RU2451524C2 - Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272 - Google Patents
Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2451524C2 RU2451524C2 RU2008115454/15A RU2008115454A RU2451524C2 RU 2451524 C2 RU2451524 C2 RU 2451524C2 RU 2008115454/15 A RU2008115454/15 A RU 2008115454/15A RU 2008115454 A RU2008115454 A RU 2008115454A RU 2451524 C2 RU2451524 C2 RU 2451524C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- herceptin
- hki
- antitumor
- treatment
- group
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения новообразования, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией рецептора 2 эпидермального фактора роста (HER2). Способ по изобретению включает введение эффективного количества комбинации активных компонентов, содержащей герцептин и CCI-779 (темсиролимус). Также группа изобретений касается вариантов применения комбинации герцептина и CCI-779 для приготовления противоопухолевого лекарственного средства. Использование изобретений позволяет повысить эффективность лечения рака, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией HER2. 7 н. и 23 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к применению комбинаций герцептина с ингибитором mTOR и/или HKI-272 для лечения новообразований, связанных с избыточной экспрессией или амплификацией HER2.
CCI-779 представляет собой сложный эфир рапамицина по положению 42 и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты, сложный эфир рапамицина, который проявляет значительное ингибирующее действие на рост опухолей как в моделях in vitro, так и в моделях in vivo. Указанное соединение в настоящее время известно в общем случае под названием темсиролимус. Получение и применение сложных оксиэфиров рапамицина, включая темсиролимус, описано в Патентах США 5,362,718 и 6,277,983.
Темсиролимус проявляет цитостатические, в противоположность цитотоксическим, свойства, и может отсрочивать время прогрессирования опухолей или время рецидива опухоли. Считают, что механизм действия темсиролимуса такой же, как и механизм действия сиролимуса. Темсиролимус связывается и образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP, который ингибирует фермент mTOR («мишень рапамицина млекопитающих», также известный как FKBP12-rapamycin associated protein [FRAP]. ассоциированный с рапамицином белок). Ингибирование активности mTOR-киназы ингибирует множество путей сигнальной трансдукции, включая стимулируемую цитокином пролиферацию клеток, трансляцию мРНК с образованием некоторых ключевых белков, регулирующих фазу G1 клеточного цикла, и IL-2-индуцироваппую транскрипцию, приводя к ингибированию развития клеточного цикла от фазы G1 до фазы S. Механизм действия темсиролимуса, приводящий к блокированию фазы G1 - S, является новым для противоракового лекарства.
Метастатический paк молочной железы (МРМЖ) по существу неизлечим при помощи традиционной терапии, а медиана выживаемости пациентов с МРМЖ составляет примерно 2 года с момента подтверждения метастазирования. Как следствие, целями лечения являются облегчение симптомов у пациента и одновременно с этим попытка сохранить (или улучшить, в некоторых случаях) качество жизни. Увеличение продолжительности жизни остается очевидной целью, особенно при раке молочной железы, связанном с избыточной экспрессией или амплификацией онкогена HER2.
Герцептин® (трастузумаб) представляет собой одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) терапевтическое моноклональное антитело для лечения метастатического рака молочной железы с избыточной экспрессией белка HER2. Описано мышиное моноклональное антитело [см. Патент США 5,705,151]. Указанный документ описывает молекулу мышиного антитела MAb4D5, гуманизированного для того, чтобы улучшить его клиническую эффективность путем снижения иммуногенности и обеспечения его способности поддерживать эффекторные функции человека. WO 92/22653. Более поздние документы описывают разработку лиофилизированного состава, содержащего непроцессированное гуманизированное антитело huMAb4D5-8, описанное в WO 92/22653. Герцептин в настоящее время одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения метастатического рака молочной железы с избыточной экспрессией HER2, (1) в качестве единственного средства после предварительного лечения метастатического рака молочной железы одним или более курсами химиотерапии, и (2) в сочетании с паклитакселом у пациентов без предшествующего химиотерапевтического лечения метастатического рака молочной железы. Кроме того, имеются данные, что добавление герцептина к адъювантной или неоадъювантной химиотерапии таксанами благотворно влияет на пациентов с ранними стадиями рака молочной железы.
HKI-272, (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид, описан в качестве многообещающего потенциального противоракового лекарства для лечения рака молочной железы и других HER-2-зависимых видов рака. Поскольку он также ингибирует со сходной силой РЭФР-киназу, HKI-272 можно применять для лечения опухолей с избыточной экспрессией одновременно HER-2 и РЭФР, и он может быть более эффективным, чем специфический антагонист РЭФР или HER-2. S.К.Rabindran et al. "Antitumor Activity of HKI-272, an Orally Active, Irreversible Inhibitor of the HER-2 Tyrosine Kinase", Cancer Research 64, 3958-3965, June 1, 2004. См. Патент США №6,288,082: Патент США №6,297,258.
Таким образом, существует необходимость в усовершенствованной противоопухолевой терапии.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На Фиг.1 представлено трехмерное контурное изображение с плоскостью при 0%, представляющей аддитивное взаимодействие, и пиками и минимумами, представляющими области синергизма или антагонизма, соответственно, между герцептином и HKI-272 а клетках линии ВТ474 [HER-2+ (амплифицированный); АТСС НТВ-20].
На Фиг.2 представлено трехмерное контурное изображение с плоскостью при 0%, представляющей аддитивное взаимодействие, и пиками и минимумами, представляющими области синергизма или антагонизма, соответственно, между герцептином и HKI-272 в клетках линии MCF-7 [HER-2-, EGFR-; аденокарцинома; АТСС НТВ22].
На Фиг.3 представлено трехмерное контурное изображение с плоскостью при 0%, представляющей аддитивное взаимодействие, и пиками и минимумами, представляющими области синергизма или антагонизма, соответственно, между герцептином и HKI-272 в клетках линии MDA-MB-361 [HER-2+ (неамплифицированный); аденокарцинома; АТСС НТВ 27].
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению, предложено применение комбинаций, содержащих герцептин, ингибитор mTOR и/или HKI-272, для лечения новообразований. Таким образом, настоящее изобретение предлагает совместное применение герцептина и ингибитора mTOR, совместное применение герцептина и HKI-272, совместное применение ингибитора mTOR и HKI-272, или совместное применение герцептина, ингибитора mTOR и HKI-272. Кроме того, настоящее изобретение предлагает продукты, содержащие герцептин в сочетании с ингибитором mTOR и/или HKI-272, полученные для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении новообразований у млекопитающего. Настоящее изобретение также применимо в качестве адъювантной и/или неоадъювантной терапии на ранних стадиях рака молочной железы. В нижеприведенном подробном описании в качестве иллюстрации использован темсиролимус. Однако темсиролимус в описанных в настоящем описании способах, комбинациях и продуктах можно заменить другими ингибиторами mTOR.
Указанные способы, комбинации и продукты можно применять для лечения ряда новообразований, связанных с избыточной экспрессией или амплификацией HER2, включая, например, различные виды рака легкого, включая бронхоальвеолярную карциному и немелкоклеточный рак легкого, различные виды рака молочной железы, различные виды рака предстательной железы, миелому, рак головы и шеи, или переходно-клеточную карциному; мелкоклеточную и крупноклеточную нейроэндокринную карциному шейки матки.
Согласно одному из вариантов реализации, сочетание темсиролимуса и герцептина особенно хорошо подходит для лечения метастатического рака молочной железы. Согласно другому варианту реализации, сочетание герцептина с ингибитором mTOR и/или HKI-272 хорошо подходит для лечения опухолей молочной железы, почек, мочевого пузыря, полости рта, гортани, пищевода, желудка, кишечника, яичников и легкого, а также поликистоза почек.
Используемый здесь термин ингибитор mTOR обозначает соединение или лиганд, или его фармацевтически приемлемую соль, которое ингибирует репликацию клеток путем блокирования развития клеточного цикла от фазы G1 до S. Указанный термин включает нейтральное трициклическое соединение рапамицин (сиролимус) и другие рапамициновые соединения, включая, например, производные рапамицина, аналоги рапамицина, другие макролидные соединения, ингибирующие активность mTOR, и все соединения, входящие в нижеприведенное определение термина «рапамицин». В указанный термин включены соединения, сходные по структуре с «рапамицином», например, соединения с аналогичной макроциклической структурой, модифицированные для улучшения их терапевтической активности. В способе согласно настоящему изобретению также можно применять FK-506.
Используемый здесь термин рапамицин обозначает класс иммуносупрессорных соединений, содержащих основное ядро рапамицина, как показано ниже.
Рапамицины согласно настоящему изобретению включают соединения, химически или биологически модифицированные как производные рапамицинового ядра, с сохранением иммуносупрессорных свойств. Соответственно, термин рапамицин включает рапамицин, сложные эфиры, простые эфиры, карбаматы, оксимы, гидразоны и гидроксиламины рапамицина, а также рапамицины, в которых функциональные группы рапамицинового ядра модифицированы, например, путем восстановления или окисления. Также в термин рапамицин включены фармацевтически приемлемые соли рапамицинов.
Также термин рапамицин включает сложные эфиры по положениям 42 и/или 31 и простые эфиры рапамицина, как это описано в нижеследующих патентах, полностью включенных в настоящее описание посредством ссылок: алкиловые сложные эфиры (Патент США №4,316,885); аминоалкиловые сложные эфиры (Патент США №4,650,803); фторированные сложные эфиры (Патент США №5,100,883); амидные сложные эфиры (Патент США №5,118,677); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,118, 678); силиловые сложные эфиры (Патент США №5,120,842); аминодисложные эфиры (Патент США №5,162,333); сульфонатные и сульфатные сложные эфиры (Патент США №5,177,203); сложные эфиры (Патент США №5,221,670); алкоксисложные эфиры (Патент США №5,233,036); О-арильные, -алкильные, -алкенильные, и -алкинильные простые эфиры (Патент США №5,258,389); карбонатные сложные эфиры (Патент США №5,260,300); арилкарбонил- и алкоксикарбонил- карбаматы (Патент США №5,262,423); карбаматы (Патент США №5,302,584); сложные оксиэфиры (Патент США №5,362,718); стерически затрудненные сложные эфиры (Патент США №5,385,908); гетероциклические сложные эфиры (Патент США №5,385,909); гемдизамещенные сложные эфиры (Патент США №5,385,910); аминоалкановых кислот сложные эфиры (Патент США №5,389,639); фосфорилкарбаматные сложные эфиры (Патент США №5,391,730); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,411,967); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,434,260); амидинокарбаматные сложные эфиры (Патент США №5,463,048); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,480,988); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,480,989); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,489,680); стерически затрудненные сложные эфиры N-оксидов (Патент США №5,491,231); биотиновые сложные эфиры (Патент США №5,504,091); O-алкильные простые эфиры (Патент США №5,665,772); и сложные ПЭГ-эфиры рапамицина (Патент США №5,780,462). Получение указанных сложных и простых эфиров раскрыто в перечисленных выше патентах.
Кроме того, определение термина рапамицин включает простые и сложные эфиры рапамицина по положению 27, раскрытые в Патенте США №5,256,790. Также описаны С-27 кетоновые рапамицины, восстановленные до соответствующего спирта, который, в свою очередь, превращен в соответствующий простой или сложный эфир. Получение указанных сложных и простых эфиров раскрыто в перечисленных выше патентах. Также включены оксимы, гидразоны и гидроксиламины рапамицина, раскрытые в Патентах США №№5,373,014, 5,378,836, 5,023,264 и 5,563,145. Получение указанных оксимов, гидразонов и гидроксиламинов раскрыто в перечисленных выше патентах. Получение 42-оксорапамицина раскрыто в патенте США №5,023,263.
Используемый здесь термин CCI-779 обозначает сложный эфир рапамицина по положению 42 и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты (темсиролимус), и включает его пролекарства, производные, фармацевтически приемлемые соли и аналоги.
Примеры рапамицина включают, например, рапамицин, 32-дезоксирапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксирапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, 40-O-(2-гидрокcиэтил)-рапамицин, сложный эфир рапамицина по положению 42 и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты (CCI-779), 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионат]-рапамицин, или их фармацевтически приемлемые соли, как это раскрыто в Патенте США №5,362,718, АВТ578, или 40-(тетразолил)-рапамицин, 40-эпи-(тетразолил)-рапамицин, например, как это раскрыто в Международной публикации WO 99/15530, или аналоги рапамицина, как это раскрыто в Международных публикациях WO 98/02441 и WO 01/14387, например, АР23573. Согласно другому варианту реализации, указанное соединение представляет собой CerticanТМ (эверолимус, 2-O-(2-гидрокси) этилрапамицин, Novartis, Патент США №5,665,772).
