RU2624018C2 - Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения - Google Patents

Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2624018C2
RU2624018C2 RU2016138180A RU2016138180A RU2624018C2 RU 2624018 C2 RU2624018 C2 RU 2624018C2 RU 2016138180 A RU2016138180 A RU 2016138180A RU 2016138180 A RU2016138180 A RU 2016138180A RU 2624018 C2 RU2624018 C2 RU 2624018C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrahydrofuran
carboxylic acid
triazole
antiviral activity
compound
Prior art date
Application number
RU2016138180A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016138180A (ru
Inventor
Ирина Дмитриевна Константинова
Михаил Васильевич Чудинов
Александр Николаевич Прутков
Андрей Валерьевич Матвеев
Любовь Евгеньевна Гребенкина
Елена Викторовна Дорофеева
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН)
Priority to RU2016138180A priority Critical patent/RU2624018C2/ru
Publication of RU2016138180A publication Critical patent/RU2016138180A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2624018C2 publication Critical patent/RU2624018C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к амиду 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающему избирательной противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А и вируса герпеса простого первого типа, имеющего структурную формулу
Figure 00000002
.
Изобретение также относится к способу получения амида. Технический результат: получено новое соединение, обладающее противовирусной активностью. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.

Description

Изобретение относится к биоорганической химии, в частности способу получения производных 1,2,4-триазол-3-карбоксамида, обладающих противовирусной активностью. Изобретение может быть использовано для лечения вирусных инфекций человека, а также в химико-фармацевтической промышленности.
В современной лечебной практике активно используется препарат рибавирин (1-бета-D-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, соединение 1, фиг. 1) в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции, геморрагической лихорадки с почечным синдромом, а также при гриппе А- и В-типов и комплексной терапии гепатита С [Combination antiviral therapy for respiratory virus infections. Hayden F. G. Antiviral Research. 1996. No. 29. P. 45-48; The broad-spectrum antiviral ribonucleoside ribavirin is an RNA virus mutagen. Crotty S., Maag D., Arnold J. J., Zhong W., Lau J. Y., Hong Z., Andino R., and Cameron С.E. Nature Medicine. 2000. V. 6. P. 1375-1379; Mechanisms of action of ribavirin in antiviral therapies. Tarn R. C, Lau J. Y, Hong, Z. Antiviral Chemistry and Chemotherapy. 2001. V. 12. P. 261-272; Ribavirin for patients with Crimean-Congo haemorrhagic fever: a systematic review and meta-analysis. Ascioglu S., Leblebicioglu H., Vahaboglu H., Chan K.A. J. Antimicrob Chemother 2011, vol. 66, pp. 1215-1222; Early addition of ribavirin to interferon in chronic hepatitis с not responsive to interferon monotherapy. Bellobuono A., Monadazzi L., Tempini S., Chiodo F., Magliano E., Furione L., Ideo G. J. Hepatol. 2000. V. 33. P. 463-468.]. Одним из побочных эффектов при применении рибавирина является дозозависимая гемолитическая анемия. Также рибавирин обладает тератогенным эффектом. Работы по получению новых соединений на основе 1,2,4-триазол-3-карбоксамида, обладающих низкой системной токсичностью и высокой противовирусной активностью носят крайне актуальный характер.
Предметом изобретения является амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (АФТК, соединение 2, фиг. 1). При полном отсутствии цитотоксичности (>1000 мкг/мл) в экспериментах in vitro АФТК обладает избирательной противовирусной активностью в отношении инфекции, вызванной высоко патогенным вариантом вируса гриппа А птиц/H5N1 in vitro: способен сохранять клетки жизнеспособными при введении его непосредственно после инфицирования клеток СПЭВ (ингибирующая доза 50 (ИД50) для АФТК составляет 75.0 мкг/мл). Также показано, что АФТК достоверно селективно подавляет репродукцию вируса герпеса простого первого типа в клетках Vero Е6, в концентрациях, в 2.5 меньших, чем ИД50 противовирусного препарата рибавирина (Sigma), используемого в качестве препарата сравнения.
Известен наиболее близкий к заявленному способ проведения реакции получения 5-замещенных 1,2,4-производных триазола конденсацией β-N-ациламидразонов под действием хлорангидридов соответствующих карбоновых кислот (М.В. Чудинов. Новые подходы к синтезу низкомолекулярных производных 1,2,4-триазола // М.В. Чудинов, А.В. Матвеев, Н.И. Журило, В.В. Простакова, В.И. Швец, Вестник МИТХТ им. М.В. Ломоносова, 2011, т. 6, №2, с. 66-70.; Chudinov M.V. An Efficient Route to Ethyl 5-Alkyl- (Aryl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylates, Journal of Heterocyclic Chemistry / Chudinov M.V., Matveev A.V., Zhurilo N.I., Prutkov A.N. and Shvets V.I. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2015. - V. 52. - p. 1273-1277.). Однако этот подход для получения 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамида не использовался.
Изобретение решает задачу разработки эффективного способа получения соединения АФТК (соединение 2, фиг. 1) - производного 1,2,4-триазол-3-карбоксамида с тетрагидрофурановым заместителем по С5-положению. АФТК синтезирован впервые, в литературе в открытой печати не описан.
Поставленная задача решается посредством замыкания 1,2,4-триазольного цикла взаимодействием этил имино[2-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)-гидразино]ацетата с хлорангидридом тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты при нагревании до кипения в пиридине. Схема синтеза представлена на фиг. 2.
Технический результат достигается следующим образом:
1) На первом этапе синтеза гидразид тетрагидрофуранил-2-карбоновой кислоты (соединение 3, фиг. 2) конденсируют с диэтиловым эфиром карбонилформимидной кислоты (соединение 4, фиг. 2),
2) Полученный этил имино[2-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)гидразино]ацетат (соединение 5, фиг. 2) обрабатывают хлорангидридом тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (соединение 6, фиг. 2).
3) На последнем этапе проводят аммонолиз этилового эфира 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (соединение 7, фиг. 2) и получают целевое соединение - амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (соединение 2, фиг. 2).
Соединение 2 (АФТК) может входить в эффективной терапевтической дозе в качестве действующего вещества в состав фармацевтической композиции для использования в виде лекарственного средства, обладающего активностью против вируса гриппа А и вируса простого герпеса первого типа.
Изобретение иллюстрируют графические изображения.
Фиг. 1. Структура рибавирина и амида 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (АФТК).
Фиг. 2. Схема синтеза АФТК.
Схема получения соединения АФТК состоит из трех этапов. Первый этап синтеза включает конденсацию гидразида тетрагидрофуранил-2-карбоновой кислоты (3) с диэтиловым эфиром карбонилформимидной кислоты (4). На втором этапе полученный этил имино[2-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)гидразино]ацетат (5) обрабатывают хлорангидридом тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (6). Заключительный этап - аммонолиз этилового эфира 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (7) с получением целевого соединения - амида 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (АФТК).
Изобретение иллюстрируют примеры.
Пример 1
Этил имино[2-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)гидразино]ацетат (соединение 5, фиг. 2)
Раствор 3.25 г (25 ммоль) гидразида тетрагидрофуранил-2-карбоновой кислоты (соед. 3) в этиловом спирте (10 мл) добавляют к суспензии 4.54 г (25 ммоль) гидрохлорида диэтилового эфира карбонилформимидной кислоты (4) в том же растворителе (10 мл). После 24 часов перемешивания к образовавшейся суспензии добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл 4М). Растворитель из реакционной массы частично удаляют на роторном испарителе (20 мм рт.ст.). Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (1 мл), высушивают на воздухе и используют без дальнейшей очистки. Выход 4.87 г сырого продукта (соединение 5, фиг. 2).
Пример 2
Этиловый эфир 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (соединение 7, фиг. 2)
К суспензии 0.98 г (4.24 ммоль) соединения (5) в 10 мл абсолютного пиридина при перемешивании прибавляют по каплям 0.65 г (4.85 ммоль) хлорангидрида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (соединение 6, фиг. 2). Реакционную массу нагревают до кипения с обратным холодильником и продолжают кипячение в течение 4 часов. Ход реакции контролируют по ТСХ в системе хлороформ - метанол (5%). После окончания реакции растворитель удаляют на роторном испарителе (20 мм рт.ст.). Образующееся масло растворяют в 25 мл этилацетата и промывают 10 мл 1М раствора хлороводорода, а затем 10 мл 1М раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, растворитель из фильтрата удаляют на роторном испарителе (20 мм рт.ст.), полученную смесь очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ - метанол (с градиентом метанола от 0 до 2%). Фракции, содержащие целевой продукт объединяют и растворитель удаляют на роторном испарителе (20 мм рт.ст.). Конечный продукт получают перекристаллизацией остатка после колоночной хроматографии из 2 мл толуола. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством толуола. Выход 0.41 г (41%).
1Н ЯМР-спектр (CDCl3) (δ, м.д., J, Гц): 1.38 (3Н, т, J=7.14, СН3 Et); 1.89-2.08 (2Н, м, 4'-СН2); 2.17-2.30 (1H, м, 3'-СН2); 2.37-2.49 (1Н, м, 4'-СН2); 3.89-4.05 (2Н, м, 5'-СН2); 4.44 (2Н, кв, J=7.1, СН2 Et); 5.19 (1Н, дд, J1=7.66, J2=5.88, 2'-СН).
13С ЯМР-спектр (CDCl3) δ м.д.: 14.10 (СН3 Et); 25.57 (С4'); 31.75 (С3'); 61.97 (СН2 Et); 69.28 (С5'); 73.67 (С2'); 154.40 (С3); 159.75 (С5); 160.35 (COOEt).
Пример 3
Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (соединение 2, фиг. 2)
Раствор 0.40 г (1.93 ммоль) этилового эфира 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (соединение 7, фиг. 2) в 3 мл 10 М раствора аммиака в метаноле нагревают с обратным холодильником до 50°С при постоянном перемешивании и выдерживают при данной температуре в течение 96 часов, каждые 12 часов добавляя по 0.5 мл 30% водного аммиака. Ход реакции контролируют по ТСХ в системе хлороформ - метанол (10%). После окончания реакции растворитель удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 3 мл этилацетата. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилацетата. Выход 0.29 г (85%).
1Н ЯМР-спектр (ДМСО-d6) (δ, м.д., J, Гц): 6.57-6.60 и 6.63-6.65 (1Н, м, 4'-СН); 6.89 и 6.97 (1Н, 2 д, J=3.29 и J=3.34, 3'-СН); 7.74 (1Н, с, NH2); 7.82 (1Н, д, 5'-СН); 8.02 (1H, 1c, NH2).
13С ЯМР-спектр (ДМСО-d6) δ м.д.: 108.36 и 109.43 (С4'); 111.49 и 111.84 (С3'); 143.15 и 143.96 (С5'); 145.29 и 147.18 (С2'); 152.34 и 153.85 (С3), 153.37 и 155.04 (С5), 159.65 и 159.94 (CONH2).
m/z для молекулярного иона [C7H6N4O2+H]+ вычислено 179.0564; найдено 179.0560.

Claims (3)

1. Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий избирательной противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А и вируса герпеса простого первого типа, имеющий структурную формулу:
Figure 00000001
2. Способ получения соединения по п. 1, основанный на конденсации гидразида тетрагидрофуранил-2-карбоновой кислоты с диэтиловым эфиром карбонилформимидной кислоты с получением этила имино[2-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)гидразино]ацетата, который обрабатывают хлорангидридом тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты при нагревании до кипения в пиридине. Полученный этиловый эфир 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты подвергают аммонолизу с образованием амида 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты.
RU2016138180A 2016-09-26 2016-09-26 Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения RU2624018C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016138180A RU2624018C2 (ru) 2016-09-26 2016-09-26 Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016138180A RU2624018C2 (ru) 2016-09-26 2016-09-26 Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016138180A RU2016138180A (ru) 2017-01-10
RU2624018C2 true RU2624018C2 (ru) 2017-06-30

Family

ID=57955725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016138180A RU2624018C2 (ru) 2016-09-26 2016-09-26 Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2624018C2 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2511829A1 (de) * 1974-03-18 1975-09-25 Icn Pharmaceuticals N-substituierte 1,2,4-triazole
SU963262A1 (ru) * 1981-01-30 1986-03-15 Всесоюзный онкологический научный центр АМН СССР Способ получени амида 1- @ - @ -рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты
RU2188828C2 (ru) * 1996-10-16 2002-09-10 Ай-Си-Эн Фармасьютикалз, Инк. Моноциклические l-нуклеозиды, их аналоги и применения

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2511829A1 (de) * 1974-03-18 1975-09-25 Icn Pharmaceuticals N-substituierte 1,2,4-triazole
SU963262A1 (ru) * 1981-01-30 1986-03-15 Всесоюзный онкологический научный центр АМН СССР Способ получени амида 1- @ - @ -рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты
RU2188828C2 (ru) * 1996-10-16 2002-09-10 Ай-Си-Эн Фармасьютикалз, Инк. Моноциклические l-нуклеозиды, их аналоги и применения

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
М. В. Чудинов и др. "Новый эффективный способ синтеза производных 1,2,4-триазол-3-карбоксамида и рибавирина" Химико-фармацевтический журнал, т.39, N4, 2005, 43-46. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016138180A (ru) 2017-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8629171B2 (en) Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
EP0747368B1 (en) Derivatives of monocyclic polyamines, their preparation, and their use as antiviral agents
EP2890683B1 (en) Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP2986208B2 (ja) アクリロイル基置換ピロール誘導体
CN111606861A (zh) 用于治疗病毒感染和另外的疾病的酰氨基嘧啶衍生物
CN101903371A (zh) N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-l-缬氨酰-(4r)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-n-((1r，2s)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-l-脯氨酰胺的晶型
CN106883279B (zh) 一种前药、其制备方法、药物组合物及其用途
CN107382966B (zh) 一类荜茇酰胺-川芎嗪杂合物、制备方法及医药用途
WO2009152325A1 (en) Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor
CA2920410A1 (en) Thienopiperidine derivative and use thereof
JP2024045436A (ja) トランス－［テトラクロロビス（１ｈ－インダゾール）ルテニウム酸（ｉｉｉ）］及びその組成物の製造
AU2020301451A1 (en) Tricyclic compound, preparation method therefor and use thereof
WO2009119167A1 (ja) 抗ｒｎａウイルス作用を有するアニリン誘導体
CN115135646B (zh) 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
RU2624018C2 (ru) Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения
JP2018513153A (ja) Ｐｄｅ１０インヒビターならびに関連する組成物および方法
JP7209723B2 (ja) 肝臓送達に基づくゲムシタビンプロドラッグであるヌクレオシドの環状リン酸エステル化合物および応用
CA2888015C (en) 2',5'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives having cytotoxic activity, a process for the manufacture thereof and application thereof
Zhang et al. in vitro inhibition of the measles virus by novel ring-expanded (‘fat’) nucleoside analogues containing the imidazo [4, 5-e], diazepine ring system
CN108066340B (zh) 药物组合物
CN112661801A (zh) 一种核苷类似物及其氘代物及其制备方法和用途
CN108101892B (zh) 一种白杨素非天然氨基酸衍生物及其制备方法和应用
EP4059938A1 (en) Imidazoquinoline substituted phosphoric ester agonist, and preparation therefor and application thereof
JP6826986B2 (ja) ウィルス性疾患の治療に有用なイミノ糖類
JP2021527116A (ja) 選択的ａ２ａ受容体アンタゴニスト