JP2014518724A - ラパマイシン組成物によりコーティングした拡張可能な装置 - Google Patents

Abstract

治療薬を局所及び局部送達するために医療装置を利用することができる。これらの治療薬又は化合物は、生物への医療装置の導入に対する生物有機体の反応を低減することができる。更に、これらの治療薬物、薬剤及び／又は化合物は、血栓症の予防を含む治癒を促進するために利用され得る。当該薬物、薬剤、及び／又は化合物はまた、２型糖尿病患者における再狭窄、不安定プラーク、及びアテローム性動脈硬化症を含む特異的疾患を処置するために利用され得る。

Description

本発明は、治療薬及び／又は治療薬の組み合わせの局所及び／又は局部投与に関し、より詳細には、血管疾患の予防及び処置のための治療薬及び／又は治療薬の組み合わせの局所及び／又は局部送達のための拡張可能な医療装置に関する。

多くの個人は、心臓及び他の主な器官を灌流する血管の進行性の閉塞により生じる循環器疾患に苦しんでいる。そのような個人におけるより重篤な血管閉塞によって、度々、高血圧、虚血性損傷、卒中又は心筋梗塞がもたされる。冠動脈血流を制限又は妨害する動脈硬化病変は、虚血性心疾患の主な原因である。経皮的冠動脈形成術は、動脈を通る血流を増大させることを目的とする医療手順である。経皮的冠動脈形成術は、広く行われている冠動脈狭窄の治療法である。この手順が益々使用されている理由は、冠動脈バイパス手術と比較したその高い成功率と低侵襲性である。経皮的冠動脈形成術に関する限界は、この手順の直後に生じ得る血管の突然閉鎖、及びこの手順の後に除々に生じる再狭窄である。加えて、再狭窄は、伏在静脈バイパス移植を受けた患者における慢性的な問題である。急性閉塞のメカニズムはいくつかの要因が関与すると思われ、血管反跳及びその結果の動脈閉鎖、並びに／又は新たに開放した血管の、損傷した長さに沿った血小板及びフィブリンの沈着により生じ得る。

経皮的冠動脈形成術後の再狭窄は、血管損傷により開始される、より漸進的なプロセスである。再狭窄のプロセスには、血栓症、炎症、増殖因子及びサイトカイン放出、細胞増殖、細胞遊走並びに細胞外マトリックス合成を含む多数のプロセスのそれぞれが寄与する。

血管形成術中及び／又はステント植え込み中の冠動脈内バルーンカテーテルの加圧拡張により、血管の壁内の平滑筋細胞及び内皮細胞が損傷し、血栓性及び炎症性応答が開始する。血小板、侵入するマクロファージ及び／又は白血球から、又は平滑筋細胞から直接放出される、血小板由来増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、トロンビン等の細胞由来増殖因子は、中膜平滑筋細胞における増殖及び遊走応答を誘発する。これらの細胞は、収縮表現型から合成表現型への変化を受け、合成表現型は僅かな収縮フィラメント束、大幅に粗い小胞体、ゴルジ及び遊離リボソームにより特徴付けられる。増殖／遊走は、通常、損傷から１〜２日後に開始し、その後数日でピークに達する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌ，１９８７；Ｃｌｏｗｅｓ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ，１９８５）。

娘細胞は、動脈平滑筋の内膜層に遊走し、増殖を継続して有意な量の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。増殖、遊走及び細胞外マトリックスの合成は、損傷した内皮層が修復される迄継続し、その時点で、増殖は、通常損傷から７〜１４日後、内膜内で遅延する。新たに形成された組織は、新生内膜と呼ばれる。次の３〜６ヶ月間に亘って生じる更なる血管の狭まりは、主に負のリモデリング又は狭窄リモデリングによるものである。

局所増殖及び遊走と同時に、炎症細胞が血管損傷の部位に付着する。損傷から３〜７日後には、炎症細胞が血管壁のより深い層に遊走している。バルーン損傷又はステント植え込みのいずれかを用いた動物モデルでは、炎症細胞は、血管損傷部位に少なくとも３０日間存続し得る（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．、１９９３；Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．、１９９８）。したがって、炎症細胞は存在し、再狭窄の急性期及び慢性期の両方に寄与し得る。

全身的な薬理学的療法とは異なり、ステントは、再狭窄の有意な低減に有用であることが証明されている。一般に、ステントはバルーン拡張型の孔のある金属管（通常、非限定的にステンレス鋼）であり、血管形成術が実行された冠動脈管腔内で拡張されると、動脈壁に対する剛性の足場作用により構造的支持を提供する。この支持は、血管管腔の開通性の維持に役立つ。２つの無作為化臨床試験では、ステントは最小の管腔直径を増大させ、６ヶ月後の再狭窄の発生率を、排除せずとも低減したことにより、経皮的冠動脈形成術後の血管造影成功率を向上させた（Ｓｅｒｒｕｙｓ ｅｔ ａｌ．、１９９４；Ｆｉｓｃｈｍａｎら、１９９４）。

また、ステントのヘパリンコーティングは、ステント植え込み後の亜急性血栓症の低減を生じる付加的な利益を有すると思われる。（Ｓｅｒｒｕｙｓ ｅｔ ａｌ．、１９９６）このように、ステントによる狭窄した冠動脈の持続性の機械的拡張は、再狭窄予防にある程度の手段を提供することが示されており、ステントをヘパリンでコーティングすることは、損傷組織の部位に薬物を局所送達する実行可能性及び臨床的有用性の両方を示している。しかしながら、ある特定の状況では、いかなるタイプの植え込み型装置も体内に放置しておくことが望ましくないことがある。

したがって、生物学的に誘導された例えばアテローム性動脈硬化症、又は例えば経皮的冠動脈形成術を介して機械的に誘導される内膜肥厚を生じる血管損傷の、予防及び処置のための薬物／薬物の組み合わせ、及び関連した局所送達デバイスが必要とされている。

本発明によるラパマイシン及び／又はパクリタキセル製剤の局所及び／又は局部送達用装置を利用して、上述された不都合を克服することができる。

治療薬を局所及び局部送達するために医療装置を利用することができる。これらの治療薬又は化合物は、生物への医療装置の導入に対する生物有機体の反応を低減することができる。更に、これらの治療薬物、薬剤及び／又は化合物は、血栓症の予防を含む治癒を促進するために利用され得る。当該薬物、薬剤、及び／又は化合物はまた、２型糖尿病患者における再狭窄、不安定プラーク、及びアテローム性動脈硬化症を含む特異的疾患を処置するために利用され得る。

当該薬物、薬剤又は化合物は、医療装置の種類、医療装置の導入に対する反応、及び／又は治療しようとする疾病に応じて変化する。薬物、薬剤又は化合物を医療装置に固定するために使用されるコーティング又は補形薬（vehicle）の種類もまた、多くの要因、例えば医療装置の種類、薬物、薬剤又は化合物の種類、及びそれらの放出速度に応じて変化し得る。

本発明は、治療薬を送達するため及び／又は治療薬を持続的に送達するために体内に一時的に位置決めされ、その後除去されることができる、バルーン又は他の膨張可能若しくは拡張可能な装置を目的とする。治療薬にはラパマイシン及び／又はパクリタキセルの各種製剤を含有させることができる。この種類の送達装置は、ステントが適していない場合がある脈管構造内、例えば、末梢血管系の大きな血管内において特に有利であり得る。

使用する際、バルーン又は他の膨張可能若しくは拡張可能な装置は、治療薬の１種類以上の液体製剤でコーティングされて、治療部位に送達されてもよい。膨張又は拡張の動作は、治療薬を周囲組織に押し付けることになる。装置は、位置により１０秒〜約５分の期間、適所に留置され得る。心臓内に利用される場合、脚などの他の部位と比較すると、より短い持続期間が必要とされる。

第１の態様によれば、本発明は、医療装置を対象とする。医療装置は、血管に挿入するための第１直径及び血管壁との接触をなすための第２直径を有する拡張可能な部材と、拡張可能な装置の少なくとも一部の表面上に付着させ、及び乾燥させた合成及び半合成類似体を含むラパマイシンの非水性製剤とを含み、乾燥させた非水性液体製剤は、拡張可能な部材の表面積１平方ｍｍあたり最大で１０μｇの範囲内の治療投薬量のラパマイシン、最大で５重量％の量の酸化防止剤、０．０５％〜約２０重量％の製薬上許容可能な範囲のフィルム形成剤、及び実質的に非揮発性非水性の溶媒を含む。

他の態様によると、本発明は、合成及び及び半合成類似体などの、ラパマイシンの非水性の発明品を目的とする。半水性製剤は、最大で５重量％の量の酸化防止剤、０．０５％〜約２０重量％の製薬上許容可能な範囲のフィルム形成剤、及び残部としてラパマイシンを含む。

本発明の前述の特徴及び利点、並びに他の特徴及び利点は、以下の付属の図面に示される本発明の好ましい実施態様のより詳細な説明から明らかとなるであろう。
本発明による生物活性研究の結果のグラフ表示である。 本発明による治療薬の液体製剤の中でＰＴＣＡバルーンを浸漬コーティングするプロセスを例示している。 本発明による治療薬の液体製剤の中でＰＴＣＡバルーンを浸漬コーティングするプロセスを例示している。 本発明によるＰＴＣＡバルーンをコーティングするための第１のプロセスの概略図である。 本発明によるＰＴＣＡバルーンをコーティングするための第２のプロセスの概略図である。 本発明によるコーティングされたＰＴＣＡバルーン上のステントの概略図である。 ３０日時点の後期管腔損失のグラフである。 ３０日後の管腔直径についてのグラフである。 本発明に従って３種のコーティング溶液をスライドガラスに載せて乾燥させた、第１の一連の画像を示す。 本発明に従って３種のコーティング溶液をスライドガラスに載せて乾燥させた、第２の一連の画像を示す。 本発明に従って４種のコーティング溶液をバルーン表面に載せて乾燥させた、第１の一連の画像を示す。 本発明に従って４種のコーティング溶液をバルーン表面に載せて乾燥させた、第２の一連の画像を示す。 本発明に従って２回拡張させ及びキムワイプにより１回磨耗処理した後のバルーン表面に載せた０．１％ Ｋ９０コーティングについての一連の画像を示す。 本発明に従って２回拡張させ及びキムワイプにより１回磨耗処理した後のバルーン表面に載せた０．５％ Ｋ９０コーティングについての一連の画像を示す。 本発明に従って２回拡張させ及びキムワイプにより１回磨耗処理した後のバルーン表面に３種のコーティング溶液を載せて乾燥させた一連の画像を示す。 本発明に従って２回拡張させ及びキムワイプにより１回磨耗処理した後のバルーン表面に３つのコーティング溶液を載せて乾燥させた第３の一連の画像を示す。 本発明に従って２回拡張させ及びキムワイプにより１回磨耗処理した後のバルーン表面に３つのコーティング溶液を載せて乾燥させた第４の一連の画像を示す。

本発明の薬物／薬物の組み合わせ及び送達装置は、損傷により生じる血管疾患などの血管疾患を有効に予防及び処置するために使用され得る。血管疾患の処置に使用されている様々な医療処置デバイスは、最終的には更なる合併症を誘導し得る。例えば、バルーン血管形成術は、動脈を通る血流を増大させるために使用される手法であり、冠動脈血管狭窄の優位な処置法である。しかしながら、この手技は一般に、血管の壁に対してある程度の損傷をもたらすため、後の時点で問題を悪化させる可能性がある。その他の手技及び疾病も同様の損傷を引き起こす場合があるが、本発明の代表的な実施形態は、再狭窄及び関連合併症の処置に関して記載される。

本発明の例示的な実施形態を、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄及び関連した合併症の処置に関連付けて記載するが、薬物／薬物の組み合わせの局所送達は、任意の数の医療デバイスを使用する非常に様々な状態の処置、又はデバイスの機能及び／若しくは寿命の向上に使用し得ることに留意することが重要である。例えば、白内障の手術後に視力を回復するために留置される眼内レンズはしばしば後発白内障の形成によって機能が損なわれる。後発白内障はしばしばレンズ表面上での細胞の異常増殖の結果起こり、薬剤を機器と組み合わせることによって最小限に抑えられる可能性がある。組織の内部成長や機器の内部、表面、及び周囲へのタンパク性物質の蓄積によってその機能がしばしば損なわれる、水頭症用のシャント、透析グラフト、人工肛門形成術用バッグ取り付け装置、耳のドレナージ管、ペースメーカーのリード、及び移植型除細動器といった他の医療機器もこうした機器／薬剤の複合的アプローチによって利するものである。組織又は臓器の構造及び機能を改善する機能を有する機器も、適当な薬剤と組み合わせた場合にやはり効果を示す。例えば、埋め込まれた装置の安定化を改善する、改善された矯正装置のオッセオインテグレーションを、それを骨形態形成タンパク質等の作用物質と合わせることによって達成することができる可能性が高い。同様に他の手術器具、縫合糸、ステープル、吻合装置、椎間板（vertebral disk）、骨ピン、縫合糸アンカー、止血バリア、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤及びシーラント、組織スキャフォールド、各種ドレッシング、骨代用材、管腔内装置、及び血管支持具もこうした機器／薬剤の複合的アプローチを用いることで患者にとって利するところが大きい。血管周囲ラップは単独又は他の医療機器と組み合わせても特に効果的である。血管周囲ラップは治療部位に追加の薬剤を供給することが可能である。本質的に、任意の種類の医療デバイスを薬剤又は薬剤の組み合わせによって何らかの方法でコーティングすることが可能であり、これによりデバイス又は薬剤の単独の使用と比較して優れた治療効果が得られる。

様々な医療装置に加え、これら装置上へのコーティングを用いて治療薬及び薬剤を送達してもよく、これらの治療薬及び薬剤には、ビンカアルカロイド（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレビン）、パクリタキセル、エピジポオドフィルトキシン（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトザントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを体系的に代謝させ、固有のアスパラギンを合成する能力を有していない細胞を枯渇させるＬ−アスパラギナーゼ）などの天然物を含む抗増殖／抗分裂剤；Ｇ（ＧＰ）ＩＩ_ｂ／ＩＩＩ_ａ抑制剤及びビトロネクチン受容体拮抗薬などの抗血小板剤；窒素マスタード（メクロルエタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホン酸塩ブスルファン、ニトロソ尿素（カルマスティン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）などの抗増殖／抗分裂アルキル化剤；葉酸の類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体、並びに関連の抑制剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）などの抗増殖／抗分裂代謝拮抗物質薬；プラチナ共調複合体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトーテン、アミノグルテチミド；ホルモン（すなわち、エストロゲン）；抗凝固薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩、及び他のトロンビン抑制剤）；線維素溶解薬（例えば、組織プラズミノゲン活性剤、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシバブ；抗遊走薬；分泌抑制剤（ブレベルジン）；抗炎症性、例えば、副腎皮質ステロコルチゾン、（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、及びデキサメタゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン）；パラアミノフェノール誘導体、すなわち、アセトアミノフェン；インドール及びインデン酢酸６α（インドメタシンン、スリンダク、及びエトドラック）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オウラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）；免疫抑制薬（サイクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；血管形成剤；脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体遮断薬；酸化窒素供与体；アンチセンスオリジオヌクレオチド及びそれらの組み合わせ；細胞周期抑制剤、ｍＴＯＲ抑制剤、及び成長因子受容体信号変換キナーゼ抑制剤；レテノイド；サイクリン／ＣＤＫ抑制剤；ＨＭＧ補酵素レダクターゼ抑制剤（スタチン）；並びにプロテアーゼ抑制剤が挙げられる。

ラパマイシンは、米国特許第３，９２９，９９２号に開示されているように、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）により産生される大環状トリエン抗生物質である。とりわけラパマイシンは、インビボで血管平滑筋細胞の増殖を阻害することが見出されている。したがって、ラパマイシンは、特に生物学的若しくは機械的に仲介される血管損傷後の哺乳動物における内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄及び血管閉塞の処置に使用され、又は哺乳動物がそのような血管損傷を受け易くなる条件下で使用され得る。ラパマイシンは、平滑筋細胞増殖を阻害するよう機能し、血管の壁の再内皮化を阻害しない。

ラパマイシンは、血管形成術により誘導された損傷の期間に放出される細胞増殖シグナルに応答して平滑筋増殖に拮抗することにより、血管過形成を低減する。細胞周期の後期Ｇ１期における増殖因子及びサイトカイン仲介による平滑筋増殖の阻害は、ラパマイシンの優勢な作用メカニズムであると思われる。しかしながら、ラパマイシンは、全身投与された際に、Ｔ細胞増殖及び分化を防止することも公知である。このことは、その免疫抑制活性、及びその移植片拒絶を防止する能力の基礎である。

新生内膜過形成の大きさ及び持続時間を低減するよう作用する、公知の抗増殖剤であるラパマイシンの作用を担う分子事象は、尚解明中である。しかしながら、ラパマイシンは細胞に入り込み、ＦＫＢＰ１２と称される高親和性の細胞質タンパク質に結合することが公知である。ラパマイシンとＦＫＰＢ１２との複合体は、次に「ラパマイシンの哺乳動物標的（mammalian Target of Rapamycin）」又はＴＯＲと称されるホスホイノシチド（Ｐｌ）−３キナーゼに結合し、ホスホイノシチド（Ｐｌ）−３キナーゼを阻害する。ＴＯＲは、平滑筋細胞及びＴリンパ球内でのマイトジェン（mitogenic）増殖因子及びサイトカインに関連した下流シグナリング事象を仲介する、キーとなる役割を果たすタンパク質キナーゼである。これらの事象には、ｐ２７のリン酸化、ｐ７０ ｓ６キナーゼのリン酸化、及び、タンパク質翻訳の重要な制御因子である４ＢＰ−１のリン酸化が含まれる。

ラパマイシンが新生内膜過形成を抑制することにより再狭窄を低減することは認識されている。しかしながら、ラパマイシンが再狭窄の他の主な構成成分、すなわち負のリモデリングも抑制し得るということが証明されている。リモデリングは、そのメカニズムが明白に理解されていないが、時間と共に、一般にヒトでほぼ３〜６ヶ月の期間で外弾性板の収縮と、管腔面積の縮小とをもたらすプロセスである。

負のリモデリング又は狭窄血管リモデリングは、病変部位におけるパーセント直径狭窄として血管造影法により定量することができ、ここでプロセスを妨害するステントは全く存在しない。後期管腔損失が病変内で消滅した場合、負のリモデリングが抑制されていることを推測し得る。リモデリングの程度を決定する他の方法の一つは、血管内超音波（ＩＶＵＳ）を使用して、病変内外弾性板領域を測定することを含む。血管内超音波は、外弾性板と血管腔とを画像化することができる技術である。手技後の時点から４ヶ月及び１２ヶ月の経過観察の、ステント近位及び遠位における外弾性板の変化は、リモデリング変化を反映する。

ラパマイシンがリモデリングに影響を及ぼす証拠は、ラパマイシンコーティングステントが、非常に低い程度の病変内及びステント内再狭窄を示したヒトインプラント研究に由来する。病変内パラメータは、通常、ステントの両側の約５ｍｍ、すなわち近位及び遠位で測定される。ステントは、尚バルーン拡張の影響を受けるこれらのゾーン内のリモデリングを制御するよう存在しないため、ラパマイシンが血管リモデリングを予防することが推測され得る。

ステントからの薬物／薬物の組み合わせの局所送達は、以下の利点を有する。すなわち、ステントの足場作用を介した血管反跳及びリモデリングの予防、新生内膜過形成又は再狭窄の多数の構成成分の予防、並びに炎症及び血栓症の低減である。この薬物、薬剤又は化合物の、ステント留置された冠動脈への局所投与は、更なる治療的利益も有し得る。例えば、全身投与ではなく局所送達を用いると、薬物、薬剤又は化合物のより高い組織濃度が達成され得る。加えて、全身投与ではなく局所送達を用いると、より高い組織濃度を維持する一方、低減された全身毒性が達成され得る。また、全身投与ではなくステントからの局所送達を用いると、単一の手順により患者コンプライアンスをより満足し得る。組み合わせ薬物、薬剤及び／又は化合物療法の更なる利益は、治療的薬物、薬剤又は化合物のそれぞれの用量が低下されることにより、それらの毒性が制限される一方、尚、再狭窄、炎症及び血栓症の低下が達成されることであり得る。したがって、局所ステントベースの治療法は、抗再狭窄、抗炎症、抗血栓薬物、薬剤又は化合物の治療的な比（有効性／毒性）を改善する手段である。

ステントは通常、閉塞を解放するために、管の管腔内部に残された管状構造体として使用される。通常、ステントは非拡張形態で管腔内に挿入され、次いで自発的に拡張され、又は第２のデバイスの補助によりその場で拡張される。典型的な拡張方法は、カテーテルに装着された血管形成術用バルーンの使用を介して生じ、このバルーンは狭窄した血管又は身体通路内で膨張されて、血管の壁構成成分に関連した閉塞を剪断及び破壊し、拡大した管腔を得る。

下記の表１のデータは、ラパマイシン処置グループにおいて、病変内パーセント直径狭窄が１２ヶ月後でも低いままであることを示す。したがって、これらの結果は、ラパマイシンがリモデリングを低減するという仮説を支持する。

ラパマイシンによる負のリモデリングの低減を支持する更なる証拠は、下記の表２に示すファースト・イン・ヒューマン（first-in-man）臨床プログラムから得られた血管内超音波データに由来する。

データは、近位又は遠位で血管面積の最小損失が存在することを示し、このことはラパマイシンコーティングステントで処置した血管内で、負のリモデリングの抑制が生じたことを示す。

ステント自体を除けば、血管リモデリングの問題に対する有効な解決法は全く存在しなかった。したがって、ラパマイシンは、血管リモデリング現象を制御する生物学的アプローチを提示し得る。

ラパマイシンがいくつかの方法で作用して負のリモデリングを低減すると仮定することができる。ラパマイシンは、損傷に応答した血管壁内での線維芽細胞の増殖を特異的に遮断することにより、血管瘢痕組織の形成を低減し得る。ラパマイシンは、コラーゲン形成又は代謝に関与する主要タンパク質の翻訳にも作用させることができる。

ステントによりラパマイシンを送達するっことで負のリモデリングを調節することもできる。またラパマイシンを経口剤形又は慢性注射デポー形態若しくはパッチを使用して全身的に送達し、ラパマイシンを約７〜４５日の範囲の期間送達して、負のリモデリングを抑制するのに十分な血管組織レベルを達成してもよい。そのような処置は、ステントを用いた又は用いない選択的血管形成術（elective angioplasty）に先だって数日間投与される場合、再狭窄を低減又は予防するよう使用されるべきである。

ブタ及びウサギモデルにて生成されたデータは、下記の表３に示すように、ラパマイシンの耐食性ポリマーステント被膜から血管の壁内への用量範囲（３５〜４３０ｕｇ／１５〜１８ｍｍ冠動脈ステント）での放出が、新生内膜過形成のピーク５０〜５５％低下を生じたことを示している。約２８〜３０日にて最大であるこの低下は、一般に、下記の表４に示すように、ブタモデルにて９０〜１８０日の範囲内で持続されない。

^１ステントの表記：ＥＶＡ／ＢＭＡ １Ｘ、２Ｘ及び３Ｘ、それぞれ合計質量（ポリマー＋薬剤）約５００μｇ、１０００μｇ及び１５００μｇ。ＴＣ、頂部コーティング３０μｇ、１００μｇ又は３００μｇの薬剤不含有ＢＭＡ；二相；１００μｇの薬剤不含有ＢＭＡ層により分離されたＥＶＡ／ＢＭＡ中のラパマイシンの２×１Ｘ層。^２ステント植え込み前の充填用量０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄ×３ｄにより先行された０．２５ｍｇ／ｋｇ／ｄ×１４ｄ。
^＊ｐ＜０．０５ ＥＶＡ／ＢＭＡ対照から。^＊＊ｐ＜０．０５金属から；
^＃炎症スコア：（０＝本質的に内膜関与なし；１＝＜２５％内膜関与；２＝≧２５％内膜関与；３＝＞５０％内膜関与）。

耐食性ポリマーステント被膜からのラパマイシンのヒト血管壁内への放出は、ステント内での新生内膜過形成の低減の大きさ及び持続時間に関して、上記に示した動物の血管壁と比較して優れた結果を提供する。

上述したものと同一のポリマーマトリックスを使用して、動物モデルで研究されたものと同一の用量範囲のラパマイシンを含むラパマイシンコーティングステントを植え込まれたヒトは、新生内膜の低減の大きさ及び持続時間に基づき、動物モデルで観察されたものと比較してかなり大きい新生内膜過形成の低減を示す。血管造影法及び血管内超音波測定の両方を使用した、ラパマイシンに対するヒト臨床応答は、本質的に、ステント内部での新生内膜過形成の全消滅を示す。これらの結果は、下記の表５に示すように、少なくとも１年持続される。

ＱＣＡ＝定量的冠動脈血管造影
ＳＤ＝標準偏差
ＩＶＵＳ＝血管内超音波

ラパマイシンは、ステントから送達された際、少なくとも１年持続するステント内新生内膜過形成の大きな低減をもたらすことにより、ヒト内で予想外の利益を実現する。ヒトでのこの利益の大きさ及び持続時間は、動物モデルデータから予想されない。

これらの結果は、多数の因子によるものであり得る。例えば、ヒトでのラパマイシンのより高い効果は、血管形成術の動物モデルの病態生理学と比較してヒト血管病変の病態生理学に対するその作用機構（１つ又は複数）の感受性が高いことによる。加えて、ステントに適用される用量と、薬物放出を制御するポリマー被膜との組み合わせが薬物の効果に重要である。

前述のように、ラパマイシンは、血管形成術損傷の期間に放出される細胞増殖シグナルに応答した平滑筋増殖に拮抗することにより、血管過形成を低減する。また、ラパマイシンは、全身投与された際に、Ｔ細胞の増殖及び分化を防止することが公知である。ラパマイシンは、持続された期間（約２〜６週間）、ステントから低用量で投与された際に、血管の壁内で局所炎症効果を与えることも測定されている。局所抗炎症の利益は顕著であり、予想外である。平滑筋抗増殖効果と組み合わせて、このラパマイシンの二重の作用モードは、その並外れた有効性を担い得る。

したがって、局所装置プラットホームから送達されるラパマイシンが、抗炎症効果と平滑筋抗増殖効果との組み合わせにより、新生内膜過形成を低減する。局所装置プラットホームは、ステント被膜、ステントシース、移植片及び局所薬物注入カテーテル、多孔質若しくは非多孔質バルーン、又は薬物、薬剤若しくは化合物のその場での、若しくは局所送達のための任意の他の好適な手段を含む。例えば、後に記載されるように、薬物、薬剤又は化合物の局所送達は、バルーン上のコーティングから直接のものであってもよい。

ラパマイシンの抗炎症効果は、ステントから送達されたラパマイシンがステントから送達されたデキサメタゾンと比較された、表６に示す試験からのデータにて明らかである。強力なステロイド性抗炎症薬剤であるデキサメタゾンは、参照基準として使用された。デキサメタゾンは炎症スコアを低下できるが、ラパマイシンは、炎症スコアの低下においてデキサメタゾンより遙かに効果的であった。これに加えて、ラパマイシンはデキサメタゾンとは異なり、新生内膜過形成を有意に低減する。

^＊＝有意水準Ｐ＜０．０５

ラパマイシンは、ステントから送達された際に、血管組織内のサイトカインレベルを低減することも判明している。データは、ラパマイシンが単球走化性タンパク質の低減に高い効果を有することを示す。

血管壁内の（ＭＣＰ−１）レベルＭＣＰ−１は、血管損傷中に生産される炎症性／走化性サイトカインの一例である。ＭＣＰ−１の低下は、炎症性メディエータの発現の低減と、ステントから局所的に送達されるラパマイシンの抗炎症効果に対する寄与とにおけるラパマイシンの有益な効果を示す。損傷に応答した血管炎症は、新生内膜過形成の発達に対する主な貢献物であることが認識されている。

ラパマイシンは、血管内の局所炎症事象を阻害することが示され得るため、このことが、新生内膜阻害におけるラパマイシンの予想外の優位性を説明し得ると思われる。

前述のように、ラパマイシンは、Ｔ細胞増殖の防止、負のリモデリングの阻害、炎症の低減及び平滑筋細胞増殖の防止等の所望の効果を生成するよう多数の水準にて機能する。これらの機能の正確なメカニズムは完全には分かっていないが、確認されたメカニズムを発展させることができる。

ラパマイシンを使用した研究は、細胞周期の遮断による平滑筋細胞増殖の防止が、新生内膜過形成の低減に有効な戦略であることを示唆している。後期管腔損失及び新生内膜プラーク容積の劇的かつ持続的な低下が、ステントから局所的に送達されるラパマイシンを受容している患者に観察されている。本発明の種々の実施形態は、ラパマイシンのメカニズムから発展して、毒性を引き起こさずに細胞周期を抑制し、新生内膜過形成を低減するための更なるアプローチを包含する。

細胞周期は、細胞複製のプロセスを調整する、厳重に制御された生化学的な事象カスケードである。細胞が適切な増殖因子により刺激されると、細胞は細胞周期のＧ_０（静止状態）からＧ１期へ移動する。ＤＮＡ複製（Ｓ期）に先だったＧ１期における細胞周期の選択的阻害は、細胞周期の後期に、すなわちＳ期、Ｇ２期又はＭ期に作用する治療薬（therapeutics）と比較した場合、抗増殖効果を保持すると共に細胞を保存及び生存させる治療的利点を提供することができる。

したがって、血管及び身体内の他の導血管内での内膜過形成の予防は、細胞周期のＧ１期に選択的に作用する細胞周期阻害剤を使用して達成することができる。これらの細胞周期のＧ１期の阻害剤は、小分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド又はＤＮＡ配列であってもよい。より詳細には、これらの薬物又は薬剤は、Ｇ１期を通した細胞周期の進行に関与したサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）、特にｃｄｋ２及びｃｄｋ４の阻害剤を含む。

細胞周期のＧ１期に選択的に作用する薬物、薬剤又は化合物の例は、フラボピリドール及びその構造的類似体等の小分子を含み、該小分子は、サイクリン依存性キナーゼの拮抗作用により後期Ｇ１期における細胞周期を阻害することが見出されている。サイクリン依存性キナーゼを選択的に阻害する、時折Ｐ２７^ｋｉｐ１として参照され、Ｐ２７と呼ばれる内在性キナーゼ阻害タンパク質^ｋｉｐ、を上昇させる治療薬を使用することができる。この治療薬は、遺伝子をトランスフェクトしてＰ２７を生成し得る遺伝子ベクターを含む、Ｐ２７の分解を遮断し又はＰ２７の細胞生産を向上させる小分子、ペプチド及びタンパク質を含む。タンパク質キナーゼの阻害により細胞周期を遮断するスタウロスポリン及び関連した小分子を使用することができる。タンパク質キナーゼを選択的に阻害して、ＰＤＧＦ及びＦＧＦ等の広い範囲の増殖因子に応答した平滑筋内のシグナル伝達に拮抗する、チロホスチンのクラスを含むタンパク質キナーゼ阻害剤も使用することができる。

本明細書で論じられる任意の薬物、薬剤又は化合物は、全身的に、例えば経口、静脈内、筋内、皮下、経鼻若しくは皮内投与され、あるいは、例えばステント被膜、ステント覆い、局所送達カテーテル若しくはバルーンにより局所投与され得る。加えて、上述した薬物又は薬剤は、３日間〜８週間の範囲の期間、薬物又は薬剤の標的組織との接触を維持する目的で、急速放出又は遅延放出用に処方されてもよい。

前述のように、ラパマイシンとＦＫＰＢ１２との複合体は、ラパマイシンの哺乳動物標的又はＴＯＲと称されるホスホイノシチド（ＰＩ）−３キナーゼに結合し、ホスホイノシチド（ＰＩ）−３キナーゼを阻害する。活性部位阻害剤、又はアロステリック調節因子、すなわちアロステリックに調節する間接的な阻害剤のいずれかとして機能する、ＴＯＲの触媒活性の拮抗薬は、ラパマイシンの作用を模倣するが、ＦＫＢＰ１２に関する要求を迂回するであろう。ＴＯＲの直接阻害剤の潜在的な利点は、より良好な組織浸透と、より良好な物理的／化学的安定性とを含む。また、他の潜在的な利点は、異なる組織内に存在し得るＴＯＲの多数のイソ型の１つに対する拮抗薬の特異性と、薬物のより高い効果及び／又は安全性をもたらす、下流効果の潜在的に異なる範囲とに起因する、作用のより高い選択性及び特異性を含む。

阻害剤は、合成又は天然由来の生成物のいずれかである小有機分子（概算ｍｗ＜１０００）であってもよい。ワートマニン（Wortmanin）は、このクラスのタンパク質の機能を阻害する薬剤であり得る。阻害剤は、ペプチド又はオリゴヌクレオチド配列でもあり得る。阻害剤は、全身的に（経口、静脈内、筋内、皮下、経鼻、若しくは皮内）又は局所的に（ステント被膜、ステント覆い、局所薬物送達カテーテル）投与されてもよい。例えば、阻害剤は、耐食性ポリマーステント被膜からヒトの血管壁内へ放出されてもよい。加えて、阻害剤は、３日間〜８週間の範囲の期間、ラパマイシン又は他の薬物、薬剤若しくは化合物の標的組織との接触を維持する目的で、急速放出又は遅延放出用に処方されてもよい。

前述したように、バルーン血管形成術に伴う冠動脈ステントの植え込みは、急性血管閉鎖の処置に非常に有効であり、再狭窄の危険を低減し得る。血管内超音波試験（Ｍｉｎｔｚ ｅｔ ａｌ．、１９９６）は、冠動脈ステント留置が血管収縮を効果的に予防し、またステントの植え込み後の後期管腔損失の殆どが、おそらく新生内膜過形成に関連したプラーク増殖によるものであることを示唆している。冠動脈ステント留置後の後期管腔損失は、従来型バルーン血管形成術後に観察される損失のほぼ２倍高い。従来型バルーン血管形成術は、バルーンによって薬剤がもたらされないという点において、バルーンを介した薬物送達と区別される。このように、ステントが再狭窄プロセスのうちのなくとも一部を防止するため、炎症及び増殖を予防する、又は多数のメカニズムにより増殖を防止する、薬物、薬剤又は化合物の使用は、ステントと組み合わせて血管形成術後の再狭窄に最も効果的な処置を提供することができる。

更に、ステント等のラパマイシン溶出血管デバイスを受容しているインスリン補充糖尿病患者は、該患者の正常な又は非インスリン補充糖尿病相対者よりも高い再狭窄の発生率を示し得る。したがって、薬物の組み合わせは有益であり得る。

本明細書で使用するラパマイシンは、ラパマイシン及び全類似体、誘導体及びＦＫＢＰ１２と結合する複合体並びに他のイムノフィリンを含み、ＴＯＲの抑制を含むラパマイシンと同一の薬理特性を有する。

ラパマイシンの抗増殖効果は、全身使用を介して達成され得るが、優れた結果は、化合物の局所送達を介して達成され得る。本質的に、ラパマイシンは、化合物に近接する組織内で作用し、送達装置からの距離が増大するにつれその効果が減少する。この効果の利点を利用するために、ラパマイシンを管腔壁と直接接触させることが望まれるであろう。

本明細書に記載されるように、植え込み型医療装置からの送達以外の手段又は植え込み型医療装置への追加手段を介した、特定の薬物、薬剤及び／又は化合物の局所又は局部送達には、多くの利点が存在する。しかしながら、薬物、薬剤及び／又は化合物の有効性は、ある程度それらの処方に依存し得る。送達モードは薬物の処方を決定し得る。したがって、異なる送達装置は異なる処方を利用してもよい。上述のように、薬物はステントから送達され得るが、後に詳細に記載される他の実施形態では、任意の数の装置を利用することができる。

相当量の界面活性剤、共溶媒等を用いずに、非水溶性及び親油性（脂質に対する親和性を有する及び／又は脂質と結合する傾向がある）薬剤、例えばラパマイシン及び／又はパクリタキセルの水溶液剤を作製するのは、典型的には非常に困難である。多くの場合、これら賦形剤（補形薬としての役割をする不活性物質）、例えばＴｗｅｅｎ ２０及び８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、周囲組織に様々な程度の毒性をもたらす。したがって、ジメチルスルホキシド（dimethol sulfoxide）（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びエタノールなどの有機共溶媒の使用は、溶媒の毒性を低減するために、最小限にする必要がある。本質的に、非水溶性薬物の液体製剤に関する鍵となるのは、賦形剤と共溶媒の良好な組み合わせ、及び薬物溶解度の改善と必要な安全域とのバランスを保たせるように最終剤形中の添加剤の最適範囲を見出すことである。

Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）及びＴａｘｕｓ（登録商標）等の薬物溶出式ステントのような最近の薬物溶出式ステントの臨床試行による顕著な結果が示しているように、ステント被膜から放出される有力な抗炎症性かつ抗腫瘍性の薬剤の長期に及ぶ局所的な高濃度及び組織における保持は、血管形成処置後の新生内膜成長を実質的に排除することができる。このＣｙｐｈｅｒ（登録商標）ステントから放出されるラパマイシンは、露出型の金属ステントに比べた場合に、ステント植え込み後の再狭窄に対して優れた効力を一貫して示している。しかしながら、局所送達又は局部送達を目的とした非ステントアプローチが好都合であり得る臨床的な状況が存在しており、当該状況には、分岐連結部分、小動脈、及び既に植え込まれたステントの再狭窄が挙げられる。したがって、局所的に又は局部的に堆積されることのみを必要とし、かつ薬物が主にその良好な親油性及び長期に及ぶ組織保持特性によりその薬理学的な機能を発揮する、有力な治療方法に対する要望が存在していると考えられる。

ラパマイシン等の有力な治療薬の局所的に又は局部的に送達される溶液は、全身的に送達される薬剤又は植え込み型医療装置を介して送達される薬剤に優る多数の利点を提供する。例えば、比較的に高い組織中濃度は、医薬剤の動脈壁内への直接的な堆積により達成され得る。この堆積位置に応じて、薬物溶出式のステントによる場合と異なる様々な薬物濃度プロファイルを達成することができる。これに加えて、局所的に又は局部的に送達される溶液を用いると、ステント等の永久植え込み型の装置の必要性がなくなり、これにより、炎症反応及び長期に及ぶ組織の損傷等のような、このような装置に付随する潜在的な副作用を排除できる。しかしながら、局所的に又は局部的に送達される溶液は、薬物溶出式ステント又はその他のコーティング植え込み型医療装置と組み合わされて利用され得ることに留意することが重要である。溶液又は液体製剤の別の利点は、液体製剤中の賦形剤を調節することで、薬物分布及び保持特性を容易に変更させることになるという事実にある。加えて、剤形の保管及び貯蔵寿命を改善するために予め包装された複数チャンバの注入装置により注入される直前に、液体製剤を混合することができる。

一連の液体製剤は、ウィーピングバルーン及びカテーテル注射針による、シロリムス及びＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ−５７８及びエベロリムス（everolimus）を含むその類似体などの非水溶性化合物の局部又は局所送達を目的として開発された。シロリムス及びその類似体は、ラパマイシンである。これらの液体製剤は、薬理学的に活性であるが非水溶性である化合物の見掛け溶解度を、水中におけるこれらの化合物の溶解限度に比べて、２桁〜４桁だけ高める。これらの液体製剤は、極めて少量のエタノールなどの有機溶媒、及び化合物の溶解度を高めるためのより多量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ ２００、ＰＥＧ ４００）及びＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳなどの安全な両親媒性の（無極性で非水溶性の水和鎖に結合している極性で水溶性の基を有する分子の、又は当該分子に関連している）賦形剤の使用に依存している。高度に非水溶性の化合物の液体製剤は、室温で安定しており、かつ容易に流動可能である。Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ及びＢＨＴなどの特定の賦形剤は、これらの酸化防止特性によりシロリムス化合物の貯蔵安定性を高めるために利用され得る。

以下に示す表７は、４種類の異なる液体製剤の賦形剤、共溶媒及び薬物の濃度をまとめている。それぞれの構成成分の濃度は液体クロマトグラフィにより決定されており、重量／容積の数値として示されている表７から分かるように、４ｍｇ／ｍＬの濃度のシロリムスは、２％のエタノール濃度、２５％の水濃度、及び７５％のＰＥＧ ２００濃度にて達成された。

前述のように、４ｍｇ／ｍＬのシロリムスを含む液体製剤は、ＰＥＧ ２００を賦形剤として、及びエタノール及び水を共溶媒として利用することにより達成され得る。シロリムスの濃度は、水中におけるシロリムスの溶解度よりも約４００〜約１０００倍高い。有効な共溶媒、ＰＥＧ ２００を含有することにより、高濃度のシロリムスが水で５〜１０倍に希釈されるまでその溶液から析出し始めないのを確実にする。部位への送達後に有効で高い局所濃度のシロリムスを維持するために、高濃度のシロリムスが必要である。液体製剤は、室温で流動可能であり、多数の送達装置との適合性を有している。具体的には、これらの製剤のそれぞれは、後で更に詳細に説明されるような、Ｃｏｒｄｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉａｍｉ，Ｆｌｏｒｉｄａ）製の商標名ＣＲＥＳＣＥＮＤＯ（商標）で表わされる注入カテーテル、及びブタ研究においてより詳細に上記されているような、ＥｎｄｏＢｉｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手可能なＥｎｄｏＢｉｏｎｉｃｓ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｒｉｎｇｅ（商標）注入カテーテルを通して首尾よく注入された。

シロリムスのその他の液体製剤は、共溶媒として水及びエタノールを、賦形剤としてＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含む。この液体製剤は、以下のプロセスを利用して形成された。２００ｍｇのシロリムス及び２グラムのエタノールを、予め秤量された２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加えた。このバイアルをボルテックスし、シロリムスが完全に溶解するまで超音波分解した。次に、約６００ｍｇのＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを、このエタノール及びシロリムスの溶液に加えた。透明な黄色味がかった溶液が得られるまでバイアルを再びボルテックスした。次に、窒素ガスを用いてバイアル中のエタノールの量を約２２９ｍｇまで減少させた。別のバイアルにおいて、３００ｍｇのＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを、１１ｍＬの精製水の中にボルテックスしながら溶解した。その後、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ及び水の溶液を、シロリムスと、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳと、エタノールとを収容している第１のバイアルに加えた。次に、この第１のバイアルを、３分間にわたり激しくかつ継続的にボルテックスした。得られたシロリムスの溶液は透明であり、上部に泡を有した。この泡は、室温で放置した後に徐々に消失した。シロリムスのＨＰＬＣアッセイにより、得られる溶液中のシロリムス濃度が１５ｍｇ／ｍＬであることが示された。この得られる溶液は２％未満のエタノール濃度を有しており、この濃度は前述のように、エタノールを不活性な成分として維持するために重要である。したがって、ＰＥＧではなくＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを賦形剤として使用することにより、最終製剤中のシロリムス濃度が高くなった。

以下に示すように、表８は、エタノール、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、及び水を異なる比率で使用している複数のシロリムス水性製剤の組成及び目視観察をまとめている。表８に含まれているデータによって表されているこれら溶液は、シロリムスとＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳとの間の比率が変わっていることを除いて、前述の手順と実質的に同一の手順を用いて生成された。

５番を除く上記調製物の全ては、室温及び冷蔵条件下の両方で安定溶液として保たれた。表８の結果は、水溶液中のシロリムスの溶解度を高めるために、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを広範囲な濃度で利用することができることを示している。

シロリムスの類似体であるＣＣＩ−７７９の水製製剤は、エタノール、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、及び水を用いて調製される。この液体製剤は、上記の条件と同様の条件下で作製された。エタノール中でのＣＣＩ−７７９の溶解度が良好であるので、わずか０．８グラムのエタノールを使用して２００ｍｇのＣＣＩ−７７９を溶解し、これはシロリムスの２グラムとは対照的であった。エタノールの量を約２３０ｍｇに減少させた後に、３００ｍｇのＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを含有している１１ｍＬの精製水を、エタノール及びＣＣＩ−７７９のバイアルに加えた。この混合溶液を３分間にわたりボルテックスし、透明な溶液を得た。ＣＣＩ−７７９のＨＰＬＣアッセイにより、この得られる溶液におけるＣＣＩ−７７９の濃度が１５ｍｇ／ｍＬであったことが示された。この得られる溶液中のエタノールの濃度は２％未満であった。したがって、これらの結果は、シロリムスに関して達成された結果と実質的に同一である。

前述のように、多数のカテーテルに基づく送達システムを利用して、上記の液体製剤を送達することができる。このようなカテーテルに基づくシステムの１つが、ＣＲＥＳＣＥＮＤＯ（商標）注入カテーテルである。ＣＲＥＳＣＥＮＤＯ（商標）注入カテーテルは、冠血管系に対してヘパリン化生理食塩水及び血栓溶解剤などの溶液を選択的に送達するために用いられる。この注入カテーテルは、本明細書に記載のシロリムス溶液を含む液体製剤の送達にも使用され得る。注入領域は、このカテーテルの遠位先端に位置する複数の穴を有する２つの膨張可能なバルーンで構成される領域を包含する。注入領域は、カテーテルを通って延在して、近位側ハブ内のルアーポート（Luer port）で終端する管腔とつながっている。溶液の注入は、注入ポートを介した手による注入により達成される。カテーテルはまた、ガイドワイヤ管腔と、蛍光透視法によってその相対位置をマークするために注入領域の中心に位置決めされる放射線不透過性マーカーバンドとを含む。

より多量の安全な両親媒性の賦形剤、例えばＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、ＰＥＧ ２００、及びＰＥＧ ４００などは、製剤の調製の間、薬物の溶解度及び安定性を高めるために、単独で又は組み合わされて使用され得る。Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳはまた、医療装置の配置の間及び血管組織に接触している間、局所組織内への薬物輸送を高めることができる。外部表面からの薬物の促進輸送、及び、それに続く局部組織内での薬物の堆積は、長期にわたる薬物効果、及び血管形成処置又はステント植え込み後の新生内膜形成の減少などの有益な効能を提供する。製剤調製の間に非水溶性薬物の溶解度を改善することに加え、これらの賦形剤はまた、水が実質的に乾燥しきった際に、装置表面上に非晶質薬物製剤を形成することを助け、局部組織と接触した際に、医療装置のコーティングからの薬物製剤の迅速な分離を容易にすることができる。

これとは別に、一連の水性注射製剤が、冠動脈疾患を治療する際にタキサンを局所に又は領域に送達するために開発された。タキサンとしてはパクリタキセル及びドセタキセルが挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、治療薬はパクリタキセルであり、この化合物は、チューブリンに結合させて、異常な有糸分裂紡錘体を形成させることで微小管形成を阻害する。簡潔に言えば、パクリタキセルは高度に誘導体化されたジテルペノイド（Ｗａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３：２３２５，１９７１）であり、セイヨウイチイ（Taxus brevifolia; Pacific Yew）並びにセイヨウイチイ（Pacific Yew）のタキソマイセス・アンドレアナエ（Taxomyces Andreanae）及びエンドフィティック・フンガス（Endophytic Fungus）から採取された乾燥樹脂から得られた（Ｓｔｉｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ６０：２１４〜２１６，−１９９３）。「パクリタキセル」（本明細書において、パクリタキセルには、プロドラッグ、類縁体及び誘導体、例えば、ＴＡＸＯＬ．ＲＴＭ．、ＴＡＸＯＴＥＲＥ．ＲＴＭ．、ドセタキセル、パクリタキセルの１０−デスアセチル類縁体及びパクリタキセルの３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル類縁体など、が包含されることは理解すべきである）は、当業者に既知に手法により容易に調製することができ（例えば、Ｓｃｈｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２７７：６６５〜６６７，１９７９；Ｌｏｎｇ ａｎｄ Ｆａｉｒｃｈｉｌｄ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５４：４３５５〜４３６１，１９９４；Ｒｉｎｇｅｌ ａｎｄ Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８３（４）：２８８〜２９１，１９９１；Ｐａｚｄｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．１９（４）：３５１〜３８６，１９９３；国際公開第９４／０７８８２号；同第９４／０７８８１号；同第９４／０７８８０号；同第９４／０７８７６号；同第９３／２３５５５号；同第９３／１００７６号；同第９４／００１５６号；同第９３／２４４７６号；欧州特許第５９０２６７号；国際公開第９４／２００８９号；米国５，２９４，６３７号；同第５，２８３，２５３号；５，２７９，９４９号；同第５，２７４，１３７号；同第５，２０２，４４８号；同第５，２００，５３４号；同第５，２２９，５２９号；同第５，２５４，５８０号；同第５，４１２，０９２号；同第５，３９５，８５０号；同第５，３８０，７５１号；同第５，３５０，８６６号；同第４，８５７，６５３号；同第５，２７２，１７１号；同第５，４１１，９８４号；同第５，２４８，７９６号；同第５，２４８，７９６号；同第５，４２２，３６４号；同第５，３００，６３８号；同第５，２９４，６３７号；同第５，３６２，８３１号；同第５，４４０，０５６号；同第４，８１４，４７０号；同第５，２７８，３２４号；同第５，３５２，８０５号；同第５，４１１，９８４号；同第５，０５９，６９９号；同第４，９４２，１８４号；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３５（５２）：９７０９〜９７１２，１９９４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４２３０〜４２３７，１９９２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：９９２〜９９８，１９９１；Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄ．５７（１０）：１４０４〜１４１０，１９９４；Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄ．５７（１１）：１５８０〜１５８３，１９９４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０：６５５８〜６５６０，１９８８を参照されたい）、あるいは例えば、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの各種供給元から得ることもできる（Ｔ７４０２−タイヘイヨウイチイ由来）。

このようなパクリタキセル誘導体又は類似体の代表例としては、７−デオキシ−ドセタキソール、７，８−シクロプロパタキサン、Ｎ−置換２−アゼチドン、６，７−エポキシパクリタキセル、６，７−修飾パクリタキセル、１０−デスアセトキシタキソール、１０−デアセチルタキソール（１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ），タキソールのホスホノオキシ及びカーボネート誘導体、タキソール２’，７−ジ（ナトリウム１，２−ベンゼンジカルボキシラート、１０−デスアセトキシ−１１，１２−ジヒドロタキソール−１０，１２（１８）−ジエン誘導体、１０−デスアセトキシタキソール、プロタキソール（２’−及び／又は７−Ｏ−エステル誘導体）、（２’−及び／又は７−Ｏ−カーボネート誘導体）、不斉合成されたタキソール側鎖、フルオロタキソール、９−デオキソタキサン、（１３−アセチル−９−デオキソバッカチンＩＩＩ、９−デオキソタキソール、７−デオキシ−９−デオキソタキソール、１０−デスアセトキシ−７−デオキシ−９−デオキソタキソール、水素又はアセチル基並びにヒドロキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを含有している誘導体，スルホン化２’−アクリルオキシタキソール及びスルホン化２’−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体、スクシニルタキソール、２’−γ−アミノブチリルタキソールホルメート、２’−アセチルタキソール、７−アセチルタキソール、７−グリシンカルバメートタキソール、２’−ＯＨ−７−ＰＥＧ（５０００）カルバメートタキソール、２’−ベンゾイル及び２’，７−ジベンゾイルタキソール誘導体、その他のプロドラッグ（２’−アセチルタキソール；２’，７−ジアセチルタキソール；２’スクシニルタキソール；２’−（β−アラニル）−タキソール）；２’γ−アミノブチリルタキソールホルメート；２’−スクシニルタキソールのエチレングリコール誘導体；２’−グルタリルタキソール；２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール；２’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル）タキソール；２’オルトカルボキシベンゾイルタキソール；タキソールの２’脂肪族カルボン酸誘導体、プロドラッグ｛２’（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、７（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、２’，７−ジ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、７（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、２’−（Ｌ−グリシル）タキソール、７−（Ｌ−グリシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−グリシル）タキソール、２’−（Ｌ−アラニル）タキソール、７−（Ｌ−アラニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−アラニル）タキソール、２’−（Ｌ−ロイシル）タキソール、７−（Ｌ−ロイシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−ロイシル）タキソール、２’−（Ｌ−イソロイシル）タキソール、７−（Ｌ−イソロイシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−イソロイシル）タキソール、２’−（Ｌ−バリル）タキソール、７−（Ｌ−バリル）タキソール、２’７−ジ（Ｌ−バリル）タキソール、２’−（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、７−（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、２’−（Ｌ−プロリル）タキソール、７−（Ｌ−プロリル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−プロリル）タキソール、２’−（Ｌ−リシル）タキソール、７−（Ｌ−リシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−リシル）タキソール、２’−（Ｌ−グルタミル）タキソール、７−（Ｌ−グルタミル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−グルタミル）タキソール、２’−（Ｌ−アルギニル）タキソール、７−（Ｌ−アルギニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−アルギニル）タキソール｝、フェニルイソプレン側鎖により修飾されたタキソール類似体、タキソテール、（Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルタキソール、及びタキサン（例えば、バッカチンＩＩＩ、セファロマンニン、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、ブレビホリオール、ユナンタクスシン及びタクスシン）が挙げられる。

上記のように、一般的に、多量の界面活性剤、共溶媒及び同様物などに頼らずに、類似体及び誘導体を含むパクリタキセルなどの水不溶性でかつ親油性の薬剤の水性製剤を調製するのは非常に困難である。通常、周辺組織に対する、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ８０、クレモフォール（cremaphor）及びポリエチレングリコールなどの賦形剤の毒性は非常に多様である。したがって、周辺組織に対する溶液の毒性を最小限に抑えるためには、これらの剤と、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ及びエタノールなどの有機共溶媒とを使用する必要がある。本質的に、非水溶性化合物の注射製剤を成功させるには、賦形剤及び共溶媒の良好な組み合わせ又は兼ね合いを見出すこと、並びに薬剤の溶解度の向上と必要な安全域とを調整するために最終的な剤形中の至適添加範囲を見出すことが鍵となる。

本明細書では、ウィーピングバルーン、カテーテル注射針及び本明細書に記載される通りのその他のカテーテル系送達系により、局所又は領域に送達するための、パクリタキセルの一連の水性注射製剤が開示される。このような注射製剤により、製薬上は活性であるが水不溶性の化合物をカテーテル系装置により送達することができるようになる。注射製剤は、投薬量に応じて水溶液又は懸濁液であってよい。これらの製剤では、薬剤の可溶性は、水に対する化合物の溶解限度と比較して数倍にまで上昇させることができる。

これらの注射製剤は、非常に少量の、エタノール（通常、２％未満）などの有機溶媒と、多量の、例えば、ＰＥＧ ２００、ＰＥＧ ４００及びＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳなどの、安全な両親媒性賦形剤とにより薬剤の溶解性を増強させている。これらの高度に非水溶性の化合物の注射製剤は、室温で安定しており、かつ容易に流動させることができる。本明細書により詳細に記載される通りに、抗酸化特性を介し、パクリタキセル又はその他のタキサン化合物の保存安定性を向上させるために、ビタミンＥ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ及びＢＨＴなどの一部の賦形剤も使用することができる。あるいは、局所又は領域注入用製剤の濃度をより高濃度にするために、溶解性を向上させる類似の剤を利用して、水不溶性化合物の安定な懸濁液又はエマルションを形成することもできる。これら懸濁液又はエマルションのｐＨ値は、製剤の安定性を向上させるように調整され得る。これらの懸濁製剤は、溶液製剤と比較して、注射部位での製剤の持続的な放出を維持しやすくなる。

下に示す表９は、エタノール、ＰＥＧ ４００及び水を組み合わせた、注射することのできる数多くのパクリタキセル液体製剤を要約する。具体的には、表９に記載の処方を調製し、この処方に含まれる各種成分の濃度について解析した。濃度は液体クロマトグラフィにより測定し、重量／容積の数値として示す。エタノールの濃度は、製材中でエタノールが活性成分となるのを避けるために好ましくは２％以下である。パクリタキセル濃度が０．５ｍｇ／ｍＬでありかつＰＥＧ ４００濃度が５０％である場合、得られる溶液は中程度の粘度を有する。含有させるＰＥＧ ４００及びパクリタキセル濃度が高くなるほど、得られる溶液の粘度はより高くなる。パクリタキセルの濃度が１ｍｇ／ｍＬ超であり、かつこの溶液を純粋な水で希釈した場合、パクリタキセルは溶液から析出する。これらの各製剤はＣｏｒｄｉｓ ＣＲＥＳＣＥＮＤＯ（商標）注入カテーテル及びＥｎｄｏＢｉｏｎｉｃｓ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｒｉｎｇｅ（商標）注入カテーテルにより良好に注射することができる。

パクリタキセルのその他の水溶液又は注射することのできる製剤は、エタノール、ＰＥＧ ４００及び水、並びにエタノール、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、ＰＥＧ４００及び水を利用して調製できる。まず、製剤を使用する際には、予め計量した２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れた４００μＬのエタノールに、１００ｍｇのパクリタキセルを加える。パクリタキセル及びエタノールの混合物を、６０℃のバス内で１０分間ボルテックス処理する。製剤が完全に溶解したら、次に２０ｍＬのＰＥＧ ４００を加えて、パクリタキセルの最終濃度を５ｍｇ／ｍＬにする。この溶液は透明のままであった。別の試験では、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳをいれた一連の２０ｍＬシンチレーションバイアルを、５０℃のウォーターバスで１０分間加熱又は加温する。同時に、蒸留水も５０℃のウォーターバスで加温する。各バイアル中でＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳが溶解したら、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳバイアルに蒸留水を入れ、１分間ボルテックス処理し、ウォーターバスに２時間置いた。Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ水溶液の最終濃度は、１％、５％及び１５％であった。次に、本明細書に記載のパクリタキセル原液（５ｍｇ／ｍＬ）をＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ溶液と混合し、最終的なパクリタキセル製剤を調製した。結果を以下の表１０に掲載する。好ましい実施形態では、溶液は、１．２５ｍｇ／ｍＬパクリタキセル、３．７５％ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、０．５％エタノール及び２５％ ＰＥＧ ４００を含む。この溶液は透明であり、粘度が低いため、容易にカテーテル系システムで利用することができる。

パクリタキセルのその他の水性製剤は、異なる比率でエタノール、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ及び水を使用して調製した。ＰＥＧ ４００を製剤から外したことを除き、上記のものと同じ手順で製剤を調製した。最終的な溶液の組成及び観察結果を、以下の表１１に掲載する。表１１に掲載する全ての製剤は、混合及びボルテックス後に、透明な溶液であった。溶液の温度を徐々に室温に下げたところ、グループ番号１の製剤を除き、全ての製剤は、パクリタキセル及びＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳを懸濁させた後に濁りを示した。

注射することのできるパクリタキセル懸濁液は、ＥｎｄｏＢｉｏｎｉｃｓ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｒｉｎｇｅ（商標）注入カテーテルにより注射することができ、及びより注入部位からのパクリタキセルのより持続的な放出を提供する可能性がある。Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳが析出している場合、パクリタキセルの毒性はむしろ緩和されるであろう。追加の酸化防止剤及び安定剤などのその他の賦形剤を製剤に加えることで、製剤の特性を著しく変更させることなく貯蔵寿命を延長させることもできる。

上記データに見ることができる通り、実際には、パクリタキセル水溶液の配合は、最大で２．５ｍｇ／ｍＬまで行った。この最大濃度は、水に対するパクリタキセルの溶解度のおよそ１０００倍である。有効な共溶媒であるＰＥＧ ２００／ＰＥＧ ４００を含有させると、５〜１０倍に希釈するまでに高濃度のパクリタキセルが溶液から析出してしまうことを防ぐ作用がある。小用量の注射により局部に送達した後のパクリタキセルの有効濃度及び局所高濃度を維持するためにも、このような高濃度は、好ましい。液体製剤は室温で流動性であり、本明細書で説明される通り、あらゆるカテーテル系送達システムと適合する。注射することのできる製剤の粘度は、ＰＥＧとＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳとの混合比率を変えることにより調整され得る。同様に、最終的な注射溶液の粘度に実質的に作用させることなく、追加の賦形剤を含有させることもできる。注入部位の動脈壁に生じ得る損傷を最小限に抑えるためにも、粘度は重要である。

本注射製剤は、その他のタキサン化合物にも適用することができることを注記しておくことは大切である。例えば、本開示の剤及び方法論を使用して、任意のパクリタキセル類似物を処方することもできる。製剤を最適なものにするために、化合物の水溶解度に応じて、アセトン、シクロデキストリンなどの安全な溶媒及び賦形剤の候補及び量を、幅広く選択することができる。ビタミンＥ混合物、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ及びＢＨＴ抗酸化化合物を使用して、液体製剤の保存安定性を向上させることができる。マンニトール、スクロース、トレハロースなどを、賦形剤として製剤にある程度の量で使用して、安定な凍結乾燥製剤を調製することもできる。Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳなどの両親媒性化合物の量を調整して、局部送達させた後の製剤の組織への拡散及び保持を調節することもできる。

注入カテーテルに加え、高度に非水溶性の化合物のこれら液体製剤は安定しており、ＰＴＣＡバルーンなどの医療装置の外部表面をコーティングするために使用されてもよい。

あるいは、医療装置の外部表面をコーティングするのを目的として上記製剤よりも高い薬物濃度を得るために、同様の溶解度増強剤を利用して、非水溶性化合物の安定溶液、懸濁液又はエマルションを形成してもよい。これら懸濁液又はエマルションのｐＨ値は、薬物製剤の安定性を改善するように調整され得る。

液体製剤の粘度は、ＰＥＧとＶｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳとの混合比率を変えることにより調整され得る。また、最終コーティング溶液の粘度に実質的に影響を与えずに追加の賦形剤を含んでもよく、しかしこの追加の賦形剤は、製剤化及び被膜の際の薬物安定性を改善する。

抗再狭窄剤は、主に本明細書に記載されているが、本発明は、他の薬剤を単独で、又は、抗再狭窄剤と併用して送達するのにもまた使用してよい。主に管腔内に、主に壁面に、あるいはその両方へ送達してもよく、単独又は併用して送達してもよい、本発明と共に用いられるいくつかの治療薬としては、抗増殖剤、抗トロンビン、シロリムを含む免疫抑制剤、抗脂質剤（antilipid agents）、抗炎症剤、抗新生物薬、抗血小板剤、血管形成剤（angiogenic agents）、抗血管形成剤（anti-angiogenic agents）、ビタミン類、抗有糸分裂剤（amtimitotics）、メタロプロテアーゼ阻害剤、一酸化窒素供与体、エストラジオール、抗硬化剤及び血管作用薬（vasoactive agents）、内皮増殖因子、エストロゲン、βブロッカー（β blockers）、ＡＺブロッカー（AZ blockers）、ホルモン類、スタチン類、インスリン増殖因子、酸化防止剤、膜安定剤、カルシウム拮抗剤、レテノイド（retenoid）、ビバリルジン、フェノクソジオール、エトポシド、チクロピジン、ジピリダモール及びトラピジ単独で若しくは本明細書で言及した任意の治療薬との併用が挙げられるが、これらに限定されない。治療薬として、数例挙げると、ペプチド、リポタンパク質、ポリペプチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、脂質、タンパク質−薬物、タンパク質複合体薬、酵素、オリゴヌクレオチド及びそれらの誘導体、リボザイム、その他の遺伝物質、細胞、アンチセンス（antisense）、オリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、血小板、プリオン、ウイルス、細菌及び内皮細胞、幹細胞、ＡＣＥ阻害剤、単球／マクロファージ又は血管平滑筋細胞等の真核細胞も含む。治療薬は、宿主に投与すると、望ましい薬物へ代謝されるプロドラッグ（pro-drug）であってもよい。更に、治療薬は、治療層の中に取り込む前は、マイクロカプセル、ミクロスフェア、マイクロバブル、リポソーム、ニオソーム、乳剤、分散剤等として予め調整されてもよい。治療薬はまた、放射性同位元素又は光若しくは超音波エネルギー等の何らかの他のエネルギーの形態により、あるいは、全身投与可能な他の循環分子により活性化される薬剤であってもよい。治療薬は、血管新生、再狭窄、細胞増殖、血栓形成、血小板凝集、凝血及び血管拡張の調整を含む複数の機能を果たしてもよい。

抗炎症剤としては、例えば、ジクロフェナク等のアリール酢酸誘導体、例えば、ナプロキセン（Naproxen）等のアリールプロピオン酸誘導体、及び例えば、ジフルニサル（Diflunisal）等のサリチル酸誘導体などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。抗炎症剤としては、デキサメタゾン、アスピリン、プレドニゾロン及びトリアムシノロン等の糖質コルチコイド（ステロイド）、パーフェニドン（pirfenidone）、メクロフェナム酸（meclofenamic acid）、トラニラスト（tranilast）並びに非ステロイド性抗炎症剤も含む。抗炎症剤は、抗増殖剤に対する組織の反応を軽減するために、抗増殖剤との併用で使用してもよい。

薬剤は更に、抗リンパ球剤、抗マクロファージ物質、免疫調節剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、酸化防止剤、コレステロール低下薬、スタチン及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）、繊維素溶解剤、内因性凝固カスケードの阻害剤、抗高リポタンパク血症剤、及び抗血小板剤、２−クロロデオキシアデノシン（２ＣｄＡ又はクラドリビン）などの抗代謝剤、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、エトポシド、及びミトキサントロン等の免疫抑制剤、２−ＣｄＡ、ＩＬ−１阻害剤、抗ＣＤ１１６／ＣＤ１８モノクローナル抗体、ＶＣＡＭ又はＩＣＡＭに対するモノクローナル抗体、亜鉛プロトポルフィリン等の抗白血球剤、ＮＯを上昇させる薬剤等の抗マクロファージ物質、グリタゾン等のインスリンへの細胞感作剤、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）及び誘導体、並びに、リパトール（lipator）、ロベスタチン、プラナスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、及びスタチン誘導体等のＨＤＬの合成複製物、アデノシン及びジピリダモール等の血管拡張剤、一酸化窒素供与体、プロスタグランジン及びその誘導体、抗ＴＮＦ化合物、β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、及びカルシウムチャンネル遮断薬等の高血圧薬、血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）などの血管作動性物質、インスリン、グリタゾン、ＰＰＡＲ作動薬、メトフォルミンなどのインスリンへの細胞感作剤、タンパク質キナーゼ、レステンＮＧなどのアンチセンスオリゴヌクレオチド、チロフィバン、エプチフィバチド、及びアブシキシマブ等の抗血小板剤；ＶＩＰ、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、アポリポタンパク質Ａ−ｌミラノ、アムロジピン、ニコランジル、シロスタキソン、及びチエノピリジン等の心臓保護剤、ＣＯＸ−１阻害剤及びＣＯＸ−２阻害剤等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、並びにオムニパトリラット等の解糖系の代謝を高めるペチドース（petidose）阻害剤を含み得る。炎症の治療に用いてもよい他の薬物は、脂質低下剤、エストロゲン及びプロゲスチン、エンドセリン受容体作用薬（endothelin receptor agonists）及びインターロイキン−６拮抗薬並びにアディポネクチン（Adiponectin）を含む。

薬剤は、遺伝子治療に基づいた手段を用いて、拡張可能な医療装置と組み合わせて送達してもよい。遺伝子治療とは、外来遺伝子を細胞又は組織に送達し、これにより、標的細胞に外来遺伝子産物を発現させることを指す。遺伝子は、通常、機械的な方法又はベクターを介した方法（vector-mediated method）で送達される。

本明細書に記載されるいくつかの薬剤は、薬剤の活性を保存する添加剤と組み合わされてもよい。例えば、界面活性剤、制酸剤、酸化防止剤及び洗浄剤を含む添加剤は、タンパク質薬物の変性及び凝集を最小限にするために用いることができる。アニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤を使用してもよい。非イオン性賦形剤の例としては、ソルビトール、ショ糖、トレハロースを含む糖；デキストラン、カルボキシメチル（ＣＭ）デキストラン、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）デキストランを含むデキストラン類；Ｄ−グルコサミン酸及びＤ−グルコースジエチルメルカプタール（diethyl mercaptal）を含む糖誘導体；ポリエチレングリコール（ＰＥＯ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む合成ポリエーテル；Ｄ−乳酸、グリコール酸及びプロピオン酸を含むカルボン酸；Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、Ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコシド、ＰＥＯ−脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸エステル（ｍｙｒｊ ５９）又はオレイン酸エステル）、ＰＥＯ−ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ツイーン（Tween）８０、ＰＥＯ−２０モノオレイン酸ソルビタン）、ソルビタン−脂肪酸エステル（例えば、ＳＰＡＮ ６０、ソルビタンモノステアリン酸エステル）、ＰＥＯ−グリセリン脂肪酸エステルを含む、疎水性界面に親和性を持つ界面活性剤；グリセリン脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸グリセリン）、ＰＥＯ−炭化水素エーテル（例えば、ＰＥＯ−１０オレイルエーテル）；トリトンＸ（triton X）−１００；並びにルブロール（Lubrol）が挙げられるが、これらに限定されない。イオン性洗浄剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛を含む脂肪酸塩；レシチン及びフォスファチジルコリンを含むリン脂質；（ＰＣ）ＣＭ−ＰＥＧ；コール酸；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ドクサート（ＡＯＴ）；並びにタウロコール酸が挙げられるが、これらに限定されない。

酸化防止剤は、本明細書に記載された全ての薬物を含む、任意の数の薬物と共に使用され得るが、本発明の代表的な実施形態は、ラパマイシン、より詳細にはラパマイシンを含む薬物溶出植え込み型医療装置に関して記載されている。上記に簡単に記載されたように、分子又は分子の特定の部分は、酸化に対して特に感受性が高いことがある。ラパマイシンにおいて、分子の共役トリエン部分は、特に酸化の影響を受けやすい。本質的に、酸素が共役トリエン部分の炭素鎖を壊して、ラパマイシンの生物活性を低下させる。加えて、酸化プロセスでは典型的なように、薬物は、１つ以上の異なる化合物に分解される。したがって、酸化防止剤とラパマイシンとを混合するか、又は混ぜ合わせることが特に有利であり得る。特に、最良の結果を得るために、酸化防止剤と薬物とを可能な限り混ぜ合わせることが重要である。より重要なことに、薬物に近接する酸化防止剤の物理的位置付けが、成功への鍵である。酸化防止剤は、好ましくは、酸素が部分を分解しないよう、究極的には薬物を劣化させないように、酸素と結合自在な状態を保つ。ラパマイシンがポリマーコーティング又はマトリックスに組み込まれ得るとすると、酸化防止剤が、ポリマーではなく薬物に対して近接して維持されることは特に重要である。このことに影響を与える要因には、ポリマーマトリックスの構成成分、薬物、及び、ポリマー／薬物被膜が植え込み型医療装置にどのように適用されるのか、が挙げられる。したがって、所望の結果を得るためには、適切な酸化防止剤の選択、全ての要素を混合するプロセス、及び混合物の適用を、特定の用途に合わせることが好ましい。

ラパマイシン、又はより具体的にはシロリムスの分解を防ぐにあたり、酸化防止剤の有効性を評価するために、数多くのの酸化防止剤を試験した。シロリムスを含有するテトラヒドロキシフラン（ＴＨＦ）溶液中での様々な酸化防止剤の溶解度、並びに、シロリムス単独、及びベースコートポリマーマトリックス中のシロリムスの酸化を防ぐために必要な酸化防止剤の割合、を評価するためにスクリーニング試験を行なった。ＴＨＦは、シロリムスを溶解させることができる溶媒である。他の溶媒も利用できることに留意することが重要である。２組の対照を利用した。対照Ｎｏ．１は、ＴＨＦ、及びシロリムス、並びに／又はポリマーの溶液を含み、酸化防止剤を含まず、対照Ｎｏ．２は、ＴＨＦ、及びシロリムス、並びに／又はポリマーの溶液を含み、ＴＨＦは、ラベルクレーム（a label claim）のＢＨＴ ２５０ｐｐｍをＴＨＦの販売元からの安定剤として含む。換言すれば、ＢＨＴは、ＴＨＦ溶媒の酸化を防ぐために加えられたＴＨＦ溶媒の構成成分である。下記に示す表１２は、様々な混合物のマトリックスである。全ての割合は、重量／容積として与えられている。

下記に示す表１３は、評価のためのサンプルを特定している。全ての割合は、重量／容積として与えられている。表１３中のサンプルは、ポリマーを含んでいない。同様に下記に示す表１４は、ここでは、ＰＢＭＡ及びＰＥＶＡなどのポリマーを含む溶液を用いた評価のためのサンプルを特定している。

前述のように、表１３及び１４中のサンプルのそれぞれを、様々な酸化防止剤の溶解度、並びに薬物劣化の防止に対するそれら酸化防止剤の有効性を評価するために試験した。全ての酸化防止剤は、シロリムス溶液を含む溶媒、並びにシロリムス及びポリマー溶液を含む溶媒の両方に可溶性であった。酸化防止剤のそれぞれの溶解度を、試験サンプルの目視検査により評価した。

以下に示すように、表１５には、６０℃の温度に設定したオーブン内で５日間置いた後、薬物含量（パーセントラベルクレーム又は％ＬＣ）について評価を行うにあたり選択したサンプルを特定している。サンプルを、シロリムスについての薬物試験アッセイを利用して５日後に評価した。代表的な実施形態では、ＨＰＬＣアッセイを利用した。重要な数字は、どれくらいの量の薬物が残っているか、又はどれくらいの量の薬物が回収されたかを示す、溶液のパーセントラベルクレームの数値（％ ＬＣ）である。酸化防止剤、ＢＨＴ、トコフェロール、及び／又はアスコルビン酸は、試験の過酷な環境条件に対して有意な保護を提供した。より低い％ ＬＣ数値は、酸化防止剤を含まない溶液サンプルにおいて明らかである。

以下に示すように、表１６には、ポリマーを含まないサンプルの％ＬＣ結果を掲載し、表１７は、６０℃で４週間置いた後の、ポリマーを含むサンプルの％ＬＣ結果を掲載する。

表１６及び１７中に列挙された％ ＬＣ又は薬物回収の概要から分かるように、トコフェロール、ＢＨＴ、及び／又はアスコルビン酸のより高い％濃度は、試験の過酷な環境条件に対して有意な保護を提供する。しかしながら、６０℃保管条件下でサンプルのキャップが緩み、それによりサンプル溶液が蒸発する恐れがあることに起因し、２５０ｐｐｍのＢＨＴを含有させた全ての対照において顕著に％ＬＣ値が高い。

追加のサンプルを、同じ組成を用い６０℃ではなく周囲条件下で試験した。但し試験期間を７週間まで延ばした。結果を、下記に示す表１８に掲載する。

表１８の概要から分かるように、結果は、６０℃での５日間及び４週間の％ＬＣデータについて得られた結果とほぼ同様である。したがって、好ましい代表的な実施形態では、トコフェロール、ＢＨＴ、及び／又はアスコルビン酸は、酸化による薬物劣化を実質的に減らすために利用され得る。

図１を参照すると、コバルトクロムの１８ｍｍステントに適用された溶液を用いた前述されたものと同じ薬物スクリーニングの結果が、グラフ形式で図示されている。この試験では、１つは酸化防止剤を含むシロリムス及びポリマー溶液を含み、１つは酸化防止剤を含まないシロリムス及びポリマー溶液を含む、２組の溶液サンプルを利用した。利用された酸化防止剤は、全ベースコート固体につき０．０２重量％のＢＨＴであった。２つの条件下；すなわち、７５％の相対湿度で４０℃の条件下、及び周囲条件（２５℃）下で、０〜１２週間にわたって薬物含量変化（％）を評価するために、試験を実施した。チャートから分かるように、溶液にＢＨＴを加えることにより、周囲条件下の８週及び１２週の両方において薬物劣化が減少している。したがって、ベースコート溶液を固定させないならば、他の処理技術を利用しなければならない、すなわち、冷却及び／又は真空乾燥を利用しなければならない。

別の代表的な実施形態によると、バルーンあるいは他の膨張可能又は拡張可能な装置が、治療薬及び／又は治療薬の組み合わせを送達するために、身体内に一時的に位置決めされ、その後、取り除かれてもよい。治療薬は、上記のようなラパマイシンの液体製剤、又はラパマイシンの任意の他の製剤を含んでもよい。この種類の送達装置は、例えば、末梢血管系の大きな血管の中及び脈管構造の分枝点においてなどのステントが適切ではない場合がある脈管構造、又はステントの長期に及ぶ足場が必要でない若しくは望ましくない脈管構造において特に有益である場合がある。

使用する際、バルーン又は他の膨張可能又は拡張可能な装置は、治療薬の１種類以上の液体製剤でコーティングされて、治療部位に送達されてもよい。膨張又は拡張の動作は、治療薬を周囲組織へ押し付けることになる。装置は、位置により１０秒〜約５分の期間、適所に留置され得る。心臓内に利用される場合、脚などの他の部位と比較すると、より短い持続期間が必要とされる。

バルーン又は他の膨張可能装置は、前述したような浸漬及びスプレーを含む任意の適切な方法でコーティングされ得る。加えて、様々な乾燥ステップもまた利用され得る。特定の投与量のために複数の被膜が必要とされる場合は、コーティングの間に追加の乾燥ステップが利用されてよい。

本明細書に記載の溶解促進剤及び有機溶媒に加え、その他の抗酸化賦形剤を製剤に使用して、コーティング中の薬効成分、例えばシロリムス（ラパマイシン）を安定化させることもできる。このような酸化防止剤としては、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ、ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ＴＰＧＳ、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、パルミチン酸アスコルビル、ミリスチン酸アスコルビル、レスベラトロル及びその多くの合成及び半合成誘導体並びに類似体などが挙げられる。これらの抗酸化賦形剤は、動脈壁と接触させた際の、バルーン表面からの薬剤コーティングの放出を容易にするなど、の更なる作用も提供し得る。これらの賦形剤及びその他同様の賦形剤は、乾燥プロセスの後にコーティング中にとどまり、疾患部位にあるバルーン表面からコーティング中の薬物が切り離される速度を速めるように機能する。これらの薬剤を使用することによるバルーンからの薬物コーティング分離の促進は、動脈内部などの生理学的状況に置かれた際に、水を吸収するという薬剤の固有の傾向に起因する可能性がある。送達部位におけるコーティングの膨張及び物理的拡張は、病変動脈組織内への薬物コーティングの送達効率を高めるのを助ける。特定の賦形剤の特性によっては、それら賦形剤は、コーティングから病変細胞及び組織内への薬物輸送を改善するという追加的利益も有することができる。例えば、シロスタゾール及びジピリダモールなどの血管拡張剤は、薬物の細胞内輸送を改善するための賦形剤としても使用され得る。また、ある種の賦形剤は、膜を越えた輸送、及び更には局部組織内への薬物の隔離を強化することもできる。

バルーン上の薬物コーティングマトリックの乾燥速度、それに続くコーティング時（必要に応じて２回目、３回目、及び４回目のコーティング等）の暴露時間は、既に敷設されたコーティング層を再溶解する可能性があるという点で、バルーンコーティング条件はまた、最終薬物コーティングの最適な形態を作り出すのに重大な役割を果たし得る。本発明の変形は、予め敷設されているコーティングを最少にし、各コーティング工程のコーティング重量及び均一性を高めるために、後に続くコーティング工程で、徐々に増加する水分含量を有するコーティング製剤を使用することである。コーティングプロセスを完了させるための最終コーティング溶液は、更には、透明水溶液（高有機溶媒含量）ではなく、エマルション（高水分含量、及び／又は高薬物含量）であってもよい。

以降の試験は、指針、並びに本開示の局部送達用のシロリムス及びパクリタキセルの水性液剤の調製に使用した処方を例示するために包含させた。賦形剤の多くは、特定の製剤の有効性に影響を与えることなく、製剤の様々な態様を強化するために置換えられてもよい。

第１の試験では、ＰＥＧ ４００及びＢＨＴを溶解度促進剤及び輸送促進剤として用いた水性コーティング溶液を調製した。予め秤量している１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、約１００．５ｍｇのシロリムス（ラパマイシン、ストックＮｏ．１２４６２３５００バッチＮｏ．ＲＢ５０７０）、続いて約９．８ｍｇのＰＥＧ ４００（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１０．１ｍｇのＢＨＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次に、１ｍＬのエタノールを加えて、振盪下で上記構成成分を溶解した。溶液が完全に透明になった時点で、１ｍＬの水をこの溶液に徐々に加えた。この混合溶液は濁り、有機溶液中のシロリムスがすぐに沈殿した。撹拌すると、シロリムスは不溶性のままであった。コーティング製剤の組成は表１９に示されている。

シロリムスが不溶性であるので、この特定処方に関する更なる試験は行わなかった。

第２の試験では、ＰＥＧ ４００及びＢＨＴを溶解度促進剤及び輸送促進剤として用いた水性コーティング溶液を調製した。予め秤量している１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、約９９．０ｍｇのシロリムス（ラパマイシン、ストックＮｏ．１２４６２３５００バッチＮｏ．ＲＢ５０７０）、続いて約１０．１ｍｇのＰＥＧ ４００（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び９．９ｍｇのＢＨＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次に、１．５ｍＬのエタノールを加えて、振盪下で上記構成成分を溶解した。溶液が完全に透明になった時点で、０．５ｍＬの水をこの溶液に徐々に加えた。撹拌すると、混合溶液は透明で安定したままであった。コーティング製剤の組成は表２０に示されている。

コーティング形態研究のために表２０の透明な溶液製剤をスライドガラスに付着させた。Ｇｉｌｓｏｎ ｐｉｐｅｔｔｅｍａｎを使用して、２０μＬのコーティング溶液を予め秤量されたスライドガラス上に３回移した。スライド上のコーティングスポットを、ラミナーフードの中で室温で乾燥させた。乾燥後、コーティングスポットは徐々に不透明になった。コーティングスポットを有するスライドの重量を測定し、表２１の１及び４行目に記録した。コーティング溶液の薬物含量付着効率は、約９５％となるように決定された。

第３の試験では、ＰＥＧ ４００及びＢＨＴを溶解度促進剤及び輸送促進剤として用いた水性コーティング溶液を調製した。予め秤量している１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、約１０１．０ｍｇのシロリムス（ラパマイシン、ストックＮｏ．１２４６２３５００バッチＮｏ．ＲＢ５０７０）、続いて約１０．０ｍｇのＰＥＧ １０００（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１０．２ｍｇのＢＨＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次に、１．３ｍＬのアセトンを加えて、振盪下で上記構成成分を溶解した。溶液が完全に透明になった時点で、０．７ｍＬの水をこの溶液に徐々に加えた。混合溶液はすぐに濁った。撹拌すると、薬物の一部は、溶液から凝結してバイアル壁に付着した。コーティング製剤の組成は表２２に示されている。

コーティング形態研究のために、表２２の製剤の溶液の透明な部分をスライドガラスに付着させた。Ｇｉｌｓｏｎ ｐｉｐｅｔｔｅｍａｎを使用して、２０μＬのコーティング溶液を予め秤量されたスライドガラス上に３回移した。スライド上のコーティングスポットを、ラミナーフードの中で室温で乾燥させた。乾燥後、コーティングスポットは徐々に不透明になった。コーティングスポットを有するスライドの重量を測定し、表１８の５〜７行目に記録した。コーティング溶液の薬物含量付着効率は、約７６％となるように決定された。薬物輸送の効率低下は、水を加えた際の溶液からのシロリムスの沈殿に起因する可能性が高い。最終コーティングの重量の制御が容易でないので、この製剤はコーティングに好適でない。

第４の試験では、ＰＥＧ ４００及びＢＨＴを溶解度促進剤及び輸送促進剤として用いた水性コーティング溶液を調製した。予め秤量している１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、約９５．５ｍｇのシロリムス（ラパマイシン、ストックＮｏ．１２４６２３５００バッチＮｏ．ＲＢ５０７０））、続いて約９．９ｍｇのＰＥＧ ４００（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１０．２ｍｇのＢＨＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次に、１．２ｍＬのアセトンを加えて、振盪下で上記構成成分を溶解した。溶液が完全に透明になった時点で、０．８ｍＬの水をこの溶液に徐々に加えた。混合溶液はすぐに濁り、室温で安定したエマルションのままであった。コーティング製剤の組成は表２３に示されている。

コーティング形態研究のために、表２３の製剤の安定エマルションをスライドガラスに付着させた。Ｇｉｌｓｏｎ ｐｉｐｅｔｔｅｍａｎを使用して、２０μＬのコーティング溶液を予め秤量されたスライドガラス上に３回移した。スライド上のコーティングスポットを、ラミナーフードの中で室温で乾燥させた。乾燥後、コーティングスポットは徐々に不透明になった。コーティングスポットを有するスライドの重量を測定し、表２１の２行目に記録した。乾燥速度がコーティング外観及び形態に与える影響を試験するために、コーティング溶液Ｂ１を同様に様々な量でスライドガラスに付着させ、結果が表２１の３と９行目に記録された。コーティング溶液の薬物含量付着効率は、９０％を超えるように決定された。２行目の少ない付着量は、スライドの上でさえもコーティング膜が澄んでいて最も透明であるという点で、より良好なコーティング形態をもたらした。より多量のコーティングエマルションがスライドに付着された場合（３行目及び９行目）、コーティングはわずかに不透明になった。これらの結果は、スライド及びバルーンをコーティングする際に、最も良好なコーティング形態及び外観を得るために複数の経路を利用することが有益であり得ることを示唆していた。

第５の試験では、ＰＥＧ ４００及びＢＨＴを溶解度促進剤及び輸送促進剤として用いた水性コーティング溶液を調製した。予め秤量している１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、約１００．５ｍｇのシロリムス（ラパマイシン、ストックＮｏ．１２４６２３５００バッチＮｏ．ＲＢ５０７０）、続いて約１０．１ｍｇのＰＥＧ ４００（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び９．９ｍｇのＢＨＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次に、１．５ｍＬのアセトンを加えて、振盪下で上記構成成分を溶解した。溶液が完全に透明になった時点で、０．５ｍＬの水をこの溶液に徐々に加えた。混合溶液は、依然として室温で透明かつ安定な溶液のままであった。コーティング製剤の組成は表２４に示されている。

コーティング形態研究のために、表２４の製剤の透明な溶液をスライドガラスに付着させた。Ｇｉｌｓｏｎ ｐｉｐｅｔｔｅｍａｎを使用して、５０μＬのコーティング溶液を予め秤量されたスライドガラス上に３回移した。スライド上のコーティングスポットを、ラミナーフードの中で室温で乾燥させた。乾燥後、コーティングスポットは徐々に不透明になった。コーティングスポットを有するスライドの重量を測定し、表２１の６行目に記録した。乾燥速度がコーティング外観及び形態に与える影響を試験するために、より多量のコーティング溶液Ｃ１を同様に様々な量でスライドガラスに付着させ、結果が表２１の１０行目に記録された。コーティング溶液の薬物含量付着効率は、９５％を超えるように決定された。この試験は、第４の試験の安定エマルションと比べて、有機溶媒（アセトン）の割合が高いほど透明な溶液が得られることを示している。しかしながら、コーティング膜は曇って不透明であることが分かった。この形態は、アセトンの割合が６０％の第４の試験の製剤と比べて、コーティング溶液中のアセトンの割合が高い（７５％）ことに伴う速い乾燥速度に起因していると思われる。アセトン濃度がわずかに低いと乾燥プロセスが遅くなり、より均一で透明な外観となる。

第６の試験では、ＰＥＧ ４００、ＢＨＴ、及びＰＶＡを溶解度促進剤及び輸送促進剤として用いた水性コーティング溶液を調製した。予め秤量している１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、約１００．１ｍｇのシロリムス（ラパマイシン、ストックＮｏ．１２４６２３５００バッチＮｏ．ＲＢ５０７０）、続いて約１０．１ｍｇのＰＥＧ ４００（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び９．９ｍｇのＢＨＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ）並びに９．７のポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ、８０％加水分解、Ａｌｄｒｉｃｈより入手）を加えた。次に、１．５ｍＬのアセトンを加えて、振盪下で上記構成成分を溶解した。溶液が完全に透明になった時点で、０．５ｍＬの水をこの溶液に徐々に加えた。混合溶液は、依然として室温で透明かつ安定な溶液のままであった。コーティング製剤の組成は表２５に示されている。

約１００μＬの透明な溶液を、スライドガラスに付着させて膜を形成した。膜の重量は４．８ｍｇであり（９６％の付着効率）、滑らかで均一なフィルムを形成した。更に、３．０×２０ｍｍのＰＴＣＡバルーンをコーティング溶液の中に１０秒間浸漬し、取り出してラミナーフードの中で乾燥させた。薬物コーティングの乾燥重量を表２６に列挙している。コーティングは半透明から透明に見えた。約５秒間継続した２回目の浸漬により、重量は更に２．６ｍｇ増加し、コーティングはより厚くより不透明になった。

次に、コーティングされたバルーンを、脱イオン水（超純水）の中に２分間ゆっくり撹拌しながら浸漬した。次に、バルーンを留め金にクリップで留め、ラミナーフードの中に入れて３０分乾燥させた。バルーン上のコーティングは不透明になり、バルーン上に白いフィルムが形成された。平均して、コーティングは約１４〜５４％の薬物コーティングを失った。結果を下記の表２７に列挙している。

第７の試験では、ＰＥＧ ４００、ＢＨＴ、ＰＶＡ、及びＢｒｉｊ ３５を溶解度促進剤及び輸送促進剤として用いた水性コーティング溶液を調製した。予め秤量している１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、約１００．０ｍｇのシロリムス（ラパマイシン、ストックＮｏ．１２４６２３５００バッチＮｏ．ＲＢ５０７０）、続いて、約１０．１ｍｇのＰＥＧ ４００（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９．９ｍｇのＢＨＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１０．１のポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ、８０％加水分解、Ａｌｄｒｉｃｈより入手）、並びに５．７ｍｇのＢｒｉｊ ３５（ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル、非イオン性界面活性剤、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次に、１．２ｍＬのアセトンを加えて、振盪下で上記構成成分を溶解した。溶液が完全に透明になった時点で、０．８ｍＬの水をこの溶液に徐々に加えた。混合溶液は、依然として室温で透明かつ安定な溶液のままであった。コーティング製剤の組成は表２８に示されている。

第４の試験で得たＢ１の安定エマルションと比べて、このコーティング溶液は透明であった。これは、混合溶液中へのシロリムスの溶解度を助けるＰＶＡ及びＢｒｉｊ ３５の添加に起因する可能性がある。約１００μＬの透明な溶液を、スライドガラスに付着させて膜を形成した。膜の重量は４．６ｍｇであり（９２％の付着効率）、滑らかで均一なフィルムを形成した。更に、３．０×２０ｍｍのＰＴＣＡバルーンをコーティング溶液の中に１０秒間浸漬し、取り出してラミナーフードの中で乾燥させた。薬物コーティングの乾燥重量は２．２ｍｇであった。コーティングは半透明から透明に見えた。２回目の浸漬により重量は更に３．０ｍｇ増加し、コーティングはより不透明になった。３回目の浸漬は、コーティング重量を更に３ｍｇ増加させた。また、コーティング溶液への長時間暴露は既に敷設されているコーティングを溶解するという点で、浸漬の速度が重要である。各浸漬工程後のコーティング重量及び最終コーティング重量を表２９に列挙した。

この研究から、３回の浸漬工程後に４〜７ｍｇのコーティングがバルーン表面に加えられたと思われる。コーティングは半透明から透明に見えた。

研究の最終工程では、次に、コーティングされたバルーンを、脱イオン水（超純水）の中に２分間ゆっくり撹拌しながら浸漬した。次に、バルーンをクリップにクランプで締め、ラミナーフードの中に入れて３０分乾燥させた。バルーン上のコーティングは不透明になり、バルーン上に白いフィルムが形成された。表３０に示されるように、平均して、コーティングは約７０％の重量を失った。

コーティングの損失は、水と接触すると水和するＢｒｉｊ ３５（界面活性剤）及びＰＶＡ（水溶性ポリマー）の付加的使用によって更に促進された可能性がある。最終製剤中のＢｒｉｊ ３５及びＰＶＡの量は、バルーン表面から放出される薬物の割合を制御するように調整され得る。

上記で列挙された水性製剤のいくつかは、ＰＴＣＡバルーン表面のコーティング、特に、製剤Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１、及びＣ２で例示されるコーティングとして使用するのに好適である。様々な賦形剤を調整して、より良好な安定性及び配置の際のバルーン表面からの分離の容易さに関してコーティング溶液を制御することができる。

ＰＥＧ、ＰＶＡ及びＢＨＴなどの賦形剤の任意使用と共に、アセトンなどの有機溶媒と水とが良好なバランスに達している表２１に記載の製剤、Ｂ１及びＣ１を使用して、バルーン表面からの薬物コーティングの分離を制御することができる。これらの賦形剤はまた、それらの両親媒特性によって（ＰＥＧ、Ｂｒｉｊ ３５、及びＰＶＡ）、組織内に薬物を付着しやすくし、かつそれらの組織保持も同様に強化しなければならない。表２５のＣ２、及び表２６のＢ２に記載されている製剤で使用された、ＰＶＡ及び非イオン性界面活性剤（Ｂｒｉｊ ３５）などの追加の分離促進剤もまた、薬物コーティングをバルーン表面から分離するを助けた。

したがって、下記の表３１は、上記個々の製剤Ｂ１、Ｂ２、Ｃ１及びＣ２に基づいて、表面コーティング用の好ましい処方範囲を列挙している。

バルーン又はその他の医療装置を、任意の好適な方法でコーティングすることができることに留意することが重要である。例えば、バルーンは、スプレーコーティングされてもよく、コーティングを刷毛塗り若しくはワイプオンしてもよく、又は浸漬コーティングされてもよい。図２Ａは、バイアル２０４の中に収容されたコーティング溶液、懸濁液及び／又はエマルション２０２に浸漬されているバルーン２００を示しており、図２Ｂはコーティングされたバルーン２０６を示している。このプロセスは、本明細書に記載されるように、所望の薬物濃度を達成するために複数回繰り返されてもよい。

薬物及び／又は治療薬を送達するためにバルーン又は他の拡張可能な部材を利用する場合、バルーン又は他の拡張可能な部材は、血管の公称直径よりも少なくとも１０％大きい直径まで拡張されるということに留意することが重要である。この過度の拡張は、周囲組織内に薬物及び／又は治療薬を送達し易くなるといった多くの機能を提供する。更に、膨張又は拡張のレベル及び持続時間は、標的組織内に薬物が取り込まれる程度に影響を与え得る。

バルーンによる送達の際に、その他のラパマイシン製剤を、目的に合わせて調製してもよい。より詳細には、バルーン又は他の拡張可能な装置の表面から非常に短期間だけ放出されるように設計されたラパマイシンの製剤が開示される。薬物コーティングされた装置が十分な有効性を示すための重要な要件には、再狭窄を処置するように選択され、かつ装置表面が病変に接触すると介入部位において短期間のうちに十分な量が放出されるように選択された、植え込み型医療装置、特にＰＴＣＡバルーンの表面上に十分な量で適切にコーティングされた医薬品有効成分（ＡＰＩ）を有することが挙げられる。冠動脈内のデノボ狭窄、又は血管形成処置後の再狭窄、例えば、ステント内再狭窄、などの病変を処置するのに十分有力な製剤を得るために、数多くの組成及びコーティング方法が提案されてきた。そのような製剤を考案する上で重要な課題は、組織内への送達時期までバルーン表面に付着ように薬物製剤を作製し、保管中及び脈管構造を通って介入部位までの移動の間にコーティングを安定に維持し、配置されると十分な量でコーティングを放出させる、といった複数の技術的要件にある。これらの要件は、通常、相反する目的のために開発され得る特性を有する１つ以上の賦形剤又は賦形剤一式を必要とする。例えば、拡張時にコーティング中のＡＰＩが失われないように、バルーン表面又はバルーンの折り目の表面へのコーティング製剤の付着を高めるために、賦形剤が必要であり得る。その一方で、この表面からＡＰＩを分離し易くし、その意図される抗再狭窄及び／又は抗増殖機能を目的として動脈組織に入るために、賦形剤が必要であり得る。これら２つの要件は事実上矛盾する場合が多く、最終製剤におけるこれらの相反する要件を微調整する又は要件のバランスをとるために、試験が必要である。

製剤を評価するための試験中、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、装置又はバルーンの表面へのシロリムス（薬物溶出式ステントでＡＰＩとして使用した場合に顕著な有効性を示したラパマイシン）の付着を増強するのに有効であると思われることが観察された。バルーン表面へのシロリムスコーティングの付着、並びに病変部位におけるシロリムスの最終的な送達率（％）、を評価するいくつかの方法によると、シロリムスに対し特定の割合のＢＨＴ（０．５〜５％重量／重量）が、付着性試験中、ラパマイシンコーティングのバルーン表面への付着及び保持を増強させるのに有効であることを示唆しているように思われる。更に、本明細書に詳述されたブタ研究もまた、シロリムスコーティング製剤中に混合された５％ ＢＨＴを有しているＰＴＣＡバルーン上のラパマイシンコーティングは、コーティングされていない対照と比べて、標準的ブタ冠動脈内膜増殖モデルにおける内膜過形成を抑制するのに有効であったことを示唆している。

上述の最小要件を達成する製剤を評価するために、多くの試験を行った。ＢＨＴを使用したシロリムス製剤のバルーン表面への機能強化、及びその最大に強化された抗増殖効果の正確なメカニズムは完全に理解されていないが、ＢＨＴの更なる親水性という要因を背景として病変部位におけるラパマイシンコーティングの放出を強化する一方で、ＢＨＴがバルーン表面へのラパマイシンの付着を強化したか、ＢＨＴが最終製剤をより適合させたことにより、製剤又はコーティングをバルーン表面によりしっかりと維持することが可能になったかのいずれかであると推測することは理にかなっている。したがって、この特定用途におけるＢＨＴは、複数の役割を有している可能性がある。

典型的なバルーンコーティング製剤の組み合わせに従い、ラパマイシンは、事前に決定した割合で水と混合したエタノール、アセトン、又はイソプロパノール（ＩＰＡ）などの複数の有機溶媒を含む溶媒系に溶解させる。有機溶媒と水との間の典型的な比率は、３．４／１（容積／容積）であった。最終コーティング製剤を調製するために水が加えられる前に、薬物及びＢＨＴが有機溶媒に完全に溶解するように加えられた。コーティング製剤中のシロリムスの目標濃度は、バルーン表面上のシロリムスの最終表面密度が、バルーン表面の最大約７μｇ／ｍｍ^２となるような計算に基づいて設計されるが、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）などの分析手法によって決定された表面上の最終ラパマイシン濃度又は密度は、目標濃度より低かった。本製剤及びブタ研究で使用されるバルーンカテーテルは、直径３．５ｍｍ、長さ２０ｍｍ、及び総公称表面積２２０平方ｍｍを有する。この記述を満たすバルーンは、Ｃｏｒｄｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されており、ＦＩＲＥ ＳＴＡＲ（登録商標）ＰＴＣＡバルーン（３．５×２０ｍｍ）の名で販売されている。コーティング中の最終目標シロリムス濃度は、およそ１．５４ｍｇ／バルーンである。これらのバルーンは、Ｃｏｒｄｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能な、Ｂｘ ＶＥＬＯＣＩＴＹ冠動脈ステントなどの標準的な露出型の金属ステント、又はより新世代の冠状動脈及び／若しくは末梢血管用ステントに取り付けられる。試験中、アセトン／エタノール／水溶媒系では、シロリムス薬物コーティングの適用前に親水性表面処理を施していないＦｉｒｅ Ｓｔａｒ（登録商標）ＰＴＣＡバルーンと比べたときに、親水性コーティングを有するＦＩＲＥ ＳＴＡＲ（登録商標）ＰＴＣＡバルーンは、耐久性のある薬物コーティングをもたらさないこともまた観察された。親水性のバルーン表面上への薬物コーティングは、コーティング付着試験中に、実質的により多くの薬物を失った。この観察結果は、親水性処理が表面の粘着性を減少させるように設計されている点で、驚くにあたらない。したがって、薬物コーティング製剤は、好ましくは、修正されていないバルーン表面に適用されるべきである。

第１の試験に従って、ＢＨＴを０％、１％、及び５％（重量／重量）で有するシロリムスのバルーンコーティング製剤を複数種調製した。３．４ｍＬのＩＰＡを収容しているバイアルに、２２０ｍｇのシロリムス及び２．２ｍｇのＢＨＴ（１％ ＢＨＴの製剤）を加えた。撹拌し、シロリムス及びＢＨＴが溶媒中に完全に溶解すると、１ｍＬの水を加えて撹拌し、最終コーティング製剤を形成した。最終コーティング製剤中のシロリムスの濃度は５０ｍｇ／ｍＬであった。ＢＨＴを０％及び５％（１１ｍｇ）で有する製剤を同様に調製した。折り畳まれたＦＩＲＥ ＳＴＡＲ（登録商標）ＰＴＣＡバルーンの折り目にシロリムスコーティング溶液（１６μＬ）をピペット（pippetted）で入れ、室温で乾燥させた。図３は、送達カテーテル３０８の末端部にあるバルーン３０６の折り目３０４の中にシロリムス製剤３０２を正確に送達するためのピペット３００の使用を示している。同一手順を用いて各製剤の２回目の塗布をバルーン表面に適用し、乾燥させてコーティングプロセスを完了した。バルーンをコーティングするために、任意の数のプロセスを利用することができるということに留意することが重要である。例えば、バルーンは、上述のように浸漬コーティングされてもよく、又は図４に例示されるように、バルーン４００の表面上に製剤がスプレーされてもよい。このプロセスでは、スプレーヘッド４０２を利用して、バルーン４００の表面上に製剤４０４が送達されている。更に、様々なシリンジポンプ及び／又はマイクロディスペンサを利用して、バルーン表面又はバルーンの折り目の表面をコーティングしてもよい。また、バルーンは、全体がコーティングされてもよく、バルーンの折り目などの特定領域のみがコーティングされてもよい。

次に、コーティングされたＦＩＲＥ ＳＴＡＲ（登録商標）ＰＣＴＡバルーンは、薬物コーティングされたバルーンの配置手順をシミュレートする湿式付着性試験で試験される。シロリムス損失試験は、薬物コーティングされたバルーンの標準的な止血弁への通過、続くガイドカテーテル（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＭｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｌａｕｎｃｈｅｒ（登録商標）カテーテルＪＬ ３．５ ６ Ｆｒｅｎｃｈ）への通過、及び撹拌された血液内での１分間のインキュベーション（３７℃）からなった。インキュベーション後にバルーンに残存するシロリムスの量を、試験中に一定の割合のシロリムス損失に達するように、ＨＰＬＣによってアッセイした。各製剤に関する薬物損失試験の結果が表３２に示されている。

表３２の試験結果は、５％のＢＨＴを含むシロリムス溶液は、シュミレートされた配置手順中のシロリムスの損失を低減するのに有効であることを明確に示している。このデータは、アセトン／エタノール／水溶媒系において、ＰＴＣＡバルーンへの親水性処理が、バルーン表面上へのシロリムスの保持又は付着に悪影響を及ぼすことも示唆していた。５％のＢＨＴを含むシロリムス溶液は、好ましい製剤であると評価され、標準的なブタ損傷及び再狭窄モデルにおけるその有効性のブタ試験（試験の詳細は後に提供される）において更に使用された。

第２の試験に従って、５％のＢＨＴ溶液でコーティングされたＰＴＣＡバルーンの有効性を、ブタ損傷モデルで試験した。シロリムス及びＢＨＴ（５％のＢＨＴ、重量／重量）からなるバルーンコーティング製剤を、上記手順に従って調製した。合計して、シロリムス及びＢＨＴ（５％のＢＨＴ、重量／重量）からなるコーティング溶液を３種と、ＢＨＴを含まないコーティング溶液を１種、試験用に調製した。試験用の対照として、Ｃｏｒｄｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な標準的なＣＹＰＨＥＲ（登録商標）シロリムス溶出冠動脈ステントを使用した。親水性処理されている、及び親水性処理されていない両方つのＦＩＲＥ ＳＴＡＲ（登録商標）ＰＴＣＡバルーン（３．５ｍｍ×２０ｍｍ、総表面積２２０ｍｍ^２）をこの研究において試験した。４種類の製剤組成物が下記の表３３に記載されている。シロリムスの最終コーティング密度及び拡張中のシロリムス損失を、ＨＰＬＣで測定した。ブタ冠状動脈中の組織中濃度を、液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）で測定した。３０日目に、標準的な定量的冠動脈造影（ＱＣＡ）で内膜過形成の量を評価した。

具体的には、各コーティング溶液を２．５ｍＬ調製し、１６μＬのコーティング溶液の２回の塗布をＰＴＣＡバルーン表面に適用し、上記のように使用前に乾燥させた。空気中での拡張後（乾燥状態）、及びブタの冠動脈内への配置後の薬物コーティング損失の割合を下記の表３４に示す。

表３４のデータから、シロリムス製剤コーティング前にＰＴＣＡバルーンに親水性コーティング又は親水性処理を施すことで、乾燥状態での拡張中に、薬物コーティング中のより多くの薬物損失が生じ、その結果、配置後にコーティング中で保持される薬物が少なくなったことが明らかである。このことは、親水性コーティングは、表面の粘着性を減少させ、場合によっては後続のコーティングをはじき、かつ配置後に親水性コーティングからのコーティング分離を容易にするように設計されているという点で、驚くにあたらない。事前の親水性処理なしにバルーン表面に載置された２種類のコーティング製剤は、乾燥状態での拡張中の薬物コーティングの損失が少なく、配置後により多くの薬物がバルーン上に留まった。

下記に示される表３５に示されたデータから、シロリムスコーティングが適用される前に親水性コーティングを有していた２つのグループでは、コーティング製剤に５％のＢＨＴを加えることで、初期組織中濃度が高くなったことが明らかである。

シロリムス及び５％のＢＨＴでコーティングする前に事前親水性処理が施されていたバルーンを使用した２つのグループでは、アセトン／エタノールグループで初期組織中濃度が高いように思われ、拡張中のコーティングの物理的状況が異なることに関係していると推定された。ＩＰＡ／水グループにおいて相関するシロリムスのわずかに低い初期組織中濃度は、配置後にバルーン表面上に留まっているシロリムスの量がわずかに少ないことと関連していた。製剤に関わらず、２０分、２４時間、８日、及び３０日におけるシロリムスの組織中濃度は全て、同等の薬物溶出式ステントにおいて示される治療上有効なレベル（一般に組織１ｍｇ当たり１ｎｇシロリムスの範囲内）を上回っていた。

標準的なブタ冠動脈植え込み研究において、シロリムス及びＢＨＴでコーティングされたバルーン、並びにＣＹＰＨＥＲ（登録商標）シロリムス溶出冠動脈（Cornary）ステント対照を使用した。この研究におけるバルーン拡張中のバルーンの寸法超過（over-sizing）は、１０〜２０％に制御された。終点は、ＱＣＡを用いた植え込み後３０日時点の後期管腔損失である。３０日間の薬物動態試験時の４種類のシロリムスコーティングされたバルーン及びＣＹＰＨＥＲ（登録商標）シロリムス溶出冠動脈ステント対照に関するコード及び製剤を、下記に示す表３６に掲載する。異なるグループの３０日目の後期管腔損失を図６にグラフで示す。

この研究結果は、４種類の製剤の全てが、臨床的に証明されているＣＹＰＨＥＲ（登録商標）シロリムス溶出冠動脈（Cornary）ステントに匹敵する同様の後期損失（ｍｍ）を有していたことを証明した。

図７にグラフで示される本研究において、３０日時点の最小の管腔直径などの同様の有効性の測定値もまた、シロリムスコーティングされたバルーンが、ＣＹＰＨＥＲ（登録商標）シロリムス溶出冠動脈ステントグループに匹敵する有効性を有することを示唆していた。

血管閉塞の可能性を更に減少（decease）させるために、薬物コーティングされたバルーンと共に露出型の金属ステントを利用することが有益であり得る。加えて、薬物コーティングされたバルーンを送達するためにその上に露出型の金属ステントを配置することは、バルーン表面上又は折り目の中の薬物コーティングを保護する役割も果たし得る。図５は、薬物コーティングされたバルーン５０２上のステント５００を示す。

代表的な実施形態によると、本発明は、シロリムス、酸化防止剤、フィルム増強剤及び／又はフィルム形成剤、並びに少なくとも１つの揮発性非水性溶媒を含む、シロリムス組成物の非水性液体製剤を作製することを目的とする。製剤は、好ましくは任意の手法により医療装置の表面に付着させ、実質的に溶媒残渣を残さないよう乾燥させる。本明細書で使用するとき、用語「非水性」は、水以外の有機溶媒を意味するものとし、用語「フィルム増強剤」は、コーティング又はフィルムの形成を増強させる天然成分又は合成成分を意味するものとし、通常、この様な剤は、最終的な乾燥製剤の約０．０１％（重量／重量）〜約２０．０％（重量／重量）で含有させる。用語「揮発性」は、１気圧下での沸点が１５０℃未満の成分を指すものとする。シロリムス組成物は、装置を拡張させることでコーティングと組織との接触並びにその中で装置を使用する血管壁を含む組織への液体製剤の取り込みが促進されるよう、拡張可能な医療装置（例えば、バルーン）に対しコーティングとして使用することもできる。

本明細書で説明される数多くの試験により、シロリムス並びにパクリタキセルは、ブタ冠状動脈の注入モデルにおいて、効果的な抗再狭窄及び抗炎症応答を示すことが示唆された。これらの上記の試験により、これらの製剤では、概して、コーティング、折り畳み及びパッケージング工程時、並びに脈管構造中の展開させる部位への移行時にコーティングがほとんど失われてしまうことも示された。したがって、有効成分、すなわちシロリムスの損失を最小限に抑えるために、バルーン表面へのシロリムス製剤の付着性を更に増強させる必要がある。組成物の成分にフィルム形成剤及び／又はフィルム増強剤を使用することで、バルーン表面に対する薬剤コーティングの付着性が増強されることを実証するため、適宜、一連の非水性処方を調製し、スライドガラス及びバルーンカテーテルにコーティングした。

非水性製剤又は組成物は、水性製剤又は組成物を上回る数多くの利点を提供する。非水性製剤と比較して、水性製剤は、乾燥させるのに時間がかかるため、より長時間の加工時間が必要とされる。また、非水性製剤は、非水性のその他の製剤と比べより不安定である。バルーンなどの拡張可能な装置に対し利用する組成物に望ましい特性としては、コーティング付着性が良好であること、放出動態が良好であること、フィルム形成特性が良好であること及び製剤又は有効成分が安定であること、が挙げられる。本明細書に記載される代表的な実施形態では、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）は、装置に対する最終的な製剤の付着を促進させるよう機能し、有効成分を安定化させ、有効成分の結晶形成を阻害することで望ましい放出動態を容易にし、装置表面からの放出及び組織による取り込みを促進させるよう機能する。本明細書に記載される代表的な実施形態では、フィルム形成剤（例えば、ＰＶＰ）は、装置表面に対する最終組成物の良好な付着を促進し、それにより調製及び送達中に、早過ぎる段階で装置から治療薬が放出されることを防ぐよう機能する。加えて、酸化防止剤及びフィルム形成剤はいずれも、装置からの周辺組織への治療薬の輸送を向上させるように機能する。

以下の試験は、上記に簡潔に示した原理及び製剤を説明するために提供する。賦形剤の多くは、特定の製剤の有効性に影響を与えることなく、製剤の様々な態様を強化するために置換えられてもよい。これらの賦形剤の一覧を続けて掲載する。

本発明による第１の試験では、シロリムス（ラパマイシン）、ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、及びＫ９０（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、ＰＶＰ（ＢＡＳＦ）を含む一連のエタノール溶液を調製した。Ｋ９０は、ＢＡＳＦのＰＶＰ等級のものであり、製造元によるとＫ値は８０〜１００であり、約３６０ ＫＤの高分子量（Ｍｎ）を有する。調製したコーティング溶液の構成を以下の表３７に掲載する。

具体的には、表３７に掲載される量に従って、２ｍＬのエタノール（カタログ番号：ＥＸ０２７８−６、ロット番号：５００４３、ＥＭＤ）を入れたシンチレーションバイアルに、約１００ｍｇのシロリムス（ラパマイシン、貯蔵番号１２４６２３５００、バッチ番号ＲＢ５０７０）、約５ｍｇのＢＨＴ（ロット番号Ｋ３６７６０７７４、ＥＭＤ）及び各種規定量のＫ９０を順に添加した。次に、シンチレーションバイアルにきつく蓋をし、固体と溶媒の混合物を３０秒間試験室用ボルテックスミキサーにより混合した後、排気フード中においた。室温にて、薬剤及び賦形剤混合物が徐々に溶解して均一な溶液を形成するまで、ボルテックスミキサーによりバイアルを数度撹拌した。各溶液において、Ｋ９０は、シロリムスに対しそれぞれ約０％、５％、及び２０％である。次に溶液を、穏やかな空気流により処理してエタノール量を半分に減少させ、スライドガラス及びバルーンカテーテル上にフィルムを形成させるのに好適な所望の溶液粘度を得た。

次に、較正したエッペンドルフピペットを使用して２５μＬずつ増量させて、各種コーティング溶液を一般的なスライドガラス上に堆積させ、室温にて排気フード中で乾燥させた。所望のコーティング厚さを得るため、及びコーティングの形態変化をより良好に観察するため、最大で３回コーティング溶液をスライドガラスに堆積させた。次に、コーティングしたスライドガラスを排気フード中で一晩風乾させた。スライドガラス上で乾燥させた各コーティングの形態を、デジタル光学カメラを取り付けたＫｅｙｅｎｎｅ顕微鏡により撮影した。画像を図８に示す。

図８の写真によると、Ｋ９０（ＳＢＥＫ９０−０）を使用しない場合、スライドガラス上のコーティングの見た目が明らかに不透明であり、エタノール溶液を乾燥させた後にシロリムス及びＢＨＴが結晶化したものと考えられる。画像によると、約５％（重量／重量）のＢＨＴ（５．０ｍｇ／（１０１．１ｍｇ＋５．０ｍｇ））をシロリムスと混合させた場合、バルーンコーティングに適した良好なフィルムを形成させるのに不十分であることも示された。このコーティングは、プラスチックコーティングしたスパチュラによるひっかきに対する十分な耐久強度を有していなかった。対照的に、コーティング溶液に約４．５％（重量／重量）のＫ９０（５．１ｍｇ／（５．１ｍｇ＋４．９ｍｇ＋１０１．９ｍｇ））を加えた場合、スライドガラス上に、均一で透明なコーティングフィルムが得られた。コーティングの外観から、成分間で何らかの視認可能な相分離が生じることなく、スライド上で３つの成分（シロリムス、ＢＨＴ及びＫ９０）の全てがほぼ均一に混合されていることが示された。また、プラスチックコーティングしたスパチュラを使用してコーティングを引っかいた場合に、コーティングが示した損傷は最小限度のものであり、よリ摩耗耐久性であることは明らかである。試験により、多量のＫ９０（１６％、重量／重量）（２０．１ｍｇ／（２０．１ｍｇ＋５．１ｍｇ＋９９．５ｍｇ））を最終的なコーティング溶液に使用した場合、コーティングは再度不透明になった（ＳＢＥＫ９０−２０、図８）という興味深い観察結果が得られたことから、スライドガラスに対するコーティングが不均質であり、コーティングの異なる成分間で相分離が生じている可能性があるものと考えられる。コーティングに起伏も生じたことから、大部分のＫ９０（コーティング中の最終的な総固形分の１６％（重量／重量）））が自身でドメインを形成し、シロリムス及びＢＨＴのドメインから分離した可能性がある。この一連の試験により、Ｋ９０には、形態を均一にするにあたって最適な添加量が存在し、それは恐らく試験において試みた通り５％（重量／重量）未満であるものと考えられる。最終的な最適量は、フィルム形成特性の良好さと、病変部位の動脈壁に接触させた際のコーティングの溶解の迅速さとの兼ね合いにより決定することができる。

本発明による第２の試験では、シロリムス（ラパマイシン）、ブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、及びＫ３０（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ：ＢＡＳＦ）を含む一連のエタノール溶液を調製した。Ｋ３０はＢＡＳＦのＰＶＰ等級のものであり、Ｋ値は２６〜３５であり、約４０ＫＤの低分子量（Ｋ９０のＭｎの３６０ＫＤと比較して）を有する。コーティング溶液の組成を以下の表３８に掲載する。具体的な試験手順は、上記Ｋ９０についての第１の試験と同様である。

次に、較正したエッペンドルフピペットを使用して２５μＬずつ増量させて、各種コーティング溶液を一般的なスライドガラス上に堆積させ、室温にて排気フード中で乾燥させた。所望のコーティング厚さを得るため、及びコーティングの形態変化をより良好に観察するため、最大で３回コーティング溶液をスライドガラス上の同じスポットに堆積させた。次に、コーティングしたスライドガラスを排気フード中で一晩風乾させた。スライドガラス上で乾燥させた各コーティングの形態を、デジタル光学カメラを取り付けたＫｅｙｅｎｎｅ顕微鏡により撮影した。画像を図９に示す。

図９に掲載した画像によると、Ｋ３０を存在させない場合（ＳＢＥＫ３０−０）、スライド上のコーティングは明らかに不透明であることから、溶媒のエタノールを乾燥させた後で、シロリムス及びＢＨＴが分離し、及び恐らく、結晶化したものと考えられる。各堆積後にリングが残されたことから、スライド上のフィルムの全体的な見た目に変更を加えずに、コーティングの質量を増加させたコーティング溶液が良好に堆積されたものと考えられる。対照的に、約４．５％（重量／重量）のＫ３０（５．１ｍｇ／（５．１ｍｇ＋４．８ｍｇ＋１０１．５ｍｇ））をコーティング溶液に加えた場合、スライドガラス上に形成させたコーティングフィルムの不均一さ及び半透明感がわずか増した。また、コーティングの摩耗耐久性はわずかに向上し、プラスチックコーティングしたスパチュラを使用してコーティングを引っかいた場合の損傷も、Ｋ３０を含有させていないコーティングの場合と比較して減少していた。より多様のＫ３０をコーティング溶液（約１６％（重量／重量）（２０．２ｍｇ／（２０．２ｍｇ＋４．９ｍｇ＋１００．７ｍｇ））に加えた場合、再度コーティングの不透明さがわずかに増し（図９、ＳＢＥＫ３０−２０）たことから、スライドガラスはより不均一にコーティングされており、コーティングの異なる成分同士でより相分離を生じている可能性がある。ＰＶＰ濃度が同一でありＫ９０を加えたコーティングほどの向上は存在しなかった。図８において、試験した各濃度において、コーティングフィルムの外観は、図９に掲載されるものと比較してより透明であり、Ｋ９０は、透明で、恐らくより均一なコーティングフィルムを形成させるのにより有効であるものと考えれる。この観察は、Ｍｎがより小さいＫ３０と比較して、Ｋ９０のＭｎの方が大きく（１０倍大きい）、かつ結果的に、フィルム形成能がより良好であり、かつ結合剤としてより良好に機能し、並びに薬剤及びＢＨＴドメインの形成又はこれらの結晶化を予防することによるものである可能性がある。Ｋ３０を約０％（重量／重量）〜約５％（重量／重量）〜約１６％（重量／重量）濃度で添加することによるコーティング形態（すなわち外観）の変化は、Ｋ９０について報告したものとは異なっていた。

上記の観察結果を考慮し、Ｋ９０及びＫ３０のいずれもに対し、最終的なコーティング溶液濃度約０．１％（重量／重量）約１．０％（重量／重量）約５％（重量／重量）及び約２０％（重量／重量）として第３のコーティング試験を実施した。コーティング溶液に約０．１％（重量／重量）及び約１％（重量／重量）ＰＶＰを含有させたことを除き、コーティング溶液の調製法は、第１及び第２試験について記載したものと同様である。１０％（重量／重量）ＰＶＰ原液を段階希釈し、これらの２種の溶液を調製した。この方法により最終的なＰＶＰ濃度を確実に正確なものにした。コーティング溶液の組成を以下の表３９に掲載する。

^＊ 注記：ＳＢＥＫ９０−０．１％及びＳＢＥＫ９０−１％溶液は、Ｋ９０のそれぞれの最終的なコーティング溶液中濃度を確実に正確に０．１％及び１％とするために、１０％ Ｋ９０溶液を希釈して調製した。

コーティング溶液を調製したならば、コーティング溶液の最終的な重量が元の半分になるまでバイアルに穏やかに空気流を吹き付け過剰なエタノールを除去した。この方法によりコーティング溶液の粘度を大幅に上昇させた。

標準的なＰＴＣＡバルーンカテーテルを、Ｅｎｄｏｆｌａｔｏｒによりわずかに膨張させて約２気圧にした。毛羽立ちのない研究室用キムワイプをエタノールに浸したものにより、バルーン表面を十分に清潔にした。清潔にしたバルーンを２分間乾燥させた後、コーティング溶液を塗布した。バルーンを回転させながら、コーティング溶液をエッペンドルフピぺットによりバルーン全長に堆積させた。バルーン上のコーティングを室温で約２分乾燥させた後、第２コーティングを塗布した。次にバルーンの空気を抜き、バルーンラックにかけ、室温で一晩乾燥させた。

このバルーンをＥｎｄｏｆｌａｔｏｒにより再度膨張させて約１０気圧まで圧力をかけ（バルーンのコンプライアンスチャートに従う公称膨張圧）、Ｋｅｙｅｎｎｅ顕微鏡下でコーティングの形態を観察し、デジタルカメラにより記録した。拡張させたバルーンの画像を図１０に示す。

図１０は、各種シロリムス／ＢＨＴ／Ｋ９０（ＰＶＰ）溶液（最大約５％（重量／重量））をコーティングしたバルーン表面を示す。撮影し、図１０に掲載した画像によると、約０．１％（重量／重量）未満のＫ９０では、明らかに、コーティング組成物のフィルム形成能及び薬剤を含有しているフィルムのバルーンに対する付着性を増強させるのに不十分である。上段の２枚のパネルを参照すると、表面全体にわたってコーティングがフレーク状になっており、バルーンに対するコーティングの付着性が乏しい。対照的に、下段の２枚のパネルを参照すると、バルーン表面に対する非常に良好でかつ均一なコーティングが見られる。同様にコーティングの付着性も向上していた。Ｋ９０約１％（重量／重量）及び約５％（重量／重量）含有させたコーティング間に明確な差はなかったことから、バルーン表面に対するコーティングの良好な付着／結合を確実にするにはＫ９０約１％（重量／重量）で十分であるものと考えられる。この観察結果により、スライドガラスによる予備所見を確認した（図８及び９）。

図１１は、各種シロリムス／ＢＨＴ／Ｋ９０（ＰＶＰ）溶液（最大約１６％（重量／重量））をコーティングしたバルーン表面を示す。図１１の画像により、スライドガラスに関して、コーティング溶液中のＫ９０を過剰にすると良好なフィルム形成は得られないという予備所見が更に確認された。約１６％ Ｋ９０（重量／重量）（最終的な乾燥コーティング製剤中のＫ９０の割合（％））によるコーティングでは、コーティングは非常に荒くなり、バルーンの全長にわたってほぼフレーク状になり、コーティングの不透明でかつ不均質な外観はスライドガラスに対しコーティングしたものと類似していた（図８）。この一連の試験により、コーティング溶液中のＫ９０の至適範囲は、約０．１％（重量／重量）〜約５％（重量／重量）であるものと結論付けることができ、約０．５％（重量／重量）〜約１％（重量／重量）が、乾燥させた最終的なコーティング製剤における至適及び好ましいＫ９０濃度に最も近いものと思われる。バルーンコーティング製剤におけるＫ９０の正確な至適濃度は、生体外拡散試験、並びに展開部位に移動させるまでの間に失われる薬剤（シロリムス）の割合、及び手順後の動脈組織におけるシロリムス濃度を決定することのできる、生体内拡散試験、の両方で検証する必要があるであろう。

実際の生体内組織濃度は除外し、バルーン表面上のフィルムのコーティング付着性を見積もるため、単純な拭きとり試験を実施した。拡張させたバルーン（１０気圧）に対し毛羽立ちのないキムワイプを挟み込み、表面を軽く２回こすった。簡単に軽くこすった後、コーティングの一体性について記録した。図１２に示す。

図１２は、２回拡張させ、キムワイプで１回こすった後の、約０．１％（重量／重量）Ｋ９０によるバルーン表面に対するコーティングを示す。この画像により、ｅｎｄｏｆｌａｔｏｒにより２回拡張させたあとのコーティングの損失は最小限に抑えられているものと考えられる。しかしながら、キムワイプでこすった後には約半分のコーティングが損なわれていたことから（下段パネル）、０．１％（重量／重量）Ｋ９０によるコーティングには耐久性がないものと考えられる。

対照的に、約０．５％（重量／重量）Ｋ９０によるコーティングでは、キムワイプでこすった後にもコーティングが良好に保持されており、試験後にコーティングの損傷は確認されなかった。これらの結果により、約０．５％（重量／重量）Ｋ９０は、フィルム形成剤としての役割を果たすのに十分であり、かつコーティング製剤中の薬剤及びＢＨＴの結晶化を予防する可能性があるものと考えられる。

図１３は、２回拡張させ、キムワイプで１回こすった後の、約０．５％（重量／重量）Ｋ９０によるバルーン表面に対するコーティングを示す。約１％（重量／重量）Ｋ９０によるものと同様の結果が観察された。図１４は、２回拡張させ、キムワイプで１回こすった後の、約１％（重量／重量）Ｋ９０によるバルーン表面に対するコーティングを示す。約１％（重量／重量）Ｋ９０によるコーティングでは、摩擦に対してより弾力的であり、試験後に視認可能なコーティングの損傷は最小限に抑えられていた。

Ｋ９０製剤による一連の試験と平行して、シロリムス／ＢＨＴを含有させた一連のＫ３０製剤を調製した。コーティング溶液の組成を以下の表４０に掲載する。Ｋ３０を含有させたコーティングの、溶液の調製及び評価は、Ｋ９０を含有させた溶液の場合と同様であった。

^＊ 注記：ＳＢＥＫ３０−０．１％及びＳＢＥＫ３０−０．５溶液は、Ｋ３０のそれぞれの最終的なコーティング溶液中濃度を確実に正確に０．１％及び０．５％とするために、１０％ Ｋ３０原液を希釈して調製した。

拡張させた後のバルーンに関し選別した画像を以下の図１５に示す。結果は、バルーン表面に対し施したＫ９０を含有させた薬剤コーティングについて観察されたものと同様であった。Ｋ３０を含有させなかった、又はＫ３０が多すぎた（約１６％（重量／重量））コーティングでは、まだら状でかつフレーク状の外観が示されたのに対し、Ｋ３０を少量（約４．５％（重量／重量））含有させた場合には、コーティングはバルーン上で均一でありかつ適していた。

図１５は、シロリムス／ＢＨＴ／Ｋ３０溶液によりコーティングしたバルーン表面の形態を示す。Ｋ３０を含有させたコーティング溶液よるフィルムの一体性試験の結果はＫ９０について試験した場合の結果と同様であった。図１６の画像を参照すると、約０．５％（重量／重量）Ｋ３０を含有させたコーティング製剤の物理的一体性は十分であり、かつキムワイプによる摩耗に耐え、コーティング視認可能な損傷は示されなかったことが分かる。

上記試験により、生体適合性の合成水溶性ポリマーのポリビニルピロリドンは、コーティング製剤中に至適濃度で使用した場合に、コーティング外観を十分に向上させ、並びに物理的摩耗、すなわちコーティングしたバルーンを拡張させる前に、錯覚させる（delusion）部位に移動させるまでの間で遭遇し得るものに類似した物理的摩耗に対する耐久性がはるかに優れていることが示される。

ＰＶＰ以外のその他の医薬担体又はフィルム形成剤及び／又はフィルム増強剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース及びＨＰＭＣなどのヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース（ethycellulose）及びメチルセルロースなどのアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタル酸、ヒドロキシプロピルメチル−酢酸コハク酸セルロース；ポリ（アルキルメタクリレート）；及びポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡｃ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルデンプン、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、α、β、γシクロデキストリン又は誘導体及びその他のデキストラン誘導体、アクリル酸又はメタクリル酸エステルから誘導されたコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマーが挙げられる。

他の好適なポリマーフィルム形成剤及び／又はフィルム増強剤の例としては、セラック、グルカン、スクレログルカン、マンナン、キサンタン、セルロース、天然ゴム、海藻エキス、植物浸出液、寒天、アガロース、アルギン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、カラギーナン、κ−カラギーナン、λ−カラギーナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナリン、ヒプネア（hypnea）、エウケウマ（eucheuma）、アラビアゴム、ガティゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、グアーガム、イナゴマメゴム、オクラガム、キンス・フィリウム（quince psyllium）、亜麻仁，アラビノガラクタン（arabinogalactin）、ペクチン、スクレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン、アカシア、カラヤ、グアー、寒天及びカルボキシメチルセルロースの膨潤混合物、軽度に架橋を施した寒天とメチルセルロースとの混合物を含む膨潤性組成物、アルギン酸ナトリウムとイナゴマメゴムポリマー又はゼインとのブレンド、ワックス、及び水添植物油のそれぞれ及び組み合わせが挙げられる。

ＢＨＴ以外のその他の好適な酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム；α、β、δ−トコフェロールエステル及びα−トコフェロールアセテートなどのトコフェロール；アスコルビン酸又はその製薬上許容され得る塩；パルミチン酸アスコルビル；没食子酸プロピルなどの没食子酸アルキル、Ｔｅｎｏｘ ＰＧ、Ｔｅｎｏｘ ｓ−１；亜硫酸又はその製薬上許容できる塩；ＢＨＡ；ＢＨＴ；並びにモノチオグリセロール、レスベラトロル（３，５，４’−トリヒドロキシ−トランス−スチルベン）が挙げられる。

好ましい実施形態によると、最終的なコーティング組成物は、酸化防止剤、例えば、ＢＨＴを最大で５重量％、フィルム形成剤及び／又はフィルム増強剤、例えば、ＰＶＰを約０．０５％〜約２０重量％、より好ましくは約０．１％〜約５重量％、及び更により好ましくは約１％〜約２％、薬剤又は有効成分、例えばシロリムス（ラパマイシン）を、装置表面積、例えばバルーン表面積１ｍｍ^２あたり最大で１０μｇ、より好ましくはバルーン表面積１ｍｍ^２あたり約２μｇ〜約８μｇ含み、溶媒残渣は実質的に含まない。最終的なコーティング組成物は、液体製剤を装置に塗布し、次に溶媒が実質的に残らなくなるまで乾燥させた結果得られるものである。

本明細書に図示及び説明した実施形態は、最も実用的かつ好ましい実施形態であると考えられるが、当業者であれば、本明細書に説明及び図示した特定の設計及び方法からの改変はそれ自体当業者にとって自明であり、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく使用できることは明らかであろう。本発明は、説明及び図示される特定の構造に限定されるものではないが、付属の特許請求の範囲に含まれ得る全ての改変例と一貫性を有するものとして解釈されなければならない。

〔実施の態様〕
（１） 医療装置であって、
血管に挿入するための第１直径、及び血管壁との接触をなすための第２直径、を有する、拡張可能な部材と、
前記拡張可能な部材の表面の少なくとも一部上に付着させ、乾燥させた、ラパマイシンの合成及び半合成類似体を含むラパマイシンの非水性製剤であって、前記乾燥させた非水性液体製剤が、拡張可能な部材の表面積１平方ｍｍあたり最大で１０μｇの範囲内の治療投薬量のラパマイシン、最大で５重量％の量の酸化防止剤、０．０５重量％〜約２０重量％の製薬上許容可能な範囲のフィルム形成剤、及び実質的に非揮発性非水性の溶媒を含む、非水性製剤と、を含む、医療装置。
（２） 前記拡張可能な部材が、バルーンを含む、実施態様１に記載の医療装置。
（３） 前記バルーン上に配置されたステントを更に含む、実施態様２に記載の医療装置。
（４） 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシルトルエンを含む、実施態様１に記載の医療装置。
（５） 前記フィルム形成剤が、ポリビニルピロリドンを含む、実施態様１に記載の医療装置。

（６） 前記ラパマイシンが、シロリムスを含む、実施態様１に記載の医療装置。
（７） ラパマイシンの合成及び半合成類似体を含むラパマイシンの非水性製剤であって、最大で５重量％の量の酸化防止剤、０．０５重量％〜約２０重量％の製薬上許容可能な範囲のフィルム形成剤、及び残部としてラパマイシンを含む、非水性製剤。
（８） 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシルトルエンを含む、実施態様７に記載のラパマイシンの非水性製剤。
（９） 前記フィルム形成剤が、ポリビニルピロリドンを含む、実施態様７に記載のラパマイシンの非水性製剤。
（１０） 前記ラパマイシンが、シロリムスを含む、実施態様７に記載のラパマイシンの非水性製剤。

Claims (10)

1. 医療装置であって、
   血管に挿入するための第１直径、及び血管壁との接触をなすための第２直径、を有する、拡張可能な部材と、
   前記拡張可能な部材の表面の少なくとも一部上に付着させ、乾燥させた、ラパマイシンの合成及び半合成類似体を含むラパマイシンの非水性製剤であって、前記乾燥させた非水性液体製剤が、拡張可能な部材の表面積１平方ｍｍあたり最大で１０μｇの範囲内の治療投薬量のラパマイシン、最大で５重量％の量の酸化防止剤、０．０５重量％〜約２０重量％の製薬上許容可能な範囲のフィルム形成剤、及び実質的に非揮発性非水性の溶媒を含む、非水性製剤と、を含む、医療装置。
2. 前記拡張可能な部材が、バルーンを含む、請求項１に記載の医療装置。
3. 前記バルーン上に配置されたステントを更に含む、請求項２に記載の医療装置。
4. 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシルトルエンを含む、請求項１に記載の医療装置。
5. 前記フィルム形成剤が、ポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の医療装置。
6. 前記ラパマイシンが、シロリムスを含む、請求項１に記載の医療装置。
7. ラパマイシンの合成及び半合成類似体を含むラパマイシンの非水性製剤であって、最大で５重量％の量の酸化防止剤、０．０５重量％〜約２０重量％の製薬上許容可能な範囲のフィルム形成剤、及び残部としてラパマイシンを含む、非水性製剤。
8. 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシルトルエンを含む、請求項７に記載のラパマイシンの非水性製剤。
9. 前記フィルム形成剤が、ポリビニルピロリドンを含む、請求項７に記載のラパマイシンの非水性製剤。
10. 前記ラパマイシンが、シロリムスを含む、請求項７に記載のラパマイシンの非水性製剤。

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