Используемый здесь термин «HKI-272» относится к соединению, содержащему следующее ядро,
или к его производному, или к его фармацевтически приемлемой соли. Подходящие производные могут включать, например сложный эфир, простой эфир или карбамат. Структура ядра, HKI-272, имеет химическое наименование (E)-N-{4-[3-xлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид.
Согласно одному из вариантов реализации, настоящее изобретение также предлагает применение замещенных 3-цианохинолиов, имеющих следующую структуру:
где
R1 представляет собой галоген;
R2 представляет собой пиридинил, тиофен, пиримидин, тиазол или фенил, возможно замещенный не более чем тремя заместителями;
R3 представляет собой -О- или -S-;
R4 представляет собой метил или CH2CH2OCH3;
R5 представляет собой этил или метил; и
n равно 0 или 1.
Указанные соединения, представителем которых является HKI-272, характеризуются способностью действовать как сильные ингибиторы HER-2. См., например, Патент США №6,288,082 и Патент США №6,297,258. Указанные соединения и их получение подробно описаны в опубликованной заявке на Патент США №2005/0059678. Для удобства, во всем настоящем описании использован термин HKI-272. Однако следует понимать, что соединение предложенной выше структуры может заменять собой HKI-272 в комбинациях с ингибитором mTOR и/или герцептином, подробно описанных ниже.
Следующую стандартную методику фармакологического анализа можно применять для определения того, является ли исследуемое соединение ингибитором mTOR, как это определено в настоящем описании. Обработка клеток, стимулированных фактором роста, ингибитором mTOR, таким как рапамицин, полностью блокирует фосфорилирование серина-389, о чем свидетельствует вестерн-блоттинг, и таким образом, является хорошим тестом на ингибирование mTOR. Соответственно, цельноклеточные лизаты из клеток, стимулированных фактором роста (например, ИФР1) в культуре в присутствии ингибитора mTOR не должны демонстрировать полосу на акриламидном геле, способном выявлять антитело, специфическое для серина-389 в p70s6K.
Предпочтительно, чтобы ингибитор mTOR, применяемый в противоопухолевых комбинациях согласно настоящему изобретению, представлял собой рапамицин, и более предпочтительно, чтобы указанный ингибитор mTOR представлял собой рапамицин, темсиролимус или 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицин. Получение 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицина описано в Патенте США №5,665,772.
Получение темсиролимуса описано в Патенте США №5,362,718. Региоспецифический синтез темсиролимуса описан в Патенте США №6,277,983, который включен в настоящее описание посредством ссылки. Другой региоспецифический способ синтеза темсиролимуса описан в публикации патента США №2005-0033046-А1, опубликованной 10 февраля 2005 г. (Заявка №10/903,062, дата подачи 30 июля 2004 г.), и в ее дубликате, Международной публикации WO 2005/016935, опубликованной 7 апреля 2005 г.
Герцептин, а также способы его получения и приготовления составов, его содержащих, описаны, см, например, Патент США №6,821,515; Патент США №6,399,063 и Патент США №6,387,371. Герцептин коммерчески доступен от Genentech. Используемый в настоящем описании термин «герцептин» включает трастузумаб, измененные формы и производные трастузумаба. Термин «герцептин» включает средства, мишенью которых является тот же эпитоп рецептора Неr-2, который является мишенью трастузумаба. Указанный эпитоп известен из работы H.S. Cho et al., Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab, Nature 421 (2003), pp.756-760.
HKI-272, а также способы его получения и приготовления составов, его содержащих, также описаны, см., например, опубликованную заявку на патент США №2005/0059578; Патент США №6,002,008 также можно использовать для получения замещенных соединений 3-хинолина, применяемых согласно настоящему изобретению, указанный патент включен в настоящее описание посредством ссылки. Кроме способов, описанных в указанных документах, в WO-9633978 и WO-9633980 описаны способы, подходящие для получения указанных соединений. Хотя в указанных способах описано получение некоторых хиназолинов, их также можно применять для получения соответствующих замещенных 3-цианохинолинов, и указанные документы включены к настоящее описание посредством ссылок.
Используемый в соответствии с настоящим изобретением термин «лечение» обозначает лечение млекопитающего, имеющего новообразование, путем введения указанному млекопитающему эффективного количества двух- или трехкомпонентной комбинации, компоненты которой выбирают среди ингибитора mTOR, герцептина и или HKI-272, с целью ингибирования развития новообразования, роста опухоли у указанного млекопитающего, устранения новообразования, продления срока жизни млекопитающего или временного облегчения симптомов у указанного млекопитающего.
Используемый в соответствии с настоящим изобретением термин «введение» по отношению к введению ингибитора mTOR. с герцептином и/или HKI-272 обозначает или непосредственное введение ингибитора mTOR, или введение пролекарства, производного или аналога, который может образовывать эффективное количество ингибитора mTOR в организме, совместно с герцептином и/или HKI-272 непосредственно, или с введением пролекарства, производного или аналога, который может образовывать эффективное количество герцептина или HKI-272 в организме.
Применение комбинации ингибитора mTOR (например, темсиролимуса), герцептина и/или HKI-272 также предполагает возможность применения таких комбинаций указанных средств, в которых одно, два или три средства применяют в субтерапевтически эффективной дозировке. Субтерапевтически эффективную дозировку легко может определить любой специалист в данной области, руководствуясь изложенными в настоящем описании принципами. В одном из вариантов реализации, субтерапевтически эффективная дозировка представляет собой такую дозировку, которая эффективна в более низкой дозе при использовании в комбинированной схеме согласно настоящему изобретению, по сравнению с дозировкой, эффективной при использовании активных средств по отдельности. Кроме того, настоящее изобретение предлагает использование одного или более активных средств, входящих в комбинацию согласно настоящему изобретению, в супратерапевтическом количестве, т.е. в более высокой дозе в комбинации, чем при использования отдельно. В указанном варианте реализации другой активный компонент(компоненты) можно использовать в терапевтическом или в субтерапевтическом количестве.
Комбинации согласно настоящему изобретению могут быть реализованы в форме наборов компонентов. Поэтому настоящее изобретение включает продукт, содержащий ингибитор mTOR, герцептин и/или HKI-272 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении новообразования у млекопитающего, нуждающегося в указанном лечении. Согласно одному из вариантов реализации, указанный продукт содержит темсиролимус и герцептин в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении новообразования у млекопитающего, нуждающегося в указанном лечении. Возможно, указанный продукт дополнительно содержит HKI-272. HKI-272 может быть в форме отдельного состава, например, для перорального введения. Согласно другому варианту реализации, указанный продукт содержит темсиролимус и HKI-272 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении новообразования у млекопитающего, нуждающегося в указанном лечении. Возможно, указанный продукт дополнительно содержит герцептин. Согласно еще одному варианту реализации, указанный продукт содержит герцептин и HKI-272. Возможно, указанный продукт дополнительно содержит ингибитор mTOR. Согласно одному из вариантов реализации, указанное новообразование представляет собой метастатический рак молочной железы.
Согласно одному из вариантов реализации, предложена фармацевтическая упаковка лекарства, содержащая курс лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего, отличающаяся тем, что указанная упаковка содержит единицы ингибитора mTOR в виде разовых дозированных форм и единицы герцептина в виде разовых дозированных форм, возможно, дополнительно в сочетании с единицами HKI-272 в виде разовых дозированных форм. Согласно другому варианту реализации, предложена фармацевтическая упаковка лекарства, содержащая курс лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего, отличающаяся тем, что указанная упаковка содержит единицы ингибитора mTOR в виде разовых дозированных форм и единицы HKI-272 в виде разовых дозированных форм, возможно, дополнительно в сочетании с единицами герцептина в виде разовых дозированных форм. Согласно еще одному из вариантов реализации, предложена фармацевтическая упаковка лекарства, содержащая курс лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего, отличающаяся тем, что указанная упаковка содержит единицы герцептина в виде разовых дозированных форм и единицы HKI-272 в виде разовых дозированных форм, возможно, дополнительно в сочетании с единицами ингибитора mTOR в виде разовых дозированных форм. Согласно одному из вариантов реализации, описанная упаковка лекарства содержит курс лечения метастатического рака молочной железы у одного отдельного млекопитающего.
Указанные составы можно вводить перорально, внутривенно, респираторно (например, интраназально или интрабронхиально), путем инфузии, парентерально (помимо в/в, такими способами, как инъекция в пораженную область, внутрибрюшинная и подкожная инъекции), внутрибрюшинно, трансдермально (включая все способы введения через поверхность тела и внутренних оболочек полостей тела, включая ткани эпителия и слизистых оболочек), и вагинально (включая внутриматочное введение). Также возможны другие способы введения, такие как введение посредством липосом; наружное, назальное, сублингвальное, уретральное, интратекальное, введение в глаз или ухо, введение посредством имплантатов, ректальное, интраназальное.
Хотя компоненты согласно настоящему изобретению можно вводить одинаковым путем, продукт или упаковка согласно настоящему изобретению может содержать рапамицин, такой как темсиролимус, для введения путем, отличным от пути введения герцептила или HKI-272, например, один или более компонентов можно вводить перорально, тогда как. один или более других компонентов вводят впутривенно. Согласно одному из вариантов реализации, темсиролимус приготовлен в форме для перорального введения, HKI-272 приготовлен в форме для перорального введения, а герцептин приготовлен в форме для внутривенного введения. Согласно другому варианту реализации, как темсиролимус, так и герцептин приготовлены в форме для внутривенного введения. Согласно еще одному из вариантов реализации, все компоненты подготовлены в форме для перорального введения. Как вариант, другие активные компоненты можно вводить тем же самым, или другими путями, что и ингибитор mTOR (например, темсиролимус) или герцептин. Другие варианты очевидны для специалиста в данной области и рассматриваются как входящие в объем изобретения.
Комбинацию ингибитора mTOR с герцептином можно вводить без добавления HKI-272. Согласно одному из вариантов реализации, это единственные активные противоопухолевые средства, применяемые в данной схеме лечения. Согласно другому варианту реализации, комбинацию ингибитор mTOR/герцептин вводят в сочетании с HKI-272.
Комбинацию ингибитора mTOR с HKI-272 можно вводить без добавления герцептина. Согласно другому варианту реализации, комбинацию ингибитор mTOR/HKI-272 вводят в сочетании с герцептином. Согласно одному из вариантов реализации, указанные двух- и трехкомпонентные комбинации являются единственными активными противоопухолевыми средствами, применяемыми в данной схеме лечения. Согласно другому варианту реализации, указанные двух- и трехкомпонентные комбинации можно применять, дополнительно сочетая их с другими активными средствами.
Комбинацию герцептина с HKI-272 можно вводить без добавления ингибитора mTOR. Согласно другому варианту реализации, комбинацию герцептин/HKI-272 вводят в сочетании с ингибитором mTOR. Согласно одному из вариантов реализации, указанные двух- и трехкомпонентные комбинации являются единственными активными противоопухолевыми средствами, применяемыми в данной схеме лечения. Согласно другому варианту реализации, указанные двух- и трехкомпонентные комбинации можно применять, дополнительно сочетая их с другими активными средствами.
Как это является типичным при лечении онкологических заболеваний, режимы дозирования тщательно контролирует лечащий врач, руководствуясь многочисленными факторами, включая тяжесть заболевания, улучшение состояния, любые токсические явления, связанные с лечением, возраст и общее состояние здоровья пациента. Предполагают, что режимы дозирования можно изменять в зависимости от пути введения.
Планируют, что исходные дозировки для в/в инфузии ингибитора mTOR (например, темсиролимуса) могут составлять от примерно 5 до примерно 175 мг, или от примерно 5 до примерно 25 мг, при введении по еженедельному режиму дозирования. Планируют, что пероральная дозировка ингибитора mTOR, применяемая согласно настоящему изобретению, может составлять от 10 мг/неделю до 250 мг/неделю, от примерно 20 мг/неделю до примерно 150 мг/неделю, от примерно 25 мг/неделю до примерно 100 мг/неделю, или от примерно 30 мг/неделю до примерно 75 мг/неделю. Для рапамицина планируемая пероральная дозировка может составлять от 0,1 мг/день до 25 мг/день. Точные дозировки будет определять терапевт, осуществляющий введение, руководствуясь своим опытом при лечении конкретного пациента.
Также возможны другие режимы дозирования и их варианты, их можно определить на основе терапевтических руководств. Предпочтительно, чтобы ингибитор mTOR вводили путем в/в инфузии или перорально, предпочтительно в виде таблеток или капсул.
Для герцептина рассматривают единичные дозы и множественные дозы. Согласно одному из вариантов реализации, единичную ударную дозу герцептина вводят в виде 90-минутной внутривенной инфузии в диапазоне примерно 4-5 мг/кг в 1-й день, после чего вводят повторные дозы примерно 2 мг/кг еженедельно, начиная с 8-го дня. Как правило, 3 недели составляют 1 цикл. Между циклами предусмотрен перерыв от 1 до 2 или 3 недель. Герцептин также можно назначать в дозе 6 мг/кг один раз в каждые 3-4 недели. Кроме того, герцептин можно назначать после завершения химиотерапии в качестве поддерживающей терапии.
Для HKI-272 желательным является, чтобы соединение согласно настоящему изобретению было приготовлено в виде разовой дозы. Подходящие формы разовых доз включают таблетки, капсулы и порошки в пакетиках или флаконах. Указанные формы разовых доз могут содержать от 0,1 до 300 мг соединения согласно настоящему изобретению, и предпочтительно от 2 до 100 мг. Еще более предпочтительные разовые дозировочные формы содержат от 5 до 50 мг соединения согласно настоящему изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в диапазоне дозировок от примерно 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно в диапазоне дозировок от 1 до 10 мг/кг. Согласно одному из вариантов реализации, указанные соединения вводят перорально от 1 до 6 раз в сутки, более обычно от 1 до 4 раз в сутки. Как вариант, указанные соединения можно вводить другим подходящим путем, например, внутривенно. Согласно еще одному из вариантов реализации, указанные соединения вводят один раз в неделю, В некоторых случаях дозирование HKI-272 можно отложить или прервать на короткий период (например, 1, 2 или 3 недели) во время прохождения курса лечения. Указанную задержку или перерыв можно осуществлять один раз или более на протяжении курса лечения. Эффективное количество может быть известно специалисту в данной области; оно также зависит от формы, в которой находится соединение. Специалист в данной области может традиционным путем выполнить экспериментальные исследования для определения биоактивности соединения в биоанализах, и таким образом определить, какую дозу следует вводить.
Указанные схемы лечения при необходимости можно повторять или изменять. Также возможно применение других режимов дозирования и вариантов, их можно определить на основе терапевтических руководств.
Например, согласно одному из вариантов реализации, схема дополнительно включает введение таксана, например, доцетаксела и паклитаксела [например, суспензии паклитаксела, связанного с наночастицами альбумина, которая является коммерчески доступной под названием Abraxane]. Паклитаксел также можно входить по еженедельной схеме лечения, в дозах 60-100 мг/м2, вводимых в течение 1 часа, еженедельно, или 2-3 недель с последующей неделей перерыва. Согласно одному из вариантов реализации, паклитаксел вводят внутривенно в течение 3 часов в дозе 175 мг/м2, возможно с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2; или паклитаксел вводят внутривенно в течение 24 часов в дозе 135 мг/м2, возможно с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2. Пациентам, ранее получавшим лечение от карциномы, паклитаксел можно вводить в других дозировках и по другим схемам лечения. Однако оптимальная схема лечения еще не полностью разработана.
По рекомендованной схеме лечения паклитаксел вводят в дозе 135 мг/м2 или 175 мг/м2 внутривенно в течение 3 часов каждые 3 недели. При необходимости или желании указанные дозы можно изменять.
В комбинацию с ингибитором mTOR и герцептином могут быть включены также другие активные средства, включая, например, химиотерапевтические средства, такие как алкилирующие средства; гормональные средства (т.е. эстрамустин, амоксифен, торемифен, анастрозол или летрозол); антибиотики (т.е. пликамицин, блеомицин, митоксантрон, идарубицин, дактиномицин, митомицин или даунорубицин); антимитотические средства (т.е. винбластин, винкристин, тенипозид или винорелбин, коммерчески доступный под названием Navelbine); ингибиторы топоизомеразы (т.е. топотекан, иринотекан, этопозид или доксорубицин, например, CAELYX или Doxil, пегилированный липосомальный доксорубицин, гидрохлорид); и другие средства (т.е. гидроксимочевина, алтретамин, ритуксимаб, паклитаксел, доцетаксел, L-аспарагиназа или гемтузумаб озогамицин); биохимические модуляторы, иматиниб, ингибиторы РЭФР, такие как EKB-569 или другие ингибиторы мультикиназы, например, такие, мишенью которых являются серин/треонин и тирозинкиназы рецепторов как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или иммуномодуляторы (т.е. интерфероны, ИЛ-2, или БЦЖ). Примеры подходящих интерферонов включают интерферон α, интерферон β, интерферон γ и их смеси.
Согласно одному из вариантов реализации, комбинацию ингибитора mTOR и герцептина можно дополнительно сочетать с противоопухолевыми алкилирующими средствами, например, такими, которые описаны в патенте US 2002-0198137 A1. Противоопухолевые алкилирующие средства ориентировочно классифицируют в соответствии со структурой или реакционноспособным остатком на несколько групп, включающих азотистые иприты, такие как MUSTARGEN (мехлорэтамин), циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; азидины и эпоксиды, такие как тиотепа, митомицин С, диангидрогалактитол и дибромдульцитол; сульфинаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как бис-хлорэтил-нитрозомочевина (БХНМ), хлорэтил-циклогексил-нитрозомочевина (CCNU) и метилциклогексил-хлорэтил-нитрозомочевина (MeCCNU); производные гидразина и триазина, такие как прокарбазин, дакарбазин и темозоломид; стрептозоцин, мелфалан, хлорамбуцил, кармустин, мехлорэтамин, ломустин; и соединения платины. Соединения платины представляют собой содержащие платину средства, взаимодействующие предпочтительно по положению N7 с остатками гуанина и аденина с образованием ряда монофункциональных и бифункциональных аддуктов. (Johnson S.W, Stevenson J.P, O'Dwyer P.J. Cisplatin and Its Analogues. In Cancer Principles & Practice of Oncology 6th Edition. ed. DeVita V.T, Hellman S., Rosenberg S.A. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia 2001. p.378). Указанные соединения включают цисплатин, карбоплатин, соединения платины IV и многоядерные комплексы платины.
Ниже приведены типичные примеры алкилирующих средств согласно настоящему изобретению. Мехлорэтамин коммерчески доступен в форме средства для инъекции (MUSTARGEN). Циклофосфамид коммерчески доступен в форме средства для инъекций (циклофосфамид, лиофилизированный CYTOXAN, или NEOSAR) и в форме таблеток для перорального приема (циклофосфамид или CYTOXAN). Ифосфамид коммерчески доступен в форме средства для инъекций (IFEX). Мелфалан коммерчески доступен в форме средства для инъекций (ALKERAN) и в форме таблеток для перорального приема (ALKERAN). Хлорамбуцил коммерчески доступен в форме таблеток для перорального приема (LEUKERAN). Тиотепа коммерчески доступен в форме средства для инъекций (тиотепа или THIOPLEX). Митомицин коммерчески доступен в форме средства для инъекций (митамицин или MUTAMYCIN). Бусульфан коммерчески доступен в форме средства для инъекций (BUSULFEX) и в форме таблеток для перорального приема (MYLERAN). Ломустин (CCNU) коммерчески доступен в форме капсул для перорального приема (CEENU). Кармустин (БХНМ) коммерчески доступен в форме внутричерепного имплантата (GLIADEL) и в форме средства для инъекций (BICNU). Прокарбазин коммерчески доступен в форме капсул для перорального приема (MATULANE). Темозоломид коммерчески доступен в форме капсул для перорального приема (TEMODAR). Цисплатин коммерчески доступен в форме средства для инъекций (цисплатин, PLATINOL, или PLATINOL-AQ). Карбоплатин коммерчески доступен в форме средства для инъекций (PARAPLATIN). Оксалиплатин коммерчески доступен под названием ELOXATIN.
Согласно другому варианту реализации, комбинация согласно настоящему изобретению может дополнительно включать лечение при помощи противоопухолевого антиметаболита, как это описано в публикации патента США №.2005-0187184 А1 или US 2002-0183239 А1. Используемый в соответствии с настоящим изобретением термин «антиметаболит» обозначает вещество, обладающее структурой, похожей на структуру важного природного интермедиата (метаболита) в биохимическом пути, ведущем к синтезу ДНК или РНК, которое может взаимодействовать с активным центром указанного пути, но оказывает ингибирующее действие на завершение указанного пути (т.е. на синтез ДНК или РНК). Более конкретно, антиметаболиты, как правило, действуют благодаря (1) конкуренции с метаболитами за каталитический или регуляторный участок ключевого фермента в синтезе ДНК или РНК, или (2) замещения метаболита, который обычно включается в состав ДНК или РНК, и таким образом, образования ДНК или РНК, неспособной поддерживать репликацию. Основные группы антиметаболитов включают (1) аналоги фолиевой кислоты, которые являются ингибиторами дигидрофолатредуктазы (ДГФР); (2) аналоги пурина, которые имитируют природные пурины (аденин или гуанин), но отличаются по структуре настолько, что конкурентно или необратимо ингибируют процессинг ДНК или РНК в ядре; и (3) аналоги пиримидина, которые имитируют природные пиримидины (цитозин, тимидин и урацил), но отличаются по структуре настолько, что конкурентно или необратимо ингибируют процессинг ДНК или РНК в ядре.
Ниже приведены типичные примеры антиметаболитов согласно настоящему изобретению. 5-фторурацил (5-ФУ; 5-фтор-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион) коммерчески доступен в форме крема для местного применения (FLUOROPLEX или EFUDEX), раствора для местного применения (FLUOROPLEX или EFUDEX), и в форме средства для инъекций, содержащего 50 мг/мл 5-фторурацила (ADRUCIL или фторурацил). Флоксуридин (2'-дезокси-5-фторуридин) коммерчески доступен в форме средства для инъекций, содержащего 500 мг/флакон флоксуридина (FUDR или флоксуридин). Тиогуанин (2-амино-1,7-дигидро-6-Н-пурин-6-тион) коммерчески доступен в форме таблеток по 40 мг для перорального приема (тиогуанин). Цитарабин (4-амино-1-(бета)-D-арабинофуранозил-2(1H)-пиримидинон) коммерчески доступен в форме липосомального средства для инъекций, содержащего 10 мг/мл цитарабина (DEPOCYT)
или в форме жидкого средства для инъекций, содержащего от 1 мг до 1 г/флакон или 20 мг/мл (цитарабин или CYTOSAR-U). Флударабин (2-фтор-9-(5-O-фосфоно-(бета)-D-арабинофуранозил-9-H-пурин-6-амин) коммерчески доступен в форме жидкого средства для инъекций, содержащего 50 мг/флакон (FLUDARA). 6-меркаптопурин (1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион) коммерчески доступен в форме таблеток по 50 мг для перорального приема (PURINETHOL). Метотрексат (МТХ; N-[4-[[(2,4-диамино-6-птepидинил)мeтил]мeтилaминo]бeнзoил]-L-глyтaминoвaя кислота) коммерчески доступен в форме жидкого средства для инъекций, содержащего от 2,5 до 25 мг/мл и от 20 мг до 1 г/флакон (метотрексат натрия или FOLEX) в форме таблеток по 2,5 мг для перорального приема (метотрексат натрия). Гемцитабин (2'-дезокси-2',2'-дифторцитидина моногидрохлорид ((бета)-изомер)) коммерчески доступен в форме жидкого средства для инъекций, содержащего от 200 мг до 1 г/флакон (GEMZAR). Капецитабин (5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]-цитидин) коммерчески доступен в форме таблеток для перорального приема по 150 или 500 мг (XELODA). Пентостатин ((R)-3-(2-дезокси-(бета)-D-эритро-пентофуранозил)-3,6,7,8-тетрагидроимидазо[4,5-dо][1,3]диазепин-8-ол) коммерчески доступен в форме жидкого средства для инъекций, содержащего 10 мг/флакон (NIPENT). Триметрексат (2,4-диамино-5-метил-6-[(3,4,5-триметоксианилино)метил]хиназолина моно-D-глюкуронат) коммерчески доступен в форме жидкого средства для инъекций, содержащего от 25 до 200 мг/флакон (NEUTREXIN). Кладрибин (2-хлор-6-амино-9-(2-дезокси-(бета)-D-эритро-пентофуранозил)пурин) коммерчески доступен в форме жидкого средства для инъекций, содержащего 1 мг/мл (LEUSTATIN).
Термин «биохимический модулятор» широко известен и понятен специалистам в данной области, он обозначает средство, назначаемое в качестве вспомогательного в противораковой терапии, которое служит для усиления противоопухолевой активности, а также для противодействия побочным эффектам активного средства, например, антиметаболита. Лейковорин и левофолинат представляют собой средства, обычно применяемые в качестве биохимических модуляторов при терапии метотрексатом и 5-ФУ. Лейковорин (5формил5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота) коммерчески доступен в форме жидкого средства для инъекций, содержащего от 5 до 10 мг/мл или от 50 до 350 мг/флакон (лейковорин кальция или WELLCOVORIN) в форме таблеток для перорального приема по 5-25 мг (лейковорин кальция). Левофолинат (фармакологически активный изомер 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты) коммерчески доступен в форме средства для инъекций, содержащего от 25 до 75 мг левофолината (ISOVORIN) или в форме таблеток для перорального приема по 2,5-7,5 мг (ISOVORIN).
Согласно другому варианту реализации, комбинация согласно настоящему изобретению дополнительно включает активное средство, выбираемое среди ингибиторов киназы. Особенно предпочтительными являются ингибиторы мультикиназы, мишенью которых являются серин/треонин и тирозинкиназы рецепторов как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли. Примерами подходящих ингибиторов киназ являются Сорафениб (BAY 43-9006, Bayer, коммерчески доступный под названием NEXAVAR), который получил статус ускоренного рассмотрения («Fast Track») в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами для лечения метастатического почечно-клеточного рака. Другим подходящим ингибитором фарнезилтрансферазы является Зарнестра (R115777, типифарниб). Еще одним подходящим соединением является сунитиниб (SUTENT). Другие подходящие соединения, мишенью которых являются Ras/Raf/MEK и/или МАР-киназы включают, например, авастин, ISIS 5132, и ингибиторы МЕК, такие как CI-1040
или PD 0325901.
Согласно настоящему описанию, субтерапевтически эффективные количества герцептина и темсиролимуса можно применять для достижения терапевтического эффекта при введении в комбинации. Например, герцептин можно назначать в дозировках от 5 до 50% и ниже, от 10 до 25% и ниже, или от 15 до 20% и ниже, при назначении совместно с темсиролимусом. Например, конечная дозировка герцептина может составлять примерно от 8 до 40 мг, или примерно от 80 до 30 мг, или от 8 до 25 мг. Полагают, что субтерапевтически эффективные количества герцептина уменьшают побочные эффекты лечения герцептином. Кроме того, настоящее одно или более активных средств в комбинации согласно настоящему изобретению в супратерапевтическом количестве, т.е. в более высокой дозировке в комбинации по сравнению с применением в отдельности. Согласно указанному варианту реализации, другие активные средства можно применять в терапевтическом или субтерапевтическом количестве.
Ингибитор mTOR, герцептин, HKI-272 или другие активные соединения, применяемые в комбинации и продуктах согласно настоящему изобретению, можно использовать для приготовления составов любым подходящим способом. Например, составы для перорального применения, содержащие ингибитор mTOR (и, возможно, другие активные соединения), подходящие для комбинации, и продукты согласно настоящему изобретению, могут быть приготовлены в виде любых общеупотребительных форм для перорального введения, включая таблетки, капсулы, трансбуккальные формы, пастилки, леденцы, а также жидкости, суспензии или растворы для приема внутрь. Капсулы могут содержать смеси активного соединения(ий) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы, такие как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлозы, мука, желатин, камеди и т.д. Подходящие таблетированные составы могут быть приготовлены способами непосредственного прессования, влажного гранулирования или сухого гранулирования, в них могут быть использованы фармацевтически приемлемые разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегранты, поверхностно-активные вещества (включая сурфактанты), суспендирующие или стабилизирующие средства, включая, но не ограничиваясь этим, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, ксантановую камедь, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, фосфат дикальция, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухие крахмалы и сахарную пудру. Предпочтительные ПАВы включают неионогенные и анионные ПАВы. Типичные примеры ПАВ включают, но не ограничены этим, полоксамер 188, хлорид бензалкония, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, цетомакроголовый эмульсионный воск, сложные эфиры сорбитана, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин. В составах для перорального введения согласно настоящему описанию можно применять стандартные составы со стандартной задержкой высвобождения или составы с замедленным высвобождением, чтобы изменять абсорбцию активного соединения(ий). Составы для перорального введения могут также включать в себя введение активного компонента с водой или фруктовым соком, включающим, если это необходимо, соответствующие солюбилизаторы или эмульгаторы. Предпочтительные составы для перорального введения сложного эфира рапамицина по положению 42 и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты описаны в публикации патента США №2004/0077677 А1, опубликованной 22 апреля 2004 г.
В некоторых случаях может быть желательно вводить указанные соединения непосредственно в дыхательные пути в форме аэрозоля.
Указанные соединения также можно вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии указанных активных соединений в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли можно приготовить на воде, соответствующим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Также можно приготовить дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях с маслами. При обычных условиях хранения и применения указанные составы содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Лекарственные формы, подходящие для введения путем инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии, и стерильные порошки для приготовления стерильных водных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед использованием. Во всех приведенных случаях лекарственная форма должна быть стерильной и должна быть достаточно текучей для легкого введения ее посредством шприца. Она также должна быть стабильной в условиях производства и хранения, и ее следует предохранять от контаминации микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси, и растительные масла. Подходящие составы для инъекционного введения сложного эфира рапамицина по положению 42 и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты описаны в публикации патента США №2004/0167152 А1, опубликованной 26 августа 2004 г.
Для целей настоящего изобретения следует считать, что трансдермальное введение включает все виды введения через поверхность тела и внутренние оболочки полостей тела, включая ткани эпителия и слизистые оболочки. Подобное введение можно осуществлять с использованием самих указанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, в форме лосьонов, кремов, пен, пластырей, суспензий, растворов и суппозиториев (ректальных и вагинальных).
Трансдермальное введение можно осуществлять с использованием пластыря, содержащего активное соединение и носитель, инертный по отношению к активному соединению, нетоксичный при нанесении на кожу, и обеспечивающий доступность средства для системной абсорбции в кровоток через кожу. Носитель может иметь различные формы, такие как кремы и мази, пасты, гели и окклюзионые устройства. Кремы и мази могут представлять собой вязкие жидкости или полутвердые эмульсии, типа «масло-в-воде» или типа «вода-в-масле». Также подходят для применения пасты, состоящие из абсорбирующих порошков, диспергированных в нефтепродукте или гидрофильном нефтепродукте, содержащем активный компонент. Для введения активного компонента в кровоток можно применять многочисленные окклюзионные устройства, такие как покрытый полупроницаемой мембраной резервуар, содержащий активный компонент с носителем или без него, или основа, содержащая активный компонент. В литературе известны и другие окклюзионные устройства.
Суппозиторные составы могут быть приготовлены из традиционных материалов, включая кокосовое масло, с добавлением или без добавления восков для изменения температуры плавления суппозитория, и глицерин. Также можно использовать водорастворимые суппозиторные основы, такие как полиэтиленгликоли различного молекулярного веса.
При использовании согласно настоящему изобретению, схемы применения комбинаций можно назначать одновременно или же назначать по чередующейся схеме, при которой ингибитор mTOR назначают в другое время при прохождении курса химиотерапии, чем герцептин. Указанная разница во времени может составлять от нескольких минут, часов, дней, недель, или более длительное время между введением, по меньшей мере, двух средств. Таким образом, термин «комбинация» (или «комбинированный») должен обозначать не введение в одно и то же время или в единой дозе, а то, что каждый из компонентов вводят в течение выбранного периода лечения. Указанные средства также можно вводить различными путями.
Фармацевтические упаковки/наборы:
Настоящее изобретение включает продукт или фармацевтчиескую упаковку, содержащую курс противоопухолевого лечения для одного отдельного млекопитающего, включающую один или более контейнеров, содержащих одну, от одной до четырех, или более единиц ингибитора mTOR (например, темсиролимуса) в виде разовых дозированных форм и возможно одну, от одной до четырех, или более, единиц герцептина, и возможно другое активное средство.
Согласно другому варианту реализации, фармацевтические упаковки содержат курс противоопухолевого лечения для одного отдельного млекопитающего, включающий контейнер, содержащий единицу рапамицина в виде разовой дозированной формы, контейнер, содержащий единицу герцептина, и возможно контейнер с другим активным средством. Согласно другим вариантам реализации, рапамицин представляет собой рапамицин, сложный эфир (включая сложный эфир по положению 42), простой эфир (включая простой эфир по положению 42), оксим, гидразон или гидроксиламин рапамицина. Согласно другому варианту реализации, рапамицин представляет собой 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицин.
Согласно другому варианту реализации, рапамицин представляет собой темсиролимус, и указанная упаковка включает один или более контейнеров, содержащих одну, от одной до четырех, или более единиц темсиролимуса с описанными здесь компонентами.
Согласно некоторым вариантам реализации, составы согласно настоящему изобретению находятся в упаковках в форме, готовой к введению. Согласно другим вариантам реализации, составы согласно настоящему изобретению находятся в упаковках в концентрированной форме, возможно, совместно с разбавителем, необходимым для приготовления конечного раствора для введения. Согласно еще одним вариантам реализации, указанный продукт содержит соединение, применяемое согласно настоящему изобретению, в твердом виде, и возможно отдельный контейнер с подходящим растворителем или носителем для соединения, применяемого согласно настоящему изобретению.
Согласно еще одним вариантам реализации, вышеописанные упаковки/наборы включают другие компоненты, например, инструкции по разбавлению, смешиванию и/или введению продукта, другие контейнеры, шприцы, иглы и т.д. Другие подобные компоненты упаковок/наборов могут быть очевидны для специалиста в данной области.
Следующие примеры иллюстрируют применение комбинаций согласно настоящему изобретению. Подразумевается, что по причинам, известным специалистам в данной области, можно произвести изменения или модификации, например, в рецептуре компонентов, путях их введения и дозировке.
ПРИМЕР 1: КОМБИНИРОВАННЫЙ РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ ТЕМСИРОЛИМУСА (CCI-779) И ГЕРЦЕПТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Дозирование начинают в 1-й день 1-го месяца с еженедельным внутривенным (в/в) введением темсиролимуса и герцептина (в/в) в дозировках, предложенных ниже.
Темсиролимус и герцептин можно вводить одновременно, последовательно или в различные дни.
Темсиролимус вводят в/в еженедельно в течение 30 минут, при помощи встроенного фильтра и автоматического дозирующего насоса. Как вариант, за 30 минут перед инфузией темсиролимуса вводят антигистаминный препарат (дифенгидрамин, от 25 до 50 мг в/в, или его эквивалент).
Ударную дозу герцептина вводят в/в один раз в неделю в течение 90 минут. Вводят еженедельные дозы, которые составляют, как правило, половинное количество от ударной дозы. Например, за ударной дозой 4 мг/кг обычно следуют еженедельные дозы в 2 мг/кг. Указанные количества можно регулировать. Согласно одному из вариантов реализации, введение ударной дозы не требуется, и на протяжении всего курса лечения вводят одинаковые дозы.
ГЕРЦЕПТИН (мг/кг) | Доза Темсиролимуса (мг) |
2 | 15 |
4 | 25 |
6 | 50 |
Допустимы корректировки и/или задержки в ведении доз темсиролимуса и/или герцептина. Например, лечение можно продолжать в соответствии с настоящим описанием в течение шести месяцев, с еженедельным введением темсиролимуса. Герцептин можно вводить еженедельно циклами, например, по три недели. Обычно между циклами предусмотрен перерыв от 2 до 3 недель. В некоторых случаях введение темсиролимуса можно отложить или приостановить на короткий период (например, 1, 2 или 3 недели) во время проведения курса лечения. Аналогично, цикл лечения герцептином можно сократить на одну или более недель, продлить на одну или более недель, отложить или исключить интервал между циклами. Подобную задержку или приостановку можно осуществлять один или более раз на протяжении курса лечения.
ПРИМЕР 2: КОМБИНИРОВАННЫЙ РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ HKI-272 И ТЕМСИРОЛИМУСА (CCI-779) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРАЗОВАНИЙ Дозирование начинают в 1-й день 1-го месяца с ежедневным введением HKI-272 и еженедельным внутривенным (в/в) введением темсиролимуса в дозировках, предложенных ниже.
В 1-й день 1-го месяца вводят HKI-272 перорально перед введением темсиролимуса. Темсиролимус вводят после введения HKI-272, предпочтительно в течение 30 минут.
Темсиролимус вводят в/в еженедельно в течение 30 минут, при помощи встроенного фильтра и автоматического дозирующего насоса. Как вариант, за 30 минут перед инфузией темсиролимуса вводят антигистаминный препарат (дифенгидрамин, от 25 до 50 мг в/в, или его эквивалент).
После этого принимают HKI-272 перорально один раз в день вместе с пищей, предпочтительно утром.
HKI-272 (мг) | Доза Темсиролимуса (мг) |
80 | 15 |
160 | 25 |
240 | 50 |
Допустимы корректировки и/или задержки доз HKI-272 и темсиролимуса. Например, лечение можно продолжать в соответствии с настоящим описанием в течение шести месяцев, с ежедневным введением HKI-272 и еженедельным введением темсиролимуса. Однако, в некоторых случаях введение одного или обоих лекарств можно отложить или приостановить на короткий период (например, 1, 2 или 3 недели) во время проведения курса лечения. Подобную задержку или приостановку можно осуществлять один или более раз на протяжении курса лечения.
ПРИМЕР 3: КОМБИНИРОВАННЫЙ РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ HKI-272, ТЕМСИРОЛИМУСА (CCI-779) И ГЕРЦЕПТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Дозирование начинают в 1-й день 1-го месяца с ежедневным введением HKI-272 и еженедельным внутривенным (в/в) введением темсиролимуса и герцептина (в/в) в дозировках, предложенных ниже.
В 1-й день 1-го месяца вводят HKI-272 перорально перед введением темсиролимуса. Темсиролимус и герцептин вводят после введения HKI-272, предпочтительно в течение 30 минут.
Темсиролимус вводят в/в еженедельно в течение 30 минут, при помощи встроенного фильтра и автоматического дозирующего насоса. Как вариант, за 30 минут перед инфузией темсиролимуса вводят антигистаминный препарат (дифенгидрамин, от 25 до 50 мг в/в, или его эквивалент).
Ударную дозу герцептина вводят в/в еженедельно в течение 90 минут. Вводят еженедельные дозы, которые составляют, как правило, половинное количество от ударной дозы. Например, после ударной дозы 4 мг/кг обычно вводят еженедельные дозы в 2 мг/кг. Указанные количества можно регулировать. Согласно одному из вариантов реализации, введение ударной дозы не требуется, и на протяжении всего курса лечения вводят одинаковые дозы. После этого вводят HKI-272 перорально один раз в день вместе с пищей, предпочтительно утром.
HKI-272 (мг) | ГЕРЦЕПТИН (мг/кг) | Доза Темсиролимуса (мг) |
80 | 2 | 15 |
160 | 4 | 25 |
240 | 6 | 50 |
Допустимы корректировки и/или перерывы в введении доз HKI-272, темсиролимуса и/или герцептина. Например, лечение можно продолжать согласно настоящему описанию в течение шести месяцев, с ежедневным введением HKI-272 и еженедельным введением темсиролимуса. Герцептин можно вводить еженедельно циклами, например, по три недели. Обычно между циклами предусмотрен перерыв от 2 до 3 недель. Однако, в некоторых случаях введение HKI-272 и/или темсиролимуса можно отложить или приостановить на короткий период (например, 1, 2 или 3 недели) во время проведения курса лечения. Подобные перерывы или приостановку можно осуществлять один или более раз на протяжении курса лечения.
Аналогично, цикл лечения герцептином можно сократить на одну или более недель, продлить на одну или более недель, отложить или исключить интервал между циклами. Подобную задержку или приостановку можно осуществлять один или более раз на протяжении курса лечения.
ПРИМЕР 4; КОМБИНИРОВАННЫЙ РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ HKI-272 И ГЕРЦЕПТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Противоопухолевую активность комбинации HKI-272 и герцептина подтверждает фармакологический тест in vitro, проведенный по стандартной методике. Ниже кратко описана использованная методика и полученные результаты.
Комбинацию тестировали на трех линиях клеток рака молочной железы с различными генотипами. Более конкретно, линия ВТ474 [HER-2+(амплифицированный); АТСС НТВ-20] проявляет высокую чувствительность как к HKI-272, так и к герцептину. Линия MDA-MB-361 [HER-2+ (неамплифицированный); аденокарцинома; АТСС НТВ 27] содержит более низкие уровни HER-2 без амплификации и проявляет меньшую чувствительность как к герцептину, так и к HKI-272. Линия MCF-7 [HER-2-, EGFR-; аденокарцинома; АТССНТВ22] не содержит HER-2 и проявляет устойчивость как к герцептину, так и к HKI-272.
Клетки каждой из указанных линий клеток инкубировали в присутствии различных концентраций (0,0041, 0,012, 0,037, 0,11, 0,33, 0,1, 3 мк/мл) каждого из лекарств.
Указанные клетки выдерживали в питательной среде RPMI-1640 (Life Technologies, Inc., Gaithersburg, Md.), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS, Life Technologies) и 50 мкг/мл гентамицина (Life Technologies) в атмосфере 7% СO2 при 37°С. Клетки помещали на планшеты микротитратора на 96 ячеек (12,000 клеток/ячейка для клеток ВТ474, 6000 клеток/ячейка для клеток MCF-7 и 10,000 клеток/ячейка для клеток MDA-MB-361) в 100 мкл питательной среды RPMI-1640, содержащей 5% FBS и 50 мкг/мл гентамицина, и инкубировали в течение ночи при 37°С. Разведения исследуемого соединения готовили в той же питательной среде, в конечной концентрации 2Х, и добавляли 100 мкл полученного лекарственного разведения в каждую ячейку, содержащую клетки.
Серийные разведения одного из соединений готовил в присутствии фиксированной дозы второго соединения. Как вариант, применяли серийные разведения методом «шахматной доски». Клетки культивировали в присутствии лекарств в течение трех дней. В качестве контроля использовали необработанные клетки. Процент выживших клеток определяли при помощи сульфородамина В (SRB, Sigma-Aldrich, St Louis, Mo.), красителя, связывающегося с белком. Клеточный белок осаждали в каждой ячейке путем добавления 50 мкл 50% холодной трихлоруксусной кислоты. Спустя 1 час планшеты тщательно промывали водой и высушивали. Добавляли красящий реагент SRB (0,4% SRB в 1% уксусной кислоте, 80 мкл на ячейку) и выдерживали планшеты при комнатной температуре в течение десяти минут. Затем планшеты тщательно промывали 1% уксусной кислотой и высушивали. Связавшийся с клетками краситель растворяли в 10 мМ Трис (150 мкл) и измеряли поглощение на длине волны 540 нм на спектрофотометре для чтения микропланшетов. Концентрацию исследуемого соединения, вызывающую определенный процент ингибирования роста, определяли, строя график выживаемости клеток (по отношению к необработанным клеткам) в зависимости от дозы соединения.
Модель для изучения взаимодействий между лекарствами была описана Prichard и Shipman [Antiviral Research. 14: 181-206 (1990); Prichard, MN, et al., 1993. MacSynergy II. Version 1.0. User's manual. University of Michigan, Ann Arbor.]. Описанная модель представляет собой трехмерную модель: по одной оси для каждого лекарства, и третья ось для биологического эффекта. Теоретические аддитивные взаимодействия вычисляли на основании индивидуальных кривых доза - отклик, исходя из диссимилярных участков аддитивной модели (зависимость Блисса). Рассчитанную аддитивную поверхность, представляющую предполагаемую цитотоксичность, рассчитывали исходя из экспериментально полученной поверхности, чтобы выявить области повышенной токсичности (синергизм) или сниженной токсичности (антагонизм). Полученная поверхность имела вид горизонтальной плоскости с 0% ингибирования над вычисленной аддитивной поверхностью, в случае аддитивного взаимодействия. Пики и минимумы, отклоняющиеся от указанной плоскости, указывали на синергизм и антагонизм, соответственно. Для автоматического выполнения всех вычислений использовали программное обеспечение MacSynergy II, на основе Microsoft Excel. Указанная программа табличных вычислений рассчитывает теоретические аддитивные взаимодействия, определяет местоположение и количественное значение синергических или антагонистических взаимодействий, которые являются значимыми с 95% доверительной вероятностью. Полученные результаты наносили на трехмерный график или на контурный график с плоскостью при 0%, представляющей аддитивное взаимодействие, и пиками и минимумами, представляющими области синергизма или антагонизма, соответственно, между двумя лекарствами.
Для целей настоящего исследования был модифицирован способ Притчарда-Шипмана (Pritchard and Shipman), чтобы сделать возможным определение эффектов комбинаций при различных уровнях статистической значимости (значения p 0,05, 0,01, 0,001). Значимым считается значение p, равное 0,05. Также был модифицирован способ оценки статистической изменчивости в рамках каждого эксперимента. Изменчивость определяли среди всех комбинаций данного соединения, тогда как в исходном варианте изменчивость оценивали отдельно для каждой комбинации соединения. Полагали, что модифицированный подход дает лучшую оценку изменчивости. В общем случае, единичные точки синергизма илиантагонизма не считали показателями ни синергической, ни антагонистической активности. Таким образом, представленные единичными точками пики или минимумы исключали из анализа. Более того, пики или минимумы, наблюдаемые только при одной концентрации одного из соединений, также исключали, если при соседних концентрациях, граничащих с указанной, не наблюдалось синергизма или антагонизма. Наконец, все эксперименты повторяли, по меньшей мере, дважды, и определение синергизма или антагонизма проводили, изучая все полученные данные.
На Фиг.1-3 представлены результаты, полученные в одной серии экспериментов. Для клеток MDA-MB-361 обнаружена область антагонизма при концентрации герцептина 0,11-3 мкг/мл и концентрации HKI-272 0,012 мкг/мл с доверительной вероятностью 95%. Для клеток MCF7 обнаружена область синергизма при концентрации герцептина 0,037-0,33 мкг/мл и концентрации HKI-272 0,11 мкг/мл с доверительной вероятностью 95%. Для клеток ВТ474 обнаружена область антагонизма при концентрации герцептина 0,33-1 мкг/мл и концентрации HKI-272 0,11 мкг/мл с доверительной вероятностью 95%. При повторных расчетах с доверительной вероятностью 99% статистически значимых областей синергизма или антагонизма не обнаружено. На основании вышеописанных критериев взаимодействие комбинации герцептина и HKI-272 считают аддитивным во всем диапазоне концентраций.
Результаты указанных фармакологических тестов согласно стандартной методике, полученные в многочисленных независимых экспериментах, показывают, что комбинации с HKI-272 не проявляют значительного антагонизма или синергизма, а демонстрируют аддитивное взаимодействие во всем диапазоне концентраций. Указанные данные свидетельствуют в пользу применения указанных комбинаций для лечения связанных с HER2+ видов рака. Поскольку указанные комбинации содержат по меньшей мере два активных противоопухолевых средства, применение указанных комбинаций также предусматривает применение таких комбинаций каждого из средств, в которых одно или оба средства применяют в субтерапевтически эффективных дозировках, таким образом, уменьшая токсичность, связанную с отдельным химиотерапевтическим средством.
Все патенты, публикации патентов, статьи и другие документы, ссылки на которые имеются в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылок. Специалисту в данной области должно быть очевидно, что можно осуществлять модификации конкретных вариантов реализации, описанных в настоящей заявке, не выходя за рамки объема настоящего изобретения.
Claims (30)
1. Способ лечения новообразования, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией рецептора 2 эпидермального фактора роста (HER2) у млекопитающего, нуждающегося в указанном лечении, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества любой комбинации активных компонентов, содержащей герцептин и CCI-779 (темсиролимус), и, необязательно, HKI-272.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что один или более указанных активных компонентов вводят в субтерапевтически эффективных количествах.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное новообразование представляет собой метастатический рак молочной железы.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанная комбинация дополнительно содержит другой активный компонент, выбранный из группы, содержащей одно или более противоопухолевых алкилирующих средств, одно или более противоопухолевых антиметаболических средств, один или более биохимических иммуномодуляторов, иматиниб, один или более ингибиторов РЭФР, ингибитор мультикиназы, мишенью которого являются серин/треонинкиназы и рецепторы тирозинкиназы как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или интерферон.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанные противоопухолевые средства выбирают из группы, содержащей мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, тиотепа, митомицин, бусульфан, ломустин, кармустин, прокарбазин, темозоломид, оксалиплатин, цисплатин и карбоплатин.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанное антиметаболическое противоопухолевое средство выбирают из группы, содержащей 5-фторурацил, флоксуридин, тиогуанин, цитарабин, флударабин, 6-меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин, капецитабин, таксаны, пентостатин, триметрексат, и кладрибин.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный биохимический модулятор выбирают из группы, содержащей лейковорин и левофолинат.
8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанная комбинация дополнительно содержит таксан.
9. Применение комбинации активных компонентов, содержащей герцептин и CCI-779, и, необязательно, HKI-272, для приготовления лекарственного средства для лечения новообразования, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией HER2 у млекопитающего.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что один или более указанных активных компонентов вводят в субтерапевтически эффективных количествах.
11. Применение по п.9 или 10, отличающееся тем, что указанное новообразование представляет собой метастатический рак молочной железы.
12. Применение по п.9 или 10, отличающееся тем, что указанная комбинация дополнительно содержит другой активный компонент, выбранный из группы, содержащей одно или более противоопухолевых алкилирующих средств, одно или более противоопухолевых антиметаболических средств, один или более биохимических иммуномодуляторов, иматиниб, один или более ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), ингибитор мультикиназы, мишенью которого являются серин/треонинкиназы и рецепторы тирозинкиназы как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или интерферон.
13. Применение по п.9 или 10, отличающееся тем, что указанные противоопухолевые средства выбирают из группы, содержащей мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, тиотепа, митомицин, бусульфан, ломустин, кармустин, прокарбазин, темозоломид, оксалиплатин, цисплатин и карбоплатин.
14. Применение по п.9 или 10, отличающееся тем, что указанное антиметаболическое противоопухолевое средство выбирают из группы, содержащей 5-фторурацил, флоксуридин, тиогуанин, цитарабин, флударабин, 6-меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин, капецитабин, таксаны, пентостатин, триметрексат и кладрибин.
15. Применение по п.9 или 10, отличающееся тем, что указанный биохимический модулятор выбирают из группы, содержащей лейковорин и левофолинат.
16. Применение по п.9 или 10, отличающееся тем, что указанная комбинация дополнительно содержит таксан.
17. Применение комбинации активных компонентов, содержащей герцептин и CCI-779, и, необязательно, HKI-272, для лечения новообразования, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией HER2 у млекопитающего.
18. Применение по п.17, отличающееся тем, что один или более указанных активных компонентов вводят в субтерапевтически эффективных количествах.
19. Применение по п.17 или 18, отличающееся тем, что указанное новообразование представляет собой метастатический рак молочной железы.
20. Применение по п.17 или 18, отличающееся тем, что указанная комбинация дополнительно содержит другой активный компонент, выбранный из группы, содержащей одно или более противоопухолевых алкилирующих средств, одно или более противоопухолевых антиметаболических средств, один или более биохимических иммуномодуляторов, иматиниб, один или более ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), ингибитор мультикиназы, мишенью которого являются серин/треонинкиназы и рецепторы тирозинкиназы как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или интерферон.
21. Применение по п.17 или 18, отличающееся тем, что указанные противоопухолевые средства выбирают из группы, содержащей мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, тиотепа, митомицин, бусульфан, ломустин, кармустин, прокарбазин, темозоломид, оксалиплатин, цисплатин и карбоплатин.
22. Применение по п.17 или 18, отличающееся тем, что указанное антиметаболическое противоопухолевое средство выбирают из группы, содержащей 5-фторурацил, флоксуридин, тиогуанин, цитарабин, флударабин, 6-меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин, капецитабин, таксаны, пентостатин, триметрексат и кладрибин.
23. Применение по п.17 или 18, отличающееся тем, что указанный биохимический модулятор выбирают из группы, содержащей лейковорин и левофолинат.
24. Применение по п.17 или 18, отличающееся тем, что указанная комбинация дополнительно содержит таксан.
25. Применение CCI-779 для приготовления противоопухолевого лекарственного средства, пригодного для введения в схеме совместно с герцептином, причем указанная схема необязательно дополнительно включает введение HKI-272.
26. Применение по п.25, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для лечения метастатического рака молочной железы.
27. Применение герцептина для приготовления противоопухолевого лекарственного средства, подходящего для введения в схеме совместно с CCI-779, причем указанная схема необязательно дополнительно включает введение HKI-272.
28. Применение по п.27, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для лечения метастатического рака молочной железы.
29. Продукт, содержащий CCI-779 (темсиролимус) и герцептин, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении новообразования у млекопитающего.
30. Фармацевтическая композиция для лечения новообразования у млекопитающего, причем указанный состав содержит: (a) по меньшей мере одну единицу CCI-779, и (b) по меньшей мере одну единицу герцептина в виде разовой дозированной формы, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73356205P | 2005-11-04 | 2005-11-04 | |
US60/733,562 | 2005-11-04 | ||
US83750906P | 2006-08-14 | 2006-08-14 | |
US60/837,509 | 2006-08-14 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012100913A Division RU2632104C2 (ru) | 2005-11-04 | 2012-01-13 | Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008115454A RU2008115454A (ru) | 2009-12-10 |
RU2451524C2 true RU2451524C2 (ru) | 2012-05-27 |
Family
ID=37845244
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008115454/15A RU2451524C2 (ru) | 2005-11-04 | 2006-11-02 | Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272 |
RU2012100913A RU2632104C2 (ru) | 2005-11-04 | 2012-01-13 | Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012100913A RU2632104C2 (ru) | 2005-11-04 | 2012-01-13 | Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20070104721A1 (ru) |
EP (2) | EP1942937A1 (ru) |
JP (7) | JP2009514870A (ru) |
KR (1) | KR101354828B1 (ru) |
CN (1) | CN103110948A (ru) |
AR (1) | AR057854A1 (ru) |
AU (1) | AU2006311877A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0618042A2 (ru) |
CA (1) | CA2626326C (ru) |
CR (1) | CR9901A (ru) |
EC (1) | ECSP088423A (ru) |
IL (1) | IL190805A (ru) |
NO (1) | NO20081837L (ru) |
PE (1) | PE20070763A1 (ru) |
RU (2) | RU2451524C2 (ru) |
TW (1) | TW200803892A (ru) |
WO (1) | WO2007056118A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2680714C2 (ru) * | 2013-08-14 | 2019-02-26 | Новартис Аг | Комбинированная терапия для лечения рака |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101313702B1 (ko) | 2005-02-03 | 2013-10-04 | 와이어쓰 | 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물 |
CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
US8802183B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-08-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with enhanced partial power source and method of manufacturing same |
TW200803892A (en) * | 2005-11-04 | 2008-01-16 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations with MTOR inhibitor, herceptin, and/or HKI-272 |
CN101415409B (zh) * | 2006-04-05 | 2012-12-05 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗癌症的治疗剂的组合 |
RU2010104916A (ru) * | 2006-08-16 | 2011-08-20 | Михаил В. Благосклонный (US) | Способ профилактики и лечения возрастных заболеваний |
WO2008121467A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-10-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
KR20090115980A (ko) | 2007-03-02 | 2009-11-10 | 제넨테크, 인크. | 낮은 her3 발현을 기초로 한 her 이량체화 억제제에 대한 반응 예측 |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
WO2009054001A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Biocon Limited | A pharmaceutical composition and a process thereof |
WO2009140675A2 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy with an antitumor alkaloid |
CN101584696A (zh) * | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
PT2310011E (pt) | 2008-06-17 | 2013-10-07 | Wyeth Llc | Combinações antineoplásicas contendo hki-272 e vinorelbina |
KR20140069340A (ko) | 2008-08-04 | 2014-06-09 | 와이어쓰 엘엘씨 | 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물 |
WO2010070117A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Universite Libre De Bruxelles | Treatment method by the administration of anti-her2 targeted active compounds to patients with early breast cancer and her2-negative primary tumor |
HUE061640T2 (hu) * | 2009-04-06 | 2023-07-28 | Wyeth Llc | Gyógykezelési rendszer mellrákhoz neratinib alkalmazásával |
BRPI1010655A2 (pt) * | 2009-04-10 | 2019-09-03 | Qi Haiyan | novos agentes antienvelhecimento e métodos para identificá-los |
SG10201810784SA (en) | 2009-04-28 | 2018-12-28 | Proteus Digital Health Inc | Highly Reliable Ingestible Event Markers And Methods For Using The Same |
CN107308130B (zh) * | 2009-11-09 | 2021-06-15 | 惠氏有限责任公司 | 包衣药物球状体及消除或减少病症如呕吐和腹泻的用途 |
US20130189274A1 (en) | 2009-12-11 | 2013-07-25 | Anna Berkenblit | Phosphatidylinositol-3-kinase pathway biomarkers |
US8338456B2 (en) | 2010-01-13 | 2012-12-25 | Wyeth Llc | Cut-point in PTEN protein expression that accurately identifies tumors and is predictive of drug response to a pan-ErbB inhibitor |
AU2011237612B2 (en) | 2010-04-07 | 2016-05-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Miniature ingestible device |
US9107806B2 (en) | 2010-11-22 | 2015-08-18 | Proteus Digital Health, Inc. | Ingestible device with pharmaceutical product |
US9756874B2 (en) | 2011-07-11 | 2017-09-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
WO2015112603A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
WO2014120669A1 (en) | 2013-01-29 | 2014-08-07 | Proteus Digital Health, Inc. | Highly-swellable polymeric films and compositions comprising the same |
JP5941240B2 (ja) | 2013-03-15 | 2016-06-29 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | 金属検出器装置、システム、および方法 |
TWI482782B (zh) | 2013-05-31 | 2015-05-01 | Univ Nat Chiao Tung | 架接抗體之雙乳化核殼奈米結構 |
US20150044288A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-12 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
US11446516B2 (en) | 2013-08-09 | 2022-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of increasing response to cancer radiation therapy |
US20180057603A1 (en) * | 2013-08-09 | 2018-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination of IFN-gamma with Anti-ERBB Antibody for the Treatment of Cancers |
US9796576B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-10-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Container with electronically controlled interlock |
US10084880B2 (en) | 2013-11-04 | 2018-09-25 | Proteus Digital Health, Inc. | Social media networking based on physiologic information |
US11051543B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. | Alginate on adhesive bilayer laminate film |
CA3124272C (en) | 2016-07-22 | 2023-08-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Electromagnetic sensing and detection of ingestible event markers |
IL265827B2 (en) | 2016-10-26 | 2023-03-01 | Proteus Digital Health Inc | Methods for producing capsules with ingestible event markers |
JP2020505343A (ja) * | 2017-01-22 | 2020-02-20 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. | ピリミジンタイプの代謝拮抗薬と組み合わせたegfr/her2阻害剤の使用 |
RU2648642C1 (ru) * | 2017-06-06 | 2018-03-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ неоадъювантного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки |
JP7317343B2 (ja) * | 2019-03-20 | 2023-07-31 | 公立大学法人大阪 | 乳がんの予防又は治療剤及び乳がん細胞の増殖抑制剤 |
EP4225383A1 (en) * | 2020-10-08 | 2023-08-16 | Kumquat Biosciences Inc. | Modulators of cell proliferation and uses thereof |
GB202111193D0 (en) | 2021-08-03 | 2021-09-15 | Phoremost Ltd | Pharmaceutical compounds |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2131250C1 (ru) * | 1992-11-10 | 1999-06-10 | Рон-Пуленк Роре С.А. | Противоопухолевая композиция, содержащая производные таксана |
Family Cites Families (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4316885A (en) | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
US4650803A (en) | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
CA1327358C (en) | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
US5023264A (en) | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5221670A (en) | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5233036A (en) | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
US5120842A (en) | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5100883A (en) | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5118678A (en) | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5118677A (en) | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5162333A (en) | 1991-09-11 | 1992-11-10 | American Home Products Corporation | Aminodiesters of rapamycin |
US5177203A (en) | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
US5256790A (en) | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
US5411967A (en) | 1992-10-13 | 1995-05-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5302584A (en) | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5489680A (en) | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480988A (en) | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5434260A (en) | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480989A (en) | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5262423A (en) | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
US5258389A (en) | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5260300A (en) | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
AU671491B2 (en) | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
TW254946B (ru) | 1992-12-18 | 1995-08-21 | Hoffmann La Roche | |
US5504091A (en) | 1993-04-23 | 1996-04-02 | American Home Products Corporation | Biotin esters of rapamycin |
US5373014A (en) | 1993-10-08 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5391730A (en) | 1993-10-08 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof |
US5378836A (en) | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
US5385909A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
US5385910A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
US5385908A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
US5389639A (en) | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US5463048A (en) | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
UA41909C2 (ru) | 1994-07-22 | 2001-10-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Применение комбинации соединений для ингибирования остеопороза, фармацевтический препарат |
US5476932A (en) | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
US5491231A (en) | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
US5563145A (en) | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
US5705151A (en) * | 1995-05-18 | 1998-01-06 | National Jewish Center For Immunology & Respiratory Medicine | Gene therapy for T cell regulation |
US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
JP3437685B2 (ja) | 1995-09-12 | 2003-08-18 | 株式会社東芝 | 交直変換装置の制御保護システム |
EP0860433B1 (en) | 1995-11-07 | 2002-07-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same |
US5780462A (en) | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
US6258823B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-07-10 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection |
UA73073C2 (ru) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Замещенные 3-циан хинолины |
US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
US6426383B1 (en) | 1997-05-28 | 2002-07-30 | Nalco Chemical Company | Preparation of water soluble polymer dispersions from vinylamide monomers |
US6251912B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
TW557297B (en) | 1997-09-26 | 2003-10-11 | Abbott Lab | Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
EP1117659B1 (en) | 1998-09-29 | 2003-12-03 | Wyeth Holdings Corporation | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
US6297258B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
IL147803A0 (en) | 1999-08-24 | 2002-08-14 | Ariad Gene Therapeutics Inc | 28-epirapalogs |
US6277983B1 (en) * | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
TWI256395B (en) | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
MXPA02006660A (es) | 2000-01-07 | 2002-12-13 | Transform Pharmaceuticals Inc | Formacion, identificacion y analisis de diversas formas solidas de alto rendimiento. |
US6384051B1 (en) | 2000-03-13 | 2002-05-07 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
TWI310684B (en) | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
GB0008368D0 (en) | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
US7306801B2 (en) * | 2000-05-15 | 2007-12-11 | Health Research, Inc. | Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein |
US6511986B2 (en) * | 2000-08-11 | 2003-01-28 | Wyeth | Method of treating estrogen receptor positive carcinoma |
TWI286074B (en) * | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
EP1385551B1 (en) | 2001-04-06 | 2008-09-03 | Wyeth | Antineoplastic combinations comprising cci-779 (rapamycin derivative) together with gemcitabine or fluorouracil |
RU2318517C2 (ru) * | 2001-05-16 | 2008-03-10 | Новартис Аг | Комбинация, включающая n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и химиотерапевтический агент |
PL367267A1 (en) | 2001-06-01 | 2005-02-21 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
ZA200603888B (en) | 2001-06-01 | 2007-05-30 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
AU2002345670A1 (en) | 2001-06-14 | 2003-01-02 | The Regents Of The University Of California | Mutations in the bcr-abl tyrosine kinase associated with resistance to sti-571 |
UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
TW200300348A (en) | 2001-11-27 | 2003-06-01 | American Cyanamid Co | 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases |
EA008379B1 (ru) * | 2002-02-01 | 2007-04-27 | Ариад Джин Терапьютикс, Инк. | Фосфорсодержащие соединения и их применения |
TWI275390B (en) | 2002-04-30 | 2007-03-11 | Wyeth Corp | Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles |
WO2003106622A2 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-24 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Methods for treatment of acute lymphocytic leukemia |
EP1803821B1 (en) | 2002-06-05 | 2012-02-29 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for managing kinase inhibitor therapy |
WO2004004644A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms |
PT1553940E (pt) | 2002-07-30 | 2008-05-09 | Wyeth Corp | Formulações parentéricas contendo um hidroxi-éster de rapamicina |
JP2006506353A (ja) | 2002-09-17 | 2006-02-23 | ワイス | 経口処方 |
US20040209930A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-10-21 | Carboni Joan M. | Synergistic methods and compositions for treating cancer |
CL2004000016A1 (es) | 2003-01-21 | 2005-04-15 | Wyeth Corp | Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina. |
CN1437942A (zh) | 2003-02-08 | 2003-08-27 | 杭州华卫制药技术开发有限公司 | 注射用长春瑞滨粉针剂及制备方法 |
UA83484C2 (ru) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Способ лечения рака молочной железы комбинацией производного рапамицина и ингибитора ароматазы - летрозола, фармацевтическая композиция |
TW200503753A (en) * | 2003-04-22 | 2005-02-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
WO2005009961A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
US20050025825A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
MXPA06001110A (es) | 2003-08-01 | 2006-04-11 | Wyeth Corp | Uso de una combinacion de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico y agentes citotoxicos para el tratamiento e inhibicion del cancer. |
KR20060057605A (ko) | 2003-08-07 | 2006-05-26 | 와이어쓰 | Cci-779의 위치선택적 합성 방법 |
EP1660453A2 (en) | 2003-08-19 | 2006-05-31 | Wyeth Holdings Corporation | Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles |
UA85394C2 (ru) | 2003-09-15 | 2009-01-26 | Вайет | Замещенные хинолины в качестве ингибиторов ферментов протеинтирозиновых киназ |
US7399865B2 (en) | 2003-09-15 | 2008-07-15 | Wyeth | Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors |
TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
US20050142192A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-06-30 | Wyeth | Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives |
WO2005049021A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Oy Helsinki Transplantation R & D Ltd | Materials and methods for inhibiting neointimal hyperplasia |
WO2005044091A2 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diagnostic and therapeutic methods and compositions involving pten and breast cancer |
PE20050928A1 (es) * | 2003-11-21 | 2005-11-08 | Schering Corp | Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti-igfr1 |
EP1694330A4 (en) | 2003-12-04 | 2009-06-24 | Amr Technology Inc | DERIVATIVES OF VINORELBINE |
US9016221B2 (en) | 2004-02-17 | 2015-04-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Surface topographies for non-toxic bioadhesion control |
AR047988A1 (es) | 2004-03-11 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplásicas de cci-779 y rituximab |
ES2741574T3 (es) | 2004-03-31 | 2020-02-11 | Massachusetts Gen Hospital | Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico |
US7932026B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-04-26 | Genentech, Inc. | EGFR mutations |
CA2574311A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Astrazeneca Ab | Method of predicting the responsiveness oa a tumor to erbb receptor drugs |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
TW200616612A (en) | 2004-10-08 | 2006-06-01 | Wyeth Corp | Method for the teatment of polycystic kidney disease field of invention |
CA2582163A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Wyeth | Analogs of 17-hydroxywortmannin as pi3k inhibitors |
WO2006044748A2 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Monogram Biosciences, Inc. | RESPONSE PREDICTORS FOR ErbB PATHWAY-SPECIFIC DRUGS |
US20060084666A1 (en) | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Harari Paul M | Combined treatment with radiation and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
US20080268034A1 (en) | 2005-01-07 | 2008-10-30 | Girish Karanth | Solid Oral Dosage Forms of Ziprasidone Containing Colloidal Silicone Dioxide |
GB0501999D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
KR101313702B1 (ko) | 2005-02-03 | 2013-10-04 | 와이어쓰 | 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물 |
WO2006081985A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with an n4-(substituted-oxycarbonyl)-5’-deoxy-5-fluorocytidine derivative and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
ME01222B (me) | 2005-02-28 | 2013-06-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nova kombinovana upotreba jedinjenja sulfonamida u liječenju kancera |
CA2610343A1 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Release-control composition |
ES2441019T3 (es) | 2005-03-09 | 2014-01-31 | Abbott Laboratories | Métodos de diagnóstico para identificar pacientes candidatos para el tratamiento con trastuzumab |
GB0504994D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
US20060235006A1 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Lee Francis Y | Combinations, methods and compositions for treating cancer |
CN101160129A (zh) * | 2005-04-14 | 2008-04-09 | 惠氏公司 | 表皮生长因子受体激酶抑制剂在吉非替尼抗性患者中的使用 |
WO2006116016A2 (en) | 2005-04-21 | 2006-11-02 | The Regents Of The University Of California | Molecular determinants of egfr kinase inhibitor response in glioblastoma |
US7767668B2 (en) | 2005-04-28 | 2010-08-03 | Wyeth Llc | Micronized tanaproget, compositions, and methods of preparing the same |
KR20070119745A (ko) | 2005-05-12 | 2007-12-20 | 화이자 인코포레이티드 | 수니티닙 말레이트를 사용하는 항암 병행 요법 |
CN101180269A (zh) | 2005-05-25 | 2008-05-14 | 惠氏公司 | 制备3-氰基-喹啉的方法和由其制得的中间体 |
KR20080016671A (ko) | 2005-05-25 | 2008-02-21 | 와이어쓰 | 치환된 3-시아노퀴놀린 및 그것의 중간체를 합성하는 방법 |
DE102005053679A1 (de) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Bayer Healthcare Ag | Therapeutischer Einsatz von Moxifloxacin zur Rekonstruktion von Funktionsstörungen des Immunsystems |
US20070014859A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-18 | Wyeth | Highly bioavailable oral delayed release dosage forms of O-desmethylvenlafaxine succinate |
US20100105031A1 (en) | 2005-08-01 | 2010-04-29 | Esai R & D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
US9006240B2 (en) | 2005-08-02 | 2015-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for assay on the effect of vascularization inhibitor |
AU2005337051A1 (en) | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Astrazeneca Uk Limited | Method to predict or monitor the response of a patient to an ErbB receptor drug |
WO2007050495A2 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Children's Medical Center Corporation | Method to prognose response to anti-egfr therapeutics |
TW200803892A (en) | 2005-11-04 | 2008-01-16 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations with MTOR inhibitor, herceptin, and/or HKI-272 |
US20070105887A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Wyeth | Antineoplastic combinations of temsirolimus and sunitinib malate |
ES2412879T3 (es) | 2005-11-11 | 2013-07-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tratamiento combinado del cáncer que comprende inhibidores de EGFR/HER2 |
PT1951274E (pt) | 2005-11-24 | 2009-12-14 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Parapoxvírus em combinação com agentes quimioterapêuticos citotóxicos clássicos como bioquimioterapia para o tratamento de cancro |
JP2007145745A (ja) | 2005-11-25 | 2007-06-14 | Osaka Univ | 変異型EGFR下流シグナルを抑制するSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含む肺癌治療剤およびその利用 |
RU2008120672A (ru) | 2005-12-22 | 2010-01-27 | Вайет (Us) | Композиции для перорального введения, содержащие тайгециклин |
US9101760B2 (en) | 2009-11-13 | 2015-08-11 | U3 Pharma Gmbh | Material and methods for treating or preventing HER-3 associated diseases |
WO2007095038A2 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of erbb2 |
CN101415426A (zh) | 2006-04-07 | 2009-04-22 | 诺瓦提斯公司 | c-Src抑制剂与嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物的组合治疗白血病的用途 |
TW200806282A (en) | 2006-05-05 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Solid dosage formulations |
JP2009537154A (ja) | 2006-05-18 | 2009-10-29 | モレキュラー プロファイリング インスティテュート, インコーポレイテッド | 疾患状態に対する個別化された医学的介入を決定するためのシステムおよび方法 |
TW200808728A (en) | 2006-05-23 | 2008-02-16 | Wyeth Corp | Method of preparing 4-halogenated quinoline intermediates |
ES2427924T3 (es) | 2006-06-30 | 2013-11-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biomarcador IGFBP2 |
RU2492864C2 (ru) | 2006-09-18 | 2013-09-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ лечения рака, несущего мутации egfr |
JP2010504974A (ja) | 2006-09-28 | 2010-02-18 | フォリカ,インコーポレーテッド | 新しい毛嚢を生成させ毛髪を成長させる方法、キット、及び組成物 |
WO2008043576A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Medigene Ag | Use of oncolytic viruses and antiangiogenic agents in the treatment of cancer |
AU2007334456A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of cancer treatment with IGF1R inhibitors |
WO2008076257A2 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering Corporation | Treating cancer with anti-igflr antibody 19d12 = sch 717454 |
PL2101759T3 (pl) | 2006-12-14 | 2019-05-31 | Exelixis Inc | Sposoby stosowania inhibitorów MEK |
WO2008076143A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent |
US8247421B2 (en) | 2006-12-21 | 2012-08-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3B] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
KR20090104862A (ko) | 2007-01-12 | 2009-10-06 | 와이어쓰 | 정제내 정제 조성물 |
US9090693B2 (en) | 2007-01-25 | 2015-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute | Use of anti-EGFR antibodies in treatment of EGFR mutant mediated disease |
WO2008093878A1 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet preparation without causing a tableting trouble |
WO2008121467A2 (en) | 2007-02-28 | 2008-10-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
GB0706633D0 (en) | 2007-04-04 | 2007-05-16 | Cyclacel Ltd | Combination |
EP1978106A1 (en) | 2007-04-07 | 2008-10-08 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Detection of ESR1 amplification in endometrium cancer and ovary cancer |
US8715665B2 (en) | 2007-04-13 | 2014-05-06 | The General Hospital Corporation | Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics |
WO2008130910A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Wellstat Biologics Corporation | Detection her-2/neu protein from non-isolated circulating cancer cells and treatment |
WO2008136838A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Trustees Of Dartmouth College | Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof |
WO2009005673A1 (en) | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Schering Corporation | Anti-igf1r |
CN104586832B (zh) | 2007-09-10 | 2018-02-16 | 北京强新生物科技有限公司 | 用于癌症治疗的组合物和方法 |
CA2700665A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Tragara Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of cancer using cox-2 inhibitors and dual inhibitors of egfr [erbb1] and her-2 [erbb2] |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
JP2011500086A (ja) | 2007-10-22 | 2011-01-06 | シェーリング コーポレイション | 完全ヒト抗vegf抗体および使用方法 |
CA2704006A1 (en) | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Puretech Ventures | Methods, kits, and compositions for administering pharmaceutical compounds |
CN101185633A (zh) | 2007-12-14 | 2008-05-28 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种治疗实体肿瘤的尼拉替尼缓释植入剂 |
JP2011505873A (ja) | 2007-12-18 | 2011-03-03 | シェーリング コーポレイション | 抗igf1r療法に対する感受性のバイオマーカー |
US20100297118A1 (en) | 2007-12-27 | 2010-11-25 | Macdougall John | Therapeutic Cancer Treatments |
US20090203709A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor |
WO2009105234A2 (en) | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Combinatorx, Incorporated | Methods and compositions for the treatment of disorders associated with defects of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene or protein |
ES2553390T3 (es) | 2008-02-25 | 2015-12-09 | Nestec S.A. | Método para la detección de receptores truncados intracelulares |
WO2009111073A2 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Odyssey Thera, Inc. | High-content and high throughput assays for identification of lipid-regulating pathways, and novel therapeutic agents for lipid disorders |
EP2259797A2 (en) | 2008-03-25 | 2010-12-15 | Schering Corporation | Methods for treating or preventing colorectal cancer |
EP2279267A4 (en) | 2008-03-27 | 2012-01-18 | Vascular Biosciences Inc | METHOD FOR IDENTIFICATION OF NEW THERAPEUTIC CANDIDATES VIA GENE EXPRESSION ANALYSIS IN VASCULAR DISEASES |
US20090246198A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof |
CA2725390C (en) | 2008-04-08 | 2014-09-23 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Use of a hdac inhibitor and a her-2 inhibitor in the treatment of breast cancer |
US8071632B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
PL2271658T3 (pl) | 2008-04-18 | 2017-05-31 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Przeciwutleniające modulatory zapalenia: c-17 homologowane pochodne kwasu oleanolowego |
NZ588709A (en) | 2008-04-18 | 2012-11-30 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antioxidant inflammation modulators: triterpenoid oleanolic acid derivatives with saturation in the c-ring |
JP5564490B2 (ja) | 2008-04-18 | 2014-07-30 | リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症性ファルマコアを含む化合物および使用法 |
DK2276493T3 (da) | 2008-04-18 | 2019-01-02 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antioxidative inflammationsmodulatorer: oleanolsyrederivater med amino- og andre modifikationer ved c-17 |
EP2282739A2 (en) | 2008-05-05 | 2011-02-16 | Schering Corporation | Sequential administration of chemotherapeutic agents for treatment of cancer |
WO2009151910A2 (en) | 2008-05-25 | 2009-12-17 | Wyeth | Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer |
PT2310011E (pt) | 2008-06-17 | 2013-10-07 | Wyeth Llc | Combinações antineoplásicas contendo hki-272 e vinorelbina |
WO2010011782A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Trustees Of Dartmouth College | Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof |
KR20140069340A (ko) | 2008-08-04 | 2014-06-09 | 와이어쓰 엘엘씨 | 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물 |
US20100069340A1 (en) | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Wyeth | Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor |
EP2347009A4 (en) | 2008-10-14 | 2012-05-30 | Caris Mpi Inc | GENE AND GENE EXPRESSED TARGET PROTEINS FOR THE PRESENTATION OF BIOMARKERS AND SIGNATURES BY TUMOR TYPE |
WO2010048477A2 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Wyeth Llc | Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates |
MX2011004869A (es) | 2008-11-07 | 2011-06-20 | Santaris Pharma As | Terapia de combinacion selectiva de erbb-3 (her3). |
WO2010085845A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | The University Of Queensland | Cancer therapy and/or diagnosis |
KR20110113648A (ko) | 2009-02-04 | 2011-10-17 | 바이파 사이언스 인코포레이티드 | Parp 억제제와 함께 성장인자 억제제를 사용한 폐암의 치료 |
WO2010098627A2 (ko) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | 한올바이오파마주식회사 | 약제학적 제제 |
NZ620000A (en) | 2009-03-11 | 2015-07-31 | Auckland Uniservices Ltd | Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in cancer therapy |
HUE061640T2 (hu) | 2009-04-06 | 2023-07-28 | Wyeth Llc | Gyógykezelési rendszer mellrákhoz neratinib alkalmazásával |
AR076053A1 (es) | 2009-04-14 | 2011-05-18 | Schering Corp | Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de mtor |
WO2010124009A2 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Schering Corporation | Fully human anti-vegf antibodies and methods of using |
WO2010129053A2 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Dana Farber Cancer Institute | Egfr inhibitors and methods of treating disorders |
MX2012000048A (es) | 2009-07-02 | 2012-01-27 | Wyeth Llc | Formulaciones de comprimidos de 3-cianoquinolina y usos de los mismos. |
US20120135952A1 (en) | 2009-07-17 | 2012-05-31 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Butyric acid salt of n,n-dimethyl imidocarbon imidic diamide, method of preparing same, and pharmaceutical compositions and combinations containing same |
WO2011008053A2 (ko) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | 한올바이오파마주식회사 | N,n-디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 프로피온산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제 |
KR101211227B1 (ko) | 2009-08-25 | 2012-12-11 | 한올바이오파마주식회사 | 메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 |
WO2011025267A2 (ko) | 2009-08-25 | 2011-03-03 | 한올바이오파마주식회사 | 메트포르민 메탄설폰산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 |
WO2011025269A2 (ko) | 2009-08-25 | 2011-03-03 | 한올바이오파마주식회사 | 메트포르민 타우린염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 |
US20110055838A1 (en) | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Moyes William A | Optimized thread scheduling via hardware performance monitoring |
CA2775155A1 (en) | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Csl Limited | Method of treatment of philadelphia chromosome positive leukemia |
CN103893140B (zh) | 2009-11-09 | 2016-06-01 | 惠氏有限责任公司 | 来那替尼马来酸盐的片剂制剂 |
CN107308130B (zh) | 2009-11-09 | 2021-06-15 | 惠氏有限责任公司 | 包衣药物球状体及消除或减少病症如呕吐和腹泻的用途 |
EP2509592A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer |
US20130189274A1 (en) | 2009-12-11 | 2013-07-25 | Anna Berkenblit | Phosphatidylinositol-3-kinase pathway biomarkers |
US8338456B2 (en) | 2010-01-13 | 2012-12-25 | Wyeth Llc | Cut-point in PTEN protein expression that accurately identifies tumors and is predictive of drug response to a pan-ErbB inhibitor |
-
2006
- 2006-11-02 TW TW095140556A patent/TW200803892A/zh unknown
- 2006-11-02 BR BRPI0618042-6A patent/BRPI0618042A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-11-02 AU AU2006311877A patent/AU2006311877A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-02 CN CN2012102875776A patent/CN103110948A/zh active Pending
- 2006-11-02 CA CA2626326A patent/CA2626326C/en active Active
- 2006-11-02 PE PE2006001342A patent/PE20070763A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-11-02 AR ARP060104814A patent/AR057854A1/es unknown
- 2006-11-02 WO PCT/US2006/042915 patent/WO2007056118A1/en active Application Filing
- 2006-11-02 RU RU2008115454/15A patent/RU2451524C2/ru active
- 2006-11-02 EP EP06836862A patent/EP1942937A1/en not_active Ceased
- 2006-11-02 EP EP18197238.1A patent/EP3488866A1/en active Pending
- 2006-11-02 JP JP2008539047A patent/JP2009514870A/ja not_active Withdrawn
- 2006-11-02 US US11/592,066 patent/US20070104721A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-02 KR KR1020087011508A patent/KR101354828B1/ko active IP Right Grant
-
2008
- 2008-04-10 IL IL190805A patent/IL190805A/en active IP Right Grant
- 2008-04-16 NO NO20081837A patent/NO20081837L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-18 CR CR9901A patent/CR9901A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-05 EC EC2008008423A patent/ECSP088423A/es unknown
-
2009
- 2009-08-12 US US12/539,914 patent/US20090297519A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-01-13 RU RU2012100913A patent/RU2632104C2/ru active
- 2012-04-24 US US13/454,768 patent/US20120308560A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-14 JP JP2012179873A patent/JP5952679B2/ja active Active
-
2013
- 2013-04-30 US US13/874,147 patent/US10729672B2/en active Active
-
2014
- 2014-02-28 JP JP2014038121A patent/JP2014098040A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-12-28 JP JP2015255873A patent/JP6040303B2/ja active Active
-
2016
- 2016-04-13 JP JP2016080252A patent/JP6232463B2/ja active Active
-
2017
- 2017-07-10 JP JP2017134635A patent/JP6522056B2/ja active Active
-
2018
- 2018-10-04 JP JP2018188726A patent/JP2018203783A/ja active Pending
-
2021
- 2021-12-10 US US17/548,340 patent/US20220354820A1/en active Pending
-
2022
- 2022-07-22 US US17/871,397 patent/US20230201155A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2131250C1 (ru) * | 1992-11-10 | 1999-06-10 | Рон-Пуленк Роре С.А. | Противоопухолевая композиция, содержащая производные таксана |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RABINDRAN SK et al. Antitumor activity of HKI-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase // Cancer Res. 2004 Jun 1; 64(11): 3958-65 онлайн [найдено в Интернете на (http://cancerres.aacrjournals.org/content/64/11/3958.long)]. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2680714C2 (ru) * | 2013-08-14 | 2019-02-26 | Новартис Аг | Комбинированная терапия для лечения рака |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2451524C2 (ru) | Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272 | |
US20070105887A1 (en) | Antineoplastic combinations of temsirolimus and sunitinib malate | |
EP1385551B1 (en) | Antineoplastic combinations comprising cci-779 (rapamycin derivative) together with gemcitabine or fluorouracil | |
US20030008923A1 (en) | Antineoplastic combinations | |
DK2656844T3 (en) | ANTINEOPLASTIC COMBINATIONS CONTAINING HKI-272 AND VINORELBINE | |
AU2008202690A1 (en) | Antineoplastic combination | |
AU2002259309A1 (en) | Antineoplastic combinations | |
AU2018217257B2 (en) | Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor, herceptin, and/or HKI-272 | |
CN101300029A (zh) | mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合 | |
AU2013204788B2 (en) | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |