘟病 毒（CSFV，也稱為豬霍亂病毒）和羊邊界病病毒（BDV) (Moennig，V.等人./?以.1992，41，53-98)。馬)丨丨化家 畜（牛、豬和羊）的瘟病毒感染使全世界遭受重大的經濟損 失。BVDV使牛產生粘膜病並對家畜業具有顯著的經濟重要 性（Meyers ’ G.和 Thiel，H.J.，Advances in Virus Research， 1996 ’ 47 ’ 53-118 ; MoennigV.等人，Adv.Vir. Res. 1992， 41，53-98)。人瘟病毒還未像動物瘟病毒一樣被廣泛表徵。 然而，血清學調查表明人中呈現大量的瘟病毒。 痕病毒和C型肝炎病毒在黃病毒科家族中是密切相關 的病毒組。在這個家族中其他密切相關的病毒包括Gb病毒 A、GB病毒A樣物質、GB病毒b和GB病毒c(也稱為G型肝 炎病毒，HGV)。C型肝炎病毒組(C型肝炎病毒；Hcv)由許 多感染人的密切相關但基因型可區分的病毒組成。存在至 少6個HCV基因型和超過50個亞型。由於瘟病毒和c型肝炎 病毒之間的相似性，結合C型肝炎病毒在細胞培養中有效生 長的能力差，牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)常用作研究HCV病 5 201002733 毒的代用品。 痕病毒和C型肝炎病毒的基因組織（genetic organization)非常相似。這些正股RNA病毒具有單個大的開 放閱讀框(ORF)，其編碼所有對病毒複製所必需的病毒蛋 白。這些蛋白被表現為多聚蛋白，其通過細胞和病毒編碼 的蛋白水解酶共轉譯和轉譯後加工以獲得成熟病毒蛋白。 對病毒基因組RNA的複製負責的病毒蛋白位於大致的缓基 末端中。ORF的三分之二被稱為非結構(NS)蛋白。瘤病毒 和C型肝炎病毒ORF的非結構蛋白部分的基因結構和多聚 蛋白加工非常相似。對於痕病毒和C型肝炎病毒兩者來說， 成熟非結構(NS)蛋白依照從非結構蛋白編碼區的氨基末端 至ORF的羧基末端的連續順序由p7、NS2、NS3、NS4A、 NS4B、NS5A和NS5B組成。 盘病毒和C型肝炎病毒的NS蛋白共用具有特定蛋白功 能特徵的序列結構域。例如，兩組病毒的NS3蛋白具有絲氨 酸蛋白水解酶和解旋酶的氨基酸序列基序特徵(Gorbalenya 等人，TVaiwre，1988，333，22 ; Bazan和Fletterick Pi>〇/〇幻；， 1989，171，637-639 ; Gorbalenya等人，A/wc/ezcJc/de以， 1989 ’ 17 ’ 3889-3897)。類似地，瘦病毒和C型肝炎病毒的 NS5B蛋白具有RNA引導的RNA聚合酶的基序特徵 (Koonin，E.V.和Dolja’ V.V.，CWr Mo/ec.所〇厂 1993 ， 28 ， 375-430)。 瘦病毒和C型肝炎病毒的NS蛋白在病毒生命週期中的 實際作用和功能完全類似。在兩個實例中，NS3絲氨酸蛋白 201002733 水解酶負責多聚蛋白前體在ORF中位置下游的所有蛋白酶 解加工（Wiskerchen 和 Collett， Virology, 1991， 184, 341-350 ; Bartenschlager 等人，J. 「/>〇/· 1993, 67, 3835-3844 ; Eckart 等人价〇(7/^所.所〇/?/2>^./?烈.（7〇»7所· 1993，192，399-406 ; Grakoui等人，《/. Fz>o/. 1993，67， 2832-2843 ; Grakoui等人，/Voc. iVa". t/5^4 1993， 90，10583-10587 ; Hijikata等人，·/· Virol. 1993 » 67 » 4665-4675 ; Tome等人，J_ Kz>o/.，1993，67，4017-4026)。 在兩個實例中，NS4A蛋白起NS3絲氨酸蛋白酶輔因數的作 用（Bartenschlager等人，Κζ>ο/. 1994，68，5045-5055 ; Failla 等人，J. K/ro/· 1994，68，3753-3760 ; Xu等人，乂 K，>o/·， 1997，71:53 12-5322)。兩種病毒的NS3蛋白還起解旋酶的 作用（Kim等人，S/oc/zew· Comm.，1995，215， 160-166 ; Jin和 Peterson, Jrc/z_ β/oc/zem· ，1995， 323，47-53 ; Warrener 和 Collett, J. Virol. 1995 » 69 > 1720-1726)。最後，瘟病毒和C型肝炎病毒的NS5B蛋白具有 預測的RNA指導的RNA聚合酶活性（Behrens等人，EMBO, 1996，15，12-22 ; Lechmann等人，J. Fi>o/·，1997，71， 8416_8428 ; Yuan 等人，Comm. 1997 ’ 232 ’ 231-235 ; Hagedorn，PCT WO 97/12033 ; Zhong 等人，J. Kz>o/.，1998，72，9365-9369)。 目前’對於被C型肝炎病毒感染的個體而言所具有的治 療選擇有限。目前認可的治療選擇是重組干擾素-α單獨或 與核苷類似物利巴韋林組合的免疫療法的使用。這種療法 7 201002733 文限於其臨床有效性並且僅有5〇%的受治療患者對療法產 生反應。因此，非常需要更有效且新穎的療法來解決由HCV 感染引起的未滿足的醫療需求。 目前已經鑑定了用於將直接作用的抗病毒劑藥物開發 為抗HCV治療劑的許多潛在的分子標靶，其包括但不限於 NS2-NS3自體蛋白酶（autoprotease)、N3蛋白酶、N3解旋酶和 NS5B聚合酶。RNA依賴的RNA聚合酶是單股正極性咖八基 因組的複製所絕對必需的並且這種酶已經引起藥物化學家 濃厚的興趣。 HCV NS5B抑制劑作為HCV感染的潛在療法已在以下 文獻中 述· Tan ’ S.-L.等人，， 2002 ’ 1 ’ 867-881 ; Walker，M.P.等人，五Χρ· ⑽α/ ，2003，12，1269-1280 ; Ni，Z-J.等 k ’ Current Opinion in Drug Discovery and Development (藥 勿#趨和鏍發的廣鄱麴含；，2004，7，446_459 ; Beaulieu， ?丄·專 k，Current Opinion in Investigational Drugs (研究藥 #的廣新歲念，2004，5，838-850 ; Wu，J.等人，Dr叹 Targets-lnfectious Disorders (最新藥物標把-感染性病症）、 2003 ’ 3 ’ 207-219，Griffith ’ R_C.等人，^4狀冊/穴6尸0咕以 Medicinal Chemistry (藥物化學年度報告），2伙^、 223-23Ί ’，（2抓〇\，$.專 k，Infectious Disorders-Drug Targets (威袭沒病症-痹场襟爽），2006，6，17-29。出現抗HCV毒 株的可能性和鑑定具有廣泛的基因型覆蓋範圍的藥劑的需 求支持著繼續努力鑑定作為H C V N S 5 B抑制劑的新穎且更 201002733 有效的核苷的需要。 NS5B聚合酶的核苷抑制劑可用作導致鏈終止的非天 然基質或者用作與核苦酸競爭結合聚合酶的競爭性抑制 劑。為了起鏈終止劑的作用，核苷類似物必須被細胞所吸 收並在體内轉化成三磷酸酯以競爭聚合酶核苷酸結合位 點。到三磷酸酯的這種轉化通常被細胞激酶介導，這對潛 在的核苷聚合酶抑制劑寄予了額外的結構要求。遺憾的 是’這將核芽作為HCV複製抑制劑的直接评彳貝限制於能原 位鱗酸化的基於細胞的測定。 在一些實例中，核苦對於將其轉化成活性三碟酸酯形 式所必需的一種或多種激酶的差的基質特性阻礙了核苷的 生物活性。通過核苷激酶的單碟酸酯的形成通常被認為是 三磷酸化事件的限速步驟。為了避免在核苷至活性三磷酸 酯類似物的代謝中需要初期磷酸化步驟’已經報導了穩定 的磷酸酯前體藥物的製備。已經顯示核苷環磷酸酯前體藥 物是活性核苷三磷酸酯的前體，並當對感染病毒的全細胞 施用時，病毒複製得以抑制（PCT國際申請W0 2007/027248 A2 ; Bi-Organic and Medicinal Chemistry Letters，2007，第 17 卷，第 2452-2455 頁；Journal of American Chemical Society，1990,第 112卷，第7475-7482頁）。 限制核苷作為可行治療劑應用的還有它們往往差的物 理化學和藥動學性質。這些差的性質可限制藥劑的腸吸收 並且限制吸收進入靶組織或細胞中。為了改善它們的性 質，已經應用核苷的前體藥物。 9 201002733 【考务明内】 發明概要 本發明與用於治療哺乳動物病毒感染的新穎核苷環磷 酸s旨前體藥物衍生物有關，其為由下述結構表示的化合 物、其立體異構體、其鹽（酸或驗加成鹽）、水合物、溶劑合 物、氘化類似物或結晶形式：

I 其中 R1為氫、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳基， 該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被下述 中的至少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、OH、OR，、 SH、SR，、NH2、NHR，、NR，2、NHR，2+、NR'3+、雜環、低 級烷基、鹵代(F、C卜Br、I)低級烷基、鹵代(F、C卜Br、I)CrC6 低級烯基、（：2-(：6低級炔基如OCH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級炔基、（^-(^低級烷氧基、鹵代(F、α、Br、IXVQ低 級烷氧基、C02H、C02R'、CONH2、CONHR’、CONR，2、 CH=CHC02H^CH=CHC02R'; R2為H、任選取代的烷基（包括低級炫基）、氰基(CN)、 CH3、乙烯基、Ο-烷基；〇_(低級烷基）’包括0CH3、 OCH2CH3 ;羥基烷基，即-(CH2)0OH，其中0為1-10 ;羥基 10 201002733 低級烷基，即-(CH2)p〇H，其中卩為^ ,包括羥基甲基 (ch2oh) ·，氟曱基(ch2f)、疊氮基(n3)、ch2CN、CH2N3、 CH2NH2、CH2NHCH3、CH^CH3)2、乙炔基炔烴(任選取代 的）；或鹵素，包括F、α、Br或I ; R3為 Η、CH3、CH2F、CHF2、CF3 ' F 或CN ; X為 H、OH、F、OMe、鹵素、NH2 或N3 ; 鹼為由下述結構表示的天然存在的或修飾的嗓吟或嘴 咬驗：

其中 Z為N或CR9 ; R4、R5、R6、R7和 R8獨立地為 HJ; OR ’如烧氧基、方氣基、卞氧基、取代的芳氧基和取代的 苄氧基；SH、SR，、NH2、NHR，、NR，2、NHR'2+、NR'3+、 雜環、低級烷基、i代(F、c卜Br、I)低級烷基、（：2-(：6低 級烯基、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6低級烯基、C2-C6低級炔 基如OCH、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6低級炔基、C!-C6低級 烷氧基、鹵代(F、C卜Br、I)CrC6低級烷氧基、C02H、C02R’、 CONH2、CONHR，、CONR'2、CH=CHC02H或 CH=CHC02R’ ； 11 201002733 R9為Η、鹵素（包括F、C卜 Br、I)、OH、OR1、SH、SR'、 NH2、NHR'、NR，2、NHR'2+、NR'3+、N〇2、低級烷基、鹵 代(F、Cl、Br、I)低級烧基、C2-C6低級烯基、_ R(F、Cl、 Br、I)C2-C6低級稀基、C2-C6低級快基、鹵代(ρ、cl、Br、 I)C2-C6低級炔基、Ci-C6低級烧氧基、1¾ 代(f、CH、Br、I)CrC6 低級烧氧基、C02H、CO2R'、CONH2、CONHR，、CONR'2、 CH=CHC02H或 ch=chco2r'; 其中R'為任選取代的烧基、任選取代的環烧基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取代 的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHRV的情況，每個R，包括 至少一個C原子’且該R'彼此獨立或結合形成包括至少兩個 碳原子的雜環，且其中對於NR’/的情況，每個R，包括至少 一個C原子且該R'彼此獨立’或者每個R，包括至少一個 子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜琴。 可選地，該鹼可選自式c'的組： R10 ΖΊΖ .'ζ ζιζ 其中對於結構C'， 如果Z是π鍵（雙鍵）的參與者’那麼Z獨立地選自^^或 C-G ;或者，如果Ζ不是π鍵(雙鍵）的參與者，那麼ζ獨立地 選自 Ο、S、Se、NR11、NOR11、NNRU2、CO、CS、CNR1】 12 201002733 so、S(0)2、SeO、Se(0)AC(G)2 ; 母個G獨立地選自由H、鹵素、〇ru、SR11、NRU2、 NRnOR"、N3、COOR11、CN、CONRu2、C(S)NR"2、 C^NR^NR112和R11組成的組；並且其中任何兩個相鄰的z 不都選自Ο、S和Se，或不都選自c〇、CS、CNNR11、SO、 S(〇)2、SeO和 Se(0)2 ; 其中，如果X是π鍵(雙鍵）的參與者，那麼又為(：；或者 如果X不是71鍵(雙鍵）的參與者，那麼XgCRll或N; 其中，如果尺1()是71鍵（雙鍵）的參與者，那麼r1Q為〇、s、 Se NR、N〇Rn或NNRU2;或者如果Rio不是兀鍵（雙鍵）的 參與者，那麼R丨◦為ORn、SRu、F、c卜Ri〇或W ;且 虛線(---)表示可能的π鍵或雙鍵； 每個R獨立地選自由H、CF3、任選取代的烧基、任選 取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取 代的酿基、任餘代的魏基、任觀代㈣烯基、任選 取代的雜方基、任選取代的雜環基和任選取代的芳烧基組 成的組；或 鹼可以疋選自由結構d,_n組成的組的結構：

13 201002733 zhz

xi z

ZMZ

ZHZ ZIZ z X——5 t r z

ZIZ ZMZ z 人 IίIV、

ZMZ

R1°人T ZMZ z—/ V ——^ R, zhz

ΖΙΖ \V X lm ZIZ ΖΠΖ η 其中Z、X和R1Q如結構C'中定義； 驗可以是選自由結構0 - ff組成的組的結構：

14 201002733 Ο

Ο

G

R1 〇 其中G和R如結構c’中定義 驗可以是結構gg : R10 人

} I d N JVV Ζ,Ί’ 其中每個Z’獨立地為N(如果是π鍵的參與者）或NR(如 果不是π鍵的參與者）並且R1G、R11和Z如結構c'中定義； 鹼可以是結構hh : ···*%

其中每個Z’獨立地為N(如果是π鍵的參與者）或NR11(如 果不是π鍵的參與者），並且每個Ζ獨立地為CG(如果是π鍵的 參與者）或>C(G)2(如果不是π鍵的參與者），其中R1G和G如結 構c’中定義； 15 201002733 驗可以是結構ii : 〇

其中R11和G如結構c1中定義； 鹼可以是結構jj :

其中R11和G如結構c’中定義；或 鹼可以是結構kk :

其中對於結構kk : R12選自由氫和CrC;烷基組成的組； Q不存在或選自由Ο、S和NH組成的組，條件是當Q不 存在時，V和NH都與CH2基圑連接； 16 201002733 V選自由N和C-G組成的組； Z選自由N和C-G'組成的組； G和G'獨立地選自由氫、氨基、氨基羰基、曱氨基、二 曱氨基、醯氨基、烷氧基氨基、-so3h、-so2nh2、氨基羰 基氨基、氧幾基氨基（oxycarbonylamino)、 hr13nchr14c(o)nh·、疊氮基、氰基、鹵、羥氨基和肼基 組成的組，其中R13為氫和R14為氨基酸的側鏈或其中R13和 R14與分別結合每個基團的氮和碳一起形成吡咯烷基； 條件是V和Z不相同且當V為C-H時，Z為N ; T1和T2獨立地選自由氫、羥基、CrC4-烷氧基、CrC4-硫代烧氧基、氨基、取代的氨基和ifi組成的組；且 W、W1和W2中的每一個獨立地選自由氫、CrQ烷基和 前體藥物基團組成的組；或 驗可以是結構11 .

其中對於結構11 : R15為氫或CVQ烷基； 選自由NH、Ο和S組成的組； G’選自由氨基、氨基羰基、曱氨基、二甲氨基、醯氨基、 -so3h、-S02NH2、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、氧羰基氨 17 201002733 基、hr13nchr14c(o)nh-、疊氮基、氰基、鹵、羥氨基和 肼基組成的組，其中R13為氫和R14為氨基酸的側鏈或其中R13 和R14與分別結合每個基團的氮和碳一起形成吡咯烷基；或 驗可以是結構mm :

其中對於結構mm : A和B獨立地選自由C=Q、NH和任選被1至2個鹵基團取 代的亞曱基組成的組，條件是A和B不都為NH ; D 為 NH，或-D-A-B- — 起形成-N=CH-NH-、 -(C=Q)-CH2-(C=Q)-' -(C=Q)-NH-(C=Q)-' -(CX')=(CX')-(C=Q)-或-CH=CH-NH-基團，其中X’為鹵； 每個Q獨立地選自由Ο、S和NH組成的組； R16選自由氳和CVC3烷基組成的組； T1和T2獨立地選自由氫、羥基、CrC4-烷氧基、CrC4-硫代烧氧基、氨基、取代的氨基和齒組成的組，且 Y選自由鍵、0和CH2組成的組；和W' W1中的每一個。 可選地，驗可從下述的結構ab、ac、ad、ae、af、ag、 ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、 au、ax、ay、az、ba、be、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj 和 bk中選擇。 18 201002733

e Μ 19 201002733

定義 本文所用的用語或“一（an)’’貫體是指一個或多 個該實體；例如，一化合物疋和一個或多個化合物或至少 一個化合物。因此，術語〆（a)’’（或“ 一（an)”）、“ 一個或多個” 和“至少一個，，在本文巧*立換使用。 本文所用的術語“任選的”或任選地”表示隨後描述的 事件或情況可以但不必須發生，並且這種描述包括事件或 情況發生的實例和事件或情況不發生的實例。例如，“任選 的鍵，，表示該鍵可以存在或可以不存在，並且這種描述包括 單鍵、雙鍵或三鍵。而真，“任選取代的”表示所列出的取 代基被取代或未被取代。在其中取代基被取代的實例中， 除非另有說明，該取代基具有以下定義的取代基中的任何 一個。例如，任選取代的烷基可表示烷基被取代或未被取 代。在其中览基被取代、即被一個或多個取代基取代的例 子中，該一個或多個取代基可包括烷基、鹵代烷基、環烷 基、烯基、…芳基及類似取代基。例如，烷基可被烷基（即 曱基、乙基、丙基等）、環烷基(環丙基、環丁基、環戊基、 環己基等）、或芳基（苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基 (naphtyl)等）取代。 20 201002733 術語“獨立地”在本文用來表明在任何一種實例中應用 變數與在同一化合物中具有相同或不同定義的變數的存在 與否無關。因此，在R出現兩次並定義為“獨立地為碳或氮” 的化合物中，兩個R'可以是碳，兩個R'可以是氮，或者一個 R'可以是碳而另一個是氮。 術語“烷基”是指含有1至30個碳原子的無支鏈的或支 鏈飽和一價烴殘基。術語“Cw烷基”是指包含2至N個碳原 子的烷基，其中Μ為具有下述值的整數：2、3、4、5、6、 7、8、9、10、1卜 12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30 ° 術語“Ci_4烷 基”是指含有1至4個碳原子的烷基。術語“低級烷基”表示包 含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。本文所用的“C^o烷 基”是指包含1至20個碳原子的烷基。本文所用的“Cri0烷 基”是指包含1至10個碳的烷基。烷基的實例包括但不限於 低級烷基，其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和 辛基。術語（芳）烷基或(雜芳基）烷基表示烷基分別被芳基或 雜芳基任選地取代。 術語“鹵代烷基”(或“鹵烷基”)是指包含F、Cl、Br和I中 的至少一個的無支鏈或支鏈烷基。術語“Cn鹵烷基”是指包 含1至3個碳和F、C卜Br和I中的至少一個的鹵烷基。術語‘‘鹵 代低級烷基”是指包含1至6個碳原子和F、Cl、Br和I中的至 少一個的鹵烷基。實例包括但不限於氟曱基、氯曱基、溴 甲基、碘曱基、二氟甲基、二氯曱基、二溴曱基、二碘曱 21 201002733 基、三氟曱基、三氯曱基、三溴曱基、三碘曱基、1-氟乙 基、1_氯> 乙基、臭乙基、1_峨乙基'2-氣乙基'2-氣乙基、 2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2-二氣乙基、2,2-二溴曱基、2-2-二碘曱基、3-氟丙基、3-氣丙基、3-溴丙基、 2,2,2-三氟乙基或1,1,2,2,2-五氟乙基。 術語“環烷基”是指包含3至8個碳原子的飽和碳環，即 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。本 文所用的術語“C3_7環烷基”是指在碳環中包含3至7個碳的 環烷基。 術語“烯基”是指含有2至10個碳原子且含有一個或兩 個烯屬雙鍵、較佳為一個烯屬雙鍵的未取代烴鏈基。術語 “C2_N烯基”是指包含2至N個碳原子的烯基，其中N為具有下 述值的整數：3、4、5、6、7、8、9或10。術語“C2-10烯基” 是指包含2至10個碳原子的烯基。術語“C2_4烯基”是指包含2 至4個碳原子的烯基。實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯 基、2-丙烯基（烯丙基）或2-丁烯基（巴豆基）。 術語“鹵代烯基”是指包含F、C卜Br和I中的至少一個的 烯基。 術語“炔基”是指含有2至10個碳原子、較佳為2至5個碳 原子且含有一個三鍵的無支鏈或支鏈的烴鏈基。術語“C2_N 炔基”是指包含2至N個碳原子的炔基，其中N為具有下述值 的整數：3、4、5、6、7、8、9或10。語“C2_4炔基”是指 包含2至4個碳原子的炔基。術語“C2-1()炔基”是指包含2至10 個碳的炔基。實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔 22 201002733 基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。 術語“鹵代炔基”是指含有2至10個碳原子、較佳為2至5 個碳原子且含有一個三鍵和F、Cl、Br和I中的至少一個的 無支鏈或支鏈的烴鏈基。 術語“烷氧基”是指-Ο-烷基，其中烷基如上定義。實例 包括但不限於曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基。本文所用的“低級烷氧基” 表示含有如前述定義的“低級烷基”的烷氧基。“Crw烷氧 基”是指其中烷基為C^o的-0-烷基。 術語“烧氧基炫< 基”是指烧基-0-烧基5其中烧基如上定 義。實例包括但不限於曱氧基甲基、乙氧基曱基、正丙氧 基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基曱基、異丁氧基曱基、 叔丁氧基甲基及類似基團，曱氧基乙基、乙氧基乙基、正 丙氧基乙基、異丙氧基乙基、正丁氧基乙基、異丁氧基乙 基、叔丁氧基乙基及類似基團，曱氧基丙基、乙氧基丙基、 正丙氧基丙基、異丙氧基丙基、正丁氧基丙基、異丁氧基 丙基、叔丁氧基丙基及類似基團，等等。 術語“鹵代烷氧基”是指-Ο-烷基，其中該烷基包含F、 Q、Br和I中的至少一個。 術語“函代低級烷氧基”是指-0-(低級烷基）基團，其中 該低級烧基包含F、Cl、Br和I中的至少一個。 術語“烷氨基”或“芳氨基”是指分別含有一個或兩個烷 基或芳基取代基的氨基。 除非另有定義，本文所用的術語“保護的”是指添加到 23 201002733 氧、氮或填原子以防止其進一步反應或用於其他目的的基 團。多種氧和氮保護基為有機合成領域具有通常知識者已 知。非限制性實例包括：c(0)-烷基、C(0)Ph、c(o)芳基、 CH3、CH2,烷基、CH2-烯基、CH2Ph、CH2-芳基、CH20-烷 基' ch2o-芳基、so2-烷基、so2-芳基、叔丁基二曱基甲矽 烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基和1，3-(1,1,3,3-四異丙基二矽 口惡烧亞基）（1,3-( 1，1,3，3-tetraisopropyldisiloxanylidene))。 除非另有說明，本文所用的術語“芳基”是指取代的或 未取代的苯基(Ph)、聯苯基或萘基，術語芳基較佳是指取代 的或未取代的苯基。例如在T.W. Greene和P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成的保護 基)，’第3版’ John Wiley & Sons, 1999中教導，該芳基可被一 個或多個選自下述的部分取代：經基'氨基、烧氨基、芳 氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、磷 酸、磷酸酯或膦酸酯，如本領域中具有通常知識者已知，該 部分根據需要為未保護或保護的。 術語“烷芳基，，或“烷基芳基，，是指含有芳基取代基的烷 基。應理解的是，“烷芳基，，或“烷基芳基，，的芳基取代基可 被齒素(F、C1、阶或〗）、_羥基、低級烷氧基*_〇αί3、·氨 基或烷氨基如-NHR或-NR2(其中R為低級烷基如_NHCH3或 -N(CH3)2)中的至少一個取代。而且，術語“低級烷基芳基” 表示被取代的或未取代的芳基如节基取代的包含⑴㈣ 原子的直鏈或支鏈烴殘基。術語“芳烷基，，或“芳基烷基，，是 指含有烷基取代基的芳基。 24 201002733 本文所用的術語“_，，包括氣、溴、碘和氟。 術語“酿基，，是指包含羰基部分和非羰基部分的取代 基。該羰基部分包含羰基碳和雜原子之間的雙鍵，其中該 雜原子從0、N和S中選擇。當該雜原子為N時，N被低級院 基取代。非縣部分選自直鏈、支鏈或環狀烧基，其包括 i_不限於直鏈、支鏈或和扣成基、Cm。烧基或低級烧 基；烧氧基院基’包括甲氧基曱基；芳烧基，包括节基； 芳氧基院基如苯氧基曱基；或絲，其包括被下述任選取 代的笨基：函素(F、Q、Br ' I)、經基、Ci-C4烧基或Ci_C4 烧氧基，％ Ha如烧基或芳院基續醯基（包括曱石黃醯基）、單 磷酸、二磷酸或三磷酸酯；三苯甲基或單曱氧基三苯甲基、 取代的节基、二烧基甲矽烧基(例如二甲基叔丁基甲矽烧基) 或二苯基甲基甲矽烷基。當至少一個芳基存在於非羰基部 分時，該芳基較佳包含苯基。 術語“低級醯基”是指其中非羰基部分為低級烷基的醯 基。 術§吾“°票吟”或“嘴咬”驗包括但不限於腺„票吟、n6_烧基 嘌呤、N6-醯基嘌呤（其中醯基為C(0)(烷基、芳基、烷基芳 基或芳基烧基）、N6-苄基嘌吟、N6-鹵嘌吟、N6-乙稀基嘌呤、 N6-炔屬嗓吟(N6-acetylenic purine)、N6-醯基嗓吟、N6-經基 烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、N2-院基嘌吟、N2-烧基-6-硫代嗓吟、胸腺嘴D定、胞。密咬、5· 氟胞嘧啶、5-曱基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶（包括6-氮雜胞嘧啶）、 2-及/或4-疏基嘴α定(mercaptopyrmidine)、尿咬咬、5-鹵尿嘴 25 201002733 啶（包括5-氟尿嘧啶）、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-鹵嘧 啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔屬嘧啶、C5-醯基嘧啶、C5-羥基 烷基嘌呤、C5-醯氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基 嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、 5 -氮雜胞σ密咬核苦基、5 -氮雜尿°密σ定基、三α坐並α比α定基、咪 σ坐並°比σ定基、D比咯並。密咬基和π比嗤並。密σ定基。嗓σ令驗包括 但不限於鳥嗓吟、腺σ票吟、次黃嗓α令、2,6-二氨基α票吟和6-氣嘌呤。如有必要或需要，在鹼上的官能氧和氮基團可被 保護。適宜的保護基為本領域中具有通常知識者眾所周 知，且包括三曱基甲矽烷基、二曱基己基曱矽烷基、叔丁 基二曱基曱矽烷基和叔丁基二苯基曱矽烷基、三苯甲基、 烷基和醯基如乙醯基和丙醯基、甲磺醯基和對甲苯磺醯基。 本文所用的術語“雜環”或“雜環基”是指包含碳原子和 一個至三個雜原子（獨立地選自由一個、兩個或三個氮、一 個氧和一個氮以及一個硫和一個氮組成的組）且包括任何 二環基團（其中所定義的雜環中的任一個與苯環稠合）的任 何3元、4元、5元、6元、8元、9元、10元或11元飽和或不 飽和環；其中該氮和硫雜原子可被任選地氧化，其中氮雜 原子可被任選地季銨化，並且其中一個或多個碳或氮原子 可被低級烷基取代。在公開的實施方案中，雜環包括但不 限於氮雜環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎 啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基及類似雜環。在替代實施方案 中，“雜環”或“雜環基”包括但不限於下述：氮雜環庚烷基 26 201002733 (azepanyl)、笨並咪唑基、苯並二氧雜環戊二烯基、苯並呋 喃基、苯並呋咱基、苯並°比喃基、苯並。比唑基、苯並三唑 基、笨並°塞唾基、苯並°塞吩基、笨並硫代α夫咕基、苯並硫 代苯基、苯並硫代。比喃基、苯並氧氮雜卓基 (benzoxazepinyl)、苯並噁唑基、噚唑基、。弄啉基、色滿基、 1嚇基、·一氮*雜％庚烧基、二氣雜卓綱基(diazapinonyl)、 二氫苯並吱π南基（dihydrobenzofuranyl)、二氫苯並吱β南基 (dihydrobenzofuryl)、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噻吩基、 一虱本並硫代D比喃基、二氫苯並硫代。比鳴基石風 (diydrobenzothiopyranyl sulfone)、二氫苯並硫代苯基、二氫 苯並噁唑基、二氫環戊烯並吡啶基 (dihydrocyclopentapyridinyl)、二氫呋喃基、二氫咪唑基、 二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異喹琳基、二氫異噻唑 基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑 基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氩吡咯基、二氫喹啉基、 二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、 二氳三唑基、二氫氮雜環丁烷基、二噁烷基、二氧化四氫 嗟1%基、一氣化硫代嗎琳基、咬喃基（furyl)、咬喃基 (furanyl)、咪唾基、咪唾琳基、咪峻烧基、咪唆並售唾基、 咪唑並吡啶基、吲唑基、吲哚嗪基(ind〇lazinyl)、二氫吲哚 基、吲哚基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲哚基、異二 氫吲哚基、異喹啉酮基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑烷 基、異噁唑啉基、異噁唑基、亞甲基二氧苯甲醯基、嗎啉 基、萘啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉 27 201002733 基、環氧丙烷基(oxetanyl)、氧氮雜卓基(〇x〇azepinyi)、噁 二唑基、氧化硫代嗎啉基、氧代二氫酞嗪基、氧代二氫吲 哚基、氧代咪唑烷基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代吡 咯烷基、氧代嘧啶基、氧代吡咯基、氧代三唑基、哌啶基 (piperidyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基、吡喃基、„比唤基、 0比。坐基、噠嗪基、°比咬酮基(pyridinonyl)、吼咬並α比咬基、 噠嗪基、D比啶基、嘧啶基、吼嘻基、。比咯烧基、喹唑嘴基、 喹啉基(quinolinyl)、喹啉基(qUin〇lyi)、喹啉酮基、喹噁淋 基、四貞^哀庚烧並〇比σ定基（tetrahydrocycloheptapyridinyl)、 四氫α夫喃基（tetrahydrofuranyl)、 四氫0夫喃基 (tetrahydrofuryl)、四氫異喧淋基、四氫π比喃基、四氫啥琳 基、四吐基、四唑並。比啶基、噻二α坐基、嗟唑基、„塞唑琳 基、噻吩並呋喃基、噻吩基、硫代嗎啉基、三唑基、氮雜 環丁烷基、1，4-二噁烷基、六氫氮雜卓基等。 術語“互變異構”和“互變異構體”具有它們所公認的清 楚的含義。 術語“氘化類似物”是指其中式I化合物的至少一個氫原 子被至少一個氘原子替代的化合物。 術語“Ρ*”表示磷原子為手性並且它具有相應的“R”或 “S”的Cahn-Ingold-Prelog命名，這種命名具有它們所公認的 清楚的含義。 t實施方式;J 較佳實施例之詳細說明 本發明的一個方面與由式I表示的化合物、其立體異構 28 201002733 體、其鹽（酸或驗加成鹽）、水合物、溶劑合物、氣化類似物 或結晶形式，及類似物有關：

