JPS60193997A - 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 - Google Patents
新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規かつ有用なイミダゾール化合物及びその製
造法に関するものである。
造法に関するものである。
更に詳しく言えば本発明は一般式（ＩＩ２００Ｒ３
（式中、’１ ａ Ｒ２＋ ＲＢは水素原子または水酸
基の保護基を示す。） で示される新規なシアノイミダゾールリボヌクレオシド
誘導体及びそれらの製造法に関するものである。
基の保護基を示す。） で示される新規なシアノイミダゾールリボヌクレオシド
誘導体及びそれらの製造法に関するものである。
一般式＋１１における水酸基の保護基としては、脱保護
反応において容易に脱離する限り、通常用いられるいず
れの保護基でも良く、好ましくはアセチル基等の低級ア
ルキル基（例えばＣ１〜４ の）、ベンゾイル基等のア
ロイル基などが挙げられる。
反応において容易に脱離する限り、通常用いられるいず
れの保護基でも良く、好ましくはアセチル基等の低級ア
ルキル基（例えばＣ１〜４ の）、ベンゾイル基等のア
ロイル基などが挙げられる。
本発明の一般式（１）のイミダゾール誘導体は、天然イ
ミダゾールスフレオシドで免疫抑制作用を有する後記式
（［１で示されるプレジニンのカルバモイル基が脱水さ
れた化合物及びそのアシル誘導体で、文献未記載の新規
化合物であり、すぐれた抗腫瘍作用を有し、制癌剤とし
て有用な化合物である。
ミダゾールスフレオシドで免疫抑制作用を有する後記式
（［１で示されるプレジニンのカルバモイル基が脱水さ
れた化合物及びそのアシル誘導体で、文献未記載の新規
化合物であり、すぐれた抗腫瘍作用を有し、制癌剤とし
て有用な化合物である。
我々は、上記成用で示される化合物のアグリコンである
後記式（ｌ［Ｉｌで示される化合物にすぐれた制癌活性
が認められた（特開昭５８−８２１２４号公報）ことか
らその類縁体の合成研究を行なった結果、 本発明の化合物（Ｉｌのアグリコン部に相当°する後記
式（［Ｖｌにはｉｎ ｖｉｔｒｏ の細胞毒性、１ｎｖ
ｉｖｏ の制癌 活性共に認められないものの、そのリボスフレオシドで
ある本発明化合物（Ｉｌがすぐれた制癌作用を有するこ
とを見い出し本発明を完成するにいたづた。
後記式（ｌ［Ｉｌで示される化合物にすぐれた制癌活性
が認められた（特開昭５８−８２１２４号公報）ことか
らその類縁体の合成研究を行なった結果、 本発明の化合物（Ｉｌのアグリコン部に相当°する後記
式（［Ｖｌにはｉｎ ｖｉｔｒｏ の細胞毒性、１ｎｖ
ｉｖｏ の制癌 活性共に認められないものの、そのリボスフレオシドで
ある本発明化合物（Ｉｌがすぐれた制癌作用を有するこ
とを見い出し本発明を完成するにいたづた。
本発明の一般式（Ｉｌで表わされる化合物は次の方法で
容易かつ良好な収率で合成し得る。
容易かつ良好な収率で合成し得る。
すなわち一般式（マ）
（式中、ｋは水酸基の保護基を示す。）で表わされるブ
レジニン（Ｉｆ）の水酸基を完全に保護したものを脱水
剤で処理することにより一般式（Ｉｌで表わされる化合
物のうち一般式（ＶＩＩＲＯＯＩＬ （式中、技は前記のとおりである） で表わされる化合物を得る。
レジニン（Ｉｆ）の水酸基を完全に保護したものを脱水
剤で処理することにより一般式（Ｉｌで表わされる化合
物のうち一般式（ＶＩＩＲＯＯＩＬ （式中、技は前記のとおりである） で表わされる化合物を得る。
本反応に使用する脱水剤としては例えばトリフェニルホ
スフィン、無水酢酸、チオニルクロライド、トルエンス
ルホニルクロライド、ホスゲン、ベンゼンスルホン酸、
丘陵１化燐、オキシ塩化燐、塩化アルミニウム、ジシク
ロへキシルカルボジイミド等が挙げられるが、好ましく
はオキシ塩化燐を用いて行なうのが艮い。
スフィン、無水酢酸、チオニルクロライド、トルエンス
ルホニルクロライド、ホスゲン、ベンゼンスルホン酸、
丘陵１化燐、オキシ塩化燐、塩化アルミニウム、ジシク
ロへキシルカルボジイミド等が挙げられるが、好ましく
はオキシ塩化燐を用いて行なうのが艮い。
上記脱水剤の使用飛はオキシ塩化燐に詔いては、２倍モ
ル程度が良い。
ル程度が良い。
上記脱水反応−ζ使用する溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル
、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド等の
極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロアルカン系溶媒が挙げられるが好ましくはアセト
ニトリルを用いて行なうのが一部い。
ルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル
、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド等の
極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロアルカン系溶媒が挙げられるが好ましくはアセト
ニトリルを用いて行なうのが一部い。
反応温度は水冷下から室温までが挙げられるが、好まし
くは室温で行なうのが良く、この条件下では反応は２〜
８時間以内に終了する。
くは室温で行なうのが良く、この条件下では反応は２〜
８時間以内に終了する。
この様にして得られるアシル誘導体（Ｗ）は通常の手法
を用いて容易に精製し得る。例えば、反応液を中和後、
減圧ａ綱し、目的のアシル誘導体が溶解し得る溶媒で抽
出し、これを濃縮して粗製の生成物を得る。これをさら
に精製するには順相あるいは逆相系のカラムクロマトグ
ラフィーなどを使用すればよく、高純度の目的′を得る
ことができる。かり′シて得られた化合物（■）は脱保
護して容易に一般式（Ｉ）で表わされる無保護もしくは
一部保護されたヌクレオシドに導くことができる。又、
この時使用する化合物（Ｖｌｌは上６の抽出物をそのま
ま用いても良い。脱保護の条件は保護基に応じた通常の
方法を用いることができる。
を用いて容易に精製し得る。例えば、反応液を中和後、
減圧ａ綱し、目的のアシル誘導体が溶解し得る溶媒で抽
出し、これを濃縮して粗製の生成物を得る。これをさら
に精製するには順相あるいは逆相系のカラムクロマトグ
ラフィーなどを使用すればよく、高純度の目的′を得る
ことができる。かり′シて得られた化合物（■）は脱保
護して容易に一般式（Ｉ）で表わされる無保護もしくは
一部保護されたヌクレオシドに導くことができる。又、
この時使用する化合物（Ｖｌｌは上６の抽出物をそのま
ま用いても良い。脱保護の条件は保護基に応じた通常の
方法を用いることができる。
たとえば保護基がアシル基のときはアンモニア、−級ア
ミン、ヒドラジン、ヒ・ドロキシルアミンなどによるア
ミツリシス、アルカリ金属アルコラ−１を使用したアル
コリシス、水溶ｒＷ中アルカリを使用する加水分解など
が挙げられる。式（Ｖｌにおいて技ニアシル基であるブ
レジニン（川の２．８．５−トリー〇−アシル体は例え
ば特開昭５８−８９６９９号公報の記載の方法に従って
、４−カルバモイルイミダゾリウム−５−オレート（財
）と保護リボフラノース誘導体との縮合反応により容易
に得ることができる。
ミン、ヒドラジン、ヒ・ドロキシルアミンなどによるア
ミツリシス、アルカリ金属アルコラ−１を使用したアル
コリシス、水溶ｒＷ中アルカリを使用する加水分解など
が挙げられる。式（Ｖｌにおいて技ニアシル基であるブ
レジニン（川の２．８．５−トリー〇−アシル体は例え
ば特開昭５８−８９６９９号公報の記載の方法に従って
、４−カルバモイルイミダゾリウム−５−オレート（財
）と保護リボフラノース誘導体との縮合反応により容易
に得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物の塩は精製前もしくは精製後、（
Ｉ）に塩基性物質を加えて中和することにより容易に得
ることができる。塩基性物質としては水酸化ナトリウム
、水酸花カリウム、水酸化バリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などの無機塩基性物質、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、トリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基性物質があげられ
る。
Ｉ）に塩基性物質を加えて中和することにより容易に得
ることができる。塩基性物質としては水酸化ナトリウム
、水酸花カリウム、水酸化バリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などの無機塩基性物質、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、トリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基性物質があげられ
る。
本発明化合物ＩＩ）は［８細胞例えばＥｈｒｌｉｃｈｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ、 Ｓａｒｃｏｍａ ＩｇＱ 、 Ｌ
ｅｗｉｓ 肺癌、Ｃｏ１ｏｎ ２６ 及び８８． Ｐ２
Ｓ５及びＬ１２１０などに対し強い腫瘍細胞増殖阻止作
用を有する。阻止作用は、例えばＬｅｗｉｓ肺癌の場合
は、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ＩＬｅｐ
ｏｒｔｓ Ｐａｒｔ ８．８（２１＊ １（１９７２）
記載の方法の改変法を用いて調べたＯＣ：５７ＢＬ／
ｆｉ マウス皮下に移植後１１〜１４日経過したＬｅｗ
ｉｓ肺癌を切り出し細かく切り砕いてＲａｎｋ’ｓ培養
液に細胞数を揃えて希釈したものを接種用Ｌｅｗｉｓ肺
癌ｍ胞とした。このＬｅｗｉ ｓ肺癌線側を１匹当り２
Ｘ １０１１個となるよう５週令の雄ＢＤＦ１ マウ
ス（１群６匹）大腿部筋肉内に移植し、翌日より連続９
日間試験化合物を腹腔内（経口）投与した。移植後１８
日目に腫瘍を切り出し薬剤処置群（Ｔ）と無処置対照群
（Ｃ）の平均腫瘍重置をめ次式によって固型腫瘍抑制率
を算出した。
ａｒｃｉｎｏｍａ、 Ｓａｒｃｏｍａ ＩｇＱ 、 Ｌ
ｅｗｉｓ 肺癌、Ｃｏ１ｏｎ ２６ 及び８８． Ｐ２
Ｓ５及びＬ１２１０などに対し強い腫瘍細胞増殖阻止作
用を有する。阻止作用は、例えばＬｅｗｉｓ肺癌の場合
は、ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ＩＬｅｐ
ｏｒｔｓ Ｐａｒｔ ８．８（２１＊ １（１９７２）
記載の方法の改変法を用いて調べたＯＣ：５７ＢＬ／
ｆｉ マウス皮下に移植後１１〜１４日経過したＬｅｗ
ｉｓ肺癌を切り出し細かく切り砕いてＲａｎｋ’ｓ培養
液に細胞数を揃えて希釈したものを接種用Ｌｅｗｉｓ肺
癌ｍ胞とした。このＬｅｗｉ ｓ肺癌線側を１匹当り２
Ｘ １０１１個となるよう５週令の雄ＢＤＦ１ マウ
ス（１群６匹）大腿部筋肉内に移植し、翌日より連続９
日間試験化合物を腹腔内（経口）投与した。移植後１８
日目に腫瘍を切り出し薬剤処置群（Ｔ）と無処置対照群
（Ｃ）の平均腫瘍重置をめ次式によって固型腫瘍抑制率
を算出した。
阻止率閲二（１−Ｔ／Ｃ）Ｘ１００
本発明化合物（Ｉｌの薬理試験結果を表に示す。
制癌試験結果１）
（１１（’ｌ＝〜＝穐＝ｆ（） ８０ ９９．８４０
９９．８ ２０ ７Ｂ、６ １０ ４０．１ 本発明化合物の具体例としてはたとえＧ１次のような化
合物があげられる。
９９．８ ２０ ７Ｂ、６ １０ ４０．１ 本発明化合物の具体例としてはたとえＧ１次のような化
合物があげられる。
０４−シアノ−１−（２，８，５−トリー〇−アセチル
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾリウム−５−オレ
ート ０４−シアノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾリ
ウム−６−オレート ０４−シアノ−１−（２，ｆｌｌ、５−）ジ−０−ベン
ゾイルーβ−〇−リボフラノシル〕イミダゾリウム−６
−オレート Ｏ４−シアノ−（５−０−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）イミダゾリウム−６−オレート ｏ ４−シアノ−１−（５−０−ベンゾイル−β−Ｄ−
リボフラノシル）イミダゾリウム−５−オレート 次に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、これらはいずれもその一部にすぎないものであ
って本発明は何らこれらのみに限定されない。
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾリウム−５−オレ
ート ０４−シアノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾリ
ウム−６−オレート ０４−シアノ−１−（２，ｆｌｌ、５−）ジ−０−ベン
ゾイルーβ−〇−リボフラノシル〕イミダゾリウム−６
−オレート Ｏ４−シアノ−（５−０−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）イミダゾリウム−６−オレート ｏ ４−シアノ−１−（５−０−ベンゾイル−β−Ｄ−
リボフラノシル）イミダゾリウム−５−オレート 次に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、これらはいずれもその一部にすぎないものであ
って本発明は何らこれらのみに限定されない。
参考例１４−カルバモイルイミダゾリウム−５−オレイ
トのトリメチルシリル 体の合成 ４−カルバモイルイミダゾリウム−５−オシイト１．２
フ１？、ヘキサメチルジシラザン７．２６８ｆ、乾燥キ
シレン２０ｍ１．無水流酸アンモニウム２５ηからなる
混合物を２時間還流攪拌した。
トのトリメチルシリル 体の合成 ４−カルバモイルイミダゾリウム−５−オシイト１．２
フ１？、ヘキサメチルジシラザン７．２６８ｆ、乾燥キ
シレン２０ｍ１．無水流酸アンモニウム２５ηからなる
混合物を２時間還流攪拌した。
減圧上溶媒及び過剰のへキサメチルジシラザンを留去し
、減圧乾固させ４−カルバモイルイミダゾリウム−５−
オレイトのトリメチルシリル体を得た。次の縮合反応に
はこのシリル体をそのまま使用した。
、減圧乾固させ４−カルバモイルイミダゾリウム−５−
オレイトのトリメチルシリル体を得た。次の縮合反応に
はこのシリル体をそのまま使用した。
参考例２ １−（２，８，５−トリー〇−アセチルーβ
−Ｄ−リボフラノシル） −４−カルバモイルイミダゾリウム −５−オレイトの合成 （ｖ ： ｔｔ ＝ Ｇ（、Ｃｏ ） 参考例１と同様にして合成した４−カルバモイルイミダ
ゾリウム−５−オレイト１．２７１ｆのシリル体を乾燥
ジクロルエタン２０ ｌｌｌ１に溶解し、室温上塩化第
ニスズ０．７３肩／、１．２．８．５−テトラ−〇−ア
セチルーβ−Ｄ−リボフラノース１．５９１ｆ、）リメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネー）９１．５μ
ｅを加え無水条件下２時間還流攪拌した。反応液を室温
にまで冷却し、炭酸水素ナトリウム１８ｒとメタノール
１００ ｍｌの混合物中に注ぎ４０分間攪拌した。これ
を−過後、沖液を減圧濃縮し、得られた残渣を４０％メ
タノール−１％酢酸水溶液２００ ｍｌにて抽出（７０
℃、２０分間）し、不溶物を戸去した。ｒ液を減圧（１
４１Ｍした後、逆相系の充填剤を使用した中圧液体カラ
ムクロマトグラフィー（メルク社製Ｒｐ−８Ｂサイズ２
本、４０％メタノール−１％酢酸水溶液で溶出）にて分
離精製し、４−カルバモイル１−（２，８゜５、−トリ
ー〇−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−イミダゾ
リウム−５−オレイト１．５２０ｒ（収率８２．５％）
を得た。
−Ｄ−リボフラノシル） −４−カルバモイルイミダゾリウム −５−オレイトの合成 （ｖ ： ｔｔ ＝ Ｇ（、Ｃｏ ） 参考例１と同様にして合成した４−カルバモイルイミダ
ゾリウム−５−オレイト１．２７１ｆのシリル体を乾燥
ジクロルエタン２０ ｌｌｌ１に溶解し、室温上塩化第
ニスズ０．７３肩／、１．２．８．５−テトラ−〇−ア
セチルーβ−Ｄ−リボフラノース１．５９１ｆ、）リメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネー）９１．５μ
ｅを加え無水条件下２時間還流攪拌した。反応液を室温
にまで冷却し、炭酸水素ナトリウム１８ｒとメタノール
１００ ｍｌの混合物中に注ぎ４０分間攪拌した。これ
を−過後、沖液を減圧濃縮し、得られた残渣を４０％メ
タノール−１％酢酸水溶液２００ ｍｌにて抽出（７０
℃、２０分間）し、不溶物を戸去した。ｒ液を減圧（１
４１Ｍした後、逆相系の充填剤を使用した中圧液体カラ
ムクロマトグラフィー（メルク社製Ｒｐ−８Ｂサイズ２
本、４０％メタノール−１％酢酸水溶液で溶出）にて分
離精製し、４−カルバモイル１−（２，８゜５、−トリ
ー〇−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−イミダゾ
リウム−５−オレイト１．５２０ｒ（収率８２．５％）
を得た。
エタノールより再結晶して融点２０１℃（発心分解）の
無色粉末状晶を得た。
無色粉末状晶を得た。
ロ 〔α〕” −２６，８° （ＣＯ，７５Ｂ 、ＤＭ
ＳＯ）ｏＵＶスペクトル 実施例１４−シアノ−１−（２，８，５−トリー〇−ア
セチルーβ−Ｄ−リボ フラノシル）イミダゾリウム−５− オレー） （Ｉｌ （艮、：Ｒ２：Ｒ３＝アセチ“ル）
の合成 オキシ塩化リン８０ ｔｔｔｔを乾燥アセトニトリル７
５ｍ１に溶解し、氷冷下水８．８ ａｔを加えそのまま
１時間室温攪拌した。次いで乾燥ピリジン２８．５ ｙ
ｘｌを滴下した後、乾燥アセトニトリル２１１Ｎｌを加
えることによりリン酸化試薬とした。この様にして調整
したリン酸化試＄ ５５ ｔｘｌを、水冷下参考例２で
示した４−カルバモイル−１−（２，８゜５−トリーＯ
−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾリウム
−６−オレート（■；艮＝アセチル）１１．５７５Ｆに
加え室温で２時間攪拌した。再び水冷後、冷水４０ｗ１
を加えた後、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを７に調
整した。減圧濃縮後、逆相シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルクＲＰ−８，８０％メタノール−１％酢
酸−６９％水）にて精製し、７．１８７２の目的物（Ｉ
） （Ｒ１＝Ｒｉ＝”ｓ＝ニアセチルを得た。
ＳＯ）ｏＵＶスペクトル 実施例１４−シアノ−１−（２，８，５−トリー〇−ア
セチルーβ−Ｄ−リボ フラノシル）イミダゾリウム−５− オレー） （Ｉｌ （艮、：Ｒ２：Ｒ３＝アセチ“ル）
の合成 オキシ塩化リン８０ ｔｔｔｔを乾燥アセトニトリル７
５ｍ１に溶解し、氷冷下水８．８ ａｔを加えそのまま
１時間室温攪拌した。次いで乾燥ピリジン２８．５ ｙ
ｘｌを滴下した後、乾燥アセトニトリル２１１Ｎｌを加
えることによりリン酸化試薬とした。この様にして調整
したリン酸化試＄ ５５ ｔｘｌを、水冷下参考例２で
示した４−カルバモイル−１−（２，８゜５−トリーＯ
−アセチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾリウム
−６−オレート（■；艮＝アセチル）１１．５７５Ｆに
加え室温で２時間攪拌した。再び水冷後、冷水４０ｗ１
を加えた後、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを７に調
整した。減圧濃縮後、逆相シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルクＲＰ−８，８０％メタノール−１％酢
酸−６９％水）にて精製し、７．１８７２の目的物（Ｉ
） （Ｒ１＝Ｒｉ＝”ｓ＝ニアセチルを得た。
コ融点 １６０−１’
ｏ ＦＤ−Ｍａｓｓ ８６８（Ｍ＋１）、８０８，２５
９，１０８゜４８゜ ｏ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）（ＴＭＳ内部基準）
８．２５ｐｐｍ、ＩＨ８（イミダゾール環水素）５．７
Ｇ、ｉ′す、１Ｈｄ（Ｊ＝５．８Ｈ！ ）（アノメリッ
ク水素） ｏＵＶスペクトル 実施例２４−シアノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミ
ダゾリウム−５−オレ ート（１１（Ｒ１＝Ｒｚ＝Ｒｓ ＝水素）の合°成４−
シアノ−１−（２，８，５−トリー〇−アセチルーβ−
Ｄ−リボフラノシル）イミダゾリウム−５−オレート（
１） （Ｒ１＝ ｐＬ２＝Ｒ３＝７セチ／Ｌ／ ） ６
．９２１ ｆ ヲｌｌ タ／＝ ル５０ ｍｌに溶かし
、水冷下２５％（ｗ／Ｗ）ナトリウムメトキサイド２０
． ｉ３７ ｆを加え、同温度で１０分攪拌。減圧ａ縮
後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク
ＲＰ−Ｂ、１％酢酸水）にて精製し、４．２１９Ｆの目
的物（Ｉ）（艮、ａｘ Ｒ，＝ Ｒ，＝＝水素）を得た
。
９，１０８゜４８゜ ｏ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）（ＴＭＳ内部基準）
８．２５ｐｐｍ、ＩＨ８（イミダゾール環水素）５．７
Ｇ、ｉ′す、１Ｈｄ（Ｊ＝５．８Ｈ！ ）（アノメリッ
ク水素） ｏＵＶスペクトル 実施例２４−シアノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミ
ダゾリウム−５−オレ ート（１１（Ｒ１＝Ｒｚ＝Ｒｓ ＝水素）の合°成４−
シアノ−１−（２，８，５−トリー〇−アセチルーβ−
Ｄ−リボフラノシル）イミダゾリウム−５−オレート（
１） （Ｒ１＝ ｐＬ２＝Ｒ３＝７セチ／Ｌ／ ） ６
．９２１ ｆ ヲｌｌ タ／＝ ル５０ ｍｌに溶かし
、水冷下２５％（ｗ／Ｗ）ナトリウムメトキサイド２０
． ｉ３７ ｆを加え、同温度で１０分攪拌。減圧ａ縮
後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク
ＲＰ−Ｂ、１％酢酸水）にて精製し、４．２１９Ｆの目
的物（Ｉ）（艮、ａｘ Ｒ，＝ Ｒ，＝＝水素）を得た
。
０融点 １４８°（発泡分解）
ＯＦＤ−Ｍｌ１ｍ！ ２４２（Ｍ＋１）、２２８．１８
８゜０９ ｏ ’ＨＮｈ４Ｂ−（Ｄｈ４ＳＯｄｓ）（ＴＭＳ内部基
準）８．２１ｐｐｍ、ＬＨ，ｓ（イミダゾール環水素）
５．４５ 、ｉｆ（、ｄ（Ｊ＝４．８Ｈ１）（７／メリ
ツク水素）ＯＵＶスペクトル 実施例８４−シアノ−（５−０−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）イミダ ゾリウム−６−オレート（Ｉｌ （Ｒｓ ＝アセチル、
良２＝〜＝水素の合成。
８゜０９ ｏ ’ＨＮｈ４Ｂ−（Ｄｈ４ＳＯｄｓ）（ＴＭＳ内部基
準）８．２１ｐｐｍ、ＬＨ，ｓ（イミダゾール環水素）
５．４５ 、ｉｆ（、ｄ（Ｊ＝４．８Ｈ１）（７／メリ
ツク水素）ＯＵＶスペクトル 実施例８４−シアノ−（５−０−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）イミダ ゾリウム−６−オレート（Ｉｌ （Ｒｓ ＝アセチル、
良２＝〜＝水素の合成。
４−シアノ−’１−（２、３、５−トリー〇−アセチル
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾリウム−５−オレ
ート（１１（Ｒ１＝ Ｒ２＝ｌ（３＝アセチ／ｌ／ ）
１．８４ ｍｔを乾燥メータノール１ ｍｌに溶解し
、水冷後１５％（ｗ／１ｖ）アンモニア／メタノール溶
液１５＊／を加え２時間同温度で攪拌。減圧濃縮後、逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクＲＰ−
ｆ３．１０％メタノール−１％酢酸−８９％水）にて精
製し、ｌｏｏ■の目的物（１１（Ｒ１＝アセチル、へ＝
Ｒ３＝水素）を得°た。
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾリウム−５−オレ
ート（１１（Ｒ１＝ Ｒ２＝ｌ（３＝アセチ／ｌ／ ）
１．８４ ｍｔを乾燥メータノール１ ｍｌに溶解し
、水冷後１５％（ｗ／１ｖ）アンモニア／メタノール溶
液１５＊／を加え２時間同温度で攪拌。減圧濃縮後、逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクＲＰ−
ｆ３．１０％メタノール−１％酢酸−８９％水）にて精
製し、ｌｏｏ■の目的物（１１（Ｒ１＝アセチル、へ＝
Ｒ３＝水素）を得°た。
なお、この時実施例２で得たものと同一の（１１，（１
’１＝ ｐＬ２ ＝ Ｒｓ−水素）を８２ｍｆ得た。
’１＝ ｐＬ２ ＝ Ｒｓ−水素）を８２ｍｆ得た。
０融点 ９２ｃ（発泡分解）
ｏ ＦＤ−Ｍａｓｓ ２８４（Ｍ＋１）、２５８，１７
５．９４ｏ ’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＤＭＳ Ｏｄａ ）
（ＴＭＳ内部基準）８．１６ｐｐｍ、ＩＨ，ｓ（イミダ
ゾール、ＩＪ！水素）５．４８ 、ＩＨ，ｄ（Ｊ−＝４
．２Ｈｚ）（７／メリツク水素） ｏＵＶスペクトル 特許庁長官 若杉和夫 殿 ■、小事件表示 昭和５９年 特許願第 ４９５６８ 号２、発明の名称 新規シアノイミダゾールリボヌクレオシド誘導体および
その製造法 ３、補正をする音 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市東区北浜５丁目１５番地５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１） 明細書第１０頁第６行のｒ＝べた」を「調べる
」とする。
５．９４ｏ ’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＤＭＳ Ｏｄａ ）
（ＴＭＳ内部基準）８．１６ｐｐｍ、ＩＨ，ｓ（イミダ
ゾール、ＩＪ！水素）５．４８ 、ＩＨ，ｄ（Ｊ−＝４
．２Ｈｚ）（７／メリツク水素） ｏＵＶスペクトル 特許庁長官 若杉和夫 殿 ■、小事件表示 昭和５９年 特許願第 ４９５６８ 号２、発明の名称 新規シアノイミダゾールリボヌクレオシド誘導体および
その製造法 ３、補正をする音 事件との関係 特許出願人 住 所 大阪市東区北浜５丁目１５番地５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１） 明細書第１０頁第６行のｒ＝べた」を「調べる
」とする。
（２）同書同頁第１θ行の「とじた」を「とする」とす
る。
る。
（８）同書同頁下より第６行の「投与した」をＩ−投与
する」とする。
する」とする。
（４） 同書同頁下より第８行の「抑制率を算出した」
を「増殖阻止率を算出する」とする。
を「増殖阻止率を算出する」とする。
（５）同書同頁下より第２行の次に「また、Ｅｈｒｌｉ
ｃｈ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃ７）場合は、Ｃａｎｃｅ
ｒＲｅｓｅａｒｃｈ ４８．５８５１ （１９８８）記
載の方法を用いて調べた。
ｃｈ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃ７）場合は、Ｃａｎｃｅ
ｒＲｅｓｅａｒｃｈ ４８．５８５１ （１９８８）記
載の方法を用いて調べた。
すなわち、Ｅｈｒ ｌ ｉ ｃｈ細胞を１匹当りａｘｔ
ｏ’個となるよう６退会の雄ＩＣＲ／ＪＣ＋マウス（１
群６匹）の脚部筋肉内に移植後、１，５．９日目に試験
化合物を経口投与した。移植後１６６日目腫瘍塊を切り
出し薬剤処置群（Ｔ）と無処置対照群（Ｃ）の平均腫瘍
重量をめ、上記と同様に阻止率を算定した。」を挿入す
る。
ｏ’個となるよう６退会の雄ＩＣＲ／ＪＣ＋マウス（１
群６匹）の脚部筋肉内に移植後、１，５．９日目に試験
化合物を経口投与した。移植後１６６日目腫瘍塊を切り
出し薬剤処置群（Ｔ）と無処置対照群（Ｃ）の平均腫瘍
重量をめ、上記と同様に阻止率を算定した。」を挿入す
る。
（６）同書筒ｉｔ頁第２行の「腫瘍抑制率（％）」を「
腫瘍増殖阻止率（％）」とする。
腫瘍増殖阻止率（％）」とする。
以上
Claims (2)
- （１） 一般式 （式中、λ１．λ２．Ｒ３は水素原子または水酸基の保
護基を示す。） で表わされるシアノイミダゾールリボヌクレオシド誘導
体およびその塩。 - （２）一般式 （式中、艮は水酸基の保護基を示す。）で表わされる４
−カルノくモイルイミダゾールスクレオシド誘導体に脱
水試薬を反応させ、必要に応じて脱保護することを特徴
とする一般式 ％式％ （式中、Ｒ１＊ Ｒ２＋ Ｒ３は水素原子または水酸基
の保護基を示す。） で表ｉされるシアノイミダゾールリボ只りレオシド函導
体及びその塩の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59049563A JPS60193997A (ja) | 1984-03-14 | 1984-03-14 | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
| KR1019850001367A KR850006429A (ko) | 1984-03-14 | 1985-03-05 | 새로운 시아노이미다졸 누클레오시드 유도체 및 그 제조방법 |
| US06/709,647 US4728729A (en) | 1984-03-14 | 1985-03-08 | Cyanoimidazole nucleoside derivatives |
| DE8585301656T DE3566263D1 (de) | 1984-03-14 | 1985-03-11 | Novel cyanoimidazole nucleoside derivatives |
| AT85301656T ATE38677T1 (de) | 1984-03-14 | 1985-03-11 | Derivate von cyanoimidazol-nukleosiden. |
| EP85301656A EP0155164B1 (en) | 1984-03-14 | 1985-03-11 | Novel cyanoimidazole nucleoside derivatives |
| ES541215A ES8606378A1 (es) | 1984-03-14 | 1985-03-13 | Un metodo para preparar un cianoimidazol-nucleosido |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59049563A JPS60193997A (ja) | 1984-03-14 | 1984-03-14 | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60193997A true JPS60193997A (ja) | 1985-10-02 |
Family
ID=12834668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59049563A Pending JPS60193997A (ja) | 1984-03-14 | 1984-03-14 | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4728729A (ja) |
| EP (1) | EP0155164B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60193997A (ja) |
| KR (1) | KR850006429A (ja) |
| AT (1) | ATE38677T1 (ja) |
| DE (1) | DE3566263D1 (ja) |
| ES (1) | ES8606378A1 (ja) |
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| JPS60193997A (ja) * | 1984-03-14 | 1985-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
| EP0389723A1 (en) * | 1989-03-29 | 1990-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alpha-glucosidase inhibitors |
| JPH0649650B2 (ja) * | 1990-05-17 | 1994-06-29 | 旭化成工業株式会社 | ４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする用途 |
| EP0492430A1 (en) * | 1990-12-27 | 1992-07-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Oxetanocin derivative having imidazole base group |
| ES2195970T3 (es) * | 1996-10-16 | 2003-12-16 | Ribapharm Inc | L-ribavirina y usos de la misma. |
| EP1302474A1 (en) * | 1996-10-16 | 2003-04-16 | Ribapharm, Inc. | Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof |
| GB201701087D0 (en) * | 2017-01-23 | 2017-03-08 | Univ Leuven Kath | Novel prodrugs of mizoribine |
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| DE2012888C3 (de) * | 1970-03-14 | 1981-04-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden |
| USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
| US3968103A (en) * | 1972-09-28 | 1976-07-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-Triazole nucleosides |
| US3888843A (en) * | 1973-06-12 | 1975-06-10 | Toyo Jozo Kk | 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate |
| AU502122B2 (en) * | 1976-07-02 | 1979-07-12 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 5-0-acylated-imidazole-4-carboxamide derivatives |
| JPS604802B2 (ja) * | 1976-09-07 | 1985-02-06 | 住友化学工業株式会社 | 制癌剤 |
| US4140788A (en) * | 1976-11-10 | 1979-02-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-Substituted imidazolecarboxamide derivatives |
| AU507066B1 (en) * | 1977-09-06 | 1980-01-31 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 2-Substituted-5-Hydroxy-1h-Imidazole 4-Carbozamide Derivatives |
| JPS5461194A (en) * | 1977-10-21 | 1979-05-17 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of n22substituted 2*66diaminonebularin |
| JPS5495568A (en) * | 1978-01-06 | 1979-07-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel imidazoleacetic acid derivative |
| JPS54100371A (en) * | 1978-01-25 | 1979-08-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel imidazole c-nucleoside derivative |
| JPS55130998A (en) * | 1979-04-02 | 1980-10-11 | Takeda Chem Ind Ltd | N2-substituted 2,6-diaminonebularin |
| CA1151651A (en) * | 1979-08-08 | 1983-08-09 | Takao Kiyohara | Antitumor and immunosuppressive 4-carbamoyl imidazolium-5-olate derivatives, pharmaceutical composition and production thereof |
| JPS5645460A (en) * | 1979-09-20 | 1981-04-25 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel imidazolyl sulfonate derivative |
| JPS5671075A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel imidazole derivative |
| US4464531A (en) * | 1981-04-20 | 1984-08-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 4-Carbamoylimidazolium-5-olate derivatives |
| US4410696A (en) * | 1981-09-24 | 1983-10-18 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Antitumor and immunosuppressive 4-carbamoylimidazolium-5-olate derivatives |
| JPS59167515A (ja) * | 1983-03-15 | 1984-09-21 | Ajinomoto Co Inc | 免疫機能増強剤 |
| JPS60193997A (ja) * | 1984-03-14 | 1985-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
-
1984
- 1984-03-14 JP JP59049563A patent/JPS60193997A/ja active Pending
-
1985
- 1985-03-05 KR KR1019850001367A patent/KR850006429A/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-08 US US06/709,647 patent/US4728729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-11 AT AT85301656T patent/ATE38677T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-11 DE DE8585301656T patent/DE3566263D1/de not_active Expired
- 1985-03-11 EP EP85301656A patent/EP0155164B1/en not_active Expired
- 1985-03-13 ES ES541215A patent/ES8606378A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0155164A3 (en) | 1986-04-09 |
| ES8606378A1 (es) | 1986-04-16 |
| DE3566263D1 (de) | 1988-12-22 |
| ATE38677T1 (de) | 1988-12-15 |
| US4728729A (en) | 1988-03-01 |
| ES541215A0 (es) | 1986-04-16 |
| KR850006429A (ko) | 1985-10-05 |
| EP0155164A2 (en) | 1985-09-18 |
| EP0155164B1 (en) | 1988-11-17 |
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