JP6104504B2 - ヌクレオシド類似体 - Google Patents

ヌクレオシド類似体 Download PDF

Info

Publication number
JP6104504B2
JP6104504B2 JP2011543681A JP2011543681A JP6104504B2 JP 6104504 B2 JP6104504 B2 JP 6104504B2 JP 2011543681 A JP2011543681 A JP 2011543681A JP 2011543681 A JP2011543681 A JP 2011543681A JP 6104504 B2 JP6104504 B2 JP 6104504B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
international publication
acid
purified
hcv
virus
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011543681A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012516287A (ja
Inventor
ドンフイ バオ，
ドンフイ バオ，
ウォスヌク チャン，
ウォスヌク チャン，
ダナパラン ナガラスナム，
ダナパラン ナガラスナム，
マイケル， ジョゼフ ソフィア，
マイケル， ジョゼフ ソフィア，
Original Assignee
ギリアド ファーマセット エルエルシー
ギリアド ファーマセット エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ギリアド ファーマセット エルエルシー, ギリアド ファーマセット エルエルシー filed Critical ギリアド ファーマセット エルエルシー
Publication of JP2012516287A publication Critical patent/JP2012516287A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6104504B2 publication Critical patent/JP6104504B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

本願は、米国以外の全ての国の指定については、出願人である米合衆国籍企業Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ Ｉｎｃ．，の名前で、米国のみの指定については、出願人であり、中国人民共和国国民であるＤｏｎｇｈｕｉ Ｂａｏ、大韓民国国民であるＷｏｎｓｕｋ Ｃｈａｎｇ、そして共に米合衆国国民であるＤｈａｎａｐａｌａｎ ＮａｇａｒａｔｈｎａｍおよびＭｉｃｈａｅｌ Ｊｏｓｅｐｈ Ｓｏｆｉａの名前でのＰＣＴ国際特許出願として、２００９年１２月２１日に出願されている。
優先権請求
本願は、２００８年１２月２３日出願の米国仮特許出願第６１／１４０，４４１号明細書に対する優先権を請求するものであり、その内容全体が参照により組み込まれる。
本発明は、ヌクレオシド類似体、およびウイルス性疾患を治療するための作用物質としてのそれらの使用に関する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害物質であり、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害物質として、ＨＣＶ複製の阻害物質として、および哺乳動物におけるＣ型肝炎感染の治療のために有用である。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界の人口の２〜１５％と推定されている相当な数の感染者において、慢性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌を導く重大な健康上の問題である。米疾病管理センターによると米国だけで推定４５０万人の感染者が存在する。世界保健機関によると、世界中に２億人の感染者が存在し、毎年少なくとも３００〜４００万人が感染する。ひとたび感染すると、約２０％の人はウイルスを排除するが、残りの感染者は、一生ＨＣＶを潜伏させる可能性がある。慢性的感染者の１０〜２０パーセントが最終的に、肝臓破壊性の肝硬変また癌を発生させる。ウイルス性疾患は、汚染した血液および血液製剤、汚染した針によって非経口的に感染したり、性的感染したり、感染した母親またはキャリヤである母親からその子供へと垂直感染したりする。ＨＣＶ感染のための現行の治療は、組換え型インターフェロン−αを単独でまたはヌクレオシド類似体リバビリンと組合せた形で用いる免疫療法に制限されており、その臨床的有益性に限界がある。その上、ＨＣＶに対する立証されたワクチンは全く存在しない。その結果、慢性ＨＣＶ感染に有効である改良型治療薬に対する緊急の必要性が存在する。
ＨＣＶビリオンは、約３０１０個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする約９６００塩基の単一のオリゴリボヌクレオチドゲノム配列を伴う外被プラス鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶ遺伝子のタンパク質産物は、構造タンパク質Ｃ、Ｅ１およびＥ２と非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ４ＢそしてＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂで構成されている。非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製のための触媒機構を提供すると考えられている。ＮＳ３プロテアーゼは、ポリタンパク質鎖由来のＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂを放出する。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶの複製サイクルにおいて鋳型として役立つ１本鎖ウイルスＲＮＡからの２本鎖ＲＮＡの合成のために必要とされる。したがって、ＮＳ５ＢポリメラーゼはＨＣＶ複製複合体における不可欠な構成成分とみなされている（Ｋ．Ｉｓｈｉｅｔ ａｌ．、Ｈｅｐｔｏｌｏｇｙ、１９９９、２９：１２２７−１２３５；Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎｅｔ ａｌ．、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８、２４９：１０８−１１８）。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害は、２本鎖ＨＣＶＲＮＡの形成を妨げ、したがって、ＨＣＶ−特異的抗ウイルス療法の開発へ向けた魅力的なアプローチを構成する。
ＨＣＶは、数多くの一般的特徴を共通に有するはるかに大きいウイルス科に属する。
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス科は少なくとも次の３つの全く異なる属を含む。すなわち、畜牛および豚の疾病の原因となるペスチウイルス属；デング熱や黄熱病などの疾病の主因であるフラビウイルス属；そしてＨＣＶを唯一の成員とするヘパシウイルスである。フラビウイルスは、血清学的関連性に基づいて複数の群に分けられる６８超の成員を含む（Ｃａｌｉｓｈｅｒｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ、１９９３、７０、３７−４３）。臨床的症候はさまざまであり、発熱、脳炎および出血熱を含む（Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｆｉｅｌｄｓ、Ｂ．Ｎ．、Ｋｎｉｐｅ、Ｄ．Ｍ．およびＨｏｗｌｅｙ、Ｐ．Ｍ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、１９９６、Ｃｈａｐｔｅｒ３１、９３１−９５９）。ヒトの疾病に結びつけられる世界的関心の的であるフラビウイルスには、デング出血熱ウイルス（ＤＨＦ）、黄熱病ウイルス、ショック症候群および日本脳炎ウイルスが含まれる（Ｈａｌｓｔｅａｄ、Ｓ．Ｂ．、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１９８４、６、２５１−２６４；Ｈａｌｓｔｅａｄ、Ｓ．Ｂ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９：４７６−４８１、１９８８；Ｍｏｎａｔｈ、Ｔ．Ｐ．、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ、１９８８、３１９、６４ １−６４３）。
ペスチウイルス属には、牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典的豚熱ウイルス（ＣＳＦＶ、豚コレラウイルスとも呼ばれる）および羊のボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）が含まれる（Ｍｏｅｎｎｉｇ、Ｖ．ｅｔ ａｌ．、Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２、４１、５３−９８）。家畜類（畜牛、豚および羊）のペスチウイルス感染は、世界中で重大な経済的損失をひき起こしている。ＢＶＤＶは、畜牛の粘膜疾患をひき起こし、家畜業界にとって著しい経済的重要性をもつ（Ｍｅｙｅｒｓ、Ｇ．およびＴｈｉｅｌ、Ｈ．Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６、４７、５３−１１８；Ｍｏｅｎｎｉｇ Ｖ．ｅｔ ａｌ．、Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２、４１、５３−９８）。ヒトペスチウイルスは、動物のペスチウイルスほど広範に特徴づけされていない。しかしながら、血清学的調査は、ヒトにおける多大なペスチウイルス曝露を示している。
ペスチウイルスとヘパシウイルスは、Ｆｌａｖｉｖｉｄａｅ科内の密接に関連するウイルス群である。この科内のその他の密接に関連するウイルスとしては、ＧＢウイルスＡ、ＧＢウイルスＡ様因子、ＧＢウイルス−ＢおよびＧＢウイルス−Ｃ（Ｇ型肝炎ウイルス、ＨＧＶとも呼ばれる）がある。ヘパシウイルス群（Ｃ型肝炎ウイルス；ＨＣＶ）は、密接に関連するものの遺伝子型によって区別可能である数多くのヒトに感染するウイルスで構成される。少なくとも６つのＨＣＶ遺伝子型そして５０超の亜型が存在する。ペスチウイルスとヘパシウイルスの間の類似性があること、そして細胞培養内で効果的に成長するヘパシウイルスの能力が低いことを併せて考えて、ＨＣＶウイルスを研究するための代理として牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が使用されることが多い。
ペスチウイルスおよびヘパシウイルスの遺伝子構成は、非常に類似している。これらのプラス鎖ＲＮＡウイルスは、ウイルス複製に必要な全てのウイルスタンパク質をコードする単一の大きい読み取り枠（ＯＲＦ）を有する。これらのタンパク質は、成熟ウイルスタンパク質を生成するために細胞およびウイルスでコード化されたプロティナーゼの両方により同時および翻訳後に処理されるポリタンパク質として発現される。ウイルスゲノムＲＮＡの複製を担当するウイルスタンパク質は、およそカルボキシ末端内にある。ＯＲＦの３分の２は、非構造（ＮＳ）タンパク質と呼ばれる。ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのためのＯＲＦの非構造タンパク質部分の遺伝子構成およびポリタンパク質処理は、極めて類似している。ペスチウイルスおよびヘパシウイルスの両方について、成熟した非構造（ＮＳ）タンパク質は、非構造タンパク質コーディング領域のアミノ末端からＯＲＦのカルボキシ末端までの順番で、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂで構成されている。
ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのＮＳタンパク質は、特異タンパク質の機能に特徴的である配列ドメインを共有する。例えば、両方の群の中のウイルスのＮＳ３タンパク質は、セリンプロテイナーゼおよびヘリカーゼに特徴的なアミノ酸配列モチーフを有する（Ｇｏｒｂａｌｅｎｙａｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９８８、３３３、２２；ＢａｚａｎおよびＦｌｅｔｔｅｒｉｃｋ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９８９、１７１、６３７−６３９；Ｇｏｒｂａｌｅｎｙａｅｔ ａｌ．、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．、１９８９、１７、３８８９−３８９７）。同様に、ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのＮＳ５Ｂタンパク質は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに特徴的なモチーフを有する（Ｋｏｏｎｉｎ、Ｅ．Ｖ．およびＤｏｌｊａ、Ｖ．Ｖ．、Ｃｒｉｒ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．１９９３、２８、３７５−４３０）。
ウイルスのライフサイクルにおけるペスチウイルスおよびヘパシウイルスのＮＳタンパク質の実際の役割および機能は、直接類似している。両方の場合において、ＮＳ３セリンプロテイナーゼが、ＯＲＦ内のその位置の下流側でのポリタンパク質前駆物質の全てのタンパク質分解処理を担っている（ＷｉｓｋｅｒｃｈｅｎおよびＣｏｌｌｅｔｔ、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９１、１８４、３４１−３５０；Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９３、６７、３８３５−３８４４；Ｅｃｋａｒｔｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９３，１９２、３９９−４０６；Ｇｒａｋｏｕｉｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９３、６７、２８３２−２８４３；Ｇｒａｋｏｕｉｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９３、９０、１０５８３−１０５８７；Ｈｉｊｉｋａｔａｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９３、６７、４６６５−４６７５；Ｔｏｍｅｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９３、６７、４０１７−４０２６）。ＮＳ４Ａタンパク質は両方の場合において、ＮＳ３セリンプロテアーゼとの補因子として作用する（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９４、６８、５０４５−５０５５；Ｆａｉｌｌａｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９４、６８、３７５３−３７６０；Ｘｕｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ、１９９７、７１：５３ １２−５３２２）。両方のウイルスのＮＳ３タンパク質は同様にヘリカーゼとしても機能する（Ｋｉｍｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９９５、２１５、１６０−１６６；ＪｉｎおよびＰｅｔｅｒｓｏｎ、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、１９９５、３２３、４７−５３；ＷａｒｒｅｎｅｒおよびＣｏｌｌｅｔｔ、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９５、６９，１７２０−１７２６）。最後に、ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのＮＳ５Ｂタンパク質は、予測されたＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性を有する（Ｂｅｈｒｅｎｓｅｔ ａｌ．、ＥＭＢＯ、１９９６、１５、１２−２２；Ｌｅｃｈｍａｎｎｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９７、７１、８４１６−８４２８；Ｙｕａｎｅｔ ａｌ．．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９７、２３２、２３１−２３５；Ｈａｇｅｄｏｒｎ、国際公開第９７／１２０３３号；Ｚｈｏｎｇｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９８、７２、９３６５−９３６９）。
現在、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した個体のための治療の選択肢は限定的である。現行の承認済み治療選択肢は、組換え型インターフェロン−αを単独でまたはヌクレオシド類似体リバビリンと組合せて用いる免疫療法を使用することである。この療法は、臨床効果に限界があり、治療された患者の５０％しか療法応答性を示さない。したがって、ＨＣＶ感染が提起する満たされていない医学的ニーズに対処するためのより効果的で親規な療法に対する高いニーズが存在する。
ＮＳ２−ＮＳ３オートプロテアーゼ、Ｎ３プロテアーゼ、Ｎ３−ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼを含め（ただしこれらに限定されない）、抗ＨＣＶ治療用物質としての直接作用性抗ウイルス薬の創薬用に数多くの潜在的な分子標的がすでに同定されている。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、１本鎖プラスセンスＲＮＡゲノムの複製にとって絶対不可欠であり、この酵素は、医薬品化学者の間に高い関心を導き出してきた。
ＨＣＶ感染に対する潜在的療法としてのＨＣＶ ＮＳ５Ｂの阻害物質が精査されてきた：Ｔａｎ、Ｓ．−Ｌ．ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、２００２、１、８６７−８８１；Ｗａｌｋｅｒ、Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、２００３、１２、１２６９−１２８０；Ｎｉ、Ｚ−Ｊ．ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００４、７、４４６−４５９；Ｂｅａｕｌｉｅｕ、Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、２００４、５、８３８−８５０；Ｗｕ、Ｊ．ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００３、３、２０７−２１９；Ｇｒｉｆｆｉｔｈ、Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４、３９、２２３−２３７；Ｃａｒｒｏｌ、Ｓ．ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、２００６、６、１７−２９。耐性ＨＣＶ菌株が出現し広範な遺伝子型を網羅する作用物質の同定が必要となる潜在的可能性は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害物質としての新規でかつより有効なヌクレオシドを同定するために継続的努力を行なう必要性を裏づけしている。
ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害物質は、連鎖停止を結果としてもたらす非天然基質としてかまたはヌクレオチドと競合してポリメラーゼに結合する競合的阻害物質として作用することができる。連鎖停止剤として機能するためには、ヌクレオシド類似体は、細胞により吸収され、ポリメラーゼヌクレオチド結合部位について競合するためにトリホスフェートにインビボで転換されなくてはならない。トリホスフェートへのこの転換は、一般に細胞キナーゼによって媒介され、そのため潜在的なヌクレオシドポリメラーゼ阻害物質に対して追加の構造的要件が付与される。残念ながら、このことにより、ＨＣＶ複製の阻害物質としてのヌクレオシドの直接的評価は、インサイチュリン酸化反応が可能な細胞に基づく検定に制限される。
場合によっては、ヌクレオシドの生物活性は、それを活性なトリホスフェート形態に転換するのに必要とされる１つ以上のキナーゼについてのその基質特性の低さにより妨げられている。ヌクレオシドキナーゼによるモノホスフェートの形成は一般に、３つのリン酸化反応事象の速度制限ステップと考えられている。活性トリホスフェート類似体へのヌクレオシドの代謝における初期リン酸化反応ステップに対する必要性を回避するために、安定したホスフェートプロドラッグの調製が報告されてきた。ヌクレオシドホスホラミデートプロドラッグが、活性ヌクレオシドトリホスフェートの前駆物質であり、ウイルス感染した全細胞に投与された時点でウイルス複製を阻害することが示されている（ＭｃＧｕｉｇａｎ、Ｃ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、１７４８−１７５３；Ｖａｌｅｔｔｅ、Ｇ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、１９８１−１９９０；Ｂａｌｚａｒｉｎｉ、Ｊ．ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１９９６、９３、７２９５−７２９９；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ、Ａ．Ｑ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２、４１２２−４１２８；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ、Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ、２００１、２０、１０９１−１０９８；Ｌｅｅ、Ｗ．Ａ．ｅｔ ａｌ．、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２００５、４９、１８９８）；米国特許公開第２００６／０２４１０６４号明細書；および国際公開第２００７／０９５２６９号。
同様に、実現可能な治療薬としてのヌクレオシドの有用性を制限しているのは、時として低いものであるその物理化学的特性および薬物速度論的特性である。これらの低い特性は、作用物質の腸内吸収を制限し、標的組織または細胞内への摂取を制限する可能性がある。その特性を改善するため、ヌクレオシドのプロドラッグが利用されてきた。ヌクレオシドホスホラミデートの調製物が、ヌクレオシドの全身的吸収を改善し、さらに細胞内への摂取および輸送を最適化して親ヌクレオシドを単独で投与する場合に比べてヌクレオシドモノホスフェート類似体の細胞内濃度を劇的に増強するのに適した分配係数を得るために、これらの「プロヌクレオチド」のホスホラミデート部分が中性親油基でマスキングされるということが、実証された。ホスフェートエステル部分の酵素媒介加水分解は、ヌクレオシドモノホスフェートを生成し、ここで速度を制限する初期リン酸化反応は不要である。
本発明は、
Figure 0006104504
という構造式Ｉで表わされる精製化合物または構造式ＩＩで表わされる精製化合物において、
ＲがＯＭｅ、ＯＥｔ、−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）またはＯＨである化合物、
あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態を対象としている。
定義
本明細書中で使用するある物という語句は、１つ以上のその物、例えば、１つ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を指す化合物を意味する。したがってその物、「１つ以上」および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用可能である。
「本明細書の上記で定義された」という語句は、「発明の概要」で提供された最初の定義を意味する。
本明細書で記述される「精製された」という用語は、所与の化合物の純度を意味する。例えば一つの化合物は、所与の化合物が組成物の主要構成成分である場合「精製され」ており、すなわち少なくとも５０ｗ／ｗ％純粋である。したがって「精製された」という用語は、少なくとも純度５０ｗ／ｗ％、少なくとも純度６０ｗ／ｗ％、少なくとも純度７０％、少なくとも純度８０％、少なくとも純度８５％、少なくとも純度９０％、少なくとも純度９２％、少なくとも純度９４％、少なくとも純度９６％、少なくとも純度９７％、少なくとも純度９８％、および少なくとも純度９９％を包含する。
本明細書中で記述される「代謝産物」という用語は、必要としている対象に対する投与の後インビボで産生される化合物を意味する。
本明細書中で記述される「塩」という用語は、プロトン受容部分のプロトン化および／またはプロトン供与部分の脱プロトン化によって生成される化合物を意味する。プロトン受容部分のプロトン化は、生理学的アニオンの存在によって電荷が平衡化されているカチオン種の形成を結果としてもたらし、一方プロトン供与部分の脱プロトン化は、生理学的カチオンの存在によって電荷が平衡化されているアニオン種の形成を結果としてもたらすという点に留意すべきである。
「Ｐ＊」という用語は、リン原子がキラルであること、および、それが、一般に認められた明白な意味を有する「Ｒ」または「Ｓ」の対応するカーン・インゴルド・プレローグ呼称を有することを意味している。構造式Ｉにより表わされているホスホラミデートヌクレオシドおよび構造式ＩＩにより表わされている環状リン酸ヌクレオシドは、リンにおけるキラリティに起因してジアステレオマーの混合物として存在できるということが企図されている。出願人らは、ジアステレオマー混合物および／または分解ジアステレオマーの使用を企図している。一部の場合においては、アスタリスクが、ホスホロアミデートまたは環状燐酸のリン原子の隣に現れない。これらの場合には、リン原子がキラルであり、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３の場合などのようにリンに結合した置換基がリンにおけるキラリティの可能性を排除しているのでないかぎり当業者であればこれをそのように理解するものと了解される。
本発明は、
Figure 0006104504
という構造式Ｉで表わされる精製化合物または構造式ＩＩで表わされる精製化合物において、
ＲがＯＭｅ、ＯＥｔ、−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）、ＯＨである；
化合物、
あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態を対象としている。
本発明の第１の実施形態は、
Figure 0006104504
という構造式Ｉで表わされる精製化合物において、
ＲがＯＭｅである；
化合物、
あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態を対象としている。
本発明の第１の実施形態は、
Figure 0006104504
という構造式Ｉで表わされる精製化合物において、
ＲがＯＥｔである；
化合物、
あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態を対象としている。
本発明の第３の実施形態は、
Figure 0006104504
という構造式Ｉで表わされる精製化合物において、
ＲがＯＨである化合物、
あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態を対象としている。
本発明の第４の実施形態は、
Figure 0006104504
という構造式Ｉで表わされる精製化合物において、
Ｒが−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）である；
化合物、
あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態を対象としている。
本発明の第５の実施形態は、
Figure 0006104504
という構造式ＩＩで表わされる精製化合物、
あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態を対象としている。
用量、投与および用途
本発明の第６の実施形態は、本明細書中で開示されているいずれかのウイルス因子の治療用組成物において、賦形剤、担体、希釈剤および等価の媒質から選択された薬学的に許容される媒質と；構造式Ｉで表わされる精製化合物または構造式ＩＩで表わされる精製化合物、あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態、を含む組成物を対象としている。
第６の実施形態の調合物が、本発明において企図されている精製化合物のいずれかを単独で、または本発明の別の精製化合物と組合せた形で含み得る、ということが企図されている。
本発明の精製化合物は、多様な経口投与剤形および担体中で調合されてよい。経口投与は錠剤、コーティング錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、シロップまたは懸濁液の形で行なうことができる。本発明の化合物は、その他の投与経路の中でも座薬で投与された場合に有効である。最も便利な投与方法は、一般に、疾病の重症度および抗ウイルス薬に対する患者の応答に応じて調整可能である適切な毎日の投薬計画を用いた経口投与である。
本発明の１つまたは複数の精製化合物ならびにその薬学的に許容できる塩は、１つ以上の従来の賦形剤、担体または希釈剤と共に、医薬組成物および単位投薬量の形態に入れられてよい。医薬組成物および単位投薬量の形態は、追加の活性化合物を伴うまたは伴わない従来の割合の従来の成分で構成されていてよく、単位投薬量形態は、利用すべき意図された一日投薬量範囲と相応する任意の適切な有効量の活性成分を含有していてよい。医薬組成物は、固体、例えば錠剤または充填カプセル、半固体、粉末、持続放出調合物または、液体、例えば懸濁液、エマルジョンまたは経口用途向けの充填カプセルとして、あるいは直腸投与または膣内投与向けの座薬の形で利用されてよい。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の１つまたは複数の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。「調製物」または「剤形」という用語は、活性化合物の固体および液体の両方の調合物を含むように意図されており、当業者であれば、活性成分が所望の用量および薬物動態パラメータに応じて異なる調製物中に存在し得るということが理解できよう。
本明細書中で使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するために使用され、一般に安全で、非毒性でかつ生物学的にもその他の形でも有害でない化合物を意味し、家畜への使用ならびにヒトの製薬学的用途のために許容可能である賦形剤を含む。本発明の精製化合物は、単独で投与できるが、一般的には、意図された投与経路および標準的な薬学的実践方法を考慮して選択される１つ以上の適切な薬学的賦形剤、希釈剤または担体との混和物の形で投与される。
精製化合物の「薬学的に許容できる塩」形態は、非塩形態には存在しなかった所望の薬学動態特性も同様に当初よりこの活性成分に付与するかもしれず、さらに、体内でのその治療的活性に関してこの活性成分の薬力学にプラスの影響さえ及ぼすかもしれない。本明細書中で使用される精製化合物の「薬学的に許容できる塩」という語句は、薬学的に許容できかつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、（１）無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成されるか、または有機酸例えばグリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ムコン酸などで形成された酸性付加塩、または、（２）上に列挙した無機酸のいずれかの共役塩基で形成され、ここでこの共役塩基がＮａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、ＮＨｇＲ’’’４−ｇ ＋の中から選択されたカチオン構成成分を含み、ここでＲ’’’がＣ１−３アルキルであり、ｇが０、１、２、３または４の中から選択された数である塩基性付加塩が含まれる。薬学的に許容できる塩に対する言及は全て、同じ酸性付加塩の本明細書で定義された通りの溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶質形態（多形）を含むということを理解すべきである。
同様に、構造式Ｉで表わされる化合物または構造式ＩＩで表わされる化合物は、重水素化された類似体を包含することが企図された。「重水素化類似体」という用語は、１Ｈ−同位体、すなわち水素（Ｈ）が２Ｈ−同位体、すなわち重水素（Ｄ）により置換されている本明細書中で記述される化合物またはその塩を意味する。重水素置換は、部分的かまたは完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素により置換されることを意味する。例えば、構造式１４で表わされる化合物について、当業者であれば、少なくとも以下の部分的重水素化類似体を企図することができる（なおここで「ｄｎ」は、ｎ個の重水素原子、例えばイソプロピル基についてはｎ＝１〜７、一方フェニル基についてはｎ＝１〜５を表わす）。以下に記すメチル基は、完全に重水素化されているものとして示されているが、−ＣＤＨ２および−ＣＤ２Ｈなどの部分重水素化の変形形態も可能であることが認識される。
Figure 0006104504
これらは、当業者にとっては公知である手順および試薬により合成的に入手可能ないくつかの重水素化類似体にすぎない。
固体形態の調製物としては、例えば粉末、錠剤、丸薬、カプセル、座薬および分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用してよい１つ以上の物質であってよい。粉末中では、一般に担体は、微粉化された活性構成成分との混合物である微粉化された固体である。錠剤中では、活性構成成分は一般に、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧密される。適切な担体としては炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれるがこれらに限定されない。固体形態調製物は、活性構成成分に加えて、着色剤、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてよい。固体調合物の例は、各々参照により本明細書に組み込まれている欧州特許第０５２４５７９号明細書；米国特許第６，６３５，２７８号明細書；米国特許出願公開第２００７／００９９９０２号明細書；米国特許第７，０６０，２９４号明細書；米国特許出願公開第２００６／０１８８５７０号明細書；米国特許出願公開第２００７／００７７２９５号明細書；米国特許出願公開第２００４／０２２４９１７号明細書；米国特許第７，４６２，６０８号明細書；米国特許公開第２００６／００５７１９６号明細書；米国特許第６，２６７，９８５号明細書；米国特許第６，２９４，１９２号明細書；米国特許第６，５６９，４６３号明細書；米国特許第６，９２３，９８８号明細書；米国特許出願公開第２００６／００３４９３７号明細書；米国特許第６，３８３，４７１号明細書；米国特許第６，３９５，３００号明細書；米国特許第６，６４５，５２８号明細書；米国特許第６，９３２，９８３号明細書；米国特許出願公開第２００２／０１４２０５０号明細書；米国特許出願公開第２００５／００４８１１６号明細書；米国特許出願公開第２００５／００５８７１０号明細書；米国特許出願公開第２００７／００２６０７３号明細書；米国特許出願公開第２００７／００５９３６０号明細書；および米国特許出願公開第２００８／００１４２２８号明細書の中で例証されている。
液体調合物も同様に、経口投与に適しており、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、および水性懸濁液を含む液体調合物を含む。これらには、使用直前に液体形態の調製物に転換されるように意図された固体形態調製物が含まれる。エマルジョンは、例えばプロピレングリコール水溶液などの溶液中で調製されてよく、あるいは、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどの乳化剤を含んでいてよい。水性懸濁液は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に微粉化した活性構成成分を水中に分散させることによって調製可能である。
本発明の精製化合物は、座薬として投与するために調合されてよい。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ロウを最初に溶融させて、活性構成成分を例えば撹拌により均質に分散させる。溶融した均質な混合物は次に、適切なサイズの金型の中に注ぎ込まれ、冷却され、凝固される。
本発明の精製化合物は、膣投与向けに調合されてよい。活性成分に加えて、当該技術分野において適当であるものとして公知である担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー。
薬学的担体、希釈剤および賦形剤と共に適切な調合物は、参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９９５、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ編、１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に記載されている。熟練した製剤学者（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ）であれば、明細書中の教示の範囲内で調合物を改質して、本発明の組成物を不安定なものにしたりあるいはその治療活性を低下させることなく、特定の投与経路向けの数多くの調合物を提供するかもしれない。
例えば水またはその他のビヒクル中での溶解度がさらに高い化合物にするための当該化合物の改質は、当業者の技能範囲内に充分入るわずかな改質（例えば塩の調合）によって容易に達成されてよい。患者の体内で最大の有益効果を得るためにこれらの精製化合物の薬物動態を管理する目的で特定の化合物の投与経路および投薬量計画を修正することも同様に、当業者の技能範囲内に入る。
さらに、本発明の精製された化合物は、リポソームまたはミセルと併せて調合されてよい。リポソームに関しては、各々参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，０１３，５５６号明細書；米国特許第５，２１３，８０４号；第５，２２５，２１２号；第５，８９１，４６８号；第６，２２４，９０３号；第６，１８０，１３４号；第５，１９２，５４９号；第５，３１６，７７１号；第４，７９７，２８５号；第５，３７６，３８０号；第６，０６０，０８０号；第６，１３２，７６３号；第６，６５３，４５５号；第６，６８０，０６８号；第７，０６０，６８９号；第７，０７０，８０１号；第５，０７７，０５７号；第５，２７７，９１４号；第５，５４９，９１０号；第５，５６７，４３４号；第５，０７７，０５６号；第５，１５４，９３０号；第５，７３６，１５５号；第５，８２７，５３３号；第５，８８２，６７９号；第６，１４３，３２１号；第６，２００，５９８号；第６，２９６，８７０号；第６，７２６，９２５号；および第６，２１４，３７５号明細書中に記載されている要領で調合可能であることが企図されている。ミセルに関しては精製化合物を、共に参照により組み込まれている米国特許第５，１４５，６８４号および５，０９１，１８８号明細書中で開示されている要領で調合可能であることが企図されている。
本発明の第７の実施形態は、Ｃ型肝炎、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルスまたは、日本脳炎ウイルスといったウイルス因子のいずれか１つによる感染の結果である任意の身体状態の治療のための医薬品の製造における、構造式Ｉで表わされる精製化合物または構造式ＩＩで表わされる精製化合物、あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態の使用を対象としている。
「医薬品」という用語は、それを必要としている対象の治療および／または予防方法において使用され、限定するものではないが、構造式Ｉの化合物を含む組成物、調合物、剤形などを含む物質を意味する。本明細書中で開示されている抗ウイルス性身体条件のいずれかを治療するための医薬品の製造における、構造式Ｉで表わされた化合物の単独でのまたは本発明の別の化合物との組合せの形での使用が企図されている。医薬品には、本発明の第７の実施形態により企図されている組成物のいずれか１つが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の第８の実施形態は、必要としている対象の治療および／または予防方法において、構造式Ｉで表わされる精製化合物または構造式ＩＩで表わされる精製化合物、あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態を治療上有効な量この対象に投与するステップを含む方法を対象としている。
第８の実施形態の第１の態様は、必要としている対象の治療および／または予防方法において、構造式Ｉで表わされる精製化合物または構造式ＩＩで表わされる精製化合物、あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態の範囲内に入る少なくとも２つの治療上有効な量の化合物をこの対象に投与するステップを含む方法を対象としている。
第８の実施形態の第２の態様は、必要としている対象の治療および／または予防方法において、構造式Ｉで表わされる精製化合物または構造式ＩＩで表わされる精製化合物、あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態の範囲内に入る少なくとも２つの化合物を治療上有効な量この対象に対し、交互または同時に投与するステップを含む方法を対象としている。
必要としている対象とは、Ｃ型肝炎、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルスまたは、日本脳炎ウイルス、フラビウイルス科またはペスチウイルスまたはヘパシウイルスを含む（但しこれらに限定されない）本明細書中で開示されているウイルス因子または、上に列挙したウイルスのいずれかと同等のまたはそれに匹敵する症候をひき起こすウイルス因子のいずれかによる感染の結果である任意の身体状態を有する対象であることが意図されている。
「対象」という用語は、畜牛、豚、羊、鶏、七面鳥、水牛、ラマ、ダチョウ、イヌ、ネコおよびヒトを含む（但しこれらに限定されない）哺乳動物を意味し、好ましくは対象はヒトである。第９の態様のその対象の治療方法は、単独かまたは本発明の別の化合物と組合わせた形での本明細書中で企図された化合物のいずれかであり得るということが企図されている。
本明細書中で使用される「治療上有効な量」という用語は、一個体の体内の疾病の症候を軽減するのに必要とされる量を意味する。用量は、各々の特定の症例における個々の要件に合わせて調整される。その投薬量は、治療すべき疾病の重症度、患者の年令および全身的健康状態、患者が治療を受けているその他の医薬品、投与経路および形態そして関与する医師の選好および経験などの数多くの要因に応じて、広範な限界内で変動し得る。経口投与については、一日あたり０．００１、０．００２５、０．００５、０．００７５、０．０１、０．０２５、０．０５０、０．０７５、０．１、０．１２５、０．１５０、０．１７５、０．２、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９および９．５などの間の全ての値を含めた約０．００１から約１０ｇの間の一日投薬量が、単剤療法および／または併用療法において適切であるはずである。特定の一日投薬量は、その間の０．０１ｇ（すなわち１０ｍｇ）の全増分値を含めて１日あたり約０．０１〜約１ｇの間にあり、好ましい一日投薬量は、各々その間の０．０１ｇの全増分値を含めて一日あたり約０．０１〜約０．８ｇ、より好ましくは一日あたり約０．０１〜約０．６ｇ、最も好ましくは一日あたり約０．０１〜約０．２５ｇである。一般に、治療は、ウイルスを素早く削減または除去するため大量の初期「負荷用量（ｌｏａｄｉｎｇ ｄｏｓｅ）」で開始され、その後、感染の再発を防止するのに充分なレベルまで用量が削減される。本明細書中で記述されている疾病の治療における当業者は、過度の実験無くかつ本発明の開示および個人的知識および経験に頼って、所与の疾病および患者について本発明の化合物の治療上有効な量を確定することができるものである。
治療効力は、タンパク質レベル例えば血清タンパク質（例えばアルブミン、凝固因子、アルカリ性ホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えばアラニントランスアミナーゼ、アスパルテートトランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、γ−グルタミニルトランスペプチダーゼなど）、ビリルビン合成、コレステロール合成および胆汁酸合成を含めた（但しこれらに限定されない）肝機能；炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝を含めた（但しこれらに限定されない）肝臓代謝機能の試験に基づいて確定可能である。代替的には、ＨＣＶ−ＲＮＡを測定することによって治療有効性を監視してもよい。これらの試験の結果により用量を最適化することが可能となる。
第８の実施形態の第３の態様は、必要としている対象における治療および／または予防方法において、治療上有効な量の構造式Ｉで表わされる精製化合物または構造式ＩＩで表わされる精製化合物、あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態と治療上有効な量の別の抗ウイルス剤を対象に対して投与するステップを含む方法であって、投与が同時または交替である方法を対象としている。交替投与の間の時間は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、および２３時間を含めた間のあらゆる下位範囲を含む、１〜２４時間の範囲内にあり得ると理解される。「別の抗ウイルス剤」の例としては、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害物質（国際公開第２００８０１０９２１号、国際公開第２００８０１０９２１号、欧州特許第１８８１００１号明細書、国際公開第２００７０１５８２４号、国際公開第２００７０１４９２５号、国際公開第２００７０１４９２６号、国際公開第２００７０１４９２１号、国際公開第２００７０１４９２０、国際公開第２００７０１４９２２号、米国特許公開第２００５２６７０１８号明細書、国際公開第２００５０９５４０３号、国際公開第２００５０３７２１４号、国際公開第２００４０９４４５２号、米国特許公開第２００３１８７０１８号明細書、国際公開第２００３６４４５６号、国際公開第２００５０２８５０２号および国際公開第２００３００６４９０号を参照）；ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害物質（米国特許公開第２００７２７５９４７号明細書、米国特許公開第２００７２７５９３００号明細書、国際公開第２００７０９５２６９号、国際公開第２００７０９２０００号、国際公開第２００７０７６０３４号、国際公開第２００７０２６０２号、米国特許出願公開第２００５−９８１２５号明細書、国際公開第２００６０９３８０１号、米国特許公開第２００６１６６９６４号明細書、国際公開第２００６０６５５９０号、国際公開第２００６０６５３３５号、米国特許出願公開第２００６０４０９２７号明細書、米国特許出願公開第２００６０４０８９０号明細書、国際公開第２００６０２００８２号、国際公開第２００６０１２０７８号、国際公開第２００５１２３０８７号、米国特許出願公開第２００５１５４０５６号明細書、米国特許出願公開第２００４２２９８４０号明細書、国際公開第２００４０６５３６７号、国際公開第２００４００３１３８号、国際公開第２００４００２９７７号、国際公開第２００４００２９４４号、国際公開第２００４００２９４０号、国際公開第２００４０００８５８号、国際公開第２００３１０５７７０号、国際公開第２００３０１０１４１号、国際公開第２００２０５７４２５号、国際公開第２００２０５７２８７号、国際公開第２００５０２１５６８号、国際公開第２００４０４１２０１号、米国特許出願公開第２００６０２９３３０６号明細書、米国特許出願公開第２００６０１９４７４９号明細書、米国特許出願公開第２００６０２４１０６４号明細書、米国特許第６７８４１６６号明細書、国際公開第２００７０８８１４８号、国際公開第２００７０３９１４２号、国際公開第２００５１０３０４５号、国際公開第２００７０３９１４５号、国際公開第２００４０９６２１０号、および国際公開第２００３０３７８９５号を参照）；ＨＣＶ ＮＳ４阻害物質（国際公開第２００７０７０５５６号および国際公開第２００５０６７９００号を参照）；ＨＣＶ ＮＳ５ａ阻害物質（米国特許出願公開第２００６２７６５１１号明細書、国際公開第２００６１２０２５２号、国際公開第２００６１２０２５１号、国際公開第２００６１００３１０号、国際公開第２００６０３５０６１号を参照）；Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト（国際公開第２００７０９３９０１号）；およびその他の阻害物質（国際公開第２００４０３５５７１号、国際公開第２００４０１４８５２号、国際公開第２００４０１４３１３号、国際公開第２００４００９０２０号、国際公開第２００３１０１９９３号、国際公開第２０００００６５２９号を参照）；そして２００８年３月２１日出願の米国特許出願第１２／０５３０１５号明細書中で開示されている化合物（これらの特許文献の内容は参照により本明細書に組み込まれている）が含まれるが、これらに限定されない。
第８の実施形態の第４の態様は、必要としている対象における治療および／または予防方法において、治療上有効な量の構造式Ｉで表わされる精製化合物または構造式ＩＩで表わされる精製化合物、あるいはその塩、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物または結晶質形態と別の抗ウイルス剤を対象に対して交替にまたは同時に投与するステップを含む方法を対象としている。交替投与の間の時間は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、および２３時間時間を含めた間のあらゆる下位範囲を含む、１〜２４時間の範囲内にあり得ると理解される。
別の抗ウイルス剤、例えばインターフェロン−α、インターフェロン−β、ｐｅｇ化インターフェロン−α、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、別のヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害物質、ＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害物質、ＨＣＶプロテアーゼ阻害物質、ＨＣＶヘリカーゼ阻害物質またはＨＣＶ融合阻害物質が企図されている。活性化合物またはその誘導体または塩が別の抗ウイルス剤と組合せた形で投与される場合、親化合物に比べて活性が増大するかもしれない。治療が併用療法である場合には、このような投与はヌクレオシド誘導体の投与との関係において同時であっても逐次的であってもよい。したがって本明細書で使用される「同時投与」は、同時のまたは異なる時点での作用物質の投与を含む。２つ以上の作用物質の同時投与は、２つ以上の活性成分を含む単一の調合物によってかまたは単一の活性作用物質を伴う２つ以上の剤形の実質的に同時の投与によって達成可能である。
本明細書中で開示されている精製化合物については、必要としている対象に対して投与した時点で代謝産物を形成するかもしれないという点に留意すべきである。例えば、ホスホラミデート部分は、加水分解を受けてモノホスフェート誘導体を形成するかもしれず、この誘導体は次にリン酸化反応を受けてジホスフェートおよびトリホスフェート誘導体を提供し、これは生理学的条件下で生理学的塩の形で存在すると考えられる。本明細書では代謝産物または代謝産物塩が企図されていることから、一変形実施形態として、構造式Ｉで表わされる精製化合物から得られる少なくとも１つの代謝産物または構造式ＩＩで表わされる精製化合物から得られる少なくとも１つの代謝産物を１つのＣ型肝炎ウイルスに感染した細胞と接触させる、必要としている患者における治療方法も同様に企図されている。
本明細書中での治療に対する言及は、既存の身体条件の予防ならびに治療にも拡大されるということがわかる。さらに、本明細書中で使用されるＨＣＶ感染の「治療」という用語は同様に、ＨＣＶ感染に付随するまたはそれにより媒介される疾病または身体条件またはその臨床的症候の治療または予防をも含んでいる。
開示された実施形態のさらなる理解は、単に例示を目的とし開示された発明を限定するものではない以下の実施例を考慮することにより認識される。
開示された１Ｈ−ＮＭＲ値は、Ｖａｒｉａｎ ＡＳ−４００計器上で記録したものである。質量スペクトルデータは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−Ｑｕａｔｔｒｏｍｉｃｒｏ ＡＰＩまたはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙのいずれかを使用して得た。
ＵＰＬＣ分析：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ２．１×５０ｍｍカラム；０〜２分間、水中０．１％のギ酸中５〜９５％（アセトニトリル中０．１％のギ酸）；２〜２．４分間、水中０．１％のギ酸中９５〜５％（アセトニトリル中０．１％のギ酸）；２．４〜３分間、水中０．１％のギ酸中５％（アセトニトリル中０．１％のギ酸）。
以下のスキームは、以下の論述のための視覚的補助手段として役立つように意図されており、添付のクレームの範囲を制限するように意図されたものではない。ホスホラミデートヌクレオシドを調製するための一般的手順は、内容が参照により本明細書に組み込まれている、２００８年３月２１日出願の米国特許出願第１２／０５３，０１５号明細書、６５１〜６５５頁において開示されている。
Figure 0006104504
化合物（１）は、各々参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００８／０１３９８０２号明細書（これは国際公開第２００８／０４５４１９号に対応する）の５頁目、国際公開第２００６／０１２４４０号の１１〜１３頁目および国際公開第２００６／０３１７２５号の２０〜２２頁および３０〜３１頁目に開示されたプロセスにより得ることができる。
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（２）の合成
機械的撹拌器、添加用漏斗および温度計の備わった乾燥した５Ｌの三つ口丸底フラスコに、ラクトン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート））（１．３７９ｇ、１．０１８ｍｏｌ）を投入した。固体を無水ＴＨＦ（１．７５Ｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で−３０℃まで冷却した。リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５２７Ｌ）を、１時間にわたり撹拌し−３０℃の温度に保ちながら、ラクトン溶液に添加した。添加を終えた後、温度をゆっくりと上昇させ、ＴＬＣにより反応を追跡した（ラクトールＲｆ０．４、３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）。反応は１時間１５分後に完了した（温度は−１０℃に達した）。添加用漏斗を介して酢酸エチル（９００ｍＬ）を添加することにより反応を急冷した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を０℃で添加した。曇った混合物を１０Ｌ丸底フラスコ中に傾瀉する。残った固体残渣を濾過し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、傾瀉済み溶液と合わせ、合わせた溶液を減圧下で濃縮した。油性残渣を酢酸エチル（２Ｌ）中に溶解させ、３ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を水（３×８００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）および塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、明褐色の油性残渣を得た。吸引およびヘキサン中の酢酸エチル５％、１０％、２０％および３０％の段階的勾配を用いて（各々約５Ｌ）残渣をプラグカラム（６Ｌの焼結ガラス漏斗内に詰めた４０〜６３ミクロンのシリカゲル２．２ｋｇ、シリカゲルの長さ２２ｃｍ、直径１５ｃｍ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、無色の非常に濃い液体（３１０．４ｇ）まで減圧下で濃縮した。
