UA63915C2 - МОНОЦИКЛІЧНИЙ L-НУКЛЕОЗИД, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА СПОСІБ ІНВЕРСІЙНОГО МОДУЛЮВАННЯ АКТИВНОСТІ Th1 ТА Th2 - Google Patents
МОНОЦИКЛІЧНИЙ L-НУКЛЕОЗИД, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА СПОСІБ ІНВЕРСІЙНОГО МОДУЛЮВАННЯ АКТИВНОСТІ Th1 ТА Th2 Download PDFInfo
- Publication number
- UA63915C2 UA63915C2 UA99042175A UA99042175A UA63915C2 UA 63915 C2 UA63915 C2 UA 63915C2 UA 99042175 A UA99042175 A UA 99042175A UA 99042175 A UA99042175 A UA 99042175A UA 63915 C2 UA63915 C2 UA 63915C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- evaporated
- solution
- hours
- residue
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 5
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 162
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 133
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 105
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000047 product Substances 0.000 description 81
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 74
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 69
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 58
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 51
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 50
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 32
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 31
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 30
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 22
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 21
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 21
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 20
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- -1 8-bromo- Chemical class 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 18
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 10
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6-hexamethyldisiline Chemical compound CC1=C(C)[Si](C)=[Si](C)C(C)=C1C JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 6
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 6
- ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N=CNC=1C(O)=O ZEVWQFWTGHFIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- HNGGSWPHMZXFNN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2h-triazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NNN=C1C(=O)OC HNGGSWPHMZXFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 4
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 4
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=NN1 QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVXTUAKXYXKULZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-3,5-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C(N)=O)NN=1 ZVXTUAKXYXKULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N chloro-[chloro-di(propan-2-yl)silyl]oxy-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)O[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- NQKKUSLBNWTXQI-UHFFFAOYSA-N diethyl 1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CNC=1C(=O)OCC NQKKUSLBNWTXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NNC=1 ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 101000750267 Homo sapiens Vasorin Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000408490 Sovia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021161 Vasorin Human genes 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DBZQFUNLCALWDY-PNHWDRBUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(4-aminoimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=CC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O DBZQFUNLCALWDY-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- BKZOUCVNTCLNFF-IGXZVFLKSA-N (2s)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-2-hydroxy-6-[(1s)-1-[(2s,5r,7s,8r,9s)-2-[(2r,5s)-5-[(2r,3s,4r,5r)-5-[(2s,3s,4s,5r,6s)-6-hydroxy-4-methoxy-3,5,6-trimethyloxan-2-yl]-4-methoxy-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-7-methoxy-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]dec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]2O[C@H]([C@@H](C)[C@H]2OC)[C@@]2(C)O[C@H](CC2)[C@@]2(C)O[C@]3(O[C@@H]([C@H](C)[C@@H](OC)C3)[C@@H](C)[C@@H]3[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](C)[C@](O)([C@H](C)C(O)=O)O3)C)CC2)[C@](C)(O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1C BKZOUCVNTCLNFF-IGXZVFLKSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- BRRCLIKFZISBBV-UHFFFAOYSA-M (4-ethoxy-2,4-dioxobutyl)-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 BRRCLIKFZISBBV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIOXNNAWANDJCZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxypropane Chemical compound CCC(OC)OC UIOXNNAWANDJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFFRLYFDXSRFV-UHFFFAOYSA-N 1alpha-Acetoxy-6alpha-hydroxy-9-oxo-carot-2-ene Natural products CC(C)C1CC(=O)C2(C)C(OC(=O)C)C=C(C)CCC12O NMFFRLYFDXSRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=NN1 GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=NNC=1 NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYQGPAMUUQAEEM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2,4-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=CNC(C#N)=C1 RYQGPAMUUQAEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRWJZGHUCOFGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-{[4-(4-pyridin-4-yl-1h-pyrazol-3-yl)phenoxy]methyl}quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=NNC=C1C1=CC=NC=C1 VRWJZGHUCOFGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- FZRGWDWDSQMLNN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,2,5-selenadiazole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=N[se]N=C1C(O)=O FZRGWDWDSQMLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMKAQZLZNNVTG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NSN=C1C(O)=O OJMKAQZLZNNVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJVSWHPJLGNPA-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2,4-dioxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(O)=O RRJVSWHPJLGNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGADZIVOWCGKBJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1C=NC=CC1=O BGADZIVOWCGKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 1
- BOTARCWBHNBEFS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-chloro-1,2-thiazole-4-carbonitrile Chemical compound NC=1SN=C(Cl)C=1C#N BOTARCWBHNBEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VZUHHVCEVDUQHQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=NN1 VZUHHVCEVDUQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWZXKVIPDUGFBI-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(NC=P1)C#N Chemical compound BrC1=C(NC=P1)C#N UWZXKVIPDUGFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N D-glucofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 101000716721 Homo sapiens Suprabasin Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- BKZOUCVNTCLNFF-UHFFFAOYSA-N Lonomycin Natural products COC1C(C)C(C2(C)OC(CC2)C2(C)OC3(OC(C(C)C(OC)C3)C(C)C3C(C(OC)C(C)C(O)(C(C)C(O)=O)O3)C)CC2)OC1C1OC(C)(O)C(C)C(OC)C1C BKZOUCVNTCLNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYWZVRVHWZEHK-UHFFFAOYSA-N NC=1P=CNC=1C#N Chemical compound NC=1P=CNC=1C#N BTYWZVRVHWZEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229910006898 SnSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100020889 Suprabasin Human genes 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002215 arabinonucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000000089 arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RNRZLEZABHZRSX-UHFFFAOYSA-N diiodosilicon Chemical compound I[Si]I RNRZLEZABHZRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VFTZKSMAJVLWOV-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=NNC=1 VFTZKSMAJVLWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNWNYLBGAWVPD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-4-cyano-1h-phosphole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CPC(N)=C1C#N QKNWNYLBGAWVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- BUOKUWQCVSZNCF-UHFFFAOYSA-N selenadiazole Chemical compound C1=C[se]N=N1 BUOKUWQCVSZNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDYACGHTUPAQU-UHFFFAOYSA-N tetracyanoethylene Chemical group N#CC(C#N)=C(C#N)C#N NLDYACGHTUPAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000892 thymomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Abstract
Описується похідне нуклеозиду формули І І. Передбачається, що ця сполука буде корисною під час лікування різних хвороб, до яких належать інфекції, інвазії, рак, пухлини та автоімунні захворювання. З точки зору механізму похідне нуклеозиду демонструє імуномодуляторну активність. Передбачається, що сполука буде корисною для модулювання цитокінної структури, зокрема для модулювання реакції Th1 та Th2.
Description
Опис винаходу
По цій заявці заявлено пріоритет за заявкою Моб0/028,585, що подана 16 жовтня 1996. 2 Галузь винаходу
Цей винахід відноситься до І -нуклеозидів.
Попередній рівень винаходу
Протягом останніх декількох десятиріч було зроблено значні зусилля щодо дослідження можливого застосування аналогів О-нуклеозидів у якості антивірусних агентів. Декілька таких робіт були результативними, 0 | зараз на ринку існує ряд нуклеозидних аналогів, які використовують як антивірусні ліки і до яких належать інгібітори зворотної транскриптази НІМ (А2Т, аа, аас, а4т і зт).
Аналоги нуклеозидів також досліджували щодо їх використання як модуляторів імунної системи (Веппеї, Р. А. еї аі.,, У.Мед. Спет., 36, 635, 1993), але таке використовування ще не дало повністю задовільних результатів.
Наприклад, протягом років досліджували проблему спроможності гуанозинових аналогів, таких як 8-бромо-, 12 8-меркапто-, 7/-метил-8-оксогуанозин (Соодтап, М. (с. Іттипорпагптасоіоду, 21, 51-68, 1991) та 7-тіа-8-оксогуанозин (Мадайага, К.).Мейд. Спет., 33, 407-415, 1990; Патент США Мо5041426), активувати імунну систему. Такі ганозинові похідні демонструють відмінну антивірусну та/(або протипухлинну активність іп мімо.
Але ці Св-заміщені гуанозини були нездатними активувати Т-клітини (ЗПпагта, В.5. еї аї., Сійп. Ехр.
Мегїазіазів, 9, 429-439, 1991). Це саме підтвердилося і для б-арилпіримідинонів (М/легепда, МУ. Апп. М.У.Асав. 20 Зсі., 685. 296-300, 1993). У іншому дослідженні синтезували ряд З-деазапуринових нуклеозидів та здійснили їх оцінку як імуномодулювальних агентів. У патенті США Мо4309419 описано використання З-деазааденозину як інгібітору імунної системи, Д-О-нуклеозид, р-2'-деокси-3-деазагуанозин (патент США Мо4950647) демонстрували найбільш сильну активність щодо підвищення імунітету під час реагування активованих Т-клітин. Для певних 2-деоксинуклеозидів (Європейська заявка Мо0038569) також спостерігали протизапальну активність та с 29 імуносупресивну активність. Однак, такі сполуки зазнають іп мімо метаболічного розриву їхнього глікозильного (У зв'язку, внаслідок чого ефективно інактивується їхня біологічна активність. Аденозинові похідні, які запропоновано у патенті США Мо4148888, також зазнають катаболізму іп мімо внаслідок дії ферментів деамінази.
Ще в іншому дослідженні спостерігали, що Левамізол, що є тимоміметичним імуностимулятором (Наадаеп еї аї,
Іттипої. Тодау, 14, 275-280, 1993), впливає на лінії Т-клітин таким саме чином, як і гормони вилочкової юю 30 залози. Зараз здійснюються клінічні випробування Тукарезолу (Кеїї еї аЇ, Майшге, 377, 71-75, 1995), який є «- іншим стимулятором Т-клітин. Нещодавно було описано 6б-заміщену пуринову лінкерну амінокислоту (7аснагіє еї аі, У. Мей. Спе., 40, 2883-2894, 1997), яку вважають багатообіцяючим імуностимулятором, який можна б використовувати для лікування тих станів та захворювань, які потребують підвищеного типу реагування СТІ. або со тА.
Зо Одна можлива ціль імуномодуляції включає стимуляцію або супресію лімфокінів ТИ і ТН2. Клітини типу | іш (Тп1) виробляють інтерлейкін 2 (1-2), фактор некрозу пухлини (ТМЕ о) і гамма інтерферон (ІЄМУу), і вони відповідають, перш за все, за клітинно-опосередкований імунітет, такий як гіперчутливість уповільненого типу та антивірусний імунітет. Клітини типу 2 (ТА2) виробляють інтерлейкіни, І/-4, 1-5, 1-6, 1-9, 11-10 ї 11-13 « дю та, перш за все, супроводжують гуморальні імунні реакції, такі як ті, що спостерігають у відповідь на дію з алергенів, наприклад перемикання ізотипу антитіла ІДЕ та Ідс4 (Мозтапп, 1989, Аппа Кем Іттипої, 7:145-173). с Було продемонстровано, що аналоги Ю-гуанозину є причиною різних впливів на лімфокіни ІІ -1, 1-6, ІМЕРо і ТМЕо, :з» (не безпосередньо) іп міго (Соодтап, 1988, Іпі У Іттипорпагтасої, 10, 579-88) і іп мімо (бтее еї аї., 1991,
Апіїмігаї Кевз 15: 229). Проте, спроможність аналогів О-гуанозину, таких як 7-тіо-З-оксогуанозин, модулювати 15 цитокіни типу 1 або типу 2 безпосередньо у Т клітинах, була неефективною або її не було описано. Суттєвим є бо те, що більшість мікромолекулярних досліджень спрямовані на синтез та оцінку О-нуклеозидів. До них належать
Рибавірин (УУйКОомУзКі, 9). Т. еї аїЇ., У. Мед. Спет., 15, 1150, 1972), АТ (Ое Сіегся, Е. Аду. Огоид Кев., 17, 1, (95) 1988), БО! (ЖМагспоап, К. еї аїЇ., Зсіепсе (УУазпіпдіоп, О.С.), 245 412, 1989), БОС (Міївцуа, Н. еї аї., Ргос. с Мак. Асад. Зсі О.5.А., .83, 1911, 1986), 447 (Мапзвзигі, М. М. еї аїІ., У. Мед. Спет., 32, 461, 1989) та ЗТ 50 (Осопа, З... еї аЇ.,, Ргос. Май. Асад. Зсі. ЦО.5.А., 88, 8495-8599, 1991). Серед багатьох терапевтичних -й агентів лише ЗТС містить неприродну модифіковану І-рибозну складову, що є енантіомером природної сп Ор-рибози.
Після схвалення ЗТ ЕОБА повідомлялося про те, що ряд нуклеозидів з неприродною І -конфігурацією мають сильну хіміотерапевтичну активність проти вірусу імунодефіциту людини (НІМ), вірусу гепатиту В (НВУ) та певних форм раку. До них належать (-)-р-І-1-(2-(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-4-іл|-5-фтороцитозин (ЕТС;
Еигтап, Р.А,, ег а), Апійтісгор. Адепів /СПетоїпПег., 36, 2686-2692, 1992), (-8-1,-2, 3 (Ф; -дидеоксипентофуранозил-5-фтороцитозин (І-БаасС; Совзвзеїййп, О., еї аїЇ, Апіійтісгоб. Адепів СпетоїНег., З8., ка 1292-1297, 1994), (-)-8-І-1-(2-(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-4-іл|цитозині(-)-ОаасС; Стгоме, К., еї аї.
Сапсег Кев., 55, 3008-3011, 19951, 2, 3'-дидеокси-р-І -дитидин (р-І-4а4С; іп, Т.5., еї аЇ, У. Мей. Спет., З7, 6о 798-803, 1994), 2'фторо-5-метил-р-І -арабінофуранозилурацил (І-ЕМАИО; Патент США Мо5567688), 2, З -дидеокси-2 З-дидегідрор-ІЇ-цитидин (р-І-а4С; іп, Т.5., еїг аї, 9У.Мей. Спет., 39,-1757-1759, 1996), 2,
З'-дидеокси-2, З'-дидегідро-ВД-І-5-фтороцитидин (р-І-БЯ4С; (іп, Т.5., еї аї, 9У.Меа. Спет., 39, 1757-1759, 1996), І -циклопентил карбоциклічні нуклеозиди (У/апо, Р., еї аї, Темйгапедгоп І ейв., 38., 4207-4210, 1997) та безліч 9-(2'-деокси-2'-фторо-р-І -арабінофуранозил) пурин нуклеозиди (Ма, Т. ' еї а), У.Мей. Спет., 40, бо 2750-2754, 1997).
Повідомляли також про інше дослідження щодо І-нуклеозидів. У патенті США Мо5009698, наприклад,
описано синтез та використання І-аденозину з метою стимулювання зростання рослини. У МО 92/08727 описано певні І-2'-деоксиуридійни та їх застосування для лікування вірусних хвороб. Зрадагі, 5., еї аї, У.Меа.
Спет., 35, 4214-4220, 1992, описує синтез певних І -р-нуклеозидів, які є прийнятними для лікування вірусних інфекції до яких належить вірус простого герпесу типу І. У патенті США Мо5559101 описано синтез о9- та ВД-І-рибофуранозилових нуклеозидів, способи їх приготування, фармацевтичні композиції, що містять Їх, і спосіб їх застосування з метою лікування різних хвороб ссавців. У патенті Німеччини (Ое 195 18216) описано синтез нуклеозидів 2'-фторо-2'-деокси-І -ЗЯ-арабінофуранозил піримідину. У патентах США Мо5565438 та
Мо5567688 описано синтез та використання І-ЕМАШО. У МУ 95/20595 описано синтез нуклеозидів 70. 2'-деокси-2'-фторо-І - ДЗ-арабінофуранозил пурину та піримідину та спосіб лікування НВМ та ЕВУМ. В патенті США
Мо5567689 описано способи підвищення уридинових рівнів |-нуклеозидами. У УУО 96/28170 описано спосіб зниження токсичності О-нуклеозидів шляхом введення разом ефективної кількості сполук І -нуклеозидів.
Суттєвим є те, що незважаючи на те, що деякі відомі Ї-нуклеозиди продемонстрували сильну антивірусну активність з профілями зниженої токсичності у порівнянні з їхніми Ю-аналогами, ні одна з цих І-нуклеозидних сполук не мала імуномодуляторних властивостей. Більш того, в наш час не існує ефективного способу модуляції імунної системи там, де існують лімфокінні профілі (набори ТАТ та ТН2). Отже, у наш час існує необхідність в нових аналогах І -нуклеозидів, особливо у аналогах І -нуклеозидів, які модулюють імунну систему, та найбільш особливо у аналогах І -нуклеозидів, які специфічно модулюють ТА і Тп2.
Стислий опис винаходу
Цей винахід спрямований на нові І -нуклеозидні сполуки, їх терапевтичне використання та синтез.
Згідно з одним аспектом винаходу, запропоновано нові І -нуклеозидні сполуки за наступною формулою: сте
КК сч о 153 «еук
ІС) зо в ЕІ «-
Формула І (22) де
А є незалежно вибраним з М або С; і.
В, С, Е, Е є незалежно вибраними з СН, СО, М, 5, Бе, 0, Ме, ССОМН», ССН», С-82 або Р; Ку є незалежно Н, (се) нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, СОСН»з, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими алкіларилами, 22 є незалежно Н, ОН, галогенами, СМ, Маз, МН, С(О)МН»о, С(-5)МН», С(-МН)МН».НСІ,
С(-МОНМН», С(-МН)ОМе, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом, « нижчими алкіларилами або заміщеними гетероциклами;
Ор є незалежно вибраним з СН, СО, М, 5, 5е, 0, Ме, ССОМН», ССН», С-82, Р або є нічим,де В! є незалежно о) с Н, О, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, СОСН»з, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими з» алкіларилами, і В2 є незалежно Н, ОН, галогенами, СМ, Мз, МН», нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими алкіларилами або заміщеними гетероциклами;
Х є незалежно 0, 5, СНо або МЕ; де К є СОСН»;
Ку і Б, Е незалежно вибраними з Н, СМ, Мз, СНЬОН, нижчого алкілу та нижчих алкіламінів; б К», Кз, Кв, Кв, К; і Кв є незалежно вибраними з Н, ОН, СМ, Мз, галогенів, СНЬОН, МН», ОСН»з, МНН», оз ОМНеН», ЗСН», ЗР, алкенілу, нижчого алкілу, нижчих алкіламінів та заміщених гетероциклів; і
КУ, К», Кз, Ку, Кв, Кв, К; і Ка є не усі одночасно заміщеними; при цьому о якщо Ко- Кз3-Н, тоді К/7 і Кая є воднями або нічим; - 70 якщо Ку, Ку або К5 є заміщеними, тоді К/-Ка'а-Н і Ко-Кк3-ОнН; якщо К» або Ку є заміщеними, тоді К»7 і Ка є Н або ОН; сл якщо К7 або Ка є заміщеними, тоді К» і Кз є Н або ОН; якщо К»7 та Ка є гідроксилом, тоді К» і Кз не є ОН; якщо А-М; 8-СО; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН або С-заміщеним; Р-СН; Х-О, 5 або СН», тоді Ко 29 де буде Н, ОН, СН», галогенами, Мз, СМ, ЗН, ЗРІи, СН»ОН, СНЬОСН», СНЬЗН, СНО, СНоМ»з, арилом, арилокси
ГФ) або гетероциклами; якщо А-М; 8-СО; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН, С-СН»з або галогеном; Е-СН; Х-М-СОСН», тоді Ко о не буде Н або ОН; якщо А-М; ВАСН; С-СН або СН»; Б-СН або С-СН»; Е є СН, С-СНз або С-СОМН»; Р-СН; Х-О або СНУ», тоді Ко 60 не буде Н або ОН; якщо А-М; В-М, СО або СН; С-СН, С-СІ або С-ОСНУ; 0-СН або С-РИ; Е є СН, С-СІ або С-РИ; Р-М або СО;
ХО, тоді К» не буде Н або ОН; якщо А-М; В-СО або С5; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН або М; Р-М або СН; Х-О, тоді Ко не буде Н або ОН;і бо якщо АС; В-СН; С-МН; 0-СО, С5 або С-МН»; Е є М або МН; Р-СО або СН; ХО, тоді К» не буде Н або ОН.
У одному класі переважних варіантів здійснення винаходу сполука містить складову рибофуранозилу та у особливо переважному варіанті здійснення сполука містить І -Рибавірин.
Згідно з іншим аспектом винаходу фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки за формулами 1 та 3-5 або її фармацевтично прийнятний ефір або сіль, що змішано з, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм.
Згідно з ще одним аспектом винаходу сполуку за формулами 1 та 3-5 використовують з метою лікування будь-якого стану, який позитивно реагує на введення сполуки, та згідно з будь-якою фармацевтичною формою та способом її введення, який досягає позитивної реакції. Крім того, передбачається, що сполуки за формулою 7/0 можна використовувати для лікування інфекцій, інвазій, раку або пухлин, або автоїмунних захворювань.
Стислий опис ілюстративних матеріалів
Фігури 1-12 є схематичними зображеннями етапів хімічного синтезу, які можна застосовувати для приготування сполук, які описано нижче у розділі прикладів.
Фігури 13-14 є графічними зображеннями впливу О-Рибавірину та І-Рибавірину на рівні 1-2, ТМЕ о, ІЕМ-у, 75. 1-4 та І--5 активованих Т-клітин.
Фігура 15 є графічними зображеннями результатів декількох експериментів щодо дії І-Рибавірину на запалювання вуха у відповідь на динітрофторобензол, яку визначили під час експериментів.
Докладний опис
Терміни, які використовують у цьому описі, визначаються наступним чином.
Термін "нуклеозид" позначає сполуку, що складається із будь-якої пентозної або модифікованої пентозної складової, яка є зв'язаною із специфічною позицією гетероциклу або із природною позицією пурину (9-позиція) або піримідину (1-позиція) або з еквівалентною позицією у аналогу.
Термін "нуклеотид" позначає ефір фосфорної кислоти, який є заміщеним у 5'-позиції нуклеозиду.
Термін "гетероцикл" позначає одновалентний насичений або ненасичений радикал вуглецевого циклу, який (су має, принаймні, один гетероатом, такий як М, О або 5, у межах кільця, в якому кожну існуючу позицію можна, але необов'язково, замістити, незалежно, наприклад, гідрокси, оксо, аміно, іміно, нижчим алкілом, бромо, і) хлоро та/або ціано-групою. До цього класу замісників належать пурини, піримідини.
Термін "пурин" позначає азотні біциклічні гетероцикли.
Термін "піримідин" позначає азотні моноциклічні гетероцикли. ою
Термін "О-нуклеозиди", який використовують у цьому винаході, позначає нуклеозидні сполуки, що мають
О-рибозну цукрову складову (наприклад, Аденозин). -
Термін "І-нуклеозиди", який використовують у цьому винаході, позначає нуклеозидні сполуки, що мають Ф
І-рибозну цукрову складову.
Термін "І-конфігурація", який використовують у цьому винаході, позначає хімічну конфігурацію і.
Зз5 рибофуранозильної складової сполук, які зв'язані з нуклеїновими основами. І-конфігурація цукрової складової Ге) сполук цього винаходу відрізняється від ЮО-конфігурації рибозних цукрових складових нуклеозидів, що природно виникають, таких як цитидин, аденозин, тимідин, гуанозин та уридин.
Термін "С-нуклеозиди", який використовують у цьому винаході, позначає тип хімічного зв'язку, утвореного між рибозною цукровою складовою та гетероциклічною основою. У С-нуклеозидах зв'язок починається від « позиції С-1 рибозної цукрової складової та приєднується до вуглецю гетероциклічної основи. Зв'язок, який шщ с утворюється у С-нуклеозидах, має вуглець-вуглецевий тип. й Термін "М-нуклеозиди", який використовують у цьому описі, позначає тип зв'язку, який утворюється між "» рибозною цукровою складовою та гетероциклічною основою. У М-нуклеозидах, зв'язок розпочинається від позиції С-1 рибозної цукрової складової та приєднується до азоту гетероциклічної основи. Зв'язок, який утворюється у М-нуклеозидах, має вуглець-азотний тип.
Ге»! Термін "захисна група" позначає хімічну групу, що додається до атому кисню або азоту для захисту його від наступної реакції під час дериватизації інших складових у молекулі, в якій знаходиться кисень або азот. Для о фахівців у сфері органічного синтезу відомими є різноманітні кисневі або азотні захисні групи.
Те) Термін "нижчий алкіл" позначає метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, Їбутил, і-бутил або п-гексил.
Цей термін, крім того, відноситься до циклічного, розгалуженого або прямого ланцюга із 1-6 атомів вуглецю. - Термін "арил" позначає одновалентний ненасичений ароматичний радикал вуглецевого циклу, що має єдине 4 кільце (наприклад, феніл) або два сконденсованих кільця (наприклад, нафтил), які можуть бути, але необов'язково, заміщеними гідроксилом, нижчим алкілом, хлоро та/або ціано-групою.
Термін "гетероцикл" позначає одновалентний насичений або ненасичений радикал вуглецевого циклу, який має, принаймні, один гетероатом такий як М, О, 5, Зе або Р, у межах кільця, в якому кожна існуюча позиція може бути, але необов'язково, заміщеною або незаміщеною, незалежно, наприклад, гідрокси, оксо, аміно, іміно, іФ) нижчим алкілом, бромо, хлоро та/або ціано-групою. ко Термін "моноциклічний" позначає одновалентний насичений радикал вуглецевого циклу, що має, принаймні, один гетероатом, такий як о, М, 5, Зе або Р, у межах кільця, в якому кожна існуюча позиція може бути, але бо необов'язково, заміщеною незалежно цукровою складовою або будь-якими іншими групами, такими як бромо, хлоро та/або ціано, так щоб система моноциклічного кільця в решті решт ароматизувалася Інаприклад, Тимідин; 1-(2'-деокси-Д-О-еритро-пентофуранозил)тиміні).
Термін "імуномодулятори" позначає природні або синтетичні продукти, які є здатними модифікувати нормальну або аберантну імунну систему шляхом стимуляції або супресії. 65 Термін "ефективна кількість" позначає кількість сполуки за формулою (І), яка буде відновляти імунну функцію до нормальних рівнів або посилювати імунну функцію до рівнів, що перевищують нормальні рівні для того, щоб ліквідувати інфекцію.
Сполуки за Формулою | можуть мати багато асиметричних центрів. Отже, їх можна приготувати в оптично активній формі або у вигляді рацемічної суміші. Об'єм винаходу згідно з описом та формулою винаходу охоплює окремі оптичні ізомери та їхні нерацемічні суміші, а також рацемічні форми сполук за Формулою |.
Терміни "о" і "ВД" вказують на специфічну стереохімічну конфігурацію замісника у асиметричному атомі вуглецю у хімічній структурі, яку зображено. Сполуки, які описані тут, всі знаходяться у конфігурації
Ї-фуранозилу.
Термін "енантіомери" позначає пару стереоізомерів, які є не зверхнеможливими дзеркальними образами 70 один одного. Суміш пари енантіомерів у відношенні 1:1 є "рацемічною" сумішшю.
Термін "ізомери" позначає різні сполуки з однаковою формулою. "Стереоізомери" позначає ізомери, що відрізняються тільки тим, як атоми розміщені у просторі. "Фармацевтично прийнятними солями" можуть бути будь-які солі, що походять від неорганічних та органічних кислот або основ.
Сполуки цього винаходу отримали свої назви згідно з умовними позначеннями Формули ІІ: о
М, 2 6
ЗАТ. з
Чи д-їв 1 у;
В, я ВК/ В
В з в с (8)
Формула ІЇ
Сполуки
Сполуки цього винаходу взагалі описано Формулою І. Проте, існує декілька наборів сполук, в яких мають ою
Зо особливу зацікавленість та до яких належать сполуки за Формулами ЇЇ, ІМ та М, які описано нижче.
Сполуки за Формулою ІІЇ мають наступну структуру: -
В Ф
Її М
Х к Гео) "М
Ве Ге)
Х ке
КІ звувв/ М «
В ВЗ 3 с формула ІЇЇ ;» п де
Х є незалежно 0, 5, СН» та МЕ, де К є СОСН»;
К та К" є незалежно вибраними з Н, СМ, С(-О)МН»о, МН», С(-5)МН», С(-МН)МН».НСІ, С(-МОН)МН», (о) с(-МНОмМе, гетероциклів, галогенів, нижчого алкілу або нижчого алкіларилу; сю Кі. і Ку є незалежно вибраними з Н, СМ, Мз, СН»ОН, нижчого алкілу та нижчих алкіламінів; і
Ко, Кз, К5 Кб К; і Ка є незалежно вибраними з Н; ОН, СМ, Мз, галогенів, СНЬОН, МН», ОСНз, МНеН», (Се) ОМНеСНЗ, ЗСН», ЗР, алкенілу, нижчого алкілу, нижчих алкіламінів та заміщених гетероциклів; при цьому -л 20 якщо Ко-Кз-Н, тоді К7 і Ка є воднями або нічим; у сполуках за формулою ПП К' є переважно карбоксамідом або СМ і К" є воднем або галогенами; К/-Кул-Ке сл К7-Ка-Н і Ко-КЗ-ОН і переважно Х є киснем.
Сполуки за формулою ІМ мають наступну структуру: сх (в; о г: в т х їб
В, во ВОВ5/ В
ТЗ Е
Формула ІУ б5 де
А є незалежно вибраним з М або С;
В, С, Е і Е є незалежно вибраними з СН, СО, М, 5, Зе, О, МЕ", ССОМН», ССНз, С-В2 або Р; ВК! є незалежно
Н, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, СОСН», нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими алкіларилами, 2 є незалежно Н, ОН, галогенами; СМ, М3, МН, С(-О)МН», С(-5)МН»о, С(-МН)МН».НСІ, б(іМОнМН», С(-МН)ОМе, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом, нижчими алкіларилами або заміщеними гетероциклами;
Х є незалежно 0, 5, СНо або МЕ; де К є СОСН»;
Ку і Б. є незалежно вибраними з Н, СМ, Мз, СНЬОН, нижчого алкілу та нижчих алкіламінів; і
Ко, Кз, Кв, Кв, К7 і Ка є незалежно вибраними з Н; ОН, СМ, М»з, галогенів, МН», СН»ОН, ОСН»з, МНеН», 70. ОМНеНн», ЗСН», ЗР, алкенілу, алілу, нижчого алкілу, нижчих алкіламінів або заміщених гетероциклів; при цьому якщо Ко-Кз-Н, тоді К7 і Ка є воднями або нічим; якщо А є вуглецем; В-Е-М; С є М-РИ, тоді Е не є СН; якщо А-М; С є СН; В-Е-С-СН», тоді Е не є азотом; і якщо А є вуглецем, В-М; С-С-СОМН»; Е-СН; РБ-5, тоді
Х не є СН».
У сполуках за формулою ІМ, БК! є переважно Н, нижчим алкілом або алілом; БК? є переважно Н, ОН, галогенами, СМ, Ма, МН, С(-О)МН»о, С(-535МН»о, С(-МН)ІМН».НСІ, С(-МОН)ІМНо або С(-МН) Ме; і якщо
КІ-КА-Кв-К-Ка:нН, тоді переважно К»-К3з:ОНн і переважно Х є киснем.
Сполуки за Формулою М мають наступну структуру: 2 С
ЗА" Во
Ко се з ук о
Іо І
Формула У ю 30 де «-
А є незалежно вибраним з М або С;
В, С, Е, Е є незалежно вибраними з СН, СО, М, 5, Бе, 0, Ме, ССОМН», ССН», С-82 або Р; Ку є незалежно Н, (22) нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, СОСНз, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими с алкіларилами, 22 є незалежно Н, ОН, галогенами; СМ, Маз, МН, С(О)МН»о, С(-5)МН», С(-МН)МН».НСІ, 35 С(-МОНМН», С(-МН)ОМе, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом, о нижчими алкіларилами або заміщеними гетероциклами;
О є незалежно вибраним з СН, СО, М, 5, бе, О, МЕ", ССОМН», ССН»У, С-Б2, Р або є нічим, В! є незалежно Н,
О, нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, СОСН», нижчим алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими « алкіларилами, В2 є незалежно Н, ОН, галогенами, СМ, Мз, МН», нижчим алкілом, нижчими алкіламінами, нижчим ш-в алкілалкенілом, нижчим алкілвінілом або нижчими алкіларилами або заміщеними гетероциклами; с Х є незалежно 0, 5, СНо або МЕ; де К є СОСН»; :з» Ку і Б. є незалежно вибраними з Н, СМ, Мз, СНЬОН, нижчого алкілу та нижчих алкіламінів; і
Ко, Кз, Кв, Кв, К7 і Ка є незалежно вибраними з Н; ОН, СМ, Мз, галогенів, СНООН, МН», ОСНз, МНН»,
ОМНеН», ЗСН», ЗР, алкенілу, нижчого алкілу, нижчих алкіламінів та заміщених гетероциклів; при цьому б якщо Ко-Кз-Н, тоді К7 і Ка є воднями або нічим; якщо А-М; 8-СО; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН або С-заміщеним; Р-СН; Х-О, 5 або СН», тоді Ко і95) не буде Н, ОН, СН», галогенами, Мз, СМ, ЗН, ЗРИ, СНООН, СНЬОСН», СНЬЗН, СНов, СНьоМ»з, арилом, арилокси со або гетероциклами; якщо А-М; В-СО; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН, С-СН» або галогеном; РЕ-СН; Х-М-СОСН», тоді Ко -й не буде Н або ОН; сл якщо А-М; ВАСН; С: Н або СН»; 0-СН або С-СН»У; Е є СН, С-СНз або С-СОМН»; Р-СН; Х-О або СН», тоді Ко не буде Н або ОН; якщо А-М; В-М, СО або СН; С-СН, С-СІ або С-ОСНУ; 0-СН або С-РИ; Е є СН, С-СІ або С-РИ; Р-М або СО;
ХО, тоді К» не буде Н або ОН; якщо А-М; В-СО або С5; С-М або МН; 0-СО або С-МН»; Е є СН або М; Р-М або СН; Х-О, тоді К»о не буде Н (Ф; або ОН; і г якщо АС; В-СН; С-МН; 0-СО, С5 або С-МН»; Е є М або МН; Р-СО або СН; ХО, тоді К» не буде Н або ОН.
