PL187107B1 - L-nukleozydy monocykliczne, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents
L-nukleozydy monocykliczne, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL187107B1 PL187107B1 PL97333419A PL33341997A PL187107B1 PL 187107 B1 PL187107 B1 PL 187107B1 PL 97333419 A PL97333419 A PL 97333419A PL 33341997 A PL33341997 A PL 33341997A PL 187107 B1 PL187107 B1 PL 187107B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nucleosides
- compounds
- nucleoside
- med
- chem
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 12
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 9
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- -1 6-substituted purine amino acid Chemical class 0.000 claims description 7
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 7
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 3
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 claims description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 2
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 claims 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 claims 2
- USNGMBVRXPPYEY-JSXQXQAOSA-N (2R,3S,4S)-2-(hydroxymethyl)-5-(2H-pyrimidin-1-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)N1CN=CC=C1 USNGMBVRXPPYEY-JSXQXQAOSA-N 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-DEGSGYPDSA-N (2S,3S,4R,5S)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound [C@H]1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O1)CO)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)N OIRDTQYFTABQOQ-DEGSGYPDSA-N 0.000 claims 1
- DBZQFUNLCALWDY-PNHWDRBUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(4-aminoimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=CC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O DBZQFUNLCALWDY-PNHWDRBUSA-N 0.000 claims 1
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical class C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 claims 1
- HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-methyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(C)C(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims 1
- KZELNMSPWPFAEB-UMMCILCDSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-8-sulfanylidene-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=S)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KZELNMSPWPFAEB-UMMCILCDSA-N 0.000 claims 1
- LMRJHNFECNKDKH-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C(F)(F)F LMRJHNFECNKDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WREGKURFCTUGRC-SVRRBLITSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-SVRRBLITSA-N 0.000 claims 1
- QBEIABZPRBJOFU-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)CC1 QBEIABZPRBJOFU-VDTYLAMSSA-N 0.000 claims 1
- ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 8-Bromoguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=C(Br)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 0.000 claims 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 claims 1
- 125000003376 L-ribosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 229940122760 T cell stimulant Drugs 0.000 claims 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 claims 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 claims 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000892 thymomimetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 claims 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 claims 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 3
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOUUIFSIQMVYKP-UHFFFAOYSA-N Tetradecyl acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(C)=O IOUUIFSIQMVYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037018 Herpes simplex virus encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- LONBWJBUEAXEMM-GPKAUORGSA-N [(2s,3r,4s)-5-acetyloxy-4-benzoyloxy-2-[(1s)-1-benzoyloxy-2-hydroxyethyl]oxolan-3-yl] benzoate Chemical compound O([C@@H](CO)[C@@H]1OC([C@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LONBWJBUEAXEMM-GPKAUORGSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- PBJNZCQJMWVIRT-MDQYBHOLSA-N inosine pranobex Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 PBJNZCQJMWVIRT-MDQYBHOLSA-N 0.000 description 1
- 229960000476 inosine pranobex Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=NN1 QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- FQIYBGJSPWHUQN-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxymethane Chemical compound COS FQIYBGJSPWHUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik oraz przedmiotowy związek jako substancję czynną. Ma ona zastosowanie do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanów zapalnych pacjenta, dających pozytywną odpowiedź po podaniu przedmiotowego związku. Stanem zapalnym jest zakażenie, inwazja pasożyta, nowotwór, choroba autoimmunologiczna.
Przedmiotem wynalazku jest więc również zastosowanie związku i kompozycji zawierającej przedmiotowy związek do wytwarzania leku przeznaczonego do modulowania aktywności limfokin Thi i Th2 u pacjenta.
Na fig. 1 przedstawiono schemat syntezy chemicznej prowadzącej do otrzymania związków według wynalazku. Na fig. 2 i 3 przedstawione jest w postaci graficznej oddziaływanie D-rybawiryny i L-rybawiryny na poziomy IL-2 TNFa, IFN-y, IL-4 oraz IL-5 aktywowanych komórek T.
Na fig. 4 przedstawione jest graficznie w postaci wykresu logarytmicznego, inna grupa doświadczeń dotycząca określenia efektu działania L-rybawiryny na zapalenie ucha spowodowane dinitrofluorobenzenem.
W niniejszym opisie stosuje się następujące znaczenie.
Określenie „nukleozyd” odnosi się do związku składającego się z dowolnej pentozy lub modyfikowanej pentozy dołączonej w określonej pozycji do grupy heterocyklicznej triazolu. Określenie „nukleotyd” odnosi się do estru fosforanowego, w którym grupa estrowa znajduje się w pozycji 5' nukleozydu.
Jak to użyto w niniejszym opisie, określenie „D-nukleozyd” odnosi się do związków które posiadają fragment cukrowy D-rybozy (na przykład adenozyna).
„L-nukleozyd” odnosi się do związków które posiadają fragment cukrowy L-rybozy.
W niniejszym opisie, określenie „konfiguracja L” stosuje się do opisu konfiguracji chemicznej cząstki rybofuranozylowej związków, przyłączonej do zasad pierścieniowych. Konfiguracja L fragmentu cukrowego związków według obecnego wynalazku kontrastuje z konfi6
187 107 guracją D fragmentów cukrowych rybozy nukleozydów występujących w naturze, takich jak cytydyna, adenozyna, tymidyna, guanozyna i urydyna.
Wyrażenie „nukleozydy C” określa typu wiązania utworzonego pomiędzy fragmentem cukrowym rybozy i zasadą heterocykliczną. W nukleozydach C, wiązanie zaczyna się w pozycji C-l fragmentu cukrowego rybozy i łączy się z atomem węgla zasady heterocyklicznej. Wiązanie tworzące nukleotydy C jest wiązaniem typu węgiel do węgla.
Wyrażenie „nukleozydy N” określa typ wiązania utworzonego pomiędzy fragmentem cukrowym rybozy i zasadą heterocykliczną. W nukleozydach N, wiązanie zaczyna się w pozycji C-l fragmentu cukrowego rybozy i łączy się z atomem azotu zasady heterocyklicznej. Wiązanie tworzące nukleotydy N jest wiązaniem typu węgiel do azotu.
Określenie „grupa zabezpieczająca” odnosi się do grupy chemicznej przyłączonej do atomu tlenu lub atomu azotu, dla ich zabezpieczenia przed dalszymi reakcjami podczas tworzenia pochodnych innych fragmentów cząsteczki w której znajduje się atom tlenu lub atom azotu. Specjaliści od syntezy organicznej znają wiele grup zabezpieczających atom tlenu i atom azotu.
Określenie „immunomodulatory”, odnosi się do produktów naturalnych lub syntetycznych, zdolnych do modyfikowania normalnego lub odchylonego od normy układu odpornościowego, na drodze stymulowania lub supresji.
Określenie „skuteczna ilość”, odnosi się do ilości związku o wzorze (I), która może przywrócić funkcjonowanie układu odpornościowego do stanu normalnego lub podnieść działanie tego układu powyżej stanów normalnych w celu usunięcia zakażenia.
Związki o wzorze I mogą posiadać wiele centrów asymetrii. Stosownie do tego, można je otrzymywać albo w postaci optycznie czynnej albo jako mieszaninę racemiczną. W zakresie wynalazku, zgodnie z opisem i zastrzeżeniami, mieszczą się indywidualne izomery optyczne oraz ich mieszaniny nieracemiczne, jak również postacie racemiczne związku o wzorze I.
Litery „a” i „β” wskazują określoną konfigurację stereochemiczną podstawnika przy asymetrycznym atomie węgla w strukturze chemicznej jaką nakreślono. Wszystkie związki opisane w niniejszym mają konfigurację L-furanozylową.
Określenie „enancjomery” odnosi się do pary stereoizomerów które nie dają się nałożyć na siebie lecz są wzajemnymi odbiciami lustrzanymi. Mieszanina pary enancjomerów w stosunku 1:1 jest mieszaniną „racemiczną”.
Określenie „izomery” odnosi się do różnych związków które mają taki sam wzór chemiczny. „Stereoizomery” są izomerami które różnią się tylko przestrzennym rozmieszczeniem atomów.
Określenie „sole dopuszczone do stosowania w farmacji” może dotyczyć dowolnych soli pochodnych kwasów lub zasad nieorganicznych albo organicznych.
Do szczególnie korzystnych związków tej klasy zalicza się L-rybawirynę, Ι-β-L-rybofuranozylo-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid.
Ribawiryna (1 -p-D-rybofuranozylo-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid) jest monocyklicznym, syntetycznym D-nukleozydem, który wykazuje aktywność przeciwko różnym chorobom wirusowym (Huffman i inni, Antimicrob. Agents Chemother. 3, 235, 1975; Sidwell i inni, Science, 177, 705, 1972) i który obecnie poddawany jest badaniom klinicznym w połączeniu z ?-interferonem, z ukierunkowaniem na leczenie wirusa zapalenia wątroby C (Hepatitis C). W ostatnich dwóch dekadach, badano różnorodne analogi D-nukleozydu, ribawiryny i wiele z nich wykazywało wyjątkową aktywność przeciwwirusową i przeciwnowotworową. Jednakże, nie było doniesień dotyczących syntezy izomeru L analogów ribawiryny oraz ich aktywności biologicznej.
W analizie rentgenostrukturalnej monokryształu, ribawiryna przypomina strukturalnie guanozynę (Prusiner i inni, Nature, 244, 116, 1973). Z powodu podobieństwa rybawiryny do guanozyny, spodziewaliśmy się że analogi nukleozydowe rybawiryny, oprócz aktywności przeciwwirusowej będą wykazywały podobną lub wyższą aktywność immunomodulacyjną od aktywności analogów guanozyny (Robins i inni, opis patentowy Stanów Zjednoczonych numer 5,041,426).
