KR101236669B1 - 알킬-치환된 2-데옥시-2-플루오로-ｄ-리보퓨라노실피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의 제조 - Google Patents

알킬-치환된 2-데옥시-2-플루오로-ｄ-리보퓨라노실피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의 제조 Download PDF

Info

Publication number
KR101236669B1
KR101236669B1 KR1020077003980A KR20077003980A KR101236669B1 KR 101236669 B1 KR101236669 B1 KR 101236669B1 KR 1020077003980 A KR1020077003980 A KR 1020077003980A KR 20077003980 A KR20077003980 A KR 20077003980A KR 101236669 B1 KR101236669 B1 KR 101236669B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
trityl
independently
benzyl
Prior art date
Application number
KR1020077003980A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070114344A (ko
Inventor
페이유안 왕
우즈시에취 스텍
천병권
중싱 쉬
진파 두
Original Assignee
길리어드 파마셋 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리어드 파마셋 엘엘씨 filed Critical 길리어드 파마셋 엘엘씨
Publication of KR20070114344A publication Critical patent/KR20070114344A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101236669B1 publication Critical patent/KR101236669B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 (ⅰ) 2-데옥시-2-플루오로-2-메틸-D-리보노락톤 유도체의 제조 방법, (ⅱ) 락톤을 잠재적인 항-HCV 활성을 갖는 뉴클레오사이드 및 그 동족체로 변환하는 방법, 및 (ⅲ) 전형성된, 바람직하게는 자연-발생형 뉴클레오사이드 유래의 2-플루오로-2-C-메틸-β-D-리보퓨라노실 뉴클레오사이드를 포함하는 항-HCV 뉴클레오사이드를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

알킬-치환된 2-데옥시-2-플루오로-Ｄ-리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의 제조{PREPARATION OF ALKYL-SUBSTITUTED 2-DEOXY-2-FLUORO-D-RIBOFURANOSYL PYRIMIDINES AND PURINES AND THEIR DERIVATIVES}
본 출원은 2005년 7월 21일자로 PCT 국제 특허 출원된 것으로서, 미국을 제외한 모든 지정국에 대한 출원인은 미국내 기업인 파마셋 인코포레이티드이고, 중국 국적의 피에양 왕, 폴란드 국적의 우즈시크 스텍, 미국 국적의 제레미 클락, 대한민국 국적의 천병권, 중국 국적의 준싱 샤이 및 미국 국적의 진파 두는 미국만에 대한 출원인이며, 2004년 7월 21일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/589,866호를 우선권 주장한다.
본 발명은 (ⅰ) 2-데옥시-2-플루오로-2-메틸-D-리보노락톤 유도체의 제조 방법, (ⅱ) 락톤을 잠재적인 항-HCV 활성을 갖는 뉴클레오사이드 및 그 동족체(analogue)로 변환하는 방법, 및 (ⅲ) 전형성된(preformed), 바람직하게는 자연-발생형 뉴클레오사이드 유래의 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-β-D-리보퓨라노실 뉴클레오사이드를 포함하는 항-HCV 뉴클레오사이드를 제조하는 방법을 제공한다.
HCV 감염이 전세계적으로 전염병 수준에 도달해 있고, 감염된 환자에게 비극적인 영향을 미친다는 것은 사실이다. 현재, 상기 감염에 대해 보편적으로 효과있는 치료 방법은 없으며, 만성 C형 간염을 치료하기 위해 입수가능한 유일한 약물은 다양한 형태의 알파 인터페론(INF-α)을 단독 또는 리바비린(ribavirin)과 조합하는 것이다. 그러나, 상기 치료의 치료 가치는 부작용 때문에 전반적으로 나쁘며, 이는 치료를 위한 추가 방법의 개발을 강력하게 필요로 한다.
HCV는 플라비비리대(Flaviviridae) 과의 작은 막 바이러스(enveloped virus)로서, 뉴클레오캡시드(nucleocapsid) 내에 ~9.6 kb의 양성 단일가닥 RNA 게놈을 갖고 있다. 상기 게놈은, 절단되어서 성숙한 구조 및 비구조 바이러스 단백질을 생성하는, 3,000 아미노산을 겨우 넘는 폴리단백질을 코딩하는 하나의 열린 번역 틀(ORF)을 포함한다. ORF는 수백 뉴클레오타이드 길이로서 RNA 번역 및 복제에 있어서 중요한 5' 및 3' 비번역 영역(NTR)과 인접해 있다. 번역된 폴리단백질은 N-말단에 구조 코어(C) 및 막 단백질(E1,E2,p7)을 포함하며, 이후 비구조 단백질(NS2,NS3,NS4A,NS4B,NS5A,NS5B)이 뒤따른다. 성숙한 구조 단백질은 숙주의 신호 펩티다제(peptidase)에 의해 절단됨으로써 생성된다. NS2 및 NS3의 접합부는 NS2/NS3 프로테아제(protease)에 의해 자가효소적(autocatalytically)으로 절단되며, 나머지 4개의 접합부는 NS4A와 컴플렉스(complex)된 NS3의 N-말단 세린 프로테아제 도메인에 의해 절단된다. 상기 NS3 단백질은 또한 복제 과정에서 이 중(duplex) RNA를 풀어주는 NTP-의존성 헬리카제(helicase) 활성을 포함한다. 상기 NS5B 단백질은 바이러스의 복제에 필수적인 RNA -의존성 RNA 중합효소(RDRP) 활성을 가진다. 본 명세서에서는 HBV 또는 HIV와는 달리, HCV의 복제에는 DNA가 관여하고 있지 않다는 점을 강조한다.
미국 특허 출원(일련 번호 제10/828,753)은 1-(2-데옥시-2-플루오로-2-C-메틸-β-D-리보퓨라노실)시토신(14)이 강력하고 선택적인 항-HCV 제제임을 개시한다. 원래의 합성 방법(반응식 1 내지 반응식 3)은 매우 비효율적이고, 총 수율이 4% 이하이며, 대규모로 할 수 없다.
Figure 112007015064647-pct00001
Figure 112007015064647-pct00002
Figure 112011044392075-pct00050
HCV에 대해 활성을 갖는 2-C-알킬-2-데옥시-2-치환된-D-리보피라노실 뉴클레오사이드를 합성하기 위한 신규하고 비용 효과적인 방법이 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 본 명세에서 개시하고 있는 바와 같이 일반식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 조성물 및 합성 방법에 관한 것이다.
Figure 112007015064647-pct00004
상기에서, X는 할로겐(F, Cl, Br)이고,
Y는 N 또는 CH이고,
Z는 할로겐, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', 또는 R'이고,
R2'는 C1-C3의 알킬, 비닐, 또는 에티닐이고;
R3' 및 R5'는 동일하거나 다를 수 있으며, H, 알킬, 아랄킬, 아실, 2',3'-O-벤질리덴, 또는 2',3'-환형 카보네이트와 같은 환형 아세탈이고;
R2, R4 및 R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I를 포함하는 할로겐, OH, OR', SH, SR', N3, NH2, NHR', NR'2, NHC(O)OR', C1-C6의 저급 알킬, CF3 및 CH2CH2F와 같은 할로겐(F, Cl, Br, I)화된 C1-C6의 저급 알킬, CH=CH2와 같은 C2-C6의 저급 알케닐, CH=CHCl, CH=CHBr 및 CH=CHI와 같은 할로겐(F, Cl, Br, I)화된 C2-C6의 저급 알케닐, C≡CH와 같은 C2-C6의 저급 알키닐, 할로겐(F, Cl, Br, I)화된 C2-C6의 저급 알키닐, CH2OH 및 C1-C6의 CH2CH2OH와 같은 하이드록시 저급 알킬, 할로겐(F, Cl, Br, I)화된 C1-C6의 저급 알킬, 메톡시 및 에톡시와 같은 C1-C6의 저급 알콕시, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R'이고; 및
R'은 선택적으로 C1-C12의 치환된 알킬(특히 상기 알킬이 아미노산 잔기일 때), 시클로알킬, 선택적으로 C2-C6의 치환된 알키닐, 선택적으로 C2-C6의 치환된 저급 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 아실이다.
다른 측면에서, 본 발명은 (ⅰ) 일반 구조식 Ⅴ의 3,5-보호된 2-데옥시-2-플루오로-2-C-메틸-D-리보노-γ-락톤 중간체를 합성하는 단계, (ⅱ) Ⅴ를 일반 구조식 Ⅲ 및 Ⅳ의 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오사이드로 변환하는 단계, 및 (ⅲ) 미리형성된, 바람직하게는 자연형의 뉴클레오사이드로부터 일반 구조식 Ⅲ 및 Ⅳ의 뉴클레오사이드를 제조하는 단계를 통한, 일반 구조식 Ⅲ 및 Ⅳ의 2-데옥시-2-플루오로-2-C-메틸-D-리보퓨라노실 모이어티(moiety)를 포함하는 뉴클레오사이드의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007015064647-pct00005
Figure 112007015064647-pct00006
상기 Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ와 관련하여, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, R3 및 R5는 독립적으로 H, Me, (Ac, Bz, 치환된 Bz와 같은) 아실, 벤질, 치환된 벤질, 트리틸, 트리알킬실릴, t-부틸디알킬실릴, t-부틸디페닐실릴, TIPDS, THP, MOM, MEM 이거나, 또는 R3 및 R5는 -SiR2-O-SiR2- 또는 -SiR2-를 통해 연결되며, 상기에서 R은 Me, Et, n-Pr 또는 I-Pr과 같은 저급 알킬기이다.
본 발명의 또 다른 측면은 후술하는 바와 같은 전구체 에스테르 중간체를 포함하는 식 Ⅴ의 신규한 락톤 중간체 및 후술하는 바와 같은 상기 락톤 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
현재 C형 간염 바이러스(HCV), 뎅기 바이러스(DENV), 서나일 바이러스(WNV) 또는 황열 바이러스(YFV)를 포함하는 플라비비리대에 대한 예방 수단이 없기 때문에 감염이 될 수 있다. 승인된 유일한 치료법은 알파 인터페론을 단독으로 또는 뉴클레오사이드 리바비린과 조합하여 HCV 감염을 치료하는 것인데, 상기 치료법의 치료 가치는 부작용 때문에 대부분 제기능을 하지 못하고 있다. 최근 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘(14)을 포함하는 뉴클레오사이드기가 레플리콘(replicon) 시스템에서 HCV의 복제에 대한 강력하고 선택적인 활성을 나타낸다는 것이 발견되었다. 그러나, 상기 뉴클레오사이드 및 그 유사체를 화학적으로 합성하기 어렵다는 점은 플라비비리대 감염을 치료하기 위한 임상 약물을 개발하기 위해 필수적인 추가 생물리학, 생화학, 약물학적 평가를 지연시킨다.
본 발명은 (ⅰ) 일반 구조식 Ⅴ의 3,5-보호된 2-데옥시-2-플루오로-2-C-메틸-D-리보노-γ-락톤 중간체를 합성하는 단계, (ⅱ) Ⅴ를 일반 구조식 Ⅲ 및 Ⅳ의 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오사이드로 변환하는 단계, 및 (ⅲ) 미리형성된, 바람직하게는 자연형의 뉴클레오사이드로부터 일반 구조식 Ⅲ 및 Ⅳ의 뉴클레오사이드를 제조하는 단계를 통한, Ⅲ 및 Ⅳ의 2-데옥시-2-플루오로-2-C-메틸-D-리보퓨라노실 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드의 효율적인 제조 방법을 제공한다.
정의
본 명세서에서, "독립적으로"란 용어는 독립적으로 적용되는 변화물이 적용시마다 독립적으로 변한다는 것을 의미한다. 따라서, RaXYRa와 같은 화합물에 있어서, Ra가 "독립적으로 탄소 또는 질소"이면, 양쪽 Ra 모두 탄소일 수 있고, 양쪽 Ra 모두 질소일 수 있고, 또는 한 Ra는 탄소이고, 다른 Ra는 질소일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "입체이성질체적으로 순수한" 또는 "입체이성질체적으로 풍족한"이란 용어는 적어도 대략 95%, 바람직하게는 대략 97%, 98%, 99% 또는 100%의 단일한 뉴클레오타이드 입체이성질체(enantiomer)를 포함하는 뉴클레오사이드 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 없는" 또는 "실질적으로 제거된"이란 용어는 적어도 85 또는 90 중량%, 바람직하게는 95 내지 98 중량%, 보다 더 바람직하게는 99 내지 100 중량%의 지정된 뉴클레오타이드 입체이성질체를 포함하는 뉴클레오타이드 조성물을 의미한다. 한 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법 및 화합물에서, 상기 화합물은 실질적으로 입체이성질체가 없다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 전형적으로 C1 내지 C10의 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미하며, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 알킬기 모두를 포함한다. 알킬기는 선택적으로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다. 알킬상의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로클로로메틸 등과 같이 예를 들면 불소 또는 염소 또는 이들 모두와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 상기 탄화수소 사슬은 또한 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 상기에서 정의한 치환 또는 비치환된 형태 모두를 포함하는 C1 내지 C4의 포화된 직쇄 또는 분지된 알킬기를 의미한다. 본 명세서에서 달리 특정하게 언급하지 않는 한, 알킬이 적합한 모이어티이면, 저급 알킬이 바람직하다. 유사하게, 알킬 또는 저급 알킬이 적합한 모이어티이면, 비치환된 알킬 또는 저급 알킬이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "시클로알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같이 3-8 탄소 원자, 바람직하게는 3-6 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 시클로알킬기는 시클로프로필메틸 등과 같이 알킬기에 의해 고리가 치환될 수 있다.
"알킬아미노" 또는 "아릴아미노"란 용어는 각각 하나 또는 두개의 알킬 또는 아릴 치환체를 갖는 아미노기를 의미한다.
본 명세에서 사용된 바와 같이, "보호된"이란 용어는 달리 정의하지 않는 한 추가 반응을 방지하거나 또는 다른 목적을 위하여 산소, 질소 또는 인 원자에 첨가된 기를 의미한다. 매우 다양한 산소 및 질소 보호기가 유기 합성 분야의 당업자에게 알려져 있다. 비제한적인 예로는 C(O)-알킬, C(O)Ph, C(O)아릴, CH3, CH2-알킬, CH2-알케닐, CH2Ph, CH2-아릴, CH2O-알킬, CH2O-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 및 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산아닐리덴)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 페닐, 비페닐, 또는 나프틸을 의미하며, 바람직하게는 페닐이다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 모이어티 모두를 포함한다. 상기 아릴기는 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된 하이드록실, 할로, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트를 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있지만, 이에 한정되지는 않으며, 이는 T.W. Greene 및 P.G.M Wuts의 "유기 합성에 있어서의 보호기" 3판, John Wiley & Sons, 1999에서 개시하고 있는 바와 같이 기술 분야의 당업자에게 알려져 있다.
"알카릴" 또는 "알킬아릴"이란 용어는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미한다. "아랄킬" 또는 "아릴알킬"이란 용어는 알킬 치환체, 예를 들면 벤질을 갖는 아릴기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로"란 용어는 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로를 포함한다.
"아실 에스테르" 또는 "O-결합된 에스테르"란 용어는 식 C(O)R'의 카르복시산 에스테르를 의미하며, 에스테르기의 비-카르보닐 모이어티인 R'은 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 시클로알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 벤질을 포함하는 아랄킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br, I)으로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시, 메탄술포닐, 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함하는 알킬 또는 아랄킬 술포닐과 같은 술포네이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예를 들면, 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴이다. 상기 에스테르에서의 아릴기는 선택적으로 페닐기를 포함한다.
"아실"이란 용어는 식 R"C(O)-인 기를 의미하며, 상기 R"는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 시클로알킬, 아미노산, 페닐을 포함하는 아릴, 알킬아릴, 벤질을 포함하는 아랄킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬; 또는 치환된 알킬(저급 알킬 포함), 선택적으로 염소, 브롬, 불소, 요오드로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시, 메탄술포닐을 포함하는 알킬 또는 아랄킬 술포닐과 같은 술포네이트 에스테르, 상기 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시-트리틸, 치환된 벤질, 알카릴, 벤질을 포함하는 아랄킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬이다. 상기 에스테르 내의 아릴기는 선택적으로 페닐기를 포함한다. 특히, 아실기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 시클로프로필아세틸, 시클로프로필 카르복시, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-메톡시-α트리플루오로메틸-페닐아세틸, 브로모아세틸, 2-니트로-벤젠아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 2-티오펜아세틸, 클로로술포닐아세틸, 3-메톡시페닐아세틸, 페녹시아세틸, tert-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로-아세틸, 디클로로아세틸, 7H-도데카플루오로-헵타노일, 퍼플루오로-헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 7-클로로도데카플루오로-헵타노일, 7-클로로-도데카플루오로-헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 노나-플루오로-3,6-디옥사-헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 노나-플루오로-3,6-디옥사-헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 메톡시벤조일, 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카르복실, 3,6-디클로로-2-메톡시-벤조일, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 오메가-아미노카프릴, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-시클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-크라복실, O-아세틸만델릴, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카르복실, 시클로헥산-카르복실, 2,6-피리딘디카르복실, 시클로프로판-카르복실, 시클로부탄-카르복실, 퍼플루오로시클로헥실 카르복실, 4-메틸벤조일, 클로로메틸 이속사졸릴 카르보닐, 퍼플루오로시클로헥실 카르복실, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 1-피롤리딘카르보닐, 4-페닐벤조일을 포함한다. 아실이라는 용어가 사용되는 경우, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 시클로프로필아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 디페닐아세틸, ct-트리플루오로메틸-페닐아세틸, 부로모아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 2-티오펜아세틸, tert-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로-아세틸, 디클로로아세틸, 메톡시벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-시클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-카르복실, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카르복실, 시클로헥산-카르복실, 2,6-피리딘디카르복실, 시클로프로판-카르복실, 시클로부탄-카르복실, 4-메틸벤조일, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 4-페닐벤조일을 구체적이고 독립적으로 개시하고 있음을 의미한다.
"저급 아실"이라는 용어는 상기 R"이 저급 알킬인 아실기를 의미한다.
"퓨린" 또는 "피리미딘" 염기라는 용어는 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린(이때, 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬)이다), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸레닉 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-알릴아미노퓨린, N6-티오알릴 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자시토신을 포함하는 6-아자피리미딘, 2- 및/또는 4-머캅토피리미딘, 우라실, 5-플루오로우라실을 포함하는 5-할로우라실, C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸레닉 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-하이드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-아이오도피리미딘, C6-아이오도-피리미딘, C5-Br-비닐 피리미딘, C6-Br-비닐 피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노-피리미딘, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 아미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 퓨린 염기는 구아닌, 아데닌, 히폭산틴, 2,6-디아미노퓨린, 및 6-클로로퓨린을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 염기상의 기능성 산소 및 질소기는 필요하거나 또는 원할 때 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 해당분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬기, 및 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아실기, 메탄술포닐, 및 p-톨루엔술포닐을 포함한다.
"아미노산"이란 용어는 자연 발생형 및 합성 α,β,γ 또는 δ 아미노산을 포함하며, 단백질에서 발견되는 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파라긴산, 글루탐산, 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 한 바람직한 구현예에서, 상기 아미노산은 L-구조(configuration)이다. 다른 한편으로, 상기 아미노산은 알라닐, 발리닐, 루이시닐, 이소루이시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파토일, 글루타로일, 리시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-루이시닐, β-이소루이시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파토일, β-글루타로일, β-리시닐, β-아르기니닐 또는 β-히스티디닐의 유도체일 수 있다. 아미노산이라는 용어가 사용되는 경우, D 및 L-구조의 α,β,γ 또는 δ 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파라긴산, 글루탐산, 리신, 아르기닌 및 히스티딘의 에스테르 각각을 구체적이고 독립적으로 개시하고 있는 것으로 간주된다.
"약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그(prodrug)"라는 용어는 본 명세서 전체를 통하여 환자에게 투여될 때 활성형 화합물을 제공하는 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 형태(예를 들면, 에스테르, 포스페이트 에스테르, 에스테르 또는 연관된 기의 염)를 개시하기 위해 사용된다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산 유래의 것들을 포함한다. 적합한 염으로는 약학 분야에서 잘 알려진 수많은 다른 산들 중에서 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 유래의 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 질소 원자와 함께 형성되는 산 부가염일 수 있다. 이러한 염은 염산, 황산, 인산, 아세트산, 구연산, 타르타르산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산으로부터 유래된다. 약학적으로 허용가능한 프로드러그는 숙주 내에서 대사, 예를 들면 가수분해 또는 산화되어서 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 의미한다. 프로드러그의 전형적인 예로는 상기 활성형 화합물의 기능성 모이어티 상에 생물학적으로 민감한 보호기를 갖는 화합물을 포함한다. 프로드러그는 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록시화, 탈하이드록시화, 가수분해, 탈가수분해, 알칼리화, 탈알칼리화, 아실화, 탈아실화, 인산화, 탈인산화되어서 상기 활성형 화합물을 생산할 수 있는 화합물을 포함한다.
화합물의 제조
(ⅰ) 3,5-디-O-보호된-D- 리보노 -γ-락톤
2,3-O-이소프로필리덴-D-글리세르알데하이드 39와 상업적으로 입수가능한 40과의 비티히(Wittig) 반응(반응식 4)은 (E)-생성물 41을 주된 생성물로 산출한다. AD-믹스-β를 디하이드록실화 제제로 사용하는 급격하지 않은(sharpless) 디하이드록실화는 원하는 생성물 42만을 매우 높은 수율로 얻는다. 42를 2-C-메틸-D-아라비노-γ-락톤(46)으로 고수율로 락톤화하는 것은 HCl/MeOH 처리에 의해 달성된다. 1차 및 2차 OH기의 선택적인 O-벤조일화는 3,5-디-O-벤조일 유도체 47을 고수율로 생성한다. 다양한 조건 하에서 47을 DAST 또는 데옥소플루오르, [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드 처리하면 극소량의 원하는 2'-플루오로-리보노-γ-락톤 49를 얻지만, 대부분은 상기 비-플루오로화된 리보노락톤(48)이 분리되는 혼합물이다. 그러나, 47을 과량, 바람직하게는 3배 당량의 3차 아민, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 및 과량, 바람직하게는 5배 당량의 DAST 또는 데옥소플루오르로 처리하면, 49가 ~50% 수율로 생성된다. 또한, 벤조일 보호 대신 3,5-O-MOM을 사용하면 48의 수율이 90%에 근접한다. 따라서, 46을 트리플루오로메틸술폰산과 같은 강산의 존재하에 디메톡시메탄으로 처리하면 50을 산출하며, 이것을 염기의 존재하에 DAST 또는 데옥소플루오르와 반응시키면 분리된 49를 87%의 수율로 생성한다.
또한, 부드러운 플루오르화는 42의 선택적인 벤조일화에 의해 용이하게 얻어질 수 있는 개환된 모노벤조에이트 43을 DAST 또는 데옥소플루오르와 함께 처리할 때 일어날 수 있으며, 원하는 에틸 2-데옥시-2-플루오르-2-C-메틸-3-O-벤조일-4,5-O-이소프로필리덴-D-리보네이트 44를 생성한다. 44의 락톤화는 γ-락톤 45만을 제공한다. 45를 추가로 벤조일화하면 디벤조에이트 49를 산출한다.
Figure 112007015064647-pct00007
본 발명의 한 구현예에서, 39를 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란(또는 상기 2가지 용매의 혼합물)과 같은 에테르 용매 내의 활성화된 아연의 존재하에 53과 같은 알킬 2-브로모프로피오네이트와의 리포마스키(Reformatsky) 축합을 통해 중간체 49를 합성하여 54를 생성하는 방법을 제공하며, 이것은 산화에 의해 55로 변환된다. 가능한 산화제로는 디메틸설폭사이드, 트리플루오로아세트산 무수물 또는 아세트산 무수물의 혼합물과 같은 활성화된 디메틸설폭사이드(스원/모팻(Swern/Moffat) 산화); 크롬 트리옥사이드 또는 다른 크로메이트 시약; 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난; 또는 분자체(molecular sieve)의 존재 또는 부재 하의 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP)가 있다. C-3 케톤을 제공하기 위한 이러한 산화는 바람직하게는 C-4에서의 입체화학에 영향을 미치지 않고 진행된다.
55의 플루오르화는 디메틸프름아미드, 테트라하이드로퓨란, 에탄올, tert-부탄올, 또는 디에틸 에테르 또는 해당 분야의 당업자에게 알려져 있는 이들 용매(Rozen, et. al., J. Org. Chem., 2001, 66, 7464-7468; Jun-An Ma and Dominique Cahard, Journal of Fluorine Chemistry, 2004, in press, and references cited therein)의 임의의 조합과 같은 적합한 용매 내에서 친핵성 플루오르화("F+")를 사용하여 2-위치에서 수행되어 56을 산출한다. 친핵성 플루오르화 제제의 몇 가지 비제한적인 예로는 셀렉트플루오르(R), N-플루오로술폰이미드(NFSI), 및 AcOF가 있다. 입체선택적인 플루오르화는 소데오카(Sodeoka) 등(JP2004010555)에 의해 개시된 비대칭성 전이 금속 복합체 촉매와 같은 촉매 또는 다른 촉매를 이용함으로써 달성될 수 있다. 또한, 출발 β-케토 에스테르 55는 플루오르화 이전에 먼저 케텐 실릴 아세탈로 변환될 수 있다(Rozen, et. al., J. Org. Chem., 2001, 66, 7464-7468).
AlCl3와 같은 루이스산의 존재하, 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에서 트리페닐실란을 이용하여 상기 C-3 케톤 56을 선택적으로 환원시키면 2가지 2,3 안티 생성물인 57 및 58을 얻는다. 그러나, 선택적인 환원과 결합된 입체선택적 플루오르화를 이용함으로서, 58이 양호한 수율(높은 다이아스테레오머 과량과 함께)로 얻어질 수 있다. 58의 벤조일화는 44를 제공하며, 이것은 전술한 바와 같이 락톤 45로 변환된다.
Figure 112011044392075-pct00051
(ⅱ) 축합에 의한 2- 데옥시 -2- 플루오로 -3- 메틸 -D- 리보퓨라노실 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드의 제조
49와 같은 락톤은 DIBAL-H와 함께 대응하는 락톨로 환원될 수 있다. 아노머(anomer)성 히드록시기의 아세틸화 후, 59(반응식 6)가 고수율로 얻어진다. 59를 실릴화된 염기(예를 들면, Vorbruggen의 조건 하에서 실릴화된 N4-벤조일시토신)와 축합시키면 보호된 아노머성 뉴클레오사이드 60 및 60-α의 혼합물이 산출된다. 상기 아노머를 분리한 후, 알콜 내의 금속 알콜레이트, 바람직하게는 NaOMe/MeOH, 또는 메탄올성 암모니아로 탈보호시킴으로써 원하는 β-뉴클레오사이드 14가 제조된다.
Figure 112011044392075-pct00052
화합물 59는 브롬화 당 61로 변환될 수 있으며, (반응식 7) 이것은 예를 들면 소디오-N6-벤조일아데닌과 같은 퓨린의 나트륨염과 축합하여 대응하는 보호된 퓨린 뉴클레오사이드 62를 제공한다. 원하는 자유 뉴클레오사이드 63은 비누화(saponification)에 의해 용이하게 얻어질 수 있다.
Figure 112011044392075-pct00053
(ⅲ) 미리 형성된 뉴클레오사이드로부터의 합성:
원하는 2'-C-알킬-2'-데옥시-2'-플루오로-β-D-리보뉴클레오사이드를 제조하기 위하여 미리 형성된 뉴클레오사이드를 출발 물질로 사용하는 것은 아노머의 형성 및 이들의 순차적인 분리를 회피하여 표적 뉴클레오사이드를 고수율로 생성하게 되는 것과 같은 몇 가지 이점이 있다.
뉴클레오사이드 출발 물질로부터 상기 원하는 뉴클레오사이드 14를 제조하는 2가지 방법이 개시되어 있다(반응식 2 및 반응식 3). 그러나, 전술한 바와 같이, 이러한 방법은 또한 2가지 원하지 않는 생성물 22 및 23을 생산하며, 후자는 반응식 8에 나타난 바와 같이 이웃하는 기의 참여에 의해 생성된다. 혼합물로부터 원하는 뉴클레오사이드 14를 분리하는 것은 다소 성가시다. 따라서, 본 발명은 3'-OH기에 THP, 메틸, 에틸, 벤질, p-메톡시벤질-, 벤질옥시메틸, 페녹시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메실, 토실, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸과 같은 비-참여 보호기를 이용함으로써 23의 생성을 방지한다.
Figure 112007015064647-pct00011
한 실시예는 반응식 9에 나타나 있다. N4,5'-O-디벤조일-3'-O-메실-2'-데옥시-2'-C-메틸-β-D-아라비노퓨라노실시토신(64)이 DAST 또는 데옥소플루오르로 처리되면, 원하는 플루오르화된 생성물 65가 54% 수율로 얻어지고, 그 올레핀 66이 39% 수율로 얻어진다. 예상되는 바와 같이, 플루오르화되지 않은 시티딘 유도체 67은 검출가능한 양으로 형성되지 않는다. 65를 14로 탈보호하기 위한 몇 가지 방법이 있다. 한 실시예는 반응식 9에 나타나 있으며, 상기 3'-구조의 이중 전도(double inversion)를 필요로 한다.
Figure 112007015064647-pct00012
상기 3'-O-치환체가 메톡시메틸(MOM), 메틸, 벤질, 메톡시벤질 또는 테트라하이드로피라닐과 같은 비-참여 및 비-탈퇴기(leaving group)이면, 상기 중간체는 64보다 더 효율적으로 플루오르화된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것으로서, 본 발명을 한정하기 위한 의도는 아니다.
실험: 2,3-O-이소프로필리덴-D-글리세르알데히드(39)는 상업적으로 이용가능한 보호된 D-만니톨로부터 출발하여 문헌의 방법에 의해 제조된다(Organic Synthesis, Annual Volume 72, page 6; J. Org. Chem., 1991, 56, 4056-4058). 40 및 AD-믹스-β를 포함하는 다른 시약들은 상업적으로 구입한다.
실시예 1: 에틸 트랜스-2,3-디데옥시-4,5-O-이소프로필리덴-2-C-메틸-D-글리세로-펜트-2-에노에이트(41)
건조된 CH2Cl2(65 ㎖) 내의 (카르베톡시에틸리덴)트리페닐포스포란(40, 25 g, 69 m㏖) 용액에 CH2Cl2(30 ㎖) 내의 2,3-O-이소프로필리덴-D-글리세르알데히드(39, 9.41 g, 72.3 m㏖) 용액을 실온에서 한방울씩 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이후, 상기 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 가벼운 석유 에테르(300 ㎖)로 희석한 후, 실온에서 2시간동안 유지한다. 침전된 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하여 제거하고, 당량을 진공에서 농축한다. 상기 잔사를 핵산 내의 0-1.5% EtOAc로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 41(10.4 g, 71%)을 얻는다(Carbobydrate Res., 115, 250-253 (1983)). 1H NMR (CDCl3)δ1.30(t,J=6.8 Hz, 3H, -OCH2 CH 3 ), 1.41(,s,3H,CH3), 1.45(,s,3H,CH3), 1.89(d,J=1.2 Hz, 3H, 2-CH3), 3.63(t,J=8.0 Hz, 1H, H-5), 4.14-4.23(m, 3H, H-5' and -OCH 2 CH3), 4.86(dd,J=7.6 and 13.6 Hz, 1H, H-4), 6.69(dd,J=1.6 and 8.0 Hz, 1H, H-3).
실시예 2. (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4-일]-2,3-디히드록시-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스테르(42)
자석 교반기가 장착된 둥근-바닥 플라스크에 25 ㎖의 t-BuOH, 25 ㎖의 물 및 7.0 g의 AD-믹스-β를 충진한다. 실온에서 교반하여 2개의 투명한 상을 생성한다; 하층의 수상(aqueous phase)은 밝은 황색으로 나타난다. 이 시점에서 메탄술폰아미드(475 ㎎)를 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켜 용해된 염 중 일부를 침전시키고, 1.07 g(5 m㏖)의 41을 동시에 첨가하며, 불균질한(heterogeneous) 슬러리를 0℃에서 24시간동안 격렬하게 교반한다. 이후, 상기 혼합물을 0℃에서 교반하면서 고형의 나트륨 설파이트(7.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 데워지도록 하며, 30-60분간 교반한다. EoOAc(50 ㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 그 층을 분리한 후, 상기 수상을 EtOAc로 다시 추출한다. 상기 유기층을 Na2SO4에 대해 건조시키고 농축하여 건조한다. 상기 잔사를 핵산 내의 20% EtOAc로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고형의 42(1.13 g, 91%)를 얻는다. 1H NMR (DMSO-d6)δ1.18(t,J=6.8 Hz, 3H, -OCH2 CH3 ), 1.24(,s,3H,CH3), 1.25(,s,3H,CH3), 1.28(s,3H, 2-CH3), 3.67(t,J=7.2 Hz, 1H), 3.85, 4.06 and 4.12(m, 4H), 4.96(s, 1H, 2-OH, D2O 교체가능함), 5.14(d,J=7.6 Hz, 2-OH, D2O 교체가능함). Anal. Calcd for C11H20O6: C, 53.22; H, 8.12; Found: C, 53.32; H, 8.18.
실시예 3: (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4-일]-3- 벤조일옥시 -2-히드록시-2- 메틸프로피온산 에틸 에스테르(43)
건조된 피리미딘(3 ㎖) 내의 화합물 42(245 ㎎, 0.99 m㏖) 용액에 피리미딘(1 ㎖) 내의 BzCl(300 ㎎, 2.1 m㏖) 용액을 한방울씩 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 상기 반응을 H2O(1 ㎖)로 중지시킨다. 상기 혼합물을 농축하여 건조시키고, 그 잔사를 CH2Cl2 및 포화된 NaHCO3 용액으로 분할한다. 상기 유기상을 건조(무수 Ha2SO4), 여과 및 농축한다. 상기 잔사를 핵산 내의 5% EtOAc로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고형의 43(247 ㎎, 71%)을 얻는다. Anal. Calcd for C18H24O7: C, 61.35; H, 6.86; Found: C, 60.95; H, 6.73.
실시예 4: (2R,3R)-3-[(4R)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4-일]-3- 벤조일옥시 -2- 플루오로 -2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스테르(44)
무수 THF(1.5 ㎖) 내의 화합물 43(36 ㎎, 0.102 m㏖) 용액에 DAST 또는 데옥소플루오르(0.08 ㎖, 0.68 m㏖)를 아르곤 하에서 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시키고, 이후 0℃로 냉각시키며, 냉각된 포화 NaHCO3 용액(2 ㎖)으로 조심스럽게 처리한다. 상기 유기층을 Na2SO4에 대해 건조시키고 농축하여 건조한다. 상기 잔사를 핵산 내의 1-3% EtOAc로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 시럽 형태의 44(24.6 ㎎, 68%)를 얻는다. HR-FAB MS; Obsd: m/z 361.1621. Calcd for C18H23O6FLi: m/z 361.1639 (M+H)+.
실시예 5: 3-O- 벤조일 -2- 메틸 -2- 데옥시 -2- 플루오로 -D- 리보노 -γ-락톤(45)
화합물 44(308 ㎎, 0.86 m㏖), MeCN(20 ㎖), 물(1 ㎖) 및 CF3CO2H(0.17 ㎖)의 혼합물을 80-85℃에서 3시간동안 환류한다. 개환된 중간체는 분리되지 않지만, 딘-스탁(Dean-Stark) 물 분리기를 이용한 공비혼합물 증류에 의해 45로 직접 변환된다. 제거된 MeCN을 건조된 톨루엔으로 교체하고, 오일조의 온도가 130℃에 도달할 때까지 상기 공비혼합물 증류를 계속한다. 130℃에서의 교반을 밤새 계속한다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 시럽을 형성하며, 핵산 내의 10-15% EtOAc로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 용매를 증발시켜 고형의 45(136 ㎎, 58.3%)를 얻는다.
실시예 6: 3,5-디-O- 벤조일 -2- 메틸 -2- 데옥시 -2- 플루오로 -D- 리보노 -γ-락톤(49)
EtOAc(1 ㎖) 내의 45(60 ㎎, 0.224 m㏖) 용액에 피리딘(100 ㎎, 1.26 m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.7 ㎎)을 첨가한다. 상기 혼합물을 60℃로 데우고, EtOAc(0.4 ㎖) 내의 BzCl(110 ㎎, 0.79 m㏖)를 한방울씩 첨가한다. 3시간동안 교반한 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 HCl 염을 여과해 낸다. 상기 여과물을 EtOH로 희석하고, 그 혼합물을 증발시켜 건조한다. 상기 잔사를 핵산 내의 3-6% EtOAc로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 용매를 증발시켜 고형의 49(75 ㎎, 91%)를 얻는다.
실시예 7: 2- 메틸 -D- 아라비노 -γ-락톤(46)
1.5 ㎖ EtOH 내의 화합물 42(248 ㎎, 1 m㏖) 용액을 0.3 ㎖의 농축 HCl로 처리한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거한다(조의 온도 < 45℃). 상기 잔사를 톨루엔(3×10 ㎖)으로 동시증발시켜 잔사를 생성하고, 핵산 내의 70% EtOAc로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시켜 오일성의 46(170 ㎎, 105%)을 얻는다. Anal. Calcd for C6H10O5: C, 41.24; H, 6.22; Found: C, 41.00; H, 6.74.
실시예 8: 3,5-디-O- 벤조일 -2- 메틸 -D- 아라비노 -γ-락톤(47)
건조된 피리딘(80 ㎖) 내에서 화합물 46(880 ㎎, 5.4 m㏖)을 교반한 용액에 건조된 피리딘(45 ㎖) 내의 BzCl(1.73 g, 12.29 m㏖) 용액을 실온에서 75분에 걸쳐 한방울씩 첨가한다. 상기 혼합물을 다시 90분동안 교반하고, 이후 MeOH(5 ㎖)를 처리한 후, 농축하여 건조한다. 상기 잔사를 핵산 내의 12-20% EtOAc로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 47(1.1 g, 55%)을 얻는다.
실시예 9: 3,5-디-O- 벤조일 -2- 데옥시 -2- 플루오로 -2-C- 메틸 -D- 리보노락톤 (49)
무수 THF(20 ㎖) 및 디이소프로필에틸아민(1 ㎖, 5.74 m㏖) 내의 47(430 ㎎, 1.16 m㏖) 용액에 DAST 또는 데옥소플루오르(0.48 ㎖, 3.66 m㏖)를 아르곤 하에서 실온에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 0℃로 냉각한 후, 냉각된 포화 NaHCO3 용액(5 ㎖)으로 조심스럽게 처리한다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc(100 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 분할된다. 상기 유기층을 Na2SO4에 대해 건조시키고, 농축하여 건조한다. 상기 잔사를 핵산 내의 3-6% EtOAc로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고형 형태의 49(220 ㎎, 51%)를 얻는다.
실시예 10: 3,5-디-O- 벤조일 -2- 메틸 -D- 리보노 -락톤(48)
무수 CH2Cl2(5 ㎖) 내의 47(160 ㎎, 0.432 m㏖) 용액에 DAST 또는 데옥소플루오르(0.15 ㎖, 1.14 m㏖)를 아르곤 하에서 0-5℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합 물을 0-5℃에서 1시간동안 교반하고, 이후 실온에서 교반한다. 극성이 덜한 주된 생성물이 TLC에서 나타나지 않는 것을 볼 때, 24시간 후에도 상기 반응은 여전히 잘 진행되지 않는다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 냉각된 포화 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 처리한다. 상기 유기층을 Na2SO4에 대해 건조시키고, 농축하여 건조한다. 상기 잔사를 양성자 NMR로 검사한다. 상기 주된 생성물은 3.5-디벤조일-2-메틸-D-리보노-γ-락톤(48)인 것으로 나타났으며, 실제 샘플과 일치한다. 소량의 49가 스펙트럼 상에서 검출된다.
실시예 11: 3,5-디-O- 메톡시메틸 -2-C- 메틸 -D- 아라비노 -γ-락톤(50)
CH2(OMe)2(30 ㎖) 및 CH2Cl2(30 ㎖) 내의 2-메틸아라비노락톤(46)(324 ㎎, 2 m㏖) 용액에 CF3SO3H(50 ㎕)를 첨가하고, 그 용액을 아르곤 하에서 실온에서 14시간동안 교반하였다. 상기 반응을 28% NH4OH(0.1 ㎖)을 첨가하여 중지시켰고, 그 혼합물을 Na2SO4를 첨가하여 건조시켰다. 상기 용매를 증발시켜 제거한 후, 상기 잔사를 실리카 겔 상의 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2/MeOH(95:5 내지 9:1)로 용출하여 연한 황색 오일 형태의 생성물 450 ㎎(90%)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): 6.10(s, OH, D2O 교환가능함), 4.70(q, 2H, CH2), 4.62(d, 2H, CH2), 4.30(m, 1H, H-4), 4.20(d, 1H, H-3), 3.80-3.65(m, 2H, H-5), 3.30, 3.28(2s, 6H, 2CH3), 1.26(s, 3H, CH3).
실시예 12: 3,5-디-O- 메톡시메틸 -2- 데옥시 -2- 플루오로 -2-C- 메틸 -D- 리보노 -γ-락톤(51)
-78℃에서 CH2Cl2(3 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 내의 50(100 ㎎, 0.4 m㏖) 용액에 DAST 또는 데옥소플루오르(0.21 ㎖, 1.6 m㏖)를 첨가하고, 그 용액을 -78℃에서 15분간 교반한다. 이후, 상기 용액을 실온까지 덥히고, 실온에서 2시간동안 교반한다. 상기 반응은 포화된 수성 NaHCO3(0.5 ㎖) 및 얼음물(0.5 ㎖)을 첨가하여 중지시키고, 이후 CH2Cl2(20 ㎖) 및 포화된 수성 NaHCO3(10 ㎖)을 첨가한다. 상기 수층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 연합된 유기층을 NaHCO3로 세척한 후 Na2SO4에 대해 건조시킨다. 상기 용매를 증발시켜 갈황색 오일 형태의 51(88 ㎎, 87%)을 얻는다. 1H-NMR (DMSO-d6): 4.74(q,J=6.9 & 18.1 Hz, 2H, CH2), 4.63(d,J=0.77 Hz, 2H, CH2), 4.54(m, 1H, H-4), 4.18(dd,J=7.8 & 20.0 Hz, 1H, H-3), 3.86-3.71(m, 2H, H-5), 3.34, 3.28(2s, 6H, 2CH3), 1.59(d,J=24.26 Hz, 3H, CH3).
실시예 13: 에틸 4,5-O- 이소프로필리덴 -3,4,5- 트리히드록시 -2- 메틸발레레이 트 (54)
활성화된 아연(6.5 g, 0.10 m㏖)에 39(13.0 g, 0.1 m㏖), 53(13.0 ㎖, 0.10 m㏖), THF(50 ㎖), 및 디에틸 에테르(50 ㎖)를 포함하는 용액 20 ㎖를 첨가한다. 첨가 후, I2 한 결정을 첨가하고, 이것에 의해 발열반응이 생성되어 상기 용액을 환류시킨다. 잔여 용액을 약 0.75시간에 걸쳐 첨가하여 부드러운 환류를 유지한다. 마지막 첨가 후, 상기 혼합물을 부드럽게 가열하여 추가로 1시간동안 환류한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음(200 ㎖) 및 1 N HCl(200 ㎖) 내로 부은 후, 대부분의 얼음이 녹을 때까지 교반한다. 상기 유기층을 분리하고, 상기 수층을 디에틸 에테르(2×75 ㎖)로 추출한다. 연합된 유기층을 포화된 NaHCO3(1×150 ㎖), 소금물(1×150 ㎖), 건조된 Na2SO4로 세척하고, 여과한 후, 진공에서 농축하여 건조한다. 진공에서 추가로 건조시켜 다이아스테레오머 혼합물 형태의 54를 얻는다(15.1 g, 65.1%). 상기 화합물을 추가 정제없이 사용한다.
실시예 14: 에틸 4,5-O- 이소프로필리덴 -3-옥소-2- 메틸발레레이트 (55)
화합물 54(9.85 g, 0.042 ㏖)를 건조된 THF(50 ㎖) 내에 용해시킨다. 무수 DMSO(16.0 ㎖, 0.22 ㏖)을 첨가하고, 결과물 용액을 -20℃ 내지 -15℃ 범위로 냉각시킨다. 무수 트리플루오로아세트산(9.8 ㎖, 0.69 ㏖)을 15분에 걸쳐 한방울씩 첨가하고, 그 용액을 -20℃ 내지 -15℃ 범위에서 2시간동안 교반한 후, 무수 NEt3(24.0 ㎖, 0.17 ㏖)을 20분에 걸쳐 첨가한다. 결과물 용액을 실온에서 1시간동 안 교반하고, 디에틸 에테르(50 ㎖)로 희석한 후, H2O(3×100 ㎖), 건조된 Na2SO4로 세척하고, 진공에서 농축하여 황색 오일 형태의 화합물 55를 얻는다. 상기 화합물을 추가 정제없이 사용한다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.24-1.38(m, 26H), 3.81(q, 1.3H, J=7.3 Hz), 3.89(q, 1.0H, J=7.3 Hz), 3.99-4.04(m, 3H), 4.10-4.20(m, 7H), 4.21-4.29(m, 3H), 4.51(dd, 1.0H, J=8.1, 6.2 Hz), 4.58(dd, 1.3H, J=7.7, 5.0 Hz).
실시예 15: 에틸 4,5-O- 이소프로필리덴 -2- 플루오로 -3- 케토 -2- 메틸발레레이트 (56)
화합물 55(7.36 g, 0.042 ㏖)를 무수 DMF(5.0 ㎖)에 용해시키고, DMF(45.0 ㎖) 내에서 셀렉트플루오르(55.0 g, 0.155 ㏖) 슬러리로 처리한다. 상기 혼합물을 오일조에 위치시키고 45-50℃로 유지한 후, 그 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 상기 온도에서 밤새 교반하여 유지한다. 상기 용액을 진공에서 농축시켜 거의 건조시키고, 디에틸 에테르(~25 ㎖)를 처리한 후, 물(3×100 ㎖)로 세척한다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하여 황색 오일 형태의 화합물 56(5.65 g, 71.2%)을 얻는다. 상기 화합물은 19F NMR에 의해 판단할 때 2R : 2S 플루오르화된 화합물의 대략 1:1 혼합물이었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.20-1.46(m, 16H), 1.70(2d, 3H, J=22.8 Hz), 4.05-4.10(m, 2H,), 4.12-4.32(m, 2H,) 4.90-4.97(m. 1H). 19F NMR (CDCl3, 376 MHz, C6F6 외부 표준): δ4.30(q), 4.01(q).
실시예 16: 3.5-O- 디피발로일 -2- 메틸 -D- 아라비노 -γ-락톤(47B)
EtOH(20 ㎖) 내의 42(4 m㏖, 897 ㎎) 용액에 농축된 HCl(2.0 ㎖)를 첨가하였고, 상기 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜 건조하고, 상기 잔사를 THF(10 ㎖)로 동시-증발시킨 후, 피리딘(6 ㎖) 및 CH2Cl2(14 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 상기 용액에 피발로일 클로라이드(8 m㏖, 0.98 ㎖)를 첨가한 후, 상기 용액을 0℃에서 30분간 교반하였다. 상기 용액에 피발로일 클로라이드(4 m㏖, 0.49 ㎖)를 추가로 첨가하였고, 상기 용액을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 상기 용액에 4-디메틸아미노피리딘(100 ㎎)을 첨가하였고, 상기 용액을 실온에서 20시간동안 교반하였다. H2O(5 ㎖)을 첨가하였고, 그 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. EtOAc(50 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 물, 소금물 및 건조된 Na2SO4로 세척하였다. 용매를 제거하였고, 상기 잔사를 EtOAc-헥산으로부터 재결정시켜 미세한 결정(625 ㎎, 47%)을 얻었다. H-NMR (CDCl3): δ5.18(d,J=6.80 Hz, 1H, H-3), 4.45, 4.22(m, 2H, H-5), 4.41(m, 1H, H-4), 3.32(br s, 1H, OH, D2O 교환가능함), 1.43(s, 1H, Me), 1.25, 1.22[ss, 18H, C(Me)3)].
실시예 17: 2- 데옥시 -3.5-O- 디피발로일 -2- 플루오로 -2-C- 메틸 -D- 리보노 -γ-락톤(49B)
THF(5 ㎖) 내의 47B(100 ㎎, 0.3 m㏖) 용액에 EtNPr2(2 m㏖, 0.35 ㎖) 및 데옥소-플루오르(0.18 ㎖, 0.9 m㏖)를 첨가하였고, 상기 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 상기 용액에 데옥소-플루오르(0.18 ㎖, 0.9 m㏖)를 추가로 첨가하였고, 상기 용액을 실온에서 16시간동안 교반한 후 1시간동안 환류하였다. EtOAc(50 ㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 수성 NaHCO3, 소금물, 건조된 Na2SO4로 세척하였다. 용매를 제거하였고, 상기 잔사를 칼럼(헥산 내의 10% EtOAc)으로 정제하여 고형 형태의 생성물(65 ㎎, 65%)을 얻었다. H-NMR (CDCl3): δ5.12(m, 1H, H-3), 4.68(m, 1H, H-4), 4.41, 4.18(㎜, 2H, H-5), 1.63(d,J=23.2 Hz, 1H, Me), 1.25, 1.20[ss, 18H, C(Me)3].

Claims (18)

  1. 하기 식의 화합물:
    Figure 112010037317219-pct00042
    상기에서, R3 및 R5는 독립적으로 H, CH3, 4-메톡시벤질, 트리틸, 트리알킬실릴, t-부틸디알킬실릴, t-부틸디페닐실릴, 테트라이소프로필디실릴, 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 또는 R"C(O)-이고;
    상기 R"는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 시클로알킬, 아미노산, 아릴, 알킬아릴, 아랄킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬 또는 치환된 알킬, 염소, 브롬, 불소, 요오드, 니트로로 치환된 아릴, 페닐, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시, 술포네이트 에스테르, 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시-트리틸, 치환된 알카릴, 아랄킬, 알콕시알킬, 또는 아릴옥시알킬이며; 및
    다른 한편으로, R3 및 R5는 -SiR2-O-SiR2- 또는 -SiR2-를 통해 연결되고, 상기에서 R2는 C1 내지 C4 알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, CH3, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 4-니트로벤조일, 3-니트로벤조일, 2-니트로벤조일, 4-클로로벤조일, 3-클로로벤조일, 2-클로로벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 2-메틸벤조일, 4-페닐벤조일, 벤질, 4-메톡시벤질, 트리틸, 트리알킬실릴, t-부틸-디알킬실릴, t-부틸디페닐실릴, 테트라이소프로필디실릴, 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 또는 2-메톡시에톡시메틸인 화합물.
  3. (a) 하기 식 39의 화합물을
    Figure 112012048764613-pct00043
    용매 내에서 활성화된 아연의 존재 하에 알킬-2-브로모프로피오네이트와 반응시켜 식 54의 화합물을 생성하는 단계;
    Figure 112012048764613-pct00044
    (b) 단계 (a)의 생성물에 산화제를 첨가하여 식 55의 케톤을 생성하는 단계;
    Figure 112012048764613-pct00045
    (c) 단계 (b)의 생성물을 플루오르화하여 식 56의 플루오르화된 케톤을 생성하는 단계;
    Figure 112012048764613-pct00046
    (d) 단계 (c)의 플루오르화된 케톤을 환원시켜 식 58 및 식 57의 화합물을 생성하는 단계;
    Figure 112012048764613-pct00047
    ,
    Figure 112012048764613-pct00054
    (e) 단계 (d)의 식 58의 화합물을 벤질화하여 식 44의 화합물을 생성하는 단계; 및
    Figure 112012048764613-pct00048
    (f) 단계 (e)의 생성물을 고리화하여 식 45의 원하는 락톤을 생성하는 단계
    Figure 112012048764613-pct00049
    를 포함하는, R5는 H이고 R3은 벤질인 청구항 1의 화합물의 제조 방법.
  4. 청구항 3에 있어서,
    단계 (a)의 용매는 디에틸 에테르 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 청구항 3에 있어서,
    단계 (b)의 산화제는 활성화된 디메틸설폭사이드, 크롬화 시약, 데스-마틴 퍼아이오디난 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, CH3, 아세틸, 벤조일, 벤질, 트리틸, 트리알킬실릴, t-부틸-디알킬실릴, t-부틸디페닐실릴, 테트라이소프로필디실릴, 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 또는 2-메톡시에톡시메틸인 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, CH3, 아세틸, 벤질, 트리틸, 트리알킬실릴, t-부틸-디알킬실릴, t-부틸디페닐실릴, 테트라이소프로필디실릴, 또는 테트라하이드로피라닐인 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, CH3, 아세틸, 벤질, 트리틸, 트리알킬실릴, t-부틸-디알킬실릴, t-부틸디페닐실릴, 또는 테트라이소프로필디실인 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, CH3, 아세틸, 벤질, 트리알킬실릴, t-부틸-디알킬실릴, t-부틸디페닐실릴, 또는 테트라이소프로필디실인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, CH3, 아세틸, 또는 벤질인 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 아세틸인 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 CH3인 화합물.
  13. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 H인 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 CH3인 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 아세틸인 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 벤질인 화합물.
  17. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 R"C(O)-이고;
    상기 R"는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 시클로알킬, 아미노산, 아릴, 알킬아릴, 아랄킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬 또는 치환된 알킬, 염소, 브롬, 불소, 요오드, 니트로로 치환된 아릴, 페닐, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시, 술포네이트 에스테르, 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시-트리틸, 치환된 알카릴, 아랄킬, 알콕시알킬, 또는 아릴옥시알킬인 화합물.
  18. 청구항 1에 있어서,
    R3 및 R5는 -SiR2-O-SiR2- 또는 -SiR2-를 통해 연결되고; 및
    R은 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필 중에서 선택되는 화합물.
KR1020077003980A 2004-07-21 2005-07-21 알킬-치환된 2-데옥시-2-플루오로-ｄ-리보퓨라노실피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의 제조 KR101236669B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58986604P 2004-07-21 2004-07-21
US60/589,866 2004-07-21
US60823004P 2004-09-09 2004-09-09
US60/608,320 2004-09-09
PCT/US2005/025916 WO2006012440A2 (en) 2004-07-21 2005-07-21 Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117006244A Division KR101235548B1 (ko) 2004-07-21 2005-07-21 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-Ｃ-메틸-β-Ｄ-리보퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070114344A KR20070114344A (ko) 2007-12-03
KR101236669B1 true KR101236669B1 (ko) 2013-02-22

Family

ID=35786706

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077003980A KR101236669B1 (ko) 2004-07-21 2005-07-21 알킬-치환된 2-데옥시-2-플루오로-ｄ-리보퓨라노실피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의 제조
KR1020117006244A KR101235548B1 (ko) 2004-07-21 2005-07-21 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-Ｃ-메틸-β-Ｄ-리보퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117006244A KR101235548B1 (ko) 2004-07-21 2005-07-21 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-Ｃ-메틸-β-Ｄ-리보퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조 방법

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP2348029A1 (ko)
JP (2) JP5078612B2 (ko)
KR (2) KR101236669B1 (ko)
CN (1) CN102199181B (ko)
AT (1) ATE543789T1 (ko)
AU (2) AU2005267051B2 (ko)
CA (2) CA2735079C (ko)
DK (1) DK1773856T3 (ko)
ES (1) ES2386005T3 (ko)
HK (1) HK1106249A1 (ko)
IL (2) IL180832A (ko)
MX (1) MX2007000803A (ko)
NZ (1) NZ552927A (ko)
PL (1) PL1773856T3 (ko)
PT (1) PT1773856E (ko)
RU (1) RU2407747C2 (ko)
WO (1) WO2006012440A2 (ko)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA007867B1 (ru) 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Композиции для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций и способы их применения
AP2005003213A0 (en) 2002-06-28 2005-03-31 Univ Cagliari 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections.
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
US7824851B2 (en) 2002-11-15 2010-11-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation
EP2345659A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP1809301B1 (en) * 2004-09-14 2019-11-06 Gilead Pharmasset LLC 2-fluoro-2-alkyl-substituted d-ribonolactone intermediates
CA2666098C (en) 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
CA2671856C (en) * 2006-12-18 2015-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2008090046A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Alternate process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
SG194404A1 (en) * 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
US8716262B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
CN104017020B (zh) 2010-03-31 2017-04-12 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
JP5716500B2 (ja) 2010-06-03 2015-05-13 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2012142523A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituted pyrimidine n-nucleoside analogs for antiviral treatment
HUE036588T2 (hu) 2011-09-16 2018-07-30 Gilead Pharmasset Llc Eljárások HCV kezelésére
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
CN105026382B (zh) * 2013-02-28 2016-10-19 中央硝子株式会社 (2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的制造方法
JP6476591B2 (ja) * 2013-06-05 2019-03-06 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法
NZ716840A (en) 2013-08-27 2017-06-30 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
CA2934786A1 (en) * 2013-12-23 2015-07-02 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of sofosbuvir
WO2016035006A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel nucleotide analogs, process for the preparation of sofosbuvir and its analogs, novel forms of sofosbuvir and solid dispersion of sofosbuvir
WO2016042576A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof
CN104327138B (zh) * 2014-10-21 2017-05-10 齐鲁制药有限公司 Psi‑7977中间体化合物的制备方法
USD791845S1 (en) 2015-09-22 2017-07-11 Samsung Electronics Co., Ltd. Door guard for refrigerator
USD791200S1 (en) 2015-09-24 2017-07-04 Samsung Electronics Co., Ltd. Door guard for refrigerator
US10239910B2 (en) 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir
CN109422710B (zh) * 2017-08-28 2022-06-21 常州制药厂有限公司 一种索非布韦氟内酯中间体的制备方法
CN111362989B (zh) * 2020-03-19 2022-03-08 江苏工程职业技术学院 一种索非布韦关键中间体的制备方法
WO2021202669A2 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Reyoung Corporation Nucleoside and nucleotide conjugate compounds and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118820A (en) * 1983-03-10 1992-06-02 Eli Lilly And Company Difluro antivirals and intermediate therefor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462191B1 (en) * 2000-07-13 2002-10-08 Air Products And Chemicals, Inc. Synthesis of 2-deoxy-2-fluoro-arabinose derivatives
CA2434386C (en) * 2001-01-22 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP2005533108A (ja) * 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
EP2345659A1 (en) * 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118820A (en) * 1983-03-10 1992-06-02 Eli Lilly And Company Difluro antivirals and intermediate therefor

Also Published As

Publication number Publication date
JP5078612B2 (ja) 2012-11-21
AU2011200941B2 (en) 2011-11-24
ES2386005T3 (es) 2012-08-07
CN102199181B (zh) 2014-09-17
ATE543789T1 (de) 2012-02-15
RU2007106574A (ru) 2008-08-27
CA2735079A1 (en) 2006-02-02
AU2005267051B2 (en) 2011-07-14
NZ552927A (en) 2010-05-28
WO2006012440A8 (en) 2011-06-16
KR101235548B1 (ko) 2013-02-21
CA2574651C (en) 2013-05-21
DK1773856T3 (da) 2012-05-21
WO2006012440A2 (en) 2006-02-02
PL1773856T3 (pl) 2013-01-31
AU2011200941C1 (en) 2012-05-10
KR20070114344A (ko) 2007-12-03
EP2348029A1 (en) 2011-07-27
KR20110034699A (ko) 2011-04-05
JP2011148817A (ja) 2011-08-04
CN102199181A (zh) 2011-09-28
WO2006012440A3 (en) 2006-07-27
JP5351919B2 (ja) 2013-11-27
IL180832A0 (en) 2007-06-03
EP1773856A2 (en) 2007-04-18
CA2735079C (en) 2013-11-05
EP1773856A4 (en) 2010-10-13
RU2407747C2 (ru) 2010-12-27
EP1773856B1 (en) 2012-02-01
HK1106249A1 (en) 2008-03-07
AU2011200941A1 (en) 2011-03-24
AU2005267051A1 (en) 2006-02-02
JP2008507547A (ja) 2008-03-13
PT1773856E (pt) 2012-05-14
IL211606A0 (en) 2011-05-31
IL180832A (en) 2011-07-31
CA2574651A1 (en) 2006-02-02
MX2007000803A (es) 2007-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101236669B1 (ko) 알킬-치환된 2-데옥시-2-플루오로-ｄ-리보퓨라노실피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의 제조
US7601820B2 (en) Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
US10577359B2 (en) Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
JP2008507547A6 (ja) アルキル置換された２−デオキシ−２−フルオロ−ｄ−リボフラノシルピリミジン類及びプリン類及びそれらの誘導体の調製
NZ584752A (en) Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160204

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170215

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180206

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190208

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200212

Year of fee payment: 8