ES2560106T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden dióxido de silicio coloidal - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de un comprimido dispersable que comprende una dispersión sólida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, un disgregante y dióxido de silicio coloidal, en donde la composición comprende del 1 hasta el 5 % en peso de dióxido de silicio coloidal.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones farmaceuticas que comprenden dioxido de silicio coloidal

Esta invencion se refiere a composiciones farmaceuticas orales novedosas que comprenden un macrolido, por ejemplo, una rapamicina o un derivado de la misma o una ascomicina, en una dispersion solida.

El termino "macrolido" como se usa en el presente documento, se refiere a una lactona macroclclica, por ejemplo un compuesto que tiene un anillo de lactona de 12 miembros o mas grande. De interes particular son los "macrolidos de lactama" esto es, compuestos macroclclicos que tienen un enlace de lactama (amida) en el macrociclo ademas de un enlace de lactona (ester), por ejemplo, los macrolidos de lactama producidos por microorganismos del genero Streptomyces tales como rapamicina, ascomicina y FK-506, y sus diversos derivados y analogos. Tales macrolidos de lactama han demostrado tener propiedades farmaceuticas interesantes, particularmente propiedades anti- inflamatorias e inmunosupresoras.

La rapamicina es un macrolido de lactama inmunosupresor que se produce por Streptomyces hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se da en Kesseler, H., et al., 1993; Helv. Chim. Acta; 76: ll7. Vease, por ejemplo McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; Patente de Estados Unidos n.° 3 929 992. La rapamicina es un inmunosupresor extremadamente potente, y tambien se ha demostrado que tiene actividad antitumoral y antifungica. Su utilidad como un producto farmaceutico, sin embargo, esta restringida por su biodisponibilidad muy baja y variable as! como su alta toxicidad. Ademas, la rapamicina es altamente insoluble en medios acuosos, por ejemplo agua, haciendo diflcil formular composiciones medicas estables. Se conocen diversos derivados de la rapamicina. Ciertos derivados de rapamicina 16-O sustituida se divulgan en el documento WO 94/02136. Se describen derivados de rapamicina 40-O sustituida en, por ejemplo, en los documentos US 5 258 389 y WO 94/09010 (O-aril y O-alquil derivados de rapamicinas); WO 92/05179 (esteres del acido carboxllico), US 5 118 677 (esteres de amida), US 5 118 678 (carbamatos), US 5 100 883 (esteres fluorados), US 5 151 413 (acetales), US 5 120 842 (esteres de sililo), WO 93/11130 (rapamicina de metileno y sus derivados), WO 94/02136 (derivados de metoxi), WO 94/02385 y wO 95/14023 (derivados de alquenilo). Se describen derivados de rapamicina 32-O dihidro o sustituidas por ejemplo en el documento US 5 256 790.

Se describen derivados adicionales de la rapamicina en la solicitud internacional PCT EP96/02441, por ejemplo 32- desoxorapamicina como se describe en el ejemplo 1, y 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorapamicina como se describe en los ejemplos 2 y 3.

Con la administracion oral a los humanos, las rapamicinas solidas o derivados de rapamicina, no se pueden absorber hasta un grado importante en el torrente sangulneo. La solicitud PCT WO 97/03654, describe composiciones farmaceuticas en forma de una dispersion solida que comprende un macrolido, por ejemplo una rapamicina, ascomicina o un derivado de la misma, y un medio portador. Estas composiciones proporcionan una elevada biodisponibilidad de la sustancia de farmaco, son practicas de administrar, y son estables.

Sin embargo, para ciertos grupos de pacientes, la administracion oral de medicamentos en forma de comprimido solido es tanto indeseable como poco practica. En particular, los ninos y pacientes de mayor edad pueden no ser capaces de ingerir tales comprimidos convenientemente. Para estos pacientes, normalmente es mas deseable proporcionar un comprimido que pueda primero dispersarse en un llquido que se ingiere, antes de su consumo por el paciente.

Para la administracion a ninos y pacientes de edad avanzada, serla altamente deseable proporcionar un comprimido que se disperse rapidamente en un llquido que se puede ingerir, tal como agua. Un problema con las formulaciones de macrolido de la tecnica anterior es que, debido a que estas no necesariamente se dispersan rapidamente en las soluciones acuosas, pueden ser poco practicas y consumir tiempo para preparar una preparacion llquida suficientemente dispersa antes de la administracion al paciente. Una dificultad particular en la formulacion de una composition de dispersion solida de macrolido en la forma de un comprimido dispersable, es la alta cantidad de portador usado en las composiciones de dispersion solidas, que actua como un aglutinante en las formulaciones de comprimido.

Se sabe que un comprimido que se puede disgregar mas rapidamente, puede producirse al usar una fuerza de compactacion inferior durante el proceso de fabricacion del comprimido. Sin embargo, esto normalmente da como resultado un comprimido que tiene propiedades mecanicas inferiores. En particular, los comprimidos debilmente comprimidos muestran una dureza insuficiente y son responsables de desmenuzarse, deshacerse o disgregarse antes de lo deseable (esto es, durante su envasado, transito, almacenamiento o en cualquier momento antes de la adicion del comprimido a un llquido que se ingiere para su consumo).

La presente divulgation pretende proporcionar una composicion farmaceutica que alivia los problemas de las composiciones de la tecnica anterior. En consecuencia, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica como se define en las reivindicaciones 1 a 5.

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La presente divulgacion se basa en el hallazgo sorprendente de que particularmente una composition de dispersion rapida que comprende una dispersion solida de macrolido puede proporcionarse usando dioxido de silicio coloidal para promover la disgregacion. El dioxido de silicio coloidal se conoce de la tecnica anterior fundamentalmente como un lubricante o agente regulador de flujo en composiciones farmaceuticas. Donde se usa para tal proposito, el dioxido de silicio comprende normalmente aproximadamente 0,5 % en peso de la composicion. De conformidad con la presente invention, la inclusion del 1 hasta el 5 % en peso de dioxido de silicio coloidal se ha encontrado que es particularmente eficaz para promover la disgregacion de una dispersion solida de macrolido en una solution acuosa, cuando se combina con otro disgregante.

Adicionalmente, las composiciones de la presente invencion muestran una alta estabilidad e integridad flsicas, por ejemplo, durante el almacenado, manejo, envasado, y similares, sin limitar el desempeno de disgregacion de la composicion. La inclusion de dioxido de silicio coloidal en una cantidad apropiada, es adicionalmente ventajoso debido a que da como resultado una composicion que, cuando se comprime en un comprimido, posee propiedades mecanicas aumentadas. En particular, los comprimidos formados de composiciones de conformidad con la presente invencion, poseen una combination sorprendente de disgregacion rapida en soluciones acuosas con estabilidad mecanica. Para un nivel dado de dureza, la inclusion de dioxido de silicio da como resultado comprimidos que tienen una velocidad de disgregacion mas rapida. Alternativamente, para una velocidad de disgregacion dada, los comprimidos que contienen el dioxido de silicio de conformidad con la presente invencion son mas duros que los comprimidos que no contienen dioxido de silicio.

Las composiciones de la presente divulgacion comprenden uno o mas disgregantes. Los ejemplos de disgregantes incluyen polivinilpirrolidona reticulada, por ejemplo esta disponible en el mercado como Crospovidone®, o Polyplasdone® (Handbook of Excipients, p. 143-144), disponible de la empresa ISP; glicolato de almidon de sodio disponible de la empresa Generichem; y croscarmelosa de sodio, por ejemplo, disponible en el mercado con el nombre comercial Ac-di-sol® de FMC Corporation. Preferentemente, el disgregante comprende polivinilpirrolidona reticulada.

Se incluye preferentemente la Crospovidona® en la composicion de esta invencion en una cantidad de hasta aproximadamente el 50 % en peso, por ejemplo, de 10 a 30 % en peso, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 20 % en peso todos los pesos con base en el peso total de la composicion.

Las composiciones en forma de comprimidos de la presente divulgacion comprenden del 1 hasta el 5 % en peso de dioxido de silicio coloidal ademas del disgregante como se ha definido anteriormente. El dioxido de silicio coloidal puede obtenerse disponible en el mercado como Aerosil®. El dioxido de silicio coloidal se incluye en la composicion de esta invencion en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta 5 % del peso total de la composicion, preferentemente en una cantidad de 2 hasta 5 % del peso total de la composicion. Mas preferentemente, la composicion comprende de 2 hasta 4 % y todavla mas preferentemente 2,5 hasta 3,5 % de dioxido de silicio coloidal basado en el peso total de la composicion. Mas preferentemente, la composicion comprende aproximadamente 3 % de dioxido de silicio coloidal en peso.

Preferentemente, una mezcla de dioxido de silicio coloidal y polivinilpirrolidona reticulada, puede usarse, por ejemplo en una relation desde 1:1 (tal como desde 1:3) hasta 1:50 (tal como desde 1:10).

El macrolido usado en la dispersion solida de esta divulgacion es 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina como se describe en el documento WO94/09010.

La numeration de los derivados de rapamicina como se usa en el presente documento, se refiere a la estructura descrita en la formula A, pagina 4 de la solicitud de patente internacional PCT WO 96/13273.

El macrolido 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina esta presente preferentemente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 30 %, mas preferentemente 0,1 hasta 20 % en peso con base en el peso total de la composicion. En particular, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, puede presentarse en la composicion en una cantidad de 0,1 % en peso.

El macrolido usado en esta divulgacion, puede estar en forma cristalina o amorfa antes de la formation de la dispersion solida. Una ventaja, por lo tanto, de esta invencion, es que el macrolido no necesita ser cristalino. De esta manera, el macrolido puede usarse directamente en combinacion, por ejemplo, con un disolvente, y no tiene que aislarse por adelantado. Otra ventaja de la invencion es que las velocidades de disolucion de la dispersion solida son mayores que las velocidades de disolucion encontradas para un macrolido cristalino o un macrolido amorfo en una mezcla simple.

El medio portador para la preparation de la dispersion solida preferentemente comprende un portador, por ejemplo uno o una mezcla de los siguientes pollmeros se pueden usar:

- hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Se pueden obtener buenos resultados usando HPMC con una viscosidad baja aparente, por ejemplo debajo de 100 cps como se mide a 20 °C para una solucion acuosa al 2 % en

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peso, por ejemplo debajo de 50 cps, preferentemente debajo de 20 cps, por ejemplo 3 cps de HPMC. La HPMC se conoce bien y se describe, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, p. 229 a 232, cuyos contenidos se incorporan en el presente documento por referencia. HPMC, incluyendo HPMC de 3 cps, esta disponible en el mercado con el nombre de Pharmacoat® 603 de la companla Shinetsu;

- ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), por ejemplo, como se conoce y esta disponible en el mercado con el nombre HPMCP HP50 o HPMCP HP55;

- polivinilpirrolidona (PVP), por ejemplo PVP K30 o PVP K12. PVP esta disponible en el mercado por ejemplo, como Povidone® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 392-399) de la companla BASF. Un PVP que tiene un peso molecular promedio entre aproximadamente 8.000 y aproximadamente 50.000 Dalton se prefiere, por ejemplo PVP K30;

