JP6768796B2 - ４’−置換ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びその調製 - Google Patents

Description

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特に、ＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）及びＨＩＶ２型（ＨＩＶ−２）として知られる株は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる免疫抑制疾患に病因学的に関連付けられてきた。ＨＩＶ血清陽性個体は初期には無症候であるが、典型的には、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を発症し、その後、ＡＩＤＳを発症する。罹患した個体は、重篤な免疫抑制を示し、それによって、衰弱性で最終的に致死的な日和見感染に対する感受性が高くなる。宿主細胞によるＨＩＶの複製は、ウイルスゲノムを宿主細胞のＤＮＡに組み込むことが必要である。ＨＩＶはレトロウイルスであるので、ＨＩＶ複製サイクルには、逆転写酵素（ＲＴ）として知られる酵素を介してウイルスＲＮＡゲノムをＤＮＡに転写することが必要である。

逆転写酵素は、３つの既知の酵素機能を有している。その酵素は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、及び、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、作用する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしての逆転写酵素の役割において、ＲＴは、ウイルスＲＮＡの一本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとしては、ＲＴは、元のウイルスＲＮＡを破壊し、そして、元のＲＮＡから産生されたＤＮＡを遊離させる。ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしては、ＲＴは、第１のＤＮＡ鎖を鋳型として用いて第２の相補的ＤＮＡ鎖を作る。その二つの鎖は二本鎖ＤＮＡを形成し、それは、インテグラーゼ酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれる。

ＨＩＶ ＲＴの酵素機能を阻害する化合物が感染細胞内でＨＩＶの複製を阻害することは知られている。これらの化合物は、ヒトにおけるＨＩＶ感染の予防又は治療において有用である。ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療における使用に対して承認されている化合物の中には、ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アバカビル、エムトリシタビン及びフマル酸テノホビルジソプロキシル、並びに、非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ｎＮＲＴＩ）、例えば、ネビラピン、デラビルジン及びエファビレンツがある。

前記薬剤は、それぞれ、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療において有効であるが、さらなるＲＴ阻害剤を包含するさらなるＨＩＶ抗ウイルス薬を開発することが依然として求められている。特に問題なのは、既知阻害剤に対して抵抗性を示す突然変異ＨＩＶ株の発生である。ＡＩＤＳを治療するために抗レトロウイルス薬を使用することによって、多くの場合、阻害剤に対して感受性が低いウイルスがもたらされる。この抵抗性は、典型的には、ｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素部分において生じる突然変異の結果である。ＨＩＶ感染を予防するために抗ウイルス化合物を継続的に使用することは、必然的に、ＨＩＶの新たな抵抗性株の出現をもたらす。従って、突然変異ＨＩＶ株に対して有効な新規ＲＴ阻害剤が継続的に求められている。

さらに、ヌクレオシドＲＴ阻害剤を調製するための新規経路が求められており、特に、動物毒性試験及びその後のヒト臨床試験をサポートするのに必要な複数ｋｇの量の薬物を調製するための新規経路が求められている。例えば、４’−置換ヌクレオシド誘導体、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）

へと至る数種類の経路が、文献の中で、例えば、２０１１年及び２０１５年に公表された「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ」の中の２件のレポート（「Ｋｕｗａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２０１１， １３， ５２６４」及び「Ｋｕｗａｈａｒａ／Ｏｈｒｕｉ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２０１５， １７， ８２８」）の中で公開されている。ＥＦｄＡは、野生型ＨＩＶ−１株及び多剤耐性ＨＩＶ−１株に対して強力な抗ウイルス活性を提供することが報告されている。ＥＦｄＡへと至る公開された経路は、さらなる研究のために必要とされる複数ｋｇの量の薬物の製造に関して不利点を有している。特に、公開されている経路の一部は、キラル出発物質（Ｒ）−グリセルアルデヒドアセトニドを使用するが、これは、大規模で利用することが容易ではなく、さらに、立体化学的侵食を起こす傾向も有する。さらに、公開されている経路は、クロマトグラフィー精製を用いることなく純度の制御を可能とする充分な数の結晶質中間体を欠いている。公開されている経路は、さらにまた、有害な試薬又は実際的ではない試薬を使用し、及び、その試薬の毒性又はその方法の危険性に起因して、大規模実施に対して最適化されていない合成方法を使用する。

Ｋｕｗａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２０１１， １３， ５２６４ Ｋｕｗａｈａｒａ／Ｏｈｒｕｉ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２０１５， １７， ８２８

本発明は、４’−置換ヌクレオシド誘導体、並びに、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療及びＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの予防、治療及びそれらの発症又は進行の遅延におけるそれらの使用を対象とする。

本発明は、さらに、４’−エチニル−２’−デオキシリボヌクレオシド類、例えば、ＥＦｄＡ及び構造式（Ｉ）を有する化合物を調製する方法も提供する。さらに、本発明は、４’−エチニル−２’−デオキシリボヌクレオシド類の調製において有用な特定の合成中間体も提供する。

本発明は、構造式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、

であるか、又は、前記モノホスフェート、ジホスフェート若しくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；そして、
Ｒ^２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、各存在ごとに、−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（アリール）、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール）又は−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール）から選択され、ここで、前記−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、前記Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、前記アリール基、前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、前記５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール基又は前記９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール基は、置換されていないか又はＲ^５で置換されており；
ｍは、０（ゼロ）又は１から選択される整数であり；そして、
Ｒ^５は、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、アリール又は５〜６員のヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基を表す〕
の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象とする。

本発明の実施形態Ａは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２であるか、又は、以下のモノホスフェート、ジホスフェート若しくはトリホスフェート部分：

のうちの１つのプロドラッグ修飾であり：そして、
Ｒ^２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２である〕
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の実施形態Ｂは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２であり；そして、
Ｒ^２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２である〕
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の実施形態Ｃは、式（Ｉ）又は実施形態Ａ若しくは実施形態Ｂ〔式中、Ｒ^１又はＲ^２のうちの少なくとも１は、−Ｈである〕の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の実施形態Ｄは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ^１は、

であり：そして、
Ｒ^２は、−Ｈである〕
の化合物である。

本発明の式（Ｉ）の化合物の例は、以下の化合物１又は化合物２又はそれらの薬学的に許容される塩である：

特定の式若しくは実施形態（例えば、式（Ｉ）、又は、その実施形態Ａ、Ｂ若しくはＣ）の化合物としての本発明の化合物について言及されている場合、又は、本明細書中において記載若しくは特許請求されている任意の別の一般構造式で表される化合物若しくは特定の化合物としての本発明の化合物について言及されている場合、その言及は、別途特定されていない限り、当該式又は実施形態の範囲内にある１種類又は複数種類の特定の化合物〔これは、その塩、特に、薬学的に許容される塩、該化合物の溶媒和物（水和物を包含する）、及び、その溶媒和塩形態（そのような形態が可能である場合）を包含する〕を包含することが意図されている。本発明は、本明細書に記載されている各実施例及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。本発明は、さらにまた、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も包含する。

本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、指定されている範囲内の数の炭素原子を有する一価の直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。従って、例えば、「Ｃ_１−６アルキル」（又は、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」）は、任意のヘキシルアルキル異性体及びペンチルアルキル異性体、並びに、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。別の例として、「Ｃ_１−４アルキル」（又は、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」）は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。

用語「アルケニル」用語は、１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして、指定されている範囲内の数の炭素原子を有する、１価の直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。従って、例えば、「Ｃ_２−６アルケニル」（又は「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」）は、任意のヘキセニル異性体及びペンテニル異性体、並びに、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はビニル）を意味する。

用語「アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合を含み、及び、指定されている範囲内の数の炭素原子を有する、１価の直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。従って、例えば、「Ｃ_２−６アルキニル」（又は「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」）は、任意のヘキシニル異性体及びペンチニル異性体、並びに、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニルを意味する。

用語「アルキレン」は、指定されている範囲内の数の炭素原子を有する任意の２価の直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。従って、例えば、「−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−」は、Ｃ_１〜Ｃ_３の直鎖又は分枝鎖のアルキレンを意味する。特定のクラスのアルキレンとしては、−（ＣＨ_２）_１−３−、−（ＣＨ_２）_２−３−、−（ＣＨ_２）_１−２−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−及び−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などを挙げることができる。

用語「シクロアルキル」は、指定されている範囲内の数の炭素原子を有するアルカンの任意の単環式環を意味する。従って、例えば、「Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル」（又は、「Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。式（Ｉ）及びその実施形態で表される化合物に関する興味深い特定のクラスは、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。「ヘテロシクロアルキル」は、環内の炭素原子のうちの１個又は２個がＮ、Ｏ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル環を意味する。

用語「ハロゲン」（又は、「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（代替的に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも称される）を意味する。式（Ｉ）及びその実施形態で表される化合物に関する興味深い特定のクラスは、フルオロ又はクロロである。

用語「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１個以上がハロ（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び／又は−Ｉ）で置き換えられている、上記で定義されているアルキル基を意味する。従って、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基を有する、上記で定義されているＣ_１〜Ｃ_６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。

用語「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニルを意味する。

用語「アリール」（又は「Ｃ_６−Ｃ_１０アリール」）は、（ｉ）フェニル、又は、（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である９員又は１０員の二環式縮合炭素環式環系を意味する。適切なアリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）又はインデニルなどがある。式（Ｉ）及びその実施形態で表される化合物の特定のクラスでは、アリールはフェニル又はナフチルであり、より特定的には、アリールはフェニルである。

用語「ヘテロアリール」は、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員のヘテロ芳香族環であって、ここで、各Ｎは、化学的に可能な範囲でオキシドの形態であってもよい、（ｉｉ）９員又は１０員の二環式縮合環系であって、ここで、該縮合環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含み、該縮合環系における各環は、０個、１個又は２個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも１つの環は芳香族であり、そして、各Ｎは、化学的に可能な範囲でオキシドの形態であってもよく、そして、芳香族ではない環における各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２であってもよい、を意味する。適切な５員及び６員のヘテロ芳香族環としては、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（即ち、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（即ち、１，２，３−異性体、１，２，４−異性体、１，２，５−異性体（フラザニル）又は１，３，４−異性体）、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルなどがある。適切な９員及び１０員のヘテロ二環式縮合環系としては、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ−１，３−ジオキソリル：

）、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル及び２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（即ち、

）などがある。

本発明において使用するのに適している特定の環及び環系は、先行する段落に記載されている環及び環系に限定されないということは理解される。これらの環及び環系は、単に代表的なものとして記載されている。特定の文脈において異なるように明瞭に示されていない限り、本明細書中に記載されている任意の種々の環及び環系は、いずれも、結合が化学的に許容され且つ安定な化合物をもたらすという条件のもとで、任意の環原子（即ち、任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子）において当該化合物の残部に結合することができる。

任意の構成要素において又は式（Ｉ）において、又は、本発明の化合物を描写若しくは記載している任意の別の式において、任意の可変要素が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。さらにまた、置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

反するように明瞭に示されていない限り、指定された置換基による置換は、環における置換が化学的に許容され且つ安定な化合物をもたらすという条件のもとで、環（例えば、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール）における任意の原子において許容される。

反するように明瞭に示されていない限り、本明細書において記載されている全ての範囲は、包括的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むものと記載されているヘテロ芳香族環は、該環が１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み得ることを意味している。さらにまた、本明細書において記載されている任意の範囲は、その範囲内の下位範囲の全てをその範囲内に包含するということも理解される。従って、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むものと記載されているヘテロアリール基は、その態様として、２〜４個のヘテロ原子、３個若しくは４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２個若しくは３個のヘテロ原子、１個若しくは２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子又は４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族環を包含することが意図されている。「置換されていてもよい」は、化学的部分が、置換されていなくてもよいか、又は、示されている置換基で置換され得ることを意味する。

当業者には理解されるように、本発明の特定の化合物は、互変異性体として存在し得る。これらの化合物の全ての互変異性体形態は、個別に分離されていても又は混合物であっても、本発明の範囲内にある。例えば、−ＯＨ置換基がヘテロ芳香族環上に存在することが許容され且つケト−エノール互変異性が可能である場合、その置換基が、実際に、全体として又は部分的にオキソ（＝Ｏ）形態で存在し得るということは理解される。

「安定な」化合物は、調製すること及び単離することが可能であり、且つ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、被験体に対する治療的投与又は予防的投与）に関して使用することを可能とするのに充分な期間にわたって、その構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本発明の化合物は、式（Ｉ）及びその実施形態に包含される安定な化合物に限定される。

式（Ｉ）の化合物は、１以上のキラル（不斉）中心を有することができる。式（Ｉ）の化合物の中に存在する不斉中心は、キラル中心が構造式（Ｉ）において特定の立体配置を有するように表されている場合を除き、全て互いに独立して、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置をとり得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそのような全ての立体異性体形態を包含する。

本発明は、Ｒ^３、Ｒ^４及び／又はＲ^５においてキラル中心が存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物の２種類以上の立体異性体の可能な全てのエナンチオマー及びジアステレオマー及び混合物、例えば、全ての比率におけるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を包含する。かくして、エナンチオマー的に純粋な形態（左旋性及び右旋性の反対の両方の位置にあるものとして）にあるエナンチオマー、ラセミ化合物の形態にあるエナンチオマー、及び、全ての比率における２種類のエナンチオマーの混合物の形態にあるエナンチオマーは、本発明の対象である。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形態及びトランス形態の両方並びに全ての比率におけるこれら形態の混合物を包含する。個々の立体異性体の調製は、所望により、慣習的な方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）による混合物の分離により、又は、合成に際して立体的に均一な出発物質の使用により、又は、立体選択的な合成により実施することができる。場合により、立体異性体の分離に先立って誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式（Ｉ）の化合物の合成中の中間体の段階で実施することができ、又は、最終的なラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、立体配置が知られている立体中心を含む試薬を用いて誘導体化する）のＸ線結晶学によって確認することができる。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性（ＶＣＤ）分光法分析によって確認することもできる。本発明は、そのような全ての異性体、並びに、そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体の塩、溶媒和物（これは、水和物を包含する）及び溶媒和塩、並びに、それらの混合物を包含する。