187 107
Przewiduje się, że związki według obecnego wynalazku będą używane do leczenia różnorodnych stanów i w rzeczywistości do leczenia dowolnego stanu, który da pozytywną odpowiedź na podanie jednego lub większej liczby związków. Spośród innych, przewiduje się szczególnie że związki według wynalazku można stosować do leczenia zakażeń, inwazji pasożytów, raka lub guza albo chorób autoimmunologicznych.
Do przewidywanych infekcji nadających się do leczenia przy pomocy związków według obecnego wynalazku zalicza się wirus zespólni układu oddechowego (RSV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), (opryszczka zwykła typu 1 i 2, opryszczka narządów płciowych, zapalenie rogówki opryszczkowe, zapalenie mózgu opryszczkowe, półpasiec opryszczkowy, ludzki wirus braku odporności (HIV), wirus grypy typu A, wirus „hantann” (wirus zapalenia płuc), wirus brodawczaka ludzkiego (HPV), odrę i grzyb.
Do przewidywanych inwazji pasożytów nadających się do leczenia związkami według obecnego wynalazku, zalicza się inwazje pierwotniaka, jak również inwazje robaka jelita oraz inne inwazje pasożytnicze.
Do rozważanych do leczenia chorób raka i guzów, zalicza się te które są spowodowane przez wirusa i w wyniku można uzyskać hamowanie transformacji komórek zaatakowanych przez wirusa do stanu nowotworowego, hamowanie przerzutów wirusów z komórek zmienionych do innych normalnych komórek i/lub powstrzymanie rozrostu komórek zmienionych przez wirusa.
Do branych pod uwagę do leczenia, chorób autoimmunologicznych oraz innych, zalicza się zapalenie stawu, łuszczycę, chorobę jelita, cukrzycę u nieletnich, toczeń, stwardnienie rozsiane, skazę moczanową i ostre dnawe zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, odrzucenie przeszczepu, alergię i astmę.
Do jeszcze innych, rozważanych zastosowań związków według obecnego wynalazku, zalicza się ich użycie jako półproduktów do syntezy chemicznej innych analogów nukleozydów lub nukleotydów, które z kolei są użyteczne jako środki lecznicze lub przydatne do innych celów.
W jeszcze innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób leczenia ssaka polegający na podawaniu terapeutycznie i/lub profilaktycznie skutecznej ilości postaci farmaceutycznej zawierającej związek według obecnego wynalazku. W tym aspekcie, działanie może dotyczyć modulacji pewnej części układu odpornościowego ssaka, szczególnie modulacji profili limfokin Thl i Th2. Tam gdzie występuje modulacja limfokin Thl i Th2, przyjmuje się, że modulacja może obejmować stymulowanie zarówno Thl jak i Th2, supresję zarówno Thl jak i Th2, stymulowanie albo Thl albo Th2 i supresję drugiej limfokiny lub modulację biomodalną w której jeden efekt oddziaływania na poziomy Thl/Th2 (taki jak ogólna supresja) występuje przy niskich stężeniach, podczas gdy inny efekt (taki jak stymulowanie albo Thl albo Th2 i supresja drugiej limfokiny) występuje przy wyższych stężeniach.
Zwykle, najkorzystniejsze zastosowania według obecnego wynalazku są te, w których związki aktywne są względnie mniej cytotoksyczne w stosunku do nie docelowych komórek gospodarza i bardziej aktywne w stosunku do docelowych komórek gospodarza. Z tego punktu widzenia, może być także korzystne że L-nukleozydy mogą mieć zwiększoną stabilność w porównaniu z D-nukleozydami, co może prowadzić do lepszej farmakokinetyki. Ten wynik można uzyskać dzięki temu, że L-nukleozydy mogą nie być rozpoznawane przez enzymy i dzięki temu mogą mieć dłuższe półokresy trwania.
Przyjmuje się, że związki według obecnego wynalazku będą podawane w dowolnej, odpowiedniej postaci farmaceutycznej, z zastosowaniem dowolnego, odpowiedniego przebiegu leczenia. I tak, podawać można doustnie, pozajelitowo (wliczając w to wstrzyknięcia podskórne, dożylne, domięśniowe, wewnątrzmostkowo lub metodami wlewu), przez inhalacje rozpylonej cieczy lub doodbytniczo, miejscowo i tak dalej, w jednostkowych postaciach dawkowania leku, zawierających tradycyjne, nietoksyczne, dopuszczone do stosowania w farmacji nośniki, środki pomocnicze i podłoża.
Dla przykładu, przyjmuje się, że ze związków według obecnego wynalazku możną otrzymywać postać leku, mieszając z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Na
187 107 przykład związki według obecnego wynalazku można podawać drogą doustną w postaci soli akceptowalnej farmakologicznie. Ponieważ związki według obecnego wynalazku są przeważnie rozpuszczalne w wodzie, można je podawać dożylnie w roztworze soli fizjologicznej (na przykład zbuforowanej do pH od 7,2 do 7,5). Do tych celów można stosować tradycyjne bufory, takie jak fosforanowe, wodorowęglanowe i cytrynianowe. Oczywiście, specjalista może zmodyfikować postać leku mieszcząc się w omawianym zakresie, w celu otrzymania szeregu postaci leku do określonej drogi podawania, bez niekorzystnego wpływu na stabilność kompozycji według obecnego wynalazku lub jej aktywność leczniczą. Szczególnie, można łatwo modyfikować związki według obecnego wynalazku dla nadania im lepszej rozpuszczalności w wodzie lub innym podłożu, stosując niewielkie modyfikacje (otrzymywanie soli, estryfikacja i tym podobne), co jest oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie. Oczywistym dla specjalisty jest również sposób modyfikacji drogi podawania, jak również dawkowania określonego związku, w celu takiego sterowania farmakokinetyką związków według obecnego wynalazku aby uzyskać najkorzystniejsze działanie w organizmie pacjenta. W pewnych farmaceutycznych postaciach dawkowania, preferowana jest przedlekowa postać związków, obejmująca szczególnie pochodne acylowane (acetylowane lub inne), estry pirydynowe i różne postacie soli związków według obecnego wynalazku. Specjalista w tej dziedzinie będzie wiedział jak w prosty sposób zmodyfikować związki według obecnego wynalazku do postaci przedlekowych, dla ułatwienia dostarczenia związków aktywnych do docelowego miejsca w organizmie gospodarza lub pacjenta. Specjalista wykorzysta także korzystne parametry farmakokinetyczne postaci przedlekowej, tam gdzie można ją zastosować, do dostarczenia związków według obecnego wynalazku do docelowego miejsca w organizmie gospodarza lub pacjenta, dla zmaksymalizowania zamierzonego działania związku.
Ponadto, związki według obecnego wynalazku można podawać same lub w połączeniu z innymi środkami do leczenia wyżej wymienionych zakażeń lub stanów. Połączone leczenie według obecnego wynalazku obejmuje podawanie co najmniej jednego związku według obecnego wynalazku i co najmniej jednego, innego składnika aktywnego farmaceutycznie. Składnik (składniki) aktywny (aktywne) i środki czynne farmaceutycznie można podawać oddzielnie lub razem i gdy są podawane oddzielnie, to może to nastąpić równocześnie lub w dowolnej kolejności. Ilości składnika (składników) aktywnego (aktywnych) i środka (środków) czynnego (czynnych) farmaceutycznie i wzajemne czasowe relacje w podawaniu, będą dobrane w celu uzyskania żądanego, połączonego efektu terapeutycznego. Korzystne, połączone leczenie obejmuje podawanie jednego związku według obecnego wynalazku lub jego fizjologicznie czynnej pochodnej i jednego środka wymienionego w niniejszym poniżej.
Do przykładów takich dodatkowych środków leczniczych zalicza się środki które skutecznie modulują układ odpornościowy lub związane z nim stany, takie jak AZT, 3TC, to jest analogi guanozyny podstawione w pozycji 8, 2',3'-dideoksynukleozydy, interleukinę II, interferony takie jak γ-interferon, tukarezol, lewamizol, inozyna pranobeks i cyklolignany. Pewne związki według obecnego wynalazku mogą skutecznie zwiększać aktywność biologiczną pewnych środków według obecnego wynalazku przez zmniejszanie metabolizmu lub inaktywację innych związków i jako takie są podawane wspólnie dla tych zamierzonych skutków.
Odnośnie dawkowania, specjaliści będą wiedzieli, że skuteczna leczniczo ilość będzie się różnić w zależności od zakażenia lub stanu leczonego, ich ostrości, stosowanego trybu postępowania w trakcie leczenia, farmakokinetyki użytego środka, jak również leczonego pacjenta (zwierzę lub człowiek). Skuteczne dawki mogą zawierać się w granicach od 1 mg/kg ciężaru ciała lub mniej do 25 mg/kg ciężaru ciała lub więcej. Zwykle, skuteczna leczniczo ilość związku według obecnego wynalazku w postaci leku zawiera się w granicach od nieco mniej od około 1 mg/kg do około 25 mg/kg ciężaru ciała pacjenta, w zależności od stosowanego związku, stanu lub leczonego zakażenia oraz drogi podawania. Ten zakres dawki wytwarza zwykle skuteczne poziomy stężeń związku aktywnego w krwi, zawierający się w granicach od około 0,04 pg/cm3 do około 100 pg/cm3 krwi pacjenta. Przewiduje się jednakże, że odpowiedni sposób podawania winien obejmować początkowe podawanie małej ilości i następnie zwiększanie ilości do momentu, w którym albo działania uboczne staną się nadmiernie niekorzystne albo uzyska się zamierzony efekt działania.
187 107
Podawanie związku aktywnego może zmieniać się od podawania ciągłego (kroplówka dożylna) do podawania szeregu dawek doustnych w ciągu dnia (na przykład cztery razy dziennie) i spośród innych sposobów podawania może obejmować podawanie doustne, miejscowe, pozajelitowe, domięśniowe, dożylne, podskórne, przezskómie (które może obejmować środek poprawiający wchłanianie), przez policzek i podawanie w postaci czopka.
W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych według obecnego wynalazku, skuteczną leczniczo ilość jednego lub większej liczby związków według obecnego wynalazku miesza się jednorodnie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, w celu wytworzenia dawki zgodnie z tradycyjną techniką sporządzania form farmaceutycznych. Nośnik może przybierać różnorodne formy, w zależności od postaci preparatu żądanego dla określonego podawania, na przykład doustnego lub pozajelitowego. Do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych w postaci dawki do stosowania doustnego, można użyć dowolne, zwykle stosowane pomocnicze substancje farmaceutyczne. Tak więc, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, eliksiry i roztwory, do odpowiednich nośników i substancji dodatkowych które można stosować zalicza się wodę, glikole, oleje, alkohole, środki smakowe, środki konserwujące, barwniki i tym podobne. W przypadku preparatów stałych do podawania doustnego, takich jak proszki, tabletki i kapsułki oraz dla preparatów stałych takich jak czopki, do odpowiednich nośników i substancji dodatkowych zalicza się skrobie, nośniki cukrowe takie jak dekstroza, mannitol, laktoza i związane z tym nośniki, rozcieńczalniki, środki wspomagające granulowanie, substancje poślizgowe, substancje wiążące, substancje rozsadzające i tym podobne. W razie potrzeby tabletki i kapsułki można powlekać zewnętrznie lub można im nadać właściwości przedłużonego działania, z zastosowaniem standardowych technik.
W przypadku postaci leku do podawania pozajelitowego, nośnik będzie zwykle zawierał wodę sterylną lub wodny roztwór chlorku sodu, jakkolwiek można dołączyć inne składniki, które ułatwiają dyspersję. Oczywiście, gdy stosuje się wodę sterylną i chce się utrzymać środowisko sterylne, kompozycje i nośniki muszą być także sterylizowane. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki rozpraszające i tym podobne.
Wyniki badań
Przeprowadzono badania in vitro oraz in vivo związku o wzorze I, L-rybawiryny i poniżej opisano uzyskane wyniki.
W pierwszej serii doświadczeń wyizolowano komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMCs) z „kożuszka” po wirowaniu frakcjonującym (Ficoll-Hypaque) 60 ml krwi od zdrowych dawców. Następnie, z PBMCs wydzielono komórki T, z użyciem reagenta stosowanego do izolacji limfocytów Lymphokwik, specyficznego dla komórek T (LK-25T, One Lambda Canoga Park CA). Uzyskano przeciętną wydajność 40-60 x 106 komórek T, które następnie inkubowano przez okres nocy w temperaturze 37°C, w 20-30 ml RPMI-APS (odczynnik RPMI-1640 ICN, Costa Mesa, CA), zawierający 20 mM buforu HEPES, pH 7,4, (5% plazmy autologicznej, 1% L-glutaminy, 1%% mieszaniny penicylina/streptomycyna i 0,05% 2-merkaptometanolu), w celu usunięcia wszystkich przyrośniętych komórek zanieczyszczających. We wszystkich doświadczeniach komórki T przemywano przy użyciu RPMI-APS i następnie umieszczano na płytkach do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach, przy stężeniu komórek wynoszącym 1 x 106 komórek/ml.
Komórki T aktywowano przez dodanie 500 ng jonomycyny (ang. „ionomycin”) i 10 ng tetradekanoilooctanu forbolu (PMA) (Calbiochem, La Jolla, CA) i następnie inkubowano przez 48-72 godziny w temperaturze 37°C. Komórki T aktywowane mieszaniną PMA/jonomycyna zadano bezpośrednio po aktywacji albo rybawiryną (D-rybawiryna) albo L-rybawiryną w ilości 0,5 - 50 pM lub kontrolnym środkiem przeciwwirusowym, interferonem-a w ilości 250 - 10000 U/ml (Accurate, Westbury, NY) i po 24 godzinach ponownie zadano tymi związkami. Komórki T z każdej płytki poddano analizie immunofluorescencyjnej i ciecze nad osadem użyto do pomiarów cytokin pozakomórkowych. Po aktywacji, z każdej mikropłytki przeniesiono 900 pl cieczy komórkowej z nad osadu na inną mikropłytkę dla analizy wytwarzania cytokin komórkowych. Komórki użyto następnie do analizy immu10
18*7107 —fluorescencyjnej dla zbadania poziomów cytokin pozakomórkowych i ekspresji receptora cytokinowego.
W cieczy komórkowej z nad osadu z każdej mikropłytki, oznaczono stężenia ludzkich cytokin komórkowych. Zmiany w poziomach interleukiny 2 (IL-2) spowodowane aktywacją, oznaczano z użyciem dostępnego w handlu zestawu ELISA (zestaw R & D systems Quantikine, Minneapolis, MN) lub stosując test biologiczny z użyciem linii komórek zależnych od IL-2, CTLL-2 (ATCC, Rockville, Md). Zmiany w interleukinie 4 (IL-4) wywołane aktywacją, czynnik martwicy nowotworów (TNFa), interleukinę 8 (IL-8) (zestaw R & D systems Quantikine, Minneapolis, MN) i poziomy interferonu-γ (łFN-γ) (Endogen Cambridge, MA), oznaczano z użyciem zestawów ELISA. Wszystkie wyniki uzyskane z użyciem zestawów ELISA wyrażono jako pg/ml a test biologiczny CTLL-2 jako ilość zliczeń na minutę, reprezentującą zależną od IL-2 inkorporację komórkową ''H-tymidyny (ICN, Costa Mesa, CA) przez komórki CTLL-2.
Na fig. 2 i fig. 3 pokazano porównanie wpływu D-rybawiryny i L-rybawiryny (wyrażone jako procent aktywowanej próbki kontrolnej) na poziomy IL-2, TNF-α, IFN-y, IL-4 oraz IL-5.
W innej grupie doświadczeń oznaczono wpływ L-rybawiryny na zapalenie ucha spowodowanego dinitrofluorobenzenem. Wyniki tych doświadczeń pokazane są na fig. 4.
Synteza
Związki według obecnego wynalazku można otrzymywać metodami syntetycznymi, z którymi bez trudu może zapoznać się specjalista w tej dziedzinie. Zwykle, związki według obecnego wynalazku syntetyzuje się na drodze kondensacji odpowiedniej zasady nukleozydowej z potrzebnym syntonem cukrowym, otrzymując zabezpieczony L-nukleozyd, który po dalszych etapach obróbczych i usunięciu grup zabezpieczających grupy hydroksy cukru, będzie ostatecznie dawał w wyniku analog nukleozydu posiadający żądany fragment rybofuranozylowy o konfiguracji L.
W trakcie syntezy chemicznej różnych kompozycji według obecnego wynalazku, specjalista będzie mógł zrealizować sposób według wynalazku bez niepotrzebnych eksperymentów. Szczególnie, specjaliście będą znane różne etapy syntezy które powinien przeprowadzić w celu wprowadzenia określonego podstawnika w żądanej pozycji zasady lub podstawnika w żądanej pozycji fragmentu cukrowego. Ponadto, etapy syntezy chemicznej stosowane, spośród innych, do zabezpieczania takich grup funkcyjnych jak grupa hydroksylowa lub grupa aminowa, jak również do usuwania zabezpieczenia tych samych grup funkcyjnych, będą uznane za odpowiednie w warunkach syntez.
Wynalazek jest ponadto zdefiniowany przez poniższe przykłady, które są przeznaczone do ilustracji wynalazku i nie ograniczają jego zakresu. Specjalistą będzie wiedział, że przykłady te nie ograniczają wynalazku i że można dokonać różnych zmian szczegółowych bez odejścia od ducha i zakresu wynalazku.
Związki według obecnego wynalazku można otrzymywać zgodnie ze znanymi procedurami stosowanymi w tej dziedzinie. Szczególnie użyteczne są następujące schematy syntezy.
Schemat 1.
Synteza nukleozydów rybofuranozylowych o wzorze I (każdy z podstawników Ri, R4, R5, R7 i Re oznacza atom wodoru; każdy z podstawników R2, R3 i Ró oznacza grupę hydroksy): L-rybofuranozylowe Nukleozydy triazolowe otrzymano w wyniku reakcji w stanie stopionym katalizowanej kwasem (Sato T. i inni, Nippon Kagaku Zasshi, 81, 1440, 1960). Zgodnie z tym, triazol (1) zmieszano z 1,2,3,5-tetra-O-acetylo-L- -rybozą (2) i katalityczną ilością bA-(p-nitrofenylo)-fosforanem i ogrzewano w temperaturze 160-165°C przez 30 minut pod zmniejszonym ciśnieniem, po dalszych operacjach usuwania grup zabezpieczających w otrzymanych związkach nukleozydów (3), uzyskuje się wymagane L-rybonukleozydy triazolowe o wzorze (I).
187 107
Schemat 1
Schemat 2.
Synteza nukleozydów L-rybofuranozylowych o wzorze I (każdy z podstawników Ri, R4, R5, R7 i IR oznacza atom wodoru; każdy z podstawników R2, R3 i R5 oznacza grupę hydroksy). L-rybofuranozylowe nukleozydy triazolowe według wynalazku otrzymano z zastosowaniem procedury Vorbruggen'a, polegającej na traktowaniu związków heterocyklicznych (4) chlorotrimetylosilanem w celu otrzymania pochodnej sililowej, która w wyniku kondensacji z zabezpieczoną rybozą (5) w obecności chlorku cynowego i w rozpuszczalniku obojętnym, daje żądane nukleozydy (6). Po kondensacji produkty poddaje się operacjom usuwania grup zabezpieczających przy pomocy tradycyjnych metod znanych specjalistom, dla uzyskania związków o wzorze (III).
Schemat 2
Większość związków o wzorze (I) można otrzymać stosując powyższą procedurę kondensacji. Potrzebną 1,2,3,5-tetra-O-acetylo-L-rybozę i 1-O-acetylo-2,3,5-tri-O-benzoilo-L-rybozę otrzymano sposobami opisanymi odpowiednio w przykładzie 2 i w przykładzie 6. Monocykliczne zasady zawierające pierścień heterocykliczny są dostępne w handlu z takich firm jak Aldrich, Fluka, ICN, Acros, Alfa, Lancaster i TCI America albo były wytwarzane zgodnie ze sposobami zamieszczonymi w literaturze (Robins, R. K. i inni, Nucleosides & Nucleotides, 13, 17-76, 1994).
Można zsyntetyzować inne związki mieszczące się w zakresie wynalazku, korzystając z informacji zamieszczonych w niniejszym jak również z określonych przykładów i schematów zamieszczonych poniżej. Ponadto, specjalista oprócz informacji zamieszczonych w ni12
187 107 niejszym może łatwo zrozumieć jak wytwarzać związki według obecnego wynalazku, przez stosowanie dobrze znanych metod, takich jak te które zostały opisane w „Nucleic Acid Chemistry, Improved and New Synthetic Procedures, Methods and Techniques”, Ed. Leroy B. Townsend i R. Stuart Tipson, John Wiley & Sons, New York (1978 -1991); „Chemistry of Nucleosides and Nucleotides”, Ed. Leroy B. Townsend, New York, Plenum Press (19881994) i „Nucleosides and Nucleotides as Antitumor and Antiviral Agents”, Ed. Chung K. Chu i David C. Baker, New York, Plenum Press (1993). Specjalistom znane są odpowiednie metody wprowadzania podstawników do fragmentów cukrowych związków zastrzeżonych w niniejszym, które to metody opisane są w różnych publikacjach, wliczając w to opisy patentowe Stanów Zjednoczonych numer 5,559,101, 5,192,749, 5,473,063 oraz numer 5,565,438. Odpowiednie metody otrzymywania różnych związków heterocyklicznych oraz wprowadzanie podstawników do tych związków przedstawione jest w „Chemistry of Nucleosides and Nucleotides”, Ed. Leroy B. Townsend, New York, Plenum Press, 2, 161-398 (1991) oraz w „Chemistry of Nucleosides and in Nucleotides”, Ed. Leroy B. Townsend, New York, Plenum Press, 3, 1-535 (1994).
Sposób według wynalazku zostanie opisany z odniesieniem do poniższych przykładów, w których numeracja związków podana czcionką pogrubioną odpowiada numeracji na fig. fig. 1-3.
Przykład 1
1-O-Metylo-2,3,5-tri-O-acetylo-3-L-rybofuranoza (19)
W osuszonym metanolu (200 ml) rozpuszczono L-rybozę (15,0 g, 100 mmoli) i następnie oziębiono do temperatury 0°C. Do tego oziębionego roztworu dodano powoli w trakcie mieszania H2SO4 (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze poniżej 20°C przez 12 godzin, utrzymując w atmosferze argonu. Dodano osuszoną pirydynę (75 ml) i odparowano do sucha. Następnie dodano osuszoną pirydynę (100 ml) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do konsystencji oleju. Tę pozostałość rozpuszczono w osuszonej pirydynie (150 ml) i utrzymując w atmosferze argonu, zadano w temperaturze 0°C bezwodnikiem octowym (50 ml). Dodano TEA (trietanoloamina) i całość mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i następnie w temperaturze pokojowej przez 36 godzin, po czym odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (200 ml), dodano powoli NaHCO3 w postaci stałej, w celu uregulowania odczynu roztworu do pH = 7. Wodną mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2CI2 (250 ml), przemyto wodą (150 ml) i solanką (100 ml), wysuszono i zatężono. Oleistą pozostałość przefiltrowano przez złoże żelu krzemionkowego (200 g) mieszaniną chlorek metylenu:octan etylu (8:2, 1000 ml). Filtrat poddano odparowaniu i pozostałość w postaci oleju użyto do następnej reakcji.
Przykład 2
1,2,3,5-Tetra-O-acetylo-p-L-rybofuranoza (2)
Syrop (19) z powyższej reakcji (29,0 g, 100 ntmoli) poddano odparowaniu razem z osuszonym toluenem (2 x 100 ml) i suszono przez okres nocy nad stałym NaOH, w temperaturze pokojowej i pod zmniejszonym ciśnieniem. Wysuszony syrop rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (150 ml) i oziębiono do temperatury 0°C, utrzymując w atmosferze argonu. Do tego oziębionego roztworu dodano bezwodnik octowy (35 ml) i następnie przez 15 minut dodawano bardzo powoli H2SO4 (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy i następnie w trakcie mieszania wylano na lód. Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CHCI3 (2 x 200 ml), ekstrakt organiczny przemyto wodą (200 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (200 ml) i solanką (150 ml), osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano do sucha. Stwierdzono, że otrzymany syrop 30 g (94%) był wystarczająco czysty do reakcji glikozylowania.
Przykład 3
1-(2,3,5-Tri-O-acetYlo-P-lLiybofuranozylo)-1.2,4-triazolo-3-karboksylan metylu (20)
Mieszaninę 1,2.4-triazolo-3-karboksylanu metylu (0,64g, 5 mmoli), 1,2,3,5-tetra-O-acetylo-P-L-rybofuranozy (2) (1,5 g, 4,72 mmola) i bis (p-nitrofenylo)fosforanu (20 mg) umieszczono w kolbie w kształcie gruszki i umieszczono w podgrzanej uprzednio łaźni olejowej (160-165°C). Kolbę podłączono do ssawki wodnej i mieszając jej zawartość, utrzymy187 107 wano przez 25 minut w temperaturze 160-165°C (temperatura łaźni olejowej) i pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną usunięto, oziębiono i rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i nasyconym roztworem NaHCO, (100 ml). Produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą (100 ml) i solanką (50 ml), osuszono i odparowano do sucha. Otrzymaną, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii impulsowej na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent CHC13—>octan etylu. Czyste frakcje zbierano i odparowano do sucha, otrzymując 1,2 g (66%) czystego produktu:
’H NMR (CDCij) a 2,10 (3s, 9H, 3 COCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,22 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,54 (t, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,04 (d, 1H, CVH), i 8,38 (s, 1H, C3tf). Analiza elementarna. Obliczono dla C15H19N3O9 (385,22): C, 46,75; H, 4,97; N,10,91. Znaleziono: C, 46,82; H, 4,57; N=10,71.
Przykład 3b
-β-L-Rybofuranozylo-1,2,4-triazolo-3 -karboksyamid (21)
Substrat (20) (1,1 g) rozpuszczono w temperaturze 0°C w CH3OH/NH3 i umieszczono w stalowym naczyniu ciśnieniowym. Naczynie zamknięto i zawartość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Stalowe naczynie ciśnieniowe oziębiono, otwarto i zawartość odparowano do sucha. Pozostałość próbowano wykrystalizować z małą ilością etanolu. Produkt wykrystalizował ale w trakcie filtracji kryształy ponownie zaabsorbowały wodę i przekształciły się w pastę. Krystalizację powtórzono szereg razy. W końcu osad wykrystalizował z mieszaniny metanol/etanol. Bezbarwne kryształy odfiltrowano, przemyto metanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Filtrat odparowano ponownie i po odstaniu otrzymano substancję krystaliczną. Całkowita wydajność 0,5 g (72%); t.t. 177-179°C; [a]o = +38,33 (stęż. 3 mg/ml H2O); D-rybawiryna [a] D = -36,0 (stęż. 3,0 mg/ml H2O); 'H nMr ((CH3)2SO-d6) d 3,46 (m, 1H, C5.H), 3,60 (m, 1H, C5.H), 3,92 (q, 1H, Cą.H), 4,12 (q, 1H), 4,34 (q, 1H), 4,88 (t, 1H, C5.0H), 5,20 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,80 (d, 1H, CX.H), 7,60 (bs, 1H, NH), 7,82 (bs, 1H, NH) i 8,82 (s, 1H, C3H). Analiza elementarna. Obliczono dla C8H12N4O5 (244,20): C, 39,34; H, 4,95; N, 22,94. Znaleziono: C, 39,23; H, 4,97; N, 22,91.
Przykład 4
2,3-O-Izopropylideno-L-ryboza (22)
Do zawiesiny L-rybozy (30,0 g, 260 mmoli) w osuszonym acetonie (200 ml) w trakcie mieszania dodano jod (1,27 g, 10 mmoli), w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę (w tym czasie roztwór stał się jednorodny) i następnie zgaszono roztworem tiosiarczanu sodu (1M). Roztwór odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (250 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przefiltrowano i osad substancji stałej przemyto CH2O2 (150 ml). Połączone filtraty odparowano do sucha. Pozostałość umieszczono na szczycie kolumny (8 x 116 cm) wypełnionej żelem krzemionkowym w CHCl3. Kolumnę przemyto CHCl3 (500 ml), CHC^octan etylu (9:1, 1000 ml) iCHCl3:octan etylu (7,3, 1500 ml). Czysty produkt eluowany mieszaniną CHCl3:octan etylu (7:3) zebrano i odparowano, otrzymując 34,5 g (90%) pozostałości w postaci oleju. Produkt w postaci oleju użyto jako taki do następnej reakcji. 1H NMR (CDCI3) a 1,30 and 1,38 (2s, 6H, isopropylidene CH3), 3,70 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,38 (m, łH), 4,55 (d, 1H), 4,81 (d, 1H) i 5,38 (m, 1H).
Przykład 5
-Deoksy-1 -hydrazynylo-2,3-O-izopropylideno-L-ryboza (23)
Roztwór 2,3-O-izopropylideno-L-rybozy (22) (34,5 g, 182 mmole) w metanolu bezwodnym (200 ml), zadano roztworem bezwodnej hydrazyny (42,0 g, 1313 mmoli) w metanolu bezwodnym (100 ml), wkraplając przez okres 30 minut, w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Roztwór prawie bezbarwny mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i w warunkach bezwodnych. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bezbarwny syrop. Syrop został ponownie poddany odparowaniu wspólnie z bezwodnym metanolem (5 x 100 m). Otrzymany syrop ogrzano natychmiast (70°C) pod zmniejszonym ciśnieniem wytworzonym przez pompę próżniową (0,1 Tr) i następnie utrzymywano przez
187 107 godzin w tych warunkach ciśnienia w celu wysuszenia. Uzyskano wydajność 35,0 g (95%). Substancję tę użyto jako taką w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Przykład 6
1-O-Acetylo-2,3,5-tri-O-benzoilo-p-L-rybofuranoza
Do roztworu L-rybozy (25,0 g, 166,66 mmoli) w metanolu (300 ml), dodano 25 ml nasyconego, metanolowego roztworu chlorowodoru i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Reakcja została zakończona po 6 godzinach, jak to wykazała analiza metodą TLC (chromatografia cienkowarstwowa) z zastosowaniem mieszaniny C^Cfe/metanol w stosunku 9:1. Po zakończeniu reakcji, dodano osuszoną pirydynę (30 ml) i odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano drugą porcję pirydyny (30 ml) i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w osuszonej pirydynie (200 ml) i CH2CI2 (150 ml) i następnie oziębiono do 0°C, po czym wkroplono chlorek benzoilu (96,26 ml, 830,12 mmoli) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Analiza metodą TLC, z zastosowaniem mieszaniny heksan/octan etylu (7:3) wykazała, że reakcja została zakończona. Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość rozpuszczono w CHO3 (300 ml), następnie przemyto wodą (200 ml) oraz nasyconym roztworem NaHCO3 (200 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu CHCI3, pozostałość ponownie odparowano wspólnie z toluenem, otrzymując pozostałość w postaci oleistej.
Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w kwasie octowym (200 ml), bezwodniku octowym (85,0 ml; 770,9 mmoli) i kwasie siarkowym (4,46 ml, 83,29 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy i po tym czasie analiza metodą TLC (heksan/octan etylu, 7:3) wykazała, że reakcja zakończyła się. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość ponownie odparowano wspólnie z toluenem. Pozostałość koloru brązowego roztarto z etanolem, otrzymując kryształy koloru jasnobrązowego. Filtracja osadu i rekrystalizacja z etanolu dała w wyniku 1-O-acetylo-2,3,5-tri-0-benzoilo-L(+)-glukofuranozę, 40,5 g (48,0%), w postaci substancji krystalicznej koloru białego o t.t. 125-125°C. *H NMR (CDC13) d 4,49 (m, 1H, C5.H), 4,77 (m, 2H, C4.H 1C5.H), 5,80 (d, 1H), 5,93 (m, 1H, C2.H), 6,43 (d, 1H, Ci,H, 1,,2=1,5 Hz) i 7,30 - 8,09 (m, 15H, H fenylu).
187 107
187 107
MeO
-*
MeO
Fig. 1
187 107
Fig. C
187 107
Cytokiny Typ 1 % aktywowanej próbki kontrolnej
D-rybawiryna
300200
1000 I I I 1 1 1-1
0,205 1 2 5 10
L-rybawiryna
IFNy
IL-2
3002001000 -L-i—i—i—i—i—r-1 0,205 1 2 5 10
TNFa
Stężenie (μΜ)
Fig. 2
187 107
Cytokiny Typ 2
D-rybawiryna
L-rybawiryna
% aktywowanej próbki kontrolnej
Stężenie (μΜ)
Fig. 3
187 107
Tam i inni: Efekt działania L-rybawiryny na zapalenie ucha spowodowane dinitrofluorobenzenem
Leczenie
Po aktywowaniu immunologicznym + L-rybawiryna
Brak kontaktu
Po aktywowaniu immunologicznym
10 20 30 40
Wymiar ucha (mm χ 102)
Fig. 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. L-nukleozydy monocykliczne, związzk o budowie według wzoru I, w którym:X oznacza niezależnie O lub NR, gdzie R oznacza COCH3;R' oznacza H, C(=O)NH2;R oznacza H, C(=O)NH2;R1, R2, R5, Rć i R7 oznaczająH lub OH;R3 oznacza grupę OH;R4 oznacza grupę OH.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Ri oznacza C(=O)NH2, R oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu, Ri, R4, R5, R7 i Rg oznaczają atomy wodoru, i R2, R3 i Rć oznaczają OH.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R' oznacza C(=O)NH2, R oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu, Ri, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, jeden z podstawników R7 i Rg oznacza grupę OH, a drugi oznacza atom H, oraz R2, R3, i Rć oznaczają grupy OH.
- 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma budowę α-nukleozydu.
- 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma budowę β-nukleozydu.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1 albo 2, albo 3.
- 7. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrzeżeniu 1 albo 2, albo 3, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanów zapalnych pacjenta, dających pozytywną odpowiedź po podaniu przedmiotowego związku.
- 8. Zastosowanie według zastrz 7, w którym stanem zapalnym jest zakażenie.
- 9. Zastosowanie według zastrz 7, w którym stanem zapalnym jest inwazja pasożyta.
- 10. Zastosowanie według zastrz 7, w którym stanem zapalnym jest nowotwór.
- 11. Zastosowanie według zastrz 7, w którym stanem zapalnym jest choroba autoimmunologiczna.
- 12. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrzeżeniu 1 albo 2, albo 3, do wytwarzania leku przeznaczonego do modulowania aktywności limfokin Th1 i Th2 u pacjenta.* * *187 107Niniejsze zgłoszenie korzysta z pierwszeństwa zgłoszenia tymczasowego numer seryjny 60/028,585, złożonego dnia 16 października 1996 r.Przedmiotem niniejszego wynalazku są L-nukleozydy.W ciągu kilku ostatnich dekad odnotowano znaczny postęp w wykorzystaniu możliwości zastosowania analogów D-nukleozydów jako środków przeciwwirusowych. Niektóre z tych prac okazały się efektywne i dzięki nim szereg analogów nukleozydów znajduje się obecnie w sprzedaży jako leki przeciwwirusowe, wliczając w to inhibitory transkryptazy odwrotnej wirusa HIV (AZT, ddJ, d4T i 3TC).Odkryto także, że analogi nukleozydów nadają się do stosowania jako modulatory układu odpornościowego (Bennet, P. A. i inni, J. Med Chem., 36, 635,1993) lecz uzyskane wyniki nie były całkowicie satysfakcjonujące. Na przykład, takie analogi guanozyny jak 8-bromo-, 8-merkapto- i 7-metylo-8-oksoguanozyna (Goodman, M. G. Inmunopharmacology, 21, 51-68, 1991) oraz 7-tia-8-oksoguanozyna (Nagahara K., J. Med Chem., 33, 407-415, 1990; opis patentowy Stanów Zjednoczonych numer 5,041,426), badano przez lata w kierunku ich zdolności aktywowania układu odpornościowego. Te pochodne guanozyny wykazują in vivo doskonałą aktywność przeciwwirusową i przeciwnowotworową. Ale te guanozyny, podstawione przy węglu Cg, nie były zdolne do aktywowania komórek T (Sharma B. S. i inni, Clin. Exp. Metastasis, 9, 429-439, 1991). To samo stwierdzono w przypadku 6-arylopirymidynonów (Wierenga W., Ann. N. Y. Acad Sci., 685, 296-300, 1993). W trakcie innych prac badawczych zsyntetyzowano szereg nukleozydów 3-deazapurynowych i poddano ocenie ich aktywność jako środków modulujących układ odpornościowy. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych numer 4,309,419 ujawniono zastosowanie 3-deaza-adenozyny jako inhibitora układu odpornościowego. β-D-Nukleozyd, 3-2'-deoksy-3-deazaguanozyna (opis patentowy Stanów Zjednoczonych numer 4,950,647), wykazał największą potencjalną zdolność powodowania zwiększenia odpowiedzi immunologicznej komórek T. Ujawniono także aktywność przeciwzapalną i immunosupresyjną pewnych 2'-deoksynukleozydów (europejskie zgłoszenie patentowe numer 0 038 569). Jednakże, związki te ulegają łatwo in vivo rozszczepieniu metabolicznemu na ich wiązaniu glikozylowym, co skutecznie zmniejsza ich siłę oddziaływania biologicznego. Pochodne adenozyny, ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych numer 4,148,888, są także rozkładane in vivo przez enzymy deaminazy. W jeszcze innych badaniach wykazano oddziaływanie lewamizolu, tymomimetycznego środka pobudzającego układ odpornościowy (Hadden i inni, Immunol. Today, 14, 275-280, 1993), na populację komórek T, w sposób podobny do działania hormonów grasiczych. Inny środek pobudzający komórkę T, tukarezol (Reitz et al, Nature, 377, 71-75, 1995), poddawany jest obecnie badaniom klinicznym. Całkiem niedawno opisano, podstawiony w pozycji 6, purynowy środek sprzęgający aminokwas (Zacharie i inni, J. Med!. Chem., 40, 2883-2894, 1997), jako obiecujący środek pobudzający układ odpornościowy, który może być pomocny w tych stanach chorobowych, które wymagają zwiększonej odpowiedzi typu CTL lub Thl.Jeden z możliwych celów immunomodulacji obejmuje stymulowanie lub supresję limfokin Th1 i Th2. Komórki typu 1 (Th1) wytwarzają interleukinę 2 (IL-2), czynnik obumierania guza (TNFa) oraz interferon gamma (IFN?), przy czym dają one odpowiedź przede wszystkim w przypadku komórek pośredniczących odpornościowo, taką jak nadwrażliwość typu opóźnionego i odporność przeciwwirusowa. Komórki typu 2 (Th2), wytwarzają interleukiny IL4, IL-5, IL-6, lL-9, IL-10 oraz IL-13, które towarzyszą przede wszystkim odpowiedziom immunologicznym typu humoralnego, takim jak obserwowane odpowiedzi na alergeny, na przykład zmiana izotypów immunoglobulin IgE oraz IgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7_, 145-173). Ujawniono, że analogi D-guanozyny działają w różny sposób na limfokiny IL-1, IL-6, IFNa i TFNa (nie bezpośrednio), in vitro (Goodman, 1988, Jnt J Immunopharmacol, 10, 579-88) oraz in vivo (Smee i inni, 1991, Antiviral Res, 15, 229). Jednakże, zdolność takich analogów D-guanozyny jak 7-tio-8-oksoguanozyna do modulacji cytokin typu 1 i typu 2 bezpośrednio w komórkach T, nie okazała się skuteczna lub nie została opisana.Co jest charakterystyczne, większość badań dotyczących małych cząstek skoncentrowała się na syntezie i ocenie D-nukleozydów. Badania te obejmują rybawirynę (Witkowski J. T. i inni, J. Med. Chem., J5, 1150, 1972), AZT (De Clercq E., Aciv. Drug Res., 17, 1, 1988),187 107DDI (Yarchoan R. i inni, Science (Washington, D. C.), 245, 412, 1989), DDC (Mitsuya H. i inni, Proc. Natl. Acad Sci. USA, 83, 1911, 1986), d4T (Mansuri M. M. i inni, J. Med. Chem., 32, 461, 1989) oraz 3TC (Doong S. L. i inni, Proc. Natl. Acad Sci. USA, 88, 8495-8499, 1991). W tej grupie środków leczniczych tylko 3TC zawiera cząstkę L-rybozy, zmodyfikowany sztucznie enancjomer naturalnej D-rybozy.Po zatwierdzeniu 3TC przez FDA, pojawiły się doniesienia dotyczące szeregu nukleozydów, o otrzymanej sztucznie konfiguracji L, jako potencjalnych chemioterapeutyków przeciwko wirusowi niedoboru odpornościowego (HIV), wirusowi zapalenia wątroby (HBV) i pewnym postaciom raka. Do tych środków terapeutycznych zalicza się (-)-(3-L-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-4-ylo]-5-fluorocytozynę (FTC; Furman P. A. i inni, Antimicrob. Agents Chemother., 36, 2686-2692, 1992), (-)-P-L-2',3'-dideoksypentofuranozylo-5-flurocytozynę (L-FddC; Gosselin G. i inni, Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1292-1297, 1994), (-)-(3-L-1-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan-4-ylo]cytozynę (β-L-OddC; Grove K. L. i inni, Cancer Res., 55, 3008-3011, 1995), 2',3'-dideoksy-P-L-cystydynę (β-L-ddC; Lin T.S. i inni, J. Med. Chem., 37, 798-803, 1994), 2'-fluoro-5-metylo^-L-arabinoluranozylouracyl (LFMAU; opis patentowy Stanów Zjednoczonych numer 5,567,688), 2',3'-dideoksy-2',3'didehydro-P-L-cystydynę ^-L-d4C; Lin T.S. i inni, J. Med.. Chem., 39, 1757-1759, 1996), 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydro-e-L-5-fluorocystydynę ($-L-Fd4C; Lin T.S. i inni, J. Med. Chem., 39,1757-1759, 1996), nukleozydy L-cyklopentylo- karbocykliczne (Wang P. i inni, Tetrahedron Letts. 38, 4207-4210, 1997) i różne nukleozydy 9-(2'-deoksy-2'-fluoro^-L-arabinofuranozylo)puryny (Ma T., i inni, J. Med. Chem., 40, 2750-2754, 1997).Pojawiły się także doniesienia o innych badaniach dotyczących L-nukleozydów. Na przykład, opisuje się syntezę L-adenozyny oraz jej zastosowanie do stymulowania wzrostu roślin. Opisuje się również pewne L-2'-deoksyurydyny i ich zastosowanie do zwalczania wirusów. Spadari S. i inni, J. Med!. Chem., 35, 4214-4220, 1992, opisują syntezę pewnych L-β-nukleozydów użytecznych w leczeniu zakażeń wirusowych, wliczając w to wirus opryszczki Herpes Simplex typ I. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych numer 5,559,101, ujawnia się syntezę a- i β-L-rybofuranozylu, sposoby ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te nukleozydy i metodę ich stosowania w leczeniu różnych schorzeń u ssaków. W niemieckim opisie patentowym (De 195 18 216), opisuje się syntezę nukleozydów 2'-fluoro-2'-deoksy-L-(3-arabinofuranozylo-pirymidynowych. W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych numer 5,565,438 oraz numer 5,567,688, ujawnia się syntezę i zastosowanie LFMAU. W międzynarodowym opisie patentowym numer WO 95/20595 syntezę 2'-deoksy-2'-fluoro-L^-arbinofuranozylopuryny i nukleozydów pirymidynowych oraz sposób leczenia HBV i EBv. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych numer 5,567,689, ujawnia się sposoby zwiększania poziomów urydyny przy pomocy L-nukleozydów. W międzynarodowym opisie patentowym numer WO 96/28170, opisuje się sposób obniżania toksyczności D-nukleozydów przez równoczesne podawanie skutecznej ilości związków L-nukleozydowych.Co jest charakterystyczne, jakkolwiek pewne ze znanych L-nukleozydów wykazują potencjalną aktywność przeciwwirusową przy niższych profilach toksyczności niż w przypadku ich odpowiedników D-, żaden z tych związków L-nukleozydowych nie wykazał zdolności immunomodulowania. Ponadto, nie istnieje do dzisiaj skuteczny sposób leczenia nastawionego na modulację układu odpornościowego z włączeniem profili limfokinowych (podzbiory Th1 i Th2). Tak więc, nadal istnieje zapotrzebowanie na nowe analogi L-nukleozydów, szczególnie zapotrzebowanie na analogi L-nukleozydów, które modulują układ odpornościowy, w tym przede wszystkim na analogi L-nukleozydów które specyficznie modulują Th1 i Th2.Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe związki nukleozydowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca przedmiotowe związki oraz ich zastosowanie w lecznictwie.Przedmiotowe związki nukleozydowe określone są następującym wzorem I187 107 w którym:X oznacza niezależnie O lub NR, gdzie R oznacza COCH3;R' oznacza H, C(=O)NH2;R oznacza H, C(=O)NH2;Ri, R2, R5, Ró i R7 oznaczają H lub OH;R3 oznacza grupę OH;R4 oznacza grupę OH.Według wynalazku korzystne są związki o wzorze (I), w którym R' oznacza C(=O)NH2, R oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu, Ri, R4, R5, R7 i Rs oznaczają atomy wodoru, i R2, R3 i Ró oznaczają OH.Korzystne są związki o wzorze (I), w którym R' oznacza C(=O)NH2, R oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu, Ri, R4, i R5 oznaczają atomy wodoru, jeden z podstawników R7 i Rs oznacza grupę OH, a drugi oznacza, atom H, oraz R2, R3, i IR, oznaczają grupy OH.Związek ma budowę α-nukleozydu albo β-nukleozydu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2858596P | 1996-10-16 | 1996-10-16 | |
| PCT/US1997/018767 WO1998016186A2 (en) | 1996-10-16 | 1997-10-15 | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL333419A1 PL333419A1 (en) | 1999-12-06 |
| PL187107B1 true PL187107B1 (pl) | 2004-05-31 |
Family
ID=21844262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97333419A PL187107B1 (pl) | 1996-10-16 | 1997-10-15 | L-nukleozydy monocykliczne, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6130326A (pl) |
| EP (1) | EP1027359B9 (pl) |
| JP (2) | JP2002503212A (pl) |
| KR (1) | KR100398923B1 (pl) |
| CN (1) | CN1268140A (pl) |
| AT (2) | ATE236921T1 (pl) |
| AU (1) | AU738170B2 (pl) |
| BR (1) | BR9712527A (pl) |
| CA (1) | CA2267279A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ120699A3 (pl) |
| DE (2) | DE69721339T2 (pl) |
| DK (2) | DK1132393T3 (pl) |
| ES (2) | ES2195970T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0001107A3 (pl) |
| IL (1) | IL129126A0 (pl) |
| NO (1) | NO313417B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334915A (pl) |
| PL (1) | PL187107B1 (pl) |
| PT (2) | PT1027359E (pl) |
| RU (2) | RU2188828C2 (pl) |
| SI (1) | SI20076A (pl) |
| SK (1) | SK284054B6 (pl) |
| UA (1) | UA63915C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998016186A2 (pl) |
| YU (1) | YU18799A (pl) |
Families Citing this family (146)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1268140A (zh) * | 1996-10-16 | 2000-09-27 | Icn药品公司 | 单环l－核苷、类似物及其应用 |
| US6033399A (en) | 1997-04-09 | 2000-03-07 | Valleylab, Inc. | Electrosurgical generator with adaptive power control |
| YU67099A (sh) * | 1997-06-30 | 2002-06-19 | Icn Pharmaceuticals Inc. | Postupak za dobijanje tiazofurina i drugih c-nukleozida |
| JP4596495B2 (ja) * | 1997-07-18 | 2010-12-08 | ソニー株式会社 | 制御装置、制御方法、電気機器システム、電気機器システムの制御方法、および、記録媒体 |
| US7364577B2 (en) | 2002-02-11 | 2008-04-29 | Sherwood Services Ag | Vessel sealing system |
| US7137980B2 (en) | 1998-10-23 | 2006-11-21 | Sherwood Services Ag | Method and system for controlling output of RF medical generator |
| US20040167508A1 (en) | 2002-02-11 | 2004-08-26 | Robert Wham | Vessel sealing system |
| US7901400B2 (en) | 1998-10-23 | 2011-03-08 | Covidien Ag | Method and system for controlling output of RF medical generator |
| EP1124839B1 (en) | 1998-11-05 | 2006-01-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
| WO2000025799A1 (en) * | 1998-11-05 | 2000-05-11 | Centre National De La Recherche Scientifique | β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HIV INFECTION |
| PL364699A1 (pl) * | 1999-01-29 | 2004-12-13 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Modulacja reakcji immunologicznej z zastosowaniemrybawiryny |
| US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
| AU776362B2 (en) | 1999-05-04 | 2004-09-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | L-ribo-LNA analogues |
| US6525191B1 (en) * | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
| EP1208109A2 (en) * | 1999-08-31 | 2002-05-29 | Nycomed Amersham Plc | Nucleoside analogues |
| US6664399B1 (en) * | 1999-09-02 | 2003-12-16 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Triazole linked carbohydrates |
| US6518253B1 (en) * | 1999-11-19 | 2003-02-11 | Robert Tam | Treatment of viral infections using the L-isomer of ribavirin |
| SK8612002A3 (en) * | 1999-12-23 | 2003-03-04 | Ribapharm Inc | Compositions and methods for L-nucleosides, L-nucleotides, and their analogs |
| US6455508B1 (en) * | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
| US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
| US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
| ES2319732T3 (es) * | 2000-04-13 | 2009-05-12 | Pharmasset, Inc. | Derivados de nucleosido 3'- o 2'-hidroximetilo sustituido para el tratamiento de infecciones virales. |
| MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| JP5230052B2 (ja) | 2000-05-26 | 2013-07-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物 |
| US6815542B2 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
| US7022830B2 (en) | 2000-08-17 | 2006-04-04 | Tripep Ab | Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene |
| RU2286172C2 (ru) | 2000-08-17 | 2006-10-27 | Трипеп Аб | Вакцины, содержащие рибавирин, и способы их использования |
| US6680059B2 (en) | 2000-08-29 | 2004-01-20 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
| KR100801123B1 (ko) | 2000-08-17 | 2008-02-05 | 트리펩 아베 | 리바비린 함유 백신 및 이것의 사용 방법 |
| US6720000B2 (en) * | 2001-03-19 | 2004-04-13 | Three Rivers Pharmaceutical, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
| EP1281715B1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-10-22 | Clariant Life Science Molecules (Italia) SpA | Process for the preparation of ribavirin |
| WO2003026589A2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
| BR0213861A (pt) * | 2001-11-02 | 2004-12-21 | Sandoz Ag | Processo para a preparação de composições de ribavirina de carga elevada, de dissolução rápida |
| KR100411398B1 (ko) * | 2001-12-06 | 2003-12-18 | 주식회사유한양행 | 베타-디-리보푸라노즈 유도체의 제조방법 |
| US20040023901A1 (en) * | 2002-02-28 | 2004-02-05 | Cook Phillip D. | Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs |
| DE60315970T2 (de) | 2002-05-06 | 2008-05-21 | Covidien Ag | Blutdetektor zur kontrolle einer elektrochirurgischen einheit |
| US6982253B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
| NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| AP2005003213A0 (en) * | 2002-06-28 | 2005-03-31 | Univ Cagliari | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections. |
| US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| SG174624A1 (en) * | 2002-08-01 | 2011-10-28 | Pharmasset Inc | Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections |
| JP2005539032A (ja) * | 2002-08-12 | 2005-12-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | リボフラノースの製造方法 |
| US7538094B2 (en) * | 2002-09-19 | 2009-05-26 | Three Rivers Pharmacueticals, Llc | Composition containing ribavirin and use thereof |
| US20040077607A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Uckun Fatih M. | Aryl phosphate derivatives of d4T with potent anti-viral activity against hemorrhagic fever viruses |
| CN1753687A (zh) | 2002-10-29 | 2006-03-29 | 科勒制药集团股份有限公司 | Cpg寡核苷酸在治疗丙型肝炎病毒感染中的应用 |
| US7824851B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-11-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation |
| TWI294882B (en) * | 2002-12-09 | 2008-03-21 | Hoffmann La Roche | Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative |
| US7255694B2 (en) | 2002-12-10 | 2007-08-14 | Sherwood Services Ag | Variable output crest factor electrosurgical generator |
| US7044948B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-05-16 | Sherwood Services Ag | Circuit for controlling arc energy from an electrosurgical generator |
| MXPA05006230A (es) * | 2002-12-12 | 2005-09-20 | Idenix Cayman Ltd | Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'. |
| AU2003300434A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
| US6887855B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-05-03 | Pharmion Corporation | Forms of 5-azacytidine |
| US7038038B2 (en) * | 2003-03-17 | 2006-05-02 | Pharmion Corporation | Synthesis of 5-azacytidine |
| US6943249B2 (en) * | 2003-03-17 | 2005-09-13 | Ash Stevens, Inc. | Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine |
| CN1980678A (zh) * | 2003-03-28 | 2007-06-13 | 法莫赛特股份有限公司 | 治疗黄病毒感染的化合物 |
| EP1617776B1 (en) | 2003-05-01 | 2015-09-02 | Covidien AG | System for programing and controlling an electrosurgical generator system |
| CN100503628C (zh) | 2003-05-30 | 2009-06-24 | 法莫赛特股份有限公司 | 修饰的氟化核苷类似物 |
| US20050009848A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Icn Pharmaceuticals Switzerland Ltd. | Use of antivirals against inflammatory bowel diseases |
| US6930093B2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-08-16 | Valeant Research & Development | Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases |
| CN1852915A (zh) * | 2003-07-25 | 2006-10-25 | 艾登尼科斯（开曼）有限公司 | 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物 |
| WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
| RU2264409C2 (ru) * | 2003-10-01 | 2005-11-20 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ГНЦ ВБ "Вектор") | 2`-амино-2`-дезоксинуклеозиды - ингибиторы репродукции вирусов кори и марбург |
| ES2372045T3 (es) | 2003-10-23 | 2012-01-13 | Covidien Ag | Monitorización de temperatura redundante en sistemas electroquirúrgicos para atenuar la seguridad. |
| CA2542798C (en) | 2003-10-23 | 2015-06-23 | Sherwood Services Ag | Thermocouple measurement circuit |
| US7396336B2 (en) | 2003-10-30 | 2008-07-08 | Sherwood Services Ag | Switched resonant ultrasonic power amplifier system |
| US7131860B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-07 | Sherwood Services Ag | Connector systems for electrosurgical generator |
| US7300435B2 (en) | 2003-11-21 | 2007-11-27 | Sherwood Services Ag | Automatic control system for an electrosurgical generator |
| US7766905B2 (en) | 2004-02-12 | 2010-08-03 | Covidien Ag | Method and system for continuity testing of medical electrodes |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| US7780662B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-08-24 | Covidien Ag | Vessel sealing system using capacitive RF dielectric heating |
| AU2005256963A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Centre National De La Recherche Scientifique | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| BRPI0515279A (pt) | 2004-09-14 | 2008-07-15 | Pharmasset Inc | preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2'fluoro-2'-alquil- substituìdas ou outras opcionalmente substituìdas e seus derivados |
| US7628786B2 (en) | 2004-10-13 | 2009-12-08 | Covidien Ag | Universal foot switch contact port |
| US7687473B2 (en) * | 2005-01-07 | 2010-03-30 | Health Research, Inc. | 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside and its nucleobase as potentiators of antifolate transport and metabolism |
| US7250416B2 (en) | 2005-03-11 | 2007-07-31 | Supergen, Inc. | Azacytosine analogs and derivatives |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| US20070014833A1 (en) * | 2005-03-30 | 2007-01-18 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of eye disorders with sirtuin modulators |
| WO2006105440A2 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamide riboside and analogues thereof |
| WO2007031867A2 (en) * | 2005-05-25 | 2007-03-22 | Tripep Ab | A hepatitis c virus non-stru tural ns3/4a fusion gene |
| US20060292099A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-12-28 | Michael Milburn | Treatment of eye disorders with sirtuin modulators |
| US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| US8734438B2 (en) | 2005-10-21 | 2014-05-27 | Covidien Ag | Circuit and method for reducing stored energy in an electrosurgical generator |
| US7947039B2 (en) | 2005-12-12 | 2011-05-24 | Covidien Ag | Laparoscopic apparatus for performing electrosurgical procedures |
| ES2422290T3 (es) | 2005-12-23 | 2013-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados |
| US7513896B2 (en) | 2006-01-24 | 2009-04-07 | Covidien Ag | Dual synchro-resonant electrosurgical apparatus with bi-directional magnetic coupling |
| US7651493B2 (en) | 2006-03-03 | 2010-01-26 | Covidien Ag | System and method for controlling electrosurgical snares |
| MX2008011360A (es) * | 2006-03-09 | 2009-03-03 | Om Pharma | Compuestos inmunodulares y tratamiento de enfermedades relacionadas con la sobreproduccion de citoquinas inflamatorias. |
| FR2907786B1 (fr) * | 2006-10-27 | 2009-09-18 | Univ Grenoble 1 | Thionucleosides et applications pharmaceutiques |
| JP2010502748A (ja) * | 2006-09-11 | 2010-01-28 | サザン リサーチ インスティテュート | アゾールヌクレオシド、並びに、ｒｎａ／ｄｎａウイルスポリメラーゼ阻害剤としての使用 |
| US8394935B2 (en) * | 2006-12-08 | 2013-03-12 | Api Corporation | Method for producing furanose derivative |
| WO2008086341A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Pericor Therapeutics, Inc. | Methods. compositions, and formulations for preventing or reducing adverse effects in a patient |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| US8071561B2 (en) | 2007-08-16 | 2011-12-06 | Chrontech Pharma Ab | Immunogen platform |
| US20090214593A1 (en) * | 2007-08-16 | 2009-08-27 | Tripep Ab | Immunogen platform |
| EP3808348A1 (en) | 2007-09-14 | 2021-04-21 | Biogen MA Inc. | Compositions and methods for the treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy (pml) |
| US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
| ES2774226T3 (es) | 2008-05-15 | 2020-07-17 | Celgene Corp | Formulaciones orales de análogos de citidina y métodos de uso de los mismos |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| CA2748057C (en) | 2008-12-23 | 2018-07-03 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| EP2376515A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of purine nucleosides |
| MX2011009728A (es) * | 2009-03-20 | 2011-10-14 | Alios Biopharma Inc | Analogos nucleotido y nucleosido sustituidos. |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
| CL2011000718A1 (es) | 2010-03-31 | 2012-04-09 | Gilead Pharmasset Llc | Proceso para la preparacion de compuestos fosforados enantiomericos. |
| EA025341B1 (ru) | 2010-09-22 | 2016-12-30 | Алиос Биофарма, Инк. | Замещенные аналоги нуклеотидов |
| AU2011305652B2 (en) | 2010-09-22 | 2016-10-20 | Janssen Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
| PT3042910T (pt) | 2010-11-30 | 2019-04-16 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c |
| GB201021867D0 (en) * | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Mologen Ag | Non-coding immunomodulatory DNA construct |
| CN102153548B (zh) * | 2011-02-24 | 2012-11-28 | 河北大学 | 一种含有噻唑（嗪）烷酮环的类核苷衍生物及其制备方法和其在药物制剂中的应用 |
| US9951098B2 (en) * | 2011-03-31 | 2018-04-24 | Pharmion Llc | Synthesis of 5-azacytidine |
| HUE042327T2 (hu) | 2011-08-30 | 2019-06-28 | Astex Pharmaceuticals Inc | Decitabin-származék készítmények |
| AU2012308295B2 (en) | 2011-09-16 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating HCV |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| US8980865B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-03-17 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
| SG10201610936RA (en) | 2011-12-22 | 2017-02-27 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US8916538B2 (en) | 2012-03-21 | 2014-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
| HK1203356A1 (en) | 2012-03-22 | 2015-10-30 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| WO2013174962A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Janssen R&D Ireland | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| CN110684067A (zh) | 2012-12-21 | 2020-01-14 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 取代的核苷和核苷酸 |
| MY172166A (en) | 2013-01-31 | 2019-11-15 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
| WO2014169278A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Highly active nucleoside derivative for the treatment of hcv |
| EP3650014B1 (en) | 2013-08-27 | 2021-10-06 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
| AU2014331863C1 (en) | 2013-10-11 | 2019-05-16 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| CA2935511C (en) | 2014-01-07 | 2023-04-04 | Babita Agrawal | Immunomodulatory compositions comprising heat-killed caulobacter crescentus and methods of use thereof |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| RU2016149767A (ru) | 2014-06-06 | 2018-07-16 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Но.2) Лимитед | Аналоги никотинамидрибозида и фармацевтические композиции и их применение |
| JP2017520545A (ja) | 2014-07-02 | 2017-07-27 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロドラッグ化合物およびそれらの使用 |
| WO2016156570A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Ablynx N.V. | Bispecific cxcr4-cd-4 polypeptides with potent anti-hiv activity |
| US10485764B2 (en) | 2015-07-02 | 2019-11-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized pharmaceutical compositions |
| LU92821B1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-20 | Mologen Ag | Combination comprising immunostimulatory oligonucleotides |
| GB2542425A (en) | 2015-09-21 | 2017-03-22 | Mologen Ag | Means for the treatment of HIV |
| WO2017218580A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Rejuvenation Therapeutics Corporation | Synthetic methods for the preparation of nicotinamide riboside and related compounds |
| US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
| RU2624018C2 (ru) * | 2016-09-26 | 2017-06-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН) | Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения |
| CN111182908A (zh) | 2017-08-03 | 2020-05-19 | 大塚制药株式会社 | 药物化合物及其纯化方法 |
| CA3087932A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| WO2020157694A1 (en) * | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Janssen Biopharma, Inc. | Antiviral nucleosides and derivatives thereof |
| DK4069691T3 (da) | 2019-12-06 | 2024-10-28 | Vertex Pharma | Substituerede tetrahydrofuraner som modulatorer af natriumkanaler |
| MA64853B1 (fr) | 2021-06-04 | 2025-11-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hétéro)aryl) tétrahydrofuran carboxamides utilisés en tant que modulateurs de canaux sodiques |
| WO2023288047A2 (en) * | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multiplexing targeting ligands through click chemistry at the anomeric site of sugars |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3948885A (en) * | 1973-03-19 | 1976-04-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 5-Hydroxyl-1,2,3-triazole-4-carboxamide nucleoside |
| US4138547A (en) * | 1977-12-22 | 1979-02-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing 1,2,4-triazole nucleosides |
| EP0054432B1 (en) * | 1980-12-15 | 1990-01-31 | Viratek, Inc. | Use of 2-beta-d-ribofuranosylthiazole-4-carboxamides for the manufacture of medicaments inhibiting malignant tumors |
| JPS60193997A (ja) * | 1984-03-14 | 1985-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
| US5041426A (en) * | 1987-12-21 | 1991-08-20 | Brigham Young University | Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides |
| CA1317588C (en) * | 1988-02-29 | 1993-05-11 | Tohru Ueda | Imidazole derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| US5082829A (en) * | 1989-01-24 | 1992-01-21 | Gensia Pharmaceuticals | AICA riboside prodrugs |
| US4992426A (en) * | 1989-02-27 | 1991-02-12 | Nucleic Acid Research Institute | Antiparasitic 5'-sulfamoyl nucleosides |
| IT1246983B (it) * | 1990-11-13 | 1994-12-12 | Consiglio Nazionale Ricerche | L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| US5248776A (en) * | 1990-12-05 | 1993-09-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides |
| US5438131A (en) * | 1992-09-16 | 1995-08-01 | Bergstrom; Donald E. | 3-nitropyrrole nucleoside |
| WO1994021658A1 (en) * | 1993-03-15 | 1994-09-29 | Kalman Thomas I | Antiviral imidazolinone nucleoside derivatives |
| US5627160A (en) * | 1993-05-25 | 1997-05-06 | Yale University | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents |
| TW374087B (en) * | 1993-05-25 | 1999-11-11 | Univ Yale | L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents |
| US5567689A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-22 | The Uab Research Foundation | Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides |
| US5599796A (en) * | 1993-12-02 | 1997-02-04 | Emory University | Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| DE19518216A1 (de) * | 1994-10-07 | 1996-04-11 | Max Delbrueck Centrum | Neue ß-L-Nucleoside und ihre Verwendung |
| US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
| US5672594A (en) * | 1994-10-24 | 1997-09-30 | Genencor International, Inc. | L-erythrosyl nucleosides |
| IT1281498B1 (it) * | 1995-06-07 | 1998-02-18 | Sardinian Antiviral Research C | Pirazolo - derivati ad attivita' antitumorale, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono , e |
| CN1268140A (zh) * | 1996-10-16 | 2000-09-27 | Icn药品公司 | 单环l－核苷、类似物及其应用 |
-
1997
- 1997-10-15 CN CN97180619A patent/CN1268140A/zh active Pending
- 1997-10-15 WO PCT/US1997/018767 patent/WO1998016186A2/en not_active Ceased
- 1997-10-15 ES ES01108303T patent/ES2195970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-15 BR BR9712527-0A patent/BR9712527A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-15 AT AT01108303T patent/ATE236921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 PT PT97912762T patent/PT1027359E/pt unknown
- 1997-10-15 KR KR10-1999-7003326A patent/KR100398923B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 SK SK471-99A patent/SK284054B6/sk unknown
- 1997-10-15 DE DE69721339T patent/DE69721339T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 PT PT01108303T patent/PT1132393E/pt unknown
- 1997-10-15 DK DK01108303T patent/DK1132393T3/da active
- 1997-10-15 IL IL12912697A patent/IL129126A0/xx unknown
- 1997-10-15 JP JP51861298A patent/JP2002503212A/ja active Pending
- 1997-10-15 UA UA99042175A patent/UA63915C2/uk unknown
- 1997-10-15 HU HU0001107A patent/HUP0001107A3/hu unknown
- 1997-10-15 CA CA002267279A patent/CA2267279A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-15 AU AU49867/97A patent/AU738170B2/en not_active Ceased
- 1997-10-15 NZ NZ334915A patent/NZ334915A/xx unknown
- 1997-10-15 CZ CZ991206A patent/CZ120699A3/cs unknown
- 1997-10-15 DK DK97912762T patent/DK1027359T3/da active
- 1997-10-15 SI SI9720065A patent/SI20076A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 DE DE69720811T patent/DE69720811T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 ES ES97912762T patent/ES2195125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-15 AT AT97912762T patent/ATE238328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 EP EP97912762A patent/EP1027359B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-15 PL PL97333419A patent/PL187107B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 RU RU99109459/04A patent/RU2188828C2/ru active
-
1999
- 1999-04-14 US US09/291,903 patent/US6130326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 NO NO19991785A patent/NO313417B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 YU YU18799A patent/YU18799A/sh unknown
-
2000
- 2000-08-07 US US09/633,493 patent/US6552183B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-03 RU RU2001132536/04A patent/RU2001132536A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-31 US US09/969,355 patent/US6573248B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-09 US US10/120,101 patent/US6642206B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-31 JP JP2002318773A patent/JP2003176296A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187107B1 (pl) | L-nukleozydy monocykliczne, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie | |
| KR100412480B1 (ko) | 푸린 ｌ-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도 | |
| US6479463B1 (en) | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| CA2399208C (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base | |
| EP1132393B1 (en) | L-Ribavirin and uses thereof | |
| US20090176721A1 (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base | |
| EP1072607A2 (en) | Purine L-nucleosides, analogs and uses therof | |
| HK1038365B (en) | L-ribavirin and uses thereof | |
| HK1028977B (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| AU751742B2 (en) | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| HK1050901A (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| HK1053841A (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| HRP990147A2 (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| HRP20000420A2 (en) | Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| MXPA99003434A (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| HK1032972A (en) | Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| NZ505553A (en) | 8-substituted alpha or beta L-guanosine analogs and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051015 |