JP2008507547A - アルキル置換された2−デオキシ−2−フルオロ−d−リボフラノシルピリミジン類及びプリン類及びそれらの誘導体の調製 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、(i)2-デオキシ-2-フルオロ-2-メチル-D-リボノラクトン誘導体の製造方法、(ii)強力な抗HCV活性を有するヌクレオシド、及びその類似体へのラクトンの転換、及び(iii)予め生成された、好ましくは自然に生じたヌクレオシドからの2'-デオキシ-2'-フルオロ-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシルヌクレオシドを含む抗HCVヌクレオシドの製造方法を提供する。
HCV感染が世界的規模の流行レベルに達しているという事実に鑑みると、感染した患者には悲劇的な影響がある。現在、この感染に対する普遍的に有効な治療法はなく、慢性C型肝炎の治療に有用な唯一の薬剤は、単独で又はリバビリンと併用される種々の形態のアルファインターフェロン(IFN-α)である。しかしながら、これらの治療法の治癒的価値は、副作用のために大きく低下しており、治療のためのさらなる選択肢の開発が必要であることは明らかである。
HCVは、ヌクレオカプシド内に約9.6kbのポジティブ一本鎖RNAゲノムを有するフラビウイルス科の小さなエンベロープウイルスである。ゲノムは、3000強のアミノ酸のポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を含み、切断されて、成熟した構造的及び非構造的ウイルスタンパク質を生じる。ORFは数百のヌクレオチド長の5'及び3'非翻訳領域(NTR)に隣接しており、RNAの翻訳及び複製に重要なものである。翻訳されたポリタンパク質はN末端に構造的コア部(C)とエンベロープタンパク質(E1、E2、p7)を含み、非構造的タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)がこれに続く。成熟した構造的タンパク質は宿主のシグナルペプチダーゼによる切断を介して生じる。NS2とNS3の間の接合部は、NS2/NS3プロテアーゼにより自己触媒的に切断されるが、残りの4つの接合部は、NS4Aと複合したNS3のN末端セリンプロテアーゼドメインにより切断される。またNS3タンパク質は、複製中に二本鎖RNAをほどくNTP依存性ヘリカーゼ活性も含む。NS5Bは、ウイルス複製に必須であるRNA依存性RNAポリメラーゼ(RDRP)活性を有する。HBV又はHIVとは異なり、DNAはHCVの複製に関与していないことを、ここで強調する。
本発明は、次の一般式[I]及び[II]:
Xはハロゲン(F、Cl、Br)であり、
YはN又はCHであり、
Zはハロゲン、OH、OR'、SH、SR'、NH2、NHR'又はR'であり、
R2'はエチニル、ビニル、C1-C3のアルキルであり;
R3'及びR5'は同一又は異なっており、H、アルキル、アラルキル、アシル、環状のアセタール、例えば2',3'-O-イソプロピリジン又は2',3-O-ベンジリデン、又は2',3'-環状カルボナートであってよく;
R2、R4、R5及びR6は独立して、H、F、Cl、Br、Iを含むハロゲン、OH、OR'、SH、SR'、N3、NH2、NHR'、NR'2、NHC(O)OR'、C1-C6の低級アルキル、C1-C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)された低級アルキル、例えばCF3及びCH2CH2F、C2-C6の低級アルケニル、例えばCH=CH2、C2-C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)された低級アルケニル、例えばCH=CHCl、CH=CHBr及びCH=CHI、C2-C6の低級アルキニル、例えばC≡CH、C2-C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)された低級アルキニル、C1-C6のヒドロキシ低級アルキル、例えばCH2OH及びCH2CH2OH、C1-C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)された低級アルキル、C1-C6の低級アルコキシ、例えばメトキシ及びエトキシ、CO2H、CO2R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHCO2H、CH=CHCO2Rであり;
R'は、置換されていてもよいC1-C12アルキル(特にアルキルがアミノ酸残基である場合)、シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C6アルキニル、置換されていてもよいC2-C6の低級アルケニル、又は置換されていてもよいアシルである]
の化合物と該化合物の合成方法に関する。
現在、C型肝炎ウイルス(HCV)、テング熱ウイルス(DENV)、ウエストナイルウイルス(WNV)又は黄熱病ウイルス(YFV)を含む、フラビウイルス感染に対する予防手段は存在しない。唯一の承認された治療法は、アルファインターフェロンを、単独で又はヌクレオシドリバビリンと組合せて用いるHCV感染の治療のためのものであるが、これらの治療法の治癒的価値は副作用のために大きく低下している。近年、2'-デオキシ-2'-フルオロ-2'-C-メチルシチジン(14)を含むヌクレオシドの群が、レプリコン系におけるHCVの複製に対して強力で選択的な活性を示すことが見出された。しかしながら、これと類似ヌクレオシドの化学合成の困難性が、フラビウイルス感染の治療のための臨床薬の開発に不可欠なさらなる生物物理学的、生化学的、薬理学的評価の妨げとなっている。
ここで使用される場合、「独立して」なる用語は、独立して適用される可変部分が、用途に応じて独立して変化することを示す。例えば、RaXYRa等の化合物において、Raが「独立して炭素又は窒素」である場合、Raは双方とも炭素であってもよいし、またRaは双方とも窒素であってもよく、又はRaの一方が炭素で、他方のRaが窒素であってもよい。
ここで使用される場合、「エナンチオマー的に純粋な」又は「エナンチオマー的にリッチな」なる用語は、少なくとも約95%、好ましくは約97%、98%、99%又は100%のヌクレオシドの単一のエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を意味する。
ここで使用される場合、「実質的に含まない」又は「実質的に不在」なる用語は、少なくとも85又は90重量%、好ましくは95重量%〜98重量%、さらに好ましくは99重量%〜100重量%の、ヌクレオシドの標記エナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を意味する。好ましい実施態様では、この発明の方法及び化合物では、本化合物はエナンチオマーを実質的に含まない。
ここで使用される場合「シクロアルキル」なる用語は、別の定義がなされない限り、3−8の炭素原子、好ましくは3−6の炭素原子を有する飽和炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。シクロアルキル基は、シクロプロピルメチル等、アルキル基が環上に置換されていてもよい。
「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」等の用語は、それぞれ一又は二のアルキル又はアリール置換基を有するアミノ基を意味する。
ここで使用される場合「ハロ」なる用語には、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロが含まれる。
「低級アシル」とは、上述したR''が低級アルキルであるアシル基を意味する。
(i)3,5-ジ-O-保護-D-リボノ-γ-ラクトンの合成
商業的に入手可能な40との2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒド39(スキーム4)のウィティッヒ反応により、主生成物として(E)-生成物41が得られる。ジヒドロキシル化試薬としてAD-mix-βを使用するシャープレス・ジヒドロキシル化(J. Org. Chem. 1992, 57, 2768-2771)により、非常高い収率で所望の生成物42のみが得られる。HCl/MeOH処理により、42の2-C-メチル-D-アラビノ-γ-ラクトン(46)への高収率でのラクトン化が達成される。第1級及び第2級OH基の選択的O-ベンゾイル化により、高収率で3,5-ジ-O-ベンゾール誘導体47が生じる。種々の条件下で、DAST又はDeoxofluor、[ビス(2-メトキシメチル)アミノ]硫黄三フッ化物で47を処理することにより、微量の所望される2'-フルオロ-リボノ-γ-ラクトン49が得られるが、ほとんどは混合物が得られ、それから非フッ化リボノラクトン(48)が分離される。しかしながら、過剰の、好ましくは3(3)当量の第3級アミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、及び過剰の、好ましくは5(5)当量のDAST又はDeoxofluorで47を処理すると、約50%の収率で49が得られる。また、ベンゾイル保護の代わりに3,5-O-MOMを使用すると、48の収率が90%に近づくことも見出された。よって、トリフルオロメチルスルホン酸等の強酸の存在下で、ジメトキシメタンを用いて46を処理すると、50が得られ、これが塩基の存在下でDAST又はDeoxofluorと反応すると、87%の分離収率で49が得られた。
