FI89804C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5'-deoxi-5-fluorcytidinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5'-deoxi-5-fluorcytidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89804C FI89804C FI885329A FI885329A FI89804C FI 89804 C FI89804 C FI 89804C FI 885329 A FI885329 A FI 885329A FI 885329 A FI885329 A FI 885329A FI 89804 C FI89804 C FI 89804C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- deoxy
- fluoro
- fluorocytidine
- cytidine
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5'-deoksi-5-fluori- sytidi inij ohdannaisten valmistamiseksi ! 89004
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 5'-5 deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Näillä yhdisteillä on kasvaimia vastustavaa aktiivisuutta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle valmistetaan uusia 5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I), 10 1
HNR
iV
0<Λν^ (I)
15 H..C
R J0 OR
20 jossa R1, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai fysiologisissa olosuhteissa helposti hydrolysoituva radikaali, joka on radikaali, jolla on kaava R4CO-, R5OCO- tai R6SCO-25 joissa R4 on vetyatomi tai alkyyli-, sykloalkyyli-, okso-alkyyli-, alkenyyli-, aralkyyli- tai aryyliradikaali ja Rs ja R6 ovat alkyyli- tai aralkyyliradikaali, sillä edellytyksellä, että vähintään yksi radikaaleista R1, R2 ja R3 on 30 fysiologisissa olosuhteissa helposti hydrolysoituva radikaali.
Tässä esityksessä termillä "alkyyli" tarkoitetaan haarautumatonta tai haaratunutta ketjua, jossa on 1 - 19 hiiliatomia, esimerkiksi ryhmiä metyyli, etyyli, propyyli, 35 isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sekbutyyli, tert-butyy- 2 S9804 li, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, heksyyli, isohek-syyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, undekyyli, do-dekyyli, tridekyyli, tetradekyyli, penta dekyyli, heksade-kyyli, heptadekyyli ja nonadekyyli.
Tässä käytettynä termi "sykloalkyyli" tarkoittaa esimerkiksi syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, sykloheksyyliä ja adamantyyliä.
Termi "oksoalkyyli" tarkoittaa esimerkiksi asetyy-liä, propionyyliä, butyryyliä, 2-oksopropyyliä, 2-oksobu-' tyyliä ja 3-oksobutyyliä.
Termi "alkenyyli" tarkoittaa substituoimatonta tai substituoitua alkenyyliradikaalia, jossa on 3 - 19 hiili-atomia, kuten ryhmiä allyyli, butenyyli, 3-metyyli-2-bute-nyyli, l-metyyli-2-propenyyli, heksenyyli, dekenyyli, un-i dekenyyli, tridekenyyli, pentadekenyyli, heptadekenyyli, heptadekadienyyli, heptadekatrienyyli, nonadekenyyli, no-nadekadienyyli, nonadekatetraenyyli ja 2-fenyylivinyyli.
Termi "aralkyyli" tarkoittaa substituoimatonta tai substituoitua aralkyyliradikaalia, kuten ryhmiä bentsyyli, 3 1-fenyylietyyli, metyylibentsyyli, fluoribentsyyli, kloo- ribentsyyli, metoksibentsyyli, dimetoksibentsyyli, nitro-bentsyyli, fenetyyli, pikolyyli ja 3-indolyylimetyyli.
Termi "aryyli” tarkoittaa substituoimatonta tai substituoitua aryyliradikaalia, kuten ryhmiä fenyyli, to-5 lyyli, ksylyyli, mesityyli, kumenyyli, etyylifenyyli, fluorifenyyli, kloorifenyyli, bromifenyyli, jodifenyyli, difluorifenyyli, dikloorifenyyli, metoksifenyyli, dimetok-sifenyyli, trimetoksifenyyli, etoksifenyyli, dietoksife-nyyli, trietoksifenyyli, propoksifenyyli, metyleenidioksi-0 fenyyli, (metyylitio)fenyyli, nitrofenyyli, syaanifenyyli, asetyylifenyyli, karbamoyylifenyyli, metoksikarbonyylife-nyyli, naftyyli, bifenylyyli, tienyyli, metyylitienyyli, furyyli, nitrofuryyli, pyrrolyyli, metyylipyrrolyyli, imi-datsolyyli, pyratsolyyli, pyridyyli, metyylipyridyyli ja 35 pyratsinyyli.
i 3 89804
Erityisen edullisia esillä olevalla keksinnön menetelmällä valmistettavia 5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisia ovat: ir'-asetyyIi-S' -deoksi-5-f luorisytidiini, 5 S'-deoksi-S-fluori-i^-propionyylisytidiini, i^-butyryyli-S'-deoksi-S-fluorisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4-isobutyryylisytidiini, 5'-deoksi-5-f luori-N4-(2-metyylibutyryyli) sytidiini, 5' -deoksi-N4- (2-etyylibutyryyli) -5-f luorisytidiini, 10 5' -deoksi-N4- (3,3-dimetyylibutyryyli) -5-f luorisytidiini , 5' -deoksi-5-f luori-^-pivaloyylisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-^-valeryylisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori—l^-isovaleryylisytidiini, 5 ' -deoksi-5-f luori-N4- (2-metyylivaleryyli) sytidiini, 15 5' -deoksi-5-f luori-N4- (3-metyylivaleryyli) sytidiini, 5'-deoksi-5-f luori-N4- (4-metyylivaleryyli) sytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4-heksanoyylisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N’-heptanoyylisytidiini , 5 ' -deoksi-5-f luori-N4-oktanoyylisytidiini , 20 5' -deoksi-5-f luori-N4-nonanoyylisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4-heksadekanoyylisytidiini , N4-bentsoyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (4-metyylibentsoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (3-metyylibentsoyyli) sytidiini, 25 5' -deoksi-5-f luori-N4- (2-metyylibentsoyyli) sytidiini, 5'-deoksi-N4- (4-etyylibentsoyyli) -5-f luorisytidiini, 5'-deoksi-N4- (3,4-dimetyylibentsoyyli) -5-f luorisytidiini, 5' -deoksi-N4- (3,5-dimetyylibentsoyyli) -5-f luorisytidiini , 5' -deoksi-5-f luori-N4- (4-metoksibentsoyyli) sytidiini , 3 0 5'-deoksi-N4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -5-f luorisytidiini, 5' -deoksi-N4- (3,5-dimetoksibentsoyyli) -5-f luorisytidiini , 5' -deoksi-5-f luori-N4- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (3,4,5-trietoksibentsoyyli) sytidiini , 3 5 5' -deoksi-N4- (4-etoksibentsoyy 1 i) - 5-f luorisytidiini , 4 89804 57 -deoksi-5-f luori-N4- (4-propoksibentsoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-N4- (3,5-dietoksibentsoyyli) -5-f luorisytidiini, N4-(4-klooribentsoyyli)-57-deoksi-5-fluorisytidiini, 57 -deoksi-N4- ( 3,4-diklooribentsoyyli) -5-f luorisytidiini , 57 -deoksi-N4- (3,5-diklooribentsoyyli) -5-f luorisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (4-nitrobentsoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (4-metoksikarbonyylibentsoyyli) sytidiini , N4-(4-asetyylibentsoyyli)-57-deoksi-5-fluorisytidiini, 57 -deoksi-5-f luori-N4- (fenyyliasetyyli) sytidiini, 57 -deoksi-5-f luori-N4- (4-metoksifenyyliasetyyli) sytidiini, 57 -deoksi-5-f luori-N4-nikotinoyylisytidiini, 57 -deoksi-5-f luori-N4-isonikotinoyylisytidiini, 57 -deoksi-5-f luor i-^-pikolinoyylisytidiini, 5 7 -deoksi-5-f luori-N4- (2-furoyyli) sytidiini, 57 -deoksi-5-f luori-N4- (5-nitro-2-furoyyli) sytidiini, 57 -deoksi-5-f luori-N4- (2-tenoyyli) sytidiini , 5 7 -deoksi-5-f luor i-N4- (5-metyyl i-2-tenoyy 1 i ) sytidiini , 57 -deoksi-5-f luor i-N4- (l-metyyli-2-pyrrol ikarbonyyli) -sytidiini, 57 -deoksi-5-f luori-N4- (3-indolyyliasetyyli) sytidiini, N4-(3-butenoyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 3'-O-bentsoyyli-5 *-deoksi-5-fluorisytidiini, N4,3'-O-dibentsoyyli-S'-deoksi-S-fluorisytidiini ja 5' -deoksi-N4- (etyylitio) karbonyyli-5-f luor isytidiini.