式（Ｉ）の化合物における原子は、それらの天然の同位体豊富度を示していてもよく、又は、１個以上の原子が同じ原子数を有するが原子質量若しくは質量数が天然において主に見いだされる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体に人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の全ての適切な同位変異を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態としては、プロチウム（^１Ｈ）及び重水素（^２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然において見られる水素の主な同位体である。重水素を濃縮することは、特定の治療上の有利点、例えば、インビボ半減期の増大若しくは必要とされる投与量の低減をもたらす場合があり、又は、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。一般式（Ｉ）に包含される同位体濃縮された化合物は、当業者によく知られている慣習的な方法によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬及び／若しくは中間体を用いて、本明細書中の実施例及び説明に記載されている方法と同様の方法によって、過度の実験を行うことなく調製することができる。

該化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的に又はそれ以外で望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントにとって毒性はなく、或いは有害でない）塩を示している。式（Ｉ）の化合物が１以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明は、その対応する薬学的に許容される塩も包含する。かくして、酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ）を含む式（Ｉ）の化合物は、本発明に従って、例えば、限定するものではないが、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩の例としては、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア若しくは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸）との塩を挙げることができる。１以上の塩基性基（即ち、プロトン化され得る基）を含む式（Ｉ）の化合物は、本発明に従って、無機酸又は有機酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、限定するものではないが、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩の形態で使用することができる。式（Ｉ）の化合物がその分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、上記塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（両性イオン）も包含する。塩は、当業者に既知の慣習的な方法によって、例えば、溶媒若しくは分散剤中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と組み合わせることによって、又は、別の塩からアニオン交換若しくはカチオン交換によって、式（Ｉ）の化合物から得ることができる。本発明は、さらにまた、生理的適合性が低いために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は薬学的に許容される塩を調製するための中間体として使用することが可能な、式（Ｉ）の化合物のすべての塩も包含する。

本発明の別の実施形態は、化合物又はその塩が実質的に純粋な形態にある式（Ｉ）の化合物である。本明細書中で使用されている場合、「実質的に純粋な」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む生成物（例えば、該化合物又は塩をもたらす反応混合物から単離された生成物）の、適切には少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、さらに好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％〜約９９重量％）、さらに一層好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％〜約９９重量％、又は、約９８重量％〜１００重量％）及び最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が当該化合物又は塩で構成されていることを意味する。該化合物及び塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー及び／又は質量分析法などの標準的な分析方法を使用して測定することができる。２種類以上の分析方法を使用して、それらの方法が測定された純度のレベルにおいて実験的に有意な差をもたらす場合、純度の最も高いレベルを与える方法を優先する。純度１００％の化合物又は塩は、標準的な分析法によって測定したときに検出可能な不純物を含んでいない化合物又は塩である。実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物であることができるか又は実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーであることができる。

さらに、本発明の化合物は、非晶質形態及び／又は１以上の結晶質形態で存在することができ、式（Ｉ）の化合物のそのようなすべての非晶質形態及び結晶質形態並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。さらに、本発明の化合物の一部は、水との溶媒和物（即ち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、溶媒和されていない無水形態と同様に本発明の範囲内に包含される。

式（Ｉ）の化合物（又は、その任意の実施形態及び薬学的に許容されるその塩）は、１以上の機序（例えば、酵素が触媒する化学反応）によって、対応するヌクレオシド５’トリホスフェート（即ち、Ｒ^１は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^２はＨである）に細胞内／インビボで変換され得るということは理解される。特定の理論に拘束されることは望まないが、該ヌクレオシド５’トリホスフェートは、一般に、ＨＩＶ ＲＴ酵素を阻害するのに関与し、そして、式（Ｉ）の化合物を被験体に投与した後に得られる抗ウイルス活性に関与していると理解される。例えば、本明細書中に記載されている化合物２は、化合物１のヌクレオシド５’トリホスフェート類似体である。

従って、本明細書においては、本発明の化合物のプロドラッグが意図されている。プロドラッグに関する考察は、「Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （１９８７） １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ」及び「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， （１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ」に記載されている。本明細書における用語「プロドラッグ」は、細胞内／インビボで変換されてＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である４’置換ヌクレオシド誘導体をもたらす、薬学的に許容される塩の形態であり得る化合物（例えば、薬物前駆物質）を意味する。ヌクレオシド５’トリホスフェートは、４’置換ヌクレオシド誘導体の例である。インビボでの該変換は、様々な機序によって、例えば、酵素が触媒する化学反応、代謝的化学反応及び／又は自発的な化学反応（例えば、加溶媒分解）によって、例えば、血中での加水分解によって、起こり得る。本発明は、細胞内／インビボでの変換によって、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である式（Ｉ）の化合物の４’置換ヌクレオシド誘導体に変換する任意のプロドラッグを包含する。例えば、式（Ｉ）の４’置換ヌクレオシド誘導体としては、限定するものではないが、式（I)の化合物であって、ここで、
（ａ）Ｒ^１は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である；又は、
（ｂ）Ｒ^１は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、
そして、Ｒ^２は、−Ｈである；である。

式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、該化合物自体と比較して、増強された溶解性、吸収及び／又は親油性を示すことができ、それによって、増加したバイオアベイラビリティ及び効力をもたらす。式（Ｉ）の化合物が５’位及び／又は３’位にヒドロキシ基を含む（即ち、ここで、Ｒ^１は−Ｈであり、及び／又は、Ｒ^２は−Ｈである）場合、該プロドラッグは、例えば、Ｒ^１＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、及び／又は、Ｒ^２＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２である場合における、ヒドロキシ基の誘導体である。

式（Ｉ）において、Ｒ^１は、モノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートのプロドラッグ修飾も包含する。このプロドラッグ修飾は、モノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェート部分の１以上のヒドロキシ基の誘導体、例えば、エステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、エーテル（−ＯＲ）、リン酸エステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）_２）、又は、一リン酸プロドラッグ、例えば、ホスホルアミデート（これは、インビボで対応するヌクレオシドモノホスホネートに変換され得る）などであり得る。モノホスフェート、ジホスフェート又はトリホスフェートの該プロドラッグ修飾としては、さらにまた、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：５’−アルコール由来のプロドラッグ、例えば、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２；「ＭｃＧｕｉｇａｎ」型プロドラッグとして知られている−Ｐ（Ｏ）（−ＮＨ−（α−アミノアシル基））（−Ｏ−アリール）；−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−（Ｓ−アシル）（−ＮＨ−アリールアルキル）；Ｓ−アシル−２−チオエチル（ＳＡＴＥ）プロドラッグ；又は、２つのリボースヒドロキシル基の間に架橋を形成する環状リン酸エステル、例えば、

ここで、該環状リン酸エステルは、３’−ＯＨ基と５’−ＯＨ基との間に架橋を形成する；並びに、以下のものに記載されているもの：米国特許第７，８７９，８１５号；国際公開第ＷＯ２００５／００３０４７号、国際公開第ＷＯ２００８／０８２６０２号、国際公開第ＷＯ２０１０／００８１６２８号、国際公開第ＷＯ２０１０／０７５５１７号及び国際公開第ＷＯ２０１０／０７５５４９号；「Ｍｅｈｅｌｌｏｕ， Ｃｈｅｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ５：１８４１−１８４２（２００５）」；「Ｂｏｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ １５：９３５−９５０（２０１０）」；「Ｆｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １：１４２９−１４５２（２００９）」；及び、「Ｅｒｉｏｎ， Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ， １７ｔｈ， Ｓａｒａｔｏｇａ Ｓｐｒｉｎｇｓ， ＮＹ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ， Ｊｕｌｙ ６−１０， ２００８， ７−１２（２００８）」。

プロドラッグのさらなる例として、式（Ｉ）の化合物がその化合物内の上記位置のいずれかにアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、該アルコール基の水素原子のうちの１個以上を、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−アリール、アリールアシル、及び、α−アミノアシル若しくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）などの基で置き換えることによって形成され得る。

式（Ｉ）の化合物は、アミン官能基をも含む。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、該アミン基内の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−〔ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（ここで、Ｙ^１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（ここで、Ｙ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はモノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキル若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（ここで、Ｙ^４は、Ｈ又はメチルであり、Ｙ^５は、モノ−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルなどである〕などの基で置き換えることによって形成され得る。

本発明化合物の薬学的に許容されるエステルとしては、以下の群などを挙げることができる：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖又は分枝鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アリール（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−４アルキル）又はアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される、ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキルスルホニル又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、及び、（５）一リン酸エステル、二リン酸エステル又は三リン酸エステル。該リン酸エステルは、例えば、Ｃ_１−２０アルコール若しくはその反応性誘導体によって、又は、２，３−ジ（Ｃ_６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。

４’−置換デオキシリボース誘導体がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル及びピペリジノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル又はモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを包含し得る。

別の例としては、以下のものを挙げることができる：式（Ｉ）の化合物がカルボン酸基を含む場合、該プロドラッグは、エステル又はアミドであることができる；及び、式（Ｉ）の化合物が第１級アミノ基又は誘導体化され得る別の適切な窒素を含む場合、該プロドラッグは、アミド、カルバメート、尿素、イミン又はマンニッヒ塩基であることができる。適切なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための慣習的な手順は、例えば、以下のものに記載されている：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５；Ｊ． Ｊ． Ｈａｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ｖｏｌ．４３， ｐｐ．１２３４−１２４１；Ｃ． Ｓ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ． Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ， “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｃ． Ｓ． Ｌａｒｓｅｎ， ２００２， ｐｐ．４１０−４５８；及び、Ｂｅａｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２００３， ｖｏｌ．４， ｐｐ．４６１−４５８；これらのそれぞれの開示内容は、参照によりその全体を本明細書に組み込む。

従って、本明細書中において記載及び特許請求されている、構造式（Ｉ）の範囲内の化合物、実施形態及び特定の化合物は、別途特定されていない限り、その塩、任意の可能な立体異性体及び互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質形態及び結晶形態）、溶媒和物形態及び水和物形態、並びに、これらの形態の任意の組み合わせ、並びに、それらの塩、それらのプロドラッグ形態（ここで、これは、そのような形態が可能である場合には、該プロドラッグの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、塩及び／又は物理的形態の任意の組み合わせを包含する）を包含する。

本発明は、さらにまた、それが必要な被験体において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させるための方法も包含し、ここで、該方法は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記被験体に投与することを含む。

本発明は、さらにまた、それが必要な被験体において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させるための薬物の調製において使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩も包含する。

本発明は、さらにまた、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含み、さらに、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の付加的な抗ＨＩＶ薬をも含む医薬組成物も包含する。この実施形態の範囲内において、該抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤及びＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である。

実施形態Ａ、実施形態Ｂ又は実施形態Ｃの化合物は、それぞれ、式（Ｉ）に包含される化合物のサブセットを形成する。さらに、式（Ｉ）の化合物について言及している上記又は以下の説明は、各実施形態Ａ、Ｂ又はＣの化合物及びそれらの任意の実施形態にも適用される。

本発明の別の実施形態は、以下のものを包含する：
（ａ） 有効量の上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；
（ｂ） 有効量の上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を組み合わせる（例えば、混合させる）ことによって調製した生成物を含む医薬組成物；
（ｃ） ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の１種類以上の抗ＨＩＶ薬をさらに含む、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ） 前記抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤及びＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される１種類以上の抗ウイルス薬から選択される、（ｃ）の医薬組成物；
（ｅ） （ｉ）上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩、及び、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される抗ＨＩＶ薬、である組合せであって、ここで、該化合物及び該抗ＨＩＶ薬は、それぞれ、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害することに対して、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防することに対して、又は、ＡＩＤＳを治療すること若しくは予防すること若しくはその発症若しくは進行を遅延させることに対して、当該組合せを有効なものとする量で用いられる；
（ｆ） 前記抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤及びＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組合せ；
（ｇ） それが必要な被験体においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を該被験体に投与することを含む、前記方法；
（ｈ） それが必要な被験体においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を該被験体に投与することを含む、前記方法；
（ｉ） 式（Ｉ）の化合物をＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤及びＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の別のＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、（ｈ）の方法；
（ｊ） それが必要な被験体においてＡＩＤＳを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を該被験体に投与することを含む、前記方法；
（ｋ） 前記化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤及びＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の別のＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、（ｊ）の方法；
（ｌ） それが必要な被験体においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法；
（ｍ） それが必要な被験体においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療する方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法；
（ｎ） それが必要な被験体においてＡＩＤＳを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを該被験体に投与することを含む、前記方法。

本発明は、さらにまた、（ａ）治療（例えば、人体の治療）、（ｂ）内科的治療、（ｃ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染の治療又は予防、又は、（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防又はその発症若しくは進行の遅延のために、（ｉ）使用するための、（ｉｉ）薬物として使用するための、又は、（ｉｉｉ）薬物の調製において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も包含する。これらの使用において、本発明の化合物は、場合により、ＨＩＶ抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節薬から選択される１種類以上の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて使用することができる。

