NO313417B1 - Monosykliske L-nukleosider, analoger og anvendelser derav - Google Patents
Monosykliske L-nukleosider, analoger og anvendelser derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO313417B1 NO313417B1 NO19991785A NO991785A NO313417B1 NO 313417 B1 NO313417 B1 NO 313417B1 NO 19991785 A NO19991785 A NO 19991785A NO 991785 A NO991785 A NO 991785A NO 313417 B1 NO313417 B1 NO 313417B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- evaporated
- independently selected
- solution
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 claims description 22
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 102
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 26
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- -1 ddl Chemical compound 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 15
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 15
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 11
- JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6-hexamethyldisiline Chemical compound CC1=C(C)[Si](C)=[Si](C)C(C)=C1C JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 10
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 8
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- HNGGSWPHMZXFNN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2h-triazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NNN=C1C(=O)OC HNGGSWPHMZXFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- QYXSFVCJCUXGJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)butanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 QYXSFVCJCUXGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 2
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000984088 Arabidopsis thaliana Cytochrome P450 98A3 Proteins 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N clevudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1[C@H](F)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- NQKKUSLBNWTXQI-UHFFFAOYSA-N diethyl 1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CNC=1C(=O)OCC NQKKUSLBNWTXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=NN1 QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-DEGSGYPDSA-N (2S,3S,4R,5S)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound [C@H]1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O1)CO)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)N OIRDTQYFTABQOQ-DEGSGYPDSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DBZQFUNLCALWDY-PNHWDRBUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(4-aminoimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=CC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O DBZQFUNLCALWDY-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- BRRCLIKFZISBBV-UHFFFAOYSA-M (4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 BRRCLIKFZISBBV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOXNNAWANDJCZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxypropane Chemical compound CCC(OC)OC UIOXNNAWANDJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=NN1 GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N=CNC=1C(O)=O ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=NNC=1 NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NNC=1 ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-methyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(C)C(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HPKQEMIXSLRGJU-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRWJZGHUCOFGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-{[4-(4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl}quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=NNC=C1C1=CC=NC=C1 VRWJZGHUCOFGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- FZRGWDWDSQMLNN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,2,5-selenadiazole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=N[se]N=C1C(O)=O FZRGWDWDSQMLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMKAQZLZNNVTG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NSN=C1C(O)=O OJMKAQZLZNNVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-SVRRBLITSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-SVRRBLITSA-N 0.000 description 1
- QBEIABZPRBJOFU-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)CC1 QBEIABZPRBJOFU-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- BGADZIVOWCGKBJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1C=NC=CC1=O BGADZIVOWCGKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGDRPTZZVTRIE-SFOZADRHSA-N 5-amino-1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]triazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 RYGDRPTZZVTRIE-SFOZADRHSA-N 0.000 description 1
- BOTARCWBHNBEFS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-chloro-1,2-thiazole-4-carbonitrile Chemical compound NC=1SN=C(Cl)C=1C#N BOTARCWBHNBEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XXAMCWVPBITOGA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-nitro-1h-1,2,4-triazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NNC(Br)=N1 XXAMCWVPBITOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMKPBSKKJZGMPL-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-3-oxo-1,2-thiazole-4-carbonitrile Chemical compound CSC=1SN=C(O)C=1C#N DMKPBSKKJZGMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 6-methyluracil Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=O)N1 SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWZXKVIPDUGFBI-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(NC=P1)C#N Chemical compound BrC1=C(NC=P1)C#N UWZXKVIPDUGFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- IDABAEPWKOIGNM-UHFFFAOYSA-N CC[Na].OC(=O)CC(=O)C(O)=O Chemical compound CC[Na].OC(=O)CC(=O)C(O)=O IDABAEPWKOIGNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 125000000911 L-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@]1([H])OC([H])(*)[C@@]([H])(O[H])[C@@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003376 L-ribosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQKJRGPDNDGJC-SFOZADRHSA-N NC(=O)c1nnn([C@H]2O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]2O)c1O Chemical compound NC(=O)c1nnn([C@H]2O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]2O)c1O JVQKJRGPDNDGJC-SFOZADRHSA-N 0.000 description 1
- BTYWZVRVHWZEHK-UHFFFAOYSA-N NC=1P=CNC=1C#N Chemical compound NC=1P=CNC=1C#N BTYWZVRVHWZEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 229940122760 T cell stimulant Drugs 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 241000287433 Turdus Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- LONBWJBUEAXEMM-GPKAUORGSA-N [(2s,3r,4s)-5-acetyloxy-4-benzoyloxy-2-[(1s)-1-benzoyloxy-2-hydroxyethyl]oxolan-3-yl] benzoate Chemical compound O([C@@H](CO)[C@@H]1OC([C@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LONBWJBUEAXEMM-GPKAUORGSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002215 arabinonucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000000089 arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002766 immunoenhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPVKZTXYOIHOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NSNC1=O NJPVKZTXYOIHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNWNYLBGAWVPD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-4-cyano-1h-phosphole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CPC(N)=C1C#N QKNWNYLBGAWVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- BUOKUWQCVSZNCF-UHFFFAOYSA-N selenadiazole Chemical compound C1=C[se]N=N1 BUOKUWQCVSZNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Natural products CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229910000059 tellane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDYACGHTUPAQU-UHFFFAOYSA-N tetracyanoethylene Chemical group N#CC(C#N)=C(C#N)C#N NLDYACGHTUPAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000000892 thymomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPCJTWAURVYRFW-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(4-methyl-6-trimethylsilyloxypyrimidin-2-yl)oxysilane Chemical compound CC1=CC(O[Si](C)(C)C)=NC(O[Si](C)(C)C)=N1 PPCJTWAURVYRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Description
Foreliggende oppfinnelse angår området L-nukleosider.
I de siste tiår er det blitt gjort betydelige anstrengelser for å undersøke mulige anvendelser av D-nukleosid-analoger som antivirale midler. Noe av dette arbeidet har båret frukter, og flere nukleosid-analoger markedsføres for tiden som antivirale medikamenter, inkludert HIV-reverstranskriptase-inhibitorene (AZT, ddl, ddC, d4T og 3TC).
Nukleosid-analoger er også blitt undersøkt med henblikk på anvendelse som immunsystem-modulatorer, (Bennet, P. A. et al., J. Med. Chem., 36, 635,
1993), men igjen med mindre enn fullstendig tilfredsstillende resultater. Guanosin-analoger så som 8-brom-, 8-merkapto-, 7-metyl-8-oksoguanosin (Goodman, M. G. Immunopharmacology, 21, 51-68, 1991) og 7-tia-8-oksoguanosin (Nagahara, K. J. Med. Chem., 33, 407-415, 1990; U.S, Pat. No. 5 041 426) har for eksempel vært studert i løpet av årene med henblikk på deres evne til å aktivere immunsystemet. Disse guanosinderivater viser utmerket antiviral og/eller antitumor aktivitet in vivo. Disse Cs-substituerte guanosiner var imidlertid ikke i stand til å aktivere T-celler (Sharma, B. S. et al., Clin. Exp. Metastasis, 9, 429-439, 1991). Det samme ble funnet å være tilfelle med 6-arylpyrimidinoner (Wierenga, W. Ann. N. Y. Acad. Sei., 685, 296-300, 1993). I annen forskning ble en serie av 3-deazapurin-nukleosider syntetisert og evaluert som immuno-modulerende midler. US-patent nr. 4 309 419 beskriver anvendelse av 3-deazaadenosin som en inhibitor for immunsystemet. P-D-nukleosid, p-2'-deoksy-3-deazaguanosin (US-patent nr. 4 950 647) viste den sterkeste immunforbedrende kraft på aktivert T-celle-respons. Antibetennselses- og immunoundetrrykkende aktivitet er også blitt beskrevet for enkelte 2'-deoksy-nukleosider (EPO-søknad 0 038 569). Disse forbindelser gjennomgår imidlertid lett in vivo metabolisk spaltning av deres glykosylbinding, som effektivt inaktiverer deres biologiske potens. Adenosinderivater beskrevet i US-patent nr. 4 148 888 brytes også lett ned in vivo av deaminase-enzymer. I ytterligere forskning synes Levamisole, en thymomimetisk immunostimulant (Hadden et al, Immunol. Today, 14, 275-280, 1993), å virke på T-cellelinjen på en måte som tilsvarer thymiske hormoner. Tucaresol (Reitz et al, Nature, 377, 71-75,1995), som er en annen T-celle-stimulant, gjennomgår nå kliniske forsøk. Mer nylig er 6-substituert purin-forbindelses-aminosyre (Zacharie et al, J. Med. Che., 40, 2883-2894, 1997) blitt beskrevet som en lovende immunostimulant som kan være målgitt for de sykdomstilstander som krever en økning av responsen av CTL- eller Th 1-type.
Ett mulig mål for immunomodulering involverer stimulering eller undertrykkelse av Th1- og Th2-lymfokiner. Type I (Th1) -celler produserer interleukin 2 (IL-2), tumor-nekrosefaktor (TNFa) og interferon gamma (IFNy) og de er primært an-svarlige for ceile-formidlet immunitet så som hypersensitivitet av forsinket type og antiviral immunitet. Type 2 (Th2) -celler produserer interleukiner, IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 og IL-13 og er først og fremst involvert i å assistere humorale immun-responser så som de sett i respons til allergener, f.eks. IgE og lgG4 antistoff isotyp omkopling (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7:145-173). D-guanosinana-loger er vist å frembringe forskjellige effekter på lymfokiner IL-1, IL-6, IFNa og TNFa (indirekte) in vitro (Goodman, 1988, Int J Immunopharmacol, 10, 579-88) og in vivo (Smee et al., 1991, Antiviral Res 15: 229). Evnen til D-guanosinanalogene så som 7- tio-8-oksoguanosin til å modulere type 1- eller type 2-cytokiner direkte i T-celler var imidlertid ineffektiv eller er ikke blitt beskrevet.
I betydelig grad har mesteparten av forskningen på små molekyler fokusert på syntesen og evalueringen av D-nukleosider. Dette omfatter Ribavirin (Witkow-ski, J. T. et al., J. Med. Chem., 15, 1150, 1972), AZT (De Clercq, E. Adv. Drug Res., 17, 1, 1988), DDI (Yarchoan, R. et al., Science ( Washington, D. C), 245, 412, 1989), DDC (Mitsuya, H. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A., 83, 1911, 1986), d4T (Mansuri, M. M. et al., J. Med. Chem., 32, 461, 1989) og 3TC (Doong, S. L. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A., 88, 8495-8599, 1991). I denne håndfull av terapeutiske midler er det bare 3TC som inneholder en unaturlig modifisert L-ribose-gruppe, enantiomeren av naturlig D-ribose.
Etter godkjenningen av 3TC av FDA ble flere nukleosider med den unatur-lige L-konfigurasjon angitt å ha kraftig kjemoterapeutisk virkning mot immunomangel-virus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) og visse former av kreft. Disse omfatter (-)-p-L-1-[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-4-yl]-5-fluorcytosin (FTC; Furman, P. A., et al, Antimicrob. Agents Chemother., 36, 2686-2692, 1992), (-)-p-L-2',3'-dideoksy-pentofuranosyl-5-flurocytosin (L-FddC; Gosselin, G., et al, Antimicrob. Agents Chemother, 38, 1292-1297, 1994), (-)-p-L-1-[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-4-yljcytosin [(-)-OddC; Grove, K. L, et al, Cancer Res., 55, 3008-3011, 1995], 2',3'-dideoksy-p-L-cystidin (p-L-ddC; Lin, T.S., et al, J. Med. Chem., 37, 798-803, 1994), 2'fluor-5-metyl-p-L-arabinofuranosyluracil (L-FMAU; US-patent nr. 5 567 688), 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydro-p-L-cystidin (p-L-d4C; Lin, T.S., et al, J. Med. Chem., 39, 1757-1759, 1996), 2\3'-dideoksy-2\3^didehydro-p-L-5-fluorcystidin (p-L-Fd4C; Lin, T.S., et al, J. Med. Chem., 39, 1757-1759, 1996), L-cyklopentyl kar-bosykliske nukleosider (Wang, P., et al, Tetrahedron Letts., 38, 4207-4210, 1997) og forskjellige 9-(2'-deoksy-2'-fluor-p-L-arabinofuranosyl)-purin-nukleosider (Ma, TV et al, J. Med. Chem., 40, 2750-2754, 1997).
Annen forskning på L-nukleosider er også blitt rapportert. US-patent nr.
5 009 698 beskriver f.eks. syntesen og anvendelsen av L-adenosin for å stimulere veksten til en plante. WO 92/08727 beskriver visse L-2-deoksyuridiner og anvendelse av dem for behandling av virus. S. Spadari et al, J. Med. Chem., 35, 4214-4220, 1992, beskriver syntesen av visse L-p-nukleosider nyttige for behandling av virale infeksjoner omfattende herpes simplex virus type I. US-patent nr. 5 559 101 beskriver syntesen av a- og p-L-ribofuranosyl-nukleosider, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytisk preparat inneholdende dem og fremgangsmåte for anvendelse av dem å behandle forskjellige sykdommer hos pattedyr. Et tysk patent (DE-19 518 216) beskriver syntesen av 2'-fluor-2'-deoksy-L-p-arabinofurano-sylpyrimidin-nukleosider. US-patenter nr. 5 565 438 og 5 567 688 beskriver syntesen og nytten av L-FMAU. WO-patent 95/20595 beskriver syntesen av 2'-deoksy-2'-fluor-L-p-arbinofuranosylpurin og pyrimidin-nukleosider og fremgangsmåte for
behandling av HBV eller EBV. US-patent nr. 5 567 689 beskriver fremgangsmåter for å øke uridin-nivåer med L-nukleosider. WO-patent 96/28170 beskriver en fremgangsmåte for å redusere toksisiteten av D-nukleosider ved ko-administering av en effektiv mengde av L-nukleoside forbindelser.
Det er tydelig at selv om noen av de kjente L-nukleosider har vist kraftig antiviral aktivitet med lavere toksisitetprofiler enn deres D-motparter, har ingen av disse L-nukleoside forbindelser blitt vist å ha immunomodulerende egenskaper. Videre er det på det nåværende tidspunkt ingen effektiv behandling for moduleringen av immunesystemet hvor lymfokin-profiler (Th1 og Th2 undergrupper) er implisert. Det gjenstår således et behov for nye L-nukleosid-analoger, spesielt et behov for L-nukleosid-analoger som modulerer immunsystemet og mest spesielt L-nukleosid-analoger som spesifikt modulerer Th1 og Th2.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye L-nukleosid-forbindelser, og anvendelser av forbindelsene ved fremstilling av farmasøytiske medikamenter.
I ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nye forbindelser som har struktur i henhold til formel I, hvor sukkeret er i L-konformasjon:
hvor
A uavhengig er valgt fra N eller C;
B, C, E, F er uavhengig valgt fra CH, CO, N, S, NR<1>, CCONH2, CCH3, C-R<2>;
R<1> er H, R2 er uavhengig H, OH, CN, C(=0)NH2;
D er uavhengig valgt fra CH, CO, CCH3, eller intet;
X er uavhengig O eller NR; hvor R er COCH3;
Ri og R4 er H;
R2, R3, Rs, R6, R7 og Re er uavhengig valgt fra H eller OH; og
R2, R3, R5, R6, R7 og R8 er ikke alle OH samtidig; slik at
når R2 = R3 = H, så er R7 og R8 hydrogenatomer;
når R5 er OH, så er R7 = R8 = H og R2 = R3 = OH;
når R2 eller R3 er OH, så er R7 og Ra H eller OH;
når R7 eller R8 er OH, så er R2 og R3 H eller OH;
når R7 og R8 er hydroksyl, så er R2 og R3 ikke OH;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH eller C-substituert; F =
CH; X = O, så er R2 ikke H, OH;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH, C-CH3; F = CH; X =
N-COCH3, så er R2 ikke H eller OH;
når A = N; B = CH; C = CH eller CH3; D = CH eller C-CH3; E er CH, C- CH3
eller C- CONH2; F = CH; X = O, så er R2 ikke H eller OH;
når A = N; B = N, CO eller CH; C = CH; D = CH; E er CH; F = N eller CO; X
= O, så er R2 ikke H eller OH;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH eller N; F = N eller CH;
X = O, så er R2 ikke H eller OH; og
når A = C; B = CH; C = NH; D = CO; E er N eller NH; F = CO eller CH; X =
O, så er R2 ikke H eller OH.
I én klasse foretrukkede utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter forbindelsen en ribofuranosylgruppe, og i en spesielt foretrukket utførelsesform omfatter forbindelsen L-Ribavirin.
I et annet aspekt av oppfinnelsen omfatter et farmasøytisk preparat en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formlene I og 11 I-V eller en farma-søytisk godtagbar ester eller et salt derav, tilsatt minst én farmasøytisk godtagbar bærer.
I enda et annet aspekt angår oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse i henhold til formlene I og lll-V ved fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som har en medisinsk bestennelsestilstand som reagerer positivt på administrering av forbindelsen. Blant annet anses det at forbindelser med formel I kan anvendes for fremstilling av medikamenter for å behandle en infeksjon, en infestasjon, en kreft-type eller tumor eller en autoimmun-sykdom. Figurer 1-12 viser skjematisk syntetiske kjemiske trinn som kan anvendes for å fremstille forbindelser i eksemplene i som følger. Figurer 13-14 viser grafisk effekten av D-Ribavirin og L-Ribavirin på IL-2 TNFa-, IFN-y-, IL-4- og IL-5-nivåer av aktiverte T-celler. Figur 15 viser grafisk en skisse i for et annet forsøkssett hvor virkningene av L-Ribavirin på responsen av et betent øre til dinitrofluorbenzen ble bestemt.
Der hvor de følgende betegnelser anvendes i denne beskrivelsen, anvendes de som definert nedenfor.
Betegnelsen "nukleosid" angir en forbindelse sammensatt av hvilken som helst pentose- eller modifisert pentosegruppe bundet til en spesifikk stilling i en heterosyklus eller til den naturlige stilling i et purin (9-stilling) eller pyrimidin (1-stilling) eller til den ekvivalente stilling i en analog.
Betegnelsen "nukleotid" angir en fosfatester substituert i 5'-stillingen på et nukleosid.
Betegnelsen "heterosyklus" angir en énverdig mettet eller umettet karbosyklisk rest som har minst ett heteroatom, så som N, O eller S, innen ringen, hvor hver tilgjengelig stilling eventuelt kan være uavhengig substituert med f.eks., hydroksy, okso, amino, imino, lavere alkyl, brom, klor og/eller cyano. Inkludert i denne klasse av substituenter er puriner, pyrimidiner.
Betegnelsen "purin" angir nitrogenholdige bisykliske heterosykluser. Betegnelsen "pyrimidin" angir nitrogenholdige monosykliske heterosykluser.
Betegnelsen "D-nukleosider" som anvendes i foreliggende oppfinnelse beskriver de nukleoside forbindelser som har en D-ribose-sukkergruppe (f.eks., Adenosin).
Betegnelsen "L-nukleosider" som anvendes i foreliggende oppfinnelse beskriver de nukleoside forbindelser som har en L-ribose-sukkergruppe.
Betegnelsen "L-konfigurasjon" anvendes i hele foreliggende oppfinnelse for å beskrive den kjemiske konfigurasjon av ribofuranosylgruppen i forbindelsene som er knyttet til nukleobasene. L-konfigurasjonen av sukkergruppen i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse står i motsetning til D-konfigurasjonen av ribose-sukkergrupper i de naturlig forekommende nukleosider så som cytidin, adenosin, thymidin, guanosin og uridin.
Betegnelsen "C-nukleosider" anvendes gjennom hele beskrivelsen for å beskrive bindingstypen som dannes mellom ribose-sukkergruppen og den heterosykliske base. I C-nukleosider stammer bindingen fra C-1-stillingen av ribose-sukkergruppen og forbinder karbonatomet i den heterosykliske base. Bindingen som dannes i C-nukleosider er av karbon-til-karbon-type.
Betegnelsen "N-nukleosider" anvendes gjennom hele beskrivelsen for å beskrive bindingstypen som dannes mellom ribose-sukkergruppen og den heterosykliske base. I N-nukleosider stammer bindingen fra C-1-stillingen av ribose-sukkergruppen og forbinder nitrogenatomet i den heterosyklisk base. Bindingen som dannes i N-nukleosider er av karbon-til-nitrogen-type.
Betegnelsen "beskyttelsesgruppe" angir en kjemisk gruppe som knyttes til oksygen- eller nitrogenatomer for å forhindre deres ytterligere reaksjon i løpet av derivatisering av andre grupper i molekylet hvor oksygenet eller nitrogenet er lokalisert. En rekke oksygen- og nitrogen-beskyttelsesgrupper er kjent av fagfolk på området organisk syntese.
Betegnelsen "lavere alkyl" angir metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl eller n-heksyl. Betegnelsen eksemplifiseres ytterligere til en syklisk, forgrenet eller lineær kjede med fra ett til seks karbonatomer.