Edelleen edullisia olevan keksinnön mukaisesti saatavia 5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisia ovat: 57 -deoksi-5-f luori-N4-oktadekanoyylisytidiini, N4-sykloheksaanikarbonyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, ) N4- (1-adamantaanikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 5'-deoksi-5-fluori-N4- (2-metoksibentsoyyli)sytidiini, 5' -deoksi-N4- (2,4-dimetoksibentsoyyl i) -5-f luorisytidi ini, 57-deoksi-5-f luor i-N4-piperonyloyyl isytidiini, 57 -deoksi-5-f luori-N4- (4-f luoribentsoyyli) sytidiini, 5 N4-(2-klooribentsoyyli)-57-deoksi-5-fluorisytidiini, 5 89804 N4-(3-klooribentsoyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 5 ’ -deoksi-5-f luori-N4- (3-nitrobentsoyyli) sytidiini 5' -deoks i - 5 - f luor i-N4- (4 - (metyy 1 i t io) bent soyy li)sytidiini, 5'-deoksi-5-f luori-N4- (2-naftoyyli) sytidiini, 5 5' —deoks i-5-f luori-N4- (3—f uroyyli) sytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (3-f enyylipropionyy 1 i) sytidiini, ^-kinnaxnoyyli-S' -deoksi-5-f luorisytidiini, 2',3'-di-O-bentsoyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, N4, 2'—0,37-O-tribentsoyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 10 5' -deoksi-5-f luori-N4- (oktyloksikarbonyyli) sytidiini, N4-(bentsyloksikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiini ja 5' -deoksi-5-f luori-^-f ormyylisytidiini.
Uusia 5r-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava, valmistetaan keksinnön mukaisesti 15 siten, että yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) HNR7
iV
20 (II)
H,C
W
r9o or8 25 jossa R7 on vetyatomi tai aminon suojaryhmä, R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai hydroksin suojaryhmä tai R* ja R9 yhdessä muodostavat syklisen hydroksin suo-jaryhmän, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on 30 yleinen kaava (III) XCOR4 (III) jossa X on poistuva radikaali ja R4 on vetyatomi tai alkyy-35 li-, sykloalkyyli-, oksoalkyyli-, alkenyyli-, aralkyyli- 6 89804 tai aryyliradikaali, tai yhdisteen kanssa, jolla on ylei nen kaava (IV) YCOR10 (IV) jossa Y on halogeeniatomi ja R10 on radikaali, jolla on kaava R50- tai Ra joissa R5 ja R6 ovat alkyyli- tai aralkyyliradikaali, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaryhmä.
Termi "aminon suojaryhmä" tarkoittaa esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyliä, fenoksikarbonyyliä, 2,2,2-tri-kloorietoksikarbonyyliä, etoksikarbonyyliä, tert-butyyli-oksikarbonyyliä ja trifluoriasetyyliä. Termi "hydroksin suojaryhmä" tarkoittaa esimerkiksi bentsyyliä, metoksi-bentsyyliä, trimetyylisilyyliä, trietyylisilyyliä, isopro-pyylidimetyylisilyyliä, tert-butyylidimetyylisilyyliä, tert-butyylidifenyylisilyyliä, teksyylidimetyylisilyyliä, allyyliä, metoksimetyyliä, (2-metoksietoksi)metyyliä ja tetrahydropyranyyliä.
Termi "syklinen hydroksin suojaryhmä" tarkoittaa esimerkiksi syklistä asetaalia, syklistä ketaalia, syklistä karbonaattia, syklistä ortoesteriä ja syklistä 1,3-, (1,1,3,3-tetraisopropyyli)disiloksaanidiyyliä. Termi "poistuva radikaali" tarkoittaa esim. halogeeniatomia, asyylioksia, alkyylioksikarbonyylioksia, sukkinimido-ok-sia, ftaalimido-oksia, 4-nitrofenyyliä, atsidoa, 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyyliä ja dietyylioksifosfo-3 ryylioksia. Termi "halogeeniatomi" tarkoittaa tässä klooria, bromia ja jodia.
Edellä esitetyistä yleisen kaavan II mukaisista yhdisteistä 5'-deoksi-5-fluorisytidiini on tunnettu yhdiste [J. Med. Chem. , 22 (1979) s. 1330] ja muut kaavan II
5 mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa 5'-deoksi-5-fluo- 89804 7 risytidiinistä alan ammattilaisten tuntemilla menetelmillä, tai 5'-deoksi-5-fluoriuridiinista menetelmillä, joita on esitetty kirjallisuudessa [Chem. Pharm. Bull., 33 (1985) s. 2575].
5 Kaavan III mukaiset yhdisteet, joita käytetään edellä esitetyssä menetelmässä, ovat happohalogenideja, happoanhydrideja, seka-anhydrideja [valmistettu R4CO?H:n reaktiolla 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonyyliklori-din tai dietyylikloorifosfaatin kanssa (jolloin R4 on sama 10 kuin edellä on määritelty)), aktivoituja estereitä (kuten N-hydroksisukkinimidiesterit,N-hydroksiftaalimidiesterit, 4-nitrofenyyliesterit ja vastaavat), asyyliatsideja tai hiilihapposeka-anhydrideja.
Edellä kuvatussa menetelmässä käytetyt kaavan IV 15 mukaiset yhdisteet ovat alkyylioksikarbonyylihalogenideja, aralkyylioksikarbonyylihalogenideja, (alkyylitio)karbonyy-lihalogenideja tai (aralkyylitio)karbonyylihalogenideja.
Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan III tai IV mukaisen yhdisteen kanssa voidaan 20 suorittaa liuottimessa kuten pyridiinissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissa, kloroformissa, di-kloorimetaanissa, metanolissa, etanolissa tai vedessä. Voidaan käyttää myös kahden tai useamman liuottimen seosta. Reaktio voidaan suorittaa happoakseptorin läsnäollessa 25 kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin, dimetyyli-aminopyridiinin, lutidiinin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin tai alkalimetallihydroksidin, -karbonaatin tai -fosfaatin läsnäollessa. Reaktiolampötila edellä mainitussa reaktiossa voi vaihdella suhteellisen laajoissa rajoissa. Yleisesti 30 reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 0 - 120 °C, edullisesti välillä 0-50 °C.
Reaktiossa käytetään 1, 2 tai 3 moolia tai tätä enemmän kaavan III tai IV mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan II mukaista yhdistettä.
35 Suojaryhmä voidaan haluttaessa poistaa reaktion jälkeen alan ammattilaisten tuntemilla menetelmillä.
89 8 04
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa konventionaalisilla menetelmillä kuten haihduttamalla, suodattamalla, uuttamalla, saostamal-la, kromatografiällä, uudelleenkiteyttämällä ja näiden menettelyjen yhdistelmillä.
Yleisen kaavan I mukaisilla 5'-deoksi-5-fluorisyti-diinijohdannaisilla on aktiivisuutta Sarcoma 180:ta vastaan, Meth A-fibrosarkoomaa ja Lewis-keuhkosyöpää vastaan hiirellä hyvin laajalla annosalueella sekä suun kautta että ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annosteltuna ja ne ovat käyttökelpoisia kasvaimia vastustavina aineina. Yleisesti 5—fluoriurasiili ja sen johdannaiset aiheuttavat suolistotoksisuutta ja immunosuppressiotoksisuutta, jotka ovat niiden pääasiallisia ja annosta rajoittavia myrkky-vaikutuksia. Keksinnön mukaisesti valmistetut 5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaiset ovat huomattavasti parempia turvallisuuden kannalta. Kun niitä annostellaan suun kautta, ne aiheuttavat huomattavasti vähemmän toksisuutta suolistossa ja immuunisysteemissä kuin 5-fluoriurasiili [J.A.C.S. 79, (1957) s. 4559] ja sen tyypilliset esilääk- keet, tegafur:urasil = 1:4 (UFT) ja 5-deoksi-5 fluoriuri-diini (US 4071680). Siten esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää tehokkaasti erilaisten kasvainten hoitoon ihmisillä.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan annostella suun kautta tai muuta tietä ihmisille käyttäen erilaisia konventionaalisia annostelumenetelmiä. Edelleen keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytetään yksin tai formuloituina sopivan farmaseuttisen ) kantaja-aineen kanssa. Tämä kantaja-aine voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen kantaja-aine, joka sopii enteraali-seen, ihon kautta tapahtuvaan tai parenteraaliseen annosteluun, kuten esimerkiksi vesi, gelatiini, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, 5 polyalkyleeniglykolit tai vaseliini. Farmaseuttiset val- 9 8 9 8 04 misteet voidaan valmistaa kiinteään muotoon (kuten tabletit, rakeet, enteerisesti päällystetyt tabletit, granulaa-tit, enteerisesti päällystetyt granulaatit, peräpuikot, kapselit tai enteeriset kapselit) puolikiinteään muotoon 5 (esimerkiksi salvoiksi) tai nestemäiseen muotoon (esimerkiksi liuokset, suspensiot tai emulsiot). Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja/tai ne voivat sisältää muita apuaineita kuten säilöntä-, stabilointi-, hyydytystä! emulgointiaineita, makua parantavia aineita, osmootti-10 sen paineen vaihteluun tarkoitettuja aineita tai aineita, jotka toimivat puskureina. Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa konventionaalisilla tavoilla.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää yksin tai yhden tai useamman erilaisen yhdis-15 teen seoksina ja yhdisteitä on noin 0,1 - 99,5 %, edullisesti 0,5 - 95 % laskettuna lääkekoostumuksen kokonaispainosta .
Lääkekoostumukset voidaan formuloida käyttäen yhdistelmää, jossa on keksinnön mukaisesti valmistettua yh-20 distettä tai yhdisteitä yhdessä muiden konventionaalisten yhdisteiden kanssa, jotka ovat farmaseuttisesti aktiivisia .
Potilaalle annettava keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien 5'-deoksi-5-fluorisytidiinijohdannaisten 25 vuorokausiannos voi vaihdella riippuen potilaan painosta ja lääkittävästä tilasta, mutta tavallisesti annos on alueella 0,5 - 700 mg painokiloa kohti, edullisesti 3 -500 mg.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 30 vaikutus kasvaimia vastaan osoitetaan seuraavasti:
Kasvaimia vastustava vaikutus Sarcoma 180:ta vastaan
Sarcoma 180 soluja (2 x 106 solua) istutettiin ihonalaisesti hiireen (20 - 22 g) päivänä 0. Keksinnön mu-35 kaisesti valmistettuja yhdisteitä annosteltiin päivinä 1 - 10 r. <·. Γ. .
o 9 Γ/- 0 4 7 suun kautta. Eläimet lopetettiin päivänä 14 ja kasvaimet tutkittiin ja punnittiin. Kasvainten kasvun prosentuaalinen esto esitetään seuraavasti taulukossa 1 laskettuna kaavasta esto, % = (1-T/C) x 100 T = käsitellyn ryhmän kasvainten paino C = vertailuryhmän kasvainten paino.
11 S 9 G Ci 4
Taulukko 1
Kasvaimia vastustava aktiivisuus Sarcoma 180:ta vastaan hiirellä 5
Yhdiste Annos x 7 esto (esimer- (mmol/kg/- (%) kin nro) vuorokausi) 10 1 1.1 56 2'2 83 2 1; 5 84 3’O 91 5 1,1 62 2.2 8 2 6 0,5 28 15 1*5 76 7 1,4 57 2.7 84 8 1,4 20 2.7 77 9 1,4 76 2.7 96 10 1,5 74 20 3,0 97 11 0,8 69 1.5 90 12 0,8 40 1.5 73 13 0,8 28 1.5 66 25 15 °<8 47 ^ 1,5 62 17 1,3 75 2.6 92 24 1,5 63 3,0 94 41 0,5 -18 1.5 36 30 4 2 0*5 0 1.5 36 '·' ') C o 4 12 : > !J 4
Kasvainten vastaisen aktiivisuuden tutkiminen Meth A-fibrosarkoomaa vastaan
Meth A-fibrosarkoomasoluja (2 x 105 solua) istutettiin ihonalaisesti hiiriin (21 - 22 g) . Meth A-fibrosar-kooman vastainen aktiivisuus ja kasvainten kasvun prosentuaalinen estovaikutus tutkittiin samalla tavalla kuin tutkimus Sarkooma 180:ta vastaan. Tulokset esitetään taulukossa 2.
Vertaileva tutkimus kasvaimia vastustavan aktiivisuuden suhteen keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen (esimerkki 3) ja 5'-deoksi-5-fluoriuridiinin välillä suoritettiin analogisesti Meth A-fibrosarkoomaa vastaan suoritetun kasvaimia vastustavan vaikutuksen tutkimisen kanssa. Tämän kokeen tulokset ja päivänä 8 havaitut ulosteha-i vainnot esitetään taulukossa 3. Tulokset osoittavat että esimerkin 3 yhdiste on voimakkaampi kasvaimia vastustavalta aktiivisuudeltaan mutta vähemmän toksinen kuin 5'-deok-si-5-fluoriuridiini. Samoissa kokeissa esimerkin 3 yhdiste ei aiheuttanut ripulia, joka on 5'-deoksi-5-fluoriuridii-0 nin annosta rajoittava tekijä.
13 S 9 8 O 4
Taulukko 2
Kasvaimia vastustava aktiivisuus Meth A-fibrosarkoomua vastaan hiirellä 5
Yhdiste Annos x 7 esto (esimer- (mmol/kg/- (%) kin nro) vuorokausi) 1 1,5 50 ln 3.0 72 10 3 lls 86 3.0 79 14 115 66 3;o 94 16 0,8 38 1.5 58 18 1,5 51 15 3.0 91 19 1,5 3 3.0 64 20 1 i5 53 3.0 84 21 0,8 17 1.5 60 22 1.5 42 20 3.0 42 23 0.8 56 i;5 64 25 i:5 -6 3.0 34 26 1,5 37 3 1 0 58 „ 27 1,5 58 3:0 91 28 115 -13 3 r 0 -13 29 1.5 49 3 1 0 92 30 1.5 55 3 i 0 58 30 31 liS 55 3 j 0 84 34 1.3 75 2.6 92 36 US 53 3.0 92 37 1.5 59 3.0 86 35 _________ 14 S9004
Taulukko 2, jatkoa
Yhdiste Annos x 7 esto (esimer- (mmol/kq/- (%) kin nro) vuorokausi) 40 0,8 41 115 57 44 1l5 38 310 66 45 1.5 49 3.0 71 46 1.5 51 3.0 66 47 1'. 5 29 3.0 59 48 0,8 42 1.5 72 49 1,5 58 3.0 76 52 0.8 41 11 5 51 53 1.5 48 3.0 85 54 1.5 55 3.0 85 j 57 1.5 28 3.0 56 59 1,5 23 3.0 80 15 O ') 8 ϋ 4
Taulukko 3
Kasvaimia vastustava aktiivisuus Meth A-fibrosarkoom.ui vastaan hiirellä ja ulostenavainnot päivänä 8 5
Yhdiste Annos x 7 esto ulostoha- (esimer- (mmol/kg/- (%) vainnot* kin nro) vuorokausi)
3 0,4 -27 N
XU o;8 20 N
1.5 86 N
3,0 79 N
5'-deoksi-5- 0.4 34 N
fluoriuridiini 0,8 31 N
1.5 66 L - D
15 3.0 toksinen D
*
Ulostehavainto N: normaali uloste L: löysä uloste 20 D: ripuli
Vertaileva kasvaimia vastustavan vaikutuksen tutkiminen Lewis-keuhkosyöpää vastaan
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen (esimerkki 1) kasvaimia vastustavaa aktiivisuutta verrattiin 25 5'-deoksi-5-fluoriuridiinin ja yhdistelmälääkkeen, UFT
(tegafurruracis = 1:4) vaikutuksiin. Hiirille istutettiin ihonalaisesti Lewis-keuhkosyöpä (106 solua) päivänä nolla.
Yhdisteitä annosteltiin päivittäin suun kautta 14 kertaa vuorokaudessa alkaen päivästä yksi. Määritettiin 30 tehokas annos (ED50) , jolla kasvannaisten kasvu estyi 50-prosenttisesti, ja myrkylliset annokset. Kokeissa saadut terapeuttiset indeksit (toksiset annokset/EDW) esitetään taulukossa 4. Kuten taulukko 4 osoittaa, on keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä korkeampi terapeuttinen 35 indeksi kuin tyypillisillä 5-fluoriurasiilin esilääkkeil- ie B O 4 lä, 5'-deoksi-5-fluoriuridiinilla ja UFT:lla. Se aiheutti vähemmän toksisuutta suolistoalueilla (ripuli) ja immuno-vastaavissa elimissä (kateenkorva ja luuydin). Tämä indikoi sitä, että esillä olevan keksinnön mukaisesti saaduilla yhdisteillä on suurempi turvallisuuspotentiaali.
17 3 9 8 34
t I
I 3 tn o
G g -H O
G G r- >-h m -G r4
Mj C O Oil > G W .4 * C * in in ° op -G C * ~ B -G ^ .-,
Q o >, Ί3 m Q
w in +J >icn —- g
\ e—I
4-* ,-4
G
ω E-> I ' ^ O C 2 3 G Ql Ij Ό c ai V, o gw a3 4.1 g m I—i *-h -I—·. cn (Ö C · - rd
-G Ai C G ·—< 1 ·—' G E
d) oj C ¥ *"* (—<a3 W cfP > Ή * ^ f—<C0 --1 μ ε — -h — w o o p υ c
Ai m Ai 4J — -H 4-)
O 4 U
" B s e III G Ή
H <30 >1 . -Ή O rH
4J rO 4-) ·» in g •g do q _ ~ -I' 0 c re W C -4 G G* [2 ^ GO) -Π
Ai O G G* ^4 G
G ,G ·· G G —« Λ >44 G m3 _ T5 G O -G-G CQ I Ai > (j G Ai G d E —
-H I :n3 :G
-r4 *i i d ,—j ί}* 4-) W -— G , Ai G ϋ> a Ο W I O (DA)!.—.
Ai -H I φ -H φ »1 \ £Q
AI 4-J G G G 13 -G .-4 ^ G -G m Ai m i E O r- •—l G -G O Π3 _ - G g P CPg-n4-) n m h ιη4-)βκ G d -G 3 G* 4-) __
Eh G in - g -η-k a - 3 o <; G Ai in .G -4 ~ G -G co ·— G nJ o -H 3 <3 -4 w o o E-I 2 G (0 d— rH Ή *- I—|
G O
G G :G
4-) G G c tn g m -h -H -H >
T) G o -H
-H .G > es) :G
G >4 W ~ d
-H G O
a ^ a; e
>3 - -H
•H G MS m -H
G -H :(Ö 1-4 4J
G Ai > - 4-)
•H G -H O G
G G ;G 4-)
O E d — -H
— G Ή MJ E
O r-4 in m m G >44 G <-4 m 4-)
G I G G
m 4-· ro en Ό h i o e a; q a; -h > -H >, g
Ai tn G G 4-1 tn
G G Ai G 4-i en -H
4-) G O I 4-) G in ! in g G O ra n Ai
•H -G Ό in A1 GO
Ti ΙΟ I H Q -G :G (G
-G G -Pm W g -n # .4 t—i in D 4< -k ie ·'' Ί O 4
Vertaileva kasvaimia vastustavan aktiivisuuden tutkiminen Sarcoma 180:ta, Meth A-fibrosarkoomaa ja UV 2237-fibrosarkoomaa vastaan
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen (esimerkki 1) kasvaimia vastustavaa aktiivisuutta kolmessa kasvainmallissa verrattiin aktiivisuuteen, joka havaittiin 5'-deoksi—5-fluoriuridiinilla ja 5'-deoksi-5-fluorisyti-diinillä. Hiiriin istutettiin ihonalaisesti Sarcoma 180, Meth A-fibrosarkooma ja UV 2237-fibrosarkooma päivänä 0. Tämän jälkeen hiirille annosteltiin suun kautta päivittäin 7 kertaa alkaen päivästä 1 kyseisiä yhdisteitä. Tehokkuus esitettiin terapeuttisina indekseinä (EDm„/EDs„) mitattuna päivänä 14 kasvaimen istuttamisen jälkeen, ja EDnu,x on annos, jolla havaitaan suurin kasvaimen kasvun estäminen.
> Kokeista havaitut tulokset esitetään taulukossa 5.
Taulukko 5
Vertaileva kasvaimia vastustava aktiivisuus Sarcoma 180:ta,
Meth A-fibrosarkoomaa ja UV 2237-fibrosarkoomaa vastaan 3
Yhdiste Terapeuttiset indeksit (esimer- kin nro)_S180_Meth A_UV 2237 1 2,3 2,0 4,8 ^ 5’-deoksi-5-fluorisyti- 2,0 1,2 1,0 diini 5'-deoksi-5-fluoriuri- 2,4 1,1 1,6 diini
Akuutti toksisuus ,0 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden (esimerkit 1, 5, 9, 24, 34, 46 ja 47) akuutti toksisuus (LDS„) tutkittiin annostelemalla niitä suun kautta hiirille. Vastaavat LDw-arvot, jotka saatiin kokeista, ovat suurempia kuin 2000 mg/kg.
19 ': ) *' 4
Seuraavat esimerkit esittävät edullisia esillä olevan keksinnön yhdisteiden valmistusmenetelmiä.
Viite-esimerkki (Lähtöaineiden valmistus) a) 5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (245 mg), tert-bu-5 tyylidimetyylisilyylikloridia (354 mg) ja imidatsolia (284 mg) liuotettiin dimetyyliformamidiin (1,5 ml). Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehässä. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin 10 vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2',3'-bis-O-(tert-butyylidimetyy-lisilyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (431 mg), MS 473 (M+) .
b) Seosta, jossa oli 5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä 15 (490 mg), p-tolueenisulfonihappomonohydraattia (418 mg) ja 2,2-dimetoksipropaania (984 ,ul) asetonissa (10 ml), sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuokseen lisättiin natriumvetykarbonaattia (900 mg) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Sakka suodatettiin ja 20 pestiin asetonilla. Yhdistetty suodos konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä kro-matografisesti (dikloorimetaani-metanoli), jolloin saatiin 5'-deoksi-5-fluori-2',3'-O-isopropyylideenisytidiiniä (570 mg), MS 286 (MH+); pikraatin sulamispiste 169 - 171 °c.
25 Esimerkki 1 1 (a)2',3'-bis-O-(tert-butyylidimetyylisilyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (9,46 g), joka oli saatu viite-esimerkissä a), n-butyryylianhydridia (3,48 g) ja 4-dime-tyyliaminopyridiiniä (2,93 g), liuotettiin metyleeniklori-30 diin (150 ml). Seosta sekoitettiin yön yli, pestiin sitten vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin N'-butyryy) i -2 ' , 3'-bis-O-(tert-butyy1 idimetyy1isilyy1i)-b'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (9,75 g), MS 544 (MH+).
20 M 1 P r) 4 1(b) Esimerkin 1(a) tuotetta (9,75 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (80 ml), jossa oli 80 mmol tetra-bu-tyyliammoniumfluoridia. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin alipaineessa, jäännös puhdistettiin silikageelillä kromatografisesta (etyyliasetaatti-metanoli) , minkä jälkeen uudel-leenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin i^-butyryyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (4,5 g), sp. 156 - 157 °C; MS 316 (MH+).
) Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisesti esi merkin 1 kanssa:
NHR
5 c w
OH OH
Esi- Sulamis- Uudelleen- 0 merk- piste kiteytys
ki R o liuotin MS
nro 2 -COCH3 157M59 EtOH 288 (MH+) 5 2 -C0-TV0CH3 170^171 Et0Ac-ct;0 440 (MH+) ^och3
Esimerkki 4 >0 4(a)2',3'-bis-0-(tert-butyylidimetyylisilyyli)-5'- deoksi-5-fluorisytidiiniä (14,9 g), joka oli saatu viite-esimerkissä a), liuotettiin kuivaan pyridiiniin (150 ml). Liuokseen lisättiin tipoittain n-butyryy1ikloridia (3,84 g) samalla sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli.
35 Pyridiini poistettiin alipaineessa ja jäännös ositettiin j
' >: f', I
21 . } :.. ., 4 veden ja etyyliasetaatin kesken. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaati1-la ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin s i1ikageelipylväskromatograf iällä (n-heksaani-etyy1i a se-5 taatti), jolloin saatiin N4-butyryyli-2,,3,-bis-0-(tert- butyylidimetyylisilyyli)5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (15,32 g).
4(b) Esimerkin 4(a) tuote käsiteltiin analogisesti esimerkin 1(b) kanssa, jolloin saatiin värittömiä N4-buty-10 ryyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiinin kiteitä.
Seuraavat esimerkkien 5-42 yhdisteet saatiin analogisesti esimerkin 4 kanssa:
Esi- Sulamis- Uudelleen-
merk- R piste kiteytys- MS
15 ki °c liuotin nro 5 -CO(CH2)6CH3 106M07 Et^O-MeOH 372 (MH*) 6 -CCKCHj^CH·} (saatu amorfisena jauheena) 386 (MH*) 20 7 -C0(CH2)14CH3 65^66 MeOH 484 (MH*) 8 -CO(CH2)16CH3 65^66 MeOH 512 (MH*) 25 9 -C0CH(CH3)2 (saatu amorfisena jauheena) 316 (MH*) 22 8 9 0 0 4
Esi- Sulamis- Uudelleen-
merk- R piste kiteytys- MS
ki °C liuotin nro _________ -100(0.43)3 (saatu amorfisena jauheena) 330 (MH~) '1 -C0<^1 168^170 ttOAc-MeOH 314 (ΜΗ-η 12 -CO-Q (saatu amorfisena jauheena) 356 (MH+) '3 (saatu amorfisena jauheena) 408 (MH+) 14 -CO-CHg-^^^ (saatu amorfisena jauheena) 364 (MH+) 15 -CO^jD 169^17) EtOAc 376 (MH+) 15 -00^) 165^166 EtOAc 350 (MH+) 17 -co^(^^/~ch3 158^159 MeOH 363 (M+) 18 -C(K0) 140^142 EtOH 364 (MH+) V^3 19 _C0“(Cy 187V190 EtOH 364 (MH+) ch3 / 0 /—\ 20 ~CQ8^)/C1 143^145 EtOAc 384 (MH+) 21 -co4D) 164^166 EtOAc 384 (MHT) "Cl 23 C 9 8 04
Esi- Sulamis- Uudelleen-
merk- R piste kiteytys- MS
ki °C liuotin nro ,. .,, /^\ 182x184 Ms OH ,.,u^ 5 22 (dec.) o8C (,-:h .
cr 23 -CQ^F 161 63 MeOH 363 (MH~) !0 24 -C0-<^^)-0CH3 166x167 EtOAc 379 (M+) 25 -C0-/Q) 161M 63 CH2C12 380 (MH+) CO3 15 26 -C0-{^)-0CH3 153x156 MeOH 410 (MH+) X OCH3 °ch3 27 ~C0 \θ) 159x151 CH2Cl2-MeOH 410 (MH+) 20 ' uCH3 28 -C0-((fj)-0CH3 207x210 EtOH 410 (MH+) (dec.) ÖCH3 25 29 -00^λ^)-ιΝ02 1 77x1 79 CH2C12 395 (MH+) 30 ~ε0Λθ/ 1 77x1 78 EtOAc 395 (ΜΗ+) no2 3o 31 -C°h^^^)-OQ2ch3 193^194 MeOH 408 (MH+) 32 -CO^0-SCH3 1 55x1 58 MeOH 396 (MH + ) 35 33 -CQ-^^^N 170V,72 EtOH 351 (MH+) 24 v ') .n 4
Esi- Sulamis- Uudelleen-
merk- R piste kiteytys- MS
ki °C liuotin nro 34 _C0 155x157 MeOH 351 (MK+'· 35 _C0^^) 176x173 EtOH 351 (MH+ } > 36 -CO 177x179 EtOH 340 (MH+) 37 -CO-U^ jJ 181x183 EtOH 356 (MH+) 5 38 -CoJO 1 55x1 56 EtOAc 353 (MH+) CH3 39 -C0-lLs ilCH 171x175 MeOH 370 (MH+) ° 40 -COT0© 167x158 ch2ci2 400 (MH+) 41 -C02(CH2)7CH3 107x109 Et20 ^02 (MH+) 5 42 -CO.CH^) 150x151 MeOH 380 (MH+)
Esimerkki 43 5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (735 mg) ja butyylian-hydridia (1,04 g) liuotettiin 75-prosenttiseen dioksaanin >0 vesiliuokseen (20 ml). Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä, jolloin saatiin värittömiä N-4-butyryyli-5'-deoksi-5-fluorisyti-diinin (420 mg) kiteitä, sp. 156 - 157 °C; MS 316 (MH+).
:V ··] Γ -I
25 : ' 4
Esimerkki 44 (1) 5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (4,9 g) ja trime-tyylisilyylikloridia (5,58 ml) liuotettiin kuivaan pyri-diiniin (50 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia. Reaktio-
5 seokseen lisättiin etyyliklooritioformaattia (2,09 ml). Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia, minkä jälkeen pyridiini haihdutettiin alipaineessa. Tämän jälkeen jäännös ositettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-10 la ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin sitruunahappoa (5 g) ja metanolia (80 ml) . Seosta sekoitettiin yksi tunti. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (metanolidikloorimetaani) ja uudelleenkiteytettiin dikloo-15 rimetaanista, jolloin saatiin 2,66 g S'-deoksi-N4^ (etyy-litio)karbonyyli)-5-fluorisytidiiniä, sp. 138 - 139 °C
(haj.) ; MS 334 (MH+) .
(2) (a) Viite-esimerkissä b) saadun 5'-deoksi-5-fluori-2',3'-O-isopropyylideenisytidiinin (1 g) liuokseen 20 pyridiinissä (8 ml) lisättiin samalla sekoittaen etyyliklooritioformaattia (365 /il) 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos konsentroitiin alipaineessa ja jäännös ositettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbo-25 naattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Orgaanisen liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra-fialla (CHC1,) , jolloin saatiin 5'-deoksi-N4-((etyylitio) -karbonyyli)-5-fluori-2',3'-O-isopropyylideenisytidi iniä 30 (510 mg), MS 374 (MH+).
b) Liuokseen, jossa oli esimerkin 44 (2)(a) tuotetta (150 mg) 50-%:isessa etanolin vesiliuoksessa, lisättiin Dowex 50 (H+):a (150 mg) ja seosta kuumennettiin 4 tuntia 50 - 60 °C:ssa samalla sekoittaen. Dowex 50 suodatettiin 35 ja suodos konsentroitiin kuiviin alipaineessa. Jäännös 26 ;'· ·> :j v 4 puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (CHC1,-asetoni), jonka jälkeen uudelleenkiteytettiin dikloorime-taanista, jolloin saatiin 5'-deoksi-N4- ((etyylitio)karbo-nyyli) -5-fluorisytidiiniä; sp. 138 - 139 °C (haj.), MS 334 (MH+).
Seuraavat yhdisteet saatiin analogisesti esimerkin 44 (1) kanssa:
Esi- Sulamis- Uudelleen-
merk- R piste kiteytys- MS
, ki °C liuotin nro 45 -COCH2CH3 119^120 Et0Ac-Et20 302 (MH+) j 46 -C0(CH2)3CH3 150^151 EtOAc 330 (MH+) 47 -COCH2CH(CH3)2 H2M43 EtOAc 330 (ΜΗΤ)
Esimerkki 48 3 Liuos, jossa oli piperonyylihappoa (0,42 g) kuivas sa asetonitriilissä (5 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (0,36 ml), käsiteltiin dietyylikloorifosfaatilla (0,37 ml) yksi tunti. Reaktioseokseen lisättiin 2',3'-bis-O-(tert-butyylidimetyylisilyyli)-5·-deoksi-5-fluorisytidiiniä (1,0 5 g), joka saatiin viite-esimerkissä a) , trietyyliamiinia (0,36 ml) ja 4-dimetyyliaminopyridiinia (0,05 g). Seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen asetonitriili haihdutettiin alipaineessa. Jäännös ositettiin veden ja eetterin kesken. Orgaaninen kerros pestiin 0 vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Saatu jauhe liuotettiin tet-rahydrofuraaniin (6,3 ml), joka sisälsi tetrabutyyliammo-niumfluoridia (1,65 g), ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti. Liuotin poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen 35 jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä 27 O M ή o ; o u 4 (isopropanoli-dikloorimetaani), jonka jälkeen uudelleenki-teytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,5 g 5'-deoksi-5-f luori-i^-piperonyylisytidiiniä, sp. 124 - 125 °C; MS 394 (MH+).
5 Seuraava yhdiste valmistettiin analogisesti esimer kin 48 kanssa:
Esi- Sulamis- Uudelleen-
merk- R pisteen kiteytys- MS
ki °C liuotin 10 ™_ 49 -COCf^CH-CHj 137v138 EtOAc 314 (MH+) 15 Esimerkki 50 3-furaanihappoa (0,355 g) ja 2,4,6-tri-isopropyyli-bentseenisulfonyylikloridia (0,96 g) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (5 ml). Seosta sekoitettiin yksi tunti. Seokseen lisättiin 2 ', 3 ' -bis-O- (tert-butyylidimetyylisilyyli) -20 5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (1,0 g), jota oli saatu vii te-esimerkissä a), ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,80 g). Seosta sekoitettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen pyridiini haihdutettiin alioaineessa. Tämän jälkeen jäännös käsiteltiin kuten esimerkissä 48, jolloin 25 saatiin 0,55 g 5'-deoksi-5-f luori-N4- (3-furoyyli) sytidii-niä, sp. 173 - 174 °C (etanoli); MS 340 (MH+).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisesti esimerkin 50 kanssa: 28 '!^:u
Esi“ Sulamis- Uudelleen-
mer^- R piste kiteytys- MS
^ °C liuotin nro 51 -COCHj-^^^i-OCHj (saatu amorfisena jauheena) 394 (MH*) 52 -CC(CH2)2-<^^2) 146^148 EtOH 378 (MH+) 53 _coYQ)-CH3 161x152 EtOH 378 (MH+) 54 —C0CH2 (saatu amorfisena jauheena) 403 ^
H
55 n 162x163 EtOH 385 (MH+) -00^Ο^Ν02 55 _co^Q>-COCH3 1 76x178 EtOAc 392 (MH+)
Esimerkki 57 a) 5'-deoksi-5-fluoriuridiinin (24,6 g) liuokseen kuivassa pyridiinissä (150 ml) lisättiin tipoittain ja samalla sekoittaen 24,5 ml bentsoyylikloridia 10 minuutin aikana 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Pyridiini poistettiin alipaineessa ja sen jälkeen jäännös ositettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumvety-karbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista-n-heksaanista, ) jolloin saatiin 38,9 g 2',3'-di-O-bentsoyyli-5'-deoksi-5-fluoriuridiinia, MS 455 (MH+).
b) Seokseen, jossa oli N-metyyli-imidatsolia (0,8 ml) ja fosforyylikloridia (0,28 ml) asetonitriilissa (20 ml), lisättiin 2',3'-di-O-bentsoyyli-5'-deoksi-5-fluori- j uridiinia (500 mg), joka oli valmistettu yli 0 °C:ssa. Re- Ί P Π 4 2 9 n aktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 28-%:ista ammoniumhydroksidia (2,5 ml) 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpö-tilassa. Asetonitriili ja ammoniakki poistettiin alipai-5 neessa. Jäännös tehtiin happamaksi 1 N HCl:lla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 155 g 2',3'-di-O-bent-10 soyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä, sp. 192 - 194 °C; mS 476 (M+Na)+).
Esimerkki 58 a) Jäällä jäähdytettyyn etikkahappoanhydridiin (0,57 ml) lisättiin tipoittain 99-%:ista muurahaishappoa 15 (286 μΐ). Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa ja 50 minuuttia 50 °C:ssa ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. Liuokseen lisättiin viite-esimerkissä a) saatua 2',3'-bis-0- (tert-butyylidimetyylisilyyli) -5' -deoksi-5-fluorisyti-diiniä (473 mg) kuivassa pyridiinissä (5 ml) 0 °C:ssa. 20 Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia 0 °C:ssa ja 26 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös ositettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumvety-karbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömäl-25 lä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatti haihdutettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelillä pylväs-kromatografisesti (n-heksaani etyyliasetaatti), minkä jälkeen uudelleenkiteytettiin n-heksaanista - etyyliasetaatista, jolloin saatiin 144 mg 2',3'-bis-O-(tert-butyylidi-30 metyylisilyyli) -5'deoksi-5-f luori-N4-formyylisytidiiniä, sp. 188 °C (haj.); MS 502 (MH+).
b) Esimerkin 58 (a) tuote käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 (b) , jolloin saatiin amorfista 5'-deoksi-5-fluori-N4-formyylisytidiinijauhetta, MS 274 35 (MH+).
1 r Ί 3 0 · J t '··' 4
Esimerkki 59 5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (245 mg) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (5 ml). Liuokseen lisättiin bentsoyy-likloridia (130 μΐ) samalla sekoittaen 0 °C:ssa. Reaktio-seosta sekoitettiin 1 tunti 0 °C:ssa. Liuotin poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografiällä (dikloorimetaanimetanoli), jonka jälkeen uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä 3'-0-bentsoyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiinin (51 mg) kiteitä, sp. 127 - 129 °C; MS 350 (MHf) .
Esimerkki 60 35 mg esimerkin 59 tuotetta liuotettiin kuivaan pyridiiniin (0,5 ml). Liuokseen lisättiin trimetyylisilyy-> likloridia (13,8 μΐ) . Sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpö-tilassa, minkä jälkeen lisättiin bentsoyylikloridia (12,6 μΐ). Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti. Liuotin poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös liuotettiin kuivaan metanoliin (0,5 ml). Liuokseen lisättiin kalium-0 karbonaattia (15 mg) ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa. Liuotin poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös ositettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös puh-5 distettiin silikageelillä pylväskromatografisesti (dikloo-rimetaani metanoli), jolloin saatiin 15 mg amorfista N4,3'~ 0-dibentsoyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiinin jauhetta, MS 454 (MH+).
Esimerkki 61 0 5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (245 mg), bentsoyyli- kloridia (400 μΐ) ja 4-dimetyyliaminopyridiinia (122 mg) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (5 ml). Sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen pyridiini poistettiin alipaineessa. Jäännös ositettiin etyyliasetaatin 35 ja veden kesken. Etyyliasetaattikerros kuivattiin magne-
31 CCU
siumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin N4,2'-0,3'-0-tribentsoyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä (280 mg) , sp. 158 - 160 °C; MS 558 (MH+) .
5 Seuraavat esimerkit esittävät farmaseuttisia val misteita, jotka sisältävät yhdistettä, joka on valmistettu esillä olevan keksinnön mukaisesti.
Esimerkki A
Valmistettiin sinänsä tunnetulla tavalla kytkettyjä 10 gelatiinikapseleita, joissa kussakin oli seuraavat aine osat: N^butyryyli-ö'-deoksi-5-fluorisytidiini 100 mg
Maissitärkkelys 20 mg
Titaanioksidi 385 mg 15 Magnesiumstearaatti 5 mg
Kalvo 20 mg PEG 6000 3 mg
Talkki 10 mg 20 543 mg
Esimerkki B
Valmistettiin sinänsä tunnetulla tavalla tabletteja, jotka kukin sisälsivät seuraavat aineosat: N4-butyryyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiini 100 mg 25 Laktoosi 25 mg
Maissitärkkelys 20,2 mg
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 4 mg
Magnesiumstearaatti 0,8 mg
Kalvo 10 mg 30 PEG 6000 1,5 mg
Talkki 4,5 mg 166 mg
Esimerkki C
35 Kuivia ruuansulatuskanavan u1kopuo1isesti annostel tavia annosmuotoja valmistettiin sinänsä tunnetulla tavalla: 32 :.:; o C! 4 (1) Kaikkiaan 5 g tf'-butyryyli-S'-deoksi-5-fluori-sytidiiniä liuotettiin 75 mlraan tislattua vettä, liuokselle suoritettiin bakteriologinen suodatus ja se jaettiin sitten aseptisesti 10 steriiliin lasipulloon. Tämän jälkeen liuos pakastekuivattiin, jolloin saatiin 500 mg steriiliä kuivaa ainetta pulloa kohtia.
(2) Puhdasta l^-butyryyli-ö'-deoksi-5-fluorisyti-diiniä määränä 500 mg säiliötä tai ampullia kohti suljettiin säiliöön ja lämpösteriloitiin.
Edellä saatu kuiva annosmuoto käsiteltiin lisäämällä ennen käyttämistä sopivaa steriiliä vesi liuotinta kuten vettä, joka on tarkoitettu injektointia varten, tai iso-toonista natriumkloridia tai 5-%:ista dekstroosia, joka on tarkoitettu ruuansulatuskanavan ulkopuolista annostelua varten.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5'-deoksi- 5-fluorisytidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava (I) HNR1 rV (I)
10 U H_C 3 2 RO OR 15 jossa R1, R2 ja RJ ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai fysiologisissa olosuhteissa helposti hydrolysoituva radikaali, joka on radikaali, jolla on kaava
20 R4CO-, R5OCO- tai R6SCO- joissa R4 on vetyatomi tai alkyyli-, sykloalkyyli-, okso-alkyyli-, alkenyyli-, aralkyyli- tai aryyliradikaali ja R' ja R6 ovat alkyyli- tai aralkyyliradikaali, sillä edelly-25 tyksellä, että vähintään yksi radikaaleista R1, R2 ja R1 on fysiologisissa olosuhteissa helposti hydrolysoituva radikaali, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) HNR7 •V <λ/ (II) h3c V°N n, r9o or8 34 ': j - O 4 jossa R7 on vetyatomi tai aminon suojaryhmä, R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi tai hydroksin suojaryhmä tai R* ja R9 yhdessä muodostavat syklisen hydroksin suo-jaryhmän, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (III) XCOR4 (III) jossa X on poistuva radikaali ja R4 on vetyatomi tai alkyy- li-, sykloalkyyli-, oksoalkyyli-, alkenyyli-, aralkyyli-tai aryyliradikaali, tai yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (IV) YCOR10 (IV) jossa Y on halogeeniatomi ja RIU on radikaali, jolla on kaava Rs0- tai Ra joissa R5 ja R6 ovat alkyyli- tai aralkyyliradikaali, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan suojaryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5'-deoksi-5-> fluorisytidiinijohdannainen, joka on jokin seuraavista: N^-asetyyli-S'-deoksi-5-fluorisytidiini, 5 · -deoksi-5-f luori-N4-propionyylisytidiini, tf^-butyryyli-ö'-deoksi-5-fluorisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4-isobutyryylisytidiini, 1 5' -deoksi-5-f luori-N4- (2-metyylibutyryyli) sytidiini, S'-deoksi-N4- (2-etyylibutyryyli) -5-f luorisytidiini, 5' -deoksi-N4- (3,3-dimetyylibutyryyli) -5-f luorisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4-pivaloyylisytidiini, 5' -deoksi-5-f luor i-N4-valeryy 1 isyt idi ini, 5 5' -deoksi-5-f luori-N4-isovaleryy 1 i syt id i ini , J 35 8 9 804 •5' -deoksi-5-f luori-N4-(2-metyylivaleryyli) sytidiini , 5' -deoksi-5-f luor i-N4- (3-metyy 1 ivaleryy 1 i) syt idi ini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (4-metyy li va leryy li) sytidiini , 5' -deoksi-5-f luori-N4-heksanoyylisytidiini, 5 5' -deoksi-5-f luori-l^-heptanoyylisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-I^-oktanoyylisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4-nonanoyylisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4-heksadekanoyylisytidiini, N4-bentsoyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 10 5' -deoksi-5-f luori-N4- (4-metyylibentsoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (3-metyylibentsoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (2-metyylibentsoyyli) sytidiini , 5' -deoksi-N4-^ 4-etyylibentsoyy li) -5-f luorisytidiini, 5 ' -deoksi-N4- (3,4-dimetyylibentsoyyli) -5-f luorisytidiini , 15 5' -deoks i-N4- (3,5-dimetyy libentsoyy li) -5-f luorisytidiini , 5'-deoksi-5-f luori-N4- (4-metoksibentsoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-N4- (3,4-dimetoksibentsoyyli) -5-f luorisytidiini, 5' -deoksi-N4- (3,5-dimetoksibentsoyyli) -5-f luorisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) sytidii-20 ni, 5'-deoksi-5-fluori-N4- (3,4,5-trietoksibentsoyyli)sytidiini, 5' -deoksi-N4- (4-etoksibentsoyyli) -5-f luorisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (4-propoksibentsoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-N4- (3,5-dietoksibentsoyyli) - 5-f luorisytidiini,
25 N4-(4-klooribentsoyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 5' -deoksi-N4- (3,4-dikloor i bent soyy li) - 5-f luor i syt id i in i , 5' -deoksi-N4- (3,5-diklooribentsoyyli) - 5-f luorisytidiini , 5' -deoksi-5-f luori-N4- (4-nitrobentsoyyli) sytidiini , 5' -deoksi-5-f luori-N4- (4-metoksikarbonyylibentsoyyli) syti-30 diini, N4-(4-asetyylibentsoyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 5'-deoksi-5-fluori-N4- (fenyyliasetyyli)sytidiini, 5'-deoksi-5-fluori-N4- (4-metoksifenyyliasetyyli)sytidiini, 5' -deoksi-5-f luor i-N4-nikot inoyy li sytidiini , 35 5 ' -deoks i-5-f luori-N4- ison ikot inoyy li syt id i ini , ο λ η ο ·ι 3 6 0 J ^ 4 5' -deoksi-5-f luori-N4-pikolinoyylisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (2-f uroyyli) sytidiini , 5' -deoks i-5-f luori-N4- (5-nitro-2-furoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (2-tenoyyli) sytidiini, 5'-deoksi-5-f luori-N4- (5-metyyli-2-tenoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (l-metyyli-2-pyrrolikarbonyy li) -sytidiini, 5'-deoksi-5-fluori-N4- (3-indolyyliasetyyli)sytidiini , N4-(3-butenoyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidi ini, ) 3'-0-bentsoyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, N4,3'-0-dibentsoyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiini ja 5' -deoksi-N4- (etyylitio) karbonyyl i-5-f luorisytidiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5'-deoksi-5-3 fluorisytidiinijohdannainen, joka on jokin seuraavista: 5' -deoksi-5-f luori-N4-oktadekanoyylisytidiini, N4-sykloheksaanikarbonyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, N4- (1-adamantaanikarbonyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (2-metoksibentsoyyli) sytidiini, 3 5' -deoksi-N4- (2,4-dimetoksibentsoyyli) -5-f luorisytidiini, 5 ’ —deoksi—5—f luor i—N4—piperony loyyl isytidi ini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (4-fluoribentsoyyli) sytidiini, N4-(2-klooribentsoyyli)-5/-deoksi-5-fluorisytidiini, N4-(3-klooribentsoyyli)-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 5 5' -deoksi-5-f luori-N4- (3-nitrobentsoyyli) sytidiini 5'-deoksi-5-f luori-N4-(4- (metyylitio) bentsoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-1^-(2-naftoyyli) sytidiini, 5' -deoksi-5-f luori-N4- (3-furoyyli) sytidiini, 5'-deoksi-5-f luori-N4- (3-fenyylipropionyyli) sytidiini, o l^-kinnamoyyli-S'-deoksi-5-fluorisytidiini, 2',3'-di-O-bentsoyyli-S'-deoksi-5-fluorisytidiini, N4,2'-0,3'-O-tribentsoyyli-5'-deoksi-5-fluorisytidiini, 5' -deoks i-5-f luori-N4- (oktyloksikarbonyy li) sytidiini , N4- (bentsyloksikarbonyyl i) - 5' -dooks i-5-f luorisytidiini j«i 15 5' -deoks i-5-f luor i-N4-formyyl isytidi ini . 37 3,804
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87116926 | 1987-11-17 | ||
| EP87116926 | 1987-11-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885329A0 FI885329A0 (fi) | 1988-11-17 |
| FI885329L FI885329L (fi) | 1989-05-18 |
| FI89804B FI89804B (fi) | 1993-08-13 |
| FI89804C true FI89804C (fi) | 1993-11-25 |
Family
ID=8197450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885329A FI89804C (fi) | 1987-11-17 | 1988-11-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5'-deoxi-5-fluorcytidinderivat |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4966891A (fi) |
| EP (1) | EP0316704B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0678350B2 (fi) |
| KR (1) | KR970000241B1 (fi) |
| CN (1) | CN1022688C (fi) |
| AR (1) | AR247217A1 (fi) |
| AT (1) | ATE124951T1 (fi) |
| AU (1) | AU619220B2 (fi) |
| CA (1) | CA1327358C (fi) |
| CS (1) | CS274486B2 (fi) |
| DE (2) | DE10199027I2 (fi) |
| DK (1) | DK170893B1 (fi) |
| DZ (1) | DZ1270A1 (fi) |
| ES (1) | ES2074429T3 (fi) |
| FI (1) | FI89804C (fi) |
| GR (1) | GR3017686T3 (fi) |
| HK (1) | HK1003114A1 (fi) |
| HU (1) | HU199866B (fi) |
| IE (1) | IE883430L (fi) |
| IL (1) | IL88363A0 (fi) |
| IS (1) | IS1895B (fi) |
| LT (1) | LT2185B (fi) |
| LU (1) | LU90769I2 (fi) |
| LV (1) | LV5624A3 (fi) |
| MC (1) | MC1992A1 (fi) |
| MX (1) | MX173347B (fi) |
| NL (1) | NL300045I2 (fi) |
| NO (2) | NO171167C (fi) |
| NZ (1) | NZ226923A (fi) |
| PH (1) | PH25641A (fi) |
| PT (1) | PT89009B (fi) |
| SU (1) | SU1736342A3 (fi) |
| UA (1) | UA19333A (fi) |
| YU (1) | YU47122B (fi) |
| ZA (1) | ZA888428B (fi) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6258360B1 (en) * | 1989-05-04 | 2001-07-10 | Igen International, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
| US5527782A (en) * | 1990-03-13 | 1996-06-18 | Acic (Canada) Inc. | 5-halo-2,3'-O-cyclocytidines |
| TW254946B (fi) * | 1992-12-18 | 1995-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| IT1291983B1 (it) * | 1997-05-23 | 1999-01-25 | Pro Bio Sint Srl | Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina |
| EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US20010051348A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-12-13 | Lee Chee Wee | Novel ligands and methods for preparing same |
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| EP1490090A4 (en) | 2002-02-22 | 2006-09-20 | New River Pharmaceuticals Inc | SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS |
| US6774758B2 (en) * | 2002-09-11 | 2004-08-10 | Kalyan P. Gokhale | Low harmonic rectifier circuit |
| GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2003233586A1 (en) * | 2003-05-20 | 2005-01-21 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex |
| ES2310298T3 (es) * | 2003-12-22 | 2009-01-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Proceso para producir derivados de fluorocitidina. |
| KR20070007104A (ko) * | 2004-02-18 | 2007-01-12 | 아스트라제네카 아베 | 화합물 |
| EP1718624B1 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-25 | AstraZeneca AB | Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents |
| CN100383128C (zh) * | 2004-02-23 | 2008-04-23 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | N4－氧羰基胞嘧啶衍生物及制备方法与应用 |
| TW200600086A (en) | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| KR101061850B1 (ko) | 2004-09-08 | 2011-09-02 | 삼성전자주식회사 | 박막 트랜지스터 표시판 및 그 제조방법 |
| GB0421294D0 (en) * | 2004-09-24 | 2004-10-27 | Angiogene Pharm Ltd | Bioreductively-activated prodrugs |
| GB0423043D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| CA2581619A1 (en) | 2004-10-16 | 2006-04-20 | Astrazeneca Ab | Process for making phenoxy benzamide compounds |
| SI1848414T1 (sl) | 2005-02-03 | 2011-08-31 | Gen Hospital Corp | Postopek za zdravljenje raka, odpornega na gefitinib |
| NO322682B1 (no) * | 2005-03-18 | 2006-11-27 | Clavis Pharma Asa | Anvendelse av gemcitabinderivater for fremstilling av orale doseringsformer ved kreftbehandling, samt slike orale doseringsformer |
| WO2006103187A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of capecitabine |
| WO2006125958A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Astrazeneca Ab | 2-phenyl substituted imidazol [4 , 5b] pyridine/ pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators |
| TW200714597A (en) | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| NZ564608A (en) | 2005-07-09 | 2009-09-25 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
| JP2009500442A (ja) * | 2005-07-09 | 2009-01-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | ２型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての２−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物 |
| US20080234273A1 (en) * | 2005-07-09 | 2008-09-25 | Mckerrecher Darren | Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes |
| CN100569790C (zh) * | 2005-07-15 | 2009-12-16 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 合成n4-酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法 |
| EP1906977B1 (en) * | 2005-07-21 | 2012-02-22 | Nuvo Research AG | Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for cancer treatment. |
| US9202182B2 (en) * | 2005-08-11 | 2015-12-01 | International Business Machines Corporation | Method and system for analyzing business architecture |
| RU2451524C2 (ru) | 2005-11-04 | 2012-05-27 | Вайет | Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272 |
| TW200738621A (en) | 2005-11-28 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
| TW200825063A (en) | 2006-10-23 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SA07280576B1 (ar) | 2006-10-26 | 2011-06-22 | استرازينيكا ايه بي | مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز |
| CN100425617C (zh) * | 2006-10-31 | 2008-10-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法 |
| JP2010513445A (ja) | 2006-12-21 | 2010-04-30 | アストラゼネカ アクチボラグ | Ｇｌｋアクチベーターとして有用な新規結晶性化合物 |
| ITMI20070435A1 (it) | 2007-03-05 | 2008-09-06 | Innovate Biotechnology Srl | 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi |
| BRPI0810067A2 (pt) * | 2007-04-20 | 2014-10-21 | Reddys Lab Ltd Dr | Processo para a preparação de capecitabina |
| EP2164856A1 (en) * | 2007-06-01 | 2010-03-24 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
| US8741858B2 (en) | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Zhongxu Ren | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| EP2225566A1 (en) * | 2008-01-03 | 2010-09-08 | Plus Chemicals S.A. | Process for the preparation of capecitabine |
| NZ590009A (en) | 2008-06-17 | 2012-08-31 | Wyeth Llc | Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine |
| JP2011529955A (ja) | 2008-08-04 | 2011-12-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | 治療薬４１４ |
| KR101434009B1 (ko) | 2008-08-04 | 2014-08-25 | 와이어쓰 엘엘씨 | 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물 |
| EP2370414A4 (en) * | 2008-12-02 | 2012-11-14 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF CAPECITABINE |
| EP2393472B1 (en) * | 2008-12-05 | 2019-06-05 | NanoMed Holdings Pty Ltd | Amphiphile prodrugs |
| CN101787066B (zh) * | 2009-01-23 | 2013-07-31 | 高峰 | 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途 |
| GB0902434D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0902406D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
| CN103989681A (zh) | 2009-04-06 | 2014-08-20 | 惠氏有限责任公司 | 用于乳腺癌的利用奈拉替尼的治疗方案 |
| WO2010116176A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
| WO2010116177A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
| CN101875680B (zh) * | 2009-04-28 | 2012-07-25 | 上海信旗医药科技有限公司 | 一种核苷类化合物及其制备方法和应用 |
| EP2456778A4 (en) * | 2009-07-23 | 2013-05-29 | Scinopharm Taiwan Ltd | PROCESS FOR PRODUCING FLUOROCYTIDINE DERIVATIVES |
| HUE027831T2 (en) | 2010-03-12 | 2016-11-28 | Genzyme Corp | Combination therapy for breast cancer |
| CN108949772A (zh) | 2012-04-02 | 2018-12-07 | 现代泰克斯公司 | 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸 |
| EP3520821A1 (en) | 2012-04-02 | 2019-08-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease |
| JP6666147B2 (ja) | 2012-09-26 | 2020-03-13 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 環状エーテルピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法 |
| WO2014074725A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Ohio State Innovation Foundation | Substituted gemcitabine aryl amide analogs |
| WO2014152027A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Manufacturing methods for production of rna transcripts |
| EP2968382B1 (en) * | 2013-03-15 | 2018-03-07 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted gemcitabine bicyclic amide analogs and treatment methods using same |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| CA2923029A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
| CN103450301B (zh) * | 2013-09-09 | 2015-09-09 | 南通大学 | 法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物、其制备方法及其医药用途 |
| KR20160067219A (ko) | 2013-10-03 | 2016-06-13 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 저밀도 지단백질 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 |
| RU2770081C2 (ru) * | 2016-06-28 | 2022-04-14 | Селликс Био Прайвет Лимитед | Композиции и способы для лечения рака |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| CA3049435A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Scott Grindrod | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| WO2018200859A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Kalman Thomas I | Multitargeted nucleoside derivatives |
| US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
| EP3737376B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-17 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human diseases |
| EP3752511A4 (en) | 2018-01-10 | 2021-12-29 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds |
| US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| WO2019143860A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| SG11202100411TA (en) * | 2018-08-03 | 2021-02-25 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of cancer |
| CN109651467A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-04-19 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种卡培他滨杂质及其制备方法 |
| EP3999519A4 (en) | 2019-07-17 | 2023-08-16 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | CYCLIC DEOXYRIBONUCLEOTIDE COMPOUNDS |
| WO2021216427A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide prodrug compounds |
| US20230295257A1 (en) | 2020-07-24 | 2023-09-21 | Strand Therapeutics Inc. | Lipid nanoparticle comprising modified nucleotides |
| US20240166707A1 (en) | 2021-01-08 | 2024-05-23 | Strand Therapeutics Inc. | Expression constructs and uses thereof |
| JP2025516226A (ja) | 2022-04-26 | 2025-05-27 | ストランド セラピューティクス インコーポレイテッド | ベネズエラウマ脳炎（ｖｅｅ）レプリコンを含む脂質ナノ粒子及びその使用 |
| WO2025193628A2 (en) | 2024-03-09 | 2025-09-18 | Aadigen, Llc | Compositions for treating cancer with kras mutations and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3404144A (en) * | 1965-12-23 | 1968-10-01 | Research Corp | 1-beta-d-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine compounds |
| GB1379410A (en) * | 1971-06-08 | 1975-01-02 | Upjohn Co | 1-beta-d-arabino-furanosyl-n4-alpha-aminoacylcytosines |
| JPS52153977A (en) * | 1976-06-11 | 1977-12-21 | Daikin Ind Ltd | Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| CH633810A5 (en) * | 1978-01-01 | 1982-12-31 | Hoffmann La Roche | Novel nucleosides and process for their preparation |
| FR2528311B1 (fr) * | 1982-06-14 | 1985-06-14 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de xylosides et lyxosides de bases puriques et pyrimidiques |
| JPS61112093A (ja) * | 1984-11-05 | 1986-05-30 | Wakunaga Seiyaku Kk | ヌクレオチド誘導体 |
-
1988
- 1988-11-02 CA CA000581964A patent/CA1327358C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 EP EP88118515A patent/EP0316704B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 AT AT88118515T patent/ATE124951T1/de active
- 1988-11-07 ES ES88118515T patent/ES2074429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 DE DE2001199027 patent/DE10199027I2/de active Active
- 1988-11-07 DE DE3854148T patent/DE3854148D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 US US07/268,437 patent/US4966891A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-10 ZA ZA888428A patent/ZA888428B/xx unknown
- 1988-11-10 NZ NZ226923A patent/NZ226923A/xx unknown
- 1988-11-10 YU YU209188A patent/YU47122B/sh unknown
- 1988-11-11 IL IL88363A patent/IL88363A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-14 JP JP63285940A patent/JPH0678350B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-14 MC MC882015A patent/MC1992A1/fr unknown
- 1988-11-14 HU HU885799A patent/HU199866B/hu unknown
- 1988-11-15 CS CS747588A patent/CS274486B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-15 KR KR1019880014983A patent/KR970000241B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-16 PT PT89009A patent/PT89009B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 NO NO885106A patent/NO171167C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 IS IS3412A patent/IS1895B/is unknown
- 1988-11-16 SU SU884356869A patent/SU1736342A3/ru active
- 1988-11-16 PH PH37820A patent/PH25641A/en unknown
- 1988-11-16 AR AR88312471A patent/AR247217A1/es active
- 1988-11-16 CN CN88107886A patent/CN1022688C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-16 IE IE883430A patent/IE883430L/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 DK DK640388A patent/DK170893B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 AU AU25168/88A patent/AU619220B2/en not_active Expired
- 1988-11-16 DZ DZ880179A patent/DZ1270A1/fr active
- 1988-11-16 UA UA4356869A patent/UA19333A/uk unknown
- 1988-11-17 MX MX013836A patent/MX173347B/es unknown
- 1988-11-17 FI FI885329A patent/FI89804C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-08 LV LV930507A patent/LV5624A3/xx unknown
- 1993-07-20 LT LTRP802A patent/LT2185B/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-10 GR GR950402791T patent/GR3017686T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-17 HK HK98102225A patent/HK1003114A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-02 LU LU90769C patent/LU90769I2/fr unknown
- 2001-05-17 NL NL300045C patent/NL300045I2/nl unknown
- 2001-07-17 NO NO2001013C patent/NO2001013I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89804C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5'-deoxi-5-fluorcytidinderivat | |
| FI93217C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi | |
| US5464826A (en) | Method of treating tumors in mammals with 2',2'-difluoronucleosides | |
| RU2458932C2 (ru) | N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат | |
| EP0357571B1 (en) | Pyrimidine nucleosides | |
| EP0832091B1 (en) | C-4' modified adenosine kinase inhibitors | |
| US5668113A (en) | Method of using 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues to treat viral infections | |
| US5616567A (en) | 2'-Cyano pyrimidine nucleoside compounds | |
| HK1003114B (en) | Fluorocytidine derivatives, their preparation and medical preparations containing them | |
| JPH07300492A (ja) | ▲ｎ４▼−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体の新規製造法 | |
| US5061793A (en) | 2-deoxy-2',2'-difluoro-inosine and 5'O-derivatives | |
| JPS60193997A (ja) | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 | |
| KR870001935B1 (ko) | 항포진성을 갖는 뉴클레오시 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 | |
| PT92862A (pt) | Processo para a preparacao de nucleosidos de purina bem como de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L186 Extension date: 20130609 |
|
| MA | Patent expired |