本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）−（ｎ）において記載されている医薬組成物、組合せ及び方法、並びに、先行する段落（ｉ）（ａ）−（ｅ）〜（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）において記載されている使用、を包含し、ここで、これらにおいて使用される本発明の化合物は、上記で記載されている実施形態のうちの１つの化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、該化合物は、場合により、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩又はプロドラッグの薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。

本発明のさらなる実施形態は、先行する段落において記載されている医薬組成物、組合せ、方法及び使用のそれぞれを包含し、ここで、これらにおいて使用される本発明の化合物又はその塩は、実質的に純粋である。式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ若しくは塩及び薬学的に許容される担体を含み及び場合により１種類以上の賦形剤も含んでいてよい医薬組成物に関して、用語「実質的に純粋な」は、式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグ及び／若しくは塩自体に関連しているということは理解される。

本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）−（ｎ）において記載されている医薬組成物、組合せ及び方法、並びに、上記（ｉ）（ａ）−（ｅ）〜（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）において記載されている使用、を包含し、ここで、興味深いＨＩＶはＨＩＶ−１である。かくして、例えば、医薬組成物（ｄ）において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ−１に対して有効な量で使用され、そして、前記抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１融合阻害剤及びＨＩＶ−１侵入阻害剤からなる群から選択されるＨＩＶ−１抗ウイルス薬である。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ−２に対しても有用な薬剤であり得る。

式（Ｉ）の化合物に関して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療又は予防を必要とする個体に該化合物を提供することを意味し、そして、自己投与及び別人物による患者への投与の両方を包含する。化合物又はそのプロドラッグが１種類以上の別の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、それぞれ、該化合物又はプロドラッグと別の活性薬剤を同時に又は異なった時間に提供することを包含するものと理解される。ある組合せからなる薬剤を同時に投与する場合、それらは、単一の組成物として一緒に投与することができるか、又は、別々に投与することができる。

本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、指定された複数の成分を含む製品、及び、指定された複数の成分を組み合わせて得られる任意の製品を包含することが意図されている。医薬組成物の中に含ませるのに適している成分は、「薬学的に許容される」成分であり、これは、当該複数の成分が、互いに適合性を有さなくてはならないということ、及び、そのレシピエントに対して有害であってはならないということを意味する。

用語「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、本明細書中で使用される場合、治療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。

用語「有効量」は、本明細書中で使用される場合、投与後に、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻害し、予防効果を発揮し、及び／又は、治療効果を発揮するのに、充分な量を意味する。「有効量」の１実施形態は、患者において、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻害し（これらはいずれも、本明細書においては「阻害有効量」とも称され得る）、ＨＩＶ感染を治療し、ＡＩＤＳを治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、及び／又は、ＡＩＤＳの進行を減速させるのに有効な化合物の量である「治療有効量」である。「有効量」の別の実施形態は、被験体においてＨＩＶ感染を予防し、又は、患者においてＡＩＤＳを予防するのに有効な化合物の量である「予防有効量」である。有効量が、同時に、治療有効量（例えば、ＨＩＶ感染を治療するための治療有効量）及び予防有効量（例えば、ＡＩＤＳを予防し、又は、ＡＩＤＳの発症リスクを低減させるための予防有効量）の両方であり得るということは理解される。式（Ｉ）の化合物を塩として投与する場合、化合物の量への言及は、遊離形態（即ち、非塩形態）の化合物に対してである。

本発明の方法（即ち、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害すること、ＨＩＶ感染を治療若しくは予防すること、ＨＩＶ複製を阻害すること、ＡＩＤＳを治療若しくは予防すること、ＡＩＤＳ発症を遅延させること、又は、ＡＩＤＳの進行を遅延若しくは減速させること）においては、本発明の化合物（これは、場合により、塩の形態であってもよい）は、該活性薬剤をその活性薬剤の作用部位に接触させる手段によって投与することができる。それらは、個々の治療薬としての医薬品又は治療薬の組み合わせとしての医薬品に関連して使用するのに利用可能な慣習的な手段で投与することができる。それらは単独で投与することが可能であるが、典型的には、選択した投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択された製薬用担体と一緒に投与する。本発明の化合物は、有効量の該化合物並びに慣習的な無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む医薬組成物の単位投与の形態で、例えば、経口的に、非経口的に（これは、皮下注射、及び、静脈内、筋肉内若しくは胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）への注射、又は、注入技術を包含し、又は、埋め込み可能な装置によって）、吸入スプレーによって、又は、直腸内に、投与することが可能であり、ここで、これらの投与方法はいずれも、例えば、限定するものではないが、以下に記載されている投与量範囲及び量で、単回投与として、１日１回、又は、それよりも少ない頻度（例えば、週１回、又は、月１回、年に２回若しくは年に１回）で提供することができる。経口投与に適した液体調製物（例えば、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤など）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、そして、通常の媒体（例えば、水、グリコール類、油類及びアルコール類など）の何れかを用いることができる。経口投与に適した固体調製物（例えば、散剤、丸薬、カプセル剤及び錠剤など）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、そして、デンプン類、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口用の組成物は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、そして、典型的には、担体として滅菌水を使用し、さらに、場合により、別の成分、例えば、溶解性補助剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｉｄ）などを使用してもよい。注射可能な溶液は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、当該担体は、生理塩類溶液、グルコース溶液又は生理塩類とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明で使用するための医薬組成物の調製において使用するのに適している方法についてのさらなる記載及びそのような組成物で使用するのに適している成分についてのさらなる記載は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９０」及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ − Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０１２， ＩＳＢＮ ９７８ ０ ８５７１１−０６２−６ ａｎｄ ｐｒｉｏｒ ｅｄｉｔｉｏｎｓ」の中に記載されている。

薬物の過飽和及び／又は急速な溶解を生じる式（Ｉ）によって記載される化合物の製剤を使用して、経口薬剤の吸収を促進することができる。薬剤の過飽和及び／又は急速な溶解をもたらすための製剤のアプローチとしては、限定するものではないが、ナノ粒子系、非晶質系、固溶体、固体分散体及び脂質系などがある。そのような製剤のアプローチ及びそれらを調製するための技術は、当技術分野においてはよく知られている。例えば、固体分散体は、総説（例えば、「Ａ．Ｔ．Ｍ． Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ， Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ８８： １０， ｐｐ．１０５８−１０６６ （１９９９））に記載されている賦形剤及び方法を用いて調製することができる。摩擦及び直接的な合成の両方に基づくナノ粒子系も、「Ｗｕ ｅｔ ａｌ （Ｆ． Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕ， Ｓ． Ｐａｎｍａｉ， Ｙ． Ｗｕ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５９： ７ ｐｐ．６３１−６４４ （２００７））」などの総説に記載されている。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するのに、並びに、インビトロ及びインビボでＨＩＶ複製を阻害するのに有用であり得る。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害するのに有用であり得る。下記「ＲＴポリメラーゼアッセイ」に記載されているアッセイにおける化合物１の試験は、本発明の化合物の、ＨＩＶ−１逆転写酵素のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害する能力を例証している。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ−２に対しても有用な薬剤であり得る。

式（Ｉ）の化合物は、単一用量又は分割用量で、１日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、哺乳動物（例えば、ヒト）の体重１ｋｇ当たり、０．００１〜１０００ｍｇの投与量範囲で投与することができる。投与量範囲の１つの例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、１日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、体重１ｋｇ当たり、０．０１〜５００ｍｇである。投与量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、１日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、体重１ｋｇ当たり、０．１〜１００ｍｇである。経口（例えば、錠剤又はカプセル剤）又は別の投与経路に関し、治療対象の患者に対する投与量を症状にあわせて調節するために、１．０〜５００ｍｇの活性成分、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ミリグラムの活性成分を含む該組成物を提供することができる。

任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は変えることができ、そして、それは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の症状の重症度並びに治療を受けているホストなどを包含する種々の要因に依存するであろう。場合によっては、該化合物の効力又は個々の応答に応じて、所与の用量から上方又は下方に逸脱することが必要であり得る。本発明の化合物は、単回投与として、１日１回、又は、それよりも少ない頻度（例えば、週１回、月１回、年に２回、又は、年に１回）で、例えば、限定するものではないが、上記で記載した投与量範囲及び量で投与することができる。さらに、該化合物は、即時放出又は調節放出（例えば、持続放出又は制御放出）のために製剤することができる。

上記で記載したように、本発明は、さらにまた、式（Ｉ）の化合物を１種類以上の抗ＨＩＶ薬と一緒に使用することも対象とする。「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又は、ＡＩＤＳの治療、予防又はその発症若しくは進行の遅延において、直接的に又は間接的に有効である任意の薬剤である。抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ及び／若しくはそれらから生じるか若しくはそれらに伴う疾患若しくは症状を治療すること、予防すること又はそれらの発症若しくは進行を遅延させることに有効であるということは理解される。例えば、本発明の化合物は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳを治療するのに有用な、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬又はワクチンから選択される有効量の１種類以上の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて、ＨＩＶへの曝露前の期間であろうと及び／又は曝露後の期間であろうと、有効に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適しているＨＩＶ抗ウイルス薬としては、例えば、以下のように表Ａに挙げられているものなどがある：

本発明の化合物と抗ＨＩＶ薬の組み合わせの範囲が、表Ａの中に挙げられているＨＩＶ抗ウイルス薬に限定されず、原則的として、ＡＩＤＳの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との全ての組み合わせを包含するということは理解される。上記ＨＩＶ抗ウイルス薬及び別の薬剤は、典型的には、これらの組合せにおいて、当技術分野で報告されているそれらの慣習的な用量範囲及び投薬計画で、例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ， Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ， ５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）， ｔｈｅ ５８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）， ｏｒ ｔｈｅ ５９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）」及び「ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （６８ｔｈ ｅｄ．）．（２０１４）， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ：ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋ」に記載されている投与量などで使用する。これらの組合せにおける本発明化合物についての投与量範囲は、上記で記載した投与量範囲と同じである。

本発明の化合物は、さらにまた、抗ウイルス性化合物に関するスクリーニングアッセイの調製及び実施においても有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物に関する優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、ＨＩＶ逆転写酵素に対する別の抗ウイルス薬の結合部位を確立又は決定することにおいても有用である。

別の態様において、本発明は、式（ＩＡ）

〔式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）又はＣ（ＣＨ_３）であり；そして、
Ｚは、ＮＨ_２である〕
の化合物を調製する方法を提供する。かくして、実施形態Ｎｏ．１において、本発明は、
（ａ．）糖（Ｃ）

を核酸塩基（Ｂ）

とカップリングさせて、保護されたヌクレオシド（Ａ）

を生成し；そして、
（ｂ．）保護されたヌクレオシド（Ａ）を式（ＩＡ）の化合物に変換すること；
を含む調製方法を提供し、ここで、
Ｚ^１は、Ｃｌ、Ｎ（Ｈ）ＰＧ又はＮ（ＰＧ）_２であり；
Ｒ^ｄは、
（ｉ）式

〔式中、Ｒ^ｐは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３又はＮ（ＣＨ_３）_２である〕で表される基；
（ｉｉ）−Ｓｉ（Ｒ^ｓ）_３；又は、
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル；又は、
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３
であり；
各Ｒ^ｓは、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；置換されていないフェニル；１〜３個のＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ又はＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されているフェニルであり；
ＬＧは、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ハロ又は−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニルであり；そして、
ＰＧは、アミノ保護基である。

該アミノ保護基は、カルバメート系保護基、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｓ（例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ）；シリル保護基、例えば、−Ｓｉ（Ｒ^ｓ）_３、（例えば、（−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２（Ｃ（ＣＨ_３）_３））；又は、アミド保護基、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｓ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ）である。

実施形態Ｎｏ．２において、本発明は、実施形態Ｎｏ．１に記載されている調製方法を提供し、ここで、Ｒ^ｄは、４−メチルベンゾイル（Ｔｏｌ）：

である。

実施形態Ｎｏ．３において、本発明は、実施形態Ｎｏ．２に記載されている調製方法を提供し、ここで、式（ＩＡ）の化合物において、ＸはＦであり、ＹはＮであり、そして、ＺはＮＨ_２である。

実施形態Ｎｏ．４において、本発明は、実施形態Ｎｏ．３に記載されている調製方法を提供し、ここで、段階（ａ．）において、
糖（Ｃ）において、ＬＧは、−ＯＡｃ又は−Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ_２であり；そして、
保護されているヌクレオシド（Ａ）において、ＸはＦであり、ＹはＮであり、及び、Ｚ^１はＮ（Ｈ）ＰＧである。

実施形態Ｎｏ．５において、本発明は、実施形態Ｎｏ．４に記載されている調製方法を提供し、ここで、糖（Ｃ）において、ＬＧは−ＯＡｃであり；及び、保護されているヌクレオシドにおいて、Ｚ^１はＮ（Ｈ）Ｓｉ（Ｒ^ｓ）_３である。

実施形態Ｎｏ．６において、本発明は、実施形態Ｎｏ．５に記載されている調製方法を提供し、ここで、段階（ａ）において、該カップリングは、非プロトン性溶媒の中でルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で実施して、ヌクレオシド（Ａ）を生成させる。当該カップリングに適しているルイス酸としては、ＴＭＳＯＴｆ、ＴｉＣｌ_４及びＳｎＣｌ_４などがある。適切なブレンステッド酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸などがある。

実施形態Ｎｏ．７において、本発明は、実施形態Ｎｏ．６に記載されている調製方法を提供し、ここで、ルイス酸又はブレンステッド酸はＴＭＳＯＴｆである。

実施形態Ｎｏ．８において、本発明は、実施形態Ｎｏ．６又は７に記載されている調製方法を提供し、ここで、非プロトン性溶媒はアセトニトリルである。

実施形態Ｎｏ．９において、本発明は、実施形態Ｎｏ．６〜８のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、カップリングは６０〜８５℃の温度で実施する。