До особливого класу сполук, які тут розглядаються, належать аналоги нуклеозидів, які мають во рибофуранозильну складову, де цукор має І-конфігурацію на відміну від природної ЮО-конфігурації. До цього класу належать сполуки, що містять модифіковані основи природних нуклеїнових кислот та/або синтетичні нуклеозидні основи, такі як триазол, З-ціано-1,2,4-триазол, метил 1,2,4-триазол-3-карбоксилат,
З-бромо-5-нітро-1,2,4-триазол, імідазол, 2-нітроімідазол, 2-бромо-4(5)-аміноіїмідазол, піразол, 3(5)-амінопіразол-4-карбоксамід, триазин, пірол, піридин, азапіридин, тіазол, 1,2,5-тіадіазол, селенадіазол, 65 4-аміно-1,2,5-тіадіазол-3-карбонова кислота, метил 4-оксо(5Н)-1,2,5-тіадіазол-З-карбоксилат, 4-аміно-1,2,5-селенадіазол-3-карбонова кислота, тетразол, азафофол, 4-аміно-1,3-азафосфол-5-карбонітрил,
4-бромо-1,3-азафосфол-5-карбонітрил, 2-амінофосфін-3-карбонітрил, метил 2-аміно-3-ціано-фосфол-4-карбоксилат, 4,5-диціано-1,3-діазафофол, діазафофол, ізооксазол, 3З-оксо(2Н)-ізотіазол-3-карбонова кислота, 5-аміно-3-хлороізотіазол-4-карбонітрил,
Б-метилтіо-3-оксо(2Н)-ізотіазол-4-карбонітрил, ізотіазол, піримідин та інші заміщені похідні цих основ.
Сполуки цього класу можуть також містити незалежно інші гетеро-моноциклічні основи та їхні похідні, певні модифікації рибофуранозильної складової, такі як М- так і С-пов'язані І -чуклеозиди.
До особливо переважних сполук цього класу належать Ї-Рибавірин, 1-8-І-рибофуранозил-і,2,4-триазол-3-карбоксамід. І-Рибавірин показано на Фіг.1ї1, де А, В і Е є азотом; С є 70 с-С(О)МН»; О є нічим; Е є СН; Х є кисень;
КУ, Ку, Кв, К;» і Ка є воднями; і Ко, Кз і Ке є гідроксилом.
Рибавірин (1-4-О-рибофуранозил-і,2,4-триазол-З-карбоксамід) є моноциклічним, синтетичним О-нуклеозидом, який продемонстрував активність проти різноманітних вірусних хвороб (Нийтап еї аї, Апійтісгор. Адепів
Спетоїпег., 3, 235, 1975; БідмжеїЇ ей аЇ, Зсіепсе, 177, 705, 1972). У наш час здійснюються його клінічні 75 випробування у комбінації з у-інтерфероном для лікування вірусного гепатиту С. За останні два десятиріччя досліджували різні О-нуклеозидні аналоги Рибавірину, і багато з них демонстрували виключну антивірусну та протипухлинну активність. Проте, не повідомлялося ні про одну роботу щодо синтезу І -ізомерних аналогів
Рибавірину та дослідження їхньої біологічної активності. Під час рентгеноаналізу одного кристала Рибавірин структурно походив на гуанозин (Ргизіпег еї аїЇ., Майшге, 244, 116, 1973). Завдяки подібності Рибавірину та гуанозину ми очікували, що нуклеозидні аналоги Рибавірину демонструватимуть схожу або підвищену імуномодуляторну активність у порівнянні з аналогами гуанозину (КобБріпзв ей а), 05 5,041,426), окрім антивірусної активності.
Використання
Передбачається, що сполуки цього винаходу будуть використовуватися для лікування різноманітних станів, і, Ге! насправді, будь-якого стану, який реагує позитивно на введення однієї або більше сполук. Крім того, особливо (5) передбачається, що сполуки винаходу можна використовувати для лікування інфекцій, інвазій, раку або пухлин або автоїмунних захворювань.
До інфекцій, які передбачається лікувати сполуками цього винаходу, належать захворювання, викликані респіраторно-синцитіальним вірусом (К5М), вірусом гепатиту В (НВМ), вірусами гепатиту С (НСМ), простого М) герпесу типу 1 та 2, герпесу геніталій, герпетичного кератиту, герпетичного енцефаліту, герпетичного - оперізувального лишаю, вірусом імунодефіциту людини (НІМ), вірусом грипу А, вірусом Ппапіапп (геморагічної гарячки), вірусом бородавки людини (НРУ), вірусом корі та грибками. (о)
До інвазій, які передбачається лікувати сполуками цього винаходу, належать протозойні інвазії і також с інвазії гельмінтів та інших паразитів.
До ракових або пухлинних захворювань, які передбачається лікувати, належать такі захворювання, що (Се) викликаються вірусом. Позитивний вплив здійснюється завдяки інгібуванню трансформації інфікованих вірусом клітин до неопластичного стану, інгібуванню розповсюдження вірусів із трансформованих клітин до інших нормальних клітин та/або завдяки припиненню розростання трансформованих вірусом клітин. «
До автоїмунних та інших захворювань, які передбачається лікувати, належать артрит, псоріаз, захворювання кишечнику, ювеніальний діабет, вовчак, розсіяний склероз, подагра та подагричний артрит, ревматоїдний - с артрит, відторгнення трансплантата, алергія та астма. и Крім того, згідно з цим винаходом передбачається також використання сполук як напівпродуктів у хімічному ,» синтезу інших нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, які, в свою чергу, можна використовувати як лікувальні агенти або для інших цілей.
Згідно з іншим аспектом спосіб лікування ссавців включає введення терапевтично та/або профілактично (22) ефективної кількості фармацевтичного препарату, що містить сполуку цього винаходу. У цьому аспекті ефект сю досягається завдяки модуляції деякої частини імунної системи ссавця, особливо завдяки модуляції лімфокінних профілів ТИ1 і Тп2. Якщо виникає модуляція лімфокінів ТИ1 та ТА2, передбачається, що модуляція може се) включати стимуляцію як ТА, так і ТА2, супресію як ТА1 так і ТН2, стимуляцію ТН1 або ТН2 та супресію іншого, -л 20 або бімодальну модуляцію, в якій один вплив на рівні ТП/Тп2 (такий як узагальнена супресія) виникає за низькою концентрацією, а інший вплив (такий як стимуляція ТАТ або ТН2 та супресія іншого) виникає за більш сл високою концентрацією.
Взагалі, до найбільш переважного використання згідно з цим винаходом належить використання, при якому активні сполуки є відносно менш цитотоксичними до клітин хазяїна, що не є мішенями, та відносно більш активними для мішені. Отже, бажано також, щоб І -нуклеозиди могли мати підвищену стабільність у порівнянні з о О-нуклеозидами, що може поліпшити фармакокінетику. Цього результату можна досягти через те, що ферменти можуть не розпізнати І -нуклеозиди, отже І -нуклеозиди можуть мати подовжене напівжиття. їмо) Передбачається, що сполуки згідно з цим винаходом будуть вводити в будь-якій відповідній фармацевтичній формі та згідно з будь-яким відповідним способом. Отже, введення можна здійснювати перорально, бо парентерально (тобто шляхом підшкірної ін'єкції, внутрішньовенної ін'єкції, внутрішньом'язової ін'єкції, внутрішньогрудинної ін'єкції або шляхом вливання), шляхом інгаляції або ректально, місцево та інше, та у фармацевтичних формах, одиниці дози яких містять традиційні не токсичні фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти та наповнювачі.
Наприклад, передбачається, що сполуки згідно з цим винаходом можуть бути у формі сумішей з 65 фармацевтично прийнятним носієм. Наприклад, сполуки цього винаходу можна вводити перорально у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Через те, що сполуки цього винаходу здебільшого є водорозчинними, їх можна вводити шляхом внутрішньовенної ін'єкції у фізіологічному розчині (наприклад, забуферений до рН біля 7,2-1,53. З цією метою можна використовувати традиційні буфери, такі як фосфати, бікарбонати або цитрати.
Звичайно, середній фахівець у цій області може модифікувати фармацевтичні форми згідно з та у межах інструкцій опису для того, щоб забезпечити великою кількістю фармацевтичних форм для певного способу введення, без надання нестабільності композиціям цього винаходу та не компроментуючи їхню терапевтичну активність. Зокрема, модифікацію сполук винаходу з метою поліпшення їх розчинності у воді або іншому наповнювачі, наприклад, можна легко здійснити шляхом незначних модифікацій (приготуванням солі, естерифікацією та інше), які є добре відомими для звичайних фахівців. Звичайний фахівець може також легко 7/0 модифікувати спосіб введення та схему прийому лікарського засобу, що містить певну сполуку з метою поліпшення фармакокінетики цієї сполуки для отримання максимального цілющого ефекту у пацієнтів.
У певних фармацевтичних лікарських формах перевага віддається формі проліків сполук, яка особливо містить ацильовані (ацетильовані або інші) похідні, піридинові ефіри та різні соляні форми цих сполук.
Звичайний фахівець зможе легко модифікувати ці сполуки до пролікарських форм з метою полегшення /5 постачання активних сполук до ділянки-мішені у організмі хазяїна або у пацієнтові. Звичайний фахівець також скористується сприятливими фармакокінетичними параметрами пролікарських форм, якщо вони є прийнятними, для постачання цих сполук до ділянки-мішені у організмі хазяїна або у пацієнтові з метою отримання максимального ефекту сполуки.
Крім того, сполуки згідно з цим винаходом можна вводити окремо або у комбінації з іншими агентами з метою
Лікування вищезгаданих інфекцій або станів. До комбінованої терапії згідно з цим винаходом належить введення, принаймні, однієї сполуки цього винаходу або її функціонального похідного і, принаймні, одного іншого фармацевтично активного інгредієнта. Активний(і) інгредієнт(и) та фармацевтично активні агенти можна вводити окремо або разом, і під час окремого введення їх можна вводити одразу один за одним у будь-якій послідовності. Кількість активного(их) інгредієнта(ів) та фармацевтично активного(их) агента(ів) та відносне сч ов Хронометрування введення буде визначатися з метою отримання необхідного ефекту комбінованої терапії.
Переважно, щоб комбінована терапія залучала введення однієї сполуки цього винаходу або її фізіологічно і) функціонального похідного та одного з агентів, про який згадують далі.
До прикладів таких додаткових терапевтичних агентів належать агенти, які є ефективними для модуляції імунної системи або пов'язаних з ними станів, такі як АТ, ЗТС, 8-заміщені гуанозинові аналоги, ю 2',3і-дидеоксинуклеозиди, інтерлейкін ІІ, інтерферони, такі як Г-інтерферон, тукарезол, левамізол, ізопринозин та циклолігнани. Певні сполуки згідно з цим винаходом можна ефективно використовувати для посилення - біологічної активності певних агентів згідно з цим винаходом шляхом зниження метаболізму або інактивації Ге»! інших сполук, і, по суті, їх додатково вводять з метою отримання такого ефекту.
Щодо дози, то звичайний фахівець зрозуміє, що терапевтично ефективна кількість буде залежати від інфекції о 3з5 або стану, який необхідно лікувати, скрутності захворювання, лікувальної схеми, яку застосовують, Ге) фармакокінетики агента, який використовують, а також від стану пацієнта (тварини або людини), якого лікують.
Ефективні дози можуть бути в діапазоні від мг/кг ваги тіла або менше до 25мг/кг ваги тіла або більше.
Взагалі, діапазон терапевтично ефективної кількості цієї сполуки у лікарській формі становить від незначно « менш ніж приблизно мг/кг до приблизно 25мг/кг ваги пацієнта, залежно від того, яку сполуку використовують, 70 який стан або яку інфекцію лікують та від способу введення. Такий діапазон дози дозволяє досягти ефективних 8 с рівнів концентрації активної сполуки у крові, які становлять діапазон від приблизно 0,04 до приблизно 100 а мікрограмів/см? крові пацієнта. Передбачається, однак, що відповідну схему можна отримати шляхом введення ,» певної кількості з наступним підвищенням кількості, доки побічний ефект не стане занадто несприятливим або доки не отримують очікуваного ефекту.
Введення активної сполуки можна здійснювати різними способами від безперервного введення (о) (внутрішньовенна крапельниця) до перорального введення декілька разів на день (наприклад, О.І.О0.). До таких о способів серед інших можуть належати пероральне, місцеве, парентеральне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, підшкірне, трансдермальне (яке може включати проникнення посилювального агента), се) букальне та супозиторне введення. шу 20 З метою приготування фармацевтичних композицій згідно з цим винаходом, терапевтично ефективну кількість однієї або більше сполук згідно з цим винаходом переважно ретельно змішують з фармацевтично сл прийнятним носієм згідно з традиційними способами приготування фармацевтичних сполук для отримання дози.
Носій може мати різноманітні форми залежно від форми лікарського препарату, необхідного для введення, наприклад, перорального або парентерального. Під час приготування фармацевтичних композицій у формі для перорального введення можна використовувати будь-які звичайні фармацевтичні засоби. Отже, для рідинних пероральних препаратів, таких як суспензії, еліксири та розчини, можна використовувати придатні носії та о домішки, до яких належать вода, гліколі, масло, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники та інше. Для іме) твердих пероральних препаратів, таких як порошки, таблетки, капсули, та для твердих препаратів, таких як супозиторії, можна використовувати придатні носії та домішки, до яких належать крохмалі, підсолоджувачі такі 60 як декстроза, маніт, лактоза та споріднені носії, розчинники, гранулятори, мастила, зв'язувальні речовини, розщеплювальні агенти та інше. При необхідності на таблетки або капсули можна нанести ентеросолюбільне покриття та їх можна забарвити за стандартними способами.
Для парентеральних фармацевтичних форм носій буде звичайно стерильною водою або стерильним водним розчином хлориду натрію, проте він також може містити інші інгредієнти, до яких належать інгредієнти, що 65 сприяють дисперсії. Звичайно, якщо використовують стерильну воду, то складники та носії повинні також бути стерильними. Можна також приготувати суспензії для ін'єкцій У такому випадку можна використовувати відповідні рідинні носії, суспендувальні агенти та інше.
Результати тестів
Здійснювали тести іп міго та іп мімо з використанням сполуки за формулою І, І -Рибавірину, результати
ЯКИХ описано нижче.
У першій серії експериментів мононуклеари периферійної крові (РВМС) виділили із лейкоцитної плівки після центрифугування у градієнті густини Рісо!І-Нурадце бОмл крові здорових донорів. Потім Т-клітини очистили із
РВМС з використанням реагенту виділення лімфоцитів І утрпокКміК, який є специфічним для Т-клітин (І К-25Т,
Опе Гатраа, Сапода Рак СА). Середню кількість вироблених Т-клітин, що становила 40-60х109, потім 70 інкубували протягом ночі при 37"С в 20-3ЗОмл КРМІ-АРБ5 (середовище КРМІ-1640, ІСМ, Совіа Меза, СА), що містить 20т7М буферу НЕРЕЗ5, рН 7,4, 595 автологічної плазми, 195 І-глутаміну, 195 пеніцилін/стрептоміцину і 0,05956 2-меркаптоетанолу) для того, щоб видалити будь-які забруднювальні прилиплі клітини. В усіх експериментах Т-клітини промивали КРМІ-АР5, а потім розташовували на мікротитраціиних планшетах з 96 ямочками при концентрації клітин 1х105 клітин/мл.
Т-клітини активували шляхом додавання Б50Онг іономіцину і 1Онг форбол 12-міристат 13-ацетату (РМА) (СаІріоспет, їа доМПа, СА) і інкубували їх протягом 48-72 годин при 37"С. Т-клітини, які активували
РМАЛ/Лономіцином, обробляли 0,5-50мкМ Рибавірину (О-Рибавірину) або І-Рибавірину, або 250-10000 одиницями/мл контрольного противірусного альфа-інтерферону (Ассигайе, УУевіригу, МУ) одразу після активації, та знов обробляли через 24 години. Т-клітини з кожного планшета використовували для імунофлуоресцентного аналізу, а супернатанти використовували для вимірювання зовнішньоклітинних цитокінів. Після активації 900 мікролітрів клітинного супернатанта з кожного мікропланшета перенесли до іншого мікропланшета для здійснювання аналізу виробництва клітинно-похідних цитокінів. Клітини потім використовували у імунофлуоресцентних аналізах для визначення внутрішньоклітинних рівнів цитокінів та експресії рецепторів цитокінів. с
Концентрації клітинно-похідних цитокінів людини визначили у клітинних супернатантах з кожного о мікропланшета. Зміни, які були індуковані активацією, у рівнях інтерлейкіну-2 (1/-2) визначили з використанням існуючого набору ЕПІЗА (К 5 О зувіетв Опцапіїкіпе Кії, Міппеароїїз, ММ) або шляхом біоаналізу з використанням ІЇ-2-залежної клітинної лінії, СТІ 1-2 (АТСС, КоскКмійе, МО). Зміни, індуковані активацією, у рівнях інтерлейкіну-4 (ЕІ! -4), факторі некрозу пухлини (ТМЕ о), інтерлейкіну-8 (І/-8) (набір К 85 ОО звзувіетз М) (Оцапікіпе Кі Міппеароїїз, ММ) та гамма-інтерферону (ІЕМ-Г) (Епдодеп (Сатргідде, МА) визначили з «- використанням наборів ЕГ ІЗА. Усі результати тестів з Е ІЗА визначили як пг/мл, а результати біоаналізу СТІ І -2 визначили як кількість відліків за хвилину, що репрезентує ІЇ-2-залежне клітинне включання ЗН-тимідину (ІСМ, (22)
Совіа Меза, СА) клітинами СТІ І -2. со
Порівняння дії О-Рибавірину і І-Рибавірину (відсоткове відношення активованих контрольних клітин) на 3о рівні 1-2, ТМРо, ІРМ-у, І--4. та І--5 продемонстровано на фіг.13 і 14. іс),
У іншій серії експериментів визначили дію І-Рибавірину на запалювальну реакцію вуха внаслідок дії динітрофторобензолу. Результати цих експериментів продемонстровано на фіг.15.
Синтез «
Сполуки згідно з цим винаходом можна виробляти згідно зі способами синтезу, кожен з яких є добре відомим для звичайних фахівців. Взагалі, сполуки згідно з цим винаходом синтезуються шляхом конденсації відповідної в) с нуклеозидної основи з необхідним цукровим синтоном з метою отримання захищеного І -нуклеозиду, що завдяки "з наступній маніпуляції та відщеплення захисних груп від гідроксильних груп цукру дозволяє отримати " нуклеозидний аналог, який має необхідну рибофуранозильну складову з І -конфігурацією.
Під час хімічного синтезу різних сполук згідно з цим винаходом будь-який звичайний фахівець буде здатним використовувати цей винахід без надмірних експериментів. Зокрема, будь-який звичайний фахівець з'ясує різні
Ме, етапи, які слід виконати з метою введення певного замісника на необхідній позиції основи або замісника на
Га необхідній позиції цукрової складової. Крім того, буде визначено, що хімічні етапи, які здійснюються з метою захисту функціональних груп, таких як гідроксильні або аміногрупи, серед інших, а також для відщеплення цих і, саме функціональних груп, є відповідними до обставин синтезу. -оУу 70 Далі винахід буде описано з посиланням на наступні приклади, які є лише ілюстративними, але не обмежувальними. Звичайний фахівець зрозуміє, що ці приклади ні в якому разі не є обмежувальними і що різні сл варіації та деталі можуть бути зробленими, не відходячи від духу та об'єму цього винаходу.
Сполуки цього винаходу можна приготовити згідно зі способами, що є добре відомими. Особливо корисними є наступні схеми синтезу.
Схема 1: Синтез рибофуранозильних нуклеозидів (К., Ка, Кв, К7 і Ка є воднями; і К», Кз і Ке є гідроксилом)
ГФ) за формулою (Ії) Нуклеозиди триазол І-рибофуранозилу готували за способом кислотного каталізованого синтезу (За, Т., ей а), Мірроп КадаКи азвзпі, 81, 1440, 1960). Отже, триазоли (1) змішали з ді 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-І -рибозою (2) та каталітичною кількістю біс(р-нітрофеніл)фосфату і нагрівали при 160-1657"С протягом 30 хвилин в умовах зниженого тиску з метою отримання необхідних нуклеозидів, які 60 внаслідок наступного відщеплення захисних груп дозволяють отримати триазол І-рибонуклеозиди (3) за формулою (ІЇ). б5
Кк
І М я Ас 00/77 ОА І
М. Хв я й ж т о ОАс
М ї АС Содс г
Асо Одс 1 ни 2 З
Схема 1
Схема 2: Синтез І-рибофуранозильних нуклеозидів (Кі, К/, Кв», К7 і Кв є воднями; і Ко», Кз та Кв є гідроксилом) за формулою (ІП): триазол, піразол та інші 5-членові гетероциклічні І-рибофуранозильні нуклеозиди цього винаходу приготували з використанням способу Могргиддепа, у якому здійснюється обробка гетеро циклів (4) хлоротриметилсиланом з метою отримання силілового проміжного продукту, який внаслідок конденсації з захищеною рибозою (5) у присутності хлориду олова у інертному розчиннику дає необхідні 72 нуклеозиди (6). Після конденсації з продуктів відщепляють захисні групи згідно зі звичайними способами, що відомі фахівцям, і отримують сполуки за формулою (ІП). ума
Або и -ОВе ВО»
С-ЩЕ й ЩО - ту У сут во ОБ: 4 х В ОВ: є см 29 Схема 2 Ге)
Більшість сполук за формулою (Ії) можна приготувати з використанням вищезгаданого способу конденсації.
Необхідні 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-І-рибозу та 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибозу приготували згідно з
Прикладом 2 і Прикладом 13, відповідно. Гетеромоноциклічні основи можна отримати від Аїагісп, Ріка, ІСМ, ю зо Асгов, Аа, Іапсазіег та ТСІ Атегіса або їх готували за способом, про який повідомляли у літературних статтях (Кобіпв, К. К., е( аіІ, Мисіеовідев 5 Мисіеойідев, 13, 17-76, 1994). Приготування пірольних, піразольних - та іншого типу триазольних І -нуклеозидів за формулою (ІМ) здійснювали за способами приготування відповідних Ге!
О-нуклеозидів, про які повідомляли у Спетівігу ої Мисіеовідез апа Мисіеоїідез, Еайей ру Гегоу В. Том/пзепа,
Мем МогКк, Ріепит Ргевзв, 3, 1-105, 1994. Різні імідазольні І|-нуклеозиди готували за способами отримання і) імідазольних Ю-нуклеозидів (Зпам, (., в СПетівігу ої Мисіеовзідез апа Мисієоїйдез, Едйей ру Гегоу В. «о
Том/пзепа, Мем ХогкК, Ріепит Ргезв, З, 263-420, 1994).
Схема 3: Сполуки за формулою (І) можна отримати шляхом реакції гетероциклів (2) з І-рибозою (5) за способом Могргиддепа (Міедрайнйа, ЦО. ей а), 9. Огу. Спет., 39, 3654, 1974), який описано вище щодо приготування сполук за формулою (ІІ). « ств - с сво, ло ОВ (о
І» о з - Су р5УВ) ОВ: 7 ц В в ОВ: бу З
Схема 3 о С-нуклеозиди (де А є вуглецем у формулах | та ІІ) І-конфігурації готували з використанням способу (Се) приготування відповідних С-нуклеозидів Ю-конфігурації, про які повідомляли (У/аїапабе, К. А., в Спетівігу ої ши 20 Мисіеовідез апа Мисіеоїідез, Едієгей ру І егоу В. Том"пзепа, Мем ХогКк, Ріепит Ргевзв, З, 421-535, 1994).
Схема 4: Приготування І -арабінофуранозильних нуклеозидів (К., Ко, Ку, Ко та Ка є воднями; Кз, Кв та К7 є сл гідроксилом): Б-аномери арабінозильних І-нуклеозидів за формулами І-І можна приготувати шляхом реакції 2,3,5-три-О-бензил-І -арабінофуранозил броміду (9; Вакег, К., еї аїЇ., 9У.Огд. Спет., 26, 4605-4609, 1961) та похідного триметилсилілової основи для отримання проміжного продукту І-нуклеозиду (10). Знищення блокувальних груп 10 дозволить отримати необхідні Б-І-арабінофуранозильні нуклеозиди. У випадку з пірольними бБ-І -арабінонуклеозидами використовували спосіб глікозиляції солі натрію (Кемапкаг, о. К., еї аї,
ІФ) Мисіеовідез 8: Мисіеоїідев, 6, 261-264, 1987). то Ат ! Ве, о /-ОВа
ОВа ОВ
Ж Вахе --ь в до 9 ОВ 1в ОВО
Схема 4
Схема 5: Приготування І-ксилофуранозильних нуклеозидів (К., Кз, Ку, Ко та К7 є воднями; Ко, Кв та Ка є 65 гідроксилом): Б-аномери ксилофуранозильних І-нуклеозидів за формулами І-І можна приготувати із 1,2-ди-О-ацетил-3,5-ди-О-бензил-І-ксилофуранози (11; Совзвеїйп, (., еї аї)., 9У.Нейфегосусіс Спет., 30,
1229-1233, 1993) та відповідної основи шляхом способу, який описано у схемі 4.
Ас о ОВ: Вазе о ОВ: во р В Ваге -- -5-к ух 9 Асо и Асо ре, схема 5
Схема 6: Приготування І -2'--деоксирибофуранозильних нуклеозидів (К., Ко, Ка/, К5 К7 та Ка є воднями; Кз та 70 В є гідроксилом): р-аномери 2'-деоксирибофуранозильних І -нуклеозидів за формулами І-ІЇЇ можна приготувати шляхом реакції 35'-ди-О-р-толуїл-2і--деоксиеритро-р-І -пентофуранозил хлорид (13) (Зте)каїЇ, ., еї аї.
СоПесі. Сглес. Спет. Соттип. 29, 2809-2813, 1964) з силіловим похідним гетероциклів у присутності бренстедової кислоти для отримання виключно бБ-ізомерів (14) у достатньої кількості (Еціїтогі, 5., еї аї,
Мисіеовідез 8: Мисіеойіде5, 11, 341-349, 1992; Аосуата, Н., Ви. Спет. ЗБос, 60, 2073, 1987). Такі саме 79. р-І-2'-деоксирибофуранозильні нуклеозиди було також виготовлено шляхом реакції хлороцукру (13) з натрієвою сіллю основи (Кагітіегсгик, 7., еї аії, 9. Атег. Спет. бос, 106, 6379-6382, 1984) в сухому ацетонітрилі.
Проміжний продукт (14) після обробки метаноловим аміаком дав необхідні р-І-2'і-деоксиеритро-пентофуранозильні нуклеозиди. чад ота т с т Вахе - - -- з Ото щ Отої с
Схема 6 5)
Схема 7: Приготування І -3'-деоксирибофуранозильних нуклеозидів (К., Кз, К/, К5 К7 та Ка є воднями; Ко та
Ке є гідроксилом): Б-аномери 3'-деоксирибофуранозильних І -нуклеозидів за формулами І-І можна приготувати шляхом реакції 1,2-ди-О-ацетил-5-О-бензоїл-З-деокси-іІ -еритро-пентози (15) з силіловим похідним гетероциклів у присутності л'юісової кислоти для того, щоб отримати б-ізомери (16), які внаслідок розблокування метаноловим ІС о) аміаком дозволять отримати б-І-3'-деоксиеритро-пентофуранозильні нуклеозиди. Такі саме сполуки можна - також приготувати шляхом реакції відповідного 1-хлоро похідного сполуки (15) із натрієвою сіллю гетероциклічної основи, так саме як у випадку з 2'-деокси І -нуклеозидами, описаними у схемі 6. (о)
Асо о ОВ: Вазе о ОВ: со уд їоВаю С лк ува Ге)
Асо 15 Асо 16
Схема 7 «
Схема 8: Приготування 1-2,3'--дидеоксирибофуранозильних нуклеозидів (К 4, Ко, Кз, Кі Кб К; та Кв є воднями; К в є гідроксилом): р-аномери 2',3'-дидеоксирибофуранозильних І-нуклеозидів за формулами І-ПЇ З с можна приготувати шляхом обробки відповідних "» 5-О-трифенілметил-2",3'-біс(метансульфонат)-рб-І -рибофуранозильних нуклеозидів (17) гідротелуридом натрію " (Сіїме, 0. ї.., еї аІ, 9. Огд. Спет. 61, 7426-7437, 1996) у СНУСМ при кімнатній температурі, як показано нижче.
Тритилову групу, зрештою, видалили із (18) за помірними умовами для того, щоб отримати 2',3-дидеоксирибофуранозильні бБ-І -нуклеозиди. ме) Вазе о ОТ Вазе о От нн адйннио і, МБО у ОМ: ів - 50 - с Схема 8
Крім того, заміщені цукри, такі як 1-бромо-2-деокси-2-фторо-3,6-О-бензоїл-І -арабінофураноза (Ма, Т., еї аі, У. Мей Спет., 39, 2835-2843, 1996), та інші модифіковані цукри І-конфігурації було описано у патенті США Мо5473063; МО 96/13512; МО 96/13498; УМО 96/22778; МО 95/20595; патенті США Мо5473063; патенті США
Мо5567688; УМаЇсгак, К, еї аї, Мопаїви. їТиг Спетіє, 123, 349-354 (1992); Мепадеї, 9., еї аї,9У. Огд. Спет., 56,
ІФ) 3591-3594 (1991); Сепи-ОеМас, С, еї аЇ, Темйгапейдтоп іейв., 32, 79-82 (1991) та Слегпескі, 5., еї аї, іме) Зупіпевзіз, 783 (1991). Крім того, приготування модифікованих цукрів та нуклеозидів ЮО-конфігурації було описано у патенті СІНА Мо5192749; МО 94/22890; (Леза, М., еї аї, Темнгапедгоп, 49, 8579-8588 (1993); Тнгапе, Н, бо еї аї, Теігапедгоп, 51, 10389-10403 (1995); Мозпітига, МУ., еї аіІ, Мисіеовзідез 5 Мисіеойідев5, 14, 427-429 (1993);
Іамжтепсе, А. 3., еїг аїЇ, 9У. Огд. Спет., 61, 9213-9222 (1996); Іспікажа, 5., ей а), 9. Огд. СПпет., 62, 1368-1375 (1997); Європейській заявці Ме0 457 326 АЇї; патенті США Мо3910885; МО 96/13498 та КагреїзКу, МУ, еї аІ, Мисівїс Асідз Кез. Зутрозіцт Зегієв, 9, 157 (1981). Шляхом застосування способів синтезу (схем), які було описано у цих статтях для приготування Ю-нуклеозидів, можна також отримати відповідні модифіковані 65 І-нуклеозиди.
Інші сполуки у межах цього винаходу можна синтезувати з використанням інструкції щодо схем,
запропонованих тут, а також згідно зі специфічними прикладами та іншими схемами, які будуть описані нижче.