液体は、５０℃で真空（０．２ｍｍＨｇ）下において種晶として結晶質ベータ生成物（約１００ｍｇ散開（ｓｐｒｅａｄ ｏｕｔ））を添加した後、ゆっくりと凝固した。凝固プロセスは真空を伴ってまたは伴わずに５０℃、２０時間で完了した。こうして収集した白色固体（２９３．８ｇ、７７％）は、７９〜８０℃のｍｐ（融点）およびＮＭＲに基づき２０：１のβ／α比を有している。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）β−異性体、δ＝５．２０（ｄｄ、１Ｈ、ＯＨ）；α−異性体、δ＝５．４０（ｄｄ、１Ｈ、ＯＨ）。（β−ラクトール）。（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．９３（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．７０（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．６１（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．５５（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．４２（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ１Ｈ）、５．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ３−Ｈ）、５．２０（ｄｄ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５５−４．５０（ｍ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈａ）、４．４６−４．４０（ｍ、２Ｈ、Ｃ５−ＨｂおよびＣ４−Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（３）の合成
無水ジロクロメタン（５．６Ｌ）を反応装置内に投入し、−２２℃以下まで冷却した。トリフェニルホスフィン（２０５．４ｇ、０．７８３ｍｏｌ）を低温溶媒に添加し、懸濁液を撹拌して溶液を形成させた。固体形態のラクトール（２、２０９．４ｇ、０．５５９ｍｏｌ）を低温溶液に添加し、１５分間撹拌した。溶液温度を窒素ガス流の下で−２２℃〜−２０℃の間に維持する一方で、四臭化炭素（２７８．２ｇ、０．８３９ｍｏｌ）を少量ずつ添加した（約３０分）。ＣＢｒ４の添加を終了した後、温度を−１７℃まで２０分間にわたりゆっくりと上昇させた。ＴＬＣ（Ｒｆｓ０．６１（α）、０．７２（β）、０．３６ラクトール；ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により反応が９５％超完了と判断した。反応溶液を直ちに、フラッシュクロマトグラフィグレードのシリカゲル（４０〜６３ミクロン）が２３０ｇ入った容器に移した。撹拌した混合物を、２．５Ｌ焼結ガラス製ブフナー漏斗中にシリカゲルパッド（６８０ｇ）を通して通過させた。減圧下で濾液を約８００ｍＬまで濃縮させ、粗製生成物のα／β異性体の比は１Ｈ−ＮＭＲにより決定した場合、１０：１であった。（ＣＤＣｌ３）δ＝６．３５（ｓ、α Ｃ１−Ｈ）、６．４３、（ｄ、β Ｃ１−Ｈ）。６Ｌの焼結ガラス製ブフナー漏斗中で２．１ｋｇのシリカゲルを用いてプラグカラムクロマトグラフィにより残渣を精製し、ヘキサン中１％、５％、８％、１２％のＥｔＯＡｃの段階的勾配溶離（各々約４Ｌ）で（吸引によって）溶出して非極性不純物を除去し、それに続いてヘキサン中１２％、２５％ＥｔＯＡｃ（合計６Ｌ）で生成物を溶出した。生成物含有画分を合わせて２つの画分の形に分け、減圧下で濃縮し、無色の油になるまで、真空下で乾燥させた（０．１ｍｍＨｇ、周囲温度、２０時間）。主画分（１９７ｇ、８９％α／β＝２０：１）。数週間にわたり０℃に放置した時点でわずかな分量の油からアルファ異性体が結晶化して、ｍｐ５９−６１℃の大きく薄い平板を提供した。早期のより選択性の低いラン（ｒｕｎ）由来のアルファおよびベータ生成物油の混合物から、純粋なベータ異性体が結晶化して、ｍｐ７７〜７９℃の針状物を提供した。
１Ｈ−ＮＭＲ（β−ブロミド）（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０８（ｍ、２Ｈ、芳香族）、８．０４（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６２（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．５４−７．４５（ｍ、３Ｈ、芳香族）、７．３５（ｍ、２Ｈ、芳香族）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｃ１−Ｈ）、６．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ３Ｈ）、４．７８−４．７３（ｍ、２Ｈ、Ｃ４−ＨおよびＣ５−Ｈａ）、４．６３−４．５８（ｍ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈｂ）、１．７６（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。α−ブロミド、α／β＝２０：１）（ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｍ、２Ｈ、芳香族）、８．０２（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．５０−７．４２（ｍ、４Ｈ、芳香族）、６．３４（ｓ、１Ｈ、Ｃ１−Ｈ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ３Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、４．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈａ）、４．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈｂ）、１．７２（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（４）の合成
１２Ｌ３つ口丸底フラスコに、６−クロロ−２−アミノプリン（２２５．４ｇ、１．３２９ｍｏｌ）を投入した。無水ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４．５Ｌ）を添加し、溶液を周囲温度で機械的撹拌器を用いて撹拌した。撹拌しながら窒素ガス流の下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（固体、１５１．６ｇ、１．３５ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物をさらに３０分間室温で撹拌した。５Ｌ丸底フラスコに対しα−ブロミド（３、１９７ｇ、０．４５１ｍｏｌ）および３Ｌの無水アセトニトリルを周囲温度で装填した。ブロミド溶液を、１分間にわたり周囲温度でプリンベースの懸濁液に添加した。５Ｌフラスコをアセトニトリル（２×１Ｌ）で洗い流して、ブロミドを反応混合物に完全に移した。加熱マントルおよびコントローラを用いて混合物を２時間にわたり５０℃まで漸進的に加熱し、２０時間撹拌した。反応は、ＴＬＣベータ（Ｒｆ０．２８、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃ）が示す通り、ほぼ完全であった。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を添加することで反応を急冷して懸濁液を形成した。懸濁した固体１を、２．５Ｌの磁器製ブフナー漏斗中の３ｃｍセライトパッドを通した濾過により除去した。トルエン（３×１００ｍＬ）で固体を洗浄した。合わせた濾液を、ｐＨ７まで６ＮのＨＣｌ溶液（約２２０ｍＬ）を添加することで中和した。減圧下で混合物を濃縮した。混合物の体積が約３分の１に減少した時点で、同様に濾過により追加の沈殿固体を除去した。濾液を約８００ｍＬの体積までさらに濃縮した。残渣をプラグカラム（６Ｌの焼結ガラス製ブフナー漏斗中の１．６ｋｇのフラッシュグレードのシリカゲル）上に装填し、非極性不純物を除去するためのヘキサン中１０％の酢酸エチル（６Ｌ）、少量のラクトールを提供するためのヘキサン中３０％の酢酸エチル（６Ｌ）そして次に、主要量の生成物を溶出するためのヘキサン中４０％〜４５％の酢酸エチルの勾配で（吸引によって）溶出した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ（０．２ｍｍＨｇ、２４時間、周囲温度）、白色発泡体固体（１５０．７ｇ、ＮＭＲによるβ／α＝１４：１）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ベータ：δ＝１．３３（ｄ、２２．４Ｈｚ、２’−Ｃ−ＣＨ３）、アルファ：１．５５（ｄ、２２Ｈｚ、２’−Ｃ−ＣＨ３）。
生成物混合物発泡体を、周囲温度でメタノール（７００ｍＬ）中に溶解させた。放置時に、２時間にわたりゆっくりと固体が形成した。冷凍機内で懸濁液を１７時間−５℃まで冷却した。得られた白色固体を濾過により収集し、低温ＭｅＯＨ（−５℃、３×６０ｍＬ）およびエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。真空下で固体を乾燥させ（０．２ｍｍＨｇ、２４時間、周囲温度）、すぐれたｄｅ（ＨＰＬＣによるβ／α９９．８：１）をもつ１１０．５ｇのβ生成物を得た。濾液を部分的に濃縮し（約４００ｍＬ）、次に６０℃まで加熱しながらより多くのＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で希釈した。溶液を周囲温度まで冷却し、播種し、−５℃まで冷却した。第２の収穫物を同様に収集し、洗浄し、乾燥して、類似のジアステレオマー純度を有する白色固体（１２．２６ｇ）としてより多くの生成物を得た。減圧下で母液を乾燥するまで濃縮した（約２５ｇ）。残渣は、βおよびα−異性体の混合物であった。それを自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、２４０ｇのカートリッジ、ヘキサン中４０％〜５０％の酢酸エチル）にかけ、１４．５２ｇの生成物発泡体を得、これを同様にＭｅＯＨから再結晶化し、洗浄し乾燥させてさらに８．４６ｇの生成物を高純度で得た。
３つの固体は、類似の純度を有するものと判断され、これらを合わせて、１３１．２ｇの白色結晶質生成物４を得た（ブロモ糖由来５５％、ラクトール由来４９％）。Ｍｐ１６０．５〜１６２．０℃。０．２０％アルファを含めＨＰＬＣ純度９９．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（純粋β−アノマー、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０３（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．９３（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．８８（ｓ、１Ｈ、Ｃ８−Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．５０（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．４４（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．３３（ｍ、２Ｈ、芳香族）、６．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ１’−Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ、Ｃ３’−Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、５．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ５’−Ｈａ）、４．７６（ｍ、１Ｈ、Ｃ４’−Ｈ）、４．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ５’−Ｈｂ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（α−異性体、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１１−８．０９（ｍ、３Ｈ、芳香族およびＣ８−Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６３（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．５５（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．４８（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．３９（ｍ、２Ｈ、芳香族）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｃ１’−Ｈ）、５．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ３’−Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、４．９３−４．８９（ｍ、１Ｈ、Ｃ４’−Ｈ）、４．７５−４．７１（ｍ、１Ｈ、Ｃ５’−Ｈａ）、４．５８−４．５４（ｍ、１Ｈ、Ｃ５’−Ｈｂ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（アゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（５）の合成
乾燥した３５０ｍＬ密閉圧力フラスコ（Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ）に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（４、３．６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）と１５０ｍＬの純粋エタノールを添加した。アゼチジンヒドロクロリド（２．５６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後続けてトリエチルアミン（４．１６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を密閉状態で５時間攪拌し７０℃まで加熱した。全ての出発材料が消費されたが、ＴＬＣにより示されるようにベンゾイル基だけは残留した。ナトリウムメトキシド（７．８ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ、メタノール中の２５％溶液）を混合物に添加し、５０℃で加熱した。反応は、３．５時間後に完了した。反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸（０．４１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の添加により中和した。混合物を減圧下で濃縮し、その後残渣を酢酸エチルで研和した。得られた固体を濾過により除去し、固体をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、１２０ｇのカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配）によって精製した。純粋な生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、乾燥させて（５０℃、０．２ｍｍＨｇ、１７時間）、明るいピンク色の発泡体固体（２．１５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．００（ｓ、１Ｈ、Ｃ８−Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．００（ｄ、１Ｈ、Ｃ１’−Ｈ）、５．６４（ｄ、１Ｈ、３’−ＯＨ）、５．２４（ｔ、１Ｈ、５’−ＯＨ）、４．２４−４．１０（ｍ、５Ｈ、アゼチジンのＮ−ＣＨ２、Ｃ３’−Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、２Ｈ、Ｃ４’−ＨおよびＣ５’−Ｈａ）、３．６９−３．６４（ｍ、１Ｈ、Ｃ５’−Ｈｂ）、２．３７（ペンタ、２Ｈ、アゼチジンの中心ＣＨ２）、１．０５（ｄ、３Ｈ、Ｃ２’−ＣＨ３）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（６）の合成
乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イルベンゾエート（４、８．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および無水ベンジルアルコール（１２８ｍＬ）を添加した。別の乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＮａＨ（鉱物油中６０％、２．４４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を投入した。懸濁液を氷水浴中で０℃で撹拌した。シリンジによってベンジルアルコール（２７ｍＬ）を滴下により添加した。溶液をゆっくりと形成させ、室温で窒素雰囲気下において素早くヌクレオシド懸濁液にそれを移した。混合物を５０℃まで加熱し、撹拌した。反応は３時間後に完了し、これを周囲温度まで冷却した。４ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加することにより約ｐＨ＝７までそれを中和した。溶液を減圧（４ｍｂａｒ、９０℃の浴）下で濃縮した。曇った残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油性残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０〜８％の勾配）により精製した。生成物はＤＣＭ中４％のＭｅＯＨで溶出した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、乾燥させて（５０℃、０．２ｍｍＨｇ、１７時間）、白色発泡体固体（４．５７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、７７．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１８（ｓ、１Ｈ、８−Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、２Ｈ、芳香族−Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、３Ｈ、芳香族−Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．０５（ｄ、１Ｈ、Ｃ１’−Ｈ）、５．６７（ｄ、１Ｈ、３’−ＯＨ）、５．４８（ｄｄ、２Ｈ、ベンジルのＣＨ２）、５．２５（ｔ、１Ｈ、５’−ＯＨ）、４．１８（ｄｔ、１Ｈ、Ｃ３’−Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ、２Ｈ、Ｃ４’−ＨおよびＣ５’−Ｈａ）、３．７１−３．６６（ｍ、１Ｈ、Ｃ５’−Ｈｂ）、１．０７（ｄ、３Ｈ、Ｃ２’−ＣＨ３）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（７）
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４の懸濁液（５００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌに、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（２５％、０．９０ｍｌ）を添加した。３時間５０℃まで混合物を加熱した。その後、それをＡｃＯＨで中和した。それを濃縮し、ＥｔＯＡＣ（３０ｍｌ）を添加した。不溶性固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１５％のＭｅＯＨを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。白色固体として化合物７（２０３ｍｇ、６８．３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｔ、Ｊ＝２５．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｄｍ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０、５．２、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．８、３．２、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、３Ｈ）；ｔＲ＝０．５２（９９．１％）；Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ５Ｏ４３１４．３についてのＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、実際値３１４．２。