実施形態Ｎｏ．１０において、本発明は、実施形態Ｎｏ．９に記載されている調製方法を提供し、ここで、非プロトン性溶媒と糖（Ｃ）の体積比は少なくとも１０である。例えば、非プロトン性溶媒と糖（Ｃ）の体積比は２０〜４０である。

実施形態Ｎｏ．１１において、本発明は、実施形態Ｎｏ．６〜１０のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、段階（ａ．）は、さらに、非プロトン性溶媒と核酸塩基（Ｂ）を含む混合物から保護されているヌクレオシド（Ａ）を結晶化させることによって保護されているヌクレオシド（Ａ）を単離すること；及び、保護されているヌクレオシド（Ａ）を混合物から分離させることを含む。

実施形態Ｎｏ．１２において、本発明は、実施形態Ｎｏ．４〜１１のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、Ｚ^１は−Ｎ（Ｈ）Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。

実施形態Ｎｏ．１３において、本発明は、実施形態Ｎｏ．１２に記載されている調製方法を提供し、ここで、核酸塩基（Ｂ）は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを２−フルオロアデニンと反応させることによって調製する。

実施形態Ｎｏ．１４において、本発明は、実施形態Ｎｏ．５〜１３のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、段階（ｂ）における変換は、保護されているヌクレオシド（Ａ）をアルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシドと反応させることを含む。

実施形態Ｎｏ．１５において、本発明は、実施形態Ｎｏ．１４に記載されている調製方法を提供し、ここで、アルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシドはナトリウムメトキシドである。特定の実施形態では、変換は、保護されているヌクレオシド（Ａ）に対して３〜１０ｍｏｌ％のＮａＯＭｅを用いて実施する。

実施形態Ｎｏ．１６において、本発明は、実施形態Ｎｏ．５〜１５のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、糖（Ｃ）は、ラクトール（１０Ａ）

を無水酢酸と反応させることによって調製される。

実施形態Ｎｏ．１７において、本発明は、実施形態Ｎｏ．４に記載されている調製方法を提供し、ここで、糖（Ｃ）において、ＬＧは−Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ_２であり；及び、核酸塩基（Ｂ）及び保護されているヌクレオシド（Ａ）において、Ｚ^１はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｓであり、そして、ＸはＦ又はＣｌである。特定の実施形態では、核酸塩基（Ｂ）及び保護されているヌクレオシド（Ａ）において、Ｚ^１はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｓであり、そして、ＸはＦである。

実施形態Ｎｏ．１８において、本発明は、実施形態Ｎｏ．１７に記載されている調製方法を提供し、ここで、段階（ａ）において、該カップリングは、非プロトン性溶媒の中で核酸塩基（Ｂ）の存在下で糖（Ｃ）を活性化剤で処理することによって実施する。典型的には、該活性化剤は、ヨウ素、臭素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、バラレンガ試薬（Ｂａｌａｒｅｎｇａ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）（Ｐｙ_２Ｉ）又はジヨード−ジメチルヒダントインである。例えば、一実施形態では、活性化剤は、ヨウ素である。

実施形態Ｎｏ．１９において、本発明は、実施形態Ｎｏ．１８に記載されている調製方法を提供し、ここで、非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル−ＴＨＦ混合物、アセトニトリル−ジクロロメタン混合物、アセトニトリル−トルエン混合物又はアセトニトリル−Ｎ−メチルピロリドン混合物である。

実施形態Ｎｏ．２０において、本発明は、実施形態Ｎｏ．１８又は１９に記載されている調製方法を提供し、ここで、カップリングは、−７８〜４５℃の温度で実施する。例えば、該カップリングは、−４０〜１０℃で実施することができる。

実施形態Ｎｏ．２１において、本発明は、実施形態Ｎｏ．１７〜２０のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、Ｚ^１は、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

実施形態Ｎｏ．２２において、本発明は、実施形態Ｎｏ．１７〜２１のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、段階（ｂ）における変換は、保護されているヌクレオシド（Ａ）を、別々の段階で、アルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）及び強酸で処理することを含む。該強酸は、例えば、トリフルオロ酢酸又は鉱酸であることができる。用語「鉱酸」は、一般的な無機酸、例えば、塩酸又は硫酸などを意味する。一部の実施形態では、保護されているヌクレオシド（Ａ）を最初に強酸で処理し、次いで、アルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシドで処理する。別の実施形態では、保護されているヌクレオシド（Ａ）を最初にアルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシドで処理し、次いで、強酸で処理する。

実施形態Ｎｏ．２３において、本発明は、実施形態Ｎｏ．１７〜２２のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、糖（Ｃ）は、ラクトール（１０Ａ）

をペンタ−４−エン−１−オールと反応させて糖（Ｃ）

〔ここで、ＬＧは−Ｏ−（ＣＨ_２）_３ＣＨ＝ＣＨ_３である〕（以下、糖（Ｃ３）と称する）を生成させることによって調製される。

実施形態Ｎｏ．２４において、本発明は、実施形態Ｎｏ．２３に記載されている調製方法を提供し、ここで、該反応は、さらに、ラクトール（１０Ａ）を無水酢酸及びペンタ−４−エン−１−オールと反応させて糖（Ｃ）を生成させることを含む。

実施形態Ｎｏ．２５において、本発明は、実施形態Ｎｏ．２に記載されている調製方法を提供し、ここで、式（ＩＡ）の化合物において、ＸはＣｌであり、ＹはＣ（Ｆ）又はＣ（Ｈ）であり、そして、ＺはＮＨ_２である。

実施形態Ｎｏ．２６において、本発明は、実施形態Ｎｏ．２５に記載されている調製方法を提供し、ここで、段階（ａ．）において、糖（Ｃ）において、ＬＧは−Ｃｌであり（糖（Ｃ２）と称する）；そして、核酸塩基（Ｂ）及び保護されているヌクレオシド（Ａ）において、ＸはＣｌであり、ＹはＣ（Ｆ）であり、そして、Ｚ^１はＣｌである。

実施形態Ｎｏ．２７において、本発明は、実施形態Ｎｏ．２５に記載されている調製方法を提供し、ここで、段階（ａ．）において、該カップリングは、核酸塩基（Ｂ）を非プロトン性溶媒の中でアルカリ金属塩基で処理して核酸塩基（Ｂ）のアルカリ金属塩を生成させ；そして、核酸塩基（Ｂ）の該アルカリ金属塩を糖（Ｃ）と反応させて保護されているヌクレオシド（Ａ）を生成させることによって実施する。

核酸塩基（Ｂ）を処理するのに適しているアルカリ金属塩基としては、例えば、ＮａＨＭＤＳ、ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ及びＬＤＡなどがある。実施形態Ｎｏ．２８においては、該アルカリ金属塩基はＮａＨＭＤＳである。

実施形態Ｎｏ．２９において、本発明は、実施形態Ｎｏ．２５〜２８のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、段階（ｂ）における変換は、保護されているヌクレオシド（Ａ）をアンモニアと反応させることを含む。例えば、該変換は、アンモニアをＣ_１−Ｃ_３アルコール（例えば、メタノール）に溶解させた溶液の中で実施することができる。

実施形態Ｎｏ．３０において、本発明は、実施形態Ｎｏ．２６〜２９のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、糖（Ｃ２）は、ラクトール（１０Ａ）

を無水酢酸と反応させて糖（Ｃ１）

を生成させ；そして、糖（Ｃ１）を塩酸と反応させて糖（Ｃ２）を生成させる。

実施形態Ｎｏ．３１において、本発明は、実施形態Ｎｏ．２〜３０のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、糖（Ｃ）は、ラクトン（１０）

を選択的還元剤で還元してラクトール（１０Ａ）

を生成させ；そして、ラクトール（１０Ａ）を糖（Ｃ）に変換させる。

実施形態Ｎｏ．３２において、本発明は、実施形態Ｎｏ．３１に記載されている調製方法を提供し、ここで、該選択的還元剤は、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。

実施形態Ｎｏ．３３において、本発明は、実施形態Ｎｏ．３１に記載されている調製方法を提供し、ここで、ラクトン（１０）は、ジオキソラン（９）

を酸と反応させて脱保護された中間体を生成させ；そして、該脱保護された中間体をｐ−メチルベンゾイル化剤でアシル化してラクトン（１０）を生成させる。

実施形態Ｎｏ．３３に記載されている脱保護された中間体の該アシル化は、有機化学の当業者には知られている多くの方法を用いて、例えば、ｐ−メチル安息香酸無水物又はｐ−メチルベンゾイルクロリドなどのｐ−メチルベンゾイル化剤を使用して実施することができる。実施形態Ｎｏ．３４においては、該ｐ−メチルベンゾイル化剤はｐ−メチルベンゾイルクロリドである。

実施形態Ｎｏ．３５において、本発明は、実施形態Ｎｏ．３３に記載されている調製方法を提供し、ここで、該調製方法は、さらに、ラクトン（１０）を結晶化させることによってラクトン（１０）を単離することを含む。ラクトン（１０）を結晶化及び単離させるのに適している溶媒としては、ピリジン：水の混合物及び酢酸イソプロピル：ヘプタンの混合物などがある。

実施形態Ｎｏ．３６において、本発明は、実施形態Ｎｏ．３３に記載されている調製方法を提供し、ここで、該脱保護された中間体は（１０Ｄ）

である。

実施形態Ｎｏ．３７において、本発明は、実施形態Ｎｏ．３３〜３６のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、ジオキソラン（９）は、ＴＩＰＳ中間体（８）

をフッ化剤と反応させてジオキソラン（９）を生成させることによって調製される。適切なフッ化剤としては、例えば、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム及びフッ化水素酸などがある。実施形態Ｎｏ．３８においては、該フッ化剤はテトラブチルアンモニウムフルオリドである。

実施形態Ｎｏ．３９において、本発明は、実施形態Ｎｏ．３７に記載されている調製方法を提供し、ここで、ＴＩＰＳ中間体（８）は、ケトンエステル（７）

を還元することによって調製される。

実施形態Ｎｏ．４０においては、実施形態Ｎｏ．３９に記載されている還元は、キラル触媒の存在下、ギ酸／トリエチルアミンを用いて、ケトンエステル（７）を移動型不斉水素化に付すことによって実施する。該水素化に適しているキラル触媒としては、例えば、キラルリガンドを含むルテニウム系触媒、例えば、「Ｔａｋａｓａｇｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ」から入手可能なＤＥＮＥＢ^ＴＭなどがある。実施形態Ｎｏ．４１においては、該キラル触媒は、ＲｕＣｌ−（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＥＮＥＢ^ＴＭである。

実施形態Ｎｏ．４２において、本発明は、実施形態Ｎｏ．３９〜４１のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、ケトンエステル（７）は、アルコール（４）

をケトンエステル（７）に変換させることによって調製される。

実施形態Ｎｏ．４３において、本発明は、実施形態Ｎｏ．４２に記載されている調製方法を提供し、ここで、アルコール（４）のケトンエステル（７）への変換は、
（ｉ．）アルコール（４）を酸化してカルボン酸（５）

を生成させること；
（ｉｉ．）カルボン酸（５）をエステル化してメチルエステル（６）

を生成させること；
（ｉｉｉ．）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのアルカリ金属エノラートをメチルエステル（６）と反応させてケトンエステル（７）を生成させること、
を含む。

アルコール（４）を酸化してカルボン酸（５）を生成させるための適切な酸化条件としては、二段階酸化プロセス又は直接酸化プロセスなどがある。二段階酸化プロセスは、例えばデス・マーチンペルヨージナン又はパリック・デーリング酸化（ＤＭＳＯ、ＳＯ_３・ｐｙｒ、トリエチルアミン）を用いて、アルコール部分を酸化してアルデヒドとし、次いで、例えばピニック酸化（ＮａＣｌＯ_２、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＮａＨ_２ＰＯ_４）を用いて、該アルデヒドを酸化してカルボン酸とすること、を含む。直接酸化は、アルコール（４）を酸化してカルボン酸（５）とする一段階酸化プロセスである。典型的には、この一段階酸化プロセスは、約ｐＨ４で、アルコール（４）を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＣｌ_２で処理することを含む。

メチルエステル（６）を生成させるためのカルボン酸（５）のエステル化は、多くの方法で実施することができる。カルボン酸（５）を、カルボキシレートアニオンを形成させるのに適している塩基（例えば、ＤＢＵ）及びメチル化剤（例えば、ヨウ化メチル又は硫酸ジメチル）で処理することができる。あるいは、カルボン酸（５）をカルボジイミド剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）で活性化し、次いで、メタノールでクエンチして、メチルエステル（６）を生成させることができる。

酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのアルカリ金属エノラートの形成は、アルカリ金属塩基（例えば、ＬＤＡ又はＮａＨＭＤＳ）を用いて実施することができる。該アルカリ金属エノラートをメチルエステル（６）と反応させてケトンエステル（７）を形成させる。

一部の実施形態では、酸（５）の純度をさらに改善することが望まれ得る。従って、実施形態Ｎｏ．４４においては、本発明は、実施形態Ｎｏ．４３に記載されている調製方法を提供し、ここで、該調製方法は、さらに、
（ｉ．）カルボン酸（５）をアミンで処理してアミンを有する（５）の塩（アミン−５）

