JP2013216694A

JP2013216694A - ８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの塩を含む錠剤処方物およびそれから作製される錠剤

Info

Publication number: JP2013216694A
Application number: JP2013154185A
Authority: JP
Inventors: Zhihui Qiu; チーホイチュー; Wing-Kee Philip Cho; フィリップチョウウィン−キー; Na Zhao; ナーチャオ; Victor Ming-She Wong; ミン−シーウォンビクター
Original assignee: Opko Health Inc
Current assignee: Opko Health Inc
Priority date: 2007-03-22
Filing date: 2013-07-25
Publication date: 2013-10-24
Anticipated expiration: 2028-03-20
Also published as: WO2008118331A2; TWI350185B; EP2136793B1; CA2681465C; ES2406934T3; EP2136793A2; US20100104637A1; JP5442459B2; TW200902087A; US8361500B2; US20150283121A1; CL2008000819A1; JP5763134B2; JP6041919B2; US20130122088A1; JP2015108023A; WO2008118331A3; CA2681465A1; AR065802A1; MX2009010210A

Abstract

【課題】８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの塩を含む錠剤処方物およびそれから作製される錠剤の提供。
【解決手段】錠剤型剤形を形成させるのに適した、式Ｉで表される（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの塩を含む医薬処方物、ならびにその錠剤型剤形を開示する。そうした剤形を用いた治療方法も開示する。
【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
この出願は、200７年３月２２日に出願された米国仮出願第６0/919，501号（この出願
は、その全体が参考として本明細書に援用される）の優先権の利益を主張する。

発明の分野
本出願は、一般に、錠剤型経口剤形を調製するのに有用な８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの塩を含む医薬処方物およびそれを用いた治療方法に関する。

本節または本出願の任意の節におけるどの出版物、特許、または特許出願の特定も、そうした出版物が本発明の先行技術であると容認するものではない。

特定のジアザスピロデカン−２−オン、例えば８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、例えば（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）は、特定の病状、例えば細胞毒性を有する化学療法の衰弱性の最も強い副作用の２つである遅延相の吐き気および嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）（化学的に誘発される吐き気や嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、ＣＩＮＥ）を治療するのに有用な神経ペプチドニューロキニン−１受容体のアンタゴニスト（「ＮＫ−１」受容体アンタゴニスト）である。細胞毒性を有する化学療法を用いる治療において、遅延相ＣＩＮＥは化学療法処置の２日〜５日後に現れてくる。急性相ＣＩＮＥは、しばしばコルチコステロイド、例えばデキサメタゾンと併用して、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）を投与することによって処置されている。この治療は遅延相ＣＩＮＥを処置するのには効果的ではない。急性相ＣＩＮＥと遅延相ＣＩＮＥは異なる生理学的現象によって起こると考えられる。式ＩのＮＫ−１受容体アンタゴニストまたはその塩、例えば（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ−［４．５］デカン−２−オンの１つもしくは複数の塩を、単独か、またはコルチコステロイド、例えばデキサメタゾンおよび／または５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンデンセトロン（ｏｎｄｅｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロンまたはトロピセトロンの１つもしくは複数と併用して投与すると、ヒトにおけるＣＩＮＥの処置に効果的な治療法が提供されると考えられる。

式Ｉの化合物の塩の合成は、２００６年５月２３日発行の特許文献１（’３２０号特許）、２００７年３月２２日出願の米国仮特許出願番号第６０／９１９，６６６号、および２００８年３月２０日付けの米国弁護士側整理番号（Ａｔｔｏｒｎｅｙ’ｓｄｏｃｋｅｔ
ｎｏ．）ＣＤ０６６２８Ｌ０１ＵＳのもと米国受理官庁（Ｕ．Ｓ．ｒｅｃｅｉｖｉｎｇｏｆｆｉｃｅ）に本出願と共出願された国際出願に記載されている。これらのそれぞれを全体として参照により本明細書に組み込む。

その治療特性の利点を生かすためには、治療活性を有する化合物を適切な処方で患者に提供しなければならない。一般に、経口投与に適した剤形が好ましい。経口処方物は非侵襲的手法を用いて投与するのに容易である。経口剤形は、取り扱われ、投与され貯蔵される環境において強固な形態の医薬品を提供する。さらに、錠剤型経口剤形は、様々な離散した投薬サイズで医薬品を好都合に提供し、また投薬単位当たり最少容積で活性医薬成分を提供することができる。さらに、錠剤はカプセル型剤形より少ない数の単位操作で作製することができ、錠剤「スコア」を提供することによって、錠剤は、単一の投薬単位を用いて、ユーザー選択可能な複数の投薬強度の提供の可能性をもたらす。カプセル剤形ではそうした便利良さは得られない。他方、多くの場合、医薬処方物で用いる活性医薬成分（ＡＰＩ、本明細書では「製剤原料」とも称する）、特に結晶形態を有するものは、それ自体では錠剤、特に直接圧縮技術を用いて形成する錠剤を形成させるのには適していない。錠剤からの材料の破壊または損失が起こることなく取扱いかつ貯蔵できる錠剤（すなわち、低い破砕性（ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）を有する錠剤）の作製を可能にするためには、その製剤原料を、使用時までの取扱および貯蔵に耐えるのに十分強固な錠剤の形成を可能にする処方で賦形剤と混合しなければならない。さらに、一旦錠剤として形成されたら、錠剤化された処方物は、最終使用者に投与したときに胃腸管内において所望の時点でＡＰＩを容易に放出できるものでなければならない。

米国特許第７，０４９，３２０号明細書

上記観点から、望ましいのは、式Ｉの化合物の塩を含む錠剤型剤形を提供するのに適した圧縮性処方物、およびそれから得られる錠剤型剤形である。治療上有効な治療剤血中濃度を提供し、かつ、取り扱われ、貯蔵される環境条件下での劣化に対して強固である剤形も望まれる。

本発明によって上記および他の目的は提供される。本発明は、一態様では、（ａ）少なくとも１つの式Ｉの結晶塩、顆粒内在の（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、第１の崩壊剤および結合剤を含む顆粒；ならびにそれと乾式ブレンドされた、（ｂ）顆粒外在の（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）微結晶性セルロース、第２の崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムを含む粉末医薬処方物であって、前記顆粒を調製するために用いられる成分の量および凝集技術は、錠剤プレスで圧縮して少なくとも１０ｋｐの硬さを有する圧縮錠剤を得る処方をもたらすように選択される粉末医薬処方物を提供する。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
（ａ）少なくとも１つの式Ｉの結晶塩、顆粒内在の微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、第１の崩壊剤および結合剤を含む顆粒；ならびにそれと乾式ブレンドされた（ｂ）顆粒外在の微結晶性セルロース、第２の崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムを含む粉末医薬処方物であって、錠剤プレスで圧縮されて少なくとも１０ｋｐの硬さを有する圧縮錠剤を提供する、処方物。
（項目２）
上記第１および上記第２の崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、項目１に記載の処方物。
（項目３）
上記結合剤がポビドンＫ３０、アルファ化デンプンおよびヒプロメロース２９１０（６ｃｐ）から選択される、項目１に記載の処方物。
（項目４）
（ａ）上記顆粒を形成させるために用いる上記結合剤がデンプンである場合、約１０重量％〜約２０重量％のデンプンを有する上記生成処方物を提供する量で上記結合剤を使用し、（ｂ）上記顆粒を形成させるために用いる上記結合剤がポビドンＫ３０である場合、約３重量％〜約１０重量％のポビドンＫ３０を有する上記生成処方物を提供する量で上記結合剤を使用し、（ｃ）上記顆粒を形成させるために用いる上記結合剤がヒプロメロース２９１０（６ｃｐ）である場合、約３重量％〜約６重量％のヒプロメロース２９１０（６ｃｐ）を有する上記生成処方物を提供する量で上記結合剤を使用する、項目３に記載の処方物。
（項目５）
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩、顆粒内在の微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、顆粒内在のクロスカルメロースナトリウムおよび結合剤としてのポビドンＫ３０を含む顆粒であって、約０．５４ｇ／ｍｌ〜約０．５７ｇ／ｍｌのかさ密度と約０．６７ｇ／ｍｌ〜約０．７ｇ／ｍｌのタップ密度を有する顆粒。
（項目６）
上記塩酸塩が、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの一水和物塩酸塩形態Ｉ型を含む、項目５に記載の顆粒。
（項目７）
顆粒外在の微結晶性セルロース、顆粒外在のクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと乾式ブレンドされた項目５または６に記載の顆粒を含む圧縮性の粉末処方物であって、錠剤プレスで圧縮されて、少なくとも１０ｋｐの硬さを有する圧縮錠剤を提供する処方物。
（項目８）
上記処方物に使用するクロスカルメロースナトリウムの総量が、約２重量％〜約８重量％であり、顆粒内在のクロスカルメロースナトリウムと顆粒外在のクロスカルメロースナトリウムの重量比が約１：１〜約１：１．５である、項目７に記載の処方物。
（項目９）
上記第１の崩壊剤と第２の崩壊剤の重量比が約１：１．５である、項目１に記載の処方物。
（項目１０）
上記顆粒を、約７０ミクロン未満の平均粒径を有する顆粒内在の微結晶性セルロースを用いて調製する、項目１から６および９のいずれかに記載の処方物。
（項目１１）
上記顆粒外在の微結晶性セルロースが約７０ミクロンを超える平均粒径を有する、項目１から４のいずれかに記載の処方物。
（項目１２）
上記顆粒内在の微結晶性セルロースを、上記生成処方物の約８重量％〜約２０重量％を構成する量で使用する、項目１から６および９のいずれかに記載の処方物。
（項目１３）
上記顆粒外在の微結晶性セルロースを、約１９重量％〜約４０重量％を構成する量で使用する、項目１２に記載の処方物。
（項目１４）
上記顆粒中の上記ラクトース一水和物が微細グレードのラクトース一水和物である、項目１から４のいずれかに記載の処方物。
（項目１５）
上記顆粒が、
（ａ）（ｉ）（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＡＰＩ）の結晶形態１型塩酸塩一水和物の塩と、
（ｉｉ）約７０ミクロン未満の平均粒径を有する顆粒内在の微結晶性セルロースと、
（ｉｉｉ）ラクトース一水和物（微細グレード）と、
（ｉｖ）顆粒内在のクロスカルメロースナトリウムと
を乾式ブレンドして第１の乾式ブレンド粉末を提供するステップと、
（ｆ）水およびポビドンＫ−３０を含む顆粒化流体を用いて、ステップ「ａ」で作製した第１の乾式ブレンド粉末を、高せん断造粒機で凝集化させるステップと、
（ｇ）ステップ「ｂ」で調製した凝集物を湿式粉砕することによって顆粒を形成させるステップと、
（ｈ）ステップ「ｃ」からの湿式粉砕顆粒を乾燥するステップと、
（ｉ）ステップ「ｄ」からの乾燥顆粒を乾式粉砕して２５０ミクロンの平均粒径を有する顆粒を提供するステップと
を含む方法によって調製される、項目１から６および９のいずれかに記載の処方物。
（項目１６）
上記第１の乾式ブレンド粉末が、上記第１の乾式ブレンド粉末中に含まれるＡＰＩの量の約５．０重量％である量で顆粒内在のクロスカルメロースナトリウムを含む、項目１５に記載の処方物。
（項目１７）
上記顆粒内在の微結晶性セルロースが、上記第１の乾式ブレンド粉末中に存在するＡＰＩの量の約２５重量％である量で上記第１の乾式ブレンド粉末中に存在する、項目１５に記載の処方物。
（項目１８）
上記第１の乾式ブレンド粉末中に存在するラクトース一水和物の量が、上記第１の乾式ブレンド粉末中に存在するＡＰＩの量の約５１重量％〜約５２重量％である、項目１５から１７のいずれかに記載の処方物。
（項目１９）
ステップ「ｂ」で調製した凝集した第１の乾式ブレンド粉末が、ＡＰＩの量の約１２．５重量％であるポビドンＫ３０の量を含む、項目１５から１８のいずれかに記載の処方物。
（項目２０）
ステップ「ｂ」の凝集化の終点が、上記造粒機からの粉末の損失のない小さな顆粒の出現を含む、項目１５から１９のいずれかに記載の処方物。
（項目２１）
ステップ「ｃ」での湿式粉砕過程を実施して２ｍｍの平均粒径を有する顆粒を生成する、項目１５から２０のいずれかに記載の処方物。
（項目２２）
ステップ「ｄ」の上記乾燥顆粒が約３．０重量％未満の水分含量を有する、項目１５から２１のいずれかに記載の処方物。
（項目２３）
ステップ「ｄ」の上記乾燥顆粒が、約０．５４ｇ／ｍｌ〜約０．５７ｇ／ｍｌのかさ密度と約０．６７ｇ／ｍｌ〜約０．７ｇ／ｍｌのタップ密度を有する、項目１５から２２のいずれかに記載の処方物。
（項目２４）
ステップ「ａ（ｉ）」で使用した（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの上記結晶形態１型塩酸塩一水和物の塩が、回折角（２θで、すべての値は±０．２の正確度を示す）で表現された次の特性ピーク、１６．１；１８．４；２１．６；２３．５、を含むＸ線粉末回折パターンを提供する、項目１５から２３のいずれかに記載の処方物。
（項目２５）
項目１から２４のいずれかに記載の処方物の直接圧縮によって作製される錠剤。
（項目２６）
約１０ｋｐ〜約１６ｋｐの硬さと０．８％未満の破砕性を有する、項目２５に記載の錠剤。
（項目２７）
平板状の突出部を含む形態を含む、項目２６に記載の錠剤。
（項目２８）
シンカーを使用することなく７５ＲＰＭで操作し、ＵＳＰ２パドル型攪拌装置で測定して、ｐＨ４．５の０．０５Ｍ酢酸ナトリウムで緩衝化した０．２５％ドデシル硫酸ナトリウム溶液を含む９００ｍｌの溶解媒体中で以下：

の溶解プロファイルをもたらす、１００ｍｇ用量の塩酸塩一水和物を提供する（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶形態１型塩酸塩一水和物の塩の量を含む、項目２５から２７のいずれかに記載の錠剤。
（項目２９）
フィルムコーティングをさらに含む、項目２５から２８のいずれかに記載の錠剤。
（項目３０）
シンカーを使用することなく７５ＲＰＭで操作し、ＵＳＰ２パドル型攪拌装置で測定して、ｐＨ４．５の０．０５Ｍ酢酸ナトリウムで緩衝化した０．２５％ドデシル硫酸ナトリウム溶液を含む９００ｍｌの溶解媒体中で以下：

の溶解プロファイルをもたらす、１００ｍｇ用量の塩酸塩一水和物を提供する（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶形態１型塩酸塩一水和物の塩の量を含む、項目２９に記載の錠剤。
（項目３１）
治療有効量の項目１から２４のいずれかに記載の処方物を哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物の嘔吐および／または吐き気を治療および／または予防する方法。
（項目３２）
治療有効量の項目２５から３０のいずれかに記載の処方物を哺乳動物に投与するステップを含む哺乳動物の嘔吐および／または吐き気を治療および／または予防する方法。
（項目３３）
使用する結合剤の種類および量ならびに上記結合剤から作製された顆粒の残留水分の量を、約０．５４ｇ／ｍｌ〜約０．５７ｇ／ｍｌのかさ密度を有する顆粒が得られるように選択する、項目１から４のいずれかに記載の処方物。
（項目３４）
上記第１の崩壊剤および上記第２の崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、上記処方物に用いられるクロスカルメロースナトリウムの総量が約２重量％〜約８重量％であり、使用する上記第１の崩壊剤の量と上記第２の崩壊剤の量の重量比が約１：１〜約１：１．５である、項目１に記載の処方物。
（項目３５）
上記顆粒を、約７０ミクロン未満の平均粒径を有する顆粒内在の微結晶性セルロースを用いて調製する、項目８に記載の処方物。
（項目３６）
上記顆粒を、約７０ミクロン未満の平均粒径を有する顆粒内在の微結晶性セルロースを用いて調製する、項目９に記載の処方物。
（項目３７）
上記顆粒とブレンドされた上記顆粒外在の微結晶性セルロースが、約７０ミクロンを超える平均粒径を有する項目７に記載の処方物。
（項目３８）
上記顆粒とブレンドされた上記顆粒外在の微結晶性セルロースが、約７０ミクロンを超える平均粒径を有する、項目８に記載の処方物。
（項目３９）
上記顆粒内在の微結晶性セルロースを、上記生成処方物の約８重量％〜約２０重量％を構成する量で使用する、項目１０に記載の処方物。
（項目４０）
上記顆粒内在の微結晶性セルロースを、上記生成処方物の約８重量％〜約２０重量％を構成する量で使用する、項目１１に記載の処方物。
（項目４１）
上記顆粒内在の微結晶性セルロースが、上記第１の乾式ブレンド粉末中に存在するＡＰＩの量の約２５重量％である量で上記第１の乾式ブレンド粉末中に存在する、項目１６に記載の処方物。
（項目４２）
上記顆粒とブレンドされた上記顆粒外在の微結晶性セルロースが、約７０ミクロンを超える平均粒径を有する、項目１０に記載の処方物。
（項目４３）
上記顆粒を調製する過程の乾燥ステップであるステップ「ｄ」において、乾燥を流動層乾燥機で実施する、項目１５に記載の処方物。
（項目４４）
（ａ）少なくとも１つの式Ｉの結晶塩、顆粒内在の微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、顆粒内在の崩壊剤および結合剤を含む顆粒；ならびに（ｂ）顆粒外在の微結晶性セルロース、顆粒外在の崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤であって、少なくとも１０ｋｐの硬さと０．８％未満の破砕性を有する錠剤。
（項目４５）
上記式Ｉの結晶塩が一水和物塩酸塩を含む、項目４４に記載の錠剤。
（項目４６）
上記顆粒内在の崩壊剤および顆粒外在の崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む、項目４５に記載の錠剤。
（項目４７）
上記顆粒内在の微結晶性セルロースが、約７０ミクロン未満の平均粒径を有する粉末に由来する、項目４６に記載の錠剤。
（項目４８）
上記顆粒外在の微結晶性セルロースが、約７０ミクロンを超える平均粒径を有する粉末に由来する、項目４７に記載の錠剤。

いくつかの実施形態では、前記崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムが好ましい。いくつかの実施形態では、ポビドンＫ３０、アルファ化デンプンおよびヒプロメロース２９１０（６ｃｐ）から前記結合剤を選択することが好ましく、より好ましくは前記結合剤はポビドンＫ３０である。いくつかの実施形態では、前記顆粒物を調製するために、結合剤を含む顆粒化流体を使用する凝集技術を含むことが好ましく、その結合剤はポビドンＫ３０およびヒプロメロース２９１０（６ｃｐ）から選択される。より好ましくは前記顆粒化流体中の前記結合剤はポビドンＫ３０である。いくつかの実施形態では、約０．５０ｇ／ｍｌ〜約０．６０ｇ／ｍｌのかさ密度と約０．６５ｇ／ｍｌ〜約０．７２ｇ／ｍｌのタップ密度（ｔａｐｐｅｄｄｅｎｓｉｔｙ）を有する顆粒を提供する結合剤を含む顆粒化流体を使用する凝集技術を用いることが好ましい。いくつかの実施形態では、前記圧縮性処方物の顆粒成分を提供するために、凝集に続いて、湿式造粒技術を用いることが好ましい。

いくつかの実施形態では、（ａ）前記顆粒を形成させるために用いる前記結合剤がデンプンである場合、約１０重量％〜約２０重量％のデンプンを有する前記生成処方物を提供する量を用いることが好ましく、（ｂ）前記顆粒を形成させるために用いる前記結合剤がポビドンＫ３０である場合、約３重量％〜約１０重量％のポビドンＫ３０を有する前記生成処方物を提供する量を用いることが好ましく、（ｃ）前記顆粒を形成させるために用いる前記結合剤がヒプロメロース２９１０（６ｃｐ）である場合、約３重量％〜約１０重量％のヒプロメロース２９１０（６ｃｐ）を有する前記生成処方物を提供する量を用いることが好ましい。

一態様では、本発明は、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩、顆粒内在の微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、顆粒内在のクロスカルメロースナトリウム、および結合剤としてのポビドンＫ３０を含む顆粒を提供する。いくつかの実施形態では、顆粒中の塩酸塩として、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの一水和物塩酸塩形態Ｉ型を用いることが好ましい。いくつかの実施形態では、約０．５４ｇ／ｍｌ〜約０．５７ｇ／ｍｌのかさ密度と約０．６７ｇ／ｍｌ〜約０．７ｇ／ｍｌのタップ密度を有する顆粒を調製することが好ましい。

いくつかの実施形態では、前記処方物中で約２重量％〜約８重量％の総量のクロスカルメロースナトリウムを用いることが好ましい。いくつかの実施形態では、前記処方物中で使用する顆粒内在のクロスカルメロースナトリウムと顆粒外在のクロスカルメロースナトリウムの重量比は約１：１〜約１：１．５の比であることが好ましく、より好ましくは、顆粒内在のクロスカルメロースナトリウムと顆粒外在のクロスカルメロースナトリウムの重量比は約１：１．５である。

いくつかの実施形態では、顆粒内在の微結晶性セルロースとして約７０ミクロン未満の平均粒径の特性を有する微結晶性セルロースを用いることが好ましい。いくつかの実施形態では、前記生成処方物の約２重量％〜約２０重量％を構成する顆粒内在の微結晶性セルロースの量を用いることが好ましい。いくつかの実施形態では、前記生成処方物の約１０重量％を構成する微結晶性セルロースの量を用いることが好ましい。

いくつかの実施形態では、顆粒外在の微結晶性セルロースとして約７０ミクロンを超える平均粒径の特性を有する微結晶性セルロースを用いることが好ましい。いくつかの実施形態では、最大で前記生成処方物の約４０重量％、好ましくは前記生成処方物の約１９重量％〜約４０重量％、より好ましくは前記生成処方物の約１９重量％を構成する顆粒外在の微結晶性セルロースの量を用いることが好ましい。

他の態様では、本発明は、
（ａ）（ｉ）（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＡＰＩ）の結晶形態１型塩酸塩一水和物の塩と、
（ｉｉ）約７０ミクロン未満の平均粒径を有する顆粒内在の微結晶性セルロースと、
（ｉｉｉ）ラクトース一水和物（微細グレード（ｉｍｐａｌｐａｂｌｅｇｒａｄｅ））と、
（ｉｖ）顆粒内在のクロスカルメロースナトリウムと
を乾式ブレンドして第１の乾式ブレンド粉末を提供するステップと、
（ｂ）水およびポビドンＫ−３０を含む顆粒化流体を用いて、ステップ「ａ」で調製した前記第１の乾式ブレンド粉末を、高せん断造粒機で凝集化させるステップと、
（ｃ）ステップ「ｂ」で調製した前記凝集物を湿式粉砕することによって顆粒を形成させるステップと、
（ｄ）ステップ「ｃ」からの前記湿式粉砕顆粒を乾燥するステップと、
（ｅ）ステップ「ｄ」からの前記乾燥顆粒を乾式粉砕して２５０ミクロンの平均粒径を有する顆粒を提供するステップと
を含む方法によって調製された顆粒を提供する。

いくつかの実施形態では、ステップ「ｃ」の湿式粉砕過程を、ＣＯＭＩＬ型湿式ミルを用いて実施することが好ましい。いくつかの実施形態では、ステップ「ｃ」の顆粒材料を湿式粉砕して２ｍｍの平均粒径を有する顆粒を提供することが好ましい。いくつかの実施形態では、ステップ「ｄ」において、前記顆粒を乾燥して３．０重量％未満の水分含量にすることが好ましい。いくつかの実施形態では、ステップ「ｄ」において、前記湿式粉砕した顆粒を約５．０重量％未満の残留水分含量まで乾燥することが好ましい。いくつかの実施形態では、約０．５０ｇ／ｍｌ〜約０．６０ｇ／ｍｌのかさ密度と約０．６５ｇ／ｍｌ〜約０．７２ｇ／ｍｌのタップ密度を有するステップ「ｄ」の乾燥顆粒を提供することが好ましい。いくつかの実施形態では、ステップ「ｄ」を流動層乾燥機で実施することが好ましい。

いくつかの実施形態では、顆粒調製の際に、前記第１の乾式ブレンド粉末”中に存在するＡＰＩの量の約５．０重量％の量の顆粒内在のクロスカルメロースナトリウムを加えることが好ましい。いくつかの実施形態では、顆粒調製の際に、前記第１の乾式ブレンド粉末中に存在するＡＰＩの量の約２５重量％の量の顆粒内在の微結晶性セルロースを加えることが好ましい。いくつかの実施形態では、顆粒調製の際に、第１の乾式ブレンド粉末中に存在するＡＰＩの量の約５１重量％〜約５２重量％の量のラクトース一水和物を加えることが好ましい。

この方法のいくつかの実施形態では、顆粒調製の際に、ステップ「ａ」からの前記第１の乾式ブレンド粉末を凝集させるためにステップ「ｂ」で用いる前記顆粒化流体が、前記第１の乾式ブレンド粉末中に存在するＡＰＩの量の約１２．５重量％のポビドンＫ３０の量を提供することが好ましい。いくつかの実施形態では、ステップ「ｂ」における凝集化の終点が、前記第１の乾式ブレンド粉末が凝集物の形成に消費されている、より好ましくは、ステップ「ｂ」の凝集化の終点が前記造粒機からの粉末損失のない小さい顆粒物の出現であるという目視での確認であることが好ましい。

いくつかの実施形態では、回折角（２θで、すべての値は±０．２の正確度を示す）、格子「ｄ」間隔（オングストロームで）および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で示した、以下の特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶形態１型塩酸塩一水和物の塩を含むＡＰＩを用いて顆粒を調製することが好ましい。

本発明の他の態様は、
（ａ）結合剤水溶液で湿式顆粒化された、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩一水和物の塩、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、およびデンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選択される崩壊剤を含む顆粒；ならびに
（ｂ）微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選択される崩壊剤、およびステアリン酸マグネシウム
からなる乾式ブレンドを含む粉末医薬処方物の直接圧縮によって作製される錠剤であって、その処方物が少なくとも１０ｋｐ（キロポンド）の硬さを有する圧縮錠剤をもたらす錠剤の提供である。

一態様では、本発明は、（ａ）少なくとも１つの式Ｉの結晶塩、顆粒内在の微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、顆粒内在の崩壊剤および結合剤を含む顆粒、ならびに（ｂ）顆粒外在の微結晶性セルロース、顆粒外在の崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤であって、少なくとも１０ｋｐの硬さと０．８％未満の破砕性を有する錠剤を提供する。いくつかの実施形態では、前記錠剤を構成する前記式Ｉの結晶塩は一水和物塩酸塩を含むことが好ましい。いくつかの実施形態では、前記顆粒内在の崩壊剤および顆粒外在の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであることが好ましい。いくつかの実施形態では、前記錠剤を調製するために用いる顆粒内在の微結晶性セルロースは約７０ミクロン未満の平均粒径の特性を有するものであることが好ましい。いくつかの実施形態では、前記錠剤を調製するために用いる顆粒外在の微結晶性セルロースは約７０ミクロンを超える平均粒径の特性を有するものであることが好ましい。

いくつかの実施形態では、約１０ｋｐ〜約１６ｋｐの硬さと０．８％未満の破砕性を有する錠剤になるように圧縮することが好ましい。いくつかの実施形態では、約１０ｋｐ〜約１６ｋｐの硬さと０．８％未満の破砕性を有する、平板状の（ｔａｂｕｌａｒ）突出部をもつ成形錠剤になるように圧縮することが好ましい。いくつかの実施形態では、シンカーを使用することなく７５ＲＰＭで操作し、ＵＳＰ２パドル型攪拌装置（ＡｐｐａｒａｔｕｓＰａｄｄｌｅＳｔｉｒｒｅｒ）で測定して、ｐＨ４．５の０．０５Ｍ酢酸ナトリウムで緩衝化した０．２５％ドデシル硫酸ナトリウム溶液を含む９００ｍｌの溶解媒体中で以下の溶解プロファイルをもたらす、１００ｍｇ用量の塩酸塩一水和物を提供する（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶形態１型塩酸塩一水和物の塩の量を含む錠剤になるように圧縮することが好ましい。

いくつかの実施形態では、錠剤にフィルムコーティング、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとした（ＨＰＭＣベースの）コーティング材料を含むフィルムコーティングを付与することが好ましく、より好ましくはＨＰＭＣベースのコーティング材料はＯｐａｄｒｙＩＩＷｈｉｔｅ（登録商標）、ＯｐａｄｒｙＩＩＰｉｎｋ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙＦｘｐｕｒｐｌｅ（登録商標）から選択される。ＨＰＭＣベースのコーティングが錠剤に付与された実施形態では、コーティングされた錠剤が、シンカーを使用することなく７５ＲＰＭで操作し、ＵＳＰ２パドル型攪拌装置で測定して、ｐＨ４．５の０．０５Ｍ酢酸ナトリウムで緩衝化した０．２５％ドデシル硫酸ナトリウム溶液を含む９００ｍｌの溶解媒体中で以下の溶解プロファイルをもたらす、１００ｍｇ用量の塩酸塩一水和物を提供する（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶形態１型塩酸塩一水和物の塩の量を含むことが好ましい。

本発明の他の態様は、治療上有効な量の上記処方物および錠剤のいずれかを投与することを含む、哺乳動物の嘔吐および／または吐き気の治療および／または予防方法を提供する。

上記したように、式ＩのＮＫ−１受容体アンタゴニスト化合物の調製は、２００６年５月２３日発行の米国特許第７，０４９，３２０号（’３２０号特許）、および米国弁護士側整理番号ＣＤ０６６２８のもとで本出願と共出願された国際出願に記載されている。これらのそれぞれを全体として参照により本明細書に組み込む。

式ＩＩ（以下に示す）の一水和物塩酸塩および種々のトシラート塩を含む（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物の塩）の塩の調製は、それぞれが２００６年４月５日に出願されている仮出願番号第６０／７８９，２８０号および第６０／７８９，５１３号に記載されている。これらのそれぞれを全体として参照により本明細書に組み込む。本発明は、式Ｉの化合物の様々な塩を用いて実施することができるが、いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の塩酸塩、より好ましくは、２θ（すべての値は±０．２の正確度を示す）、関連する格子「ｄ」間隔（オングストロームで）および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で示した、表Ｉに示したものと等しい回折角で存在する特性ピークを含むＸ線粉末回折スペクトルを有する、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン

の結晶性塩酸塩一水和物の塩形態Ｉ型（式ＩＩの塩酸塩一水和物）を用いることが好ましい。

この塩酸塩の提供は、上記の仮出願番号第６０／７９８，２８０号、および米国弁護士側整理番号ＣＤ０６６２８のもと本出願と共出願された上記国際出願に詳細に記載されている。

驚くべきことに、本発明者等は、活性医薬成分（ＡＰＩ）として（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの塩を含む適切な錠剤を、圧縮助剤、崩壊剤および滑剤と混合すると、その顆粒が、有用な薬物動態（ＰＫ）特性を有すると考えられ、かつ、例えば、化学的に誘発された吐き気および嘔吐（ＣＩＮＥ）の遅延相の治療および／または予防において、吐き気および／または嘔吐を防止および／または治療するのに適切な溶解特性を有する、経口投与に適した錠剤を直接圧縮によって提供するのに適した圧縮性の粉末処方物をもたらすＡＰＩを含む顆粒を提供することによって調製できることを見出した。

本発明の圧縮性処方物で使用するのに適したＡＰＩを含む顆粒は、スキームＩ、ステップ１〜４に概略を示した方法を用いて調製することができる。次いで顆粒を顆粒外在の圧縮助剤および顆粒外在の崩壊剤とブレンドし、ブレンドした粉末を滑剤とブレンドして適切な圧縮性処方物を得る。

スキームＩのステップ１〜４によれば、顆粒の作製は、ＡＰＩ、顆粒内在の圧縮助剤、顆粒内在の崩壊剤および充てん剤を乾式ブレンドして第１の乾式ブレンド粉末を形成させるステップを含む方法である。いくつかの実施形態では、結晶性一水和物塩酸塩の形態のＡＰＩを使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、第１の乾式ブレンド粉末の成分を密に混合した後、その粉末を、結合剤を含む顆粒化流体を用いて高せん断造粒機で粉末を湿式顆粒化することによって凝集させる。いくつかの実施形態では、凝集に続いて、ＣＯＭＩＬ湿式ミルを用いて、凝集した材料を湿式粉砕して２ｍｍの平均粒径を有する顆粒生成物を提供することが好ましい。いくつかの実施形態では、湿式粉砕に続いて、流動層乾燥機で湿潤顆粒を乾燥することが好ましい。いくつかの実施形態では、湿式粉砕した顆粒を約５．０重量％未満の残留水分含量まで乾燥することが好ましい。いくつかの実施形態では、顆粒を約３．０重量％未満の残留水分含量まで乾燥することが好ましい。いくつかの実施形態では、乾燥に続いて、乾燥顆粒を乾式粉砕し、それによって、約２５０ミクロンの平均粒径を有するＡＰＩ含有顆粒を提供することが好ましい。２５０ミクロンの平均粒径を有するＡＰＩ含有顆粒を提供する場合、そのＡＰＩ含有顆粒は約５０ミクロン〜約８５０ミクロン粒径分布を有することが好ましい。

スキームＩのステップ（４）に続く、本発明の圧縮性処方物の調製の第２の段階において、乾式粉砕し分級した顆粒を、圧縮助剤（顆粒外在の圧縮助剤）および崩壊剤（顆粒外在の崩壊剤）と、均一な粉末が形成されるまで乾式ブレンドする。次いでその均一粉末に滑剤を加え、混合物を再度均一になるまでブレンドし、直接圧縮によって錠剤を作製するのに適した粉末処方物（圧縮性医薬処方物）を得る。

続いて、顆粒および圧縮性処方物の成分、ならびに錠剤化およびその圧縮性処方物から作製された錠剤の詳細を以下にさらに詳しく論じる。

上記したように、圧縮性処方物は、ＡＰＩ、顆粒内在の圧縮助剤、顆粒内在の崩壊剤および充てん剤、好ましくはラクトース一水和物充てん剤を含むＡＰＩ含有顆粒を含む。本発明のいくつかの実施形態では、ＡＰＩは式Ｉの化合物の結晶性一水和物塩酸塩形態Ｉ型であることが好ましい。本発明の処方物で用いるのに適した結晶性一水和物塩酸塩形態Ｉ型は２００６年４月５日出願の米国仮特許出願番号第６０／７８９，２８０号（’２８０号出願）（その全体を参照により本明細書に組み込む）に記載されているようにして調製することができる。本発明の錠剤および圧縮性処方物において、ＡＰＩの他の塩形態、非晶質形態および遊離塩形態を含むＡＰＩの他の形態を使用できることを理解されよう。そうした形態物の調製は、上記’３２０号特許、’２８０号出願、および２００６年４月５日出願の米国仮特許出願番号第６０／７８９，５１３号（これらの全体を参照により本明細書に組み込む）の１つまたは複数に記載されている。いくつかの実施形態では、より大きな平均結晶サイズを有するＡＰＩを微粉化するか、または、制御結晶化で結晶を析出させて所望の平均結晶サイズと所望の粒径範囲を有する結晶を生成させることによって、望ましいサイズ範囲を有する結晶サイズのＡＰＩを得ることが好ましい。本発明の錠剤処方物に適したＡＰＩは、約４０ミクロン〜約１００ミクロンの平均結晶サイズ、より好ましくは約８０ミクロンの平均結晶サイズを有することが好ましい。

充てん剤としてラクトース一水和物を用いるいくつかの実施形態では、微細グレード（一般に４５０メッシュ）を使用することが好ましく、最大で処方物量の約２０重量％を使用することが好ましいが、より少ない量を使用するかまたは充てん剤を排除することもできる。いくつかの実施形態では、最終の錠剤で約２０．５重量％のラクトース一水和物をもたらす充てん剤の量を用いることが好ましい。

いくつかの実施形態では、第１の乾式ブレンド粉末に加える顆粒内在の圧縮助剤は、好ましくは、顆粒内でのＡＰＩの良好な結合が得られるように選択された小さい平均粒径を有する微結晶性セルロースである。第１の乾式ブレンド粉末が凝集すると、添加された顆粒内在の圧縮助剤の一部またはすべては、それが凝集過程で形成された顆粒に取り込まれるので、凝集過程でその特徴的な粒径を失うことを理解されよう。いくつかの実施形態では、第１の乾式ブレンド粉末に加える顆粒内在の圧縮助剤は、好ましくは約７０ミクロン未満の平均粒径、より好ましくは約５７ミクロン未満の平均粒径の特性を有し、さらには約０．３５ｇ／ｍｌ未満のかさ密度と約０．４１ｇ／ｍｌのタップ密度の特性を有する微結晶性セルロースである。本発明の処方物での顆粒内在の微結晶性セルロースの使用に適した市販の圧縮助剤の例には、これらに限定されないが、約５６．３ミクロンの平均粒径、約０．３４ｇ／ｍｌのかさ密度および約０．４１ｇ／ｍｌのタップ密度の特性を有するＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１（ＦＭＣＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）が含まれる。

いくつかの実施形態では、生成圧縮性処方物の約８重量％〜約２０重量％の量を提供する顆粒内在の圧縮助剤の量を顆粒に加えることが好ましい。顆粒内在の圧縮助剤は、それが混ぜ込まれる顆粒の約１２．７重量％〜約１３．２重量％、より好ましくはそれが混ぜ込まれる顆粒の約１２．９重量％を構成する量で加えることが好ましい。

いくつかの実施形態では、顆粒内在の崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選択することが好ましく、それはクロスカルメロースナトリウムであることがより好ましい。顆粒内在の崩壊剤および顆粒外在の崩壊剤（以下で詳細に論じる）は、異なる物理的仕様、例えば異なる平均粒径および密度を有していても、同じ成分からなる材料となるように選択することが好ましい。圧縮性処方物のいくつかの実施形態では、使用する崩壊剤の総量（使用する顆粒外在の崩壊剤と顆粒内在の崩壊剤の合計）は、圧縮性処方物の約２重量％〜約８重量％である。

顆粒内在の崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを使用する実施形態では、それを、最終顆粒の約１．３重量％〜約５．２重量％の量で用いることが好ましく、最終顆粒の約２．４重量％〜約２．８重量％の量で用いることがより好ましく、最終顆粒の約２．５８重量％の量で用いることがより好ましい。圧縮性処方物に対して、顆粒内在の崩壊剤は、圧縮性処方物の約２重量％を提供する量で用いることが好ましい。

いくつかの実施形態では、結合剤はアルファ化デンプン、ポビドンＫ３０およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）から選択することが好ましく、結合剤はポビドンＫ３０であることがより好ましい。スキームＩを参照すると、結合剤としてデンプンを選択する場合、それを粉末成分として加え、第１の乾式ブレンド粉末に均一にブレンドさせることが好ましい。結合剤としてポビドンかまたはヒプロメロースを選択する場合、それを、第１の乾式ブレンド粉末を凝集させるのに使用する顆粒化流体中に溶解させることによって、顆粒に加えることが好ましい。

いくつかの実施形態では、結合剤としてアルファ化デンプンを用いる場合、それを、最終顆粒の約１０重量％〜約２０重量％を提供する量で第１の乾式ブレンド粉末中に乾式ブレンドすることが好ましい。第１の乾式ブレンド粉末がデンプンを含む場合、顆粒化流体として純水を用いて凝集化を実施する。その純水は、第１の乾式ブレンド粉末に含まれる結合剤を可溶化させ、第１の乾式ブレンド粉末を凝集させる。

結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用するいくつかの実施形態では、ヒプロメロース２９１０（６ｃｐ）を選択することが好ましいが、替わりに他のグレードのものを用いることもできる。ヒプロメロース２９１０（６ｃｐ）を使用する場合、顆粒の約３重量％〜約６重量％を提供する量で用いることが好ましい。一般に、結合剤としてヒプロメロースを使用する場合、それを、約１２重量％〜約１３重量％のヒプロメロース２９１０（６ｃｐ）を含む水溶液として用いて顆粒成分の均一ブレンドを凝集させる。

結合剤としてポビドンを使用するいくつかの実施形態では、好ましくは、顆粒の約３重量％〜約１０重量％、より好ましくは顆粒の約６重量％〜約７重量％、より好ましくは顆粒の約６．６重量％を提供する量でポビドンＫ３０を用いることが好ましい。一般に、結合剤としてポビドンＫ３０を使用する場合、顆粒成分の均一ブレンドを凝集させるために、それを、約１６．７重量％のポビドンＫ３０を含む水溶液として用いる。

顆粒組成物で使用する成分、成分の相対量、および顆粒を凝集させ作製するのに用いる条件は、顆粒状固形物のかさ密度およびタップ密度を測定するための標準的技術を用いて測定して、約０．５ｇ／ｍｌ〜約０．６ｇ／ｍｌ、好ましくは約０．５４ｇ／ｍｌ〜約０．５７ｇ／ｍｌのかさ密度と約０．６５ｇ／ｍｌ〜約０．７２ｇ／ｍｌ、好ましくは約０．６７ｇ／ｍｌ〜約０．７０ｇ／ｍｌのタップ密度を有する乾燥した顆粒を得るための、上記の相対成分量、成分の種類、ならびに得られた顆粒組成物の凝集化、粉砕および分級の方法の上記説明によって選択され、かつ導出される。理論に拘泥するわけではないが、本発明の方法によって顆粒を調製する場合、これらの範囲内のかさ密度およびタップ密度を有する顆粒は、許容される溶解特性を維持しながら、低い破砕性と適切な硬さを有する本発明の錠剤をもたらす圧縮性処方物を提供すると確信している。

本発明の方法のいくつかの実施形態では、ＡＰＩ含有顆粒の提供に続いて、顆粒を、顆粒外在の圧縮助剤および顆粒外在の崩壊剤と乾式混合して均一粉末を形成させ、次いでこれを、一定分量の滑剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムと乾式ブレンドして再び均一粉末を形成させる。滑剤としてステアリン酸マグネシウムを使用する場合、それを２０メッシュのふるいで分級し、次いでブレンドして処方物にすることが好ましい。いくつかの実施形態では、圧縮性処方物の約１．０重量％未満、好ましくは最終処方物の約０．５重量％となるステアリン酸マグネシウムの量を用いることが好ましい。

上記したいくつかの実施形態では、好ましくは顆粒外在の崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選択され、より好ましくは、顆粒外在の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。顆粒外在の崩壊剤は、ＡＰＩ含有顆粒（顆粒）を作製するのに用いる顆粒内在の崩壊剤と同じ材料を選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、顆粒を作製するのに用いられた顆粒内在の崩壊剤の量と合わせて、圧縮性処方物の約２重量％〜圧縮性処方物の約８重量％を提供する顆粒外在の崩壊剤の量を使用することが好ましい。クロスカルメロースナトリウムを用いるいくつかの実施形態では、圧縮性処方物の約３重量％を提供するクロスカルメロースナトリウムの量を使用することが好ましい。

いくつかの実施形態では、顆粒外在の圧縮助剤（微結晶性セルロース）は、約７０ミクロンを超える、好ましくは約１００ミクロンを超える平均粒径、より好ましくは約１１３ミクロンを超える平均粒径の特性を有し、さらには、約０．３６ｇ／ｍｌのかさ密度と約０．４２ｇ／ｍｌのタップ密度の特性を有することが好ましい。適切な市販の微結晶性セルロース材料の例には、約１１３．８ミクロンの平均粒径、約０．３６ｇ／ｍｌのかさ密度および約０．４２ｇ／ｍｌのタップ密度を有するＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２が含まれる。いくつかの実施形態では、圧縮性処方物でできた錠剤において適切な錠剤硬さおよび破砕性、好ましくは約１０ｋｐ（キロポンド）〜約１６ｋｐの硬さと約０．８％未満の破砕性を有する錠剤を提供する顆粒外在の圧縮助剤の量を使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、圧縮性処方物の最大で約４０重量％、より好ましくは圧縮性処方物の約１９重量％〜約４０重量％を提供する顆粒外在の圧縮助剤、より好ましくは圧縮性処方物の約１９重量％を提供する量を使用することが好ましい。

いくつかの実施形態では、以下の表ＩＶで示す錠剤処方物を使用することが好ましい。この表では、顆粒の成分の量を最初に示し、次に、直接圧縮法によってそれから本発明の錠剤を作製できる圧縮性処方物の顆粒外在の成分の量を示す。表ＩＶにおける成分重量の記入は、単一の錠剤に含まれる圧縮性処方物の量のうちの成分のグラム数を示す。圧縮性処方物を大量に製造するためには、この重量を幾何学的にスケールアップする。一般に、１回の製造運転で最大５０ｋｇの圧縮性処方物を処方することが好ましい。

＊注記：示したコーティングは卵形錠剤についてのものである。葉形錠剤を圧縮する場合、それらを、２５０ｍｇのコアに対して７．５ｍｇのＯｐａｄｒｙＩＩＰｉｎｋ（登録商標）と７．５ｍｇのＯｐａｄｒｙｆｘＰｕｒｐｌｅ（登録商標）の組合せでコーティングし、２６５ｍｇのコーティング錠剤を得る。

いくつかの実施形態では、以下の表Ｖに示す錠剤処方物を使用することが好ましい。この表では、顆粒の成分の量を最初に示し、次に、直接圧縮法によってそれから本発明の錠剤を作製できる圧縮性処方物の顆粒外在の成分の量を示す。表Ｖにおける成分重量の記入は、単一の錠剤に含まれる圧縮性処方物の量のうちの成分のグラム数を示す。この処方物を用いて、それ以外の量のＡＰＩを含む錠剤を形成させることができるが、少なくとも約２００ｍｇのＡＰＩを含む錠剤を形成させる場合には、表Ｖに示す処方物を用いるのがベストであろう。圧縮性処方物を大量に製造するためには、表Ｖに示す賦形剤の重量を幾何学的にスケールアップすることができ、一般に、１回の製造運転で最大約５０ｋｇの圧縮性処方物を処方することが好ましい。

＊注記：示したコーティングは卵形錠剤についてのものである。葉形錠剤を圧縮する場合、それらを、４００ｍｇのコアに対して７．５ｍｇのＯｐａｄｒｙＩＩＰｉｎｋ（登録商標）と７．５ｍｇのＯｐａｄｒｙｆｘＰｕｒｐｌｅ（登録商標）の組合せでコーティングし、４１５ｍｇのコーティング錠剤を得る。

驚くべきことに、本発明者等は、結合剤としてポビドンＫ３０を選択し、滑剤として最終処方物中にステアリン酸マグネシウムを０．５重量％以下用いた場合、上記の圧縮性処方物は直接圧縮法による錠剤の作製に適しており、その錠剤は許容できる硬さと低い破砕性を有する強固なものであることを見出した。本発明の処方物は、通常の丸型ダイならびに錠剤に楕円形状を付与するダイを用いて、約１０ｋｐ（キロポンド）〜約１６ｋｐの硬さと約０．８％未満の破砕性を有する直接圧縮錠剤を提供することができる。楕円形の錠剤の例には、これらに限定されないが、卵形の錠剤および「葉形」の錠剤が含まれる。葉形の錠剤は、円形または卵形の中心部分を含み、そこから、錠剤のその中心部分から延在する、例えば「角状」、または「平板状」ということができる突出部がでている。そうした特徴的な形状は、医薬品を視覚的に素早く識別するのに有益であり、かつ、指の機能に障害のある、例えば微細な運動技能が不十分かまたは手袋をはめた人が、剤形を掴んで扱うのをより容易にすることができるが、このような錠剤の突出部分は、錠剤の突出部分に機械的力を集中させる。したがって、そうした錠剤は、取扱いおよび貯蔵の際に、最突出部分が「砕ける（ｃｈｉｐ）」か、または錠剤の中心部分から材料が割れ落ちる（ｃｒａｃｋａｗａｙ）傾向があり、したがって、高い破砕性に起因する問題をもたらし、かつ／または美容上および美的面で末端消費者に受け入れがたいものを提示することになる。驚くべきことに、上記した本発明の処方物は、製薬工業の基準（ＵＳＰの１２１６章を参照されたい）によって行われる試験条件のもとでの約０．８％未満の破砕性と、約１０ｋｐ〜約１６ｋｐの硬さを有する楕円形状の錠剤を提供する。驚くべきことに、低い破砕性とこの範囲内の硬さを有する形状の錠剤は、本発明の圧縮性処方物を用いて約９ｋＮ〜約１８ｋＮの範囲の圧縮圧力で得ることができる。さらに、これらの機械的特性を有する錠剤は許容可能な溶解特性も有している。

本発明の処方物の作製には標準的な薬剤製造方法を用いた。乾式ブレンドおよび凝集化はＦｉｅｌｄｅｒ社製の高せん断造粒機で実施した。湿式粉砕はＣＯＭＩＬ社製の湿式ミルで実施した。流動層による乾燥はＧｌａｔｔＡｉｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製の実験室規模の流動層乾燥機で実施した。分級および篩分操作は、製薬工業での標準的技法による機能を有する手動式のふるい装置を用いて実施した。乾式粉砕操作はＣＯＭＩＬ社製の１４メッシュのスクリーンを備えた実験室規模の粉砕機で実施した。

そうではないとの言及のない限り、処方物に用いるすべての材料は、米国薬局方／国民医薬品集（ＵＳＰ／ＮＦ）の現在の要件を満たす市販物品であった。

実施例の処方物を調製するのに使用する活性医薬成分（ＡＰＩ）は、２００７年３月２２日出願の米国仮特許出願番号第６０／７８９，２８０号および仮出願番号第６０／９１９，６６６号のそれぞれに記載されている方法によって調製した。

実施例で用いたＡＰＩは、２θ（すべての値は±０．２の正確度を示す）、関連する格子「ｄ」間隔（オングストロームで）および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表して、表ＩＩで示したものに等しい回折角で見られる特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの形態Ｉ型一水和物塩酸塩の形態である。

（実施例１）
錠剤化に適した粉末処方物
直接圧縮により錠剤を得るのに適した粉末処方物を、２０メッシュふるいで分級した１００ｍｇの上記のＡＰＩをＦｉｅｌｄｅｒ造粒機にかけて作製した。２５ｍｇのＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１微結晶性セルロース、５１．２５ｍｇのラクトース一水和物（微細グレード、ＮＦ−ＦｏｒｍｏｓｔＦａｒｍｓ、受け入れたものをそのまま使用）、および５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ、ＮＦ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．グレード品）をＡＰＩに加えた。造粒機を稼働させて、成分を乾式ブレンドし、均一なブレンドを得た。均一なブレンドを得た後、６２．５ｍｌの蒸留水に溶解した１２．５ｍｇのポビドンＫ３０からなる顆粒化流体を用いて造粒機を稼働させて、乾式ブレンド粉末を凝集化させた。造粒機を稼働させて、粉末の損失なく小さな顆粒が認められるまで、粉末を凝集させた。

湿潤した凝集粉末をＣＯＭＩＬ湿式ミルに取り出し、湿式粉砕して２ｍｍの平均粒径を有する顆粒を得た。湿潤した粉砕顆粒をＧｌａｔｔＡｉｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社の流動層乾燥機に送り、乾燥により顆粒の残留水分含量が５．０重量％未満（乾燥減量）になるまで乾燥し、ＣＯＭＩＬ実験室用粉砕機で乾式粉砕して、２５０ミクロンの平均粒径と５０ミクロン〜８５０ミクロンの粒径分布を有する顆粒を得た。得られた顆粒は０．５５ｇ／ｍｌのかさ密度と０．７０ｇ／ｍｌのタップ密度を有していた。

上記のようにして作製した粉砕顆粒（１９２ｍｇ）を、４７．５ｍｇのＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２微結晶性セルロースおよび７．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（どちらもＦＭＣ、ＮＦ／Ｐｈ．からのＥｕｒグレード、受け入れたものをそのまま使用）と一緒にＦｉｅｌｄｅｒ造粒機にチャージし、造粒機を稼働させて、乾燥した成分の均一なブレンドを得た。均一粉末が得られたら、造粒機に１．２５ｍｇのステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、ＮＦ、非ウシ由来（ｎｏｎ−ｂｏｖｉｎｅ）、使用前に２０メッシュのふるいで分級）を加え、均一な粉末が得られるまでブレンドした。

（実施例２ａ）
錠剤の作製
上記実施例１で調製した２５０ｍｇの分量の粉末を、卵型ダイ（ＥｌｉｚａｂｅｔｈＣａｒｂｉｄｅ）を備えた錠剤プレス（ＫｅｙＰｒｅｓｓ）にかけ、粉末を圧縮して錠剤にすることによって、それぞれ１００ｍｇのＡＰＩを含む錠剤コアを作製した。これらの錠剤の硬さ（破壊荷重）を、製薬工業の基準（ＵＳＰの１２１７章を参照されたい）によって行われる試験条件のもとで試験し、結果は１０ｋｐ〜１６ｋｐの硬さであった。また、その破砕性を、製薬工業の基準（ＵＳＰの１２１６章を参照されたい）によって行われる試験条件のもとで試験し、結果は０．８％未満の破砕性であった。

同じ仕方で、上記実施例１で調製した２５０ｍｇの分量の粉末を、葉形ダイ（ＥｌｉｚａｂｅｔｈＣａｒｂｉｄｅ）を備えた錠剤プレスにかけ、粉末を圧縮して１０ｋｐ〜１６ｋｐの硬さを有する錠剤にすることによって、１００ｍｇのＡＰＩをそれぞれ含む錠剤コアを作製した。これらの葉形錠剤の硬さ（破壊荷重）を、製薬工業の基準（ＵＳＰの１２１７章を参照されたい）によって行われる試験条件のもとで試験し、結果は１０ｋｐ〜１６ｋｐの硬さであった。これらの錠剤の破砕性を、製薬工業の基準（ＵＳＰの１２１６章を参照されたい）によって行われる試験条件のもとで試験し、結果は０．８％未満の破砕性であった。

上記で作製した複数の卵型錠剤を溶解試験用に選択した。溶解試験にはＵＳＰ２パドル型攪拌装置を用いた。ｐＨ４．５の０．０５Ｍ酢酸ナトリウムで緩衝化した０．２５％ドデシル硫酸ナトリウム溶液を含む９００ｍｌの溶解媒体中で６つの試料の平均溶解プロファイルを、シンカーを使用することなく７５ＲＰＭで操作し、ＵＳＰ２パドル型攪拌装置で測定した。これらの溶解試験の結果を表２に示す。

これらのデータは、許容される硬さおよび破砕性を有する圧縮錠剤が、許容される溶解特性も有していることを示している。

（実施例２ｂ）
錠剤のコーティング
純水中に２０重量／重量％のＯｐａｄｒｙＩＩｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、受け入れたものをそのまま使用）を含む水分散液を調製した。実施例Ｉで作製したＯｖａｌ
２５０ｍｇ錠剤コアを、入口空気の温度および流量と出口空気流量を調節して生成物層温度を４５℃〜５０℃の温度に保持しながら、十分に穴を開けたコーティング用パン中でコーティングした。計算した３．０％のコーティング重量が錠剤コアに被覆されるまで噴霧を続行した。

溶解試験用に、作製した複数のコーティング錠剤を選択した。溶解試験にはＵＳＰ２パドル型攪拌装置を用いた。ｐＨ４．５の０．０５Ｍ酢酸ナトリウムで緩衝化した０．２５％ドデシル硫酸ナトリウム溶液を含む９００ｍｌの溶解媒体で６つの試料の平均溶解プロファイルを、シンカーを使用することなく７５ＲＰＭで操作してＵＳＰ２パドル型攪拌装置を用いて得た。これらの溶解試験の結果を表３に示す。

これらのデータは、コーティングされた錠剤が、コーティングされていないコアと同じ許容可能な溶解特性を有していることを示している。

上記のようにして作製した十分な数の錠剤を投与して治療上有効なＡＰＩの血中濃度がもたらされると、そうした治療および／または予防を必要とする患者の吐き気および／または嘔吐を治療および／または予防するのに有効であることが理解されよう。

本発明の上記説明は例示的なものであり、それを限定しようとするものではない。当業者は、本明細書で説明した実施形態の様々な変更形態または修正形態を想起されよう。本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、そうした変更を加えることができる。

Claims

本願明細書に記載された発明。