ES2315530T3 - Formulacion granulada de un ester de rapamicina cci-779. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica para administración oral, que comprende una granulación, comprendiendo dicha granulación CCI-779, un polímero soluble en agua, un surfactante, un antioxidante comprendido entre 0,001% y 3% (peso/peso) y un agente modificador del pH.

Description

Formulación granulada de un éster de rapamicina CCI-779.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones orales sólidas de rapamicina 42-éster con ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779).
La rapamicina es un antibiótico macrocíclico triénico producido por Streptomyces higroscopicus que se que se ha descubierto que presenta actividad antifúngica, particularmente contra Candida albicans, tanto in vitro como in vivo [C. Vezina et al, J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot, 31, 539 (1978); patente US nº 3.929.992; y patente US nº 3.993.749]. Además, la rapamicina sola (patente US nº 4.885.171) o en combinación con picibanil (patente US nº 4.401.653) ha mostrado poseer actividad antitumoral.
Los efectos inmunosupresores de la rapamicina se dieron a conocer en FASEB 3, 3411 (1989). La ciclosporina A y FK-506, otras moléculas macrocíclicas, se han mostrado también efectivas como agentes inmunosupresores y, por tanto, útiles en la prevención del rechazo de trasplantes [patente US nº 5.100.899]. R. Martel et al [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55,48 (1977)] dieron a conocer que la rapamicina es efectiva en el modelo experimental de encefalomielitis alérgica, un modelo para la esclerosis múltiple; en el modelo adyuvante de la artritis, un modelo para la artritis reumatoide; e inhibió de modo efectivo la formación de anticuerpos tipo IgE.
La rapamicina resulta asimismo útil para prevenir o tratar el lupus eritematoso sistémico [patente US nº 5.078.999], la inflamación pulmonar [patente US nº 5.080.899], la diabetes mellitus dependiente de la insulina [patente US nº 5.321.009], los trastornos de la piel, tal como la psoriasis [patente 5.286.730], los trastornos intestinales [patente US nº 5.286.731], la proliferación de células musculares lisas y engrosamiento de la íntima después de daño vascular [patentes US nº 5.288.711 y 5.516.781], la leucemia de células T del adulto/linfoma [solicitud de patente europea 525.960 A1], la inflamación ocular [patente US nº 5.387.589], los carcinomas malignos [patente US nº 5.206.018], la enfermedad inflamatoria cardíaca [patente US nº 5.496.832], y la anemia [patente US nº 5.561.138].
La rapamicina 42-éster con el ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil-2-metilpropiónico) (CCI-779) es éster de la rapamicina que ha demostrado tener efectos inhibitorios significativos en el crecimiento tumoral en modelos tanto in vitro como in vivo. La preparación y utilización de hidroxiésteres de la rapamicina, incluyendo CCI-779, se dan a conocer en la patente US nº 5.362.718.
CCI-779 exhibe propiedades citostáticas, opuestas a las citotóxicas, y puede retrasar el tiempo de progresión o de recidiva tumoral. Se considera que CCI-779 tiene un mecanismo de acción que es similar al del sirolimús. CCI-779 se une a un complejo con la proteína citoplásmica FKBP y se une a la misma, la cual inhibe una enzima, mTOR (diana mamífera de la rapamicina, también conocida como proteína asociada a la FKBP12-rapamicina [FRAP]). La inhibición de la quinasa mTOR inhibe diversas vías de transducción siñalética, que incluyen la proliferación celular estimulada por las citoquinas, la traducción de los ARNm para varias proteínas clave que regulan la fase G1 del ciclo celular y la transcripción inducida por IL-2, que conducen a la inhibición de la progresión del ciclo celular de G1 a S. El meca-
nismo de acción de CCI-779 que da lugar al bloqueo de la fase G1 a S es nuevo para un medicamento anticáncer.
In vitro, CCI-779 ha demostrado que inhibe el crecimiento de algunas células tumorales histológicamente diversas. El cáncer del sistema nervioso central (CNS), la leucemia (células T), el cáncer mamario, el cáncer prostático, y las progenies de melanoma, se encontraron entre las más sensibles a CCI-779. El compuesto detuvo las células en la fase G1 del ciclo celular.
Los estudios in vivo en ratones desnudos han demostrado que CCI-779 posee actividad contra los xenoinjertos tumorales humanos de diversos tipos histológicos. Los gliomas fueron particularmente sensibles al CCI-779 y el compuesto fue activo en un modelo ortotópico de glioma en los ratones desnudos. La estimulación inducida por el factor de crecimiento (derivado plaquetario) de una progenie celular de glioblastoma humano in vitro fue notablemente suprimida por CCI-779. El crecimiento de varios tumores pancreáticos humanos en ratones desnudos, así como el de una de las dos progenies cancerosas mamarias que se estudiaron in vivo, fue también inhibido por CCI-779. La patente U.S. nº 2002/091137 da a conocer la utilización como un agente neoplásico.
Un obstáculo con respecto a la formulación de CCI-779 es su escasa solubilidad acuosa (menor que 1 \mug/ml), que hace que su biodisponibilidad sea baja. Además, CCI-779 muestra inestabilidad acuosa, debido a la fragmentación de un enlace lactona, que da lugar a la formación del anillo abierto seco-CCI-779. Los comprimidos de CCI-779 preparados mediante compresión directa de CCI-779 no micronizado con excipientes estándar y rellenos, en presencia o ausencia de comprimidos provistos de surfactantes que no muestran una liberación rápida y completa del medicamento, y provistos, por tanto, de una formulación que no es apropiada para CCI-779.
Sumario de la invención
La presente invención evita los problemas anteriormente mencionados utilizando un polímero soluble en agua tal como povidona (PVP) y utilizando un procedimiento húmedo de granulación para proporcionar una formulación con una alta biodisponibilidad de CCI-779 no micronizado, que corrige el problema de disolución y de inestabilidad. La inhibición de la degradación puede apoyarse también utilizando uno o más antioxidantes, y un agente modificador del pH para conservar un pH de aproximadamente 4 a 6.
Otros aspectos y ventajas de la invención serán comprensibles a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con esto, la invención proporciona una formulación sólida que comprende una granulación que se prepara utilizando un procedimiento húmedo de granulación, comprendiendo dicha granulación CCI-799, un polímero soluble en agua, un agente modificador del pH, un surfactante, y un antioxidante. En una forma de realización, la formulación contiene entre 0,1 y 30%, entre 0,5 y 25%, entre 1 y 20%, entre 5 y 15%, o entre 7 y 12% (peso/peso) de CCI-779, entre 0,5 a 50%, entre 1 a 40%, entre 5 y 35%, entre 10 y 25%, o entre 15 a 20% (peso/peso) de polímero soluble en agua, entre 0,5 y 10%, 1 a 8%, o 3 a 5% (peso/peso) de surfactante, y entre 0,001% al 1%, 0,01 a1%, o 0,1% a 0,5% (peso/peso) de antioxidante. Sin embargo, otras formas de realización pueden contener más, o menos, de estos componentes.
La formulación puede contener asimismo agentes quelantes apropiados, rellenantes, aglutinantes, surfactantes, y similares, para facilitar la granulación y el proceso de formación de comprimidos. Se prefiere que la granulación húmeda se lleve a cabo con un sistema disolvente hidroalcohólico que comprende agua y un alcohol, siendo etanol el componente alcohólico preferido.
Los polímeros típicos solubles en agua incluyen, pero no se limitan, a polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), y ciclodextrina y sus mezclas. Se prefiere que el polímero soluble en agua sea PVP, y que tenga un peso molecular de entre 2,5 y 60 kilodaltons. Cualquier formulación dada de la presente invención puede contener múltiples ingredientes de cada tipo de componente. Por ejemplo, una formulación que contenga un antioxidante puede contener uno o más antioxidantes como el componente antioxidante.
Los agentes aceptables modificadores del pH incluyen pero no se limitan a ácido cítrico, citrato sódico, HCl diluido, y otros ácidos o bases suaves capaces de tamponar una solución que contiene CCI-779 a un pH del orden de 4 a 6 aproximadamente.
Los antioxidantes aceptables incluyen, pero no se limitan a ácido cítrico, d,l,\alpha-tocoferol, BHA, BHT, monotioglicerol, ácido ascórbico, y propil gallato. Se espera que los antioxidantes de las formulaciones de la presente invención se utilizarán en concentraciones del orden de 0,001% a 3% peso/peso.
Los agentes quelantes, y otros materiales capaces de unirse a iones metálicos, tales como el ácido etilendiamintetraacético (EDTA) y sus sales, son capaces de potenciar la estabilidad de CCI-779.
Los surfactantes pueden incluir polisorbato 80, sulfato lauril sódico, sulfato dodecil sódico, sales de ácidos biliares (taurocolato, glicocolato, colato, dexosicolato, etc), que pueden combinarse con lecitina. Alternativamente, aceites vegetales etoxilados, tales como Cremophor EL, vitamina E tocoferol propilenglicol succinato (vitamina E TGPS), copolímeros de bloque polioxietilen-polioxipropilen, y poloxámeros.
Aglutinantes, rellenantes, y desintegrantes tales como sacarosa, lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol cetoestearilo, alcohol cetilo, cera de ésteres de cetilo, dextratos, dextrina, lactosa, dextrosa, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, éteres polioxietilenalquílicos, polietilenglicoles, derivados del aceite polioxietilénico de castor, estearatos polioxietilénicos, alcohol polivinílico y similares, pueden incorporarse también a la formulación.
