PT1773856E - Preparação de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosilo pirimidinas e purinas substituídas com alquilo e seus derivados - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE 2—DESOXI—2—FLUORO—D—RIBOFURANOSILO PIRIMIDINAS E PURINAS SUBSTITUÍDAS COM ALQUILO E SEUS DERIVADOS"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um derivado de 2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribonolactona. Também é revelado a conversão da lactona a nucleósidos com potente actividade anti-HCV, e seus análogos, e um método para preparar os nucleósidos anti-HCV que contêm o 2 ' -desoxi-2'-fluoro-2'-C-metil-β-ϋ- ribofuranosilo nucleósidos de um nucleósido preformado, preferivelmente de ocorrência natural.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A infecção por HCV alcançou níveis epidémicos mundiais e possui efeitos trágicos nos pacientes infectados. Presentemente não existe tratamento universalmente eficaz para essa infecção e os únicos fármacos disponíveis para tratamento da hepatite C crónica são várias formas de interferão alfa (IFN-a), tanto sozinhas quanto em combinação com a ribavirina. No entanto, o valor terapêutico desses tratamentos vem sendo comprometido amplamente devido aos efeitos adversos, que ressaltam a necessidade de desenvolvimento de opções adicionais para tratamento. 0 HCV é um vírus de envoltório, pequeno, da família Flaviviridae, com um genoma de ARN de cadeia simples, positivo de ~9,6 kb dentro do nucleocapsídeo. 0 genoma contém uma grelha de leitura aberta simples (ORF) individual que codifica uma poliproteína de mais de 3.000 aminoácidos, que é clivada para gerar as proteínas virais estruturais e não estruturais maduras. A ORF é flanqueada pelas regiões 5’ e 3' não traduzidas (NTRs) de algumas 2 centenas de nucleótidos de comprimento, que são importantes para tradução e replicação de ARN. A poliproteína traduzida contém o núcleo estrutural (C) e proteínas de envoltório (El, E2, p7) na terminação N, seguido por proteínas não estruturais (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) . As proteínas estruturais maduras são geradas através de clivagem pela peptidase de sinal do hospedeiro. A junção entre NS2 e NS3 é autocataliticamente clivada pela NS2/NS3 protease, enquanto as quatro junções restantes são clivadas pelo domínio de terminação N de serina protease de NS3 complexado com NS4A. A proteína NS3 também contém a actividade de helicase dependente de NTP, que desenrola o ARN dúplex durante a replicação. A proteína NS5B possui actividade de ARN polimerase dependente de ARN (RDRP), que é essencial para a replicação virótica. É enfatizado aqui, que de modo diferente de HBV ou HIV, nenhum ADN está envolvido na replicação de HCV. 0 Pedido de Patente U.S. (número de série 10/828.753) revela que 1-(2-desoxi-2-f luoro-2-C-meti^-D-ribofuranosil)citosina (14) é um agente anti-HCV selectivo e potente. Os procedimentos sintéticos originais (Esquemas 1-3) são bastante ineficazes, com rendimentos totais em ou abaixo de 4 % e não são acessíveis em grande escala. 3 hoHÔ úS/^H -
Esquema 1 Oi „0^ Ηθη A .40 —O - Oo-l— o-j— o-j— 2 1 3 1 4 1
BzO-i,O^OCH3 ΒζΟηη BzO-1,0. ΒζΟ-ι,Ο.
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BzO OH BzO 0-— HO O-— O O- 6 Ηθη <0. 14 JyOsPCHi \_f0»3 BzO-i^O^OAc -" \ /-CH-» IhA C 11 12 nh2 I NHBz Ca kN^O Π, kN^O ^CH3 " \ ZcH-> F l BzO F 13
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Esquema 2
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OfitY A VW, ph5vyy=^ Y-S—θ OHA » _____,_______ _, S0C12, refluxo; b) NaOEt/EtOH/refluxo; c) TIPSDSCl2/piridina/t d)Cr03/Ac20/piridina, ta; e) MeLi/Et20, -78 s>c; f) MeMgBr/Et20, -50 s>c g) TBAF/THF; Ac20/py; i) DAST/Tolueno; j) NH3/MeOH; k) 1 N de NaOH/THF/60 s>c
(d Λ 0 que é necessário é um processo novo e barato para a síntese de nucleósidos D-ribopiranosila substituídos com 2-C-alquil-2-desoxi-2 que possuam actividade contra HCV. A presente memória descritiva refere-se à composição e métodos sintéticos de compostos de geral fórmulas [I] e [II] ,
em que X é halogéneo (F, Cl, Br), Y é Z é, halogéneo, OH, 0R', SH, alquilo de C1-C3, vinilo, ou et
II N ou CH, SR', NH2, NHR', ou R' R2' é ί η i 1 o; 5 3 ' 5 r R e R podem ser iguais ou diferentes H, alquilo, aralquilo, acilo, acetal cíclico tal como 2',3'-0-isopropilideno ou 2 ',3-O-benzilideno, ou 23'-cíclico carbonato; R2, R4, R5 e R6 são independentemente H, halogéneo que inclui F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', N3, NH2, NHR', NR'2, NHC(O) OR', alquilo de cadeia curta de Ci-Cê, alquilo halogenado (F, Cl, Br, I) de cadeia curta de Ci-C6 tal como CF3 e CH2CH2F, alquenilo de cadeia curta de C2-C6 tal como CH=CH2, alquenilo halogenado (F, Cl, Br, I) de cadeia curta de C2-C6 tal como CH=CHC1, CH=CHBr e CH=CHI, alquinilo de cadeia curta de C2-C6 tal como C=CH, alquinilo halogenado (F, Cl, Br, I) de cadeia curta de C2-C6, hidroxi alquilo de cadeia curta de C1-C6 tal como CH2OH e CH2CH2OH, alquilo halogenado (F, Cl, Br, I) de cadeia curta de Ci-C6, alcoxi de cadeia curta de Ci-C6 tal como metoxi e etoxi, C02H, C02R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHC02H, CH=CHC02R'; e, R' é um alquilo opcionalmente substituído de Ci-Ci2 (particularmente quando o alquilo é um resíduo de aminoácido) , cicloalquilo, alquinilo opcionalmente substituído de C2-C6, alquenilo opcionalmente substituído de cadeia curta de C2-C6, ou acilo opcionalmente substituído. São proporcionados métodos para preparar nucleósidos que contêm 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribofuranosilo fracção de estruturas gerais de III e IV, 6
através da (i) síntese do intermediário de 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-Y-lactona 3,5-protegido de estrutura geral V, (ii) conversão de V em nucleósidos de purina e pirimidina de estruturas gerais de III e IV, e (iii) preparação de nucleósidos de estruturas gerais de III e IV a partir de nucleósidos preformados, preferivelmente natural,.
acima R~
Considerando-se conforme definidos acima, R e R5 sao ser Bz tritilo, t- R“ podem independentemente H, Me, Acilo (tal como, Ac, Bz, substituído), benzilo, benzilo substituído, trialquilsililo, t-butildialquilsililo, butildifenilsililo, TIPDS, THP, MOM, MEM ou R3 e R5 são ligados através de -SÍR2-O-SÍR2- ou -S1R2-, onde R é um grupo alquilo de cadeia curta, tal como, Me, Et, n-Pr ou i-Pr.
Aspectos da presente invenção são os novos intermediários de lactona de fórmula V e processos para a preparação dos intermediários de lactona como detalhado a seguir, que inclui intermediários precursores de éster como 7 também detalhado a seguir.
Presentemente, nenhum meio para prevenção contra infecção por Flaviviridae, incluindo vírus da hepatite C (HCV), vírus da Dengue (DENV), vírus West Nile (WNY) ou vírus da febre-amarela (YFV), se encontra disponível. As únicas terapêuticas aprovadas para o tratamento da infecção por HCV são com interferão alfa sozinho ou em combinação com nucleósido ribavirina, porém o valor terapêutico desses tratamentos vem sendo amplamente comprometido em razão dos efeitos adversos. Foi descoberto recentemente que um grupo de nucleósidos, incluindo 2,-desoxi-2'-flúor-2 -C- metilcitidina (14), exibe atividade potente e seletiva contra replicação de HCV em um sistema de replicão. No entanto, a dificuldade da síntese química desses e de nucleósidos análogos impede avaliações biofísicas, bioquímicas e farmacológicas adicionais imperativas para o desenvolvimento de fármacos clínicos para o tratamento da infecção por Flaviviridae. É proporcionado u uma preparação eficiente de nucleósidos que contêm a fracção 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribofuranosilo III e IV através de (i) da síntese do intermediário de 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-γ-lactona protegida 3,5 da estrutura geral V de acordo com a invenção, (ii) conversão de V em nucleósidos de purina e pirimidina das estruturas gerais de III e IV e (iii) preparação dos nucleósidos das estruturas gerais de III e IV a partir de nucleósidos pré-formados, preferivelmente naturais.
Definições 0 termo "independentemente" é utilizado no presente documento para indicar que a variável, que é independentemente aplicada, varia independentemente de aplicação para aplicação. Assim, num composto tal como RaXYRa, em que Ra é "independentemente carbono ou azoto", tanto Ra pode ser carbono, como Ra pode ser azoto, ou um Ra pode ser carbono e o outro Ra azoto.
Como é utilizado no presente documento, os termos "enantiomericamente puro" ou "enantiomericamente enriquecido" refere-se a uma composição de nucleósido que compreende pelo menos cerca de 95 %, e preferivelmente aproximadamente 97 %, 98 %, 99 % ou 100 % de um enantiómero individual daquele nucleósido.
Como é utilizado no presente documento, o termo "substancialmente livre de" ou "substancialmente na ausência de" refere-se a uma composição de nucleósido que inclui pelo menos 85 ou 90 % em peso, preferivelmente de 95 % a 98 % em peso, e ainda mais preferivelmente de 99 % a 100 % em peso, do enantiómero designado daquele nucleósido. Numa forma de realização preferida, nos métodos e compostos desta invenção, os compostos são substancialmente livre de enantiómeros. 0 termo "alquilo," como é utilizado no presente documento, a menos que de outra forma especificado, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada saturada de tipicamente Ci a Ci0, e especificamente inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, e 2,3-dimetilbutilo, e similares. O termo inclui grupos alquilo tanto substituído como não substituído. Grupos alquilo podem ser opcionalmente substituído com uma ou mais fracções seleccionadas a partir do grupo que consiste em hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, ou fosfonato. Um ou mais dos átomos de hidrogénio unidos a átomos de carbono em alquilo podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, por exemplo, flúor ou cloro ou ambos, tal como trifluorometilo, difluorometilo, fluoroclorometilo, e similares. A cadeia de hidrocarboneto pode também ser 9 interrompida por um heteroátomo, tal como N, 0 ou S. 0 termo "alquilo de cadeia curta," como é utilizado no presente documento, e a menos que de outra forma especificado, refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada Cl a C4 saturado, que inclui tanto formas substituídas como não substituída como foi definido anteriormente. A menos que seja indicado especificamente de outro modo nesta memória descritiva, quando alquilo é uma fracção adequada, alquilo de cadeia curta é preferido. De maneira similar, quando alquilo ou alquilo de cadeia curta é uma fracção adequada, alquilo não substituído ou alquilo de cadeia curta é preferido. 0 termo "cicloalquil", como é utilizado no presente documento, a menos que de outra forma especificado, refere-se a um anel de hidrocarboneto saturado que tem 3-8 átomos de carbono, preferivelmente, 3-6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. 0 grupo cicloalquilo pode também ser substituído no anel e grupo alquilo, tal como ciclopropilmetilo e similares.
Os termos "alquilamino" ou "arilamino" referem-se a um grupo amino que tem um ou dois substituintes alquilo ou arilo, respectivamente. 0 termo "protegido, " como é utilizado no presente documento e a menos que de outra forma definido, refere-se a um grupo que é adicionado a um átomo oxigénio, azoto, ou fósforo para prevenir sua reacção adicional ou para outros propósitos. Uma ampla variedade de grupos protectores oxigénio e azoto são conhecidos por aqueles peritos na especialidade de síntese orgânica. Exemplos não limitativos incluem: C(0)-alquilo, C(0)Ph, C(0)arilo, CH3, CH2-alquilo, CH2-alquenilo, CH2Ph, CH2-arilo, CH20-alquilo, CH20-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, e 1,3-(1,1,3,3- tetraisopropildisiloxanilideno). 0 termo "arilo," como é utilizado no presente 10 documento, e a menos que de outra forma especificado, refere-se a fenilo, bifenilo, ou naftilo, e preferivelmente fenilo. O termo inclui tanto fracções substituídas como não substituídas. O grupo arilo pode ser substituído com um ou mais substituintes, que inclui, mas não é limitado a hidroxilo, halo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, ou fosfonato, ou não protegido, ou protegido conforme seja necessário, como conhecidos por aqueles peritos na especialidade, por exemplo, como ensinado em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis, " 3a ed., John Wiley & Sons, 1999 .
Os termos "alcaril" ou "alquilaril" referem-se a um grupo alquilo com um substituinte arilo. Os termos "aralquil" ou "arilalquil" referem-se a um grupo arilo com um substituinte alquilo, como, por exemplo, benzilo. O termo "halo," como é utilizado no presente documento, inclui cloro, bromo, iodo e fluoro. O termo " éster de acilo " ou "éster O-ligados " refere-se a um éster de ácido carboxílico da fórmula C(0)R' em que a fracção não carbonilo do grupo éster, R', é um alquilo de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo ou alquilo de cadeia curta, alcoxialquilo que inclui metoximetilo, aralquilo que inclui benzilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo, arilo que inclui fenilo opcionalmente substituído com halogéneo (F, Cl, Br, I), Cl a C4 alquilo ou alcoxi Cl a C4, ésteres de sulfonato tal como alquilo ou aralquilo sulfonilo que inclui metanosulfonilo, o mono, di ou trifosfato éster, tritilo ou monometoxitritilo, benzilo substituído, trialquilsililo (por exemplo, dimetil-t-butilsililo) ou difenilmetilsililo. Os grupos arilo nos ésteres optimamente incluem um grupo fenilo. O termo "acil" refere-se a um grupo da fórmula R"C(0)- 11 , em que R" é um alquilo de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo, aminoácido, arilo que inclui fenilo, alquilarilo, aralquilo que inclui benzilo, alcoxialquilo que inclui metoximetilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo; ou alquilo substituído (que inclui alquilo de cadeia curta), arilo que inclui fenilo opcionalmente substituído com cloro, bromo, flúor, iodo, alquilo Cl a C4 ou alcoxi Cl a C4, ésteres de sulfonato tal como alquilo ou aralquilo sulfonilo que inclui metanosulfonilo, o mono, di ou trifosfato éster, tritilo ou monometoxi-tritilo, benzilo substituído, alcarilo, aralquilo que inclui benzilo, alcoxialquilo que inclui metoximetilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo. Os grupos arilo nos ésteres optimamente compreendem um grupo fenilo. Em particular, grupos acilo incluem acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, ciclopropilo carboxi, propionilo, butirilo, hexanoílo, heptanoilo, octanoilo, neo-heptanoílo, fenilacetilo, 2-acetoxi-2-fenilacetilo, difenilacetilo, a-metoxi-a-trifluorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 2-nitro-benzenoacetilo, 4-cloro-benzenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2-cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoro-acetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, metoxiacetilo, 2-thiofeneacetilo, clorosulfonilacetilo, 3-metoxifenilacetilo, fenoxiacetilo, terc-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloro-acetilo, dicloroacetilo, 7H-dodecafluoroheptanoílo, perfluoro-heptanoílo, 7H-dodeca-fluoroheptanoílo, 7-clorododecafluoroheptanoílo, 7-cloro-dodecafluoro-heptanoílo, 7H-dodecaf luoroheptanoí lo, 7ií-dodeca-fluoroheptanoílo, nona-fluoro-3,6-dioxa-heptanoílo, nonafluoro-3,6-dioxaheptanoílo, perfluoroheptanoílo, metoxibenzoílo, metilo 3-amino-5-fenilthiofene-2-carboxilo, 3,6-dicloro-2-metoxi-benzoílo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoílo, 2-bromo-propionilo, omega-aminocaprilo, decanoílo, n-pentadecanoílo, estearilo, 3-ciclopentil- 12 propionilo, 1 -benzeno-carboxilo, O-acetilmandelilo, pivaloílo acetilo, 1-adamantane-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,β-piridinedicarboxilo, ciclopropano-carboxilo, ciclobutano-carboxilo, perfluorociclohexilo carboxilo, 4-metilbenzoílo, clorometilo isoxazolilo carbonilo, perfluorociclohexilo carboxilo, crotonilo, 1-metil-lH-indazole-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 1-pirrolidinecarbonilo, 4-fenilbenzoilo. Quando o termo acilo é utilizado, pretende-se que seja uma manifestação especifica e independente de acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclopropilacetilo, propionilo, butirilo, hexanoílo, heptanoilo, octanoilo, neo-heptanoílo, fenilacetilo, difenilacetilo, ct-trifluorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 4-cloro-benzenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2-cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, per-fluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo, 2-thiofeneacetilo, terc-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloro-acetilo, dicloroacetilo, metoxibenzoílo, 2-bromo-propionilo, decanoilo, n-pentadecanoílo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1 -benzeno-carboxilo, pivaloílo acetilo, 1-adamantane-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridinedicarboxilo, ciclopropano-carboxilo, ciclobutano-carboxilo, 4-metilbenzoílo, crotonilo, 1-metil-lH-indazole-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 4-fenilbenzoilo. 0 termo "acilo de cadeia curta" refere-se a um acilo grupo em que R", definido anteriormente, é alquilo de cadeia curta. 0 termo base "purina" ou "pirimidina" inclui, mas não é limitado a, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (em que acilo é C(0)(alquilo, arilo, alquilarilo, ou arilalquil), N6-benzilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, N6-acetilénica purina, N6-acilo purina, N6-hidroxialquilo purina, N6-alquilaminopurina, N6-tioalquilo purina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5- 13 fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluindo 6-azacitosina, 2- e/ou 4-mercaptopirimidina, uracil, 5-halo-uracil, que inclui 5-fluorouracil, C5-alquilpirimidinas, C5-benzilpirimidinas, C5-ha-lopirimidinas, C5-vinilpirimidina, C5-acetilénico pirimidina, C5-acilo pirimidina, C5-hidroxialquilo purina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-iodopirimidina, C6-Iodo-pirimidina, C5-Br-vinilo pirimidina, C6-Br-vinilo pirimidina, C5-nitropirimidina, C5-amino-pirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazol-opiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, e pirazolopirimidinilo. Bases de purina incluem, mas não são limitado a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina, e 6-cloropurina. Os grupos oxigénio e azoto funcional na base pode ser protegido conforme seja necessário ou desejado. Os grupos protectores adequados são bem conhecidos por aqueles peritos na especialidade, e incluem trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo, e t-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo, e grupos acilo tal como acetilo e propionilo, metanosulfonilo, e p-toluenosulfonilo. 0 termo "aminoácido" inclui aminoácidos α, β, γ ou δ de ocorrência natural e sintética, e inclui, mas não é limitado a, aminoácidos encontrados em proteínas, isto é, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. Numa forma de realização preferida, a aminoácido está na configuração L. Alternativamente, o aminoácido pode ser um derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanoilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoílo, glutaroílo, lisinilo, argininilo, 14 histidinilo, β-alanilo, β-valinilo, β -leucinilo, β-isoleucinilo, β-prolinilo, β-fenilalaninilo, β- triptofanoilo, β-metioninilo, β-glicinilo, β-serinilo, β-treoninilo, β-cisteinilo, β-tirosinilo, β-asparaginilo, β-glutaminilo, β-aspartoílo, β-glutaroílo, β-lisinilo, β-argininilo ou β-histidinilo. Quando o termo aminoácido é utilizado, é considerado que é uma manifestação específica e independente de cada um dos ésteres de α, β γ ou δ glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano, prolina, serina, treonina, cisteina, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina na configurações D e L.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS (i) Síntese de D-ribono-y-lactona 3,5-Di-O-protegida
Reacção de Wittig de 2,3-O-isopropilideno-D-gliceraldeído 39 (Esquema 4) com comercialmente disponível 40 proporciona o (E)-produto 41 como um produto principal. Dihidroxilação de Sharpless (J. Org. Chem. 1992, 57, 2768- 2771) usando AD-mix-β como um reagente de dihidroxilação dá somente o produto desejado 42 em rendimento muito alto. O rendimento alto de lactonização de 42 a 2-C-metil-D-arabino-y-lactona (46) é conseguido por tratamento com HCl/MeOH. A O-benzoilação selectiva de grupos OH primários e secundário proporciona o derivado de 3,5-di-O-benzol 47 em alto rendimento. 0 tratamento de 47 com DAST ou Deoxo-Fluor, trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]enxofre, sob várias condições dá quantidades traço da desejada 2'-fluoro-ribono-y-lactona 49, mas principalmente uma mistura a partir da qual a ribonolactona não fluorada (48) é isolada. No entanto, o tratamento de 47 com excesso, preferivelmente três (3) equivalentes, de amina terciária, preferivelmente diisopropiletilamina, e excesso, preferivelmente cinco (5) equivalentes, de DAST ou Deoxo-Fluor proporciona 49 em ~50 % de rendimento. Encontrou-se 15 também que utilizando 3,5-O-MOM em lugar de protecção de benzoilo, o rendimento de 48 aproxima-se a 90 %. Assim, o tratamento de 46 com dimetoximetano na presença de ácido forte tal como ácido trifluorometilsulfónico proporciona 50, que após reacção com DAST ou Deoxo-Fluor na presença de base proporcionou 87 % rendimento isolado de 49.
Foi também descoberto que fluoração suave pode ocorrer após o tratamento do monobenzoato de cadeia aberta 43, que pode ser facilmente obtido por meio de benzoilação selectiva de 42, com DAST ou Deoxo-Fluor originando o 2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-3-0-benzoil-4,5-O-isopropilideno-D-ribonato de etilo desejado 44. A lactonização de 44 dá somente a γ-lactona 45. A benzoilação adicional de 45 proporciona dibenzoato 49.
Esquema 4
RzCI / «
DAST THF
«3 I Βία jf Vyr
BzCI
HO
HCl/ElOH
HO r 51
MOMÓ F 51 CHx(OMe>j
MOMÓ fcH 50 16
Em uma forma de realização da presente invenção, um método é proporcionado para a síntese de intermediário 49 através de condensação Reformatsky de 39 com um 2-bromopropionato de alquilo tal como 53 (Esquema 5) na presença de zinco activado num solvente etéreo tal como éter dietílico ou tetrahidrofurano (ou uma mistura dos dois solventes) para dar 54, que é convertido a 55 por meio de oxidação. Os agentes oxidantes possíveis são: dimetilsulfóxido activado, tal como uma mistura de dimetilsulfóxido, anidrido trifluoroacético ou anidrido acético (uma oxidação Swern/Moffat); trióxido de cromo ou outro reagente de cromato; periodinano de Dess-Martin; ou perrutenato de tetrapropilamónio (TPAP) com ou sem crivos moleculares. Esta oxidação para proporcionar a cetona C-3 preferivelmente ocorre sem afectar a estereoquímica a C-4. A fluoração de 55 é realizada na posição 2 utilizando um fluoração electrofílica ("F+") num solvente apropriado tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, etanol, terc-butanol, ou éter dietílico ou qualquer combinação destes solventes conhecidos por aqueles peritos na especialidade (Rozen, et. al., J. Org. Chem., 2001, 66, 7646-7468; Jun-A Ma e Dominique Cahard, Journal of Fluorine Chemistry, 2004, no prelo, e referências citadas no mesmo), para proporcionar 56. Alguns exemplos não limitativos de reagentes de fluoração electrofílica são Selectflour®, N-fluorosulfonimida (NFSI), e AcOF. A fluoração estereoselectiva pode ser conseguida pela utilização de um catalisador tal como um catalisador de complexo de metal de transição assimétrico como ensinado por Sodeoka, et al. (documento JP2004010555) ou por outros catalisadores. Ο β-ceto éster 55 de partida pode também ser convertido em primeiro lugar a um ceteno sililo acetal antes de fluoração (Rozen, et. al., J. Org. Chem., 2001, 66, 7646-7468). A redução selectiva da cetona C-3 56 utilizando trifenilsilano na presença de um ácido Lewis tal como AICI3 17 ou na presença de um ácido orgânico tal como ácido trif luoroacético (Kitazume, et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 3218-3223) proporciona dois 2,3 anti produtos 57 e 58. No entanto, pela utilização de uma fluoração estereoselectiva combinada com a redução selectiva, um bom rendimento (com alto excesso diastereomérico) de 58 pode ser conseguido. A benzoilação de 58 dá 44 que é convertido a lactona 45 como descrito anteriormente.
Esquema 5
(ii) Preparação de nucleósidos que contêm fracção 2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo por meio de condensação.
Uma lactona tal como 49 pode ser reduzida ao açúcar correspondente com DIBAL-H. Após a acetilação do grupo hidroxilo anomérico, 59 (Esquema 12) é obtido em alto rendimento. A condensação de 59 com base sililada (por exemplo, iV4-benzoilcitosina sililada sob condições de Vorbruggen) proporciona uma mistura de nucleósidos anoméricos protegidos 60 e 60-a. Após a separação dos anómeros, o β-nucleósido desejado 14 é preparado por meio de desprotecção com alcoolato de metal em álcool, preferivelmente NaOMe/MeOH, ou amónia metanólica. 18
Esquema 6
Composto 59 pode ser convertido no bromo açúcar 61, (Esquema 7) que é condensado com um sal de sódio de purina, por exemplo, N6-benzoiladenina de sódio para dar o nucleósido de purina protegido correspondente 62. 0 nucleósido desejado livre 63 é facilmente obtenível por meio de saponificação.
Esquema 7
59 61 62 + 62-a (iii) Síntese a partir de nucleósidos preformados: A utilização de nucleósidos preformados como materiais de partida para a preparação dos 2'-C-alquil-2'-desoxi-2'-fluoro-P-D-ribonucleósidos desejados tem certas vantagens, como a formação de anómeros e a sua subsequente separação pode ser evitada, resultando em altos rendimentos dos nucleósidos alvos. 19
Dois procedimentos para preparar o nucleósido desejado 14 a partir de materiais de partida de nucleósido foram revelados (Esquemas 2 e 3) . Como foi mencionado anteriormente, no entanto, estes procedimentos também produziram dois produtos indesejáveis 22 e 23, o último produzido por participação de grupos vizinhos como é mostrado no Esquema 8. A separação do nucleósido desejado 14 a partir da mistura é bastante complicada. Assim, esta invenção previne a produção de 23 utilizando grupo protectores não participantes, tal como THP, metilo, etilo, benzilo, p-metoxibenzilo, benziloximetilo, fenoximetilo, metoximetilo, etoximetilo, mesilo, tosilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, no grupo 3'-OH.
Esquema 8
19a 23
Um exemplo é mostrado em Esquema 9. Quando IV4, 5'-0-dibenzoil-3'-0-mesil-2'-desoxi-2'-C-metil-p-D-arabino-furanosilcitosina (64) é tratada com DAST ou Deoxo-Fluor, o produto fluorado desejado 65 é obtido em 54 % de rendimento juntamente com a olefina 66 em 39 % de rendimento. Como é esperado, não derivado de citidina não fluorado 67 é formado em quantidades detectáveis. Existem várias maneiras de desproteger 65 a 14. Um exemplo é mostrado no Esquema 9 que requer uma inversão dupla da configuração 3'. 20
MeQSO CHj 64
DflST
Esquema 9
MeCfeSO CH 67
Quando o substituinte 3'-0 é um grupo não participante e não abandonante, tal como metoximetilo (MOM), metilo, benzilo, metoxibenzilo ou tetrahidropiranilo, o intermediário é fluorado de maneira mais eficaz que 64.
Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar a presente invenção, mas não são para limitá-la.
Experimental: 2,3-O-Isopropilideno-D-gliceraldeído (39) é preparado por meio de procedimentos da literatura (Organic Synthesis, Volume Anual 72, página 6; J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058) partindo de D-manitol protegido comercialmente disponível. Outros reagentes, que inclui 40 e AD-mix-β, são de fontes comerciais.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 (referência)
Etilo trans-2,3-didesoxi-4,5-0-isopropilideno-2-C-metil-D-glicero-pent-2-enonato (41) A uma solução de (carbetoxietilideno)trifenilfosforano (40, 25 g, 69 mmol) em CH2C12 seco (65 mL) a temperatura ambiente é adicionada gota a gota uma solução de 2,3-0-isopropilideno-D-gliceraldeído (39, 9,41 g, 72,3 mmol) em CH2C12 (30 mL) . A mistura é agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção é então concentrada até secura, diluída com éter petróleo leve (300 mL), e mantida a temperatura ambiente durante 2 h. Óxido de trifenilfosfino precipitado é removido por filtração e uma alíquota é concentrada a vácuo. 0 resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel com 0-1,5 % de EtOAc em hexanos para dar 41 (10,4 g, 71 %) como um óleo (Carbohydrate Res., 115, 250-253 (1983)). ΧΗ RMN (CDCI3) δ 1,30 (t, J= 6,8 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1,41 (,s, 3H, CH3) , 1,45 21 (, s, 3H, CH3), 1,89 (d, J=1,2 Hz, 3H, 2-CH3), 3,63 (t, J= 8,0 Hz, 1H, H-5) , 4, 14-4, 23 (m, 3H, H-5' e - OCH2CH3) , 4,86 (dd, J = 7,6 e 13,6 Hz, 1 Η, H-4), 6,69 (dd, J = 1,6 e 8,0 Hz, 1 Η, H-3), EXEMPLO 2 (referência) Éster etílico do ácido (2S, 3R)-3-[(4R)-2,2-Dimetil- [1.3] dioxolan-4-il]-2, 3-dihidroxi-2-metil-propiónico (42)
Um balão de fundo redondo, equipado com um agitador magnético, é carregado com 25 mL de t-BuOH, 25 mL de água, e 7,0 g de AD-mix-β. A agitação a temperatura ambiente produziu duas fases claras; a fase aquosa inferior pareceu amarela brilhante. Metanosulfonamida (475 mg) é adicionada neste ponto. A mistura é arrefecida até 0 °C após o qual alguns dos sais dissolvidos precipitaram, 1,07 g (5 mmol) de 41 é adicionado de uma vez, e a pasta heterogénea é agitada vigorosamente a 0 °C durante 24 h. Após este tempo, enquanto a mistura é agitada a 0 °C, sulfito de sódio sólido (7,5 g) é adicionado e a mistura deixada para aquecer até temperatura ambiente e agitada durante 30-60 min. EtOAc (50 mL) é adicionada à mistura de reacção, e após separação das camadas, a fase aquosa é extraída posteriormente com EtOAc. A camada orgânica é seca em Na2S04 e concentrada até secura. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel com 20 % de EtOAc em hexanos para proporcionar 42 (1,13 g, 91 %) como um sólido. ΧΗ RMN (DMSO-de) u 1,18 (t, J= 6,8 Hz, 3H, -OCH2CH3) , 1,24 (, s, 3H, CH3), 1,25 (, s, 3H, CH3) , 1,28 (s, 3H, 2-CH3), 3,67 (t, J= 7,2 Hz, 1 Η) , 3,85, 4, 06 e 4,12 (m, 4 Η) , 4,96 (s, 1H, 2-OH, D20 intercambiável), 5,14 (d, J = 7,6 Hz, 2- OH, D20 intercambiável). Anal. Calcd para CnH20O6: C, 53,22; H, 8,12; Encontrado: C, 53,32; H, 8,18. EXEMPLO 3 (referência) Éster etílico do ácido (2S, 3R)-3-[ (4R)-2,2-Dimetil- [1.3] dioxolan-4-il]-3-benzoíloxi-2-hidroxi-2- 22 metilpropiónico (43) A uma solução de composto 42 (245 mg, 0,99 mmol) em piridina seca (3 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BzCl (300 mg, 2,1 mmol) em piridina (1 mL) . Após a mistura ser agitada a temperatura ambiente durante 2 h, a reacção é extinta com H20 (1 mL) . A mistura é concentrada até secura e o resíduo é dividido em partições entre CH2C12 e solução sat. NaHC03. A fase orgânica é seca (an. Na2S04) , filtrada e concentrada. 0 resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel com 5 % de EtOAc em hexanos para dar 43 (247 mg, 71 %) como um sólido. Anal. Calcd para C18H2407: C, 61,35; H, 6,86; Encontrado: C, 60,95; H, 6,73. EXEMPLO 4 (referência) Éster etílico do ácido (2R, 3R)-3-[ (4R)-2,2-Dimetil- [1,3]dioxolan-4-il]- 3-benzoiloxi-2-fluoro-2-metilpropiónico (44) A uma solução de composto 43 (36 mg, 0,102 mmol) em THF anidro (1,5 mL) é adicionada DAST ou Deoxofluor (0,08 mL, 0,68 mmol) a 0 °C sob árgon. A mistura de reacção é agitada a temperatura ambiente durante 3 h, então arrefecida até 0 °C, e cuidadosamente tratada com solução saturada fria de NaHC03 (2 mL). A camada orgânica é seca em Na2S04 e concentrada até secura. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel com 1-3 % de EtOAc em hexanos para dar 44 (24, 6 mg, 68 %) como um xarope. HR-FAB MS; Obsd: m/z 361,1621. Calcd para C18H2306FLi: m/z 361,1639 (M+H)+. EXEMPLO 5 3-0-Benzoil-2-metil-2-desoxi-2-fluoro-D-ribono~Y~lactona (45)
Uma mistura de composto 44 (308 mg, 0,86 mmol), MeCN (20 mL) , água (1 mL) e CF3C02H (0,17 mL) é submetida a refluxo a 80-85 °C durante 3 h. O intermediário de cadeia aberta não é isolado, mas convertido directamente a 45 por 23 destilação azeotrópica utilizando um separador de água Dean-Stark. 0 MeCN removido é substituído com tolueno seco, e a destilação azeotrópica continuou até a temperatura do banho de óleo alcançar 130 °C. A agitação a 130 °C é continuou durante a noite. A mistura é então arrefecida até temperatura ambiente e o solvente é removido a vácuo para dar um xarope, que é purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel com 10-15 % de EtOAc em hexanos para dar, após a evaporação dos solventes, sólido 45 (136 mg, 5 8,3 %) . EXEMPLO 6 3, 5-Di-0-benzoil-2-metil-2-desoxi-2-fluoro-D~ribono-Y~ lactona (49) A uma solução de 45 (60 mg, 0,224 mmol) em EtOAc (1 mL) são adicionadas piridina (100 mg, 1,26 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (2,7 mg). A mistura é aquecida até 60 °C e BzCl (110 mg, 0,79 mmol) em EtOAc (0,4 mL) é adicionado gota a gota. Após a agitação durante 3 h, a mistura é arrefecida até 0 °C e sal piridina HC1 é retirado por filtração. 0 filtrado é diluído com EtOH e a mistura é evaporada até a secura. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel com 3-6 % de EtOAc em hexanos para proporcionar, após a evaporação de solventes, sólido 49 (75 mg, 91 %). EXEMPLO 7 (referência) 2-Metil-D-arabino~Y~lactona (46)
Uma solução de composto 42 (248 mg, 1 mmol) em 1,5 mL de EtOH é tratada com 0,3 mL de HC1 concentrado. A mistura de reacção é agitada a temperatura ambiente durante 2 h. O solvente é removido a vácuo (temp. do banho < 45 °C) . O resíduo é co-evaporado com tolueno (3x10 mL) para dar um resíduo, que é purificado por meio de cromatograf ia em coluna de sílica gel com 70 % de EtOAc em hexanos.
Evaporação de solventes dá 46 oleoso (170 mg, 105 %). Anal. Calcd para C6H10O5: C, 41,24; H, 6,22; Encontrado: C, 41,00; 24 Η, 6,74. EXEMPLO 8 (referência) 3,5-Di-0-benzoil-2-metil-D-arabino-Y~lactona (47) A uma solução agitada de composto 46 (880 mg, 5,4 mmol) em piridina seca (80 mL) é adicionada gota a gota uma solução de BzCl (1,73 g, 12,29 mmol) em piridina seca (45 mL) a temperatura ambiente ao longo de um período de 75 min. A mistura é agitada durante outros 90 min, então tratada com MeOH (5 mL) , e concentrada até secura. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel com 12-20 % de EtOAc em hexanos para dar 47 (1,1 g, 55 %) como um óleo. EXEMPLO 9 (referência) 3, 5-Di-0-benzoil-2-desoxi-2 fluoro-2-C-metil-D- ribonolactona (49) A uma solução de 47 (430 mg, 1,16 mmol) em THF anidro (20 mL) e diisopropiletilamina (1 mL, 5,74 mmol) é adicionado DAST ou DEOXOFLUOR (0,48 mL, 3,66 mmol) a temperatura ambiente sob árgon. A mistura de reacção é agitada a temperatura ambiente durante 3 h, então arrefecida até 0 °C, e cuidadosamente tratada com solução saturada fria de NaHC03 (5 mL) . A mistura de reacção é dividida em partições entre EtOAc (100 mL) e água (20 mL). A camada orgânica é seca em (Na2S04) e concentrada até secura. 0 resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel com 3-6 % de EtOAc em hexanos para proporcionar 49 (220 mg, 51 %) como um sólido. EXEMPLO 10 (referência) 3, 5-Di-0-benzoil-2-metil-D-ribono-lactona (48) A uma solução de 47 (160 mg, 0, 432 mmol) em CH2CI2 anidro (5 mL) é adicionado DAST ou DEOXOFLUOR (0,15 mL, 1,14 mmol) a 0-5 °C sob árgon. A mistura de reacção é agitada a 0-5 °C durante 1 h então a temperatura ambiente. Após 24 h, a reacção ainda não ia bem já que nenhum produto principal menos polar apareceu nas TLCs. A mistura de 25 reacção é arrefecida até 0 °C, e cuidadosamente tratada com solução saturada fria de NaHC03. A camada orgânica é seca em Na2S04 e concentrada até secura. 0 residuo é verificado por meio de RMN de protão. Mostra que o produto principal é 3, 5-dibenzoil-2-metil-D-ribono-y-lactona (48), que é idêntico com amostra autêntica. Traços de 49 são detectados no espectro. EXEMPLO 11 (referência) 3, 5-Di-0-metoximetil-2-C-metil-D-arabino-ilactona (50) A uma solução de 2-metilarabinolactona (46) (324 mg, 2 mmol) em CH2(OMe)2 (30 mL) e CH2CI2 (30 mL) foi adicionado CF3SO3H (50 fxL) , e a solução foi agitada a TA sob árgon durante 14 h. A reacção foi extinta pela adição de 28 % de NH4OH (0,1 mL), e a mistura foi seca pela adição de Na2S04. Após a retirada do solvente por meio de evaporação, o residuo foi purificado por meio de cromatografia flash em silica gel eluido com CH2Cl2/MeOH (95:5 to 9:1) para dar 450 mg (90 %) de produto como um óleo amarelo pálido. 1H-RMN (DMSO-dg) : 6,10 (s, OH, D20 intercambiável) , 4,70 (q, 2H, CH2), 4,62 (d, 2H, CH2), 4,30 (m, 1H, H-4), 4,20 (d, 1H, H-3), 3,80-3,65 (m, 2H, H-5), 3,30, 3,28 (2s, 6H, 2 CH3) , 1,26 (s, 3H, CH3) . EXEMPLO 12 (referência) 3, 5-Di-0-metoximetil-2-desoxi-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-y-lactona (51) A uma solução de 50 (100 mg, 0,4 mmol) em CH2C12 (3 e secas em mL) e piridina (0,5 mL) a -78 °C é adicionado DAST ou DEOXOFLUOR (0,21 mL, 1,6 mmol), e a solução é agitada a -78 °C durante 15 min. Então a solução é deixada para aquecer até temperatura ambiente e é agitada a temperatura ambiente durante 2 h. A reacção é extinta pela adição de NaHC03 saturado aquoso (0,5 mL) e gelo e água (0,5 mL), seguido por CH2C12 (20 mL) e NaHC03 saturado aquoso (10 mL) . A camada aquosa é extraída com CH2CI2 duas vezes, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHC03, 26
Na2S04. A evaporação do solvente dá 51 (88 mg, 87 %) como um óleo amarelo-acastanhado. 1H-RMN (DMSO-dg) : 4,74 (q, J = 6,9 & 18,1 Hz, 2H, CH2), 4,63 (d, J = 0,77 Hz, 2H, CH2) , 4,54 (m, 1H, H-4), 4,18 (dd, J = 7,8 & 20,0 Hz, 1H, H-3), 3,86-3,71 (m, 2H, H-5), 3,34, 3,28 (2s, 6H, 2 CH3) , 1,59 (d, J = 24, 26 Hz, 3H, CH3) . EXEMPLO 13 4, 5-0-Isopropilideno-3, 4,5-trihidroxi-2-metilvalerato de etilo (54) A zinco activado (6,5 g, 0,10 mmol) é adicionado cerca de 20 mL de uma solução que contêm 39 (13,0 g, 0,1 mmol), 53 (13,0 mL, 0,10 mmol), THF (50 mL) , e éter dietilico (50 mL) . Após a adição, um cristal de I2 é adicionado, pelo qual é gerada uma exoterma, fazendo com que a solução reflua. A solução restante é adicionada ao longo de cerca de 0,75 h como para manter um refluxo suave. A mistura é aquecida suavemente até refluxo durante um 1 h adicional após a adição final. A mistura é arrefecida até temperatura ambiente, deitada em gelo (200 mL) e 1 N de HC1 (200 mL) e deixada que agite até a maior parte do gelo ter derretido (cerca de 0,5 h) . A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com éter dietilico (2 x 75 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHC03 satd (1 x 150 mL) , salmoura (1 x 150 mL) , seca (Na2S04), filtrada, e concentrada até secura a vácuo. Secagem adicional a vácuo proporciona 54 como uma mistura de diastereómeros (15,1 g, 65,1 %) . Este composto é utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 14 4,5-0-Isopropilideno-3-oxo-2-metilvalerato de etilo (55) O composto 54 (9,85 g, 0,042 mol) é dissolvido em THF seco (50 mL) . DMSO anidro (16,0 mL, 0,22 mol) é adicionado e a solução resultante é arrefecida até entre -20 °C e -15 °C. Anidrido trif luoroacético (9,8 mL, 0,69 mol) é adicionado gota a gota ao longo de 15 minutos e a solução é 27 agitada entre -20 °C e -15 °C durante 2 h após que NEt3 anidro (24,0 mL, 0,17 mol) é adicionado ao longo de 20 min. A solução resultante o é agitada a temp. ambiente durante 1 h, diluída com éter dietílico (50 mL) , e lavada com H20 (3 x 100 mL) , seca (Na2S04) e concentrada a vácuo a composto 55 como um óleo amarelo (8,1 g, 82,0 %) é que utilizado sem purificação adicional. 9Η RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 1,24-1,38 (m, 26H) , 3,81 (q, 1,3 H, J = 7,3 Hz), 3,89 (q, 1,0H, J = 7,3 Hz) , 3,99- -4, 04 (m, 3H), 4,10-4,20 (m, 7H) , 4,21-4,29 (m, 3H) , 4, 51 (dd, 1,0H, J = 8,1, 6,2 Hz) , 4,58 (dd, 1,3H, J = 7,7, 5,0 Hz). EXEMPLO 15 4,5-0-Isopropllideno-2-fluoro-3-keto-2-metilvalerato de etilo (56) O composto 55 (7,36 g, 0,042 mol) é dissolvido em DMF anidro (5,0 mL) e tratada com uma suspensão de Selectfluor (55,0 g, 0,155 mol) em DMF (45,0 mL). A mistura é colocada num banho de óleo mantido a 45 - 50 °C e a suspensão é mantido com a agitação a essa temperatura durante a noite sob uma atmosfera de árgon. A solução é concentrada até quase a secura a vácuo, tratada com éter dietílico (~25 mL) e lavada com água (3 x 100 mL) . A fase orgânica é seca (Na2S04) e concentrada a vácuo a composto 56 como um óleo amarelo (5,65 g, 71,2 %) que foi um mistura aproximada 1:1 de composto 2R : 2S fluorado como julgado por meio de 19F RMN. 9H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 1,20-1, 46 (m, 16H) , 1,70 (2d, 3H, J = 22,8 Hz), 4,05-4,10 (m, 2H,), 4,12-4,32 (m, 2H, ) , 4, 90-97 (m, 1H) . 19F RMN (CDC13, 376 MHz, C6F6 padrão externo): δ 4,30 (q), 4,01 (q). EXEMPLO 16 (referência) 3, 5-0-dipivaloil-2-metil-D-arabino-y-lactona (47 B). A uma solução de 42 (4 mmol, 897 mg) em EtOH (20 mL)
foi adicionada HC1 concentrado (2,0 mL), e a solução agitada a temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi concentrada até secura e o resíduo foi co-evaporado com THF 28 (10 mL) e dissolvido em piridina (6 mL) e CH2C12 (14 mL). A solução foi arrefecida em banho de gelo. À solução foi adicionado cloreto de pivaloilo (8 mmol, 0,98 mL) e a solução agitada a 0 °C durante 30 min. À solução foi adicionado um cloreto de pivaloilo adicional (4 mmol, 0,49 mL) e a solução agitada a temperatura ambiente durante 5 h. À solução foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (100 mg) e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 20 h. H20 (5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 20 min. EtOAc (50 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com água, salmoura e seca (Na2S04) . Solvente foi removido e o resíduo foi recristalizado em EtOAc-Hexanos para dar cristais finos (625 mg, 47 %). H-RMN (CDC13): δ 5,18 (d, J = 6,80 Hz, 1H, H-3), 4,45, 4,22 (m, 2H, H-5), 4,41 (m, 1H, H-4), 3,32 (s 1, 1H, OH, D20 intercambiável) , 1,43 (s, 1H, Me), 1,25, 1,22 [ss, 18H, C(Me)3] . EXEMPLO 17 (referência) 2-Desoxi-3, 5-0-dipivaloil-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-y-lactona (49B).
A uma solução de 47B (100 mg, 0,3 mmol) em THF (5 mL) foram adicionados EtNPr2 (2 mmol, 0,35 mL) e Deoxo-Fluor (0,18 mL, 0,9 mmol), e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. À solução foi adicionada adicional Deoxo-Fluor (0,18 mL, 0,9 mmol) e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h, submetida a refluxo durante 1 h. EtOAc (50 mL) foi adicionado. A solução foi lavada com NaHC03 aquoso, salmoura, seca (Na2S04) . O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por meio de coluna (10 % de EtOAc em hexanos) para dar produto como um sólido (65 mg, 65 %) . H-RMN (CDC13) : δ 5,12 (m, 1H, H- 3), 4,68 (m, 1H, H-4), 4,41, 4,18 (mm, 2H, H-5), 1,63 (d, J = 23,2 Hz, 1H, Me), 1,25, 1,20 [ss, 18H, C(Me)3]. 29
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor da presente solicitação de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 10828753 B [0004] • JP 2004010555 B [0031]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • T.W. Greene ; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999 [0020] • J. Org. Chem., 1992, vol. 57, 2768-2771 [0028] • Rozen. J. Org. Chem., 2001, vol. 66, 7646-7468 [0031] • Jun-An Ma ; Dominique Cahard. Journal of Fluorine Chemistry, 2004 [0031] • Kitazume et al. J. Org. Chem., 1987, vol. 52, 3218-3223 [0032] • Organic Synthesis, vol. 72, 6 [0040] • J. Org. Chem., 1991, vol. 56, 4056-4058 [0040] • Carbohydrate Res., 1983, vol. 115, 250-253 [0041]
Claims (14)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da seguinte fórmula:
em que R1 2 3 e R4 pode ser independentemente H, CH3, 4-metoxibenzilo, tritilo, trialquilsililo, t- butildialquilsililo, t-butildifenilsililo, tetraisopropildisililo, tetrahidropiranilo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, ou R"C(0)-; em que R" é um alquilo de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo, aminoácido, arilo, alquilarilo, aralquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo ou alquilo substituído, arilo substituído por cloro, bromo, flúor, iodo, nitro, alquilo Cl a C4 substituído ou não substituído ou alcoxi Cl a C4, ésteres de sulfonato, éster de mono, di, ou trifosfato, tritilo ou monometoxi-tritilo, alcarilo substituído, aralquilo, alcoxialquilo, ou ariloxialquilo; e alternativamente, R2 e R4 são ligados através de -SiR2-0-SiR2- ou -SíR2-, em que R2 é um alquilo Cl a C4 substituído ou não substituído. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e R4 são cada um independentemente H, CH3, acetilo, benzoílo, pivaloílo, 4-nitrobenzoílo, 3-nitrobenzoílo, 2-nitrobenzoílo, 4-clorobenzoílo, 3-clorobenzoílo, 2- 2 clorobenzoílo, 4-metilbenzoílo, 3-metilbenzoílo, 2- 3 metilbenzoílo, 4-fenilbenzoílo, benzilo, 4-metoxibenzilo, tritilo, trialquilsililo, t-butil-dialquilsililo, t-butildifenilsililo, tetraisopropildisililo, 4 tetrahidropiranilo, metoximetilo, ou 2-metoxietoximetilo. 2
3. Um processo para a preparação do composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é H e R3 é Bz, que compreende as etapas de: (a) fazer reaqir um composto da fórmula, 39,
com um 2-bromopropionato de alquilo na presença de zinco activado num solvente para proporcionar um composto de fórmula 54;
(b) adicionar um agente oxidante ao produto da etapa (a) para proporcionar uma cetona de fórmula 55;
(c) fluorar o produto da etapa (b) para produzir uma cetona fluorada de fórmula 56;
(d) reduzir a cetona fluorada da etapa (c) para proporcionar compostos de fórmulas 57 e 58; 3
(e) benzoilar composto desejado de fórmula 58 da etapa (d) para produzir o composto de fórmula 44;
(f) ciclizar o produto da etapa (e) para produzir a lactona desejada de fórmula 45;
BzO 45 F 4. 0 processo de acordo com a reivindicação 3, em que o solvente da etapa (a) é seleccionado a partir do grupo que consiste em éter dietilico e tetrahidrofurano. 5. 0 processo de acordo com a reivindicação 3, em que o agente oxidante da etapa (b) é seleccionado a partir do grupo que consiste de: um dimetilsulfóxido activado, um agente cromato, um periodinano de Dess-Martin, e perrutenato de tetrapropilamónio. 4
6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R e R são cada um independentemente H, CH3, acetilo, benzoilo, benzilo, tritilo, trialquilsililo, t-butil-dialquilsililo, t-butildifenilsililo, tetraisopropildisililo, tetrahidropiranilo, metoximetilo, ou 2-metoxietoximetilo.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que 3 5 R e R são cada um independentemente H, CH3, acetilo, benzilo, tritilo, trialquilsililo, t-butil-dialquilsililo, t-butildifenilsililo, tetraisopropildisililo, ou tetrahidropiranilo.
8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R e R sao cada um independentemente H, CH3, acetilo, benzilo, tritilo, trialquilsililo, t-butil-dialquilsililo, t-butildifenilsililo, ou tetraisopropildisililo.
9. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que 3 5 R e R são cada um independentemente H, CH3, acetilo, benzilo, trialquilsililo, t-butil-dialquilsililo, t-butildifenilsililo, ou tetraisopropildisililo.
10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em 3 5 que R e R são cada um independentemente H, CH3, acetilo, ou benzilo.
11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R5 são cada um independentemente H, CH3, ou acetilo.
12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R5 são cada um independentemente H ou CH3.
13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em 5 que R3 e R5 sao H.
14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R5 são CH3.
15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R5 são acetilo. 16 . que R3 e Um composto de R5 são benzilo. acordo com a reivindicação 1, em
17. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R5 são R"C(0)-; em que R" é um alquilo de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo, aminoácido, arilo, alquilarilo, aralquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo ou alquilo substituído, arilo substituído por cloro, bromo, flúor, iodo, nitro, alquilo Cl a C4 substituído ou não substituído ou alcoxi Cl a C4, ésteres de sulfonato, éster de mono, di, ou trifosfato, tritilo ou monometoxi-tritilo, alcarilo substituído, aralquilo, alcoxialquilo, ou ariloxialquilo. n-
18. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R5 são ligados através de - SÍR2-O-S1R2- ou -S1R2-; e em que R2 é seleccionado de entre metilo, etilo, propilo, e i-propilo.
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