を形成させること；
（ｉｉ．）塩（アミン−５）を単離すること；及び、
（ｉｉｉ．）塩（アミン−５）を酸（例えば、クエン酸）と反応させて精製されたカルボン酸（５）を生成させること、
を含む。

一部の実施形態では、カルボン酸（５）を処理するために使用されるアミンは、アキラルアミン（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアミン）であることができる。別の実施形態では、酸（５）をキラルアミン（例えば、フェニルメチルアミン、フェニルエチルアミン、１−アミノ−２−インダノール、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、シンコニン又はノルエフレジン（ｎｏｒｅｐｈｒｅｄｉｎｅ））で処理する。実施形態Ｎｏ．４５においては、カルボン酸（５）を（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノールで処理する。

実施形態Ｎｏ．４６において、本発明は、実施形態Ｎｏ．４３〜４５のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、アルコール（４）は、
（ｉ．）ジオール（３）

をアセトニド形成剤及び酸と反応させてアセトニド（３ａ）

を形成させ；そして、
（ｉｉ．）アセトニド（３ａ）をアルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシドで処理してアルコール（４）を形成させる、
ことによって調製される。

実施形態Ｎｏ．４７においては、実施形態Ｎｏ．４６においてジオール（３）と反応させるアセトニド形成剤は、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン又はアセトンである。実施形態Ｎｏ．４８においては、該アセトニド形成剤は、２，２−ジメトキシプロパンである。

実施形態Ｎｏ．４９においては、実施形態Ｎｏ．４６、４７又は４８においてアルコール（４）を形成させるために使用されるアルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシドは、ナトリウムメトキシドである。

実施形態Ｎｏ．５０において、本発明は、実施形態Ｎｏ．４６〜４９のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、ジオール（３）は、ジアセトキシアルコール（Ｉ−２）

をリパーゼと接触させることによって調製される。

実施形態Ｎｏ．５１においては、ジアセトキシアルコール（Ｉ−２）と接触させるリパーゼは、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＡである。

実施形態Ｎｏ．５２において、本発明は、実施形態Ｎｏ．５０及び５１のいずれか１つに記載されている調製方法を提供し、ここで、ジアセトキシアルコール（Ｉ−２）は、リチウム化アルキン付加体（１Ａ）

をジアセトキシアセトン（Ｉ−１）

に添加することによって調製される。

別の態様において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物の調製において有用な特定の合成中間体を調製する方法を提供する。かくして、実施形態Ｎｏ．５３において、本発明は、実施形態Ｎｏ．３３〜５２のいずれか１つに記載されている条件を使用してラクトン（１０）

を調製する方法を提供する。実施形態Ｎｏ．５４において、本発明は、実施形態Ｎｏ．３３及び３６〜５２のいずれか１つに記載されている条件を使用してラクトン（１０Ｄ）

を調製する方法を提供する。

実施形態Ｎｏ．５５において、本発明は、実施形態Ｎｏ．５〜１３、１６及び３１〜５２のいずれか１つに記載されている条件を使用して、保護されているヌクレオシド（Ａ２ａａ）

〔ここで、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである〕を調製する方法を提供する。この調製方法の実施形態の１つのクラスにおいて、保護されているヌクレオシド（Ａ２ａａ）は、（Ａ２ａ）

である。

実施形態Ｎｏ．５６において、本発明は、実施形態Ｎｏ．１７〜２４及び３１〜５２のいずれか１つに記載されている条件を使用して、保護されているヌクレオシド（Ａ２ｂｂ）

〔ここで、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである〕を調製する方法を提供する。この調製方法の実施形態の１つのクラスにおいて、保護されているヌクレオシド（Ａ２ｂｂ）は、（Ａ２ｂ）

である。

実施形態Ｎｏ．５７において、本発明は、実施形態Ｎｏ．２５〜５２のいずれか１つに記載されている条件を使用して、保護されているヌクレオシド（Ａ３ａ）

〔ここで、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、そして、Ｒ^Ｓ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＨ_３である〕を調製する方法を提供する。この調製方法の実施形態の１つの特定のクラスにおいて、ＸはＣｌであり、そして、Ｒ^Ｓ７はＦである。この調製方法の実施形態の別の特定のクラスにおいて、ＸはＣｌであり、そして、Ｒ^Ｓ７はＨである。

別の態様において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物の調製において有用な合成中間体を提供する。かくして、実施形態Ｎｏ．５８において、本発明は、保護されているヌクレオシド（Ａ２ａａ）、（Ａ２ｂｂ）、（Ａ２ａ）、（Ａ２ｂ）又は（Ａ３ａ）を提供する。

実施形態Ｎｏ．５９において、本発明は、保護されているヌクレオシド（Ａ２ａａ）を提供する。

実施形態Ｎｏ．６０において、本発明は、保護されているヌクレオシド（Ａ２ｂ）を提供する。

実施形態Ｎｏ．６１において、本発明は、保護されているヌクレオシド（Ａ３ａ）〔ここで、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、そして、Ｒ^Ｓ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＨ_３である〕を提供する。この実施形態の１つのクラスにおいては、保護されているヌクレオシド（Ａ３ａ）において、ＸはＣｌであり、そして、Ｒ^Ｓ７はＦである。この実施形態の別のクラスにおいては、ＸはＣｌであり、そして、Ｒ^Ｓ７はＨである。

実施形態Ｎｏ．６２において、本発明は、ラクトン（１０）

を提供する。

実施形態Ｎｏ．６３において、本発明は、ラクトン（１０Ｄ）

を提供する。

実施形態Ｎｏ．６４において、本発明は、糖（Ｃ２）

を提供する。

実施形態Ｎｏ．６５において、本発明は、糖（Ｃ３）

を提供する。

本発明の化合物は、有機化学の技術分野でよく知られている方法によって調製することができる。例えば、「Ｊ．Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ６^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ」を参照されたい。合成手順中に、関係する分子のいずれかにおいて、感受性又は反応性の基を保護することが必要及び／又は望ましいことがあり得る。それは、慣習的な保護基、例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ」に記載されている保護基を用いて、達成される。その保護基は、場合により、当技術分野においてよく知られている方法を使用して、その後の都合のよい段階で除去する。

式（Ｉ）の化合物は、容易に入手可能な出発物質及び試薬を使用し、以下の反応スキーム及び実施例又はそれらの変更に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、詳細には記載されていないがそれ自体は当業者に知られている変形態様を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための別の方法も、以下の反応スキーム及び実施例に鑑みて、当業者には容易に明らかであろう。別途示されていない限り、全ての可変部分は上記で定義されているとおりである。

スキーム１

化合物１を、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でＲ^１−Ｃｌのタイプの塩化物で処理した場合、５’−ＯＨにおいて選択的に反応させて、タイプ１−２の化合物を生成させることができる。

スキーム２

化合物１を５’−ＯＨ保護基（ＰＧ）で選択的に保護して、中間体２−２を生成させることができる。２−２を塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でＲ^２−Ｃｌのタイプの塩化物と反応させて、中間体２−３を生成させる。５’−ＯＨにおける保護基を除去して、タイプ２−４の化合物を生成させることができる。

スキーム３

化合物１を塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でＲ^１−Ｃｌのタイプの塩化物で処理して、中間体３−２を生成させることができる。中間体３−２を塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でＲ^２−Ｃｌのタイプの塩化物で処理して、中間体３−３を生成させることができる。

スキーム４は、本発明の調製方法の１つの実施形態を示しており、ここで、ラクトール１０Ａが調製される。ＥＦｄＡを調製するのに適している４−エチニル−２−デオキシ糖カップリング相手の調製を開示している公開された手順（例えば、「Ｍ． Ｋａｇｅｙａｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｓｃｉ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ７６（６） １２１９−１２２５ （２０１２）」）と比較した場合、スキーム４に示されている調製方法は、さらに容易に入手可能な出発物質を使用し、そして、クロマトグラフィーを行うことなく大規模で実施することが可能である。

スキーム４

スキーム４に示されているように、ジヒドロキシアセトンを無水酢酸でアセチル化して、ジアセトキシアセトン（Ｉ−１）を生成させる。エチニルトリイソプロピルシランのリチウム付加体をジアセトキシアセトン（Ｉ−１）に添加して、ジアセトキシアルコール（Ｉ−２）を生成させる。ジアセトキシアルコールをリパーゼ（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａリパーゼＡ）で処理して、エナンチオマー的に富化されたジオール（３）を生成させる。酵素加水分解に付して、Ｒ−ジオールを、９０％を超えるパーセントエナンチオ過剰（％ｅｅ）（例えば、９２〜９６％ｅｅ）で選択的に生成させる。

ジオール（３）を最初にアセトニド形成剤（例えば、２，２−ジメトキシプロパン、アセトン又は２−メトキシプロペン）及び酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）で処理し；次いで、その中間体アセトニドを、アルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）で処理してアセテート基を除去することによって、ジオール（３）のアルコール（４）への変換が起こる。当業者は、アセトニド形成剤の代わりに代替的なケタール形成剤（例えば、ジエチルケタール、シクロペンチルケタール及びシクロヘキシルケタール）を使用して同様にケタールで保護された合成中間体を形成させることができるということを理解するであろう。

アルコール（４）からケトンエステル（７）の形成は、アルコール（４）を酸化剤で酸化し、その後、得られたカルボン酸（５）をエステル化し、次いで、そのエステルを酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのアルカリ金属エノラートと縮合させることによっておこる。一実施形態では、使用する酸化条件は、約ｐＨ４の緩衝液系と一緒に試薬２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＣｌ_２を含む。別の適切な酸化系としては、デス−マーチンペルヨージナン、（ジアセトキシ）ヨードベンゼン（ＤＡＩＢ）及びパリック・デーリング酸化（ＤＭＳＯ、ＳＯ_３・ピリジン、トリエチルアミン）などがある。硫酸ジメチルと塩基を使用することによって、又は、メタノールとカルボジイミドカップリング剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）を使用することによって、カルボン酸（５）をエステル化してメチルエステル（６）を調製する。

場合により、アミン（例えば、キラルアミン）を用いてカルボン酸の塩を形成させ、アミン塩を単離し、その後、酸で処理して塩を破壊することによって、カルボン酸（５）の純度を改善することができる。

ケトンエステル（７）を還元して、例えば、移動型不斉水素化条件下で還元して、ＴＩＰＳ中間体（８）を生成させる。適切なキラル触媒としては、還元剤（例えば、ギ酸／トリエチルアミン）とともに、キラルリガンドを含むルテニウム系触媒、例えば「Ｔａｋａｓａｇｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ」製のＤＥＮＥＢ^ＴＭなどがある。トリイソプロピルシラン基は、フッ化剤（例えばフッ化カリウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリド）で処理することによってＴＩＰＳ中間体（８）から除去され、ジオキソラン（９）を生成する。

酸性条件（例えば、ＨＣｌ）下で脱保護及びラクトン化に付して、ラクトン（１０Ｄ）を生成させ、これは、固体として単離させることができる。ラクトン（１０Ｄ）をｐ−メチルベンゾイル化剤（スキーム４におけるｐ−メチル−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）Ｘ^１、ここで、Ｘ^１は脱離基である）（例えば、ｐ−メチルベンゾイルクロリド）でアシル化して、ラクトン（１０）を生成させる。ラクトン（１０）を選択的還元剤（例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）で還元して、ラクトール（１０Ａ）を生成させる。

スキーム５

スキーム５は、当該調製方法の実施形態を示しており、ここで、ラクトールをカップリング前駆物質（Ｃ１）、（Ｃ２）及び（Ｃ３）に変換させる。糖（Ｃ１）は、ラクトール１０Ａを無水酢酸と反応させることによって調製される。糖（Ｃ２）は、糖（Ｃ１）を塩酸で処理することによって調製される。糖（Ｃ３）は、ラクトール（１０Ａ）又は糖（Ｃ１）のいずれかを処理することによって調製される。

スキーム６は、式（ＩＡ）〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ^１及びＬＧは、上記で記載されているとおりである〕の化合物を調製する方法の１つの実施形態を示している。

スキーム６

スキーム６に示されているように、糖（Ｃ）を核酸塩基（Ｂ）とカップリングさせて、保護されているヌクレオシド（Ａ）を生成させる。保護されているヌクレオシド（Ａ）を式（ＩＡ）の化合物に変換させる。

スキーム７は、ＥＦｄＡを調製する方法の１つの実施形態を示している（ここで、式（ＩＡ）の化合物において、ＸはＦであり、ＹはＮであり、そして、ＺはＮＨ_２である）。

スキーム７

２−フルオロアデニンのアミノ基を保護基で保護する。特定の実施形態では、アミノ保護基はトリメチルシリル基である。核酸塩基を含む反応混合物をルイス酸の存在下で糖（Ｃ１）と合して、保護されているヌクレオシド（Ａ１）を生成させる。ＥＦｄＡを生成させるための保護されているヌクレオシド（Ａ１）の変換は、ｐ−トルオイルとＴＭＳ基の両方を開裂するアルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシド（例えば、ＮａＯＣＨ_３）で処理することによって実施することができる。代替的な実施形態では、変換は、Ｃ_１−Ｃ_３アルコール（例えば、メタノール）の中でＮＨ_３で処理することによって実施することができる。