其中 (a) R1為氫、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於笨基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、OH、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR'、NR’2、NHR’2+、NR'/、雜環、 低級烷基、鹵代(F、Q、Br、I)低級烷基、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級炔基、CVC6低級烷氧基、_代(F、C卜Br、I)CrC6低 級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR，、CONR'2、 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H、任選取代的烷基（包括低級烷基）、氰基 (CN)、CH3、乙烯基、0-烷基；0-(低級烷基），包括〇CH3、 OCH2CH3 ;經基烧基，即-(ch2)〇oh，其中〇為1-10 ;羥基 低級炫基，即-(CH2)pOH，其中p為1-6，包括經基甲基 (CH2OH);氟曱基(CH2F)、疊氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、 CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔烴(任選取代 的）；或鹵素，包括F、Cl、Br或I ; (c) R3為Η、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F 或CN ; 29 201002733 (d) X為 Η、OH、F、OMe、鹵素、NH2 或n3 ; 鹼為由下述結構表示的天然存在的或修飾的嘌呤或嘧 D定驗：

其中 Z為N或CR9 ; R4、R5、R6、R7和 r8獨立地為 H、F、C1、Br、j、〇H ; OR’，如烧氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的 苄氧基；SH、SR，、NH2、NHR，、NR，2、NHR，2+、NR，3+、 雜環、低級烷基、鹵代(F、C卜Br、I)低級烷基、（：2-(：6低 級烯基、函代(F、Π、Br、I)C2-C6低級烯基、C2-C6低級炔 基如C=CH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6低級炔基、（^-(：6低級 烷氧基、鹵代(F、a、Br、低級烷氧基、C02H、C02R，、 CONH2、CONHR1、CONR，2、CH=CHC02H或CH=CHC02R'; R9為H、鹵素（包括 F、a、Br、I)、OH、OR’、SH、SR1、 NH2、NHR，、NR'2、NHR，2+、NR，3+、N02、低級烷基、鹵 代(F、C卜Br、I)低級烷基、C2-C6低級烯基、鹵代(F、C卜 Br、I)C2-C6低級浠基、匚2-匚6低級炔基、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級炔基、Q-Q低級烷氧基、鹵代(F、Π、Br、IKVCdg* 級烷氧基、C02H ' C02R，、CONH2、CONHR，、CONR’2、 ch=chco2h^ch=chco2R'； 30 201002733 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR’2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR'/的情況，每個R’包括 至少一個C原子且該R’彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 可選地，該鹼可選自式c’的組： R10

其中對於結構c’， 如果Z是π鍵（雙鍵）的參與者，那麼Z獨立地選自N或 C-G ;或者，如果Z不是π鍵（雙鍵）的參與者，那麼Z獨立地 選自 Ο、S、Se、NR11、NOR11、NNRn2、CO、CS、CNR11、 SO、S(0)2、SeO、Se(0)2或C(G)2 ; 每個G獨立地選自由H、鹵素、OR11、SR11、NRn2、 Ni^OR11、N3、COOR11、CN、CONRu2、C(S)NRn2、 CpNR^^NR1、和R"組成的組；並且其中任何兩個相鄰的Z 不都選自Ο、S和Se，或不都選自CO、CS、CNNR11、SO、 S(0)2、SeO和 Se(0)2 ; 31 201002733 疋（又建）的參與者，那麼X為C，·或者 如果X不h鍵(雙鍵）的參與者，那麼#cr1I❹； 其中，如果…兀鍵(雙鍵)的參與者，那麼rI0為〇、§、 Se、魔丨丨、職η細RV•或者如果r1。不是喊( 參與者，那麼R】。為 虛線(---)表示可能的7C鍵或雙鍵； 每倾獨立地選自由H、CF3、任選取代的烧基、任選 取代的稀基、任觀代的絲、任觀代料基、任選取 代的醯基、任選取代的搂、)^苴 ,g_ ' 代攸絲、任觀代的環稀基、任選 取代的雜芳基、任選取代的雜| 代勺雜衣基和任選取代的芳烷基組 成的組；或 ' 鹼叮以疋遠自由結構十^组成的組的結構： > 10 人 II Z,

Rio

Z Λ ζγζ R'〇

2 Τ· II ζ, ζ ζ. • ζ

Rio入 7

Ζ、χ，ζ τ Λ ζπζ "ζ 、又 >li ζπζ Α\ ζπζ ζ 丫3 ζιζ ΖΝΖ ζιζ ;ik ζ=ζ 又ζ^/ ζπζ

XI ζχXV. ζπζ ζιζ ζιζ r 二 ΖΝΖ η 其中Z、X和Rl°如結構C，中定義； 驗可以S選自由結構。_服成的組的; 32 201002733

其中G和R如結構c’中定義； 驗可以是結構gg : 33 201002733

z'<，z

其中每個Z1獨立地為N(如果是π鍵的參與者）或NR(如 果不是π鍵的參與者）並且R1G、R11和Z如結構c’中定義； 鹼可以是結構hh :

其中每個乙獨立地為N(如果是π鍵的參與者）或NR11(如 果不是π鍵的參與者），並且每個Ζ獨立地為CG(如果是π鍵的 參與者）或〉C(G)2(如果不是π鍵的參與者），其中R1Q和G如結 構c’中定義； 鹼可以是結構ii :

其中R11和G如結構c'中定義； 34 201002733 鹼可以是結構jj: Ο

其中R"和G如結構c’中定義；或 驗可以是結構kk :

其中對於結構kk : R12選自由氫和CrC3烷基組成的組； Q不存在或選自由〇、S和NH組成的組，條件是當Q不 存在時，V和NH都與CH2基團連接； V選自由N和C-G組成的組； Z選自由N和C-G’組成的組； G和G’獨立地選自由氫、氨基、氨基羰基、曱氨基、二 甲氨基、醯氨基、烷氧基氨基、-so3h、-so2nh2、氨基羰 基氨基、氧羰基氨基、hr13nchr14c(o)nh-、疊氮基、氰 基、1¾、备氨基和拼基組成的組’其中R13為氮和R14為氨基 酸的側鏈或其中R13和R14與分別結合每個基團的氮和碳一 35 201002733 起形成吡咯烷基； 條件是V和Z不相同且當V為C-H時，Z為N ; T1和T2獨立地選自由氫、羥基、CrC4-烷氧基、CrCr 硫代烷氧基、氨基、取代的氨基和齒組成的組；且 W、W1和W2中的每一個獨立地選自由氫、C,-C4烷基和 前體藥物基團組成的組；或 鹼可以是結構11 : Q'

其中對於結構11 : R15為氫或CVC3烷基； Q’選自由NH、Ο和S組成的組； G1選自由氨基、氨基羰基、曱氨基、二曱氨基、醯氨 基、-S03H、-S02NH2、烷氧基氨基、氨基羰基氨基、氧羰 基氨基、hr13nchr14c(o)nh-、疊氮基、氰基、鹵、羥氨 基和肼基組成的組，其中R13為氫和R14為氨基酸的側鏈或其 中R13和R14與分別結合每個基團的氮和碳一起形成吡咯烷 基；或 驗可以是結構mm : 36 201002733

其中對於結構mm : A和B獨立地選自由C=Q、NH和任選被1至2個鹵基團取 代的亞甲基組成的組，條件是A和B不都為NH ; D 為 NH，或-D-A-B- — 起形成-N=CH-NH-、 -(C=Q)-CH2-(C=Q)-' -(C=Q)-NH-(C=Q)-' -(CX')=(CX')-(C=Q)-或-CH=CH-NH-基團，其中X’為鹵； 每個Q獨立地選自由Ο、S和NH組成的組； R16選自由氫和CrQ烷基組成的組； T1和T2獨立地選自由氫、羥基、CVC4-烷氧基、Q-Cr 硫代烧氧基、氨基、取代的氨基和1¾組成的組，且 Y選自由鍵、Ο和CH2組成的組；和W、W1中的每一個。 可選地，驗可從下述的結構ab、ac、ad、ae、af、ag、 ah、ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、 au、ax、ay、az、ba、be、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj 和 bk中選擇。

ab ac ad ae af ag 37 201002733

ai •a- ak al

Μ

2 Η

Μ

38 201002733

如根據由以上式I表示的結構可理解的，有無數種方、去 來表達本發明的若干個實施方案以及每個實施方案的各個 方面。如下可見，根據修飾的嘌呤或嘧啶鹼的同一性，發 明人已公開了若干個實施方案’每個實施方案具有若干個 方面。不預期明確或含蓄地承認該若干個實施方案是獨立 的或不同的’而且也不應照這樣解釋。相反，預期傳達資 訊以便可理解本發明的整個範圍（fullbreadth)。此外，以下 實施方案及其各個方面並不表示限於如式Ϊ結構所述的本 發明的整個範圍。 本發明的第一實施方案與由式1_1表示的化合物有關：

其中 (a) R1為氫、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 39 201002733 基’該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、OH、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、NR’2、NHR，2+、NR’/、雜環、 低級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如C^CH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級炔基、CVC6低級烷氧基 '鹵代(F、a、Br、I)CrC4 級烧氧基、C02H、C02R'、CONH2、CONHR，、CONR，2、 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、CH3、乙烯基；低 級烧氧基’包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中卩為^，包括羥基曱基(ch2〇H);氟甲基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、ch2nhch3、 CH2N(CH3)2、乙炔基炔烴(任選取代的）；或鹵素，包括F、 a、Br或 I ; (c) R3為 Η、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或 CN ; (d) X為 H、OH、F、OMe、鹵素、NH2 或 N3 ;且 (e) R4、R5、R6獨立地為 h、F、a、Br、I、OH ; OR，， 如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧 基；SH、SR’、NH2、NHR，、NR，2、NHR，2+、NR'3+、雜環、 低級烷基、i代(F、Π、Br、I)低級烷基、C2-C6低級烯基、 C02H、CO2R'、CONH2、CONHR，、CONR'2 ; 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於nr，2或nhr'2+的情況，每個R， 40 201002733 包括至少一個C原子，且該R·彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環’且其中對於NR1/的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該RI彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子，其中至少兩個R\结合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第一貫施方案的第一方面與由式1-1表示的化合物有 關： 其中 I. ' (a) 為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 . 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、C卜Br、I、ΟΗ、 • OR’、SH、SR'、NH2、NHR1、NR’2、NHR’2+、NR’，、雜環、 低級烷基、il 代(F、a、Br、I)、鹵代(F、cn、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如C=CH、鹵代(F、Cn、Br、I)C2-C6 低級炔基、CVC6低級烷氧基、函代(F、a、Br、低 級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR，、CONR'2、 V. ./ ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；〇-(低級 烷基）’包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中卩為^，包括羥基甲基(CH20H);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(n3)、ch2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、c卜 Br或 I ; (c) R3為 H、CH3、CH2F、CHF2、CF3 或F ; (d) X為 H、〇H、F、OMe、NH2 或N3 ;且 41 201002733 (e) R4、R5、r6獨立地為Η、F、a、Br、I、〇H ; OR’ ’ 如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧 基；SH、SR，、NH2、NHR1、NR，2、NHR’2+、NR'3+、雜環、 低級烷基、函代(F、Π、Br、I)低級烷基、C2-C6低級烯基、 C02H、C02R，、c〇NH2、CONHR'、CONR’2 ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR’2+的情況’每個R1 包括至少一個C原子，且該R，彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR'3+的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第一實施方案的第二方面與由式1-1表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基’該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、NR’2、NHRY、NR'/、雜環、 "ίδ*級院基、鹵代（F、Cl、Br、I)、鹵代（F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如C三CH、鹵代(F、Π、Br、I)C2-C6 低級炔基、Q-Q低級烷氧基、鹵代(F、CM、Br、I)CrC6低 級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR，、CONR，2、 42 201002733 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R為Η、低級烧基、氰基(CN)、乙晞基；〇-(低級 烧基）’包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烧基，即 -(CH2)pOH，其中p為1_6’包括羥基甲基(ch2〇h);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3為 H、CH3、CH2F、CHF2、CF3 或F ; (d) X為 H、OH、F、OMe、NH2 或N3 ; (e) R4和 R5 獨立地為 H、F、Cl、OH、OCH3、CH3 ; CHhqXq ’其中X為F、C卜Br或I且q為1至3 ;乙烯基、C02H、 co2ch3、CONH2、CONHCH3 或CON(CH3)2 ;且 (f) R6從以下中選擇：OH、OCH3、NH2、NHCH3、 N(CH3)2、NHRV、NR'3+ ; OCCOXCuo烷基），其包括但不 限於0C(0)(CH2)sCH3 ; NHC^OXCuo烷基），其包括但不限 於nhc(o)(ch2)sch3 ; n(c(o)(ch2)sch3)2，其包括但不限 於 N(C(〇XCH2)sCH3)2 ;其中 S為選自〇小2、3、4、5、6、 7、8、9、10、1卜 12、13、14、15、16、17、18 和 19 的整 數； 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR，2或NHR'2+的情況，每個R' 包括至少一個C原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於nr，3+的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該R，彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 43 201002733 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第一實施方案的第三方面與由式1_1表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基’該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR1、NR’2、NHR’2+、NR'3+、雜環、 低'級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6 低級炔基、CVC6低級烷氧基、i代(F、C卜Br、低 級烷氧基、C02H、ccw、CONH2、CONHR'、CONR，2、 ch=chco2h或ch=chco2r'; (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；〇-(低級 烷基）’包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中p為1-6，包括羥基甲基(CH20H);氟甲基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I ; (c) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ; (d) X為 H、OH、F、OMe、NH2 或N3 ; (e) R4和 R5獨立地為 H、F、Cl、OH、OCH3、CH3 ; CH3.qXq ’其中X為F、Cl、Br或I且q為1至3 ;乙烯基、C02H、 C02CH3、CONH2、CONHCH3 或CON(CH3)2 ;且 44 201002733 (f) R6從以下中選擇：OH、OCH3、NH2、NHCH3、 N(CH3)2、NHR，2+、NR'3+ ; 〇c(o)(c卜20烷基），其包括但不 限於0C(0)(CH2)sCH3 ; NHC(O)(Cl-20烷基）’其包括但不限 於NHC(〇XCH2)sCH3 ; N(C(0)(CH2)sCH3)2，其包括但不限 於 N(C(0)(CH2)sCH3)2 ;其中S為選自 0、卜 2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、Π、18和 19的整 數； 其中R|為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的酷基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR，2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R，彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’/的情況’每個&包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第一實施方案的第四方面與由式1-1表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、正烧基、支鏈炫基、環炫基、烧芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR，、NH2、NHR，、NR，2、NHR'2+、NR1/、雜環、 4氏、級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如〇CH、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6 45 201002733 低級炔基、CVC6低級烷氧基、鹵代(F、Cl、Br、 級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR，、CONR'2、 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；〇-(低級 烷基），包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 _(CH2)pOH’其中p為1_6，包括羥基曱基(CH2OH);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、c卜 Br或I ; (c) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ; (d) X為 F ; (e) R4 和 R5 獨立地為H、F、Q、OH、OCH3、CH3 ; CH3-qXq，其中x為F、a、Br或I且q為1至3 ;乙烯基、C02H、 C02CH3、CONH2、CONHCH3 或 CON(CH3)2 ;且 (f) R6從以下中選擇：OH、OCH3、NH2、NHCH3、 N(CH3)2、NR'2 ; 〇C(O)(Cl-20烷基），其包括但不限於 0C(0)(CH2)sCH3 ; NHC(O)(Cl-20烷基），其包括但不限於 nhc(o)(ch2)sch3 ; n(c(o)(ch2)sch3)2，其包括但不限於 N(C(0)(CH2)sCH3)2 ;其中 S 為選自〇、卜2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和 19的整數； 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR'2+的情況，每個R· 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NRV的情況，每個R'包括 46 201002733 至少一個C原子且該R，彼此獨立’或者每個R，包括至少一個 C原子’其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 第一貫施方案的第五方面與由式表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基’該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、C卜Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR1、NR，2、NHR'2+、NR'/、雜環、 低級烷基、_ 代(卩、cn、Br、I)、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如〇CH、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6 低級炔基、（VC6低級烷氧基、_代(f、ci、Br、I)CrC6低 級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR'、C0NR，2、 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-〇CH3、-CH2OH、 -ch2f、疊氮基(n3)、ch2cn、ch2n3、ch2nh2、ch2nhch3、 CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X為 F ; (e) R4和R5獨立地為H、F、CH3 ; CHs.qFq，且q為 1 至3 ; 乙烯基、C02CH3、C0NH2、C0NHCH3或CON(CH3)2 ;且 (f) R6從以下中選擇：-OH、-0CH3、-NH2、-NHCH3、 -N(CH3)2、NR，2、nhr'2+、nr，3+、-〇c(o)ch3、-nhc(o)ch3、 47 201002733 -N(C(0)CH3)2 ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR，2或NHR'2+的情況，每個RI 包括至少一個c原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR，3+的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子’其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第一實施方案的第六方面與由式1_1表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、低級烷基、低級烷基芳基或芳基，該芳基 包括但不限於笨基或萘基，其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、OH、OR，、SH、 SR’、NH2、NHR，、NR，2、NHR，2+、NR，，、低級烷基、CrC6 低級烧氧基、il代(F、Cl、Br、I)C〗-C6低級烷氧基； (b) R2為 H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-〇CH3、-CH2OH、 -ch2f、疊氮基(n3)、CH2CN、ch2n3、ch2nh2、ch2nhch3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3 ; ⑷X為F ; (e) R4 和R5 獨立地為h、F、CH3 ; CH3_qFq，且q為 1 至3 ; 乙烯基、co2ch3、CONH2、conhch3或CON(CH3)2 ;且 48 201002733 (f) R6從以下中選擇：_〇H、_〇CH3、-NH2、-NHCH3、 -N(CH3)2、NR’2、NHR'2+、NR，3+、-〇C(0)CH3、-NHC(0)CH3、 -N(C(〇)CH3)2 ； 其中R為任選取代的烧基、任選取代的環院基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR’2+的情況，每個R' 包括至少一個C原子’且該R|彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR1/的情況，每個R’包括 至少一個C原子且該R’彼此獨立，或者每個R·包括至少一個 C原子’其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第一實施方案的第七方面與由式1-1表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、低級烷基、低級烷基芳基或芳基，該芳基 包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、OH、OR'、SH、 SR’、NH2、NHR'、NR，2、NHR，2+、NR1/、雜環、低級烷基、 CrC6低級烷氧基、鹵代(F、α、Br、IKVC6低級烷氧基； (b) R2為 Η ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X為 F ; (e) R4 和R5 獨立地為H、F、CH3; CH3.qFq，且q為 1 至3 ; 乙烯基、C02CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2 ;且 49 201002733 (f) R6從以下中選擇：-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、 -N(CH3)2、NR’2、nhr'2+、nr’3+、-oc(o)ch3、-nhc(o)ch3、 -n(c(o)ch3)2 ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或nhr’2+的情況，每個 包括至少一個C原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’3+的情況，每個R’包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 本發明的第二實施方案與由式I表示的化合物有關，其 中該鹼為由以上式b表示的結構，其中R1、R2、R3、X、Y、 R4和R5在以上發明内容部分中定義。 第二實施方案的第一方面與由式1-2表示的化合物有 關： R5 中 其

50 201002733 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基’該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、C卜Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR1、NH2、NHR'、NR’2、NHR'2+、NR'/、雜環、 低級烷基、鹵代(F、a、Br、I)、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、_代(F、cn、Br、I)C2-C6 低級炔基、CVC6低級烷氧基、鹵代(F、C卜Br、UCVQ低 級烧氧基、C02H、C02R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、 ch=chco2h或 ch=chco2r'; (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；〇-(低級 烷基）’包括0CH3、〇CH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中p為1-6，包括羥基曱基(CH20H);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I ; (c) R3為 H、CH3、CH2F、CHF2、CF3 或F ; (d) X為 H、OH、F、OMe、NH2 或N3 ;且 (e) R4 和 R5獨立地為 H、F、Q、Br、I、OH、OR1、SH、 SR’、NH2、NHR，、NR，2、NHR，2+、NR'/、雜環、低級烷基、 鹵代(F、a、Br、I)低級烷基、C2-C6低級烯基、C02H、C02R'、 CONH2、CONHR'、CONR'2 ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR'2+的情況，每個R· 包括至少一個C原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 51 201002733 兩個碳原子的雜環’且其中對於NR，/的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R1彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第二貫施方案的苐二方面與由式1-2表示的化合物有 關： 其中 (a) R為Η、正烧基、支鍵烧基、環烧基、烧芳基或芳 基，該芳基包括但不限於笨基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、C卜Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、NR'2、NHR'2+、NRY、雜環、 ^氏、級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如C=CH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級炔基、CrQ低級烷氧基、_代$、cn、Br、I)cvc6低 級烷氧基、C02H、C02R'、CONH2、CONHR,、CONR'2、 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H '低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；0-(低級 烷基）’包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中p為i_6，包招基曱基(Ch2〇h);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、f、a、Br或I ; (c) R3為Η、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F ; (d) X為 H、〇H、F、OMe、NH2 或N3 ;且 (e) R4和R5獨立地為h、F、Cl、OH、OCH3、CH3 ; 52 201002733 CH3-qXq ’其中X為F、Cl、Br或I且q為1至3;乙埽基、c〇2H、 co2ch3、CONH2、CONHCH3 或 con(ch3)2 ;且 其中R1為任選取代的烧基、任選取代的環烧基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NRI2或NHRI2+的情況，每個R， 包括至少一個C原子’且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’3+的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子’其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第二實施方案的第三方面與由式1-2表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、NR'2、NHR，2+、NR’，、雜環、 H級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如C=CH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級炔基、CVC6低級烷氧基、鹵代(F、a、Br、1)(^-(：6低 級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR'、CONR，2、 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；0-(低級 烷基），包括OCH3、〇CH2CH3 ;羥基低級烷基，即 53 201002733 -(CH2)pOH’其中p為卜6，包括經基曱基(CH2OH);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(A)、ch2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ; (d) X為 H、〇H、F、OMe、NH2 或N3 ;且 (e) R4 和 R5 獨立地為 H、F、Cl、OH、OCH3、CH3 ; CH3_qXq，其中X為F、Cl、Br或I且q為1至3 ;乙烯基、C02H、 C02CH3、CONH2、CONHCH3 或 CON(CH3)2 ; 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR'2+的情況，每個R' 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR'3+的情況，每個R’包括 至少一個C原子且該R1彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第二實施方案的第四方面與由式1-2表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、ΟΗ、 OR，、SH、SR’、NH2、NHR’、NR’2、NHR'2+、NRY、雜環、 級烧基、鹵代（F、Cl、Br、I)、鹵代（F、Cl、Br、I)C2-C6 54 201002733 低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級炔基、CrC6低級烷氧基、i代(F、α、Br、I)CrC6低 級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR，、CONR'2、 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；〇-(低級 烷基），包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中p為1-6，包括羥基曱基(CH2OH);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ; (d) X為F ;且 (e) R4 和 R5 獨立地為H、F、Cl、OH、OCH3、CH3 ; CH3_qXq，其中X為F、CM、Br或I且q為1至3 ;乙烯基、C02H、 co2ch3、CONH2、conhch3或CON(CH3)2 ; 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR'2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R1彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’3+的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子’其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第二實施方案的第五方面與由式1-2表示的化合物有 關： 55 201002733 其中 (a) R為Η、正烧基、支鍵烧基、環院基、烧芳基或芳 基’該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Q、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、NR、、NHR'2+、NR'，、雜環、 級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如C=CH、鹵代（F、CM、Br、I)C2-C6 低級炔基、C,-C6低級烷氧基、鹵代(F、C卜Br、I)CrC6低 級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR'、CONR，2、 CH=CHC02H或 CH=CHC02R'; (b) R2為H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-〇CH3、-CH2OH、 -ch2f、疊氮基(n3)、ch2cn、ch2n3、ch2nh2、ch2nhch3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或 I ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X為F ;且 (e) R4和R5獨立地為H、F、CH3 ; CH3.qFq，且q為 1 至3 ; 乙烯基、co2ch3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2 ; 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR，2+的情況，每個R， 包括至少一個C原子’且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR'，的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子’其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 56 201002733 環。 弟·一貫施方案的弟六方面與由式1-2表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、低級烧基、低級烧基芳基或芳基，該芳基 包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、Cl ' Br、I、〇Η、OR'、SH、 SR'、NH2、NHR’、NR'2、NHR’2+、NR’3+、雜環、低級烧基、 CVC6低級烷氧基、鹵代(F、α、Br、IKVC6低級烷氧基； (b) R2為 H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-〇CH3、-CH2OH、 -ch2f、疊氮基(n3)、ch2cn、ch2n3、ch2nh2、ch2nhch3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X為F ;且 (e) R4 和R5 獨立地為H、F、CH3; CHs-qFq，且 q為 1 至3 ; 乙烯基、co2ch3、conh2、conhch3或con(ch3)2 ; 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於nr'2或NHR’2+的情況，每個R' 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於nr'3+的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該R’彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 57 201002733 第二實施方案的第七方面與由式1-2表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、低級烧基、低級烧基芳基或芳基，該芳基 包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、〇Η、〇R，、SH、 SR·、NH2、NHR'、NR'2、NHR’2+、NR'3+、雜環 '低級烷基、 C〗-C6低級烷氧基、鹵代(F、α、Br、UCVCe低級烷氧基； (b) R2為 Η ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X為F ;且 0)114和115獨立地為11、？、(：?13;(：113_(^(1，且9為1至3; 乙烯基、C02CH3、CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2 ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或ΝΗίΓ2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR'3+的情況，每個R1包括 至少一個C原子且該R·彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 本發明的第三實施方案與由式I表示的化合物有關，其 中該驗為由以上式c表示的結構。 第三實施方案的第一方面與由式1-3表示的化合物有 58 201002733 關：

(a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’ ' NH2、NHR’、NR’2、NHR'2+、NR’3+、雜環、 低級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6 低級炔基、Ci-Q低級烷氧基、_代(F、a、Br、i)crc6m 級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR，、CONR、、 CH=CHC02H^CH=CHC02R'； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；0-(低級 烷基）’包括0CH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 _(CH2)pOH’其中p為1_6,包括羥基甲基(CH2OH);氟甲基 (CH2F)、疊氮基(n3)、ch2cn、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、c卜 Br或I ; (c) R3為 H、CH3、CH2F、CHF2、CF3 或F ; (d) X為 H、〇H、F、OMe、NH2 或 N3 ; 59 201002733 (e) R7和R8獨立地為Η、F、α、Br、I、〇H ; OR，，如 烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基； SH、SR，、NH2、NHR'、NR’2、NR’2、NHR’2+、NR’3+、雜環、 低級烷基、鹵代(F、α、Br、I)低級烷基、C2-C6低級烯基、 鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、 鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6低級炔基、CrC6低級烷氧基、鹵 代(F、a、Br、I)CrC6 低級烷氧基、C02H、C02R’、CONH2、 CONHR'、CONR，2、CH=CHC02H或 CH=CHC02R’ ； (f) Z為N或CR9 ;且 (g) R9為H、鹵素（包括F、C卜 Br、I)、OH、OR1、SH、 SR，、NH2、NHR，、NR、、N02、低級烷基、鹵代(F、Q、 Br、I)低級烷基、C2-C6低級烯基、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基、函代(F、Cl、Br、I)C2-C6低級 炔基、CrC6低級烷氧基、鹵代(F、C卜Br、I)CrC6低級烷 氧基、C02H、CO2R'、CONH2、CONHR，、CONR'2、 ch=chco2h或 ch=chco2r’ ； 其中R'為任選取代的烷基 '任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的酸基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR，2+的情況，每個R， 包括至少一個C原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR'，的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立’或者每個r’包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 60 201002733 第三實施方案的第二方面與由式1-3表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基’該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR'、NR'2、雜環、低級烷基、鹵 代(F、α、Br、I)、鹵代(ρ、c卜 Br、I)C2-C6低級烯基、C2-C6 低級炔基如CCH、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6低級炔基、CrC6 低級烷氧基、鹵代(F、C卜Br、I)CrC6低級烷氧基、C02H、 C02R’、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHC02H 或 ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；0-(低級 烧基），包括OCH3、〇CH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中p為ι_6，包括經基曱基(CH2〇H);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、ch2nhch3、 CH2N(CH3)2、F、cn、Br 或I ; (c) R3為 η、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F ; (d) X為 H、〇H、F、OMe、NH2 或 N3 ; (e) R7和R8獨立地為H、f、a、Br、I、OH ; OR，，如 烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基； SH、SR，、NH2、NHR’、NR，2、NHR'2+、NRV、雜環、低 級烷基、ii代(F、a、Br、I)低級烷基、〇：2-(：6低級烯基、 鹵代(F、a、Br、I)c2-C6低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、 61 201002733 卤代(F、α、Br、I)C2-C6低級炔基、CrC6低級烷氧基、鹵 代(F、a、Br、I)CrC6低級烷氧基、C02H、C02R|、CONH2、 CONHR，、CONR’2、CH=CHC02H或 CH=CHC02R，； (f) Z為N或CR9 ;且 (g) R9為H、F、OH、OR1、NH2、NHR’、NR’2、低級 烷基、鹵代(F、a、Br、I)低級烷基； 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR'2+的情況，每個R' 包括至少一個C原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR1/的情況，每個R1包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 C原子’其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第三實施方案的第三方面與由式1_3表示的化合物有 關. 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基’該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、C卜Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR1、順2、NHR，、NR'2、雜環、低級烧基、鹵 代(F、a、Br、I)、鹵代(F、cn、Br、I)C2_C6低級烯基、c2_c6 低級炔基如bCH、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6低級炔基、CrC6 低級烷氧基、鹵代(F、C卜Br、I)CrC6低級烷氧基、C02H、 62 201002733 C02R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHC02H 或 ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烧基、氰基(CN)、乙烯基；〇-(低級 烷基），包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中卩為^石，包括羥基曱基(ch2OH);氟甲基 (CH2F)、疊氮基(n3)、ch2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ; (d) X為 H、OH、F、OMe、NH2 或N3 ; (e) R7和R8獨立地為h、F、Q、Br、I、OH ; OR，，如 烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基； SH、SR，、NH2、NHR，、NR、、NHRV、NR'3+、雜環、低 級烷基、鹵代(F、a、Br、I)低級烷基、C2-C6低級烯基、 鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、 鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6低級炔基、CrC6低級烷氧基、鹵 代(F、C卜 Br、1)(^-(：6低級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、 CONHR’、CONR，2、CH=CHC02H或 CH=CHC02R'; (f) Z為N或CR9 ;且 (g) R9為H、F、OH、OR，、NH2、NHR，、NR，2、低級 烷基、鹵代(F、a、Br、I)低級烷基； 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NRS或NHR’2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R1彼此獨立或結合形成包括至少 63 201002733 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR'3+的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R\结合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第三實施方案的第四方面與由式1-3表示的化合物有 關. 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、ΟΗ、 OR'、SH、SR’、NH2、NHR，、NR，2、雜環、低級烷基、鹵 代(F、α、Br、I)、鹵代(F、α、Br、I)C2-C6低級烯基、C2-C6 低級炔基如OCH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6低級炔基、（VQ 低級烷氧基、鹵代(F、a、Br、i)crc6m級烷氧基、co2h、 C02R，、CONH2、CONHR，、CONR'2、CH=CHC02H 或 CH=CHC02R’，其中R’為任選取代的烷基 '環烷基、烯基、 炔基或烷氧基烷基，包括但不限於Cuo烷基、c3_7環烷基、 C2-丨〇烯基、c2_丨。炔基或CMQ烷氧基烷基； (b) R2為Η、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；〇-(低級 烷基）’包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中p為1-6，包括羥基甲基(ch2OH);氟甲基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ; 64 201002733 (d) X為 F ; (e) R7和R8獨立地為Η、F、α、Br、I、OH ; OR’，如 烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的节氧基； SH、SR'、NH2、NHR'、NR’2、NHR'2+、NR’/、雜環、低 級烷基、i代(F、Cl、Br、I)低級烷基、（：2-(：6低級烯基、 鹵代(F、a、Br、I)C2-C6低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、 鹵代(F、Q、Br、I)C2-C6低級炔基、CrC6低級烷氧基、鹵 代(F、Q、Br、I)CrC6 低級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、 CONHR1、CONR，2、CH=CHC02H或 CH=CHC02R'; (f) Z為N或CR9 ;且 (g) R9為H、F、OH、OR，、NH2、NHR，、NR，2、低級 烷基、鹵代(F、Cl、Br、I)低級烷基； 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’24NHR'2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NRS+的情況，每個R’包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R/包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第三實施方案的第五方面與由式1-3表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 65 201002733 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、OH、 OR'、SH、SR'、NH2、NHR，、NR'2、雜環、低級烷基、鹵 代(F、cn、Br、I)、ii 代(F、α、Br、I)c2-c6低級烯基、C2-C6 低級炔基如C^CH、_代(？、c卜Br、I)C2-C6低級炔基、CrC6 低級烷氧基、鹵代(F、C卜Br、I)CrC6低級烷氧基、C02H、 C02R’、CONH2、CONHR'、CONR，2、CH=CHC02H 或 ch=chco2r' ’其中R'為任選取代的烧基、環院基、烯基、 快基或烷氧基烷基’包括但不限於CM◦烷基、（：3_7環烷基、 C：2-丨Q烯基、C2_1Q炔基或cMQ烷氧基烷基； (b) R2為H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-〇CH3、-CH2OH、 -(：112卩、疊氮基(>^)、(^2€仏(：扎化、(：出1^12、0^2>^(：113、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X為 F ; (e) R7和R8獨立地為h、F、C卜 Br、I、OH ; OR，，如 烧氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基； SH、SR，、NH2、NHR，、NR，2、NHR’2+、NR'3+、雜環、低 級烷基、i代(F、α、Br、I)低級烷基、c2-c6低級烯基、 鹵代(F、Cb Br、I)c2-c6低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、 鹵代(F、Cl、Br、1)(：2-(：6低級炔基、CrC6低級烷氧基、鹵 代(F、Q、Br、I)CrC6低級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、 CONHR'、CONR，2、CH=CHC02H或 CH=CHC02R'; (f) z為N或CR9 ;且 66 201002733 (g) R9為Η、F、〇H、OR，、NH2、NHR'、NR’2、低級 烧基、_代(F、Cl、Br、I)低級烧基； 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於nr'2或NHR'2+的情況，每個R· 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’3+的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第三實施方案的第六方面與由式1-3表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、雜環、低級烷基、低級烷基芳基或芳基， 該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被下述 中的至少一種任選地取代：Η、F、cn、Br、I、oh、OR，、 SH、SR’、NH2、NHR'、NR，2、CrC6低級烷氧基、鹵代(F、 Cl、Br、I)CrC6低級烷氧基，其中Ri為任選取代的烷基、 環烧基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限於烷 基、Cw環院基、C2 lG烯基、C2 ig炔基或心⑺烷氧基烷基； (b) R2為H、-CH3、氰基(CN)、乙稀基、-〇CH3、-CH2OH、 -ch2f、疊氮基(n3)、ch2CN、ch2n3、ch2nh2、ch2nhch3、 CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I ; (c) R3 為 CH3 ; 67 201002733 (d) X為 F ; (e) R7和r8獨立地為η、F、α、Br、I、〇H ; OR，，如 烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基； SH、SR'、NH2、NHR'、NR-2、NHR，2+、嫩，3+、雜環、低 級烷基、鹵代(F、Cl、Br、I)低級烷基、C2-C6低級烯基、 鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6低級烯基、(：2-(：6低級炔基如OCH、 鹵代(F、a、Br、I)C2-C6低級炔基、CrC6低級烷氧基、鹵 代(F、Cb Br、I)CrC6低級烷氧基、C02H、C02R’、CONH2、 CONHR1、CONR，2、CH=CHC02H或 CH=CHC02R’ ； ⑴Z為N或CR9 ;且 (g) R9為H、F、OH、OR'、NH2、NHR,、NR、、低級 烷基、il代(F、Cl、Br、I)低級烷基； 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR'2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’/的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第三實施方案的第七方面與由式1-3表示的化合物有 關. 其中 (a) R1為Η、低級烷基、低級烷基芳基或芳基，該芳基 68 201002733 包括但不限於苯基或萘基’其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：H、F、ci、Br、I、OH、OH1、SH、 SR'、NH2、NHR|、NR’2、（^-(：6低級烷氧基、鹵代(F、α、 Br、I)CrC6低級烷氧基，其中為任選取代的烷基、環烷 基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限於〇1_1(3烷基、 CP環烷基、C2_1Q烯基、Cno炔基或(^.1()烷氧基烷基； (b) R2為 Η ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X為 F ; (e) R7和R8獨立地為Η、F、C卜 Br、I、OH ; OR，，如 烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳氧基和取代的苄氧基； SH、SR'、NH2、NHR’、NR，2、NHR'2+、NR-3+、雜環、低 級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)低級烧基、c2-C6低級稀基、 鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6低級烯基、c2-C6低級炔基如OCH、 鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6低級炔基、Cj-Ce低級烷氧基、鹵 代(F、C卜 Br、DCVG低級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、 CONHR’、CONR'2、CH=CHC02H或 CH^CHCOsR1 ; (f) Z為N或CR9 ;且 (g) R9為H、F、OH、OR，、NH2、NHR，、NR，2、低級 烷基、鹵代(F、Cl、Br、I)低級烷基； 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR'/的情況，每個R' 包括至少一個C原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 69 201002733 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR，/的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R，彼此獨立，或者每個R1包括至少一個 C原子’其中至少兩個R，結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第二貫施方案的第八方面與由式1-3表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為η、低級烷基、低級烷基芳基或芳基，該芳基 包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、OH、OR，、SH、 SR,、NH2、NHR’、NR、、CrC6低級烷氧基、鹵代(F、α、 Br、I)C〗-C6低級烷氧基，其中R'為任選取代的烷基、環烷 基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限於Cl烷基、 C3-7環烷基、C2_1G烯基、C2_〗。炔基或CM。烷氧基烷基； (b) R2為 Η ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X為 F ; (e) R7為OR，’如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳 氧基和取代的苄氧基且R8為NH2 ; (f) Z為N ;且 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烧基，其中對於nr，24nhr，2+的情況，每個R’ 包括至少/個c原子，且該R，彼此獨立或結合形成包括至少 70 201002733 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’3+的情況，每個R’包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第三實施方案的第九方面與由式1-3表示的化合物有 關· 其中 (a) R1為Η或低級烷基； (b) R2為 Η ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X為 F ; (e) R7為OR'，如烷氧基、芳氧基、苄氧基、取代的芳 氧基和取代的苄氧基，且R8為NH2 ; (〇 Z為N ;且 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR’2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR'/的情況，每個包括 至少一個C原子且該R’彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第三實施方案的第十方面與由式1-3表示的化合物有 關： 71 201002733 其中 (a) R1為Η、低級烷基、低級烷基芳基或芳基，該芳基 包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、OH、OR'、SH、 SR，、NH2、NHR1、NR、、CrC6低級烷氧基、鹵代(F、C卜 Br、UCVQ低級烷氧基，其中R’為任選取代的烷基、環烷 基、烯基、炔基或烷氧基烷基，包括但不限於C^o烷基、 匚3-7壞烧基、C2-1Q稀基、C2-IQ快基或C丨烧氧基烧基； (b) R2為 Η ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X為 F ; (e) R7 為 NHR’、NR’2、NHR’2+或 NR’/且 R8 為 NH2 ; (f) Z為N ;且 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR’2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R|彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’/的情況，每個R’包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R1包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第三實施方案的第十一方面與由式1-3表示的化合物有 關：其中（a) R1 為 CH3 或 Tr ; (b) R2為 Η ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X 為F ; (e) R7和R8獨立地為Η、F、OH、OCH3、SH、SCH3、 72 201002733 NH2、NHCH3、N(CH3)2、NR’2、CH3 ; CH3_qXq，其中 X為 F、 a、Br或I且q為 1 至3 ;乙烯基、C02H、C02CH3、CONH2、 CONHCH3、CON(CH3)2或OR’，如 OMe、OEt、OBn，且(f) z為N ;其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任 選取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選 取代的烷氧基烷基，其中對於NR’2的情況，每個R'包括至 少一個C原子，且該R·彼此獨立或結合形成包括至少兩個碳 原子的雜環，且其中對於NR’/的情況，每個R1包括至少一 個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R，包括至少一個(:原 子’其中至少兩個R1結合形成包括至少兩個碳原子的雜環。 第三實施方案的第十二方面與由式1-3表示的化合物有 關：其中（a) R1 為 CH3 或'Pr ; (b) R2為 Η ; (c) R3 為 CH3 ; (d) X 為F ; (e)R7為_N(-CH2CH2CH2-)(氮雜環丁烷-1-基）；且R8為 NH2 ;且(f) Z為 N。 弟二實施方案的第十三方面與由式I表示的化合物有 關：其中（a)R1 為CH3或'Pr; (b)R2為H; (C)R3為CH3; (d)x 為 F ; (e)R7為 〇Et且R8為 NH2 ;且(f)Z為 N。 第三實施方案的第十四方面與由式1-3表示的化合物有 關：其中（a)R1 為CH34;Pr ; (b)R2為Η ; (c)R3為CH3 ; (d)X 為F ; (e) R7為 〇Et且R8為NH2 ;且(f) Z為 N。 第三實施方案的第十五方面與由式Ι·3表示的化合物有 關：其中（a)R1 為CH3; (b)R2為H; (c)r3為CH3; (d)X為F ; (e) R7為-N(-CH2CH2CH2-)(氮雜環丁烷_ι_基）；且R8為NH2 ; 且（f) Z為N。 73 201002733 第二實施方案的第十六方面與由式1_3表示的化合物有 關.其中(a) R為CH3 ; (b) R2為H ;⑷R3為Ch3 ;⑷χ為F ; ⑷r7為〇Et且R8為簡2;且⑴Z為N。 第二實施方案的第十七方面與由式I-3表示的化合物有 關其中(a) R為％ ;⑼R2為H ;⑷r3*CH3 ;⑷乂為？； ⑷R7為OEt且以贿2;且⑴以心 第—貝鈿方案的第1^方面與如下述例證的化合物有關。 本發明的第四實施方案與由式工表示的化合物有關，其 中α亥鹼為由以上式(!表示的結構，其中r1、R2、R3、X和Y 在以上發明概述部分中定義。 第四只靶方案的第一方面與由式1-4表示的化合物有 關：

(a)為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳基， 忒芳基包括但不限於笨基或萘基，其中苯基或萘基被下述 中的至少一種任選地取代：Η、F、αT、〇h、〇R、 SH、SR、ΝΗ2、NHR1、NR，2、NHR，2+、NR，，、雜環、低 級院基、* 代(F、α、Βτ·、I)、_ 代(F、α、Br·、I)C2-C6低 其中 74 201002733 級稀基、C2-C6低級炔基如C=CH、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級炔基、C「C6低級烷氧基、i代(F、Ο、Br、低 級烷氧基、C02H、CC^R1、C〇NH2、CONHR’、C0NR，2、 ch=chco2h或 ch=chco2r'; (b) 2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；0-(低級烷 基），包括〇CH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即-(CH2)p0H， 其中p為1-6，包括羥基甲基(CH20H);氟曱基(CH2F)、疊氮 基（N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I ; (c) 3為H ' CH3、CH2F、CHF2、CF3或F ;且 (d) 為 H、OH、F、OMe、NH2 或N3 ; 其中R'為任選取代的烧基、任選取代的環烧基、任選 取代的块基、任選取代的稀基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR，2+的情況，每個R， 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR，，的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第四貫施方案的第二方面與由式1_4表示的化合物有 關： 其中 (a) R為Η、正烷基、支鏈烧基、環燒基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 75 201002733 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、C卜Br、I、OH、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR1、NR，2、NHR’2+、NR’/、雜環、 4氏級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、鹵代(F、CM、Br、I)C2-C6 低級炔基、CVC6低級烷氧基、鹵代(F、a、Br、Ι)〇ν(：6低 級烷氧基、C02H、C02R'、CONH2、CONHR'、CONR，2、 ch=chco2h或 ch=chco2r'; (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；〇-(低級 烷基）’包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中卩為^，包括羥基曱基(CH2OH);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(n3)、ch2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3為 H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F ;且 (d) X為 H、〇H、F、OMe、NH2 或 N3 ; 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的块基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烧氧基烷基’其中對於NR'24NHR，2+的情況，每個R， 包括至少一個C原子，且該R，彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NRi3+的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R’彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第四貫知方案的苐二方面與由式1-4表示的化合物有 關： 76 201002733 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於笨基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、NR’2、NHR，2+、NR'3+、雜環、 低級烷基、鹵代(F、C卜Br、I)、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6 低級烯基、(：2-(：6低級炔基如〇CH、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6 低級炔基、CVC6低級烷氧基、鹵代(F、a、Br、DCVQ低 級坑氧基、C02H、C02R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、 ch=chco2h或 ch=chco2r'; (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；0-(低級 烷基），包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 _(CH2)pOH’其中P為1-6，包括羥基甲基(CH2OH);氟甲基 ((：私卩）、疊氮基(]^3)、(：1120^、(：112：^3、（：112>^2、01#1^(：113、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或 I ; (c) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ;且 (d) X為 H、〇H、F、OMe、NH2 或 N3 ; 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR'2+的情況，每個R1 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’/的情況，每個R1包括 至少一個C原子且該R；彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個IT結合形成包括至少兩個碳原子的雜 77 201002733 環。 第四實施方案的第四方面與由式μ4表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基’該芳基包括但不限於笨基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、f、Cl、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR'、NH2、NHR，、NR，2、NHRV、NR，3+、雜環、 低級烷基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Π、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如〇CH、鹵代(F、Cn、Br、I)C2-C6 低級炔基、（：1-(：6低級烷氧基、_代(F、cl、Br、1)(^-(：6低 級炫氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR'、CONR，2、 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烧基、氰基(CN)、乙稀基；〇-(低級 烧基）’包括OCH3、〇CH2CH3 ;經基低級院基，即 _(CH2)P〇H’其中p為1-6，包括羥基甲基(CH2OH);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (C) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ;且 (d) X為 F ; 其中R/為任選取代的烧基、任選取代的環烧基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR，/的情況，每個R， 包括至少一個C原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 78 201002733 兩個碳原子的雜環，且其中對kNR，3+的情況，每個R，包括 至V、個C原子且該R’彼此獨立，或者每個RI包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 苐四貫施方案的第五方面與由式表示的化合物有 關· 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、〇Η、 OR’、SH、SR’、丽2、NHR'、NR’2、NHR'2+、NR'/、雜環、 低級烷基、鹵代(F、C卜Br、I)、鹵代(F、Cn、Br、I)C2-C6 低級烯基、匸2-(：6低級炔基，如〇CH、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級炔基、CrC6低級烷氧基、鹵代(F、c卜Br、I)CrC6低 級烧氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR，、C0NR，2、 ch=chco2h或 CH=CHC〇2R'; (b) R2為 H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、 -ch2f、疊氮基(n3)、CH2CN、ch2n3、ch2nh2、ch2nhch3、 CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I ; (c) R3 為 CH3 ;且 (d) X為 F ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的块基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烧氧基烧基，其中對於NR，24NHR'2+的情況，每個R1 79 201002733 包括至少一個C原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環’且其中對於NR，3+的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 弟四貝施方案的苐六方面與由式1-4表示的化合物有 關： 其中 (a) R1為Η、低級烷基、低級烷基芳基或芳基，該芳基 包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、OH、OR'、SH、 SR'、NH2、NHR，、NR，2、NHR'2+、NR，3+、雜環、CrC6低 級烷氧基、鹵代(F、a、Br、I)CrC6低級烷氧基，其中R， 為任選取代的烷基、環烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基， 包括但不限於Ci ig烷基、c3_7環烷基、C2-1Q烯基、C21Q炔基 或心，烷氧基烷基； (b) R2為H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、 -CH2F、疊氮基(n3)、ch2cn、ch2n3、ch2nh2、ch2nhch3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3 ;且 (d) X為 F ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基 ，其中對於NR'2或NHR'2+的情況，每個R' 80 201002733 包括至少—個C原子，且該R，彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’/的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R,彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個破原子的雜 環。 第四實施方案的第七方面與由式表示的化合物有 關： 其中 (a) R為Η、低級烷基、低級烷基芳基或芳基，該芳基 包括但不1%於笨基或萘基 ，其中本基或奈基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、OH、OR1、SH、 SR’、順2、NHR’、NR，2、NHR，2+、NR'3+、雜環、CrC6低 級燒氧基、鹵代(F、α、Br、I)(：rC6低級烷氧基，其中R， 為任選取代的烷基、環烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基， 包括但不限於CMG烷基、c3_7環烷基、C2_1Q烯基、C2_1G炔基 或炫氧基烧基； (b) R2為 Η ; (c) R3 為 CH3 ;且 (d) X為 F ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於nr’2或nhr'2+的情況，每個R' 包括至少一個C原子，且該R，彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR，3+的情況，每個R，包括 81 201002733 至少一個C原子且該R；彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 本發明的第五實施方案與由式I表示的化合物有關，其 中該驗為選自上述結構c'、d'、e、f、g、h、i、j、k、1、m、 n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、cc、 dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、11 和 mm 中的結構，其中 R1、R2、R3、X和Y在以上發明概述部分中定義。 第五實施方案的第一方面與由式I表示的化合物有 關，其中該鹼為選自上述結構c·、d·、e、f、g、h、i、j、k、 l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、 cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、11 和 mm 中的結構： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR'、NR、、NHR’2+、NR’/、雜環、 級炫基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6 低級炔基、CVC6低級烷氧基、i代(F、a、Br、低 級烷氧基、C02H、C02R’、CONH2、CONHR’、CONR，2、 ch=chco2h或ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烷基、氰基（CN)、乙烯基；0-(低級 烷基），包括〇CH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 82 201002733 -(CH2)poh，其中p為1-6,包括羥基甲基(CH2OH);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(n3)、ch2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、cn、Br或I ; (c) R3為 H、CH3、CH2F、CHF2、CF3 或F ;且 (d) X為 H、〇H、F、OMe、NH2 或N3 ; 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基’其中對於NR'24NHR，2+的情況，每個R， 包括至少一個C原子，且該R，彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR，3+的情況，每個R，包括 至少一個C原子且該R，彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子’其中至少兩個RI結合形成包括至少兩個碳原子的雜 I疲 土衣。 第五實施方案的第二方面與由式1表示的化合物有 關’其中該驗為選自上述結構c'、d’、e、f、g、h、i、j、k、 l、m、n、o、p、q、r、s、l;、u、v'w'x、y、z、aa、bb、 cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、11 和 mm 中的結構： 其中 (a) R1為H、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基’該芳基包括但不限於笨基或萘基，其中笨基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、C卜Br、I、〇Η、 OR'、SH、SR’、NH2、NHR'、NR’〗、NHR’2+、NR’3+、雜環、 低級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級稀基、C2-C6低級快基如ChCH、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 83 201002733 低級炔基、（^-(：6低級烷氧基、鹵代(F、Cl、Br、I)CrC6低 級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR，、CONR，2、 CH=CHC02H或 CH=CHC02R，； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；0-(低級 烷基），包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中p為1-6，包括羥基曱基(CH2OH);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或 I ; (c) R3為 H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F ;且 (d) X為 H、〇H、F、OMe、NH2 或N3 ; 其中R|為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR'2+的情況，每個R， 包括至少一個C原子，且該R，彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於Nr，3+的情況，每個R’包括 至少一個C原子且該R，彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子，其中至少兩個R，結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第五貫細•方案的第三方面與由式I表示的化合物有 關’其中5玄驗為選自上述結構c’、d'、e、f、g、h、i、j、k、 l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、 cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、11 和 mm 中的結構： 其中 (a) R為H、正烧基、支鍵烧基、環炫基、烧芳基或芳 84 201002733 基’該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、OH、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、NR'2、NHR’2+、NR'3+、雜環、 級院基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如〇CH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級炔基、CVC6低級烷氧基、鹵代(F、a、Br、UCVG低 級烷氧基、C02H、C02R'、CONH2、CONHR，、CONR，2、 ch=chco2h或ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；0-(低級 烷基），包括och3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中p為1_6，包括羥基甲基(CH2OH);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(N3)、ch2cn、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ;且 (d) X為 H、OH、F、OMe、NH2 或N3 ; 其中R·為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基’其中對於NR’2或NHR，2+的情況，每個R， 包括至少一個C原子，且該R，彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR，3+的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該R，彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子’其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第五實施方案的第四方面與由式I表示的化合物有 85 201002733 關，其中該鹼為選自上述結構c，、d'、e、f、g、h、i、j、k、 l、m、n、o、p、q、r、s、t'u、v、w、x、y、z、aa、bb、 cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、11 和 mm 中的結構： 其中 (a) R為H、正烧基、支鍵烧基、環烧基、烧芳基或芳 基，該芳基包括但不限於笨基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、NR'2、NHR'2+、NR’/、雜環、 H級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如C=CH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級炔基、CVC6低級烷氧基、鹵代(F、a、Br、I)CrC6低 級烷氧基、C02H、C02R'、CONH2、CONHR1、CONR，2、 ch=chco2h或ch=chco2r ; (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；0-(低級 烷基），包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)pOH，其中p為1-6，包括羥基曱基(CH2OH);氟甲基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (C) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ;且 (d)為F ; 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基'任選取代的稀基或任選取代的酿基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR，2+的情況，每個R， 包括至 > 一個C原子，且该R彼此獨立或結合形成包括至少 86 201002733 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR，3+的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R，包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第五實施方案的第五方面與由式I表示的化合物有 關’其中s亥驗為選自上述結構c’、d'、e、f、g、h、i、j、k、 l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、 cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、11 和 mm 中的結構： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基’該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、ΟΗ、 OR'、SH、SR’、NH2、NHR’、NR’2、NHR'2+、NR'/、雜環、 H級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、(：2-(：6低級炔基如OCH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級炔基、CrC6低級烷氧基、鹵代(F、a、Br、UCVQ低 級烷氧基、C〇2H、C02R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、 ch=chco2h或 ch=chco2r’ ； (b) R2為H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-〇CH3、-CH2OH、 -ch2f、疊氮基(n3)、ch2cn、ch2n3、ch2nh2、ch2nhch3、 CH2N(CH3)2、F、cn、Br或I ; (c) R3 為 CH3 ;且 (d) X為 F ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 87 201002733 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烧基’其中對於NR，2或NHRV的情況，每個R, 包括至少一個C原子，且邊R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR，3+的情況，每個Rl包括 至少一個C原子且§亥R彼此獨立，或者每個r'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第五實施方案的第六方面與由式I表示的化合物有 關，其中該鹼為選自上述結構 卜 m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、 cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、11 和mmt 的結構： 其中 (a) R1為Η、低級烷基、低級烷基芳基或芳基，該芳基 包括但不限於苯基或萘基’其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、OH、OR1、SH、 SR，、NH2、NHR|、NR，2、NHR，2+、NR，/、雜環、CVQ低 級烷氧基、鹵代(F、α、Br、I)C〗-C6低級烷氧基； (b) R2為H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-〇CH3、-CH2OH、 -CH2F、疊氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或 I ; (c) R3 為 CH3 ;且 (d) X為 F ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任遂 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 88 201002733 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR’2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’/的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第五實施方案的第七方面與由式I表示的化合物有 關，其中該驗為選自上述結構c'、d'、e、f、g、h、i、j、k、 l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aa、bb、 cc、dd、ee、ff、gg、hh、ii、jj、kk、11 和mm中的結構： 其中 (a) R1為Η、低級烷基、低級烷基芳基或芳基，該芳基 包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、OH、OR1、SH、 SR，、NH2、NHR，、NR，2、NHR-2+、NR，/、雜環、CrC6低 級烷氧基、Si代(F、a、Br、I)CrC6低級烷氧基； (b) R2為 Η ; (c) R3 為 CH3 ;且 (d) X為 F ; 其中R|為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR'2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’/的情況，每個R’包括 89 201002733 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個r'包括至少一個 C原子’其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜

-rUD ^ 〇 本發明的第六實施方案與由式I表示的化合物有關，其 中該驗為選自上述結構ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、 aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、 ay、az、ba、be、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj 和 bk 中的結 構，其中R1、R2、R3、X和Y在以上發明概述部分中定義。 第六貫施方案的第一方面與由式I表示的化合物有 關’其中該驗為選自上述結構ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、 ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、 ax、ay、az、ba、be、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和 bk 中 的結構. 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於笨基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、ΟΗ、 OR'、SH、SR’、NH2、NHR’、NR'2、NHR，2+、NR'/、雜環、 低級烷基、鹵代(F、cn、Br、I)、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如CsCH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級炔基、C!-C6低級烷氧基、鹵代(F、c卜Br、IK-Q低 級烷氧基、C02H、C02R，、c〇NH2、CONHR，、CONR，2、 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；〇_(低級 90 201002733 烷基），包括och3、〇ch2ch3 ;羥基低級烷基，即 -(CH2)POH，其中p為1-6’包括經基曱基(〇ί2ΟΗ);氟甲基 (CH2F)、疊氮基(ν3)、CH2CN' CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或 I ; (c) R3為 H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F ;且 (d) 為H、〇H、F、OMe、NH2 或N3 ; 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR'2+的情況，每個R| 包括至少一個C原子，且該R1彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR，/的情況，每個R’包括 至少一個C原子且該R·彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R\结合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第六實施方案的第二方面與由式I表示的化合物有 關，其中該驗為選自上述結構ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、 ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、 ax、ay、az、ba、be、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和 bk 中 的結構： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、ΟΗ、 OR'、SH、SR'、NH2、NHR'、NR，2、NHR’2+、NR’3+、雜環、 91 201002733 Έ級院基、鹵代（F、Cl、Br、I)、鹵代（F、Cl、Br、I)C2-C6 低級稀基、C2-C6低級炔基如OCH、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6 低級炔基、C「C6低級烷氧基、鹵代(F、C卜Br、低 級烧氧基、C02H、C02R'、CONH2、CONHR1、C0NR，2、 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；〇-(低級 烷基），包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 -((：Η2)ρΟΗ，其中p為1_6，包括經基曱基(CH20H);氟曱基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I ; (c) R3為 H、CH3、CH2F、CHF2、CF3或F ;且 (d) X為 H、〇H、F、OMe、NH2 或 N3 ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR'2+的情況，每個R1 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR，3+的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該ri彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 C原子’其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第六實施方案的第三方面與由式I表示的化合物有 關，其中該驗為選自上述結構ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、 ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、巳t、av、au、 ax、ay、az、ba、be、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和 bk 中 92 201002733 的結構· 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中笨基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、ΟΗ、 OR’、SH、SR’、NH2、NHR’、NR'2 ' NHRV、NR，3+、雜環、 低級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級稀基、C2-C6低級炔基如c三CH、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6 低級炔基、C〗-C6低級烷氧基、齒代(F、a、Br、1)(^-(：6低 級烧氧基、C02H、C02R'、CONH2、CONHR1、CONR，2、 ch=chco2h或 ch=chco2r，； (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；〇-(低級 烷基）’包括OCH3、OCH2CH3 ;羥基低級烷基，即 _(CH2)pOH’其中p為1-6’包括羥基甲基(CH2OH);氟甲基 (CH2F)、疊氮基(n3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ;且 (d) X為 H、OH、F、OMe、NH2或N3 ; 其中R|為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR’2+的情況，每個R' 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’/的情況，每個R1包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 93 201002733 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第六實施方案的第四方面與由式I表示的化合物有 關，其中該驗為選自上述結構ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、 ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、 ax、ay、az、ba、be ' bd、be、bf、bg、bh、bi、bj 和 bk 中 的結構： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中笨基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、ΟΗ、 OR1、SH、SR’、NH2、NHR'、NR、、NHR'2+、NR’/、雜環、 H級院基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 低級炔基、CrC6低級烷氧基、_代(F、a、Br、UCVCdS* 級烷氧基、C02H、C02R，、CONH2、CONHR1、CONR'2、 ch=chco2h^ch=chco2r'; (b) R2為H、低級烷基、氰基(CN)、乙烯基；〇-(低級 烧基），包括OCH3、OCH2CH3 ;經基低級烧基，即 -(CH2)pOH，其中p為1-6，包括羥基甲基(CH2OH);氟甲基 (CH2F)、疊氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3 ;且 (d) X為 F ; 94 201002733 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR’2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’/的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R'結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第六實施方案的第五方面與由式I表示的化合物有 關，其中該驗為選自上述結構ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、 ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、 ax、ay、az、ba、be、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj 和 bk 中 的結構： 其中 (a) R1為Η、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被 下述中的至少一種任選地取代：Η、F、Cl、Br、I、ΟΗ、 OR1、SH、SR’、NH2、NHR’、NR，2、NHR'2+、NR’/、雜環、 低級烧基、鹵代(F、Cl、Br、I)、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級烯基、C2-C6低級炔基如OCH、鹵代(F、C卜Br、I)C2-C6 低級炔基、CVCe低級烷氧基、iS代(F、a、Br、DCrQ低 級烷氧基、C02H、C02R'、CONH2、CONHR'、CONR’2、 ch=chco2h或 ch=chco2r’ ； (b) R2為H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-OCH3、-CH2OH、 95 201002733 -CH2F、疊氮基(n3)、ch2cn、CH2N3、ch2nh2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、Cl、Br或I ; (c) R3 為 CH3 ;且 (d) X為 F ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR’2+的情況，每個R· 包括至少一個C原子，且該R'彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR’，的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該R’彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第六實施方案的第六方面與由式I表示的化合物有 關，其中該驗為選自上述結構ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、 ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、 ax、ay、az、ba、be、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和 bk 中 的結構： 其中 (a) R1為Η、低級烷基、低級烷基芳基或芳基，該芳基 包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、OH、OR，、SH、 SR，、NH2、NHR,、NR，2、NHR’2+、NR，/、雜環、crC6低 級烷氧基、鹵代(F、Cl、Br、1)〇(：6低級烷氧基； (b) R2為H、-CH3、氰基(CN)、乙烯基、-〇CH3、-CH2OH、 96 201002733 -CH2F、疊氮基(N3)、CH2CN、CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、 CH2N(CH3)2、F、a、Br或I ; (c) R3 為 CH3 ;且 (d) X為 F ; 其中R'為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR'2+的情況，每個R' 包括至少一個C原子，且該彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR1/的情況，每個R'包括 至少一個C原子且該彼此獨立，或者每個R’包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 第六實施方案的第七方面與由式I表示的化合物有 關，其中該驗為選自上述結構ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、 ai、aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、 ax、ay、az、ba、be、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj和 bk 中 的結構： 其中 (a) R1為Η、低級烷基、低級烷基芳基或芳基，該芳基 包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基被下述中的至 少一種任選地取代：Η、F、a、Br、I、OH、OR'、SH、 SR，、NH2、NHR，、NR'2、NHR'2+、NR，/、雜環、CrC6低 級烷氧基、鹵代(F、Cl、Br、I)CrC6低級烷氧基； (b) R2為 Η ; 97 201002733 (c) R3 為 CH3 ;且 (d) X為 F ; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選 取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任選取 代的烷氧基烷基，其中對於NR'2或NHR’2+的情況，每個R’ 包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形成包括至少 兩個碳原子的雜環，且其中對於NR'/的情況，每個R；包括 至少一個C原子且該R’彼此獨立，或者每個R'包括至少一個 C原子，其中至少兩個R’結合形成包括至少兩個碳原子的雜 環。 本發明的第七實施方案與由式Γ表示的化合物，其立體 異構體、其鹽、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、 結晶或代謝物形式有關，該代謝物形式通過將由式I表示的 化合物水解、然後將所得的式Γ化合物的水解產物隨後進行 石粦酸化而獲得的：

中 其 R 為 z οβό iο- I θηρίο _ Ηο ΟΗ^ΙίΌ.ο I Η ΟΜΡίο. Iο °=pf ο. 40-丨 Η 或 其中R7如本文上述定義。 98 201002733 劑量、施用及用途 本發明的第八實施方案與用於治療本文所公開的任一 種病毒劑的組合物有關，該組合物包括藥學上可接受的介 質（從賦形劑、載體、稀釋劑或等同介質中選擇)和由式I表 示的化合物，預期該化合物包括其鹽（酸或驗加成鹽）、水合 物、溶劑合物和可獲得的結晶形式。 預期第八實施方案的製劑可包含單獨或與本發明的另 一個化合物組合的、在第一、第二、第三、第四、第五、 第六和第七實施方案的任一方面中涵蓋的任一種化合物。 本發明的化合物可以多種口服施用劑型和載體配製。 口服施用可以是錠劑、膜衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、 乳劑、糖漿劑或懸浮液的形式。本發明的化合物當通過栓 劑施用連同其他施用途徑一道施用時，是有效的。最方便 的施用方法通常是使用方便的日給藥方案的口服，該日給 藥方案可根據疾病嚴重性和患者對抗病毒藥物的反應來調 整。 本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽和一種或多種 常規的賦形劑、載體或稀釋劑一起可置於藥物組合物和單 位劑量的形式中。該藥物組合物和單位劑型包括常規比例 的常規成分，具有或不具有另外的活性化合物，並且該單 位劑型可包含與待採用的預期的日劑量範圍相當的、任何 適宜的有效量的活性成分。該藥物組合物可作為固體如錠 劑或填充膠囊、半固體、粉末、緩釋製劑、或液體如懸浮 液、乳劑或用於口服使用的填充膠囊；或以用於直腸或陰 99 201002733 道施用的栓劑的形式。典型的製劑將包括約5%至約95%的 活性化合物(w/w)。預期術語“製劑”或“劑型”包括活性化合 物的固體和液體製劑，並且本領域中具有通常知識者應理 解活性成分根據預期劑量和藥動學參數可以存在於不同的 製劑中。 本文所用的術語“賦形劑”是指用於製備藥物組合物並 且通常是安全的、無毒的且既不是生物學上不希望的也不 是其他方面不希望的化合物，並包括對獸用和人藥用可接 受的賦形劑。本發明的化合物可單獨施用但通常以與一種 或多種適宜的藥物賦形劑、稀釋劑或載體(根據預期的施用 途徑和標準的藥學實踐而選擇）的混合物施用。 活性成分的“藥學上可接受的鹽”形式最初還可將所希 望的非鹽形式所缺乏的藥動學性質賦予到活性成分，並且 至於其在身體中的治療活性，甚至可積極地影響該活性成 分的藥效學。本文所用的用語化合物的“藥學上可接受的 鹽”表示藥學上可接受且具有預期的母體化合物的藥理活 性的鹽。這些鹽包括：（1)酸加成鹽，其與無機酸如鹽酸、 氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似無機酸形成；或與有機 酸如乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、 富馬酸、酒石酸、檸檬酸、3-(4-羥基苯曱醯基）苯曱酸、肉 桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙 績酸、苯續酸、4-氯苯續酸、2-萘績酸、4-甲苯續酸、樟腦 績酸、十二烧基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、水楊酸、已二 烯二酸及類似有機酸形成，或（2)鹼加成鹽，其與上述列出 100 201002733 的任一種無機酸的共輛鹼形成，其中該共軛鹼包括選自 Na+、K+、Mg2+、Ca2+、NHgR’"4-g+ 中的陽離子組分，其中 R'’^Ci_3烷基且g為選自〇、卜2、3或4中的數。應理解的是， 所有提及的藥學上可接受的鹽包括相同酸加成鹽的如本文 定義的溶劑加成形式（溶劑合物）或晶體形式（多晶型物）。

固體形式製劑包括，例如粉末、錠劑、丸劑、膠囊、 栓劑和可分散的顆粒。固態載體可以是一種或多種物質， 其還可用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、 枯合劑、防腐劑、鍵劑崩解劑或封裝材料（encapsulating material)。在粉末中，該載體通常為細碎的固體，其為與細 碎的活性組分的混合物。在錠劑中，該活性組分通常以適 宜的比例與具有必需粘合能力的載體混合，並壓緊成所希 望的形狀和大小。適宜的載體包括但不限於碳酸鎂、硬脂 酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、西 黃蓍膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可哥 脂及類似載體。固體形式製劑除了活性組分之外，可包括 著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工和天然增甜劑、 分散劑、增稠劑、增溶劑及類似組分。固體製劑的實例在 EP 0524579 ； US 6,635,278 ； US 2007/0099902 ； US 7,060,294 ； US 2006/0188570 ； US 2007/0077295 ； US 2004/0224917 ； US 7,462,608 ； US 2006/0057196 ； US 6,267,985 ； US 6,294,192 ； US 6,569,463 ； US 6,923,988 ； US 2006/0034937 ； US 6,383,471 ； US 6,395,300 ； US 6,645,528 ； US 6,932,983 ； US 2002/0142050 ； US 101 201002733 2005/0048116 ； US 2005/0058710 ； US 2007/0026073 ； US 2〇07/0059360 ;和US 2〇08/0014228中例證，每個專利通過 引用併入。 液體製劑還適用於口服施用，該液體製劑包括乳劑、 糖漿劑、酏劑和水懸浮液。這些包括預期在使用前不久轉 化成液體形式製劑的固體形式製劑。液體製劑的實例在美 國專利第3,994,974 ; 5,695,784 ;和6,977,257號中例證。乳 劑可在溶液中、例如在丙二醇水溶液中製備，或者可包含 乳化劑如印填脂、去水山梨糖醇單油酸g旨或阿拉伯膠。水 懸浮液可通過將細碎的活性組分與粘性材料如天然或合成 樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧曱基纖維素納和其他眾所周 知的懸浮劑一起分散於水中來製備。 本發明的化合物可被配製用於以栓劑形式施用。低熔 點蠟如脂肪酸甘油酯或可哥脂的混合物首先熔化，並且活 性組分例如通過攪拌而均勻地分散。然後將已熔化的均勻 混合物傾入到適宜大小的模具中，使其冷卻並固化。 本發明的化合物可被配製用於陰道施用。陰道栓劑、 棉塞(tampon)、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或喷霧劑除活性成 分之外’包含如本領域中已知適宜的載體。 與藥用載體、稀釋劑和賦形劑一起的適宜的製劑在 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995 ' E. W. Martin編輯，Mack Publishing Company，第 19版，Easton, Pennsylvania中描述，其由此通過引用併入。熟練的製劑科 學家可在本說明書的教導中調整製劑以提供很多用於特定 102 201002733 施用途彳生的製劑，而不會使本發明的組合物不穩定或者損 害它們的治療活性。 使本化合物更易溶於水或其他運載體的調整例如可通 過較小的調整（例如鹽製劑）而容易地實現，這完全在本領域 中具有通常知識者的能力範圍之内。調整具體化合物的施 用途徑和劑量方案以便控制本化合物的藥動學達到患者的 最大有益效果也完全在本領域中具有通常知識者的能力範 圍之内。 此外’式I化合物可與脂質體或微膠粒聯合而獨立地配 製。至於脂質體’預期純化過的化合物可用在美國專利第 5,013,556 ； U.S. 5,213,804 ； 5,225,212 ； 5,891,468 ； 6,224,903 ； 6,180,134 ； 5,192,549 ； 5,316,771 ； 4,797,285 ； 5,376,380 ； 6,060,080 ； 6,132,763 ； 6,653,455 ； 6,680,068 ； 7,060,689 ； 7,070,801 ； 5,077,057 ； 5,277,914 ； 5,549,910 ； 5,567,434 ； 5,077,056 ； 5,154,930 ； 5,736,155 ； 5,827,533 ； 5,882,679 ； 6,143,321 ； 6,200,598 ； 6,296,870 ； 6,726,925 ； 和6,214,375號中所公開的方法配製，該專利中的每一個通 過引用併入。至於微膠粒，預期純化過的化合物可用在美 國專利第5,145,684和5,091,188號中所公開的方法配製，兩 個專利都通過引用併入。 本發明的第九實施方案與由式1表示的化合物在製備 用於治療為下述病毒劑中的任何一種感染的結果的任何病 狀的藥物中的用途有關，該病毒劑為：C型肝炎病毒、西尼 祿病毒、黃熱病病毒、登革熱病毒(degue virus)、鼻病毒、 103 201002733 脊髓灰質炎病毒、A型肝炎病毒、牛病毒性腹瀉病毒和曰本 腦炎病毒。 術6吾藥物表示在治療及/或預防有相應需要的受治療 者的方法中使用的物質，其中該物質包括但不限於包括式^ 化合物的組合物、製劑、劑型及類似物。預期了：第九實 施方案的、由式I表示的化合物在製備用於治療任一種本文 所公開的抗病毒病狀的藥物中的用途的化合物可以是單獨 或與本發明的另—個化合物組合的、在第―、第二、第二、 :四、第五、第六和第七實施方案的任一方面中涵蓋的任 一種化合物或特別例證的那些化合物。藥物包括但不限於 本發明的帛八實施方案所涵蓋的組合物巾的任何一種。 本發明的第十實施方案與治療及/或預防有相應需要 的受治療者时法有關，該方法包括對該受治療者施用治 療有效量的由式I表示的化合物。 第十貫施方案的第-方面與治療及/或預防有相應需 =的叉治療者的方法有關，該方法包括對該受治療者施用 …療有效的屬於由式Ϊ表示的化合物的範圍内的至少兩種 ’、禾—万面興纟口療及/或預防有相應需 的受治絲的料有關，料法包㈣該受治療者交替 施用治療有效的屬於由式I表示的化合物的範圍内 的至少兩種化合物。 劑中應需!的受治療者是具有為本文所公開病毒 ' _染的結果的任何餘的H療者，該病 104 201002733 毒劑包括但不限於c型肝炎病毒、 毒、登革熱病毒、鼻病毒 f病…熱病病 牛病毒性腹、、寫… 知犬貝火病毋、A型肝炎病毒、 或日本腦炎病毒、黃 毒或c型職財⑼起與切列㈣病 等或相當的症狀的病毒劑。 種才 術語“料療者，，表㈣㈣物，其包括但不限於牛、 :、：、:·、火雞、美洲野牛(b咖一 =較佳地’該受治療者為人。預期了：在第十實施 方案的治療有相應需要的受治療者的方法中可以是單獨或 與本發明的另—個化合物組合的 '在第―、第二、第三、 弟四、第五、第六和第七實祐古安&/ 币7弟七貝把方案的任一方面中涵蓋的任 -種化合物或在上表中特別引證的那些化合物。 本文所用的術語“治療有效量，，表示減；個體中的疾病 的症狀所需的量。該劑量將適應每種具體情況中的個體需 要。劑量可根據很多因素，如待治療的疾病的嚴重性、患 者的年齡和—般健康情況、正在治療患者所用的其他藥 物、施用途徑和形式以及有關執業醫生的偏好和經驗，在 寬的範圍内變化。對於口服施用，每天在約〇〇〇ig至約ι〇§ 之間、包括如在0.謝、G.GG25、G.GG5、〇·(Κ)75、〇川、〇 〇25、 0.050、0.075、0.卜0.125、0.15〇、〇175、〇 2、〇 25 () 5、 〇·75. 1Μ.5^2^2.5^^3.5>4. 4.5. 5>5.5^6^6.5^ 7、7.5、8、8.5、9和9.5之間的所有值的日劑量，應適於單 —治療及/或組合治療。具體日劑量為每天約〇〇1 g至約i g 之間，包括在其中的0.01 g (即10 mg)的所有遞增值，較佳 105 201002733 的曰劑量為每天約0.01 g至約0·8 g，更佳地，每天約0.01 g 至約0.6 g ,且最佳是每天約0.01 g至約0·25 g，每個該範圍 包括在其中的0.01 g的所有低增值。一般地，治療開始時用 大的初始“負荷劑量，，以快速減少或消除病毒，然後將劑量 減少至足以防止感染復發的水準。不需過多實驗和且憑個 人知識、經驗和本申請的公開内容，一名冶療本文所述的 疾病的普通技術人員能確定本發明化合物對於給定的疾病 和患者的治療有效量。 治療效果可由以下試驗來確定：肝功能，包括但不限 於蛋白水準如血清蛋白（例如白蛋白、凝血因數、鹼性磷酸 酯酶、氨基轉移酶(例如丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶）、 5’-核苷酶、γ_ 穀氨醯轉肽酶（Y-glutaminyltransPePtidase) 等）、膽紅素的合成、膽固醇的合成和膽汁酸的合成；肝代 謝功能，其包括但不限於破水化合物代謝、氨基酸和氨代 謝。可選地，治療有效性可通過測量HCV-RNA來監控。這 些試驗的結果將使劑量最優化。 第十實施方案的第三方面與治療及/或預防有相應需 要的受治療者的方法有關，該方法包括對該受治療者施用 治療有效的由式I表示的化合物和治療有效量的另一種抗 病毒劑；其中該施用是同時或交替的。應理解，交替施用 之間的時間範圍可在1-24小時之間，其包括在其中的任何 子範圍（包括 2 '3、4、5、6、7、8、9、10、11' 12、13、 14、15、16、17、18、19、20、21、22和 23 小時）。“另— 種抗病毒劑”的實例包括但不限於：HCV NS3蛋白酶抑制劑 106 201002733

(參見WO 200801092卜 WO 200801092卜 EP 1881001、WO 2007015824、WO 2007014925、WO 2007014926、WO 2007014921、WO 2007014920、WO 2007014922、US 2005267018、WO 2005095403、WO 2005037214、WO 2004094452、US 2003187018、WO 200364456、WO

2〇050285〇2和 WO 2003006490) ; HCV NS5B抑制劑（參見US 2007275947、US20072759300、W02007095269 ' WO 2007092000、WO 2007076034、WO 200702602、US 2005-98125、WO 2006093801、US 2006166964、WO 2006065590、WO 2006065335、US 2006040927、US

2006040890 2005123087 2004065367 2004002944 2003105770 2002057287 WO 2006020082 US 2005154056 WO 2004003138 WO 2004002940 WO 2003010141 WO 2006012078 US 2004229840 WO 2004002977 WO 2004000858 WO 2002057425 WO 2004041201 WO 2005021568 20060293306 、 US 20060194749 、 US 20060241064 6784166、WO 2007088148、WO 2007039142、 WO wo wo wo wo US US wo

2005103045、WO 2007039145、WO 2004096210 和 WO 2003037895); HCV NS4 抑制劑（參加 w〇 2007070556和 WO 2005067900) ; HCV NS5a抑制劑（參見us 2006276511、WO 2006120252、WO 2006120251、WO 2006100310、WO 2006035061) ; Toll樣受體激動劑（參見w〇 2007093901);和 其他抑制劑（參見WO 2004035571、WO 2004014852、WO 107 201002733

2004014313、WO 2004009020、WO 2003101993、WO 2000006529) 〇 第十實施方案的第四方面與治療及/或預防有相應需 要的受治療者的方法有關，該方法包括對該受治療者交替 或同時施用治療有效的由式I表示的化合物和另一種抗病 毒劑。應理解，交替施用之間的時間範圍可在丨_24小時之 間，其包括在其中的任何子範圍（包括2、3、4、5'6、7、 8 、 9 、 10 、 11 、 12 、 13 、 14 、 15 、 16 、 17 、 18 、 19 、 20 、 21、22和23小時）。 預期了另一種抗病毒劑如干擾素_α、干擾素—β、聚乙一 醇化干擾素-α、利巴韋林、利沃韋林(lev〇virin)、利巴拿林 前體(viramidine)、另一種核苷HCV聚合酶抑制劑、Hcv非 核苷聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV解旋酶抑制 劑或HCV融合抑制劑。當活性化合物或其衍生物或鹽與另 一種抗病毒劑組合施用時’活性可比母體化合物增加。+ 治療為組合療法時，就核苷衍生物的施用而論，這種施用 可以是同時或相繼的。因此，本文所用的“同時施用，，包括 在相同時間或不同時間施用各藥劑。兩種或更多種藥♦丨的 同時施用可通過包含兩種或更多種活性成分的單_制齊丨或 通過基本上同時施用兩種或更多種含有單一活性劑的劑型 來實現。 應理解，本文提及的治療延伸至所存在病狀的預防和 治療。此外，本文所用的術語HCV感染的“治療，，也包括與 HCV感染相關或由HCV感染介導的疾病或病狀或其臨床症 108 201002733 狀的治療或預防。 本發明的第十一實施方案與用於製備式j化合物的方 法有關’該方法根據以下流程包括將III與r1 〇p(NR2)2反 應’然後氧化II以形成I :

111 11 f 其中R1、R2、R3、X和鹼如上定義； 其中R^OPCNR2)2為二烧基氨基-R1亞碟酸酯，b為布忍 斯特驗(BrGnsted base) ’且[〇]為氧化劑如，例如間氣過苯 ' 曱酸(MCPBA)、過氧化氫、Ν02/Ν204等。 本發明的第十二實施方案與由下述方法製備的產物I 有關’該方法根據以下流程包括將III與ri〇p(nr2)2反應， 然後將II氧化：

m I, 其中R1、R2、R3、X和鹼如上定義； 其中R〇P(NR2)2為二烧基氨基_燒基亞填酸醋，b為布 忍斯特驗’且[〇]為氧化劑如，例如間氣過苯曱酸 (MCPBA)、過氧化氫、ν〇2/Ν204 等。 化合物與製備 核普類似物通過在美國公開的第2005/0009737、 2006/0199783、2006/0122146和 2007/0197463 號申請案中的 109 201002733 任何一個中所公開的常規程序來製備，該申請中的每一個 以其整體通過引用併入。製備由結構c，、d1、e、f、g、h、i、 j、 k、l、in'n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、 aa、 bb、cc、dd、ee、ff、gg ' hh、ii、jj、kk、11 和 mm表示 的鹼，使用本領域已知的方法如 '例如在WO 2006/094347、 WO 2005/021568、US 2006/0252715和US 2006/0194749 中 所公開的方法將這些驗與給定糖偶合，該申請案中的每一 個以其整體通過引用併入。製備由結構式I表示的鹼，其中 該鹼為選自上述的結構ab、ac、ad、ae、af、ag、ah、ai、 aj、ak、al、am、an、ao、ap、aq、ar、as、at、av、au、ax、 ay、az、ba、be、bd、be、bf、bg、bh、bi、bj 和 bk 中的結 構，使用本領域已知的方法如、例如在WO 2007/027248中 所公開的方法將這些鹼與給定糖偶合，該申請案以其整體 通過引用併入。 公開的W-NMR值在Varian AS-400儀上記錄。質譜資料 使用 Micromass-Quattromicro API 或 Waters Ac.quity 來獲得。 用於製備雙(iV,7Vf-二異丙基氨基)烷基亞磷酸酯的一般 實驗程序：

在攪拌下，將醇（1.0當量）非常緩慢地逐滴添加至三氣 化磷（1.0當量）。將反應燒瓶的内部溫度保持在20°C至30t： 之間，並將所產生的鹽酸吸收到含有碳酸氫鈉水溶液的氣 110 201002733 體收集器中。在減壓下蒸餾殘渣以得到純的&= 1 膦。在o°c將此化合物非常缓慢地逐滴加至w^ _異丙月— (6.0當量）在無水醚(5mL/mmol)中的授拌溶液 、 T。添加結束 後’允許混合物加溫至室溫’在此溫度下授掉，巧、甬、巧 過濾去除銨鹽’並濃縮濾液。在減壓下蒸餾殘渣以得到為 無色液體的雙（W-二異丙基氨基）燒基亞磷 <酸醋^^40 %)。（參見，例如N. L. H. L. Breeders#^ / j 广 τ 八 J· Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1415-1482) 用於製備3’，5’-環磷酸酯的一般方法

ma»BA. Ci U：l, 1>、(J、二 --*- RO’ F 20-25% (2-^) b (順式/反式龙合物）

B 非對映體混合物 一般實驗程序：在室溫向3，,5'-二羥基核苷a(1〇當量） 在無水吡啶（5 mL/mmol)中的攪拌溶液加入四唑在乙腈中 的0.45M溶液(2.5當量），然後加入雙(at,at_二異丙基氨基)烷 基亞填酸S旨（1.〇當量）。在室温攪拌混合物2小時後，TLc顯 示原材料A消失和兩種非極性產物生成。在室溫減壓下濃縮 反應混合物’用Et〇Ac(10 mL/mmol)研磨殘渣。通過過濾去 除析出（precipated)的四唑鹽，在減壓下濃縮濾液。用層析 法分析殘渣以得到比率約為丨：丨的順式和反式環亞碟酸酯 b。 在室溫向磷酸酯b(l當量）在二氯甲烷（1〇 mL/mmol)中 的攪拌溶液加入77% m_CPBA(丨.2當量）。5分鐘後’ TLC顯 111 201002733 示反應結束。蒸發溶劑，使用短矽膠管柱用層析法分析殘 渣以得到為白色固體狀的純產物(20-25%總產率，2步）<= NMR顯示產物c是兩種非對映體的混合物。 這些環構酸醋還可通過下述的替代途徑來製備。核苦 III可與POC13反應以產生核苷單磷酸酯，其在環化和脫水後 得到環磷酸酯。因此，在鹼如TEA、DIEA的存在下、在溶 劑如DMF、乙腈等中與適宜的烷基函烷基化或在試劑如 DCC或EDC或MSNT的存在下與醇偶合後得到所需的產 物，使用了 例如在Beres 等人 J. 1986，29， 1243-1249和WO 2007/027248中所公開的和在以下流程中 描述的程序，上述兩個參考文獻都通過引用併入。

1. R]-X, ^ iWOH，偶合劑

l-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-曱氧基-7-甲基-2-氧代-四氫 -2λ5- °夫喃並[3,2-d][l，3,2】二氧雜膦（dioxaphosphinin)-6-基)-1Η-嘧啶-2,4-二酮（1)的製備

112 201002733 在室溫向l-((2R，3R，4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲 基)-3-曱基四氫呋喃-2-基）°密啶-2,4(1H，3H)-二酮（730 mg， 2.8 mmol)在無水吡啶（15 mL)中的攪拌溶液加入四唑在乙 腈（15 mL)中的0.45M溶液，然後加入雙(Ν,Ν-二異丙基氨基） 甲基亞填酸醋（0.971 mL，3.3 mmol)。2小時後，TLC顯示 原材料消失和兩種非極性產物。在室溫減壓下濃縮反應混 合物’並用EtOAc(30 mL)研磨殘渣。濾去析出的四唑鹽， 並在減壓下濃縮濾液。使用0-40 % EtOAc/己烧梯度用層析 法分析殘渣以得到純產物2(92 mg)和產物1 &2混合物（102 mg)。1HNMR確認產物2為所需化合物的單一異構體。未測 定立體化學。 在室溫向亞填酸S旨（30 g，0.09 mmol)在二氣曱烧（1 mL) 中的授掉溶液加入77 % m-CPBA(26 mg，0.113 mmol)。5 分鐘後’ TLC顯示反應結束。蒸發溶劑，並使用70-100 % EtOAc/己烷梯度的短矽膠(2 g)管柱用層析法分析殘渣以得 到為白色固體的純產物(21 mg)。巾NMR顯示產物（1)為命 名為la和lb的異構體的混合物。 la數據：31p NMR (162 MHz, CD3OD): δ-1.54 (較少的 非對映體)，-2.30 (較多的非對映體)_; 4 NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.60-7.58 (m, 1H), 6.36 (d, J=20.8Hz, 1H), 5.76 (d, J-8.0Hz, 1H), 4.787-4.484 (m, 4H), 3.85 (d, J=12Hz, 3H), 1.44 (d, J=22.0Hz，3H) ; MS (ESI) w/z 337 (M+H)+。 lb數據：31p NMR (162 MHz, CDCl3+DMSO): δ -3·82 (較少），-4.54 (較多）；'H NMR (400 MHz, CDCl3+DMSO): δ 113 201002733 11.41 和 11.25 (兩個s，1H), 7.32 (bs, 1H), 6.38 (d, J=21 2Hz 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 5.45-5.20 (, 1H), 4.64-4.01 (m, 4H)， 1.59和 1.45 (兩個 d, J= 22.4Hz，3H) ; MS (ESI) m/z 337 (M+H)+。 l-((2S，4aR，6R，7R，7aR)-2-节氧基_7_ 氟_7_ 曱基_2_氧代_四氪 -2λ5-呋喃並丨3,2-引[1，3,2】二氧雜膦-6-基)-111-嘧啶_2,4-二酮 (2)的製備

在室溫向1-((211，311，411，511)-3-氟-4-羥基-5-(羥基曱基)-3-曱基四氫呋喃-2-基）嘧啶-2,4(1Η,3Η)-二酮（1.04 g，4 mmol ’ 1.0當量）在無水吡啶(22 mL)中的攪拌溶液加入四唑 在乙腈中的0.45 Μ溶液(22.2 mL，10 mmol，2.5當量），然 後加入雙(N，N-一異丙基氣基）节基亞填酸g旨（1.35 mL，4.6 mmol，1.0當量）。在室溫攪拌混合物2小時後，tlc顯示原 材料消失和非極性產物。在室溫減壓下濃縮反應混合物， 並用層析法分析（Analogix，SF25-40g，35-100% EOAc/己烧 梯度’ 1小時）殘渣得到為白色粉末的純產物（640 mg，40.4 % 產率）。 在室溫向亞碟酸酯（640 mg，1.6 mmol)在二氣曱院 (5mL)中的攪拌溶液加入 77 % m-CPBA(430 mg，1.92 mmol，1.2當量）。5分鐘後’ TLC顯示反應結束和兩種充分 分離的極性產物。蒸發溶劑，並用層析法分析（Anal〇gix， 114 201002733 30-85 % EtOAc/己烷梯度，60分鐘）殘渣以得到為白色固體 的純產物 1(340 mg ’ 51.1 %產率）和產物2(194 mg，29.1 ο/。 產率）。W-NMR顯示產物2為所需化合物(2a)的單一非對映 體’根據文獻將產物2指定為反式異構體。順式產物(23)為 非對映體的混合物。 2a的數據：31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -2.79 ; ^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.34 (bs, 1H), 7.39 (s, 5H), 7.33 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.38 (d, J=19.2Hz, 1H), 5.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.24-5.15 (m, 2H), 4.60 (bs, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 1.46 (d, J=22Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 413 (M+H)+。 2b的數據：31P NMR (162 MHz, CDCb): δ 4.76 (較少）, -5.64 (較多）；NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.64 (bs, 1H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.17 和 6.90 (兩個 bs, 1H), 6.29 (d， J=18.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.20-5.14 (m, 3H), 4.54-4.48 (m, 1H)4.27 (bs, 2H), 3.53 (bd, J=12.0Hz, 1H), 1.37和 1.16 (兩個 d, J=20_8Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 413 (M+H)+。 6_ 氮雜環丁烷-1_ 基-9-((4aR,6R，7R，7aR)-7-氟 _2_ 甲氧基-7-甲基-2-氧代四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d] [1，3,2]二氧雜膦_6· 基)-9H-嘌呤-2-基胺(3)的製備

115 201002733 在室溫向（2R,3R,4R，5R)-5-(2-氨基-6-(氮雜環丁烷_】_ 基）-9Η-σ票吟-9-基)-4-氟-2-(經基甲基）-4-曱基四氫吱喃 醇（100 mg，0.3 mmol)在無水《比唆（1.5 mL)中的攪拌溶液加 入四唑在乙腈中的〇_45M溶液（1_64 mL，0.74 mmol)，然後 加入雙（W-二異丙基氨基）曱基亞磷醯胺（101 pL，0.35 mmol)。在室溫攪拌混合物2小時後，TLC顯示原材料消失。 在室溫減壓下濃縮反應混合物，並用EtOAc(30 mL)研磨殘 渣。濾去析出的四唑鹽並在減壓下濃縮濾液。粗化合物（120 mg)不經進一步純化用於下一步驟。 在室溫向環亞攝酸酯（119 mg，得自前述實驗的粗產 物’ 0.3 mmol)在二氯甲烷(3 mL)中的攪拌溶液加入77% m-CPBA(78 mg，0.35 mmol)。5分鐘後’蒸發溶劑，並使用 0-2.5 % MeOH/CI^Cl〗梯度用層析法分析(Analogix，SF10-8 g管柱）殘渣以得到為白色固體的純產物（23 mg，18.6%兩 步）。 3的數據：31P NMR (162 MHz, CDC13): δ -1.26, -3.58 ; 111]\]\111(400 1\«^，€〇(：13):3 7.45和7.44(兩個3，1印，5.45 (d，J=20Hz, 1Η), 4.89-4.41 (m, 10Η), 3.93 (大約t, J=13.0Hz, 3H)，2_49 (bs, 2H), 1.39 (重疊d, J=22.4Hz, 3H) ; MS (ESI) w/z 415 (M+H)+。 2-氨基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7氟-2-甲氧基-7-曱基-2氧代-四氫2λs-呋喃並[3,2d][l，3,2】二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇(4)的製備 116 201002733

'

在室溫向2-氨基-9-((211,311，411,511)-3-氟-4-羥基-5-(經 基甲基)-3 -曱基四氮°夫喃-2-基)-9H-°票吟-6-醇（116 mg，0.33 mmol，1.0當量）在無水吡啶（1.65 mL·)中的攪拌溶液加入四 唑在乙腈中的0.45M溶液（1.8 mL，0.85 mmol，2.5當量）， 然後加入雙(ΑΑ,ΑΑ-二異丙基氨基）曱基亞磷酸酯（114 ，

0.396 mmol，1_2當量）。在室溫攪拌混合物2小時後，TLC 顯示原材料消失和非極性產物。在室溫減壓下濃縮反應混 合物並用EtOAc(5 mL)研磨殘渣。濾去析出的四唑鹽並在減 壓下濃縮濾液。 將上述殘渣再溶解於二氯甲烷於二氣曱烷(3 mL)中， 並在室溫加入77 % m-CPBA(21 mg，0.395 mmol，1.2當 量）。5分鐘後，TLC顯示反應結束。蒸發溶劑，並使用短石夕 膠管柱用層析法分析殘渣以得到為白色固體的純產物（3.4 mg，9 %總產率，2步）。 4的數據：31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ -3.33 ; 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.03 (s, 2Η)，7.81 (s，1Η), 6.17 (d, J=20.4Hz, 1H), 4.66 (dd, J=9.3, 5.1Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H)，4.29-4.23 (m, 1H), 3·82 (d, J=ll-2Hz, 3H), 3.37 (五重 峰，J=6.4Hz，2H)，1.22 (d, J=6.4Hz，3H) ; MS (ESI) w/z 376 (M+H)+。 117 201002733 4-氨基-1-((2只，4也6只，71^，7沾>-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2_氧 代-四氫-2λ5-呋喃並[3,24】丨1，3,2】二氧雜膦_6_基）_111_嘧啶 _2_酮(5)的製備

5 在室溫向4-氨基-1 -((2R,3R，4R，5R)_3·氟_4_羥基_5 (羥 基曱基)-3-甲基四氫呋喃_2_基）嘧啶_2(1H)__(1〇 g，3 86 mmol，1.0當量）在無水吡啶(2i mL)中的攪拌溶液加入四唑 在乙腈中的0.45 Μ溶液(21 mL，9.5 mmol，2.5當量），然後 加入雙（W,豕二異丙基氨基）甲基亞磷酸酯（13 mL，4 6 mmol，1.2當量）。在室溫攪拌混合物2小時後，tLC顯示沒 有原材料和非極性產物。在室溫減壓下濃縮反應混合物並 用EtOAc(25 mL)研磨殘渣。濾去析出的四唑鹽並在減壓下 濃縮濾液。粗化合物的管柱層析法（SF25-40g，Anal〇gix 0-20% MeOH/CHfl2梯度’ 1小時)得到為白色粉末的純產物 (334 mg，27 %產率）。 在室溫向亞石粦酸酯（334 mg，1_05 mmol)在二氣甲燒(3 mL)中的攪拌溶液加入77 % m-CPBA(309 mg，1.26 mm。卜 1.2當量）。5分鐘後，TLC顯示反應結束。蒸發溶劑，並使 用短矽膠管柱用層析法分析殘渣以得到為白色固體的純產 物（80 mg，23 %產率）。NMR顯示產物為順式和反式異 構體及它們的非對映體的混合物。 5的數據：31P NMR (162 MHz，CD3OD): δ -0.70, -2.22 118 201002733 -2.77 (較少），-3.46 (較多）；4 NMR (400 MHz，CD3OD): δ 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=21.2Hz, 1H), 5.97 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.77-4.57 (m, 2H), 4.48-4.18 (m, 4H), 3.88 (d, J=11.2Hz)和3.87 (d, J=12_0Hz，總計3H)，1.55和 1.39 (兩個 d，J=22.4Hz，3H) ; MS (ESI) m/z 336 (M+H)+。 N6-環丁基-9-((43队6队7队7311)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧 代-四氫-2λ5·呋喃並[3,2-(1][1，3,2】二氧雜膦-6-基)-911-嘌呤 _2,6_ 二胺（6)

化合物6使用對製備化合物4所描述的類似程序來製 備。除了使用Ν6-環丁基-氨基-嘌呤衍生物而不是6-羥基-嘌 吟衍生物。 6的數據：31PNMR (162 MHz, CDC13): δ -1.26, -3.64 ; NMR (400 MHz, CDC13): δ 7·49和7.48 (兩個s，1Η), 6.02 (bs, 2H), 5.97 (d, J=19.2Hz, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.53-4.37 (m，2H) 3‘95和3.91 (兩個d, J-11.6Hz, 3H-, 2.42 (bs, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H)，1.38 (重疊d，J=22.4Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 429 (M+H)+。 下面包括用於製備具有以下結構的化合物的方法： 119 w1〇〇2733 R7

M下流程的檢驗顯示化合物17和3是相同的。

11. X'=I

R7 HO

14, R7 = -N(-CH2OT2CH2-) 15, R7 = -OBn 16, R7 = -OEt

NH2 19 p 7 R — \^e K "〇EtRi=ipr =Me 4匕合物（7)可通過在美國公開的第2008/0139802號申請 案（其對應於W〇 2008/045419)的第 5 頁、在 WO 2006/012440 的第11-13頁和在w〇 2006/031725的第20-22與30-31頁所公 開的方法來獲得，該申請案中的每一個由此通過引用併入。 使用聚合糖基化途徑（convergent glyCOSyiati〇n route) 製備2'-去氧-2'-氟-2，-C-曱基嘌呤核苷及其對應的核苷酸氨 120 201002733 基磷酸酯提出了合成3,5-二-Ο-苯曱醯基-2-去氧-2-氟-2-C-曱基核糖内酯的發展(Chun，Κ· ; Wang，Ρ·國際專利申請案 WO 2006/031725) ° 在使用Vorbrueggen類型路易士（Lewis)酸介導的偶合 和3,5- 笨甲酸基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基核糖内酯的核 糖内半縮酸1-0-乙酸酯（rib〇n〇iact〇i 的數種嘗 δ式後，我們觀察到非常低的偶合產率和不希望的心正位異 構體為要產物。與核糖内半縮醒^(8)的光延(Mitsunobu)偶 合的確得到期望的產物，但是無立體選擇性並且非常困難 的層析77析刀離使得單獨此步驟的分離產率為6_ι〇%，且這 種方法不可縮放規模。 車乂佺的方法成為使用鹵代-糖和嘌呤鹼的鹽的SA.2類型 反應這種方法的挑戰性在於如何利用希望用$以類 51反應的構型轉化來以高產率立體特異性地獲得α _代_ 糖。典型的方法用乙酸中的HC1或膽處理糖的W乙酸酿 的正位異構H混合物。然而’這種方法使得不利的正位異 ，體此合物生成。還原⑽(例如壯丨A畔祕)3紙㈣) 取初產生2:1比率的ρ/α正位異構體，但是通過碎膠過遽管柱 初期純化後’所得油緩慢地正位異構化以形成内半縮越(8) 的、’屯的、”°曰曰β'正位異構體。這通過用β-晶體引晶可從在室溫 ^數天加速至在5〇°C的5-17小時。我們觀察到-旦内半縮 酸在冷液中’它就緩慢地正位異構化回到在室溫溶劑如二 -…氯仿中的2:1平衡。可通過冷卻溶液(例如_2〇。〇使 這種方法大幅減慢。 121 201002733 通過SA，2機制，用N-氯代琥珀醯亞胺(NCS)的氯化以幾 乎定量產率的立體特異性方式產生α_氣糖(9)。 為了獲得α-溴糖(1〇) ’嘗試了很多溴化條件，包括Ν_ >臭代琥拍醯亞胺(NBS)和乙酸中的HBr。其中，我們遵照一 般溴化反應，使用三笨基膦(pph3)和四溴化碳(CBq)的組合 (例如Hooz·# 人，CW 乂 C/zew.，1968，46，86-87)。在使 用二氯曱烷作為溶劑並保持低溫（_10°c至_2(^c)的條件 下，我們獲得了最好的結果，其中期望的α/β異構體比率大 於10:1，產率大於80%。申請人認為沒有描述這種反應類型 的這一立體選擇性水準的文獻先例。另一種實踐觀察是通 過在低於室溫的條件（如最佳約_2〇°c )下進行溴化和在反應 結束後使冷的反應溶液盡可能快地接觸石夕膠，以使溴糖的 正位異構化減至最低。溴糖可通過矽膠過濾管柱來純化。 一旦用矽膠處理’溴糖在實踐上將是穩定的，即使在高溫 下。 鐵糖（11)用類似的方式製備，其可與嗓呤偶合以產生關 鍵的中間體（12)。 依照Bauta等人（國際專利申請案w〇 2003/011877)的一 般嘌呤偶合方法，我們將α-溴糖(1〇)與6_氯_2_氨基_嘌呤的 鉀鹽在乙腈中的叔丁醇中偶合。反應在室溫進行一週。將 反應最佳化，準備在5〇°C 24小時結束。通過矽膠過濾管柱 部分純化後，正向異構體混合物以63。/。產率、以14:1 0/〇1的 比率分離。β-正位異構體（12)可從甲醇溶液中選擇性地結晶 以得到純的期望的β-正位異構體(6)，其根據溴糖(1〇)產率為 122 201002733 55 %。 用手頭的關鍵中間體12,完成向未保護的2-氨基-6-取 代的。票吟（例如13.16)的轉化。如在OmJ. CW，1993，77， 855中描述或如在於·日申請的第㈣6。，683號 美國臨時專利巾請案第79_89頁中所公開，製備環磷酸酯衍 生物（例如17-19)。 ((2R，3R，4R，5R)_3^f醯氧基)_4_氟_5_經基_4_甲基四氮咬 喃_2_基）甲基苯甲酸酯(8)的合成 向叹有機械祝拌器、加料漏斗（additi〇n funnel)和溫度 。十的5 L乾燥二頸圓底燒瓶中裝入内酯^2r，3r，4r)_3_(苯甲 醯氧基）-4-氟-4-曱基_5_氧代四氫呋喃_2_基）甲基苯甲酸 西曰）(7,379 g ’ 1.018 m〇i)。將固體溶解於無水THF (175 L)， 並在氮氣氛下冷卻至-3〇t。在攪拌下，在丨小時内將三叔 丁氧基氫化鋁鋰（1.0 Μ於THF中，1.527 L)的溶液加至内酯 溶液並保持-30°C溫度。結束添加後，緩慢地升高温度，反 應後進行TLC (内半縮醛R/0.4，在己烧中的3〇 % Et〇Ac)。 1小時15分鐘後（溫度達到_10°c) ’反應結束。反應通過經由 加料漏斗添加乙酸乙酯（9〇〇 mL)而驟冷。在〇t：加入飽和 NHztCl (40 mL)。將混濁的混合物傾析到丨〇 [圓底燒瓶中。 過濾留下的固體殘渣並用乙酸乙酯（2x200 mL)洗滌。將濾 液與傾析出的溶液合併’在減壓下濃縮合併的溶液。將油 狀殘渣溶解於乙酸乙酯（2 L)中並用3 TV HC1 (600 mL)洗 滌。用乙酸乙酯（3x400 mL)反萃取水層。用水(3x8〇〇 mL)、 飽和NaHC〇3(400 mL)和鹽水(400 mL)洗條合併的有機層。 123 201002733 有機溶液經MgS〇4乾燥’過濾並在蜂壓下濃縮以得到淺褐 色油狀殘渣。通過利用抽吸的填料營柱(plug column) (2.2 kg 40-63微米矽膠，填充於6 L燒結破璃漏斗中，矽膠長度 為22 cm，直徑為15 cm)和在己烷中的5%、1〇%、20%與30% 乙酸乙酯（每種約5 L)的分級梯度’純化殘渣。合併含有產 物的德分（fraction)，在減壓下濃縮至無色的非常枯稍的液 體(310.4 g)。 於5〇°C在真空（0.2 mmHg)下加入作為晶種的結晶β產 物（約100 mg鋪開）後，液體緩慢地固化。在50°C，不管有沒 有真空，固化過程在20小時内結束。由此所收集的白色固 體（293.8 g，77%)具有79-80°C的熔點，且根據NMR，β/α的 比率為20:1。 h-NMR (DMSO-A) β-異構體，δ = 5.20 (dd，1 Η， OH) ; α-異構體，δ = 5.40 (dd，1 Η, 〇Η). (β-内半縮 酸) .(DMSO-i4): δ 7_99 (m，2 Η，芳族的），7.93 (m，2 Η ,芳 族的），7.70 (m, 1 Η，芳族的），7.61 (m, 1 Η，芳族的），7.55 (m， 2 Η，芳族的），7.42 (m，2 Η，芳族的），7.32 (dd，1 Η, Cl-H), 5.54 (dd, 1 H, C3-H), 5.20 (dd, 1 H, OH), 4.55-4.50 (m, 1 H, C5-Ha), 4.46-4.40 (m，2 H，C5-Hb和C4-H)，1.42 (d, 3 H, CH3)。 ((2R，3R，4R，5R)-3-(苯曱醯氧基)-5-氣_4_氟_4_甲基四氫吱喃 _2_基）甲基苯甲酸酯（9)的合成 在0°C 向化合物8(1.0 g，2_67 mmol)和pph3(l.4 g，5.34 mmol)的混合物在CH2C12(15 mL)中的溶液分批加入 124 201002733 NCS(l-07 g，8·01 mmol)。然後將所得混合物在室溫攪拌】 小時，傾入到矽膠管柱中，利用壓力用Et〇Ac_己烷（1:句溶 析。合併所收集的正確餾分，濃縮，並與CH2Cl2共蒸發數 次’然後用於下一步驟（l.0g，95%p b-NMR (CDC13) δ = 8.13_8〇2 (m，4H，芳族的）， 7.78-7.50 (m，芳族的，2H)，7.53-7.43 (m, 4H,芳族的），6.01 (s, 1H, H-l), 5.28 (dd, 1H, 3.2, 5.6 Hz, H-3), 4.88 (m, 1H,

H-H-4), 4.77 (dd, 1H, 3.2, 12.4 Hz, H-5), 4.61 (dd, 1H, J -4.0，12.4 Hz, H-5 )，1.73 (d, 3H, «/= 21.6 Hz, CH3)。 ((2R,3R，4R，5R)-3-(苯甲醯氧基)·5_溴_4_氟_4_甲基四氫呋喃 _2_基）甲基苯甲酸酯（10)的合成 將無水二氣曱炫(5.6 L)裝入反應器中，冷卻至_22。〇或 -22°C以下。將三苯基膦（205.4 g，0.783 mol)加至冷的溶劑 中’並攪拌懸浮液形成溶液。將固體形式的内半縮醛(8， 209_4 g ’ 0.559 mol)加至冷的溶液中並攪拌15分鐘。分批加 入四溴化碳(278.2 g，0.839 mol)同時在氮氣流（約30分鐘） 下使溶液溫度保持在_22 C至-20°C。添加CBr4結束後，在20 分鐘内將溫度緩慢升至-17 °C。通過TLC(Rfs 0.61(a)， 〇_72(β)，〇·36内半縮醛；在己烷中的20% EtOAc)，判斷反 應>95%結束。立即將反應溶液轉移至含有230 g快速層析法 級矽膠(40-63微米）的容器中。將攪拌的混合物立即通過2.5 L燒結玻璃布氏漏斗中的矽膠墊層（pad) (680 g)。在減壓下 濃縮濾液至約8〇〇 mL ’通過1H-NMR測定’粗產物的α/β異 構體的比率為 l〇:WCDCl3) δ = 6.35,（s，a Cl-H)，6.43, (d，β 125 201002733 C1 -Η)。使用6 L燒結破璃布氏漏斗中的2 1 kg石夕膠通過填料 管柱層析法純化殘渣，並用在己烷中的1%、5%、、12% EtOAc(每種約4 L)的分級梯度溶析法溶析（通過抽吸）以去 除非極性雜質’然後用在己烷中的12〇/。、25% EtOAc(共6 L) 溶析產物。將含有產物的餾分合併成兩個餾分，在減壓下 濃縮，真空乾燥（0.1 mmHg，室溫，20小時）成無色油。主 要餾分（197 g，89% α/β = 20:1)。α異構體從小部分油中結 晶’在0°C靜置數週得到大的薄片，熔點59-61。(：。根據早 期選擇性較小的操作，純的β異構體從α和β產物油的混合物 中結晶而得到針狀物，mp 77-79°C。 】H-NMR (β-溴化物）（CDC13): δ = 8.08 (m，2 Η，芳族的）， 8_04 (m，2 Η，芳族的），7.62 (m, 1 Η，芳族的），7.54-7.45 (m， 3 Η，芳族的），7_35 (m, 2 Η，芳族的），6.43 (d, 1 Η, Cl-H)， 6.04 (dd, 1 H, C3-H), 4.78-4.73 (m，2 H，C4-H和 C5-Ha), 4.63-4.58 (m，1 H，C5-Hb), 1.76 (d，3 H, CH3)°a-溴化物，α/β = 20:l)(CDCl3):58.13(m，2H，芳族的），8.02(m, 2H，芳 族的），7.63-7.56 (m, 2 Η，芳族的），7.50-7.42 (m, 4 Η，芳族 的），6.34 (s，1 Η，Cn-H)，5.29 (dd, 1 Η, C3-H), 4.88 (m, 1 Η, C4-H), 4.78 (dd, 1 H, C5-Ha), 4.63 (dd, 1 H, C5-Hb), 1.72 (d, 3 H, CH3)。 ((2R,3R，4R,5R)-3-(苯甲醯氧基M-氟-5-碘-4-甲基四氫呋 喃-2-基）甲基苯曱酸酯（11)的合成 向化合物8(1 g，2.67 mmol)、三苯基膦（7〇〇 mg，2.67 mmol)和咪唑（180 mg，2.67 mmol)在無水CH2C12(10 mL)中 126 201002733 的溶液加入碘（680 mg，2.68 mmol)。將所得混合物攪拌3〇 分鐘’傾入到矽膠管柱中，並用EtOAc_己烷（1:4)溶析以得 到糖漿狀產物（1.3 g，定量），其不經進一步表徵而用於下一 反應。 (2R,3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-氣-9H-嗓 +-9-基)-2-(苯曱醯氧 基曱基)-4-氟-4-曱基四氫吱喃-3-基苯甲酸醋（12)的合成 向12 L三頸圓底燒瓶裝入6-氯-2-氨基嘌呤(225.4 g， 1.329 mol)。加入無水叔丁醇(4.5 L)並在室溫用機械攪拌器 攪拌溶液。在氮氣流下，邊攪拌邊分批加入叔丁醇鉀（固 體’ 151.6 g，1.35 mol)。在RT將混合物攪拌另外的3〇分鐘。 在室溫向5 L圓底燒瓶裝入α-溴化物（1〇，197 g，0.451 mol) 和3 L無水乙腈。在室溫在1分鐘内將溴化物溶液加至嗓吟 鹼懸浮液中。用乙腈(2xlL)漂洗5L燒瓶以使溴化物完全轉 移到反應混合物中。用加熱罩和控制器將混合物在2小時内 逐漸加熱至50°C，並攪拌20小時。如TLC 0(1^ 0.28，在己 烷中的30% EtOAc)顯示，反應差不多結束。通過加入飽和 NH4C1(200 mL)以形成懸浮液而驟冷反應。通過2·5 L瓷布氏 漏斗中的3 cm矽藻土墊層過濾來去除懸浮固體]。用曱苯 (3x100 mL)洗滌固體。通過加入6 N HC1溶液直至pH 7(約 220 mL)來中和合併的濾液。在減壓下濃縮混合物。當將混 合物的體積減少至約三分之一體積時，以類似的方式通過 過濾去除另外析出的固體。將濾液進一步濃縮至約800 mL 的體積。將殘渣裝載到填料管柱(6 L燒結玻璃布氏漏斗中的 1.6 kg快速級矽膠）中，並用在己烷中的10%乙酸乙酯（6 L) 127 201002733 的梯度溶析（經由抽吸）以去除非極性雜質，用在己烷中的3〇 。乙酸乙酯以提供少量内半縮醛(6 ，然後用在己烷中的 40 %〜45%乙酸乙酯（4L)溶析主要量的產物。合併含有產 物的餾分，在減壓下濃縮並在真空下（〇·2 mmHg，24小時， 至/现）乾燥以得到白色泡沫固體（15〇·7 g，通過NMR β/α = 14:1)。 H-NMR. (CDC13) β: δ = 1.33 (d, 22.4 Hz, 2'-C-CH3), α: 155 (d, 22 Hz, 2'-C-CH3)。

在室溫將產物混合物泡沫溶解於甲醇(7〇〇 mL)。靜置 後，固體在2小時内緩慢形成。將懸浮液在冷凍櫃中冷卻至 '5C達π小時。通過過濾收集所得的白色固體，並用冷的 WOHWC，3x60 mL)和乙_(3x100 mL)洗滌。在真空（〇.2 mmHg，24小時，室溫）下乾燥固體以提供11〇 5 §具有優良 的β-產物（通過HPLC β/α 99.8:1)。將遽液部分濃縮（約4〇〇 mL)’然後用更多的MeOH(40〇mL)稀釋，同時加熱至60°c。 冬'容液冷卻至室溫，種晶並冷卻至-5°C。收集第二批產物， 、項似的方式洗满:並乾燥得到更多的產物，其為白色固體 (12·26 g)，具有相似的非對映體純度。在減壓下將母液濃縮 至乾（約25 g)。殘渣為β和…異構體的混合物。進行自動化 矽膠官柱層析法(Anal〇gix，240 g柱體，在己烷中的4〇〇/0至 5〇/〇乙酸乙酯）以提供14.52 g產物泡沫，然後將其從Me〇H 中重結晶，並以類似的方式洗滌和乾燥以提供另外的8 46 g 高純度產物。 判定三種固體具有相似的純度，將它們合併以得到 128 201002733 131.2 g白色結晶產物12(55%來自溴糖’ 49%來自内半縮 醛）。Mp 160.5-162.0°C。HPLC純度為99.5%，包括〇·2〇%的 α ° W-NMR (純β-正位異構體，CDC13): δ = 8.03 (m，2 Η， 芳族的），7.93 (m, 2 Η，芳族的），7.88 (s, 1 Η, C8-H), 7.60 (m， 1 Η，芳族的），7_50 (m, 1 Η，芳族的），7.44 (m，2 Η，芳族的）， 7.33 (m, 2 Η，芳族的），6.44 (dd，1 H, Cl，-H), 6.12 (d, 1 Η, C3'-H), 5.35 (s, 2 H, NH2), 5.00 (dd, 1 H, C5'-Ha), 4.76 (m, 1 H, C4'-H), 4.59 (dd, 1 H, C5'-Hb), 1.33 (d, 3 H, CH3). 'H-NMR (a-異構體，CDC13): 5 =· 8.11-8.09 (m, 3 H， 芳族的和C8-H), 8.01 (m, 2 H，芳族的），7.63 (m, 1 H，芳族 的），7_55 (m, 1 H，芳族的），7·48 (m，2 H，芳族的），7.39 (m, 2 H，芳族的），6.35 (d, 1 H, Cl’-H)，5.76 (dd，1 H，C3，-H), 5.18 (s, 2 H, NH2), 4.93-4.89 (m, 1 H, C4'-H), 4.75-4.71 (m, 1 H, C5'-Ha), 4.58-4.54 (m, 1 H, C5'-Hb), 1.55 (d, 3 H, CH3)。 由化合物9合成(2R，3R，4R，5R)-5-(2·氨基-6-氯-9H-嘌呤-9- 基)-2-(苯甲醯氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氫呋喃-3-基苯甲酸 酯（12) 在室溫向化合物9 (450 mg，2.68 mmol)在氣苯（1.5 mL) 中的溶液加入在叔丁醇（5 mL)中的驗的鉀鹽（1.37 g，8.05 mmol)，隨後加入無水乙腈（5 mL)。在80-140。(：將所得混合 物在密封管中攪拌7天，然後在用HC1中和後真空濃縮。殘 造通過石夕膠管柱層析法（己烧：EtOAc = 2:1)純化以得到為 129 201002733 白色泡沫的化合物12 (90 mg，15%)。 由化合物11合成(2队3只，41^51^)-5-(2-氨基-6-氣-911-嘌呤-9- 基)-2-(苯甲醯氧基曱基)_4_氟_4_甲基四氫呋喃_3·基苯甲酸 酯（12) 在至溫向化合物11 (1.3 g，2.68 mmol)在叔丁醇（10 mL) 中的溶液加入在DMF(l〇 mL)中的鹼的鈉鹽（1.37 g，8.05 mmol)。將所得混合物攪拌15小時，並真空濃縮。殘渣通過 矽膠管柱層析法（己烷:Et〇Ac = 2:1)純化以得到為白色泡沫 的化合物 12(220 mg，16%)。 (2只，311，411，511)-5-(2-氨基-6-曱氧基-911-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羥基曱基>_4_甲基四氫呋喃_3_酵(13)的合成 向250 mL乾燥圓底燒瓶裝入(2R，3R,4R,5R)-5-(2-氨基 -6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯曱醯氧基曱基)-4-氟-4-甲基四氫 呋喃-3-基苯曱酸酯（12，7.50 g，14.26 mmol)。加入無水甲 醇(30mL) ’接著白色懸浮液形成。在50°C，在氮氣氛下通 過乾燥注射器加入曱醇鈉在曱醇中的溶液(25%，19.7 mL， 64· 17 mmol)。白色混濁的反應混合物形成。在5〇°C 3.5小時 後，反應完全，如TLC試驗顯示沒有剩餘的原材料。將混 合物冷卻至室溫並通過添加冰醋酸(3 mL)來中和。液出白 色固體並用曱醇(3x5 mL)洗滌。將濾液與20 g矽膠混合並濃 縮至乾。與$夕膠柱體一致裝載混合物，並通過使用在二氯 甲烷中的甲醇的梯度(0至15% MeOH)的管柱層析法分離。 產物以在二氣曱烷中的12%曱醇溶析。合併含有產物的餾 分，在減壓下濃縮並真空乾燥（0.2 mmHg，50。(：，24小時) 130 201002733 以得到白色粉末固體(4.45 g，98%產率），mp 199-202°C。 'H-NMR (DMSO-J6)： δ = 8.18 (1 H, s, C8-H), 6.61 (2 Η, s, ΝΗ2), 6.05 (1 Η, d, Cl'-H), 5.68 (1 Η, d, 3'-ΟΗ), 5.26 (1 Η, m, 5'-ΟΗ), 4.23-4.13 (1 Η, m, C3'-H), 3.96 (3 Η, s,OCH3), 3.92-3.83 (2 Η, m, C4，-H和 C5’-Ha)，3.70-3.67 (1 Η，m, C5，-Hb)，1.06 (3 Η, d, C2'-CH3)。 (2化3队411，511)-5-(2-氨基-6-(氮雜環丁烷-1-基)-911-嘌呤-9-基)_4-氟-2-(經基甲基)-4-甲基四氮e夫喃-3-醇(14)的合成 向350 mL乾燥密封对壓瓶（Chemglass)加入 (2R,3R,4R，5R)-5-(2-氨基-6-氣-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯曱醯氧 基甲基)-4-氟-4-曱基四氫呋喃-3-基苯甲酸酯（12,3.6 g，6.85 mmol)和150 mL絕對乙醇（absolute ethanol)。力口入鹽酸氮雜 環丁烷(2.56 g，27.4 mmol)，然後加入三乙胺（4.16 g，41.1 mmol)。授拌懸浮液並加熱至70°C，同時密封5小時。如TLC 顯示，所有原材料都已用光，但是剩餘苯曱醯基。將甲醇 鈉（7.8 mL，34.3 mmol ’於甲醇中的25%溶液）加入至混合 物中並在50°C加熱。3.5小時後反應完全。使反應混合物冷 卻至室溫，通過加入冰醋酸(0.41 g，6.85 mmol)來中和。在 減壓下濃縮混合物並用乙酸乙S旨研磨殘逢。通過過遽去除 所得固體，並用EtOAc(2x 15 mL)洗滌固體。在減壓下濃縮 濾液，並通過管柱層析法(Analogix，120 g柱體，在DCM中 的0至15% MeOH的梯度）純化殘渣。合併含有純產物的餾 分，在減壓下濃縮並乾燥(50°C ’ 0.2 mmHg，17小時）以得 到淺粉紅色泡沫固體(2.15 g，6.35 mmol，93%)。 131 201002733 'H-NMR (DMSO-J6) 5 = 8.00 (s, 1 H, C8-H), 6.03 (s, 2 H, NH2), 6.00 (d, 1 H, Cl'-H), 5.64 (d, 1 H, 3'-OH), 5.24 (t, 1 H, 5’-OH), 4.24-4.10 (m, 5 H，氮雜環丁烷的N-CH2，C3，-H), 3.90-3.81 (m, 2 H, C4’-H和 C5'-Ha), 3.69-3.64 (m, 1 H, C5’-Hb), 2.37 (五，2 H，氮雜環丁烷的中央CH2), 1.05 (d, 3 H, (2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9H-嘌呤-9-基）-4-氟 -2-(經基甲基)-4-甲基四氫吱喃-3-醇(15)的合成 向500 mL乾燥圓底燒瓶中加入（2R,3R,4R，5R)-5-(2-氨 基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲醯氧基曱基)-4-氟-4-曱基四 氫°夫喃-3-基苯甲酸酉旨（12，8.0 g，15.2 mmol)和無水苯曱 醇（128 mL)。向另一個250 mL乾燥圓底燒瓶裝入NaH(60% 於礦物油中’ 2.44 g，60.8 mmol)和無水DMF(40 mL)。在0 °C將懸浮液在冰水浴中攪拌。通過注射器逐滴加入苯曱醇 (27 mL)。緩慢形成溶液並在室溫在氮氣氛下將其快速轉移 到核苷懸浮液。將混合物加熱至5〇。(：，攪拌。3小時後反應 結束，冷卻至室溫。通過加入4 # HC1將混合物中和至約 pH=7(12 mL)。在減壓（4毫巴，90°C浴)下濃縮溶液。用二 氯甲烷（100 mL)稀釋混濁的殘渣，並用水(3X 30 mL)、鹽水 (30mL)洗滌，經Na2S04乾燥。過濾懸浮液，在減壓下將濾 液濃縮至油狀殘渣。這通過管柱層析法(Anal〇gix，在DCM 中的MeOH的0至8%梯度）來純化。產物以在DCM中的4 % MeOH溶析。合併包含產物的餾分，在減壓下濃縮並乾燥（5〇 °C，0.2 mmHg ’ 17小時）以得到白色泡沫固體(4.57 g，11.7 132 201002733 mmol，77.2 %) 〇 'H-NMR (DMSO-為）δ = 8.18 (s, 1 H，8-H)，7.53-7·5ι (m，2 H，芳族的-H)，7.43-7.34 (m，3 H，芳族的-H)，6·66 (s, 2 H，NH2), 6.05 (d, 1 H，Cl’-H), 5.67 (d，1 H，3'-〇H), 5 48 (dd，2 H，苄基的CH2), 5.25 (t, 1 H, 5，-OH), 4.18 (dt, i H, C3’-H)，3.92-3.82 (m，2 H, C4’-H和C5’-Ha)，3.71-3.66 (m, j H，C5，- Hb), 1_07 (d, 3 H，C2，-CH3)。 (2R，3R，4R，5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基）_4•氣 -2-(羥基甲基)-4-甲基四氫呋喃-3-醇(16)的合成 向500 mL乾燥圓底燒瓶裝載(12，11 g，20.92 mm〇1)。 加入無水絕對乙醇（210 mL)，然後加入無水K2C〇3 (28 91 g，209.2 mmol)。攪拌懸浮液，在75°C在氮氣下加熱5.5小 時。通過TLC試驗顯示，此時所有原材料都已用光。將％ 合物冷卻至室溫並濾去固體。通過加入冰醋酸(2.52 g)將溃 液中和至pH〜7,然後在減壓下濃縮。將殘渣溶解於甲醇巾， 並與矽膠（15 g)混合。將粗產物和矽膠的乾燥混合物轉移至 空柱體中，通過管柱層析法(Analogix 220 g，在DCM中的〇 至15 % MeOH的梯度）分離以提供產物（在DCM中的5 〇/〇 MeOH)’其為白色泡沫固體(3.73 g，54_5 %)。從管柱(在dcm 中的10 % MeOH，1.44 g)中分離第二白色固體，其為兩種 核苷二聚物的混合物。從管柱（在DCM中的15 % MeOH， 〇·47 g)中收集極性更大的第三白色固體，其為核普三聚物 的混合物。產物的HPLC純度為99.94%。 ^-NMR (DMSO-J6): δ 8.16 (s, 1 Η, 8-H), 6.55 (s, 2 H, 133 201002733 NH2), 6.04 (d, i h, Cl'-H), 5.66 (d, 1 H, 3'-OH), 5.24 (m, 1 H, 5'-OH), 4.44 (q, 2 H, 6-〇CH2), 4.23-4.08 (m, 1 H, C3'-H), 3.91-3.82 (m, 2 h，C4'-H*C5’-Ha)，3.71-3.66(m,lH，C5'-Hb), 1.36 (t, 3 H，乙基的 CH3), i 〇6 (d, 3 H，C2，_CH3)。 17 的 6_ 氮雜環丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟 _2_ 曱氧 基_7_甲基、四氫-呋喃並[3,2-d】丨1，3,2】二氧雜膦-6-基)-9H-嘌 呤-2-基胺亞磷酸酯前體的合成 在室溫將（211,311,411,5尺)-5-(2-氨基-6-氮雜環丁烷-1-基 票吟基M-氟-2-羥基甲基-4-甲基-四氫-呋喃-3-醇（14， 340 mg ’ 1.〇 mm〇i)溶解於無水。比咬(6 mi)。加入〇·45 M 1H- 四口坐在乙腈（5.5 mL，2.5 mmol)中的溶液，然後加入雙(Ν,Ν-二異丙基氨基）甲基亞磷醯胺(317 μι，1.1 mmol)。在室溫 將混合物攪拌17小時。在減壓下濃縮溶劑，然後用乙酸乙 S旨（20 mL)研磨殘渣。通過過濾去除所得的鹽沉澱物，在減 壓下、/辰縮遽液。通過使用在己烷中的乙酸乙酯的梯度（4〇_8〇 %)的石夕膠管柱層析法純化殘渣。合併含有產物的餾分，濃 縮至白色固體，47 mg (12 %產率）。 6-氣雜環丁烷_1_基_9_((43队6队7艮731^_7_氟_2_曱氧基_7-甲基_2_氧代-四氫呋喃並[3,2-d] [1，3,2]二氧雜膦-6-基>-9H-嘌呤-2-基胺（17，參照3)的合成 在至溫向環亞磷酸酯（47 mg，0.12 mmol)在二氣曱烷(2 mL)中的攪拌溶液加入77 % mCPBA(32 mg，0.14 mmol)。5 分鐘後’在減壓下濃縮溶液，殘渣通過使用在己烷中的乙 酸乙醋的梯度（80-100 %)的矽膠管柱層析法(4 g)純化。合併 134 201002733 純產物餾分，然後在減壓下濃縮至白色固體，21 mg (43 %)。 ’11’]\411(400]\/1^^，€〇(^13):3 = 7.45和7.44(兩個3, 1H)，5·45 (d，J=20Hz，1H), 4.89-4.41 (m，ι〇Η)，3 93 (app t, J=13.0Hz, 3H), 2.49 (bs，2H), 1.39 (重疊山 j=22_4Hz, 3H); MS (ESI) m/z 415 (M+H)+。 31P-NMR (162 MHz, CDC13): δ = -ΐ·26, -3.58。 6-乙氧基_9_((4811，611，711，731^)-7-氟-2-甲氧基_7_甲基-2-氧 代-四氫·2,5-呋喃並丨3,2-d】[l，3,2】二氧雜膦·6·基)_9H_嘌呤 -2-基胺(18)的合成 在0 °C將（2R，3R，4R,5R)-5-(2-氨基·6_乙氧基_嗓呤冬 基)-4-氟-2-羥基曱基-4-甲基-四氫-呋喃_3_醇（16，15〇 mg， 0.46 mmol)溶解於無水吡啶（2 ml)。加入〇 45 M iH_四唑在 乙腈(2_55 mL)中的溶液’然後加入雙(n,n_二異丙基氨基） 曱基亞鱗酸胺(0.10 mL ’ 0.55 mmol)。在5小時内使混合物 緩慢升溫至室溫。TLC顯示反應結束。在加入水(〇丨mL) 後驟冷反應。在減壓下濃縮反應溶液’然後用乙酸乙酯（5 mL)研磨殘渣。通過過濾去除所得的白色沉澱物，並在減壓 下濃縮濾液。將所得的中間體環亞磷酸酯殘渣溶解於乙腈 (2 mL)，然後在室溫用17的叔丁基氫過氧化物（70%於水 中’ 0.25 mL)處理。TLC顯示反應結束。在減壓下濃縮反應 溶液’然後殘潰通過管柱層析法（使用在DCM中的〇至1 〇 〇/0 IPA的梯度的Analogix)純化。合併含有產物的顧分，然後在 減壓下濃縮至白色固體，80 mg (34 %產率），其為兩種非對 映體的混合物(〜2:1)。 135 201002733 iH-NMR (400 MHz, DMSO〇 δ = 8_16 (s，i 5H) 6 & (s，2H)，6.55 (bs, 1H)，6.28 (d，J= 20.8 Hz, 1.5H), 4 78_4 6〇 (m, 4.5H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.44 (q, 6.8 Hz 2H) 4.28-4.22 (m，1.5H), 3.83 (d, 11.6 Hz, 1·5Η), 3.76 (d J = 11.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 1.5H), 1.36 (t, J = 7 2 Hz 3H), 2.46 (d, 22·4 Hz，1.5H), 2.44 (d, 22.8 HZ, 3H)。 3丨P-NMR (162 MHz，DMSO-4): δ _3.25, _4 16。 LRMS(ESI): [M + H]+ 計算值Cl4H2〇FN5〇6P4〇4 3，實 測值404.3。 乙氧基-9_((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2_ 異丙氧基 甲基 _2_ 氧代-四氫-2,5-呋喃並丨3,2-(!】[1，3,2】二氧雜膦-6_基)_911_嗓 呤-2-基胺(19)的合成 在 0 °C 將（2R，3R,4R,5R)-5-(2-氨基 _6_ 乙氧基“票吟 _9_ 基)-4-氟-2-羥基曱基_4_甲基-四氫-呋喃_3_醇（16，15〇 ， 0.46 mmol)溶解於無水吡啶（2 ml)。加入0.45 M 1H-四唑在 乙腈(2.55 mL)中的溶液’然後加入雙(ν,Ν-二異丙美氨芙) 異丙基亞磷醯胺(0.16 mL，0.55 mmol，1_2當量）。在3小時 内使混合物緩慢升溫至室溫。TLC顯示反應結束。在加入 水(0.1 mL)後驟冷反應。在減壓下濃縮反應溶液，然後用乙 酸乙酯（5 mL)研磨殘渣。通過過濾去除所得的白色沉澱 物，並在減壓下濃縮濾液。將所得的中間體環亞磷酸酯殘 渣溶解於乙腈（2 mL),然後在室溫用叔丁基氫過氧化物（7〇 %於水中，0.19 mL)處理5小時。TLC顯示反應結束。在減 壓下農縮反應溶液’然後殘渣通過管柱層析法(使用在Dcm 136 201002733 中的0至5 % IPA的梯度的Analogix)純化。兩種非對映體 (19a和19b)是可分離的。分別合併含有各自非對映體的餾 分，在減壓下濃縮至白色固體以得到20 mg各自非對映體 (組合產率20 °/〇)。 19a 31P-NMR (162 MHz, DMSO): δ -6.49 ； *H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 8.17 (s, 1H), 6.47 (bs, 2H), 6.27 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 4.73-4.62 (m, 4H), 4.45 (q, J =7.0 Hz, 2H), 4.27-4.21 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 9H), 1.20 (d, J = 22.8 Hz, 3H)。 MS (ESI): m/z 432.4 [M + H]+。 19b 31P-NMR (162 MHz, DMSO): δ = -4.68 ；

^-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.15 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.27 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 4.74-4.58 (m, 4H), 4.45 (q, J =6.4 Hz, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.22 (d, J =22.8 Hz, 3H)。 MS (ESI): w/z 432.4 [M + H]+。 19a和19b的結構如下表示。

137 201002733 根據本文所述的程序製備下述化合物。通過實施例44 的催化氫化來製備實施例41，並且以類似的方法由實施例 48來製備實施例45。已經解析了某些化合物的非對映體， 但是如果絕對立體化學未知，則提供相同的結構。 實施例 編號 結構 化學名 分析資料 20 \ 〇1、〇、、' f ° nh2 9-((4aR，6R,7R,7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-曱基-2-氧代-四氫 -2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧 雜膦-6-基)-N6-丙基-9H-嘌呤 -2,6-二胺 31P NMR (162 MHz, CDC13): δ -1.22,-3.64 ； MS (ESI) m/z 417 (M+H)+. 21 〇=pV ^ / nh2 9-((4aR，6R，7R,7aR)-2-乙氧基 -7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫 -2λ5-呋喃並[3,2-(1][1，3,2]二 氡雜膦-6-基)-Ν6-丙基-9Η-嘌 呤-2,6-二胺 31P NMR (162 MHz, CDCI3): δ -4.78 ； MS (ESI) m/z 431.3 (M+H)\ 22 丨 0千〇、、^ NV ^ nh2 9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧代-2-丙氧基-四氮 -2λ5-呋喃並^，即丨二习二氧 雜膦-6-基)-Νδ-丙基-9Η-嘌呤 -2,6-二胺 31P NMR (162 MHz, CDCI3): δ -4.75 ； MS (ESI) m/z 445.3 (M+H)\ 23 ^ 尸3 H 〇 千 〇、' . Ν·γ 7 nh2 9-((4aR，6R,7R，7aR)-7-氟-2-異丙氧基-7-甲基-2-氧代-四 氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二 氡雜膦-6-基)-N6-丙基-9H-嘌 呤-2,6-二胺 31P NMR (162 MHz, CDCI3): δ -5.77 ； MS (ESI) m/z 445.3 (M+H)+. 24 ». g NYN nh2 9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-丁氧基 -7-氟-7-甲基-2-氧代-四氫 -2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧 雜膦-6-基)-N6-丙基-9H-嘌呤 -2,6-二胺 31P NMR (162 MHz, CDCb): δ -4.74 ； MS (ESI) m/z 459.4 (M+H)+. 25 〇=pL〇、、z ΝγΝ / 〇Γύ F NH2 9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-乳代-2-笨氧1基-四鼠 -2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧 雜膦-6-基)-N6-丙基-9H-嘌呤 -2,6-二胺 3,P NMR (162 MHz, CDCI3): δ -10.84 ; MS (ESI) m/z 479.3 (M+H)' 138 201002733 實施例 編號 結構 化學名 分析資料 26 \ NYN ° nh2 Ν6-環戊基-9-((4aR,6R,7R, 7aR)-7-氟-2-曱氧基-7-曱基 -2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並 P’2-d]n，3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺 31P NMR (162 MHz, CDC13): δ -1.20,-3.64 ； MS (ESI) m/z 443 (M+H)+. 27 〇=rV , νύν \/〇 νη2 6-氮雜環丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-乙氧基 -7-氣-7-甲基-2-氧代-四氮 -2λ5-呋喃並[3,2-邱丨，3,2]二氧 雜膦-6-基)-9Η-嘌呤-2-基胺 31PNMR(162 MHz, CDCI3): δ -4.78 ； MS (ESI) m/z 429.3 (M+H)+. 28a Ο二卜〇、、.纟 ΝγΝ νη2 6-氮雜環丁烷-】-基-9-((々aR^RJRJaRH-氟-7-曱 表-2-氧代-2-丙氣基-四鼠 -2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧 雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.95 (s, 1H)，6.22 (d，J = 20.8Hz，1H)，6.07 (s， 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.15-4.45 (m, 5H), 3.95-4.10 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.20 (d, J = 22.8Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2Hz, 3H). MS(ESI), m/z 443.14 (M+l)+. 28b 。卞7τ0 〇=卜/会 νη2 6-亂雜環丁成-1-基-9_ ((4aR，6R,7R,7aR)-7-氟-7-曱 基-2-氧代-2-丙氧基-四鼠 -2入5-呋喃並[3,24][1，3,2]二 氧磷雜環己-6-基)-9H-嘌呤 -2-基胺 3,P NMR (162 MHz, CDCb): δ -4.75 ； MS (ESI) m/z 443.3 (M+H)+. 29 〇=PV ρ νΥν νη2 6-氮雜環丁烷-1-基-9-((々aR^RJRJaRH-氟-2-異 丙氧基-7-曱基-2-氧代-四鼠 -2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧 雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 3,PNMR (162 MHz, CDCl3)：6-5.77 ； MS (ESI) m/z 443.3 (M+H)+. 139 201002733 實施例 編號 結構 化學名 分析資料 30 0 千 〇、、_ NVN nh2 6-氮雜環丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2- 丁氧基 -7-氟-7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3，2]二氧雜 膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 ^NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.91 (s, 1Η), 6.21 (d, J -20.8Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.50-4.75 (m, 3H), 3.90-4.40 (m, 7H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.15 (d, J -22.8Hz, 3H), 0.85 (t, J-7.2Hz,3H). MS (ESI),m/z457.17 (M 十 1)' 31 〇=p-〇° f ΝγΝ nh2 6-氮雜環丁烷-1-基 -9-((4aR，6R，7R，7aR)- 2-環丁 氧氣-7-曱基-2-氧代-四 氫-2λ5-呋喃並[3,2-d ][1，3,2] 二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 !H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.95 (s, 1H), 6_25 (d，J = 22.2Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.74-4.83 (m, 1H)，4.60-4.69 (m, 2H), 4.19-4.31 (m, 6H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 4H), 1.67-1.75 (m， 1H), 1.46-1.58 (m， 1H), 1.19 (d, J -22.4Hz, 3H), MS (ESI), m/z 455.2 (M+l)+. 32a 〇”、〇、'_ Νγ nh2 6-氣雜壤丁烧· -1-基-9_ ((4aR，6R，7R，7aR)-2-環戊氧 基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫 -2λ5-呋喃並[3, 2-d][l，3,2]二 氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 ^NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.96 (s, 1H), 6.21 (d, J 二 21.2Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 4.55-4.70 (m, 2H), 4.00-4.45 (m, 6H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 5H), 1.20 (d, J -22.4Hz, 6H). MS (ESI), m/z 469.11 (M+l)' 32b 0 nh2 6-氮雜環丁烷-1-基-9-((4aR,6RJR,7aR)-2-環戊氧 表-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氮 -2λ5-呋喃並[3, 2-d][l，3,2]二 氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 !H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.94 (s, lH)，6.24 (d，J = 20.8Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 2H), 4.00-4.60 (m, 6H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.14 (d, J -22.4Hz, 6H). MS (ESI), m/z 469.10 (M+l)十· 140 201002733 實施例 編號 結構 化學名 分析資料 33a 〇^7rD 。+〇、、· * N^N nh2 6-氮雜環丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-環己氧 喜·_7-氟-7-甲基-2-氣代-四氮 -2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧 雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 'HNMR (400 MHz, DMSO): δ 7.94 (s, 1Η)，6.23 (d, J = 21.2Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.55-4.75 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 4.00-4.35 (m, 5H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.10-1.40 (m, 6H). MS (ESI),m/z483.13 (M+l)+. 33b 。令 0=Ρ'〇° ρ Ν"γΝ ΝΗ] 6-氮雜環丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R,7aR)- 2-環己氧 喜>-7-氣-7-曱基-2-氧代-四氮 -2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧 雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.97 (s， 1H), 6.20 (d，J = 21.6Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 3H), 4.10-4.30 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.15-1.40 (m, 6H). MS (ESI), m/z 483.13 (M+l)+. 34a _k 1 Γ·'"—. cr(WJ 〇=Ρ-〇° ρ ΝίγΝ 0、 νη2 A 6-氮雜環丁烷-1-基-9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-環丙基 甲氧基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-吱喃並 p,2-d][l，3,2] 二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.03 (s, 1H), 6.29 (d, J = 21.6Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.10-5.25 (m, 1H), 4.60-4.85 (m, 2H), 4.15-4.50 (m, 5H), 2.30-2.45 (m, 4H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H)，1.28 (d, J = 22.8Hz, 3H). MS (ESI), m/z 455.13 (M+l)+. 141 201002733 實施例 編號 結構 化學名 分析資料 34b * ΝγΝ 0 nh2 6-氮雜環丁烷-1-基-9-((4aR，6R,7R,7aR)-2-環丙基 曱氧基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2] 二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 *H NMR (400 MHz, DMSO): δ - 7.95 (s, 1Η), 6.23 (d, J -20.8Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.60-4.80 (m, 3 H), 4.10-4.40 (m， 6H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.18 (d, J = 22.8Hz, 3H). MS (ESI),m/z455.13 (M+lf. 35 。令 °=Ρ'(ί f ΝγΝ 〇r° NH2 6-氮雜環丁烷-1-基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-7-曱 基-2-氧代-2-笨氧基-四氫 -2入5-呋喃並[3,2-(1][丨，3,2]二 氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 31P NMR (162 MHz, CDC13):5-10.84 ； MS (ESI) m/z 477.3 (M+H)十. 36a /〇+〇、、 f ΝγΝ r-^ ° NH2 2-氨基-9-((2S，4aR,6R，7R, 7aR)-7-氟-7-曱基-2-氧代-2-丙氧基-四氫-2λ5-吱喃並 [3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.18 (d,J = 20.8 Hz, 1H), 4.78-4.57 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.03 (q，J 二 8.0 Hz，2H)，1.65 (六重 峰，J = 7.2 Hz, 2H)， 1.24 (d, J -22.8 Hz, 3H)，0.92 (t，J = 7.2 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz， DMSO-d6)6-4.05 ； LRMS (ESI)計算值 C14H20FN5O6P [(M + H)+] 404.3，實測值 404.3。 142 201002733 f

實施例 編號 結構 化學名 分析資料 36b 〇-(^n//y〇h NYN 广^ 〇 nh2 2- 氣基 -9-((2R，4aR，6R，7R，7aR)-7-氟 -7-甲基-2-乳代-2-丙氣基-四 氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二 氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1Η), 8.02 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.53 (bs, 2H), 6.19 (d, J = 20.8¾ 1Η),4.7Φ4.61 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.08 (q, J - 8.4 Hz, 2H)，1.72 (六重 峰，J = 7.2 Hz，2H)， 1.22 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 0.95 (t, J - 7.2 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz, DMS〇-d6) δ -5.36 ; LRMS (ESI)計算值 Ci4H20FN5O6P [(M + H)+] 404.3，實測值 404.3。 37 〇-^n/?Y〇H 〆!；、〇、、. i NYN (ν5χ 叫 2- 氨基 -9-((2R,4aR,6R，7R,7aR)-2- 丁 氧墓-7-氟-7-曱基-2-氧代-四 氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二 氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇 !H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.76 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.17 (d, J-21.6HZ, 1H), 4.55-4.71 (m, 3H), 4.05-4.25 (m, 3H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.19 (d, J=22.8Hz, 3H), 0.88 (ζ J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z 418.09 (M+l)+. 38a 〜◦令W ， ΝγΝ 0 nh2 2- 氨基 -9-((4aR，6RJR,7aR)-2-環丙 基曱氧基-7-氟-7-曱基-2-氧 代四氫-2λ5-吱喃並 P，2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇 !HNMR (400 MHz, DMSO): δ 10.76 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.16 (d, J = 21.2Hz, 1H), 4.55-4.80 (m, 3H), 3.95-4.20 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.18 (d,J-22.8Hz, 3H). MS (ESI), m/z 416.05 (M+l)+. 38b 9^Ν/Λ〇Η 〇:『、〇、、· Νγ 0、 nh2 A 2- 氨基 -9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-環丙 基曱氧基-7-氟-7-甲基-2-氧 代四氫-2λ5- α夫喃並 P，2-d][l，3,2]二氧雜膦-6_ 基)-9Η-嘌呤-6-醇 !H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.76 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.12 (d, J-21.6Hz, 1H), 4.50-4.75 (m, 3H), 3.90-4.40 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.18 (d，J = 22.8Hz, 3H). MS (ESI), m/z 416.07 (M+l)+. 143 201002733 實施例 編號 結構 化學名 分析資料 39 。午 〇、、· f <^y^° nh2 2- 氨基 -9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-環戊 氧i-7-氟-7-曱基-2-氧代-四 氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3，2] 二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇 *H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.79 (s, 1Η), 8.01 (s，1H), 6.50 (s, 2H), 6.19 (d, J = 20.8HzJH),4.88-4.90 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 3H), 4.20-4.30 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H),1.19(d, J-22.4Hz, 6H). MS (ESI), m/z 430.03 (M+l)\ 40a 。-(V^y0H 〇如、.f 丫 0 nh2 2-氨基-9-((2S，4aR,6R,7R, 7aR)-2-環己氧基-7-氟-7-曱 基-2-氧代-四氮-2λ5-咬α南並 P，2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇 ]H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.75 (s, 1H), 7.99 (s， 1H), 6.46 (s, 2H), 6.17 (d, J-21.2Hz, 1H),4.50-4.90 (m, 3H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.15-4.25 (m,lH), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.ΙΟΙ.35 (m, 6H). MS (ESI), m/e 444.08 (M+l)+. 40b 々n^Vh /〇+〇、、' f NYN r-K 0 nh2 2-氨基-9-((2R，4aR，6R，7R， 7aR)-2-環己氧基-7-氟-7-甲 基-2-氧代-四氮-2λ5-°夫α南並 P，2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇 'H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.73 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.15 (d, J-21.2Hz, 1H),4.50-5.30 (m, 3H), 4.20-4.45 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.38-1.55 (m, 3H), 1.ΙΟΙ.35 (m, 6H). MS (ESI), m/z 444.11 (M+l)' 41 。年 〇、、_ ΝγΝ 0H nh2 GaR^RJR^aRMC-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-7-氟-7-曱 基-2-氧代-四氫-2λ5-°夫喃並 [3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-2-醇 3,PNMR (162 MHz, DMSO):5-5.00 ； 'H NMR (400 MHz, DMSO)5: 8.14 (s, 1 H), 6.55 (bs, 2H), 6.24 (d, J-21.2 Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 3 H), 4.19- 4.16 (m, 1 H)，3.95 (s，3H)，1.19 (d，J=22.8 Hz，3H); MS (ESI): m/z 374.4 [M+lf 144 201002733 實施例 編號 42a 42b 43a 43b

化學名 9-((4&11，611，711，7&11)-2-丁氧基 -7-氟-7-甲基-2-氧代-四氮 -2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧 雜膦-6-基)-6-甲氧基-9H-嘌 呤-2-基胺 9-((4aR，6R，7R,7aR)-2-丁氧基 -7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫 -2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧 雜膦-6-基)-6-曱氧基-9H-嘌 呤-2-基胺 9-((4aR，6R，7R，7aR)-7-氟-2-異丙氧基-7-曱基-2-氧代-四 氫-2λ5-呋喃並[3,2-卯1,3,2]二 氧雜膦-6-基)-6-曱氧基-9Η-嘌呤-2-基胺 9-((2R,4aR，6R，7R，7aR)-7-氟 -2-異丙氧基-7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並 P，2-d][l，3,2] 二氧雜膦-6-基)-6-甲氧基 -9H-嘌呤-2-基胺 分析資料 NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 7.59 (s, 1 Η), 6.03 (d, J = 19.6 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.59- 4.69 (m, 1 H), 4.38- 4.51 (m, 2 H), 4.22- 4.28 (m, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 1.75- 1.82 (m, 2 H), 1.44- 1.52 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 22 Hz, 3 H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). *H NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 7.58 (s, 1 Η), 5.97 (d, J - 20 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.60- 4.66 (m, 2 H), 4.37- 4.43 (m, 1 H), 4.18- 4.24 (m, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 1.68- 1.76(m, 2 H), 1.40- 1.47 (m, 2 H), 1.32 (d, J-29.2 Hz, 3H), 0.95 (t,J=14.8 Hz, 3 H). MS (ESI): m/z 432.1 [M+lf. J,P NMR (162 MHz, CDCI3): δ -5.99 ； NMR (CDCb, 400 MHz) δ: 7.59 (s, 1 H), 6.02 (d, J - 18.8 Hz, 1 H), 4.86-4.91 (m, 2 H), 4.58-4.67 (m, 1 H), 4.50 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.38- 4.43(m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 1,40-1.48 (m, 6 H), 1.39 (d, J - 16.4Hz, 3 H). MS (ESI): m/z 418.4 [M+l]+. J1P NMR (162 MHz, CDCI3): δ -2.47 ； NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7.57 (s, 1 Η), 5.98 (d, J - 20 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.79- 4.85 (m, 1 H), 4.58- 4.64 (m, 2 H), 4.41- 4.45(m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 1,34- 1.47 (m, 9 H)； MS (ESI): m/z 418.4 [M+l]+ 145 201002733 實施例 編號 結構 化學名 分析資料 44 0 nh2 9-((2R，4aR，6R,7R，7aR)-2-苄 氧基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四 氫-2λ5-呋喃並[3,2-(1][1，3,2]二 氧雜膦-6-基)-6-曱氧基-9Η- 嘌呤-2-基胺 31P NMR (162 MHz, CDC13)： δ -4.88 ； JHNMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.51-7.49 (m, 3H), 7.44-7.37 (m, 3H), 5.93 (d, J-19.6HZ, 1H), 5.26-5.19 (m, 2H), 4.63 (dd, J^8.8, 4.0Hz, 1H), 4.57 (dd, J-8.8, 4.4Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 1.18(d, J-22.4HZ, 3H)； MS (ESI): m/z 466.4 [M+l]+. 45 〇=ρ-〇° ^ Νγ 〇H nh2 (々aR^RJRJaR)##-氨基各 乙氧基-11 票呤-9-基)-7-氟-7-曱 基-2-氧代-四煎-α夫喃並 [3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-2-醇 3,PN1VIR (162 MHz, DMSO): δ -4.97 ； !H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.13 (s, 1 H), 6.51 (bs, 2H), 6.23 (d, J=21.2 Hz, 1H), 4.56- 4.46 (m, 3 H), 4.43 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.18-4.12 (m, 1 H), 1.34 (t，J=7.2Hz, 3H), 1.19 (d, J-22.8 Hz, 3H)； MS (ESI): m/z 390.3 [M+l]+ 46 χ 〇W f v ° nh2 6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R， 7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-曱基 -2-乳代-四風-2λ5- °夫°南並 P，2-d][l，3,2]二氧雜膦 _6_ 基)-9H-嘌呤-2-基胺 順式/反式異構體 (約1.5/1)的混合物： ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 8.16(s, 2.5H), 6.65 (s, 3H), 6.55 (s, 2H), 6.28 (d, J - 20.8 Hz, 2.5H), 4.78-4.60 (m, 7.5H), 4.45 (q, J - 6.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.8 Hz, 1.5H), 4.25 (m, 2.5H), 3.83 (d, J -11.6 Hz, 3H)，3.76 (d,J- 11.6 Hz, 4.5H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (t, J - 7.2 Hz, 4.5H), 1.23 (d, J = 22.4 Hz, 3H), 1.22 (d,J-22.8Hz,4.5H)； 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ -3.25, -4.16 ； LRMS (ESI)計算值 C14H20FN5O6P [(M + H)+]404.3，實 測值404.3。 146 201002733 f

實施例 編號 結構 化學名 分析資料 47a 〇=P-(f' p N^N nh2 6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R， 7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧代-2-丙氧基-四鼠_2λ5-。夫喃並 [3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 6.50 (bs, 2H), 6.29 (d, J -20.8 Hz, 1H), 4.74-4.63 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz，2H)， 4.25-4.22 (m, 1H)， 4.09 (q，J = 7.6 Hz, 2H), 1.73(五重峰，J -6.8 Hz, 2H), 1.37 (t，J = 7.2 Hz，3H)， 1.21 (d, J-22.8 Hz, 3H), 0.94 (t, J - 7.2 Hz, 3H)； 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6)5-5.29 ； LRMS (ESI)計算值 c16h24fn5o6p [(M + H)+] 432.4，實測值 432.3。 47b 〇=p-〇° p N^N nh2 6-乙氧基-WPSjaR^RJR, 7aR)-7-氟-7-曱基-2-氧代-2-丙氧基-四鼠-2λ5- π夫喃並 [3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 6.64 (bs, 2H)，6.27 (d，J = 21.2 Hz, 1H), 4.76-4.63 (m，2H), 4.44 (q，J = 7.2 Hz, 2H), 4.41 (m, 1H)，4.04 (q, J = 8.0 Hz，2H), 1.66 (六重 峰，J = 7.2 Hz，2H), 1.36 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 1.23 (d,J-23.2 Hz, 3H), 0.92 (t，J = 7.6 Hz, 3H)； 3IPNMR(162 MHz, DMSO-d6)5-3.95 ; LRMS (ESI)計算值 C16H24FN506P [(M + H)+] 432.4，實測值 432.3。 48 〇n〇^' ^ ntn 〇 nh2 9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-苄氧基 -7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫 -2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二 氡雜膦-6-基)-6-乙氧基-9H-嘌呤-2-基胺 31PNMR (162 MHz, CDCI3)： δ -4.87 ； 'H NMR (400 MHz, CDCU) δ: 7.51-7.49 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 3H), 5.93 (d, J-19.6HZ, 1H), 5.27-5.19 (m, 2H), 4.63(dd, J-8.8, 4.4Hz, 1H), 4.58 (dd, J=8.8,4.4Hz, 1H), 4.51 (q, J-7.0HZ, 2H), 4.46-4.33 (m, 4H), 1.45 (t, J-7.2HZ, 3H), 1.20(d, J-22.HZ, 3H); MS (ESI): m/z 480.3 [M+lf. 147 201002733 實施例 編號 結構 化學名 分析資料 49 0 nh2 6-乙氧基-9-((4aR，6R，7R， 7aR)-7-氟-7-曱基-2-氧代-2-笨氧基-四氫-2λ5-呋喃並 [3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 順式/反式異構體 (約1/0.5)的混合物： ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, ]Η), 8.12 (s, 0.5Η), 7.49-7.27 (m, 7.5Η), 6.70 (bs, 0.5H), 6.56 (bs, 1H), 6.33 (d, J -20.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J - 20.8 Hz, 0.5H), 4.95-4.78 (m, 3H), 4.60-4.32 (m, 6H), 1.36 (t, J - 7.2 Hz, 3H), 1.36 (t, J -7.2 Hz, 1.5H), 1.21 (d, J = 22.4 Hz, 4.5H)； 31P NMR (162 MHz， DMSO-d6) δ -10.16, -11.11 ； LRMS (ESI)計算值 C19H„FN506P [(M + H)+] i66.4，實測值 466.3。 50 〇 νη2 HGaR^RJRJaRH-氟-2-甲 氧基-7-曱基-2-氡代-四氫 -2λ5-呋喃並[3,2-d][]，3,2]二氧 雜膦-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌 呤-2-基胺 31PNMR (162 MHz, CDCl3)：6-1.35,-3.90； MS (ESI) m/z 418.3 (M+H)". 51 °=Ρ-(/' ρ ΝγΝ nh2 9~((25,43民6民7民7311)-2-乙氧 基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫 -2λ5-呋喃並[3,2-(1][1，3,2]二氧 雜膦-6-基)-6-丙氧基-9Η-嘌 呤-2-基胺 31P NMR (162 MHz, CDCb): δ-2.01^.98； MS (ESI) m/z 432.1 (M+H)+. 148 201002733 實施例 編號 結構 化學名 分析資料 52a 〇=Ρ' Ό° ρ Νγ νη2 9<(2民4机6民7民7311)-7-氟-7-甲基-2-氧代-2-丙氧基-四氫 -2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氡 雜膦-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌 呤-2-基胺 3IPNMR (162 MHz, CDC13): δ-4.945 ； MS (ESI) m/z 446.1 (M+H)+. 52b 〇:卜、、纟 ΝγΝ /'Χ/Ο νη2 9-((25,43民6民7民7311)-7-氟-7-甲基-2-氧代-2-丙氧基-四氮 -2λ5-呋喃並卩,2-叩1，3,2]二氧 雜膦-6-基)-6-丙氧基-9Η-嘌 呤-2-基胺 31PNMR(162 MHz, CDC13):5-1.90 ; MS (ESI) m/z 446.1 (M+H)+_ 53a 。… 〇=ρ-ο° f \^-〇 νη2 9·((2民4成6艮7民7311)-7-氟-2- 異丙氧基-7-甲基-2-氧代-四 氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二 氧雜膦-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌呤-2-基胺 31P NMR (162 MHz, CDCl3):5-5.97 ； IMS (ESI) m/z 446.1 (M+H)+. 53b 〇=Ρ' Ό° ρ Νγ \^° νη2 WPS^aR^RJRJaRH-氟-2-異丙氧基-7-曱基-2-氧代-四 氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二 氧雜膦-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌呤-2-基胺 3IP NMR (162 MHz, CDC13):5-2.51 ； MS (ESI) m/z 446.1 (M+H)+. 54 ^ν/?Υ〇^ 〇=Ρ-ο° ρ Νίγ νη2 9<(2S，4aR^6RJRJaR)-2- 丁氧 基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫 -2λ5-呋喃並[3,2-由[1，3,2]二氧 雜膦-6-基>6-丙氧基-9Η-嘌 呤-2-基胺 31P NMR (162 MHz, CDCb): δ -4.92 ； MS (ESI) m/z 460.1 (M+H)+. 55 0^(¾¾°) 。十〇、、.舍 ΝγΝ ^ 〇Γ° 吨 9<(4取6艮711^1^)-7_ 氟-7-曱 基-2-氧代-2-苯氧基-四氮 -2λ5-。夫喃並[3,2-d][ 1,3,2]二氧 雜膦-6-基)-6-丙氧基-9H-嘌 呤-2-基胺 31PNMR (162 MHz, CDC13):5-11.05 ； MS (ESI) m/z 480.3 (M+H)+· 149 201002733 實施例 編號 結構 化學名 分析資料 56 /=N 〇 nh2 6-苄氧基-9-((4aR，6R,7R, 7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基 -2-氧代-四氫-2λ5- °夫喃並 P,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 順式/反式異構體 (約1.5/1)的混合物： !HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 2.5Η), 7.53-7.34 (m, 12.5H), 6.74 (s, 3H)，6.64 (s，2H)， 6.18 (d,J-21.2 Hz, 2.5H), 5.48 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.78-4.60 (m, 6H), 4.44 (m, 2.5H), 4.26 (m, 1.5H), 3.83 (d, J -10.8 Hz, 3H), 3.76 (d, J - 11.6 Hz, 4.5H), 1.24 (d, J -22.4 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 22.8 Hz, 4.5H)； 31PNMR(162 MHz, DMSO-d6) δ -3.25, -4.17 ； LRMS (ESI)計算值 c19h„fn5o6p [(M + Hf] ^66.4，實測值 466.3。 57 〇=p-c/ p ΝίγΝ nh2 6-苄氧基-9-((2S，4aR，6R，7R， 7aR)-7-氟-7-曱基-2-氧代-2-丙氧基-四氫-2λ5-。夫喃並 P，2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.52-7.34 (m, 5H), 6.73 (bs, 2H)，6.28 (d，J = 21.2 Hz，1H)，5.50 (d，J 二 12.0 Hz，1H)，5.46 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.04 (q, J ^ 8.0 Hz, 2H)，1.66 (六重峰，J -7.2 Hz, 2H), 1.23 (d,J-23.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J - 7.6 Hz, 3H)； 31PNMR(162MHz, DMSO-d6)6-3.96 ； LRMS (ESI)計算值 c2,h26fn5o6p [(M + H)+] 494.4，實測值 494.3。 HCV複製子測定.將含有HCV複製子RNA的Huh7細胞 (選殖A細胞；Apath, LLC，St. Louis, Mo.)在含有10%胎牛血 清、4 mM L-穀氨醯胺和1 mM丙酮酸鈉、lx非必需氨基酸 150 201002733 和G418(l,000 pg/ml)的DME培養基（高葡萄糖）中保持指數 式生長。抗病毒測定在不含G418的相同培養基中進行。以 每孔1,500個細胞將細胞接種在96-孔板’並在接種後立即加 入測試化合物。溫育時間為4天。在溫育步驟結束時，分離 總細胞RNA(RNeasy 96試劑盒；Qiagen)。複製子RNA和内 部對照(TaqMan rRNA對照試劑；Applied Biosystems)在如 製造廠商所推薦的單步多重RT-PCR方案中擴增。用引子表 現軟體（Primer Express software，Applied Biosystems)設計 HCV引子和探針，且覆蓋高度保守的5·_未轉譯區（Utr)序 列（正極性，S'-AGCCATGGCGTTAGTACTnGAGTGT-S1 和反 義 ’ 5，-TTCCGCAGACCACTATGG-3，；探針， 5’-FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3，）。 為了表現化合物抗病毒有效性，從無藥物對照的平均 臨界值RT-PCR週期中減去測試化合物的臨界值rT_pcr週 期（ACtHCV)。3·3的Act等於複製子RNA水準的l-l〇g 1〇減少 (等於90%有效濃度。測試化合物的細胞毒性還可通 過计异ACtrRNA值來表示。然後可引入特異性參數 (△CtHCV - 其中針對rRNA水準將HCV RNA水準正 規化並根據無藥物對照來校準。 編號 選殖aec90 la 5.35 lb 17.39 2a 25.25 2b 17.74 3 0.75 151 201002733 編號 選殖aec90 4 11.68 5 8.06 6 1.55 17 0.71 18 0.48 19 0.60 32a 8.54 32b 4.7 38b 26.6 41 0.098 43a 0.29 43b 0.06 44 0.053 45 0.70 48 0.32 於2008年3月21日申請的第12/053,015號美國專利申請 案（也參見WO 2008/121634)、於2008年6月11曰申請的第 61/060,683號美國臨時專利申請案和都於2008年12月23曰 申請的第61/140,317和61/140,369號美國臨時專利申請案的 内容由此通過引用以其整體併入。而且，本文所公開的專 利和非專利參考文獻通過引用併入。在所結合的主題包含 與本申請文本中所公開的術語相抵觸的術語的情況下，以 包含於本申請中的術語的含義為準，條件是所結合的主題 的全部含義不喪失。 C圖式簡單說明3 (無） 152 201002733 【主要元件符號說明】 (無） 153

Claims (1)

1. 201002733 七、申請專利範圍： 1. 一種由式I表示的化合物、其立體異構體、其鹽（酸或鹼 加成鹽）、水合物、溶劑合物、氘化類似物或結晶形式：

   I 其中 R1為氫、正烷基、支鏈烷基、環烷基、烷芳基或芳 基，該芳基包括但不限於苯基或萘基，其中苯基或萘基 被下述中的至少一種任選地取代：H、F、Cl、Br、I、 OH、OR'、SH、SR，、NH2、NHR1、NR，2、NHR'2+、NR'/、 低級烷基、鹵代(F、a、Br、I)低級烷基、鹵代(F、Cl、 Br、I)C2-C6低級烯基、C2-C6低級炔基如C三CH、鹵代（F、 Cl、Br、I)C2-C6低級炔基、CVQ低級烷氧基、鹵代(F、 C卜 Br、I)CrC6低級烷氧基、C02H、C02R'、CONH2、 CONHR1、CONR'2、CH=CHC02H或 CH=CHC02R'; R2為H、任選取代的烷基（包括低級烷基）、氰基 (CN)、CH3、乙烯基、Ο-烷基；0-(低級烷基），包括OCH3、 och2ch3 ;羥基烷基，即-(ch2)〇oh，其中〇為1 一 10 ;羥 基低級烷基，即-(CH2)pOH，其中p為1-6，包括羥基曱 基（CH2OH);氟曱基（CH2F)、疊氮基(N3)、CH2CN、 CH2N3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、乙炔基炔 154 201002733 烴(任選取代的）；或鹵素’包括F、Cl、Br或I; R3為 Η、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F或 CN ; X為 H、〇H、F、〇Me、鹵素、NH2 或N3 ; 鹼為由下述結構表示的天然存在的或修飾的嘌呤 或°密。定驗： .e'·

   其中 Z為N或CR9 ; R4、R5、R6、R7和R8獨立地為Η、F、C卜 Br、I、 OH、OR，、SH、SR'、NH2、NHR，、NR，2、NHR'2+、NR，3+ ' 雜環、低級烷基、鹵代(F、a、Br、I)低級烷基、C2-C6 低級烯基、鹵代(F、Cl、Br、1)(：2-(：6低級烯基、C2-C6 低級炔基如OCH、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6低級炔基、 Crc6低級烷氧基、i代低級烷氧基、 C02H、C02R，、CONH2、CONHR，、CONR，2、CH=CHC02H 或 ch=chco2r'; R9為H、鹵素(包括F、a、Br、I)、OH、OR'、SH、 SR'、NH2、NHR·、NR’2、N02、低級烷基、鹵代(F、a、 Br、I)低級烷基、（：2-(：6低級烯基、鹵代(F、a、Br、I)C2-C6 155 201002733 低級烯基、C2-C6低級炔基、鹵代(F、Cl、Br、I)C2-C6 低級炔基、CrC6低級烷氧基、鹵代(F、Cl、Br、I)CrC6 低級烷氧基、C02H、C02R’、CONH2、CONHR'、CONR’2、 CH=CHC02H或CH=CHC02R'; 其中R’為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任 選取代的炔基、任選取代的烯基或任選取代的醯基、任 選取代的烷氧基烷基，其中對於NR’2或NHR’2+的情況， 每個R’包括至少一個C原子，且該R’彼此獨立或結合形 成包括至少兩個碳原子的雜環，且其中對於NR'/的情 況，每個R'包括至少一個C原子且該R'彼此獨立，或者 每個R'包括至少一個C原子，其中至少兩個结合形成 包括至少兩個碳原子的雜環。 2. —種化合物、其立體異構體、其鹽、水合物、溶劑合物 或結晶形式，該化合物從以下中選擇： 〇

   l-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧 代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-1Η-嘧 啶-2,4-二酮；

   l-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-曱氧基-7-曱基-2-氧 代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基）-1Η-嘧 啶-2,4-二酮； 156 201002733

   l-((2S,4aR,6R,7R，7aR)-2-苄氧基-7-氟-7-曱基-2-氧 代-四氮-2λ -口夫喃並[3,2-d][l，3,2]二氧雜麟-6-基）-1Η-口密 啶-2,4-二酮；

   l-((2R,4aR,6R，7R,7aR)-2-苄氧基-7-氟-7-曱基-2-氧 代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-1Η-口密 啶-2,4-二酮；

   6-氮雜環丁烷-1 -基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-甲 氧基-7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧 雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   2-氨基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基 -2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇； 157 201002733

   4-氨基-1-((211，4&11,611,711,7311)-7-氟-2-甲氧基-7-甲 基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-1。定-2-酿]，

   N6-環丁基-9-((4aR，6R,7R,7aR)-7-氟-2-曱氧基-7-甲 基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-9沁嘌呤-2,6-二胺；

   6-乙氧基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-曱氧基-7-甲 基-2-氧代-四氫-2,5-呋喃並[3,2-d][ 1,3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   6-乙氧基-9-((2S,4aR,6R，7R,7aR)-7-氟-2-異丙氧基 -7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並p,2-d][l,3,2]二氧雜膦 -6-基)-9Η-π票吟-2-基胺， 158 201002733

   6-乙氧基-9-((2R,4aR,6R，7R,7aR)-7-氟-2-異丙氧基 -7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦 -6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   Η 9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基）-N6-丙基 -9沁嘌呤-2,6-二胺；

   9-((4乱11，611,711,7&11)-2-乙氧基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基）-N6-丙基 -9^1-嘌呤-2,6-二胺；

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-7-曱基-2-氧代-2-丙氧基-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基）-N6-丙基 -9沁嘌呤-2,6-二胺； 159 201002733

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-異丙氧基-7-甲基-2-氧 代-四鼠-2λ -0夫喃並[3，2-d][ 1,3,2]二氧雜騰-6-基）-N -丙 基-9沁嘌呤-2,6-二胺；

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-丁氧基-7-氟-7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基）-N6-丙基 -9H-嘌呤-2,6-二胺；

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧代-2-苯氧基-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基）-N6-丙基 -9沁嘌呤-2,6-二胺；

   N6-環戊基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲 基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l ,3,2]二氧雜膦-6- 160 201002733 基)-9H-嘌呤-2,6-二胺；

   a 6-氮雜環丁烷-1 -基-9-((4aR,6R，7R,7aR)-2-乙氧基 -7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧 雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   nh2

   6-氮雜環丁烷-1 -基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-7-甲 基-2 -氧代-2-丙氧基-四氮-2λ5-°夫喃並[3,2-d][l，3,2]二氧 雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   6-氮雜環丁烷-1 -基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-7-甲 基-2 -氧代-2-丙氧基-四鼠-2λ5-^σ南並[3,2-幻[1，3,2]二乳 雜膦-6-基)-9Η-嘌呤-2-基胺；

   6-氮雜環丁烷-1 -基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-異 丙氧基-7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二 161 201002733 氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   6-氮雜環丁烷-1-基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2- 丁氧基 -7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並|；3,2-d][l,3,2]二氧 雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   6-氮雜環丁烷-1 -基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-環丁氧 基-7-氣-7-曱基-2-氧代-四氮-2λ5-°夫喃並[3,2-(1][1，3,2]二 氧雜膦-6-基)-9Η-嘌呤-2-基胺；

   6-氮雜環丁烷-1 -基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-環戊氧 基-7-氟-7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二 氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   162 201002733 6-氮雜環丁烷_1_基冬((4aR，1R,m，2 3aR)_2_環戊氡 基-7 ^ ^ 土 - '氟·7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二 氧雜膦基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   6-氮雜環丁烷小基_9_((4aR，1R,2R，2aR)_2_環己氧 土 _ _氟~7-甲基_2_氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二 氣雜膦·1_基)-9H-嘌呤_2-基胺；

   6~ 氮雜環丁烷 _ 1 _ 基 _9_((4aR,1R，2R，2aR)_2—環己氧 土 _ _氟~2-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二 氧雜膦'1~基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   NO 163 1 -氮雜環丁烷 _ 1 _ 基 _9-((4aR，6R，7R，7aR)-2-環丙基 2 甲氧基氟_2_甲基_2·氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d] 3 [1’3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺； 201002733

   6-氮雜環丁烷-1 -基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-環丙基 曱氧基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d] [1,3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   6-氮雜環丁烷-1 -基-9-((4aR,6R，7R,7aR)-7-氟-7-甲 基-2-氧代-2-苯氧基-四氫-2λ5-呋喃並j；3,2-d][l,3,2]二氧 雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   / II ^ F \ ° NH2 2-氨基-9-((2S,4aR,6R,7R，7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧代 -2-丙氧基-四鼠-2λ-σ夫喃並[3,2-(1][1，3,2]二氧雜鱗-6-基)-9Η-嘌呤-6-醇；

   2-氨基-9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧代 -2-丙氧基-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6- 164 201002733 基)-9H-嘌呤-6-醇；

   2-氨基-9-((2R,4aR,6R，7R,7aR)-2-丁氧基-7-氟-7-曱 基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l ,3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；

   2-氨基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-環丙基曱氧基-7-氟 -7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦 -6-基)-9H-嘌呤-6-醇；

   2-氨基-9-((4aR,6R，7R,7aR)-2-環丙基甲氧基-7-氟 -7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦 -6 -基)-9Η-σ票吟-6-酵，

   165 201002733 2-氨基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-環戊氧基-7-氟-7-曱 基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；

   2-氨基-9-((28,4&11,611，711,7311)-2-環己氧基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；

   2-氨基-9-((211,4&11,611,711,7311)-2-環己氧基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-6-醇；

   (4&11,611,711,7311)-6-(2-氨基-6-曱氧基-嘌呤-9-基)-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧雜 膦-2-醇； 166 201002733

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-2- 丁氧基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基）-6-曱氧基 -9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-丁氧基-7-氟-7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基）-6-曱氧基 -9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-異丙氧基-7-曱基-2-氧 代-四氫-2λ5-呋喃並p,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-6-甲氧 基-9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-異丙氧基-7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-6-甲 167 201002733 氧基-9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-2-苄氧基-7-氟-7-甲基-2-氧 代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-6-曱氧 基-9H-嘌呤-2-基胺；

   (4&11,611,711,7311)-6-(2-氨基-6-乙氧基-嘌呤-9-基)-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氳-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜 膦-2-醇；

   6-乙氧基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-曱氧基-7-甲 基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   6-乙氧基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-7-曱基-2-氧代 -2-丙氧基四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6- 168 201002733 基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   6-乙氧基-9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-7-曱基-2-氧 代-2 -丙氧基-四鼠-2λ 夫喃並[3,2-d][l，3,2]二氧雜麟-6_ 基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-2-苄氧基-7-氟-7-曱基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-6-乙氧基 -9H-嘌呤-2-基胺；

   6-乙氧基-9-((4aR，6R,7R,7aR)-7-氟-7-曱基-2-氧代 -2-笨氧基-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-6-丙氧基 169 201002733 -9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-2-乙氧基-7-氟-7-曱基-2-氧 代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-6-丙氧 基-9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((2R,4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-7-曱基-2-氧代-2-丙氧 基-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-6-丙氧 基-9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((2S,4aR,6R，7R,7aR)-7-氟-7-曱基-2-氧代-2-丙氧 基-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-〇1][1,3,2]二氧雜膦-6-基)-6-丙氧 基-9Η-嘌呤-2-基胺；

   9-((211，4&11,611,711,7&11)-7-氟-2-異丙氧基-7-甲基-2-氧代-四氮-2λ -α夫喃並[3,2-d][l，3,2]二氧雜騰-6-基）-6-丙 170 201002733 氧基-9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((2S,4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-異丙氧基-7-甲基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-6-丙 氧基-9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((2S,4aR，6R,7R,7aR)-2-丁氧基-7-氟-7-曱基-2-氧 代-四氳-2λ5-呋喃並[3,2-d][l，3,2]二氧雜膦-6-基)-6-丙氧 基-9H-嘌呤-2-基胺；

   9-((4aR,6R,7R，7aR)-7-氟-7-曱基-2-氧代-2-苯氧基-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l,3,2]二氧雜膦-6-基)-6-丙氧基 -9H-嘌呤-2-基胺；

   171 201002733 6-苄氧基-9-((4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-2-甲氧基-7-甲 基-2-氧代-四氫-2λ5-呋喃並[3,2-d][l ,3,2]二氧雜膦-6-基)-9H-嘌呤-2-基胺；和

   6-苄氧基-9-((2S，4aR,6R,7R,7aR)-7-氟-7-甲基-2-氧 代-2-丙乳基-四氮-2λ -α夫喃並[3,2-<1][1，3,2]二氧雜鱗-6-基)-9Η-嘌呤-2-基胺。 3. 一種組合物，其用於治療及/或預防本文所公開的任一 種病毒劑，該組合物包括藥學上可接受的選自賦形劑、 載體、稀釋劑和等同介質中的介質和如申請專利範圍第 1項所述的化合物。 4. 一種組合物，其用於治療及/或預防本文所公開的任一 種病毒劑，該組合物包括藥學上可接受的選自賦形劑、 載體、稀釋劑和等同介質中的介質和如申請專利範圍第 2項所述的化合物。 5. —種如申請專利範圍第1項所述的化合物在製備用於治 療為下述病毒感染結果的任何病狀的藥物中的用途，該 病毒為C型肝炎病毒、西尼祿病毒、黃熱病病毒、登革 熱病毒、鼻病毒、脊髓灰質炎病毒、Α型肝炎病毒、牛 病毒性腹;舄病毒或日本腦炎病毒。 6. —種如申請專利範圍第2項所述的化合物在製備用於治 療為下述病毒感染結果的任何病狀的藥物中的用途，該 172 201002733 病毒為c型肝炎病毒、西尼祿病毒、黃熱病病毒、登革 熱病毒、鼻病毒、脊髓灰質炎病毒、A型肝炎病毒、牛 病毒性腹瀉病毒或日本腦炎病毒。 7. —種治療有相應需要的受治療者的方法’其包括· 對該受治療者施用治療有效量的如申請專利範圍 第1項所述的化合物。 8. —種治療有相應需要的受治療者的方法，其包括： 對該受治療者施用治療有效量的如申請專利範圍 第2項所述的化合物。 9. 一種用於製備如申請專利範圍第1項所述的化合物的方 法， 該方法依照如下流程，包括將III與反 應，然後將II氧化以形成I :

   其中R1、R2、R3、X和鹼如上定義； 其中F^OPCNRsh為二烷基氨基-R1亞磷酸酯，B為布 舍斯楊驗，且[0]為氧化劑。 10. —種組合物，其由如申請專利範圍第9項所述的方法獲 得。 173 201002733 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 2