- los poli(met)acrilatos, por ejemplo un copollmero que es resistente a los jugos gastricos y soluble en los jugos intestinales, por ejemplo, un copollmero formado de monomeros seleccionados del grupo que consiste de acido metacrllico, esteres de acido metacrllico, acido acrllico y esteres del acido acrllico, por ejemplo como aquellos conocidos y disponibles en el mercado como Eudragit® de Rohm Pharma GmbH. Un pollmero especialmente preferido es el copollmero de 1:1 o 1:2 formado de los monomeros seleccionados del grupo que consiste de acido metacrllico y esteres de alquilo inferior del acido metacrllico, tal como el copollmero 1:1 o 1:2 formado del acido metacrllico y el metacrilato de metilo. Los copollmeros 1:1 estan disponibles bajo la marca comercial Eudragit® L, los copollmeros 1:2 estan disponibles bajo la marca comercial Eudragit® S. Un pollmero particularmente preferido es el copollmero 1:1 del acido metacrllico y el ester de etilo del acido acrllico, comercialmente como Eudragit® L 100-55;

- hidroxipropilcelulosa (HPC) o un derivado de la misma. Los ejemplos de los derivados HCP incluyen aquellos que tienen una baja viscosidad dinamica en medios acuosos, por ejemplo, agua, por ejemplo, agua, por ejemplo debajo de aproximadamente 400 cps, por debajo de 150 cps como se mide en una solucion acuosa al 2 % a 25 °C. Los derivados preferidos HPC tienen un bajo grado de sustitucion y un peso molecular promedio debajo de aproximadamente 200,000 Dalton, por ejemplo, entre 50,000 y 150,000 Dalton. Los ejemplos del HPC disponibles en el mercado incluyen Klucel® LF, Klucel®EF y Klucel® JF de la empresa Aqualon, y Nisso® HPC-L de la empresa Nippon Soda Ltd;

- un polietilenglicol (PEG). Los ejemplos incluyen PEGs que tienen un peso molecular promedio entre 1000 y 9000 Dalton, por ejemplo, entre 1800 y 7000, por ejemplo PEG 2000, PEG 4000 o pEg 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 355-361);

- un glicerido poliglicolisado saturado, disponible por ejemplo, como Gelucire®, por ejemplo, Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 o 35/10 de la companla Gattefosse; o

- una ciclodextrina, por ejemplo, una b-ciclodextrina o una a-ciclodextrina. Los ejemplos de las b-ciclodextrinas adecuadas incluyen metil-b-ciclodextrina; dimetil-b-ciclodextrina; hidroxipropil-b-ciclodextrina; glicosil-b- ciclodextrina; maltosil-b-ciclodextrina; sulfo-b-ciclodextrina; sulfoalquileteres de b-ciclodextrina, por ejemplo, eteres de sulfo-alquilo C1-4. Ejemplos de las a-ciclodextrinas incluyen glucosil-a-ciclodextrina y maltosil-a- ciclodextrina.

El medio portador o dispersion solida esta presente en una cantidad de, por ejemplo 0,1 hasta 99,99 % en peso, por ejemplo, 0,1 a 99,9 % en peso, por ejemplo, 1 a 95 % en peso, por ejemplo 5 a 95 % en peso, por ejemplo 10 a 90 % en peso, con base en el peso total de la dispersion solida.

En una realizacion de esta divulgacion, la composition de la dispersion solida comprende 2 % en peso de una rapamicina, por ejemplo, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, y 80 % en peso HPMC 3 cps.

El medio portador para la preparation de la dispersion solida puede comprender una combination de un portador soluble en agua o de azucar insoluble en agua, u otro portador aceptable o carga tal como sacarosa, lactosa, amilosa, dextrosa, manitol, inositol, y similares, preferentemente lactosa; o celulosa microcristalina, por ejemplo, como esta disponible en el mercado Avicel®, Pharmacel®, Emcocell®, Vivapur®, por ejemplo, de FMC Corporation (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p.84-87). Preferentemente, se puede usar la lactosa.

La carga, si esta presente, puede estar generalmente presente en una cantidad de hasta aproximadamente 50 % en peso, por ejemplo, desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 50 % en peso, por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 40 % en peso, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 35 % en peso, en particular aproximadamente 20 % en peso de la composicion de dispersion solida.

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El medio portador puede comprender ademas uno o mas tensioactivos, por ejemplo, un tensioactivo no ionico, ionico o anfotero. Ejemplos de los tensioactivos adecuados incluyen:

- copollmeros de polioxietileno-polioxipropileno y copollmeros de bloque disponibles en el mercado como Pluronic® o Poloxamer®, por ejemplo, como se describe en H. Fiedler, "Lexikon der Hifsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4a edicion, expandida y modificada (1996). Un copollmero de bloque preferido de polioxietileno-polioxipropileno es, por ejemplo, el Poloxamer® 188 disponible de la empresa BASF;

- colesterinas etoxiladas, disponibles en el mercado como Solulan®, por ejemplo Solulan® C24 de la companla Amerchol;

- derivados de vitaminas, por ejemplo, derivados de vitamina E tal como el succinato de polietilenglicol tocoferol (TPGS) disponible de la companla Eastman;

- dodecilsulfato de sodio o laurilsulfato de sodio;

- un acido biliar o una sal del mismo, por ejemplo, acido colico, acido glicolico, o una sal, por ejemplo, colato de sodio; o

- lecitina, por ejemplo, fosfollpido de soya, por ejemplo disponible en el mercado como Lipoid® S75 de Lipoid; o fosfollpido de huevo, por ejemplo, disponible en el mercado como Phospholipon®90 de Nattermann.

Si estan presentes, los tensioactivos pueden estar generalmente presentes en una cantidad desde aproximadamente 0,01 % hasta aproximadamente 30 % en peso, por ejemplo, 1 a 20 % en peso, por ejemplo, 1 a 15 % en peso con base en el peso de la dispersion solida. Los solicitantes han obtenido buenos resultados usando dispersiones solidas libres de tensioactivos.

En otra realizacion, el medio portador para la preparacion de la dispersion solida puede comprender aditivos o ingredientes adicionales, por ejemplo, un antioxidante y/o un estabilizador por ejemplo, en una cantidad de hasta aproximadamente 5 % en peso, por ejemplo, aproximadamente 0,05 a 5 % en peso, por ejemplo, 0,05 a 1 % en peso, en particular aproximadamente 0,2 %, todos los pesos con base en el peso total de la composicion de la dispersion solida. Los ejemplos de los antioxidantes incluyen hidroxitolueno butilado (BHT), butilhidroxi anisol (BHA), DL-a-tocoferol, galato de propilo, palmitato de ascorbilo y acido fumarico. Preferentemente se puede usar el hidroxitolueno butilado. El acido malonico puede ser un estabilizador adecuado.

La 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina se puede mezclar especialmente con un estabilizador, por ejemplo, hidroxitolueno butilado, por ejemplo, en una relacion desde 5:1 a 20:1.

El medio portador puede incluir ademas agentes antimicrobianos, inhibidores de enzima y/o agentes conservantes.

En otro aspecto, la presente divulgacion se refiere a un proceso para producir comprimidos dispersables que contienen 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, que comprende preparar una dispersion solida de 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina y mezclar la dispersion solida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina con un disgregante y dioxido de silicio coloidal, en el que la composicion comprende del 1 hasta el 5 % en peso de dioxido de silicio coloidal para formar la composicion farmaceutica y comprimir la composicion farmaceutica para formar los comprimidos dispersables.

En el proceso anterior, la dispersion solida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina se prepara en primer lugar. El termino dispersion solida como se usa en el presente documento, significa una preparacion en la cual el macrolido esta en una forma amorfa o sustancialmente amorfa y se dispersa en un medio portador. Por ejemplo, la dispersion solida puede ser un co-precipitado o co-evaporado del macrolido con el medio portador. La dispersion solida puede ser una composicion que esta adaptada para procesamiento adicional a una formulacion administrable.

A. En una realizacion, la dispersion solida se puede obtener al disolver o suspender el macrolido y el medio portador, por ejemplo, que comprende un pollmero soluble en agua, una carga y un antioxidante, en un disolvente o mezcla de disolvente. El disolvente puede ser un disolvente simple o una mezcla de disolventes, y el orden de disolucion y suspension del macrolido con el medio portador en el disolvente se puede variar. Los disolventes adecuados para su uso en la preparacion de la dispersion solida puede ser disolventes organicos tales como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol; un ester, por ejemplo, acetato de etilo; un eter, por ejemplo, dietileter; una cetona, por ejemplo, acetona; o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, dicloroetano. Preferentemente, se puede usar una mezcla de disolvente de etanol/acetona que tenga una relacion en peso de etanol:acetona de entre aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1, por ejemplo, 1:5 hasta 5:1. Normalmente, el macrolido y el medio portador estan presentes en una relacion en peso con el disolvente de 1:0,1 a 1:20. El disolvente se puede evaporar y el macrolido co-precipitarse con el medio portador.

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B. En otra realizacion, la dispersion solida se puede preparar al fundir el medio portador para formar una mezcla fundida, y combinar la mezcla fundida con el macrolido, por ejemplo, por agitacion, opcionalmente en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes como se describe en el presente documento. La mezcla resultante se puede granular con una carga, por ejemplo, lactosa o manitol.

C. En otra realizacion, la dispersion solida de la invencion se pueden preparar al disolver o suspender el macrolido y un medio portador, en un disolvente o mezcla de disolventes como se ha descrito anteriormente, y granular la solucion/dispersion resultante con una carga, por ejemplo, lactosa.

D. La dispersion solida puede prepararse por tecnicas de secado por atomizacion como se describe, por ejemplo, en Theory and Pratice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al., 1986. Una solucion/dispersion del macrolido y el medio portador en un disolvente o mezcla de disolventes como se ha descrito anteriormente, se dispersa a traves de una boquilla en una camara mantenida a, por ejemplo 20 a 80 °C, y una presion de atomizador de, por ejemplo, 3 bar. El disolvente se evapora de la boquilla y se recolectan las partlculas finamente dispersas.

E. En una realizacion adicional la dispersion solida se puede preparar por granulado por atomizacion de la solucion/dispersion del macrolido y el medio portador en un disolvente o mezcla de disolventes como se ha descrito anteriormente, sobre una carga, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, o mezcla de los mismos, en un lecho fluidizado.

De acuerdo con la presente divulgacion, la dispersion solida que contiene el macrolido como se ha descrito anteriormente, se procesa ademas para una composicion farmaceutica en la forma de un comprimido dispersable. El comprimido dispersable tiene preferentemente un tiempo de degradacion de 3 minutos o menos.

En un aspecto alternativo de esta divulgacion, la composicion de dispersion solida como se ha descrito anteriormente puede procesarse ademas para un polvo o granulos de disgregacion rapida que pueden rellenarse en, por ejemplo, pequenos sacos o capsulas de gelatina.

Los residuos resultantes de cada uno de los procesos A al B descritos anteriormente se pueden pasar por mallas y moler las partlculas, por ejemplo, que tengan un tamano medio de partlculas de menos de aproximadamente 0,9 mm, por ejemplo, menos de aproximadamente 0,8 mm, por ejemplo, menos de aproximadamente 350 micrometres. Preferentemente, el tamano de partlculas es de al menos aproximadamente 5 micrometres, por ejemplo, aproximadamente 200 a 300 micrometros.

La dispersion solida (molida) se puede combinar con dioxido de silicio coloidal, uno o mas disgregantes tal como Crospovidone®, y otros excipientes, tales como una carga, por ejemplo lactosa, y molerse, tamizarse y combinarse con un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, mezclarse y, por ejemplo, comprimirse para obtener un comprimido de dispersion y llenarse en saquitos o capsulas de gelatina.

Se pueden ademas incluir uno o mas lubricantes en la composicion de esta invencion. El estearato de magnesio se puede incluir en una cantidad desde 0,5 hasta 2 % en peso, preferentemente, aproximadamente 0,5 %, todos los pesos con base en el peso total de la composicion.

En una realizacion particularmente preferida, la composicion farmaceutica comprende ademas un lubricante y una carga.

Puede ser ventajoso incluir uno o mas agentes endulzantes o saborizantes en las composiciones de esta invencion, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 2,5 o 5 % en peso, con base en el peso total de la composicion.

En otra realizacion de esta invencion, puede incluirse en las composiciones de esta invencion una carga apropiada soluble en agua o insoluble en agua, u otra carga apropiada tal como sacarosa, lactosa, o celulosa microcristalina (por ejemplo, disponible como Avicel®, de FMC Corporation). Preferentemente puede usarse la lactosa, en particular lactosa anhidra, por ejemplo en una cantidad de hasta aproximadamente 90 % en peso, por ejemplo 20 hasta 80 % en peso, preferentemente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 72 %, todos los pesos con base en el peso total de la composicion.

Las composiciones de disgregacion rapida de esta divulgacion se administran y formulan en forma de comprimidos. Aunque de aqul en adelante las composiciones de la invencion se describen con referencia particular a los comprimidos, se pueden producir otros tipos de formas de dosificacion y estan abarcadas dentro del alcance de esta invencion.

Los comprimidos pueden producirse de las composiciones de la presente invencion usando cualquier aparato o procedimiento apropiado. Normalmente se usa una prensa de comprimidos para comprimir las composiciones. Pueden comprimirse varias cantidades de las composiciones con objeto de producir comprimidos de diferentes pesos. En realizaciones preferidas, se comprime en cada comprimido de 50 hasta 500 mg de la composicion. Mas preferentemente, los comprimidos se producen para tener un peso de aproximadamente 100 mg o

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La fuerza usada para comprimir las presentes composiciones puede variar con objeto de variar la dureza y tiempo de disgregacion de los comprimidos resultantes. Usar una fuerza de compresion mas grande da como resultado un comprimido mas duro con un tiempo de disgregacion mas largo. Para un comprimido dispersable, es importante que el tiempo de disgregacion sea suficientemente corto para que el comprimido pueda dispersarse convenientemente en una solucion acuosa antes de su consumo. Por lo tanto es necesario seleccionar una fuerza de compresion apropiada con objeto de alcanzar el tiempo de disgregacion deseado.

Sin embargo, tambien es importante que los comprimidos tengan un grado suficiente de resistencia mecanica. Las presentes composiciones son ventajosas debido a una fuerza de compresion dada, los comprimidos resultantes se disgregan mas rapidamente en la solucion acuosa que los comprimidos de la tecnica anterior. Aun asl, los comprimidos de la presente invencion mantienen un grado suficiente de dureza. Con objeto de realizar un comprimido dispersable que tiene un tiempo de disgregacion suficientemente corto usando formulaciones de la tecnica anterior, serla necesario usarse una fuerza de compresion muy baja. Esto producirla un comprimido que tiene una dureza y propiedades mecanicas inadecuadas.

Tambien es importante tener en cuenta el peso del comprimido cuando se selecciona una fuerza de compresion. El nivel de dureza requerido es menor para comprimidos mas pequenos, y se usa normalmente una fuerza de compresion inferior. Una persona experta puede seleccionar una fuerza de compresion apropiada con objeto de alcanzar el tiempo de disgregacion deseado para un comprimido de un tamano particular.

En un aspecto, los comprimidos de dispersion rapida de esta invencion, tienen una alta porosidad que muestra una disgregacion rapida en una solucion acuosa tal como agua. La rapida dispersabilidad puede observarse en ensayos convencionales. El tiempo de disgregacion se mide preferentemente de conformidad con el ensayo convencional para comprimidos dispersables descrito en European Pharmacopoeia 4,1, pagina 2435, (2002) en combinacion con European Pharmacopoeia 4, pagina 191, 2,9.1 (2002). Este ensayo examina el tiempo de disgregacion de comprimidos en agua a 15 hasta 25 °C.

La dispersion puede observarse visualmente. La disgregacion se considera que se alcanza cuando no quedan residuos en la malla, o si hay residuo, este consiste de una masa suave que no es palpablemente firme, nucleo sin humedad, o solo quedan fragmentos del recubrimiento (comprimidos), o solo fragmentos de la carcasa (capsulas) en la malla.

Los comprimidos de la presente divulgacion preferentemente tienen un tiempo de disgregacion de 3 minutos o menos, cuando se mide de conformidad con el ensayo anterior. Mas preferentemente, el tiempo de disgregacion es de 2 minutos o menos, todavla mas preferentemente el tiempo de disgregacion es de 90 segundos o menos y aun mas preferentemente el tiempo de disgregacion es de 30 hasta 65 segundos.

La dureza, o resistencia al aplastamiento, de los comprimidos de la presente divulgacion pueden determinarse por ensayos convencionales. La dureza del comprimido se determina preferentemente de conformidad con el ensayo convencional especificado en European Pharmacopoeia 4, pagina 201, 2.9.8 (2002). Puede usarse un dispositivo tal como un dispositivo de ensayo de comprimidos Kraemer® 3S. Este ensayo determina la resistencia al aplastamiento de los comprimidos, medido a traves de la fuerza necesaria para romperlos por aplastamiento.

La dureza de los comprimidos de la presente invencion varla de conformidad con el peso y el diametro de los comprimidos y la fuerza de compresion. Para un comprimido de 200 hasta 300 mg, por ejemplo un comprimido de 250 mg, que tiene un diametro de aproximadamente 9 mm, la dureza es preferentemente de 35 hasta 80 N. Con objeto de alcanzar tal dureza, se aplica preferentemente una fuerza de compresion de 8 hasta 11 kN. Para un comprimido de 50 hasta 150 mg, por ejemplo un comprimido de 100 mg, que tiene un diametro de aproximadamente 7 mm, la dureza es preferentemente de 25 hasta 60 N, y puede alcanzarse al aplicar una fuerza de compresion de 7 hasta 9 kN. Para otros pesos y diametros de comprimidos, la dureza preferida varla.

De esta manera, las propiedades ventajosas de las presentes composiciones pueden demostrarse por la dureza y el tiempo de disgregacion de los comprimidos producidos a partir de tales composiciones. En consecuencia, en una realizacion preferida la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica como se ha definido anteriormente, en la que 250 mg de la composicion, cuando se comprime usando una fuerza de compresion de 8 hasta 11 kN con un troquel de 9 mm y punzones planos convencionales, forman un comprimido que tiene una dureza de 35 hasta 80 N. Preferentemente, la composicion se comprime usando una prensa de comprimidos tal como una prensa de comprimidos rotatoria Fette® PT 2080. La dureza se mide por el procedimiento convencional mencionado anteriormente, por ejemplo usando un dispositivo de ensayo de comprimidos Kraemer® 3S. La composicion farmaceutica es mas preferible de tal manera que 250 mg de la composicion, cuando se comprime usando una fuerza de compresion de 9,5 kN con un troquel de 9 mm y punzones planos convencionales, forme un comprimido que tiene una dureza de 40 hasta 66 N. El tiempo de disgregacion de un comprimido formado de tal manera a partir de la composicion, es de preferentemente 3 minutos o menos, mas preferentemente 90 segundos o menos cuando se determina usando el ensayo especificado anteriormente.

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En una realizacion alternativa, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica como se ha definido anteriormente, en la que100 mg de la composicion, cuando se comprime usando una fuerza de compresion de 7 hasta 9 kN con un troquel de 7 mm y punzones planos convencionales, forman un comprimido que tiene una dureza de 25 hasta 60 N. Mas preferentemente, la composicion farmaceutica es tal que 100 mg de la composicion, cuando se comprime usando una fuerza de compresion de 8,3 kN con un troquel de 7 mm y punzones planos convencionales, forma un comprimido que tiene una dureza de 29 hasta 53 N. El tiempo de disgregacion de un comprimido formado de tal manera a partir de la composicion, es preferentemente como se da en el parrafo precedente.

Las declaraciones anteriores de la invencion definen la composicion farmaceutica en terminos de las propiedades de un comprimido particular que puede hacerse a partir de tal composicion. Sin embargo, es claro que la invencion no se limita de ningun modo por ello a comprimidos que tienen tal peso, diametro, o dureza, o solo al proceso de produccion que implica el uso de tal fuerza de compresion. Como se ha analizado anteriormente, estos valores pueden variar para diferentes tipos de comprimidos. La definicion anterior se da de preferencia con objeto de clarificar las propiedades intrlnsecas ventajosas de las presentes composiciones farmaceuticas, que significa que cuando se formulan en comprimidos, estas proporcionan un tiempo de disgregacion rapido en combinacion con un buen grado de dureza.

Los comprimidos obtenidos por el metodo de compresion descrito anteriormente, pueden variar en forma y ser, por ejemplo, redondos, ovalados, alargados, cillndricos, planos, o curvadas, o cualquier otra forma adecuada, y pueden tambien variar en tamano dependiendo de la concentracion de los agentes terapeuticos.

En una realizacion preferida de la invencion, los comprimidos obtenidos por el metodo de compresion descrito anteriormente son redondos y planos. Los bordes de los comprimidos pueden estar biselados o redondeados.

Las composiciones de esta divulgacion pueden administrarse a un paciente, tal como un nino, en forma de una composicion que se puede disgregar rapidamente, por ejemplo un comprimido dispersable, cuya composicion puede administrarse junto con un llquido, por ejemplo un medio acuoso tal como agua. Durante la adicion del llquido a la formulacion, por ejemplo, una forma de dosificacion unitaria o dosis tal como un comprimido, por ejemplo en una cuchara, la composicion se desintegra rapidamente para formar una dispersion, por ejemplo, en menos de 3 minutos, preferentemente menos de 90 segundos, mas preferentemente entre 30 y 65 segundos, permitiendo de esta manera una administration conveniente. Para la administration a ninos, puede agregarse un edulcorante u otros aditivos al medio acuoso en el cual se dispersa el comprimido, con objeto de disfrazar cualquier sabor desagradable y para hacer la dispersion mas apetecible.

Cuando se requiere, las composiciones de la invencion en forma de una composicion que se desintegra rapidamente se componen preferentemente en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, como un comprimido dispersable, capsula, granulos o polvo, preferentemente como un comprimido dispersable. Donde la composicion esta en forma de dosificacion unitaria, cada forma de dosificacion unitaria que comprende rapamicina o un derivado de la misma, contendra apropiadamente entre 0,05 mg y 10 mg de la sustancia de farmaco, mas preferentemente entre 0,1 y 5 mg; por ejemplo 0,1 o 0,25 mg. Tales comprimidos son apropiados para su administracion 1 hasta 5 veces al dla dependiendo del proposito particular de la terapia, la fase de la terapia y similares.

Las composiciones de la invencion pueden mostrar buenas caracterlsticas de estabilidad como se indica por los ensayos convencionales de estabilidad, por ejemplo, tienen una vida util establemente de hasta uno, dos o tres anos, y aun mas largas.

Las partlculas o granulos obtenidos por cualesquiera de los procedimientos A hasta E, como se describen arriba se puede recubrir, por ejemplo usando un recubrimiento enterico. Los recubrimientos adecuados pueden comprender ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, un pollmero de acido metacrllico, por ejemplo, Eudragit® L, S; o succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.

Los comprimidos obtenidas por el metodo de compresion descrito anteriormente, pueden adicionalmente colorearse, y los comprimidos marcarse de manera que impartan una apariencia individual y hacerlas inmediatamente reconocibles. El uso de colorantes tambien puede servir para aumentar el aspecto as! como para identificar las composiciones. Los colorantes adecuados para su uso en farmacia incluyen normalmente carotinoides, oxidos de hierro o clorofila. Preferentemente, los comprimidos de la invencion se marcan usando un codigo.

Los procedimientos que se pueden usar se conocen en la tecnica, por ejemplo, aquellos descritos en L. Lachman et al. The theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4a Ed. (Springer Verlag, 1971) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) o ediciones posteriores.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion son utiles para las mismas indicaciones que el macrolido, 40-O-(2- hidroxi)etil rapamicina. Las composiciones farmaceuticas que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil rapamicina son particularmente utiles para:

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a) tratamiento y prevencion del rechazo de alo o xeno-trasplantes, de organos, tejidos o celulas, por ejemplo, para trasplantes de corazon, pulmon, corazon-pulmon combinado, higado, rinon, intestino, pancreas, celulas que producen insulina, piel o trasplantes de cornea. Las composiciones farmaceuticas tambien se indican para la prevencion de la enfermedad de injerto contra huesped, tal como sucede algunas veces despues del trasplante de medula osea;

b) tratamiento y prevencion de enfermedades autoinmunes y de afecciones inflamatorias, en particular afecciones inflamatorias con una etiologia que incluye un componente autoinmune tal como la artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis cronica, progrediente cronico de artritis y artritis deformante) y enfermedades reumaticas. Las enfermedades autoinmunes especificas para las cuales se pueden emplear los compuestos de la invencion incluyen trastornos hematologicos autoinmunes (incluyendo por ejemplo, anemia hemolitica, anemia aplasica, anemia pura de globulos rojos y trombocitopenia idiopatica), lupus eritematosos sistemico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis cronica activa, miastenia grave, psoriasis, sindrome de Steven-Johnson, esprue idiopatico, enfermedad autoinmune inflamatoria del intestino (incluyendo por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) oftalmologia endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis multiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y posterior), quetaroconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis intersticial del pulmon, artritis psoriatica, glomerulonefritis (con y sin sindrome nefrotico, por ejemplo, incluyendo sindrome nefritico idiopatico o nefropatia de cambio minimo) y dermatomiositis juvenil;

c) tratamiento y prevencion del asma

d) tratamiento o prevencion de rechazo al injerto cronico o restenosis;

e) tratamiento de cancer, enfermedad de la piel hiperproliferativa y similares;

f) tratamiento de infecciones, por ejemplo infecciones por hongos;

g) tratamiento y prevencion de la inflamacion, especialmente la que potencia la accion de esteroides.

Las composiciones farmaceuticas de la divulgacion, que comprenden 40-O-(2-hidroxi)etil rapamicina, son particularmente utiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas, y de manifestaciones cutaneas de enfermedades mediadas inmunologicamente. Mas especificamente, las composiciones de esta invencion son utiles como agentes anti-inflamatorios y como inmunosupresores y antiproliferativos, para su uso en la prevencion y tratamiento de afecciones inflamatorias y de afecciones que requieren la inmunodepresion, tales como

a) la prevencion o el tratamiento de

- rechazo de trasplante de organos o tejidos, por ejemplo, de corazon, rinon, higado, medula osea, y piel,

- enfermedad de injerto contra huesped tal como la que sigue a los injertos de medula osea,

- enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus sistemico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, miastenia grave, diabetes tipo I y uveitis,

- manifestaciones cutaneas de enfermedades mediadas inmunologicamente;

b) el tratamiento de enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas, tales como psoriasis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto y dermatitis eccematosa adicional, dermatitis seborreica, liquen plano, penfigo, penfigo buloso, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutaneas, lupus eritematoso y acne; y

c) alopecia areata.

En un aspecto adicional, la presente divulgacion proporciona el uso de una composicion como se ha definido anteriormente, para su uso como inmunosupresor, por ejemplo en el tratamiento o prevencion de una de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente.

Los comprimidos dispersables de esta divulgacion, pueden dispersarse antes de la ingestion en, por ejemplo, 20 hasta 50 ml de agua con agitacion.

La cantidad exacta de las composiciones a administrarse depende de varios factores, por ejemplo la duracion deseada del tratamiento y la velocidad de liberacion del macrolido.

Las composiciones mencionadas en este documento exhiben propiedades especialmente ventajosas cuando se administran por via oral; por ejemplo, en terminos de consistencia y nivel alto de biodisponibilidad obtenidos en ensayos de biodisponibilidad convencionales. Estos ensayos se realizan en animales, por ejemplo, ratas o perros, o voluntarios sanos.

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Los parametros farmacocineticos, por ejemplo, los niveles de absorcion y de sangre, tambien se vuelven sorprendentemente mas predecibles, y los problemas en la administracion con una absorcion erratica pueden eliminarse o reducirse. Adicionalmente, las composiciones son eficaces con materiales tensores, por ejemplo, sales biliares, que esta presenten en el tracto gastrointestinal.

La utilidad de las composiciones farmaceuticas puede observarse en ensayos cllnicos convencionales en, por ejemplo, indicaciones conocidas de dosificaciones de agente activo dando niveles sangulneos equivalentes del agente activo; por ejemplo, usando dosificaciones en el intervalo de 0,01 mg hasta 5 mg/kg de peso corporal por dla, por ejemplo, 0,5 hasta 5 mg/kg de peso corporal por dla de rapamicina o un derivado de la misma en mamlferos, por ejemplo ninos (por ejemplo, menores a 12 anos y por ejemplo, de al menos 3 anos) o mayores, y en modelos de animal convencionales; o por ejemplo, se usan dosificaciones en el intervalo de 1 mg hasta 1000 mg, por ejemplo, 2,5 hasta 1000 mg, preferentemente 10 hasta 250 mg, por dla de una ascomicina para un adulto 75 y en modelos de animal convencionales. El incremento de la biodisponibilidad de la sustancia de farmaco proporcionada por las composiciones, puede observarse en ensayos convencionales con animal y ensayos cllnicos.

Lo siguiente es una description, unicamente a modo de ejemplo, de la composition farmaceutica de la invention.

Ejemplo 1

Preparation de una dispersion solida

Se prepara una composicion de dispersion solida (SD) al 2 % que contiene los siguientes ingredientes:

peso (g) % en peso

40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina

0,04 2,0

Hidroxitolueno butilado

0,004 0,2

HPMC 3 cps

1,6 80,0

Lactosa, monohidrato (malla 200)

0,356 17,8

Total

2,0 100

La composicion se prepara (i) mezclando la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina e hidroxitolueno butilado, (ii) disolviendo la mezcla obtenida en (i) en una mezcla de etanol/acetona, (iii) anadiendo la HPMC y la lactosa, (iv) dispersando homogeneamente la mezcla obtenida en la etapa (iii), y (v) retirando los disolventes por evaporation. El residuo resultante se seca, se tamiza y se muele.

Preparation de una composition farmaceutica

Se prepara una composicion farmaceutica (que contiene la dispersion solida descrita anteriormente) que contiene los siguientes ingredientes (en partes por peso):

40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina SD 2 % 5

Crospovidona® 20

Aerosil® 3

Estearato de magnesio 0,5

Lactosa, anhidro 71,5

Total 100

La composicion se prepara (i) mezclando la dispersion solida (SD), lactosa, Crospvidone® y Aerosil®, (ii) tamizando (0,8 mm) y mezclando, (iii) anadiendo el estearato de magnesio tamizado (0,8 mm), y mezclando.

Preparation de un comprimido dispersable

Se obtiene un comprimido dispersable al formar en comprimidos la mezcla obtenida en la etapa (iii). Se comprimen 250 mg de la composicion farmaceutica con una prensa de comprimidos rotatorio Fette® PT 2080 usando una fuerza de compresion de 10,5 kN con un troquel de 9 mm y punzones planos convencionales, la dureza del comprimido resultante se evalua despues midiendo la fuerza requerida para aplastar el comprimido usando un dispositivo de ensayo de comprimidos Kraemer 3S. La dureza de los comprimidos elaborados en estas condiciones fue entre 35 y 79 N. El tiempo de disgregacion de tales comprimidos fue de 0,4 hasta 1,4 minutos (24 hasta 84 segundos).

Ejemplo 2

Se prepara una composicion farmaceutica como se ha descrito anteriormente. Se prepara un comprimido dispersable comprimiendo 100 mg de la formulacion farmaceutica con una prensa de comprimidos rotatoria Fette® 5 PT 2080 usando una fuerza de compresion de 7,5 kN con un troquel de 7 mm y punzones planos convencionales. La dureza de los comprimidos elaborados en estas condiciones fue desde 25 hasta 79 N. El tiempo de disgregacion de tales comprimidos fue de 1,1 hasta 1,7 minutos (66 hasta 102 segundos).

Los ejemplos anteriores ilustran las composiciones y comprimidos utiles, por ejemplo, en la prevencion de rechazo al 10 trasplante o para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, en una administracion desde 1 hasta 5 dosificaciones unitarias/dla a una dosis de entre 0,01 hasta 5 mg/kg de peso corporal por dla.

Los ejemplos se describen con particular referencia a la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina. Sin embargo, en ejemplos adicionales el metodo descrito en los ejemplos 1 y 2 se repite excepto que la 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina se 15 reemplaza por un macrolido alternativo. El macrolido alternativo puede ser cualquier derivado de rapamicina o derivado de ascomicina mencionado anteriormente, por ejemplo FK-506 o 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina. Los comprimidos que comprenden tales macrolidos alternativos tienen una dureza y tiempo de disgregacion que es similar al que se ha dado anteriormente para los comprimidos que contienen el 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, y tambien son utiles como imnunosupresores.

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Claims (7)

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   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion farmaceutica en forma de un comprimido dispersable que comprende una dispersion solida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, un disgregante y dioxido de silicio coloidal, en donde la composicion comprende del 1 hasta el 5 % en peso de dioxido de silicio coloidal.
2. 2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el disgregante es glicolato de almidon de sodio o croscarmelosa de sodio.
3. 3. Una composicion de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde 250 mg de la composicion, cuando se comprimen usando una fuerza de 8 hasta 11 kN con un troquel de 9 mm y punzones planos convencionales, forma un comprimido que tiene una dureza de 35 hasta 80 N y un tiempo de disgregacion de 3 minutos o menos.
4. 4. Una composicion de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en donde el comprimido tiene un tiempo de disgregacion de 90 segundos o menos.
5. 5. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior para su uso como un inmunosupresor.
6. 6. Un proceso para producir un comprimido dispersable que contiene 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, que comprende preparar una dispersion solida de 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, mezclar la dispersion solida de 40-O- (2-hidroxi)etil-rapamicina con un disgregante y dioxido de silicio coloidal, en donde la composicion comprende del 1 hasta el 5 % en peso de dioxido de silicio coloidal para formar una composicion farmaceutica y comprimir la composicion farmaceutica para formar el comprimido dispersable.
7. 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el disgregante es glicolato de almidon de sodio o croscarmelosa de sodio.