Betegnelsen "aryl" angir et énverdig, umettet, aromatisk karbosyklisk radikal som har en enkelt ring (f.eks., fenyl) eller to kondenserte ringer (f.eks., naftyl), som eventuelt kan være substituert med hydroksyl, lavere alkyl, klor og/eller cyano.
Betegnelsen "heterosyklus" angir et énverdig, mettet eller umettet karbosyklisk radikal som har minst ett heteroatom, så som N, O, S, Se eller P, i ringen, hvor hver tilgjengelig stilling eventuelt kan være uavhengig substituert eller usub-stituert, med f.eks., hydroksy, okso, amino, imino, lavere alkyl, brom, klor og/eller cyano.
Betegnelsen "monosyklus" angir et énverdig, mettet karbosyklisk radikal som har minst ett heteroatom, så som O, N, S, Se eller P, innen ringen, hvor hver tilgjengelig stilling eventuelt kan være uavhengig substituert med en sukkergruppe eller hvilke som helst andre grupper, så som brom, klor og/eller cyano, slik at det monosykliske ringsystem til sist blir aromatisert [f.eks., Thymidin; 1 -(2'-deoksy-p-D-erythro-pentofuranosyl)thymin].
Betegnelsen "immunomodulatorer" angir naturlige eller syntetiske produkter som er i stand til å modifisere det normale eller avvikende immunsystem ved stimulering eller undertrykkelse.
Betegnelsen "effektiv mengde" angir mengden av en forbindelse med formel (I) som vil gjenopprette immunfunksjon til normale nivåer eller øke immun-funksjonen til over normale nivåer for å eliminere infeksjon.
Forbindelsene med formel I kan ha flere asymmetriske sentre. Følgelig kan de fremstilles enten i optisk aktiv form eller som en racemisk blanding. Oppfin-nelsens ramme som angitt i beskrivelse og patentkrav omfatter de enkelte optiske isomerer og ikke-racemiske blandinger derav, samt de racemiske former av forbindelsene med formel I.
Betegnelsene "a" og "p" indikerer den spesifikke stereokjemiske konfigurasjon av en substituent på et asymmetrisk karbonatom i en kjemisk struktur som tegnet. Forbindelsene beskrevet her har alle i L-furanosyl-konfigurasjonen.
Betegnelsen "enantiomerer" angir et par stereoisomerer som ikke er speil-bilder som kan legges på hverandre. En blanding av et par av enantiomerer, i et 1:1-forhold, er en "racemisk" blanding.
Betegnelsen "isomerer" angir forskjellige forbindelser som har samme formel. "Stereoisomerer" er isomerer som bare er forskjellige i måten atomene er anordnet i rommet.
Et "farmasøytisk godtagbart salt" kan være hvilket som helst salt avledet fra uorganiske og organiske syrer eller baser.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er navngitt i henhold til konven-sjonen i formel II:
Forbindelser
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er generelt beskrevet ved hjelp av formel I. Det finnes imidlertid mange undergrupper av forbindelser som er av spesiell interesse, inkludert forbindelser i henhold til formler III, IV og V nedenfor.
Forbindelser i henhold til formel III har følgende struktur:
hvor
X uavhengig er O og NR, hvor R er COCH3;
R' og R" er uavhengig valgt fra H, CN, C(=0)NH2, NH2;
Ri og R4 er valgt fra H; og
R2, R3, R5, R6, R7 og R8 er uavhengig valgt fra H eller OH; slik at når R2 = R3 = H, så er R7 og R8 hydrogenatomer eller intet;
idet R' i forbindelser med formel II fortrinnsvis er karboksimid eller CN og R" er hydrogen; Ri = R4 = R7 = Rs = H, og R2 = R3 = OH, og fortrinnsvis er X oksygen.
Forbindelser i henhold til formel IV har den følgende struktur:
hvor
A uavhengig er valgt fra N eller C;
B, C, E og F er uavhengig valgt fra CH, CO, N, S, NR<1>, CCONH2, CCH3, C-R<2>;R<1> er H, og R2 er uavhengig H, OH, CN, C(=0)NH2,;
X er uavhengig O eller NR; hvor R er COCH3;
Ri og R4 er fra H; og
R2, R3, R5, R6, R7 og R8 er uavhengig valgt fra H eller OH; slik at
når R2 = R3 = H, så er R7 og R8 hydrogenatomer;
når A er karbon; B = E = N; C er N-Ph, så er F ikke CH;
når A = N; C er CH; B = E = C-CH3, så er F ikke nitrogen; og når A er karbon, B = N; C = C-CONH2; E = CH; F = S, så er X ikke CH2,
idet i forbindelser med formel IV er R<1> fortrinnsvis H; R2 er fortrinnsvis H eller OH; og når Ri = R4 = R5 = R7 = Rs = H, så er fortrinnsvis R2 = R3 = OH, og X er fortrinnsvis oksygen.
Forbindelser i henhold til formel V har følgende struktur:
hvor
A uavhengig er valgt fra N eller C;
B, C, E, F er uavhengig valgt fra CH, CO, N, S, NR<1>, CCONH2, CCH3, C-R<2>;
R<1> er H; R2 er uavhengig H, OH, CN, C(=0)NH2,;
D er uavhengig valgt fra CH, CO, CCH3 eller intet;
X er uavhengig O eller NR hvor R er COCH3;
R-i og R4 er H; og
R2, R3, R5, R6, R7 og R3 er uavhengig valgt fra H eller OH; slik at
når R2 = R3 = H, så er R7 og R$ hydrogenatomer;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH eller C-substituert; F =
CH; X = O, så vil R2 ikke være H, OH,;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH, C-CH3; F = CH; X =
N-COCH3, så vil R2 ikke være H eller OH;
når A = N; B = CH; C = CH eller CH3; D = CH eller C-CH3; E er CH, C-CH3
eller C- CONH2; F = CH; X = O, så vil R2 ikke være H eller OH;
når A = N; B = N, CO eller CH; C = CH; D = CH; E er CH; F = N eller CO; X
= O, så vil R2 ikke være H eller OH;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH eller N; F = N eller CH;
X = O, så vil R2 ikke være H eller OH; og
når A = C; B = CH; C = NH; D = CO; E er N eller NH; F = CO eller CH; X =
O, så vil R2 ikke være H eller OH.
Forbindelser som er aktuelle her omfatter nukleosid-analoger som har en ribofuranosylgruppe hvor sukkeret har en L-konfigurasjon i stedet for den naturlige D-konfigurasjonen. Denne klasse omfatter forbindelser som inneholder modifiserte naturlige nukleinsyrebaser og/eller syntetiske nukleosidbaser så som triazol, 3-cyano-1,2,4-triazol, metyl-1,2,4-triazol-3-karboksylat, 3-brom-5-nitro-1,2,4-triazol, imidazol, 2-nitroimidazol, 2-brom-4(5)-aminoimidazol, pyrazol, 3(5)-aminopyrazol-4- karboksamid, triaziner, pyrrol, pyridin, azapyridin, tiazol, 1,2,5-tiadiazol, selenadiazol, 4-amino-1,2,5-tiadiazol-3-karboksylsyre, metyl-4-okso(5H)-1,2,5-tiadiazol-3-karboksylat, 4-amino-1,2,5-selenadiazol-3-karboksylsyre, tetrazol, azafofol, 4-amino-1,3-azafosfol-5-karbonitril, 4-brom-1,3-azafosfol-5-karbonitril, 2-aminofosfin-3-karbonitril, metyl-2-amino-3-cyano-fosfol-4-karboksylat, 4,5-di-cyano-1,3-diazafofol, diazafofol, isooksazol, 3-okso(2H)-isotiazol-3-karboksylsyre, 5- amino-3-klorisotiazol-4-karbonitril, 5-metyltio-3-okso(2H)-isotiazol-4-karbonitril, isotiazol, pyrimidin og andre substituerte derivater av disse baser. Forbindelser i denne klasse kan også uavhengig inneholde andre hetero-monosykliske baser og deres derivater, visse modifikasjoner av ribofuranosylgruppen og både N- og C-forbundne L-nukleosider.
Spesielt foretrukne forbindelser i denne klasse omfatter L-Ribavirin, 1-p-L-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboksamid. L-Ribavirin beskrives i fig. I, hvor A, B og E er nitrogen; C er C-C(0)NH2; D er intet; F er CH; X er oksygen; R1f R4, R5, R7 og R8 er hydrogenatomer; og R2, R3 og R6 er hydroksyl.
Ribavirin (1-p-D-ribafuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboksamid) er et monosyk-lisk syntetisk D-nukleosid som har vist aktivitet mot en rekke virale sykdommer (Huffman et al, Antimikrob. Agents Chemother., 3, 235, 7975; Sidwell et al, Science, 177, 705, 7972) og som nå underkastes kliniske forsøk i kombinasjon med y-interferon for behandlingen av hepatitt C-virus. I de senere to årtier har en rekke Ribavirin D-nukleosid-analoger blitt undersøkt, og mange av dem oppviser eksepsjonell antiviral aktivitet og antitumor-aktivitet. Det er imidlertid ikke kjent at det har vært gjort arbeid med syntesen av L-isomer av Ribavirin-analoger og deres biologiske aktivitet. I enkeltkrystall-røntgenanalyse ligner Ribavirin strukturelt på guanosin (Prusiner et al., Nature, 244, 116, 7973). På grunn av likheten mellom Ribavirin og guanosin forventet vi at Ribavirin-nukleosidanaloger skulle vise lignende eller overlegen immuno-modulerende aktivitet i forhold til guanosin-analoger (Robins et al, US-5 041 426) i tillegg til den antivirale aktivitet.
Anvendelser
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er tiltenkt anvendelse for å behandle en rekke tilstander og faktisk hvilken som helst tilstand som reagerer positivt på administrering av én eller flere av forbindelsene. Blant annet er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt tiltenkt å kunne anvendes for å behandle en infeksjon, en infestasjon, en kreft-type eller tumor eller en autoimmun sykdom.
Infeksjoner som kan tenkes behandlet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter åndedretts-syncytialvirus (RSV), hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV), herpes simplex type 1 og 2, herpes genitalis, herpes keratitt, herpes encefalitt, herpes zoster, humant immunomangel-virus (HIV), influensa A-virus, hantann-virus (hemoragisk feber), humant papillomvirus (HPV), meslinger og sopp.
Infestasjoner som kan tenkes behandlet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter protozo-infestasjoner, så vel som invollsorm og andre parasitt-infestasjoner.
Kreft-typer eller tumorer som kan tenkes behandlet omfatter slike som er forårsaket av virus, og virkningen kan involvere inhibering av omdannelse av virus-infiserte celler til en neoplastisk tilstand, inhibering av spredningen av virus fra omdannede celler til andre normale celler og/eller stansing av veksten av virus-omdannede celler.
Autoimmune og andre sykdommer som kan tenkes behandlet omfatter artritt, psoriasis, tarmsykdom, ungdomsdiabetes, lupus, multippel sklerose, gikt og giktaktig artritt, reumatoid artritt, avvisning av transplantasjon, allergi og astma.
I ytterligere tiltenkte anvendelser av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives anvendelse som mellomprodukter i den kjemiske syntese av andre nukleosid- eller nukleotid-analoger som i sin tur er nyttige som terapeutiske midler eller for andre formål.
I enda et ytterligere aspekt beskrives en metode for behandling av et pattedyr administering en terapeutisk og/eller profylaktisk effektiv mengde av et farma-søytisk produkt inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. I dette aspekt kan effekten være relatert til modulering av en eller annen del av pattedyrets immunsystem, spesielt modulering av lymfokin-profiler for Th1 og Th2. Der hvor modulering av Th1- og Th2-lymfokiner finner sted, kan det tenkes at moduleringen kan omfatte stimulering av både Th1 og Th2, undertrykkelse av både Th1 og Th2, stimulering av enten Th1 eller Th2 og undertrykkelse av den andre, eller en bimodal modulering hvor én effekt på Th1/Th2-nivåer (så som generalisert undertrykkelse) opptrer ved en lav konsentrasjon, mens en annen effekt (så som stimulering av enten Th1 eller Th2 og undertrykkelse av den andre) opptrer ved en høyere konsentrasjon.
Generelt er de mest foretrukne anvendelser i henhold til foreliggende oppfinnelse de hvor de aktive forbindelsene er relativt mindre cytotoksisk til ikke-mål vertscellene og relativt mer aktive mot målet. I denne sammenheng kan det også være fordelaktig at L-nukleosider kan ha øket stabilitet i forhold til D-nukleosider, noe som kan føre til bedre farmakokinetikk. Dette resultat kan oppnås fordi L-nukleosider muligens ikke gjenkjennes av enzymer og derfor kan ha lengre hal-veringstider.
Det anses at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres
i hvilken som helst passende farmasøytisk formulering og under hvilken som helst passende protokoll. Administrering kan således finne sted oralt, parenteralt (om-
fattende subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternale injek-sjons- eller infusjons-teknikker), ved inhaleringsspray, eller rektalt, topisk og så videre, og i doseenhetsformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare bærere, hjelpestoffer og bindemidler.
Som eksempel kan det overveies at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i blanding med en farmasøytisk godtagbar bærer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel administreres oralt som farmakologisk godtagbare salter. Fordi forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse stort sett er vannløselige, kan de administreres intravenøst i fysiologisk salt-vannsløsning (f.eks., bufret til en pH på omtrent 7,2 til 7,5). Konvensjonelle buffere så som fosfater, bikarbonater eller citrater kan anvendes for dette formål. Selv-følgelig kan en fagmann på området modifsere formuleringene innenfor læren i beskrivelsen for å tilveiebringe en rekke preparater for en spesiell administrerings-vei uten å gjøre preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse ustabile eller bringe deres terapeutiske aktivitet i fare. Spesielt kan modifiseringen av foreliggende forbindelser for å gjøre dem mer oppløselige i vann eller andre bærere, for eksempel lett gjennomføres ved mindre modifikasjoner (saltdannelse, forestering, etc.) som er godt innenfor vanlig fagkunnskap på området. Det er også godt innenfor vanlig fagkunnskap på området å modifisere administreringsveien og doseregimet for en spesiell forbindelse for å styre farmakokinetikken for foreliggende forbindelser for maksimal fordelaktig virkning i pasienter.
I visse farmasøytiske doseformer foretrekkes pro-medikamentformen av forbindelsene, spesielt omfattende acylerte (acetylert eller annet) derivater, idet pyridinestere og forskjellige saltformer av foreliggende forbindelser er foretrukket. En fagmann på området vil forstå hvordan foreliggende forbindelser skal modifi-seres til pro-medikament-former for å lette levering av aktive forbindelser til et målsted i vertsoganismen eller pasienten. En fagmann på området vil også dra fordel av pro-medikamentformenes fordelaktige farmakokinetiske parametere, slik de er anvendbare for levering av foreliggende forbindelser til et målgitt sted i vertsorganismen eller pasienten, for å maksimere forbindelsens tiltenkte virkning.
I tillegg kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administreres alene eller i kombinasjon med andre midler for behandlingen av de ovenfor angitte infeksjoner eller tilstander. Kombinasjonsterapier ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter administrering av minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et funksjonelt derivat derav og minst én andre farmasøytisk aktiv bestanddel. Den/de aktive bestanddel(er) og farmasøytisk aktive midler kan administreres separat eller sammen, og ved separat administrering kan denne finne sted samtidig eller separat i hvilken som helst rekkefølge. Mengdene av den/de aktive bestanddel(er) og det/de farmasøytisk aktive middel/midler og de relative timinger for administrering vil bli valgt for å oppnå den ønskede kombinerte terapeutiske virkning. Fortrinnsvis omfatter kombinasjonsterapien administrering av én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og ett av midlene nevnt i det følgende.
Eksempler på slike ytterligere terapeutiske midler omfatter midler som er effektive for moduleringen av immunsystemet eller assosierte tilstander, så som AZT, 3TC, 8-substituerte guanosin-analoger, 2',3-dideoksynukleosider, interleukin II, interferoner så som y-interferon, tucaresol, levamisol, isoprinosin og syklolignaner. Visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan være effektive for forbedring av den biologiske aktivitet for visse midler ifølge foreliggende oppfinnelse ved redusksjon av metabolismen eller inaktivering av andre forbindelser og ko-administreres som sådanne for denne tiltenkte virkning.
Når det gjelder dosering vil en fagmann på området forstå at en terapeutisk effektiv mengde vil variere med infeksjonen eller tilstanden som skal behandles, dens alvorlighetsgrad, behandlingsregimet som skal anvendes, farmakokinetikken for det anvendte middel, så vel som pasienten (dyr eller menneske) som behandles. Effektive doseringer kan være fra 1 mg/kg kroppsvekt eller mindre, til 25 mg/kg kroppsvekt eller mer. Generelt vil en terapeutisk effektiv mengde av foreliggende forbindelse i doseform vanligvis være fra litt mindre enn omtrent 1 mg/kg til omtrent 25 mg/kg pasientvekt, avhengig av forbindelsen som anvendes, tilstanden eller infeksjonen som behandles og administreringsveien. Dette dose-område gir generelt effektive blodnivå-konsentrasjoner av aktiv forbindelse fra omtrent 0,04 til omtrent 100 mikrogram/ml blod i pasienten. Det anses imidlertid at et passende regime vil utvikles ved å administering en liten mengde, og deretter økes mengden inntil enten bivirkningene blir urimelig negative eller den tiltenkte effekt oppnås.
Administrering av den aktive forbindelse kan strekke seg fra kontinuerlig (intravenøs drypping) til flere orale administreringer pr. dag (for eksempel Q.I.D.) og kan omfatte oral, topisk, parenteral, intramuskulær, intravenøs, subkutan, transdermal (som kan omfatte et penetrasjonsforbedringsmiddel), bukkal administrering og suppositorie-administrering, blant andre administreringsveier.
For å fremstille de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse blandes fortrinnsvis en terapeutisk effektive mengde av én eller flere av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse grundig med en farmasøytisk godtagbar bærer i henhold til konvensjonelle farmasøytiske kompounderingsteknikker for å produsere en dose. En bærer kan ha vidt forskjellige former avhengig av den preparatform som kreves for administrering, f.eks., oral eller parenteral. Ved fremstilling av farmasøytiske preparater i oral doseringsform, kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes. For flytende orale preparater så som suspensjoner, eliksirer og løsninger, kan det således anvendes egnede bærere og additiver omfattende vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, konserverings-midler, farvemidler og lignende. For faste, orale preparater så som pulvere, tabletter, kapsler, og for faststoffpreparater så som suppositorier kan det anvendes egnede bærere og additiver omfattende stivelser, sukkerbærere, så som dekstrose, mannitol, laktose og lignende bærere, fortynningsmidler, granulerings-midler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende. Om ønsket kan tablettene eller kapslene ved hjelp av standard teknikker belegges for tarm-frigivning eller forsinket frigivning.
For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann eller vandig natriumkloridløsning, selv om andre bestanddeler omfattende de som understøtter dispersjon kan inkluderes. Dersom sterilt vann skal anvendes og holdes sterilt, må preparatene og bærere også steriliseres. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i slike tilfeller kan det anvendes passende flytende bærere, suspenderingsmidler og lignende.
Testresultater
Det ble gjennomført in vitro og in vivo tester på en forbindelse med formel I, L-Ribavirin, og resultatene er beskrevet nedenfor.
I en første serie av forsøk ble perifere mononukleære blodceller (PBMCs = perifert blod mononukleære celler) isolert fra "buffy coat" etter Ficoll-Hypaque densitets-gradient sentrifugering av 60 ml blod fra friske givere. T-celler ble deretter renset fra PBMC-ene ved anvendelse av Lymfokwik lymfocytt isolerings-reagens spesifikt for T-celler (LK-25T, One Lambda, Canoga Park CA). Et midlere utbytte på 40 - 60 x 10<6> T-celler ble deretter inkubert natten over ved 37 °C i 20 - 30 ml RPMI-AP5 (RPMI-1640 medium (ICN, Costa Mesa, CA) inneholdende 20 mM HEPES buffer, pH 7,4, 5 % autologt plasma, 1 % L-glutamin, 1 % penicillin/- streptomycin og 0,05 % 2-merkaptoetanol) for å fjerne eventuelle kontaminerende vedhengende celler. I alle forsøk ble T-celler vasket med RPMI-AP5 og deretter anbrakt på mikrotiter-plater med 96 fordypninger ved en cellekonsentrasjon på 1 x 106 celler/ml.
