MX2007000803A - Preparacion de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosil pirimidinas y purinas alquil-sustituidas y sus derivados. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona (i) un proceso para preparar un derivado de 2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribonolactona, (ii) la conversion de lactona a nucleosidos con potente actividad anti-HCV, y sus analogos, y (iii) un metodo para preparar los nucleosidos de anti-HCV que contienen los nucleosidos de 2-desoxi-2-fluoro-2-metil-C-metil-??-d-ribofuranosilo para un nucleosido preformado, de preferencia que se presenta en la naturaleza.

Description

PREPARACIÓN DE 2-DESOXI-2-FLÜORO-D-RIBOFURANOSIL PIRIMIDIANAS Y PURINAS ALQUIL-SUSTITUIDAS Y SUS DERIVADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona (i) un proceso para preparar un derivado de 2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribonolactona, (ii) la conversión de la lactona a nucleósidos con potente actividad anti-HCV, y sus análogos, y (iii) un método para preparar los nucleósidos anti-HCV que contienen los nucleósidos de 2 ' -desoxi-2' -fluoro-2' -C-metil-ß-D-ribofuranosilo a partir de un nucleósido preformado, de preferencia que se presenta en la naturaleza.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A luz del hecho de que la infección por HCV ha alcanzado niveles epidémicos a nivel mundial, y tiene efectos trágicos sobre los pacientes infectados. Actualmente no existe . ningún tratamiento efectivo universalmente para esta infección y los únicos fármacos disponibles para el tratamiento de la hepatitis C crónica son diversas formas de alfa interferón (IFN- , por sus siglas en inglés) , ya sea sólo o en combinación con ribavirina. Sin embargo, el valor terapéutico de estos tratamientos se ha comprometido en gran medida debido a los efectos adversos, lo cual destaca la necesidad por desarrollar opciones adicionales para el tratamiento. El HCV es un pequeño virus envuelto, de la familia Flaviviridae, con un genoma de ARN de cadena individual positiva de ~9.6 KB dentro de la nucleocápsida. El genoma contiene un marco de lectura abierto (ORF, por sus siglas en inglés) individual que codifica para una poliproteína de poco más de 3,000 aminoácidos, que se escinde para generar las proteínas virales estructurales y no estructurales maduras. El ORF está flanqueado por regiones sin traducir 5' y 3' (NTR, por sus siglas en inglés) de unos cuantos cientos de nucleótidos de longitud, que son importantes para la traducción y replicación del ARN. La poliproteína traducida contiene el núcleo estructural (c) y proteínas envueltas (El, E2, p7) en el término N, seguidas por las proteínas no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) . Las proteínas estructurales maduras se generan vía la escisión por la peptidasa de señal hospedera. La unión entre NS2 y NS3 se escinde autocatalíticamente mediante la proteasa NS2/NS3, mientras que las cuatro uniones restantes se escinden mediante el dominio de serina proteasa N-terminal de NS3 complejada con NS4A. La proteína NS3 también contiene la actividad helicasa dependiente de NTP que desenvuelve el ARN dúplex durante la replicación. La proteína NS5B posee una actividad de polimerasa ARN dependiente de ARN (RDRP, por sus siglas en inglés) , que es esencial para la replicación viral. Aquí se hace énfasis en que, a diferencia del HBV o VIH, ningún ADN está implicado en la replicación del HCV. La solicitud de patente de los Estados Unidos (No. de serie 10/828.753) expone que la 1- (2-desoxi-2~ fluoro-2-C-metilß-D-ribofuranosil) citosina (14) es un agente anti-HCV potente y selectivo. Los procedimientos sintéticos originales (Esquemas 1-3) son muy ineficientes, con rendimientos totales al 4% o menos y no es conveniente a gran escala.

Esquema 1 Esquema 2 Esquema 3 Reactivos: a) S0CI2/CH3CI, reflujo; b) TIPSDSCl2/piridina/rt; d) CrOs AcaO/piridina, rt; e) Meli/Et20, -78°C; f) eMgBr/EtzO, -50°C; g) TBAF THF; h) Ac2/0/py; i) DAST/Tolueno; j) IW eOH; k) 1N NaOH/THF60°C Lo que se necesita es un proceso novedoso y de costo redituable para la síntesis de los nucleósidos de 2-C-alquil-2-desoxi-2-sustituido-D-ribopiranosilo que tengan actividad contra el HCV.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención según se expone en la presente se relaciona con la composición y los métodos sintéticos de los compuestos de las fórmulas generales I y II: p en donde X es halógeno (F, Cl, Br) , Y es N o CH, Z es, halógeno, OH, OR' , SH, SR' , NH2, NHR', o R' R2' es alquilo de C1-C3, vinilo, o etinilo; R3' y R5' pueden ser iguales o diferentes a H, alquilo, aralquilo, acilo, acetal cíclico tal como por ejemplo, 2' , 3' -O-isopropilideno o 2' , 3-O-bencilideno, o 2' , 3' -carbonato cíclico; R2, R4, R5y R6 son independientemente H, halógeno incluyendo F, Cl, Br, I, OH, OR' , SH, SR' , N3, NH2, NHR', NR'2, NHC(0)OR', alquilo inferior de C?-C6, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C?-C6 tal como por ejemplo, CF3 y CH2CH2F, alquenilo inferior de C2-C6 tal como por ejemplo CH=CH2, alq'uenilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6 tal como por ejemplo, CH=CHC1, CH=CHBr y CH=CHI, alquinilo inferior de C2-C6 tal como por ejemplo C==CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-C6, alquilhidroxi inferior de C?-C6 tal como por ejemplo, CH2OH y CH2CH2OH, alquilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-C6, alcoxi inferior de Cx-Cß tal como por ejemplo, metoxi y etoxi, C02H, C02R' , CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, CH=CHC02R' ; y, R' es alquilo substituido opcionalmente de C?-C?2 (en particular cuando el alquilo es un residuo de aminoácidos), cicloalquilo, alquinilo sustituido opcionalmente de C2-C6, alquenilo inferior substituido opcionalmente de C2-C6, o acilo substituido opcionalmente. En otros aspectos, la presente invención proporciona los métodos para preparar nucleósidos que contienen la entidad de 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribofuranosilo de las estructuras generales de III y IV: ni iv a través de (i) la síntesis del intermediario de 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-?-lactona 3, 5-protegido de la estructura general V, (ii) la conversión de V en los nucleósidos de purina y pirimidina de las estructuras generales de III y IV, y (iii) la preparación de nucleósidos de las estructuras generales de III y IV a partir de nucleósidos preformados, de preferencia naturales.

En lo que se refiere a III, IV y V anteriores, R4 y R5 son como se definieron anteriormente y R3 y R5 pueden ser independientemente H, Me, acilo (tal como por ejemplo, Ac, Bz, Bz substituido) , bencilo, bencilo substituido, tritilo, trialquilsililo, t-butildialquilsililo, t-butildifenilsililo, TIPDS, THP, MOM, MEM, o R3 y R5 se enlazan a través de -SiR2-0-SiR2- o -SiR2-, en donde R es un grupo alquilo inferior tal como por ejemplo, Me, Et, n-Pr o í-Pr. Todavía otro aspecto de la presente invención son los intermedios novedosos de lactona de la fórmula V y los procesos para la preparación de los intermediarios de lactona como se detallará más adelante, incluyendo los intermedios de éster precursores según se detallan también más adelante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Actualmente no existe ningún medio preventivo disponible para la infección por Flaviviridae, incluyendo el virus de la hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) , el virus del dengue (DENV, por sus siglas en inglés) , el virus del Nilo occidental (WNV, por sus siglas en inglés) o el virus de la fiebre amarilla (YFV, por sus siglas en inglés) . Sólo se han aprobado terapias para el tratamiento de la infección por HCV con alfa interferón sólo o en combinación con la ribavirina nucleosídica, aunque el valor terapéutico de estos tratamientos se ha comprometido en gran medida debido a los efectos adversos. Recientemente se ha descubierto que un grupo de nucleósidos, incluyendo la 2' -desoxi-2' -fluoro-2' -C-metilcitidina (14), exhiben una actividad potente y selectiva en contra de la replicación del HCV en un sistema de replicones. Sin embargo, la dificultad de la síntesis química de éste y los nucleósidos análogos impide evaluaciones biofísicas, bioquímicas, y farmacológicas adicionales obligatorias para el desarrollo de fármacos clínicos para el tratamiento de la infección por Flaviviridae. La presente invención proporciona una preparación eficiente de nucleósidos que contienen la entidad de 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribofuranosilo II y IV, a través de (i) la síntesis del intermedio de la 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-?-latona 3, 5-protegida de la estructura general V, (ii) la conversión de V en nucleósidos de purina y pirimidina de las estructuras generales III y IV, y (iii) la preparación de los nucleósidos de las estructuras generales de III y IV a partir de los nucleósidos preformados, de preferencia naturales .

Definiciones El término "independientemente" se utiliza en la presente para indicar que la variable, que se aplica independientemente, varía independientemente de aplicación a aplicación. De esta forma, en un compuesto tal como por ejemplo, RaXYRa, en donde Ra es "independientemente carbono o nitrógeno", ambos R pueden ser carbono, ambos Ra pueden ser nitrógeno, o un Ra puede ser carbono y el otro Ra nitrógeno. En el sentido en el que se utiliza en la presente, los términos "enantioméricamente puro" o "enantioméricamente enriquecidos" se refiere a una composición de nucleósidos que comprende al menos aproximadamente 95%, y de preferencia aproximadamente 97%, 98%, 99% o 100% de un enantiómero individual de ese nucleósido. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "prácticamente libre de" o "prácticamente en ausencia de" se refiere a una composición de nucleósidos que incluye al menos 85 ó 90% en peso, de preferencia 95% hasta 98% en peso, e incluso de mayor preferencia 99% hasta 100% en peso, del enantiómero designado de ese nucleósido. En una modalidad preferida, en los métodos y compuestos de esta invención, los compuestos están prácticamente libres de enantiómeros. El término "alquilo", en el sentido en el que se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada saturada típicamente de Ci hasta Cío, e incluye específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciciohexilo, ciclohexilometilo, 3-metilpentilo, 2, 2-dimetilbutilo, y 2, 3-dimetilbutilo, y lo semejante. El término incluye grupos alquilo tanto sustituidos como sin sustituir. Los grupos alquilo se pueden sustituir opcionalmente con una o más entidades seleccionadas del grupo que consiste de hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato. Uno o más de los átomos de hidrógeno unidos al átomo de carbono sobre el alquilo se puede reemplazar por uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, flúor o cloro o ambos, tal como por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, flúorclorometilo, y lo semejante. La cadena de hidrocarburos también se puede interrumpir por un heteroátomo, tal como por ejemplo, N, O o S. El término "alquilo inferior", en el sentido en el que se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo alquilo recto o ramificado, saturado de Ci hasta C4, incluyendo las formas tanto sustituidas como sin sustituir como se definió anteriormente. A menos que se establezca específicamente de otra manera en esta solicitud, cuando alquilo es una entidad adecuada, se prefiere alquilo inferior. De manera similar, cuando alquilo o alquilo inferior es una entidad adecuada, se prefiere alquilo sin sustituir o alquilo inferior.

