JP2008507547A5 - - Google Patents
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Description
米国特許出願(出願番号１０／８２８７５３)には、１-(２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシル)シトシン(１４)が強力で選択的な抗ＨＣＶ剤であることが開示されている。独自の合成手順(スキーム１-３)は、全収率が４％以下とかなり非能率的で、大規模には不向きである。
ＨＣＶに対する活性を有する２-Ｃ-アルキル-２-デオキシ-２-置換-Ｄ-リボピラノシルヌクレオシドを合成するための新規でコスト的にも有効な方法が必要とされている。
(本発明の要約)
本発明は、次の一般式[Ｉ]及び[ＩＩ]：
[上式中
Ｘはハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ)であり、
ＹはＮ又はＣＨであり、
Ｚはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'又はＲ'であり、
Ｒ２'はエチニル、ビニル、Ｃ１-Ｃ３のアルキルであり；
Ｒ３'及びＲ５'は同一又は異なっており、Ｈ、アルキル、アラルキル、アシル、環状のアセタール、例えば２',３'-Ｏ-イソプロピリジン又は２',３-Ｏ-ベンジリデン、又は２',３'-環状カルボナートであってよく；
Ｒ２、Ｒ４ 及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'２、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ１-Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキル、例えばＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｃ２-Ｃ６の低級アルケニル、例えばＣＨ=ＣＨ２、Ｃ２-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルケニル、例えばＣＨ=ＣＨＣｌ、ＣＨ=ＣＨＢｒ及びＣＨ=ＣＨＩ、Ｃ２-Ｃ６の低級アルキニル、例えばＣ≡ＣＨ、Ｃ２-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキニル、Ｃ１-Ｃ６のヒドロキシ低級アルキル、例えばＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキル、Ｃ１-Ｃ６の低級アルコキシ、例えばメトキシ及びエトキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ=ＣＨＣＯ２Ｒであり；
Ｒ'は、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル(特にアルキルがアミノ酸残基である場合)、シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ６の低級アルケニル、又は置換されていてもよいアシルである]
の化合物と該化合物の合成方法に関する。
本発明は、次の一般式[Ｉ]及び[ＩＩ]：
Ｘはハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ)であり、
ＹはＮ又はＣＨであり、
Ｚはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'又はＲ'であり、
Ｒ２'はエチニル、ビニル、Ｃ１-Ｃ３のアルキルであり；
Ｒ３'及びＲ５'は同一又は異なっており、Ｈ、アルキル、アラルキル、アシル、環状のアセタール、例えば２',３'-Ｏ-イソプロピリジン又は２',３-Ｏ-ベンジリデン、又は２',３'-環状カルボナートであってよく；
Ｒ２、Ｒ４ 及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'２、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ１-Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキル、例えばＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｃ２-Ｃ６の低級アルケニル、例えばＣＨ=ＣＨ２、Ｃ２-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルケニル、例えばＣＨ=ＣＨＣｌ、ＣＨ=ＣＨＢｒ及びＣＨ=ＣＨＩ、Ｃ２-Ｃ６の低級アルキニル、例えばＣ≡ＣＨ、Ｃ２-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキニル、Ｃ１-Ｃ６のヒドロキシ低級アルキル、例えばＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキル、Ｃ１-Ｃ６の低級アルコキシ、例えばメトキシ及びエトキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ=ＣＨＣＯ２Ｒであり；
Ｒ'は、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル(特にアルキルがアミノ酸残基である場合)、シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ６の低級アルケニル、又は置換されていてもよいアシルである]
の化合物と該化合物の合成方法に関する。
「プリン」又は「ピリミジン」塩基なる用語には、限定されるものではないが、アデニン、Ｎ６-アルキルプリン類、Ｎ６-アシルプリン類(アシルはＣ(Ｏ)(アルキル、アリール、アルキルアリール又はアリールアルキルである)、Ｎ６-ベンジルプリン、Ｎ６-ハロプリン、Ｎ６-ビニルプリン、Ｎ６-アセチレンプリン、Ｎ６-アシルプリン、Ｎ６-ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６-アリルアミノプリン、Ｎ６-チオアリルプリン、Ｎ２-アルキルプリン類、Ｎ２-アルキル-６-チオプリン類、チミン、シトシン、５-フルオロシトシン、５-メチルシトシン、６-アザピリミジン、６-アザシトシン、２-及び／又は４-メルカプトピリミジン、ウラシル、５-フルオロウラシルを含む５-ハロウラシル、Ｃ５-アルキルピリミジン類、Ｃ５-ベンジルピリミジン類、Ｃ５-ハロピリミジン類、Ｃ５-ビニルピリミジン類、Ｃ５-アセチレンピリミジン、Ｃ５-アシルピリミジン、Ｃ５-ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５-アミノピリミジン、Ｃ５-シアノピリミジン、Ｃ５-ヨードピリミジン、Ｃ６-ヨードピリミジン、Ｃ５-Ｂｒ-ビニルピリミジン、Ｃ６-Ｂｒ-ビニルピリミジン、Ｃ５-ニトロピリミジン、Ｃ５-アミノピリミジン、Ｎ２-アルキルプリン類、Ｎ２-アルキル-６-チオプリン類、５-アザシチジニル(azacytidinyl)、５-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルが含まれる。プリン塩基には、限定されるものではないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２,６-ジアミノプリン、及び６-クロロプリンが含まれる。塩基上の官能酸素及び窒素基は、必要に応じて、又は所望されるならば保護することができる。適切な保護基は当業者によく知られており、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、及びｔ-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、及びアシル基、例えばアセチル及びプロピオニル、メタンスルホニル、及びｐ-トルエンスルホニルが含まれる。
化合物の調製
(ｉ)３,５-ジ-Ｏ-保護-Ｄ-リボノ-γ-ラクトンの合成
商業的に入手可能な４０との２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド３９(スキーム４)のウィティッヒ反応により、主生成物として(Ｅ)-生成物４１が得られる。ジヒドロキシル化試薬としてＡＤ-ｍｉｘ-βを使用するシャープレス・ジヒドロキシル化(J. Org. Chem. 1992, 57, 2768-2771)により、非常高い収率で所望の生成物４２のみが得られる。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ処理により、４２の２-Ｃ-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(４６)への高収率でのラクトン化が達成される。第１級及び第２級ＯＨ基の選択的Ｏ-ベンゾイル化により、高収率で３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル誘導体４７が生じる。種々の条件下で、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ、[ビス(２-メトキシメチル)アミノ]硫黄三フッ化物で４７を処理することにより、微量の所望される２'-フルオロ-リボノ-γ-ラクトン４９が得られるが、ほとんどは混合物が得られ、それから非フッ化リボノラクトン(４８)が分離される。しかしながら、過剰の、好ましくは３(３)当量の第３級アミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、及び過剰の、好ましくは５(５)当量のＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒで４７を処理すると、約５０％の収率で４９が得られる。また、ベンゾイル保護の代わりに３,５-Ｏ-ＭＯＭを使用すると、４８の収率が９０％に近づくことも見出された。よって、トリフルオロメチルスルホン酸等の強酸の存在下で、ジメトキシメタンを用いて４６を処理すると、５０が得られ、これが塩基の存在下でＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒと反応すると、８７％の分離収率で４９が得られた。
(ｉ)３,５-ジ-Ｏ-保護-Ｄ-リボノ-γ-ラクトンの合成
商業的に入手可能な４０との２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド３９(スキーム４)のウィティッヒ反応により、主生成物として(Ｅ)-生成物４１が得られる。ジヒドロキシル化試薬としてＡＤ-ｍｉｘ-βを使用するシャープレス・ジヒドロキシル化(J. Org. Chem. 1992, 57, 2768-2771)により、非常高い収率で所望の生成物４２のみが得られる。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ処理により、４２の２-Ｃ-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(４６)への高収率でのラクトン化が達成される。第１級及び第２級ＯＨ基の選択的Ｏ-ベンゾイル化により、高収率で３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル誘導体４７が生じる。種々の条件下で、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ、[ビス(２-メトキシメチル)アミノ]硫黄三フッ化物で４７を処理することにより、微量の所望される２'-フルオロ-リボノ-γ-ラクトン４９が得られるが、ほとんどは混合物が得られ、それから非フッ化リボノラクトン(４８)が分離される。しかしながら、過剰の、好ましくは３(３)当量の第３級アミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、及び過剰の、好ましくは５(５)当量のＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒで４７を処理すると、約５０％の収率で４９が得られる。また、ベンゾイル保護の代わりに３,５-Ｏ-ＭＯＭを使用すると、４８の収率が９０％に近づくことも見出された。よって、トリフルオロメチルスルホン酸等の強酸の存在下で、ジメトキシメタンを用いて４６を処理すると、５０が得られ、これが塩基の存在下でＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒと反応すると、８７％の分離収率で４９が得られた。
ＡｌＣｌ３等のルイス酸の存在下、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸の存在下でトリフェニルシランを使用するＣ-３ケトン５６の選択的還元(Kitazumeら, J. Org. Chem., 1987, 52, 3218-3223)により、２つの２,３-抗産物５７及び５８が得られる。しかしながら、選択的還元と組合せて立体選択的フッ化を利用すると、５８の良好な収率(高ジアステレオマーが過剰)を達成することができる。５８のベンゾイル化により、先に記載したように、ラクトン４５に転換される４４が得られる。
(ｉｉ)縮合による２-デオキシ-２-フルオロ-３-メチル-Ｄ-リボフラノシル部分を含むヌクレオシドの調製
４９等のラクトンは、ＤＩＢＡＬ-Ｈを用いて、対応するラクトールに還元することができる。アノマーヒドロキシル基のアセチル化の後、５９(スキーム６)が高収率で得られる。シリル化塩基(例えばVorbruggen条件下でシリル化したＮ４-ベンゾイルシトシン)を用いて５９を縮合することにより、保護アノマーヌクレオシド６０及び６０-αの混合物が得られる。アノマーの分離後、所望のβ-ヌクレオシド１４が、アルコール、好ましくはＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ、又はメタノール性アンモニア中、金属アルコラートを用いた脱保護により調製される。
４９等のラクトンは、ＤＩＢＡＬ-Ｈを用いて、対応するラクトールに還元することができる。アノマーヒドロキシル基のアセチル化の後、５９(スキーム６)が高収率で得られる。シリル化塩基(例えばVorbruggen条件下でシリル化したＮ４-ベンゾイルシトシン)を用いて５９を縮合することにより、保護アノマーヌクレオシド６０及び６０-αの混合物が得られる。アノマーの分離後、所望のβ-ヌクレオシド１４が、アルコール、好ましくはＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ、又はメタノール性アンモニア中、金属アルコラートを用いた脱保護により調製される。
化合物５９は、ナトリウム-Ｎ６-ベンゾイルアデニン等のプリンのナトリウム塩で縮合されるブロモ糖６１(スキーム７)に転換され、対応する保護プリンヌクレオシド６２が得られる。所望される遊離のヌクレオシド６３は鹸化により容易に得ることができる。
一例をスキーム９に示す。Ｎλ,５'-Ｏ-ジベンゾイル-３'-Ｏ-メシル-２'-デオキシ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-アラビノフラノシルシトシン(６４)は、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒで処理され、３９％の収率のオレフィン６６と共に、５４％の収率で所望するフッ化生成物６５が得られる。予想通りに、フッ化していないシチジン誘導体６７が検出可能な量で生成される。６５を１４に脱保護するにはいくつかの方法がある。一例を、３'-配置の二重反転を必要とするスキーム９に示す。
３'-Ｏ-置換基が非関与及び非離脱基、例えばメトキシメチル(ＭＯＭ)、メチル、ベンジル、メトキシベンジル又はテトラヒドロピラニルである場合、中間体は６４よりも効果的にフッ化される。
次の実施例は本発明の例証のために提供されるが、それに限定されるものではない。
実験：２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド(３９)は、商業的に入手可能な保護されたＤ-マンニトールから出発し、文献の手順(Organic Synthesis, Annual Volume 72, 6頁；J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058)により調製される。４０及びＡＤ-ｍｉｘ-βを含む他の試薬は、商業的供給源からのものである。
次の実施例は本発明の例証のために提供されるが、それに限定されるものではない。
実験：２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド(３９)は、商業的に入手可能な保護されたＤ-マンニトールから出発し、文献の手順(Organic Synthesis, Annual Volume 72, 6頁；J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058)により調製される。４０及びＡＤ-ｍｉｘ-βを含む他の試薬は、商業的供給源からのものである。
実施例１
エチル-trans-２,３-ジデオキシ-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-２-Ｃ-メチル-Ｄ-グリセロ-ペンテ-２-エノアート(４１)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(６５ｍＬ)に(カルボエトキシエチリデン)トリフェニルホスホラン(４０、２５ｇ、６９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)に２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド(３９、９．４１ｇ、７２．３ｍｍｏｌ)が入った溶液を、室温で滴下して加える。混合物を室温で一晩攪拌する。ついで、反応混合物を濃縮乾燥し、軽ガソリンエーテル(３００ｍＬ)で希釈し、室温で２時間保持する。沈殿した酸化トリフェニルホスフィンを濾過により除去し、アリコートを真空で濃縮する。ヘキサンに０−１．５％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、油として４１(１０．４ｇ、７１％)が得られる(Carbohydrate Res., 115, 250-253(1983))。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１．３０(ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、-ＯＣＨ２ＣＨ３)、１．４１(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．４５(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．８９(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ、２-ＣＨ３)、３．６３(ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-５)、４．１４-４．２３(ｍ、３Ｈ、Ｈ-５'及び-ＯＣＨ２ＣＨ３)、４．８６(ｄｄ、Ｊ＝７．６及び１３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-４)、６．６９(ｄｄ、Ｊ＝１．６及び８．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-３)。
エチル-trans-２,３-ジデオキシ-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-２-Ｃ-メチル-Ｄ-グリセロ-ペンテ-２-エノアート(４１)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(６５ｍＬ)に(カルボエトキシエチリデン)トリフェニルホスホラン(４０、２５ｇ、６９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)に２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド(３９、９．４１ｇ、７２．３ｍｍｏｌ)が入った溶液を、室温で滴下して加える。混合物を室温で一晩攪拌する。ついで、反応混合物を濃縮乾燥し、軽ガソリンエーテル(３００ｍＬ)で希釈し、室温で２時間保持する。沈殿した酸化トリフェニルホスフィンを濾過により除去し、アリコートを真空で濃縮する。ヘキサンに０−１．５％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、油として４１(１０．４ｇ、７１％)が得られる(Carbohydrate Res., 115, 250-253(1983))。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１．３０(ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、-ＯＣＨ２ＣＨ３)、１．４１(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．４５(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．８９(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ、２-ＣＨ３)、３．６３(ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-５)、４．１４-４．２３(ｍ、３Ｈ、Ｈ-５'及び-ＯＣＨ２ＣＨ３)、４．８６(ｄｄ、Ｊ＝７．６及び１３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-４)、６．６９(ｄｄ、Ｊ＝１．６及び８．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-３)。
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