49等のラクトンは、DIBAL-Hを用いて、対応する糖に還元することができる。アノマーヒドロキシル基のアセチル化の後、59(スキーム12)が高収率で得られる。シリル化塩基(例えばVorbruggen条件下でシリル化したN4-ベンゾイルシトシン)を用いて59を縮合することにより、保護アノマーヌクレオシド60及び60-aの混合物が得られる。アノマーの分離後、所望のβ-ヌクレオシド14が、アルコール、好ましくはNaOMe/MeOH、又はメタノール性アンモニア中、金属アルコラートを用いた脱保護により調製される。
所望の2'-C-アルキル-2'-デオキシ-2'-フルオロ-β-D-リボヌクレオシドを調製するための出発物質として、予め生成されたヌクレオシドを使用すると、アノマーの生成及びその後の分離を回避することができ、結果として目的のヌクレオシドが高収率で得られるという利点がある。
ヌクレオシド出発物質から所望のヌクレオシド14を調製するための2つの手順を開示した(スキーム2及び3)。しかしながら、先に記載したように、これらの手順では、所望されない2種の生成物22及び23も生じ、後者は、スキーム8に示されるように隣接基の関与により生じる。混合物からの所望のヌクレオシド14の分離はかなり煩雑である。よって、この発明では、3'-OH基にて、非関与(non-participating)保護基、例えばTHP、メチル、エチル、ベンジル、p-メトキシベンジル-、ベンジルオキシメチル、フェノキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メシル、トシル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチルを使用して、23の生成を防止する。
次の実施例は本発明の例証のために提供されるが、それに限定されるものではない。
実験:2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒド(39)は、商業的に入手可能な保護されたD-マンニトールから出発し、文献の手順(Organic Synthesis, Annual Volume 72, 6頁;J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058)により調製される。40及びAD-mix-βを含む他の試薬は、商業的供給源からのものである。
エチル-trans-2,3-ジデオキシ-4,5-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-D-グリセロ-ペンテ-2-エノナート(41)
乾燥CH2Cl2(65mL)に(カルボエトキシエチリデン)トリフェニルホスホラン(40、25g、69mmol)が入った溶液に、CH2Cl2(30mL)に2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒド(39、9.41g、72.3mmol)が入った溶液を、室温で滴下して加える。混合物を室温で一晩攪拌する。ついで、反応混合物を濃縮乾燥し、軽ガソリンエーテル(300mL)で希釈し、室温で2時間保持する。沈殿した酸化トリフェニルホスフィンを濾過により除去し、アリコートを真空で濃縮する。ヘキサンに0−1.5%のEtOAcが入ったものを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、油として41(10.4g、71%)が得られる(Carbohydrate Res., 115, 250-253(1983))。1H NMR(CDCl3)δ1.30(t、J=6.8Hz、3H、-OCH2CH3)、1.41(、s、3H、CH3)、1.45(、s、3H、CH3)、1.89(d、J=1.2Hz、3H、2-CH3)、3.63(t、J=8.0Hz、1H、H-5)、4.14-4.23(m、3H、H-5'及び-OCH2CH3)、4.86(dd、J=7.6及び13.6Hz、1H、H-4)、6.69(dd、J=1.6及び8.0Hz、1H、H-3)。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(42)
磁気式攪拌機を具備する丸底フラスコに、25mLのt-BuOH、25mLの水、及び7.0gのAD-mix-βを入れる。室温で攪拌したところ、透明な2つの層が生じた;低水相は鮮やかな黄色である。メタンスルホンアミド(475mg)をこの時点で添加する。混合物を0℃まで冷却し、溶解していた塩がいくらか沈殿すると、直ぐに1.07g(5mmol)の41を添加し、均質なスラリーを0℃で24時間激しく攪拌する。この時以降、混合物を0℃で攪拌しつつ、固体状の亜硫酸ナトリウム(7.5g)を添加し、混合物を室温まで温め、30−60分攪拌する。EtOAc(50mL)を反応混合物に添加し、相分離後、水相をさらにEtOAcで抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固する。ヘキサンに20%のEtOAcが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、固形物として42(1.13g、91%)が得られる。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(t、J=6.8Hz、3H、-OCH2CH3)、1.24(、s、3H、CH3)、1.25(、s、3H、CH3)、1.28(s、3H、2-CH3)、3.67(t、J=7.2Hz、1H)、3.85、4.06及び4.12(m、4H)、4.96(s、1H、2-OH、D2O交換可能)、5.14(d、J=7.6Hz、2-OH、D2O交換可能)。分析値、C11H20O6とした理論値:C、53.22;H、8.12;実測値:C、53.32;H、8.18。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-3-ベンゾイルオキシ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(43)
乾燥ピリジン(3mL)に化合物42(245mg、0.99mmol)が入った溶液に、ピリジン(1mL)にBzCl(300mg、2.1mmol)が入った溶液を滴下して加える。混合物を室温で2時間攪拌した後、反応をH2O(1mL)で停止させる。混合物を濃縮乾固し、残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3溶液の間で分配する。有機相を乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過して濃縮する。ヘキサンに5%のEtOAcが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、固形物として43(247mg、71%)が得られる。分析値、C18H24O7とした理論値:C、61.35;H、6.86;実測値:C、60.95;H、6.73。
(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-3-ベンゾイルオキシ-2-フルオロ-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(44)
無水THF(1.5mL)に化合物43(36mg、0.102mmol)が入った溶液に、アルゴン下、0℃でDAST又はDeoxofluor(0.08mL、0.68mmol)を添加する。反応混合物を室温で3時間攪拌し、ついで0℃まで冷却し、冷飽和NaHCO3溶液(2mL)で注意深く処理する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固する。ヘキサンに1-3%のEtOAcが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、シロップとして44(24.6mg、68%)が得られる。HR-FAB MS;観察:m/z361.1621。C18H23O6FLiとして算出。m/z 361.1639(M+H)+。
3-O-ベンゾイル-2-メチル-2-デオキシ-2-フルオロ-D-リボノ-γ-ラクトン(45)
化合物44(308mg、0.86mmol)、MeCN(20mL)、水(1mL)及びCF3CO2H(0.17mL)の混合物を、80−85℃で3時間還流する。開鎖中間体は単離されないが、Dean-Stark水分離器を使用する共沸蒸留により、直接45に転換される。除去されたMeCNを乾燥トルエンと置き換え、油浴の温度が130℃に達するまで、共沸蒸留を続ける。130℃で一晩攪拌し続ける。ついで、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去すると、シロップが得られ、これをヘキサンに10−15%のEtOAcが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、溶媒の蒸発後に固形物45(136mg、58.3%)が得られる。
3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-メチル-2-デオキシ-2-フルオロ-D-リボノ-γ-ラクトン(49)
EtOAc(1mL)に45(60mg、0.224mmol)が入った溶液に、ピリジン(100mg、1.26mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(2.7mg)を添加する。混合物を60℃まで温め、EtOAc(0.4mL)にBzCl(110mg、0.79mmol)が入ったものを滴下して加える。3時間攪拌した後、混合物を0℃まで冷却し、ピリジンのHCl塩を濾過する。濾液をEtOHで希釈し、混合物を所定の乾燥度になるまで蒸発させる。ヘキサンに3−6%のEtOAcが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、溶媒の蒸発後に固形物49(75mg、91%)が得られる。
2-メチル-D-アラビノ-γ-ラクトン(46)
1.5mLのEtOHに化合物42(248mg、1mmol)が入った溶液を、0.3mLの濃HClで処理する。反応混合物を室温で2時間攪拌する。溶媒を真空で除去する(浴温<45℃)。残渣をトルエン(3×10mL)と共に共蒸発させると、残渣が得られ、これをヘキサンに70%のEtOAcが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させたところ、油性の46(170mg、105%)が得られる。分析値、C6H10O5として算出:C、41.24;H、6.22;実測値:C、41.00;H、6.74。
3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-メチル-D-アラビノ-γ-ラクトン(47)
乾燥ピリジン(80mL)に化合物46(880mg、5.4mmol)が入った攪拌溶液に、乾燥ピリジン(45mL)にBzCl(1.73g、12.29mmol)が入った溶液を、75分以上かけて、室温で滴下して加える。混合物をさらに90分攪拌し、ついでMeOH(5mL)で処理し、濃縮乾固する。ヘキサンに12−20%のEtOAcが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、油として47(1.1g、55%)が得られる。
3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノラクトン(49)
無水THF(20mL)とジイソプロピルエチルアミン(1mL、5.74mmol)に47(430mg、1.16mmol)が入った溶液に、DAST又はDeoxofluor(0.48mL、3.66mmol)を、アルゴン下、室温で添加する。反応混合物を室温で3時間攪拌し、ついで0℃まで冷却し、冷飽和NaHCO3溶液(5mL)で注意深く処理する。反応混合物をEtOAc(100mL)と水(20mL)の間で分配する。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮乾固する。ヘキサンに3−6%のEtOAcが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、固形物として49(220mg、51%)が得られる。
3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-メチル-D-リボノ-ラクトン(48)
無水CH2Cl2(5mL)に47(160mg、0.432mmol)が入った溶液に、アルゴン下、0−5℃でDAST又はDeoxofluor(0.15mL、1.14mmol)を添加する。反応混合物を1時間、0−5℃、ついで室温で攪拌する。24時間後に、主要な極性の低い生成物がTLCに表れない場合は、反応はまだうまくいっていない。反応混合物を0℃まで冷却し、冷飽和NaHCO3溶液で注意深く処理する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をプロトンNMRで調べる。主要生成物は、基準試料と同一の3,5-ジベンゾイル-2-メチル-D-リボノ-γ-ラクトン(48)であることが示された。49の痕跡量がスペクトルで検出される。
3,5-ジ-O-メトキシメチル-2-C-メチル-D-アラビノ-γ-ラクトン(50)
CH2(OMe)2(30mL)とCH2Cl2(30mL)に2-メチルアラビノラクトン(46)(324mg、2mmol)が入った溶液に、CF3SO3H(50μL)を添加し、アルゴン下、溶液を室温で14時間攪拌する。28%のNH4OH(0.1mL)を添加することにより反応を急冷し、Na2SO4を添加することにより混合物を乾燥させる。蒸発により溶媒を除去した後、CH2Cl2/MeOH(95:5〜9:1)を用いて溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、淡黄色の油として、450mgの生成物(90%)が得られる。1H-NMR(DMSO-d6):6.10(s、OH、D2O交換可能)、4.70(q、2H、CH2)、4.62(d、2H、CH2)、4.30(m、1H、H-4)、4.20(d、1H、H-3)、3.80−3.65(m、2H、H-5)、3.30、3.28(2s、6H、2CH3)、1.26(s、3H、CH3)。
3,5-ジ-O-メトキシメチル-2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-γ-ラクトン(51)
CH2Cl2(3mL)とピリジン(0.5mL)に50(100mg、0.4mmol)が入った溶液に、−78℃で、DAST又はDeoxofluor(0.21mL、1.6mmol)を添加し、溶液を−78℃で15分間攪拌する。ついで、溶液を室温まで温め、室温で2時間攪拌する。飽和NaHCO3水(0.5mL)と氷冷水(0.5mL)、続いてCH2Cl2(20mL)と飽和NaHCO3水(10mL)を添加することにより、反応体を急冷する。水相をCH2Cl2で2回抽出し、組合せた有機相をNaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を蒸発させると、褐色がかった黄色の油として51(88mg、87%)が得られる。1H-NMR(DMSO-d6):4.74(q、J=6.9及び18.1Hz、2H、CH2)、4.63(d、J=0.77Hz、2H、CH2)、4.54(m、1H、H-4)、4.18(dd、J=7.8及び20.0Hz、1H、H-3)、3.86−3.71(m、2H、H-5)、3.34、3.28(2s、6H、2CH3)、1.59(d、J=24.26Hz、3H、CH3)。
4,5-O-イソプロピリデン-3,4,5-トリヒドロキシ-2-メチル吉草酸エチル(54)
活性化亜鉛(6.5g、0.10mmol)に、ジエチルエーテル(50mL)、THF(50mL)、53(13.0mL、0.10mmol)、39(13.0g、0.1mmol)を含有する約20mLの溶液を添加する。添加後、I2の結晶を一つ添加すると、溶液に還流を引き起こす発熱が生じる。ゆっくりとした還流の保持するため、残存溶液を0.75時間以上かけて添加する。混合物を徐々に加熱し、最後の添加後、さらに1時間還流する。混合物を室温まで冷却し、氷(200mL)及び1NのHCl(200mL)に注ぎ、ほとんどの氷が溶解するまで(約0.5時間)攪拌する。有機相を分離させ、水相をジエチルエーテル(2×75mL)で抽出する。組合せた有機相を飽和NaHCO3(1×150mL)、ブライン(1×150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、所定の乾燥度になるまで真空で濃縮する。真空でさらに乾燥させることにより、ジアステレオマーの混合物として54(15.1g、65.1%)が提供される。この化合物は、さらなる精製をすることなく使用される。
4,5-O-イソプロピリデン-3-オキソ-2-メチル吉草酸エチル(55)
化合物54(9.85g、0.042mol)を乾燥THF(50mL)に溶解させる。無水DMSO(16.0mL、0.22mol)を添加し、得られた溶液を−20℃〜−15℃に冷却する。無水トリフルオロ酢酸(9.8mL、0.69mol)を15分以上かけて滴下し、溶液を−20℃〜−15℃で2時間攪拌し、その後無水NEt3(24.0mL、0.17mol)を20分以上かけて添加する。得られた溶液を室温で1時間攪拌し、ジエチルエーテル(50mL)で希釈し、H2O(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される黄色の油として化合物55(8.1g、82.0%)が得られる。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ1.24−1.38(m、26H)、3.81(q、1.3H、J=7.3Hz)、3.89(q、1.0H、J=7.3Hz)、3.99−4.04(m、3H)、4.10−4.20(m、7H)、4.21−4.29(m、3H)、4.51(dd、1.0H、J=8.1、6.2Hz)、4.58(dd、1.3H、J=7.7、5.0Hz)。
4,5-O-イソプロピリデン-2-フルオロ-3-ケト-2-メチル吉草酸エチル(56)
化合物55(7.36g、0.042mol)を無水DMF(5.0mL)に溶解させ、DMF(45.0mL)にSelectfluor(55.0g、0.155mol)が入ったスラリーで処理する。混合物を、45-50℃に保持された油浴に置き、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌しつつ、懸濁液を保持する。真空で、溶液を所定の乾燥度近傍まで濃縮し、ジエチルエーテル(〜25mL)で処理し、水(3×100mL)で洗浄する。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮したところ、黄色の油として化合物56(5.65g、71.2%)が得られ、これは19F NMRにより判断して、2R:2Sフッ化化合物の約1:1混合物である。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ1.20−1.46(m、16H)、1.70(2d、3H、J=22.8Hz)、4.05−4.10(m、2H、)、4.12−4.32(m、2H、)、4.90−97(m、1H)。19F NMR(CDCl3、376MHz、C6F6外部標準):δ4.30(q)、4.01(q)。
3,5-O-ジピバロイル-2-メチル-D-アラビノ-γ-ラクトン(47B)
EtOH(20mL)に42(4mmol、897mg)が入った溶液に、濃HCl(2.0mL)を添加し、溶液を室温で1時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣をTHF(10mL)と共に共蒸発させ、ピリジン(6mL)及びCH2Cl2(14mL)に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却した。溶液に塩化ピバロイル(8mmol、0.98mL)を添加し、溶液を0℃で30分間攪拌した。溶液に付加的な塩化ピバロイル(4mmol、0.49mL)を添加し、溶液を室温で5時間攪拌した。溶液に4-ジメチルアミノピリジン(100mg)を添加し、溶液を室温で20時間攪拌した。H2O(5mL)を添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。EtOAc(50mL)を添加した。混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をEtOAc-ヘキサンから再結晶化させたところ、微細結晶(625mg、47%)が得られた。H-NMR(CDCl3):δ5.18(d、J=6.80Hz、1H、H-3)、4.45、4.22(m、2H、H-5)、4.41(m、1H、H-4)、3.32(br s、1H、OH、D2O交換可能)、1.43(s、1H、Me)、1.25、1.22[ss、18H、C(Me)3]。
2-デオキシ-3,5-O-ジピバロイル-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-γ-ラクトン(49B)
THF(5mL)に47B(100mg、0.3mmol)が入った溶液に、EtNPr2(2mmol、0.35mL)及びDeoxo-Fluor(0.18mL、0.9mmol)を添加し、溶液を室温で4時間攪拌した。溶液にさらなるDeoxofluor(0.18mL、0.9mmol)を添加し、溶液を室温で16時間攪拌し、さらに1時間還流した。EtOAc(50mL)を添加した。溶液をNaHCO3水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去し、残渣をカラム(ヘキサンに10%のEtOAcが入ったもの)により精製したところ、固形物として生成物(65mg、65%)が得られた。H-NMR(CDCl3):δ5.12(m、1H、H-3)、4.68(m、1H、H-4)、4.41、4.18(mm、2H、H-5)、1.63(d、J=23.2Hz、1H、Me)、1.25、1.20[ss、18H、C(Me)3]。
Claims (18)
- R3及びR5がそれぞれ独立して、H、CH3、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、4-ニトロベンゾイル、3-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイル、4-クロロベンゾイル、3-クロロベンゾイル、2-クロロベンゾイル、4-メチルベンゾイル、3-メチルベンゾイル、2-メチルベンゾイル、4-フェニルベンゾイル、ベンジル、4-メトキシベンジル、トリチル、トリアルキルシリル、t-ブチル-ジアルキルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、TIPDS、THP、MOM、又はMEMである、請求項1に記載の化合物。
- 工程(a)の溶媒が、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 工程(b)の酸化剤が、活性化ジメチルスルホキシド、クロメート剤、デス・マーチン・ペルヨージオン、及びテトラプロピルアンモニウムペルルテナートからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 次の工程:
(a)次の式:
(b)シリル化塩基と工程(a)の生成物59を縮合させ、保護ヌクレオシド60及び60-αの混合物を生成させ;
(d)工程(c)のヌクレオシド86を脱保護して所望のヌクレオシドを生成させる;
ことを含む、次の式:
- 工程(b)のシリル化塩基が、シリル化したN4-ベンゾイルシトシンである、請求項7に記載の方法。
- 工程(b)のヌクレオシド86の脱保護が、アルコール中、金属アルコラートを用いて脱保護される、請求項7に記載の方法。
- アルコール中の金属アルコラートが、NaOMe/MeOH又はメタノール性アンモニアである、請求項9に記載の方法。
- 次の工程:
(a)次の式:
の化合物64Bのヌクレオシド中間体を、DAST又はDeoxofluorと反応させ、次の式:
(b)三ハロゲン化ホウ素で処理することにより、工程(a)の生成物65BのO-保護基を除去して、次の式:
(c)工程(b)の生成物65Cを鹸化させて、所望のヌクレオシド14を生じせしめる;
ことを含む、次の式:
- アシルが、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、2,3,4-ニトロ、クロロ、又はメチルベンゾイル、又は4-フェニルベンゾイルである、請求項16に記載のエステル。
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