この実施形態の特定の態様においては、２−フルオロアデニンを過剰量のＢＴＭＳＡ及びルイス酸（例えば、ＴＭＳ−ＯＴｆ）で処理する。核酸塩基を含む反応混合物を糖（Ｃ１）と合わせて保護されているヌクレオシド（Ａ１）を生成させ、ここで、アミノ基をＴＭＳ基で保護する（その結果、Ｚ^１は、−Ｎ（Ｈ）Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である）。ＴＭＳで保護されたアミノ基を含む保護されているヌクレオシド（Ａ１）を単離することは、その反応混合物を濃縮して冷却した後、その反応混合物から所望のβ−アノマーが選択的に結晶化するので有利である。一部の実施形態では、その単離された保護されているヌクレオシド（Ａ１）は、所望のβ−アノマーを支持し、９９：１を超える比率を示す。この特徴は、カラムクロマトグラフィー精製の必要性を排除し、従って、カラムを溶離させるために大量の有機溶媒を使用することに伴う環境負荷及び経費負担を低減させる。

スキーム８は、ＥＦｄＡを調製する方法の別の実施形態を示す（ここで、Ｒ^ｓは、上記で記載されているとおりである）。

スキーム８

スキーム８に示されているように、糖（Ｃ３）を活性化剤（例えば、ヨウ素）で活性化し、次いで、カルバメートで保護されている２−フルオロアデニンとカップリングさせて、保護されているヌクレオシド（Ａ２）を生成させる。保護されているヌクレオシドのＥＦｄＡへの変換は、カルバメート保護基及びｐ−トルオイル保護基を除去することによって実施する。

この実施形態の特定の態様においては、核酸塩基と保護されているヌクレオシドにおけるアミノ基をＢｏｃ基で保護する。Ｂｏｃで保護されているヌクレオシド（Ａ２）をアルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシド（例えば、ＮａＯＣＨ_３）で処理することによって糖部分におけるｐ−トルオイル基を開裂させ、そして、強酸（例えば、ＴＦＡ）で処理することによってカルバメート保護基を除去して、ＥＦｄＡを生成させる。一部の実施形態では、Ｂｏｃで保護されているヌクレオシド（Ａ２）を強酸で処理した後、アルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシドで処理する。別の実施形態では、強酸で処理する前に、アルカリ金属Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシドで処理する。

スキーム９は、置換されている７−デアザアデニン部分を有する４’−エチニル−２’−デオキシリボヌクレオシドを調製するのに適している一般的な方法を示す（ここで、Ｒ^Ｓ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである）。

スキーム９

スキーム９に示されているように、糖（Ｃ２）を核酸塩基（Ｂ２）のナトリウム塩にカップリングさせることによって、保護されているヌクレオシド（Ａ３）を形成させる。保護されているヌクレオシド（Ａ３）をアンモニア（例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルコール中のアンモニアの溶液）で処理することで、式（ＩＡ−２）の化合物が生成される。

一般的な化学的手順：全ての試薬は、一般的な商業的供給業者から購入したか、又は、文献の手順にしたがって市販されている試薬から合成した。市販されている試薬は、それ以上精製することなく使用した。別途示されていない限り、パーセントは、組成物の成分及び総重量が与えられた場合の重量パーセントであり、温度は、℃であるか、又は、周囲温度であり、圧力は、大気圧又は大気圧付近である。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、「Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲ Ｓｙｓｔｅｍ ４００」（４００ＭＨｚ）によって取得し、プロトンの数、多重度、及び、括弧内に示されているカップリング定数（ヘルツ）と一緒にＭｅ_４Ｓｉからのダウンフィールド（ｐｐｍ）として報告されている。ＬＣ／ＭＳデータが提示されている場合、分析は、「Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０Ａ ＭＳＤ」又は「Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００」質量分析計を使用して実施した。親イオンは示されている。分取ＨＰＬＣは、典型的には水／アセトニトリル（０．０７５％トリフルオロ酢酸含有）の勾配溶離を使用して、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ．Ｃ１８カラムが取り付けられているＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣシステムで実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、「Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．」製のプレパック順相シリカ又は「Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ」製のバルクシリカを使用して実施した。別途示されていない限り、カラムクロマトグラフィーは、石油エーテル／酢酸エチルの勾配溶離（石油エーテル１００％から１００％酢酸エチルまで）を使用して実施した。実施例における用語「室温」は、周囲温度を示しており、これは、典型的には、約２０℃〜約２６℃の範囲内であった。

実施例１
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１）の合成

段階１： ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ容丸底フラスコの中に入れ、減圧下、Ｐ_２Ｏ_５で一晩乾燥させた。これに、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び酢酸（１２ｍＬ）を室温で注入し、その後、アルゴン雰囲気下、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロボレート（２．６４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０℃に加熱し、３６時間撹拌した。得られた混合物を２５℃まで冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、順次、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を集め、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（Ｐｅｔ．エーテル中の０％から２０％までのＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルカラムに付して、粗製固形物が得られ、それを、以下の条件〔カラム、６０Ａ、１２０ｇ； 移動相、水（０．０５％ＴＦＡ含有）及びアセトニトリル（１５分間で５％アセトニトリルから４０％まで増加、５分間で４０％から４７％まで増加、５分間４７％で維持、３分間で９５％まで増加、５分間で５％まで減少）；検出、ＵＶ ２５４ｎｍ〕を用いるＣ１８ゲルカラム逆相クロマトグラフィーでさらに精製した。生成物を含むフラクションを集め、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を集め、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。

ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０６．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ １２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；
^１９Ｆ−ＮＭＲ：（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ −１６９．７９（ｓ，１Ｆ）。

段階２： ２−オキソプロパン−１，３−ジイルジアセテートの合成
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−オン（９０ｇ、９９９ｍｍｏｌ）のピリジン（４００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、無水酢酸（４０８ｇ、３９９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ_３（３×１０００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、撹拌下の石油エーテル（１５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、生成物を沈澱させ、濾過して、２−オキソプロパン−１，３−ジイルジアセテートが得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ４．７６（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）。

段階３： ２−ヒドロキシ−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）プロパン−１，３−ジイルジアセテートの合成
エチニルトリイソプロピルシラン（５８．６ｇ、３２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下、−７８℃で撹拌下、ｎ−ブチルリチウム（１２７ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を−６０℃で１時間撹拌した。この溶液に、−７８℃で撹拌下、２−オキソプロパン−１，３−ジイルジアセテート（５６ｇ、３２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を、撹拌しながら、−６０℃でさらに１時間反応させた。次いで、その反応を、２５ｍＬのＡｃＯＨを−７８℃で添加することによってクエンチした。得られた溶液を５００ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。得られた混合物を１×４５０ｍＬのクエン酸（１０％）で洗浄した。合わせた有機抽出物を２×３００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）プロパン−１，３−ジイルジアセテートが液状物として得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ４．２６（ｄ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２２−３．０５（ｂｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，２１Ｈ）。

段階４： （Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−１−イルアセテートの合成
ＫＨ_２ＰＯ_４／ＫＯＨ（２４０ｍＬ、０．１Ｍ、ｐＨ＝７．５）とＮｏｖｏＣｏｒ ＡＤ Ｌ（６０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、２−ヒドロキシ−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）プロパン−１，３−ジイルジアセテート（５０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のメタノール（２４０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で添加した。得られた溶液を３０℃で１６時間撹拌した。その反応の進行をＴＬＣでモニターした。得られた溶液を１０００ｍＬのブライン及びＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）５４５（５０ｇ）を添加し、３０℃で３０分間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、その濾液を３×１０００ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−１−イルアセテートが得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）３．７５−３．６５（ｄ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｂｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．０９−１．００（ｍ，１８Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，３Ｈ）。

段階５： （Ｓ）−（２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールの合成
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリイソプロピルシリル）ブタ−３−イン−１−イルアセテート（７０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）とアセトニトリル（２８０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰＴＳ（８．３９ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメトキシプロパン（７０ｇ、６７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。次いで、０℃で撹拌しながら、ナトリウムメタノラート（１１１ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、１０％クエン酸によってｐＨ値を７に調節した。得られた混合物を６００ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、２×２００ｍＬの重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールが得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ５．３０（ｓ １Ｈ），４．１４−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，２１Ｈ）。

段階６： （Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸の合成
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（５２ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２００ｍＬ）とアセトン（１６５ｍＬ）中の混合物に、アルゴン下、水中のＴＥＭＰＯ（２．８６ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＣｌ（３６．１ｇ、３９９ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌＯ_２（１２４ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、水（６００ｍＬ）中のＮａＨ_２ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（１２０ｇ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を３５℃まで昇温させ、アルゴン下、４時間撹拌した。その反応の進行をＴＬＣでモニターした。その反応混合物を周囲温度まで冷却した。その有機層を２００ｍＬのＮａＨＳＯ_３及び２×２００ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。その濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸が得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ １３．５０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０３−０．９６（ｍ，２１Ｈ）。

段階７： （１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミニウム（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレートの合成
（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（１２０ｇ、３６８ｍｍｏｌ））のＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）中の混合物に、アルゴン下、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（４９．３ｇ、３３１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を５０℃まで昇温させ、アルゴン下で４時間撹拌した。４時間後、その溶液をゆっくりと２５℃まで冷却し、アルゴン下で２４時間撹拌した。固体を濾過によって集め、ＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で洗浄して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミニウム（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレートが得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ ７．６６−７３６４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．７３−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，１８Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，１Ｈ）。

段階８： （Ｒ）−メチル２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレートの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミニウム（Ｒ）−２，２−ジメチル−４（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（１６０ｇ、３３６ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２０００ｍＬ）中の混合物に、１０００ｍＬのクエン酸（１０％）を０℃で添加した。その混合物を１０分間撹拌した。その有機層を集め、３×１０００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、１００ｇの（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［２−［トリス（プロパン−２−イル）シリル］エチニル］−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸が液状物として得られた。ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中、１００ｇの（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［２−［トリス（プロパン−２−イル）シリル］エチニル］−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸に、アルゴン下、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２９ｇ、１００９ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（５２．６ｍＬ、８４１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。固体を濾過した。得られた濾液を２５００ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を３×１０００ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−メチル ２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレートが得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ４．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．０２（ｍ，２１Ｈ）。

段階９： （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−オキソプロパノエートの合成
ジイソプロピルアミン（５３．７ｇ ５３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、内部温度を−６８℃未満に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ｍｏｌ、２１２ｍＬ）を４０分間かけて添加した。そのＬＤＡ溶液に、アルゴン下、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１．４ｇ、５２９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた混合物をアルゴン下で１時間撹拌した（−６０℃）。その混合物に、（Ｒ）−メチル２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（９０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加した。その反応の進行をＴＬＣでモニターした。得られた溶液を、撹拌しながら、−７８℃でさらに１時間反応させた。次いで、その反応を、１５ｍＬのＡｃＯＨを添加することによってクエンチした。得られた溶液を２５００ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。合わせた有機層をブライン（４×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−オキソプロパノエートが得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ４．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，３６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．４５（ｍ，１５Ｈ），１．０９−０．９８（ｍ，２１Ｈ）。

段階１０： （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパノエートの合成
Ｅｔ_３Ｎ（３２．８ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌及び０℃に冷却した溶液に、アルゴン下、ギ酸（２７．１ｇ、５８９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で１０分間撹拌した（フラスコ１）。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−オキソプロパノエート（１００ｇ、２３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）とＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液を含む２番目のフラスコに、（（（Ｓ，Ｓ）−ＴＳ−ＤＥＮＥＢ（０．３４５ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加した。調製したギ酸／Ｅｔ_３Ｎ混合物を、フラスコ１からフラスコ２に添加した。その反応混合物を、Ａｒ下、３８℃で撹拌した。その反応をＴＬＣでモニターした。１１時間経過した後、その反応混合物を２２℃まで冷却し、次いで、１０％クエン酸溶液（５００ｍＬ）を装入した。その混合物を撹拌し、層を分離した。その有機溶液をＥｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９４１（２５ｇ）で処理した。そのスラリーを１時間撹拌し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパノエートが得られた。その生成物を、それ以上精製することなく、次の反応において直接使用した。

Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ４．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，１５Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，２１Ｈ）。

段階１１： （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（Ｒ）−４−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパノエートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパノエート（４０ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の混合物に、アルゴン下、撹拌下、０℃で、ＴＨＦ（９４ｍＬ）中の１Ｍ ＴＢＡＦを滴下して加えた。その反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した後、０℃で、飽和ブライン（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＭＴＢＥ（２５００ｍＬ）で希釈した。その有機層をブライン（４×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−４−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパノエートが得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ４．２１（ｄ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，１５Ｈ）。

段階１２： （４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−４−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパノエート（４０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＭＥ（２００ｍＬ）中の混合物に、撹拌下０℃で、ＨＣｌ（３６．５ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して加えた。その混合物を４５℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残渣に、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）を滴下して加え、周囲温度で１６時間撹拌した。固体を濾過によって集めて、（４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンが得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ ５．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，１Ｈ）。

段階１３： （２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
（４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（８．５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のピリジン（９０ｍＬ）中の混合物に、アルゴン下、４−メチルベンゾイルクロリド（１５．１１ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾過ケーキを氷水（１０×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、２５℃で２４時間乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートが得られた。

ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９３．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋１；
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），５．８５−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ）。

段階１４： （２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−５−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
１００ｍＬ容三つ口丸底フラスコ中において、メチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（１１６０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３０ｍＬ）とＤＣＭ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン下、−７８℃で撹拌下、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウムトルエン溶液（７０％（ｗ／ｗ）、０．５９８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を同温度で９０分間撹拌した。その反応の進行をＴＬＣでモニターした。その反応を、酢酸（１．７ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−５−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエートが得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ７．９２−８．００（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，４Ｈ），５．７４−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，２．５Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，６．５Ｈ）。

代替的な調製が以下に記載されており、ここでは、クロマトグラフィー精製が省略されている。

メチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）−５−オキソテトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（４．５ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（６７．５ｍＬ）とＤＣＭ（９ｍＬ）中の撹拌溶液に、−６０℃で撹拌下、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（ＩＩＩ）ナトリウムトルエン溶液（６５％（ｗ／ｗ）、０．３．５７ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下して加えた。得られた溶液を同温度で２時間撹拌した。その反応の進行をＬＣでモニターした。その反応を、温度を−６０℃未満に維持しながら、酢酸（１．３１ｍＬ、２２．９４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加することによってクエンチした。ＭＴＢＥ（２２．５０ｍＬ）を添加し、次いで、クエン酸水溶液（１０ｗｔ％、２２．５ｍＬ）及び塩酸（１Ｎ；９０．０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−５−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエートが得られた。その生成物は、それ以上精製することなく、次に変換において使用した。

段階１５： （２Ｒ，３Ｓ）−５−アセトキシ−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
１００ｍＬ容３つ口丸底フラスコ中、メチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−５−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（９２５ｍｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン下、４−ジメチルアミノピリジン（４３０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、撹拌下、無水酢酸（０．３３２ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。その反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−５−アセトキシ−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートが得られた。

Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ ７．９０−８．１０（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．４３（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。

代替的な調製が以下に記載されており、ここでは、クロマトグラフィー精製が省略されている。

メチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−５−ヒドロキシ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエート（２６．０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、０℃で、無水酢酸（９．３５ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．９１ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．６１ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌し、次いで、ＭＴＢＥ（６５０ｍＬ）及び水性クエン酸（１０ｗｔ％；１３０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を水性クエン酸（１０ｗｔ％；１３０ｍＬ）及び水（３×１３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−５−アセトキシ−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートが得られた。その生成物は、それ以上精製することなく、次に変換において使用した。

段階１６： （２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
メチル（２Ｒ，３Ｓ）−５−アセトキシ−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（７ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を、減圧下、Ｐ_２Ｏ_５で一晩脱水し、次いで、オーブンで乾燥させた２５０ｍＬ容丸底フラスコ中に入れ、その後、アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（１４０ｍＬ）を室温で添加した。その混合物を透明になるまで撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。その混合物中に、温度を５℃未満に維持しながらＨＣｌガスを通気した。その反応の進行をＬＣＭＳでモニターした。通気を３０分間継続した後、その混合物にアルゴンを１０分間通気して、溶解していた残留ＨＣｌを除去した。得られたＤＣＭ溶液を、ＭＴＢＥ（２１０ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、１０５ｍＬ）の冷却した二相性混合物の間で分配させた。その有機層を集め、冷水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２×１０５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（α／β＝２／１）が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の反応段階に直接使用した。

ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（１）ＣｌのＯＨへの変換，４１７．２５［Ｍ＋Ｎａ］^＋，３７７．３６［Ｍ−ＯＨ］^＋；（２）ＣｌのＯＭｅへの変換，４３１．３４［Ｍ＋Ｎａ］^＋，３７７．３６［Ｍ−ＯＭｅ］^＋；
Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ，ｐｐｍ）：δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５０−６．４８（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．３Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．３２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．３２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１．２１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１．４Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．６Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，６Ｈ）。

段階１７： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエートの合成
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ中の１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．６７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を−２０℃で５分間で注入した。得られた混合物を−２０℃で３０分間維持し、次いで、ゆっくりと２０℃まで昇温させた。上記混合物に、（２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエート（９１８ｍｇ、２．２２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の溶液を５分間で注入した。得られた混合物を２０℃で６時間撹拌した。その反応を、希水性ＨＣｌ（０．５Ｎ、５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を集め、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（ｐｅｔ．エーテルの中の０％から１０％までのＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルカラムで精製し、粗生成物が得られた。その粗生成物（α＋β混合物）をＭＴＢＥ（４ｍＬ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。当該媒体から固体を沈澱させ、濾過によって集め、冷ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゾエートが得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ−（β異性体）：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．４５，２．４３（２ｓ，６Ｈ）；
^１９Ｆ−ＮＭＲ（β異性体）：（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ −１６５．２５（ｓ，１Ｆ）；
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８２．４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階１８： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１）の合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（２４０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた８０ｍＬ容鋼鉄製ボンベの中に入れ、−４０℃まで冷却した。上記ボンベに、イソプロパノール性アンモニア（ｉ−ＰｒＯＨ／液体ＮＨ_３＝１／１（ｖ／ｖ）、−４０℃で混合させたもの、３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４／６）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗固体を得た。その粗物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１（ｖ／ｖ）、４ｍＬ）を用いて摩砕し、室温で２時間撹拌した。沈澱物が形成され、次いで、その沈澱物を濾過によって集め、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ、２０／１、２×２ｍＬ）で洗浄し、一晩凍結乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールが得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ ７．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ）；
^１９Ｆ−ＮＭＲ：（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ −１６６．６７（ｓ，１Ｆ）；
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２７．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２
アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（２）の合成

段階１： ２−（（４，４，６，６−テトラオキシド−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン−２−イル）オキシ）ベンゾエートの合成
グローブボックス中、アルゴン雰囲気下、０．４ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させたトリブチルアンモニウムピロホスフェート（１１２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに乾燥トリブチルアミン（０．４ｍＬ、１．６７９ｍｍｏｌ）を添加して、透明な溶液が得られた。次いで、その透明な溶液を、ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中の乾燥２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−４−オン（２７．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を含むフラスコ中に強く撹拌しながら注入した。得られた混合物を３０℃で３０分間撹拌して、２−（（４，４，６，６−テトラオキシド−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２−イル）オキシ）ベンゾエートが得られ、これは、後処理に付すことなく、次の反応に直接使用した。

段階２： アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（２）の合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させた１０ｍＬ容丸底フラスコ中に入れ、次いで、高真空下、Ｐ_２Ｏ_５で脱水した。このフラスコに、活性化モレキュラーシーブ４Å（３００ｍｇ）を添加した。アルゴン雰囲気下、２−（（４，４，６，６−テトラオキシド−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン−２−イル）オキシ）ベンゾエート（１．８ｅｑ、新たに調製したもの）の乾燥ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の溶液をシリンジによって上記フラスコに移し入れ、その混合物を３０℃で３時間撹拌した。その反応の進行をＴＬＣ（アセトニトリル：０．１Ｍ 塩化アンモニウム＝７：３）でモニターした。開始時のヌクレオシドの大部分が消費されたときに、その混合物を０℃まで冷却し、次いで、ヨウ素溶液［ピリジン／水（９／１）中の３％ヨウ素、約０．５ｍＬ］を注入した。そのヨウ素が消費されたので、ヨウ素の茶色の色が変化せずに維持されるようになるまで上記ヨウ素溶液を滴下して加えた。１５分間経過した後、撹拌下１０℃で、重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液（１．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、その混合物を１５分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した（内部温度は２５℃を超えなかった）。その残渣を水（２ｍＬ）に再溶解させ、クロロホルム（２×２ｍＬ）で抽出した。集めた粗生成物を含む水層を、次いで、以下の条件での分取ＨＰＬＣによって精製した〔（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ａｍｉｄｅ、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ； 移動相：５０ｍｍｏｌの重炭酸アンモニウムを含む水及びアセトニトリル（１０分間で９０％アセトニトリルから５５％まで、２分間で３０％まで）；検出：ＵＶ ２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ〕。生成物を含むフラクションを集め、体積が約１０ｍＬになるまで濃縮した。次いで、その溶液にＡＣＮ（１ｍＬ）及びＴＥＡＢ緩衝液（２Ｍ、０．０５ｍＬ）を添加し、次いで、その混合物を４０時間凍結乾燥させて、アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェートが得られた。

ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６４．９５［Ｍ−Ｈ−４ＮＨ_３］⁻；
Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，ｐｐｍ）：δ ７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ）；
Ｐ−ＮＭＲ：（１６１ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，ｐｐｍ）：δ −５．８１（ｓ，１Ｐ），−１１．４９−−１１．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｐ），−１９．２８（ｓ，１Ｐ）。

実施例３
（２Ｒ，３Ｓ）−５−アセトキシ−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートからの（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（ＥＦｄＡ）の合成

段階１： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−エチニル−５−（２−フルオロ−６−（（トリメチルシリル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
２−フルオロ−７Ｈ−プリン−６−アミン（４．７９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３５．３ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８１℃に加熱し、１時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（７．８４ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アセトニトリル（１０５ｍＬ）を添加した。それに、（２Ｒ，３Ｓ）−５−アセトキシ−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（１０．５ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液を、２時間かけて添加した。得られた混合物を８１℃で１４時間撹拌し、次いで、単純な蒸留によって体積が１５０ｍＬになるまで濃縮した。その反応混合物に生成物（０．１ｗｔ％）を播種し、ゆっくりと室温まで冷却して、スラリーが得られた。固体を濾過によって集めて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−エチニル−５−（２−フルオロ−６−（（トリメチルシリル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（６．７３ｇ）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ−（β異性体）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），０．４１（ｓ，９Ｈ）。

段階２： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（ＥＦｄＡ）の合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−エチニル−５−（２−フルオロ−６−（（トリメチルシリル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（６．０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、−２５℃まで冷却した。内部温度を−２０℃未満に維持しながら、メタノール中のナトリウムメトキシド（３０ｗｔ％；１．８０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を−２５℃で１６時間撹拌し、次いで、酢酸（１．１４ｍＬ、１９．９４ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた溶液を４５℃に加熱し、６０ｍＬになるまで濃縮した。水を添加し（０．９０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、溶媒をＡＣＮに変えた。得られたスラリーを５０ｍＬになるまで濃縮し、室温まで冷却し、３０分間熟成させた。固体を濾過によって集め、ＡＣＮ（３×３０ｍＬ）及び水（２×６ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（２．９３ｇ）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ：（６００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ）；
^１９Ｆ−ＮＭＲ：（２８２ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）；
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１６．０８１８［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施例４
（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−２−［４−メチルベンゾイル）オキシメチル］−５−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートからの（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（ＥｆｄＡ）の合成

段階１： （２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−２−［４−メチルベンゾイル）オキシメチル］−５−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７６ｇ、４ｍｍｏｌ）と４−ペンテン−１−オール（０．３８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−５−ヒドロキシ−２−［（４−メチルベンゾイル）オキシメチル］テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（トルエン中の１１．１５ｗｔ％、１４．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。得られたトルエン溶液を標準に対してＨＰＬＣで分析して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−２−［４−メチルベンゾイル）オキシメチル］−５−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（１．６ｇ）が得られた。

ＨＲＭＳ（ＱＴｏｆ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ Ｃ_２８Ｈ_３０Ｏ_６Ｎａに対する計算値４８５．１９４０、実測値４８５．１９２６。

段階２： （２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−２−［４−メチルベンゾイル）オキシメチル］−５−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
（２Ｒ，３Ｓ）−５−アセトキシ−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（２．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）と４−ペンテン−１−オール（０．３９５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０８３ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４５分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を５％ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、その有機物を濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−２−［４−メチルベンゾイル）オキシメチル］−５−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートが得られた。（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−２−［４−メチルベンゾイル）オキシメチル］−５−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（２．１ｇ）。

^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ，アノマーの混合物）：δ ８．０１−７．８８（ｍ，８Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，８３），５．９２−５．５８（ｍ，４Ｈ），５．４０−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．０９−４．８７（ｍ，４Ｈ），４．６４−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．３２（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４２（ｍ，２Ｈ）。

段階３： （２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に予め溶解させておいた二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、４５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で１２時間撹拌し、次いで、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。その有機層を水性クエン酸（１０ｗｔ％；１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られた溶液を体積が１００ｍＬになるまで減圧下で濃縮し、エタノール（無水、４００ｍＬ）で希釈した。次いで、水性水酸化ナトリウム（２．５Ｍ、３１３ｍＬ、７８４ｍｍｏｌ）を２０℃で１時間かけて添加し、そのバッチをその温度で４８時間熟成させた。溶媒を減圧下で留去し、その水溶液を０℃まで冷却し、塩酸（１Ｎ、７０５ｍＬ）で中和してスラリーが得られた。固体を濾過によって集め、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、７９ｍｍｏｌ）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），１．９５４（ｓ，９Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＱＴｏｆ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１０Ｈ_１３ＦＮ_５Ｏ_２に対する計算値２５４．１０５２、実測値２５４．１０５３。

段階４： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
（２Ｒ，３Ｓ）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）−５−（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（３．６３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）と（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２９ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の乾燥撹拌混合物を、−２５℃まで冷却した。ヨウ素（６．３０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下、−２５℃で、１７時間撹拌した。次いで、その反応混合物を０℃まで昇温させ、その温度で、さらに６時間撹拌した。その反応を水性亜硫酸ナトリウム（１０ｗｔ％；３０ｍＬ）でクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水性炭酸水素ナトリウム（７ｗｔ％；４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水性塩化ナトリウム（２ｗｔ％；４２ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を体積が３５ｍＬになるまで濃縮して、スラリーが形成された。この撹拌スラリーに、周囲温度で、水（１２ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを周囲温度で熟成させ、次いで、濾過し、固体を１：１のアセトニトリル／水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（３．００ｇ）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ ８．０６−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＱＴｏｆ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_３３Ｈ_３３ＦＮ_５Ｏ_７に対する計算値６３０．２３６４、実測値６３０．２２９５。

段階５： （９−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（１．５ｇ、２．３８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混合物中の撹拌溶液を、−２０℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５ｗｔ％溶液１．６３４ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応の進行をＨＰＬＣでモニターしながら、その反応物を４時間撹拌した。その反応を、リン酸（０．４８９ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加することによってクエンチし、その反応物を室温まで昇温させ、固体を濾過し、そのケーキをメタノールで洗浄した。その濾液を濃縮して、（９−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ）が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）． ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，５．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８２（Ｓ，１Ｈ）２．６１（ｂｓ，１Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＱＴｏｆ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_５Ｏ_５に対する計算値３９４．１５２７、実測値３９４．１５２６。

段階６： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（ＥＦｄＡ）の合成
（９−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１６時間熟成させ、次いで、濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１）（０．０１２ｇ）が得られ、これは、既知標準に対するＨＰＬＣ分析によって確認された。

段階７： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（０．５ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、２０℃で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。その反応の進行をＨＰＬＣでモニターしながら、その反応物を２４時間熟成させた。その反応を、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、そして、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。その有機物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（０．４０ｇ）が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）． ８．３−８．１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ），６．５２−６．４９（ｔ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−６．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２２，５．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｂｓ，２Ｈ），４．８６−４．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＱＴｏｆ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２８Ｈ_２５ＦＮ_５Ｏ_５に対する計算値５３０．１８４０、実測値５３０．１８８５。

段階８： （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（ＥｆｄＡ）の合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（０．０８４ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８４ｍＬ）とメタノール（０．４２ｍＬ）との混合物中の撹拌溶液を、−２０℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５ｗｔ％溶液０．１０９ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応の進行をＨＰＬＣでモニターしながら、その反応物を１６時間撹拌した。その反応を、リン酸（０．４７ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加することによってクエンチし、その反応物を室温まで昇温させ、固体を濾過し、そのケーキをメタノールで洗浄した。その濾液を濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（ＥｆｄＡ）（０．０３９ｇ）が得られた。これは、既知標準に対するＨＰＬＣ分析によって確認された。

ＲＴポリメラーゼアッセイ
全長野生型及び２つの突然変異体ＲＴタンパク質を大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞で発現させ、精製した。簡潔に言えば、ＨＩＶ−１ ＲＴポリメラーゼ反応において使用したヘテロダイマー核酸基質は、ビオチン化ＤＮＡプライマーを５００ヌクレオチドのＲＮＡ鋳型にアニーリングすることによって作製した。アッセイ緩衝液（６２．５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．８、１．２５ｍＭ ジチオトレイトール、７．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００ｍＭ ＫＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、０．１２５ｍＭ ＥＧＴＡ）の中で、ＨＩＶ−１ ＲＴ酵素（最終濃度５０ｐＭ）を阻害剤化合物又はＤＭＳＯ（最終反応混合物中、１０％ＤＭＳＯ）と合わせた。この混合物を、マイクロタイタープレートの中で、室温で３０分間プレインキュベートした。鋳型／プライマー基質（最終濃度：１６．６ｎＭ）及びｄＮＴＰ（最終濃度：２μＭ ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＡＴＰ及び６６．６ｎＭ Ｒｕ−ｄＵＴＰ）の添加することによって、重合反応を開始させた。３７℃で９０分間インキュベートした後、反応物を、ＥＤＴＡ（２５ｍＭ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を室温でさらに５分間インキュベートし、次いで、その溶液（５０μＬ）を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）製のブロッキングアビジンプレートに移した。その混合物を室温で６０分間インキュベートした後、反応生成物をＥＣＬ６０００撮像装置によって定量した。得られたデータは、表１に示されている。

バイキングアッセイ：
複数ラウンドのＨＩＶ−１感染アッセイにおける抗ウイルス効力の評価
ＭＴ４−ｇａｇ−ＧＦＰクローンＤ３（以下、ＭＴ４−ＧＦＰと称する）（これは、その発現がＨＩＶ−１発現タンパク質ｔａｔ及びｒｅｖに依存するＧＦＰレポーター遺伝子を有するように改変されたＭＴ−４細胞である）を使用して、ＨＩＶ−１複製をモニターした。ＨＩＶ−１をＭＴ４−ＧＦＰ細胞に増殖感染させると、感染の約２４時間後にＧＦＰが発現する。

レポーター遺伝子を維持するために、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン／ストレプトマイシン及び４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を補足したＲＰＭＩ１６４０の中で、ＭＴ４−ＧＦＰ細胞を３７℃／５％ＣＯ_２／相対湿度９０％で維持した。感染のために、Ｇ４１８を欠く同じ培地にＭＴ４−ＧＦＰ細胞を置き、同じインキュベーション条件で、Ｈ９ＩＩＩＢウイルスを約０．０１の感染多重度で一晩感染させた。次いで、細胞を洗浄し、１０％又は５０％の正常ヒト血清を含むＲＰＭＩ１６４０に１．６×１０^５細胞／ｍＬで再懸濁させ（１０％又は５０％ＮＨＳ条件）、又は、１００％正常ヒト血清に２×１０^５細胞／ｍＬで再懸濁させた（１００％ＮＨＳ条件）。ＤＭＳＯに溶解させた化合物を、ＥＣＨＯアコースティックディスペンサーを使用して、３８４ウェルポリ−Ｄ−リシンコーティングプレートのウェルに分配（０．２μＬ／ウェル）することによって、化合物プレートを調製した。３倍系列希釈の１０地点（典型的な最終濃度：８．４μＭ〜０．４２ｎＭ）において、各化合物について試験した。対照には、阻害剤なし（ＤＭＳＯのみ）で、３種類の抗ウイルス剤（それぞれ最終濃度４μΜの、エファビレンツ、インジナビル及びインテグラーゼ鎖転移阻害剤）の組み合わせを含んだ。細胞を化合物プレートに添加し（５０μＬ／ウェル）、感染した細胞を３７℃／５％ＣＯ_２／相対湿度９０％で維持した。

２つの時点（感染の約４８時間後及び約７２時間後）において、Ａｃｕｍｅｎ ｅＸ３スキャナーを使用して各ウェルの中の緑色細胞の数をカウントすることによって、感染した細胞を定量した。約２４時間にわたる緑色細胞の数の増加から、増殖率Ｒ_０（これは典型的には、５〜１５である）を求め、対数期にあることが実験的に示された（データは示していない）。各ウェルについてＲ_０の阻害を計算し、非線形４パラメータ曲線フィッティングによってＥＣ_５０を決定した。

ＣＴＧアッセイ：
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（ＣＴＧ）における細胞毒性の評価
１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン／ストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ１６４０に、ＭＴ４−ＧＦＰ細胞を３７℃／５％ＣＯ_２／相対湿度９０％で一晩播種した。次いで、細胞を洗浄し、１０％正常ヒト血清を含むＲＰＭＩ１６４０に、０．８×１０^５細胞／ｍＬの密度で再懸濁させた。ＤＭＳＯに溶解させた化合物を、ＥＣＨＯアコースティックディスペンサーを使用して、３８４ウェルソリッドブラックプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５７１）のウェルに分配（０．２μＬ／ウェル）することによって、化合物プレートを調製した。３倍系列希釈の１０地点（最終濃度：８．４μＭ〜０．４３ｎＭ）において、各化合物について試験した。対照には、ＤＭＳＯを含ませた。細胞を化合物プレートに添加し（５０μＬ／ウェル）、３７℃／５％ＣＯ_２／相対湿度９０％で維持した。製造業者の説明に従って４８時間インキュベートした後、ＣＴＧ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）を細胞プレートに添加した。発光シグナルを、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で記録した。非線形４パラメータ曲線フィッティングによってＬＤ_５０を決定した。得られたデータは表３に示されており、そこでは、市販されているＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤ＡＺＴ（アジドチミジン、ジドブジン）が対照として含まれている。

ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における抗ウイルス持続性
ＰＢＭＣを「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ」から入手し、５μｇ／ｍＬのＰＨＡ−Ｐ（Ｓｉｇｍａ Ｌ１６６８）で７２時間活性化させ、次いで、新鮮な培地で洗浄した。活性化後、１０ＩＵ／ｍＬのＩＬ−２（Ｒｏｃｈｅ １１０１１４５６００１）を含む培地でＰＢＭＣを培養した。化合物を６時間又は２４時間滴定して細胞を処理し、そして、新鮮な培地で洗浄した。洗浄後の抗ウイルス活性の持続性を評価するために、ＰＢＭＣを２４時間又は７２時間維持し、次いで、野生型ＨＩＶ−１−ＧＦＰウイルス（１７μＬ／ウェル）をプレートに添加して３７℃／５％ＣＯ_２／相対湿度９０％でインキュベートすることによって感染させた。感染の２４時間後、Ａｃｕｍｅｎ ｅＸ３スキャナーを使用して各ウェル中の緑色細胞の数をカウントすることによって感染した細胞を定量した。表３中のＥＣ_５０値は、非線形４パラメータ曲線フィッティングによって計算した。

抗ウイルス持続性アッセイは、ヌクレオシドを除去した際の抗ウイルス活性の持続性について評価することを意図している。表３中のデータは、市販されているヌクレオシドＡＺＴとの比較における本発明の化合物の抗ウイルス持続性を示している。刊行物「ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ， ２００９， ６：５」は、抗ウイルス持続性の価値を強調している。

アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）の半減期
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）の存在下、４０℃で、基質化合物とヒトＡＤＡ１型の反応性について試験し、出発物質の消費をＬＣＭＳでモニターすることによって、表４中のデータを得た。表４中では、対応するイノシン生成物に５０％変換するのに必要な時間が、Ｔ_１／２として示されている。アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化が、特にインビボにおいて、アデノシン様ヌクレオシド阻害剤の治療潜在能力を低減させることは知られている（下記参考文献を参照されたい）。表４中に示されている化合物は、ＥＤＡ（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール）及び天然デオキシアデノシンと比較した場合、アデノシンデアミナーゼに対して異なった程度の安定性を有することが示されている。ＡＤＡに対してより高い耐性を示す化合物は、より優れた薬物動態特性を有することが可能である。

参考文献：
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６， ３９， １９， ３８４７； Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ． １９９４， ４２， ８， １６８８−１６９０； Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ （２０１３）， ５７（１２）， ６２５４−６２６４； Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ （２００６）， ７１（６）， ７６９−７８７； Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａ （１９９５）， １８（４）， ３５９−７０； Ｊ Ａｎｔｉｖｉｒ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒ Ｓ１０．ｄｏｉ：１０．４１７２／ｊａａ．Ｓ１０−００２。

上記明細書は、本発明の原理について教示し、実施例は例証することを目的として提供されているが、本発明の実施には、下記「特許請求の範囲」の範囲内に含まれる通常の変形、適応及び／又は変更の全てが包含される。「特許請求の範囲」における、特定の立体配置が示されていないか又はキラル中心の一部のみが示されている特定の化合物（即ち、化学種）の記載又は描写は、１以上の不斉中心が存在することに起因して可能である場合には、該化合物のラセミ体、ラセミ混合物、個々の各エナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物及び個々の各ジアステレオマーを包含することが意図されている。本明細書中で引用されている全ての刊行物、特許及び特許出願は、参照によりその全体を本開示内容に組み入れる。

Claims (15)

1. 構造式（Ｉ）：
   

   

   
   〔式中、
   Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、
   

   

   
   であり；そして、
   Ｒ^２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２であり；
   Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、各存在ごとに、−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（アリール）、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール）又は−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）_ｍ−（９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール）から選択され、ここで、前記−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、前記Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、前記アリール基、前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、前記５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール基又は前記９員若しくは１０員の二環式ヘテロアリール基は、置換されていないか又はＲ^５で置換されており；
   ｍは、０（ゼロ）又は１から選択される整数であり；そして、
   Ｒ^５は、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、アリール又は５〜６員のヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基を表す〕
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２であり；そして、
   Ｒ^２が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２である；
   請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^１が、
   

   

   
   であり：そして、
   Ｒ^２が、−Ｈである；
   請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. 前記化合物が、
   

   

   
   である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. 前記化合物が、
   

   

   
   である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. 有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される担体、を含む、医薬組成物。
7. さらに、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬から選択される有効量の１以上の抗ＨＩＶ薬を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記ＨＩＶ抗ウイルス薬が、１以上のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤及びＨＩＶ成熟阻害剤から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 更に、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、アンプレナビル、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ＡＺＴ、カプラビリン、ダルナビル、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エファビレンツ＋エムトリシタビン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エムトリシタビン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エンフビルチド、エトラビリン、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ラミブジン、ラミブジン＋ジドブジン、ロピナビル、ロピナビル＋リトナビル、マラビロク、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、ネビラピン、ＰＰＬ−１００、ラルテグラビル、リルピビリン、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、スタブジン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビル アラフェナミドフマル酸塩、チプラナビル又はビクリビロックから選択される有効量の１以上のＨＩＶ抗ウイルス薬を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
10. 有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、必要な被験体において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させるための医薬組成物。
11. 被験体がヒトである、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. さらに、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬から選択される有効量の１以上の抗ＨＩＶ薬を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 更に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤及びＨＩＶ成熟阻害剤から選択される有効量の１以上のＨＩＶ抗ウイルス薬を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 更に、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、アンプレナビル、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ＡＺＴ、カプラビリン、ダルナビル、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エファビレンツ＋エムトリシタビン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エムトリシタビン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エンフビルチド、エトラビリン、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ラミブジン、ラミブジン＋ジドブジン、ロピナビル、ロピナビル＋リトナビル、マラビロク、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、ネビラピン、ＰＰＬ−１００、ラルテグラビル、リルピビリン、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、スタブジン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビル アラフェナミドフマル酸塩、チプラナビル又はビクリビロックから選択される有効量の１以上のＨＩＶ抗ウイルス薬を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
15. 必要な被験体において、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させるための薬物の調製のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。