PL209704B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki do sporządzania zawiesin oraz sposób wytwarzania tabletki do sporządzania zawiesin zawierającej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki do sporządzania zawiesin oraz sposób wytwarzania tabletki do sporządzania zawiesin zawierającej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynęInfo
- Publication number
- PL209704B1 PL209704B1 PL367896A PL36789602A PL209704B1 PL 209704 B1 PL209704 B1 PL 209704B1 PL 367896 A PL367896 A PL 367896A PL 36789602 A PL36789602 A PL 36789602A PL 209704 B1 PL209704 B1 PL 209704B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tablets
- rapamycin
- composition
- tablet
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej w postaci tabletki do sporządzania zawiesin, jak również sposobu wytwarzania tabletki do sporządzania zawiesin zawierającej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę.
Określenie „makrolid” w znaczeniu stosowanym w poniższym opisie dotyczy laktamu związku makrolidowego, na przykład związku zawierającego 12-członowy lub większy pierścień laktamowy. Szczególnie interesujące są związki należące do grupy „laktamów makrolidowych”, tj. związki makrolidowe zawierające laktamowe (amidowe) wiązanie w układzie makrolidowym w połączeniu z wiązaniem laktonowym (estrowym); np. makrolidy laktamowe produkowane przez mikroorganizmy z rodzaju Streptomyces takie, jak rapamycyna, askomycyna i związek FK-506 oraz ich liczne pochodne i analogi. Jak wykazano, wymienione laktamy związków makrolidowych posiadają interesujące właściwości farmaceutyczne, szczególnie właściwości immunosupresyjne i przeciwzapalne.
Rapamycyna jest laktamem makrocyklicznym o właściwościach immunosupresyjnych, który jest produkowany przez Streptomyces hydroscopicus. Strukturę rapamycyny opisał H. Kesseler ze współpracownikami: 1993: Helv. Chim. Acta: 76: 117. Proszę porównać z np. McAlpine, J.B. i współpracownicy J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L i współpracownicy J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; US 3 929 992. Rapamycyna jest niezwykle silnym środkiem immunosupresyjnym, wykazano również aktywność przeciwnowotworową i przeciwgrzybiczną tego związku. Jednakże użyteczność farmaceutyczna tego związku jest ograniczona przez jego bardzo niską i zmienną biodostępność. Ponadto rapamycyna jest bardzo trudno rozpuszczalna w środowisku wodnym, np. w wodzie, co utrudnia opracowanie preparatów galenowych. Znanych jest wiele pochodnych rapamycyny. Pewne 16-O-podstawione pochodne rampamycyny ujawniono w dokumencie WO 94/02136, dokument ten włączono do poniższego zgłoszenia jako odnośnik. 40-O-podstawione pochodne rapamycyny opisano miedzy innymi w dokumentach US 5 258 389 i WO 94/09010 (O-arylowe i O-alkilowe pochodne rapamycyny); w dokumencie WO 92/05179 (estry kwasów karboksylowych), US 5 118 677 (estry amidowe), US 5 118 678 (karbaminiany), US 5 100 883 (estry fluorowane), US 5 151 413 (acetale), US 5 120 842 (estry sililowe), WO 94/02385 i WO 95/14023 (pochodne alkenylowe), przy czym wszystkie te dokumenty włączono do poniższego zgłoszenia jako odnośniki. 32-O-dihydro- lub podstawione pochodne rapamycyny są opisane między innymi w dokumencie US 5 256 790, włączonego do poniższego zgłoszenia jako odnośniki.
Ponadto, pochodne rapamycyny opisano w zgłoszeniu patentowym PCT/EP96/02441, na przykład 32-deoksorapamycynę opisano w przykładzie 1, a 16-pent-2-ynyloksy-32(S)dihydrorapamycynę opisano w przykładach 2 i 3. Zawartość tego dokumentu włączono do poniższego zgłoszenia przez cytowanie.
Rapamycynę i pochodne tego związku o podobnej strukturze określane są razem terminem „rapamycyna i jej pochodne”.
Związki z grupy askomycyn, których najbardziej znanymi przykładami są związki FK-506 i askomycyna obejmują inną klasę makrolidów laktamowych, z których wiele wykazuje silne działanie immunosupresyjne i przeciwzapalne. Związek FK-506 jest substancją immunosupresyjną z grupy makrolidów laktamowych, który jest produkowany przez bakterie Streptomyces tsukubaensis Nr 9993. Strukturę związku FK506 podano w załączniku do Merck Index, wydanie U (1989) w punkcie A5. Askomycynę opisano między innymi w patencie US 3 244 592. Syntetyzowano wiele pochodnych askomycyny, w tym także halogenowe pochodne takie, jak 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycynę opisaną w dokumencie EP 427 680.
Askomycyna, FK-506 i strukturalnie podobne analogi i pochodne są łącznie określane terminem „askomycyna i pochodne askomycyny”.
Przy doustnym podawaniu ludziom substancji stałych: rapamycyny lub pochodnych rapamycyny, związki te mogą nie ulegać absorpcji do układu krwionośnego w odpowiednio dużym stopniu. W zgłoszeniu patentowym WO 97/03654, który to dokument włączono do poniższego zgłoszenia przez cytowanie, opisano kompozycje farmaceutyczne w postaci stałych dyspersji obejmujących związek z grupy makrolidów, np. rapamycynę, ascomycynę lub pochodne tych związków i nośnik. Kompozycje te zapewniają poprawioną biodostępność substancji leczniczych, są dogodne do podawania i są stabilne (trwałe).
Jednak w przypadku pewnych grup pacjentów doustne podawanie leków w postaci stałych tabletek jest albo niepożądane, albo niepraktyczne. Szczególnie dzieci i starsi pacjenci mogą nie być
PL 209 704 B1 w stanie dogodnie przełknąć tabletek. Dla tych pacjentów, zwykle jest bardziej po żądane otrzymanie tabletek, które mogą być rozproszone w przyjmowanym płynie przed spożyciem przez pacjenta.
Dla podawania leku dzieciom i starszym pacjentom, szczególnie korzystne byłoby otrzymanie tabletek, które szybko ulegałyby rozpadowi w przyjmowanym płynie, takim jak woda. Problem, jeśli chodzi o składy w znanych w dziedzinie, preparatów zawierających związki makrolidowe, leży w tym, że nie ulegają one szybkiemu rozpadowi w roztworach wodnych, tak więc przygotowanie preparatu ciekłego o odpowiednim stopniu rozproszenia, przed podaniem pacjentowi, może być niewygodne i czasochłonne. Szczególną trudność w opracowaniu składu kompozycji farmaceutycznych zawierających dyspersje stałego związku makrolidowego w postaci tabletek do sporządzania zawiesin stanowi wysoka zawartość nośnika wykorzystywanego w kompozycjach będących stałymi dyspersjami, przy czym nośnik ten w składzie tabletek pełni rolę substancji wiążącej.
Wiadomo, że tabletki bardziej gwałtownie ulegające rozpadowi można wyprodukować wykorzystując mniejszą siłę prasującą podczas procesu otrzymywania tabletek. Jednakże, zwykle prowadzi to do otrzymania tabletek o gorszych właściwościach mechanicznych. W szczególności słabo sprasowane tabletki wykazują niewystarczającą twardość, są podatne na rozkruszanie się, pękanie lub rozpadanie się zanim będzie to pożądane (np. podczas pakowania, transportu, magazynowania lub w innym czasie przed wprowadzeniem tabletek do spożywanego płynu celem spożycia).
Dokument PL 191933 ujawnia, że stałe dyspersje zawierające makrolidy, np. rapamycynę lub jej pochodne, mogą być podawane w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków.
W dokumencie tym wskazany jest szereg róż nych noś ników, w tym HPMC czy poliwinylopirolidon, które mogą być zastosowane we wspomnianych dyspersjach. Jednakże dokument ten nie zawiera żadnych sugestii wskazujących na konkretny nośnik, który może lub powinien być zastosowany w celu uzyskanie szybko rozpadają cej się kompozycji, takiej jak tabletka do sporzą dzania zawiesin. W PL 191933, wymieniona jest krzemionka koloidalna jako jeden ze składników kompozycji, ale jedynie jako środek smarujący, a nie jako środek zwiększający/ułatwiający rozsadzanie. W dokumencie tym brak jest również jakiejkolwiek wskazówki, że dodatek 1-5% wagowych krzemionki koloidalnej umożliwi zwiększanie/ułatwienie rozsadzania bez wpływania na twardość tabletki.
Publikacja autorstwa Niimberg E. i współprac „Coating of cellulose products with colloidal silicon dioxide. Investigations to improve tabletting behaviour using low dose tablets as an example” DRUGS MADE IN GERMANY, Aulendorf, DE, vol. 39, nr 3, 1996, str. 104-107 ujawnia, że dodatek krzemionki koloidalnej do celulozy umożliwia w różnym stopniu poprawienie odporności mechanicznej oraz równoczesne skrócenie czasu rozpadu. Jednakże dokument ten nie wskazuje w żaden sposób, że dodatek koloidalnej krzemionki będzie działał nie tylko na celulozę ale również na substancje farmaceutycznie czynne o zupełnie innej strukturze chemicznej - takie jak np. 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna.
Publikacja autorstwa Wan, L.S.C. i współprac, „A multiple unit tablet formulation for multilayer drug coated granules”, 1994, S.T.P., Pharma Sciences 4(5), str. 336-342, dotyczy powlekanych granulek prasowanych w tabletki. Publikacja ta ujawnia zastosowanie połączenia środka rozsadzającego (Crospovidone) oraz krzemionki jako środka poślizgowego w prasowanej kompozycji granulowanej, a zatem zupełnie innego rodzaju kompozycji niż kompozycja zastrzegana w przedmiotowym wynalazku. Co więcej, we wspomnianej publikacji brak jest jakiejkolwiek wskazówki, że ujawniana kompozycja jest odpowiednia do związków o bardzo małej rozpuszczalności w wodzie, takich jak 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna, oraz że dodatek 1-5% wagowych krzemionki koloidalnej umożliwi zwiększanie/ułatwienie rozsadzanie bez ograniczania twardości tabletki.
Dokument PL 185307 opisuje tabletki zawierające co najmniej 50% walacyklowiru lub jego soli, jak również inne substancje takie jak wypełniacz celulozowy, środek poślizgowy oraz 0,05-3% wagowych krzemionki koloidalnej.
Dokumenty WO93/00915 i CZ286958 ujawniają kompozycję farmaceutyczną zawierającą colestipol, powidon (jako środek wiążący), krzemionkę koloidalną (jako środek poślizgowy i środek przeciwzbrylający) oraz stearynian magnezu (jako środek smarny).
Dokument US 5,888,548 dotyczy granulatów zawierających aglomeraty skrobi lub mączki ryżowej połączone z krzemionką i wodą, które to aglomeraty umożliwiają uzyskanie tabletek o dobrej trwałości i krótkich czasach rozpadu. Dokumenty ten nie wspomina w żaden sposób o tym, że opisywany granulat mógłby w jakikolwiek sposób znaleźć zastosowanie w przypadku tak specyficznych kompozycji jak kompozycje zawierające makrolity.
PL 209 704 B1
Prezentowany wynalazek ma na celu dostarczenie kompozycji farmaceutycznej, która łagodzi problemy będące udziałem kompozycji farmaceutycznych znanych w stanie techniki. Prezentowany wynalazek opiera się na zaskakującym stwierdzenie, że kompozycje farmaceutyczne zawierające stałą dyspersję 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny, ulegające szczególnie szybko dyspersji można otrzymać przez zastosowanie koloidalnej krzemionki jako substancji ułatwiającej rozpad.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki do sporządzania zawiesin, charakteryzująca się tym, że zawiera stałą dyspersję 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny, środek rozsadzający stanowiący usieciowany poliwinylopirolidon, oraz koloidalną krzemionkę, przy czym kompozycja zawiera od 1 do 5% wagowych krzemionki koloidalnej, a tabletka do sporządzania zawiesin ma twardość wynoszącą od 35 do 80 N i czas rozpadu wynoszący 3 minuty lub mniej.
Korzystnie, tabletka ma czas rozpadu, wynoszący 90 sekund lub mniej.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna określona w powyżej do zastosowania, jako środek immunosupresyjny.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletki do sporządzania zawiesin zawierającej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę, charakteryzujący się tym, że przygotowuje się stałą dyspersję 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny, miesza się stałą dyspersję 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny z substancją rozsadzającą i 1 do 5% wagowych krzemionki koloidalnej, otrzymując kompozycję farmaceutyczną oraz prasuje się kompozycję farmaceutyczną z wytworzeniem tabletek do sporządzania zawiesin.
Koloidalna krzemionka znana jest w dziedzinie głównie jako składniki kompozycji farmaceutycznych pełniący rolę środka smarnego lub regulującego przepływ. Jeśli wykorzystywana jest w wymienionych powyżej celach, krzemionka stanowi zwykle około 0,5% wagowego składu kompozycji farmaceutycznej. Zgodnie z prezentowanym wynalazkiem, włączenie w skład kompozycji od 1 do 5% wagowych koloidalnej krzemionki, okazało się szczególnie skuteczne w ułatwianiu rozpadu stałej dyspersji 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny w roztworze wodnym, jeśli jest stosowane w połączeniu z inną substancją uł atwiając ą rozpad.
Ponadto kompozycje według wynalazku wykazują wysoką trwałość i fizyczną niepodzielność np. w czasie magazynowania, przenoszenia, pakowania itp. bez ograniczania rozproszenia preparatu (w ośrodku ciekłym). Włączenie koloidalnej krzemionki w odpowiedniej ilości jest dodatkowo korzystne, ponieważ prowadzi do otrzymania kompozycji, która po sprasowaniu w tabletki, charakteryzuje się ulepszonymi właściwościami mechanicznymi. Szczególnie tabletki uformowanie z kompozycji farmaceutycznych według wynalazku charakteryzują się zadziwiającym połączeniem zdolności do szybkiego ulegania rozpadowi w środowisku wodnym przy mechanicznej trwałości. Dla danego poziomu twardości, włączenie krzemionki koloidalnej w skład kompozycji farmaceutycznej powoduje zwiększenie szybkości rozpadu tabletki (w ośrodku ciekłym). Alternatywnie dla danej szybkości rozpadu tabletki zawierające krzemionkę koloidalną zgodnie z opisem przedstawionym w poniższym wynalazku otrzymuje się twardsze tabletki w porównaniu z tymi nie zawierającymi krzemionki.
Kompozycje farmaceutyczne opisywane w poniższym wynalazku zwierają jako substancję rozsadzającą - usieciowany poliwinylopirolidon, np. handlowo dostępny jako Crospovidone® lub Polyplasdone® (Handbook of Excipients str. 143 - 144) dostępne z ISP. Jako substancje rozsadzające można również stosować glikolan sodowy dostępny z Generichem lub sól sodową kroskarmelozy, np. handlowo dostępną z FMC Corporation jako Ac-di-sol®.
Usieciowany poliwinylopirolidon (Crospovidone®) jest korzystnie włączany do składu kompozycji farmaceutycznych będących przedmiotem poniższego wynalazku w ilości wynoszącej do około 50% wagowych, np. od 10 do 30% wagowych, korzystnie w ilości wynoszącej około 20% wagowych, wszystkie masy są podawane w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
Koloidalną krzemionkę można nabyć pod nazwą handlową Aerosil®. Krzemionka koloidalna jest włączana do składu kompozycji farmaceutycznej opisywanej w tym wynalazku w ilości od 1 do 5% całkowitej masy kompozycji, korzystnie w ilości od 2 do 5% całkowitej masy kompozycji. Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera od 2 do 4%, jeszcze bardziej korzystnie od 2,5 do 3,5% krzemionki koloidalnej w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej. Najbardziej korzystnie kompozycja zawiera około 3% wagowych krzemionki koloidalnej.
Korzystnie może być wykorzystywana mieszanina krzemionki koloidalnej i usieciowanego poliwinylopirolidonu, np. mieszanina w stosunku od 1:1 (tak, jak na przykład w stosunku od 1:3) do 1:50 (tak, jak na przykład 1:10).
PL 209 704 B1
W kompozycji według wynalazku stosowana jest 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna, w składzie stałej dyspersji można stosować inny związek makrolidowy taki jak rapamycyna lub dowolna pochodna rapamycyny np. O-podstawioną pochodna, w której grupa hydroksylowa pierścienia cykloheksylowego jest zastąpiona przez grupę -OR1, w której R1 oznacza grupę hydroksyalkilową, hydroksyalkoksyalkilową, acyloaminoalkilową lub aminoaklilową, jak na przykład opisano to w dokumencie WO 94/09010, na przykład 40-O-(3-hydroksypropylo)-rapamycyna, 40-O-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-rapamycycna, i 40-O-(2-acetaminoetylo)-rapamycyna. Pochodna rapamycyny może być podstawiona w pozycji 26 lub 28. Pochodna rapamycyny może być epimerem pochodnej wymienionej powyż ej, w szczególności epimerem pochodnej podstawionej w pozycji 40, 28 lub 26 i opcjonalnie może być dalej uwodorniona, np. jak to ujawniono w dokumencie WO 95/14023 i 99/15530, np. ABT578; lub mogą być rapalogami, takimi, jak ujawnię np. w dokumentach WO98/02441 i WO 01/14387, np. AP23573. Przedmiotowy wynalazek można stosować również w odniesieniu do 32-deoksorapamycynę i 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapamycyny.
Przypisanie cyfr do pochodnych rapamycyny stosowane w poniższym zgłoszeniu odnosi się do struktury ujawnionej jako wzór A, na stronie 4 dokumentu PCT WO 96/13273, włączonego tutaj jako odnośnik.
W skł adzie stał ej dyspersji moż na stosować również inny zwią zek makrolidowy, na przykł ad należący do grupy askomycyn np. FK-506, askomycyna i inne związki naturalne, oraz ich syntetyczne analogi. Korzystny związek należący do klasy askomycyn ujawniono w dokumencie EP 427 680, przykład 66a, związek ten znany jest także jako 33-epi-chloro-33-dezoksy-askomycyna. Inne korzystne związki ujawniono w dokumencie EP 465 426 i w dokumencie EP 569 337 (przykład 71). Szczególnie korzystny związek to 33-epi-chloro-33-dezoksy-askomycyna.
40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna jest korzystnie obecna w kompozycji w ilości od około 0,01 do około 30%, bardziej korzystnie w ilości od 0,1 do 20% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej. W szczególności 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna może być obecna w kompozycji farmaceutycznej w ilości wynoszącej 0,1% wagowego.
40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna wykorzystywana w tym wynalazku, przed utworzeniem stałej dyspersji może mieć postać krystaliczną lub amorficzną. Zaletą tego wynalazku jest więc fakt, że 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna nie musi występować w postaci krystalicznej. Tak więc, 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna może być wykorzystywana bezpośrednio w połączeniu, na przykład z rozpuszczalnikiem, i nie musi być uprzednio izolowana. Inną zaletą prezentowanego wynalazku jest fakt, że szybkość rozpuszczania stałej dyspersji jest wyższa niż szybkość rozpuszczania uzyskana dla krystalicznego związku makrolidowego lub amorficznego związku makrolidowego w prostej mieszaninie.
Środowisko nośnika do wytwarzania preparatu w postaci stałej dyspersji korzystnie zawiera nośnik, np. rozpuszczalny w wodzie polimer, przy czym na przykład może być wykorzystany jeden z poniżej wymienionych polimerów lub ich mieszanina:
- hydroksypropylometyloceluloza (HPMC). Dobre wyniki można uzyskać stosując HPMC o niskiej lepkości pozornej, np. poniżej 100 mPa*s (w pomiarze prowadzonym w temperaturze 20°C dla roztworu wodnego o zawartości 2% wagowych badanej substancji; np. poniżej 50 mPa*s, korzystnie poniżej 20 mPa*s, na przykład HPMC charakteryzującej się wartością 3 mPa*s. HPMC jest dobrze znanym związkiem, opisanym np. w Handbook of Pharmaceutical Excipients, pub. Pharmaceutical Society of Great Britainand American Pharmaceutical Association, 1994, strony od 229 do 232, przy czym zawartość tych dokumentów włączono do niniejszego zgłoszenia jako odnośnik. HPMC, w tym HPMC charakteryzująca się lepkością pozorną wynoszącą 3 mPa*s, jest dostępna w handlu pod nazwą Pharmacoat® 603 jako produkt sprzedawany przez firmę Shinetsu.
- ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP) np. taki, jak dostę py w handlu pod nazwą HPMCP HP50 lub HPMCP HP55. i
- poliwinylopirolidon (PVP) np. PVP K30 lub PVP K12. PVP jest dostę pny w handlu na przykł ad pod nazwą Povidone® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, strony 392 - 399), jako produkt sprzedawany przez firmę BASF. Preferowany jest PVP charakteryzujący się masa molową wynoszącą od około 8000 do około 50000, np. PVP K30.
- poli(meta)akrylany, np. kopolimer, który jest odporny na dzia ł anie soku ż o łądkowego i jest rozpuszczalny w jelitach, np. kopolimer tworzony z monomerów wybrany z grupy, do której należą: kwas metakrylowy, estry kwasu metakrylowego, kwas akrylowy, estry kwasu akrylowego takie, jak te znane i dostępne w handlu pod nazwą Eudragit®, sprzedawany przez firmę Rohm Pharma GmbH. Szczególnie korzystnymi polimerami są kopolimery 1:1 lub 1:2 utworzone z monomerów wybranych z grupy
PL 209 704 B1 obejmującej kwas metakrylowy, niższe estry alkilowe kwasy metakrylowego, takie, jak kopolimery 1:1 i 1:2 utworzone z kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu. Kopolimery 1:1 są dostępne w handlu pod nazwą Eudragit® L, kopolimery 1:2 są dostępne w handlu pod nazwą Eudragit® S. Szczególnie korzystne jest zastosowanie polimeru będącego kopolimerem w stosunku 1:1 kwasu metakrylowego i akrylanu etylu, który to zwią zek jest dostępny w handlu pod nazwą Eudragit® L 100-55.
- hydroksypropyloceluloza (HPC) lub jej pochodne. Przykłady pochodnych HPC, w tym związków charakteryzujących się niską lepkością dynamiczną w środowisku wodnym, np. wodzie, np. poniżej około 400 mPa*s, np. poniżej 150 mPa*s w pomiarze dla związku w roztworze wodnym w stężeniu 2% w temperaturze 25°C. Korzystne pochodne HPC charakteryzują się niskim stopniem podstawienia i średnią masa molową niższą od 200000, np. od 50000 do 150000. Przykłady HPC dostę pnych w handlu obejmują następujące produkty: Klucel® LF, Klucel® EF i Klucel® JF, sprzedawane przez firmę Aqualon; Nisso® HPC-L sprzedawany przez firmę Nippon Soda Ltd.
- poli(glikol etylenowy) (PEG). Przykłady związków obejmują poli(glikole polietylenowe charakteryzujące się masą cząsteczkową od 1000 do 9000, np. pomiędzy około 1800 i około 7000 daltonów, na przykład PEG 2000, PEG 4000 czy PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, strony 355 - 361).
- nasycony poliglikolizowany gliceryd dostępny w handlu np. pod nazwą Gelucire®, np. Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 lub 35/10, sprzedawane przez firmę Gattefosse; lub
- cyklodekstryna, na przykł ad β -cyklodekstryna lub α -cyklodekstryna. Przykł ady odpowiednich β-cyklodeksytryn obejmują metylo-e-cyklodeksytrynę, dimetylo-e-cyklodeksytrynę, hydroksypropylo-β-cyklodeksytrynę, glikozydo-e-cyklodeksytrynę, maltozydo-e-cyklodeksytrynę, sulfo-e-cyklodeksytrynę, sulfoalkiloetery β-cyklodeksytryn, np. sulfo-C1-4-alkiloestry. Przykłady α-cyklodekstryn obejmują glukozydo-a-cyklodekstryny i maltozydo-a-cyklodekstryny.
Ośrodek nośnika stałej dyspersji jest obecny w ilości od np. 0,1 do 99,99% wagowego, na przykład od 0,1 do 99,9%, np. od 1 do 95%, np. od 5 do 95%, np. od 10 do 90% biorąc pod uwagę całkowitą masę stałej dyspersji.
W jednym z wariantów prezentowanego wynalazku, stała dyspersja zawiera 2% wagowych 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny i 80% wagowych HPMC o lepkości 3 mPa*s.
Ośrodek nośnika dla preparatu będącego stałą dyspersją może również zawierać jedną lub więcej kombinacji rozpuszczalnych w wodzie lub nierozpuszczalnych w wodzie cukrów lub innych dopuszczalnych z punktu widzenia farmaceutycznego nośników lub wypełniaczy takich, jak sacharoza, laktoza, amyloza, dekstroza, mannitol, inozytol i podobnych, korzystnie laktozę lub mikrokrystaliczną celulozę, np. dostępna w handlu pod nazwą Avicel®, Pharmacel®, Emococell® i Vivapur®, sprzedawane przez firmę FMC Corporation (Handbook of Pharmaceutical Excipients, strony 84 - 87). Korzystnie stosuje się laktozę.
Wypełniacz, jeśli jest wykorzystywany, może być w ogólności obecny w ilości od około 50% wagowych, np. od około 0,01% do około 50%, np. od około 0,5 do około 40%, korzystnie od około 5 do około 35%, szczególnie korzystnie około 20% w odniesieniu do całkowitej masy dyspersji stałej.
Ośrodek nośnika może także obejmować jeden lub więcej związków powierzchniowo czynnych, na przykład niejonowe, jonowe lub amfoteryczne związki powierzchniowo czynne. Poniżej wymieniono przykłady odpowiednich związków powierzchniowo czynnych.
- kopolimery polioksoetylenowo-polioksypropylenowe i kopolimery blokowe, dostępne w handlu pod nazwą Pluronic® lub Poloxamer®, np. takie, jak opisane przez H. Fiedler, „Lexikon der Hilfsstoffe far Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, wydanie 4 poprawione i rozszerzone (1996), przy czym informacje zawarte w tej publikacji włączone są do niniejszego zgłoszenia jako odnośnik. Korzystny związek to blokowy kopolimer polioksoetylenowo-polioksypropylenowy Poloxamer® 188, sprzedawany przez firmę BASF.
- etoksylenowane cholesteryny dostępne w handlu pod nazwą Solulan®, na przykład Solulan® C24 sprzedawany przez firmę Amerchol.
- pochodne witamin, np. pochodne witaminy E takie, jak bursztynian poli(glikolu etylenowego) tokoferolu (TPGS), sprzedawany przez firmę Eastman.
- dodecylosiarczan sodu lub laurylosiarczan sodu.
- kwas żółciowy lub jego sole, na przykład sole kwasu cholowego, kwasu glikolowego, np. cholan sodu.
- lecytyna, np. fosfolipidy z ziaren soi, np. dostępne w handlu pod nazwą Lipoid® S75 z firmy Lipoid lub fosfolipidy z jaj, np. dostępne w handlu pod nazwą Phospholipon® 90, z firmy Nattermann.
PL 209 704 B1
Jeśli obecny w kompozycji związek powierzchniowo czynny (związki powierzchniowo czynne), może/mogą być w ogólności obecne w ilości od około 0,01% do około 30% wagowych, np. od 1 do 20%, np. od 1 do 15%, wszystkie masy (zawartości procentowe) podano w odniesieniu do masy stałej dyspersji. Zgłaszający uzyskali dobre wyniki wykorzystując stałą dyspersję nie zawierającą związków powierzchniowo czynnych.
W innym aspekcie, ośrodek nośnika stałej dyspersji może obejmować dalsze dodatki lub składniki, np. przeciwutleniacze i/lub substancje stabilizujące na przykład w ilości do około 5% wagowych, na przykład około od 0,05% do 5% wagowych, np. od 0,05% do 1%, w szczególności około 0,2%;
wszystkie masy (zawartości procentowe) podano w odniesieniu do masy stałej dyspersji. Przykłady przeciwutleniaczy obejmują butylowany hydroksytoluen (BHT), butylohydroksyanizol (BHA), DL-α-tokoferol, galusan propylowy, palmitynian askorbylowy i kwas fumarowy. Korzystne jest zastosowanie butylowanego hydroksytoluenu. Jako odpowiedni związek stabilizujący można wykorzystać kwas malonowy.
W szczególności 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę można zmieszać ze związkiem stabilizującym, np. butylowanym hydroksytoluenem w stosunku od 5:1 do 20:1.
Ponadto ośrodek nośnika może zawierać środki do zwalczania drobnoustrojów w produktach spożywczych, związki hamujące aktywność enzymów i substancje konserwujące.
W sposobie według wynalazku, najpierw przygotowywana jest stała dyspersja związku makrolidowego - 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny. Określenie „stała dyspersja” w znaczeniu stosowanym w niniejszym zgłoszeniu oznacza preparat, w którym związek makrolidowy - 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna ma postać amorficzną lub w znacznym stopniu amorficzną i jest rozproszony w ośrodku nośnika. Na przykład stała dyspersja może być związkiem makrolidowym współstrąconym lub współodparowanym z nośnikiem. Stała dyspersja może być kompozycją, która jest dostosowana do dalszego przetwarzania do postaci, w jakiej jest podawana.
W jednym z wariantów realizacji wynalazku, stała dyspersja może być otrzymywana przez rozpuszczenie lub otrzymanie zawiesiny 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny w ośrodku nośnika, np. obejmującym rozpuszczalny w wodzie polimer, wypełniacz i przeciwutleniacz, w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Rozpuszczalnik może być pojedynczą substancją (rozpuszczalnikiem) lub mieszaniną rozpuszczalników; kolejność rozpuszczania lub tworzenia zawiesiny związku makrolidowego z ośrodkiem nośnika w rozpuszczalniku może się zmieniać. Odpowiednie do przygotowywania stałej dyspersji rozpuszczalniki mogą być rozpuszczalnikami organicznymi takimi, jak alkohol, na przykład metanol, etanol lub izopropanol; ester, np. octan etyl; eter np. eter dietylowy; keton np. aceton; lub halogenowany węglowodór, np. dichloroetan. Korzystna jest mieszania rozpuszczalników: etanolu i acetonu, o wagowym stosunku etanolu do acetonu wynoszącym od około 1:10 do około 10:1, na przykład od 1:5 do 5:1. Typowo, 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna i ośrodek nośnika są obecne w stosunku wagowym do rozpuszczalnika wynoszącym od 1:0,1 do 1:20. Rozpuszczalnik może być odparowany, a związek makrolidowy ulegnie współstrąceniu z ośrodkiem nośnika.
W innym wariancie, stała dyspersja może być otrzymana przez stopienie ośrodka nośnika do otrzymania stopionej substancji i połączeniu jej ze 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyną, na przykład przez mieszanie, opcjonalnie w obecności rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników tak, jak opisano to powyżej. Otrzymana w ten sposób mieszanina może być granulowana razem z wypełniaczem, na przykład laktozą lub mannitolem.
W innym wariancie wynalazku stała dyspersja może być otrzymywana przez rozpuszczanie 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny lub tworzenie zawiesiny tego związku w ośrodku nośnika w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników tak, jak opisano to powyżej, a następnie przez granulowanie otrzymanego roztworu/zawiesiny razem z wypełniaczem, np. laktozą.
Stała dyspersja może być otrzymywana przez suszenie rozpyłowe tak, jak opisano to na przykład w Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann i współpracownicy, 1985. Roztwór/zawiesina 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny i ośrodka nośnika w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników opisane powyżej są rozpraszane przez dyszę w komorze o temperaturze na przykład od 20 do 80°C i rozpylane pod ciśnieniem około 3 bar (300 kPa). Rozpuszczalnik odparowuje się przez dyszę, uzyskując drobno rozproszone cząsteczki.
W innym wariancie wynalazku stała dyspersja może być otrzymywana przez rozpylanie granulujące roztworu/zawiesiny 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny w ośrodku nośnika w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników tak, jak opisano to powyżej, na wypełniacz, na przykład na laktozę lub celulozę mikrokrystaliczną, lub mieszaninę powyżej wymienionych substancji w złożu fluidalnym.
PL 209 704 B1
Zgodnie z prezentowanym wynalazkiem opisana powyżej stała dyspersja zawierająca 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę jest dalej przetwarzana w kompozycję farmaceutyczną w postaci tabletek do sporządzania zawiesin. Tabletki do sporządzania zawiesin w korzystnym aspekcie charakteryzują się czasem rozpuszczania wynoszącym 3 minuty lub mniej.
Kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej dyspersji, taka jak opisano to powyżej, może być dalej przetwarzana do proszku gwałtownie ulegającego rozpuszczeniu lub do postaci granulek, które można dozować do saszetek lub kapsułek żelatynowych.
Pozostałości po każdym z procesów A i B, opisanych powyżej, mogą być przesiewane i mielone do postaci cząstek, na przykład charakteryzujących się średnią wielkością cząstki mniejszą niż
0,9 mm, na przykład mniejszą niż około 0,8 mm, na przykład mniejszą niż około 350 μm. Korzystna wielkość cząstek wynosi przynajmniej około 5 μm, na przykład około 200 do około 300 μm.
Zmielona stała dyspersja może być łączona z koloidalną krzemionką, jedną lub więcej substancją rozsadzającą - Crospovidone® i innymi zarobkami, takimi, jak wypełniacz, np. laktoza, i mieszana, przesiewana i łączona ze środkami smarnym, np. stearynianem magnezu, mieszana i np. prasowana celem uzyskania rozpuszczalnych tabletek lub dozowana do saszetek lub kapsułek żelatynowych.
Do składu kompozycji farmaceutycznej opisywanej w poniższym wynalazku można wprowadzić jeden lub więcej środków smarnych takich, jak stearynian magnezu. Stearynian magnezu może być włączany w skład kompozycji farmaceutycznych opisywanych w tym wynalazku w ilości od 0,5 do 2% wagowych, korzystnie w ilości około 0,5% w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
W szczególnie korzystnym aspekcie wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera także środek smarny i wypełniacz.
Korzystne może być włączenie w skład kompozycji opisywanej w poniższym wynalazku jednego lub więcej środka słodzącego i smakowego, na przykład w ilości około 2,5 czy 5% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji farmaceutycznej.
W innym aspekcie prezentowanego wynalazku rozpuszczalne w wodzie lub nierozpuszczalne w wodzie cukry lub inne dopuszczalne wypełniacze takie, jak sacharoza, laktoza lub celuloza mikrokrystaliczna (np. dostępna jako Avicel®, sprzedawana przez firmę FMC Corporation) mogą być włączane do składu kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Korzystnie może być wykorzystywana laktoza, szczególnie bezwodna laktoza, na przykład w ilościach do około 90% wagowych, na przykład 20 do 80%, korzystnie od około 50 do około 72%, przy czym wszystkie wagowe zawartości procentowe podano w odniesieniu do masy stałej dyspersji.
Szybko ulegające rozpadowi (w ośrodku ciekłym) kompozycje farmaceutyczne opisywane w tym wynalazku mogą być podawane w dowolnej wygodnej postaci, na przykład w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub w postaci proszku, na przykład w saszetkach. Korzystnie preparat jest podawany w postaci tabletek. W dalszym ciągu opisu kompozycje farmaceutyczne według wynalazku opisywane będą ze szczególnym uwzględnieniem tabletek, przy czym mogą być produkowane inne formy, w jakich kompozycja może być podawana.
Tabletki mogą być produkowane z kompozycji farmaceutycznych według wynalazku z wykorzystaniem dowolnej odpowiedniej aparatury lub procedury. Typowo, do sprasowania kompozycji farmaceutycznej stosuje się prasę do produkcji tabletek. Prasowane mogą być różne ilości kompozycji, w celu otrzymania tabletek o różnej masie. W korzystnym aspekcie od w celu uzyskania jednej tabletki prasuje się od 50 do 500 mg kompozycji farmaceutycznej. W korzystniejszym aspekcie produkowane tabletki mają masę od około 100 do 250 mg.
Siła wykorzystywana do sprasowania opisywanej kompozycji farmaceutycznej może zmieniać się tak, aby umożliwić osiągnięcie różnej twardości i czasu rozpuszczania otrzymanych tabletek. Dla rozpuszczalnych tabletek ważne jest, aby czas rozpuszczania był odpowiednio krótki tak, aby tabletka mogła być łatwo rozproszona w roztworze wodnym przed spożyciem. Dlatego też konieczne jest wybranie odpowiedniej siły prasującej, aby osiągnąć pożądany czas rozpadu tabletki.
Jednakże, ważne jest także aby tabletki charakteryzowały się odpowiednim stopniem wytrzymałości mechanicznej. Opisywane kompozycje farmaceutyczne są szczególnie korzystne, ponieważ dla danej siły prasującej otrzymane tabletki ulegają rozpadowi w roztworze wodnym bardziej gwałtownie w porównaniu do tabletek znanych w stanie techniki. Pomimo to tabletki opisywane w przedmiotowym wynalazku zachowują odpowiedni stopień twardości. Aby otrzymać tabletkę do sporządzania zawiesin, charakteryzującą się odpowiednio krótkim czasem rozpadu, wykorzystując znane dotychczas w dziedzinie składy preparatów, konieczne byłoby zastosowanie bardzo niskiej siły prasującej. W ten
PL 209 704 B1 sposób otrzymane tabletki charakteryzowałyby się nieodpowiednią twardością i właściwościami mechanicznymi.
Ważne jest także, aby przy doborze siły prasującej uwzględnić masę tabletki. Wymagany stopień twardości jest niższy dla mniejszych tabletek, i zwykle wykorzystywana jest mniejsza siła prasująca. Osoba biegła w dziedzinie może wybrać odpowiednią siłę prasującą tak, aby otrzymać odpowiedni czas rozpadu tabletki o danej wielkości.
W jednym z aspektów tabletki do sporządzania zawiesin według wynalazku charakteryzujące się wysoką porowatością, ulegają szybkiemu rozpadowi w środowisku roztworu wodnego, na przykład w wodzie. Szybkość rozpadu można zaobserwować w standardowych testach. Czas rozpadu w korzystnym aspekcie mierzy się zgodnie ze standardowymi testami dla rozpuszczalnych tabletek opisanymi w European Pharmacopoeia 4.1, strona 2435 (2002) i w European Pharmacopoeia 4, strona 191 2.9.1 (2002). Opisywany test określa czas rozpadu tabletek w wodzie w temperaturze od 15 do 25°C.
Dyspersję można obserwować wizualnie. Przyjmuje się, że tabletka uległa rozpadowi, kiedy nie ma osadu na sicie lub - jeśli osad pozostał, to składa się on z miękkiej masy nie zawierającej twardych w dotyku grudek, niezwilżonego rdzenia lub tylko z fragmentów powłoki (tabletek), lub tylko powłoki (kapsułki) pozostałych na sicie.
Tabletki opisywane w poniższym wynalazku korzystnie charakteryzują się czasem rozpadu wynoszącym 3 minuty lub mniej, w badaniu przeprowadzonym zgodnie z powyżej opisanym testem. Bardziej korzystnie czas rozpadu wynosi 2 minuty lub mniej; jeszcze bardziej korzystnie czas rozpadu wynosi 90 sekund lub mniej, zaś najbardziej korzystnie czas rozpadu wynosi od 30 do 65 sekund.
Twardość lub odporność na zgniatanie tabletek opisywanych w poniższym wynalazku może być określona w standardowym badaniu. Twardość tabletek korzystnie określana jest zgodnie ze standardowym testem opisanym w European Pharmacopoeia 4, strona 201, 2.9.8 (2002). W badaniach tabletek można wykorzystać urządzenie do badania tabletek takie jak Kraemer® 3S. Wymieniony test określa odporność tabletek na zgniatanie, poprzez pomiar siły koniecznej do rozerwania tabletki przez zgniatanie.
Twardość tabletek opisywanych w poniższym wynalazku zmienia się w zależności od wagi i średnicy tabletki i siły prasującej. Dla tabletek o masie od 200 do 300 mg, na przykład dla tabletek o masie 250 mg, o średnicy około 9 mm, twardość korzystnie wynosi od 35 do 80 N.
W celu uzyskania takiej twardości, korzystnie stosuje się siłę prasującą wynoszącą od 8 do 11 kN. Dla tabletek o masie od 50 do 150 mg, na przykład dla tabletek o masie 100 mg i o średnicy około 7 mm, preferowana twardość wynosi od 25 do 60 N i może być uzyskana przez zastosowanie siły prasującej wynoszącej od 7 do 9 kN. Dla tabletek o innych masach i średnicy, korzystna twardość będzie różna.
Tak, więc korzystne właściwości prezentowanej kompozycji farmaceutycznej mogą zostać wykazane poprzez pomiar twardości i czasu rozpadu tabletek produkowanych z opisywanej kompozycji. Odpowiednio, w korzystnym wariancie prezentowany wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych określonych powyżej, w których 250 mg kompozycji, po sprasowaniu z użyciem siły prasującej wynoszącej od 8 do 11 kN z wykorzystaniem matrycy o średnicy 9 mm i standardowego płaskiego punktaka, tworzy tabletkę o twardości od 35 do 80 N. Korzystnie kompozycja jest prasowana z wykorzystaniem prasy do tabletek takiej, jak Fette® PT 2080 Rotary. Twardość tabletek jest mierzona z wykorzystaniem standardowej procedury opisanej powyżej, na przykład z wykorzystaniem urządzenia do testowania tabletek Kraemer® 3S. Kompozycja farmaceutyczna w korzystniejszym aspekcie prasowana jest w taki sposób, że 250 mg kompozycji po sprasowaniu z użyciem siły prasującej wynoszącej 9,5 kN z wykorzystaniem matrycy o średnicy 9 mm i standardowego płaskiego punktaka, tworzy tabletkę o twardości od 40 do 66 N. Czas rozpadu tabletek wytworzonych w ten sposób, z opisywanej kompozycji wynosi korzystnie 3 minuty lub mniej, bardziej korzystnie 90 sekund lub mniej, przy czym czas rozpadu wyznaczany jest z wykorzystaniem testu opisanego powyżej.
W alternatywnym aspekcie prezentowany wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych określonych powyżej, gdzie 100 mg kompozycji farmaceutycznej, po sprasowaniu z użyciem siły prasującej wynoszącej od 7 do 9 kN z wykorzystaniem matrycy o średnicy 7 mm i standardowego płaskiego punktaka, tworzy tabletkę o twardości od 25 do 60 N. Kompozycja farmaceutyczna w korzystniejszym aspekcie prasowana jest w taki sposób, że 100 mg kompozycji po sprasowaniu z użyciem siły prasującej wynoszącej od 8,3 kN z wykorzystaniem matrycy o średnicy 7 mm i standardowego płaskiego punktaka, tworzy tabletkę o twardości od 29 do 53 N. Czas rozpadu tabletek wytworzonych w ten sposób, z opisywanej kompozycji korzystnie jest taki, jak podano to w poprzednim paragrafie.
PL 209 704 B1
Powyżej podane stwierdzenia dotyczące wynalazku definiują kompozycję farmaceutyczną, jeśli chodzi o właściwości poszczególnych tabletek, które mogą być produkowane z opisywanej kompozycji. Jednakże, oczywiste jest, że wynalazek nie jest w żaden sposób ograniczony do tabletek charakteryzujących się podaną masą, średnicą czy twardością, lub tylko do procesu produkcji obejmującego wykorzystanie opisanej siły prasującej. Jak przedyskutowano to powyżej, podane wartości mogą zmieniać się dla różnych rodzajów tabletek. Podana powyżej definicja jest zamieszczona celem przedstawienia korzystnych właściwości charakterystycznych dla prezentowanych w wynalazku kompozycji farmaceutycznych, co oznacza, że w postaci tabletek ulegają szybkiemu rozpadowi i zarazem charakteryzują się dobrym stopniem twardości.
Tabletki uzyskane przez prasowanie metodą opisaną powyżej mogą różnić się kształtem i być np. okrągłe, owalne, podłużne, cylindryczne, płaskie, zakrzywione lub mieć inny odpowiedni kształt, i mogą także charakteryzować się różnymi rozmiarami w zależności od stężenia środka terapeutycznego.
W korzystnym aspekcie wynalazku tabletki otrzymane przez prasowanie metodą opisaną powyżej są okrągłe i płaskie. Krawędzie tabletek mogą być wyrównane skośnie lub mogą być zaokrąglone.
Kompozycje farmaceutyczne opisywane w tym wynalazku mogą być podawane pacjentom, takim, jak dzieci, w postaci kompozycji gwałtownie ulegającej rozpadowi, na przykład tabletki do sporządzania zawiesin, przy czym kompozycja farmaceutyczna może być podawana łącznie z płynem, np. roztworem wodnym, czy wodą. Po dodaniu wody do preparatu, na przykład jednostkowej postaci dawki preparatu lub dawki takiej, jak tabletka, na przykład na łyżce, kompozycja gwałtownie ulega rozpadowi tworząc dyspersję, na przykład w czasie krótszym niż 3 minuty, korzystnie w czasie krótszym niż 90 sekund, jeszcze bardziej korzystnie w czasie od 30 do 65 sekund, umożliwiając w ten sposób wygodne podanie leku. Przy przygotowaniu preparatów przeznaczonych dla dzieci do środowiska wodnego, w którym rozpraszana jest tabletka można dodać substancje słodzące lub inne dodatki tak, aby zamaskować nieprzyjemny smak i spowodować, że dyspersja będzie smaczniejsza.
Kompozycje farmaceutyczne opisywane w przedmiotowym wynalazku w postaci szybko ulegających rozpadowi kompozycji są w korzystnym aspekcie ujmowane w dawki jednostkowe, w postaciach takich, jak tabletki do sporządzania zawiesin. W jednostkowych dawkach kompozycji farmaceutycznej opisywanej w wynalazku, każda postać dawki jednostkowej zawierająca 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę, będzie odpowiednio zawierała od 0,05 mg do 10 mg substancji leczniczej, bardziej korzystnie od 0,1 do 5 mg, na przykład od 0,1 lub 0,25 mg. Takie tabletki są odpowiednio podawane od 1 do 5 razy dziennie, w zależności od celu terapii, fazy terapii i tym podobnych.
W przypadku stosowania askomycyny, każda postać dawki jednostkowej będzie odpowiednio zawierała od 1 mg do 50 mg substancji leczniczej, bardziej korzystnie od 10 do 25 mg, na przykład od 10, 15, 20 lub 25 mg. Takie tabletki są odpowiednio podawane od 1 do 5 razy dziennie, w zależności od celu terapii, fazy terapii i tym podobnych.
Kompozycje farmaceutyczne opisywane w przedmiotowym wynalazku mogą charakteryzować się dobra stabilnością, określoną w standardowych badaniach stabilności, na przykład charakteryzować się stabilnością podczas magazynowania wynoszącą do jednego, dwóch lub trzech lat, lub nawet wyższą.
Drobiny lub granulki uzyskane w którymkolwiek z procesów od A do E opisanych powyżej, mogą być pokrywane, np. stosując pokrycie do podawania dojelitowo. Odpowiednie pokrycia mogą obejmować ftalano-octan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, poli(kwas metakrylowy), na przykład Eudragit® L, S; lub bursztynian hydroksypropylometylocelulozy.
Tabletki uzyskane w metodzie prasowania opisanej powyżej mogą być ponadto zabarwiane, i oznakowywane w taki sposób, aby charakteryzować ich indywidualny wygląd umożliwiając w ten sposób ich łatwe rozpoznanie. Zastosowanie barwników może być wykorzystywane do poprawy wyglądu, jak również do identyfikowania kompozycji farmaceutycznej. Odpowiednie barwniki do wykorzystania w farmacji zwykle obejmują karotenoidy, tlenki żelaza i chlorofil. Korzystnie, tabletki opisywane w tym wynalazku są oznakowywane z zastosowaniem kodu.
Procedury, które mogą być wykorzystane, są znane znawcom, na przykład procedury opisane przez L. Lachmana i współpracowników w The Theory and Practice of Inductrial Pharmacy, 3-cie wydanie, 1986, H. Suckera i współpracowników w Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, w Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4 wydanie (Springer Verlag, 1971) i w Pemington's Pharmaceutical Seiendes, 13-te wydanie, (Mack Publ., Co, 1970) lub w późniejszych wydaniach.
PL 209 704 B1
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są stosowane w przypadku tych samych wskazań, co 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna. Kompozycje farmaceutyczne opisywane w poniższym wynalazku zawierające 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę są szczególnie użyteczne:
a) w leczeniu lub zapobieganiu odrzuceniu aloprzeszczepów lub heteroprzeszczepów komórek, tkanek lub organów, na przykład przeszczepów serca, płuc, połączonego przeszczepu serca i płuc, przeszczepu wątroby, jelit, trzustki, komórek produkujących insulinę, przeszczepów skóry czy rogówki. Podawanie kompozycji farmaceutycznych według wynalazku jest również wskazane w celu zapobiegania chorobie „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, jaka czasem występuje po przeszczepie szpiku kostnego;
b) w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoagresyjnym i leczeniu lub zapobieganiu stanom zapalnym, w szczególności stanom zapalnym o etiologii obejmującej element autoagresyjny takich, jak na przykład zapalenie stawów (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, przewlekłe postępujące zapalenie stawów i zniekształcające zapalenie stawów) i innym chorobom reumatycznym. Specyficzne choroby autoimmunologiczne, w leczeniu których mogą być wykorzystywane związki według wynalazku, obejmują autoagresyjne choroby hematologiczne (w tym na przykład niedokrwistość hemolityczną, niedokrwistość aplastyczną, niedokrwistość dotyczącą tylko czerwonych krwinek i samoistną małopłytkowość), ogólnoustrojowy liszaj rumieniowaty, zapalenie wielochrząstkowe, twardzina skóry, ziarniniak Wegenera, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wątroby przewlekłe aktywne, osłabienie mięśni, łuszczycę, zespół Stevena-Johnsona, samoistne cejlońskie zapalenie jamy ustnej, autoimmunologiczne zapalenie jelit, (w tym na przykład wrzodziejące zapalenie okrężnicy i chorobę Crohna), oftalmologiczne wydzielanie wewnętrzne, chorobę Gravesa, sarkoidozę, stwardnienie rozsiane, pierwotną żółciową marskość wątroby, cukrzycę młodzieńczą (cukrzyca typu I), zapalenie błony naczyniowej oka (przednie i tylne), suche zapalenie rogówki i spojówki oraz wiosenne zapalenie spojówki i rogówki, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, artropatię łuszczycową, zapalenie kłębuszków nerkowych (zarówno z jak i bez zespołu nerczycowego, na przykład obejmujące samoistne zapalenie nerek lub nefropatię z minimalnymi zmianami) i młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe;
c) leczenie lub zapobieganie astmie;
d) leczenie lub zapobieganie chronicznemu odrzucaniu przeszczepów lub nawrotom zwężania naczyń krwionośnych;
e) leczenie nowotworów chorób skóry związanych z nadmiernym rozrostem komórek, i tym podobnych;
f) leczenie infekcji, na przykład infekcji płucnych;
g) leczenie lub zapobieganie stanom zapalanym, szczególnie wzmacnianie działania leków sterydowych.
Kompozycje farmaceutyczne opisywane w poniższym wynalazku są użyteczne jak substancje o działaniu przeciwzapalnym i jako środki immunosupresyjne, oraz jako substancje o działaniu zapobiegającym rozrostowi stosowane w zapobieganiu i w leczeniu stanów zapalnych i stanów chorobowych wymagających immunosupresji, takich jak:
a) zapobieganie lub leczenie:
- odrzuceniu przeszczepów organów lub tkanek, np. serca, nerek, wątroby, szpiku kostnego i skóry;
- chorobom „przeszczep przeciwko gospodarzowi” takiej, jak występująca po przeszczepach szpiku kostnego,
- chorobom autoagresyjnym takim, jak reumatoidalne zapalenie stawów, ogólnoustrojowy liszaj rumieniowaty, wole Hashimoto, stwardnienie rozsiane, miastenia (Myasthenia gravis), cukrzyca typu I i zapalenie błony naczyniowej oka,
- skórnym postaciom chorób o podłożu immunologicznym.
b) leczeniu chorób zapalnych i chorób skóry z nadmiernym rozrostem komórek takich, jak łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry i dalsze wypryskowe zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj płaski, pęcherzyca, pemfigoid pęcherzowy, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, owrzodzenie, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń, rumień, eozynofilie naskórkowe, liszaj rumieniowaty, trądzik; oraz,
c) łysienie plackowate.
Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane jako środki immunosupresyjne, np. w leczeniu lub zapobieganiu jednej w powyżej wymienionych chorób lub zaburzeń.
Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane do leczenia pacjentów cierpiących na choroby, które mogą być leczone z wykorzystaniem 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny, przy czym
PL 209 704 B1 terapia taka obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej opisywanej w poniższym wynalazku pacjentom potrzebującym takiego rodzaju terapii.
Stosowanie kompozycji według wynalazku pacjentom potrzebującym takiej terapii, która to metoda obejmuje (i) poddawanie kompozycji działaniu wody i (ii) przyjmowanie otrzymanej w ten sposób dyspersji.
Tabletki do sporządzania zawiesin według wynalazku mogą być rozpuszczane i mieszane przed przyjęciem np. w 20 do 50 ml wody.
Dokładna ilość kompozycji, jaka ma być podana, zależy od kilku czynników, np. od pożądanego czasu leczenia i szybkości uwalniania związku makrolidowego.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku wykazują szczególnie korzystne właściwości, kiedy są podawane doustnie; na przykład, jeśli chodzi o spójność i poziom biodostępności uzyskiwany w standardowych badaniach biodostę pnoś ci. Badania te są prowadzone na zwierzę tach, np. na szczurach lub na psach, lub zdrowych ochotnikach.
Dzięki zastosowaniu opisanych kompozycji parametry farmakokinetyczne, na przykład poziom absorpcji i poziom zawartości we krwi, również stają się zaskakująco zgodne z przewidywaniami, ponadto można wyeliminować lub zmniejszyć problemy związane z podawaniem leku i zmienną absorpcją. Dodatkowo, kompozycje są skuteczne łącznie ze związkami powierzchniowo czynnymi, na przykład solami kwasów żółciowych, które są obecne w przewodzie pokarmowym.
Użyteczność kompozycji farmaceutycznych można obserwować w standardowych badaniach klinicznych, przy czym na przykład znane wskaźniki dla dawek składnika aktywnego dają równoważne poziomy związku aktywnego we krwi; na przykład stosując dawki w zakresie od 0,01 mg do 5 mg/kg masy ciała na dzień, na przykład od 0,5 do 5 mg/kg masy ciała na dzień rapamycyny lub pochodnej rapamycyny takiej jak 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna w przypadku ssaków, na przykład dzieci (na przykład poniżej 12 roku życia i na przykład przynajmniej w wieku 3 lat) lub starszych i z wykorzystaniem standardowych modeli zwierzęcych; lub na przykład stosując dawki askomycyny w zakresie od 1 mg do 1000 mg, na przykł ad od 2,5 do 1000 mg, szczególnie od 10 do 250 mg na dzień poprzez podawanie ich 75 pacjentom i z wykorzystaniem standardowych modeli zwierzęcych. Zwiększoną biodostępność substancji leczniczych uzyskiwana dzięki zastosowaniu kompozycji można zaobserwować w standardowych badaniach prowadzonych na zwierzętach i próbach klinicznych.
Poniżej podano opis, który jest tylko przykładem kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Przygotowanie stałej dyspersji
Kompozycję zawierającą 2% stałej dyspersji (SD) przygotowuje się z wykorzystaniem poniżej podanych składników:
masa (g) | % masowy | |
40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyna | 0,04 | 2,0 |
Butylowany hydroksytoluen | 0,004 | 0,2 |
HPMC o lepkości 3 mPa*s | 1,6 | 80,0 |
Monohydrat laktozy (200 mesh) | 0,356 | 17,8 |
Suma | 2,0 | 100 |
Kompozycję otrzymuje się przez (i) zmieszanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny i butylowanego hydroksytoluenu, (ii) rozpuszczenie otrzymanej mieszaniny (i) w mieszaninie etanolu/acetonu, (iii) dodanie HPMC i laktozy, (iv) otrzymanie homogenicznej dyspersji mieszaniny otrzymanej w punkcie (iii), oraz (v) usunięcie rozpuszczalników przez odparowanie. Otrzymana pozostałość jest suszona, przesiewana i mielona.
Przygotowanie kompozycji farmaceutycznej
Kompozycję farmaceutyczną (zawierającą stałą dyspersję opisaną powyżej) przygotowuje się ze składników podanych poniżej (skład mieszaniny podano w częściach wagowych).
40-O-(2-hydroksyetylo)rapamycyna (SD 2%) 5
Crospovidone® 20
Aerosil® 3
Stearynian magnezu 0,5
Laktoza, bezwodna 71,5
Suma 100
PL 209 704 B1
Kompozycję otrzymuje się przez (i) zmieszanie stałej dyspersji (SD), laktozy, Crospovidone® i Aerosil®, (ii) przesianie (0,8 mm) i zmieszanie, (iii) dodanie przesianego (0,8 mm) stearynianu magnezu i zmieszanie.
Przygotowanie tabletek do sporządzania zawiesin
Tabletki do sporządzania zawiesin otrzymano przez tabletkowanie mieszaniny uzyskanej w (iii) etapie. 250 mg kompozycji farmaceutycznej prasowano z wykorzystaniem prasy do tabletek Fette® PT 2080 Rotary wykorzystując siłę prasującą wynoszącą 10,5 kN i z wykorzystaniem matrycy o średnicy 9 mm i standardowego płaskiego punktaka. Twardość otrzymanych tabletek badano następnie mierząc siłę konieczną do rozkruszenia tabletki z wykorzystaniem urządzenia do badania tabletek Kraemer 3S. Twardość tabletek otrzymanych w opisanych warunkach wynosiła od 35 do 79 N. Czas rozpadu tych tabletek wynosił od 0,4 do 1,4 minuty (od 24 do 84 sekund).
P r z y k ł a d 2
Kompozycja farmaceutyczna została przygotowana tak, jak opisano powyżej. Tabletki do sporządzania zawiesin zostały przygotowane przez prasowanie 100 mg preparatu farmaceutycznego z wykorzystaniem prasy do tabletek Fette® PT 2080 Rotary przy użyciu siły prasującej wynoszącej 7,5 kN i z wykorzystaniem matrycy o średnicy 7 mm i standardowego płaskiego punktaka. Twardość tabletek otrzymanych w powyżej opisanych warunkach wynosiła od 25 do 79 N. Czas rozpadu tych tabletek wynosił od 1,1 do 1,7 minuty (od 66 do 102 sekund).
Powyższe przykłady ilustrują kompozycję i tabletki użyteczne na przykład w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepów lub w leczeniu chorób autoimmunologicznych, przy podawaniu leku w opisanej postaci w ilości od 1 do 5 dawek jednostkowych na dzień, w dawce od 0,01 do 5 mg/kg masy ciała na dzie ń .
Przykłady opisano ze szczególnym uwzględnieniem 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny. Jednakże w pozostałych przykładach sposób opisany w przykładach 1 i 2 została powtórzona z zastąpieniem 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny przez inne związki makrolidowe. Inne związki makrolidowe mogą być pochodnymi rapamycyny lub pochodnymi askomycyny wymienionymi powyżej, na przykład FK-506 lub 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycyną. Tabletki zawierające inne związki makrolidowe charakteryzują się twardością i czasem rozpadu, który jest podobny do podanego powyżej dla tabletek zawierających 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycynę i są również użyteczne jako środki immunosupre-
Claims (4)
1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki do sporządzania zawiesin, znamienna tym, że zawiera stałą dyspersję 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny, środek rozsadzający stanowiący usieciowany poliwinylopirolidon, oraz koloidalną krzemionkę, przy czym kompozycja zawiera od 1 do 5% wagowych krzemionki koloidalnej, a tabletka do sporządzania zawiesin ma twardość wynoszącą od 35 do 80 N i czas rozpadu wynoszący 3 minuty lub mniej.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletka ma czas rozpadu, wynoszący 90 sekund lub mniej.
3. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrzeżeniu 1 albo 2 do zastosowania, jako środek immunosupresyjny.
4. Sposób wytwarzania tabletki do sporządzania zawiesin zawierającej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę, znamienny tym, że przygotowuje się stałą dyspersję 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny, miesza się stałą dyspersję 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny z substancją rozsadzającą i 1 do 5% wagowych krzemionki koloidalnej, otrzymując kompozycję farmaceutyczną oraz prasuje się kompozycję farmaceutyczną z wytworzeniem tabletek do sporządzania zawiesin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0123400.4A GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Organic compounds |
PCT/EP2002/010890 WO2003028705A1 (en) | 2001-09-28 | 2002-09-27 | Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL367896A1 PL367896A1 (pl) | 2005-03-07 |
PL209704B1 true PL209704B1 (pl) | 2011-10-31 |
Family
ID=9922916
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL367896A PL209704B1 (pl) | 2001-09-28 | 2002-09-27 | Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki do sporządzania zawiesin oraz sposób wytwarzania tabletki do sporządzania zawiesin zawierającej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20040254210A1 (pl) |
EP (2) | EP2193788B1 (pl) |
JP (2) | JP2005507897A (pl) |
KR (1) | KR100626785B1 (pl) |
CN (3) | CN1951390B (pl) |
AR (2) | AR036643A1 (pl) |
AT (1) | ATE485813T1 (pl) |
BR (2) | BR0212922A (pl) |
CA (1) | CA2458455C (pl) |
CO (1) | CO5390072A1 (pl) |
CY (2) | CY1111119T1 (pl) |
DE (1) | DE60238131D1 (pl) |
DK (2) | DK2193788T3 (pl) |
EC (1) | ECSP024323A (pl) |
ES (2) | ES2354687T3 (pl) |
GB (1) | GB0123400D0 (pl) |
HK (2) | HK1141239A1 (pl) |
HU (1) | HU229991B1 (pl) |
IL (2) | IL160498A0 (pl) |
MX (1) | MXPA04002814A (pl) |
MY (1) | MY150060A (pl) |
NO (1) | NO333892B1 (pl) |
NZ (2) | NZ531599A (pl) |
PE (1) | PE20030602A1 (pl) |
PL (1) | PL209704B1 (pl) |
PT (2) | PT2193788E (pl) |
RU (1) | RU2322970C2 (pl) |
SI (1) | SI1432408T1 (pl) |
TW (1) | TWI242449B (pl) |
WO (1) | WO2003028705A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200401300B (pl) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20030220297A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-11-27 | Berstein David L. | Phosphorus-containing compounds and uses thereof |
CN100415233C (zh) * | 2002-09-17 | 2008-09-03 | 惠氏公司 | 口服制剂 |
CA2501556A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedy for hormone-dependent cancer |
DE10351448A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
EP1901773B1 (en) * | 2005-06-09 | 2012-03-07 | Hansa Medical AB | Use of the ides proteinase (from s. pyogenes) for treating autoimmune diseases and graft rejection |
CA2669415A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Solid dosage form comprising ap23573 |
SG183059A1 (en) | 2007-02-23 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
PL2296633T3 (pl) * | 2008-05-02 | 2016-03-31 | Gilead Sciences Inc | Zastosowanie cząsteczek stałych nośników dla udoskonalenia przetwarzalności środka farmaceutycznego |
CN101444494B (zh) * | 2008-12-31 | 2011-03-30 | 江苏大学 | 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法 |
CN101439025B (zh) * | 2008-12-31 | 2011-05-11 | 江苏大学 | 一种水飞蓟素高效长效制剂及其制法 |
CN101444503B (zh) * | 2008-12-31 | 2011-02-02 | 江苏大学 | 一种水飞蓟宾高效长效制剂及其制法 |
ES2433076T3 (es) * | 2009-01-21 | 2013-12-09 | Mylan Inc. | Formulaciones disgregables de carbonato de lantano |
US8728516B2 (en) | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
TWI540132B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-07-01 | 亞培公司 | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
TWI532484B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
JP5779591B2 (ja) | 2009-12-22 | 2015-09-16 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Abt−263カプセル剤 |
US20170087134A1 (en) * | 2010-07-12 | 2017-03-30 | Salix Pharmaceuticals, Ltd | Formulations of rifaximin and uses thereof |
US8709419B2 (en) | 2010-08-17 | 2014-04-29 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Combination therapy |
US20120045433A1 (en) * | 2010-08-17 | 2012-02-23 | Kapil Dhingra | Combination therapy |
KR20180059560A (ko) | 2010-10-29 | 2018-06-04 | 애브비 인코포레이티드 | 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체 |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
AU2011332043C1 (en) | 2010-11-23 | 2016-11-10 | Abbvie Inc. | Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
UY33746A (es) | 2010-11-23 | 2012-06-29 | Abbott Lab | Método de tratamiento que usa inhibidores selectivos de bcl-2 |
US9295669B2 (en) | 2010-12-14 | 2016-03-29 | Hoffman La-Roche Inc. | Combination therapy for proliferative disorders |
DE102011052396A1 (de) * | 2011-08-04 | 2013-02-07 | Gelita Ag | Verfahren zur Herstellung einer stabilen Dispersion von Nanopartikeln, hergestellte Dispersion und deren Verwendung |
KR101151890B1 (ko) * | 2011-08-11 | 2012-05-31 | 동아제약주식회사 | 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법 |
SG11201400730VA (en) | 2011-10-06 | 2014-06-27 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising 40 - o - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin |
CN102793673A (zh) * | 2012-09-07 | 2012-11-28 | 中国药科大学 | 一种小檗碱磷脂复合物固体分散体及其制备方法 |
AU2014209141B2 (en) | 2013-01-24 | 2018-05-10 | Palvella Therapeutics, Inc. | Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TW201503912A (zh) * | 2013-03-19 | 2015-02-01 | Novartis Ag | 包含癌莫事(everolimus)之醫藥組合物 |
BR112016010716A8 (pt) | 2013-11-13 | 2020-04-22 | Novartis Ag | dose de reforço imunológico, baixa, de um inibidor de mtor, seu uso, e adjuvante de vacina |
CN103610646B (zh) * | 2013-12-05 | 2015-07-15 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂 |
WO2015090229A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
WO2016135740A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Natco Pharma Limited | Process for preparing stable oral compositions of everolimus |
CN107847491A (zh) | 2015-05-20 | 2018-03-27 | 诺华公司 | 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合 |
WO2017018433A1 (ja) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法 |
WO2017204215A1 (ja) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
EP4137132A1 (en) | 2016-09-30 | 2023-02-22 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Solid dispersion forms of rifaximin |
CA3044355A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Novartis Ag | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
AU2018205253B2 (en) | 2017-01-06 | 2022-01-13 | Palvella Therapeutics, Inc. | Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use |
US11504333B2 (en) | 2017-07-05 | 2022-11-22 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
CN108125918B (zh) * | 2018-01-12 | 2020-06-23 | 杭州中美华东制药有限公司 | 依维莫司药物组合物 |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
US11000513B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-05-11 | Palvella Therapeutics, Inc. | Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use |
WO2022219652A1 (en) * | 2021-04-17 | 2022-10-20 | Bdr Pharmaceuticals International Private Limited | Novel sublingual pharmaceutical formulations for everolimus |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8608080D0 (en) | 1986-04-02 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Solid dispersion composition |
US5211958A (en) * | 1987-11-30 | 1993-05-18 | Gist-Brocades, N.V. | Pharmaceutical composition and process for its preparation |
US4920102A (en) | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
IT1246383B (it) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci |
ES2124736T3 (es) | 1991-07-03 | 1999-02-16 | Upjohn Co | Comprimidos con alto contenido de clorhidrato de colestipol. |
US5605889A (en) | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
MY129435A (en) | 1994-10-26 | 2007-04-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
EP0890359B1 (en) * | 1996-02-29 | 2002-05-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same |
JP4064476B2 (ja) | 1996-03-29 | 2008-03-19 | エラワン ファーマスーティカル リサーチ アンドラボラトリー カンパニー リミテッド | 二酸化珪素を有する球状凝集した澱粉 |
US6056974A (en) * | 1996-04-26 | 2000-05-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Rapid-release S1452 tablets |
GB2318511A (en) | 1996-10-23 | 1998-04-29 | Eurand Int | Process for the preparation of a pharmaceutical composition for rapid suspension in water |
WO1998020858A1 (en) | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | COMPACT MEMBER COMPRISING A PLURALITY OF POROUS CELLULOSE MATRICES, (PCMs), METHOD OF MANUFACTURING AND USE THEREOF |
US5989591A (en) | 1997-03-14 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US6080427A (en) * | 1997-04-17 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Cefadroxil monohydrate tablet formulation |
PT994697E (pt) | 1997-06-13 | 2005-02-28 | Wyeth Corp | Formulacoes de rapamicina para administracao oral |
ATE464900T1 (de) | 1998-03-26 | 2010-05-15 | Astellas Pharma Inc | Retardpräparat mit makroliden wie tacrolimus |
FR2785538B1 (fr) * | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime a delitement rapide perfectionne |
GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2000054752A1 (fr) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Comprimes a delitement rapide et procede de fabrication |
FR2793690B1 (fr) | 1999-03-30 | 2003-01-03 | Cll Pharma | Formulations pharmaceutiques en macrolides seuls ou associes a d'autres principes actifs et leur utilisation en therapeutique |
US7166301B1 (en) * | 1999-05-21 | 2007-01-23 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Immediate release medicinal compositions for oral use |
GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20020076437A1 (en) | 2000-04-12 | 2002-06-20 | Sanjeev Kothari | Flashmelt oral dosage formulation |
CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2598762A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tablets with improved drug substance dispersibility |
TWI358407B (en) | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
-
2001
- 2001-09-28 GB GBGB0123400.4A patent/GB0123400D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-09-26 PE PE2002000948A patent/PE20030602A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-26 AR ARP020103642A patent/AR036643A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-26 EC EC2002004323A patent/ECSP024323A/es unknown
- 2002-09-27 DK DK09177889.4T patent/DK2193788T3/en active
- 2002-09-27 JP JP2003532038A patent/JP2005507897A/ja not_active Withdrawn
- 2002-09-27 EP EP09177889.4A patent/EP2193788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 CO CO02087099A patent/CO5390072A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-27 MY MYPI20023631A patent/MY150060A/en unknown
- 2002-09-27 PL PL367896A patent/PL209704B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-09-27 KR KR1020047004628A patent/KR100626785B1/ko active IP Right Grant
- 2002-09-27 SI SI200230928T patent/SI1432408T1/sl unknown
- 2002-09-27 NZ NZ531599A patent/NZ531599A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-27 PT PT91778894T patent/PT2193788E/pt unknown
- 2002-09-27 HU HU0402394A patent/HU229991B1/hu unknown
- 2002-09-27 NZ NZ542273A patent/NZ542273A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-27 DK DK02774661.9T patent/DK1432408T3/da active
- 2002-09-27 PT PT02774661T patent/PT1432408E/pt unknown
- 2002-09-27 ES ES02774661T patent/ES2354687T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 RU RU2004113205/15A patent/RU2322970C2/ru active
- 2002-09-27 BR BR0212922-1A patent/BR0212922A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-27 CN CN2006101159063A patent/CN1951390B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 CA CA2458455A patent/CA2458455C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/490,089 patent/US20040254210A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-27 EP EP02774661A patent/EP1432408B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 CN CNA028190459A patent/CN1561201A/zh active Pending
- 2002-09-27 IL IL16049802A patent/IL160498A0/xx unknown
- 2002-09-27 ES ES09177889.4T patent/ES2560106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 AT AT02774661T patent/ATE485813T1/de active
- 2002-09-27 WO PCT/EP2002/010890 patent/WO2003028705A1/en active Search and Examination
- 2002-09-27 MX MXPA04002814A patent/MXPA04002814A/es active IP Right Grant
- 2002-09-27 DE DE60238131T patent/DE60238131D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 CN CN2010101174089A patent/CN101912392A/zh active Pending
- 2002-09-27 BR BRPI0212922-1A patent/BRPI0212922B1/pt unknown
- 2002-09-27 TW TW091122345A patent/TWI242449B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-18 ZA ZA200401300A patent/ZA200401300B/en unknown
- 2004-02-19 IL IL160498A patent/IL160498A/en active IP Right Grant
- 2004-03-26 NO NO20041270A patent/NO333892B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-15 HK HK10107727.3A patent/HK1141239A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-15 HK HK04109968.5A patent/HK1067036A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-04 JP JP2008309431A patent/JP5160386B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-05-10 US US12/776,711 patent/US20100221331A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-30 CY CY20101101091T patent/CY1111119T1/el unknown
-
2011
- 2011-06-13 US US13/158,921 patent/US20110306630A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-05 US US13/489,396 patent/US8617598B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-08-14 AR ARP140103055A patent/AR097341A2/es unknown
-
2016
- 2016-01-21 CY CY20161100068T patent/CY1117164T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL209704B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki do sporządzania zawiesin oraz sposób wytwarzania tabletki do sporządzania zawiesin zawierającej 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę | |
US11129815B2 (en) | Solid dispersions comprising tacrolimus | |
CA2688381C (en) | Once daily oral dosage form comprising tacrolimus | |
JP2004002457A (ja) | 医薬組成物 | |
CA2729948C (en) | Tacrolimus for improved treatment of transplant patients | |
US20090011013A1 (en) | Tacrolimus Combination Products | |
AU2006218279B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide | |
AU2002340947A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide | |
KR100671714B1 (ko) | 미분화된 펠로디핀 함유 지속 방출성 제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 388732 Country of ref document: PL Kind code of ref document: A1 |