Крім способів, запропонованих тут, фахівець легко з'ясує, як отримати сполуки у межах цього винаходу шляхом застосування добре відомих способів, таких які описано у Мисівіс Асії Спетізігу, Ітргомей апа Мем Зупіпеїйіс
Ргоседигез, Меїйодз апа Тесппідцевз, Едітейд ру Гегоу В. Том/пзепа апа Кк. 5іцагї Тірзоп, допп УМПеу б Бопв, Мем
Могк (1978-1991); Спетівігу ої МисіІеовідевз апа Мисіеоіідез, Еайей Бу Гегоу В. Томупзепа, Мем Могк, Ріепит
Ргезз (1988-1994) та Мисіеозідев апа Мисіеоїйдез аз Апійштог апа Апіїмігаї Адепів, Еадйей ру Спипд К. Спи апа Оамій С ВакКкег, Мем/ Могк, Ріепит Ргезз (1993). Для фахівців добре відомими є прийнятні способи для здійснення заміщення у межах цукрової складової сполук згідно з формулою цього винаходу. їх описано у різних 70 публікаціях, а саме: у патенті США Мо5559101; патенті США Мо5192749; патенті США Мо5473063; патенті США
Мо5565438. Придатні способи отримання різних гетероциклічних сполук та їх заміщення описано у Спетівігу ої
Мисіеовідез апа Мисіеоіідез, Еайей ру ІГегоу В. Том/упзепа, Мем/ МогК, Ріепит Ргевзв, 2, 161-398 (1991) і
Спетівігу ої Мисіеовідез апа іп Мисіеоїідез, Едігеа Бу Гегоу В. Томпзепа, Мем" ХогК, Ріепит Ргезз, З, 1-535 (1994).
Приклади
Далі винахід можна з'ясувати шляхом звертання до наступних прикладів, які описано нижче і у яких номери сполук, які зображено густим шрифтом, відповідають номерам на Фігурах 1-12.
Приклад 1 1-О-Метил-2,3,5-три-О-ацетил- р-І -рибофураноза (19)
Ї-Рибозу (15,0г, 100ммоль) розчинили у сухому метанолі (200мл) та охолодили до 0"С. До цього холодного перемішаного розчину повільно додали Н2»5О) (2мл) і реакційну суміш перемішували при температурі нижче 20"С протягом 12 годин в атмосфері аргону. Додали сухий піридин (75мл) і випарили до сухості. Додали сухий піридин (10О0мл) і випарили в умовах зниженого тиску до отримання маслянистого залишку. Цей залишок розчинили у сухому піридині (15Омл) та обробили ацетангідридом (5Омл) при 07С в атмосфері аргону. Додали
ТЕА (41мл), реакційну суміш перемішували при 07С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 36 с
ГОДИН, випарили до сухості. Залишок розчинили у воді (200 мл), твердий МанСоО»з повільно додавали для того, щоб відрегулювати рН розчину до 7, Водну суміш екстрагували СНоСіІ» (250мл), промили водою (15Омл) і о соляним розчином (100мл), висушили та сконцентрували. Маслянистий залишок відфільтрували крізь шар силікагелю (200г), промили СНоСіІ»:Е(ОАс (8:2, 100Омл) . Фільтрат випарили і масло використовували для наступної реакції. ою
Приклад 2 1,2,3,5-Тетра-О-ацетил-р-р-І -рибофураноза (2) -
Сироп (19) (29,0г, 100ммоль) із попередньої реакції випарили разом із сухим толуолом (2х100мл) і ФдФ) висушували протягом ночі за допомогою твердого Маон при кімнатній температурі іп масо. Висушений сироп розчинили у льодяній оцтовій кислоті (15Омл) і охолодили до 0"С в атмосфері аргону. До цього твердого розчину о додали ацетангідрид (Зб5мл), а потім дуже повільно додавали Н»ЗОХ (1Омл) протягом 15 хвилин. Реакційну Ге) суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та вилили її на лід (200г) при перемішуванні.
Суміш екстрагували СНСЇІ»з (2х200мл) і органічний екстракт промили водою (200мл), насиченим МансСо»з (200мл) та соляним розчином (150мл), висушили над безводним Ма 250, та випарили до сухості. З'ясували, що « отриманий сироп Зог (94965) був достатньо чистим для реакції глікозиляції.
Приклад ЗА - с Метил 1-(2,3,5-три-О-ацетил-р-І -рибофуранозил)-1,2, 4-триазол-З-карбоксилат (20) а Суміш метил 1,2,4-триазол-З-карбоксилату (0,64г, 5ммоль), 1,2,3,5-тетра-О-ацетил-р-І -рибофуранози (2) є» (1,5г, 4,72ммоль) і біс(р-нітрофеніл)-фосфату (20мг) помістили у грушоподібну колбу і розташували у масляну ванну, яку підігріли до (160-1657С). Колба була з'єднана з водяним аспіратором і її отримували при 160-165" (температура масляної ванни) в умовах зниженого тиску і перемішували протягом 25 хвилин. Реакційну суміш (22) видалили, охолодили і розвели ЕЮАс (150мл) і насиченим МансСОз (100мл) . Продукт екстрагували ЕЮАс. сю Органічний екстракт промили водою (10О0мл) та соляним розчином (5Омл), висушили та випарили до сухості.
Залишок, який отримали, очистили за допомогою флеш колонки з силікагелем з використанням СНСІз -» ЕЮАс ік як елюенту. Зібрали чисті фракції та випарили їх до сухості і отримали 1,2г (6695) чистого продукту; "ЯН ЯМР - 20 (СБСІз) 5 2,10 (Зв, 9Н, З СОСН»), 3,98 (в, ЗН, ОСН»), 4,22 (т, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 5,54 (і, 1Н), 5,76 (т, 1Н), 6,04 (а, 1нН, СН) ї 8,38 (5, ІН, СзН). Елементний аналіз: Сі5НіоМз3Оо (385,22): С, 46,75; Н, 4,97; М,10,91. сл Знайдено: С, 46,82; Н, 4,57; М-10,71.
Приклад ЗВ 1-р-І-рибофуранозил-1,2,4-триазол-З-карбоксамід (21) 25 Субстрат (20) (1,1г) розчинили у СНЗОН/МНУз при 0"С і розташували у сталевій бомбі. Бомбу зачинили і
ГФ) збовтували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Сталеву бомбу охолодили, відкрили і випарили до юю сухості. Залишок зазнав кристалізації з невеликою кількістю етанолу.
Продукт кристалізувався, але після фільтрування кристали знов абсорбували воду і набули вигляду пасти.
Кристалізацію повторювали декілька разів. Зрештою він кристалізувався із суміші метанолу/етанолу. Безбарвні 60 кристали відфільтрували, промили метанолом та висушили у вакуумі. Фільтрат знов випарили, після його настоювання отримали кристали. Загальний вихід 0,5г (7290); Т. пл.: 177-179"; (а|р--38,33 (с Змг/мл Нь2О); Ю форма Рибавірину (а|р--36,0 (с З,Омг/мл НС); "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 3,46 (т, 1Н, Сен), 3,60 (т, 1Н, Сен), 3,92 (а, 1Н, САН), 4,12 (ад, 1Н), 4,34 (ад, 1Н), 4,88 (Її, ІН, СОН), 5,20 (а, 1н), 5,58 (а, 1Н), 5,80 (а, 1Н, СН), 7,60 (вв, в5 1Н, МН), 7,82 (Б5, 1ТН, МН) і 8,82 (8, 1Н, СзН). Елементний аналіз: СеН4лоМаОБв (244,20): С, 39,34; Н, 4,95; М, 22,94. Знайдено: С, 39,23; Н, 4,97; М, 22,91.
Приклад 4 2,3-О-Ізопропіліден-! -рибоза (22)
До перемішуваної суспензії І-рибози (30,0г, 2б6О0ммоль) в сухому ацетоні (200мл) додали йод (1,27тг, 10ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години (розчин стає гомогенним під у цей період) та загасили розчином тіосульфату натрію (1М). Розчин випарили до сухості. Залишок розчинили у СНЬСІ» (250мл) , висушили над безводним Мо5ЗСу та тверду речовину промили
СНьоСІЬ (150мл) . Комбінований фільтрат випарили до сухості. Залишок розташували у верхній частині колонки з діоксидом кремнію (8х116бсм), яка була заповнена СНСЇІ з. Колонку елюювали СНСЇІ.з (500мл), СНСІЗ:ЕЮАс (9:1, 70 О0Омл) ії СНСЇз: ЕЮАс (7:3, 1500мл). Чистий продукт, який елюювали СНСІз: ЕЮАс (7:3), зібрали, випарили і отримали 34,5г (90965) маслянистого залишку. Маслянистий продукт використовували у наступній реакції "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,30 і 1,38 (25, Б6Н, ізопропіліден СНУ), 3,70 (т, ЗН) , 4,08 (т, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 4,55 (а, 1Н), 4,81 (д, 1Н) ї 5,38 (т, 1Н).
Приклад 5 1-Деокси-1-гідразиніл-2,3-О-ізопропіліден-І -рибоза (23)
Розчин 2,3-О-ізопропіліден-і-рибози 22 (34,5г, 182ммоль) в абсолютному метанолі (200мл) обробили розчином безводного гідразину (42,0г, 1313ммоль) в абсолютному метанолі (100мл), який додавали по краплям протягом 30 хвилин та при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Майже безбарвний розчин перемішували при кімнатній температурі та у безводних умовах протягом 18 годин. Розчин випарили в умовах вакууму і отримали безбарвний сироп. Сироп знов випарили разом з абсолютним метанолом (5х100м). Отриманий сироп одразу нагріли (70"С) в умовах тиску, що підтримували за допомогою вакуумної помпи (0,Ттор), а потім утримували його в умовах такого тиску протягом 12 годин для висушування. Вихід становив З35,0г (9595). Такий матеріал використовували без подальшої очистки для наступного етапу.
Приклад 6 Ге 5-Аміно-4-ціано-1-(2',3-О-ізопропіліден- р-І -рибофуранозил)піразол (24) о
Розчин 1-деокси-1-гідразиніл-2,3-О-ізопропіліден-І -рибози (23) (16,3г, 79,90ммоль) в абсолютному етанолі (100мл) очищували тривалим струмом аргону протягом 30 хвилин. Так саме очищений розчин (етоксиметилен)-маланонітрилу (10,37г, 85ммоль) в абсолютному етанолі (100мл) додавали краплями у розчин, який швидко перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчин перемішували під аргоном І в) протягом додаткових 30 хвилин, а потім нагрівали у колбі зі зворотним холодильником протягом 12 годин. -
Розчин оранжевого кольору охолодили до кімнатної температури та випарили у вакуумі до сухості.
Цей матеріал розчинили в етилацетаті (10Омл), а потім обробили силікагелем (50г) Суміш випарили до 0) сухості під вакуумом, а отриманий порошок розташували у верхній частині колонки з силікагелем (500г) (бхЗОсм, с сухе наповнення). Колонку елюювали градієнтом розчинника СНоСі» -» ЕАс. Фракції, що мали чистий продукт, зібрали разом та випарили до пінної форми: Вихід 17г (7690), "НН ЯМР (СОСІз) 5 1,30 їі 1,52 (28, БН, ісе) ізопропіліден СН»), 3,86 (т, 2Н, Се), 4,40 (п, 1ТН, САН), 4,80 (б5, 2Н, МН»), 5,00 (й, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 5,80 (а, 1Н, СН) ї 7,54 (65, 1Н, СзН). Елементний аналіз: С42Ні6МаО; (280,28): С, 51,43; Н, 5,75; М, 19,99. Знайдено:
С, 51,20; Н, 5,63; М, 19,98. «
Приклад 7 5-Аміно-1і-(Д-І-рибофуранозил)піразол-4-карбонітрил (25) но) с Розчин 5-аміно-і-(2,3-О-ізопропіліден-р-І -рибофуранозил)-піразол-4-карбонітрилу (2А) :з» (4,6г, 16,4Зммоль) в 9095 трифторооцтовій кислоті (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш випарили до сухості, а залишок випарили разом з метанолом (З3хЗ35мл). Залишок використовували для наступних реакцій. 35 Приклад 8
Ф 5-Аміно-1-(р-І-рибофуранозил)піразол-4-карбоксамід (26) (95) У розчин (25) (4,60г) в гідроксиді амонію (З5мл) додали 30906 пероксид водню (2мл). Суміш перемішували у с склянці під тиском при кімнатній температурі протягом 18 годин, склянку під тиском охолодили, ретельно відчинили і леткі продукти випарили до сухості. Отриманий таким способом залишок випарили разом з етанолом - (Зх2омл). Внаслідок кристалізації сирого продукту з етанолом/водою отримали 3,5г (7195) чистої сполуки: /Н с ЯМР (0М5О-дв) 5 3,57 (т, 2Н, СесСнН»5), 3,86 (а, 1Н, САН), 4,11 (д, 1Н, Сан), 4,43 (д, 1Н, СЬОН), 5,63 (а, 1н, 9-3,99 Гц, СН), 6,51 (Бг 8, 2Н, МН»), 6,71 і 7,26 (2бг 8, 2Н, СОМН») і 7,69 (8, ІН, Сз Н). Елементний аналіз:
СоНіМАаОБ (258,23): С, 41,86; Н, 5,46; М, 21,69. Знайдено: С, 41,57; Н, 5,40; М, 21,61. 5Б Приклад 9 5-Аміно-1-(2,3'-О-ізопропіліден-р-ь-рибофуранозил)піразол-3,4-дикарбонітрил (27) (Ф) Розчин тетраціаноетилену (24,32г, 190ммоль) в абсолютному ЕН (100мл) додавали краплями під час ка перемішування у розчин 1-деокси-1-гідразиніл-2,3-О-ізопропіліден-іІ -рибози (223,0г, 113,0ммоль) в ЕЮН (100мл) протягом 30 хвилин при 0"С. Реакційну суміш перемішували при температурі льодяної бані протягом додаткових 60 2 годин, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Розчин коричневого кольору відфільтрували і випарили до сухості. Залишок розчинили у МеонН (5Омл), адсорбували силікагелем (9Ог) та розташували у верхній частині колонки з силікагелем (10х25см), яка була заповнена СНоСі». Колонку елюювали
СНоОСІО/ЕЮАс (10:1, М/М -відсоткове відношення об'ємів); гомогенні фракції зібрали і випарили до сухості.
Жовту піну залишку кристалізували з етанолу після тривалого настоювання при кімнатній температурі і 65 отримали 15г (4490) чистого (27): Т. пл. "С; ТН ЯМР (Ме»50О-йв) 5 1,31 і 1,48 (25, ВН, ізопропіліден-СНуз), 3,29 (т, 2Н, СеСН»), 4,13 (т, 1Н, САН), 4,83 (т, 1Н, Са Н), 4,97 ( 1Н, СеОН), 5,24 (т, 1Н, СН), 6,12 (в, 1Н, СН),
7,65 (8, 2Н, МН»). Елементний аналіз: С43Ні5М5БО4 (305,29): С, 51,14; Н, 4,95; М, 22,94. Знайдено: С, 51,20;
Н, 5,04; М, 22,61.
Приклад 10 5-Аміно-1-р-І -рибофуранозилпіразол-3,4-дикарбонітрил (28)
Суспензію 5-аміно-1-(2,3'-О-ізопропіліден-р-І -рибофуранозил)-піразол-3,4-дикарбонітрил (4,6г, 15,0ммоль) в 9095 ТЕА/воді (5Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Розчинник випарили, залишок випарили разом з ЕЮН (Зх5Омл). Отриманий таким чином залишок світло-коричневого кольору використовували для наступної реакції.
Приклад 11 5-Аміно-1-8-І -рибофуранозилпіразол-3,4-дикарбоксамід (29)
Сіль ТРА 5-Аміно-р-І -рибофуранозилпіразол-3,4-дикарбонітрил (28) (2,60г, 10, О0ммоль) розчинили у концентрованому МНАОН (2895, 100мл) та обробили НьО» (3095, 15мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі у склянці під тиском протягом 12 годин, а потім 75 випарили до сухості. Залишок випарили разом з Меон (Зх5Омл). Сирий продукт кристалізували із суміші
ЕЮН)/ води і отримали 2,Ог (68905) (293: Т. пл. "С; "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 3,60 (т, 2Н, СвСН»), 3,87 (т, 1Н, САН), 4,18 (т, 1Н, Сан) , 4,54 (т, 1Н, СН), 4,91 (ї, ІН, СеБОнН), 5,03 їі 5,38 (24, 2Н, С»зОН), 5,69 (а, 1Н, С.-Н), 6,99 (Бг 5, ЗН, МН») і СОМН(Н)), 7,72 і 7,78 (285, 2Н, СОМН») і 9,65 (а, 1ТІН, СОМ (Н)Н). Елементний аналіз: СлоНі5БМеОв (301,26): С, 39,87; Н, 5,03; М, 23,25, Знайдено: С, 39,72; Н, 5,40; М, 23,61.
Приклад 12
Диметил 1,2,З-триазол-4,5-дикарбоксилат (30)
До перемішаної суспензії азиду натрію (5,03г, 77,39ммоль) в М,М-диметилформаміді (ОМЕ) (120мл) додавали краплями при 0"С протягом 30 хвилин розчин диметил ацетилен-дикарбоксилату (10,0г, 70,3бммоль) у ОМЕ с (100мл). Через 30 хвилин розчинник видалили в умовах вакууму при 302С, для того щоб залишилася світло г) багряно-коричнева тверда речовина. Тверду речовину двічі промивали ефіром та з'єднали з водою (1О0Омл).
Водний розчин підкислили концентрованою НОЇ до рН 2. Водний шар спочатку екстрагували ефіром (1О0Омл), а потім хлороформом (10Омл). Комбіновані органічні шари випарили і отримали тверду речовину світло червоного кольору: 128-1307"С. Тверду речовину промили гарячим гексаном і кристалізували з бензолу: Вихід становив о 11,0г (8596); "'Я ЯМР (СОСІЗз) 5 4,00 (в, 6Н), 11,87 (Бг в, 1Н, МН). «-
Приклад 13 1-0-Ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофураноза (5) Ф
У розчин І-рибози (25,0г, 166,6бммоль) в Меон (З00мл) додали 25мл насиченого метанолового хлориду с водню і перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Реакцію було завершено через 6 годин за 35 . й . в. . (Се) допомогою тонкошарової хроматографії з використанням СН 5СІ2/Меон у відношенні 9:11. Після завершення реакції додали сухий піридин (ЗОмл) і випарили розчинники. До залишку додали ще ЗОмл піридину і випарили до сухості. Залишок розчинили у сухому піридині (200мл) і СНьСі» (15Омл), потім охолодили до 0"С. Бензоїлхлорид (96,2бмл, 830,12ммоль) додавали краплями і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. « дю Тонкошарова хроматографія з використанням гексану/"етилацетату (7:3) вказувала на завершення реакції. -
Розчинники випарили, а залишок розчинили у СНСІз (З0Омл) і промили НьО (200мл) і насиченим МансСо»з с (200мл), а потім висушили над безводним Ма»ЗО); Після випарювання СНСІ з залишок випарили разом з :з» толуолом і отримали маслянистий залишок. Залишок розчинили у АсОН (200мл), ацетангідриді (85,Омл; 770, 9ммоль) і сірчаній кислоті (4,4бмл; 83,29ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого тонкошарова хроматографія (гексан/етилацетат 7:3) вказувала на завершення реакції. б 35 Розчинники випарили в умовах вакууму, а отриманий залишок випарили разом з толуолом. Коричневий залишок розтерли у порошок з ЕЮН і отримали світло-коричневі кристали. Відфільтрували тверду речовину та повторно (95) кристалізували з ЕЮН і отримали 1-О-Ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І (-)-глюкофуранозу 40,5г (48,090) у вигляді о білих кристалів: Т. пл. 125-1252С; "Н ЯМР (СОСІ5) 5 4,49 (т, 1Н, Сен), 4,77 (т, 2Н, С.Я і Сен), 5,80 (а, тн), 50. 5,93 (т, 1Н, СН), 6,43 (а, ІН, СЕН, 94 2-1,5Гу) і 7,30-8,09 (т, 15Н, РАН). - Приклад 14 с Диметил 2-(2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил)-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксилат (31)
Суміш сухого диметил 1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксилату (3,70г, 20,0ммоль), гексаметилдисилазану (НМО5, бОмл), і (МНА)»ЗО, (0,1г) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником (температура масляної бані 1407) протягом 12 годин у відсутності вологості. Надмірну кількість НМО5 видалили шляхом дистиляції у вакуумі і отримали похідне триметилсилілу, який розчинили у безводному СНЗСМ (10Омл).
Ф) До згаданого вище прозорого розчину додали 1-О-ацетил 2,3,5 три-О-бензоїл-І -рибофуранозу (10,12г, ко 2О0ммоль) і суміш перемішували протягом 10 хвилин. До цього перемішаного розчину додали триметилсиліл трифторометанесульфонат (4,бмл, 26б,0ммоль) і продовжували перемішування ще протягом 12 годин при бо Кімнатній температурі. Реакційну суміш випарили, залишок розчинили у СНоСіІ» (500мл). Органічний шар ретельно промили водним насиченим розчином МансСоО»з (Зх100мл), насиченим розчином Масі (Зх10Омл) та водою (Зх5Омл) і висушили над безводним Ма»5О»). Розчинник випарили і отримали 12,0г (9595) 31: "ЯН ЯМР (Ме.зО-йв) 5 3,89 (в, 6Н, 2 ОСН»), 4,65 (т, 2Н, СеН), 5,01 (т, 1Н, СеН), 6,10 (т, 1Н, СН), 6,32 (т, 1Н, Сен), 6,88 (а, 1Н, СТН, 94 2-2,75ГЦ) і 7,45-7,95 (т, 15Н, РАН). 65 Приклад 15 2-8-І-рибофуранозил-1, 2, З-триазол-4,5-дикарбоксамід (32)
Сполуку 31 (6,0г, 9,5ммоль) розчинили у МеонН/МН» (сухий Меон, насичений безводним МНуз при 0"С, бОмл) і розташували у сталевій реакційній посудині. Посудину нагрівали при 957"С протягом 16 годин. Реакційну посудину охолодили, обережно відкрили і дозволили МНз випарюватися при кімнатній температурі. Меон випарили до сухості, а залишок розтерли у порошок з гарячим толуолом (Зх5Омл) і відфільтрували. Коричневий залишок кристалізували із водного ЕЮН (9595) і отримали 2,40г (8995) 32: Т. пл. 210-2122С; "Н ЯМР (Ме»зО-йв) 5 3,45-3,59 (т, 2Н, Сен), 3,98 (т, 1Н, СН), 4,25 (т, 1Н, СзН), 4,54 (т, 1Н, СН), 4,78 (ї, 1Н, СеОН, 050 взаємозамінний), 5,27 і 5,67 (24, 2Н, С» ОН, 050 взаємозамінний), 5,89 (а, тн, Уг2-3,85Гц, Сен), 8,051 9,05 (2бг 85, 4Н, 2СОМН»). Елементний аналіз: СоН/зМе5Ов (287,23): С, 37,63; Н, 4,56; М, 24,38. Знайдено: С, 70..37,52; Н, 4,19; М, 24,59.
Приклад 16 14(22,5,5-Три-О-бензоїл- р-І -рибофуранозил)піридин-4-он-3-карбоксамід (33)
У суміш гексаметилдисилазану (5Омл, 239,77ммоль) та хлоротриметилсилану (1,0мл, 21,4Зммоль) додали піридин-4-он-3-карбоксамід (1,38г, 10, О0ммоль) (виготовлено за способом, про який повідомляли у: МУ. С. 3. 75 Ков5,). Спет. 5ос., С, 1816, (1966); МУ. Нег2 апа 0. Кк. К. Мипу, У. Огд. Спет., 26, 122, 1961). Суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником під час перемішування протягом 2 годин. Потім її випарили до сухості в умовах вакууму і далі висушували в умовах високого вакууму протягом 2 годин при 60"С. Сухий смолистий залишок суспендували у свіжодистильованому 1,2-дихлороетані (5Омл), та у цю суспензію додали 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибофуранозу (5,06бг, 10,0ммоль) та свіже дистильований ЗпСіІ; (1,Омл, 8,52ммоль). Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин, її охолодили та розвели СНьЬСІ» (100мл) та насиченим водним МанНсСо» (25мл). Суміш відфільтрували крізь броунмілерит і шар промили СНьЬСІіІ» (20мл). Органічну фазу виділили, промили водою, доки рідина, якою промивали, не стала нейтральною, висушували над безводним сульфатом натрію. Органічний екстракт випарили до сухості і отримали смолистий залишок. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням с СНоСІі» » ЕЮАс як елюенту. Чисті фракції зібрали, концентрували і отримали О,50Ог (995) 33 у вигляді білої о піни: "Н ЯМР (СОСІз) 8: 4,94 (т, ЗН, САН і СеН), 6,12 (т, 1Н), 6,20 (т, 1Н), 6,32 (4, 1Н) і 7,2 8,30 (т, 20Н).
Приклад 17 1-р-І-рибофуранозилпіридин-4-он-3-карбоксамід (34)
Сполуку 33 (0,5г, О0,86бммоль) розчинили у сухому метаноловому аміаку (5Омл) і перемішували протягом 15 що годин у бомбі при кімнатній температурі. Розчин потім концентрували до малого об'єму іохолоджували протягом (че ночі при 4"С. Отриманий кристалічний продукт відфільтрували, промили холодним метанолом. Тверду речовину перекристалізували із абсолютного етанолу і отримали 0,23Зг (8795) чистого продукту: Т. пл. 209-2112С; "Н ЯМР Ф (Ме»5зО-йв) 5 3,60 (т, 2Н, СеН), 3,93 (т, 1Н, САН), 4,09 (т, 1Н, СН), 4,34 (т, 1Н, СеН), 5,11 (т, 1Н, СОН, 050 (зе) взаємозамінний), 5,22 і 5,47 (2т, 2Н, С23 ОН, 020 взаємозамінний), 5,84 (а, 1Н, )12-6,3Гц, СН), 7,21 (т, 2Н, «со
РАН), 7,64 (т, 2Н, РАН ї СОМН») і 8,44 (5, 1Н, СОМН»). Елементний аналіз: С44Н14МоОв (270,24): С, 48,89; Н, 5,22; М, 10,37. Знайдено: С, 48,89; Н, 5,42; М, 10,51.
Приклад 18 2, 3,5-Три-О-бензоїл-р-І. -рибофуранозил азид (35) «
Сухий хлорид водню пропускали крізь суспензію 1-0-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибозу (20,0г, 39,52ммоль) 7 с у вигляді дрібного сухого порошку у ефірі (ЗООмл) при 0"С, доки не отримали прозорий розчин (2-3 години).Суміш потім залишили відстоюватися при 0"С протягом ночі. Розчинник видалили і залишок у вигляді з смоли ретельно випарили сухим бензолом (2х25мл.) і толуолом (25мл). Залишок розчинили у метилціаніді (250О0мл). До нього додали азид натрію (20,0г, 307,бммоль) і реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним
ХоподильниКоМ В атмосфері аргону протягом 2 годин. Після завершення реакції що визначили шляхом б тонкошарової хроматографії з гексан/етилацетатом (7:3), розчин відфільтрували і випарили і отримали маслянистий продукт (14,6 г) у кількісному виході. В умовах сушіння у високому вакуумі продукт набув вигляду о білої піни. Сухий матеріал використовували для наступної реакції. "Н ЯМР (СОСІз) 5 4,54 (т, 1Н), 4,76 (т, се 2Н), 5,57-5,58 (аа, 1Н), 5,68 (а, 1Н, 9У-1,65Гц), 5,84-5,86 (т, 1Н) і 7,34-8,12 (т, 15Н, РАН). шу 20 Приклад 19 5-Аміно-1-(2,3",5'-три-О-ацетил- р-Ї. -рибофуранозил)триазол-4-карбоксамід (36) сл М,М-Диметилформамід (бОмл) додали у холодний (0"С) розчин гідроксиду калію (1,72г, З0О,7ммоль) у воді (1Омл) і розчин перемішували при такій температурі протягом 10 хвилин. Ціанацетамід (2,58г, 30,6в8ммоль) додали у цей розчин і потім перемішували суміш при 0"С, доки не розчинився увесь твердий матеріал. До цього розчину додали 2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил азид (10,0г, 20,5ммоль) однією порцією і реакційну о суміш перемішували при -57С протягом 14 годин. Розчин бурштинового кольору випарили в умовах вакууму (водяна баня 50"С) і отримали оранжеву напівтверду речовину, яку ретельно випарили разом з абсолютним ко етанолом (2х5Омл) та толуолом (Зх5Омл) в умовах вакууму і отримали густу смолу оранжевого кольору. Смолу розчинили у безводному метанолі (15Омл), додали метоксид натрію (1М, 25мл) і розчин перемішували при бо кімнатній температурі у безводних умовах протягом б годин. Розчин бурштинового кольору обробили іонообмінною смолою Юомех 50 Х Н" (приблизно З5мл рідкої смоли) до отримання рН 6. Розчин відфільтрували, шар смоли промили додатковим метанолом (5Омл) і комбіновані фільтрати випарили до сухості в умовах вакууму (водяна баня 80"С), і отримали оранжеву смолу. Смолу ще раз розтерли в порошок етилацетатом (бхбОмл), кожну порцію в свою чергу декантували, доки смола не затверднула до стану аморфного тіла бо темно-коричневого кольору. Згідно з хроматографією підбілений сирий продукт 2,5г (32965) був чистим. Після декількох кристалізацій продукт, що містив домішки, перетворили у ацетатну форму згідно з описом, який запропоновано нижче.
Вищезгаданий сирий матеріал (0,4г, 1,54ммоль) розчинили у сухому піридині (1Омл). Розчин охолодили до 0"С в умовах атмосфери аргону і обробили ацетангідридом (0,95г, 9,2бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і загасили метанолом (1,О0мл). Розчинник видалили і залишок розчинили у СНь»СІ» (100мл). Органічний шар промили насиченим Мансо» (100мл) і соляним розчином (5Омл), висушили та випарили до сухості. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням ЕЮАс як елюенту: вихід 0,52г (8896); "Н ЯМР (СОСІз) 85: 2,12 (Зв, 9Н, ЗСОСН»), 4,32-4,52 (т, ЗН), 5,64 (т, ІН, Сен), 5,85 (т, 1Н, Се"Н), 6,00 (Бг 5, 2Н, МН»), 6,32 (й, 1Н, С.-Н) і 8,73 (рг 5, 2Н, СОМНА»).
Приклад 20 5-Аміно-1-р-І(к)-рибофуранозилтриазол-4-карбоксамід (37)
Сполуку 36 (0,5г, 1,29ммоль) розчинили у метаноловому аміаку (5Омл, насичений при "С). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і випарили до сухості. Залишок розтерли у порошок тричі з ЕЮДАс і тверду речовину кристалізували із мінімального об'єму сухого ЕН, і отримали безбарвну тверду речовину: Т. пл. 159-16170; ІН яЯМР (Ме»зО-й6) 5 3,40-3,52 (т, 2Н, Сен), 3,93 (т, 1Н, САН), 4,19 (т, 1Н, С5Н), 4,46 (т, 1Н, СН), 4,74, 5,22, 5,62 (т, ЗН, З ОН, 050 взаємозамінний), 5,84 (й, 1Н, У-3,90Гц, СН), 7,95 (Бг в, 2Н) і 9,02 (Бг в, 2Н). Елементний аналіз: СеНізМеБОв (259,22): С, 37,07; Н, 5,05; М, 27,02. Знайдено:
С, 37,36; Н, 5,14; М, 27,01.
Приклад 21 5-0О-Ацетил-1-(2,3,5-три-О-ацетил- р-І -рибофуранозил)триазол-4-карбоксамід (38)
М,М-Диметилформамід (40мл) додали у холодний (0"С) розчин гідроксиду калію (1,16г, 20,82ммоль) у воді (20мл) і розчин перемішували при такій температурі протягом 10 хвилин. Етилмалонамат (2,73г, 20,82ммоль) додали до розчину, а потім суміш перемішували при 0"С, доки увесь твердий матеріал не розчинився. У цей розчин додали 2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил азид (6,76бг, 13,8вммоль) однією порцією і реакційну с суміш перемішували при -57С протягом 14 годин. Розчин бурштинового кольору випарили в умовах вакууму (У (водяна баня 807С) і отримали оранжеву напівтверду речовину, яку потім ретельно випарили разом з абсолютним етанолом (2х50мл) і толуолом (З3х5Омл) в умовах вакууму, внаслідок чого отримали густу смолу оранжевого кольору. Смолу розчинили у безводному метанолі (150мл), додали метоксид натрію (0,5М, 1Омл) і перемішували розчин при кімнатній температурі у безводних умовах протягом 6 годин. Розчин бурштинового юю кольору обробили іонообмінною смолою Юоуех 50 Х ЕТ (приблизно Збмл рідкої смоли), щоб отримати рН б. -(ч-
Розчин відфільтрували, шар смоли промили додатковими 50 мл метанолу і комбіновані фільтрати випарили до сухості в умовах вакууму (водяна баня 807), і отримали смолу оранжевого кольору. Смолу знов розтерли у о порошок з етилацетатом (бхоОмл), кожну порцію, у свою чергу, декантували, доки смола не затвердилаі не с набула вигляду аморфної речовини темно-коричневого кольору. Тверду речовину суспендували у безводному
Зо піридині (ЗОмл) і ацетангідриді (7,5мл, 83,28ммоль), перемішували у безводних умовах при кімнатній о температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш відфільтрували крізь невеликий шар наповненого броунмілериту. Шар броунмілериту промили свіжим піридином (5Омл) і комбіновані фільтрати випарили до сухості в умовах вакууму, внаслідок чого отримали коричневу смолу. Смолу розчинили у СНоСі» (150мл) . «
Органічний шар промили насиченим МансСо»з (100мл) та соляним розчином (5Омл), висушили і випарили до - 70 сухості. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН»оСі» » ЕАс як с елюенту. Чисті фракції зібрали, випарили і отримали 1,5г (4295) чистого продукту 38. "Н ЯМР (СОСІ5) 5: 2,14 :з» (З5, УЗН, З СОСНУ»), 2,60 (5, ЗН, СОСНУ»), 4,15-4,58 (т, ЗН, САН і СеН), 5,62 (т, 1Н, Сз"Н), 5,82 (т, 1Н, Сен), 6,28 (д, 1Н, СН) ії 10,63 (Бг 5, 2Н, СОМН»).
Приклад 22
ФО 5-Гідрокси-1-р-Ї. (к)-рибофуранозилтриазол-4-карбоксамід (39)
Сполуку 38 (1,5г, 3,56О0ммоль) розчинили у метаноловому аміаку (5Омл, насиченому при "С). Реакційну суміш і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і випарили до сухості. Залишок тричі розтерли у со порошок з ЕІЮдАс і тверду речовину кристалізували із мінімального об'єму сухого ЕН, внаслідок чого отримали цу 5 О,7Ог (7796) 39: Т. пл. 162-1642С; "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 3,40-3,50 (т, 2Н, Сен), 3,84 (т, 1Н, САН), 4,17 (т, 1Н,
СУН), 4,32 (т, 1Н, СН), 4,90 (5 Т1Н, СОН), 5,20, 5,58 (20, 2Н, 2 ОН, 050 взаємозамінний), 5,76 (а, 1нН, сл 93,90Гц, СН), 7,58 і 7,80 (2Бг 8, 2Н, СОМН5») і 8,82 (8, ІН, С5ОН) , Елементний аналіз: СеНл»МаОв (260,21): С, 36,92; Н, 4,65; М, 21,53. Знайдено С, 36,90; Н, 4,79; М, 21,43.
Приклад 23 1-(2,5,5-Три-О-бензоїл- р-І -рибофуранозил-б-метилурацил (40)
Ге! Суміш б-метилурацилу (2,52г, 20,0ммоль), гексаметилдизилазину (5Омл) і сульфату амонію (10Омг ) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником при 13573 протягом б годин. Розчинник видалили в умовах де вакууму, а отриманий залишок двічі випарили разом з сухим толуолом (2х50мл) з метою видалення останніх слідів гексаметилдисилазину. Отриману таким способом тверду речовину висушували в умовах вакууму 60 протягом 6 годин. До розчину 2,4-біс(триметилсилілокси)-6-метилпіримідину (20,0ммоль) в сухому ацетонітрилі (100мл) додали 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибофуранозу (10,12г, 20ммоль) і триметилсилілтрифлат (5,78г, 26,Оммоль). Реакційну суміш перемішували в умовах аргону при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі, а залишок розчинили у дихлорометані (200мл). Органічний шар промили насиченим бікарбонатом натрію (200мл) та соляним розчином (100мл), висушили над сульфатом 65 натрію і сконцентрували, і отримали білу піну. Внаслідок наступного виділення сирого продукту шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН 2Сі»о -» ЕЮАс як елюенту, і отримали два продукти. Вихід другої фракції становив 4,50г (4295). "Н ЯМР (СОСІв) 5: 2,28 (в, ЗН, СН), 4,65-4,81 (т, ЗН, СН і Сен), 5,60 (т, 1Н, Са Н), 5,72 (8, 1Н), 6,11 (т, 1Н), 7,24-8,06 (т, 16Н, РИН) їі 9,40 (Бг 5, ІН, МН). Перша фракція (4,20г) не відповідала необхідній сполуці згідно з ТН ЯМ.
Приклад 24 1-р-І-рибофуранозил-б-метилурацил (41)
Розчин 40 (4,50г, 7,6бммоль) розчинили у насиченому метаноловому аміаку (бОмл). Реакційну суміш нагрівали при 71007С протягом 17 годин в сталевій бомбі. Реакційну посудину охолодили до кімнатної температури, сконцентрували і отримали масло. Залишок далі очистили шляхом флеш хроматографії на колонці 70 з силікагелем з використанням дихлорометану і метанолу (9:1) як елюентів. Чисті фракції зібрали, випарили і отримали білу тверду речовину. Внаслідок її наступної перекристалізації з 2-пропанолу отримали 1,98г (94905) чистого 41: Т. пл. 175-177"С; "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 2,24 (в, ЗН, СНз ), 3,42-3,57 (т, 2Н, Сен), 3,68 (т, 1Н, САН), 4,0 (тт, 1Н, СзН), 4,53 (т, ІН, СН), 4,68, 4,94, 5,22 (т, ЗН, З ОН, 050 взаємозамінний), 5,43 (а, 1Н, С.-Н,
Ул 2-3,85ГЦ), 5,56 (в, 1Н, СН) і 11,25 (в, 1Н, МН). Елементний аналіз: О40Н44МоОв (258,23): С, 46,51; Н, 5,46; 75 М, 10,85. Знайдено С, 46,66; Н, 5,26; М, 10,66.
Приклад 25 14(22,5,5-Три-О-бензоїл- р-І -рибофуранозил)-5-азацитидин (42) 5-Азацитозин (1,12г, 10,0ммоль) суспендували у суміші гексаметилдисилазану (5Омл) і сульфату амонію (100мг). Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником при 1357С протягом б годин. Потім розчинники видалили в умовах вакууму і отриманий таким способом залишок двічі випарили разом із сухим толуолом (2х50мл) з метою видалення останніх слідів гексаметилдисилазину. Отриману таким способом тверду речовину висушували в умовах вакууму протягом б годин. У розчин 2,4-М,біс(триметилсиліл)-5-азацитидин (10,О0ммоль) в сухому 1,2-дихлороетані (150мл) додали 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозу (5,06г, 1Оммоль) та тетрахлорид олова (1,6в8мл, 14,1бммоль) при 10"С. Реакційну суміш перемішували в сч атмосфері аргону при 102С протягом 2 годин. Реакційну суміш перевірили шляхом тонкошарової хроматографіїз (3 використанням гексану та етилацетату (7:3). Тонкошарова хроматографія вказувала на те, що вихідний матеріал залишався. Реакційну суміш розвели в дихлорометані (250мл). Органічний шар промили насиченим бікарбонатом натрію (200мл) та соляним розчином (100мл), висушили над сульфатом натрію і сконцентрували, доки не отримали залишок. Залишок розчинили у толуолі і відфільтрували крізь броунмілерит з метою й 3о видалення 5-азацитозину, який не взяв участі у реакції. Фільтрат випарили до сухості і залишок (5,20г) -- розчинили у етанолі і знов відфільтрували крізь броунмілерит. Сполуку із назвою у заголовку кристалізували із б» фільтрату у вигляді голчастих кристалів. Вихід становив: 4,45г (81965): Т. пл. 186-1872С; "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 4,62-4,66 (т, ЗН, САН і Се), 6,01 (т, ЗН, СН, Сен і Сз'Н), 7,26-8,06 (т, 17Н, МН» і РАН) і 8,48 (в, 1Н, Сен). і
Приклад 26 «со 4-7Аміно-1-р-І -рибофуранозилтриазин-2 (1Н)-он (5-азацитидин, 43) Сполуку 42 (4,0г, 7,19ммоль) розчинили у абсолютному метанолі (бОмл), нагріли до кипіння і обробили О0,5М метоксидом натрію (2Омл, 10,Оммоль).
Вихідний матеріал швидко розчинили, і у розчині одразу виділився продукт у вигляді осаду. Суміш утримували протягом 4 годин при кімнатній температурі і протягом ночі у холодильнику. Кристали зібрали, промили « льодяним метанолом (1Омл) і висушили в умовах зниженого тиску при кімнатній температурі. Вихід 1,50г (8696). Ше) с Зразок для аналізу отримали шляхом перекристалізації із води-ацетону (1:1): Т. пл. 220-2222С; "Н ЯМР (050) 5 ц З,78-3,97 (т, 2Н, Се), 4,13 (т, 1Н, САН), 4,20 (т, 1Н, СН), 4,33 (т, 1Н, СеН), 6,91 (а, 1Н, СТН, 9У412-2,5Гу) і "» 8,24 (8, 1Н, Сен). Елементний аналіз: СвНі»МлОБ (244,20): С, 39,35; Н, 4,95; М, 22,94. Знайдено С, 34,09; Н, 4,28; М, 22,98.
Приклад 27 (о) 1-22, 8, 5-Три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил)-6б-азауридин (44) сю 6-Азаурацил (1,36бг, 12,0ммоль) суспендували у суміші гексаметилдисилазину (5Омл) та сульфату амонію (5Омг). Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником при 1357"С протягом б годин. Потім се) розчинники видалили в умовах вакууму і отриманий залишок випарили двічі разом із сухим толуолом (2х5Омл), шу 50 для того щоб видалити останні сліди гексаметилдисилазину. Тверду речовину висушували в умовах вакууму протягом б годин і використовували у наступному етапі синтезу без подальшого дослідження. У розчин сл 2,4-біс(триметилсиліл)-6-азауридину (12,Оммоль) у сухому 1,2-дихлороетані (бОомл) додали 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибофуранозу (5,06г, 1О0ммоль) і тетрахлорид олова (1,68мл, 14,1бммоль) при 10"С. Реакційну суміш перемішували в умовах аргонової атмосфери при кімнатній температурі протягом 6 годин.
Реакцію перевірили шляхом тонкошарової хроматографії з використанням гексану та етилацетату (7:3). о Тонкошарова хроматографія вказувала на те, що ніякого вихідного матеріалу не залишилося. Реакційну суміш розвели дихлорометаном (250мл). Органічний шар промили холодним насиченим бікарбонатом натрію (15Омл) і їмо) соляним розчином (100мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували, доки не отримали білу піну.
Залишок розчинили у дихлорометані (10Омл) і відфільтрували крізь броунмілерит для того, щоб видалити бо б-азаурацил, який не прийняв участі у реакції. Фільтрат випарили до залишку (4,50г), розчинили у мінімальному об'ємі етанолу і знов відфільтрували крізь броунмілерит. Сполуку, вказану у заголовку, кристалізували із фільтрату у вигляді голчастих кристалів. Вихід становив 4,50г (7996) чистого 44: Т. пл. 193-1952С; "Н ЯМР (Ме,зО-йв) 6 4,47-4,67 (т, ЗН, СеН), 4,71 (т, 1Н, САН), 5,85 (т, 1Н, СН), 5,93 (т, 1Н, СН), 6,38 (а, 1Н,
Уг2-2,56Гц, СН), 7,26-8,06 (т, 16Н, СН і РИН; і 12,32 (в, 1Н, МН). бо Приклад 28
1-8-Ї-рибофуранозил-б-азаурацил(б-Азауридин 45)
Сполуку 44 (4,5г, 7,95ммоль) розчинили у абсолютному метаноловому аміаку (бОмл) і розташували у сталевій бомбі. їх нагрівали при 1007С протягом 16 годин. Потім реакційну посудину охолоджували до кімнатної температури, а розчинник видалили в умовах вакууму. Отриманий залишок розтерли у порошок з гарячим толуолом (2х50мл). Залишок розчинили у 9595 етанолі і залишили при кімнатній температурі. Кристали твердої речовини білого кольору, які ми отримали, зібрали шляхом фільтрування і висушили у вакуумі. Вихід становив 1,75г (8996): Т. пл. 151-1532С; "Н ЯМР (Ме»80О-йв) 5 3,30-3,47 (т, 2Н, Сен), 3,73 (т, 1Н, СН), 3,92 (т, 1Н, Сен), 4,17 (т, 1Н, СН), 4,62, 4,98, 5,22 (ЗЬг 8, ЗН, З ОН, 020 взаємозамінний), 5,82 (9, 1Н, СтН, уУ42-3,85 Гц), 7,48 70. (8, 1Н, СБН) їі 11,20 (Бг 85, ІН, МН) . Елементний аналіз: СеНіїМз3Ов (245,19): С, 39,19; Н, 4,52; М, 17,14.
Знайдено С, 38,81; Н, 4,58; М, 17,04.
Приклад 29
Діетил імідазол-4,5-дикарбоксилат (46)
Імідазол-4,5-дикарбонову кислоту (7,55г, 50,О0ммоль) розчинили у абсолютному етиловому спирті (12Омл). 75 Розчин охолодили у льодяній бані до 0"С і барботували сухий газ НСІ протягом 1 години. Потім реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником при 807С протягом 7 годин, під час яких витратився увесь вихідний матеріал. Розчинник видалили і отриманий залишок розчинили у дихлорометані (200мл), а органічний шар нейтралізували триетиламіном. Органічний шар промили холодною водою (100 мл) та соляним розчином (5Омл), висушили над безводним сульфатом натрію, сконцентрували у вакуумі і отримали 5,50г (52905) білої 20 твердої речовини: Т. пл. 175-177"; ІН яЯМР (СОСІЗ) 5 1,40 (6 ЗН) , 441 (т, 2Н) , 7,84 (1Н, СЬН) і 11,55 (рге,1Н,МН).
Приклад 30
Діетил 1- (2, 3,5'-три-О-бензоїл-р-І. -рибофуранозил) імідазол-4, 5-дикарбоксилат (47)
Суміш діешил імідазол-4,5-дикарбоксилат (2,65г, 12,50ммоль) та сульфату амонію (5Омг) нагрівали у колбі с 29 зі зворотним холодильником 1352 протягом б годин з гексаметилдисилазином (5Омл). Реакційну суміш ге) випарили до сухості, а залишок двічі випарили разом з сухим толуолом (2х50мл) з метою видалення останніх слідів гексаметилдисилазину. Отриману тверду речовину висушивали у вакуумі протягом 6 годин і використали на наступному етапі без подальшого дослідження. У розчин вищезгаданого залишку (12,5ммоль) в 1,2-дихлороетані (бОмл) додали 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-і -рибофуранозу (5,06бг, Оммоль) та о 30 тетрахлорид олова (1,68мл, 14,16бммоль) при 102С. Реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону при «- кімнатній температурі протягом б годин. Реакцію перевірили шляхом тонкошарової хроматографії з використанням гексану та етилацетату (7:3). Тонкошарова хроматографія вказувала на те, що ніякого вихідного Ме. матеріалу не залишилося. Реакційну суміш розвели дихлорометаном (200мл). Органічний шар промили со холодним насиченим бікарбонатом натрію (200мл) і соляним розчином (10О0мл), висушили над сульфатом 35 натрію, сконцентрували і отримали білу піну. Залишок розчинили у дихлорометані (100мл) і відфільтрували крізь ікс, броунмілерит для того, щоб видалити солі олову. Після випарювання у вакуумі залишок (4,70г) розчинили у етанолі і відфільтрували знов крізь броунмілерит. Сполуку з назвою у заголовку 47 кристалізували із фільтрату і отримали голчасті кристали. «
Вихід становив 4,7Ог (72965): Т. пл. 134-1362С; "Н ЯМР (СОСІ5) 5 1,28 (І, ЗН, СНУ), 1,37 (І, ЗН, СНУ»), 4,28-4,40 З то (т, 4Н, 2 СН»), 4,65-4,88 (т, ЗН, САН і Сен), 5,85 (т, 2Н, СеН і Су Н),, 6,68 (9, 1Н, СтН, 9У4:2-3,90Гцу) і 7,26-8,08 с (т, 16Н, Сон і РАН). :з» Приклад 31 1-8-І-рибофуранозилімідазол-4,5-дикарбоксамід (48)
Сполуку 47 (4,0г, 6б,09ммоль) розчинили у абсолютному метаноловому аміаку (бОмл) і нагрівали при 1007 бо протягом 16 годин в сталевій бомбі. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури. Продукт кристалізували з метанолу. Продукт осаду видалили шляхом фільтрування, а фільтрат концентрували далі і (95) отримали другий вихід продукту. Комбінований продукт перекристалізували ще раз із метанолу і отримали 1,68г о (10096) білої твердої речовини: Т. пл. 224-226; "Н ЯМР (Ме»зО-йв) 5 3,53-3,75 (т, 2Н, Сен), 3,84 (т, 1Н, САН) 5о о 3,96 (т, 2Н, СеН і СН), 4,97, 5,16, 5,36 (ЗБг 5, ЗН, З ОН, 020 взаємозамінний), 6,49 (й, 1Н, Се Н, У12-21Гц), - 7,60 (8, ІН, СОМН»), 7,88 (в, 1ТН, СОМН»), 7,99 (в, ІН, СОМН») , 8,48 (8, 1Н, СЬН) і 10,59 (в, ІН, СОМН»5). с Елементний аналіз: СОН МаОв (286,24): С, 41,96; Н, 4,93; М, 19,57. Знайдено С, 41,89; Н, 5,05; М, 19,41.
Приклад 32
Етил 1-(2", 3, 5 -три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил)-З-гідрокси-1,2-піразол-4-карбоксилат (49)
Суміш етил З-гідрокси-1,2-піразол-4-карбоксилату (1,95г, 12,50ммоль) та сульфату амонію (5Омг) У гексаметилдисилазині (5Омл) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником протягом 6 годин. Реакційну суміш іФ) випарили до сухості і отриманий залишок двічі випарили разом з сухим толуолом (2х50мл) з метою видалення ко останніх слідів гексаметилдисилазину. Отриману тверду речовину висушували у вакуумі протягом б годин і використовували для наступної реакції. У розчин вищезгаданого триметилсилілового похідного (12,5ммоль) у бо сухому 1,2-дихлороетані (бОмл) додали 1-О-ацетил 2,3,5-три-О-бензоїл-І -рибофуранозу (5,06г, 1О0ммоль) та тетрахлорид олова (1,68мл, 14,1бммоль) при 10"С. Реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону при кімнатній температурі протягом 6 годин. Реакційну суміш розвели дихлорометаном (200мл). Органічний шар промили насиченим бікарбонатом натрію (200мл), водою (10Омл) і соляним розчином (100мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували, доки не отримали піну. Залишок розчинили у дихлорометані (7Омл) і 65 Відфільтрували крізь броунмілерит з метою видалення солей олова. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії за допомогою колонки з силікагелем з використанням СН 2Сі» -» Е(ОАс як елюентів. Чисті фракції зібрали, випарили їх, внаслідок чого отримали 3,50г (57965) білої піни: "Н ЯМР (СОСІз) 5 51,36 (Б ЗН,
СНУ), 4,30 (т, 2Н, СН»), 4,52-4,82 (т, ЗН, САН і Св-Н), 6,08-6,32 (т, ЗН, Сен, Сен і СуН) і 7,26-8,08 (т, 16Н, СН і РАН).
Приклад 33 1-р-І-рибофуранозил-3-гідрокси-1,2-піразол-4-карбоксамід (50)
Розчин 49 (3,50г, 5,71ммоль) у насиченому метаноловому аміаку (бОмл) нагрівали при 1007С протягом 16 годин в сталевій бомбі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і сконцентрували. Залишок розтерли у порошок з толуолом (2х50мл) для видалення бензаміду. Залишок розчинили у мінімальному об'ємі 70 абсолютного метанолу та залишили при кімнатній температурі на ніч. Отримані таким способом кристали видалили шляхом фільтрування і фільтрат сконцентрували далі, внаслідок чого отримали другий вихід продукту.
Комбінований продукт знов перекристалізували із етанолу до твердої речовини, яку зібрали шляхом фільтрування, висушили у вакуумі і отримали 1,Ог (68965): Т. пл. 178-1802С; "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 3,37-3,52 (т, 2Н, СвН), 3,78 (т, 1Н, Сан), 3,98 (т, 1Н, Сан), 4,19 (т, 1Н, 19 СОН), 4,81, 5,05, 5,34 (ЗрБг 5, ЗН, З ОН, 020 взаємозамінний), 5,38 (а, 1Н, Сен, 9У452-4,2Гц), 6,98 (ре, 1Н,
СОМН»), 7,16 (р5, ІН, СОМН»), 8,08 (85, 1Н, С5Н) і 10,98 (рв, 1Н, СЗзОН) . Елементний аналіз: СоНізМзОв (259,22): С, 41,70; Н, 5,05; М, 16,21. Знайдено С, 41,52; Н, 5,23; М, 16,40.
Приклад 34 1-Азидо-2,3-ізопропілідин- р-І -рибофураноза (51) 720 У розчин 2,3,5-три-О-бензоїл-1-азидо-р-І -рибофуранози (9,0г, 18,48ммоль) в абсолютному метанолі (бОмл) додали 0,5М розчин метоксиду натрію (10,О0мл, 5,О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Тонкошарова хроматографія реакції (гексан/Оетилацетат; 7:3) вказувала на завершення перетворення вихідного матеріалу у більш полярну сполуку. Реакційну суміш нейтралізували сухою сч ов смолою бомех 50 Н" ї смолу видалили шляхом фільтрування. Фільтрат випарили до сухості і розчинили у воді (5БОмл). Водяний шар екстрагували дихлорометаном (2х100мл) з метою видалення метилбензоату, а потім і) водяний шар концентрували у вакуумі Залишок далі висушували над фосфористим пентаоксидом і використовували для наступного етапу синтезу без подальшого дослідження.
Вищезгаданий сирий продукт (3,0г, 17,14ммоль) суспендували у сухому ацетоні (200мл) і обробили ю 1,1-диметоксипропаном (5Омл) і смолою Юожех 50 Н" (5,0г), яку було висушено у вакуумі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, відфільтрували, а смолу промили сухим ацетоном -- (10Омл). Фільтрат випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з Ге»! використанням СН »Сі» -» ЕТАс як елюенту. Чисті фракції зібрали, концентрували і отримали 3,б0г (9790) продукту у вигляді масла: "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,44 і 1,27 (28, ЄН, ізопропіліден СН»з), 2,70 (бг в, 1Н, СеОНн, о взаємозамінний), 3,66 (т, 2Н, СеН),, 4,34 (т, 1Н, САН), 4,46 (а, 1Н, СН), 4,72 (а, 1Н, СеН) і 5,50 (5, 1Н, С..Н). |се)
Приклад 35 1-Азидо-2,3-О-ізопропілідин-5-0О-трет-бутилдиметилсиліл- р-1 - рибофураноза (52) «
У розчин 1-азидо-2,3-О-ізопропілідин-Д-І-рибофуранози (4,20г, 20ммоль) у сухому ОМЕ (25мл) додали імідазол (2,38г, 35,Оммоль) і грет-бутилдиметилсиліл хлорид (4,50г, 30,Оммоль). Реакційну суміш перемішували но) с при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом ночі. Тонкошарова хроматографія реакційної суміші "» після 16 годин вказувала на завершення перетворення вихідного матеріалу у продукті. Розчинник видалили у " вакуумі, а залишок розчинили у дихлорометані (200мл). Органічний шар промили водою (100мл), насиченим бікарбонатом натрію (100мл) і соляним розчином (100мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували, доки не отримали маслянистий продукт. Внаслідок наступного очищення шляхом флеш хроматографії на
Ме колонці з силікагелем з використанням гексану/"етилацетату (9:1) отримали 6,22г (9490) сполуки з назви о заголовку у вигляді масла: ІН яЯМР (СОСІз) 5 0,07 (в, 6Н), 0,9 (в, 9Н), 1,27 і 1,47 (25, 6Н, ізопропіліден СНу), с 3,66 (т, 2Н, СеН), 4,34 (т, 1Н, САН), 4,46 (а, 1Н, СН), 4,72 (а, 1Н, СН) і 5,50 (5, 1Н, С.Н).
Приклад 36 -о 70 1-Аміно-2,3-О-ізопропілідин-5-О-трет-бутилдиметилсиліл- р-І -рибофураноза (53) сп Суміш /1-азидо-2,3-О-ізопропілідин-р-І-рибофуранози (6б,0г, 18Зммоль) і Ра/С (025) в Меон (5О0мл) гідрогенізували при 344, 7кПа (50 фунтів на квадратний дюйм) на пар гідрогенізаторі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували, а каталізатор промили метанолом (20мл). Комбінований фільтрат випарили до сухості, вв Висушили над Р»ОБ у вакуумі протягом ночі і використовували для наступної реакції без подальшого дослідження. Вихід становив 5,0г (90905). (Ф; Приклад 37
ГІ Етил 5-аміно-(2',3-О-ізопропілідин-5-О-трет-бутилдиметилсиліл-р-І -рибофуранозил) імідазол-4-карбоксилат (54) 60 У оперемішаний розчин 53 (5,0г, 16,4ммоль) в сухому СНьоСі» (бОмл) додавали розчин етил
М-ціано-М-(етоксикарбонілметил)формімідату (4,0г, 22,18ммоль; Кобіпзоп, Ю. Н., еї аїЇ, У. Спет Зос, Регкіп 1, 1715-1717, 1972) протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній протягом ночі в атмосфері аргону. Реакційну суміш розвели СНоСі» (100мл), а органічний шар промили насиченим Мансо»з (100мл), водою (5Омл) та соляним розчином (5Омл). Органічний екстракт висушили і сконцентрували, внаслідок чого отримали 65 сирий продукт. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН Сі» -»
Ес як елюенту. Чисті фракції зібрали, випарили і отримали 5,50г (7696) продукту у вигляді білої піни: "Н ЯМР
(СОСІз) 5 0,28 (т, 6Н), 1,1 (т, 9Н), 1,55 (т, 9Н), 4,00 (т, 2Н, Сен, 4,53 (т, ЗН), 5,0 (т, 1Н), 5,78 (т, 1Н), 6,06 (а, 1Н, СН) і 7,44 (в, 1Н. СьНн).
Приклад 38 5-Аміно-(2',3'-О-ізопропілідин-5'-О-трет-бутилдиметилсиліл- р-І -рибофуранозил)імідазол-4-карбоксамід (55)
Розчин 54 (5,0г, 11,33ммоль) в метаноловому аміаку (бОмл) нагрівали при 100"С в сталевій бомбі протягом 12 годин. Сталеву бомбу охолодили, обережно відкрили і концентрували розчин. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН Сі» » ЕАс як елюенту. Чисті фракції зібрали, випарили і отримали 4,0г (8895) продукту у вигляді білої піни.
Приклад 39 5-Аміно- (2", 3'-О-ізопропілідин-р-І -рибофуранозил) імідазол-4-карбоксамід (56)
У перемішуваний розчин 55 (4,0г, 9,97ммоль) у дихлорометані (бХомл) додали ЕїЇзМ.ЗНЕ (5Обммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі і випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН 2Сі» -» -"ЕЮДАс як елюенту. Чисті фракції 75 зібрали, випарили і отримали 2,10г (71905) продукту у вигляді білої піни.
Приклад 40 5-Аміно-1-р-І -рибофуранозилімідазол-4-карбоксамід (57)
У реакційну суміш 56 (2,0г, 6,71ммоль) в дихлорометані (20мл) додали 9095 СЕРЗСООН (20мл) при 0"С.
Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і випарили до сухості. Залишок випарили разом з сухим метанолом (20мл). Цей процес повторювали тричі з метою видалення останніх слідів ТРА. Залишок обробили МНАОН (1Омл) і випарили до сухості. Залишок випарили сухим етанолом (З3х20мл). Залишок кристалізували з етанолу і отримали 1,5г (8795) чистого продукту.
Приклад 41
Метил 1-р-І--(2,3",5'-три-О-бензоїл)урибофуранозил-2-оксо- А? -імідазолін-4-карбоксилат (59) с
Суміш метил 2-оксо-д"-імідазолин-4-карбоксилату 58 (542мг, 3,82ммоль), гексаметилдисилазану (НМО5, (У 28мл) і (МН.)250, (75мг, О0,5бммоль) нагрівали у колбі зі зворотним холодильником. Прозорий розчин утворився через 40 хвилин, а реакцію в умовах дефлегмації продовжували ще протягом 3,5 годин. Надмірну кількість
НМО5 випарили, а продукт у вигляді коричневого масла далі висушували в умовах вакууму протягом 1 години.
Розчин 1-О-ацетил-2,3,5-О-три-бензоїл-І -рибофуранози (1,93г, 3,82ммоль) у безводному дихлорометані (28мл) о додали у вищезгадану силілову основу при кімнатній температурі, після чого краплями додали ЗпСі ; (1,39Г, че 0,б6Змл, 5,35ммоль). Після додавання реакційну суміш настоювали при кімнатній температурі протягом ночі (517 годин). Реакційну суміш фільтрували крізь шар силікагелю, який було промито ЕЮАс. Розчин ЕЮАс промили Ф насиченим Мансо», відфільтрували, двічі промили соляним розчином. Органічну фазу виділили, висушили над. «о
Ма»зО), концентрували і очистили за допомогою флеш хроматографії на силікагелі з використанням 8 690
СН»СІ», 1495 ЕІОАс, внаслідок чого отримали 797мг (3695) продукту у вигляді відбіленої твердої речовини: /Н ї-о
ЯМР (Ме25О-й6) 6 3,70 (в, ЗН), 4,60 (ад, 1Н, 9У42-12,7, 6,6Гц,), 4,70 (т, 2Н), 5,93 (аа, тн), 5,98 (а, 1Н), 6,05 (аа, 1), 7,46 (т, 6Н), 7,63 (т, ЗН), 7,71 (в, 1Н), 7,91 (т,6Н) і 11,15 (5, 1Н).
Приклад 42 « 1-8-І-рибофуранозил-2-оксо- л"-імідазолин-4-карбоксамід (60) Сполуку 59 (1,26г, 2,15ммоль) розчинили в сте) с метаноловому аміаку (45мл, попередньо насиченому МНз при 0"С). Розчин герметизували у сталевій бомбі і . нагрівали при 957"С протягом 15 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розчинник а випарили, залишок промили тричі СНСІз з метою видалення бензаміду, який утворився під час реакції. У залишок потім додали Меон (15мл) і нагрівали у колбі зі зворотним холодильником. СНСІз повільно додали у прозорий розчин в умовах дефлегмації, доки не з'явився слід осаду. Гарячу суміш швидко відфільтрували
Ге» шляхом всмоктування, а розчин фільтрату випарили до сухості і отримали світло-кюоричневе масло. Масло просочили безводним СНЗСМ, внаслідок чого отримали продукт у вигляді світлокоричневої твердої речовини. о Вихід 322мг (5896); Т. пл. 174-1782С. "Н ЯМР (Ме»8О-йв) 5 3,48 (т, 2Н), 3,77 (т, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 4,05 (т, се) 1Н), 4,90 (т, 1Н), 5,08 (а, 1Н), 5,30 (а, 1Н), 5,36 (а, 1Н), 7,30 (в, 1Н), 7,91 (Бг 5, 2Н) і 10,47 (Бг в, 1Н). шу 20 Приклад 43 2,3,5-Три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил-1-карбонітрил (61) сл У перемішану суміш 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-Д-Ї -рибофуранози (яку висушено при 60"С, Ттт, 12 годинах; 12,6г, 24, 9ммоль) в сухому дихлорометані (який було висушено над сульфатом магнію і накопичено на молекулярних ситах, 125мл) при 0-2"С додали триметилсиліл ціанід (який було висушено над молекулярними ситами, 24 години; 4,70мл, 37,50ммоль) в умовах аргонової атмосфери. У цю реакційну суміш потім повільно
Ге! додали хлорид, який містив чотиривалентне олово (1,0мл, 8,67ммоль), доки температура реакції становила 0-2"С. Отриману суміш перемішували і утримували при -5-07С протягом додаткових 1,5 години. Після 2 годин де реакційну суміш повільно додавали у холодний перемішуваний (572) 1095 розчин гідроксиду натрію (1,5л) протягом ЗО хвилин. Під час додавання температура суміші становила 5-8"С. Шари виділили, а органічний шар 60 промивали водою (З3х50Омл), доки він не став нейтральним, потім його висушили над безводним сульфатом магнію. Органічний екстракт фільтрували і сушильний агент промили дихлорометаном (Зх5Омл). Фільтрат і промивальну рідину з'єднали і розчин концентрували («30"С, 20мм) до меншого об'єму, а розчин, що залишився, відфільтрували крізь шар броунмілериту. Подальше очищення здійснювали за допомогою тонкошарової колонки з силікагелем з використанням дихлорметану як елюенту. Розчини дихлорметану об'єднали і випарили («30"С, б5 20мм), внаслідок чого отримали білу піну. Сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням дихлорометану як елюенту. Чисті фракції з'єднали і випарили, внаслідок чого отримали сироп. Сироп змішали з сухим етанолом (100 мл) і суміш нагрівали (приблизно 60"С) для отримання гомогенного розчину. Внаслідок охолодження цього розчину до кімнатної температури отримали білий кристалічний продукт. Кристалічну речовину відфільтрували і промили холодним етанолом, висушили над РоОБвб і отримали 7,47г (6390) 61: Т. пл. 55-5775; ТН ЯМР (СОСІз) 5 4,61 (т, 1Н, САН), 4,78 (т, 2Н, Сен), 5,00 (а, 1Н,
СН), 5,88 (5, 1Н, Су Н), 6,05 (т, 1Н, СН), 7,45 -8,07 (т, 15Н, РАН).
Приклад 44 2,3,5-Три-О-бензоїл- р-І (ї)-рибофуранозил алотіоамід (62)
У суспензію І -ціаноцукру 61 (6,10г, 12,95ммоль) у сухому етанолі (105мл) подавали Ньз протягом 10 хвилин. 70 У цей розчин потім додали М,М-диметиламінопіридин (ОМАР, 158мг, 1,зммоль). Реакцію піддержували при 15-20" і реакційну суміш насичували Н25 протягом 2,5 годин. (Примітка: Вихідний матеріал, який був суспензією, розчинився під час реакції). Через 2,5 години барботування Н25 припинили, реакційну суміш зачинили пробкою і збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію перевірили шляхом тонкошарової хроматографії наступного ранку (гексан/Е(Ас; 7:3). Тонкошарова хроматографія вказувала на 75 завершення перетворення вихідного матеріалу у алотіосамід. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані, а аргон барботували крізь цю суміш протягом 1 години з метою видалення надмірної кількості Н 255. Потім реакційну суміш концентрували на обертковому випарнику і отримали 6,20г (9595) матеріалу у вигляді піни: Шо
ЯМР (СОСІ») 5 4,78 (т, ЗН, САН і Сен), 5,12 (а, 1Н, СН), 5,72 (Її, 1Н, СН), 5,98 (т, 1Н, СН), 7,45-8,12 (т, 15Н,
РАН) і 8,50 (рг 5, 2Н, МН»).
Приклад 45
Етил 2-(2,3,5'-три-О-бензоїл-р-І(к)-рибофуранозил)тіазол-4-карбоксилат (63)
У перемішану суспензію алотіоаміду 62 (5,05г, ТОммоль) в сухому 1,2-диметоксиетані (ОМЕ, 100мл) при 07С додали безводний МансСоО»з (8,4г, 100ммоль). У цю суспензію в умовах аргону додавали етилбромопіруват (3,75мл, ЗОммоль) краплями протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 5 годин в сч 29 умовах аргону. Реакцію аналізували шляхом тонкошарової хроматографії (гексан/ЕБЕЮАс; 7:3). Тонкошарова Ге) хроматографія вказувала на сліди вихідного матеріалу. Реакцію продовжували при 0-57 ще протягом 1 години, протягом якої більшість вихідного матеріалу перетворилась у продукт. Потім реакційну суміш охолодили до -1457С7 в сухій льодяній/ацетоновій бані. У реакційну суміш потім додавали краплями крізь краплинну лійку розчин 2,6-лутидину (7,0мл , бОммоль) і трифторооцтового ангідриду (4,1бмл, ЗОммоль) в сухому ОМЕ (20Омл) юю протягом 15 хвилин. Температуру реакційної суміші підтримували -157С протягом 2 годин в умовах аргону. Потім «- реакційну суміш відфільтрували і концентрували. Отриманий розчин розчинили у СНоСі» (200мл) і органічний шар промили 595 МансСо» (10Омл) , ІМ НС1 (100мл), 5906 МансСо»з (100мл), водою (100мл) і соляним розчином о 100мл), висушили і концентрували, доки не отримали масло темно-червоного кольору. Сирий продукточистили «З шляхом флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням гексану/Е(ОАс (7:3) як елюенту і отримали 5,96г (9995) чистого продукту: ХН ЯМР (СОСІ5) 55 1,30 (ї, ЗМ, СНЬСН»), 4,30 (І, 2Н, СНЬСН»), 4,55-4,78 ї-о (т, ЗН, САН і Сен), 5,72 (й, 1Н), 5,82 (т, 2Н), 7,25-8,04 (т, 15Н, РАН) і 8,06 (в, 1Н, Сен).
Приклад 46
Етиловий ефір р-І()-Рибофуранозилтіазол-4-карбонової кислоти (64) «
Сполуку 63 (6б,0г, ТОммоль) розчинили у сухому етанолі (бОмл) (Примітка: сполуку розчинили шляхом 2 с нагрівання з використанням розпилювача гарячого повітря). У цей розчин в умовах аргону додали порошок
Ммаокї (200мг, З,0ммоль). Реакційну суміш перемішували в умовах аргону протягом ночі. Реакцію перевірили з шляхом тонкошарової хроматографії з використанням гексану/Е(ОАс 7:33 і ЕЮАс/Меон 9:1). Тонкошарова хроматографія вказувала на завершення перетворення вихідного матеріалу у більш полярний продукт. Потім реакцію нейтралізували сухою смолою Юомех Бх-8 Н". Смолу видалили шляхом фільтрування і фільтрат
Ге»! концентрували в умовах вакууму на ротапарі. Коричневий залишок потім очистили шляхом флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням ЕЮАс-2Меон. Чисті фракції зібрали і концентрували, внаслідок чого мні отримали 2,31г (7795) чистого продукту. ХН ЯМР (СОСІз) 5 1,30 (ї, ЗН, СНоСН»), 3,56 (т, 2Н, Сен), 3,86 (т, 2Н), (се) 4,0 (т, 1Н), 4,26 (, 2Н, СЯ»СН»), 4,82-5,04 (Зт, ЗН, З ОН), 5,42 (а, 1Н, СН) і 8,46 (в, 1Н, С5Н). -л 20 Приклад 47
В-(()-рибофуранозилтіазол-4-карбоксамід (65) сл Розчин 64 (1,0г, 3,32ммоль) в метаноловому аміаку (ббмл) перемішували при кімнатній температурі у сталевій бомбі. Через 17 годин сталеву бомбу охолодили, обережно відчинили і розчин випарювали, доки не отримали залишок. До залишку застосували флеш хроматографію на колонці з силікагелем з використанням етилацетату та метанолу (9:1) як елюенту. Продукт кристалізували з абсолютного етанолу. Вихід становив 580мг
Ф! (6796); Т. пл. 146-1482С; "Н ЯМР (Ме»зО-йв) 5 3,48 (т, 2Н, Сен), 3,85 (т, 2Н), 4,03 (т, 1Н), 4,80 (ї 1Н, СОН), 4,88 (9, 1Н, СуОнН), 5,32 (й, 1Н, С2ОН), 5,02 (а, 1Н, СЕН, у1х225,1Гу), 7,52 (вв, ТН, СОМН»5»), 7,64 (ре, 1Н, СОН») і о 8,16 (8, 1Н, С5Н). Елемнтний аналіз: СоН/2МозО»Б (260,2): С, 41,53; Н, 4,65; М, 10,76; 5, 12,32. Знайдено: С, 41,73; Н, 4,60; М, 10,55; 5, 12,25. 6о Приклад 48
Метиловий ефір р-І-рибофуранозил-1-карбоксимідової кислоти (66)
У перемішану суспензію 2,3,5-три-О-бензоїл-р-І -рибофуранозил ціанід (14,13г, ЗО, Оммоль) в сухому метанолі (бОмл) додали метоксид натрію (0,358г, б,б64ммоль, 0,5М розчин, Ріка) в атмосфері аргону. Розчин, який став гомогенним через 5 хвилин, перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну б5 суміш нейтралізували смолою Юоугех 5ОМУ-Х8 Н" (яку було висушено при 1002С в умовах 0,05мм На протягом 16 годин; З,0г, 5,1молярний еквівалент/г). Смолу відфільтрували і розчинник видалили при температурі нижче 407С на ротапарі. Отриманий залишок промили метанолом. Промивальну рідину метанолу концентрували, доки не отримали другий та третій вихід 66. Три виходи з'єднали і перекристалізували з сухого метанолу, внаслідок чого отримали 4,35г (6690): Т. пл. 140-142"; ТН ЯМР (СОСІ») 5 3,46 (в, Н, ОСпз) 3,50-3,80 (т, 5Н), 3,98 (а, 1Н), 4,98 (Бг 8, ЗН) і 8,27 (в, 1Н, МН).
Приклад 49 2-КАмінокарбоніл)карбоніл|-1-( д-Ї. -рибофуранозилімінометил)гідразин (62)
Метилімідат 6б (4,83г, 25,2бммоль) і оксамідогідразид (2,68г, 26, 00ммоль) розчинили у сухому 70 диметилсульфоксиді (100мл). Після реакції розчин перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі, розчинник дистилювали при 557"С у вакуумі. Твердий залишок суспендували у метанолі, а розчинну порцію зібрали шляхом фільтрації (знайшли, що нерозчинна тверда речовина є гідразидом, який не приймає участі у реакції) і концентрували до приблизно 25мл. Внаслідок додавання краплями цього розчину у ацетонітрил (500мл) отримали білий осад: вихід становив 4,35г (66965); ІН яЯМР (Ме»зО-й6) 5 3,47-3,60 (т, 2Н), 3,60-3,88 759 (т, ЗН), 4,07 (д, 1Н), 4,15 (д, 1Н), 4,85-5,2 (Ьг в, 2Н), 7,70, 8,09 (2 Бг в, 2Н) і 10,05 (рг в, ІН, С-МН).
Приклад 50 3-В-І-Рибофуранозил-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (С-Рибавірин; 68)
Сполуку 67 (4,0г, 15,2ммоль) нагрівали в умовах вакууму (0,1мм) при 1357"С протягом 15 хвилин. Після охолодження колби склоподібний матеріал обробили метанолом і нагрівали на паровій бані. Під час цього процесу тверда речовина почала випадати в осад. Через приблизно 2 години тверду речовину виділили і отримали другий вихід внаслідок концентрації фільтрату. Загальний вихід продукту становив 2,65г (71965): Т. пл. 193-1952С; "Н ЯМР (Ме»50-йв) 5 3,43 (т, 2Н, Сен), 3,75 (т, 1Н, СН), 3,88 (т, 1Н, СН), 4,12 (т, 1Н, Сен), 4,57 (й, 1Н, СТН, уУ12-5,7Гц), 7,62 (р8, ІН, СОМН»), 7,86 (р5, 1Н, СОМН») і 10,0 (рв, 1Н, МН). Елементний аналіз: СеН1»Мал ОБ (244,2): С, 39,35; Н, 4,95; М, 22,94. Знайдено: С, 39,38; Н, 4,73; М, 22,43. с 29 Приклад 51 Ге) 5-О-Тритил-2,3-О-ізопропіліден- Д-І -рибофураноза (69)
У розчин 2,3-О-ізопропіліден-р-І -рибофуранози (10,5г, 55,2бммоль) в сухому піридині (10Омл) в атмосфері аргону додали каталітичну кількість ОМАР (12,2мг, О,їммоль). У цей перемішаний розчин потім додали ю зо Тритилхлорид (15,56г, 56,0ммоль). Реакційну суміш перемішували в умовах аргонової атмосфери протягом ночі при кімнатній температурі. Піридин видалили в умовах вакууму і залишок розчинили у СНоСі» (250мл), а... органічний шар промили 1095 розчином МансСО»з (2х100мл) і соляним розчином (100мл). Органічний шар о висушили над Ма»5О); і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очистили флеш хроматографією на колонці з силікагелем з використанням гексану -»Е(ОАс як елюенту. Чисті фракції зібрали і концентрували, со 3з5 внаслідок чого отримали 15,74г (6990) продукту: ТН яЯМР (СОСІ8) 5 1,27 і 1,41(28, ЄН, ізопропіліден СНУ), Ге) 3,25-3,56 (т, 2Н, Се), 3,86 (т, 2Н), 4,0 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 5,24 (а, 1Н, У4х2-3,50Гц, СН) і 7,17-7,35 (т, 15Н,
РАН).
Приклад 52 « 3-Етоксикарбоніл-2-оксопропілідентрифеніл-фосфоран (70)
Розчин (З-(етоксикарбоніл)-2-оксопропілутрифеніл фосфоній хлориду (21,34г, 50Оммоль) у воді (450мл) щ- с додали у розчин карбонату натрію (3,1г, 25,0ммоль) протягом 10 хвилин (Примітка: білий осад отримали одразу ц після додавання). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриманий осад "» відфільтрували крізь агломеровану лійку. Осад розчинили у дихлорометані (100мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували, внаслідок чого отримали білу тверду речовину 18,13г (9395). Цей матеріал висушували над пентоксидом фосфору протягом ночі. "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,26 (Її ЗН), 3,34 (в, 2Н), 3,76-3,84 (а, 1Н) (22) 4,19 (т, 2Н) і 7,48-7,68 (т, 15Н,РПН). о Приклад 53
Етиліа-(2, 3-О-ізопропіліден-5'-О-тритил-о- і Д-І-рибофуранозил) -3-оксобутаноат 72) се) Триетиламін (1,83г, 18,1ммоль) і толуол-р-сульфоніл азид (1Омл) послідовно додавали у розчин 71 (9,85г, -що 70 18,08ммоль) у безводному ацетонітрилі (Хомл). Суміш настоювали при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник потім випарили в умовах зниженого тиску, а залишок зазнав флеш хроматографії на сл силікагелі. Внаслідок елюювання з гексаном-етилацетатом (9:1) отримали 8,90г (8 690) 72 (р: о у відношенні приблизно 1:1) у вигляді піни.
Приклад 55
Етил 4-гідрокси-3-(2, 3'-О-ізопропіліден-5'-О-тритил-р-І -рибофуранозил)піразол-5-карбоксилат (73)
ГФ) Розчин 72 (8,53г, 14,92ммоль) в сухому ОМЕ (бОмл) додавали краплями у перемішану льодяну суспензію гідриду натрію (Ман) (6095 дисперсія; 1,80г, 75,0ммоль) у сухому ОМЕ (бОмл) в умовах аргону протягом 30 о хвилин. Температуру реакції поступово підвищували до 20"С, а суміш перемішували ще протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш проаналізували шляхом тонкошарової хроматографії (ТШХ) з 60 використанням гексану/ЕЮюАс (3:11) або дихлорометану/Е(Ас (9:11). ТШХ вказувала на завершення реакції.
Розчин оцтової кислоти (4,50мл, 75,0ммоль) в ОМЕ (1Омл) потім додали краплями у перемішану льодяну реакційну суміш. Розчинник випарили в умовах зниженого тиску, внаслідок чого отримали залишок, у який додали воду (5Омл) та діетиловий ефір (10О0мл). Ефірний шар виділили, висушили над безводним сульфатом натрію і сконцентрували. Залишок зазнав флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням бо гексану-етилацеташу (3:1) як елюенту. Чисті фракції зібрали і випарили, внаслідок чого отримали 73 у вигляді суміші Д:о: (6,40г, 7390): "ІН ЯМР (СОСІз) 5 1,31 (5 ЗН), 1,42-1,65 (т, 6Н), 3,19-3,27 (т, 2Н), 4,44-4,75 (т,
ЗН), 4,75 (т, 1Н), 5,19 (й, 1Н), 6,99 (Бг 5, ОН, взаємозамінний), 7,26-7,51 (т, 15Н, РАН.
Приклад 56 4-Гідрокси-3-(2',3-О-ізопропіліден-5'-О-тритил- р-І -рибофуранозил)піразол-5-карбоксамід (74)
Розчин ефіру 73 (6,30г, 10,7ммоль) в сухому метаноловому аміаку (7Омл) нагрівали при 90-957С в сталевій бомбі протягом 12 годин.
Розчинник випарили в умовах зниженого тиску, а залишок зазнав флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням гексану/етилацетату (3:2) як елюенту. Необхідні фракції зібрали, випарили і 70 отримали 4,54г (7890) продукту вигляді скла, що містив суміш Д:о. "ІН ЯМР (СОСІз) 5 1,40-1,62 (28, 6Н), 3,11-3,24 (т, 2Н), 4,37 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 5,11 (аа, 1н), 5,27 (а, 1Нн), 6,99 (рг в, ОН, взаємозамінний) і 7,23-7,50 (т, 17Н).
Приклад 57
З рД-Ї-Рибофуранозил-4-гідроксипіразол-5-карбоксамід (І-Піразоміцин; 75)
Розчин 74 (4,40г, 8,13ммоль) в 9095 СЕЗСО»5Н (20мл) перемішувала при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Потім розчинник видалили при 5"С в умовах зниженого тиску і отримали білу тверду речовину (1,90Гг, 90,48965). Отриманий залишок зазнав флеш хроматографії на колонці з силікагелем з використанням
ЕЮАс-іРГОН-Н ОО (4:1:2) як елюенту. Фракції, що містили чисті ізомери сполук о і р, зібрали окремо і випарили при «20"С. Внаслідок перекристалізації з води отримали 800мг чистого ізомеру Д: Т. пл. 111-1197С; ІН ЯМ В 720 ізомеру (020) 5 З,73-3,78 (т, 2Н), 4,0 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н) їі 4,90-4,93 (й, 1Н, 9У42-7,42ГЦ).
Елементний аналіз: СоНізМз3Ов (259,22): С, 41,70; Н, 5,05; М, 16,21. Знайдено: С, 41,88; Н, 5,04; М, 16,58.
Ізольований вихід суміші о: ВД становив 1,90г, (9090). 100 мг ізомеру виділили як піну; ІН ЯМР о ізомеру (020) 6 3,65-3,85 (т, 2Н), 4,06-4,11 (т, 1Н), 4,32-4,41 с (т, 2Н) ії 5,20 (9, 1Н, 9У42-3,30ГЦ). Елементний аналіз: СоНізМзОв:С, 41,70; Н,5,05; М, 16,21. Знайдено: С, 41,91; Н, 5,08; М, 16,02. о
Також виділили 1,0г невідокремленої суміші І-піразоміцину. Чистоту ізомерів осв визначили також шляхом зворотно-фазової високоефективної рідинної хроматографії С18 з використанням градієнту ацетонітрилу 0-1090 у воді. Час утримування КІ ізомеру со становив 5,716, а ізомеру р - 7,135. Визначили, що чистота жі ВД суміші щ3 1-піразоміцину була більшою ніж 99,095, що встановили за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. «-
Приклад 58
Приготування 2,5-ангідро-І -аломідин гідрохлориду (76): (о)
Метил 2,5-ангідро-І -алонімідат (3,82г, 20,0О0ммоль) і хлорид амонію (1,07г, 20, О0ммоль) розчинили у с метаноловому аміаку (бОмл, який насичували при температурі сухого льодяного ацетону протягом 1 години).
Потім цю суміш перемішували при кімнатній температурі у сталевій бомбі з товстими стінками протягом 16 (Се) годин. Сталеву бомбу охолодили, обережно відкрили, а розчин випарили до сухості. Отриману тверду речовину висушили і отримали 4,10 г сполуки із назви заголовку.
Приклад 59 « 2-(8-Ї-Рибофуранозил) піримідин-6 (1Н) -оксо-4-карбонова кислота (77):
У розчин 2,5-ангідро-І -алоамідин гідрохлориду (4,0г, 18,6бммоль) у воді (бОмл) додали гідроксид натрію - с (1М, 20мл, 20, О0ммоль) та етиловий оксалоацетат (4,20г, 20, О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при "з кімнатній температурі протягом 16 годин і послідовно нейтралізували до рН 2 смолою НН" (Ооулех 5ОМУ-ХВ). " Реакційну суміш відфільтрували і концентрували до мінімального об'єму. Силікагель додали і випарили до сухості. Отриманий порошок розташували на у верхній частині флеш колонки і елюювали сумішшю етилацетату/ацетону/метанолу/водою (3/1/1/1), доки сполука, яка швидше рухається, не елюювалася. Колонку іа потім елюювали метанолом, а фракції, що містили сполуку, зібрали, метанол видалили і отримали гігроскопічну
Га сполуку темно-коричневого кольору. Відділений вихід становив 4,50г (8995). Цю сполуку використовували для наступного етапу без подальшого дослідження. ісе) Приклад 60 -к 70 Етил 2-(Д-І-Рибофуранозил)піримідин-6(1Н)-оксо-4-карбоксилат (78):
Ретельно висушену суспензію кислоти 22 (4,50г, 16б,5ммоль) в сухому етанолі (10Омл) охолоджували у сл льодяній бані, а сухий газ хлориду водню барботували протягом 5 хвилин. У цю реакційну суміш додали триетилортоформат (2О0мл) і суміш збовтували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Розчинники видалили в умовах вакууму і отриману тверду речовину темного кольору далі очистили шляхом флеш 29 хроматографії на колонці з силікагелем з використанням суміші дихлорометану/метанолу (9/1). Чисті фракції
ГФ) зібрали, концентрували і отримали 4,55г (9295) твердої сполуки. Внаслідок того, що ця сполука була не чистою, її далі перетворювали у відповідний тетраацетат з виходом 4795. Тетраацетат очистили хроматографією у о колонці.
Приклад 61 60 2-(8-І-Рибофуранозил)піримідин-6(1Н)-оксо-4-карбоксамід (79) Розчин вищезгаданого ефіру тетраацетату (1,80г, 4,22ммоль) в насиченому метаноловому аміаку (бОмл) нагрівали при 100"С в сталевій бомбі протягом 17 годин. Реакційну суміш охолодили і концентрували, внаслідок чого отримали білу тверду речовину. Тверду речовину потім розтерли у порошок з етилацетатом і фільтрували. Тверду речовину перекристалізували з абсолютного етанолу і отримали 0,83г (8290) чистого продукту у вигляді білої твердої речовини: Т. пл. 200-202 б5 "С; "Н ЯМР (Ме»50О-йв) 5 3,35-3,57 (т, 2Н, Сен), 3,84 (т, 1Н, САН), 3,98 (т, 1Н, СзН), 4,22 (т, ІН, Сен), 4,75
(Б 1Н, СзОнН, 050 взаємозамінний), 4,80 (а, 1нН, Сен, 2 -БТТГЦ). 4,89 (а, ІН, 050 взаємозамінний), 5,15 (а, 1Н, СОН, 050 взаємозамінний), 7,85 (а, 1Н), 7,98 (рев, ІН, СОМН»), 8,19 (р5, ІН, СОМН») і 9,0 (й, 1Н, МН).
Елементний аналіз: С4оН4ізМ3О, (239,23): С, 44,28; Н, 4,83; М, 15,49. Знайдено: С, 44,58; Н, 5,17; М, 15,28. 2 Приклад 62
Метил р-І -арабінопіранозид (81)
У суспензію І -арабінози (100г, 66б7ммоль) у безводному МеОнН (450мл) додали розчин НСІ/Ммеон (7, Зг сухої
НОСІЇ у 5ббмл Меон) при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин і охолодили до кімнатної температури. Розчин концентрували до приблизно 3/4 70 його об'єму і отримали суспензію. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтрували і промили холодним мМеон (2Омл) і отримали перший вихід у вигляді кристалічного порошку (35,23г). Фільтрат концентрували (357С) до 1/4 його об'єму. Твердий осад відфільтрували, промили і висушили, як і попередній осад, і отримали другий вихід (9,66г) у вигляді безбарвного кристалічного порошку. Концентрування та фільтрування повторювали і отримали додаткові 28,31г продукту (усього 73,2г, 67 90). ІН яЯМР (020) 5 3,30 (в, ОСН», ЗН), 3,56 (аа, 1Н, Нв), 15 3,73 (т, 1Н, Ні), 3,77 (ад, 1Н, Нб), 3,82 (рев, 1Н, Но), 4,73 (т, 1Н, НУ).
Приклад 63
Метил 3З,4-ізопропіліден-р-І -арабіно-піранозид (82)
У суміш метил р-)-арабінопіранозиду 81 (23,33г, 142,2бммоль) та диметоксипропану (55мл, 44 Зммоль) в 20 сухому ОМЕ (185мл) додали Атрбепувзі 15 (форма Не, 1,42г) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчин випарили і отримали сироп, який розчинили у ЕІЮАс (200мл) і промили соляним розчином (5О0мл), насиченим розчином МанНсСО»з, та соляним розчином (2О0мл). Водні промивальні рідини з'єднали і екстрагували Е(Ас (5х20мл), який промили Масі/Н»оО та з'єднали з органічним розчином. Розчин
ЕЮАс висушували над безводним Ма»5О) і випарили до сухості, і отримали сироп (29,2г, кікьк.). ТН яЯМР с 25 (СОСІ5) 5 1,36 і 1,53 (25, 6Н, ізопропіліден-СН»з), 2,43 (й, 1Н, 2-ОН, 3,44 (5, ЗН, ОСН», 3,78 (т, 1Н, Н»), 3,93 (в, 2Н, Нв), 4,15-4,25 (т, 2Н, Ну 5 На, 4,71 (д, 1Н, Ну). о
Приклад 64
Метил 3,4-ізопропіліден-2-0-((метилтіо)тіокарбонілі-р-І -арабіно-піранозид (83)
Вищезгаданий сироп 82 (29,2г, 142,2б6ммоль) розчинили у безводному ТНЕ (190мл) і охолодили до ОС. У дю 30 розчин додавали Ман (55-6595, 6,9г, 172,5ммоль) повільно в атмосфері аргону. Суспензію кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин і охолодили до 0"С. У суміш додали сірковуглець (21мл, -- 349,14ммоль) і отриману внаслідок цього темну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 Ге) годин. У суміш додали метилйодид (12,4мл, 160,64ммоль) при 0"С і суміш перемішували протягом 16 годин.
Суміш влили у воду із льодом (ЗО0Омл) і екстрагували Е(Ас (Зх5Омл). Розчин ЕЮАс висушували і випарювали, о 35 доки кристали не випали в осад. Суспензію залишали у холодильнику на 16 годин. Кристали відфільтрувалиі «0 промили гексаном, внаслідок чого отримали перший вихід (21,61г) у вигляді жовтуватого порошку. Фільтрат концентрували, утримували при 07С протягом ночі, фільтрували і отримали другий вихід (16,51г). Усе це повторювали двічі і отримали додатково 1,44г продукту (39,62г, два етапи з 81, 94,7905). Т. пл. 127-1307С ІН яЯМР « (СОСІ»з) 5 1,39 і 1,55 (25, БН, ізопропіліден-СН.), 2,60 (в, ЗН, СН»), 3,40 (з, ЗН, ОСН»), 4,01 (8, 2Н, Нв), 4,30 (т, 40. 1Н, Ні), 4,50 (да, 1Н, Н»з), 4,98 (а, 1Н, Н.), 5,78 (да, 1Н, На»). ші с ПРИКЛАД 65 ч» Метил 2-деокси-р-І -еригро-пентопіранозид (84) " Сполуку 83 (40г, 13бммоль) та азобісизобутиронітрил (АІВМ) (24,61г, 150ммоль) розчинили у сухому діоксані (400мл) шляхом нагрівання у масляній ванні (10072). Суміш барботували з атмосферою аргону при 1007 45 протягом 15 хвилин, а потім додали дифенілсилан (51,4мл, 272ммоль). Температуру масляної бані підвищили до ме) 1307 і суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Ще додали дифенілсилан (2мл, со 10,вммоль) і АІВМ (1,27г, 7,7ммоль) і продовжували кип'ятіння у колбі зі зворотним холодильником ще протягом годин. Додали ще АЇІВМ (0,2г, 1,2ммоль) і продовжували кип'ятіння у колбі зі зворотним холодильником ще се) протягом 1 години. Суміш охолодили, випарили і отримали сполуку ОА у вигляді сиропу, який змішали з 8095 -л 20 НОдАс (544мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш випарили і отримали сироп, який був розподіленим між водою та ефіром. Водний шар промили ефіром і комбінований органічний шар сл екстрагували водою. Водний розчин випарили і отримали сполуку 85 у вигляді сиропу (16,36г, 81,495 для двох етапів із 83). "Н ЯМР (СОСІ5) 5 1,89 (аа, 2Н, Н»о), 2,30 (а, 1нН, ОН), 2,47 (а, ІН, ОН), 3,35 (5, ЗН, ОСН»), 3,88-3,69 (т, ЗН, Ну 4 Нб), 4,03 (т, 1Н, Н»з), 4,79 (Б 1Н, Ні).
Приклад 66
ГФ) 2'-деокси-р-І -еритро-пентоза (86) 7 Сполуку 85 (16,36бг, 110,5ммоль) розчинили у 0,8М водному розчині НСІ (54бмл) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Суміш нейтралізували водним розчином ІМ Маон до
РН 6-7, випарили і отримали сироп. Сирий продукт очистили на колонці з силікагелем (4х15см), яку елюювали бо СНьЬСІ»/Меон (1:0 до 95:5) Належні фракції випарили і отримали сполуку 865 у вигляді сиропу (10,53Гг, 71,190).
Приклад 67
Метил 2'-деокси-р-І -еригро-пентоза (87)
Сполуку 86 (15,68г, 117, 0ммоль) розчинили у сухому МеонН (342мл) і у отриманий розчин додали 190 б НОСМеон (З5мл). Розчин залишили при кімнатній температурі протягом 1 години і нейтралізували Ру (55мл) при 5"С до РН «6. Суміш випарили з силікагелем і очистили на колонці з силікагелем (1х5см), яку було елюювано
СНьЬСІ»/Меон/98:2 до 96:4) і отримали сполуку 87 у вигляді сиропу (13,94г, 80,5965). ТН ЯМР (СОС) 6 2,22-2 44 (т, 2Н, Не»), 3,50 і 3,59 (25, ЗН, ОСН»), 3,75-3,88 (т, 2Н, Нв), 4,26 (т, 1Н, Н)4, 4,66 (т, 1Н, НУ), 5,25 (І, 1Н, Ні).
Приклад 68
Метил 2'-деокси-3, 5-ди-О-р-толуоїл-І -ерисгро-пентоза (88)
Сполуку 87 (9,00г, 60,вммоль) розчинили у піридині (18Омл) і охолодили у бані з льодом і водою. У цей холодний розчин додавали толусілхлорид (18мл, ООммоль) протягом 30 хвилин і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш випарили до сухості. Суміш екстрагували
ЕЮАс, промили соляним розчином, висушили і випарили. Сирий продукт очистили на колонці з силікагелем 70. (3х15 см) з використанням гексану/Е(Ас (1:0 до 5:1) як елюенту. Внаслідок випарювання належних фракцій отримали сполуку 88 у вигляді сиропу (22,63г, 9796). "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,40 (25, 6Н, 2хСНУ), 3,35 (в, ЗН,
Осн, р-аномера), 3,41 (8, ЗН, ОСН» о-аномера), 4,6-4,5 (т, Н, і Н5 обох аномерів), 5,19 (й, 1Н, Ну о-аномера), 5,21 (да, 1Н, Ну д-аномера), 5,41 (т, 1Н, Нз о-аномера), 5,59 (т, 1Н, Ну р-аномера), 7,18-8,02 (т, 8Н, аромат.).
Приклад 68 12 2-Деокси-3,5'-ди-О-р-толуоїл- у-І -ершро-пентофуранозил хлорид (13)
Сполуку 88 (22г, 57,3ммоль) розчинили у сухому ефірі (200мл) і розчин охолодили до 0"С у льодяній бані.
Крізь розчин барботували сухий НОСІ протягом "« 5 хвилин, доки суміш не кристалізувалася. Реакційну суміш потім залишили у холодильнику відстоюватися протягом ночі. Тверду речовину, яка випала в осад, відфільтрували і промили холодним ефіром. Тверду речовину одразу висушили в умовах вакууму над Маон і отримали сполуку 13 у вигляді безбарвного кристалічного порошку (19,28г). Фільтрат концентрували, обробили НСЇ і залишили у холодильнику на ніч. Внаслідок фільтрування, промивання та висушування отримали додаткові 1,2г продукту (всього 20,48г, 9295), Т. пл. 118-12120. "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,39 (28, 6Н, аромат-СН3) , 2,82 (т, 2Н, Но), 4,65 (т, 2Н, Нв), 4,86 (ад, 1Н, Н)»), 5,57 (т, 1Н, Н.У), 6,48 (а, 1Н, Н.), 7,25 (29, 4Н, аромат-Н), 7,95 (24, 4Н, аромат-Н). сч
Приклад 69
Метил 1-(2'-деокси-3',5'-ди-О-р-толуоїл-р-І -еритро-пентофуранозил)-1,2,4-триазол-5-карбоксилат (89), Метил (о) 1-(2'-деокси-3,5'-ди-О-р-толуоіїл- р-І -еритро-пентофуранозил)-1,2,4-триазол-2-карбоксилат (90) і Метил 1-(2'-деокси-3,5'-ди-О-р-толуоіїл- р-І -ериаро-пентофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксилат (91)
У розчин метил 1,2,4-триазол-З-карбоксилату (1,27г, 1Оммоль) в сухому ацетонітрилі (ХО0мл) додали гідрид 0 натрію (6095 у маслі, 0,5г, 12,5ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Додали сухий у вигляді порошку хлороцукор 13 і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 -- годин. Суміш випарили і отримали залишок, який був розподіленим між водою/Е(Ас і екстрагованим ЕЮА. Ге»)
Водний розчин екстрагували ЕЮАс. Комбінований розчин ЕЮАс промили соляним розчином і випарили до сухості. Суміш очистили на колонці з силікагелем (3Хх20 см) з використанням ЕЮдАс/гексану (1,2:1) як елюенту і о
З5 отримали 89 (1,72г), 90 (0,98г) і 91 (0,45г). "Н ЯМР (СОСІ») 89: 5 2,52 (28, 6Н, СН), 2,82 (т, 1Н, Но), 345(т, «о 1Н, Н»»), 4,60 (ад, 1Н, Не), 4,72 (да, 1Н, Не), 4,76 (т, 1Н, На»), 6,03 (т, 1Н, Ну), 7,29-7,38 (т, 5Н, аромат-Ні Ні) , 7,97-8,12 (т, 5Н, аромат-Н і СН). 90: 5 2,50 82,53 (285, 6Н, СН»), 2,95 (т, 1Н, Н»), 3,20 (т, 1Н, Я»), 4,09 (в, ЗН,
ОСН»), 4,72 (т, ЗН, На 5 Нв), 5,83 (т, 1Н, НУ»), 6,47 (Б МН, Но»), 7,36 (да, 4Н, аромат-Н), 8,02 (аа, 4Н, « аромат-Н), 8,51 (85, 1Н, СН): 91: 5 2,53 (т, 7Н, На 5 2хСН»), 3,16 (т, 1Н, Н»), 4,13 (в, ЗН, ОСН»)), 4,69-4,85 (т,
ЗН, На Не) 5,73 (т, 1Н, НУ), 6,88 (ад, 1Н, Ну»), 7,35 (44, 4Н, аромат-Н), 7,94 5 8,05 (ад, 4Н, аромат-Н), 8,76(в, в) с 1Н, СБН). "» Приклад 70 " 1- (2'-деокси-р-І -еригро-пентофуранозил)-1,2,4-триазол-5-карбоксамід (92)
Суміш 89 (1,77г, З,7/Оммоль) і насиченого розчину метанолового аміаку (4Омл) нагрівали у сталевій бомбі при 552С протягом 16 годин. Після охолоджування розчин випарили з силікагелем і очищували на колонці з іа силікагелем, яку елюювали СН »СіІ2/Меон (10:11), внаслідок чого отримали сполуку 92 у вигляді безбарвного о порошку (297мг, 3596). "Н ЯМР (0ОМ5О-49) 5 2,27 (т, 1Н, Но»), 2,60 (т, 1Н, Но»), 3,32 (т, 1Н, Не), 3,48 (т, 1Н, Нв), с 3,80 (т, 1Н, НА», 4,41 (т, 1Н, НУ»), 7,12 (ї, 1Н, Н.У»), 8,06 (в, 1Н, МН), 8,14 (8, 1Н, С5Н), 8,27 (8, 1Н, МН).
Приклад 71 - 70 1-(2'-деокси- р-І -ериоро-пентофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксамід (93) сп Суміш 91 (0,45г, О0,94ммоль) і насиченого розчину метанолового аміаку (2О0мл) нагрівали у сталевій бомбі при 557С протягом 16 годин. Після охолоджування розчин випарили до сухості. Залишок очистили на колонці з силікагелем з використанням СН оСіо/Меон (10:11) як елюенту і отримали сполуку 93 (54мг, 2596). "Н ЯМР (0М50-йв) 5 2,24 (т, 1Н, Н»), 2,38 (т, 1Н, Н»), 3,61 (т, 2Н, Не»), 3,85 (т, 1Н, На»), 4,30 (т, 1Н, НУ), 6,70 (ї, 1Н,
Не»), 7,94 (8, 1Н, МН), 8,33 (8, 1Н, МН), 8,98 (в, 1Н, СН). (Ф) Приклад 72 ка 1-(2' -деокси-3,5'-ди-О-р-толуоїл-р-І -ериатро-пентофуранозил)-2,4-диціанопірол (94)
У розчин 2,4-диціанопіролу (302мг, 2,58ммоль) в сухому ацетонітрилі (25мл) додали гідрид натрію (6095 у бо маслі, 125мг, 2,бммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Додали хлороцукор 13 (1г, 2,58ммоль) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш випарили і отримали твердий залишок, який був розподілений між водою і Е(Ас. Водний розчин екстрагували
ЕЮАс. Комбінований екстракт ЕТОАс промили водою і соляним розчином, висушили і випарили до сухості.
Продукт очистили на колонці з силікагелем (3х20см) з використанням гексану/Е(ОАс (5:2) як елюенту і отримали 65 94 у вигляді масла (бО5мг, 5090). ІН яЯМР (СОСІ5) : 6 2,29 (в, ЗН, аромат-СНУ), 2,55 (8, ЗН, аромат-СН3з), 2,67 (іп, ІН, Н»), 2,98 (т, 1Н, Не»), 4,74-4,89 (т, ЗН, На 4 Не), 5,77(т, 1Н, Ну), 6,36 (ї, 1Н, Ну»), 7,18 (в, 1Н, СБН), 7,38
(т, 4Н, аромат-Н), 7,68 (в, 1Н, СзН), 7,97 (а, 2Н, аромат-Н), 8,05 (й, 2Н, аромат-Н).
Приклад 73 1-(2'-деокси-Д-І -еригро-пентофуранозил)-2,4-диціанопірол (95)
Суміш 94 (бОо5мг, 1,29ммоль) і насиченого розчину метанолового аміаку (20мл) нагрівали у сталевій бомбі при 657"С протягом 16 годин. Після охолоджування розчин випарили до сухості. Сирий продукт очистили на колонці з силікагелем, яку елюювали СН»СіІ/Меон (101) і отримали 95 (158мг, 5295). "ІН ЯМР(СОзЗО0): 5 2,55 (т, 2Н, Но»), 3,82 (т, 2Н, Нв), 4,08 (т, 1Н, На»), 4,53 (т, 1Н, НУ»), 6,38 (Її, 1Н, Ну), 7,37 (8, 1Н, С5Н), 8,19 (в, 1Н, СзН).
Приклад 74 1-(2'-деокси-Д-І -еритро-пентофуранозил)пірол-2,4-дикарбоксамід (96)
У розчин 95 (9Омг, 0,385ммоль) у водному розчині МН.АОН (29,696, Умл) додали НьО». Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і випарили до сухості. Залишок очистили на колонці з силікагелем, яку елюювали СНоСіІ»/Меон (10:1) і отримали сполуку 96 (75мг, 7296). тн НМР(СОЗОБ): 6 2,31 8 2,61 (т, 2Н,
На»), 3,89 (т, 2Н, Не), 4,04 (т, 1Н, На»), 4,45 (т, 1Н, НУ), 6,93 (, 1Н, Ну»), 7,24 (в, 1Н, С5Н), 8,09 (в, 1Н, СзН). т Приклад 75
Метил 1-(2'-деокси-3',5!-ди-О-р-толуоїл- р-І -еритро-пентофуранозил)піразол-3,5-дикарбоксилат (97)
У розчин метил піразол-3,5-дикарбоксилату (458мг, 2,5ммоль) у сухому ацетонітрилі (25мл) додали гідрид натрію (6095 у маслі, 14мг, З,0ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин.
Хлороцукор 13 (97Омг, 79595, 2,5ммоль) додали і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш випарили до сухості і залишок очистили на колонці з силікагелем (З3х/см) з застосуванням гексану/Е(ОАс (5:2) як елюенту, внаслідок чого отримали 97 у вигляді масла (470мг, 3595). "Н ЯМР (СОСІз): 5 2,40 (а, ЄН, аромат-СН»), 2,70 (т, 1Н, Не»), 3,60 (т, 1Н, Н»), 3,93 (й, ЄН, ОСН»), 4,48-4,65 (т, ЗН, На 4 Нбв.), 5,89(т, 1Н, Ну), 7,18-7,29 (т, 5Н, аромат-Н 45. Ну»), 7,38 (в, 1Н, СН), 7,90 (т, 4Н, аромат-Н). с
Приклад 76 1-22 -Деокси-р-І -ерисгро-пентофуранозил) піразол-3, 5-дикарбоксамід (98) о
Суміш 97 (27Омг, 0,51ммоль) і насиченого розчину метанолового аміаку (20мл) нагрівали у сталевій бомбі при 1007 протягом 16 годин. Після охолоджування розчин випарили, очистили на колонці з силікагелем з використанням СН 5СІ/Меон (10:1) і отримали 98 у вигляді безбарвного порошку (189мг, 73965). "Н ЯМР Юю (ОМ50-й5): 5 2,25 (т, 1Н, Н»), 2,89 (т, 1Н, Н2О, 3,42 (т, 1Н, Не), 3,59 (т, 1Н, Не), 3,86 (а, 1Н, На»), 4,55 (т, 1Н, -
Не), 4,77 (Б тн, ОН), 5,27 (а, 1Н, ОН, 7,17 (5, 1Н, НУ»), 7,29 (в, 1Н, СН), 7,51 (в, 1ТН, МН), 7,66 (85,1Н, МН), 7,80 (85, 1Н, МН), 8,19 (в, 1Н, МН). (22)
Приклад 77 с
Метил 1-(2'-деокси-3',5'-ди-О-р-толуоїл-р-І -еризро-пентофуранозил)піразол-4-карбоксилат (99)
Зо У розчин метил піразол-4-карбоксилату (315мг, 2,5ммоль) в сухому ацетонітрилі (ЗОмл) додали гідрид натрію. (6095 у маслі, 144мг, З,Оммоль). Суміш перемішували при 507С протягом 15 хвилин. Хлороцукор 13 (1г, 79590, 2,5ммоль) додали і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш випарили і отримали залишок, який був розподілений між водою і Е(Ас. Водний розчин екстрагували Е(ОАс. Комбінований « екстракт ЕЮДАс промили водою і соляним розчином, висушили над Ма»зО) і випарили до сухості. Залишок очистили на колонці з силікагелем (3х12см) з використанням гексану/Е(ФАс (4:1) і отримали 99 у вигляді З с кристалічного порошку (549мг, 4695). "Н ЯМР (СОСІ5): 5 2,40 (а, б6Н, аромат-СН»), 2,72 (т, 1Н, Н»), 3,16 (т,
Із» 1Н, Н»), 3,79 (0, ЗН, ОСНЗ), 4,51-4,62 (т, ЗН, На б Не), 5,77 (т, 1Н, Ну), 6,20 (Її, 1Н, Ну», 7,24 (т, 4Н, аромат-Н), 7,92 (т, 5Н, аромат-Н 5 СБН, 8,10 (в, 1Н, СЗН).
Приклад 78 1-(2'-деокси- р-І -ериоро-пентофуранозил)піразол-4-карбоксамід (100)
Ф Суміш 90 (500мг, 1,04бммоль) і насиченого розчину метанолового аміаку (ЗОмл) нагрівали у сталевій бомбі (95) при 1007 протягом 16 годин. Після охолоджування розчин випарили і залишок очистили на колонці з с силікагелем з використанням СН оСіІ/Меон (10:1) і отримали 100 у вигляді жовтої піни (5Омг, 2095). "Н ЯМР (0М50-йв): 5 2,30 (т, 1Н, Не»), 2,56 (т, 1Н, Не»), 3,41-3,56 (т, 2Н, Не»), 3,84 (т, 1Н, На), 4,36 (т, 1Н, Ну»), 4,88 - (р5, 1Н, ОН), 5,32 (рев, 1Н, ОН), 6,11 (Її, 1Н, Ну»), 7,08 (8, 1Н, МН), 7,63 (в, 1Н, МН), 7,90 (а, 1Н, СН), 8,36 (а, 1Нн, с СЗН), 7,80 (8, 1Н, МН), 8,19 (в, 1Н, МН).
Приклад 79
Метил-о-І -ліксопіранозид (102)
У розчин метанолової НСІ |(бООмл, 0,595 м/м (відсоткове відношення ваги та об'єму), який приготували іп зіш шляхом реакції ацетилхлориду (б,Омл)), додали І-ліксозу (101, 118г, 78бммоль) і кип'ятили у колбі зі (Ф) зворотним холодильником протягом 5 годин Іреакція завершилися через 4 години (шляхом ТШХ 30905 ка мМеон/сньсі») і продовжувалася протягом додаткової 1 години (усього 5 годин)| без вологи (із захисною трубкою Сасі5). Реакційну суміш нейтралізували попередньо обробленою амберлітовою основною смолою ІКА 60 410 (100,0г) протягом 10 хвилин під час перемішування. Смолу відфільтрували і промили метанолом (З3х50 мл).
Комбіновані промивальні рідини випарили і отримали безбарвний сироп. Сироп випарили разом з етилацетатом (2х5Омл) і з рештою перекристалізували (шляхом шкрябання боку колби КВ або за допомогою ультразвуку) з етилацетатом (500мл), внаслідок чого отримали білий кристалічний продукт 102 (87г, 6795 усього з обох виходів 1 ії 2). "Н ЯМР (З00МГу, (СО35)Д»СО): 5 3,15 (рев, ЗН, ОН), 3,41(5, ЗН, ОСНУ), 3,48 (т, 1), 3,66-3,72 (т, 2Н), 65 З3,73-3,87 (т, 2Н), 4,64 (й, 1Н, Н.5, 9-2,7Гц).
Приклад 80
Метил-2,3-О-ізопропіліден- о-І -ліксопіранозид (103)
У суспензію 102 (бог, 420,О0ммоль) в суміші 2,2-диметоксипропану (200,Омл) і безводного ацетону (200,Омл) додали розчин (4М) НС у діоксані (4,Омл) і реакційну суміш перемішували при 2573 протягом 16 годин. ТШХ (5075 етилацетат/СНоСі») реакції вказувала на повне перетворення вихідного матеріалу. Реакцію загасили твердим бікарбонатом натрію (500мг) і відфільтрували. Фільтрат випарили, отриманий маслянистий залишок (рожевий) очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН оСіо/етилацетату (100/0 до 80/20, з 5965 підвищенням) як елюенту і отримали продукт 103 (80г, 93,296). "Н ЯМР (З00МГЦ, (СОСІ3): 5 1,31 (в,
ЗН), 1,47 (в, ЗН), 2,95 (рве, 1Н), 3,41 (в, ЗН), 3,66-3,77 (т, ЗН), 4,07 (ад, ІН, У-6,04 8. 2,75Гц), 4,16 (ї, 1Н, 9У-6,04 5 70 4,67Гу), 4,60 (а, 1Нн, 9-2,74ГуЦ).
Приклад 81
Метил-4-азидо-4-деокси-2,3-О-ізопропіліден- Д-О-рибопіранозид (104)
У суміш піридину (б,4мл, 79,65ммоль) та диметиламінопіридину (100мг, 0,72ммоль) у безводному СНоСі» (400мл) повільно додавали трифторометаносульфоновий ангідрид (11,82мл, 71,6вммоль) при -207С. Суміш 75 перемішували при -207С протягом 5 хвилин, а потім додали розчин 103 (5,0г, 24,50ммоль) в СН Сі» (50,Омл).
Реакційну суміш перемішували при -207"С протягом 15 хвилин. Потім її влили у суміш льоду-води (500Омл) і виділили органічний шар. Водну фазу екстрагували СНьЬСІ» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили соляним розчином (500мл), висушили (Мазо)), випарили і отримали продукт у вигляді блідо-жовтої смолистої твердої речовини (14Г).
У розчин вищезгаданого метил-4-О-трифторометансульфоніл-2,3-О-ізопропіліден-р-І -ліксопіранозиду в суміші ОМЕ (З5Омл) і тетраметилової сечовини (5Омл) додали азид натрію (З30,Ог, 4 61,53ммоль, 18,8Зеквів.) при 0-52 (баня з води із льодом) і перемішували при 23"7С протягом З годин. Леткі компоненти випарили і залишок розбавили СНьЬСІ» (500мл) і водою (200мл) . Органічний шар виділили і промили водою (2х25Омл) і соляним розчином (З00мл), висушили (Ма»зО)) і випарювали, доки не отримали маслянистий залишок, який очистили с шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (100/0; 97,5/2,5 і 95/5) як о елюенту, внаслідок чого отримали 104 (2,вг, 49,8895 для обох етапів). ІН яЯМР (ЗООМГцЦ, (СОСІ»): 5 1,36 (в, ЗН,
СНУ), 1,54 (5, ЗН, СНУ), 3,42 (в, ЗН, ОСН»), 3,7-3,9 (т, ЗН), 4,01 (да, ЯН, 2-6,05 85. 3,85Гц), 4,48 (а, тн, 3-3,85ГЦ), 4,51 (т, 1Н).
Приклад 82 о
М-Ацетил-4-аміно-4-деокси-2,3-О-ізопропіліден- Д-О-метил-рибопіранозид (105) «ч-
У розчин 104 (6б,5г, 28,3в8ммоль) в Меон (50,О0мл) додали Мансо» (2,38г, 28,3в8ммоль), а потім Ра/С (590 мм, 65Омг). Реакційну суміш ретельно струшували в атмосфері Но (40 фунтів на кв. дюйм) при кімнатній Ф температури протягом 1 години. ТШХ (3095 етилацетат/гексан) вказувала на завершення реакції. Реакційну со суміш відфільтрували крізь шар броунмілериту і фільтрат випарили до сухості. Залишок випарили разом з
Зо толуолом (2х20мл) і піридином (2х20мл). Отриманий залишок потім використовували у наступній реакції без ї-оі подальшого очищення.
У суміш вищезгаданого залишку (5,76бг, сирий продукт з попередньої реакції) ії ОМАР (0,059г, 0,425ммоль) в піридині (б,8мл, 84,5ммоль) додали ацетангідрид (4,01мл, 42,57ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішували « при кімнатній температурі протягом 2 годин. ТШХ (10095 етилацетат) вказувала на завершення реакції. Додали -о 70 Меон (1,Омл) і випарили леткі компоненти. Залишок розчинили у СНьЬСІ» (З0Омл) і потім цей розчин промили с холодним і розведеним НОЇ (0,5М, Зх200мл), насиченим Мансо» (200мл) і соляним розчином (200мл), висушили з (Ма»зО)) і випарили. Отриманий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату/гексану (0/100 до 10/90 до 20/80 до 50/50 до 100/0) як елюенту і отримали продукт 105 (у комбінованому виході 3,76бг, 54,119б5). ІН яЯМР (ЗООМГЦц, (СОСІз): 5 1,35 (в, ЗН, СНУ), 1,51 (в, ЗН, СН»), 2,0 (в, б ЗН, СОСНУ), 3,37 (Ї, 1Н), 3,45 (в, ЗН, ОСН.), 3,85 (да, тн), 4,05 (да, їн), 4,38 (ад, тн), 4,40 (а, мн, - 4,5ГЦ), 4,58 (т, 1Н), 5,78 (ра, 1Н). о Приклад 83 со 1,2,3,5-Тетра-О-ацетил-4-деокси-4-(ацетамідо)-О-рибофураноза (106) Розчин 105 (5,0г, 20,4О0ммоль) в суміші дистильованої води та АСОН (1:11, 5Омл) нагрівали при 70-757С протягом 1,5 години. ТШХ (10095 етилацетат) - вказувала на завершення реакції. Додали абсолютний ЕН (2хЗ3Омл) і випарили разом леткі компоненти і с отримали сухий твердий залишок. До твердої речовини додали суміш льодяної оцтової кислоти та ацетангідриду (5Омл, 1:1), охолодили до 0"С і обробили концентрованою НьЗО) (1,5мл). Реакційну суміш перемішували при
ОС протягом 30 хвилин, а потім залишили при 4"С на 2 доби. Реакційну суміш обробили безводним МаОАс (15,0г) і перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Потім реакційну суміш вилили у суміш води із льодом (З0Омл) і екстрагували СНоСіІ» ((2х250мл). Комбінований органічний шар промили водою (Ф) (2х250мл) і соляним розчином (400 мл), висушили (Ма»зО)) і випарили. Отриманий залишок сирого продукту
ГІ очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням Меон/сн 5Сі» (0/1100 до 3/97) як елюенту і отримали чистий продукт 106 (3,71г, 50,82965). ІН яЯМР (ЗООМГЦц, (СОСІз): 5 1,99-2,11 (т, 15Н, СНУ), 4,17-4,5 во (т, ЗН), 5,27-5,52 (т, 2Н), 6,35 (в, 0,75Н), 6,53 (а, 0,25Н, 9У-4,8Гц).
Приклад 84
Метил-1-(2,3,5'-три-О-ацетил-4'-деокси-4"-ацетамідо- р-О-рибофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксилат (107)
Суспензію метил-1,2,4-триазол-З-карбоксилату (1,77г, 13,97ммоль) та сульфату амонію (177мг) У гексаметилдисилазані (40мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником 2,5 години в атмосфері М2. 65 Реакційну суміш випарили до сухості і залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). Потім його обробили розчином 106 (4,4г, 12,25ммоль) в 1,2-дихлоретані (бОмл). У реакційну суміш потім додали димлячий ЗпсІі у
(1,63мл, 13,97ммоль) при 0-57 (баня з води із льодом) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином Мансо» (5Омл), а потім розбавили СНьЬСі» (200мл). Суміш відфільтрували крізь шар броунмілериту (5г) і промили СНЬСІ» (100мл). Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували СНоСІ» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х300мл) і соляним розчином (500мл), висушили (Ма 2505) і випарили. Залишок сирого продукту, який отримали, перекристалізували з етилацетату (40мл) і отримали чистий продукт 107 (2,7г, 51,7196). "ЯН ЯМР (ЗООМГЦц, (СОСІ»з): 6 2,03-2,15 (т, 12Н, 4хХСОСН»), 3,95 (в, ЗН, ОСН»), 4,2 (т, 1Н, Нь5), 4,43 (т, 2Н, На Кк Не), 5,65 (да, ЯН, Ну, 9У-4,67 8 1,1ГЦ), 6,17 (Б ЯН, Но», 9У-4,67 5 6,04Гц), 6,28 (а, їн, Ну. У-6,04Гц), 8,47 (в, 0,86Н, 70 головний ротамер, СеН), 8,60 (в, 0,14Н, тіпог ротамер, С5Н). Елементний аналіз: С.47Но2МиаОо: С, 47,89; Н, 5,20; М, 13,14. Знайдено: С, 47,93; Н, 5,40; М, 13,27.
Приклад 85 1-(4-Деокси-4-ацетамідо- Д-Ю-рибофуранозил)-1,2,4-триазол-З3-карбоксамід (108)
Розчин 107 (2,77, 6,33ммоль) у насиченому метаноловому аміаку (10О0мл) перемішували при кімнатній 75 температурі у сталевій бомбі протягом 16 годин. Реакційну суміш випарили до сухості і отриманий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на оксиді алюмінію з використанням розчинної суміші етилацетату/п-пропілового спирту/води (64/4/32 до 57/14/2995, нижчий шар) як елюенту і отримали продукт 108 (1,77). Продукт був змочений на «595 етиловим спиртом та також мав незначні домішки ацетаміду. "Н ЯМР (ЗО00МГц, СО300): 5 1,87 (в, 086Н, СОСН», тіпог ротамер (тіп)), 2,14 (в, 2,14Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 3,87 (9, 2Н, Неу-6,59Гц), 4,1-4,01 (т, 1Н, На), 4,26 (а, 0,75Н, 9У-4,12Гц, Ну», таїЇ), 4,31 (ї, 0,25Н, 9У-3,8Гц, Ну. тіп), 4,54 (Її, 0,25Н, 9У-4,1ГЦ, Но, тіп), 4,85 (да, 0,75Н, 9-44 8. 6,05Гц, Но, таї), 6,03 (а, 0,75Н, У-6,04Гц, Ну, таї), 6,81 (а, 0,25Н, 9У-4,13Гц, Ну, тіп), 8,69 (в, 0,75Н, СеН, таїЇ), 8,95 (в, 025Н, СеН, тіп). Елементний аналіз:
СіоНіБМО Б: С, 42,10; Н, 5,30; М, 24,55. Знайдено: С, 42,21; Н, 5,19; М, 24,23.
Приклад 86 с 1-(К8,5-0-(1,1,3,3-Тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедиїл)-4-деокси-4-ацетамідо- р о -В-рибофуранозилі/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (109)
Суспензію 108 (0,7г, 2,45мМмМолЬь) у піридині (1Ббмл) обробляли 1,3-дихлоро-1,1,3,3-тетраізопропіл-дисилоксаном (1,0бмл, З3,3їммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином Мансо з (5мл) і розбавили СНоСі» о (100мл) . Органічний шар виділили, а водний шар екстрагували СНоСі» (2х25мл). Комбінований органічний шар - промили водою (2х100мл) і соляним розчином (10Омл), висушили (Ма 2505) і випарили. Залишок сирого продукту очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СН зіМмеон Ме. (100/0-98/2-95/5-90/10) як елюенту і отримали 109 (0,7г, 5495). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 5 0,93-1,18 (т, 24Н), «со 1,38 (т, 2Н), 2,02 (5, 0,84Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,15 (в, 216Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 3,83 (т, 1Н, Не), 3,98-4,13 (т, 1Н, Не»), 4,33 (а, 0,34Н, У-3,85Гц, Но. твп), 4,42 (а, 0,66Н, 9у- 4,67ГцЦ, Н», і таї), 4,52 (да, 0,34Н, Н,», тіп), 4,65 (449, 0,66Н, Ну, таї), 5,29 (ї, 1Н, 9У-4,97Гц, НУ»), 5,80 (р5, 0,66Н, та)ї), 5,94 (05, 0,34Н, тіп), 5,99 (в, 0,34Н, Н»., тіп), 6,40 (в, 0,66Н, Ну. таї), 6,91 (рев, 0,66Н, таї), 7,01 (рев, 0,34Н, тіп), 8,37 (5, 0,66Н, С5Н, таї), 8,53 (в, 0,34Н, СеН, тіп). « дю Приклад 87 з 1-(2-О-(р-Толілтіоноформіл)-3",5'-0-(1,1,3,3-тетраіїзопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-деокси-4"-ацетамідо- р с -В-рибофуранозилі/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (110) :з» У розчин 109 (0,6бг, 1,138ммоль) у суміші СНЬСІ» (У9мл) і піридину (Імл) додали О-(р-толіл)утіонохлороформат (0,219мл, 1,42ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш загасили насиченим розчином МанНсо» (5мл) і розбавили СНоСіІ» (100мл). Органічний шар виділили, а - й У й У Я бо водний шар екстрагували СНоСі» (2х25мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х100мл) і соляним розчином (1О0Омл), висушили (Ма»5О)) і випарили. Залишок сирого продукту очистили шляхом флеш (95) хроматографії на силікагелі з використанням СНСЇ з/етилацетату (100/0-95/5-90/10) як елюенту і отримали о чистий продукт 110 (0,35г, 4595). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ5): 5 1,04-1,15 (т, 24Н), 1,32 (т, 2Н),, 2,01 (в, 1Н, СОСсН,, не основний ротамер (тіп)), 2,19 (в, 2Н, СОСН», головний ротамер (та)Ї)), 2,35 (в, ЗН, СН3з), 3,92 (т, - 1Н, Не), 4,05 (т, 1Н, Не»), 4,68-4,81 (т, 1Н, НА»), 5,5 (, 1Н, 2-6,05 5 5,22ГцЦ, На), 5,75 (р5, 0,66Н, таї), 5,88 сл (065, 0,34Н, тіп), 6,10 (а, 1Н, 92-4,67Гц, На) 6,17 (в, 0,34Н, Н»., тіп), 6,54 (з, 0,66Н, Н.., таї), 6,87 (ре, 0,66Н, таї), 6,96 (а, 2Н, 9У-8,24 Гц, аромат-Н), 6,98 (рев, 0,34Н, тіп), 7,20 (9, 2Н, у2-8,24Гц), 8,40 (в, 0,66Н, СеН, таї), 8,68 (5, 0,34Н, СН, тіп).
Приклад 88 1-Щ4(8,5-0-(1,1,3,3-Тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-2,4"-дидеокси-4"-ацетамідо- р о -В-рибофуранозилі/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (111) іме) Розчин 110 (0,35г, О,51бммоль) у толуолі (2О0мл) продували аргоном протягом 20 хвилин, а потім обробили 2,2'-азобісізобутиронітрилом (0,084г, 0,51бммоль) і трибутилтингідридом (0,274мл, 1,0З3ммоль). Реакційну суміш 60 кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом З годин під струмом аргону. Реакційну суміш випарили до сухості і залишок сирого продукту очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням
СНСІз/етилацетату (100/0-90/10-70/30-40/60-20/80-0/100) як елюенту і отримали продукт 111 (0,23г, 8795). /Н
ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»в): 5 0,95-1,15 (т, 24Н), 1,24 (т, 2Н), 2,0 (в, 09Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,13 (85, 21Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 2,36-2,58 (т, 1Н, Не»), 2,84 (т, 1Н, Н»), 3,74-3,92 (т, 2Н, Не), 4,11 (т, бо О0,66Н, Н,/, таї), 4,49-4,67 (т, 0,34Н, Ну, тіп), 5,3 (т, 1Н, Ну»), 5,88 (рз, 0,66Н, таї), 6,01 (рев, 0,34Н, тіп), 6,14 (а, 0,34Н, У-6,02ГЦ, Ну. тіп), 6,54 (а, 0,66Н, 9У-7,97ГЦц, Ну, таї), 6,89 (р5, 0О,66Н, таї), 7,03 (рев, 0,34Н,
тіп), 8,35 (з, О0,66Н, СеН, таїЇ), 8,55 (5, 0,34Н, СН, тіп).
Приклад 89 1-(24-Дидеокси-4"-ацетамідо- Д-О-рибофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксамід (112)
Розчин 111 (0,23г, О045ммоль) в СНоСі» (5мл) обробили триетиламін трисгідрофторидом (0,29мл, 1,79ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі. Леткі компоненти видалили і залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням
СНеСІзЗ/Ммеон (100/0-95/5-90/10) як елюенту, внаслідок чого отримали чистий продукт 112 (0,08г, 6690). "ЯН яЯМР (300 МГц, СО300): 5 1,95 (в, 0,36Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,16 (в, 2,64Н, СНз, головний ротамер 70. (таї)), 2,51 (т, 1Н, Н»), 2,87 (т, 1Н, Н»), 3,82 (т, 2Н, Не), 3,99 (ї, 1Н, У-6,87Гц, На), 4,44 (а, 1Н, 9У-4,12ГЦ, НУ), 6,54 (І, 1Н, У-7,69Гц, Ну), 8,63 (в, 0,88Н, СеН, та)), 8,88 (5, 0,12Н, СБН, тіп). Елементний аналіз: СіоНі5МеОд: С, 44,60; Н, 5,62; М, 26,01. Знайдено: С, 44,71; Н, 5,69; М, 25,98.
Приклад 90
Метил-2,3-О-ізопропіліден-о-О-ліксопіранозид (115)
У розчин метанолової НСІ |(5О0Омл, 0,595 м/м, який приготували іп зйш шляхом реакції ацетилхлориду (5мл, 70,37ммоль) з Меон (Ступінь високоефективної рідинної хроматографії Різпег)| додали Ю-ликсозу (113, 100Гг, 666,6бммоль) і кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 5 годин в атмосфері М». Реакційну суміш нейтралізували попередньо обробленою! амберлітовою основною смолою ІВА-410 (100,0г) протягом 10 хвилин під час перемішування. Смолу відфільтрували і промили метанолом (3х125мл). Комбіновані промивальні рідини випарили і отримали безбарвний сироп метил-р-О-ліксопіранозиду (114, 110г, кількісний вихід), який використовували у наступній реакції без подальшого очищення.
Примітка:
Приготування попередньо обробленої Атрбегійе Кезіп ІКА-410: Смолу обробляли (100г) водним Маон (0,5М, 200мл) протягом 15 хвилин. Під час перемішування фільтрували і промивали деіонізованою водою (4х3ООмл) с 29 доки рН промивальних рідин не досягло нейтрального рН на папері. Зрештою смолу промили безводним МеОонН ге) (З3хЗОмл) і одразу використали.
У суспензію 114 (110г, 666,ббммоль) у суміші 2,2-диметоксипропану (400,0мл) і безводного ацетону (400,О0мл) додали розчин (4М) НСЇ у діоксані (8,О0мл) і реакційну суміш перемішували при 257С протягом 16 годин. ТШХ (5095 етилацетат/СНьосСі») вказувала на завершення реакції. Реакційну суміш загасили твердим о бікарбонатом натрію (500мг) і відфільтрували. Фільтрат випарили і маслянистий залишок (рожевий) очистили «- шляхом флеш хроматографії на силікагелі із застосуванням СН »оСіо/етиацетату (100/0 до 80/20, з 590 підвищенням) як елюенту і отримали 115 (63,9795, 87г, загальний вихід для обох етапів). б»
Приклад 91 со
Метил-4-азидо-4-деокси-2,3-О-ізопропіліден- р-І -рибофуранозид (116)
Зо У суміш піридину (6,432мл, 79,9ммоль) і диметиламінопіридину (105мг, 0,75ммоль) у безводному СНьоСі» о (бб0О0мл) повільно додавали трифторометаносульфоновий ангідрид (10,72мл, ббммоль) при -20"С. Суміш перемішували при -207"С протягом 5 хвилин, потім додали розчин 115 (10,2г, 5о0ммоль) в СН 25Сі» (100,Омл) і реакційну суміш перемішували при -207С протягом 15 хвилин. ТШХ (1595 етилацетат/гексан) вказувала на « завершення реакції. Реакційну суміш влили у суміш води із льодом (500мл) і виділили органічний шар. Водну - 70 фазу екстрагували СНоЬСіІ» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х250мл) і соляним с розчином (500мл) , висушили (Мазо)), випарили і отримали проміжний продукт трифлату у вигляді блідо-жовтої з» смолистої твердої речовини (16гГг).
Розчин вищезгаданого метил-4-"О-трифторометансульфоніл-2,3-О-ізопропіліден-р-ЮО-ліксопіранозиду (16г) в ОМЕ (ЗО0Омл) охолодили до 0"С. Додали азид літію (12,5г, 255,б6ммоль) і перемішували при 237"С протягом З 75 годин. Реакційну суміш розбавили толуолом (200 мл) і леткі компоненти випарили. Залишок розчинили у суміші
Ф СНьоСІ» (500мл) і води (200мл). Органічний шар виділили і промили водою (2х250мл), соляним розчином (З0Омл), (95) промили (Маб5О)), випарили і отримали маслянистий залишок. Внаслідок його очищення шляхом флеш с хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (100/0; 97,5/2,5 і 95/5) як елюенту, отримали чистий азидо продукт 116 (5,74г, 50,2905). ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»з): 5 1,38 (в, ЗН, СН»), 1,55 (в, ЗН, СНУ»), 3,44 - (85, ЗН, ОСН»), 3,7-3,9 (т, ЗН), 4,03 (да, 1Н, У-6,32 8. 3,85Гц), 4,49 (д, 1Н, У-3,84Гу), 4,52 (т, 1Н). с Приклад 92
М-Ацетил-4-аміно-4-деокси-2,3-О-ізопропіліден- р-І-метил-рибопіранозид (117)
У розчин вищезгаданого 116 (12,1г, 52,83ммоль) в МеонН (40,Омл) додали Ра/С (595 м//м, 1,2г) і реакційну 5Б суміш ретельно струшували в атмосфері Но (344, 7кПа (50 фунтів на квадратний дюйм)) при кімнатній температурі протягом 1 години. ТШХ (3095 етилацетат/гексан) вказувала на завершення реакції. Реакційну суміш (Ф) відфільтрували крізь шар броунмілериту, фільтрат випарили до сухості, випарили разом з толуолом (2х50 мл) і ка піридином (2х25мл). Цей залишок потім використовували у наступній реакції без подальшої очистки.
У вищезгадану сиру суміш додали ОМАР (0,7г, 5,О0ммоль), піридин (25,0мл, 310,55ммоль) в СНе»сСі» 60 (250,О0мл), а потім ацетангідрид (25,Омл, 265,0ммоль) при -57С (баня з ацетону із льодом). Після додавання охолоджувальну баню видалили і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин. ТШХ (10095 етилацетат) вказувала на завершення реакції. Додали Меон (10,Омл) і випарили леткі компоненти. Залишок розчинили у
СНьоСІ» (З0Омл) і цей розчин потім промили водою (2х200мл) і соляним розчином (200мл), висушили (Ма»ЗО)) і випарили. Залишок очистили флеш хроматографією з використанням етилацетату/гексану (від 5/95 до 20/80 до 65 50/40 до 80/20) як елюенту і отримали продукт 117 (у комбінованому виході 11,49г, 88,8390). ТН ЯМР (З00МГЦ,
СОСІ»): 6 1,34 (в, ЗН, СНУ), 1,51 (85, ЗН, СН»), 1,99 (в, ЗН, СОСН»), 3,37 (І, 1Н), 3,83 (аа, їн, 0-5,77 «5 549Гц),
4,01 (5 ЯН, 20-5,77 5 4,67ГЦ), 4,35 (Б НН, 2-5,5 5 4,67 Гц), 4,40 (0, 1Н, 92-4,4Гу), 4,54 (т, 1Н), 5,76 (ва, 1нН, 9-7,97Гц).
Приклад 93 1,2,3,5-Тетра-О-ацетил-4-деокси-4-(ацетамідо)-І -рибофураноза (118)
Розчин 117 (8,9г) у суміші дистильованої води і АсОН (1:1, 10Омл) нагрівали при 70-757С протягом 1,5 години. ТШХ (10095 етилацетат) вказувала на завершення реакції. Додали абсолютний ЕЮН (2х5Омл) і випарили разом, внаслідок чого отримали сухий твердий залишок. У цю тверду речовину додали суміш льодяної оцтової кислоти і ацетангідриду (100,О0мл, 1:1) і охолодили до 0"С (баня з води із льодом), потім обробили 7/0 концентрованою Н2зО» (1,0мл) . Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, а потім утримували при 4"С протягом 2 днів. Реакційну суміш обробляли безводним МаОАс (10,0г) і перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Потім реакційну суміш влили у суміш води із льодом (400мл) і екстрагували
СНьСІ» (2х250мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х500мл) і соляним розчином (400мл), висушили (Ма»ЗО);) і випарили. Отриманий сирий продукт очистили шляхом флеш хроматографії із 75 застосуванням етилацетату/гексану (25/75 до 50/50) як елюенту і отримали 118, (6,бг, 50,6790). ТН ЯМР (З00МГу,
СОСІ3): 5 2,0-2,12 (т, 15Н, 5хСОСсН»5, 4,18-4,51 (т, ЗН) , 5,33-5,36 (т, 1Н), 5,45-5,55 (т, 71Н), 6,36 (в, 0,75Н), 6,55 (9, 0,25Н, 9У-5,22ГЦ).
Приклад 94
Метил-1-(2,3,5'-триацетил-4-деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксилат (119) 20 Суспензію метил-1,2,4-триазол-З-карбоксилат (1,022г, 8,0бммоль) та сульфату амонію (100мг) в гексаметилдисилазані (2О0мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин в атмосфері М2.
Леткі компоненти випарили, а залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). Його потім обробили розчином 118 (2,513г, 7ммоль) в 1,2-дихлороетані (5Омл). У реакційну суміш потім додали димлячий ЗпсСі,; (0,94мл, 8,05ммоль) при 0-57"С (баня з води із льодом). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі Ге 25 протягом 1 години. Реакцію обережно загасили насиченим розчином Мансо з (50Омл) і розбавили. СНьЬСі» (5) (200мл) . Суміш відфільтрували крізь шар броунмілериту (5г) і промили СНЬСІ» (100мл) . Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували СНоСі» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х300мл) і соляним розчином (500мл) , висушили (Ма»5зО)) і випарили. Сирий залишок перекристалізували із етилацетату (4Омл) і отримали чистий продукт 119 із назвою у заголовку (1,8г, 60,3695). "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, МО 30 СОСІ3): 5 2,03-2,14 (т, 12Н, 4хХСОСН»), 3,93 (в, ЗН, ОСН»), 4,2 (т, 1Н, Не), 4,41 (т, 2Н, На 8 Не), 5,64 (й, 1Н, Ну, «- -4,67Гц), 6,16 (ї, 1Н, Н», 9У-4,95 8. 5,77Гц), 6,27 (а, 1Н, Н.., У-6,05ГцЦ), 8,46 (в, О0,86Н, головний ротамер, СН), 8,60 (5, 0,14Н, не основний ротамер, С5Н). Елементний аналіз: С-7Но2МаОо: С, 47,89; Н, 5,20; М, 13,14. ме)
Знайдено: С, 47,77; Н, 5,49; М, 13,04. с
Приклад 95 3о 1-(4-Деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (120) ісе)
Розчин 119 (3,26г, 7,6бммоль) у насиченому метаноловому аміаку (10О0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш випарили до сухості, а залишок очистили шляхом флеш хроматографії на оксиді алюмінію з використанням розчинної суміші етилацетату/п-пропілового спирту/води « (нижчий шар, 64/4/32-57/14/2996) і отримали продукт 12.0 (1,7г, 77,9896). "Н ЯМР (3001 МГЦ, рмМ5о-авного): 5 з 70 1,64 (5, 0,75Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,0 (в, 2,25Н, СОСН», головний ротамер (таїЇ)), 3,84-3,54 с (т, ЗН, На, б Но), 4,1 (т, 1Н, Н.з), 4,32 (Б. 0,25Н, 9-44 Гц, Н.», тіп), 4,56 (ї, 0,75Н, 9У-4,2Гц, Н.», таї), 5,82 (а, :з» 0,75Н, 9-6,32Гц, Н..», таї), 6,01 (а, 025Н, 9У-4,4ГцЦ, Н..», тіп), 8,74 (в, 0,75Н, СБН, таї), 8,96 (в, 025Н, СН, тіп).). Елементний аналіз: С4оНі5МеОбв: С, 42,10; Н, 5,30; М, 24,55; Знайдено: С, 42,44; Н, 5,49; М, 24,69.
Приклад 96
Фу 1-(К8,5-0-(1,1,3,3-Тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-деокси-4"-ацетамідо- р -І-рибофуранозил/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (121) о Суспензію 120 (0,75г, 2,6З3ммоль) в піридині (1Ббмл) обробили о 1,3-дихлоро-1,1,3,3-тетраізопропіл-дисилоксаном (1,09мл, 3,42ммоль) і перемішували при кімнатній температурі 5р протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином Мансо »з (5мл) і розбавили СНоСі» - (100мл) . Органічний шар виділили, а водний шар екстрагували СНьЬСІ» (2х25мл). Комбінований органічний шар «п промили водою (2х10Омл) і соляним розчином (100мл) , висушили (Ма»5зО)) і випарили. Сирий залишок, який отримали, очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСЇ зімеон (100/0-98/2-95/5-90/10) як елюенту і отримали продукт 121 (0,75г, 5495). "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ5): 5 0,93-1,17 5Б (т, 2АН), 1,37 (т, 2Н), 2,01 (8, ІН, СОСН,», не основний ротамер (тіп)), 2,14 (8, 2Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 2,98 (в, 0,34Н, ОН, взаємозамінний, тіп), 3,34 (в, 0,66Н, ОН, взаємозамінний, та), 3,78-3,84 (т, 1Н, Не), іФ) 3,97-4,14 (т, 2Н, Н. « Не), 4,33 (а, 0,34Н, 9-4,12Гц, Н», тіп), 4,41 (а, 0,66Н, 9У-4,95Гц, Но», таї), 4,52 (т, Ну, ко тіп), 4,65 (т, Ну, тіп), 5,28 (ї 9-4,95ГцЦ, Не, таї), 5,80 (5, 0,66Н, взаємозамінний, таї), 5,95 (в, 0,34Н, взаємозамінний, тіп), 5,97 (в, 0,34Н, Ну, тіп), 6,39 (з, 0,66Н, Ну, таї), 6,89 (з, 0,66Н, взаємозамінний, та)), 6о 7,00 (8, 0,94Н, взаємозамінний, тіп), 8,37 (5, 0,66Н, СеН, таї), 8,52 (8, 0,34Н, СеН, тіп).
Приклад 97 1--(2-О-(р-Толуоїлтіоноформіл)-3,5-0-(1,1,3,3-тетраіїзопропіл-1,3-дисилоксанедиїл)-4"-деокси-4-ацетамідо- р -І-рибофуранозил/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (122).
У розчин 121 (0,65г, 1,2З3ммоль) у суміші СНЬСІ» (У9мл) і піридину (Імл) додали О-(р-толіл)утіонохлороформат 65 (0,285мл, 1,85ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш загасили насиченим розчином МансСо»з (5мл) і розбавили СНоСІ» (100мл) . Органічний шар видалили, а водний шар екстрагували СНоСі» (2х25мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х100мл) і соляним розчином (100мл), висушили (Ма»зО)) і випарили. Залишок сирого продукту, який отримали, очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСіз/(етилацетату (100/0 -95/5 - 90/10) як елюенту і отримали продукт 122 (0,33 г, 39,5290). ХН ЯМР (З00 МГц, (СОСІ8): 5 0,92-1,15 (т, 24Н), 1,29 (т, 2Н), 2,01 (в, 1Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,19 (в, 2Н, СОСН», головний ротамер (таїЇ)), 2,35 (в, ЗН, СНз), 3,92 (т, 1Н, НБО), 4,07 (т, 2Н, Найк Не»), 4,68-4,8 (т, Ну, тіп), 5,50 (т, Ну, таїЇ), 5,7 (в, О0,66Н, взаємозамінний, таї), 5,82 (з, 0,34Н, взаємозамінний, тіп), 6,10 (а, 1Н, 9У-4,94Гц, Н»), 6,17 (8, 0,34Н, Н».., тіп), 6,54 (в, 0,66Н, Н., таї), 6,70 (5, 0,34Н, взаємозамінний, тіп), 6,86 (з, 0,66Н, взаємозамінний, та), 6,96 (а, 2Н, 9У-8,52Гц, 70 аромат-Н), 7,21 (а, 2Н, 9У-8,24 Гу аромат-Н, 8,40 (5, 0,66Н, СН, та)), 8,69 (в, 0,34Н, СБНЯ, тіп).
Приклад 98 1-І(8,5'-0-(1,1,3,3-Тетраїзопропіл-1,3-дисилоксанелиїл)-2",4-Дидеокси-4-ацетамідо- р -І-рибофуранозил/)-1,2,4-триазол-3-карбоксамід (123)
Розчин 122 (0,325г, 0,48ммоль) в толуолі (20мл) продували аргоном протягом 20 хвилин. У розчин додали 75 2,2-азобісізобутиронітрил (0,078г, О048ммоль) і гідрид трибутилтину (0,25мл, 0,9бммоль). Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом б годин в умовах струму аргону. Реакційну суміш випарили до сухості і сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі із застосуванням
СНеСЇІз/етилацетату (100/0-90/10-70/30-40/60-20/80-0/100) як елюенту і отримали 123 (0,22г, 89,6895). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, (СОСІв): 5 0,92-1,15 (т, 24Н), 1,28 (т, 2Н),, 2,0 (в, 066Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,13 (в, 20 2,34Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 2,36-2,58 (т, 1Н, Н».), 2,85 (а49, 1Н, 9У-13,73 8 7,41ГЦ, Но), 3,74-4,09 (т, ЗН, На 4 Не), 4,49-4,67 (т, Ну, тіп), 5,30 (т, Не, таї), 5,83 (з, О,8Н, взаємозамінний, таї), 5,94 (в, 02Н, взаємозамінний, тіп), 6,14 (а, 0,2Н, 9-6,05Гц, Ну, тіп), 6,54 (а, ОН, 9-8,24Гц, Но, таї), 6,89 (в, 0,8Н, взаємозамінний, та)), 7,04 (8, О0,2Н, взаємозамінний, тіп), 8,35 (5, 0,8Н, СН, та)), 8,55 (в, 0,2Н, СеН, тіп).
Приклад 99 с 25 1-224-Дидеокси-4'-ацетамідо- Д-І -рибофуранозил)-1,2,4-триазол-З-карбоксамід (124) о
Розчин 123 (0,2г, О0,39ммоль) в СНьЬСІ» (5мл) обробили триетиламін трис-гідрофторидом (0,25мл, 1,5бммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин, а леткі компоненти випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з застосуванням СНСІ з/мМеон (100/0-95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали 124 (0,08г, 6695). "Н ЯМР (ЗО0МГц, СО3О0): 5 1,95 (в, 0,36Н, о 30 СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,16 (з, 2,64Н, СОСН», головний ротамер (таї), 2,51 (т, 1Н, Н»), 2,87 (т, ч 1Н, Но»), 3,82 (т, 2Н, Не), 3,99 (ї, 1Н, 9У-6,87Гц, На), 4,44 (а, 1Н, 2-4,12ГцЦ, Ну), 6,54 (Її, 1Н, 9- 7,69 ц, Н.»), 8,63 (в,
О,88Н, СН, таї), 8,88 (85, 0,12Н, СеН, тіп). Елементний аналіз: С/оНі5М5Од: С, 44,60; Н, 5,62; М, 26,01. Ф
Знайдено: С, 44,69; Н, 5,71; М, 26,10. со
Приклад 100 35 1-22,5,5-Три-О-ацетил-4-деокси-4'-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)тимін (125) ї-о
Суспензію тиміну (1,26г, ТОммоль) і сульфату амонію (12бмг) в гексаметилдисилазані (25мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 5 годин в атмосфері М2. Реакційну суміш випарили до сухості і залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). Додали розчин 118 (2,513г, 7ммоль) в 1,2-дихлороетані « 20 (5Омл), а потім димлячий ЗпсСі; (1,17мл, 1Оммоль, 1,42 еквівалент) при 0-5"С (баня з води із льодом). -в
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш обережно с загасили насиченим розчином МансСОз (5Омл) і розбавили СНЬСІ» (200мл) . Суміш фільтрували на шарі :з» броунмілериту (5г) і промили СНоСі» (100мл) . Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували
СНьЬСІ» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х300мл) і соляним розчином (500мл), висушили (Ма».5О)) і випарили. Отриманий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з бо використанням СНІ з/ацетону (95/5-90/10-85/15-80/20) як елюенту і отримали чистий продукт 125 із заголовку (2,9г, кількісний). "Н ЯМР (300 МГц, (СОСІз): 5 1,89-2,2 (т, 15Н, 4ХСОСНУ й СеСЯ»з, 4,08 (т, 0,5Н, Нв), о 4,37-4,56 (т 2,5Н, Я б Не), 5,32 (т, 0,5Н, Ну»), 5,47 (т, 1,5Н, Но 4 Ну), 6,15 (т, 0,5Н, НУ»), 6,37 (а, 0,5Н,
Ге) У-6,6Гц, Ні), 7,16 (в, 0,5Н, СеН), 7,44 (5, 05Н, СеН), 9,02 (в, 0,5Н, МН, взаємозамінний), 9.20 (в, 0,5Н, МН, 5р взаємозамінний). - Приклад 101 с 1-(4-Деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)тимін (126)
Розчин 125 (31г, 7,29ммоль) у насиченому метаноловому аміаку (10О0мл) струшували при кімнатній температурі в сталевій бомбі протягом 16 годин. Сталеву бомбу охолодили до 0"С, відкрили і випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з застосуванням СНСІ з/мМеон (95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали продукт 126 із назвою у заголовку (1,72, 78,8695). "Н ЯМР (З00МГЦц, і) (0М50-485-050): 5 1,70 (в, 1,395Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 1,73 (8, 1,95Н, СеСНУз), 1,77 (в, 1,65Н, іме) СБСН»У), 1,98 (в, 165Н, СОСНЯ», головний ротамер (таї), 3,95-3,57 (т, 4Н, На, На 5 Не), 4,13 (ї 0,55Н,
У-4,67ГЦ, Но, таї), 4,20 (аа, 045Н, 2-4,4ГЦ, Но, тіп), 5,72 (а, 0,45Н, У-6,6Гц, Ну, тіп), 5,88 (а, 0,55Н, бо 9-5,77ГЦц, НУ, таї), 7,68 (85, 045Н, СеН, тіп), 8,00 (85, 0,55Н, СеН, та)|). Елементний аналіз: С42Н.7МзОв: С, 48,16; Н, 5,73; М, 14,04. Знайдено С, 48,23; Н, 5,81; М, 14,29.
Приклад 102 1-4(3,5-0-(1,1,3,3-Тетраіїзопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-деокси-4"-ацетамідо- р-І-рибофуранозил/ітимін (127) « 1-К2,3-0-(1,1,3,3-Тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-дидеокси-4-ацетамідо-р бо /-І-рибофуранозилігимін (128)
Суспензію 126 (1,72г, 5,75мМмМоль) в піридині (25мл) обробляли
1,3-дихлоро-1,1,3,3-тетраізопропіл-дисилоксаном (2,75мл, 8,59ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином Мансо), (5мл) і розбавили СНьоСі» (100мл). Органічний шар виділили, а водний шар екстрагували СНоСі»о (2х25мл). Комбінований органічний шар промили водою (2хХ100мл) і соляним розчином (100мл), висушили (Ма»ЗО») і випарили. Сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (90/10-80/20-60/40-20/80-0/100) як елюенту і отримали суміш нероздільних ділянок ізомерних продуктів 127 8: 128 (2,15г, 6995). "Н ЯМР (З00МГЦ, (СОСІз): 85 1,0 (т), 1,9-2,13 (т), 3,79-4,13 (т), 4,3-447 (т), 4,74 (49), 5,07-5,21 (т), 5,47 (8), 5,84 (в), 5,93 (9, 9-3,93ГЦ), 7,20 (8), 7,40 (8), 7,53 (в), 7,78 (в), 8,88 (5), 9,13 (в), 9,67 (8).
Приклад 103 1-(2-О-(р-Толілтіоноформіл)-3",5'-0-(1,1,3,3-тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-деокси-4-ацетамідо- р -І-рибофуранозил/|гимін (129) « 1-15-О-(р-Толілтіоноформіл)-2",3'-0-(1,1,3,3-тетраізопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-4-деокси-4-ацетамідо- р -І-рибофуранозил/ігимін (130)
У суміш 121 і 128 (2г, З,6ббммоль) в піридині (2О0мл) додали О-(р-толуоїл)тіонохлороформат (0,712мл, 4,4Зммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш загасили насиченим розчином Мансао» (5мл) і розбавили СНЬСІ» (100мл). Органічний шар виділили, а водний шар екстрагували СНоСі» (2х25мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х100мл) і соляним розчином (100мл), висушили (Ма»5О)) і випарили. Сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (90/10-80/20-70/30-40/60) як елюенту і отримали більш швидкий продукт (0,9г) і повільніший продукт (0,8Г).
Комбінований вихід двох продуктів становив 1,7г (66,5495). Аналіз "ІН ЯМ двох продуктів вказував на те, що повільніший продукт був 129, а більш швидкий продукт був 130. 129: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, (СОСІз): 5 0,98-1,06. (т, 24Н), 1,89 (в, ЗН, СНУ), 2,00 (в, 2Н, СОСН», головний ротамер,(таї)), 2,25 (8, ЯН, СОСНУ», не основний с ротамер,(тіп)), 2,34 (в, ЗН, СНз), 3,85-4,03 (т, 2Н, Нв), 4,38-4,80 (т, 2Н, Ну 5 На), 5,3 (т, 0,24Н, Но, тіп), 5,7. (У (т, 0,76Н, Но», таї), 6,01 (в, 1Н, Н.У», 6,95 (а, 2Н, 9У-8,52Гц, аромат-Н), 7,20 (а, 2Н, 9-8,52Гц, аромат-Н), 7,35 (5, 0,24Н, СеН), 7,57 (з, 0,76Н, СеН), 8,23 (ре, 0,24Н, МН, взаємозамінний), 8,64 (8, 0,76Н, МН, взаємозамінний). 130: "Н ЯМР (ЗООМГЦц, (СОСІ»): 5 1,00-1,06 (т, 26Н), 1,87 (в, ЗН, СН»), 2,02 (85, 24Н, СОСН»з, головний ротамер, ою (таї)), 2,22 (в, 0,6Н, СОСН», не основний ротамер, (тіп)), 4,22-4,5 (т, ЗН, На 5 Не), 4,88 (т, 1Н, Ну), 5,22 (т, 1Н, Но), 6.01 (а, їн, 9-3,02Гц, Ні) , 6,94 (й, 2Н, у-8,24Гц, аромат-Н), 7,21 (а, 2Н, 0-8,52 Гц, аромат-Н), 7 7,78 (в, ІН, СеН), 8,38 (65, 0,16Н, МН, взаємозамінний, тіп), 8,44 (в, 0,84Н, МН, взаємозамінний, та). Фо
Приклад 104 1-4(8,5-0-(1,1,3,3-Тетраіїзопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-2',4"-дидеокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозилі|гимін со (131) «о
Розчин 129 (0,74г, 1,07Оммоль) в толуолі (25мл) продували аргоном протягом 20 хвилин. У розчин додали 2,2'-азобісізобутиронітрил (0,174г, 1,074ммоль), а потім трибутилтінгідрид (0,5бмл, 2,11З3ммоль, 2еквив.).
Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом б годин у струмі аргону. Леткі компоненти випарили, а сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням « 70 гексану/етилацетату (100/0-90/10-80/20-70/30-60/40) як елюенту, внаслідок чого отримали 131 (0,45г, шщ с 80,0395). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІзв): 5 0,98-1,06 (т, 24Н), 1,26 (т, 2Н), 1,90 (з, ЗН, СН»), 1,97 (в, 2,25Н, СОСН», ц головний ротамер, (таї)), 2,17 (в, 0,75Н, СОСН», не основний ротамер, (твп)), 2,2-2,4 (т, 1,5Н, Н»), 2,65 (т, "» О,5Н, Не»), 3,67 (т, 1Н, Не»), 4,0 (т, 1Н, Не»), 4,32 (т), 4,64 (т, 1Н, НА», 5,12 (т, 1Н, НУ), 5,71 (т, 015Н, Ну, тіп), 6,05 (т, 0,85Н, 9У-6,05Гц, Ну. таї), 7,33 (85, 015Н, СеН, тіп), 7,53 (5, 0,85Н, СеН, таї), 8,23 (р5, 015Н, МН, взаємозамінний, тіп), 8,76 (5, О0,85Н, МН, взаємозамінний, та)).
Ге») Приклад 105 1-(24-Дидеокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил/)гимін (132) мні Розчин 131 (0,38г, 0,72ммоль) в СНьЬСІ» (10мл) обробили триетиламін трис-гідрофторидом (0,585мл, (Се) 3,бммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин і випарили до сухості. шу 20 Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНІ зімеон (100/0-97/3-94/6-90/10) як елюенту і отримали сполуку 132 із назвою у заголовку (0,19г, 92,7595). "Н ЯМР сл (ЗОО0МГц, СО300): 5 1,83 (8, 1,95Н, СеСН»), 1,86(5, 1,65Н, СеСНу»), 1,95 (85, 1,35Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 2,18 (в, 1,65Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 2,37 (т, 2Н, Но»), 4,05-3,73 (т, ЗН, На. й Не), 4,32 (а, 0,55Н, 9У-3,85Гц, Ну, таї), 4,36 (ре, 0,45Н, Ну, тіп), 6,26 (ї, 0,45Н, 9-8,2Гц, Ну. тіп), 6,49 (ї, 0,55Н, 9-7 4Гц, Н., го таї), 7,70 (в, 0,5БН, СеН, таї), 8,18 (85, 0,45Н, СеН, тіп). Елементний аналіз: С42Н47М3Ов.1/2Н50: С, 49,31; Н, о 6,21; М, 14,38. Знайдено С, 49,49; Н, 6,43; М, 14,51.
Приклад 106 о 1-К2,3-0-(1,1,3,3-Тетраіїзопропіл-1,3-дисилоксанедіїл)-5, 4-дидеокси-4'"-ацетамідо-р-І -рибофуранозилітимін (133) 60 Розчин 130 (1,35г, 1,954ммоль) в толуолі (40мл) продували аргоном протягом 20 хвилин. У цей розчин додали 2,2'-азобісізобутиронітрил (0,32г, 1,954ммоль) і трибутилтингідрид (1,035мл, 3,905ммоль). Реакційну суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин під струмом аргону. Реакційну суміш випарили до сухості Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (100/0-90/10-80/20-70/30-60/40) як елюенту і отримали 133 (0,7г, 68,2496). "Н ЯМР (З00МГЦ, бо (СОСІ»5): 5 0,98-1,05 (т, 24Н), 1,24 (т, 2Н), 1,46 (ад, 1,2Н, Н», не основний ротамер(тіп), 1,52 (а, 2,8Н, 9У-6,9Гц,
Нь, головний ротамер(таїЇ), 1,89 (в, 1,2Н, СОСН», тіп), 1,93 (в, ЗН, СН»), 2,09 (в, 2,8Н, СОСНЗз, таї), 3,86 (т,
О,6Н, Ну, таї), 3,98 (т, 0,4Н, Ну, тіп), 4,12-4,36 (т, 1Н, Ну), 5,18 (т, 1Н, Нео»), 5,30 (а, О,6Н, У-6,05Гц, Ні, таї), 5,98 (0, 04Н, 9-3,57ГЦц, Ні», тіп), 6,99 (в, 04Н, СеН, тіп), 7,08 (85, 0,6Н, СеН, таї), 8,53 (рв, 0,6Н, МН, взаємозамінний, та)), 8,66 (65, 0,4Н, МН, взаємозамінний, тіп).
Приклад 107 1-(5,4-Дидеокси-4'-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)тимін (134)
Розчин 133 (0,6бг, 1,14ммоль) у СН»оСІ» (20мл) обробили триетиламін трис-гідрофторидом (0,558мл, 3,42ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 7/0 годин, а леткі компоненти випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСІзЗ/МеОнН (100/0-97/3-94/6-90/10) як елюенту і отримали 134 (0,2г, 61,8396). "Н ЯМР (З00МГЦ,
СО3О0): 5 1,40 (а, 0,36Н, 9-6,87ГЦц, Не, не основний ротамер (тіп)) , 1,48 (а, 0,64Н, 92-6,87ГцЦ, Не, головний ротамер (таї)), 1,87(5, 1,08Н, СеСН»), 1,91 (в, 1,92Н, СеСНу»), 1,91 (в, 1,08Н, СОСН», тіп), 2,09 (в, 1,92Н, СОСН», таї), 3,84-4,09 (т, 2Н, Ну 8 На), 4,33 (т, 0,36Н, Н», тіп), 4,67 (т, 0,64Н, Но», таї), 5,71 (а, 0,64Н, 2-6,87Гц, Ну, 75 таї), 6,08 (а, 0,36Н, 9У-5,77Гц, Ну. тіп), 7,21 (8, 0,36Н, СеН, тіп), 7,27 (в, 0,64Н, СеН, таї). Елементний аналіз:
С12Н47М3Ов: С, 50,88; Н, 6,05; М, 14,83. Знайдено С, 50,91; Н, 6,23; М, 14,91.
Приклад 108 1-(2,5,5-О-Триацетил-4-деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-6б-азаурацил (125)
Суспензію б-азаурацилу (0,909г, 8,05ммоль) і сульфату амонію (100мг) в гексаметилдисилазані (20мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері М». Реакційну суміш випарили до сухості, а залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). У цей розчин, що перемішували, додали розчин 118 (2,513г, 7ммоль) в 1,2-дихлороетані (5Омл), а потім димлячий Зп); (0,94мл, 8,05ммоль, 1,15еквів.) при 0-50 (баня з води із льодом). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином МансСО»з (5Омл) і розбавили СНоСіІ» (200мл) . Суміш «є відфільтрували крізь шар броунмілериту (5г) і промили СНоСі»ь (100мл) . Органічний шар фільтрату виділили, а о водний шар екстрагували СНьЬСІі» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х3О0Омл) і соляним розчином (500мл), висушили (Ма»5О)) і випарили. Сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (85/15-70/30-50/50-30/70-0/100) як елюенту і отримали продукт 135 (0,5г, 1796) із назви заголовку. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ»): 2,01-2,15 (т, 12Н), 4,12-4,48 (т, ЗН, Ни 5. Не), 5,47 о (т, їн, Ну), 5,57 (т, 0,2Н, Н», не основний ротамер (тіп)), 5,64 (т, 0,8Н, Но», головний ротамер (таї)), 6,41 (а, «- 0,2Н, 9-54Гц, Ну, тіп), 6,52 (а, О,8Н, 9-7,2Гц, Ну, таї), 7,38 (а, 0,6Н, 9У-2,1Гц, СеН, таї), 7,54 (в, 04Н, СеН, тіп), 9,22 (65, О,6Н, МН, взаємозамінний, таї), 9,46 (рев, 0,4Н, МН, взаємозамінний, тіп). (2)
Приклад 109 со 1-22,3,5-О-Триацетил-4"-деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-6-карбометокси-урацил (136)
Суспензію б-карбометоксиурацил (1,7г, ТОммоль) і сульфату амонію (17Омг) в гексаметилдисилазані (25мл) ікс, кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин в атмосфері М». Леткі компоненти випарили, а залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). До них додали розчин 118 (2,513г, 7ммоль) в 1,2-дихлороетані (5Омл), а потім димлячий пс. (1,17мл, т1Оммоль, 1,42еквів.) при 0-5"С (льодяна-водяна баня). Реакційну « суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим розчином МансоОз (5Омл) і розбавили СНоСі» (200мл) . Суміш фільтрували на шарі броунмілериту но) с (5г). Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували СНоСі» (2х100мл). Комбінований "» органічний шар промили водою (2х3О0Омл) і соляним розчином (500 мл), висушили (Ма»5ЗО)) і випарили. Сирий " залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (95/5-80/20-70/30-50/50) як елюенту і отримали чистий продукт 136 із назвою у заголовку (2,2г, 6796). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ»): 1,99-2,10 (т, 12Н), 3,92 (85, 2Н, ОСН», головний ротамер (таїЇ)), 3,98 (85, ІН, ОСН»з, не основний
Ф ротамер (тіп)), 4,00-4,07 (т, 1Н, Не»), 4,53 (т, 2Н, На 5 Не), 5,48 (а, 08Н, 92-4,67ГцЦ, Ну, таї), 5,53 (а, 02Н, (4) 5-4,94Гц, НУ», тіп), 6,13 (т, 0,2Н, Но», тіп), 6,20 (да, 0,8Н, 2-4,67 8. 7,96Гц, Но», таїЇ), 6,30 (в, О,8Н, Ну, таї), 6,37 (85, 0,2Н, Н.., тіп), 6,58 (а, 02Н, 9У-6,87ГЦ, СеН, тіп), 6,68 (9, 0,8Н, 92-7,99 Гц, СНЯ, таї), 8,70 (рбв, О8Н, МН, ї-о взаємозамінний, та)), 8,89 (65, 0,2Н, МН, взаємозамінний, тіп). - 70 Приклад 110 сл 1-(2,5,5-О-Триацетил-4-деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-5-фтороурацил (137)
Суспензію 5-фтороурацилу (1,3г, ТОммоль) та сульфату амонію (130мг) в гексаметилдисилазані (25мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин в атмосфері М». Реакційну суміш випарили до сухості, а залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). Розчин обробили розчином 118 (2,513г, 7ммоль) в 59 1,2-дихлороетані (5Омл), а потім димлячим 5псІ А (1,17мл, 1Оммоль, 1,42еквів.) при 0-57С (баня з води із
ГФ) льодом). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш 7 обережно загасили насиченим розчином МансСо»з (5Омл) і розбавили СНЬСІ» (200мл). Суміш відфільтрували крізь шар броунмілериту (5г). Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували СНьоСі» (2х100мл). Комбінований органічний шар промили водою (2х300мл) і соляним розчином (500мл), висушили 60 (Ма»5О)) і випарили. Сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням
СНОСЇІз/ацетону (80/20) як елюенту і отримали чистий продукт 137 (1г, 33,30905). "ІН ЯМе (З00МГу, СОС»): 2,02-2,21 (т, 12Н), 4,10 (т, 0О,5Н, Не»), 4,43-4,56 (т, 2,5Н, На 5 Не), 5,30 (т, 0,5Н, Ну), 5,43-5,54 (т, 1,5Н,
На 4 На) 5 6,09 (Б, 0,5Н, 9У-6,32 8. 4,94 Гц, Ну»), 6,28 (а, 0,5Н, 92-4,94Гц, Ні), 7,48 (а, 0,5Н, 0-5,77Гц, Сен) , 7,95 65 (а, 0,5Н, У-5,77Гц, СеН), 9,19 (65, 0,5Н, МН, взаємозамінний), 9,34 (5, 0,5Н, МН, взаємозамінний),
Приклад 111
1-22,5,5-О-Триацетил-4"-деокси-4"-ацетамідо- р-І-рибофуранозил)-5-фтороцитозин (138)
Суспензію 5-фтороцитозину (1,29г, ТОммоль, 1,42еквив.) і сульфату амонію (322мг) в гексаметилдисилазані (4Омл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин в атмосфері М 5. Леткі компоненти випарили і залишок суспендували у 1,2-дихлороетані (5Омл). До цього розчину, що перемішували, додали 118 (2,513г, 7ммоль) в 1,2-дихлороетані (5Омл), а потім димлячий Зп (1,17мл, 1їОммоль, 1,42еквів.) при 0-50 (баня з води із льодом). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно загасили насиченим Мансо» (5Омл) і розбавили СНьСІ» (200мл). Суміш відфільтрували крізь шар броунмілериту (5г). Органічний шар фільтрату виділили, а водний шар екстрагували СНоСіІ» (2х100мл). 7/0 Комбінований органічний шар промили водою (2х300мл) і соляним розчином (500мл), висушили (Ма 2504) і випарили. Сирий залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСЇІ з/ацетону (80/20) і отримали чистий продукт 138 (13г, 33,5590). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 1,98-2,18 (т, 12Н), 4,08 (т,
О,5Н, Не), 4,37-4,61 (т, 2,5Н, На й Не»), 5,28 (т, 1Н, Ну), 5,44 (ї, ОН, 92-4,67 Гц, Но, головний ротамер (таї)), 5,55 (а, 02Н, 2-4,39Гц, Н», не основний ротамер (тіп)), 5,76 (5, 1Н, МН», взаємозамінний), 6,27 (Бі, 0,23Н, Н., 75 тіп), 6,37 (й, 0,77Н, 9-3,57Гц, Не. таї), 7,49 (а, 0,23Н, 2-5,77Гц, СеН, тіп), 7,79 (рев, 1Н, МН», взаємозамінний), 7,94 (а, 0,77Н, 2-6,32Гц, СеН, таї).
Приклад 112 1-(4-Деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-6-азаурацил (139)
Розчин 135 (0,45г, 1,09ммоль) у насиченому метаноловому аміаку (1Омл) струшували у сталевій бомбі при кімнатній температурі протягом 16 годин. Сталеву бомбу охолодили, відкрили і випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі СНСЇІ з/Меон (95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали продукт 139 із назви заголовку (0,18г, 57,6290). ІН яЯМР (ЗООМГц, ОМО-йв): 5 1,84 (в, 1,р35Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 1,95 (з, 1,65Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 3,46-3,85 (т, ЗН, На 4 Не), 4,01 (т, 1Н, Н.з), 4,22 (т, 1Н, Н»), 4,89 (т, 0,45Н, ОН, тіп, взаємозамінний), 5,01 (т, 0,55Н, Н та), взаємозамінний), с 5,15 (в, 04БН, ОН, тіп, взаємозамінний), 5,28 (з, 0,5Б5Н, ОН, таї, взаємозамінний), 5,39 (4, 045Н, уУ-6,86Гц, о
СОЯ, тіп, взаємозамінний), 5,50 (4, 0,55Н, 0 - 5,7 Гц, СЯ, та), взаємозамінний), 6,0 (а, 0,45Н, у - 7,15 Гц, Ніх, тіп), 6,05 (а, 0,55Н, 9У-5,5Гц, Ну. таї), 7,50 (5, 045Н, СН, тіп), 7,61 (в, 0,55Н, СН, таї), 12,2 (рев, 1Н, МН, взаємозамінний). Елементний аналіз: С0Н1аМаОв: С, 41,96; Н, 4,93; М, 19,57. Знайдено С, 42,03; Н, 5,11;
М, 19,64. юю
Приклад 113 «- 1-(4 -Деокси-4" -ацетамідо-р-І -рибофуранозил)урацил-б-карбоксамід (140)
Розчин 136 (2г, 4,2бммоль) в насиченому метаноловому аміаку (2Омл) струшували у сталевій бомбі при Ме. кімнатній температурі протягом 16 годин. Сталеву бомбу охолодили, відкрили і випарили до сухості. Залишок, со що отримали, очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСІ з/меон
Зо (95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали продукт 140 (1г, 71,4995) із назвою у заголовку. "Н ЯМР (З00МГЦц, ї-оі рМ50-й6-020): 6 1,70 (5, ІН, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 1,89 (в, 2Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 3,97-3,44 (т, 4Н, Ну, На 4 Не), 4,73(т, 1Н, Но»), 6,26-6,08 (т, 2Н, СеН 8 Ну). Елементний аналіз: С42Ні6МиО»;: С, 43,90; Н, 4,91; М, 17,07. Знайдено С, 43,99; Н, 5,06; М, 17,21. « дю приклад 114 з 1-(4-Деокси-4"-ацетамідо- р-І -рибофуранозил)-5-фтороурацил (141) с Розчин 137 (1г, 2,33ммоль) в насиченому метаноловому аміаку (2О0мл) струшували у сталевій бомбі при :з» кімнатній температурі протягом 16 годин. Сталеву бомбу охолодили до 0"С, відкрили та випарили до сухості.
Залишок очистили за допомогою флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСї з/меон (95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали продукт 141 (0,6г, 84,9595). "Н ЯМР (ЗО0МГц, ОМ8О-дв020): 5 1,72
Ф (85, 1,95Н, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 1,83 (5, 1,65Н, СОСН», головний ротамер (таї)), 3,35-4,18 (т, 5Н, Но, Нау, На 4 Не), 5,74 (а, 0,45Н, У-5,77ГЦц, Но», тіп), 5,84 (а, 0,55Н, 9У-4,1Гц, Ну. таї), 8,25 (з, 045Н, СеН, о тіп), 8,53 (85, 0,55Н, СеН, таї), 11,77 (рев, 1Н, МН, взаємозамінний). Елементний аналіз: С14Н/ЕМазОв: С, 43,57;
Ге) Н, 4,65; М, 13,86. Знайдено С, 43,40; Н, 4,71; М, 13,80.
Приклад 115 - 1-(4-Деокси-4"-ацетамідо- Д-І -рибофуранозил)-5-фтороцитозин (142) с Розчин 138 (1г, 2,33ммоль) в насиченому метаноловому аміаку (2О0мл) струшували в сталевій бомбі при кімнатній температурі протягом 16 годин. Сталеву бомбу охолодили, відкрили і випарили до сухості. Залишок очистили шляхом флеш хроматографії на силікагелі з використанням СНСІз/Меон (95/5-90/10-85/15) як елюенту і отримали продукт 142 із назвою у заголовку (0,64г, 90,7095). "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СО3О0): 5 1,92 (в, 2Н, СОСН», о головний ротамер (таї)), 2,17(5, ІН, СОСН», не основний ротамер (тіп)), 3,75-3,93 (т, 2Н, Не), 4,16-4,28 (т, 1,5Н, Нау «НА», 4,49 (ї, 0,5Н, 2-44 8. 4,94ГЦ, Ну), 4,65 (в, 1Н, Но»), 5,77 (а, 0,3ЗН, 9У-5,22Гц, Н.У», тіп), 6,11 (аа, ко ОН, 9-1,92 8. 4,12ГЦ, Ну, таї), 8,19 (а, 0,33Н, 2- 6,86Гц, СеН, тіп), 8,66 (а, 0,66Н, 9У-7,15Гц, СеН, таїЇ).
Елементний аналіз: С44Н/5ЕМаОрв: С, 43,71; Н, 5,00; М, 18,54. Знайдено С, 43,77; Н, 5,17; М, 18,79. 60 Слід розуміти, що варіанти здійснення винаходу, які було описано вище, є лише ілюстративними, і що будь-який фахівець буде спроможним здійснити будь-які його модифікації. Отже, цей винахід не слід розглядати лише у межах варіантів здійснення, які запропоновано у описі, а винахід обмежується тільки доданою формулою винаходу. б5
Claims (9)
1. Похідне нуклеозиду формули о І. М М м. и М 70 | о п он он он
2. Фармацевтична композиція, що має імуномодулювальний ефект, яка містить сполуку формули о ви х м. А М он (0) он он с о. шо, - ; у суміші з, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм. о
3. Спосіб лікування стану, який позитивно реагує на введення сполуки формули (в, н. ІС) вся Х «-
М. М (22) о он со (Се) он он при якому пацієнту вводять дозу цієї сполуки формули |.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що лікують інфекцію. « 20
5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що лікують інвазію. -
с
6. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що лікують рак або пухлину.
7. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що лікують автоїмунне захворювання. :з»
8. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що вводять терапевтичну кількість сполуки формули І.
9. Спосіб інверсійного модулювання активності ТАТ та Тп2 у пацієнта, при якому пацієнту вводять дозу сполуки формули І Ф о ' Ф ва х й (До - 70 "М он сл о он он Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2858596P | 1996-10-16 | 1996-10-16 | |
PCT/US1997/018767 WO1998016186A2 (en) | 1996-10-16 | 1997-10-15 | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA63915C2 true UA63915C2 (uk) | 2004-02-16 |
Family
ID=21844262
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99042175A UA63915C2 (uk) | 1996-10-16 | 1997-10-15 | МОНОЦИКЛІЧНИЙ L-НУКЛЕОЗИД, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА СПОСІБ ІНВЕРСІЙНОГО МОДУЛЮВАННЯ АКТИВНОСТІ Th1 ТА Th2 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6130326A (uk) |
EP (1) | EP1027359B9 (uk) |
JP (2) | JP2002503212A (uk) |
KR (1) | KR100398923B1 (uk) |
CN (1) | CN1268140A (uk) |
AT (2) | ATE238328T1 (uk) |
AU (1) | AU738170B2 (uk) |
BR (1) | BR9712527A (uk) |
CA (1) | CA2267279A1 (uk) |
CZ (1) | CZ120699A3 (uk) |
DE (2) | DE69721339T2 (uk) |
DK (2) | DK1027359T3 (uk) |
ES (2) | ES2195970T3 (uk) |
HK (2) | HK1038365A1 (uk) |
HU (1) | HUP0001107A3 (uk) |
IL (1) | IL129126A0 (uk) |
NO (1) | NO313417B1 (uk) |
NZ (1) | NZ334915A (uk) |
PL (1) | PL187107B1 (uk) |
PT (2) | PT1027359E (uk) |
RU (2) | RU2188828C2 (uk) |
SI (1) | SI20076A (uk) |
SK (1) | SK284054B6 (uk) |
UA (1) | UA63915C2 (uk) |
WO (1) | WO1998016186A2 (uk) |
YU (1) | YU18799A (uk) |
Families Citing this family (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ120699A3 (cs) | 1996-10-16 | 1999-09-15 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Monocyklická L-nukleosidová analoga a jejich využití |
CN1261370A (zh) * | 1997-06-30 | 2000-07-26 | Icn药品公司 | 生产噻唑呋林及其它c-核苷的方法 |
JP4596495B2 (ja) * | 1997-07-18 | 2010-12-08 | ソニー株式会社 | 制御装置、制御方法、電気機器システム、電気機器システムの制御方法、および、記録媒体 |
US7901400B2 (en) | 1998-10-23 | 2011-03-08 | Covidien Ag | Method and system for controlling output of RF medical generator |
JP2002528554A (ja) | 1998-11-05 | 2002-09-03 | サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク | B型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド |
US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
ES2262366T3 (es) * | 1998-11-05 | 2006-11-16 | Centre National De La Recherche Scientifique | Derivados azido de beta-l-2'-desoxi-nucleosidos para el tratamiento de la infeccin por vih. |
CN1334736A (zh) * | 1999-01-29 | 2002-02-06 | Icn药品公司 | 病毒唑对免疫反应的调节作用 |
US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
EP1178999B1 (en) | 1999-05-04 | 2007-03-14 | Santaris Pharma A/S | L-ribo-lna analogues |
US6525191B1 (en) * | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
CA2382324A1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Amersham Plc | Nucleoside analogues |
US6664399B1 (en) * | 1999-09-02 | 2003-12-16 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Triazole linked carbohydrates |
US6518253B1 (en) * | 1999-11-19 | 2003-02-11 | Robert Tam | Treatment of viral infections using the L-isomer of ribavirin |
KR20030032908A (ko) * | 1999-12-23 | 2003-04-26 | 아이씨엔 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | L-누클레오시드, l-누클레오티드 및 이들의 유사체에대한 조성물 및 방법 |
US6455508B1 (en) * | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
CN100457118C (zh) * | 2000-04-13 | 2009-02-04 | 法玛塞特有限公司 | 用于治疗肝炎病毒感染的3′-或2′-羟甲基取代的核苷衍生物 |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
NZ547204A (en) * | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
US6815542B2 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
US7022830B2 (en) * | 2000-08-17 | 2006-04-04 | Tripep Ab | Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene |
US6858590B2 (en) * | 2000-08-17 | 2005-02-22 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
KR100801123B1 (ko) | 2000-08-17 | 2008-02-05 | 트리펩 아베 | 리바비린 함유 백신 및 이것의 사용 방법 |
US6680059B2 (en) * | 2000-08-29 | 2004-01-20 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
US6720000B2 (en) * | 2001-03-19 | 2004-04-13 | Three Rivers Pharmaceutical, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
ES2208540T3 (es) * | 2001-07-30 | 2004-06-16 | Clariant Life Science Molecules (Italia) Spa | Procedimiento para la preparacion de ribavirina. |
EP1435974A4 (en) * | 2001-09-28 | 2006-09-06 | Idenix Cayman Ltd | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES |
BR0213861A (pt) * | 2001-11-02 | 2004-12-21 | Sandoz Ag | Processo para a preparação de composições de ribavirina de carga elevada, de dissolução rápida |
KR100411398B1 (ko) * | 2001-12-06 | 2003-12-18 | 주식회사유한양행 | 베타-디-리보푸라노즈 유도체의 제조방법 |
US20040023901A1 (en) * | 2002-02-28 | 2004-02-05 | Cook Phillip D. | Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs |
CA2484875C (en) | 2002-05-06 | 2013-04-23 | Sherwood Services Ag | Method and system for optically detecting blood and controlling a generator during electrosurgery |
US6982253B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
JP2005533824A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-11-10 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | フラビウイルス科感染の治療のための2’−c−メチル−3’−o−l−バリンエステルリボフラノシルシチジン |
NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
MXPA05001298A (es) * | 2002-08-01 | 2005-11-04 | Pharmasset Inc | Compuestos con el sistema biciclo[4.2.1] nonano para el tratamiento de infecciones por flaviviridae. |
EP1537134B1 (en) * | 2002-08-12 | 2006-04-05 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Process for producing a ribofuranose |
US7538094B2 (en) * | 2002-09-19 | 2009-05-26 | Three Rivers Pharmacueticals, Llc | Composition containing ribavirin and use thereof |
US20040077607A1 (en) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Uckun Fatih M. | Aryl phosphate derivatives of d4T with potent anti-viral activity against hemorrhagic fever viruses |
JP2006515277A (ja) | 2002-10-29 | 2006-05-25 | コーリー ファーマシューティカル グループ, リミテッド | C型肝炎ウィルス感染の処置および予防に関する方法および製品 |
WO2004046331A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Idenix (Cayman) Limited | 2’-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
US7044948B2 (en) | 2002-12-10 | 2006-05-16 | Sherwood Services Ag | Circuit for controlling arc energy from an electrosurgical generator |
WO2004052899A2 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
AU2003300434A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
US6943249B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-09-13 | Ash Stevens, Inc. | Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine |
US7038038B2 (en) * | 2003-03-17 | 2006-05-02 | Pharmion Corporation | Synthesis of 5-azacytidine |
US6887855B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-05-03 | Pharmion Corporation | Forms of 5-azacytidine |
CN1980678A (zh) * | 2003-03-28 | 2007-06-13 | 法莫赛特股份有限公司 | 治疗黄病毒感染的化合物 |
CA2524289C (en) | 2003-05-01 | 2016-01-19 | Sherwood Services Ag | Method and system for programming and controlling an electrosurgical generator system |
WO2005003147A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
US20050009848A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Icn Pharmaceuticals Switzerland Ltd. | Use of antivirals against inflammatory bowel diseases |
US6930093B2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-08-16 | Valeant Research & Development | Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases |
ATE478886T1 (de) | 2003-07-25 | 2010-09-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c |
WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
US8104956B2 (en) | 2003-10-23 | 2012-01-31 | Covidien Ag | Thermocouple measurement circuit |
WO2005048809A1 (en) | 2003-10-23 | 2005-06-02 | Sherwood Services Ag | Redundant temperature monitoring in electrosurgical systems for safety mitigation |
US7396336B2 (en) | 2003-10-30 | 2008-07-08 | Sherwood Services Ag | Switched resonant ultrasonic power amplifier system |
US7131860B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-07 | Sherwood Services Ag | Connector systems for electrosurgical generator |
US7766905B2 (en) | 2004-02-12 | 2010-08-03 | Covidien Ag | Method and system for continuity testing of medical electrodes |
US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
US7780662B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-08-24 | Covidien Ag | Vessel sealing system using capacitive RF dielectric heating |
WO2006000922A2 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Idenix (Cayman) Limited | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
EP1809301B1 (en) | 2004-09-14 | 2019-11-06 | Gilead Pharmasset LLC | 2-fluoro-2-alkyl-substituted d-ribonolactone intermediates |
US7687473B2 (en) * | 2005-01-07 | 2010-03-30 | Health Research, Inc. | 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside and its nucleobase as potentiators of antifolate transport and metabolism |
JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
US7250416B2 (en) | 2005-03-11 | 2007-07-31 | Supergen, Inc. | Azacytosine analogs and derivatives |
WO2006105440A2 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamide riboside and analogues thereof |
US20070014833A1 (en) * | 2005-03-30 | 2007-01-18 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of eye disorders with sirtuin modulators |
US20060292099A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-12-28 | Michael Milburn | Treatment of eye disorders with sirtuin modulators |
US7968697B2 (en) * | 2005-05-25 | 2011-06-28 | Chrontech Pharma Ab | Hepatitis C virus non-structural NS3/4A fusion gene |
US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
US8734438B2 (en) | 2005-10-21 | 2014-05-27 | Covidien Ag | Circuit and method for reducing stored energy in an electrosurgical generator |
US7947039B2 (en) | 2005-12-12 | 2011-05-24 | Covidien Ag | Laparoscopic apparatus for performing electrosurgical procedures |
US7781576B2 (en) * | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
US7651493B2 (en) | 2006-03-03 | 2010-01-26 | Covidien Ag | System and method for controlling electrosurgical snares |
ZA200806266B (en) * | 2006-03-09 | 2010-05-26 | Om Pharma | Immunomodulatory compounds and treatment of diseases related to an overproduction of inflammatory cytokines |
FR2907786B1 (fr) * | 2006-10-27 | 2009-09-18 | Univ Grenoble 1 | Thionucleosides et applications pharmaceutiques |
EA016830B1 (ru) * | 2006-09-11 | 2012-07-30 | Саузерн Рисерч Инститьют | Азольные нуклеозиды и их применение в качестве ингибиторов вариальных рнк- и днк-полимераз |
JP5550234B2 (ja) * | 2006-12-08 | 2014-07-16 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | フラノース誘導体の製造方法 |
WO2008086341A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Pericor Therapeutics, Inc. | Methods. compositions, and formulations for preventing or reducing adverse effects in a patient |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US8071561B2 (en) * | 2007-08-16 | 2011-12-06 | Chrontech Pharma Ab | Immunogen platform |
US20090214593A1 (en) * | 2007-08-16 | 2009-08-27 | Tripep Ab | Immunogen platform |
US9233107B2 (en) | 2007-09-14 | 2016-01-12 | Biogen Ma Inc. | Compositions and methods for the treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) |
US8227431B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-07-24 | Hetero Drugs Limited | Nucleoside derivatives |
PT3782612T (pt) | 2008-05-15 | 2024-01-18 | Celgene Corp | Formulações orais de análogos da citidina e métodos de utilização dos mesmos |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
WO2010108140A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleoside and nucleotide analogs |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
WO2012040124A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
CN105061534A (zh) | 2010-09-22 | 2015-11-18 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 取代的核苷酸类似物 |
AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
GB201021867D0 (en) * | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Mologen Ag | Non-coding immunomodulatory DNA construct |
CN102153548B (zh) * | 2011-02-24 | 2012-11-28 | 河北大学 | 一种含有噻唑(嗪)烷酮环的类核苷衍生物及其制备方法和其在药物制剂中的应用 |
MX2013010945A (es) * | 2011-03-31 | 2014-03-12 | Celgene Internat Sarl | Sintesis de 5 - azacitidina. |
MY163296A (en) | 2011-08-30 | 2017-09-15 | Astex Pharmaceuticals Inc | Drug formulations |
ME03009B (me) | 2011-09-16 | 2018-10-20 | Gilead Pharmasset Llc | Metode za lecenje hcv-a |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
LT2794627T (lt) | 2011-12-22 | 2019-01-10 | Alios Biopharma, Inc. | Pakeistieji nukleozidai, nukleotidai ir jų analogai |
AU2012358804B2 (en) | 2011-12-22 | 2018-04-19 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US8916538B2 (en) | 2012-03-21 | 2014-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
NZ630805A (en) | 2012-03-22 | 2016-01-29 | Alios Biopharma Inc | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
HUE029038T2 (en) | 2012-05-25 | 2017-01-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Uracil spirooxetan nucleosides |
KR102168621B1 (ko) | 2012-12-21 | 2020-10-22 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체 |
JP2015508418A (ja) | 2013-01-31 | 2015-03-19 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 2種の抗ウイルス化合物のコンビナトリアル製剤 |
WO2014169278A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Highly active nucleoside derivative for the treatment of hcv |
EP4005560A1 (en) | 2013-08-27 | 2022-06-01 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
AU2014331863C1 (en) | 2013-10-11 | 2019-05-16 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
CN106102771B (zh) | 2014-01-07 | 2021-06-29 | 巴比塔·阿格拉沃尔 | 免疫调节组合物及其使用方法 |
WO2015123352A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
JP6559713B2 (ja) | 2014-06-06 | 2019-08-14 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、(ナンバー2)、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | ニコチンアミドリボシド類似体ならびにその医薬組成物および使用 |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
EP3277316A1 (en) | 2015-04-02 | 2018-02-07 | Ablynx N.V. | Bispecific cxcr4-cd-4 polypeptides with potent anti-hiv activity |
MX2018000016A (es) | 2015-07-02 | 2019-01-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Composiciones farmaceuticas liofilizadas. |
LU92821B1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-20 | Mologen Ag | Combination comprising immunostimulatory oligonucleotides |
GB2542425A (en) | 2015-09-21 | 2017-03-22 | Mologen Ag | Means for the treatment of HIV |
WO2017218580A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Rejuvenation Therapeutics Corporation | Synthetic methods for the preparation of nicotinamide riboside and related compounds |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
RU2624018C2 (ru) * | 2016-09-26 | 2017-06-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН) | Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения |
EP3661522A2 (en) | 2017-08-03 | 2020-06-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug compound and purification methods thereof |
CN111788196A (zh) | 2018-01-09 | 2020-10-16 | 配体药物公司 | 缩醛化合物及其治疗用途 |
JP2022518943A (ja) * | 2019-02-01 | 2022-03-17 | ヤンセン バイオファーマ インク. | 抗ウイルスヌクレオシド及びその誘導体 |
CR20220316A (es) | 2019-12-06 | 2022-10-07 | Vertex Pharma | Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio |
WO2022256622A1 (en) | 2021-06-04 | 2022-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
WO2023288047A2 (en) * | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Multiplexing targeting ligands through click chemistry at the anomeric site of sugars |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3948885A (en) * | 1973-03-19 | 1976-04-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 5-Hydroxyl-1,2,3-triazole-4-carboxamide nucleoside |
US4138547A (en) * | 1977-12-22 | 1979-02-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing 1,2,4-triazole nucleosides |
EP0054432B1 (en) * | 1980-12-15 | 1990-01-31 | Viratek, Inc. | Use of 2-beta-d-ribofuranosylthiazole-4-carboxamides for the manufacture of medicaments inhibiting malignant tumors |
JPS60193997A (ja) * | 1984-03-14 | 1985-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
EP0331080A3 (en) * | 1988-02-29 | 1990-11-22 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | Imidazole derivatives, process for production thereof, and use thereof |
US5082829A (en) * | 1989-01-24 | 1992-01-21 | Gensia Pharmaceuticals | AICA riboside prodrugs |
US4992426A (en) * | 1989-02-27 | 1991-02-12 | Nucleic Acid Research Institute | Antiparasitic 5'-sulfamoyl nucleosides |
IT1246983B (it) * | 1990-11-13 | 1994-12-12 | Consiglio Nazionale Ricerche | L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
US5248776A (en) * | 1990-12-05 | 1993-09-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides |
US5438131A (en) * | 1992-09-16 | 1995-08-01 | Bergstrom; Donald E. | 3-nitropyrrole nucleoside |
WO1994021658A1 (en) * | 1993-03-15 | 1994-09-29 | Kalman Thomas I | Antiviral imidazolinone nucleoside derivatives |
US5627160A (en) * | 1993-05-25 | 1997-05-06 | Yale University | L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents |
TW374087B (en) * | 1993-05-25 | 1999-11-11 | Univ Yale | L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents |
US5567689A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-22 | The Uab Research Foundation | Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides |
US5599796A (en) * | 1993-12-02 | 1997-02-04 | Emory University | Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy |
US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
DE19518216A1 (de) * | 1994-10-07 | 1996-04-11 | Max Delbrueck Centrum | Neue ß-L-Nucleoside und ihre Verwendung |
US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
US5672594A (en) * | 1994-10-24 | 1997-09-30 | Genencor International, Inc. | L-erythrosyl nucleosides |
IT1281498B1 (it) * | 1995-06-07 | 1998-02-18 | Sardinian Antiviral Research C | Pirazolo - derivati ad attivita' antitumorale, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono , e |
CZ120699A3 (cs) * | 1996-10-16 | 1999-09-15 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Monocyklická L-nukleosidová analoga a jejich využití |
-
1997
- 1997-10-15 CZ CZ991206A patent/CZ120699A3/cs unknown
- 1997-10-15 IL IL12912697A patent/IL129126A0/xx unknown
- 1997-10-15 AT AT97912762T patent/ATE238328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 PT PT97912762T patent/PT1027359E/pt unknown
- 1997-10-15 ES ES01108303T patent/ES2195970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-15 KR KR10-1999-7003326A patent/KR100398923B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 UA UA99042175A patent/UA63915C2/uk unknown
- 1997-10-15 BR BR9712527-0A patent/BR9712527A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-15 WO PCT/US1997/018767 patent/WO1998016186A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-15 CA CA002267279A patent/CA2267279A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-15 DE DE69721339T patent/DE69721339T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 PL PL97333419A patent/PL187107B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 DE DE69720811T patent/DE69720811T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-15 CN CN97180619A patent/CN1268140A/zh active Pending
- 1997-10-15 AU AU49867/97A patent/AU738170B2/en not_active Ceased
- 1997-10-15 RU RU99109459/04A patent/RU2188828C2/ru active
- 1997-10-15 NZ NZ334915A patent/NZ334915A/xx unknown
- 1997-10-15 HU HU0001107A patent/HUP0001107A3/hu unknown
- 1997-10-15 AT AT01108303T patent/ATE236921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 SI SI9720065A patent/SI20076A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-15 ES ES97912762T patent/ES2195125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-15 SK SK471-99A patent/SK284054B6/sk unknown
- 1997-10-15 PT PT01108303T patent/PT1132393E/pt unknown
- 1997-10-15 DK DK97912762T patent/DK1027359T3/da active
- 1997-10-15 DK DK01108303T patent/DK1132393T3/da active
- 1997-10-15 JP JP51861298A patent/JP2002503212A/ja active Pending
- 1997-10-15 EP EP97912762A patent/EP1027359B9/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-14 US US09/291,903 patent/US6130326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 NO NO19991785A patent/NO313417B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 YU YU18799A patent/YU18799A/sh unknown
-
2000
- 2000-08-07 US US09/633,493 patent/US6552183B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-28 HK HK01107955A patent/HK1038365A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-28 HK HK00106873A patent/HK1028977A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-03 RU RU2001132536/04A patent/RU2001132536A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-31 US US09/969,355 patent/US6573248B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-09 US US10/120,101 patent/US6642206B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-31 JP JP2002318773A patent/JP2003176296A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA63915C2 (uk) | МОНОЦИКЛІЧНИЙ L-НУКЛЕОЗИД, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА СПОСІБ ІНВЕРСІЙНОГО МОДУЛЮВАННЯ АКТИВНОСТІ Th1 ТА Th2 | |
AU2021201474B2 (en) | Methods for the preparation of ribosides | |
AU2005204266B2 (en) | Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides | |
EP1928475B1 (en) | Antiviral phosphoramidates of 4'-c-azido-substituted pronucleotides | |
KR100412480B1 (ko) | 푸린 l-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도 | |
EP1104436B1 (en) | Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis b virus | |
CN102421293A (zh) | 取代的核苷和核苷酸类似物 | |
EP1987050A2 (en) | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection | |
CA2419399A1 (en) | Nucleoside derivatives for the treatment of hepatitis c | |
EP1254911A1 (en) | Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof | |
HRP990147A2 (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof | |
MXPA99003434A (en) | Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof |