PT1432408E - Composições farmacêuticas que compreendem dióxido de silício coloidal - Google Patents

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PT1432408E
PT1432408E PT02774661T PT02774661T PT1432408E PT 1432408 E PT1432408 E PT 1432408E PT 02774661 T PT02774661 T PT 02774661T PT 02774661 T PT02774661 T PT 02774661T PT 1432408 E PT1432408 E PT 1432408E
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rapamycin
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silicon dioxide
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Barbara Haeberlin
Andrea Kramer
Silvia Heuerding
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1432408 1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL"
Esta invenção refere-se a composições farmacêuticas novas por via oral que compreendem um macrólido, e.g. rapamicina ou um seu derivado ou uma ascomicina, em uma dispersão sólida. 0 termo "macrólido" como usado aqui, refere-se a uma lactona macrocilica, por exemplo um composto que possui um anel de lactona de 12 membros ou um anel maior de lactona. De interesse particular são os "macrólidos lactâmicos", í.e., compostos macrociclicos que possuem uma ligação lactâmica (amida) no macrociclo além de uma ligação de lactona (éster), por exemplo os macrólidos lactâmicos produzidos por microrganismos do género Streptomyces por exemplo rapamicina, ascomicina, e FK-508, e os seus numerosos derivados e análogos. Esses macrólidos lactâmicos têm mostrado possuir propriedades farmacêuticas interessantes, particularmente propriedades imunossupressoras e anti-inflamatórias. A rapamicina é um macrólido lactâmico imunos-supressor que é produzido por Streptomyces hygroscopicus. A estrutura da rapamicina é fornecida em Kesseler, H., et 2 ΡΕ1432408 al.; 1993; Helv. Chim. Acta: 7 6: 117. Ver, e.g. McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 4_4: 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; Patente U.S. N° 3 929 992. A rapamicina é um imunossupressor extremamente potente e tem também mostrado possuir actividade antitumoral e antifungíca. A sua utilidade como um fármaco, contudo, é restrita pela sua biodisponibilidade muito baixa e variável. Além do mais, a rapamicina é altamente insolúvel em meio aquoso, e.g. água, tornando difícil formular composições galénicas. Numerosos derivados da rapamicina são conhecidos. Certos derivados da rapamicina substituídos no O 16 são expostos em WO 94/02136. Derivados da rapamicina substituídos no O 40 são descritos em, e.g., U.S. 5 258 389 e WO 94/09010 (derivados da O-aril- e O-alquil-rapamicina); WO 92/05179 (ésteres do ácido carboxílico), U.S. 5 118 677 (ésteres de amida), U.S. 5 118 678 (carbamatos), U.S. 5 100 883 (ésteres fluorados), U.S. 5 151 413 (acetais), U.S. 5 120 842 (éteres de sililo), WO 93/11130 (metileno rapamicina e derivados), WO 94/02136 (derivados de metoxi), WO 94/02385 e WO 95/14023 (derivados de alcenilo). Derivados da 32-O-di-hidro-rapamicina ou da rapamicina substituída são descritos em U.S. 5 256 790.
Derivados adicionais da rapamicina são descritos em PCT Pedido internacional WO 96/02441, por exemplo a 32-desoxorrapamicina é descrita no Exemplo 1, e a 16-pent-2-iniloxi-32(S)-di-hidrorrapamicina é descrita nos Exemplos 2 e 3. 3 ΡΕ1432408
Na administração oral a seres humanos, a rapami-cina sólida ou os derivados da rapamicina, podem não ser absorvidos em qualquer extensão significativa na corrente sanguínea. O pedido PCT WO 97/03654, descreve composições farmacêuticas na forma de uma dispersão sólida que compreende um macrólido, e.g. uma rapamicina, uma ascomicina ou um seu derivado, e um meio portador. Estas composições fornecem biodiponibilidade melhorada de substância farmacológica, são cómodas de administrar, e são estáveis.
Contudo para certos grupos de doentes, a administração oral de medicamentos na forma sólida de comprimidos é ou indesejável ou impraticável. Em especial, as crianças e os doentes idosos podem ser incapazes de engolir esses comprimidos convenientemente. Para estes doentes, é tipicamente mais desejável fornecer um comprimido que pode ser primeiro disperso em um líquido de ingestão, antes do consumo pelo doente.
Para administração a crianças e doentes idosos, seria altamente desejável fornecer um comprimido que se dispersa rapidamente em um líquido de ingestão por exemplo água. Um problema com as formulações de macrólidos do estado da técnica é que, devido a elas necessariamente não se dispersarem rapidamente em soluções aquosas, pode ser inconveniente e consome muito tempo preparar uma preparação líquida suficientemente dispersa antes da administração ao doente. Uma dificuldade particular na formulação de uma 4 ΡΕ1432408 composição de dispersão sólida de macrólidos na forma de um comprimido dispersível é a elevada quantidade de portador usada em composições de dispersão sólida, que actua como aglutinante em formulações de comprimidos. É conhecido que um comprimido de desintegração mais rápida pode ser produzido usando uma força de compacção mais baixa durante o processo de fabrico dos comprimidos. Contudo, isto resulta tipicamente em um comprimido que possui propriedades mecânicas inferiores. Em especial, comprimidos fracamente prensados mostram dureza insuficiente e são susceptiveis de se desfazer aos bocados, lascar ou desintegrar-se antes de isto ser desejado (i.e. durante embalagem, transporte, armazenamento ou em qualquer altura antes da adição do comprimido a um liquido de ingestão para consumo). A presente invenção tem em vista fornecer uma composição farmacêutica que alivia os problemas das composições do estado da técnica. Desta maneira, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica como definido nas reivindicações 1-6. A presente invenção é baseada na conclusão surpreendente que uma composição de dispersão particularmente rápida que compreende uma dispersão sólida de macrólidos pode ser fornecida usando dióxido de silício coloidal para promover desintegração. O dióxido de silício coloidal é conhecido do estado da técnica em primeiro lugar 5 ΡΕ1432408 como um lubrificante ou agente de regulação de fluxo em composições farmacêuticas. Onde é usado para esses fins, o dióxido de silício tipicamente compreende cerca de 0,5% por peso da composição. De acordo com a presente invenção, a inclusão de 1 até 5% por peso de dióxido de silício coloidal foi notada ser particularmente eficaz em promover a desintegração de uma dispersão sólida de macrólidos em uma solução aquosa, quando associada a um outro desintegrante.
Além disso, as composições da presente invenção mostram elevada estabilidade e integridade física, e.g. durante o armazenamento, a manipulação, a embalagem e outros semelhantes, sem limitar a execução de desintegração da composição. A inclusão de dióxido de silício coloidal em uma quantidade apropriada é adicionalmente vantajoso porque resulta em uma composição que, quando comprimida em um comprimido, possui propriedades mecânicas aumentadas. Em especial, comprimidos de acordo com a presente invenção possuem uma combinação surpreendente de desintegração rápida em soluções aquosas com estabilidade mecânica. Para um dado nível de dureza, a inclusão de dióxido de silício resulta em comprimidos que possuem uma velocidade de desintegração mais rápida. Alternativamente, para uma dada velocidade de desintegração, comprimidos que contêm dióxido de silício de acordo com a presente invenção são mais duros que os comprimidos que não contêm dióxido de silício.
As composições da presente invenção compreendem 6 ΡΕ1432408 um ou mais desintegrantes, que compreendem polivinil-pirrolidonas reticulares. Exemplos de desintegrantes incluem polivinilpirrolidona reticular, e.g. tão comercialmente disponível como a Crospovidona® ou Poliplasdona® (Handbook of Excipients, p. 143-144) disponível de ISP; amido glicolato de sódio disponível de Generichem; e croscarmelose de sódio, e.g. tão comercialmente disponível como Ac-di-sol® de FMC Corporation. A Crospovidona® é preferencialmente incluída na composição desta invenção em uma quantidade de até cerca de 50% por peso, e.g. 10 até 30%, mais preferencialmente em uma quantidade de cerca de 20%, todos os pesos baseados no peso total da composição.
As composições na forma de comprimidos da presente invenção compreendem 1 até 5% por peso de dióxido de silício coloidal além de um desintegrante como definido atrás. O dióxido de silício coloidal pode ser obtido comercialmente disponível como Aerosil®. O dióxido de silício coloidal, é incluído na composição desta invenção em uma quantidade desde 1 até 5% do peso total da composição, preferencialmente em uma quantidade de 2 até 5% do peso total da composição. Mais preferencialmente, a composição compreende 2 até 4% e ainda mais preferencialmente 2,5 até 3,5% do dióxido de silício coloidal baseado no peso total da composição. Mais preferencialmente ainda a composição compreende cerca de 3% do dióxido de silício coloidal por peso. 7 ΡΕ1432408
Preferencialmente, uma mistura de dióxido de silicio coloidal e polivinilpirrolidona reticular, pode ser usada e.g. em uma razão de desde 1:1 (por exemplo desde 1:3) até 1:50 (por exemplo desde 1:10). O macrólido usado na dipersão sólida desta invenção é 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina como descrito em WO 94/09010. A numeração dos derivados da rapamicina como usada aqui refere-se à estrutura exposta como Fórmula A na página 4 do pedido de patente de PCT publicado WO 96/13273. O macrólido é preferencialmente presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,01 até cerca de 30%, mais preferencialmente 0,1 até 20% por peso baseado no peso total da composição. Em especial um derivado da rapamicina, e.g. 40-0-(2-hidroxi)etil rapamicina, pode estar presente na composição em uma quantidade de 0,1% por peso. O macrólido usado nesta invenção, pode estar na forma cristalina ou amorfa antes da formação da dispersão sólida. Uma vantagem, por esse motivo, desta invenção é que o macrólido não precisa de ser cristalino. Desse modo, o macrólido pode ser usado directamente em combinação, por exemplo com um solvente, e não tem que ser isolado antes. Uma outra vantagem da invenção é que as velocidades de ΡΕ1432408 dissolução da dispersão sólida são mais elevadas que as velocidades de dissolução encontradas para um macrólido cristalino ou um macrólido amorfo em uma mistura simples. 0 meio portador para a preparação da dispersão sólida preferencialmente compreende um portador, e.g. um polimero solúvel em água, por exemplo um ou uma mistura dos polímeros que se seguem pode ser usado: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Bons resultados podem ser obtidos usando HPMC com uma viscosidade aparente baixa, e.g. inferior a 100 cps como medida a 20°C para uma solução aquosa a 2% por peso, e.g. inferior a 50 cps, preferencialmente inferior a 20 cps, por exemplo HPMC de 3 cps. A HPMC é bem conhecida e descrita, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, pp 229 até 232. A HPMC, incluindo a HPMC de 3 cps, é disponível comercialmente sob o nome Pharmacoat® 603 da companhia Shinetsu; ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMP), e.g. como comercialmente disponível como HPMCP HP50 ou HPMCP HP55; polivinilpirrolidona (PVP) , e.g. PVP K30 ou PVP K12. PVP é disponível comercialmente, por exemplo, como Povidona® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 9 ΡΕ1432408 393-399) da companhia BASF. Uma PVP que possui um peso molecular médio entre cerca de 8.000 e cerca de 50.000 Daltons é preferida, e.g. PVP K30; poli(met)acrilatos, e.g. um copolímero que é resistente ao suco gástrico e solúvel em sucos intestinais, e.g. um copolímero formado de monómeros seleccionados do grupo que consiste em ácido metacrílico, ésteres do ácido metacrílico, ácido acrílico e ésteres do ácido acrílico, por exemplo esses conhecidos e comercialmente disponíveis como Eudragit® de Rohm Pharma GmbH. Um polímero especialmente preferido é o copolímero 1:1 ou 1:2 formado de monómeros seleccionados do grupo que consiste em ácido metacrílico e ésteres alquilo inferior do ácido metacrílico, por exemplo o copolímero 1:1 ou 1:2 formado de ácido metacrílico e metacrilato de metilo. Os copolímeros 1:1 são disponíveis como Eudragit® L, os copolímeros 1:2 são disponíveis como Eudragit® S. Um polímero particularmente preferido é o copolímero 1:1 do ácido metacrílico e o éster etílico do ácido acrílico, comercialmente como Eudragit® L 100-55; a hidroxipropilcelulose (HPC) ou um seu derivado. Exemplos dos derivados da HPC incluem esses que possuem viscosidade dinâmica baixa em meio aquoso, e.g. água, e.g. inferior a cerca de 400 cps, e.g. inferior a 150 cps como medida em uma solução aquosa a 2% a 25°C. Os derivados da HCP preferidos possuem um 10 ΡΕ1432408 baixo grau de substituição, e um peso molecular médio inferior a cerca de 200.000 Daltons, e.g. entre 50.000 e 150.000 Daltons. Exemplos de HPC disponíveis
