UA81265C2 - Granulate formulation of the rapamycin ester cci-779 and process for the preparation thereof - Google Patents
Granulate formulation of the rapamycin ester cci-779 and process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA81265C2 UA81265C2 UAA200503586A UA2005003586A UA81265C2 UA 81265 C2 UA81265 C2 UA 81265C2 UA A200503586 A UAA200503586 A UA A200503586A UA 2005003586 A UA2005003586 A UA 2005003586A UA 81265 C2 UA81265 C2 UA 81265C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ssi
- composition according
- alcohol
- surfactant
- water
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims 8
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title abstract description 13
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title abstract description 13
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 title abstract description 4
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 title abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 26
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 15
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 5
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical group COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 4
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- -1 SSI-779 Chemical compound 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 241001442556 Gloma Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- POODVSCQKVCWCE-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O POODVSCQKVCWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до пероральних композицій твердої речовини 42-складного ефіру рапаміцину з 2 З-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою (ССІ-779).
Рапаміцин є макроциклічним триєновим антибіотиком, що виробляється бігеріотусез пудгозсорісив, у якого була виявлена протигрибкова активність, особливо проти Сапаїда аїрісап5, як іп мійго, так і іп мімо |С.
Мегіпа еї аї., 9. Апііріої 28, 721 (1975); 5.М. Зепда! еї аї., 9. Апііріоїй 28, 727 (1975); Н.А. ВаКег еї а!., У. Апііріої. 31, 539 (1978); Патент США Мо 3929992; і Патент США Мо 3993749). На додаток, було показано, 70 що рапаміцин індивідуально (Патент США Мо 4885171) або у комбінації з піцибанілом (Патент США Мо 4401653) володіє протипухлинною активністю.
Імунодепресивні ефекти рапаміцину були розкриті в РАБЕВ 3, 3411 (1989). Також було показано, що циклоспорин А і ЕК-506, інші макроциклічні молекули, є ефективними імунодепресивними засобами, отже, корисні для запобігання відторгненню трансплантанту (патент США Мо 5100899). Кк. Мапйеї! еї а). 12 ІСап.).РНузіо!ї Рнагаіасої. 55, 48 (1977) розкрив, що рапаміцин є ефективним у моделі експериментального алергічного енцефаломієліту, моделі розсіяного склерозу; у моделі адювантного артриту, у моделі ревматоїдного артриту; і ефективно інгібував утворення ІЗЕ подібних антитіл.
Рапаміцин також корисний для профілактики або лікування системного червоного вовчака |(патент США
Мо5078999), запалення легень |(патент США Мо50808991|, інсулін залежного цукрового діабету |патент США
Мо5321009), захворювань шкіри, таких як псоріаз (патент США Мо 52867301, захворювань кишечнику |патент США
Мо5286731), проліферації гладком'язових клітин і потовщення інтими внаслідок пошкодження судини Іпатент
США Мо 5288711 і Мо55167811, Т-клітинної лейкемії/лімфоми дорослих (ЕР-А-525960А1), запалення ока (патент
США Мо 53875891, злоякісної карциноми (патент США Мо 5206018), запального захворювання серця |патент США
Мо 5496832 та анемії |(патент США Мо5561138). с 42-складний ефір рапаміцину з З-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2-метил-пропіоновою кислотою (ССІ-779) є (3 складним ефіром рапаміцину, який показав виражені ефекти інгібування росту пухлини, як у моделях іп міїго, так і іп мімо. Приготування і застосування складних оксіефірів рапаміцину, включаючи ССІ-779, розкриті у (І(патенті США Мо 5362718).
ССІ-779 виявляє цитостатичні, на відміну від цитотоксичних, властивості, і може затримувати час о прогресування пухлин або час рецидиву пухлини. Вважається, що ССІ-779 має механізм дії, подібний до дії Ге) сиролімусу. ССІ-779 зв'язується з і утворює комплекс з цитоплазматичним білком ЕКВР, який інгібує фермент ттТоОКк (мішень рапаміцину ссавців, також відомий як білок, зв'язаний з ЕКВР 12-рапаміцином (ЕКАРІ). сч
Інгібування ттокК кіназної активності блокує ряд шляхів передачі сигналу, включаючи стимульовану цитокінами «-- проліферацію клітин, трансляцію МмРНКислот для декількох ключових білків, які регулюють 51 фазу клітинного 3о циклу, та ІЛ-2 індуковану транскрипцію, приводячи до блокади просування клітинного циклу від 51 до 5. со
Механізм дії ССІ-779, який приводить до інгібування фази від С1 до 5, є новим для протиракового лікарського засобу.
Іп мійго було показано, що ССІ-779 придушує ріст деякого числа гістологічно різних пухлинних клітин. «
Ракова пухлина центральної нервової системи (ЦНС), лейкемія (Т-клітини), рак молочної залози, рак З передміхурової залози, і лінії меланоми були найбільш чутливі до ССІ-779. Сполука затримувала ріст у фазі 01 с клітинного циклу.
Із» Дослідження іп мімо на мишах, позбавлених волосяного покриву, показали, що ССІ-779 володіє активністю проти людських пухлинних ксенотрансплантантів різних гістологічних типів. Гліоми були особливо чутливі до
ССІ-779 і сполука була активною в ортотопічній моделі гломи у мишей, позбавлених волосяного покриву. 49 Викликана фактором росту (одержаним з тромбоцитів) стимуляція лінії клітин гліобластоми людини іп міго була
Со помітно придушена ССІ-779. Ріст деяких пухлин підшлункової залози людини у мишей, позбавлених волосяного - покриву, а також двох ліній раку молочної залози, що вивчаються іп мімо, також був придушений ССІ-779.
Однією перешкодою у технології приготування лікарського засобу ССІ-779 є його погана розчинність у воді о (менше 1 мкг/мл), що робить його біодоступність низькою. На додаток, ССІ-779 демонтує нестабільність у воді
Ге»! 20 за рахунок розриву лактонного зв'язку, внаслідок чого утворюється кільце, відкрите зесо-ССІ-779. ССІ-779 таблетки, приготовані прямим пресуванням немікронізованого ССІ-779 зі стандартними допоміжними сл речовинами і наповнювачами, у присутності або за відсутності поверхнево-активних речовин, являли собою таблетки, які не виявляли швидкого і повного вивільнення лікарської речовини і, отже, не забезпечували відповідної композиції для ССІ-779. 25 Даний винахід дозволяє вирішити зазначені вище проблеми шляхом використання водорозчинного полімеру,
ГФ) такого як повідон (ПВП), та із застосуванням способу вологої грануляції для забезпечення високої біологічної доступності немікронізованої ССІ-779 композиції яка позбавлена проблем розчинення і нестабільності. о Інгібуванню погіршення властивостей може також сприяти використання одного або більше антиоксидантів, і засобу, що регулює рН, для підтримки рН приблизно від 4 до приблизно 6. 60 Інші сторони і переваги винаходу будуть очевидні з подальшого докладного опису.
Таким чином, даний винахід відноситься до композиції твердої речовини, що містить грануляцію, приготовану з використанням способу мокрого гранулювання, вказану грануляцію, що містить ССІ-779, водорозчинний полімер, засіб, що регулює. рН, поверхнево-активну речовину і один антиоксидант. В одному варіанті здійснення, композиція містить від 0,1 до 3095, від 0,5 до 2595, від 1 до 20905, від 5 до 1595 або від 7 до 1295 бо (мас/мас.) ССІ-779, від 0,5 до 5095, від 1 до 4095, від 5 до 3595, від 10 до 2595 або від 15 до 2095, (мас/мас.)
водорозчинного полімеру, від 0,5 до 1095, від 1 до 895 або від З до 595, (мас/мас.) поверхнево-активної речовини, і від 0,00195 до 195, від 00195 до 195 або від 0,195 до 595 (мас/мас.) антиоксиданту. Однак, інші варіанти здійснення можуть містити в собі більше або менше цих компонентів.
Композиція може також містити відповідні хелатуючі засоби, заповнювачі, зв'язувальні речовини, поверхнево-активні речовини та їм подібні для сприяння способу гранулювання і таблетування. Є переважним, щоб мокре гранулювання виконувалося з водно-спиртовою розчинюючою системою, що містить воду і спирт, з етанолом як переважним спиртовим інгредієнтом.
Типові водорозчинні полімери включають, без обмеження, полівінілпіролідон (пвпу 7/0 Підроксипропілметилцелюлозу (ШМЦ), поліетиленгліколь (ПЕГ,, ії циклодекстрин або їх суміші. Переважно, щоб водорозчинний полімер являв собою ПВП, і мав молекулярну вагу від 2,5 до 60 кілодальтон. Будь-яка дана композиція відповідно до винаходу може містити численні інгредієнти кожного класу компонента. Наприклад, склад, що містить антиоксидант, може містити один або більше антиоксидантів як антиоксидантний інгредієнт.
Прийнятні засоби, що регулюють рН, включають, без обмеження, лимонну кислоту, цитрат натрію, розбавлену НСЇ та інші слабкі кислоти або основи, здатні забуферювати розчин, що містить ССІ-779, до рН у діапазоні від приблизно 4 до приблизно 6.
Прийнятні антиоксиданти включають, без обмеження, лимонну кислоту, 4,І-А-токоферол, БГА, БІТ, монотіогліцерин, аскорбінову кислоту і пропілгалат. Передбачається, що антиоксиданти композицій відповідно до винаходу будуть використовуватися у концентраціях, що знаходяться у межах від 0,00195 до 395 мас/мас.
Хелатуючі засоби та інші речовини, здатні зв'язувати іони металів, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА) та її солі, здатні збільшувати стійкість ССІ-779..
Поверхнево-активні речовини можуть включати полісорбат 80, лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, солі жовчних кислот (таурохолат, глікохолат, холат, деоксихолат і т.п.), які можуть бути об'єднані з лецитином. Як альтернатива, етоксильовані рослинні олії, такі як Кремофор ЕїЇ, вітамін Е токоферол сч ов пропіленглікольсукцинат (Вітамін Е ТПГС), поліоксіетилен-поліоксипропілен блок-співполімери і полоксамери.
Зв'язувальні речовини, наповнювачі та дезінтегранти, такі як сахароза, лактоза, мікрокристалічна і) целюлоза, кроскармелоза натрію, стеарат магнію, гуміарабік, холестерол, трагакант, стеаринова кислота, желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди), карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропіл-метилцелюлози фталат, му зо аморфна целюлоза, цетостеариловий спирт, цетиловий спирт, складні цетилові ефіри воску, декстрати, декстрин, лактоза, декстроза, гліцерилмоноояеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, алкілові ікс, ефіри поліоксіетилену, поліетиленгліколі, поліоксіетиленові похідні касторової олії, поліоксіетиленстеарати і суч полівініловий спирт, та їм подібні можуть бути також включені у композицію.
Композиція може бути одержана приготуванням спиртового розчину, що містить ССІ-779 і антиоксидант, і -- водний розчин, що містить водорозчинний полімер, поверхнево-активну речовину, і регулятор рН, у достатній со кількості, щоб встановити рН водного розчину від 4 до 6. Придатні спирти включають метанол, етанол, ізопропанол, та їм подібні, де етанол є переважним спиртом. Розчини були перемішані і додані у мішалку, що містить внутрішньогранулярні допоміжні речовини. Як альтернатива, спиртові і водні розчини можуть бути додані окремо, без перемішування один з одним. Такі внутрішньогранулярні допоміжні речовини містять зв'язувальні « речовини і наповнювачі, що сприяють поліпшенню розчинення. Типові внутрішньогранулярні допоміжні речовини Ше) с можуть включати, без обмеження, мікрокристалічну целюлозу, лактозу і кроскармелозу натрію. Тверді внутрішньогранулярні допоміжні речовини гранулюються з розчинами у змішувачі до досягнення однорідного ;» гранулювання. Мішалка може бути змішувачем з підсилювальним бар'єром, гранулятором з низьким зсувом або гранулятором з високим зсувом. Грануляція сушиться у сушарці з киплячим шаром приблизно при 50 ес і подрібнюється з використанням відповідного подрібнювального обладнання, такого як дробарка Рії7. Вологе о гранулювання і висушування може бути здійснене у грануляторі/сушарці з киплячим шаром. Волога грануляція щщ може бути висушена з використанням піддонної сушильної шафи. За бажанням, висушена грануляція може бути далі перемішана з екстрагранулярними наповнювачами і зв'язувальними речовинами, такими як ка мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію і стеаратом магнію у змішувачі, такому як М-змішувач, перед 5р пресуванням у таблетки. б Як альтернатива, деяка кількість водорозчинного полімеру може міститися у внутрішньогранулярних 4 допоміжних речовинах, і водні, їі спиртові розчини додаються у змішувач, що вміщує внутрішньогранулярні наповнювачі поетапно.
Наприклад, порядком додавання у змішувач може бути одна половина водного розчину, потім весь 5Б спиртовий розчин і потім водний розчин, що залишився. Інші послідовності додавання можливі і допустимі відповідно до даного винаходу. (Ф, Нижче наводяться показові приклади композицій відповідно до винаходу. Приготування ССІ-779 описане у ко патенті США Мо 5362718, зміст якого включений шляхом посилання. Регіоселективне приготування ССІ-779 описане у патенті СІЛА Мо 6277983, зміст якого включений шляхом посилання. Ці приклади є тільки бо пояснювальними і не обмежують винахід.
Приклади
Методика проведення А
Наступна методика була використана для приготування таблетки, яка містить 2 мг ССІ-779, що містить наступні інгредієнти; кількості встановлені для пояснення низької активності: б5
Інгредієнт Процент мас/мас.
о
Безодний спяж етно 11111111 і Ояищена вади 01111101
Мікрокристалічна целюлоза, безводна лактоза і кроскармелоза натрію були просіяні через 20-коміркове сито, перенесені у М-змішувач з підсилювальним бар'єром і перемішані. Лаурилсульфат натрію, едетова кислота, цитрат натрію, лимонна кислота і ПВП були розчинені у достатній кількості очищеної води до досягнення розчину. Бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол і ССІ-779 були розчинені у достатній кількості збезводненого спирту до досягнення розчину. Спиртовий розчин був доданий до водного розчину перемішуванням. Контейнер спиртового розчину був промитий збезводненим спиртом, який сч додавався до гідрохолевого розчину. Розчин розмішувався до одержання прозорого розчину. Гідрохолевий розчин був доданий у М-змішувач і всі інгредієнти гранульовані. Контейнер гідрохолевого розчину був промитий о) 1096 спиртовим розчином, який був доданий у грануляцію. Грануляція перемішувалася до досягнення однорідності, з подальшим висушуванням у сушарці з киплячим шаром. Висушена грануляція пропускалася через З0-коміркове сито, і будь-яка грануляція, що перевищує розмір, подрібнювалася у дробарці Рі». ю зо Подрібнена грануляція переносилася у М-змішувач. Додаткові мікрокристалічна целюлоза, безводна лактоза і кроскармелоза натрію пропускалися через 20-коміркове сито і додавалися у змішувач. Суміш перемішувалася, ісе) стеарат магнію (просіяний через 3З0-коміркове сито) додавався у змішувач і суміш перемішувалася. Одержана с суміш пресувалася у таблетки.
Наступна таблиця показує порівняння розчинення у воді (а) бездомішкового ССІ-779 у капсулах, (Б) таблетки -- сухої суміші тих же самих інгредієнтів, що містяться у грануляції, і (с) таблетки грануляції, приготованої с так, як описано вище. Результати виразно демонструють, що гідрохолева грануляція відповідно до винаходу забезпечила підвищене розчинення у воді і, таким чином, буде забезпечувати підвищену біодоступність. 1000 процент омаеюю ств 111 « й -
ПЕСНИ НИ ИН ПО ПО ПО ш нин ши ни и ї»
Методика проведення В бо Наступна методика була використана для приготування таблетки, яка містить 25 мг ССІ-779, що містить -ї наступні інгредієнти; кількості встановлені для пояснення низької активності: з
Фо о 25 о ю 60
Безводний спирт тат 111110
Очищеж вад 11111111 17711111 й
Мікрокристалічна целюлоза, безводна лактоза, приблизно половина ПВП і кроскармелоза натрію були просіяні через 20-коміркове сито, перенесені у М-змішувач з підсилювальним бар'єром і перемішані.
Лаурилсульфат натрію, едетова кислота, лимонна кислота і ПВП, що залишився, були розчинені у достатній кількості очищеної води для досягнення розчину. Вимірювалося рН розчину, і якщо воно було вищим, ніж 4,5, воно знижувалося 0,1 Н НС доти, доки було досягнуто рН 4,5. Бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол і ССІ-779 були розчинені у достатній кількості збезводненого спирту для досягнення розчину.
Близько половини водного розчину було додано у змішувач і грануляція переміщувалася протягом 4 хвилин.
Спиртовий розчин був доданий у змішувач і грануляція перемішувалася протягом 4 хвилин. Водний розчин,, що /о залишився, був доданий у змішувач і грануляція перемішувалася протягом 4 хвилин. Якщо було необхідно, то додавалася додаткова вода для створення однорідної грануляції. Грануляція висушувалася у сушарці з киплячим шаром при температурі близько 502С. Висушену грануляцію пропускали через З0-коміркове сито і будь-яку грануляцію, що перевищує розмір, подрібнювали через дробарку Рії7. Подрібнена грануляція була перенесена у М-змішувач. Додаткові мікрокристалічна целюлоза, безводна лактоза і кроскармелоза натрію 75 просіювалися через 20-коміркове сито і додавалися у змішувач. Суміш перемішувалася і стеарат магнію (просіяний через 30-коміркове сито) був доданий у змішувач і суміш перемішували. Одержану суміш пресували у таблетки.
Документи, на які робилися вказівки у даному описі, включені шляхом посилання. Мінімальні зміни і модифікації способів і матеріалів допущені у попередньому докладному описі і приклади, що ілюструються, будуть без великих зусиль зрозумілі фахівцеві у даній галузі і входять в об'єм даного винаходу.
Claims (18)
1. Фармацевтична композиція для перорального введення, що містить гранулят, причому вказаний гранулят включає ССІ-779, водорозчинний полімер, поверхнево-активну речовину, антиоксидант і засіб, що регулює рН. о
2. Композиція за п. 1, в якій водорозчинний полімер є ПВП, гідроксипропілметилцелюлозою, поліетиленгліколем, циклодекстрином або їх сумішшю.
3. Композиція за п. 2, в якій водорозчинний полімер є ПВП. ю зо
4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, в якій поверхнево-активна речовина є полісорбатом 80, лаурилсульфатом натрію, додецилсульфатом натрію, сіллю жовчної кислоти, етоксильованою рослинною олією, со поліоксіетилен-поліоксипропілен блок-співполімером або полоксамером. с
5. Композиція за п. 4, в якій поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію або додецилсульфатом натрію. -
6. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій засіб, що регулює рН, вибирається з групи, яка складається з со цитрату натрію, лимонної кислоти, розбавленої соляної кислоти і їх суміші.
7. Спосіб одержання пероральної композиції ССІ-779, який включає: (а) розчинення ССІ-779 і антиоксиданту у спирті; (Б) розчинення ПВП, засобу, що регулює рн, і поверхнево-активної речовини у воді; « (с) об'єднання водного і спиртового розчинів для одержання гідрохолевого розчину; -о с (4) додавання гідрохолевого розчину у змішувач, що містить одну або більше внутрішньогранулярних допоміжних речовин; :з» (е) гранулювання суміші; і (Од сушіння одержаного грануляту.
8. Спосіб одержання пероральної композиції ССІ-779, який включає: о (а) розчинення ССІ-779 і антиоксиданту у спирті; (Б) розчинення ПВП, засобу, що регулює рн, і поверхнево-активної речовини у воді; - (с) додавання водного і спиртового розчинів послідовно, однією або більше порціями кожний, у змішувач, що ГІ містить одну або більше внутрішньогранулярних допоміжних речовин; (е) гранулювання суміші; і Ме (Од сушіння одержаного грануляту.
с 9. Пероральна композиція ССІ-779, одержана способом, що включає: (а) розчинення ССІ-779 і антиоксиданту у спирті; (Б) розчинення ПВП, засобу, що регулює рн, і поверхнево-активної речовини у воді; 5Б (с) об'єднання водного і спиртового розчинів для одержання гідрохолевого розчину; (4) додавання гідрохолевого розчину у змішувач, що містить одну або більше внутрішньо-гранулярних
(Ф. допоміжних речовин; ка (е) гранулювання суміші; і (Од сушіння одержаного грануляту. 60 10. Композиція за п. 9, в якій засіб, що регулює рН, вибирається з групи, яка складається з лимонної кислоти, цитрату натрію, соляної кислоти і їх сумішей.
11. Композиція за п. 9 або п. 10, в якій спирт є етанолом.
12. Композиція за п. 9, в якій антиоксидант є бутильованим гідроксіанізолом і бутильованим гідрокситолуолом. 65
13. Композиція за п. 9, в якій поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію.
14. Пероральна композиція ССІ-779, одержана способом, що включає:
(а) розчинення ССІ-779 і антиоксиданту у спирті; (Б) розчинення ПВП, засобу, що регулює рн, і поверхнево-активної речовини у воді; (4) додавання водного і спиртового розчинів послідовно, однією або більше порціями кожний, у змішувач, що Містить одну або більше внутрішньо-гранулярних допоміжних речовин; (е) гранулювання суміші; і (Од сушіння одержаного грануляту.
15. Композиція за п. 14, в якій засіб, що регулює рН, вибирається з групи, яка складається з лимонної кислоти, цитрату натрію, соляної кислоти і їх сумішей. 70
16. Композиція за п. 14 або п. 15, в якій спирт є етанолом.
17. Композиція за п. 14, в якій антиоксидант є бутильованим гідроксіанізолом і бутильованим гідрокситолуолом.
18. Композиція за п. 17, в якій поверхнево-активна речовина є лаурилсульфатом натрію. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ІС) (Се) с «- г) -
с . и? (ее) - іме) ФО сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41126402P | 2002-09-17 | 2002-09-17 | |
| PCT/US2003/029228 WO2004026280A2 (en) | 2002-09-17 | 2003-09-15 | Granulate formulation of the rapamycin ester cci-779 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81265C2 true UA81265C2 (en) | 2007-12-25 |
Family
ID=32030658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200503586A UA81265C2 (en) | 2002-09-17 | 2003-09-15 | Granulate formulation of the rapamycin ester cci-779 and process for the preparation thereof |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040077677A1 (uk) |
| EP (1) | EP1635830B1 (uk) |
| JP (1) | JP2006506353A (uk) |
| KR (1) | KR20050084559A (uk) |
| CN (1) | CN100415233C (uk) |
| AT (1) | ATE413163T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003272489B2 (uk) |
| BR (1) | BR0314397A (uk) |
| CA (1) | CA2496332A1 (uk) |
| CR (1) | CR7791A (uk) |
| DE (1) | DE60324609D1 (uk) |
| DK (1) | DK1635830T3 (uk) |
| EC (1) | ECSP055731A (uk) |
| ES (1) | ES2315530T3 (uk) |
| HK (1) | HK1084050A1 (uk) |
| IL (1) | IL166824A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA05002828A (uk) |
| NO (1) | NO20050836L (uk) |
| NZ (1) | NZ538781A (uk) |
| PT (1) | PT1635830E (uk) |
| RU (1) | RU2326654C2 (uk) |
| SI (1) | SI1635830T1 (uk) |
| UA (1) | UA81265C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004026280A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200502220B (uk) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL162734A0 (en) | 2002-02-01 | 2005-11-20 | Ariad Gene Therapeutics Inc | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
| KR20060006058A (ko) * | 2003-04-22 | 2006-01-18 | 와이어쓰 | 항신생물성 배합물 |
| CN1829514A (zh) * | 2003-07-25 | 2006-09-06 | 惠氏公司 | Cci－779冻干制剂 |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| AU2004270154A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Wyeth | Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid and its pharmaceutical compositions containing the same |
| DE602004011398T2 (de) * | 2004-01-08 | 2009-01-15 | Wyeth | Direkt komprimierbare pharmazeutische zusammensetzung für die orale verabreichung von cci-779 |
| US7349971B2 (en) * | 2004-02-05 | 2008-03-25 | Scenera Technologies, Llc | System for transmitting data utilizing multiple communication applications simultaneously in response to user request without specifying recipient's communication information |
| WO2005100366A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Wyeth | Proline cci-779 (proline-rapamycin 42-ester with 2,2-bis (hydroxymethyl) propionic acid) and two-step enzymatic synthesis of proline cci-779 and cci-779 using microbial lipase |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| AU2005302004A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Wyeth | Use of an mTOR inhibitor in treatment of uterine leiomyoma |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| MX2007009812A (es) * | 2005-02-15 | 2007-10-23 | Wyeth Corp | Formulaciones en tableta de 42-ester de rapamicina con acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico oralmente biodisponibles. |
| WO2007056175A2 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Wyeth | 41-methoxy isotope labeled rapamycin 42-ester |
| CA2626326C (en) | 2005-11-04 | 2021-02-16 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
| CN102579467A (zh) | 2005-11-14 | 2012-07-18 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途 |
| EP2094241A4 (en) * | 2006-11-14 | 2013-04-17 | Ariad Pharma Inc | ORAL FORMULATIONS |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8430055B2 (en) * | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| PE20081891A1 (es) * | 2007-03-22 | 2008-12-27 | Opko Health Inc | Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas |
| TW200901989A (en) | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
| JP2008305262A (ja) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Konica Minolta Business Technologies Inc | サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法 |
| EP2245165A4 (en) | 2008-01-11 | 2011-06-01 | Massachusetts Eye & Ear Infirm | TRANSGENIC CONDITIONAL STOP DIMERICABLE CASPASE ANIMALS |
| KR101616246B1 (ko) | 2008-01-25 | 2016-05-02 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 약제학적 투여형 |
| MX2010012039A (es) | 2008-05-09 | 2010-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio. |
| EP2318001A4 (en) * | 2008-07-18 | 2013-02-20 | Valeant Pharmaceuticals Int | FORMULATION WITH MODIFIED RELEASE AND USE METHOD |
| RU2015138422A (ru) | 2009-07-22 | 2018-12-25 | Грюненталь Гмбх | Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма |
| MX2012000317A (es) | 2009-07-22 | 2012-02-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente. |
| WO2011095314A2 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
| AU2011260016B2 (en) | 2010-06-02 | 2013-08-22 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of Rapamycin esters |
| ES2487244T3 (es) | 2010-09-02 | 2014-08-20 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende un polímero aniónico |
| CA2808219C (en) | 2010-09-02 | 2019-05-14 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
| US20120303115A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| AU2012292418B2 (en) | 2011-07-29 | 2017-02-16 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
| CA2839123A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
| MX356421B (es) | 2012-02-28 | 2018-05-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico. |
| CN104394851B (zh) | 2012-04-18 | 2017-12-01 | 格吕伦塔尔有限公司 | 抗篡改和抗剂量‑倾泻药物剂型 |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| AR096438A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso |
| CA2907950A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| BR112016000194A8 (pt) | 2013-07-12 | 2019-12-31 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila |
| US10682415B2 (en) | 2013-07-22 | 2020-06-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Thermogel formulation for combination drug delivery |
| CN105934241B (zh) | 2013-11-26 | 2020-06-05 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过低温研磨制备粉末状药物组合物 |
| WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| JP2017516789A (ja) | 2014-05-26 | 2017-06-22 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エタノール過量放出に対して防護されている多粒子 |
| EP3285745A1 (en) | 2015-04-24 | 2018-02-28 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
| US20190022073A1 (en) * | 2015-09-03 | 2019-01-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof |
| CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| WO2017129772A1 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Xellia Phamaceuticals Aps | Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US5206018A (en) * | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5321009A (en) * | 1991-04-03 | 1994-06-14 | American Home Products Corporation | Method of treating diabetes |
| ZA924953B (en) * | 1991-07-25 | 1993-04-28 | Univ Louisville Res Found | Method of treating ocular inflammation |
| US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
| US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| US5516781A (en) * | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| US5288711A (en) * | 1992-04-28 | 1994-02-22 | American Home Products Corporation | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| US5536729A (en) * | 1993-09-30 | 1996-07-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| IL111004A (en) * | 1993-09-30 | 1998-06-15 | American Home Prod | Oral formulations of rapamycin |
| US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
| US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
| US5496832A (en) * | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
| US5989591A (en) * | 1997-03-14 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| CA2230748C (en) * | 1997-03-14 | 2010-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| US5985325A (en) * | 1997-06-13 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| US6277983B1 (en) * | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| US20020013335A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-31 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiovascular disease |
| TWI286074B (en) * | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
| GB0123400D0 (en) * | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE60319118T2 (de) * | 2002-07-30 | 2009-02-05 | Wyeth | Parenterale formulierungen mit einem rapamycin hydroxyester |
-
2003
- 2003-09-15 US US10/663,506 patent/US20040077677A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-15 EP EP03754672A patent/EP1635830B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-15 WO PCT/US2003/029228 patent/WO2004026280A2/en active Application Filing
- 2003-09-15 PT PT03754672T patent/PT1635830E/pt unknown
- 2003-09-15 JP JP2004537911A patent/JP2006506353A/ja active Pending
- 2003-09-15 ES ES03754672T patent/ES2315530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-15 UA UAA200503586A patent/UA81265C2/uk unknown
- 2003-09-15 CA CA002496332A patent/CA2496332A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-15 NZ NZ538781A patent/NZ538781A/en unknown
- 2003-09-15 AT AT03754672T patent/ATE413163T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-09-15 DK DK03754672T patent/DK1635830T3/da active
- 2003-09-15 SI SI200331456T patent/SI1635830T1/sl unknown
- 2003-09-15 AU AU2003272489A patent/AU2003272489B2/en not_active Ceased
- 2003-09-15 KR KR1020057004555A patent/KR20050084559A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-09-15 BR BR0314397-0A patent/BR0314397A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-15 CN CNB03822013XA patent/CN100415233C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-15 MX MXPA05002828A patent/MXPA05002828A/es active IP Right Grant
- 2003-09-15 DE DE60324609T patent/DE60324609D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-15 RU RU2005111222/15A patent/RU2326654C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-10 IL IL16682405A patent/IL166824A0/xx unknown
- 2005-02-16 NO NO20050836A patent/NO20050836L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-03-16 ZA ZA200502220A patent/ZA200502220B/en unknown
- 2005-04-08 CR CR7791A patent/CR7791A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-04-13 EC EC2005005731A patent/ECSP055731A/es unknown
-
2006
- 2006-06-05 HK HK06106410.3A patent/HK1084050A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1635830T3 (da) | 2009-02-23 |
| DE60324609D1 (de) | 2008-12-18 |
| WO2004026280A2 (en) | 2004-04-01 |
| HK1084050A1 (en) | 2006-07-21 |
| WO2004026280A3 (en) | 2005-12-01 |
| PT1635830E (pt) | 2008-12-31 |
| EP1635830B1 (en) | 2008-11-05 |
| MXPA05002828A (es) | 2005-05-27 |
| RU2005111222A (ru) | 2005-09-20 |
| ATE413163T1 (de) | 2008-11-15 |
| ES2315530T3 (es) | 2009-04-01 |
| JP2006506353A (ja) | 2006-02-23 |
| AU2003272489B2 (en) | 2008-11-13 |
| CN100415233C (zh) | 2008-09-03 |
| CA2496332A1 (en) | 2004-04-01 |
| CN1764459A (zh) | 2006-04-26 |
| NO20050836L (no) | 2005-04-15 |
| ECSP055731A (es) | 2005-07-06 |
| KR20050084559A (ko) | 2005-08-26 |
| NZ538781A (en) | 2007-11-30 |
| US20040077677A1 (en) | 2004-04-22 |
| EP1635830A2 (en) | 2006-03-22 |
| SI1635830T1 (sl) | 2009-02-28 |
| RU2326654C2 (ru) | 2008-06-20 |
| CR7791A (es) | 2007-10-01 |
| ZA200502220B (en) | 2008-01-30 |
| IL166824A0 (en) | 2006-01-15 |
| BR0314397A (pt) | 2005-08-09 |
| AU2003272489A1 (en) | 2004-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA81265C2 (en) | Granulate formulation of the rapamycin ester cci-779 and process for the preparation thereof | |
| RU2355399C2 (ru) | Противоопухолевые композиции, содержащие производное рапамицина и ингибитор ароматазы | |
| DE602004004520T2 (de) | Antineoplastische zusammensetzungen | |
| US7060709B2 (en) | Method of treating hepatic fibrosis | |
| JP2008530145A (ja) | 経口投与可能なｃｃｉ−７７９製剤 | |
| PL209704B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki do sporządzania zawiesin oraz sposób wytwarzania tabletki do sporządzania zawiesin zawierającej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę | |
| KR20060130162A (ko) | Ｃｃｉ-779 의 경구 투여용, 직접 압축식 약학적 조성물 | |
| US20090011013A1 (en) | Tacrolimus Combination Products | |
| JP2014040462A (ja) | 経口処方組成物 | |
| US20130039951A1 (en) | Process Of Preparing A Stabilized And Solubilized Formulation Of Sirolimus Derivatives | |
| KR20200000038A (ko) | 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제 | |
| CN111565714B (zh) | 包含依维莫司的实现稳定化的药剂学制剂 | |
| ES2673870T3 (es) | Formulación de dosificación oral sólida de [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-2-({(1R,2S)-1-[(ciclopropilsulfonil) carbamoil]-2-etenilciclopropil} carbamoil) pirrolidin-1-il] carbonil}-2,2-dimetil-propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo | |
| AU2013203956A1 (en) | Oral formulations |