T-cellene ble aktivert ved tilsetning av 500 ng ionomycin og 10 ng phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA) (Calbiochem, La Jolla, CA) og inkubert i 48 - 72 timer ved 37 °C. PMA/ionomycin-aktiverte T-celler ble behandlet med 0,5 - 50 uM av enten Ribavirin (D-Ribavirin) eller L-Ribavirin, eller med 250 - 10000 U/ml av en kontroll-antiviral, interferon-alfa (Accurate, Westbury, NY), straks etterfølgende aktivering og re-behandlet 24 timer senere. T-celler fra hver plate ble anvendt for immunofluorescens-analyse og supernatantene anvendt for ekstracellulære cytokinmålinger. Etter aktivering ble 900 ul celle-supernatant fra hver mikroplate overført til en annen mikroplate for analyse av celle-avledet cytokinproduksjon. Cellene blir deretter anvendt i immunofluorescens-analyse med henblikk på intra-cellulære cytokinnivåer og cytokin-reseptor-ekspresjon.
Celle-avledede humane cytokin-konsentrasjoner ble bestemt i celle-super-natanterfra hver mikroplate. Aktiveringsbevirkede endringer i interleukin-2 (IL-2) - nivåer ble bestemt ved anvendelse av et kommersielt tilgjengelig ELISA sett (R & D systems Quantikine kit, Minneapolis, MN) eller ved bioundersøkelse ved anvendelse av den IL-2-avhengige cellelinje, CTLL-2 (ATCC.Rockville.MD). Aktiveringsbevirkede endringer i nivåer av interleukin-4 (IL-4), tumor-nekrosefaktor (TNFa) interleukin-8 (IL-8) (R & D systems (Quantikin kit, Minneapolis, MN) og interferon-gamma (IFN-y) (Endogen, Cambridge, MA) ble bestemt ved anvendelse av ELISA sett. Alle ELISA-resultater ble uttrykt som pg/ml og CTLL-2-bioundersøkelsen som tellinger pr. minutt representerende den IL-2-avhengige cellulære inkorpore-ring av <3>H-thymidin (ICN, Costa Mesa, CA) av CTLL-2 celler.
Sammenligning av virkningene av D-Ribavirin og L-Ribavirin (uttrykt som en prosentandel av aktivert kontroll) på nivåer av IL-2 TNFa, IFN-y, IL-4 og IL-5 er vist i figurer 13 og 14.
I et annet sett av forsøk ble virkningene av L-Ribavirin på det betente øres respons til dinitrofluorbenzen bestemt. Resultatene av disse forsøk er vist i figur 15.
Syntese
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til syntetiske metoder som hver for seg allerede er kjente av fagfolk på området. Generelt syntetiseres forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved konden-sasjon av passende nukleosid-base med det nødvendige sukker-synthon for å gi det beskyttede L-nukleosid, som ved videre manipulering og avbeskyttelse av sukker-hydroksyl-beskyttelsesgruppene til sist vil føre til nukleosid-analog som har den ønskede ribofuranosyl-gruppe med L-konfigurasjon.
Under kjemisk syntese av de forskjellige preparater ifølge foreliggende oppfinnelse vil en fagmann på området være i stand til å praktisere foreliggende oppfinnelse uten unødig eksperimentering. Spesielt vil en fagmann på området gjenkjenne de forskjellige trinn som bør gjennomføres for å føre inn en spesiell substituent i den ønskede stilling i basen eller en substituent i den ønskede stilling på sukkergruppen. I tillegg vil gjennomføring av kjemiske trinn for beskyttelse av blant annet funksjonelle grupper så som hydroksyl- eller aminogrupper, så vel som avbeskyttelse av disse samme funksjonell grupper, bli gjenkjent som passende innenfor synteseforholdene.
Oppfinnelsen er videre definert ved referanse til de følgende eksempler, som er ment å være illustrerende.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i samsvar med velkjente prosedyrer på området. Spesielt nyttige er de følgende synteseskjemaer.
Skjema 1: Syntese av ribofuranosyl (Ri, R4) R5, R7 og R8, er hydrogenatomer; R2, R3 og R6 er hydroksyl) -nukleosider med formel (II): Triazol L-ribofuranosyl-nukleosider ble fremstilt ved den syrekatalyserte fusjonsprosedyre (Sato, T., et al, Nippon Kagaku Zasshi, 81, 1440, 1960). Således ble triazolene (1) blandet med 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-L-ribose (2) og en katalytisk mengde av bis(p-nitrofenyl)fosfat og oppvarmet ved 160-165 °C i 30 min. under redusert trykk for å tilveiebringe de nødvendige nukleosider, som ved videre avbeskyttelse tilveiebrakte triazol L-ribonukleosidene (3) med formel (II).
Skjema 2: Syntese av L-ribofuranosyl (Ri, R4, R5, R7 og Rs er hydrogenatomer; R2, R3 og R6 er hydroksyl) -nukleosider med formel (III): Triazol, pyrazol og andre 5-leddede heterosykliske L-ribofuranosyl-nukleosider ifølge foreliggende oppfinnelse ble fremstilt ved anvendelse av Vorbruggen-prosedyren som omfatter behandling av heterosyklusene (4) med klortrimetylsilan for å tilveiebringe silyl-mellomproduktet, som ved kondensering med den beskyttede ribose (5) i nærvær av tinn(IV)klorid i et inert løsemiddel gir de ønskede nukleosider (6). Etter konden-sasjonen avbeskyttes produktene ved hjelp av konvensjonelle metoder kjente av fagfolk på området, til forbindelser med formel (III).
Mesteparten av forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved anvendelse av den ovenfor angitte kondenseringsprosedyre. Den nødvendige 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-L-ribose og 1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-L-ribose ble fremstilt som vist i henholdsvis eksempel 2 og eksempel 13. De heteromonosykliske baser er kommersielt tilgjengelige fra Aldrich, Fluka, ICN, Acros, Alfa, Lancaster og TCI America eller ble fremstilt ved å følge de angitte prosedyerer som er tilgjengelige i artikler i litteraturen (Robins, R. K., et al, Nukleosides & Nukleotides, 13, 17-76, 1994). Fremstillingen av pyrrol, pyrazol og andre typer triazol L-nukleosider med formel (IV) ble gjennomført ved å følge de prosedyrer som er angitt for fremstilling av de tilsvarende D-nukleosider i Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, redigert av Leroy B. Townsend, New York, Plenum Press, 3, 1-105, 1994. Forskjellige imidazol L-nukleosider ble fremstilt ved å følge de beskrevne metoder (Shaw, G., i Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, redigert av Leroy B. Townsend, New York, Plenum Press, 3, 263-420, 1994) til imidazol D-nukleosider.
Skjema 3: Forbindelsene med formel (I) kunne oppnås ved omsetning av heterosyklusene (7) med L-ribose (5) ved å følge Vorbruggen-prosedyren (Nied-balla, U., et al, J. Org. Chem., 39, 3654, 1974) beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (III). C-nukleosidene (hvor A er karbon i formlene I & III) med L-konfigurasjon ble fremstilt ved eksemplifisering av den angitte metode (Watanabe, K. A., i Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, redigert av Leroy B. Townsend, New York, Plenum Press, 3, 421-535, 1994) for fremstilling av deres korresponderende C-nukleosider med D-konfigurasjon.
Skjema 4: Fremstilling av L-arabinofuranosyl-nukleosider (Ri, R2, R4, R5 og R8 er hydrogenatomer; R3, Reog R7 er hydroksyl): p-Anomerene av arabinosyl L-nukleosider med formlene (I - III) kan fremstilles ved omsetning av 2,3,5-tri-O-ben-zyl-L-arabinofuranosyl-bromid (9; Baker, R., et al., J. Org. Chem., 26, 4605-4609, 1961) og trimetylsilyl-derivatet av basen, for å gi mellomproduktet L-nukleosid ( 10). Fjerning av de blokkerende grupper i 10 skulle gi de ønskede p-L-arabinofuranosyl-nukleosider. I tilfelle av pyrrol p-L-arabinonukleosider ble natriumsalt-glykosylerings-prosedyren (Revankar, G. R., et al, Nukleosides & Nukleotides, 6, 261-264, 1987) fulgt.
Skjema 5: Fremstilling av L-xylofuranosyl-nukleosider (R-i, R3, R4l R5 og R7 er hydrogenatomer; R2, R6 og R8er hydroksyl): p-Anomerene av xylofuranosyl L-nukleosidene med formlene (I - III) kan fremstilles fra 1,2-di-0-acetyl-3,5-di-0-ben-zyl-L-xylofuranose (11; Gosselin, G., et al., J. Heterocyklisk Chem., 30, 1229-1233, 1993) og den passende base, ved å følge metoden analog til den som er beskrevet i skjema 4.
Skjema 6: Fremstilling av L-2'-deoksyribofuranosyl-nukleosider (Ri, R2, R4, R5, R7 og R8 er hydrogenatomer; R3 og R6 er hydroksyl): p-Anomerene av 2'-de-oksyribofuranosyl-L-nukleosider med formlene (I - III) kan fremstilles ved omsetning av 3',5'-Di-0-p-toluyl-2'-deoksyerythro-b-L-pentofuranosylklorid ( 13) (Smejkal, J., et al, Collect. Czec. Chem. Commun. 29, 2809-2813, 1964) med silyl-derivatet av heterosyklusene i nærvær av Brønsted-syre for å gi bare p-isomerene ( 14) med godt utbytte (Fujimori, S., et al, Nukleosides & Nukleotides, 11, 341-349, 1992; Aoyama, H., Bull. Chem. Soc, 60, 2073, 1987). De samme p-L-2'-deoksy-ribofuranosyl-nukleosider ble også fremstilt ved reaksjon av klor-sukkeret ( 13) med natriumsalt av basen (Kazimierczuk, Z., et al, J. Amer. Chem. Soc, 106, 6379-6382, 1984) i tørt acetonitril. Mellomproduktet (14) ga etter behandling med metanolisk ammoniakk de ønskede p-L-2'-deoksyerythro-pentofuranosyl-nukleosider.
Skjema 7: Fremstilling av L-3'-deoksyribofuranosyl-nukleosider (R-,, R3, R4, R5, R6, R7 og R8 er hydrogenatomer; R2 og R6 er hydroksyl): p-Anomerene av 3'-deoksyribofuranosyl L-nukleosider med formlene (I - III) kan fremstilles ved omsetning av 1,2-di-0-acetyl-5-0-benzoyl-3-deoksy-L-erythro-pentose (15) med silyl-derivatet av heterosyklusene i nærvær av Lewis-syre for å gi p-isomerene (16), som etter avblokkering med metanolisk ammoniakk skulle gi p-L-3-deoksyerythro-pentofuranosyl-nukleosider. De samme forbindelser kunne også fremstilles ved reaksjon av det korresponderende 1-klor derivat av (15) med natriumsalt av den heterosykliske base, som i tilfellet av 2'-deoksy L-nukleosidene beskrevet i skjema 6.
Skjema 8: Fremstilling av L-2',3'-dideoksyribofuranosyl-nukleosider (R-i, R2, R3, R4, R5, R7 og R8 er hydrogenatomer; R6 er hydroksyl): b-Anomerene av 2',3'-dideoksyribofuranosyl-L-nukleosidene med formlene (I -III) kan fremstilles ved behandling av deres korresponderende 5'-0-trifenylmetyl-2\3'-bis(metansulfonat)-b-L-ribofuranosyl-nukleosider (17) med natriumhydrogentellurid (Clive, D. L., et al, J. Org. Chem., 61, 7426-7437, 1996) i CH3CN ved romtemperatur som vist nedenfor. Til sist vil tritylgruppen bli fjernet fra (18) under milde betingelser for å gi 2',3'-dideoksyribofuranosyl-b-L-nukleosider.
Videre er substituerte sukkere så som 1-brom-2-deoksy-2-fluor-3,6-0-benzoyl-L-arabinofuranose (Ma, T.f et al, J. Med. Chem., 39, 2835-2843, 1996) og andre modifiserte sukkere med L-konfigurasjon kjent fra US-patent nr. 5 473 063; WO 96/13512; WO 96/13498; WO 96/22778; WO 95/20595; U.S. 5 473 063; U.S. 5 567 688; WalczaK, K., et al, Monatsh. furChemie, 123, 349-354 (1992); Wengel, J., et al, J. Org. Chem., 56, 3591-3594 (1991); Genu-Dellac, C, et al, Tetrahedron Letts., 32, 79-82(1991) og Czernecki, S., et al, Synthesis, 783 (1991). I tillegg er fremstilling av modifiserte sukkere og nukleosider med D-konfigurasjon beskrevet i US-patent nr. 5 192 749; WO 94/22890; Uteza, V., et al, Tetrahedron, 49, 8579-8588 (1993); Thran, H., et al, Tetrahedron, 51, 10389-10403 (1995); Yoshimura, Y., et al, Nukleosides & Nukleotides, 14, 427-429 (1993); Lawrence, A. J., et al, J. Org. Chem., 61, 9213-9222 (1996); Ichikawa, S., et al, J. Org. Chem., 62, 1368-1375 (1997); EP 0 457 326 A1; US-patent nr. 3 910 885; WO 96/13498 og Karpeisky, M,Y., et al, Nucleic Acids Res. Symposium Series, 9, 157 (1981). Ved å anvende synteseprosedyrene (skjemaer) som er beskrevet i disse artikler for fremstilling av D-nukleosider, kunne de korresponderende modifiserte L-nukleosider også oppnås.
Andre forbindelser innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved anvendelse av læren i skjemaene angitt heri, så vel som de spesifikke eksempler og andre skjemaer angitt i det følgende. I tillegg til læren angitt heri, vil fagmannen lett forstå hvordan forbindelser forbindelser innenfor foreliggende oppfinnelses ramme skal fremstilles ved å anvende velkjente teknikker så som de beskrevet i Nucleic Acid Chemistry, Improved and New Synthetic Procedures, Methods and Techniques, redigert av Leroy B. Townsend og R. Stuart Tipson, John Wiley & Sons, New York (1978 - 1991); Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, redigert av by Leroy B. Townsend, New York, Plenum Press (1988 -1994) og Nucleosides and Nucleotides as Antitumor og Antiviral Agents, redigert av Chung K. Chu og David C. Baker, New York, Plenum Press (1993). Egnede metoder for gjennomføring av substitusjon inne i sukkergruppen i de foreliggende patentsøkte forbindelser er kjente av fagfolk på området og er beskrevet i forskjellige publikasjoner omfattende: US-patent nr. 5 559 101; US-patent nr. 5 192 749; US-patent nr. 5 473 063; US-patent nr. 5 565 438. Egnede metoder for fremstilling av forskjellige heterosykliske forbindelser og substitusjon på dem er angitt i Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, redigert av Leroy B. Townsend, New York, Plenum Press, 2, 161-398 (1991) og Chemistry of Nukleosides og i Nukleotides, Edited by Leroy B. Townsend, New York, Plenum Press, 3, 1-535 (1994).
EKSEMPLER
Oppfinnelsen kan forstås bedre ved referanse til de følgende eksempler, hvor forbindelses-numrene som er uthevet tilsvarer de samme nummere i figurene 1 -12.
EKSEMPEL 1
1 -0-Metyl-2,3,5-tri-0-acetyl-p-L-ribofuranose (19)
L-Ribose (15,0 g, 100 mmol) ble oppløst i tørr metanol (200 ml) og avkjølt til 0 °C. Til denne kalde, omrørte løsning ble H2S04 (2 ml) tilsatt langsomt og reaksjonsblandingen omrørt ved under 20 °C i 12 timer under argonatmosfære. Tørt pyridin (75 ml) ble tilsatt og det ble inndampet til tørrhet. Tørt pyridin (100 ml) ble tilsatt og det ble inndampet under redusert trykk til en oljeaktig rest. Denne rest ble oppløst i tørt pyridin (150 ml) og behandlet med eddiksyreanhydrid (50 ml) ved 0 °C under argonatmosfære. TEA (41 ml) ble tilsatt, reaksjonen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og ved romtemperatur i 36 timer, og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann (200 ml), fast NaHC03ble langsomt satt til for å justere pH-verdien for løsningen til 7. Den vandige blanding ble ekstrahert i CH2CI2 (250 ml), vasket med vann (150 ml) og saltvann (100 ml), tørket og konsentrert. Oljeresten ble filtrert på et skikt av silikagel (200 g), vasket med CH2CI2:EtOAc (8:2, 1000 ml). Filtratet ble inndampet og oljen ble anvendt som sådan for neste reaksjon.
EKSEMPEL 2
1,2,3,5-Tetra-O-acetyl-p-L-ribofuranose (2)
Sirupen (19) (29,0 g, 100 mmol) fra den ovenfor angitte reaksjon ble ko-inndampet med tørt toluen (2x100 ml) og tørket natten over under fast NaOH ved romtemperatur /' vakuum. Den tørkede sirup ble oppløst i iseddik (150 ml) og av-kjølt til 0 °C under argonatmosfære. Til denne kalde løsning ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (35 ml) fulgt av H2S04 (10 ml) meget langsomt i løpet av en 15 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og helt i is (200 g) under omrøring. Blandingen ble ekstrahert med CHCI3 (2 X 200 ml) og det organiske ekstrakt ble vasket med vann (200 ml), mettet NaHC03 (200 ml) og saltvann (150 ml), tørket over vannfritt Na2S04 og inndampet til tørrhet. Sirupen 30 g (94%) som ble oppnådd ble funnet å være ren nok for glykosyle-ringsreaksjoner.
EKSEMPEL 3A
Metyl-1 -(2,3,5-tri-0-acetyl-p-L-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-karboksylat (20)
En blanding av metyl-1,2,4-triazol-3-karboksylat (0,64 g, 5 mmol), 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-p-L-ribofuranose (2) (1,5 g, 4,72 mmol) og bis(p-nitrofenyl)-fosfat (20 mg) ble anbraktt i en pæreformet kolbe og plassert i et foroppvarmet oljebad ved 160-165 °C. Kolben ble forbundet med en vannaspirator og holdt ved 160-165 °C (oljebad-temperatur) under redusert trykk med omrøring i 25 min. Reaksjonsblandingen ble fjernet, avkjølt og fortynnet med EtOAc (150 ml) og mettet NaHC03 (100 ml). Produktet ble ekstrahert i EtOAc. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann (100 ml) og saltvann (50 ml), tørket og inndampet til tørrhet. Den oppnådde rest ble renset ved flash-kolonne på silikagel ved anvendelse av CHCI3-> EtOAc som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet til tørrhet, hvilket ga 1,2 g (66%) rent produkt: <1>H NMR (CDCI3) 5 2,10 (3s, 9H, 3 COCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,22 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,54 (t, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,04 (d, 1H, CrH) og 8,38 (s, 1H, C3H). Anal. Calc. for C15Hi9N309 (385,22): C, 46,75; H,4,97; N,10,91. Funnet: C, 46,82; H, 4,57; N=10,71.
EKSEMPEL 3B
1-p-L-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboksamid (21)
Substratet (20) (1,1 g) ble oppløst i CH3OH/NH3 ved 0 °C og plassert i en stålbome. Bomben ble lukket og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Stålbomben ble avkjølt, åpnet og inndampet til tørrhet. Resten ble forsøkt krystallisert med litt etanol. Produktet krystalliserte, men ved filtrering gjenabsorberte krystallene vann og ble til en pasta. Krystalliseringen ble gjentatt flere ganger. Til sist ble det oppnådd krystallisering fra en blanding metanol/etanol. De farveløse krystaller ble filtrert, vasket med metanol og tørket i vakuum. Filtratet ble inndampet igjen og ved henstand ble det oppnådd ytterligere krystaller. Totalt utbytte 0,5 g (72%); sm.p.: 177-179 °C; [a]D = +38,33 (c 3 mg/ml H20); D-form av Ribavirin [a]D = -36,0 (c 3,0 mg/ml H20); <1>H NMR (Me2SO-d6) 6 3,46 (m, 1H, C5H), 3,60 (rn, 1H, C5H), 3,92 (q, 1H, C4H), 4,12 (q, 1H), 4,34 (q, 1H), 4,88 (t, 1H, C5OH), 5,20 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,80 (d, 1H, CrH), 7,60 (bs, 1H, NH), 7,82 (bs, 1H, NH) og 8,82 (s, 1H, C3H). Anal. beregnet for C8H12N405 (244,20): C, 39,34; H, 4,95; N, 22,94. Funnet: C, 39,23; H, 4,97; N, 22,91.
EKSEMPEL 4
2,3-O-lsopropyliden-L-ribose (22)
Til en omrørt suspensjon av L-ribose (30,0 g, 260 mmol) i tørt aceton (200 ml) ble det tilsatt jod (1,27 g, 10 mmol) ved romtemperatur under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time (løsningen blir homogen i løpet av denne tid) og undertrykket med natriumtiosulfatløsning (1 M). Løsningen ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i CH2CI2 (250 ml), tørket over vannfritt MgS04, filtrert, og det faste stoffet ble vasket med CH2CI2 (150 ml). Det samlede filtrat ble inndampet til tørrhet. Resten ble plassert på toppen av en silika-kolonne (8x116 cm) pakket i CHCI3. Kolonnen ble eluert med CHCI3 (500 ml), CHCI3:EtOAc (9:1, 1000 ml) og CHCI3: EtOAc (7,3. 1500 ml). Det rene produkt eluert i CHCI3: EtOAc (7:3) ble oppsamlet og inndampet, hvilket ga en oljeaktig rest 34,5 g (90%). Oljeproduktet ble anvendt slik det var for neste reaksjon. <1>H NMR (CDCI3) 8 1,30 og 1,38 (2s, 6H, isopropyliden CH3), 3,70 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,55 (d, 1H),4,81 (d, 1H) og 5,38 (m, 1H).
EKSEMPEL 5
1-Deoksy-1-hydrazinyl-2,3-0-isopropyliden-L-ribose ( 23)
En oppløsning av 2,3-O-isopropyliden-L-ribose 22 (34,5 g, 182 mmol) i absolutt metanol (200 ml) ble behandlet med en oppløsning av vannfritt hydrazin (42,0 g, 1313 mmol) i absolutt metanol (100 ml), dråpevis over en periode på 30 minutter og ved romtemperatur under argonatmosfære. Den nesten farveløse løsning ble omrørt ved romtemperatur og under vannfrie betingelser i 18 timer. Løsningen ble inndampet i vakuum, hvilket ga en farveløs sirup. Sirupen ble gjentatte ganger ko-inndampet med absolutt metanol (5 X 100 m). Den resulterende sirup ble kortvarig oppvarmet (70 °C) under vakuumpumpetrykk (0,1 torr) og deretter holdt på dette trykk for tørking i 12 timer. Utbyttet ble 35,0 g (95%). Dette materialet ble anvendt slik det var og uten ytterligere rensning for neste trinn.
EKSEMPEL 6
5-Amino-4-cyano-1-(2',3'-0-isopropyliden-p-L-ribofuranosyl)pyrazol (24)
En oppløsning av 1-deoksy-1-hydrazinyl-2,3-0-isopropyliden-L-ribose (23)
(16,3 g, 79,90 mmol) i absolutt etanol (100 ml) ble skyllet med en konstant strøm
av argon i 30 min. En tilsvarende skyllet løsning av (etoksymetylen)-malanonitril (10,37g, 85 mmol) i absolutt etanol (100 ml) ble tilsatt dråpevis til den hurtig om-rørte løsning ved romtemperatur i løpet av en periode på 1 time. Løsningen ble omrørt under argon i ytterligere 30 min. og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer. Den oransje løsning ble avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum til tørrhet. Dette materialet ble oppløst i etylacetat (100 ml) og deretter behandlet med silikagel (50 g). Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum og det resulterende pulver ble anbrakt på toppen av en silikagelkolonne (500 g) (6 X 30 cm, tørrpakket). Kolonnen ble eluert med gradient av CH2CI2 - > EtOAc løsemiddel. Fraksjoner som har det rene produkt ble slått sammen og inndampet til et skum: Utbytte 17 g (76%); <1>H NMR (CDCI3) 5 1,30 og 1,52 (2s, 6H, isopropyliden CH3), 3,86 (m, 2H, C5H), 4,40 (m, 1H, C4H), 4,80 (bs, 2H, NH2), 5,00 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, CrH) og 7,54 (bs, 1H, C3H). Anal. beregnet for C12H16N404 (280,28): C, 51,43; H, 5,75; N, 19,99. Funnet: C, 51,20; H, 5,63; N, 19,98.
EKSEMPEL 7
5-Amino-1 -(p-L-ribofuranosyl)pyrazol-4-karbonitril ( 25)
En oppløsning av 5-amino-1-(2\3'-0-isopropyliden-p-L-ribofuranosyl)-pyrazol-4-karbonitril (24) (4,6 g, 16,43 mmol) i 90% trifluoreddiksyre (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble ko-inndampet med metanol (3 X 35 ml). Resten ble anvendt som sådan for ytterligere reaksjoner.
EKSEMPEL 8
5-Amino-1 -(p-L-ribofuranosyl)pyrazol-4-karboksamid ( 26)
Til en oppløsning av ( 25) (4,60 g) i ammoniumhydroksyd (35 ml) ble det tilsatt 30% hydrogenperoksyd (2 ml). Blandingen ble omrørt i en trykk-kolbe ved romtemperatur i 18 timer, trykk-kolben ble avkjølt, åpnet forsiktig og de flyktige produkter ble avdampet inntil tørrhet. Den således oppnådde rest ble ko-inndampet med etanol (3 x 20 ml). Råproduktet ga ved krystallisering med etanol/vann ren forbindelse, 3,5 g (71%): <1>H NMR (DMSO-d6) 8 3,57 (m, 2H, C5CH2), 3,86 (q, 1H, C4H), 4,11 (q, 1H, C3H), 4,43 (q, 1H, C2OH), 5,63 (d, 1H, J = 3,99 Hz, Cr,H), 6,51 (br s, 2H, NH2), 6,71 og 7,26 (2br s, 2H, CONH2) og 7,69
(s, 1H, C3H). Anal. beregnet for C9H14N405 (258,23): C, 41,86; H, 5,46; N, 21,69. Funnet: C, 41,57; H, 5,40; N, 21,61.
EKSEMPEL 9
5-Amino-1-(2',3'-0-isopropyliden-p-L-ribofuranosyl)pyrazol-3,4-dikarbonitril ( 27)
En oppløsning av tetracyanoetylen ( 24,32 g, 190 mmol) i absolutt EtOH (100 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 1-deoksy-1-hydra-zinyl-2,3-0-isopropyliden-L-ribose ( 223,0 g, 113,0 mmol) i EtOH (100 ml), i løpet av en periode på 30 min. ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved is-bad temperatur i ytterligere 2 timer og deretter omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Den brune løsning ble filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i MeOH (50 ml), adsorbert på silikagel (90 g) og plassert på toppen av en silikagel-kolonne (10 X 25 cm) pakket med CH2CI2. Kolonnen ble eluert med CH2CI2/EtOAc (10:1, volum/volum); de homogene fraksjoner ble samlet og inndampet til tørrhet. Det gjenværende gule skum ble krystallisert fra etanol ved lang henstand ved romtemperatur, hvilket ga 15 g (44%) ren (27): Sm.p. °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 5 1,31 og 1,48 (2s, 6H, isopropyliden-CH3), 3,29 (m, 2H, C5CH2), 4,13 (m, 1H, C4H), 4,83 (m, 1H, C3H), 4,97 (t, 1H, C5OH), 5,24 (m, 1H, C2H), 6,12 (s, 1H, CVH), 7,65 (s, 2H, NH2). Anal. beregnet for C13H15N504 (305,29): C, 51,14; H, 4,95; N, 22,94. Funnet: C, 51,20; H, 5,04; N, 22,61.
EKSEMPEL 10
5-Amino-1 -p-L-ribofuranosylpyrazol-3,4-dikarbonitril (28)
En suspensjon av 5-amino-1-(2',3'-0-isopropyliden-p-L-ribofuranosyl)-pyrazol-3,4-dikarbonitril (4,6 g, 15,0 mmol) i 90% TFA/vann (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsemidlet ble avdampet og resten ble ko-inndampet med EtOH (3 X 50 ml). Den lysebrune rest som således ble oppnådd ble anvendt som sådan for videre reaksjon.
EKSEMPEL 11
5-Amino-1-p-L-ribofuranosylpyrazol-3,4-dikarboksamid(29) TFA-saltet av 5-amino-1-p-L-ribofuranosylpyrazol-3,4-dikarbonitril (28) (2,60 g, 10,0 mmol) ble oppløst i kons. NH4OH (28%, 100 ml) og behandlet med H202
(30%, 15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en trykk-kolbe i 12 timer og deretter inndampet til tørrhet. Resten ble ko-inndampet med MeOH ( 3 X 50 ml). Råproduktet ble krystallisert fra en blanding av EtOH/vann, hvilket ga 2,0 g (68%) av (29): Sm.p. x °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 8 3,60 (m, 2H, C5CH2) 3,87 (m, 1H, C4H), 4,18 (m, 1H, C3H), 4,54 (m, 1H, C2H), 4,91 (t, 1H, C5OH), 5,03 og 5,38 (2d, 2H, C2,3OH), 5,69 (d, 1H, CrH), 6,99 (brs, 3H, NH2 og CONH(H)), 7,72 og 7,78 (2s, 2H, CONH2) og 9,65 (d, 1H, CON(H)H). Anal. beregnet for CioH15N506 (301,26): C, 39,87; H, 5,03; N, 23,25. Funnet: C, 39,72; H, 5,40; N, 23,61.
EKSEMPEL 12
Dimetyl-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksylat (30)
Til en omrørt suspensjon av natriumazid (5,03 g, 77,39 mmol) i DMF (120 ml) ble det ved 0 °C i løpet av 30 min. tilsatt dråpevis en oppløsning av dimetyl-acetylen-dikarboksylat (10,0 g, 70,36 mmol) i DMF (100 ml). Etter 30 min. ble løsemidlet fjernet i vakuum ved 30 °C, og et purpurbrunt fast stoff ble igjen. Det faste stoffet ble vasket to ganger med eter og tatt opp i vann (100 ml). Den vandige løsningen ble surgjort med kons. HCI til pH 2. Det vandige laget ble først ekstrahert med eter (100 ml) og deretter med kloroform (100 ml). De samlede organiske lag ble inndampet, hvilket ga et lett rødfarvet fast stoff: 128-130 °C. Det faste stoffet ble vasket med varm heksan og krystallisert fra benzen: Utbytte 11,0 g (85%); <1>H NMR (CDCI3) 8 4,00 (s, 6H), 11,87 (br s, 1H, NH).
EKSEMPEL 13
1 -0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-p-L-ribofuranose (5)
Til en oppløsning av L-ribose (25,0 g, 166,66 mmol) i MeOH (300 ml), ble det tilsatt 25 ml mettet metanolisk hydrogenklorid og omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonen var fullstendig etter 6 timer, som indikert ved TLC ved anvendelse av CH2CI2/MeOH 9:1. Etter at reaksjonen var avsluttet ble tørt pyridin (30 ml) tilsatt og løsemidlene ble avdampet. Til resten ble ytterligere 30 ml pyridin tilsatt og det ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i tørt pyridin (200 ml) og CH2CI2 (150 ml) deretter avkjølt til 0 °C. Benzoylklorid (96,26 ml, 830,12 mmol) ble tilsatt dråpevis og det ble omrørt ved romtemperatur natten over. TLC ved anvendelse av heksan/etylacetat (7:3) indikerte at reaksjonen var fullstendig. Løsemidlene ble avdampet og resten oppløst i CHCI3 (300 ml) og vasket med H20 (200 ml) og mettet NaHC03 (200 ml) og tørket over vannfritt Na2S04. Etter fordamping av CHCI3, ble resten ble ko-inndampet med toluen, hvilket ga en oljeaktig rest. Resten ble oppløst i AcOH (200 ml), eddiksyreanhydrid (85,0 ml; 770,9 mmol) og svovelsyre (4,46 ml; 83,29 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, og etter denne tid indikerte TLC (heksan/ etylacetat 7:3) at reaksjonen var fullstendig. Løsemidlene ble avdampet i vakuum og den oppnådde resten ble ko-inndampet med toluen. Den brune resten ble utgnidd med EtOH, hvilket ga lysebrune krystaller. Filtrering av det faste stoffet og omkrystallisering fra EtOH ga 1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-L(+)-glukofuranose 40,5 g (48,0%) som hvite krystaller: Sm.p. 125-125 °C; <1>H NMR (CDCI3) 5 4,49 (m, 1H, C5'H), 4,77 (m, 2H, C4Hog C5H), 5,80 (d, 1H), 5,93 (m, 1H, C2H), 6,43 (d, 1H, CrH, Ji,2=1,5 Hz) og 7,30 - 8,09 (m, 15H, PhH).
EKSEMPEL 14
Dimetyl 2-(2',3',5'-tri-0-benzoyl-p-L-ribofuranosyl)-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksylat (31)
En blanding av tørt dimetyl-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksylat ( 3,70 g, 20,0 mmol), heksametyldisilazan (HMDS, 60 ml) og (NH4)2S04 (0,1 g) ble oppvarmet under tilbakeløp (oljebad-temperatur 140° C) i 12 timer under utelukkelse av fuktighet. Overskudd av HMDS ble fjernet ved destillasjon i vakuum for å gi trimetylsilyl-derivatet, som ble oppløst i vannfritt CH3CN (100 ml).
Til den ovenfor angitte klare løsning ble det tilsatt 1-O-acetyl 2,3,5 tri-O-benzoyl-L-ribofuranose (10,12 g, 20 mmol) og blandingen ble omrørt i 10 min. Til denne omrørte løsning ble det tilsatt trimetylsilyl-trifluormetansulfonat (4,6 ml, 26,0 mmol) og omrøring ble fortsatt i 12 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble oppløst i CH2CI2 (500 ml). Det organiske laget ble vasket suksessivt med vandig mettet NaHC03-løsning (3 X 100 ml), mettet NaCI-løsning (3 X 100 ml) og vann (3 X 50 ml) og tørket over vannfritt Na2S04. Løsemidlet ble avdampet for å gi 12,0 g (95%) av 31:<1>H NMR (Me2SO-d6) 5 3,88 (s, 6H, 2 OCH3), 4,65 (m, 2H, C5H), 5,01 (m, 1H, C4H), 6,10 (m, 1H, C3H), 6,32 (m, 1H, C2.H), 6,88 (d, 1H, CrH, Ji,2=2,75 Hz) og 7,45 - 7,95 (m, 15H, PhH).
EKSEMPEL 15
2-p-L-Ribofuranosyl-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksamid (32) Forbindelse 31 (6,0 g, 9,5 mmol) ble oppløst i MeOH/NH3 (tørr MeOH mettet med vannfri NH3 ved 0 °C, 60 ml), og ble plassert i en reaksjonsbeholder av stål. Beholderen ble oppvarmet på 95 °C i 16 timer. Reaksjonsbeholderen ble avkjølt, åpnet forsiktig og NH3 fikk fordampe ved romtemperatur. MeOH ble inndampet til tørrhet og resten ble utgnidd med varm toluen (3 X 50 ml) og filtrert. Den brune rest ble krystallisert fra vandig EtOH (95%) for å gi 2,40 g (89%) av 32: Sm.p. 210-212 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 5 3,45 - 3,59 (m, 2H, CSH), 3,98 (m, 1H, C4tf), 4,25 (m, 1H, C3H), 4,54 (m, 1H, C2H), 4,78 (t, 1H, C5OH, D20 utbyttbar), 5,27 og 5,67 (2d, 2H, C2,3OH, D20 utbyttbar), 5,89 (d, 1H, Jr,2'= 3,85 Hz, CrH), 8,05 og 9,05 (2br s, 4H, 2 CONH2). Anal. beregnet for C9H13N506 (287,23): C, 37,63; H, 4,56; N, 24,38. Funnet: C, 37,52; H, 4,19; N, 24,59.
EKSEMPEL 16
1-(2',3',5'-Tri-0-benzoyl-p-L-ribofuranosyl)pyridin-4-on-3-karboksamid (33)
Til en blanding av heksametyldisilazan (50 ml, 239,77 mmol) og klortrimetylsilan (1,0 ml, 21,43 mmol) ble det tilsatt pyridin-4-on-3-karboksamid (1,38 g, 10,0 mmol) (fremstilt ved metoden angitt av: W. C. J. Ross, J. Chem. Soc, C, 1816, (1966); W. Herz og D. R. K. Murty, J. Org. Chem., 26, 122, 1961). Blandingen ble tilbakeløpskokt under omrøring i 2 timer og deretter inndampet til tørrhet under vakuum og ytterligere tørket under høyvakuum i 2 timer ved 60 °C. Den tørre, gummiaktige rest ble suspendert i friskt destillert 1,2-dikloretan (50 ml) og til denne suspensjon ble det tilsatt 1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-L-ribofuranose ( 5,06 g, 10,0 mmol) og friskt destillert SnCI4 (1,0 ml, 8,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer, avkjølt og fortynnet med CH2CI2 (100 ml) og mettet vandig NaHC03 (25 ml). Blandingen ble filtrert gjennom celite og skiktet ble vasket med CH2CI2 (20 ml). Den organiske fasen ble skilt fra, vasket med vann inntil vaskevæskene var nøytrale, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det organiske ekstrakt ble inndampet til tørrhet, hvilket ga en gummiaktig rest. Resten ble renset ved flashkromatografi over silikagel ved anvendelse av CH2CI2 -> EtOAc som elueringsmiddel. Rene fraksjoner ble samlet og konsentrert for å gi 0,50 g (9%) av 33 som hvitt skum: <1>H NMR
(CDCI3): 8 4,94 (m, 3H, C4Hog C5H), 6,12 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,32 (d, 1H) og 7,20-8,30 (m, 20H).
EKSEMPEL 17
1-p-L-ribofuranosylpyridin-4-on-3-karboksamid (34)
Forbindelse 33 (0,5 g, 0,86 mmol) ble oppløst i tørr metanolisk ammoniakk (50 ml) og omrørt i 15 timer i en bombe ved romtemperatur. Løsningen blir deretter konsentrert til et lite volum og avkjølt natten over ved 4 °C. Det dannede krystallinske produkt ble filtrert fra, og vasket med kald metanol. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra absolutt etanol, hvilket ga 0,23 g (87%) rent produkt: Sm.p. 209-211 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 8 3,60 (m, 2H, C5H), 3,93 (m, 1H, C4H), 4,09 (m, 1H, C3H), 4,34 (m, 1H, C2H), 5,11 (m, 1H, C5OH, D20 utbyttbar), 5,22 og 5,47 (2m, 2H, Cz,3'OH, D20 utbyttbar), 5,84 (d, 1H, Jr,2 = 6,3 Hz, CrH), 7,21 (m, 2H, PhH), 7,64 (m, 2H, PhH og CONH2) og 8,44 (s, 1H, CONH2). Anal. beregnet for CnH14N206(270,24): C, 48,89; H, 5,22; N,10,37. Funnet: C, 48,89; H, 5,42; N, 10,51.
EKSEMPEL 18
2,3,5-Tri-O-benzoyl-p-L-ribofuranosyl-azid (35)
Tørt hydrogenklorid ble ført gjennom en suspensjon av fint pulverisert og tørket 1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-L-ribose (20,0 g, 39,52 mmol) i eter (300 ml) ved 0 °C inntil det ble oppnådd en klar løsning (2-3 timer). Blandingen ble deretter satt til side ved 0 °C natten over. Løsemidlet ble fjernet og den gjenværende harpiks inndampet suksessivt med tørr benzen (2 x 25 ml) og toluen (25 ml). Resten ble oppløst i metylcyanid (250 ml). Til dette ble det tilsatt natriumazid (20,Og, 307,6 mmol) og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under argonatmosfære i 2 timer. Etter fullførelse av reaksjonen, som bestemt ved TLC heksan/etylacetat (7:3), ble løsningen filtrert og inndampet, hvilket ga et oljeaktig produkt (14,6 g) med kvantitativt utbytte. Produktet ga et hvitt skum ved tørking i høyvakuum. Det tørkede materiale ble anvendt som sådant for ytterligere reaksjon. <1>H NMR (CDCI3) 8 4,54 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 5,57 - 5,58 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H, J=1,65 Hz), 5,84 - 5,86 (m, 1H) og 7,34 - 8,12 (m, 15H, PhH).
EKSEMPEL 19
5-Amino-1-(2\3\5'-tri-0-acetyl-p-L-ribofuranosyl)triazol-4-karboksamicl (36)
N,N-Dimetylformamid (60 ml) ble satt til en kald (0 °C) løsning av kalium-hydroksyd (1,72 g, 30,7 mmol) i vann (10 ml), og løsningen ble omrørt ved denne temperatur i 10 min. Cyanoacetamid (2,58 g, 30,68 mmol) ble satt til denne løsning og blandingen ble deretter omrørt ved 0°C inntil alt fast materiale hadde løst seg opp. Til denne løsning ble det tilsatt 2,3,5-tri-O-benzoyl-b-L-ribofurano-sylazid (10,0 g, 20,5 mmol) i én porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5 °C i 14 timer. Den ravgule løsning ble inndampet i vakuum (vannbad 50 °C) hvilket ga et oransje halvfast stoff, som ble suksessivt ko-inndampet med absolutt etanol (2 x 50 ml) og toluen (3 x 50 ml) i vakuum, hvilket ga en tykk oransje harpiks. Harpiksen ble oppløst i vannfri metanol (150 ml), natriummetoksyd (1 N, 25 ml) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur under vannfrie betingelser i 6 timer. Den ravgule løsning ble behandlet med Dowex 50 X H+ ionebytterharpiks (ca. 35 ml våt harpiks) for å justere pH-verdien til 6. Løsningen ble filtrert, harpiks-skiktet ble vasket med ytterligere metanol (50 ml) og de samlede filtrater ble inndampet til tørrhet i vakuum (vannbad 80 °C) hvilket ga en oransje harpiks. Harpiksen ble gjentatte ganger utgnidd med etylacetat (6 X 50 ml) og hver porsjon ble i sin tur dekantert inntil harpiksen stivnet til et gyllenbrunt, amorft fast stoff. Det off-white råprodukt 2,5 g (32%) var kromatografisk rent. Etter flere krystalliseringer ble produktet som inneholdt forurensninger omdannet til acetatformen som beskrevet nedenfor.
Det ovenfor angitte urene materiale (0,4 g, 1,54 mmol) ble oppløst i tørt
pyridin (10 ml). Løsningen ble avkjølt til 0 °C under argonatmosfære og behandlet med eddiksyreanhydrid (0,95 g, 9,26 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over og så tilsatt metanol (1,0 ml). Løsemidlet ble fjernet og resten oppløst i CH2CI2 (100 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet NaHC03 (100 ml) og saltvann (50 ml), tørket og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi over silikagel ved anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel: Utbytte 0,52 g (88%); <1>H NMR (CDCI3) 5 2,12 (3s, 9H, 3 COCH3), 4,32-4,52 (m, 3H), 5,64 (m, 1H, C3H), 5,85 (m, 1H, C2H), 6,00 (brs, 2H, NH2), 6,32 (d, 1H, CrH) og 8,73 (brs, 2H, CONH2).
EKSEMPEL 20
5-Amino-1 -p-L(+)-ribofuranosyltriazol-4-karboksamid ( 37) Forbindelse 36 (0,5 g, 1,29 mmol) ble oppløst i metanolisk ammoniakk (50 ml, mettet ved °C). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og inndampet til tørrhet. Resten ble utgnidd tre ganger med EtOAc og det faste stoffet ble krystallisert fra en minimumsmengde tørr EtOH, hvilket ga et farveløst fast stoff: Sm.p. 159-161 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 5 3,40 - 3,52 (m, 2H, C5H), 3,93 (m, 1H, C4'H), 4,19 (m, 1H, C3H), 4,46 (m, 1H, C2H), 4,74, 5,22, 5,62 (m, 3H, 3 OH, D20 utbyttbar), 5,84 (d, 1H, J=3,90 Hz, CrH), 7,95 (br s, 2H) og 9,02 (br s, 2H). Anal. beregnet for C8H13N505 (259,22): C, 37,07; H, 5,05; N, 27,02. Funnet: C, 37,36; H, 5,14; N, 27,01.
EKSEMPEL 21
5-0-Acetyl-1-(2',3',5'-tri-0-acetyl-p-L-ribofuranosyl)triazol-4-karboksamid(38)
N,N-Dimetylformamid (40 ml) ble satt til en kald (0 °C) løsning av kalium-hydroksyd (1,16 g, 20,82 mmol) i vann (20 ml) og løsningen ble omrørt ved denne temperatur i 10 min. Etylmalonamat (2,73 g, 20,82 mmol) ble satt til denne løsning og blandingen ble deretter omrørt ved 0 °C inntil alt av det faste materiale hadde løst seg opp. Til denne løsning ble det tilsatt 2,3,5-tri-O-benzoyl-p -L-ribofuranosyl-azid ( 6,76 g, 13,88 mmol) i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5 °C i 14 timer. Den ravgule løsning ble inndampet i vakuum (vannbad 80 °C) hvilket ga et oransje halvfast stoff, som suksessivt ble ko-inndampet med absolutt etanol (2 X 50 ml) og toluen (3 X 50 ml) i vakuum, hvilket ga en tykk oransje harpiks. Harpiksen ble oppløst i vannfri metanol (150 ml), natriummetoksyd ( 0,5 N, 10 ml) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur under vannfrie betingelser i 6 timer. Den ravgule løsning ble behandlet med Dowex 50 X H+ ionebytterharpiks (ca. 35 ml våt harpiks) for å justere pH-verdien til 6. Løsningen ble filtrert, harpiks-skiktet ble vasket med ytterligere 50 ml metanol og de samlede filtrater ble inndampet til tørrhet i vakuum (vannbad 80 °C) hvilket ga en oransje harpiks. Harpiksen ble gjentatte ganger utgnidd med etylacetat (6 X 50 ml), og hver porsjon ble i sin tur dekantert inntil harpiksen stivnet til et gyllenbrunt, amorft fast stoff. Det faste stoffet ble suspendert i vannfritt pyridin ( 30 ml) og eddiksyreanhydrid (7,8 ml, 83,28 mmol), og omrørt under vannfrie betingelser ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et tynt skikt av pakket Celite. Celite-skiktet ble vasket med frisk pyridin (50 ml) og de samlede filtrater ble inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga en brun harpiks. Harpiksen ble oppløst i CH2CI2 (150 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet NaHC03 (100 ml) og saltvann (50 ml), tørket og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi over silikagel ved anvendelse av CH2CI2 -> EtOAc som elueringsmiddel. Rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet for å gi 1,5 g (42%) rent produkt 38.<1>H NMR (CDCI3) 5 2,14 (3s, 9H, 3 COCH3), 2,60 (s, 3H, COCH3), 4,15-4,58 (m, 3H, C4H og C5H), 5,62 (m, 1H, C3H), 5,82 (m, 1H, C2H), 6,28 (d, 1H, CrH) og 10,63 (br s, 2H, CONH2).
EKSEMPEL 22
5-Hydroksy-1 -p-L(+)-ribofuranosyltriazol-4-karboksamid ( 39) Forbindelse 38 (1,5 g, 3,50 mmol) ble oppløst i metanolisk ammoniakk (50 ml, mettet ved °C). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og inndampet til tørrhet. Resten ble utgnidd tre ganger med EtOAc og det faste stoffet ble krystallisert fra en minimumsmengde av EtOH, hvilket ga 0,70 g (77%) av 39: Sm.p. 162-164 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 5 3,40 - 3,50 (m, 2H, C5H), 3,84 (m, 1H, C4H), 4,17 (m, 1H, C3H), 4,32 (m, 1H, C2H), 4,90 (t, 1H, C5OH), 5,20, 5,58 (2d, 2H, 2 OH, D20 utbyttbar), 5,76 (d, 1H, J=3,90 Hz, CrH), 7,58 og 7,80 (2br s, 2H, CONH2) og 8,82 (s, 1H, C5OH). Anal. beregnet for C8H12N4 Oe (260,21): C, 36,92; H, 4,65; N, 21,53. Funnet: C, 36,90; H, 4,79; N, 21,43.
EKSEMPEL 23
1-(2',3',5'-Tri-0-benzoyl-p-L-ribofuranosyl)-6-metyluracil (40)
En blanding av 6-metyluracil (2,52 g, 20,0 mmol), heksametyldisilazin (50 ml) og ammoniumsulfat (100 mg ) ble tilbakeløpskokt ved 135 °C i 6 timer. Løse-midlet ble fjernet i vakuum og resten som ble oppnådd ble ko-inndampet to ganger med tørt toluen (2 X 50 ml) for å fjerne de siste spor av heksametyldisilazin. Det faste stoffet som således var oppnådd ble tørket under vakuum i 6 timer. En oppløsning av 2,4-bis(trimetylsilyloksy)-6-metylpyrimidinet (20,0 mmol) i tørt acetonitril (100 ml) ble tilsatt 1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-L-ribofuranose (10,12 g, 20 mmol) og trimetylsilyltriflat (5,78 g, 26,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og resten ble oppløst i diklormetan (200 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonat (200 ml) og saltvann (100 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga et hvitt skum. Ytterliger separering av råproduktet ved silikagel flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av CH2CI2 -> EtOAc som elueringsmiddel ga to produkter. Utbyttet av 2. fraksjon 4,50 g (42%). <1>H NMR (CDCb) 6 2,28 (s, 3H, CH3), 4,65 - 4,81 (m, 3H, C4H og C5H), 5,60 (m, 1H, C3H), 5,72 (s, 1H), 6,11 (m, 1H), 7,24-8,06 (m, 16H, PhH) og 9,40 (brs, 1H, NH). Den første fraksjon (4,20 g) tilsvarte ikke den ønskede forbindelse i henhold til 1HNMR.
EKSEMPEL 24
1 -p-L-Ribofuranosyl-6-metyluracil (41)
En oppløsning av 40 (4,50 g, 7,86 mmol) ble oppløst i mettet metanolisk ammoniakk (60 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100 °C i 17 timer i en stålbombe. Reaksjonsbeholderen ble avkjølt til romtemperatur og det ble konsentrert, hvilket ga en olje. Resten ble ytterligere renset ved silikagel flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan og metanol (9:1) som elueringsmiddel. Rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Dette ble videre omkrystallisert fra 2-propanol, hvilket ga 1,98 g (94%) av ren 41.: Sm.p. 175-177 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 8 2,24 (s, 3H, CH3), 3,42 - 3,57 (m, 2H, C5'H), 3,68 (m, 1H, C4H), 4,0 (m, 1H, C3H), 4,53 (m, 1H, C2H), 4,68, 4,94, 5,22 (m, 3H, 3 OH, D20 utbyttbar), 5,43 (d, 1H, CrH, Jr,z = 3,85 Hz), 5,56 (s, 1H, C5H) og 11,25 (s, 1H, NH). Anal. beregnet for Ci0H14N2O6 (258,23): C, 46,51; H, 5,46; N, 10,85. Funnet: C, 46,66; H, 5,26; N, 10,66.
EKSEMPEL 25
1 -(2',3',5'-Tri-0-benzoyl-p-L-ribofuranosyl)-5-azacytidin (42) 5-Azacytosin (1,12 g, 10,0 mmol) ble suspendert i en blanding av heksametyldisilazin (50 ml) og ammoniumsulfat (100 mg). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt ved 135 °C i 6 timer. Senere ble løsemidlene fjernet i vakuum og den således således oppnådde rest ble ko-inndampet to ganger fra tørt toluen (2 X 50 ml) for å fjerne de siste spor av heksametyldisilazin. Det faste stoffet således oppnådd ble tørket under vakuum i 6 timer. Til en oppløsning av 2,4-N-bis(trimetylsilyl)-5-azacytidin (10,0 mmol) i tørt 1,2-dikloretan (150 ml) ble det tilsatt 1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-b-L-ribofuranose (5,06 g, 10 mmol) og tinntetraklorid (1,68 ml, 14,16 mmol) ved 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en atmosfære av argon ved 10 °C i 2 timer. Reaksjonen ble undersøkt ved hjelp av TLC ved anvendelse av heksan og etylacetat (7:3). TLC indikerte at intet utgangsmateriale var igjen. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (250 ml). Det organiske laget blir vasket med mettet natriumbikarbonat (200 ml) og saltvann (100 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert til en rest. Resten ble oppløst i toluen og filtrert gjennom celite for å fjerne ureagert 5-azacytosin. Filtratet ble
inndampet til tørrhet og resten (5,20 g) ble oppløst i etanol og igjen filtrert gjennom celite. Tittelforbindelsen ble krystallisert fra filtratet som nåler, 4,45 g (81%): Sm.p. 186-187 °C; <1>H NMR (CDCI3) 8 4,62-4,66 (m, 3H, C4Hog C5H), 6,01 (m, 3H, CrH, C2Hog C3H), 7,26 - 8,06 (m, 17H, NH2 og PhH) og 8,48 (s, 1H, C6H).
EKSEMPEL 26
4-Amino-1-p-L-ribofuranosyltriazin-2(1H)-on (5-azacytidin, 43) Forbindelse 42 (4,0 g, 7,19 mmol) ble oppløst i absolutt metanol (60 ml), oppvarmet til koking og behandlet med 0,5 M natriummetoksyd (20 ml, 10,0 mmol). Utgangsmaterialet løste seg raskt opp og løsningen satte øyeblikkelig av produktet. Blandingen ble holdt i 4 timer ved romtemperatur og natten over i et kjøleskap. Krystaller blir oppsamlet, vasket med iskald metanol (10 ml) og tørket under redusert trykk ved romtemperatur. Utbytte 1,50 g (86%). Analytisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering fra vann/aceton (1:1): Sm.p. 220-222 °C; <1>H NMR (D20) 8 3,78 - 3,97 (m, 2H, C5H), 4,13 (m, 1H, C4H), 4,20 (m, 1H, C3H), 4,33 (m, 1H, C2H), 6,31 (d, 1H, CrH, JViZ = 2,5 Hz) og 8,24 (s, 1H, C6H). Anal. beregnet for C8H12N405 (244,20): C, 39,35; H, 4,95; N, 22,94. Funnet: C, 34,09; H, 4,28; N, 22,98.
EKSEMPEL 27
1-(2',3',5'-Tri-0-benzoyl-p-L-ribofuranosyl)-6-azauridin (44) 6-Azauracil (1,36 g, 12,0 mmol) ble suspendert i en blanding av heksametyldisilazin (50 ml) og ammoniumsulfat (50 mg). Reaksjonsblandingen ble
tilbakeløpskokt ved 135 °C i 6 timer. Senere ble løsemidlene fjernet i vakuum og den oppnådde rest ble ko-inndampet to ganger fra tørt toluen (2 X 50 ml) for å fjerne de siste spor av heksametyldisilazin. Det faste stoffet ble tørket i vakuum i 6 timer og anvendt i neste trinn av syntesen uten ytterligere karakterisering. Til en oppløsning av 2,4-bis(trimetylsilyl)-6-azauridinet (12,0 mmol) i tørt 1,2-dikloretan (60 ml) ble det tilsatt 1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-L-ribofuranose (5,06 g, 10 mmol) og tinntetraklorid (1,68 ml, 14,16 mmol) ved 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonen ble undersøkt ved hjelp av TLC ved anvendelse av heksan og etylacetat (7:3). TLC indikerte at intet utgangsmateriale var igjen. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (250 ml). Det organiske laget ble vasket med kald mettet natriumbikarbonatløsning (150 ml) og saltvann (100 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert til et hvitt skum. Resten ble oppløst i diklormetan (100 ml) og filtrert gjennom celite for å fjerne ureagert 6-azauracil. Filtratet ble inndampet til en rest (4,50 g), oppløst i en minimumsmengde etanol og igjen filtrert gjennom celite.
Tittelforbindelsen ble krystallisert fra filtratet som nåler, og det ble oppnådd 4,50 g (79%) rent 44: Sm.p. 193-195 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 5 4,47 - 4,67 (m, 3H, C5H), 4,71 (m, 1H, C4H), 5,85 (m, 1H, C3H), 5,93 (m, 1H, C2H), 6,38 (d, 1H, Jr,2' = 2,56 Hz, CrH), 7,26 - 8,06 (m, 16H, C5H og PhH) og 12,32 (s, 1H, NH).
EKSEMPEL 28
1-(3-L-Ribofuranosyl-6-azauracil (6-azauridin 45)
Forbindelse 44 (4,5 g, 7,95 mmol) ble oppløst i absolutt metanolisk
ammoniakk (60 ml) og plassert i en stålbombe. Det ble oppvarmet på 100 °C i 16 timer. Senere ble reaksjonsbeholderen avkjølt til romtemperatur og løsemidlet ble fjernet under vakuum. Resten som ble oppnådd ble utgnidd med varm toluen (2 X 50 ml). Resten ble oppløst i 95% etanol og fikk stå ved romtemperatur. De hvite, faste krystaller som ble oppnådd ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum. Utbytte 1,75 g (89%): Sm.p. 151-153 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 6 3,30 - 3,47 (m, 2H, C5H), 3,73 (m, 1H, C4H), 3,92 (m, 1H, C3'H), 4,17 (m, 1H, C2H), 4,62, 4,98, 5,22 (3br s, 3H, 3 OH, D20 utbyttbar), 5,82 (d, 1H, CrH, Jr,z 3,85 Hz), 7,48 (s, 1H, C5H) og 11,20 (brs, 1H, NH). Anal. beregnet for C8HnN306 (245,19): C, 39,19; H, 4,52; N, 17,14. Funnet: C, 38,81; H, 4,58; N, 17,04.
EKSEMPEL 29
Dietyl-imidazol-4,5-dikarboksylat ( 46) lmidazol-4,5-dikarboksylsyre (7,55 g, 50,0 mmol) ble oppløst i absolutt etyl-alkohol (120 ml). Løsningen ble avkjølt i et isbad til 0 °C og gjennomboblet med tørr HCI-gass i 1 time. Senere ble reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt ved 80 °C i 7 timer, og i løpet av denne tid var alt utgangsmateriale forbrukt. Løsemidlet ble fjernet og resten som ble oppnådd ble oppløst i diklormetan (200 ml) og det organiske laget ble nøytralisert med trietylamin. Det organiske laget ble vasket med kaldt vann (100 ml) og saltvann (50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga 5,50 g (52%) hvitt fast stoff: Sm.p. 175-177 °C; <1>H NMR (CDCI3) 5 1,40 (t, 3H), 4,41 (m, 2H), 7,84 (1H, C2H) og 11,55 (brs, 1H, NH).
EKSEMPEL 30
Dietyl-1-(2',3',5'-tri-0-benzoyl-p-L-ribofuranosyl)imidazol-4,5-dikarboksylat (47)
En blanding av dietyl-imidazol-4,5-dikarboksylat (2,65 g, 12,50 mmol) og ammoniumsulfat (50 mg) ble oppvarmet ved tilbakeløp ved 135 °C i 6 timer med heksametyldisilazin (50 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble ko-inndampet to ganger med tørt toluen (2 X 50 ml) for å fjerne de siste spor av heksametyldisilazin. Det faste stoffet som ble oppnådd ble tørket i vakuum i 6 timer og anvendt for neste trinn uten ytterligere karakterisering. Til en oppløs-ning av den ovenfor angitte rest (12,5 mmol) i 1,2-dikloretan (60 ml), ble det tilsatt 1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-L-ribofuranose (5,06 g, 10 mmol) og tinntetraklorid (1,68 ml, 14,16 mmol) ved 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonen ble undersøkt ved hjelp av TLC ved anvendelse av heksan og etylacetat (7:3). TLC indikerte at intet utgangsmateriale var igjen. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (200 ml). Det organiske laget ble vasket med kald mettet natriumbikarbonatløsning (200 ml) og saltvann (100 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga et hvitt skum. Resten ble oppløst i diklormetan (100 ml) og filtrert gjennom celite for å fjerne tinnsalter. Etter fordamping i vakuum ble resten (4,70 g) oppløst i etanol og igjen filtrert gjennom celite. Tittelforbindelsen 47 ble krystallisert fra filtratet i form av nåler. Utbytte 4,70 g (72%): Sm.p. 134-136 °C; <1>H NMR (CDCI3) 6 1,28 (t, 3H, CH3), 1,37 (t, 3H, CH3), 4,28 - 4,40 (m, 4H, 2 CH2), 4,65 - 4,88 (m, 3H, C4H og C5H), 5,85 (m, 2H, C2Hog C3H), 6,68 (d, 1H, CrH, Jr,z = 3,90 Hz) og 7,26 - 8,08 (m, 16H, C2Hog PhH).
EKSEMPEL 31
1-p-L-Ribofuranosylimidazol-4,5-dikarboksamid (48)
Forbindelse 47 (4,0 g, 6,09 mmol) ble oppløst i absolutt metanolisk ammoniakk (60 ml) og oppvarmet på 100 °C i 16 timer i en stålbombe. Senere ble reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Produktet krystalliserte ut fra metanol. Det utfelte produkt ble fjernet ved filtrering og filtratet ble ytterligere konsentrert, hvilket den andre porsjon av produktet. Det forenede produkt ble omkrystallisert én gang til fra metanol for å gi 1,68 g (100%) hvitt fast stoff: Sm.p. 224-226 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 5 3,53 - 3,75 (m, 2H, C5H), 3,84 (m, 1H, CAH), 3,96 (m, 2H, C2Hog C3H), 4,97, 5,16, 5,36 (3br s, 3H, 3 OH, D20 utbyttbar), 6,49 (d, 1H, CrH, Jr,2' = 2,1 Hz), 7,60 (s, 1H, CONH2), 7,88 (s, 1H, CONH2), 7,99 (s, 1H, CONH2), 8,48 (s, 1H, C2H) og 10,59 (s, 1H, CONH2). Anal. beregnet for C10H14N4O6 (286,24): C, 41,96; H, 4,93; N, 19,57. Funnet: C, 41,89; H, 5,05; N, 19,41.
EKSEMPEL 32
Etyl-1-(2',3',5'-tri-0-benzoyl-p-L-ribofuranosyl)-3-hydroksy-1,2-pyrazol-4-karboksylat ( 49)
En blanding av etyl-3-hydroksy-1,2-pyrazol-4-karboksylat (1,95 g, 12,50 mmol) og ammoniumsulfat (50 mg) i heksametyldisilazin (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og resten som ble oppnådd ble ko-inndampet to ganger med tørt toluen (2 X 50 ml) for å fjerne de siste spor av heksametyldisilazin. Det faste stoffet som ble oppnådd ble tørket i vakuum i 6 timer og anvendt som sådant for videre reaksjon. Til en opp-løsning av det ovenfor angitte trimetylsilylderivat (12,5 mmol) i tørt 1,2-dikloretan (60 ml) ble det tilsatt 1-O-acetyl 2,3,5-tri-O-benzoyl-L-ribofuranose (5,06 g, 10 mmol) og tinntetraklorid (1,68 ml, 14,16 mmol) ved 10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (200 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning (200 ml), vann (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert til et skum. Resten ble oppløst i diklormetan (70 ml) og filtrert gjennom celite for å fjerne tinnsalter. Råproduktet ble renset ved silikagel flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av CH2CI2 -> EtOAc som elueringsmiddel. Rene fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 3,50 g (57%) av et hvitt skum: <1>H NMR (CDCI3) 5 1,36 (t, 3H, CH3), 4,30 (m, 2H, CH2), 4,52 - 4,82 (m, 3H, C4H og C5H), 6,08 - 6,32 (m, 3H, CrH, C2H og C3H) og 7,26 - 8,08 (m, 16H, C5H og PhH).
EKSEMPEL 33
1-(3-L-Ribofuranosyl-3-hydroksy-1,2-pyrazol-4-karboksamid (50)
En oppløsning av 49 (3,50 g, 5,71 mmol) i mettet metanolisk ammoniakk (60 ml) ble oppvarmet på 100 °C i 16 timer i en stålbombe. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Resten ble utgnidd med toluen (2 X 50 ml) for å fjerne benzamid. Resten ble oppløst i en minimumsmengde av absolutt etanol og fikk stå ved romtemperatur natten over. De oppnådde krystaller ble fjernet ved filtrering og filtratet ble ytterligere konsentrert for å gi en andre porsjon av produktet. Det samlede produkt ble om krystallisert én gang til fra etanol og det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum, hvilket ga 1,0 g (68%): Sm.p. 178-180 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 5 3,37 - 3,52 (m, 2H, C5H), 3,78 (m, 1H, C4H), 3,98 (m, 1H, C3H), 4,19 (m, 1H, C2H),4,81, 5,05, 5,34 (3brs, 3H, 3 OH, D20 utbyttbar), 5,38 (d, 1H, CrH, Jr,2' = 4,2 Hz), 6,98 (bs, 1H, CONH2), 7,16 (bs, 1H, CONH2), 8,08 (s, 1H, C5H) og 10,98 (bs, 1H, C3OH). Anal. beregnet for C9H13N306 (259,22): C, 41,70; H, 5,05; N, 16,21. Funnet: C, 41,52; H, 5,23; N, 16,40.
EKSEMPEL 34
1 -Azido-2,3-isopropylidin-b-L-ribofuranose (51)
Til en løsning av 2,3,5-tri-0-benzoyl-1-azido-b-L-ribofuranose (9,0 g, 18,48 mmol) i absolutt metanol (60 ml) ble det tilsatt en 0,5 M løsning av natriummetoksyd (10,0 ml, 5,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. TLC av reaksjosblandingen (heksan/etylacetat; 7:3) indikerte fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet til en mer polar forbindelse. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med tørr Dowex 50 H+ harpiks og harpiksen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet til tørrhet og oppløst i vann (50 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (2x100 ml) for å fjerne metyl-benzoat, og deretter ble det vandige laget konsentrert i vakuum. Resten ble ytterligere tørket over fosforpentoksyd og anvendt som sådan for neste trinn i syntesen uten ytterligere karakterisering.
Det ovenfor angitte råprodukt (3,0 g, 17,14 mmol) ble suspendert i tørt aceton (200 ml) og behandlet med 1,1-dimetoksypropan (50 ml) og vakuumtørket Dowex 50 H+ (5,0 g) harpiks. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og filtrert og harpiksen ble vasket med tørt aceton (100 ml). Filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved flash-kromatografi over silikagel ved anvendelse av CH2CI2 -> EtOAc som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og konsentrert, hvilket ga 3,60 g (97%) produkt som olje: <1>H NMR (CDCI3) d 1,44 og 1,27 (2s, 6H, isopropyliden CH3), 2,70 (brs, 1H, C5OH, utbyttbar), 3,66 (m, 2H, CsH), 4,34 (m, 1H, C4H), 4,46 (d, 1H, C3H), 4,72 (d, 1H, C2H) og 5,50 (s, 1H, CrH).
EKSEMPEL 35
1-Azido-2,3-0-isopropylidin-5-0-tert-butyldimetylsilyl-b-L-ribofuranose (52)
Til en oppløsning av 1-azido-2,3-0-isopropylidin-b-L-ribofuranose (4,20 g, 20 mmol) i tørt DMF (25 ml) ble det tilsatt imidazol (2,38 g, 35,0 mmol) og re/f-butyldimetylsilylklorid (4,50 g, 30,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under argonatmosfære natten over. TLC av reaksjonsblandingen etter 16 timer indikerte fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet til produktet. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og resten oppløst i diklormetan (200 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (100 ml), mettet natrium-bikarbonatløsning (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert til et oljeaktig produkt. Ytterligere rensning ved silikagel flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/etylacetat (9:1) ga 6,22 g (94%) av tittelforbindelsen som olje: <1>H NMR (CDCI3) d 0,07 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,27 og 1,47 (2s, 6H, isopropyliden CH3), 3,66 (m, 2H, C5H), 4,34 (m, 1H, C4H), 4,46 (d, 1H, C3H), 4,72 (d, 1H, C2H) og 5,50 (s, 1H, CrH).
EKSEMPEL 36
1-Amino-2,3-0-isopropylidin-5-0-tetr-butyldimetylsilyl-p-L-ribofuranos ( 53)
En blanding av 1-azido-2,3-0-isopropylidin-p-L-ribofuranose (6,0 g, 18 mmol) og Pd/C (0,25 g) i MeOH (50 ml) ble hydrogenen ved 345 kPa på en parr hydrogenator natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og katalysatoren vasket med metanol(20 ml). Det samlede filtrat ble inndampet til tørrhet og tørket over P2O5 i vakuum natten over og anvendt som sådant for neste reaksjon uten karakterisering. Utbytte 5,0 g (90%).
EKSEMPEL 37
Etyl-5-amino-(2',3'-0-isopropylidin-5'-0-tert-butyldimetylsilyl-p-L-ribofuranosyl)-imidazol-4-karbozylat ( 54)
Til en omrørt løsning av 53 (5,0 g, 16,44 mmol) i tørr CH2CI2 (60 ml) ble det tilsatt en oppløsning av etyl-N-cyano-N-(etoksykarbonylmetyl)formimidat (4,0 g, 22. 18 mmol; Robinson, D. H., et al, J. Chem Soc, Perkin 1, 1715-1717, 1972) i løpet av en 15 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2(100 ml) og det organiske laget ble vasket med mettet NaHC03 (100 ml), vann (50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske ekstraktet ble tørket og konsentrert, hvilket ga et råprodukt. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi over silikagel ved anvendelse av CH2CI2 EtOAc som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og inndampet til fem 5,50 g (76%) som hvitt skum: <1>H NMR (CDCI3) 5 0,28 (m, 6H), 1,1 (m, 9H), 1,55 (m, 9H), 4,00 (m, 2H, C5H), 4,53 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 6,06 (d, 1H, CrH) og 7,44 (s, 1H, C2H).
EKSEMPEL 38
5-Amino-(2',3'-0-isopropylidin-5'-0-tert-butyldimetylsilyl-p-L-ribofuranosyl)-imidazol-4-karboksamid ( 55)
En oppløsning av 54 (5,0 g, 11,33 mmol) i metanolisk ammoniakk (60 ml) ble oppvarmet på 100 °C i en stålbombe i 12 timer. Stålbomben ble avkjølt, åpnet forsiktig og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi over silikagel ved anvendelse av CH2CI2 -> EtOAc som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 4,0 g (88%) som hvitt skum.
EKSEMPEL 39
5-Amino-(2\3'-0-isopropylidin-p-L-ribofuranosyl)imidazol-4-karboksamid (56)
Til en omrørt løsning av 55 (4,0 g, 9,97 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt Et3N,3HF (50 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved flash-kromatografi over silikagel ved anvendelse av CH2CI2 -> EtOAc som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 2,10 g (71%) som hvitt skum.
EKSEMPEL 40
5-Amino-1 -p-L-ribofuranosylimidazol-4-karboksamid (57)
Til en omrørt løsning av 56 (2,0 g, 6,71 mmol) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt 90% CF3COOH (20 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og inndampet til tørrhet. Resten ble ko-inndampet med tørr metanol (20 ml). Denne fremgangsmåte ble gjentatt tre ganger for å fjerne de siste spor av TFA. Resten ble behandlet med NH4OH (10 ml) og inndampet til tørrhet. Resten ble inndampet med tørr etanol (3 x 20 ml). Resten ble krystallisert fra etanol, hvilket ga 1,5 g (87%) rent produkt.
EKSEMPEL 41
Metyl-1-p-L-(2',3',5'-Tri-0-benzoyl)ribofuranosyl-2-okso-A<4->imidazolin-4-karboksylat (59)
En blanding av metyl-2-okso-A<4->imidazolin-4karboksylat 58 (542 mg, 3,82 mmol), heksametyldisilazan (HMDS, 28 ml) og (NH4)2S04 (75 mg, 0,56 mmol) ble oppvarmet på tilbakeløp. Det dannet seg i løpet av 40 min. en klar løsning og reaksjonen ble holdt ved tilbakeløp i ytterligere 3,5 timer. Overskuddet av HMDS ble avdampet og produktet, en brun olje, ble ytterligere tørket under vakuum i 1 time.
En oppløsning av 1-0-acetyl-2,3,5-0-tri-benzoyl-L-ribofuranose (1,93 g, 3,82 mmol) i vannfritt dikloretan (28 ml) ble satt til den ovenfor angitte tørkede silylbase ved romtemperatur, fulgt av dråpevis tilsetning av SnCI4 (1,39 g, 0,63 ml, 5,35 mmol). Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur natten over (-17 timer). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en silikagel-pute skyllet med EtOAc. EtOAc-løsningen ble vasket med mettet NaHC03, filtrert, og vasket med saltvann to ganger. Den organiske fasen ble skilt fra, tørket over Na2S04, konsentrert og renset ved flash-kromatografi over silikagel ved anvendelse av 86% CH2CI2, 14% EtOAc, hvilket ga 797mg (36%) av produktet som et off-white fast stoff: <1>H NMR (Me2SO-d6) 6 3,70 (s, 3H), 4,60 (dd, 1H, Jr,2- = 12,7, 6,6 Hz,), 4,70 (m, 2H), 5,93 (dd, 1H), 5,98 (d, 1H), 6,05 (dd, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,63 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,91 (m, 6H) og 11,15 (s, 1H).
EKSEMPEL 42 1 -p-L-Ribofuranosyl-2-okso-A4-imidazolin-4-karboksamid (60) Forbindelse 59 (1,26 g, 2,15 mmol) ble oppløst i metanolisk ammoniakk (45 ml, for-mettet med NH3 ved 0 °C). Løsningen ble forseglet i en stålbombe og oppvarmet på 95 °C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, løsemidlet ble avdampet og resten vasket med CHCI3 tre ganger for å fjerne benzamidet dannet ved reaksjonen. Resten ble deretter tilsatt MeOH (15 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp. CHCI3 ble langsomt satt til den klare løsning ved til-bakeløp, inntil det dannet seg spor av felling. Den varme blandingen ble hurtig filtrert ved suging og filtratløsningen ble inndampet til tørrhet, hvilket ga en lysebrun olje. Oljen ble behandlet med vannfritt CH3CN, og produktet ble oppnådd som et lysebrunt fast stoff: Utbytte 322 mg (58%); sm.p. 174 - 178 °C. <1>H NMR (Me2SO-d6) 5 3,48 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,31 (br s, 2H) og 10,47 (br s, 1H).
EKSEMPEL 43
2,3,5-Tri-0-benzoyl-p-L-ribofuranosyl-1 -karbonitril (61)
Til en omrørt blanding av 1-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-p-L-ribofuranose (tørket ved 60 °C, 1 mm, 12 timer; 12,6 g, 24,9 mmol) i tørt diklormetan (tørket over magnesiumsulfat og lagret over molekylsikter, 125 ml) ved 0-2 °C ble det tilsatt trimetylsilylcyanid (tørket over molekylsikter, 24 timer; 4,70 ml, 37,50 mmol) under argonatmosfære. Til denne reaksjonsblandingen ble det deretter langsomt tilsatt tinn(IV)-klorid (1,0 ml, 8,67 mmol) under opprettholdelse av en reaksjons-temperatur ved 0 - 2 °C. Den resulterende blanding ble omrørt og holdt på -5 til 0°C i ytterligere 1,5 timer. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen langsomt satt til en kraftig omrørt kald (5 °C) 10% natriumhydroksydløsning (1,5 I) i løpet av en 30 minutters tidsperiode, og blandingen ble holdt på 5-8 °C under tilsetningen. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket med vann (3 X 500 ml) inntil det var nøytralt, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det organiske ekstraktet ble filtrert og tørkemidlet ble vasket med diklormetan (3 X 50 ml). Filtratet og vaskevæskene ble samlet og løsningen ble konsentrert (<30 °C, 20 mm) til et lite volum og den gjenværende løsningen ble filtrert gjennom et skikt av celite. Ytterligere rensning ble oppnådd ved silikagel flash-kolonne ved anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. Diklormetanløsningene ble samlet og inndampet (<30 °C, 20 mm) hvilket ga et hvitt skum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi over silikagel ved anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga en sirup. Sirupen ble blandet med tørr etanol (100 ml) og blandingen ble oppvarmet (ca. 60 °C) for å oppnå en homogen løsning. Avkjøling av denne løsning til romtemperatur ga et hvitt, krystallinsk produkt. Det krystallinske faste stoffet ble filtrert og vasket med kald etanol og tørket over P205, hvilket ga 7,47 g (63%) av 61: Sm.p. 55-57 °C; <1>H NMR (CDCI3) 5 4,61 (m, 1H, C4H), 4,78 (m, 2H, C5H), 5,00 (d, 1H, CVH), 5,88 (t, 1H, C3'H), 6,05 (m, 1H, C2H), 7,45 - 8,07 (m, 15H, PhH).
EKSEMPEL 44
2,3,5-Tri-O-benzoyl-p-L (+)-ribofuranosyl allontioamid (62)
Til en suspensjon av L-cvanosukker 61 (6,10 g, 12,95 mmol) i tørr etanol (105 ml) ble det ført inn H2S i 10 min. Til denne løsningen ble det deretter tilsatt N,N-dimetylaminopyridin (DMAP, 158 mg, 1,3 mmol). Reaksjonen ble holdt på 15-20 °C og mettet med H2S i en periode på 2 1/2 time. (Bemerk: Utgangsmaterialet, som var en suspensjon, ble oppløst under forløpet av reaksjonen). Etter 2 1/2 time ble H2S-boblingen stoppet, reaksjonsblandingen ble tillukket og fikk røre ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble undersøkt ved hjelp av TLC neste dag om morgenen (heksan/EtOAc; 7 : 3). TLC indikerte fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet til allotioamidet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad og argon ble boblet gjennom blandingen i 1 time for å fjerne overskudd av H2S. Senere ble reaksjonsblandingen konsentrert på en rotasjonsfordamper, hvilket ga 6,20 g (95%) av et skumaktig materiale: <1>H NMR (CDCI3) 8 4,78 (m, 3H, C4H og C5H), 5,12 (d, 1H, CrH), 5,72 (t, 1H, C3H), 5,98 (m, 1H, CZH), 7,45 - 8,12 (m, 15H, PhH) og 8,50 (brs, 2H, NH2).
EKSEMPEL 45
Etyl-2-(2',3',5'-tri-0-benzoyl-p-L(+)-ribofuranosyl)tiazol-4-karboksylat (63)
Til en omrørt suspensjon av allotioamid 62 (5,05 g, 10 mmol) i tørt 1,2-di-metoksyetan (DME, 100 ml) ved 0 °C, ble det tilsatt vannfritt NaHC03 (8,4 g, 100 mmol). Til denne suspensjon ble det under argon tilsatt etylbrompyruvat (3,75 ml, 30 mmol) dråpevis i løpet av en10 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 5 timer under argon. Reaksjonen ble analysert ved hjelp av TLC (heks./EtOAc; 7:3). TLC indikerte spor av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble overlatt til seg selv i ytterligere 1 time ved 0-5 °C, og etter denne tid var mesteparten av utgangsmaterialet omdannet til produktet. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til -15 °C i et bad av tørr-is/aceton. Til reaksjonsblandingen ble det deretter dråpevis gjennom en dryppetrakt tilsatt en oppløsning av 2,6-lutidin (7,0 ml, 60 mmol) og trifluoreddiksyreanhydrid (4,16 ml, 30 mmol) i tørt DME (20 ml) i løpet av en periode på 15 minutter. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt på -15 °C i 2 timer under argon. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert. Den oppnådde rest ble oppløst i CH2CI2 (200 ml) og det organiske laget ble vasket med 5% NaHC03 (100 ml), 1N HCI (100 ml), 5% NaHC03 (100 ml), vann (100 ml) og saltvann 100 ml), tørket og konsentrert til en olje med mørkerød farve. Råproduktet ble renset ved silikagel flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/EtOAc (7:3) som elueringsmiddel, noe som ga 5,96 g (99%) rent produkt: <1>H NMR (CDCI3) 5 1,30 (t, 3H, CH2CH3), 4,30 (t, 2H, CH2CH3), 4,55-4,78 (m, 3H, C4Hog C5H), 5,72 (d, 1H), 5,82 (m, 2H), 7,25
- 8,04 (m, 15H, PhH) og 8,06 (s, 1H, C5H).
EKSEMPEL 46
p-L(+)-Ribofuranosyltiazol-4-karboksylsyre-etylester (64) Forbindelse 63 (6,0 g, 10 mmol) ble oppløst i tørr etanol (60 ml) (Bemerk: Forbindelsen ble oppløst ved oppvarming med en varmluftpistol). Til denne løsningen ble det under argon tilsatt NaOEt (200 mg, 3,0 mmol) i form av pulver. Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon natten over. Reaksjonen ble under-
søkt ved hjelp av TLC ved anvendelse av heksan/EtOAc 7:3 og EtOAc/MeOH 9:1). TLC indikerte fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet til et mer polart produkt. Deretter ble reaksjonen nøytralisert med tørr Dowex 5x-8 H+<->harpiks. Harpiksen ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under vakuum på en rotasjonsfordamper. Den brunfarvede rest ble deretter renset ved silikagel flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc -> MeOH. De rene fraksjoner ble samlet og konsentrert for å gi 2,31 g (77%) rent produkt. <1>H NMR (CDCI3) 5 1,30 (t, 3H, CH2CH3), 3,56 (m, 2H, C5H), 3,86 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,26 (t, 2H, CH2CH3), 4,82 - 5,04 (3m, 3H, 3 OH), 5,42 (d, 1H, CrH) og 8,46 (s, 1H, C5H).
EKSEMPEL 47
p-L(+)-Ribofuranosyltiazol-4-karboksamid (65)
En oppløsning av 64 (1,0 g, 3,32 mmol) i metanolisk ammoniakk (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i en stålbombe. Etter 17 timer ble bomben avkjølt, åpnet forsiktig og løsningen ble inndampet til en rest. Resten ble kromatografert ved silikagel flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av etylacetat og metanol (9:1) som elueringsmiddel. Produktet ble krystallisert fra absolutt etanol. Utbytte 580 mg (67%): Sm.p. 146-148 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 6 3,48 (m, 2H, C5H), 3,85 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,80 (t, 1H, C5OH), 4,88 (d, 1H, C3OH), 5,32 (d, 1H, C2OH), 5,02 (d, 1H, CrH, Jv, z = 5,1 Hz), 7,52 (bs, 1H, CONH2), 7,64 (bs, 1H, CONH2) og 8,16 (s, 1H, C5H). Anal. beregnet for C9Hi2N2S05 (260,2): C, 41,53; H, 4,65; N, 10,76; S, 12,32. Funnet: C, 41,73; H, 4,60; N, 10,55; S, 12,25.
EKSEMPEL 48
(3-L-RibofuranosyM -karboximidsyre-metylester (66)
Til en omrørt suspensjon av 2,3,5-tri-O-benzoyl-p-L-ribofuranosyl-cyanid (14,13 g, 30,0 mmol) i tørr metanol (60 ml) ble det tilsatt natriummetoksyd (0,358 g, 6,64 mmol, 0,5 M løsning, Fluka) under argonatmosfære. Løsningen, som ble homogen i løpet av 5 min, ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med Dowex 50W-X8 H+ harpiks (tørket ved 100 °C ved 0,05 mm Hg i 16 timer; 3,0 g, 5,1 molar ekviv./g). Harpiksen ble filtrert og løse-midlet ble fjernet ved under 40 °C ved hjelp av en rotasjonsfordamper. Resten som ble oppnådd ble vasket med metanol. Metanol-vaskevæskene ble konsentrert for å oppnå andre og tredje porsjoner av 66. Så ble porsjonene samlet og omkrystallisert fra tørr metanol for å gi 4,35 g (66%): Sm.p. 140-142 °C; <1>H NMR (CDCI3) 5 3,46 (s, 3H, OCH3), 3,50-3,80 (m, 5H), 3,98 (d, 1H), 4,98 (brs, 3H) og 8,27 (s, 1H, NH).
EKSEMPEL 49
2-[(Aminokarbonyl)karbonyl]-1-(p-L-ribofuranosyliminometyl)hydrazin ( 67)
Metylimidat 66 (4,83 g, 25,26 mmol) og oksamidohydrazid (2,68 g, 26,00 mmol) ble oppløst i tørt dimetylsulfoksyd (100 ml). Etter reaksjonen ble løsningen omrørt i 20 timer ved romtemperatur, og løsemidlet ble destillert av ved 55 °C i vakuum. Det gjenværende fast stoffet ble suspendert i metanol og den løselige porsjonen ble oppsamlet ved filtrering (det uløselige faste stoffet ble funnet å være ureagert hydrazid) og konsentrert til omtrent 25 ml. Dråpevis tilsetning av denne løsning til acetonitril (500 ml) ga en hvit felling: Utbytte 4,35 g (66%); <1>HNMR (Me2SO-d6) 5 3,47 - 3,60 (m, 2H), 3,3,60 - 3,88 (m, 3H), 4,07 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,85 - 5,2 (br s, 2H), 7,70, 8,09 (2 br s, 2H) og 10,05 (br s, 1H, C=NH).
EKSEMPEL 50
3-p-L-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-5-karboksamid (C-Ribavirin; 68): Forbindelse 67 (4,0 g, 15,2 mmol) ble oppvarmet under vakuum (0,1 mm) ved 135 °C i 15 min. Etter at kolben var avkjølt, ble det glassaktige materiale behandlet med metanol og oppvarmet på et vanndamp-bad. Under denne prosess begynte et fast stoff å felles ut. Etter omtrent 2 timer ble det faste stoffet isolert og en andre porsjon ble oppnådd ved konsentrasjon av filtratet. Det totale utbytte av produktet ble 2,65 g (71%): Sm.p. 193-195 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 8 3,43 (m, 2H, C5H), 3,75 (m, 1H, C4H), 3,88 (m, 1H, C3H), 4,12 (m, 1H, C2H), 4,57 (d, 1H, CrH, Jr,2' = 5,7 Hz), 7,62 (bs, 1H, CONH2), 7,86 (bs, 1H, CONH2) og 10,0 (bs, 1H, NH). Anal. beregnet for C8H12N405 (244,2): C, 39,35; H, 4,95; N, 22,94. Funnet: C, 39,38; H, 4,73; N, 22,43.
EKSEMPEL 51
5-0-Trityl-2,3-0-isopropyliden-b-L-ribofuranose (69)
Til en oppløsning av 2,3-O-isopropyliden-b-L-ribofuranose (10,5 g, 55,26 mmol) i tørt pyridin (100 ml) under argon ble det tilsatt en katalytisk mengde av
DMAP (12,2 mg, 0,1 mmol). Til denne omrørte løsning ble det deretter tilsatt tritylklorid (15,56 g, 56,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under argonatmosfære natten over ved romtemperatur. Pyridin ble fjernet under vakuum og resten ble oppløst i CH2CI2 (250 ml), og det organiske laget ble vasket med 10% NaHC03-løsning (2x100 ml) og saltvann (100 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum. Resten som ble oppnådd ble renset ved hjelp av silikagel flash-kolonne ved anvendelse av heksan -> EtOAc som elueringsmiddel. Rene fraksjoner ble samlet og konsentrert, hvilket ga 15,74 g (69%) produkt: <1>H NMR (CDCI3) 5 1,27 og 1,41(2s, 6H, isopropyliden CH3), 3,25 - 3,56 (m, 2H, C5H), 3,86 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,70 (m, 1 H), 5,24 (d, 1H, J r,2. = 3,50 Hz, CrH) og 7,17-7,35 (m, 15H, PhH).
EKSEMPEL 52
3-Etoksykarbonyl-2-oksopropylidenetrifenyl-fosforan (70)
En oppløsning av {3-(etoksykarbonyl)-2-oksopropyl}trifenyl-fosfoniumklorid (21,34 g, 500 mmol) i vann (450 ml) ble satt til en oppløsning av natriumkarbonat (3,1 g, 25,0 mmol) i løpet av 10 min. (Bemerk: Det oppsto en hvit felling umiddel-bart etter tilsetningen). Denne reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den oppnådde fellingen ble filtrert fra gjennom en sintret trakt. Fellingen ble oppløst i diklormetan (100 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga et hvitt, fast stoff 18,13 g (93%). Dette materialet ble tørket over fosforpentoksyd natten over. <1>H NMR (CDCI3) 8 1,26 (t, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,76 - 3,84 (d, 1H) 4,19 (m, 2H) og 7,48 - 7,68 (m, 15H, PhH).
EKSEMPEL 53
Etyl-4-(2',3'-0-isopropyliden-5'-0-trityl-a- og p-L-ribofuranosyl)-3-oksobutanoat 71)
En blanding 70 (10,9 g, 25,23 mmol) og 3-etoksykarbonyl-2-oksopropyli-dentrifenyl-fosforan (11,8 g, 30 mmol) i vannfritt acetonitril (30 ml) ble tilbakeløps-kokt i 90 timer. Løsemidlet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet en silikagel flash-kolonnekromatografi. Eluering med heksan/ etylacetat (9:1) ga produktet (p:a ca,2:1) som et skum (10,15 g, 74%).
EKSEMPEL 54
Etyl-2-diazo-4-(2',3'-0-isopropyliden-5'-0-trityl-a-og -p-L-ribofuranosyl)-3-okso-butanoat (72)
Trietylamin (1,83 g, 18,1 mmol) og toluen-p-sulfonylazid (10 ml) ble sekvensielt satt til en oppløsning av 71 (9,85 g, 18,08 mmol) i vannfritt acetonitril (50 ml). Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 30 min. Løsemidlet ble deretter avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet en silikagel flash-kolonnekromatografi. Eluering med heksan/etylacetat (9:1) ga 8,90 g (86%) av 72 (p:a ca. 1:1) som et skum.
EKSEMPEL 55
Etyl-4-hydroksy-3-(2',3'-0-isopropyliden-5'-0-trityl-p-L-ribofuranosyl)-pyrazol-5-karboksylat (73)
En oppløsning av 72 (8,53 g, 14,92 mmol) i tørt DME (60 ml) ble dråpevis satt til en omrørt iskald suspensjon av natriumhydrid (NaH) (60% dispersjon; 1,80 g, 75,0 mmol) i tørt DME (60 ml) under argon i løpet av 30 min. Reaksjonstempe-raturen ble gradvis forhøyet til 20 °C og blandingen ble omrørt ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble analysert ved hjelp av TLC ved anvendelse av heksan/EtOAc (3:1) eller diklormetan/EtOAc (9:1). TLC indikerte at reaksjonen var fullstendig. En løsning av eddiksyre (4,50 ml, 75,0 mmol) i DME (10 ml) ble deretter tilsatt dråpevis til den omrørte iskalde reaksjonsblandingen. Løsemidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket ga en rest til hvilken vann (50 ml) og dietyleter (100 ml) ble tilsatt. Eterskiktet ble skilt fra, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble underkastet silikagel flash-kolonnekromatografi med heksan/etylacetat (3:1) som elueringsmiddel. Rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket ga 73 som en blanding av p:a (6,40 g, 73%): <1>H NMR (CDCI3) 5 1,31 (t, 3H), 1,42 -1,65 (m, 6H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 4,44-4,75 ( m, 3H),4,75 (m, 1H), 5,19 (d, 1H),6,99 (brs, OH, utbyttbar), 7,26 - 7,51 (m, 15H, PhH).
EKSEMPEL 56
4-Hydroksy-3-(2\3'-0-isopropyliden-5'-0-trityl-p-L-ribofuranosyl)pyrazol-5-karboksamid (74)
En oppløsning av esteren 73 (6,30 g, 10,7 mmol) i tørr metanolisk ammoniakk (70 ml) ble oppvarmet på 90-95 °C i en stålbombe i 12 timer. Løsemidlet ble avdampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av heksan/etylacetat (3:2) som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 4,54 g (78%) av produktet i glassform, inneholdende en blanding av p:a. <1>H NMR (CDCI3) 6 1,40 - 1,62 (2s, 6H), 3,11 - 3,24 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,65 ( m, 1H), 5,11 (dd, 1H), 5,27 (d, 1H), 6,99 (brs, OH, utbyttbar) og 7,23-7,50 (m, 17H).
EKSEMPEL 57
3-p-L-Ribofruanosyl-4-hydroksypyrazol-5-karboksamid (L-Pyrazomycin; 75)
En oppløsning av 74 (4,40 gm, 8,13 mmol) i 90% CF3C02H (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 45 min. Deretter ble løsemidlet fjernet ved 5° C under redusert trykk, hvilket ga et hvitt, fast stoff (1,90 g, 90,48%). Resten som ble oppnådd ble kromatografert på silikagel flash-kolonne med EtOAc/iPrOH/H20 (4:1:2) som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende ren forbindelse b- og a-isomerer ble samlet separat og inndampet ved <20 °C. Omkrystallisering fra vann ga 800 mg ren p-isomer: Sm.p. 111-113 °C; <1>H NMR for p-isomer (D20) 6 3,73 - 3,78 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,19 (m, 1H),4,35 (m, 1H) og 4,90-4,93 (d, 1H, J r,z = 7,42 Hz). Anal. beregnet for C9H13N306 (259,22): C, 41,70; H, 5,05; N, 16,21. Funnet: C, 41,88; H, 5,04; N, 16,58. Isolert utbytte av a : p blanding 1,90 g, (90%).
100 mg isomer ble isolert som skum; <1>H NMR for a-isomer (D20) 8 3,65 - 3,85 (m, 2H), 4,06 - 4,11 (m, 1H), 4,32 - 4,41 (m, 2H) og 5,20 (d, 1H, J r, z = 3,30 Hz). Anal. beregnet for C9H13N3 06: C, 41,70; H, 5,05; N, 16,21. Funnet: C, 41,91; H, 5,08; N, 16,02.
1,0 g av ikke separerbar blanding av L-pyrazomycin ble også isolert.
Renheten av a : p -isomerene ble også fastslått ved C18 reversfase HPLC ved anvendelse av gradienten av acetonitril 0 -10% i vann. Retensjonstiden for a-isomeren er Rt 5,716 og for p-isomeren 7,135. Renheten av p- og a-blanding av L-pyrazomycin ble funnet å være større enn 99,0% ved hjelp av HPLC.
EKSEMPEL 58
Fremstilling av 2,5-anhydro-L-alloamidin-hydroklorid (76) Metyl-2,5-anhydro-L-allonimidat (3,82 g, 20,0 mmol) og ammoniumklorid (1,07 g, 20,0 mmol ble oppløst i metanolisk ammoniakk (60 ml, mettet ved tørris/ aceton-temperatur i 1 time). Denere fikk denne blanding røre ved romtemperatur i en tykkvegget stålbombe i 16 timer ved romtemperatur. Stålbomben ble avkjølt, åpnet forsiktig og løsningen ble inndampet til tørrhet. Det resulterende faste stoff ble tørket, hvilket ga 4,10 g av tittelforbindelsen med kvantitativt utbytte.
EKSEMPEL 59
2-(p-L-Ribofuranosyl)pyrimidin-6(1 H)-okso-4-karboksylsyre (77):
Til en oppløsning av 2,5-anhydro-L-alloamidin-hydroklorid (4,0 g, 18,66 mmol) i vann (60 ml), ble det tilsatt natriumhydroksyd (1N, 20 ml, 20,0 mmol) og etylnatrium-oksaloacetat (4,20 g, 20,0 mmol). Reaksjonsblandingen fikk røre ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter nøytralisert til pH 2 med H+ harpiks
(Dowex 50W-X8). Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert til et minimums-volum. Silikagel ble tilsatt og det ble inndampet til tørrhet. Det resulterende pulver ble plassert på toppen av en flash-kolonne og eluert med en blanding etylacetat/- aceton/metanol/vann (3/1/1/1) inntil den forbindelse som beveget seg hurtigst var eluert. Kolonnen ble deretter eluert med metanol og fraksjonene inneholdende forbindelsen ble samlet og metanolen ble fjernet, hvilket ga en gyllenbrun hygro-skopisk forbindelse. Isolert utbytte 4,50 g (89%). Denne forbindelsen ble anvendt som sådan for neste trinn uten karakterisering.
EKSEMPEL 60
Etyl-2-(p-L-ribofuranosyl)pyrimidin-6(1H)-okso-4-karboksylat ( 78):
En omhyggelig tørket suspensjon av syren 77 (4,50 g, 16,5 mmol) i tørr etanol (100 ml) ble avkjølt i et isbad og tørr hydrogenklorid-gass ble boblet i 5 min. Til denne reaksjonsblandingen ble det tilsatt trietyl-ortoformiat (20 ml) og blandingen fikk røre i 24 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet under vakuum og det resulterende mørkfarvede faste stoff ble ytterligere renset ved silikagel flash-kolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding diklormetan/metanol (9/1). Rene fraksjoner ble samlet og konsentrert, hvilket ga 4,55 g (92%) av et fast stoff. Ettersom denne forbindelsen ble funnet å være uren, ble den videreomdan-net til det korresponderende tetra-acetat med 47% utbytte. Tetra-acetatet ble renset ved kolonnekromatografi.
EKSEMPEL 61
2-(p-L-Ribofuranosyl)pyrimidin-6(1 H)-okso-4-karboksamid ( 79)
En oppløsning av den ovenfor angitte tetra-acetatester (1,80 g, 4,22 mmol) i mettet metanolisk ammoniakk (60 ml) ble oppvarmet på 100 °C i en stålbombe i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble videre utgnidd med etylacetat og filtrert. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra absolutt etanol for å gi 0,83 g (82%) av rent produkt som hvitt fast stoff: Sm.p. 200-202 °C; <1>H NMR (Me2SO-d6) 6 3,35 - 3,57 (m, 2H, C5H), 3,84 (m, 1H, C4H), 3,98 (m, 1H, C3H), 4,22 (m, 1H, C2H), 4,75 (t, 1H, C5OH, D20 utbyttbar), 4,80 (d, 1H, CrH, Jv, z = 5,77 Hz), 4,89 (d, 1H, C3OH, D20 utbyttbar), 5,15 (d, 1H, C2OH, D20 utbyttbar), 7,85 (d, 1H), 7,98 (bs, 1H, CONH2), 8,19 (bs, 1H, CONH2) og 9,0 (d, 1H, NH). Anal. beregnet for C10H13N3O4 (239,23): C, 44,28; H, 4,83; N, 15,49. Funnet: C, 44,58; H, 5,17; N, 15,28.
Det skal forstås at de i det foregående beskrevne utførelsesformer bare er illustrerende og at modifikasjoner derav kan gjøres av fagfolk på området. Foreliggende oppfinnelse skal således ikke anses å være begrenset til utførelses-formene beskrevet her, men skal bare begrenses som definert i de følgende krav.
Claims (16)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den har en struktur i henhold
til formel I, hvor sukkeret er i en L-konformasjon
hvor
A uavhengig er valgt fra N eller C;
B, C, E, F er uavhengig valgt fra CH, CO, N, S, NR<1>, CCONH2, CCH3, C-
R<2>; R<1> er H, R2 er uavhengig H, OH, CN, C(=0)NH2;
D er uavhengig valgt fra CH, CO, CCH3, eller intet;
X er uavhengig O eller NR; hvor R er COCH3;
Ri og R4 er H;
R2, R3, R5, R6, R7 og R8 er uavhengig valgt fra H eller OH; og
R2, R3, R5, R6, R7 og R8 er ikke alle OH samtidig; slik at
når R2 = R3 = H, så er R7 og R8 hydrogenatomer;
når R5 er OH, så er R7 = R8 = H og R2 = R3 = OH;
når R2 eller R3er OH, så er R7 og R8 H eller OH;
når R7 eller R8 er OH, så er R2 og R3 H eller OH;
når R7 og R8er hydroksyl, så er R2 og R3 ikke OH;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH eller C-substituert; F =
CH; X = O, så er R2 ikke H, OH;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH, C-CH3; F = CH; X =
N-COCH3, så er R2 ikke H eller OH;
når A = N; B = CH; C = CH eller CH3; D = CH eller C-CH3; E er CH, C- CH3
eller C- CONH2; F = CH; X = O, så er R2 ikke H eller OH;
når A = N; B = N, CO eller CH; C = CH; D = CH; E er CH; F = N eller CO; X
~ O, så er R2 ikke H eller OH;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH eller N; F = N eller
CH; X = O, så er R2 ikke H eller OH; og
når A = C; B = CH; C = NH; D = CO; E er N eller NH; F = CO eller CH; X =
O, såer R2 ikke Heller OH.
2. Forbindelse ifølge krav 1, som har en struktur i henhold til Formel III
karakterisert ved at
X uavhengig er O og NR, hvor R er COCH3; R' og R" er uavhengig valgt fra H, CN, C(=0)NH2, NH2;
Ri og R4 er valgt fra H; og
R2, R3, R5, R6, R7 og R8 er uavhengig valgt fra H eller OH; slik at når R2 = R3 = H, så er R7 og R8 hydrogenatomer eller intet;
idet R' i forbindelser med formel II fortrinnsvis er karboksimid eller CN og R" er hydrogen; Ri = R4 = R7 = R8 = H, og R2 = R3 = OH, og fortrinnsvis er X oksygen.
3 Forbindelse ifølge krav 1, som har en struktur i henhold til formel IV
karakterisert ved at A uavhengig er valgt fra N eller C;
B, C, E og F er uavhengig valgt fra CH, CO, N, S, NR<1>, CCONH2, CCH3, C-R2;R<1> er H, og R2 er uavhengig H, OH, CN, C(=0)NH2l;
X er uavhengig O eller NR; hvor R er COCH3; R-i og R4 er fra H; og
R2, R3, R5, R6, R7 og Ra er uavhengig valgt fra H eller OH; slik at når R2 = R3 = H, så er R7 og Ra hydrogenatomer;
når A er karbon; B = E = N; C er N-Ph, så er F ikke CH;
når A = N; C er CH; B = E = C-CH3, så er F ikke nitrogen; og når A er karbon, B = N; C = C-CONH2; E = CH; F = S, så er X ikke CH2,
idet i forbindelser med formel IV er R<1> fortrinnsvis H; R2 er fortrinnsvis H eller OH; og når R-i = R4 = R5 = R7 = R8 = H, så er fortrinnsvis R2 = R3 = OH, og X er fortrinnsvis oksygen.
4. Forbindelse ifølge krav 1, som har en struktur i henhold til Formel V
karakterisert ved at
A uavhengig er valgt fra N eller C;
B, C, E, F er uavhengig valgt fra CH, CO, N, S, NR<1>, CCONH2, CCH3, C-
R<2>; R<1> er H; R2 er uavhengig H, OH, CN, C(=0)NH2l;
D er uavhengig valgt fra CH, CO, CCH3 eller intet;
X er uavhengig O eller NR hvor R er COCH3;
Ri og R4 er H; og
R2, R3, R5, R6, R7 og R8 er uavhengig valgt fra H eller OH; slik at når R2 = R3 = H, så er R7 og R8 hydrogenatomer;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH eller C-substituert; F =
CH; X = O, så vil R2 ikke være H, OH,;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH, C-CH3; F = CH; X =
N-COCH3, så vil R2 ikke være H eller OH;
når A = N; B = CH; C = CH eller CH3; D = CH eller C-CH3; E er CH, C-CH3
eller C- CONH2; F = CH; X = O, så vil R2 ikke være H eller OH;
når A = N; B = N, CO eller CH; C = CH; D = CH; E er CH; F = N eller CO; X
= O, så vil R2 ikke være H eller OH;
når A = N; B = CO; C = N eller NH; D = CO; E er CH eller N; F = N eller
CH; X = O, så vil R2 ikke være H eller OH; og
når A = C; B = CH; C = NH; D = CO; E er N eller NH; F = CO eller CH; X =
O, så vil R2 ikke være H eller OH.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A, B og E er nitrogen; C er C-C(0)NH2; D er intet; F er CH; X er oksygen; Ri, R4, R5, R7 og R8 er hydrogenatomer; og R2, R3 og R6 er hydroksyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter L-Ribavirin, hvor R2 og R3 er OH, én av R5 og R6 er H og de andre er OH, A, C og F er N, D er intet og E er C-CO-NH2.
7. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-6,
karakterisert ved at forbindelsen er et a-nukleosid.
8. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-6,
karakterisert ved at forbindelsen er et B-nukleosid.
9. Farmasøytisk forbindelse omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk godtagbar ester eller et salt derav, karakterisert ved at den er blandet med minst én farmasøytisk godtagbar bærer.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-6 ved fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som har en medisinsk betennelsestilstand som reagerer positivt på administrering av forbindelsen.