comercialmente incluem Klucel® LF, Klucel® EF e Klucel® JF da companhia Aqualon; e Nisso® HPC-L disponível de Nippon Soda Ltd; um polietilenoglicol (PEG). Exemplos incluem PEGs que possuem um peso molecular médio entre 1000 e 9000
Daltons, e.g. entre cerca de 1800 e 7000, por exemplo PEG 2000, PEG 4000, ou PEG 6000 (Handbook of
Pharmaceutical Excipients, p. 355-361); um glicérido saturado poliglicolizado, disponível por exemplo, como Gelucire®, e.g. Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12, ou 35/10 da companhia Gattefossé; ou uma ciclodextrina, por exemplo uma β-ciclodextrina ou uma α-ciclodextrina. Exemplos de β-ciclodextrinas apropriadas incluem metil^-ciclodextrina; dimetil-β-cilclodextrina; hidroxipropil^-ciclodextrina; glico-sil^-ciclodextrina; maltosil^-ciclodextrina; sulfo-β-ciclodextrina; sulfo-alquiléteres de β-ciclodex-trina, e.g. sulfo-Ci-zpalquiléteres. Exemplos de a- ciclodextrinas incluem glucosil-a-ciclodextrina e maltosil-a-ciclodextrina. O meio portador da dispersão sólida está presente em uma quantidade de, e.g., 0,1 até 99, 99% por peso, por 11 ΡΕ1432408 exemplo 0,1 até 99,9%, e.g. 1 até 95%, e.g. 5 até 95%, e.g. 10 até 90% baseado no peso total da dispersão sólida.
Em uma forma de realização desta invenção, a composição da dispersão sólida compreende 2% por peso da rapamicina ou um seu derivado, e.g. 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, e 80% por peso HPMC de 3 cps. O meio portador para a preparação da dispersão sólida pode compreender além disso um ou uma combinação de um açúcar solúvel em água ou um açúcar insolúvel em água ou outro portador ou agente de enchimento aceitável por exemplo sacarose, lactose, amilose, dextrose, manitol, inosi-tol, e outros semelhantes, preferencialmente lactose; ou celulose microcristalina, e.g. comercialmente disponível como Avicel®, Pharmacel®, Emcocell®, e Vivapur®, de FMC Corporation (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 84-87). Preferencialmente, a lactose pode ser usada.
Um agente de enchimento, se presente, pode estar geralmente presente em uma quantidade de até cerca de 50% por peso, e.g. desde cerca de 0,01 até cerca de 50%, e.g. desde cerca de 0,5 até cerca de 40%, preferencialmente desde cerca de 5 até cerca de 35%, em especial cerca de 20%, baseado no peso total da dispersão sólida. O meio portador pode compreender além disso um ou mais surfactantes, por exemplo um surfactante não iónico, iónico, ou anfotérico. Exemplos de surfactantes apropriados incluem: 12 ΡΕ1432408 copolímeros polioxietileno-polioxipropileno e copolí-meros em bloco, comercialmente disponíveis como Pluro-nic® ou Poloxamer®. e.g. como descrito em H. Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1998). Um copolímero em bloco preferido do polioxietileno-polioxipropileno é Poloxamer® 188, comercialmente disponível da companhia BASF; colesterinas etoxiladas, comercialmente disponíveis como Solulan®, por exemplo Solulan® C24, da companhia Amerchol; derivados de vitamina, e.g. derivados da vitamina E por exemplo succinato de tocoferol polietilenoglicol (TPGS), disponível da companhia Eastman; dodecilsulfato de sódio ou laurilsulfato de sódio; um ácido biliar ou o seu sal, por exemplo ácido eólico, ácido glicólico ou um sal, e.g. colato de sódio; ou lecitina, e.g. fosfolípido do feijão soja, e.g. comercialmente disponível como Lipoid® S75 de Lipóide; ou fosfolípido de ovo, e.g. como comercialmente disponível como Phospholipon® 90 de Nattermann. 13 ΡΕ1432408
Se presente, o surfactante (s) pode geralmente estar presente em uma quantidade desde cerca de 0,01% até cerca de 30% por peso, e.g. 1 até 20%, e.g. 1 até 15%, todos os pesos baseados no peso da dispersão sólida. Os requerentes obtiveram bons resultados usando dispersões sólidas livres de surfactante.
Em uma outra forma de realização, o meio portador para a preparação da dispersão sólida pode compreender aditivos ou componentes adicionais, e.g. um antioxidante e/ou um estabilizador por exemplo, em uma quantidade de até cerca de 5% por peso, por exemplo cerca de 0,05 até 5% por peso, e.g. 0,05 até 1%, em especial cerca de 0,2%, todos os pesos baseados no peso total da composição da dispersão sólida. Exemplos de antioxidantes incluem hidroxitolueno butilado (BHT), butil hidroxianisol (BHA), DL-a-tocoferol, gaiato de propilo, palmitato de ascorbilo, e ácido fumárico. Preferencialmente, o hidroxitolueno butilado pode ser usado. O ácido malónico pode ser um estabilizador apropriado. A 40-0-(2-hidroxi)etil rapamicina pode ser especialmente adicionada por mistura com um estabilizador e.g. hidroxitolueno butilado, e.g. em uma razão de desde 5:1 até 20:1. O meio portador pode incluir além disso agentes antimicrobianos, inibidores de enzimas, e agentes conservantes . 14 ΡΕ1432408
Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para produzir uma 40-0-(2-hidroxi)etil- rapamicina que contem comprimido dispersível, que compreende preparar uma dispersão sólida de 40-0-(2- hidroxi)etil -rapamicina, misturando a dispersão sólida de 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina com um desintegrante que compreende polivinilpirrolidona reticular e dióxido de silício coloidal em que a composição compreende 1 até 5% de dióxido de silício coloidal por peso para formar uma composição farmacêutica e comprimindo a composição farma- cêutica para formar o comprimido dispersível. Em um aspecto adicional, o referido processo usa polivinilpirrolidona reticular em uma quantidade de até 10 até 30%, preferencialmente até 20% por peso baseado no peso total da composição.
No processo atrás, a dispersão sólida de macrólido é preparada primeiro. O termo dispersão sólida como usado aqui significa uma preparação em que o macrólido está em uma forma amorfa ou substancialmente amorfa e é disperso em um meio portado. Por exemplo, a dispersão sólida pode ser um coprecipitado ou coevaporado do macrólido com o meio portador. A dispersão sólida pode ser uma composição que é adaptada para processamento adicional em uma formulação administrável. A. Em uma forma de realização, a dispersão sólida pode 15 ΡΕ1432408 ser obtida por dissolução ou suspensão do macrólido e do meio portador, e.g. que compreende um polímero solúvel em água, um agente de enchimento e um antioxidante, em um solvente ou mistura de solventes. 0 solvente pode ser um solvente único ou mistura de solventes, e a ordem de dissolução e suspensão do macrólido com o meio portador no solvente pode ser variada. Os solventes apropriados para uso na preparação da dispersão sólida podem ser solventes orgânicos por exemplo um álcool, por exemplo metanol, etanol, ou isopropanol; um éster, e.g. acetato de etilo; um éter, e.g. éter dietílico; uma cetona, e.g. acetona; ou um hidrocarboneto halogenado, e.g. dicloroetano. Preferencialmente uma mistura de solventes de etanol/acetona que possui uma razão de peso de etanol:acetona de entre cerca de 1:10 até cerca de 10:1, e.g. 1:5 até 5:1 pode ser usada. Tipicamente o macrólido e o meio portador estão presentes em uma razão por peso com o solvente de 1:0,1 até 1:20. O solvente pode ser evaporado e o macrólido coprecipitado com o meio portador. B. Em uma outra forma de realização, a dispersão sólida pode ser preparada por fusão do meio portador para formar um material fundido, e combinação do material fundido com o macrólido, e.g. por agitação, opcionalmente na presença de um solvente ou mistura de solventes como descrito aqui. A mistura resultante pode ser granulada com um agente de enchimento, e.g. lactose ou manitol. C. Em uma outra forma de realização a dispersão sólida 16 ΡΕ1432408 pode ser preparada por dissolução ou suspensão do macrólido e o meio portador em um solvente ou mistura de solventes como descrito atrás, e granulação da solução/dispersão resultante com um agente de enchimento, e.g. lactose. D. A dispersão sólida pode ser preparada por técnicas de secagem por pulverização como descrito, por exemplo, em Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al., 1988. Uma solução/dispersão do macrólido e do meio portador em um solvente ou mistura de solventes como descrito atrás é dispersa através de um bocal em uma câmara mantida a , e.g. 20 até 80°C, e uma pressão de pulverização de e.g. 3 bar. O solvente é evaporado através do bocal e partículas finamente dispersas são recolhidas. E. Em uma forma de realização adicional a dispersão sólida pode ser preparada por granulação por pulverização da solução/dispersão do macrólido e do meio portador em um solvente ou mistura de solventes como descrito atrás em um agente de enchimento, e.g. lactose, ou celulose microcristalina, ou uma sua mistura, em um leito fluido.
De acordo com a presente invenção a dispersão sólida que contém o macrólido como descrita atrás é além disso processada a uma composição farmacêutica na forma de um comprimido dispersível. 0 comprimido dispersível preferencialmente possui um tempo de desintegração de 3 minutos ou menos. 17 ΡΕ1432408
Em um aspecto alternativo desta invenção a composição da dispersão sólida como descrita atrás pode ser além disso processada rapidamente a um pó ou grânulos desintegrantes que podem ser introduzidos em e.g. saquetas ou cápsulas de gelatina.
Os resíduos resultantes de cada um dos processos A até B descritos atrás podem ser peneirados e moídos em partículas , e.g. que possuem um tamanho médio de partícula inferior a cerca de 0,9 mm, e.g. inferior a cerca de 0,8 mm, por exemplo inferior a cerca de 350 mícrons. Preferencialmente o tamanho da partícula é pelo menos cerca de 5 mícrons, e.g. cerca de 200 até 300 mícrons. A dispersão sólida (moída) pode ser combinada com dióxido de silício coloidal, um ou mais desintegrantes por exemplo Crospovidona®, e outros excipientes, por exemplo um agente de enchimento, e.g. lactose, e misturada, peneirada e combinada com um lubrificante, e.g. estearato de magnésio, misturada, e, por exemplo, comprimida para obter um comprimido dispersível, ou introduzida em saquetas ou cápsulas de gelatina.
Um ou mais lubrificantes, por exemplo um estearato de magnésio, pode além disso ser incluído na composição desta invenção. O estearato de magnésio pode ser incluído em uma quantidade desde 0,5 até 2% por peso, preferencialmente, cerca de 0,5%, todos os pesos baseados no peso total da composição. 18 ΡΕ1432408
Em uma forma de realização particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende além disso um lubrificante e um agente de enchimento.
Pode ser vantajoso incluir um ou mais agentes edulcorantes ou aromatizantes nas composições desta invenção, e.g. em uma quantidade de cerca de 2,5 ou 5% por peso baseado no peso total da composição.
Em uma outra forma de realização desta invenção um açúcar solúvel em água ou insolúvel em água ou outro agente de enchimento aceitável por exemplo sacarose, lactose, ou celulose microcristalina (e.g. tão disponível como Avicel®, de FMC Corporation) pode ser incluído nas composições desta invenção. Preferencialmente a lactose, em especial a lactose anidra, pode ser usada, e.g. em uma quantidade de até cerca de 90% por peso, e.g. 20 até 80%, preferencialmente desde cerca de 50 até cerca de 72%, todos os pesos baseados no peso total da composição.
As composições rapidamente desintegradas desta invenção são formuladas e administráveis na forma de um comprimido. Considerando daqui por diante que as composições da invenção são descritas com referência particular aos comprimidos, outros tipos de formas de dosagem podem ser produzidos e são abrangidos dentro do âmbito desta invenção. 19 ΡΕ1432408
Os comprimidos podem ser produzidos a partir das composições da presente invenção usando qualquer aparelhagem ou procedimento disponível. - Tipicamente uma prensa para fazer comprimidos é usada para comprimir as composições. Quantidades variadas das composições podem ser comprimidas a fim de produzirem comprimidos de pesos diferentes. Em formas de realização preferidas, 50 até 500 mg da composição são prensados em cada comprimido. Mais preferencialmente, os comprimidos são produzidos posssuindo um peso de cerca de 100 mg ou cerca de 200 mg. A força usada para comprimir as presentes composições pode ser variada a fim de variar a dureza e tempo de desintegração dos comprimidos resultantes. O uso de uma força de compressão mais elevada resulta em comprimido mais duro com um tempo de desintegração mais longo. Para um comprimido dispersível, é importante que o tempo de desintegração seja suficientemente curto de modo que o comprimido possa ser convenientemente disperso em uma solução aquosa antes do consumo. Por esse motivo é necessário seleccionar uma força de compressão apropriada a fim de alcançar o tempo de desintegração desejado.
Seja como for, é também importante que os comprimidos possuam um grau suficiente de resistência mecânica. As presentes composições são vantajosas porque para uma dada força de compressão, os comprimidos resultantes desintegram-se mais rapidamente em uma solução aquosa que os comprimidos do estado da ténica. Mesmo assim, os 20 ΡΕ1432408 comprimidos da presente invenção retêm um grau suficiente de dureza. A fim de conseguir um comprimido dispersivel que possui um tempo de desintegração suficientemente curto usando formulações do estado da técnica, uma força de compressão muito baixa precisaria ser usada. Isto produziria um comprimido que possui dureza e propriedades mecânicas inadequadas.
Também é importante ter em conta o peso do comprimido quando seleccionando uma força de compressão. O nível requerido de dureza é mais baixo para um comprimido mais pequeno, e uma força de compressão mais baixa é tipicamente usada. Uma pessoa experiente podia seleccionar uma força de compressão apropriada a fim de alcançar o tempo de desintegração desejado para um comprimido de tamanho particular.
Em um aspecto os comprimidos dispersíveis desta invenção possuem uma porosidade alta mostrando desintegração rápida em uma solução aquosa por exemplo água. A dispersibilidade rápida pode ser observada em testes padrão. 0 tempo de desintegração é preferencialmente medido de acordo com o teste padrão para comprimidos dispersíveis descrito em European Pharmacopoeia 4.1, página 2435, (2002) em combinação com European Pharmacopoeia 4, página 191, 2.9.1 (2002). Este teste examina o tempo de desintegração de comprimidos em água a 15 até 25°C.
A dispersão pode ser observada visualmente. A 21 ΡΕ1432408 desintegração é considerada ser alcançada quando nenhum residuo permanece no peneiro, ou se existe residuo, ele consiste em uma massa macia que possui parte central não palpavelmente firme, não humedecida, ou só fragmentos do revestimento (comprimidos), ou só fragmentos do invólucro (cápsulas) permanecem no peneiro.
Os comprimidos da presente invenção preferencialmente possuem um tempo de desintegração de 3 minutos ou menos, quando medido de acordo com o teste atrás. Mais preferencialmente o tempo de desintegração é 2 minutos ou menos, ainda mais preferencialmente o tempo de desintegração é 90 segundos ou menos e mais preferencialmente ainda o tempo de desintegração é 30 até 65 segundos. A dureza, ou resistência ao esmagamento, de comprimidos de acordo com a presente invenção pode ser determinada por testes padrão. A dureza dos comprimidos é preferencialmente determinada de acordo com o teste padrão especificado em European Pharmacopoeia 4, página 201, 2.9.8 (2002) . Um dispositivo por exemplo um dispositivo para testar comprimidos Kraemer® 3S pode ser usado. Este teste determina a resistência ao esmagamento de comprimidos, medida pela força necessária para os partir por esmagamento. A dureza dos comprimidos da presente invenção varia de acordo com o peso e diâmetro dos comprimidos e a força de compressão. Para um comprimido de 200 até 300 mg, 22 ΡΕ1432408 por exemplo um comprimido de 250 mg, que possui um diâmetro de aproximadamente 9 mm, a dureza é preferencialmente 35 até 80 N. A fim de alcançar essa dureza, uma força de compressão de 8 até 11 kN é preferencialmente aplicada. Para um comprimido de 50 até 150 mg, por exemplo um comprimido de 100 mg, que possui um diâmetro de aproximadamente 7 mm, a dureza é preferencialmente 25 até 60 N, e pode ser alcançada por aplicação de uma força de compressão de 7 até 9 kN. Para outros pesos e diâmetros de comprimidos, a dureza preferida varia.
Desse modo as propriedades vantajosas das presentes composições podem ser demonstradas pela dureza e tempo de desintegração dos comprimidos produzidos a partir dessas composições. Dessa maneira, em uma forma de realização preferida a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica como definido atrás, em que 250 mg da composição, quando comprimida usando uma força de compressão de 8 até 11 kN com uma ferramenta de punção de 9 mm e punções planas padrão, forma um comprimido que possui uma dureza de 35 até 80 N. Preferencialmente a composição é comprimida usando uma prensa de comprimidos por exemplo uma prensa de comprimidos Rotativa Fette® PT 2080. A dureza é medida pelo processamento padrão mencionado atrás, por exemplo usando um dispositivo para testar comprimidos Kraemer® 3S. A composição farmacêutica é mais preferencialcialmente tal que 250 mg da composição, quando comprimida usando uma força de compressão de 9,5 kN com uma ferramenta de punção de 9 mm e punções planas 23 ΡΕ1432408 padrão, forma um comprimido que possui uma dureza de 40 até ββ N. O tempo de desintegração de um comprimido formado de tal modo da composição é preferencialmente 3 minutos ou menos, mais preferencialmente 90 segundos ou menos quando determinado usando o teste especificado atrás.
Em uma forma de realização alternativa, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica como definida atrás, em que 100 mg da composição, quando comprimida usando uma força de compressão de 7 até 9 kN com uma ferramenta de punção de 7 mm e punções planas padrão, forma um comprimido que posssui de 25 até 60 N. Mais preferencialmente a composição farmacêutica é tal que 100 mg da composição, quando comprimida usando uma força de compressão de 8,3 kN com uma ferramenta de punção de 7 mm e punções planas padrão, forma um comprimido que possui uma dureza de 29 até 53 N. O tempo de desintegração de um comprimido formado de tal modo da composição é preferencialmente como fornecido no parágrafo precedente.
As afirmações atrás da invenção definem a composição farmacêutica em função das propriedades de um comprimido particular que pode ser feito de uma tal composição. Contudo, é claro que a invenção não é de modo algum assim limitada a comprimidos que possuem um tal peso, diâmetro, ou dureza, ou só a um processo de produção que envolve o uso de uma tal força de compressão. Como discutido atrás, estes valores podem variar para tipos diferentes de comprimido. A definição atrás é fornecida de 24 ΡΕ1432408 preferência a fim de clarificar as propriedades intrínsecas vantajosas das presentes composições farmacêuticas, que significa que quando elas são formuladas em comprimidos fornecem um tempo de desintegração rápido em combinação com um bom grau de dureza.
Os comprimidos obtidos pelo método de compressão descrito atrás podem variar em forma e serem, por exemplo, redondos, ovais, oblongos, cilíndricos, planos ou curvos, ou qualquer outra forma apropriada, e podem também variar em tamanho que depende da concentração dos agentes terapêuticos.
Em uma forma de realização preferida da invenção os comprimidos obtidos pelo método de compressão descrito atrás são redondos e planos. As bordas dos comprimidos podem ser chanfradas ou arredondadas.
As composições desta invenção podem ser administradas a um doente, por exemplo uma criança, na forma de uma composição que se desintegra rapidamente, e.g. um comprimido dispersível, cuja composição pode ser administrada juntamente com um líquido, e.g. um meio aquoso por exemplo água. Na adição do líquido à formulação, e.g. uma forma farmacêutica unitária ou dosagem por exemplo um comprimido, e.g. em uma colher, a composição, desintegra-se rapidamente para formar uma dispersão, e.g. em menos que 3 minutos, preferencialmente menos que 90 segundos, mais preferencialmente entre 30 e 65 segundos, desse modo 25 ΡΕ1432408 permitindo administração conveniente. Para administração a uma criança, um edulcorante ou outros aditivos podem ser adicionados ao meio aquoso no qual o comprimido é diperso, a fim de mascarar qualquer gosto desagradável e tornar a dispersão mais saborosa.
Quando requerido, aa composições da invenção na forma de uma composição que se desintegra rapidamente são preferencialmente combinadas em forma farmacêutica unitária, e.g. como um comprimido, cápsula, grânulos ou pó dispersiveis, preferencialmente como um comprimido disper-sível. Onde a composição é na forma farmacêutica unitária, cada forma farmacêutica unitária que compreende rapamicina ou um seu derivado conterá apropridamente entre 0,05 mg e 10 mg da substância farmacológica, mais preferencialmente entre 0,1 e 5 mg; por exemplo 0,1 ou 0,25 mg. Esses comprimidos são apropriados para administração 1 até 5 vezes por dia dependendo do objectivo particular da terapêutica, da fase da terapêutica e outros semelhantes.
Onde a composição desta invenção é na forma farmacêutica unitária, e.g. um comprimido dispersivel, que compreende uma ascomicina, cada forma farmacêutica unitária conterá apropriadamente entre 1 mg e 50 mg da substância farmacológica, mais preferencialmente entre 10 e 25 mg; por exemplo 10, 15, 20 ou 25 mg. Esses comprimidos são apropriados para administração 1 até 5 vezes por dia dependendo do objectivo particular da terapêutica, a fase da terapêutica e outros semelhantes. 26 ΡΕ1432408
As composições da invenção podem mostrar caracte-rísticas de boa estabilidade como indicado por ensaios de estabilidade padrão, por exemplo que possuem uma estabilidade de vida de prateleira de até um, dois ou três anos, e mesmo mais longa.
As partículas ou grânulos obtidos por quaisquer dos processos A até E como descritos atrás podem ser revestidos, por exemplo usando um revestimento entérico. Revestimentos apropriados podem compreender acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; um polímero do ácido polimetacrílico, e.g. Eudragit® L,S; ou succinato de hidroxipropilmetilcelulose.
Os comprimidos obtidos pelo método de compressão descrito atrás podem além disso ser coloridos, e os comprimidos marcados de modo a conferir uma aparência individual e torná-los instantaneamente reconhecíveis. O uso de corantes pode servir para reforçar a aparência bem como identificar as composições. Corantes apropriados para uso em farmácia tipicamente incluem carotenóides, óxidos de ferro e clorofila. Preferencialmente, os comprimidos da invenção são marcados usando um código.
Procedimentos que podem ser usados são conhecidos na arte, e.g. esses descritos em L. Lehman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Stucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 27 ΡΕ1432408 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) e Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Pubi., Co., 1970) ou edições posteriors.
As composições farmacêuticas da invenção são úteis para as mesmas indicações que o macrólido, i.e., 40-0-(2-hidroxi)etil papamicina. As composições farmacêuticas da invenção que compreendem 40-0-(2-hidroxi)etil rapamicina são particularmente úteis para: a) tratamento ou prevenção de rejeição de alo ou xenotransplante de célula, tecido ou órgão, por exemplo para transplantes de coração, pulmão, coração-pulmão combinados, fígado, rim, intestino, pancreáticos, células produtoras de insulina, pele ou córnea. As composições farmacêuticas são também indicadas para a prevenção da doença do enxerto contra hospedeiro, por exemplo algumas vezes ocorre a seguir a transplantação de medula óssea; b) tratamento ou prevenção de doença auto-imune e de condições inflamatórias, em especial condições inflamatórias com uma etilogia que incluem um componente auto-imune por exemplo artrite (por exemplo, artrite reumatóide, artrite crónica progrediente e artrite deformante) e doenças reumáticas. Doenças auto-imunes específicas para as quais os compostos da invenção podem ser empregues incluem, perturbações hematológicas 28 ΡΕ1432408 auto-imunes (que incluem e.g. anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de células vermelhas e trombo-citopenia idiopática), lúpus eritematoso sistémico, policondrite, esclerodoma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, epatite crónica activa, miastenia grave, psoriase, sindrome de Steven-Johonson, espru idiopático, doença inflamatória intestinal auto-imune (que inclui, e.g. colite ulcerosa e doença de Crohn's) oftalmologia endócrina, Doença de Graves, sarcoidose, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveite (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjun-tivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática, glomerulonefrite (com e sem sindrome nefró-tico, e.g. que inclui sindrome nefritico idiopático ou nefropatia da mudança mínima) e dematomiosite juvenil; c) tratamento ou prevenção da asma d) tratamento ou prevenção da rejeição crónica do enxerto ou reestenose; e) tratamento do cancro, perturbação hiperproliferativa, da pele e outros semelhantes; f) tratamento de infecções, e.g. infecções fúngicas; g) tratamento ou prevenção de inflamação, especialmente em potencializar a acção de esteróides; 29 ΡΕ1432408
As composições farmacêuticas da invenção que compreendem 40-0-(2-hidroxi)etil rapamicina são particularmente úteis, por exemplo, no tratamento de doenças inflamatórias ou hiperproliferativas da pele e de manifestações cutâneas de doenças imunologicamente mediadas. Mais especificamente, as composições desta invenção são úteis como agentes anti-inflamatórios e como agentes imunos-supressores e antiproliferativos para uso na prevenção e tratamento de condições inflamatórias e de condições que requerem imunossupressão, por exemplo a) a prevenção ou tratamento de rejeição de transplantação de órgão ou tecido, e.g. do coração, rim, figado, medula óssea e pele, doença do enxerto contra hospedeiro, por exemplo a seguir a enxertos de medula óssea, doenças auto-imunes como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, Miastenia grave, diabetes tipo I, e uveite, manifestações cutâneas de doenças imunologicamente mediadas; b) o tratamento de doenças da pele inflamatórias e hiperproliferativas, por exemplo psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto e além disso dermatites eczematosas, dermatite seborreica, Líquen plano, 30 ΡΕ1432408 Pênfigo, Penfigóide bolhoso, Epidermólise bolhosa, urticária, angioedemas, vasculites, eritemas, eosino-fila cutânea, Lúpus eritematoso, e acne; e c) Alopecia areata.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição como definido atrás, para uso como um imunossupressor (como definido na reivindicação 7), e.g. no tratamento ou prevenção de uma das doenças ou perturbações mencionadas atrás.
Os comprimidos dispersiveis desta invenção podem ser dispersos antes da ingestão em e.g. 20 até 50 mL de água com agitação. A quantidade exacta das composições a serem administradas depende de vários factores, por exemplo a duração desejada do tratamento e a velocidade de libertação do macrólido.
As composições da invenção exibem propriedades especialmente vantajosas quando administradas oralmente; por exemplo em função da consistência e do nível de biodisponibilidade obtidos em ensaios padrão de biodispo-nibilidade. Estes ensaios são realizados em animais, e.g. ratos ou cães, ou voluntários saudáveis. 31 ΡΕ1432408
Os parâmetros farmacocinéticos, por exemplo absorção e níveis sanguíneos, também se tornam surpreendentemente mais previsíveis e os problemas em administração com absorção errática podem ser eliminados ou reduzidos. Adicionalmente as composições são eficazes com materiais tensioactivos, por exemplo sais biliares, que estão presentes no tracto gastrointestinal. A utilidade das composições farmacêuticas pode ser observada em testes clínicos padrão em, por exemplo, indicações conhecidas de dosagens de agente activo que fornecem níveis sanguíneos equivalentes de agente activo; por exemplo usando dosagens na gama de 0,01 mg até 5 mg/kg de peso corporal por dia, e.g. 0,5 até 5 mg/kg de peso corporal por dia de rapamicina ou um seu derivado em mamíferos, e.g. crianças (e.g. inferior a 12 anos e e.g. pelo menos 3 anos) ou idosos, e em modelos padrão de animais; ou por exemplo usando dosagens na gama de 1 mg até 1000 mg, e.g. 2,5 até 1000 mg, preferencialmente 10 até 250 mg, por dia de uma ascomicina para um adulto de 75 anos e em modelos padrão de animais. A biodisponibilidade aumentada da substância farmacológica fornecida pelas composições pode ser observada em testes padrão de animais e em ensaios clínicos.
Segue-se uma descrição, só por meio de exemplo, da composição farmacêutica da invenção. 32 ΡΕ1432408
Exemplo 1
Preparação de uma dispersão sólida
Uma composição de dispersão sólida (DS) a 2% é preparada contendo os componentes que se seguem: Peso (g) Peso 40-0-(2-hidroxietil)- rapamicina 'vt1 O O 2,0 Hidroxitolueno butilado 0, 004 0,2 HPMC de 3 cps 1,6 80,0 Lactose, mono-hidrato (malha 200) 0,356 17,8 Total 2,0 100 A composição é preparada por (i) mistura da 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e hidroxitolueno butilado (ii) dissolução da mistura obtida em (i) em uma mistura de etanol/acetona, (iii) adição da HPMC e da lactose, (iv) dispersão homogénea da mistura obtida no passo (iii), e (v) remoção dos solventes por evaporação. O resíduo resultante é seco, peneirado e moído.
Preparação de uma composição farmacêutica
Uma composição farmacêutica (que contém a dispersão sólida descrita atrás) é preparada contendo os componentes que se seguem (em partes por peso): 33 ΡΕ1432408 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina DS 2% 5
Crospovidona® 20
Aerosil® 3
Estearato de magnésio 0,5
Lactose, anidra 71,5
Total 100 A composição é preparada por (i) mistura da dispersão sólida (DS), lactose, Crospovidona® e Aerosil, (ii) peneiro (0,8 mm), e mistura, (iii) adição de estearato de magnésio peneirado (0,8 mm) e mistura.
Preparação de um comprimido dispersivel
Um comprimido dispersivel é obtido por formação de comprimidos da mistura obtida no passo (iii) . 250 mg da composição farmacêutica são comprimidos com uma prensa de comprimidos Rotativa Fette® PT 2080 usando uma força de compressão de 10,5 kN com uma ferramenta de punção de 9 mm e punções planas padrão. A dureza do comprimido resultante é depois avaliada por medição da força requerida para esmagar o comprimido usando um dispositivo para testar comprimidos Kraemer 3S. A dureza dos comprimidos fabricados sob estas condições foi entre 35 e 79 N. O tempo de desintegração desses comprimidos foi 0,4 até 1,4 minutos (24 até 84 segundos). 34 ΡΕ1432408
Exemplo 2
Uma composição farmacêutica foi preparada como descrito atrás. Um comprimido dispersivel foi preparado por compressão de 100 mg da composição farmacêutica com uma prensa de comprimidos Rotativa Fette® PT 2080 usando uma força de compressão de 7,5 kN com uma ferramenta de punção de 7 mm e punções planas padrão. A dureza dos comprimidos fabricados sob estas condições foi desde 25 até 79 N. O tempo de desintegração desses comprimidos foi 1,1 até 1,7 minutos (66 até 102 segundos).
Os exemplos atrás ilustram composições e comprimidos úteis por exemplo na prevenção de rejeição de transplantes ou para o tratamento de doenças auto-imunes, na administração de desde 1 até 5 dosagens unitárias/dia em uma dose de entre 0,01 até 5 mg/kg de peso corporal por dia.
Os exemplos são descritos com referência particular a 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina.
Lisboa, 30 de Novembro de 20010

Claims (10)

  1. ΡΕ1432408 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica na forma de um comprimido dispersivel que compreende uma dispersão sólida de 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, um desintegrante que compreende polivinilpirrolidona reticular e dióxido de silício coloidal, em que a composição compreende 1 até 5% de dióxido de silício coloidal por peso.
  2. 2. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a polivinilpirrolidona reticular é em uma quantidade de 10 até 30% por peso baseado no peso total da composição.
  3. 3. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a polivinilpirrolidona reticular é em uma quantidade de cerca de 20% por peso baseado no peso total da composição.
  4. 4. Uma composição de acordo com qualquer reivindicação precedente em que 250 mg da composição, quando comprimida usando uma força de 8 até 11 kN com uma ferramenta de punção de 9 mm e punções planas padrão, forma um comprimido que possui uma dureza de 35 até 80 N e um tempo de desintegração de 3 minutos ou menos.
  5. 5. Uma composição de acordo com qualquer reivindicação precedente em que 250 mg da composição, quando 2 ΡΕ1432408 comprimida usando uma força de compressão de 9,5 kN com uma ferramenta de punção de 9 mm e punções planas padrão, forma um comprimido que possui uma dureza de 40 até 66 N e um tempo de desintegração de 3 minutos ou menos.
  6. 6. Uma composição de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o comprimido possui um tempo de desintegração de 90 segundos ou menos.
  7. 7. Uma composição de acordo com quaisquer das reivindicações precedentes para uso como um imunossu-pressor.
  8. 8. Um processo para produção de uma 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina que contém comprimido dispersivel, que compreende a preparação de uma dispersão sólida de 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina, mistura da dispersão sólida da 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina com um desintegrante que compreende polivinilpirrolidona reticular e dióxido de silicio coloidal, em que a composição compreende 1 até 5% de dióxido de silicio coloidal por peso para formar uma composição farmacêutica e compressão da composição farmacêutica para formar o comprimido dispersivel.
  9. 9. Um processo de acordo com a reivindicação 8, em que a polivinilpirrolidona reticular é em uma quantidade de 10 até 30% por peso baseado no peso total da composição. 3 ΡΕ1432408
  10. 10. Um processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que a polivinilpirrolidona reticular é em uma quantidade de cerca de 20% por peso baseado no peso total da composição. Lisboa, 30 de Novembro de 2010 1 ΡΕ1432408 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • US 3923032 A • WO 340213« A ' US525S38&A * WO 840301« A • WG 9285-178 A * US 5118677 A « US 5118878 A * US 5180888 A « US 5151413A * US 5128842 A * W0331113SA * WO §402385 A . WO §514823 A * US 5258738 A * WQ 8802441 PCI * WO §703854 A * WO SS13273 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição Ksssefer, Hv et d, Hsk\ ΰΜη>< Aete, 1S93. «d. 76, 117 * McAJpto», J,B, et at J, Jtom&cs, 1881vbí, 44, 68S * Sctweiber, SkL. «1 ai J. Am Ctoem, Sob *19§t.«eL 113,7433 * Bssdtosk of Exdpients. 143-144 * HasKtoook «f FSwsassíJSos! £*h$h®s3s, csíjSes! Scssteiy st BfÉsin aito tmetem Pim-íBassífcsí PmeòSÈ3A> 18#** 22S-2S2 * Hsrs&soi o? FhsíTnsoeuíissi Exdpiente, 355-361 * Hssx&sok ϋί' PiramBcsuitcai Exsjsefsts, 54-87 * H. FS*fter,· Lesta der «sstoSe m P&síhhhís. Ko-srseSk asto SEgrenzesde Ssbfefe. EsMo Cantor Vw-iag AsÉenstort, 1938 * Sffspesf? Ph3msso$oe&, 2002, vsS. 4,1. 2435 * Em%mm Ptmmee>pQm:. 2082, vai. 4,1§1 2.8,1 * SífssDeaiJ Phsmmcspsm. 2082, vai. 4, 2S1 2.S 8 * L. lacbmaR et ai. TfaaTheorpeto Pradiceotíndiss-tosi Pilanrsacy, JS86 * H. Sstetosr et bí Ph^wsdiscr.e Tec&rstegie, Ttoema, 1991 * Hagers H.afx&Msft; der phsffaaze*.4fích«n Praxís, Sp&tgsrVsIsg, 1971 * Rsffiingtafs PtoKmsKseiácai· Sciences. Mack Pa&L, Ca 1970
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