JP2006506353A - 経口処方 - Google Patents
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Abstract
本発明は、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオン酸とのラパマイシン42−エステル(CCI−779)の固体経口処方を提供する。
Description
(発明の背景)
本発明は、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオン酸とのラパマイシン42−エステル(CCI−779)の経口固体処方に関する。
本発明は、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオン酸とのラパマイシン42−エステル(CCI−779)の経口固体処方に関する。
ラパマイシンは、Streptomyces hygroscopicusにより産生される大環状トリエン抗生物質であり、インビトロおよびインビボの両方において、特にCandida albicansに対して抗真菌活性を有することが見出されている[C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975);S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975);H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978);米国特許第3,929,992号;および米国特許第3,993,749号]。さらに、ラパマイシン単独(米国特許第4,885,171号)またはピシバニール(picibanil)と組み合わせて(米国特許第4,401,653号)、抗腫瘍活性を有することが示されている。
ラパマイシンの免疫抑制効果は、FASEB 3, 3411 (1989)に開示されている。別の大環状分子である、サイクロスポリンAおよびFK−506もまた、免疫抑制剤としての効果を示しており、したがって、移植片拒絶反応の防止に有用である[米国特許第5,100,899号]。R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)]には、ラパマイシンが、実験的アレルギー性脳脊髄炎系;多発性硬化症;アジュバント関節炎;関節リウマチにおいて効果的であること;およびIgE−様抗生物質の形成を効果的に阻害することが開示されている。
また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡[米国特許第5,078,999号]、肺炎[米国特許第5,080,899号]、インスリン依存性糖尿病[米国特許第5,321,009号]、乾癬のような皮膚病[米国特許第5,286,730号]、腸疾患[米国特許第5,286,731号]、血管外傷の後の平滑筋細胞増殖および内膜肥厚[米国特許第5,288,711号および第5,516,781号]、成熟T−細胞白血病/リンパ腫[欧州特許出願525,960A1]、眼の炎症[米国特許第5,387,589号]、悪性癌[米国特許第5,206,018号]、心臓性炎症疾患[米国特許第5,496,832号]および貧血[米国特許第5,561,138号]の予防または治療に有用である。
3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオン酸とのラパマイシン42−エステル(CCI−779)は、インビトロおよびインビボ系の両方において、腫瘍成長に対する有意な阻害効果が示されているラパマイシンのエステルである。CCI−779を含むラパマイシンのヒドロキシエステルの調製および使用は、米国特許第5,362,718号に開示されている。
CCI−779は、細胞毒性とは対照的に、細胞増殖抑制性を示し、腫瘍の進行または腫瘍の再発までの時間を遅延させることができる。CCI−779は、シロリムス(sirolimus)と類似の作用機構を有すると考えられる。CCI−77は、細胞質蛋白質FKBPに結合し、複合体を形成し、これは、酵素、mTOR(FKBP12−ラパマイシン結合蛋白質[FRAP]としても知られている、ラパマイシンの哺乳類の標的分子)を阻害する。mTORのキナーゼ活性の阻害は、サイトカイン−刺激細胞増殖、細胞周期のG1期を調節するいくつかの主要な蛋白質のmRNAの翻訳およびIL−2−誘発転写を含み、G1からS期への細胞周期の進行の阻害を誘発する、シグナル伝達経路を阻害する。G1期からS期への進行をブロックするCCI−779の作用機構は、抗癌剤に関して新規である。
インビトロにおいて、CCI−779は、組織学的に様々な腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されている。中枢神経系(CNS)癌、白血病(T細胞)、乳癌、前立腺癌およびメラノーマ系が、CCI−779に最も感受性であった。該化合物は、細胞周期のG1期において細胞を停止させた。
ヌードマウスのインビトロ研究により、CCI−779が、様々な組織学的型のヒト腫瘍異種移植片に対して活性を有することが示された。特に、グリオーマがCCI−779に感受性であり、該化合物は、ヌードマウスの同所のグリオーマ系において活性であった。インビトロでのヒトグリア芽細胞系の成長因子(血小板由来)−誘発刺激は、CCI−779により著しく抑制された。また、ヌードマウスにおけるいくつかのヒト膵臓腫瘍の成長ならびにインビボで研究された乳癌の2つに1つが、CCI−779により阻害された。
CCI−779の処方に対する一の障害は、水への溶解度が乏しく(1μg/ml未満)、それにより生物学的利用能が低いということである。加えて、CCI−779は、ラクトン結合の開裂を受けて、開環したseco−CCI−779を形成することにより水に対して不安定である。非微粉化CCI−779を、標準的な賦形剤および充填剤と、界面活性剤存在下または非存在下で直接圧搾することにより調製したCCI−779錠剤は、迅速かつ完全な薬剤の放出を示さず、したがって、CCI−779の処方は不適切なものであった。
(発明の概要)
本発明は、ポビドン(PVP)のような水溶性ポリマーを用いることおよび湿式造粒法を用いることで分解および不安定性の問題を解決する高生物学的利用能非微粉CCI−779処方を得ることにより、上記した問題を回避する。また、分解の阻害に関しては、1つまたはそれ以上の酸化防止剤およびpH調節剤を用いてpHを約4〜約6に維持することにより補助することもできる。
本発明の別の態様および利点は、下記する詳細な記載から明らかになるだろう。
本発明は、ポビドン(PVP)のような水溶性ポリマーを用いることおよび湿式造粒法を用いることで分解および不安定性の問題を解決する高生物学的利用能非微粉CCI−779処方を得ることにより、上記した問題を回避する。また、分解の阻害に関しては、1つまたはそれ以上の酸化防止剤およびpH調節剤を用いてpHを約4〜約6に維持することにより補助することもできる。
本発明の別の態様および利点は、下記する詳細な記載から明らかになるだろう。
(発明の詳細な記載)
したがって、本発明は、湿式造粒法を用いて調製される顆粒を含む固体処方を提供し、該顆粒は、CCI−779、水溶性ポリマー、pH調節剤、界面活性剤および酸化防止剤を含む。一の具体例において、処方は、0.1〜30%、0.5〜25%、1〜20%、5〜15%または7〜12%(wt/wt)のCCI−779、0.5〜50%、1〜40%、5〜35%、10〜25%または15〜20%(wt/wt)の水溶性ポリマー、0.5〜10%、1〜8%または3〜5%(wt/wt)の界面活性剤および0.001%〜1%、0.01%〜1%または0.1%〜0.5%(wt/wt)の酸化防止剤を含有する。しかしながら、他の具体例は、それ以上またはそれ以下のこれらの成分を含有していてもよい。
したがって、本発明は、湿式造粒法を用いて調製される顆粒を含む固体処方を提供し、該顆粒は、CCI−779、水溶性ポリマー、pH調節剤、界面活性剤および酸化防止剤を含む。一の具体例において、処方は、0.1〜30%、0.5〜25%、1〜20%、5〜15%または7〜12%(wt/wt)のCCI−779、0.5〜50%、1〜40%、5〜35%、10〜25%または15〜20%(wt/wt)の水溶性ポリマー、0.5〜10%、1〜8%または3〜5%(wt/wt)の界面活性剤および0.001%〜1%、0.01%〜1%または0.1%〜0.5%(wt/wt)の酸化防止剤を含有する。しかしながら、他の具体例は、それ以上またはそれ以下のこれらの成分を含有していてもよい。
また、処方は、適当なキレート化剤、充填剤、結合剤、界面活性剤、造粒および打錠工程を促進するようなものを含有していてもよい。湿式造粒法は、水およびアルコールを含む水−アルコール性溶媒系を用いて行うことが好ましく、アルコール性成分としてはエタノールが好ましい。
典型的な水溶性ポリマーは、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール(PEG)およびシクロデキストリンまたはその混合物を含む。水溶性ポリマーはPVPであり、2.5および60キロダルトンの分子量を有することが好ましい。本発明のいずれの所定の処方も、各々の群の要素の複数の成分を含有していてもよい。例えば、酸化防止剤を含有する処方は、1つまたはそれ以上の酸化防止剤要素としての酸化防止剤を含有していてもよい。
許容されるpH調節剤は、限定するものではないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、希HClおよびCCI−779を含有する溶液を約4〜約6に緩衝化することができる他の穏やかな酸または塩基を含む。
許容される酸化防止剤は、限定するものではないが、クエン酸、d,l−α−トコフェロール、BHA、BHT、モノチオグリセロール、アスコルビン酸および没食子酸プロピルを含む。本発明の処方の酸化防止剤は、0.001%〜3%wt/wtの範囲の濃度で用いられるだろうことが期待される。
キレート化剤および金属イオンに結合することができる他の物質、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)およびその塩は、CCI−779の安定性を増強することができる。
界面活性剤は、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸の塩(タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、でオキシコール酸塩等)を含み、レシチンと組み合わせてもよい。別法として、エトキシル化植物油、例えばクレモファー(Cremophor)EL、ビタミンEトコフェロールプロピレングリコールスクシネート(ビタミンETGPS)、ポリエチレン−プロプロピレンブロック共重合体およびポロキサマーを含む。
結合剤、充填剤および崩壊剤、例えばシュークロース、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルメチルナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、ラクトース、デキストロース、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンキャスター油誘導体、ポリオキシエチレンステアレートおよびポリビニルアルコール等もまた、処方に組み入れることができる。
処方は、CCI−779および酸化防止剤を含むアルコール性溶液および水溶性ポリマー、界面活性剤および水溶液のpHを4〜6に調節するのに十分な量のpH調節剤を含む水溶液を調製することにより調製することができる。適当なアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を含み、エタノールが好ましいアルコールである。溶液を混合し、粒内賦形剤を含有する混合物に加えた。別法として、アルコール性および水性溶液は、お互いに混合することなく別個に加えることができる。かかる粒内賦形剤は、溶解の増強を促進するための結合剤および充填剤を含む。典型邸な粒内賦形剤は、限定するものではないが、微結晶セルロース、ラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む。固体粒内賦形剤は、均一な顆粒になるまで、混合物と一緒に造粒される。混合機は、インテンシファイイング・バーを備えたブレンダー、低剪断力のグラニュレーターまたは高剪断力のグラニュレーターでありうる。顆粒は、流動床式乾燥機で、約50℃で乾燥し、適当なミル化装置、例えばFitzミルを用いて製粉する。湿式造粒および乾燥は、流動床式グラニュレーター/ドライヤーで行うことができる。湿った顆粒は、トレイ式乾燥オーブンを用いて乾燥することができる。望ましい場合、乾燥した顆粒は、さらに、粒外フィルターおよび結合剤、例えば微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと、ブレンダー、例えばV−blenderで、錠剤に打錠する前に混合することができる。
別法として、水溶性ポリマーのいくつかは、粒内賦形剤に含有させることができ、水性およびアルコール性溶液を、粒内賦形剤を含有する混合物に段階的に加えることができる。例えば、混合物に添加する順序は、水溶液の半分、ついで、アルコール性溶液をすべて、ついで、残りの水溶液の順であってもよい。他の順序での添加が、本発明において、可能かつ許容される。
以下に、本発明の処方の代表的な例を与える。CCI−779の調製法は、米国特許第5,362,718号に記載されており、これは出典明示により本明細書に組み入れる。CCI−779の位置選択的調製法は、米国特許第6,277,983号に記載されており、これは出典明示により本明細書に組み入れる。これらの実施例は、単に本発明を説明するものであって、限定するものではない。
実施例
プロシージャA
下記プロシージャを、下記成分を含有する2mgのCCI−779を含有する錠剤の調製に用いた;低い効能を説明するのに量は調節される:
プロシージャA
下記プロシージャを、下記成分を含有する2mgのCCI−779を含有する錠剤の調製に用いた;低い効能を説明するのに量は調節される:
微結晶セルロース、無水ラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを、20メッシュスクリーンにより選り分けて、インテンシファイイング・バーを備えたV−Blenderに移し、混合した。ラウリル硫酸ナトリウム、エデト酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸およびPVPを、十分な量の精製水に溶解し、溶液を得た。ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびCCI−779を、十分な量の脱水アルコールに溶解して、溶液とした。アルコール溶液を、撹拌しながら、水溶液に加えた。アルコール性溶液の容器を、脱水アルコールで洗浄し、これを水−アルコール性溶液に加えた。溶液を透明な溶液が得られるまで撹拌した。水−アルコール性溶液を、V−Blenderに加え、成分を造粒した。水−アルコール性溶液の容器を10%のアルコール溶液で洗浄し、これを顆粒に加えた。顆粒を均一に成るまで混合し、ついで、流動床式乾燥機で乾燥した。乾燥した顆粒を30メッシュスクリーンに通し、すべての大きな顆粒を、Fitzmillでミル化した。ミル化顆粒をV−Blenderに移した。さらなる微結晶セルロース、無水ラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを20メッシュスクリーンに通し、ブレンダーに加えた。混合物をブレンドし、ステアリン酸マグネシウム(30メッシュスクリーンで選り分けた)をブレンダーに加え、混合物をブレンドした。得られた混合物を錠剤に打錠した。
下記表は、(a)カプセル中の純粋なCCI−779、(b)顆粒に含有された成分と同じ成分の乾燥混合物の錠剤および(c)上記したように調製した顆粒の錠剤、の水への溶解度の比較を示す。結果は、明らかに、本発明の水−アルコール性顆粒が、水への高い溶解度を有していることを示しており、したがって、高い生物学的利用能を与えるだろう。
プロシージャ B
以下のプロシージャを、下記成分を含有する25mgのCCI−779を含有する錠剤を調製するのに用いた;低い効能を説明するのに量は調節される:
以下のプロシージャを、下記成分を含有する25mgのCCI−779を含有する錠剤を調製するのに用いた;低い効能を説明するのに量は調節される:
微結晶セルロース、無水ラクトース、約半分のPVPおよびクロスカルメロースナトリウムを、20メッシュスクリーンで選り分け、インテンシファイイング・バーを備えたV−Blenderに加え、混合した。ラウリル硫酸ナトリウム、エデト酸、クエン酸および残りのPVPを、十分な量の精製水に溶解し、溶液とした。溶液のpHを測定し、4.5よりも高い場合、pHが4.5になるまで0.1のNHClでpHを下げた。ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびCCI−779を、十分な量の脱水アルコールに溶解して、溶液を得た。約半分の水溶液をブレンダーに加え、顆粒を約4分間混合した。アルコール性溶液をブレンダーに加え、顆粒を約4分間混合した。残った水溶液をブレンダーに加え、約4分間混合した。均一な顆粒にするために要すれば、さらに水を加えた。顆粒を流動床式乾燥機で、約50℃の温度で乾燥した。乾燥した顆粒を、30メッシュスクリーンに通し、すべての大きな顆粒をFitzmillによりミル化した。ミル化した顆粒を、V−Blenderに移した。さらなる微結晶セルロース、無水ラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを、20メッシュスクリーンに通し、ブレンダーに加えた。混合物およびステアリン酸マグネシウム(30メッシュスクリーンにより選り分けた)をブレンダーに加え、混合物をブレンドした。得られた混合物を錠剤に打錠した。
本明細書に示した刊行物は出典明示により本明細書に組み入れる。上記した発明の詳細な説明および実施例に記載された方法および物質の軽微な変更および修飾は、当業者にとって明らかなことであり、これらは本発明の範囲内に含まれる。
Claims (19)
- CCI−779、水溶性ポリマー、界面活性剤、酸化防止剤およびpH調節剤を含む顆粒を含む、経口投与用医薬組成物。
- 水溶性ポリマーが、PVP、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、シクロデキストリンまたはその混合物である、請求項1記載の組成物。
- 水溶性ポリマーがPVPである、請求項2記載の組成物。
- 界面活性剤が、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸の塩、エトキシル化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体またはポロキサマーである、請求項1〜3いずれか1項記載の組成物。
- 界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはドデシル硫酸ナトリウムである、請求項4記載の組成物。
- pH調節剤が、クエン酸ナトリウム、クエン酸、希塩酸およびその混合物からなる群から選択される、請求項1〜5いずれか1項記載の医薬組成物。
- CCI−779経口組成物の製造方法であって:
(a)CCI−779および酸化防止剤をアルコール中に溶解すること;
(b)PVP、pH調節剤および界面活性剤を水中に溶解すること;
(c)水溶液およびアルコール性溶液を組み合わせて水−アルコール性溶液を得ること;
(d)水−アルコール性溶液を1つまたはそれ以上の粒内賦形剤を含有する混合物に加えること;
(e)混合物を造粒すること;および
(f)得られた顆粒を乾燥すること;
を含む方法。 - CCI−779経口組成物の製造方法であって:
(a)CCI−779および酸化防止剤をアルコール中に溶解すること;
(b)PVP、pH調節剤および界面活性剤を水中に溶解すること;
(c)水溶液およびアルコール性溶液を段階的に、各々1つまたはそれ以上の部に分けて、1つまたはそれ以上の粒内賦形剤を含有する混合物に添加すること;
(e)混合物を造粒すること;および
(f)得られた顆粒を乾燥すること;
を含む方法。 - 湿式造粒法により製造されたCCI−779経口組成物。
- (a)CCI−779および酸化防止剤をアルコール中に溶解すること;
(b)PVP、pH調節剤および界面活性剤を水中に溶解すること;
(c)水溶液およびアルコール性溶液を組み合わせて、水−アルコール性溶液を得ること;
(d)水−アルコール性溶液 を1つまたはそれ以上の粒内賦形剤を含有する混合物に添加すること;
(e)混合物を造粒すること;および
(f)得られた顆粒を乾燥すること;
を含む方法により製造されたCCI−779経口組成物。 - pH調節剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸およびその混合物から成る群から選択される、請求項10記載の組成物。
- アルコールがエタノールである、請求項10または11記載の組成物。
- 酸化防止剤がブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項10〜12いずれか1項記載の組成物。
- 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項10〜13いずれか1項記載の組成物。
- (a)CCI−779および酸化防止剤をアルコール中に溶解すること;
(b)PVP、pH調節剤および界面活性剤を水中に溶解すること;
(c)水溶液およびアルコール性溶液を段階的に、各々1つまたはそれ以上の部に分けて、1つまたはそれ以上の粒内賦形剤を含有する混合物に添加すること;
(e)混合物を造粒すること;および
(f)得られた顆粒を乾燥すること;
を含む方法により製造されるCCI−779経口処方。 - pH調節剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸およびその混合物から選択される、請求項15記載の組成物。
- アルコールがエタノールである、請求項15または16記載の組成物。
- 酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項15〜17いずれか1項記載の組成物。
- 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項18記載の組成物。
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