（２Ｓ）−メチル２−（（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（アゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（８）の合成
乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、フェニルジクロロホスフェート（１．７２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１７ｍＬ）を添加した。アミノエステル（１．４２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を−５℃まで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（３．３４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）をシリンジによって一度に添加し、溶液を窒素雰囲気下で１時間−５℃で撹拌した。その後ヌクレオシド（５、１．３８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）（発泡体固体）を一度に添加し、溶液を１時間にわたり周囲温度まで暖めることができた。周囲温度で４時間の後、ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）は、不完全な反応（ＳＭ（出発材料）が約３０％残留）だけでなく、より極性の低い不純物の成長も示していた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）を添加することにより反応を急冷し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（５×３０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物含有溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製油性残渣３．２６ｇを得た。これをカラムクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、４０ｇのカートリッジ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配０％〜１０％）によって精製した。生成物はＤＣＭ中４％のＭｅＯＨで溶出した。純粋な生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、乾燥させて（５０℃、０．２ｍｍＨｇ、１７時間）白色発泡体固体（１．３２２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＨＰＬＣ純度９９．２５％。生成物のＮＭＲスペクトルは、それが５５：４５の比での２つのジアステレオ異性体の混合物であることを示していた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８０（ｓ、１Ｈ、１つの異性体の８−Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ、別の異性体の８−Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、２Ｈ、芳香族−Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ、３Ｈ、芳香族−Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．１２−６．０２（ｍ、２Ｈ、Ｃ１’−ＨおよびＮＨ）、５．８３（ｄ、１Ｈ、１つの異性体の３’−ＯＨ）、５．７７（ｄ、１Ｈ、別の異性体の３’−ＯＨ）、４．４６−４．０５（ｍ、８Ｈ、アゼチジンのＮＣＨ２、アミノエステルのα−Ｈ、Ｃ３’−Ｈ、Ｃ４’−Ｈ、Ｃ５’−Ｈａ）、３．８９−３．７９（ｍ、１Ｈ、Ｃ５’−Ｈｂ）、３．５６（ｓ、３Ｈ、１つの異性体中のアミノエステルのＯＣＨ３）、３．５４（ｓ、３Ｈ、別の異性体中のアミノエステルのＯＣＨ３）、２．３７（ペンタ、２Ｈ、アゼチジンの中心ＣＨ２）、１．２１（ｄ、３Ｈ、１つの異性体中のアミノエステルのα−ＣＨ３）、１．１９（ｄ、３Ｈ、別の異性体中のアミノエステルのα−ＣＨ３）、１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｃ２’−ＣＨ３）。
３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．８５（１つの異性体）、４．７７（その他の異性体）。
（２Ｓ）−メチル２−（（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（９）の合成
乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、フェニルジクロロホスフェート（３．２９ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）を投入する。アミノエステルトシレート（白色粉末）を添加し、溶液を窒素下で−５℃まで冷却する。Ｎ−メチルイミダゾール（４．９２ｇ、５９．９４ｍｍｏｌ）を乾燥したシリンジによって一度に添加し、得られた無色透明溶液を１時間−５℃で撹拌する。その後、ヌクレオシド（６）固体を窒素下で一度に溶液に添加し（２．３３４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、混合物を周囲温度まで温めて無色の溶液を得る。反応の進捗はＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％エタノール）により監視する。ジクロロメタン（３０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加することによって反応をなおも急冷する。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（２×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、水そして塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。濾過による固体の除去の後、濾液を減圧下で濃縮してゴム状残渣（７．２８ｇ）を得る。カラムクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、８０ｇのカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨの勾配）によって残渣を精製する。生成物はＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで溶出する。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、乾燥させて（５０℃、０．２ｍｍＨｇ、１７時間）、白色発泡体固体を得る。出発ヌクレオシドの一部（０．２５７ｇ）も回収する。収量は、消費された出発材料に基づいている。
（２Ｓ）−メチル２−（（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（１０）の合成
出発材料（９、１．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の入った乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、純粋無水エタノール（５０ｍＬ）を添加する。木炭上のパラジウム（１０％、１２０ｍｇ）を添加する。フラスコ中の雰囲気を水素と交換し、混合物を室温で３．５時間１ａｔｍの水素ガス下で撹拌する。ＴＬＣにより反応は完了と判断され、木炭上のＰｄを濾過によって除去し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮して、固体の残渣を得る。固体をシリカゲル（１０ｇ）と混合して、カラムクロマトグラフィ（Ａｎａｌｏｇｉｘ、４０ｇのカートリッジ、ＤＣＭ中１％〜１６％のＭｅＯＨの勾配）により精製する。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、乾燥させて（５０℃、０．２ｍｍＨｇ、１７時間）、白色粉末（１．４３ｇ、８６％）を得る。ＨＰＬＣ純度９９．５５％。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）−プロパノエート（１１）の合成
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の７（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．１０ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下により、ＴＨＦ中のホスホロクロリデート（１．０Ｍ、０．４８ｍｌ）を添加した。反応物をゆっくりと室温まで温め、１時間撹拌した。その後水（０．１ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を添加した。飽和一塩基性クエン酸ナトリウム水（２ｍｌ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３水（２ｍＬ×１）を用いて有機溶液を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製油を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜８％のｉＰｒＯＨを用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体としてホスホラミデート（３６ｍｇ、３９％、２：１のジアステレオマー混合物）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｓ、０．６６Ｈ）、７．９５（ｓ、０．３４Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．６３（ｂｓ、２Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、０．３４Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、０．６６Ｈ）、６．０６−５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．９０−５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．２４（ｍ、３Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．０３（Ｊ＝７．２Ｈｚ、１２Ｈとしてｍは１．２０でのｄを含む）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９１、４．７２；ｔＲ＝１．１６（３３．１％）、１．１８（６３．９％）；Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ６Ｏ８ＰについてのＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５８３．５、実際値５８３．４。
（２Ｓ）−２−（（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（アゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸（１２）の合成
Figure 0006104504
化合物８（１５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の中に懸濁させ、２０時間６０℃で加熱した。その後、揮発性構成成分を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてｉＰｒＯＨ中の０〜１５％のＮＨ４ＯＨを用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより粗製生物を精製した。白色固体として生成物を得た（１０１ｍｇ、８０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｂｓ、２Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−３．８６（ｍ、１０Ｈ）、２．３７（ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２；ｔＲ＝０．５５（９７．４％）；Ｃ１７Ｈ２６ＦＮ７Ｏ７ＰについてのＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４９０．４、実際値、４９０．４。
（２Ｓ）−２−（（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸（１３）の合成
Figure 0006104504
化合物１０（１１０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の中に懸濁させ、２０時間６０℃で加熱した。その後揮発性構成成分を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてｉＰｒＯＨ中の０〜２０％のＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製した。白色固体として生成物を得た（７４ｍｇ、８１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｂｓ、２Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−３．８３（ｍ、６Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０；ｔＲ＝０．５０（９８．７％）Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ６Ｏ８Ｐについての；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５１．３、実際値４５１．３。
（２Ｓ）−２−（（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸（１４）の合成
Figure 0006104504
化合物１１（１１０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の中に懸濁させ、４８時間６０℃で加熱した。その後揮発性構成成分を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてｉＰｒＯＨ中の０〜２０％のＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製した。白色固体として生成物を得た（８８ｍｇ、９７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｂｓ、２Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−３．７０（ｍは３．９６でのｓを含む、８Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２；ｔＲ＝０．６１（９６．３％）；Ｃ１５Ｈ２３ＦＮ６Ｏ８ＰについてのＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６５．３、実際値４６５．３。
（２Ｓ）−２−（（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸（１５）の合成
化合物１５は化合物１４と類似の方法で調製するように企図されている。
（２Ｓ）−２−（（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（２、４−ジオキソ−３、４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸（１７）の合成
Figure 0006104504
化合物１６（（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル−アミノ）プロパノエート）を、特定されたその主題全体が参照により本明細書に組み込まれている２００８年３月２１日出願の米国特許出願第１２／０５３，０１５号明細書（代理人整理番号第６０１３７，００３４ＵＳＵ１）の６５２〜６６９頁に開示されている手順にしたがって調製した（化合物１６は米国特許出願第１２／０５３，０１５号の６７４頁に化合物２５として特定されている）。
化合物１７は、以下の手順による化合物１５からの合成であった。化合物１６（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、６０℃で３０時間加熱した。その後、揮発性構成成分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン中の５０〜７０％のイソプロピルアルコールとそれに続いてイソプロピルアルコール中の０〜２０％の水酸化アンモニウムを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、粗生成物を精製した。白色固体として生成物（２）を得た（２１０ｍｇ、９２％の収量）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｄｑ、Ｊ＝７．２、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４１２．３。
本明細書で開示されている精製化合物はＣ型肝炎ウイルスに対して活性を有することが企図されている。
２００８年３月２１日出願の米国特許出願第１２／０５３，０１５号明細書（国際公開第２００８／１２１６３４号も参照）、２００９年６月５日出願の米国特許出願第１２／４７９，０７５号明細書および２００８年６月１１日出願の米国仮特許出願第６１／０６０、６８３号明細書、各々２００８年１１月２３日に出願の米国仮特許出願第６１／１４０，４２３号および第６１／１４０，３１７号明細書の内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。さらに本明細書中に開示されている特許および非特許参考文献も、参照により組み込まれる。包含されている主題が本出願の本文中で開示されている用語と矛盾する用語を含む場合には、包含されている主題の全体的意味が失われないことを条件として、本出願の中に含まれる用語の意味が支配する。