11. Anvendelse ifølge krav 10 hvor den medisinske tilstand er en infeksjon.
12. Anvendelse ifølge krav 10 hvor den medisinske tilstand er en infestasjon.
13. Anvendelse ifølge krav 10 hvor den medisinske tilstand er en neoplasme.
14. Anvendelse ifølge krav 10 hvor den medisinske tilstand er en autoimmun-sykdom.
15. Anvendelse ifølge krav 10 hvor administreringen av forbindelsen til pasienten omfatter administrering en terapeutisk mengde av forbindelsen.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-6 ved fremstilling av en medisin for inverst å modulere Th1- og Th2-aktiviteter i en pasient.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2858596P | 1996-10-16 | 1996-10-16 | |
PCT/US1997/018767 WO1998016186A2 (en) | 1996-10-16 | 1997-10-15 | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO991785D0 NO991785D0 (no) | 1999-04-15 |
NO991785L NO991785L (no) | 1999-06-15 |
NO313417B1 true NO313417B1 (no) | 2002-09-30 |
Family
ID=21844262
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19991785A NO313417B1 (no) | 1996-10-16 | 1999-04-15 | Monosykliske L-nukleosider, analoger og anvendelser derav |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6130326A (no) |
EP (1) | EP1027359B9 (no) |
JP (2) | JP2002503212A (no) |
KR (1) | KR100398923B1 (no) |
CN (1) | CN1268140A (no) |
AT (2) | ATE236921T1 (no) |
AU (1) | AU738170B2 (no) |
BR (1) | BR9712527A (no) |
CA (1) | CA2267279A1 (no) |
CZ (1) | CZ120699A3 (no) |
DE (2) | DE69721339T2 (no) |
DK (2) | DK1132393T3 (no) |
ES (2) | ES2195970T3 (no) |
HK (2) | HK1028977A1 (no) |
HU (1) | HUP0001107A3 (no) |
IL (1) | IL129126A0 (no) |
NO (1) | NO313417B1 (no) |
NZ (1) | NZ334915A (no) |
PL (1) | PL187107B1 (no) |
PT (2) | PT1132393E (no) |
RU (2) | RU2188828C2 (no) |
SI (1) | SI20076A (no) |
SK (1) | SK284054B6 (no) |
UA (1) | UA63915C2 (no) |
WO (1) | WO1998016186A2 (no) |
YU (1) | YU18799A (no) |
Families Citing this family (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998016186A2 (en) * | 1996-10-16 | 1998-04-23 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof |
JP2002501546A (ja) * | 1997-06-30 | 2002-01-15 | アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | チアゾフリンおよびその他のc−ヌクレオシドを作製する方法 |
JP4596495B2 (ja) * | 1997-07-18 | 2010-12-08 | ソニー株式会社 | 制御装置、制御方法、電気機器システム、電気機器システムの制御方法、および、記録媒体 |
US7901400B2 (en) | 1998-10-23 | 2011-03-08 | Covidien Ag | Method and system for controlling output of RF medical generator |
CA2348948C (en) * | 1998-11-05 | 2007-09-18 | Gilles Gosselin | .beta.-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hiv infection |
KR100618028B1 (ko) | 1998-11-05 | 2006-08-30 | 쌍트르 나쉬오날 드 라 르쉐르스 쉬앙티피끄 | 항-b형 간염 활성을 가진 뉴클레오시드 |
US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
HUP0200027A2 (en) * | 1999-01-29 | 2002-04-29 | Icn Pharmaceuticals | Modulation of immune response by ribavirin |
US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
CN102180924A (zh) | 1999-05-04 | 2011-09-14 | 桑塔里斯制药公司 | L-核糖-lna类似物 |
US6525191B1 (en) * | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
CA2382324A1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Amersham Plc | Nucleoside analogues |
US6664399B1 (en) * | 1999-09-02 | 2003-12-16 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Triazole linked carbohydrates |
US6518253B1 (en) * | 1999-11-19 | 2003-02-11 | Robert Tam | Treatment of viral infections using the L-isomer of ribavirin |
CN1420723A (zh) * | 1999-12-23 | 2003-05-28 | Icn药品公司 | L-核苷、l-核苷酸及其类似物的组合物和方法 |
US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
US6455508B1 (en) * | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
JP2003532643A (ja) * | 2000-04-13 | 2003-11-05 | フアーマセツト・リミテツド | 肝炎ウイルス感染症を治療するための3’−または2’−ヒドロキシメチル置換ヌクレオシド誘導体 |
MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
OA12382A (en) * | 2000-05-26 | 2006-04-17 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | Methods and compositions for treating flavivirusesand pestiviruses. |
US6815542B2 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
US7022830B2 (en) | 2000-08-17 | 2006-04-04 | Tripep Ab | Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene |
US6960569B2 (en) | 2000-08-17 | 2005-11-01 | Tripep Ab | Hepatitis C virus non-structural NS3/4A fusion gene |
US6858590B2 (en) * | 2000-08-17 | 2005-02-22 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
US6680059B2 (en) * | 2000-08-29 | 2004-01-20 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
US6720000B2 (en) * | 2001-03-19 | 2004-04-13 | Three Rivers Pharmaceutical, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
ES2208540T3 (es) * | 2001-07-30 | 2004-06-16 | Clariant Life Science Molecules (Italia) Spa | Procedimiento para la preparacion de ribavirina. |
WO2003026589A2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
BR0213861A (pt) * | 2001-11-02 | 2004-12-21 | Sandoz Ag | Processo para a preparação de composições de ribavirina de carga elevada, de dissolução rápida |
KR100411398B1 (ko) * | 2001-12-06 | 2003-12-18 | 주식회사유한양행 | 베타-디-리보푸라노즈 유도체의 제조방법 |
WO2003073989A2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-12 | Biota, Inc. | Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs |
AU2003265331B2 (en) | 2002-05-06 | 2008-03-20 | Covidien Ag | Blood detector for controlling anesu and method therefor |
US6982253B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
CN101172993A (zh) * | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′-c-甲基-3′-o-l-缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
BR0312278A (pt) * | 2002-06-28 | 2007-06-19 | Idenix Cayman Ltd | éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae |
EP1545545A4 (en) * | 2002-08-01 | 2008-09-03 | Pharmasset Inc | COMPOUNDS WITH THE BICYCLO 4.2.1 NONAN SYSTEM FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE / I INFECTIONS |
JP2005539032A (ja) * | 2002-08-12 | 2005-12-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | リボフラノースの製造方法 |
US7538094B2 (en) * | 2002-09-19 | 2009-05-26 | Three Rivers Pharmacueticals, Llc | Composition containing ribavirin and use thereof |
US20040077607A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Uckun Fatih M. | Aryl phosphate derivatives of d4T with potent anti-viral activity against hemorrhagic fever viruses |
KR20050089799A (ko) | 2002-10-29 | 2005-09-08 | 콜리 파마슈티칼 그룹, 리미티드 | C형 간염 바이러스 감염의 치료에 있어 CpG올리고뉴클레오티드의 용도 |
BR0316363A (pt) * | 2002-11-15 | 2005-10-04 | Idenix Cayman Ltd | Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae |
US7044948B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-05-16 | Sherwood Services Ag | Circuit for controlling arc energy from an electrosurgical generator |
MXPA05006230A (es) * | 2002-12-12 | 2005-09-20 | Idenix Cayman Ltd | Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'. |
WO2004058792A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
US6943249B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-09-13 | Ash Stevens, Inc. | Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine |
US6887855B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-05-03 | Pharmion Corporation | Forms of 5-azacytidine |
US7038038B2 (en) * | 2003-03-17 | 2006-05-02 | Pharmion Corporation | Synthesis of 5-azacytidine |
AU2004224575A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmasset Ltd. | Compounds for the treatment of flaviviridae infections |
EP1617776B1 (en) | 2003-05-01 | 2015-09-02 | Covidien AG | System for programing and controlling an electrosurgical generator system |
BRPI0410846B8 (pt) | 2003-05-30 | 2021-05-25 | Gilead Pharmasset Llc | nucleosídeo e composição farmacêutica compreendendo o mesmo |
US20050009848A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Icn Pharmaceuticals Switzerland Ltd. | Use of antivirals against inflammatory bowel diseases |
US6930093B2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-08-16 | Valeant Research & Development | Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases |
DE602004028841D1 (de) * | 2003-07-25 | 2010-10-07 | Centre Nat Rech Scient | Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c |
WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
US8104956B2 (en) | 2003-10-23 | 2012-01-31 | Covidien Ag | Thermocouple measurement circuit |
EP1675499B1 (en) | 2003-10-23 | 2011-10-19 | Covidien AG | Redundant temperature monitoring in electrosurgical systems for safety mitigation |
US7396336B2 (en) | 2003-10-30 | 2008-07-08 | Sherwood Services Ag | Switched resonant ultrasonic power amplifier system |
US7131860B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-07 | Sherwood Services Ag | Connector systems for electrosurgical generator |
US7766905B2 (en) | 2004-02-12 | 2010-08-03 | Covidien Ag | Method and system for continuity testing of medical electrodes |
US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
US7780662B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-08-24 | Covidien Ag | Vessel sealing system using capacitive RF dielectric heating |
WO2006000922A2 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Idenix (Cayman) Limited | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
RU2433124C2 (ru) | 2004-09-14 | 2011-11-10 | Фармассет, Инк. | Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных |
US7687473B2 (en) * | 2005-01-07 | 2010-03-30 | Health Research, Inc. | 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside and its nucleobase as potentiators of antifolate transport and metabolism |
JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
US7250416B2 (en) | 2005-03-11 | 2007-07-31 | Supergen, Inc. | Azacytosine analogs and derivatives |
US20070014833A1 (en) * | 2005-03-30 | 2007-01-18 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of eye disorders with sirtuin modulators |
WO2006105440A2 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamide riboside and analogues thereof |
US7968697B2 (en) * | 2005-05-25 | 2011-06-28 | Chrontech Pharma Ab | Hepatitis C virus non-structural NS3/4A fusion gene |
US20060292099A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-12-28 | Michael Milburn | Treatment of eye disorders with sirtuin modulators |
US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
US8734438B2 (en) | 2005-10-21 | 2014-05-27 | Covidien Ag | Circuit and method for reducing stored energy in an electrosurgical generator |
US7947039B2 (en) | 2005-12-12 | 2011-05-24 | Covidien Ag | Laparoscopic apparatus for performing electrosurgical procedures |
EP1976382B1 (en) * | 2005-12-23 | 2013-04-24 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
US7651493B2 (en) | 2006-03-03 | 2010-01-26 | Covidien Ag | System and method for controlling electrosurgical snares |
KR20080105048A (ko) * | 2006-03-09 | 2008-12-03 | 옴 파르마 | 면역조절 화합물 및 염증성 사이토킨의 과생성에 관련된 질병의 치료 |
FR2907786B1 (fr) * | 2006-10-27 | 2009-09-18 | Univ Grenoble 1 | Thionucleosides et applications pharmaceutiques |
AU2007325551A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-06-05 | Arrowhead Center Inc. | Azole nucleosides and use as inhibitors of RNA and DNA varial polymerases |
US8394935B2 (en) * | 2006-12-08 | 2013-03-12 | Api Corporation | Method for producing furanose derivative |
WO2008086341A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Pericor Therapeutics, Inc. | Methods. compositions, and formulations for preventing or reducing adverse effects in a patient |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
EP2185195A2 (en) * | 2007-08-16 | 2010-05-19 | Tripep Ab | Immunogen platform |
EP3025714B9 (en) | 2007-09-14 | 2020-11-18 | Biogen MA Inc. | Compositions and methods for the treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy (pml) |
US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
WO2009130588A2 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Tripep Ab | Immunogen platform |
SG193206A1 (en) | 2008-05-15 | 2013-09-30 | Celgene Corp | Oral formulations of cytidine analogs and methods of use thereof |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
SG194404A1 (en) | 2008-12-23 | 2013-11-29 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
WO2010075549A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
AP2011005929A0 (en) * | 2009-03-20 | 2011-10-31 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleoside and nucleotide analogs. |
TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
PE20140608A1 (es) | 2010-09-22 | 2014-06-12 | Alios Biopharma Inc | Analogos de nucleotidos sustituidos |
US8877731B2 (en) | 2010-09-22 | 2014-11-04 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
GB201021867D0 (en) * | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Mologen Ag | Non-coding immunomodulatory DNA construct |
CN102153548B (zh) * | 2011-02-24 | 2012-11-28 | 河北大学 | 一种含有噻唑(嗪)烷酮环的类核苷衍生物及其制备方法和其在药物制剂中的应用 |
US9951098B2 (en) * | 2011-03-31 | 2018-04-24 | Pharmion Llc | Synthesis of 5-azacytidine |
CN103945902B (zh) | 2011-08-30 | 2018-07-20 | 阿斯泰克斯制药公司 | 地西他滨衍生物制剂 |
AU2012308295B2 (en) | 2011-09-16 | 2017-10-26 | Gilead Pharmasset Llc | Methods for treating HCV |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
CA3107640A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof and their use in ameliorating or treating a disease or condition associated with viral infections |
CA2860234A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
NZ631601A (en) | 2012-03-21 | 2016-06-24 | Alios Biopharma Inc | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US9012427B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-21 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
CN104395330B (zh) | 2012-05-25 | 2018-03-13 | 爱尔兰詹森科学公司 | 尿嘧啶基螺氧杂环丁烷核苷 |
US9243022B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-01-26 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
LT2950786T (lt) | 2013-01-31 | 2020-03-10 | Gilead Pharmasset Llc | Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija |
EP2984098A2 (en) | 2013-04-12 | 2016-02-17 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv |
ES2792503T3 (es) | 2013-08-27 | 2020-11-11 | Gilead Pharmasset Llc | Formulación combinada de dos compuestos antivirales |
US9862743B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-01-09 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
CN106102771B (zh) | 2014-01-07 | 2021-06-29 | 巴比塔·阿格拉沃尔 | 免疫调节组合物及其使用方法 |
AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
RU2016149767A (ru) | 2014-06-06 | 2018-07-16 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Но.2) Лимитед | Аналоги никотинамидрибозида и фармацевтические композиции и их применение |
JP2017520545A (ja) | 2014-07-02 | 2017-07-27 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロドラッグ化合物およびそれらの使用 |
US10273305B2 (en) | 2015-04-02 | 2019-04-30 | Ablynx N.V. | Bispecific CXCR4-CD4 polypeptides with potent anti-HIV activity |
CA2991167A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized pharmaceutical compositions |
LU92821B1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-20 | Mologen Ag | Combination comprising immunostimulatory oligonucleotides |
GB2542425A (en) | 2015-09-21 | 2017-03-22 | Mologen Ag | Means for the treatment of HIV |
WO2017218580A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Rejuvenation Therapeutics Corporation | Synthetic methods for the preparation of nicotinamide riboside and related compounds |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
RU2624018C2 (ru) * | 2016-09-26 | 2017-06-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН) | Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения |
MX2020001233A (es) | 2017-08-03 | 2020-07-20 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuesto farmaceutico y metodos de purificacion del mismo. |
US11970482B2 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-30 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
MX2021009278A (es) * | 2019-02-01 | 2021-08-24 | Janssen Biopharma Inc | Nucleosidos antivirales y derivados de estos. |
JOP20220130A1 (ar) | 2019-12-06 | 2023-01-30 | Vertex Pharma | مجموعات تترا هيدروفيوران بها استبدال في صورة عوامل تعديل لقنوات الصوديوم |
UY39800A (es) | 2021-06-04 | 2023-01-31 | Vertex Pharma | N–(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio |
WO2023288047A2 (en) * | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multiplexing targeting ligands through click chemistry at the anomeric site of sugars |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3948885A (en) * | 1973-03-19 | 1976-04-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 5-Hydroxyl-1,2,3-triazole-4-carboxamide nucleoside |
US4138547A (en) * | 1977-12-22 | 1979-02-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing 1,2,4-triazole nucleosides |
DK553781A (da) * | 1980-12-15 | 1982-06-16 | Vira Tek Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-beta-d-ribofuranosulthiazol-4-carboxid-estere |
JPS60193997A (ja) * | 1984-03-14 | 1985-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
CA1317588C (en) * | 1988-02-29 | 1993-05-11 | Tohru Ueda | Imidazole derivatives, process for production thereof, and use thereof |
US5082829A (en) * | 1989-01-24 | 1992-01-21 | Gensia Pharmaceuticals | AICA riboside prodrugs |
US4992426A (en) * | 1989-02-27 | 1991-02-12 | Nucleic Acid Research Institute | Antiparasitic 5'-sulfamoyl nucleosides |
IT1246983B (it) * | 1990-11-13 | 1994-12-12 | Consiglio Nazionale Ricerche | L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
US5248776A (en) * | 1990-12-05 | 1993-09-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides |
US5438131A (en) * | 1992-09-16 | 1995-08-01 | Bergstrom; Donald E. | 3-nitropyrrole nucleoside |
WO1994021658A1 (en) * | 1993-03-15 | 1994-09-29 | Kalman Thomas I | Antiviral imidazolinone nucleoside derivatives |
TW374087B (en) * | 1993-05-25 | 1999-11-11 | Univ Yale | L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents |
US5627160A (en) * | 1993-05-25 | 1997-05-06 | Yale University | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents |
US5567689A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-22 | The Uab Research Foundation | Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides |
US5599796A (en) * | 1993-12-02 | 1997-02-04 | Emory University | Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy |
US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
DE19518216A1 (de) * | 1994-10-07 | 1996-04-11 | Max Delbrueck Centrum | Neue ß-L-Nucleoside und ihre Verwendung |
US5672594A (en) * | 1994-10-24 | 1997-09-30 | Genencor International, Inc. | L-erythrosyl nucleosides |
US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
IT1281498B1 (it) * | 1995-06-07 | 1998-02-18 | Sardinian Antiviral Research C | Pirazolo - derivati ad attivita' antitumorale, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono , e |
WO1998016186A2 (en) * | 1996-10-16 | 1998-04-23 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof |
-
1997
- 1997-10-15 WO PCT/US1997/018767 patent/WO1998016186A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-15 SI SI9720065A patent/SI20076A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 EP EP97912762A patent/EP1027359B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-15 DE DE69721339T patent/DE69721339T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 KR KR10-1999-7003326A patent/KR100398923B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 PL PL97333419A patent/PL187107B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 ES ES01108303T patent/ES2195970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-15 PT PT01108303T patent/PT1132393E/pt unknown
- 1997-10-15 AT AT01108303T patent/ATE236921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 CZ CZ991206A patent/CZ120699A3/cs unknown
- 1997-10-15 UA UA99042175A patent/UA63915C2/uk unknown
- 1997-10-15 SK SK471-99A patent/SK284054B6/sk unknown
- 1997-10-15 AU AU49867/97A patent/AU738170B2/en not_active Ceased
- 1997-10-15 AT AT97912762T patent/ATE238328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 ES ES97912762T patent/ES2195125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-15 DK DK01108303T patent/DK1132393T3/da active
- 1997-10-15 JP JP51861298A patent/JP2002503212A/ja active Pending
- 1997-10-15 HU HU0001107A patent/HUP0001107A3/hu unknown
- 1997-10-15 CN CN97180619A patent/CN1268140A/zh active Pending
- 1997-10-15 NZ NZ334915A patent/NZ334915A/xx unknown
- 1997-10-15 IL IL12912697A patent/IL129126A0/xx unknown
- 1997-10-15 DE DE69720811T patent/DE69720811T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 CA CA002267279A patent/CA2267279A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-15 DK DK97912762T patent/DK1027359T3/da active
- 1997-10-15 RU RU99109459/04A patent/RU2188828C2/ru active
- 1997-10-15 PT PT97912762T patent/PT1027359E/pt unknown
- 1997-10-15 BR BR9712527-0A patent/BR9712527A/pt not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-14 US US09/291,903 patent/US6130326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 NO NO19991785A patent/NO313417B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 YU YU18799A patent/YU18799A/sh unknown
-
2000
- 2000-08-07 US US09/633,493 patent/US6552183B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-28 HK HK00106873A patent/HK1028977A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-28 HK HK01107955A patent/HK1038365A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-03 RU RU2001132536/04A patent/RU2001132536A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-31 US US09/969,355 patent/US6573248B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-09 US US10/120,101 patent/US6642206B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-31 JP JP2002318773A patent/JP2003176296A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO313417B1 (no) | Monosykliske L-nukleosider, analoger og anvendelser derav | |
EP0961775B1 (en) | Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
US6479463B1 (en) | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof | |
EP1315736A2 (en) | Nucleoside derivatives for the treatment of hepatitis c | |
EP1302474A1 (en) | Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof | |
MXPA99003434A (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
RU2183639C2 (ru) | Пуриновые l-нуклеозиды, их аналоги и применение | |
HRP990147A2 (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
US5231174A (en) | 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents | |
AU4513700A (en) | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |