JP5713919B2 - ヌクレオシドホスホラミデート - Google Patents
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Description
本願は、2008年12月23日出願の米国仮特許出願第61/140,423号明細書に対する優先権を請求するものであり、その内容全体が参照により組み込まれる。
Flaviviridaeウイルス科は少なくとも次の3つの全く異なる属を含む。すなわち、畜牛および豚の疾病の原因となるペスチウイルス属;デング熱や黄熱病などの疾病の主因であるフラビウイルス属;そしてHCVを唯一の成員とするヘパシウイルスである。フラビウイルスは、血清学的関連性に基づいて複数の群に分けられる68超の成員を含む(Calisheret al.、J.Gen.Virol、1993、70、37−43)。臨床的症候はさまざまであり、発熱、脳炎および出血熱を含む(Fields Virology、Editors:Fields、B.N.、Knipe、D.M.およびHowley、P.M.、Lippincott−Raven Publishers、Philadelphia、PA、1996、Chapter31、931−959)。ヒトの疾病に結びつけられる世界的関心の的であるフラビウイルスには、デング出血熱ウイルス(DHF)、黄熱病ウイルス、ショック症候群および日本脳炎ウイルスが含まれる(Halstead、S.B.、Rev.Infect.Dis.、1984、6、251−264;Halstead、S.B.、Science、239:476−481、1988;Monath、T.P.、New Eng.J.Med、1988、319、64 1−643)。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
ここでZが
である場合、
R1は水素またはフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素、メチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMe、−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)、OBnまたはOHであり;R9はNH2であり;
ここでZが
である場合、
R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMe、−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)、OBnまたはOHであり;R9がNH2である、化合物を対象としている。
本明細書中で使用するある物という語句は、1つ以上のその物、例えば、1つ以上の化合物または少なくとも1つの化合物を指す化合物を意味する。したがってその物、「1つ以上」および「少なくとも1つ」という用語は、本明細書において互換的に使用可能である。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
ここでZが
である場合、
R1は水素またはフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素、メチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMe、−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)、OBnまたはOHであり;R9はNH2であり;
ここでZが
である場合、
R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMe、−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)、OBnまたはOHであり;R9がNH2である、ホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
ここでZが
である場合、
R1は水素またはフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素、メチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMeであり;R9はNH2であり;
ここでZが
である場合、
R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMeであり;R9がNH2である、ホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1は水素またはフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素、メチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMeであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はメチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMeであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はメチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMeであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はiPrであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMeであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMeであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素であり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMeであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1は水素であり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素であり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMeであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOMeであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
ここでZが
である場合、
R1は水素またはフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素、メチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8は−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)であり;R9はNH2であり;
ここでZが
である場合、
R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8は−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)であり;R9がNH2である、ホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1は水素またはフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素、メチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8は−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)であり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はメチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8は−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)であり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はメチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8は−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)であり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はiPrであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8は−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)であり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8は−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)であり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素であり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8は−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)であり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1は水素であり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素であり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8は−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)であり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8は−N(−CH2CH2CH2−)(アゼチジン−1−イル)であり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
ここでZが
である場合、
R1は水素またはフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素、メチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOBnであり;R9はNH2であり;
ここでZが
である場合、
R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOBnであり;R9がNH2である、ホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1は水素またはフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素、メチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOBnであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はメチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOBnであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はメチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOBnであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はiPrであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOBnであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOBnであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素であり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOBnであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1は水素であり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素であり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOBnであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOBnであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
ここでZが
である場合、
R1は水素またはフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素、メチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOHであり;R9はNH2であり;
ここでZが
である場合、
R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOHであり;R9がNH2である、ホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1は水素またはフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり、R4は水素、メチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOHであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はメチル、iPrまたはシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOHであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はメチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOHであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4はiPrであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOHであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシドあるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり、R4はシクロペンチルであり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOHであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1はフェニルであり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素であり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOHであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R1は水素であり;R2は水素であり;R3aは水素であり;R3bはCH3であり;R4は水素であり;R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOHであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
という構造式Iで表わされるホスホラミデートヌクレオシド、あるいはその立体異性体、塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、その結晶質形態または代謝産物形態において、
Zが
であり、
R5は水素であり;R6はCH3であり;XはFであり;R8はOHであり;R9がNH2であるホスホラミデートヌクレオシドを対象としている。
本発明の第5の実施形態は、本明細書中で開示されているいずれかのウイルス因子の治療用組成物において、賦形剤、担体、希釈剤および等価の媒質から選択された薬学的に許容される媒質と;その塩(酸性または塩基性付加塩)、水和物、溶媒和物、および結晶質形態を含むように意図されている構造式Iで表わされる化合物と、を含む組成物を対象としている。
機械的撹拌器、添加用漏斗および温度計の備わった乾燥した5Lの三つ口丸底フラスコに、ラクトン((2R,3R,4R)−3−(ベンゾイルオキシ)−4−フルオロ−4−メチル−5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)メチルベンゾエート))(1、379g、1.018mol)を投入した。固体を無水THF(1.75L)中に溶解させ、窒素雰囲気下で−30℃まで冷却した。リチウムトリ−tert−ブトキシアルミノヒドリドの溶液(THF中1.0M、1.527L)を、1時間にわたり撹拌し−30℃の温度に保ちながら、ラクトン溶液に添加した。添加を終えた後、温度をゆっくりと上昇させ、TLCにより反応を追跡した(ラクトールRf0.4、30%のヘキサン中EtOAc)。反応は1時間15分後に完了した(温度は−10℃に達した)。添加用漏斗を介して酢酸エチル(900mL)を添加することにより反応を急冷した。飽和NH4Cl(40mL)を0℃で添加した。曇った混合物を10L丸底フラスコ中に傾瀉する。残った固体残渣を濾過し、酢酸エチル(2×200mL)で洗浄した。濾液を、傾瀉済み溶液と合わせ、合わせた溶液を減圧下で濃縮した。油性残渣を酢酸エチル(2L)中に溶解させ、3NのHCl(600mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(3×400mL)で逆抽出した。合わせた有機層を水(3×800mL)、飽和NaHCO3(400mL)および塩水(400mL)で洗浄した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、明褐色の油性残渣を得た。吸引およびヘキサン中の酢酸エチル5%、10%、20%および30%の段階的勾配を用いて(各々約5L)残渣をプラグカラム(6Lの焼結ガラス漏斗内に詰めた40〜63ミクロンのシリカゲル2.2kg、シリカゲルの長さ22cm、直径15cm)により精製した。生成物含有画分を合わせ、無色の非常に濃い液体(310.4g)まで減圧下で濃縮した。
1H−NMR(DMSO−d6)β−異性体、δ=5.20(dd、1H、OH);α−異性体、δ=5.40(dd、1H、OH)。(β−ラクトール)。(DMSO−d6):δ7.99(m、2H、芳香族)、7.93(m、2H、芳香族)、7.70(m、1H、芳香族)、7.61(m、1H、芳香族)、7.55(m、2H、芳香族)、7.42(m、2H、芳香族)、7.32(dd、1H、C1−H)、5.54(dd、1H、C3−H)、5.20(dd、1H、OH)、4.55−4.50(m、1H、C5−Ha)、4.46−4.40(m、2H、C5−HbおよびC4−H)、1.42(d、3H、CH3)。
CH2Cl2(15mL)中の化合物2(1.0g、2.67mmol)とPPh3(1.4g、5.34mmol)の混合物の溶液に、0℃でNCS(1.07g、8.01mmol)を少量ずつ添加した。次に、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、シリカゲルカラム中に注ぎ込み、圧力を用いてEtOAc−ヘキサン(1:4)で溶出した。収集した適切な画分を合わせ、濃縮し、CH2Cl2と共に数回同時蒸発させ、次のステップで使用した(1.0g、95%)
1H−NMR(CDCl3)δ=8.13−8.02(m、4H、芳香族)、7.78−7.50(m、芳香族、2H)、7.53−7.43(m、4H、芳香族)、6.01(s、1H、H−1)、5.28(dd、1H、J=3.2、5.6Hz、H−3)、4.88(m、1H、H−H−4)、4.77(dd、1H、J=3.2、12.4Hz、H−5)、4.61(dd、1H、J=4.0、12.4Hz、H−5’)、1.73(d、3H、J=21.6Hz、CH3)
無水ジロクロメタン(5.6L)を反応装置内に投入し、−22℃以下まで冷却した。トリフェニルホスフィン(205.4g、0.783mol)を低温溶媒に添加し、懸濁液を撹拌して溶液を形成させた。固体形態のラクトール(2、209.4g、0.559mol)を低温溶液に添加し、15分間撹拌した。溶液温度を窒素ガス流の下で−22℃〜−20℃の間に維持する一方で、四臭化炭素(278.2g、0.839mol)を少量ずつ添加した(約30分)。CBr4の添加を終了した後、温度を−17℃まで20分間にわたりゆっくりと上昇させた。TLC(Rfs0.61(α)、0.72(β)、0.36ラクトール;ヘキサン中20%EtOAc)により反応が95%超完了と判断した。反応溶液を直ちに、フラッシュクロマトグラフィグレードのシリカゲル(40〜63ミクロン)が230g入った容器に移した。撹拌した混合物を、2.5L焼結ガラス製ブフナー漏斗中にシリカゲルパッド(680g)を通して通過させた。減圧下で濾液を約800mLまで濃縮させ、粗製生成物のα/β異性体の比は1H−NMRにより決定した場合、10:1であった。(CDCl3)δ=6.35(s、α C1−H)、6.43、(d、β C1−H)。6Lの焼結ガラス製ブフナー漏斗中で2.1kgのシリカゲルを用いてプラグカラムクロマトグラフィにより残渣を精製し、ヘキサン中1%、5%、8%、12%のEtOAcの段階的勾配溶離(各々約4L)で(吸引によって)溶出して非極性不純物を除去し、それに続いてヘキサン中12%、25%EtOAc(合計6L)で生成物を溶出した。生成物含有画分を合わせて2つの画分の形に分け、減圧下で濃縮し、無色の油になるまで、真空下で乾燥させた(0.1mmHg、周囲温度、20時間)。主画分(197g、89%α/β=20:1)。数週間にわたり0℃に放置した時点でわずかな分量の油からアルファ異性体が結晶化して、mp59−61℃の大きく薄い平板を提供した。早期のより選択性の低いラン(run)由来のアルファおよびベータ生成物油の混合物から、純粋なベータ異性体が結晶化して、mp77〜79℃の針状物を提供した。
1H−NMR(β−ブロミド)(CDCl3):δ=8.08(m、2H、芳香族)、8.04(m、2H、芳香族)、7.62(m、1H、芳香族)、7.54−7.45(m、3H、芳香族)、7.35(m、2H、芳香族)、6.43(d、1H、C1−H)、6.04(dd、1H、C3H)、4.78−4.73(m、2H、C4−HおよびC5−Ha)、4.63−4.58(m、1H、C5−Hb)、1.76(d、3H、CH3)。α−ブロミド、α/β=20:1)(CDCl3):δ8.13(m、2H、芳香族)、8.02(m、2H、芳香族)、7.63−7.56(m、2H、芳香族)、7.50−7.42(m、4H、芳香族)、6.34(s、1H、C1−H)、5.29(dd、1H、C3H)、4.88(m、1H、C4−H)、4.78(dd、1H、C5−Ha)、4.63(dd、1H、C5−Hb)、1.72(d、3H、CH3)。
無水CH2Cl2(10mL)中の化合物2(1g、2.67mmol)、トリフェニルホスフィン(700mg、2.67mmol)およびイミダゾール(180mg、2.67mmol)の溶液に、ヨウ素(680mg、2.68mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、シリカゲルカラム中に注ぎ込み、EtOAc−ヘキサン(1:4)を用いて溶出してシロップ状の生成物(1.3g、定量的)を得、さらなる特徴づけ無く次の反応で使用した。
12L3つ口丸底フラスコに、6−クロロ−2−アミノプリン(225.4g、1.329mol)を投入した。無水tert−BuOH(4.5L)を添加し、溶液を周囲温度で機械的撹拌器を用いて撹拌した。撹拌しながら窒素ガス流の下でカリウムtert−ブトキシド(固体、151.6g、1.35mol)を少量ずつ添加した。混合物をさらに30分間室温で撹拌した。5L丸底フラスコに対しα−ブロミド(3、197g、0.451mol)および3Lの無水アセトニトリルを周囲温度で装填した。ブロミド溶液を、1分間にわたり周囲温度でプリンベースの懸濁液に添加した。5Lフラスコをアセトニトリル(2×1L)で洗い流して、ブロミドを反応混合物に完全に移した。加熱マントルおよびコントローラを用いて混合物を2時間にわたり50℃まで漸進的に加熱し、20時間撹拌した。反応は、TLCベータ(Rf0.28、ヘキサン中の30%のEtOAc)が示す通り、ほぼ完全であった。飽和NH4Cl(200mL)を添加することで反応を急冷して懸濁液を形成した。懸濁した固体1を、2.5Lの磁器製ブフナー漏斗中の3cmセライトパッドを通した濾過により除去した。トルエン(3×100mL)で固体を洗浄した。合わせた濾液を、pH7まで6NのHCl溶液(約220mL)を添加することで中和した。減圧下で混合物を濃縮した。混合物の体積が約3分の1に減少した時点で、同様に濾過により追加の沈殿固体を除去した。濾液を約800mLの体積までさらに濃縮した。残渣をプラグカラム(6Lの焼結ガラス製ブフナー漏斗中の1.6kgのフラッシュグレードのシリカゲル)上に装填し、非極性不純物を除去するためのヘキサン中10%の酢酸エチル(6L)、少量のラクトールを提供するためのヘキサン中30%の酢酸エチル(6L)そして次に、主要量の生成物を溶出するためのヘキサン中40%〜45%の酢酸エチルの勾配で(吸引によって)溶出した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ(0.2mmHg、24時間、周囲温度)、白色発泡体固体(150.7g、NMRによるβ/α=14:1)を得た。
1H−NMR(CDCl3)ベータ:δ=1.33(d、22.4Hz、2’−C−CH3)、アルファ:1.55(d、22Hz、2’−C−CH3)。
1H−NMR(純粋β−アノマー、CDCl3):δ=8.03(m、2H、芳香族)、7.93(m、2H、芳香族)、7.88(s、1H、C8−H)、7.60(m、1H、芳香族)、7.50(m、1H、芳香族)、7.44(m、2H、芳香族)、7.33(m、2H、芳香族)、6.44(dd、1H、C1’−H)、6.12(d、1H、C3’−H)、5.35(s、2H、NH2)、5.00(dd、1H、C5’−Ha)、4.76(m、1H、C4’−H)、4.59(dd、1H、C5’−Hb)、1.33(d、3H、CH3)。
1H−NMR(α−異性体、CDCl3):δ=8.11−8.09(m、3H、芳香族およびC8−H)、8.01(m、2H、芳香族)、7.63(m、1H、芳香族)、7.55(m、1H、芳香族)、7.48(m、2H、芳香族)、7.39(m、2H、芳香族)、6.35(d、1H、C1’−H)、5.76(dd、1H、C3’−H)、5.18(s、2H、NH2)、4.93−4.89(m、1H、C4’−H)、4.75−4.71(m、1H、C5’−Ha)、4.58−4.54(m、1H、C5’−Hb)、1.55(d、3H、CH3)。
クロロベンゼン(1.5mL)中の化合物3の溶液(450mg、2.68mmol)に、室温でt−ブタノール(5mL)中の塩基のカリウム塩(1.37g、8.05mmol)そしてその後無水アセトニトリル(5mL)を添加した。得られた混合物を7日間密封管内で80〜140℃で撹拌し、HClでの中和の後真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製して白色発泡体として化合物6(90mg、15%)を得た。
t−ブタノール(10mL)中の化合物5(1.3g、2.68mmol)の溶液に、周囲温度でDMF(10mL)中の塩基のナトリウム塩(1.37g、8.05mmol)を添加した。得られた混合物を15時間撹拌し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc=2:1)により残渣を精製して、白色発泡体として化合物6(220mg、16%)を得た。
乾燥した250mL丸底フラスコに、(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−4−フルオロ−4−メチルテトラヒドロフラン−3−イルベンゾエート(6、7.50g、14.26mmol)を投入した。無水メタノール(30mL)を添加し、白色懸濁液を形成させた。50℃で、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液(25%、19.7mL、64.17mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥したシリンジによって添加した。白色の曇った混合物が形成した。50℃で3.5時間の後、反応は完了し、TLS試験により示される通り、出発物質は一切残っていなかった。混合物を室温まで冷却し、氷酢酸(3mL)を添加することで中和した。白色固体を濾過し、メタノール(3×5mL)で洗浄した。20gのシリカゲルと濾液を混合し、乾燥するまで濃縮した。混合物をシリカゲルカートリッジに沿って装填し、0〜15%MeOHのジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いてカラムクロマトグラフィによって分離した。生成物はジクロロメタン中12%のメタンで溶出した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて(0.2mmHg、50℃、24時間)、白色粉末固体(4.45g、98%収量)mp199〜202℃を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ=8.18(1H、s、C8−H)、6.61(2H、s、NH2)、6.05(1H、d、C1’−H)、5.68(1H、d、3’−OH)、5.26(1H、m、5’−OH)、4.23−4.13(1H、m、C3’−H)、3.96(3H、s、OCH3)、3.92−3.83(2H、m、C4’−HおよびC5’−Ha)、3.70−3.67(1H、m、C5’−Hb)、1.06(3H、d、C2’−CH3)
乾燥した250mL丸底フラスコに、フェニルジクロロホスフェート(2.66g、12.61mmol)と無水ジクロロメタン(40mL)を装填した。アミノエステル塩(2.60g、15.53mmol)を溶液に添加し、混合物を−5℃まで冷却した。その後−5℃で乾燥したシリンジによって素早くN−メチルイミダゾール(7.7mL、97mmol)を添加し、−5℃で1時間撹拌した。−5℃で一度にバイアルからヌクレオシド(7、3.04g、9.7mmol)を添加し、固体を20分でゆっくりと溶解させた。反応温度を2時間かけて周囲温度まで上昇させた。17時間後に、反応は完了していなかった。(上述の通りにホスフェート(2.66g)、アミノエステル(2.60g)およびNMI(3.8mL、48mmol)から)さらに多くの試薬を作り、−5℃で反応混合物に添加した。室温でさらに2時間、反応を撹拌した。TLC結果により示されているように、反応はほぼ完了しており、70mLのジクロロメタンでこれを希釈した。HCl溶液(1N、70mL)を添加した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、240gのカートリッジおよびジクロロメタン中0〜8%の2−PrOHの勾配を用いて自動カラムクロマトグラフィを通して精製し、発泡体固体として生成物を得た(4.16g、7.14mmol、収量73%)。HPLC純度97.4%。生成物のNMRスペクトルは、それが1.2:1の比での2つのジアステレオ異性体の混合物であることを示した。
1H−NMR(DMSO−d6):δ=7.98(1H、s、1つの異性体の8−H、)、7.95(1H、s、別の異性体の8−H、)、7.37−7.32(2H、m、芳香族−H)、7.22−7.15(3H、m、芳香族−H)、6.6(2H、s、NH2)、6.11(1H、d、1つの異性体のC1’−H、)、6.09(1H、d、別の異性体のC1’−H、)、6.09−5.98(1H、m、アミドNH)、5.88(1H、d、1つの異性体の3’−OH、)、5.81(1H、d、別の異性体の3’−H、)、4.85−4.75(1H、ヘプタ、イソプロピルのメチンH)、4.46−4.27(2H、m、C4’−H、アミノエステルのα−H、)、4.15−4.07(1H、m、C3’−H)、3.96(3H、s、OCH3)、3.82−3.72(2H、m、C5’−HaおよびC5’−Hb)、1.23−1.06(9H、m、アミノエステルのCH3’)、1.03(3H、d、C2’−CH3)。
31P−NMR(DMSO−d6):δ=4.91(1つの異性体)、4.72(別の異性体)。
乾燥した350mL密閉圧力フラスコ(Chemglass)に、(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−4−フルオロ−4−メチルテトラヒドロフラン−3−イルベンゾエート(6、3.6g、6.85mmol)と150mLの純粋エタノールを添加した。アゼチジンヒドロクロリド(2.56g、27.4mmol)を添加し、その後続けてトリエチルアミン(4.16g、41.1mmol)を添加した。懸濁液を密閉状態で5時間攪拌し70℃まで加熱した。全ての出発材料が消費されたが、TLCにより示されるようにベンゾイル基だけは残留した。ナトリウムメトキシド(7.8mL、34.3mmol、メタノール中の25%溶液)を混合物に添加し、50℃で加熱した。反応は、3.5時間後に完了した。反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸(0.41g、6.85mmol)の添加により中和した。混合物を減圧下で濃縮し、その後残渣を酢酸エチルで研和した。得られた固体を濾過により除去し、固体をEtOAc(2×15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ(Analogix、120gのカートリッジ、DCM中0〜15%MeOHの勾配)によって精製した。純粋な生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、乾燥させて(50℃、0.2mmHg、17時間)、明るいピンク色の発泡体固体(2.15g、6.35mmol、93%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ=8.00(s、1H、C8−H)、6.03(s、2H、NH2)、6.00(d、1H、C1’−H)、5.64(d、1H、3’−OH)、5.24(t、1H、5’−OH)、4.24−4.10(m、5H、アゼチジンのN−CH2、C3’−H)、3.90−3.81(m、2H、C4’−HおよびC5’−Ha)、3.69−3.64(m、1H、C5’−Hb)、2.37(ペンタ、2H、アゼチジンの中心CH2)、1.05(d、3H、C2’−CH3)。
乾燥した100mL丸底フラスコに、フェニルジクロロホスフェート(1.72g、8.15mmol)および無水ジクロロメタン(17mL)を添加した。アミノエステル(1.42g、10.2mmol)を添加し、懸濁液を−5℃まで冷却した。N−メチルイミダゾール(3.34g、40.7mmol)をシリンジによって一度に添加し、溶液を窒素雰囲気下で1時間−5℃で撹拌した。その後ヌクレオシド(8、1.38g、4.07mmol)(発泡体固体)を一度に添加し、溶液を1時間にわたり周囲温度まで暖めることができた。周囲温度で4時間の後、TLC(DCM中5%のMeOH)は、不完全な反応(SM(出発材料)が約30%残留)だけでなく、より極性の低い不純物の成長も示していた。飽和NH4Cl(20ml)を添加することにより反応を急冷し、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水(5×30mL)、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。生成物含有溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製油性残渣3.26gを得た。これをカラムクロマトグラフィ(Analogix、40gのカートリッジ、DCM中のMeOHの勾配0%〜10%)によって精製した。生成物はDCM中4%のMeOHで溶出した。純粋な生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、乾燥させて(50℃、0.2mmHg、17時間)白色発泡体固体(1.322g、2.28mmol、56%)を得た。HPLC純度99.25%。生成物のNMRスペクトルは、それが55:45の比での2つのジアステレオ異性体の混合物であることを示していた。
1H−NMR(DMSO−d6)δ=7.80(s、1H、1つの異性体の8−H)、7.80(s、1H、別の異性体の8−H)、7.38−7.33(m、2H、芳香族−H)、7.22−7.14(m、3H、芳香族−H)、6.09(s、2H、NH2)、6.12−6.02(m、2H、C1’−HおよびNH)、5.83(d、1H、1つの異性体の3’−OH)、5.77(d、1H、別の異性体の3’−OH)、4.46−4.05(m、8H、アゼチジンのNCH2、アミノエステルのα−H、C3’−H、C4’−H、C5’−Ha)、3.89−3.79(m、1H、C5’−Hb)、3.56(s、3H、1つの異性体中のアミノエステルのOCH3)、3.54(s、3H、別の異性体中のアミノエステルのOCH3)、2.37(ペンタ、2H、アゼチジンの中心CH2)、1.21(d、3H、1つの異性体中のアミノエステルのα−CH3)、1.19(d、3H、別の異性体中のアミノエステルのα−CH3)、1.08(d、3H、C2’−CH3)。
31PNMR(DMSO−d6):δ4.85(1つの異性体)、4.77(その他の異性体)。
乾燥した500mL丸底フラスコ、(2R,3R,4R,5R)−5−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−4−フルオロ−4−メチルテトラヒドロフラン−3−イルベンゾエート(6、8.0g、15.2mmol)および無水ベンジルアルコール(128mL)を添加した。別の乾燥した250mL丸底フラスコに、NaH(鉱物油中60%、2.44g、60.8mmol)および無水DMF(40mL)を投入した。懸濁液を氷水浴中で0℃で撹拌した。シリンジによってベンジルアルコール(27mL)を滴下により添加した。溶液をゆっくりと形成させ、室温で窒素雰囲気下において素早くヌクレオシド懸濁液にそれを移した。混合物を50℃まで加熱し、撹拌した。反応は3時間後に完了し、これを周囲温度まで冷却した。4NのHCl(12mL)を添加することにより約pH=7までそれを中和した。溶液を減圧(4mbar、90℃の浴)下で濃縮した。曇った残渣をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(3×30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油性残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィ(Analogix、DCM中MeOH 0〜8%の勾配)により精製した。生成物はDCM中4%のMeOHで溶出した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、乾燥させて(50℃、0.2mmHg、17時間)、白色発泡体固体(4.57g、11.7mmol、77.2%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ=8.18(s、1H、8−H)、7.53−7.51(m、2H、芳香族−H)、7.43−7.34(m、3H、芳香族−H)、6.66(s、2H、NH2)、6.05(d、1H、C1’−H)、5.67(d、1H、3’−OH)、5.48(dd、2H、ベンジルのCH2)、5.25(t、1H、5’−OH)、4.18(dt、1H、C3’−H)、3.92−3.82(m、2H、C4’−HおよびC5’−Ha)、3.71−3.66(m、1H、C5’−Hb)、1.07(d、3H、C2’−CH3)。
乾燥した100mL丸底フラスコに、フェニルジクロロホスフェート(3.29g、15.58mmol)と無水ジクロロメタン(24mL)を投入した。アミノエステルトシレート(白色粉末)を添加し、溶液を窒素下で−5℃まで冷却した。N−メチルイミダゾール(4.92g、59.94mmol)を乾燥したシリンジによって一度に添加し、得られた無色透明溶液を1時間−5℃で撹拌した。その後、ヌクレオシド(9)固体を窒素下で一度に溶液に添加し(2.334g、5.99mmol)、混合物を周囲温度まで温めて無色の溶液を得た。反応の進捗はTLC(ジクロロメタン中の5%エタノール)により監視した。TLCは、20時間後に、不完全な反応を示した(出発材料の約30%が残留)。ジクロロメタン(30mL)と1NのHCl(60mL)を添加することによって反応をなおも急冷させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×40mL)、飽和NaHCO3(30mL)、水そして塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。濾過による固体の除去の後、濾液を減圧下で濃縮してゴム状残渣(7.28g)を得た。カラムクロマトグラフィ(Analogix、80gのカートリッジ、DCM中0〜10%のMeOHの勾配)によって残渣を精製した。生成物はDCM中2%のMeOHで溶出した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、乾燥させて(50℃、0.2mmHg、17h)、白色発泡体固体(2.249g、2つの異性体の混合物、60:40)を得た。出発ヌクレオシドの一部(0.257g)も回収した。収量は、消費された出発材料に基づいて62%である。
1H−NMR(DMSO−d6):δ=7.98(s、1H、1つの異性体の8−H)、7.96(s、1H、別の異性体の8−H)、7.52−7.50(m、2H、芳香族−H)、7.42−7.31(m、5H、芳香族−H)、7.21−7.12(m、3H、芳香族−H)、6.68(s、2H、NH2)、6.12(d、1H、1つの異性体のC1’−H)、6.10(d、1H、別の異性体のC1’−H)、6.04−5.96(m、1H、NH)、5.87(d、1H、1つの異性体の3’−OH)、5.81(d、1H、別の異性体の3’−OH)、5.48(dd、2H、ベンジルのCH2)、4.99−4.93(m、1H、アミノエステルのα−H)、4.46−4.27(m、3H、C3’−H、C4’−H、アミノエステルのOCH)、4.15−4.06(m、1H、C5’−Ha)、3.81−3.71(m、1H、C5’−Hb)、1.74−1.43(m、8H、c−ペンチルのメチレンCH2)、1.18(d、3H、アミノエステルのα−CH3)、1.09(d、3H、1つの異性体のC2’−CH3)、1.08(d、3H、別の異性体のC2’−CH3)。
31PNMR(DMSO−d6):δ=4.91(1つの異性体)、4.73(その他の異性体)。
出発材料(13、1.92g、2.8mmol)の入った乾燥した250mL丸底フラスコに、純粋無水エタノール(50mL)を添加した。木炭上のパラジウム(10%、120mg)を添加した。フラスコ中の雰囲気を水素と交換し、混合物を室温で3.5時間1atmの水素ガス下で撹拌した。TLCにより反応は完了と判断され、木炭上のPdを濾過によって除去し、エタノール(2×10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、固体の残渣を得た。固体をシリカゲル(10g)と混合して、カラムクロマトグラフィ(Analogix、40gのカートリッジ、DCM中1%〜16%のMeOHの勾配)により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、乾燥させて(50℃、0.2mmHg、17時間)、白色粉末(1.43g、86%)を得た。HPLC純度99.55%。生成物のNMRスペクトルは、それが60:40の比での2つのジアステレオ異性体の混合物であることを示した。
1H−NMR(DMSO−d6):δ=10.70(s、1H、イミドのNH)、7.81(s、1H、1つの異性体の8−H)、7.79(s、1H、別の異性体の8−H)、7.38−7.33(m、2H、芳香族−H)、7.22−7.14(m、3H、芳香族−H)、6.62(s、2H、NH2)、6.08−5.97(m、2H、アミノエステルのC1’−HおよびNH)、5.88(b、1H、1つの異性体の3’−OH)、5.82(b、1H、別の異性体の3’−OH)、5.01−4.94(m、1H、アミノエステルのα−H)、4.44−4.25(m、3H、C3’−H、C4’−H、アミノエステルのOCH)、4.12−4.04(m、1H、C5’−Ha)、3.82−3.72(m、1H、C5’−Hb)、1.77−1.46(m、8H、c−ペンチルのメチレンCH2)、1.21−1.19(m、3H、アミノエステルのα−CH3)、1.09(d、3H、1つの異性体のC2’−CH3、)、1.08(d、3H、別の異性体のC2’−CH3)。
31P−NMR(DMSO−d6):δ=4.95(1つの異性体)、4.72(別の異性体)。
乾燥した500mL丸底フラスコに、(6,11g,20.92mmol)を装填した。純粋無水エタノール(210mL)を添加し、その後続いて無水K2CO3(28.91g、209.2mmol)を添加した。懸濁液を撹拌し、窒素下で5.5時間75℃で加熱した。その時点で、TLC試験により、全ての出発材料は消費されていた。混合物を室温まで冷却し、固体を濾過して取り除いた。氷酢酸(2.52g)を添加することによりpH約7まで濾液を中和し、減圧下で濃縮した。メタノール中に残渣を溶解させ、シリカゲル(15g)と混合した。粗製生成物とシリカゲルの乾燥した混合物を空のカートリッジに移し、カラムクロマトグラフィ(Analogix、220g、DCM中0〜15%のMeOHの勾配)を通して分離して、白色発泡体固体(3.73g、54.5%)として生成物(DCM中5%のMeOH)を得た。第2の白色固体をカラムから単離し(DCM中10%のMeOH、1.44g)、それは2つのヌクレオシドダイマーの混合物である。より極性の高い第3の白色固体をカラムから収集し(DCM中15%のMeOH、0.47g)、それはヌクレオシドトリマーの混合物である。生成物のHPLC純度99.94%。
1H−NMR(DMSO−d6):δ8.16(s、1H、8−H)、6.55(s、2H、NH2)、6.04(d、1H、C1’−H)、5.66(d、1H、3’−OH)、5.24(m、1H、5’−OH)、4.44(q、2H、6−OCH2)、4.23−4.08(m、1H、C3’−H)、3.91−3.82(m、2H、C4’−HおよびC5’−Ha)、3.71−3.66(m、1H、C5’−Hb)、1.36(t、3H、エチルのCH3)、1.06(d、3H、C2’−CH3)。
HCVレプリコン検定。HCVレプリコンRNA含有Huh7細胞(クローンA細胞;Apath、LLC、St.Louis、Mo.)を10%のウシ胎仔血清、4mMのL−グルタミンおよび1mMのピルビン酸ナトリウム、1倍の可欠アミノ酸およびG418(1000μg/ml)を含むダルベッコ修正イーグル培地(高グルコース)中で指数関数的成長状態に保った。G418を含まない同じ培地中で、抗ウイルス検定を実施した。1ウエルあたり1500個の細胞の割合で96ウエル平板内に細胞を播種し、被験化合物を播種直後に添加した。インキュベーション時間は4日。インキュベーションステップの終了時に、全細胞RNAを単離した(RNeasy96キット;Qiagen)。メーカーにより推奨されている通りに、単一ステップのマルチプレックスRT−PCRプロトコルにおいて、レプリコンRNAと内部対照(TaqMan rRNA対照試薬;Applied Biosystems)を増幅した。HCVプライマおよびプローブは、Primer Expressソフトウェア(Applied Biosystems)で設計され、高度に保存された5’−未翻訳領域(UTR)配列(センス、5’−AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT−3’、およびアンチセンス、5’−TTCCGCAGACCACTATGG−3’;プローブ、5’−FAM−CCTCCAGGACCCCCCCTCCC−TAMRA−3’)を網羅していた。
Claims (19)
- 請求項1に記載の化合物またはその立体異性体。
- R 8 がOCH 3 である請求項1または2に記載の化合物。
- R 8 がOHである請求項1または2に記載の化合物。
- R 1 がフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R 4 がシクロペンチルである請求項5に記載の化合物。
- R 4 が水素である請求項5に記載の化合物。
- R 1 およびR 4 の双方が水素である請求項1に記載の化合物。
- 賦形剤、担体、希釈剤および等価の媒質から選択された薬学的に許容される媒質および請求項1−9の何れか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 請求項1−9の何れか一項に記載の化合物または請求項10に記載の組成物を含む医薬。
- 請求項1−9の何れか一項に記載の化合物または請求項10に記載の組成物を含む、対象におけるC型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルスまたは、日本脳炎ウイルスによる感染の結果である任意の身体状態の治療のための医薬。
- 対象がC型肝炎ウイルスに感染している請求項12に記載の医薬。
- 請求項1−9の何れか一項に記載の化合物または請求項10に記載の組成物を含む、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルスまたは、日本脳炎ウイルスの治療のための医薬。
- C型肝炎ウイルスの治療のための請求項14に記載の医薬。
- 請求項1−9の何れか一項に記載の化合物または請求項10に記載の組成物の、対象におけるC型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルスまたは、日本脳炎ウイルスによる感染の結果である任意の身体状態の治療のための医薬の製造における使用。
- 対象がC型肝炎ウイルスに感染している請求項16に記載の使用。
- 請求項1−9の何れか一項に記載の化合物または請求項10に記載の組成物の、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルスまたは、日本脳炎ウイルスの治療のための医薬の製造における使用。
- 医薬がC型肝炎ウイルスの治療のためのものである請求項18に記載の使用。
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