Claims (1)

  1. Figure 0006104504
    という構造式ＩＩで表わされる化合物、またはその薬学的に許容される塩。
JP2011543681A 2008-12-23 2009-12-23 ヌクレオシド類似体 Expired - Fee Related JP6104504B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14044108P 2008-12-23 2008-12-23
US61/140,441 2008-12-23
PCT/US2009/069420 WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2009-12-23 Nucleoside analogs

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015122150A Division JP2015221802A (ja) 2008-12-23 2015-06-17 ヌクレオシド類似体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012516287A JP2012516287A (ja) 2012-07-19
JP6104504B2 true JP6104504B2 (ja) 2017-03-29

Family

ID=41683408

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011543681A Expired - Fee Related JP6104504B2 (ja) 2008-12-23 2009-12-23 ヌクレオシド類似体
JP2015122150A Withdrawn JP2015221802A (ja) 2008-12-23 2015-06-17 ヌクレオシド類似体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015122150A Withdrawn JP2015221802A (ja) 2008-12-23 2015-06-17 ヌクレオシド類似体

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8551973B2 (ja)
EP (1) EP2376514A2 (ja)
JP (2) JP6104504B2 (ja)
KR (1) KR20110098849A (ja)
CN (1) CN102753563A (ja)
AR (1) AR074882A1 (ja)
AU (1) AU2009329917B2 (ja)
BR (1) BRPI0922508A8 (ja)
CA (1) CA2748034A1 (ja)
CL (1) CL2009002208A1 (ja)
CO (1) CO6400227A2 (ja)
EA (1) EA201100851A1 (ja)
IL (1) IL213700A0 (ja)
MX (1) MX2011006890A (ja)
NZ (2) NZ593649A (ja)
PA (1) PA8855701A1 (ja)
SG (1) SG172361A1 (ja)
TW (1) TW201026716A (ja)
WO (1) WO2010075517A2 (ja)
ZA (1) ZA201104638B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220052883A (ko) * 2020-10-10 2022-04-28 하이 로보틱스 씨오., 엘티디. 창고 저장 시스템, 화물 운반 방법, 제어 단말, 로봇 및 저장매체

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
RU2358979C2 (ru) 2003-05-30 2009-06-20 Фармассет, Инк. Модифицированные фторированные аналоги нуклеозида
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
KR20110104074A (ko) * 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
US8551973B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8563530B2 (en) * 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
CA2794671C (en) 2010-03-31 2018-05-01 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
EP3290428B1 (en) * 2010-03-31 2021-10-13 Gilead Pharmasset LLC Tablet comprising crystalline (s)-isopropyl 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2h)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate
WO2012048013A2 (en) * 2010-10-06 2012-04-12 Inhibitex, Inc. Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
WO2012092484A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9061041B2 (en) 2011-04-13 2015-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
CN106166160A (zh) 2011-09-16 2016-11-30 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的组合物
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
BR112014005617A2 (pt) 2011-10-21 2017-06-13 Abbvie Inc tratamento de combinação (por exemplo, com abt-072 ou abt -333) de daas para uso no tratamento de hcv
ES2572329B1 (es) 2011-10-21 2017-08-24 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para uso en el tratamientodel vhc
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
SG11201407674TA (en) 2012-05-22 2014-12-30 Idenix Pharmaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
AR091156A1 (es) 2012-05-25 2015-01-14 Jansen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
TR201809048T4 (tr) 2012-10-08 2018-07-23 Centre Nat Rech Scient Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları.
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
CA2891125A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2 -alkynyl substituted nucleoside derivatives for treating viral diseases
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
PT2935303T (pt) 2012-12-21 2021-04-30 Alios Biopharma Inc 4'-fluoro-nucleósidos, 4'-fluoro-nucleótidos e seus análogos para o tratamento de hcv
US20140212491A1 (en) 2013-01-31 2014-07-31 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3010512B1 (en) 2013-06-18 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP4005560A1 (en) 2013-08-27 2022-06-01 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
EP3063165A1 (en) * 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CN103804446A (zh) * 2014-02-27 2014-05-21 苏州东南药业股份有限公司 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2016014527A2 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Stabilized nucleotides for medical treatment
WO2016023522A2 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof
KR102363946B1 (ko) 2015-03-06 2022-02-17 아테아 파마슈티컬즈, 인크. HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
CN104817599B (zh) * 2015-03-20 2018-02-27 南京欧信医药技术有限公司 一种5‑羟基四氢呋喃衍生物的合成方法
US10618926B2 (en) 2015-04-02 2020-04-14 Merck Sharp & Dohme Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds
CN105017183B (zh) * 2015-07-16 2018-06-12 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的结晶方法
WO2017053216A2 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN118178444A (zh) 2016-05-27 2024-06-14 吉利德科学公司 使用ns5a、ns5b或ns3抑制剂治疗乙型肝炎病毒感染的方法
WO2017223020A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US10899788B2 (en) 2016-06-20 2021-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphate substituted nucleoside compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EP4088725A1 (en) 2016-09-07 2022-11-16 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for the treatment of a virus from the picornaviridae family
US20190365788A1 (en) 2016-11-21 2019-12-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
UA127407C2 (uk) 2017-02-01 2023-08-16 Атеа Фармасеутікалс, Інк. Гемісульфатна сіль нуклеотиду для лікування спричиненого вірусом гепатиту с захворювання
JP2021521118A (ja) 2018-04-10 2021-08-26 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 肝硬変を伴うｈｃｖ感染患者の治療
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN111253454B (zh) * 2020-03-19 2022-03-08 江苏工程职业技术学院 一种抗丙肝药物索非布韦的制备方法
EP4182299A2 (en) 2020-07-16 2023-05-24 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic cyanoenone derivatives as modulators of keap1
WO2023034617A1 (en) * 2021-09-03 2023-03-09 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-chloro-2'-fluoro-n2-amino-n6-methylamino purine nucleotides for flavivirus treatment

Family Cites Families (409)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) * 1950-06-20 Substituted pteridines and method
US2563707A (en) * 1947-12-12 1951-08-07 American Cyanamid Co Process for preparing pteridines
GB768821A (en) 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
US2759300A (en) 1954-08-11 1956-08-21 Pest Control Ltd Method and means for introducing a predetermined amount of a poisonous material beneath the surface of the soil
US3053865A (en) * 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
US3097137A (en) * 1960-05-19 1963-07-09 Canadian Patents Dev Vincaleukoblastine
US3104246A (en) * 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
FR1533151A (fr) 1962-05-18 1968-07-19 Rhone Poulenc Sa Nouvel antibiotique et sa préparation
NL6613143A (ja) * 1965-09-21 1967-03-22
YU33730B (en) * 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US3480613A (en) * 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
CH514578A (de) 1968-02-27 1971-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Glucosiden
US3798209A (en) * 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
USRE29835E (en) * 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
BE799805A (fr) 1973-05-23 1973-11-21 Toyo Jozo Kk Nouvel agent immunosuppresseur et sa preparation
JPS535678B2 (ja) 1973-05-30 1978-03-01
US3991045A (en) * 1973-05-30 1976-11-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha N4 -acylarabinonucleosides
US3888843A (en) * 1973-06-12 1975-06-10 Toyo Jozo Kk 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate
SU508076A1 (ru) 1973-07-05 1976-10-05 Институт По Изысканию Новых Антибиотиков Амн Ссср Способ получени карминомицина 1
GB1457632A (en) 1974-03-22 1976-12-08 Farmaceutici Italia Adriamycins
US3923785A (en) * 1974-04-22 1975-12-02 Parke Davis & Co (R)-3-(2-deoxy-{62 -D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo{8 4,5-d{9 {8 1,3{9 diazepin-8-ol
GB1467383A (en) * 1974-06-12 1977-03-16 Farmaceutici Italia Daunomycin analogues
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
GB1523865A (en) 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
GB1509875A (en) * 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
SE445996B (sv) 1977-08-15 1986-08-04 American Cyanamid Co Nya atrakinonderivat
US4197249A (en) * 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
US4203898A (en) * 1977-08-29 1980-05-20 Eli Lilly And Company Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
US4210745A (en) * 1978-01-04 1980-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4303785A (en) * 1978-08-05 1981-12-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antitumor anthracycline antibiotics
US4307100A (en) * 1978-08-24 1981-12-22 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Nor bis-indole compounds usable as medicaments
DK160616C (da) 1979-02-03 1991-09-02 Zaidan Hojin Biseibutsu Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf
NZ200204A (en) 1981-04-03 1985-05-31 Lilly Co Eli Benzothiophene derivatives and process for preparation
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4355032B2 (en) * 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
JPS5976099A (ja) 1982-10-22 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd アミノナフタセン誘導体とその製造方法
IT1155446B (it) 1982-12-23 1987-01-28 Erba Farmitalia Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
JPS6019790A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
DE3485225D1 (de) * 1983-08-18 1991-12-05 Beecham Group Plc Antivirale guanin-derivate.
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4760137A (en) * 1984-08-06 1988-07-26 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
CA1269659A (en) 1984-08-06 1990-05-29 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US5736155A (en) 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5077056A (en) 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
NL8403224A (nl) * 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
NZ216172A (en) 1985-05-15 1989-08-29 Wellcome Found Nucleosides and pharmaceutical compositions
US5246937A (en) * 1985-09-18 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
US4751221A (en) 1985-10-18 1988-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides
US4797285A (en) * 1985-12-06 1989-01-10 Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Lipsome/anthraquinone drug composition and method
NZ219974A (en) 1986-04-22 1989-08-29 Goedecke Ag N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US5154930A (en) * 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
DE3752123T2 (de) * 1987-03-09 1998-05-14 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivate des physiologisch aktiven mittels k-252
GB8719367D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
JPH03501253A (ja) 1987-09-22 1991-03-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア エイズ（ａｉｄｓ）治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
US4880784A (en) * 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5130421A (en) * 1988-03-24 1992-07-14 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US6132763A (en) 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5549910A (en) * 1989-03-31 1996-08-27 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5277914A (en) * 1989-03-31 1994-01-11 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5077057A (en) * 1989-04-05 1991-12-31 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5194654A (en) * 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5411947A (en) * 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5225212A (en) * 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5463092A (en) * 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5026687A (en) * 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US5041246A (en) * 1990-03-26 1991-08-20 The Babcock & Wilcox Company Two stage variable annulus spray attemperator method and apparatus
EP0527815B1 (en) * 1990-04-06 2000-07-19 Genelabs Technologies, Inc. Hepatitis c virus epitopes
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
DK0527736T3 (da) 1990-05-18 1997-10-20 Hoechst Ag Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler.
JPH05507279A (ja) 1990-05-29 1993-10-21 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
US6060080A (en) 1990-07-16 2000-05-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposomal products
JP2599492B2 (ja) * 1990-08-21 1997-04-09 第一製薬株式会社 リポソーム製剤の製造法
US5372808A (en) * 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5543390A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5256641A (en) * 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5149794A (en) * 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5543389A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5179104A (en) 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
US5925643A (en) 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
JP3008226B2 (ja) 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
NZ241625A (en) 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
IE920754A1 (en) 1991-03-08 1992-09-09 Univ Vermont 6,9 BIS(SUBSTITUTED-AMINO) BENZO[g]-ISOQUINOLINE-5,10-DIONES
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) * 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
EP0594677A4 (en) 1991-07-12 1997-09-17 Vical Inc Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
NZ243567A (en) 1991-07-22 1995-04-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical oral formulation of a dideoxy purine nucleoside comprising the nucleoside together with a water-insoluble antacid buffering composition
US5554728A (en) * 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
TW224053B (ja) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
US5676942A (en) * 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5405598A (en) * 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL106840A (en) * 1992-09-01 1998-09-24 Lilly Co Eli Process for basic anatomization of pentopornosyl nucleosides
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5496546A (en) * 1993-02-24 1996-03-05 Jui H. Wang Compositions and methods of application of reactive antiviral polyadenylic acid derivatives
US6180134B1 (en) 1993-03-23 2001-01-30 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced ciruclation effector composition and method
AU701574B2 (en) 1993-05-12 1999-02-04 Karl Y. Hostetler Acyclovir derivatives for topical use
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
FR2707988B1 (fr) * 1993-07-21 1995-10-13 Pf Medicament Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant.
US7375198B2 (en) 1993-10-26 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Modified nucleic acid probes
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
PT730470E (pt) 1993-11-10 2002-08-30 Enzon Inc Conjugados melhorados de interferao-polimero
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1995024185A1 (en) 1994-03-11 1995-09-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidine nucleosides
DE4447588C2 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Omer Osama Dr Dr Med Pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen und allergischen Rhino-Sino-Bronchitiden
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
AU710074B2 (en) 1994-06-22 1999-09-16 Proligo Llc Novel method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement
DE4432623A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5657434A (en) * 1994-10-05 1997-08-12 Brother Kogyo Kabushiki Kaisha Method and apparatus for inputting, displaying and printing images
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
GB9618952D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Sandoz Ltd Process
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
DE19514523A1 (de) 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
US5981247A (en) 1995-09-27 1999-11-09 Emory University Recombinant hepatitis C virus RNA replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
GB9602028D0 (en) 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
AU2064297A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Immusol, Inc Hepatitis c virus ribozymes
US5633388A (en) * 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US5849733A (en) 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
US5908934A (en) 1996-09-26 1999-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
TW520297B (en) 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
US6224903B1 (en) 1996-10-11 2001-05-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Polymer-lipid conjugate for fusion of target membranes
JP2002503212A (ja) 1996-10-16 2002-01-29 アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
CN1233254A (zh) 1996-10-16 1999-10-27 Icn药品公司 嘌呤l－核苷、其类似物及其用途
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
ZA979327B (en) 1996-10-18 1998-05-11 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US5827533A (en) 1997-02-06 1998-10-27 Duke University Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants
US20020127371A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Weder Donald E. Decorative elements provided with a circular or crimped configuration at point of sale or point of use
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
PE78999A1 (es) 1997-05-29 1999-09-08 Novartis Ag 2-amino-7-(2-hidroxietilo 1-sustituido)-3,5-dihidropirrolo [3,2-d] pirimidin-4 onas
IL133235A (en) 1997-06-30 2004-02-19 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists and pharmaceutical compositions comprising them
CA2294562C (en) 1997-08-11 2005-07-26 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
DE69801970T2 (de) 1997-09-21 2002-06-13 Schering Corp Kombinationstherapie zur Entfernung von nachweisbarer HCV-RNS in Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infektion
US6703374B1 (en) 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
EA200700564A1 (ru) 1998-02-25 2007-08-31 Эмори Юниверсити 2`-фторнуклеозиды
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ES2172288T3 (es) 1998-05-15 2002-09-16 Schering Corp Terapia de combinacion que comprende ribavirina e interferon alfa en pacientes que no han sido sometidos a tratamiento antiviral y que tienen infeccion cronica de hepatitis c.
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
ES2251196T3 (es) 1998-06-08 2006-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Uso de peg-ifn-alfa y ribavirina para el tratamiento de hepatitis c cronica.
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6726925B1 (en) 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6320078B1 (en) 1998-07-24 2001-11-20 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
ATE298317T1 (de) 1998-07-27 2005-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen
AU5475799A (en) 1998-08-10 2000-03-06 Centre National De La Recherche Scientifique Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CN1188424C (zh) 1998-10-16 2005-02-09 美露香株式会社 盐酸阿霉素的结晶
FR2784892B1 (fr) 1998-10-23 2001-04-06 Smith & Nephew Kinetec Sa Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur
GB9826555D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Univ Nottingham Microemulsion compositions
US6635278B1 (en) 1998-12-15 2003-10-21 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
JP2003507322A (ja) 1998-12-18 2003-02-25 シェリング・コーポレーション リバビリン−ＰＥＧ化インターフェロン−α誘発ＨＣＶ併用治療
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US7919119B2 (en) 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
WO2001005433A2 (en) 1999-07-14 2001-01-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery and retention of activity agents to lymph nodes
AU1262001A (en) 1999-11-04 2001-05-14 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CN1919859A (zh) 1999-11-12 2007-02-28 法玛赛特有限公司 2＇－脱氧－l－核苷的合成
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
AU2001235278A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 Shire Biochem Inc Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
ATE414520T1 (de) 2000-04-13 2008-12-15 Pharmasset Inc 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen
US6924270B2 (en) 2000-04-20 2005-08-02 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
CA2410579C (en) 2000-05-26 2010-04-20 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
DE60105424T2 (de) 2000-05-26 2005-09-22 Idenix (Cayman) Ltd. Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6680068B2 (en) 2000-07-06 2004-01-20 The General Hospital Corporation Drug delivery formulations and targeting
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
WO2002008251A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
BR0112666A (pt) 2000-07-21 2003-06-10 Schering Corp Peptìdeos como inibidores de ns3-serina protease de vìrus da hepatite c
NZ535408A (en) 2000-07-21 2006-09-29 Gilead Sciences Inc Method for selecting prodrugs of phosphonate nucleotide analogues
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
AR039558A1 (es) 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
BR0114636A (pt) 2000-10-18 2004-02-10 Schering Corp Terapia combinada para hcv de interferon-alfa peguilado/ribavirina
KR101005299B1 (ko) 2000-10-18 2011-01-04 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
US6555677B2 (en) 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
DE60119968T2 (de) 2000-11-20 2007-01-18 Bristol-Myers Squibb Co. Hepatitis c tripeptid inhibitoren
DE20019797U1 (de) 2000-11-21 2001-04-05 Mala Verschlussysteme Gmbh Verschlußkappe
IL155842A0 (en) 2000-12-12 2003-12-23 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
JP2005502580A (ja) 2000-12-15 2005-01-27 フアーマセツト・リミテツド フラビウィルス感染治療用抗ウィルス薬
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
HUP0400726A3 (en) 2001-01-22 2007-05-29 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
KR100926244B1 (ko) 2001-07-11 2009-11-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 브릿지된 바이사이클릭 세린 프로테아제 억제제
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US6680382B2 (en) 2001-08-02 2004-01-20 Ilex Products, Inc. Process for preparing purine nucleosides
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
US7227019B2 (en) 2001-09-13 2007-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
WO2003026589A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
WO2003037895A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
EP1448170A4 (en) 2001-11-27 2010-05-12 Bristol Myers Squibb Co EFAVIRENZ STAMP PREPARATIONS HAVING UNIQUE BIOPHARMACEUTICAL CHARACTERISTICS
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
BR0214944A (pt) 2001-12-14 2005-06-07 Pharmasset Ltd Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais
AU2002353165A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
WO2003055896A2 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza l-nucleosides
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7070801B2 (en) 2002-01-30 2006-07-04 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Sugar-modified liposome and products comprising the liposome
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AU2003214055A1 (en) 2002-02-08 2003-09-02 Novartis Ag Method for screening for compounds having hdac inhibitory activity
CA2474563C (en) 2002-02-13 2010-11-09 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
EP1485395A4 (en) 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
CA2477795A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
MXPA04010527A (es) 2002-04-26 2004-12-13 Gilead Sciences Inc Acumulacion celular de analogos de fosfonato de los compuestos inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
WO2003100017A2 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003106477A1 (en) 2002-06-01 2003-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
US7196111B2 (en) 2002-06-04 2007-03-27 Schering Corporation Pyrazolo[1,5a]pyrimidine compounds as antiviral agents
AU2003251524A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as RNA-antivirals
WO2004000858A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
EP1572945A2 (en) 2002-06-27 2005-09-14 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
MXPA04012779A (es) 2002-06-28 2005-08-19 Idenix Cayman Ltd Profarmacos de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae.
RS113904A (en) 2002-06-28 2007-02-05 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
ES2469569T3 (es) 2002-06-28 2014-06-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Prof�rmacos de nucle�sidos modificados en 2' y 3' para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae
AU2003265255A1 (en) 2002-07-01 2004-01-19 Finzel, Barry, C. Inhibitors of hcv ns5b polymerase
US6973905B2 (en) 2002-07-01 2005-12-13 Cinetic Automation Corporation Valve lash adjustment apparatus and method
MXPA05000256A (es) 2002-07-01 2005-07-15 Upjohn Co Inhibidores de polimerasa ns5b del vhc.
EP1556399A4 (en) 2002-07-16 2007-09-26 Merck & Co Inc NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS RNA-DEPENDENT VIRAL RNA POLYMERASE INHIBITORS
AU2003256619A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
AU2003261237A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
US20050026853A1 (en) 2002-07-25 2005-02-03 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza D-nucleosides and uses thereof
AU2003264038A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
HUE027522T2 (en) 2002-09-13 2016-11-28 Novartis Ag ß-L-2'-Deoxynucleosides for treatment of resistant HBV strains and for combination therapies
US20050215614A1 (en) 2002-10-15 2005-09-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2004041201A2 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
JP2006514038A (ja) 2002-12-23 2006-04-27 イデニクス（ケイマン）リミテツド ３’−ヌクレオシドプロドラッグの生産方法
CN105596356A (zh) 2003-01-14 2016-05-25 吉里德科学公司 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
US7582748B2 (en) 2003-03-20 2009-09-01 Microbiologica Quimica E Farmaceutical Ltd. Methods of manufacture of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
US20040202993A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Poo Ramon E. Apparatus and method for organ preservation and transportation
ES2386161T3 (es) 2003-04-16 2012-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7417055B2 (en) 2003-04-25 2008-08-26 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitory phosphonate analogs
BRPI0409680A (pt) 2003-04-25 2006-04-18 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato anti-cáncer
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2004096210A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acylated indoline and tetrahydroquinoline derivatives as hcv inhibitors
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
RU2358979C2 (ru) 2003-05-30 2009-06-20 Фармассет, Инк. Модифицированные фторированные аналоги нуклеозида
EP1644479A4 (en) 2003-06-16 2008-04-23 Mark W Grinstaff MACROMOLECULES AND FUNCTIONAL SYNTHETIC MOLECULES FOR GENES ADMINISTRATION
ATE346078T1 (de) 2003-06-19 2006-12-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von 4'- azidonukleosidderivaten
DE10331239A1 (de) 2003-07-10 2005-02-03 Robert Bosch Gmbh Überwachungselektronik für einen Elektromotor und Verfahren zur Überwachung eines Elektromotors
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005009418A2 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
EP1660511B1 (en) 2003-08-27 2010-11-03 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
AU2004274468B2 (en) 2003-09-18 2009-07-23 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050148534A1 (en) 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
CN102020697B (zh) 2003-10-14 2014-10-29 F·霍夫曼-罗须公司 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
EP1718152A4 (en) 2004-01-28 2009-09-16 Merck & Co Inc AMINOCYCLOPENTYL MODULATORS PYRIDOPYRAZINONE OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
CN100384237C (zh) 2004-02-28 2008-04-23 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 音量调整装置及方法
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
WO2005095403A2 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
GB0408995D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP2008503562A (ja) 2004-06-23 2008-02-07 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルス科による感染症を治療するための５−アザ−７−デアザプリン誘導体
EP1773355B1 (en) 2004-06-24 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
PT1773856E (pt) 2004-07-21 2012-05-14 Gilead Pharmasset Llc Preparação de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosilo pirimidinas e purinas substituídas com alquilo e seus derivados
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
WO2006021340A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2006021341A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral 4’-azido-nucleosides
WO2006029081A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Neopharm, Inc. Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof
KR101177590B1 (ko) 2004-09-14 2012-08-27 파마셋 인코포레이티드 2'-플루오로-2'-알킬 치환되거나 또는 다른 선택적으로치환된 리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의제조
BRPI0515896A (pt) 2004-09-24 2008-08-12 Idenix Cayman Ltd E Ct Nat De composto ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para o tratamento ou profilaxia de um hospedeiro infectado com uma infecção por flavivìrus, pestivìrus ou hepacivìrus, e, composição farmacêutica para o tratamento de um hospedeiro infectado com uma infecção por flavivìrus, pestivìrus ou hepacivìrus
AR052771A1 (es) 2004-09-30 2007-04-04 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas biciclicas inhibidoras del vhc
WO2006065335A2 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of rna-dependent rna viral infection
EP1814561A4 (en) 2004-10-29 2012-12-19 Biocryst Pharm Inc THEROPUTICAL FUROPYRIMIDINES AND THIENOPYRIMIDINES
JP2008523082A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 抗菌活性および抗癌活性を有するヌクレオチド
GB0427123D0 (en) 2004-12-11 2005-01-12 Apv Systems Ltd Food item coating apparatus and method
WO2006065590A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Xtl Biopharmaceuticals Inc. Pyridine and pyrimidine antiviral compositions
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
EP1853617A1 (en) 2005-02-28 2007-11-14 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside prodrugs for treating viral infections
GB0505781D0 (en) 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2008534479A (ja) 2005-03-25 2008-08-28 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド Ｈｃｖの複素二環式阻害剤
TW200720285A (en) 2005-04-25 2007-06-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
EP1893625A4 (en) 2005-06-22 2012-12-26 Biocryst Pharm Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF 9-DEAZAPURINE DERIVATIVES
US20060293752A1 (en) 2005-06-27 2006-12-28 Missoum Moumene Intervertebral disc prosthesis and associated methods
KR101294467B1 (ko) 2005-07-25 2013-09-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제
WO2007016435A2 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Isp Investments Inc. Method to improve characteristics of spray dried powders and granulated materials, and the products thereby produced
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US20070059360A1 (en) 2005-07-29 2007-03-15 Ashish Jaiswal Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
CN101273027B (zh) 2005-07-29 2015-12-02 爱尔兰詹森科学公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PL1912997T3 (pl) 2005-07-29 2012-02-29 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
TWI383980B (zh) 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
MY139988A (en) 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
WO2007020193A2 (en) 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4 ' -substituted pronucleotides
GB0519488D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0519478D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
NZ567272A (en) 2005-09-26 2012-02-24 Pharmasset Inc Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
NZ568909A (en) 2005-12-09 2011-10-28 Hoffmann La Roche Antiviral 4-fluoro-4-methyl nucleoside prodrugs
WO2007070556A2 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
NZ544187A (en) 2005-12-15 2008-07-31 Ind Res Ltd Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides
ES2378473T3 (es) 2005-12-21 2012-04-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
GB0602046D0 (en) 2006-02-01 2006-03-15 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2007092000A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
US7879815B2 (en) 2006-02-14 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
EP1987030B1 (en) 2006-02-17 2011-11-09 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2007140254A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors
NZ573060A (en) 2006-07-07 2012-02-24 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
WO2008008120A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Fmc Corporation Solid form
EP1881001A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
TW200815384A (en) 2006-08-25 2008-04-01 Viropharma Inc Combination therapy method for treating hepatitis C virus infection and pharmaceutical compositions for use therein
DK2084174T3 (da) 2006-10-10 2013-11-04 Gilead Pharmasset Llc Fremstilling af ribofuranosylpyrimidinnukleotider
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2010513484A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2010515680A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
JP5513135B2 (ja) 2007-03-19 2014-06-04 カスケード プロドラッグ インコーポレイテッド マンニッヒ塩基ｎ−オキシド薬物
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
CN101108870A (zh) 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用
AU2008292910A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for inhibiting Wip1, prodrugs and compositions thereof, and related methods
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
EA020659B1 (ru) 2008-04-23 2014-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. 1'-замещённые карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
BRPI1004575A2 (pt) 2009-01-09 2016-04-05 Inhibitex Inc composto, composição farmacêutica, método de tratamento de infecções virais, método de separação dos diaestereômeros de fósforo
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8719767B2 (en) 2011-03-31 2014-05-06 Commvault Systems, Inc. Utilizing snapshots to provide builds to developer computing devices
PE20160217A1 (es) 2009-09-21 2016-05-18 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro antivirales
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
CA2794671C (en) 2010-03-31 2018-05-01 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220052883A (ko) * 2020-10-10 2022-04-28 하이 로보틱스 씨오., 엘티디. 창고 저장 시스템, 화물 운반 방법, 제어 단말, 로봇 및 저장매체
US11971711B2 (en) 2020-10-10 2024-04-30 Hai Robotics Co., Ltd. Warehousing system

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0922508A8 (pt) 2016-01-19
BRPI0922508A2 (pt) 2015-08-11
NZ593649A (en) 2013-11-29
NZ617066A (en) 2015-02-27
JP2015221802A (ja) 2015-12-10
MX2011006890A (es) 2011-07-20
PA8855701A1 (es) 2010-07-27
CO6400227A2 (es) 2012-03-15
AU2009329917A1 (en) 2011-07-14
CA2748034A1 (en) 2010-07-01
IL213700A0 (en) 2011-07-31
US8551973B2 (en) 2013-10-08
AR074882A1 (es) 2011-02-16
CN102753563A (zh) 2012-10-24
AU2009329917B2 (en) 2016-03-31
JP2012516287A (ja) 2012-07-19
KR20110098849A (ko) 2011-09-01
EA201100851A1 (ru) 2012-04-30
SG172361A1 (en) 2011-07-28
EP2376514A2 (en) 2011-10-19
US20100286083A1 (en) 2010-11-11
WO2010075517A3 (en) 2012-06-21
WO2010075517A2 (en) 2010-07-01
CL2009002208A1 (es) 2010-10-29
TW201026716A (en) 2010-07-16
ZA201104638B (en) 2012-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6104504B2 (ja) ヌクレオシド類似体
JP5713919B2 (ja) ヌクレオシドホスホラミデート
KR101682494B1 (ko) 뉴클레오시드 사이클릭포스페이트
JP2011524356A5 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20121220

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140225

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140523

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140530

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140624

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140701

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140825

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150617

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20150626

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20150717

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20161005

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161205

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170301

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6104504

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees