MXPA05002828A - Formulaciones orales. - Google Patents

Abstract

Esta invencion proporciona formulaciones orales solidas de rapamicina 42-ester con acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2- metil-propionico (CCI-779).

Description

FORMULACIONES ORALES Campo de la Invención Esta invención se refiere a formulaciones sólidas orales de rapamicina 42-éster con ácido 3-hidroxi-2- (hidroximetil ) -2-metilpropiónico (CCI-779) . Antecedentes de la Invención La rapamicina es un antibiótico de trieno macrociclico producido por Streptomyces hygroscopicus, que se encontró que tiene actividad antifungicida, particularmente contra Candida Albicans, tanto ín vitro como in vivo [C. Vezina et al., J.

Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al, J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al, J. Antibiot. 31, 539 (1978); Patente U.S. 3,929,992; y la Patente U.S. 3,993,749]. Adicionalmente, la rapamicina sola (Patente U.S. No. 4,885,171) o en combinación con picibanilo (Patente U.S. No. 4,401,653) se ha mostrado que tiene actividad antitumorigena .

Los efectos inmunosupresivos de la rapamicina han sido descritos en FASEB 3, 3411 (1989) . La ciclosporina A y FK-506, otras moléculas macrociclicas , también se ha mostrado que van a ser efectivas como agentes inmunosupresores, por lo tanto son útiles en la prevención del rechazo de trasplantes [Patente U.S. No. 5,100,899]. R. Martel et al. [Can. J.

Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] describió que la rapamicina es ^efectiva en el modelo de encefalomielitis alérgica Ref.162068 experimental, un modelo para esclerosis múltiple; en el modelo de artritis adyuvante, un modelo para la artritis reumatoide; e inhibió efectivamente la formación de los anticuerpos semejantes a IgE. La rapamicina también es útil en la prevención o tratamiento de lupus eritematoso sistémico [Patente U.S. 5,078,999], inflamación pulmonar [Patente U.S. 5,080,899], diabetes mellitus insulino dependiente [Patente U.S. 5,321,009], trastornos de la piel, tales como psoriasis [Patente U.S. 5,286,730], trastornos del intestino [Patente U.S. 5,286,731], proliferación celular de los músculos lisos y el engrosamiento intimal después de las lesiones vasculares [Patentes U.S. 5,288,711 y 5,516,781], leucemia/linforna de la célula T del adulto [Solicitud de Patente Europea 525,960 Al], inflamación ocular [Patente U.S. 5,387,589], carcinomas malignos [Patente U.S. 5,206,018], enfermedad inflamatoria cardiaca [Patente U.S. 5,496,832], y anemia [Patente U.S. 5, 561, 138] . La rapamicina 42-éster con ácido 3 -hidroxi-2-(hidroximetil) -2-metilpropiónico (CCI-779) es el éster de rapamicina el cual ha demostrado efectos inhibidores significativos sobre el crecimiento del tumor en modelos tanto in vitro como in vivo. La preparación y uso de hidroxiésteres de rapamicina, incluyendo CCI-779, se describe en la Patente U.S._ 5,362,718.

CCI-779 exhibe propiedades citostáticas, como lo opuesto a las propiedades citotóxicas, y puede retardar el tiempo para el progreso de tumores o el tiempo para la recurrencia del tumor. CCI-779 se considera que tiene un mecanismo de acción que es semejante a aquel de sirolimus . CCI-779 se aglutina a, y forma un complejo con la proteína citoplásmica FKBP, el cual inhibe una enzima, mTOR (objetivo de mamífero de rapamicina, también conocida como la proteína asociada con FKBP12-rapamicina [FRAP] (por sus siglas en inglés) ) . La inhibición de la actividad de cinasa de mTOR inhibe una variedad de rutas de transducción de la señal , incluyendo la proliferación celular estimulada por citosina, la traducción de los ARNms para diversas proteínas clave que regulan la fase Gl del ciclo celular, y la transcripción inducida por IL-2, que conduce a la inhibición del progreso del ciclo celular de Gl a S. El mecanismo de acción de CCI-779 que conduce al bloque de fase Gl a S es novedoso para un fármaco anticáncer. In vitro, CCI-779 se ha mostrado que inhibe el crecimiento de un número de células tumorales diversas histológicamente. El cáncer del sistema nervioso central (CNS) (por sus siglas en inglés) , el cáncer de mama, el cáncer de la próstata, y las líneas de melanoma estuvieron entre los más sensibles a CCI-779. El compuesto detuvo las células en la fase Gl del ciclo celular.

Los estudios in vivo en ratones desnudos han demostrado que CCI-779 tiene actividad contra los xenoinjertos de tumor humano de diversos tipos histológicos. Los gliomas fueron particularmente sensibles a CCI-779 y el compuesto fue activo en un modelo de glioma ortotópico en ratones desnudos. La estimulación inducida por el factor de crecimiento (derivado de plaquetas) de una línea celular de glioblastoma humano in vitro fue suprimida marcadamente por CCI-779. El crecimiento de varios tumores pancreáticos humanos en ratones desnudos así como una de las dos líneas del cáncer de mama estudiadas in vivo también fue inhibido por CCI-779. Un obstáculo hacia la formulación de CCI-779 es su pobre solubilidad acuosa (menos de 1 µ9/tt?1) , lo cual hace baja su biodisponibilidad. Además, el CCI-779 exhibe inestabilidad acuosa por medio de la segmentación de un enlace de lactona, conduciendo a la formación de seco-CCI-779 de anillo abierto. Las tabletas de CCI-779 preparadas por la compresión directa de CCI-779 no micronizado con excipientes y rellenadotes estándares, en la presencia o ausencia de agentes tensioactivos , proporcionaron tabletas que no exhibieron la liberación del fármaco rápida y completa, y por esto proporcionó una formulación inadecuada para CCI-779. Breve Descripción de la Invención Esta invención evita los problemas mencionados anteriormente empleando un polímero soluble en agua tal como povidona (PVP) (por sus siglas en inglés) y empleando un proceso de granulación húmeda para proporcionar una formulación de CCI-779 no micronizada altamente biodisponible que supera los problemas de disolución e inestabilidad. La inhibición de la degradación también puede ser auxiliada por el uso de uno o más antioxidantes, y un agente modificador del pH para mantener un pH de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6. Otros aspectos y ventajas de la invención 'serán evidentes de la siguiente descripción detallada. Descripción Detallada de la Invención En consecuencia, esta invención proporciona una formulación sólida que comprende una granulación preparada utilizando un proceso de granulación húmedo, la granulación comprende CCI-779, un polímero soluble en agua, un agente modificador del pH, un agente tensioactivo , y un antioxidante. En una modalidad, la formulación contiene desde 0.1 hasta 30%, desde 0.5 hasta 25%, desde 1 hasta 20%, desde 5 hasta 15%, o desde 7 hasta 12% (peso/peso) de CCI-779, desde 0.5 hasta 50%, desde 1 hasta 40%, desde 5 hasta 35%, desde 10 hasta 25%, o desde 15 hasta 20% (peso/peso) de polímero soluble en agua, desde 0.5 hasta 10%, desde 1 hasta 8%, o 3 hasta 5% (peso/peso) de agente tensioactivo, y desde 0.001% hasta 1%, 0.01% hasta 1%, o 0.1% hasta 0.5% (peso/peso) de antioxidante. Sin embargo, otras modalidades pueden contener más, o menos, de estos componentes . La formulación también puede contener agentes guelantes, rellenadores , aglutinadores, agentes tensioactivos , y semejantes para facilitar la granulación y el proceso de conformación en tabletas . Se prefiere que la granulación húmeda sea efectuada con un sistema de solvente hidroalcohólico que comprende agua y un alcohol, con el etanol que es el componente alcohólico preferido. Los polímeros solubles en agua típicos incluyen, pero no están limitados a, polivinilpirrolidona (PVP) (por sus siglas en inglés) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por sus siglas en inglés) , polietilenglicol (PEG) (por sus siglas en inglés), y ciclodextrina o mezclas de los mismos. Se prefiere que el polímero soluble en agua sea PVP, y que tenga un peso molecular de entre 2.5 y 60 kilodaltons. Cualquier formulación dada de esta invención puede contener ingredientes múltiples de cada clase del componente. Por ejemplo, una formulación que contiene un antioxidante puede contener uno o más antioxidantes como el componente antioxidante. Los agentes modificadores del pH aceptables incluyen, pero no están limitados a ácido cítrico, citrato de sodio, HCl diluido, y otros ácidos o bases suaves capaces de amortiguar una solución que contiene CCI-779 a un pH en el intervalo de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6. Los antioxidantes aceptables incluyen, pero no están limitados a, ácido cítrico, d, 1-ct-tocoferol , ???, BHT, monotioglicerol , ácido ascórbico, y galato de propilo. Se espera que los antioxidantes de las formulaciones de esta invención serán utilizados en concentraciones que varían desde 0.001% hasta 3% peso/peso. Los agentes quelantes, y otros materiales capaces de aglutinar iones metálicos, tales como ácido etilendiamintetracético (EDTA) y sus sales son capaces de mejorar la estabilidad de CCI-779. Los agentes tensioactivos pueden incluir polisorbate 80, lauril sulfato sódico, dodecil sulfato sódico, sales de ácidos biliares (taurocolato, glicolato, colato, desoxicolato, etc.) que pueden ser combinados con lecitina. Alternativamente, los aceites vegetales etoxilados, tales como Cremophor El, vitamina E tocoferol succinato de propilenglicol (Vitamina E TGPS) , copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipro ileno, y poloxámeros . Los aglutinadores, rellenadores, y desintegrantes tales como sucrosa, lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodio, estearato de magnesio, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos) , carboximetilcelulosa calcio, carboximetilcelulosa sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol cetostearílico, alcohol cetílico, cera de esteres de cetilo, dextratos, dextrina, lactosa, dextrosa, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, éteres de polioxietileno alquilo, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino polioxietileno, estearatos de polioxietileno, y alcohol polivinílico, y semejantes, también pueden ser incorporados en la formulación. La formulación puede ser preparada formulando una solución alcohólica que comprende CCI-779 y un antioxidante, y una solución acuosa que comprende un polímero soluble en agua, un agente tensioactivo, y un modificador del pH, en cantidad suficiente para ajustar el pH de la solución acuosa en el intervalo de 4 a 6. Los alcoholes adecuados incluyen metanol, etanol, isopropanol, y semejantes, en donde el etanol es el alcohol preferido. Las soluciones fueron mezcladas y agregadas a un mezclador que contiene excipientes intragranulares . Alternativamente, las soluciones alcohólicas y acuosas pueden ser agregadas por separado sin mezclado entre sí . Tales excipientes intragranulares comprenden aglutinadores y rellenadores para promover la mejora de la disolución. Los excipientes intragranulares típicos pueden incluir, pero no están limitados a, celulosa microcristalina, lactosa, y croscarmelosa sodio. Los excipientes intragranulares sólidos son granulados con las soluciones en el mezclador hasta que una granulación uniforme sea lograda. El mezclador puede ser un mezclador con una barra de intensificación, un granulador de cizallamiento bajo, o un granulador de cizallamiento elevado. La granulación es secada en un secador de lecho fluidizado aproximadamente a 50 °C, y se muele utilizando un dispositivo de molienda adecuado, tal como un molino de Fitz. La granulación húmeda y el secado se pueden hacer en un granulador/secador de lecho fluidizado. La granulación húmeda puede ser secada utilizando un horno de secado con bandeja. Si se desea, la granulación seca puede ser combinada adicionalmente con rellenadores y aglutinadores extragranuíares, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa sodio, y estearato de magnesio en un mezclador, tal como un mezclador en forma de V, antes de la compresión en tabletas. Alternativamente, algo del polímero soluble en agua puede estar contenido en el excipiente i tragranular, y las soluciones acuosas y alcohólicas agregadas al mezclador que contiene los excipientes intragranuíares gradualmente. Por ejemplo, el orden de adición al mezclador puede ser una mitad de la solución acuosa, seguido por la solución alcohólica completa, y luego el resto de la solución acuosa. Otras secuencias de adición son posibles y permisibles bajo esta invención. Lo siguiente proporciona ejemplos representativos de las formulaciones de esta invención. La preparación de CCI-779 es descrita en la Patente U.S. 5,362, 718, la cual es incorporada aquí para referencia. Una preparación regioselectiva de CCI-779 es descrita en la Patente US 6,277,983, la cual es incorporada por el presente para referencia. Estos ejemplos son solamente ilustrativos, y no limitan la invención. Ej emplos Procedimiento A El siguiente procedimiento fue utilizado para preparar una tableta que contiene 2 mg de CCI-779 que contiene los siguientes componentes; las cantidades son ajustadas para tomar en cuenta una potencia baja: * Utilizado en el procesamiento, pero no aparece producto final.

La celulosa microcristalina, lactosa anhidra, y croscarmelosa sodio fueron tamizadas a través de un tamiz de malla 20, transferidas a un mezclador con forma de V con una barra intensificadora y se mezclaron. El sulfato de laurilo y sodio, ácido edético, citrato de sodio, ácido cítrico, y PVP fueron disueltos en una cantidad suficiente de agua purificada para lograr una solución. El hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, y CCI-779 fueron disueltos en una cantidad suficiente de alcohol deshidrogenado para lograr una solución. La solución de alcohol fue agregada a la solución acuosa con agitación. El recipiente de la solución alcohólica fue lavado con alcohol deshidratado, el cual fue agregado a la solución hidroalcohólica . La solución fue agitada hasta que resultó una solución clara. La solución hidroalcohólica fue agregada al Mezclador en forma de V y los ingredientes se granularon. El recipiente de solución hidroalcohólica fue lavado con una solución de alcohol al 10% que fue agregada a la granulación. La granulación fue mezclada hasta que se logró la uniformidad, seguido por secado en un secador de lecho fluidizado. La granulación seca se hizo pasar a través de un tamiz de malla 30, y cualquier granulación sobredimensionada se molió por medio de un molino de Fitz. La granulación molida fue transferida a un Mezclador en forma de V. Se hicieron pasar celulosa microcristalina, lactosa anhidra, y croscarmelosa sodio, adicionales, a través de un tamiz de malla 20 y se agregaron al mezclador. La mezcla fue combinada, se agregó estearato de magnesio (tamizado a través de un tamiz de malla 30) al mezclador, y la mezcla fue combinada. La mezcla resultante fue comprimida en tabletas. La siguiente tabla muestra una comparación de la disolución en agua de: (a) CCI-779 puro en cápsulas, (b) una tableta de la mezcla seca de los mismos ingredientes contenidos en la granulación, y (c) una tableta de la granulación preparada como se describió anteriormente. Los resultados demuestran claramente que la granulación hidroalcohólica de esta invención proporcionó una disolución mejorada en el agua, y proporcionará por esto una biodisponibilidad mejorada.

Procedimiento B El siguiente procedimiento fue utilizado para preparar una tableta que contiene 25 mg de CCI-779 que contiene los siguientes componentes; las cantidades son ajustadas para tomar en cuenta una potencia baja: Ingrediente Por ciento peso/peso CCI-779 4.0 Hidroxianisol butilado 0.10 Hidroxitolueno butilado 0.05 PVP, 17PF 21.0 Acido edético 0.01 Lauril sulfato sódico 3.6 Acido Cítrico (anhidro) 0.025 Celulosa microcristalina 44.5 Croscarmelosa Sódica 4.0 Lactosa Anhidra 22.17 Estearato de Magnesio 0.5 Alcohol Deshidratado (etanoi)* Agua Purificada* * Utilizada en el procesamiento, pero no aparece en el producto final . La celulosa microcristalina, lactosa anhidra, aproximadamente una mitad de PVP y croscarmelosa sódica fueron tamizadas a través de un tamiz de malla 20, transferidas a un mezclador en forma de V con una barra intensificadora y se mezclaron. El lauril sulfato sódico, ácido edético, ácido cítrico, y el PVP restante fueron disueltos en una cantidad suficiente de agua purificada para lograr una solución. El pH de la solución fue medido, y si fue más elevado que 4.5, se redujo con HC1 0.1N hasta que se logró un pH de 4.5. El hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, y CCI-779 fueron disueltos en una cantidad suficiente de alcohol deshidratado para lograr una solución. Aproximadamente una mitad de la solución acuosa fue agregada al mezclador, y la granulación se mezcló durante aproximadamente 4 minutos. La solución alcohólica fue agregada al mezclador y la granulación se mezcló durante aproximadamente 4 minutos. La solución acuosa restante fue agregada al mezclador y la granulación se mezcló durante aproximadamente 4 minutos . Se agregó agua adicional, si es necesario, para conformar una granulación uniforme. La granulación se secó en un secador de lecho fluidizado a una temperatura de aproximadamente 50 °C. La granulación seca se hizo pasar a través de un tamiz de malla 30, y cualquier granulación sobredimensionada se molió a través de un molino de Fitz. La granulación molida fue transferida a un Mezclador en forma de V. Se hicieron pasar celulosa microcristalina, lactosa anhidra, y croscarmelosa sódica, adicionales, a través de un tamiz de malla 20 y son agregadas al mezclador. La mezcla combinada y el estearato de magnesio (tamizado a través de un tamiz de malla 30) fueron agregados al mezclador, y la mezcla se combinó. La mezcla resultante se comprimió en tabletas . Los documentos citados de principio a fin de esta especificación son incorporados por el presente para referencia. Las variaciones y modificaciones menores a los métodos y materiales descritos en la descripción detallada precedente y los ejemplos ilustrativos serán fácilmente evidentes para aquellos con experiencia en el arte y están abarcados dentro del alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Una composición farmacéutica para administración oral, caracterizada porgue comprende una granulación, la granulación comprende CCI-779, un polímero soluble en agua, un agente tensioactivo, un antioxidante, y un agente modificador del pH. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero soluble en agua es PVP, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol , una ciclodextrina o mezclas de los mismos. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el polímero soluble en agua es PVP . 4. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el agente tensioactivo es polisorbato 80, lauril sulfato sódico, dodecil sulfato sódico y sodio, una sal de un ácido biliar, un aceite vegetal etoxilado, un copolxmero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, o un poloxámero. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente tensioactivo es lauril sulfato sódico o dodecil sulfato sódico. 6 . La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el agente modificador del pH es seleccionado del grupo que consiste de citrato de sodio, ácido cítrico, ácido clorhídrico diluido, y mezclas de los mismos. 7. Un proceso para preparar una composición oral de CCI-779, caracterizado porque comprende: (a) disolver CCI-779 y un antioxidante en un alcohol; (b) disolver PVP, un agente modificador del pH, y un agente tensioactivo en agua,- (c) combinar las soluciones acuosa y alcohólica para proporcionar una solución hidroalcohólica; (d) agregar la solución hidroalcohólica a un mezclador que contiene uno o más excipientes intragranulares ; (e) granular la mezcla; y (f) secar la granulación resultante. 8. Un proceso para preparar una composición oral de CCI-779, caracterizado porque comprende: (a) disolver CCI-779 y un antioxidante en un alcohol ; (b) disolver PVP, un agente modificador del pH, y un agente tensioactivo en agua; (c) agregar las soluciones acuosa y alcohólica gradualmente, y en una o más porciones de cada una, a un mezclador que contiene uno o más excipientes intragranulares; (d) granular la mezcla; y (e) secar la granulación resultante. 9. Una composición oral de CCI-779, caracterizada porque es preparada por granulación húmeda. 10. Una composición oral de CCI-779, caracterizada porque es preparada por el proceso que comprende : (a) disolver CCI-779 y un antioxidante en un alcohol; (b) disolver PVP, un agente modificador del pH, y un agente tensioactivo en agua; (c) combinar las soluciones acuosa y alcohólica para proporcionar una solución hidroalcohólica; (d) agregar la solución hidroalcohólica a un mezclador que contiene uno o más excipientes intragranulares; (e) granular la mezcla; y (f) secar la granulación resultante. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el agente modificador del pH es seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, citrato de sodio, ácido clorhídrico y mezclas de los mismos . 12. La composición de conformidad con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, caracterizada porque el alcohol es el etanol . 13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada porque el antioxidante es hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. 1 . La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada porque el agente tensioactivo es lauril sulfato sódico. 15. Una formulación oral de CCI-779, caracterizada porque es preparada por el proceso que comprende : (a) disolver CCI-779 y un antioxidante en un alcohol ; (b) disolver PVP, un agente modificador del pH, y un agente tensioactivo en agua; (c) agregar las soluciones acuosa y alcohólica gradualmente, y en una o más porciones de cada una, a un mezclador que contiene uno o más excipientes intragranulares ; (d) granular la mezcla; y (e) secar la granulación resultante. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el agente modificador del pH es seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, citrato de sodio, ácido clorhídrico y mezclas de los mismos . 17. La composición de conformidad con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, caracterizada porque el alcohol es el etanol . 18. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizada porque el antioxidante es hidroxianisol butilado e hidroxi olueno butilado . 19. La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el agente tensioactivo es lauril sulfato sódico.