La formulación puede prepararse mediante una solución alcohólica que comprenda CCI-799 y un antioxidante, y una solución acuosa que incluya un polímero soluble en agua, un surfactante, y un modificador del pH, en cantidad suficiente para ajustar el pH de la solución acuosa entre 4 y 6. Alcoholes apropiados incluyen metanol, etanol, isopropanol, y similares, siendo el etanol el preferido. Las soluciones se mezclaron y añadieron a un mezclador que contenía excipientes intragranulares. Alternativamente, las soluciones alcohólicas y acuosas pueden añadirse separadamente sin mezclarlas entre sí. Dichos excipientes intragranulares comprenden aglutinantes y rellenantes para promover una potenciación de la disolución. Los excipientes intragranulares típicos pueden incluir, pero no se limitan a celulosa microcristalina, lactosa y croscarmelosa sódica. Los excipientes intragranulares sólidos se granulan con las soluciones en el mezclador, hasta que se alcanza una granulación uniforme. El mezclador puede consistir en una tolva mezcladora con una presión que se intensifica, un granulador de cizallamiento débil, o un granulador de cizallamiento intenso. El granulado se seca en un secador de lecho fluido a 50ºC aproximadamente, y se muele utilizando un dispositivo de molienda apropiado, tal como un molinillo Fitz. La granulación húmeda y el secado pueden llevarse a cabo en un secador/granulador de lecho fluido. La granulación húmeda puede secarse utilizando una estufa plataforma de secado. Si se desea, la granulación seca puede mezclarse posteriormente con rellenantes y aglutinantes extragranulares, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, y estearato de magnesio en un mezclador, tal como un mezclador V, antes de llevar a cabo la compresión para obtener un comprimido.
Alternativamente, algunos de los polímeros solubles en agua pueden contenerse en los excipientes intragranulares, y las soluciones acuosas y alcohólicas pueden añadirse paso a paso al mezclador. Por ejemplo, el orden de adición al mezclador puede ser la mitad de la solución acuosa, seguido por la solución alcohólica entera, y a continuación el resto de la solución acuosa. En la presente invención, son posibles y pueden realizarse otras secuencias de adición.
A continuación, se proporcionan ejemplos representativos de las formulaciones de la presente invención. La preparación de CCI-779 se describe en la patente US nº 5.362.718. Una preparación regioselectiva de CCI-779 se describe en la patente US nº 6.277.983. Estos ejemplos son únicamente ilustrativos, y no limitan la invención.
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Ejemplos
Procedimiento A
Se utilizó el siguiente procedimiento para preparar un comprimido que contenía 2 mg de CCI-779, que incluía los componentes siguientes; las cantidades están ajustadas para justificar la baja potencia:
1
Celulosa microcristalina, lactosa anhidra y croscarmelosa sódica se rastrearon mediante una criba de malla 20, se transfirieron a un mezclador-V con una presión intensificadora, y se mezclaron. Sulfato lauril sódico, ácido edético, citrato sódico, ácido cítrico y PVP se disolvieron en cantidad suficiente de agua purificada para constituir una solución. Hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y CCI-779 se disolvieron en cantidad suficiente de alcohol deshidratado para constituir una solución. La solución alcohólica se añadió a la solución acuosa con agitación. El contenedor de la solución alcohólica se lavó con alcohol deshidratado, que se añadió a la solución hidrohólica. La solución se agitó hasta que se obtuvo una solución clara. La solución hidrohólica se añadió al mezclador-V y los ingredientes se granularon. El contenedor de la solución hidrohólica se lavó con una solución de alcohol al 10% que se añadió a la granulación. La granulación se mezcló hasta que se alcanzó la uniformidad, seguida por el secado en un secador de lecho fluido. La granulación seca se hizo pasar por una criba de malla 30, y cualquier granulación que presentara un tamaño más grande, se pasó por un molinillo Fitz. La granulación molida se transfirió a un mezclador-V. A través de una criba de malla 20 se hicieron pasar, adicionalmente, celulosa microcristalina, lactosa anhidra y croscarmelosa sódica, que se añadieron al mezclador. Se mezclaron, se añadió estearato de magnesio (que se había rastreado a través de una criba de malla 30) al mezclador, mezclándose el conjunto. La mezcla resultante se convirtió en comprimidos mediante compresión.
La tabla siguiente muestra una comparación de la disolución en agua de (a) CCI-779 puro en cápsulas, (b) un comprimido de la mezcla seca de los mismos ingredientes contenidos en la granulación, y (c) un comprimido de la granulación preparada tal como se ha descrito anteriormente. Los resultados demuestran claramente que la granulación hidrohólica de la invención, proporcionó una potenciación de la disolución en agua, y, por lo tanto, proporcionará una biodisponibilidad potenciada.
2
Procedimiento B
Se utilizó el siguiente procedimiento para preparar un comprimido que contenía 25 mg de CCI-779, que incluía los componentes siguientes; las cantidades están ajustadas para justificar la baja potencia:
3
Celulosa microcristalina, lactosa anhidra, una mitad aproximadamente del PVP y croscarmelosa sódica se rastrearon mediante una criba de malla 20, se transfirieron a un mezclador-V con una presión intensificadora, y se mezclaron. Sulfato lauril sódico, ácido edético, ácido cítrico y el PVP restante se disolvieron en una cantidad suficiente de agua purificada para constituir una solución. Se midió el pH de la solución, y si era superior a 4,5, se redujo con 0,1 N HCl, hasta que se alcanzó el valor de 4,5. Hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y CCI-779 se disolvieron en cantidad suficiente de alcohol deshidratado para constituir una solución. Aproximadamente una mitad de la solución acuosa se añadió al mezclador, mezclándose la granulación durante 4 minutos aproximadamente. La solución alcohólica se añadió al mezclador y la granulación se mezcló durante 4 minutos aproximadamente. La solución acuosa restante se añadió al mezclador y la granulación se mezcló durante 4 minutos aproximadamente. Se añadió agua adicional, si era necesario, para obtener una granulación uniforme. La granulación se secó en un secador de lecho fluido a una temperatura de aproximadamente 50ºC. La granulación seca se hizo pasar por una criba de malla 30, y cualquier granulación que presentara un tamaño más grande, se hizo pasar por un molinillo Fitz. La granulación molida se transfirió a un mezclador-V. Celulosa microcristalina, lactosa anhidra y croscarmelosa sódica adicionales se hicieron pasar a través de una criba de malla 20 y se añadieron al mezclador. La mezcla y el estearato de magnesio (que se había rastreado a través de una criba de malla 30) se añadieron al mezclador, mezclándose el conjunto. La mezcla resultante se convirtió en comprimidos mediante compresión.

Claims (17)

1. Composición farmacéutica para administración oral, que comprende una granulación, comprendiendo dicha granulación CCI-779, un polímero soluble en agua, un surfactante, un antioxidante comprendido entre 0,001% y 3% (peso/peso) y un agente modificador del pH.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que el polímero soluble en agua es PVP, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, o ciclodextrina o sus mezclas.
3. Composición según la reivindicación 2, en la que el polímero soluble en agua es PVP.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el surfactante es polisorbato 80, sulfato lauril sódico, sulfato dodecil sódico, una sal de ácido biliar, un aceite vegetal etoxilado, un copolímero de bloque polioxietilen-polioxipropileno, o un poloxámero.
5. Composición según la reivindicación 4, en la que el surfactante es sulfato lauril sódico o sulfato dodecil sódico.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente modificador del pH se selecciona de entre el grupo constituido por el citrato sódico, ácido cítrico, ácido clorhídrico diluido, y sus mezclas.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el antioxidante es hidroxianisol butilado, o hidroxitolueno butilado.
8. Procedimiento para preparar una composición oral de CCI-779, que comprende:
(a)
disolver CCI-779 y de 0,001% al 3% (peso/peso) de un antioxidante en un alcohol;
(b)
disolver PVP, un agente modificador del pH, y un surfactante en agua;
(c)
combinar las soluciones acuosas y alcohólicas para proporcionar una solución hidrohólica;
(d)
añadir la solución hidrohólica a un mezclador que contiene uno o más excipientes intragranulares;
(e)
granular la mezcla; y
(f)
secar la granulación resultante.
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9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el agente modificador del pH se selecciona de entre el grupo constituido por ácido cítrico, citrato sódico, ácido clorhídrico, y sus mezclas.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el alcohol es etanol.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el antioxidante es hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el surfactante es sulfato lauril sódico.
13. Procedimiento para preparar una formulación oral de CCI-779, que comprende:
(a)
disolver CCI-779 y de 0,001% al 3% (peso/peso) de un antioxidante en un alcohol;
(b)
disolver PVP, un agente modificador del pH, y un surfactante en agua;
(c)
añadir las soluciones acuosas y alcohólicas paso a paso y en una o más de cada una de las partes, a un mezclador que contiene uno o más excipientes intragranulares.
(e)
granular la mezcla; y
(f)
secar la granulación resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el agente modificador del pH se selecciona de entre el grupo constituido por ácido cítrico, citrato sódico, ácido clorhídrico y sus mezclas.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el alcohol es etanol.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el antioxidante es hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el surfactante es sulfato lauril sódico.
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