El término "cicloalquilo", en el sentido en el que se utiliza en la presente a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado que tiene 3-8 átomos de carbono, de preferencia, 3-6 átomos de carbono, tale como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El grupo cicloalquilo también se puede sustituir sobre el anillo mediante un grupo alquilo, tal como por ejemplo, ciclopropilmetilo y lo semejante. Los términos "alquilamino" o "arilamino" hacen referencia a un grupo amino que tiene uno a dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente. El término "protegido", en el sentido en el que se utiliza en la presente y a menos que se defina de otra manera, se refiere a un grupo que se agrega a un átomo de oxigeno, nitrógeno, o fósforo para prevenir su reacción adicional o para otros fines. Se conocen por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos no limitantes incluyen: C (O) -alquilo, C(0)pH, C (O) arilo, CH3, CH2-alquilo, CH2-alquenilo, CH2Ph, CH2-arilo, CH20-alquilo, CH20-arilo, S02-alquilo, S?2~arilo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, y 1,3(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno) . El término "arilo", en el sentido en el que se utiliza en la presente y a menos que se especifique de otra manera se refiere a fenilo, bifenilo, o naftilo, y de preferencia fenilo. El término incluye entidades tanto sustituidas como sin sustituir. El grupo arilo se puede sustituir con uno o más sustituyentes, incluyendo de manera enunciativa: hidroxilo, halo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea protegido, o sin proteger según sea necesario, como se sabe por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, 1999. Los términos "alcarilo" o "alquilarilo" se refieren a un grupo alquilo con un sustituyente arilo. Los términos "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a un grupo arilo con un sustituyente alquilo, como por ejemplo, bencilo. El término "halo", en el sentido en el que se utiliza en la presente incluye cloro, bromo, iodo o flúor. El término "aciléster" o "éster O-enlazado" se refiere a un éster de ácido carboxílico de la fórmula C(0)R' en el cual la entidad sin carbonilo del grupo éster, R' , es un alquilo recto o ramificado, o cicloalquilo o alquilo inferior, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo tal como por ejemplo, fenoximetilo, arilo incluyendo, fenilo sustituido opcionalmente con halógeno (F, Cl, Br, I) , alquilo de Ci hasta C4 o alcoxi de Ci hasta C4, esteres de sulfonato tales como por ejemplo, alquil o aralquilsulfonilo incluyendo metansulfonilo, el mono-, di- o trifosfatoéster, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (por ejemplo, dimetil-t-butilsililo) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los esteres incluyen óptimamente un grupo fenilo. El término "acilo" se refiere a un grupo de la fórmula R"C(0)-, en donde de R" es un alquilo recto o ramificado, o cicloalquilo, aminoácido, arilo incluyendo fenilo, alquilarilo, aralquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, ariloxialquilo tal como por ejemplo, fenoximetilo; o alquil sustituido (incluyendo alquilo inferior) , arilo incluyendo fenilo sustituido opcionalmente con cloro, bromo, flúor, iodo, alquilo de Ci hasta C4 o alcoxi de Ci hasta C4, sulfonato esteres tales como por ejemplo, alquil o aralquilsulfonilo incluyendo metansulfonilo, el mono-, di-, o trifosfatoéster, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, alcarilo, aralquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, ariloxialquilo tal como por ejemplo, fenoximetilo. Los grupos arilo en los esteres comprenden óptimamente un grupo fenilo. En particular, los grupos acilo incluyen acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, ciclopropilcarboxi, propionilo, butirilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, neo-heptanoilo, fenilacetilo, 2-acetoxi-2-fenilacetilo, difenilacetilo, a-metoxi- -trifluorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 2-nitro-bencenacetilo, 4-cloro-bencenacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2-cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, metoxiacetilo, 2-tiofenacetilo, clorosulfonilacetilo, 3-metoxifenilacetilo, fenoxiacetilo, ter-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloro-acetilo, dicloroacetilo, 7H-dodecafluoro-heptanoilo, perfluoro-heptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, 7-clorododecafluoro-heptanoilo, 7-cloro-dodecafluoro-heptanoilo, 7H-dodecafluoroheptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, nona-fluoro-3, ß-dioxa-heptanoilo, nonafluoro-3, ß-dioxaheptanoilo, perfluoroheptanoilo, metoxibenzoilo, metil-3-amino-5-feniltiofen-2-carboxilo, 3, 6-dicloro-2-metoxi-benzoilo, 4- (1, 1, 2, 2-tetrafluoro-etoxi) -benzoilo, 2-bromo-propionilo, omega-aminocaprilo, decanoilo, n-pentadecanoilo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1-bencen-carboxilo, O-acetilmandelilo, pivaloilacetilo, 1-adamantan-carboxilo, ciclohexan-carboxilo, 2, 6-piridindicarboxilo, ciclopropan-carboxilo, ciclobutan-carboxilo, perfluorociclohexilcarboxilo, 4-metilbenzoilo, clorometilisoxazolilcarbonilo, perfluorociclohexilcarboxilo, crotonilo, 1-metil-lH-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 1-pirrolidincarbonilo, 4-fenilbenzoilo. Cuando se utiliza el término acilo, se debe entender que es una exposición específica e independiente de acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, propionilo, butirilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, neo-heptanoilo, fenilacetilo, difenilacetilo, ct-trifiuorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 4-cloro-bencenacetilo, 2-cloro-2, 2-difenilacetilo, 2-cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, 2-tiofeneacetilo, ter-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloro-acetilo, dicloroacetilo, metoxibenzoilo, 2-bromo-propionilo, decanoilo, n-pentadecanoilo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1-bencen-carboxilo, pivaloilacetilo, 1-adamantan-carboxilo, ciclohexan-carboxilo, 2,6-piridindicarboxilo, ciclopropan-carboxilo, ciclobutan-carboxilo, 4-metilbenzoilo, crotonilo, 1-metil-lH-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 4-fenilbenzoilo. El término "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el cual R", como se definió anteriormente, es alquilo inferior. El término base de "purina" o "pirimidina" incluye, de manera enunciativa, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilopurinas (en donde acilo es C(0) (alquilo, arilo, alquilarilo, o arilalquilo) , N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, purina N6-acetilénica, purina de N6-acilo, purina de N6-hidroxialquilo, N6-alquilaminopurina, purina de N6-tioalquilo, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirimidina, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, pirimidina C5-acetilénico, pirimidina C5-acilo, purina C5-hidroxialquilo, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-iodopirimidina, C6-lodo-pirimidina, pirimidina C5-Br-vinilo, pirimidina C6-Br-vinilo, C5-nitropirimidina, C5-amino-pirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-ß-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y pirazolopirimidinilo. Las bases de purina incluyen, de manera enunciativa, guanina, adenina, hipoxantina, 2, ß-diaminopurina y 6-cloropurina. Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno sobre la base se pueden proteger según sea necesario o se desee. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen los grupos trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo, tritilo, alquilo, y grupos acilo tales como por ejemplo, acetilo y propionilo, metansulfonilo, y p-toluensulfonilo. El término "aminoácido" incluye los a, ß, ? o d aminoácidos que se presentan en la naturaleza y los sintéticos, e incluye de manera enunciativa, los aminoácidos encontrados en las proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano, prolina, serina, treonina, cisteina, tirosina, asparragina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En una modalidad preferida, el aminoácido está en la configuración L. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, argininilo, histidinilo, ß-alanilo, ß-valinilo, ß-leucinilo, ß-isoleucinilo, ß-prolinilo, ß-fenilalanínilo, ß-triptofanilo, ß-metioninilo, ß-glicinilo, ß-serinilo, ß-treoninilo, ß-cisteinilo, ß-tirosinilo, ß-asparaginilo, ß-glutaminilo, ß-aspartoilo, ß-glutaroilo, ß-lisinilo, ß-argininilo o ß-histidinilo. Cuando se utiliza el término aminoácido, se considera que es una exposición específica e independiente de cada uno de los esteres de a, ß ? o d glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano, prolina, serina, treonina, cisteina, tirosina, asparragina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina en las configuraciones D y L. El término "sal o profármaco farmacéuticamente aceptable" se utiliza a lo largo de esta especificación para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable (tal como por ejemplo, un éster, fosfatoéster, sal de un éster o un grupo relacionado) de un compuesto que, en el momento de la administración a un paciente, proporciona el compuesto activo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales de alquilo tales como por ejemplo, potasio y sodio, metales alcalinotérreos tales como por ejemplo, calcio y magnesio, entre otros muchos ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser sales de adición de ácido cuando se forman con un átomo de nitrógeno. Estas sales se derivan de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, tartárico, y lo semejante.

Profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a un compuesto que se metaboliza, por ejemplo, se hidroliza u oxida, en el hospedero para formar el compuesto de la presente invención. Los ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles sobre una entidad funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que se pueden oxidar, reducir, aminar, desaminar, hidroxilar, deshidroxilar, hidrolizar, deshidrolizar, alquilar, desalquilar, acilar, desacilar, fosforilar, desfosforilar, para producir el compuesto activo.

PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS (i) Síntesis de la 3,5-Di-O-protegida-D-ribono-?- lactona. La reacción Wittig del 2, 3-O-isopropiliden-D-gliceraldehído 39 (Esquema 4) con 40 disponible comercialmente proporcionó el producto (E) -41 como un producto principal. La dihidroxilación sin definir (J. Org. Chem. 1992, 51, 2768-2771) utilizando AD-mezcla-ß como un reactivo de dihidroxilación proporcionó sólo el producto deseado 42 en rendimiento muy alto. La lactonización a alto rendimiento de 42 para la 2-C-metil-D-arabino-?-lactona (46) se alcanzó mediante el tratamiento con HCl/MeOH. La O-benzoilación selectiva de los grupos OH primarios y secundarios proporcionó el derivado de 3, 5-di-O-benzol 47 en alto rendimiento. El tratamiento de 47 con DAST o Deoxofluor, trifluoruro de [bis (2-metoxietilo) amino] azufre, bajo diversas condiciones proporcionó cantidades traza de la 2' -fluoro-ribono-?-lactona, 49 deseada, aunque principalmente una mezcla de la cual se aisló la ribonolactona no fluorada (48) . Sin embargo, el tratamiento de 47 con exceso, de preferencia tres (3) equivalentes, de amina terciaria, de preferencia diisopropiletilamina, y exceso, de preferencia cinco (5) equivalentes, de DAST o de Deoxofluor proporcionó 49 en un rendimiento de ~50%. También se encontró que al utilizar 3,5-O-MOM en lugar de la protección con benzoilo, el rendimiento de 48 alcanzó el 90%. De esta forma, el tratamiento de 46 con dimetoximetano en presencia de un ácido fuerte tal como por ejemplo, ácido trifluorometilsulfónico proporcionó 50, que en el momento de la reacción con DAST o Deoxofluor en presencia de una base proporcionó un 87% de rendimiento aislado de 49. También se descubrió que se puede presentar una fluoración sin problemas en el momento del tratamiento del monobenzoato de cadena abierta 43, que se puede obtener fácilmente mediante la benzoilación selectiva de 42, con DAST o Deoxofluor produciendo el 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-3-0-benzoil-4, 5-O-isopropilideno-D-ribonato 44. La lactonización de 44 proporcionó únicamente la ?-lactona 45. la benzoilación adicional de 45 proporcionó el dibenzoato 49.

Esquema 4 MOMO»* r* SIQMO p SS SI SO En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para la síntesis del intermedio 49 a través de la condensación Reformatsky de 39 con un 2-bromopropionato de alquilo tal como por ejemplo 53 (Esquema 5) en presencia del zinc activado en un solvente volátil tal como por ejemplo, dietiléter o tetrahidrofurano (o una mezcla de los dos solventes) para proporcionar 54, que se convierte a 55 mediante oxidación. Los posibles agentes oxidantes son: dimetiisulfóxido activado, tal como por ejemplo, una mezcla de dimetiisulfóxido, anhídrido trifluoroacético o anhídrido acético (una oxidación S ern/Moffat) ; trióxido de cromio u otro reactivo de cromato; periodinano Dess-Martin; o perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP, por sus siglas en inglés) con o sin tamices moleculares. Esta oxidación para proporcionar la C-3 cetona de preferencia prosigue sin afectar la estereoquímica en C-4. La fluoración de 55 se realiza en la posición 2 utilizando una fluoración electrofílica ("F+") en un solvente adecuado tal como por ejemplo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, etanol, ter-butanol, o dietiléter o cualquier combinación de estos solventes conocidos por aquellos expertos en la técnica (Rozen, et . al., J. Org. Chem. , 2001, 66, 7646-7468; Jun-An Ma and Dominique Cahard, Journal of Fluor ine Chemistry, 2004, in press, y referencias citadas en la misma), para proporcionar 56. Algunos ejemplos no limitantes de reactivos para fluoración electrofílica son Selectflour®, N-fluorosulfonimida (NFSI, por sus siglas en inglés) , y AcOF. Se puede alcanzar una fluoración estereoselectiva al utilizar un catalizador tal como por ejemplo, un catalizador complejo de metal de transición asimétrico como se muestra por Sodeoka, et al. (JP2004010555) o mediante otros catalizadores. El ß-cetoéster de partida 55 también se puede convertir primero a un cetenosililacetal antes de la fluoración (Rozen, et . al., J. Org. Chem . , 2001, 66, 7646-7468). La reducción selectiva de la C-3 cetona 56 utilizando trifenilsilano en presencia de un ácido Lewis tal como por ejemplo, A1C13 o en presencia de un ácido orgánico tal como por ejemplo, ácido trifluoroacético (Kitazume, et al., J. Org. Chem . , 1987, 52, 3218-3223) proporciona los dos 2,3 anti-productos 57 y 58. Sin embargo, al utilizar una fluoración estereoselectiva combinada con la reducción selectiva, se puede alcanzar un buen rendimiento (con un alto exceso diastomérico) 58. La benzoilación de 58 proporcionó 44 que se convierte a la lactona 45 como se describió anteriormente.

Esquema 5 (ii) Preparación de nucleósidos que contienen la entidad 2-desoxi-2-fluoro-3-metil-D-ribofuranosilo median-te condensación . Una lactona tal como por ejemplo 49 se puede reducir al azúcar correspondiente con DIBAL-H. Después de la acetilación del grupo hidroxilo anomérico, se obtuvo 59 (Esquema 12) en alto rendimiento. La condensación de 59 con una base sililada (por ejemplo, N4-benzoilcitosina sililada bajo condiciones de Vorbrügen) proporcionó una mezcla de los nucleósidos anoméricos protegidos 60 y 60-a. Después de la separación de los anómeros, se preparó el ß-nucleósido 14 deseado mediante desprotección con alcoholato metálico en alcohol, de preferencia NaOMe/MeOH, o amoniaco metanólico.

Esquema 6 El compuesto 59 se puede convertir en el bromo azúcar 61, (Esquema 7) que se condensa con una sal sódica de purina, por ejemplo, sodio-N6-benzoiladenina para proporcionar el nucleósido de purina protegido 62 correspondiente. El nucleósido libre 63 deseado se puede obtener fácilmente mediante saponificación.

Esquema 7 62-ot (iii) Síntesis a partir de nucleósidos preformados La utilización de nucleósidos preformados como materiales de partida para la preparación de los 2'-C-alquil-2 ' -desoxi-2 ' -fluoro-ß-D-ribonucleósidos deseados tiene ciertas ventajas, como puede ser la formación de anó eros y se puede salvar su separación posterior, dando por resultado en altos rendimientos de los nucleósidos buscados . Se han expuesto dos procedimientos para preparar el nucleósido 14 deseado a partir de materiales de partida con nucleósidos (esquemas 2 y 3) . Como se mencionó anteriormente, sin embargo, estos procedimientos también dieron lugar a dos productos no deseados 22 y 23, el último producido mediante la participación de un grupo vecino como se muestra en el Esquema 8. La separación del nucleósido 14 deseado de la mezcla es bastante difícil. De esta forma, esta invención evita la producción de 23 utilizando un grupo protector sin participación, tal como por ejemplo, THP, metilo, etilo, bencilo, p-metoxibencil-, benciloximetilo, fenoximetilo, metoximetilo, etoximetilo, mesilo, tosilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, en el grupo 3'-0H.

Esquema 8 En el Esquema 17 se muestra un ejemplo. Cuando la N4, 5' -O-dibenzoilo-3' -O-mesilo-2' -desoxi-2' -C-metil-ß-D-arabinofuranosilcitosina (64) se trata con DAST o Deoxofluor, se obtiene el producto fluorado 65 deseado en un rendimiento del 54% junto con la olefina 66 en un rendimiento del 39%. Como se esperaba, no se formaron cantidades detectables del derivado de citidina sin fluorar 67. Existen varias formas para desproteger 65 a 14. En el Esquema 9 se muestra un ejemplo que requiere una doble inversión de la configuración 3' .

Esquema 9 Cuando el sustituyente 3'-0- es un grupo sin participación y no saliente, tal como por ejemplo, metoximetilo (MOM, por sus siglas en inglés) , metilo, bencilo, metoxibencilo o tetrahidropiranilo, el intermediario se somete a fluoración más efectivamente que 64. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la presente invención aunque no se limitará por los mismos. Experimental: Se preparó 2, 3-O-isopropiliden-D-gliceraldehído (39) mediante los procedimientos de literatura (Organic Synthesis, Annual Volumen 72, página 6; J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058) iniciando a partir de D-manitol protegido disponible comercialmente. Otros reactivos, incluyendo 40 y AD-mezcla-ß, son de fuentes comerciales .

EJEMPLOS EJEMPLO 1 trans-2 , 3-didesoxi-4 , 5-0-isopropíliden-2-C-metil-D-glicero- pent-2-enonato de etilo (41) A una solución de (carbetoxietilideno) trifenilfosforano (40, 25 g, 69 mmol) en CH2C12 seco (65 ml) a temperatura ambiente se agregó gota a gota una solución de 2, 3-O-isopropilideno-D-gliceraldehído (39, 9.41 g, 72.3 mmol) en CH2C12 (30 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró a sequedad, se diluyó con éter de petróleo ligero (300 ml) , y se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas. Mediante filtración se retiró el precipitado de óxido de trifenilfosfina y una alícuota se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 0-1.5% de EtOAc en hexanos para proporcionar 41 (10.4 g, 71%) como un aceite { Carbohydrate Res . , 115, 250-253 (1983)). 1H NMR(CDC13) d 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H, -OCH2CH3) , 1.41 (, s, 3H, CH3) , 1.45 (, s, 3H, CH3) , 1.89 (d, J = 1.2 Hz, 3H, 2-CH3), 3.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5) , 4.14-4.23 ( , 3H, H-5' y - OCH2CH3) , 4.86 (dd, J = 7.6 y 13.6 Hz, 1H, H-4) , 6.69 (dd, J = 1.6 y 8.0 Hz, 1H, H-3) .

EJEMPLO 2 Etiléster del ácido (2S , 3R) -3- [ (4R) -2 ,2-dimetil- [ 1 , 3] dioxolan-4-il] -2 r 3-dihidroxi-2-metil-propiónico (42) ün matraz de fondo redondo, equipado con un agitador magnético, se cargó con 25 ml de t-BuOH, 25 ml de agua, y 7.0 g de AD-mezcla-ß. La agitación a temperatura ambiente produjo dos fases claras; la fase acuosa inferior apareció en color amarillo claro. En este punto se agregó metansulfonamida (475). La mezcla se enfrió a 0°C con lo cual se precipitaron algunas de las sales disueltas, se agregaron a la vez 1.07 g (5 mmol) de 41, y la suspensión heterogénea se agitó vigorosamente a 0°C durante 24 horas.

Después de este tiempo, mientras que la mezcla se estaba agitando a 0°C, se agregó sulfito de sodio sólido (7.5 g) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30-60 minutos. A la mezcla de reacción se agregó EtOAc (50 ml) , y después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc.

La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad. El residuo es purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 20% de EtOAc en hexanos para proporcionar 42 (1.13 g, 91%) como un sólido. XH NMR (DMSO-ci6) d 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H, -OCH2CH3) , 1.24 (, s, 3H, CH3) , 1.25 (, s, 3H, CH3) , 1.28 (s, 3H, 2-CH3), 3.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H) , 3.85, 4.06 y 4.12 (m, 4H) , 4.96 (s, 1H, 2-OH, D20 intercambiable), 5.14 (d, J = 7.6 Hz, 2-OH, D20 intercambiable). Análisis calculado para C??H20O6: C, 53.22; H, 8.12; Encontrado: C, 53.32; H, 8.18.

EJEMPLO 3 Etiléster del ácido (2S ,3R) -3- [ (4R) -2 ,2-Dimetil- [1 r 3]dioxolan-4-il] -3-benzoiloxi-2-hidroxi-2- metilpropiónico (43) A una solución del compuesto 42 (245 mg, 0.99 mmol) en piridina seca (3 ml) se agregó gota a gota una solución de BzCl (300 mg, 2.1 mmol) en piridina (1 ml) . Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se inactivo con H20 (1 ml) . La mezcla se concentró a sequedad y residuo se dividió entre CH2C12 y solución saturada con NaHC03. la fase orgánica se secó (anhídrido Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 5% EtOAc en hexanos para proporcionar 43 (247 mg, 71%) como un sólido. Análisis calculado para C?8H207: C, 61.35; H, 6.86; Encontrado: C, 60.95; H, 6.73.

EJEMPLO 4 Etiléster del ácido (2R, 3R) -3- [ (4R) -2 r2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-il] -3-benzoiloxi-2-fluoro-2~metil- propionico (44) A una solución del compuesto 43 (36 mg, 0.102 mmol) en THF anhidro (1.5 ml) se agregó DAST o Deoxofluor (0.08 ml, 0.68 mmol) a 0°C bajo argón La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se enfrió a menos de 0°C, y se trató cuidadosamente con una solución saturada fría de NaHC03 (2 ml) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró a sequedad.

El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 1-3% de EtOAc en hexanos para proporcionar 44 (24.6 mg, 68%) como un jarabe. HR-FAB MS; Observado: m/z 361.1621. Calculado para : m/z 361.1639 < (M+H)+.

EJEMPLO 5 3-0-Benzoil-2-metil-2-desoxi-2-fluoro-D-ribono-?-lactona (45) Una mezcla del compuesto 44 (308 mg, 0.86 mmol), MeCN (20 ml) , agua (1 ml) y CF3C02H (0.17 ml) se llevó a reflujo a 80-85 °C durante 3 horas. No se aisló el intermediario de cadena abierta, aunque se convirtió directamente a 45 mediante destilación azeotrópica utilizando un separador con agua Dean-Stark. El MeCN retirado se reemplazó con tolueno seco, y continuó la destilación azeotrópica hasta que la temperatura del baño con aceite alcanzó 130 °C. Se continuó durante la noche la agitación a 130 °C. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se retiró in vacuo para proporcionar un jarabe, el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 10-15% de EtOAc en hexanos para proporcionar, después de la evaporación de los solventes, el sólido 45 (136 mg, 58.3%).

EJEMPLO 6 3 r 5-Di-0-benzoil-2-metil-2-desoxi-2-fluoro-D-ribono-?- lactona (49) A una solución de 45 (60 mg, 0.224 mmol) en EtOAc (1 ml) se agregó piridina (100 mg, 1.26 mmol) y 4 dimetilaminopiridina (2.7 mg) . La mezcla se calentó a 60°C y se agregó gota a gota BzCl (110 mg, 0.79 mmol) en EtOAc (0.4 ml) . Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se enfrió a 0°C y se extrajo por filtración la sal de HCl con piridina. El filtrado se diluyó con EtOH y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 3-6% de EtOAc en hexanos para proporcionar, después de la evaporación de solventes, el sólido 49 (75 mg, 91%) .

EJEMPLO 7 2-Metil-D-arabino-?-lactona (46) Una solución del compuesto 42 (248 mg, 1 mmol) en 1.5 ml de EtOH se trató con 0.3 ml de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se retiró in vacuo (temperatura del baño <45°C) . El residuo se co-evaporó con tolueno (3 x 10 ml) para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 70% de EtOAc en hexanos. La evaporación de los solventes proporcionó 46 oleoso (170 mg, 105%) . Análisis calculado para C6H?0O5: C, 41.24; H, 6.22; Encontrado: C, 41.00; H, 6.74.

EJEMPLO 8 3 , 5-Dí-0-benzoil-2-metil-D-arabino-?-lactona (47) A una solución agitada del compuesto 46 (880 mg, 5.4 mmol) en piridina seca (80 ml) se agregó gota a gota una solución de BzCl (1.73 g, 12.29 mmol) en piridina seca (45 ml) a temperatura ambiente durante un período de 75 minutos. La mezcla se agitó durante otros 90 minutos, luego se trató con MeOH (5 ml) , y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 12-20% de EtOAc en hexanos para proporcionar 47 (1.1 g, 55%) como un aceite.

EJEMPLO 9 3 , 5-Di-0-benzoil-2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D- ribonolactona (49) A una solución de 47 (430 mg, 1.16 mmol) en THF anhidro (20 ml) y diisopropiletilamina (1 ml, 5.74 mmol) se agregó DAST o DEOXOFLUOR (0.48 ml, 3.66 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se enfrió a menos de 0°c, y se trató cuidadosamente con una solución saturada fría de NaHC03 (5 ml) . La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (20 ml) . La capa orgánica se secó sobre (Na2S04) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 3 6% de EtOAc en hexanos para proporcionar 49 (220 mg, 51%) como un sólido.

EJEMPLO 10 3 , 5-Di-0-benzoil-2-metil-D-ribono-lactona (48) A una solución de 47 (160 mg, 0.432 mmol) en CH2C12 anhidro (5 ml) se agregó DAST o DEOXOFLUOR (0.15 ml, 1.14 mmol) a 0-5°C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 hora luego a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la reacción todavía no estuvo bien ya que en las TLC apareció menos producto polar. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se trató cuidadosamente con una solución saturada fría de NaHC03. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró a sequedad. El residuo se verificó mediante NMR protónica. Se mostró que el producto principal fue 3, 5-dibenzoil~2-metil-D-ribono-?-lactona (48), que fue idéntica a la muestra auténtica. En el espectro se detectaron trazas de 49.

EJEMPLO 11 3 , 5-Di-0-metoximetil-2-C-metil-D-arabino-?-lactona (50) A una solución de 2-metilarabinolactona (46) (324 mg, 2 mmol) en CH2(OMe)2 (30 ml) y CH2C12 (30 ml) se agregó CF3SO3H (50 µl) , y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 14 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de 28% de NHOH (0.1 ml), y la mezcla se secó mediante la adición de Na2S04. Después de la eliminación del solvente mediante evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (95:5 hasta 9:1) para proporcionar 450 mg (90%) del producto como un aceite amarillo pálido. aH-NMR (DMSO-d6) : 6.10 (s, OH, D20 intercambiable), 4.70 (q, 2H, CH2) , 4.62 (d, 2H, CH2) , 4.30 ( , 1H, H-4), 4.20 (d, 1H, H-3) , 3.80-3.65 (m, 2H, H-5) , 3.30, 3.28 (2s, 6H, 2 CH3) , 1.26 (s, 3H, CH3) .

EJEMPLO 12 3 , 5-Di-0-metoximetil-2-desoxi-2-f luoro-2 -C-met il-D-ríbono- ?-lactona (51) A una solución de 50 (100 mg, 0.4 mmol) en CH2C12 (3 ml) y piridina (0.5 ml) a -78 °C se agregó DAST o DEOXOFLUOR (0.21 ml, 1.6 mmol), y la solución se agitó a -78 °C durante 15 minutos. Luego se dejó calentar la solución a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado (0.5 ml) y agua helada (0.5 ml) , seguida CH2CI2 (20 ml) y NaHC03 acuoso saturado (10 ml) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 dos veces, las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03, y se secaron sobre Na2S0 . La evaporación del solvente proporcionó 51 (88 mg, 87%) como un aceite amarillo castaño. XH-NMR (DMS0-d6) : 4.74 (q, J = 6.9 & 18.1 Hz, 2H, CH2) , 4.63 (d, J = 0.77 Hz, 2H, CH2) , 4.54 (m, 1H, H-4), 4.18 (dd, J = 7.8 & 20.0 Hz, 1H, H-3) , 3.86-3.71 (m, 2H, H- 5), 3.34, 3.28 (2s, 6H, 2 CH3) , 1.59 (d, J = 24.26 Hz, 3H, CH3) - EJEMPLO 13 4 , 5-0-Isopropilideno-3 r 4 ,5-trihídroxi-2-metilvalerato de etilo (54) A zinc activado (6.5 g, 0.10 mmol) se agregaron aproximadamente 20 ml de una solución que contuvo 39 (13.0 g, 0.1 mmol), 53 (13.0 ml, 0.10 mmol), THF (50 ml) , y dietiléter (50 ml) . Después de la adición, se agregó un cristal de I2, mediante lo cual se generó una exoterma, provocando que la solución llegara a reflujo. La solución restante se agregó durante aproximadamente 0.75 horas para mantener un reflujo leve. La mezcla se calentó levemente a reflujo durante 1 hora adicional después de la adición final. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vació sobre hielo (200 ml) y HCl 1N (200 ml) y se dejó agitar hasta que el hielo se había fundido (aproximadamente 0.5 horas) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con dietiléter (2 x 75 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado (1 x 150 ml) , salmuera (1 x 150 ml) , se secaron (Na2S04) , se filtraron, y se concentraron a sequedad in vacuo. Un secado adicional in vacuo proporcionó 54 como una mezcla diastómeros (15.1 g, 65.1%). Este compuesto se utilizó sin purificación adicional.

EJEMPLO 14 4 , 5-0-Isopropilideno-3-oxo-2-metílvalerato de etilo (55) El compuesto 54 (9.85 g, 0.042 mol) se disolvió en THF seco (50 ml) . Se agregó DMSO anhidro (16.0 ml, 0.22 mol) y la solución resultante se enfrió entre -20 °C y -15 °C. Se agregó gota a gota durante 15 minutos anhídrido trifluoroacético (9.8 ml, 0.69 mol) y la solución se agitó entre -20 °C y -15 °C durante 2 horas después de lo cual se agregó durante 20 minutos NEt3 anhidro (24.0 ml, 0.17 mol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con dietiléter (50 ml) , y se lavó con H20 (3 x 100 ml) , se secó (Na2S0 ) y se concentró in vacuo al compuesto 55 como aceite amarillo (8.1 g, 82.0%) que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): d 1.24-1.38 (m, 26H) , 3.81 (q, 1.3 H, J = 7.3 Hz), 3.89 (q, 1.0H, J= 7.3 Hz) , 3.99-4.04 (m, 3H) , 4.10-4.20 ( , 7H) , 4.21-4.29 (m, 3H) , 4.51 (dd, 1.0H, J= 8.1, 6.2 Hz), 4.58 (dd, 1.3H, J= 7.7, 5.0 Hz) .

EJEMPLO 15 4 , 5-0-Isopropilideno-2-fluoro-3-ceto-2-metilvalerato de Etilo (56) El compuesto 55 (7.36 g, 0.042 mol) se disolvió en DMF anhidra (5.0 ml) y se trató con una suspensión de Selectfluor (55.0 g, 0.155 mol) en DMF (45.0 ml) . La mezcla se colocó en un baño de aceite mantenido a 45-50 °C y la suspensión se mantuvo con agitación a esa temperatura durante la noche bajo una atmósfera de argón. La solución se concentró a casi sequedad in vacuo, se trató con dietiléter (~25 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml) . La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y el concentrado in vacuo al compuesto 56 como un aceite amarillo (5.65 g, 71.2%) que fue una mezcla aproximada de 1:1 de un compuesto fluorado 2R:2S se juzgó mediante 19F NMR. XH NMR (CDC13, 400 MHz): d 1.20-1.46 (m, 16H) , 1.70 (2d, 3H, J = 22.8 Hz) , 4.05-4.10 (m, 2H,), 4.12-4.32 (m, 2H, ) , 4.90-97 ( , 1H) . 19F NMR (CDCI3, 376 MHz, C6F6 estándar externo): d 4.30 (q) , 4.01 (q) • EJEMPLO 16 3 , 5-0-dipivaloíl-2-metil-D-arabino-?-lactona (47 B) A una solución de 42 (4 mmol, 897 mg) en EtOH (20 ml) se agregó HCl concentrado (2.0 ml) , y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró a sequedad y el residuo se co-evaporó con THF (10 ml) y se disolvió en piridina (6 ml) y CH2C12 (14 ml) .

La solución se enfrió en un baño con hielo. A la solución se agregó cloruro de pivaloilo (8 mmol, 0.98 ml) y la solución se agitó a 0°C durante 30 minutos. A la solución se agregó un cloruro de pivaloilo adicional (4 mmol, 0.49 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la solución se agregó 4-dimetilaminopiridina (100 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó H20 (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó EtOAc (50 ml) . La mezcla se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2S0 ) . El solvente se eliminó y el residuo se recristalizó a partir de EtOAc-hexanos para proporcionar cristales finos (625 mg, el 47%). H-NMR (CDC13) : d 5.18 (d, J = 6.80Hz, 1H, H-3) , 4.45, 4.22 (m, 2H, H-5) , 4.41 (m, 1H, H-4), 3.32 (Br s, 1H, OH, D20 intercambiables), 1.43 (s, 1H, Me), 1.25, 1.22 [ss, 18H, C (Me) 3].

EJEMPLO 17 2-Desoxi -3 , 5-0-dipívaloil-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-?- lactona (49B) A una solución de 47B (100 mg, 0.3 mmol) en THF (5 ml) se agregó EtNPr2 (2 mmol, 0.35 ml) y Deoxo-Fluor (0.18 ml, 0.9 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución se agregó Deoxo-Fluor adicional (0.18 ml, 0.9 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se llevó a reflujo durante 1 hora. Se agregó EtOAc (50 ml) . La solución se lavó con NaHC03 acuoso, salmuera, se secó (Na2S0 ) . El solvente se retiró y el residuo se purificó mediante columna (10% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto como sólido (65 mg, 65%). H-NMR (CDC13) : d 5.12 (m, 1H, H-3), 4.68 (m, 1H, H-4), 4.41, 4.18 (mm, 2H, H-5) , 1.63 (d, J - 23.2Hz, 1H, Me), 1.25, 1.20 [ss, 18H, C(Me)3].

Claims (18)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Una 3, 5-di-0-protegida-2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-?-lactona de la siguiente fórmula general: caracterizada porque R3 y R5 pueden ser independientemente H, CH3, o acilo; alternativamente, R3' y R5' se enlazan a través de
2. -SiR2-0-SiR2- o - SiR2-, en donde R es un alquilo inferior tal como por ejemplo, CH3, etilo, y n-Pr o I-Pr. 2. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R5 cada uno son independientemente H, CH3, acetilo, bénzoilo, pivaloilo, 4-nitrobenzoilo, 3-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 3-clorobenzoilo, 2-clorobenzoilo, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 2-metilbenzoilo, 4-fenilobenzoilo, bencilo, 4-metoxibencilo, tritilo, trialquilsililo, t-butil-dialquilsililo, t-butildifenilsililo, TIPDS, THP, MOM, O MEM.
3. 3. Un proceso para la preparación de la lactona según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula, 39; > m con un alquil-2-bromopropionato en presencia de zinc activado en un solvente adecuado; (b) agregar un agente oxidante para proporcionar una cetona; (c) fluorar el producto del paso (b) para producir una cetona fluorada; (d) reducir la cetona fluorada del paso (c) ; (e) bencilar el producto del paso (d) para proporcionar la lactona deseada.
4. 4. El proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque el solvente del paso (a) se selecciona del grupo que consiste de dietiléter y tetrahidrofurano.
5. 5. El proceso según la reivindicación 3, caracterizado porque el agente oxidante del paso (b) se selecciona del grupo que consiste de: un dimetiisulfóxido activado, un agente de cromato, una periodiona Dess-Martin, y perrutenato de tetrapropilamonio .
6. 6. Un proceso para la preparación de un intermedio de lactona, 46; 4S caracterizado porque comprende el paso de: el tratamiento del compuesto 42 con un ácido mineral concentrado; 42
7. 7. Un proceso para la preparación de un nucleósido de 2' -desoxi-2' -fluoro-2' -C-metil-ß-D-ribofuranosilo de la siguiente fórmula: 87 caracterizado porque comprende los siguientes pasos : (a) reducir la lactona de la fórmula 49; feo al azúcar correspondiente con LiAl ( t-OBu) 3H, Red-Al, u otros reactivos de hidruro de aluminio seguido por la acetilación con un anhídrido ácido/piridina o haluro de acilo para proporcionar el compuesto de la fórmula 59; sa (b) condensación del producto del paso (a) , 59, con una base sililada para producir una mezcla de los nucleósidos protegidos, 60 y 60-a; sa (c) separación de los anómeros del paso (b) , 60 y 60-a; y (d) desprotección del nucleósido del paso (c) , 86, para producir el nucleósido deseado.
8. 8. El proceso según la reivindicación 7, caracterizado porque la base sililada del paso (b) es N4-benzoilcitosina sililada.
9. 9. El proceso según la reivindicación 7, caracterizado porque la desprotección del nucleósido del pasos (b) , 86, se desprotege con un alcolato metálico en alcohol.
10. 10. El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el alcoholato metálico en alcohol es NaOMe/MeOH o amoniaco metanólico.
11. 11. Un proceso para la preparación de un nucleósido de 2' -desoxi-2' -fluoro-2' -C-metil-ß-D-ribofuranosilo de la fórmula 63; caracterizado porque comprende los siguientes pasos: (a) conversión de un compuesto de la fórmula 59; en un bromoazúcar de la fórmula 61; SI (b) condensar el producto del paso (a) , 61, con una sal de sodio de una purina para proporcionar el nucleósido de purina protegido correspondiente de la fórmula 62 ; y (c) saponificación del producto del paso (b) , 62, para producir el nucleósido libre deseado, 63.
12. 12. Un proceso para la preparación de un nucleósido de 2' -desoxi-2' -fluoro-2' -C-metil-ß-D-ribofuranosilo de la fórmula 14; 14 caracterizado porque comprende los siguientes pasos (a) tratar la N4 , 5' -0-dibenzoil-3' -O-mesil-2' disoxi—2' -C-metil-ß-D-arabinofuranosilcitosina, 64; con DAST o Deoxofluor para proporcionar el producto fluorado 65, y una olefina, 66; (b) desprotección del producto del paso (a) para proporcionar el nucleósido deseado de la fórmula 14.
13. 13. Un proceso para la preparación de un nucleósido de 2' -desoxi-2' -fluoro-2' -C-metil-ß-D-ribofuranosilo de la fórmula 14; 14 caracterizado porque comprende los siguientes pasos : (a) hacer reaccionar un intermedio de nucleósido de la fórmula del compuesto 64B; en donde R3 y R5 son cada uno independientemente CH2OMe, CH2Ph, MOM, MEM, EOM, p-metoxibencilo, tritilo, acilo de C?-C6? aroilo, pivaloilo, sulfonato de alquilo o arilo, con DAST o Deoxofluor para proporcionar el intermedio fluorado, 65B; #5© (b) retirar los grupos O-protectores del producto del paso (a) , 65B, mediante el tratamiento con un trihaluro de boro para proporcionar el intermedio, 65C; y ese (c) saponificación del producto del paso (b) , 65C, para proporcionar el nucleósido deseado,
14. 14. 14. Un proceso para la preparación de la lactona según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 39 con (1-alcoxicarboniletiliden) trifenilfosforano bajo condiciones Wittig en un solvente adecuado; CG .B 39 (b) dihidroxilación asimétrica del producto de reacción Wittig 41 para proporcionar un diol 42; 42 (c) tratamiento del compuesto 42 con HCl concentrado en etanol; (d) O-protección selectiva de los grupos OH primarios y secundarios proporcionando el derivado 3, 5-di-O-protegido 47; (e) la fluoración del compuesto 47 proporciona la lactona deseada 49.
15. 15. Un proceso para la preparación de la lactona según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) la O-protección selectiva del grupo OH secundario del compuesto 42 proporciona el derivado mono-O-protegido 43; 43 (b) la fluoración del compuesto 43 proporciona el producto fluorado 44; 44 (c) la lactonización de 44 con ácido proporciona la ? lactona 45; Bzé 45 (d) la protección de OH primario proporciona la lactona deseada 49.
16. 16. Un éster del ácido 2-alquil-4, 5-di-O-protegida-2, 3-dihidroxi-pentanoico de la siguiente fórmula general: 42 caracterizado porque R' , R" es isopropilideno; R' y R" pueden ser independientemente H, o acilo, bencilo, bencilo sustituido, trialquilsililo, t-butil-dialquilsilo, t-butildifenilsililo, TIPDS, THP, MOM, o MEM.
17. 17. Un éster según la reivindicación 16, caracterizado porque acilo es acetilo, benzoilo, pivaloilo, 2,3,4-nitro, cloro o etilbenzoilo, o 4-fenilbenzoilo .
18. 18. Un proceso para la preparación del diol de la fórmula: 42 caracterizado porque comprende los pasos de: (a) la reacción de un compuesto del compuesto 39 o su análogo: con un compuesto 40 o su análogo: 4 í bajo condiciones Wittig en un solvente adecuado; (b) la dihidroxilación asimétrico del producto de reacción Wittig 41: 41 para proporcionar un diol 42.