JPH0678350B2 - 新規なフルオロシチジン誘導体 - Google Patents
新規なフルオロシチジン誘導体Info
- Publication number
- JPH0678350B2 JPH0678350B2 JP63285940A JP28594088A JPH0678350B2 JP H0678350 B2 JPH0678350 B2 JP H0678350B2 JP 63285940 A JP63285940 A JP 63285940A JP 28594088 A JP28594088 A JP 28594088A JP H0678350 B2 JPH0678350 B2 JP H0678350B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- deoxy
- fluoro
- cytidine
- fluorocytidine
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な５′−デオキシ−５−フルオロシチジ
ン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する抗腫瘍
剤に関するものである。
ン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する抗腫瘍
剤に関するものである。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ） 式中中、R1、R2およびR3は独立して水素又は生理的条件
下で容易に加水分解し得る基を表わし、但し、R1、R2ま
たはR3で表わされる基の少くとも１つは生理的条件下で
容易に加水分解し得る基を表わす、 で表わされる抗腫瘍剤の有効な成分として有用な５′−
デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体及び一般式
（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物に関するもので
ある。
下で容易に加水分解し得る基を表わし、但し、R1、R2ま
たはR3で表わされる基の少くとも１つは生理的条件下で
容易に加水分解し得る基を表わす、 で表わされる抗腫瘍剤の有効な成分として有用な５′−
デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体及び一般式
（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物に関するもので
ある。
一般式（Ｉ）において、生理的条件下で容易に加水分解
し得る基は、式 R4CO−、R5OCO−またはR6SCO− 式中R4は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、
オキソアルキル基、アルケニル基、アラルキル基または
アリール基を表わしR5およびR6は、アルキル基またはア
ラルキル基を表わす、 によって表わされる基である。
し得る基は、式 R4CO−、R5OCO−またはR6SCO− 式中R4は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、
オキソアルキル基、アルケニル基、アラルキル基または
アリール基を表わしR5およびR6は、アルキル基またはア
ラルキル基を表わす、 によって表わされる基である。
この明細書においては、“アルキル”なる用語は、１〜
19の炭素原子を有する直鎖あるいは、有枝鎖を指し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチ
ル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル
基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、
ヘキサデシル基およびヘプタデシル基、ノナデシル基で
ある。
19の炭素原子を有する直鎖あるいは、有枝鎖を指し、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチ
ル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル
基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、
ヘキサデシル基およびヘプタデシル基、ノナデシル基で
ある。
ここで使用する“シクロアルキル”なる用語は、例え
ば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基およびアダマンチル基を意味す
る。
ば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基およびアダマンチル基を意味す
る。
“オキソアルキル基”なる用語は、例えばアセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、２−オキソプロピル基、
２−オキソブチル基および３−オキソブチル基を意味す
る。
プロピオニル基、ブチリル基、２−オキソプロピル基、
２−オキソブチル基および３−オキソブチル基を意味す
る。
“アルケニル基”なる用語は、３〜19の炭素原子を有す
る非置換または置換アルケニル基を意味し、例えばアリ
ル基、ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−
メチル−２−プロペニル基、ヘキセニル基、デセニル
基、ウンデセニル基、トリデセニル基、ペンタデセニル
基、ヘプタデセニル基、ヘプタデカジエニル基、ペンタ
デカトリエニル基、ノナデセニル基、ノナデカジエニル
基、ノナデカテトラエニル基および２−フェニルビニル
基である。
る非置換または置換アルケニル基を意味し、例えばアリ
ル基、ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−
メチル−２−プロペニル基、ヘキセニル基、デセニル
基、ウンデセニル基、トリデセニル基、ペンタデセニル
基、ヘプタデセニル基、ヘプタデカジエニル基、ペンタ
デカトリエニル基、ノナデセニル基、ノナデカジエニル
基、ノナデカテトラエニル基および２−フェニルビニル
基である。
“アラルキル基”なる用語は、非置換または置換アラル
キル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチ
ル基、メチルベンジル基、フルオロベンジル基、クロロ
ベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル
基、ニトロベンジル基、フェネチル基、ピコリル基およ
び３−インドリルメチル基である。
キル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチ
ル基、メチルベンジル基、フルオロベンジル基、クロロ
ベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル
基、ニトロベンジル基、フェネチル基、ピコリル基およ
び３−インドリルメチル基である。
“アリール基”なる用語は、非置換または置換アリール
基を意味し、例えばフェニル基、トリル基、キシリル
基、メシチル基、クメニル基、エチルフェニル基、フル
オロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル
基、ヨードフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロ
ロフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニ
ル基、トリメトキシフェニル基、エトキシフェニル基、
ジエトキシフェニル基、トリエトキシフェニル基、プロ
ポキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基、（メ
チルチオ）フェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェ
ニル基、アセチルフェニル基、カルバモイルフェニル
基、メトキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、ビフ
ェニリル基、チエニル基、メチルチエニル基、フリル
基、ニトロフリル基、ピロリル基、メチルピロリル基、
イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、メチルピ
リジル基およびピラジニル基である。
基を意味し、例えばフェニル基、トリル基、キシリル
基、メシチル基、クメニル基、エチルフェニル基、フル
オロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル
基、ヨードフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロ
ロフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニ
ル基、トリメトキシフェニル基、エトキシフェニル基、
ジエトキシフェニル基、トリエトキシフェニル基、プロ
ポキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基、（メ
チルチオ）フェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェ
ニル基、アセチルフェニル基、カルバモイルフェニル
基、メトキシカルボニルフェニル基、ナフチル基、ビフ
ェニリル基、チエニル基、メチルチエニル基、フリル
基、ニトロフリル基、ピロリル基、メチルピロリル基、
イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、メチルピ
リジル基およびピラジニル基である。
本発明によって得られる特に好ましい５′−デオキシ−
５−フルオロシチジン誘導体は、次の通りである。
５−フルオロシチジン誘導体は、次の通りである。
N4−アセチル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−プロピオニルシチ
ジン、 N4−ブチリル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−イソブチリルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メチルブチ
リル）シチジン ５′−デオキシ−N4−（２−エチルブチリル）−５−フ
ルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,3−ジメチルブチリル）−５
−フルオロチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ピバロイルシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−バレリルシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−イソバレリルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メチルバレ
リル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−メチルバレ
リル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メチルバレ
リル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ヘキサノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ヘプタノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−オクタノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ノナノイルシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ヘキサデカノイル
シチジン、 N4−ベンゾイル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メチルベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−メチルベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メチルベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（４−エチルベンゾイル）−５−
フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,4−ジメチルベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,4−ジメチルベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メトキシベ
ンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,4−ジメトキシベンゾイル）
−５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,5−ジトキシベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（3,4,5−トリメ
トキシベンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（3,4,5−トリエ
トキシベンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（４−エトキシベンゾイル）−５
−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−プロポキシ
ベンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,5−ジエトキシベンゾイル）
−５−フルオロシチジン、 N4−（４−クロロベンゾイル）−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,4−ジクロロベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,5−ジクロロベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−ニトロベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メトキシカ
ルボニルベンゾイル）シチジン、 N4−（４−アセチルベンゾイル）−５′−デオキシ−５
−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（フェニルアセチ
ル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メトキシフ
ェニルアセチル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ニコチノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−イソニコチノイル
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ピコリノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−フロイル）
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（５−ニトロ−２
−フロイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−テノイル）
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（５−メチル−２
−テノイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（１−メチル−２
−ピロールカルボニル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−インドリル
アセチル）シチジン、 N4−（３−ブテノイル）−５′−デオキシ−５−フルオ
ロシチジン、 ３′−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−５−フルオロ
シチジン、 N4,3′−Ｏ−ジベンゾイル−５′−デオキシ−５−フル
オロシチジン及び ５′−デオキシ−N4−（エチルチオ）カルボニル−５−
フルオロシチジン。
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−プロピオニルシチ
ジン、 N4−ブチリル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−イソブチリルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メチルブチ
リル）シチジン ５′−デオキシ−N4−（２−エチルブチリル）−５−フ
ルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,3−ジメチルブチリル）−５
−フルオロチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ピバロイルシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−バレリルシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−イソバレリルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メチルバレ
リル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−メチルバレ
リル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メチルバレ
リル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ヘキサノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ヘプタノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−オクタノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ノナノイルシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ヘキサデカノイル
シチジン、 N4−ベンゾイル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メチルベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−メチルベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メチルベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（４−エチルベンゾイル）−５−
フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,4−ジメチルベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,4−ジメチルベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メトキシベ
ンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,4−ジメトキシベンゾイル）
−５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,5−ジトキシベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（3,4,5−トリメ
トキシベンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（3,4,5−トリエ
トキシベンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（４−エトキシベンゾイル）−５
−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−プロポキシ
ベンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,5−ジエトキシベンゾイル）
−５−フルオロシチジン、 N4−（４−クロロベンゾイル）−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,4−ジクロロベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,5−ジクロロベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−ニトロベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メトキシカ
ルボニルベンゾイル）シチジン、 N4−（４−アセチルベンゾイル）−５′−デオキシ−５
−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（フェニルアセチ
ル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メトキシフ
ェニルアセチル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ニコチノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−イソニコチノイル
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ピコリノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−フロイル）
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（５−ニトロ−２
−フロイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−テノイル）
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（５−メチル−２
−テノイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（１−メチル−２
−ピロールカルボニル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−インドリル
アセチル）シチジン、 N4−（３−ブテノイル）−５′−デオキシ−５−フルオ
ロシチジン、 ３′−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−５−フルオロ
シチジン、 N4,3′−Ｏ−ジベンゾイル−５′−デオキシ−５−フル
オロシチジン及び ５′−デオキシ−N4−（エチルチオ）カルボニル−５−
フルオロシチジン。
本発明によって得られるさらに好ましい５′−デオキシ
−５−フルオロシチジン誘導体は、次の通りである。
−５−フルオロシチジン誘導体は、次の通りである。
５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−オクタデカノイル
シチジン、 N4−シクロプロパンカルボニル−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4−シクロヘキサンカルボニル−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4−（１−アダマンタンカルボニル）−５′−デオキシ
−５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メトキシベ
ンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（2,4−ジメトキシベンゾイル）
−５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ピペロニロイルシ
チジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−フルオロベ
ンゾイル）シチジン、 N4−（２−クロロベンゾイル）−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4−（３−クロロベンゾイル）−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−ニトロベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−［４−（メチルチ
オ）ベンゾイル］シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−ナフトイ
ル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−フロイル）
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−フェニルプ
ロピオニル）シチジン、 N4−シンナモイル−５′−デオキシ−５−フルオロシチ
ジン、 ２′,3′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4,2′−O,3′,O−トリベンゾイル−５′−デオキシ−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（オクチルオキシ
カルボニル）シチジン、 N4−（ベンジルオキシカルボニル）−５′−デオキシ−
５−フルオロシチジンおよび ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ホルミルシチジ
ン。
シチジン、 N4−シクロプロパンカルボニル−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4−シクロヘキサンカルボニル−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4−（１−アダマンタンカルボニル）−５′−デオキシ
−５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メトキシベ
ンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（2,4−ジメトキシベンゾイル）
−５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ピペロニロイルシ
チジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−フルオロベ
ンゾイル）シチジン、 N4−（２−クロロベンゾイル）−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4−（３−クロロベンゾイル）−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−ニトロベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−［４−（メチルチ
オ）ベンゾイル］シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−ナフトイ
ル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−フロイル）
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−フェニルプ
ロピオニル）シチジン、 N4−シンナモイル−５′−デオキシ−５−フルオロシチ
ジン、 ２′,3′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4,2′−O,3′,O−トリベンゾイル−５′−デオキシ−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（オクチルオキシ
カルボニル）シチジン、 N4−（ベンジルオキシカルボニル）−５′−デオキシ−
５−フルオロシチジンおよび ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ホルミルシチジ
ン。
一般式（Ｉ）によって表わされる新規５′−デオキシ−
５−フルオロシチジン誘導体および一般式（Ｉ）の該化
合物の水和物または溶媒和物は、一般式（II）、 式中、R7は水素原子またはアミノ保護基を表わし、R8お
よびR9は、独立して水素原子またはヒドロキシ保護基、
またはR8およびR9は一緒になって環状ヒドロキシ保護基
を形成してもよい、 で表わされる化合物を、 一般式（III） XCOR4 （III） 式中Ｘは、脱離基を表わし、R4は水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、オキソアルキル基、アルケニル
基、アラルキル基またはアリール基を表わす、 で表わされる化合物と、または 一般式（IV） YCOR10 （IV） 式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、R10は式R5O−または
R6S−（式中、R5およびR6はアルキル基またはアラルキ
ル基を表わす） で表わされる化合物と反応させ、必要ならば保護基を除
去することを特徴とする方法における本発明に従って製
造される。
５−フルオロシチジン誘導体および一般式（Ｉ）の該化
合物の水和物または溶媒和物は、一般式（II）、 式中、R7は水素原子またはアミノ保護基を表わし、R8お
よびR9は、独立して水素原子またはヒドロキシ保護基、
またはR8およびR9は一緒になって環状ヒドロキシ保護基
を形成してもよい、 で表わされる化合物を、 一般式（III） XCOR4 （III） 式中Ｘは、脱離基を表わし、R4は水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、オキソアルキル基、アルケニル
基、アラルキル基またはアリール基を表わす、 で表わされる化合物と、または 一般式（IV） YCOR10 （IV） 式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、R10は式R5O−または
R6S−（式中、R5およびR6はアルキル基またはアラルキ
ル基を表わす） で表わされる化合物と反応させ、必要ならば保護基を除
去することを特徴とする方法における本発明に従って製
造される。
“アミノ保護基”なる用語は、例えばベンジルオキシカ
ルボニル基、フェノキシカルボニル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、te
rt−ブチルオキシカルボニル基およびトリフルオロアセ
チル基を意味する。“ヒドロキシ保護基”なる用語は、
例えばベンジル基、メトキシベンゾイル基、トリメチル
シリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチル
シリル基、tert−ブチルメチルシリル基、tert−ブチル
フェニルシリル基、テキシルジメチルシリル基、アリル
基、メトキシメチル基、（２−メトキシエトキシ）メチ
ル基、およびテトラハイドロピラニル基を意味する。
“環状ヒドロキシ保護基”なる用語は、例えば環状アセ
タール基、環状ケタール基、環状カルボネート基、環状
オルソエステル基および環状1,3−（1,1,3,3−テトライ
ソプロピル）ジシロキサンジイル誘導体類を意味する。
“脱離基”なる用語は、例えばハロゲン原子、アシルオ
キシ基、アシルオキシカルボニルオキシ基、サクシンイ
ミドオキシ基、フタルイミドオキシ基、４−ニトロフェ
ニル基、アジド基、2,4,6−トリイソプロピルベンゼン
スルホニル基、ジエチルオキシホスフォリルオキシ基を
意味する。ここで使用する“ハロゲン原子”なる用語
は、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
ルボニル基、フェノキシカルボニル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、te
rt−ブチルオキシカルボニル基およびトリフルオロアセ
チル基を意味する。“ヒドロキシ保護基”なる用語は、
例えばベンジル基、メトキシベンゾイル基、トリメチル
シリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチル
シリル基、tert−ブチルメチルシリル基、tert−ブチル
フェニルシリル基、テキシルジメチルシリル基、アリル
基、メトキシメチル基、（２−メトキシエトキシ）メチ
ル基、およびテトラハイドロピラニル基を意味する。
“環状ヒドロキシ保護基”なる用語は、例えば環状アセ
タール基、環状ケタール基、環状カルボネート基、環状
オルソエステル基および環状1,3−（1,1,3,3−テトライ
ソプロピル）ジシロキサンジイル誘導体類を意味する。
“脱離基”なる用語は、例えばハロゲン原子、アシルオ
キシ基、アシルオキシカルボニルオキシ基、サクシンイ
ミドオキシ基、フタルイミドオキシ基、４−ニトロフェ
ニル基、アジド基、2,4,6−トリイソプロピルベンゼン
スルホニル基、ジエチルオキシホスフォリルオキシ基を
意味する。ここで使用する“ハロゲン原子”なる用語
は、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
一般式（II）で表わされる化合物の中で、５′−デオキ
シ−５−フルオロシチジンは公知の化合物であり（J.Me
d.Chem.,22,1330（1979）］、一般式（II）で表わされ
る他の化合物は、５′−デオキシ−５−フルオロシチジ
ンから、この技術分野における当業者にとってよく知ら
れている方法によりまたは５′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジンから文献［Chenm.Pharm.Bull.,33,2575（198
5）］に述べられている方法により製造され得る。
シ−５−フルオロシチジンは公知の化合物であり（J.Me
d.Chem.,22,1330（1979）］、一般式（II）で表わされ
る他の化合物は、５′−デオキシ−５−フルオロシチジ
ンから、この技術分野における当業者にとってよく知ら
れている方法によりまたは５′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジンから文献［Chenm.Pharm.Bull.,33,2575（198
5）］に述べられている方法により製造され得る。
前記反応で使用される式（III）の化合物は、酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、混合無水物［R4CO2Hと2,4,6−トリ
イソプロピルベンゼンスルホニルクロライドまたはジエ
チルクロロホスフェートとを反応させて調製した（式
中、R4は前記定義と同じである）］、活性化エステル
（例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミドエステル、４−ニトロフェニル
エステル等である）、アシルアジド、または、混合炭酸
無水物である。
ン化物、酸無水物、混合無水物［R4CO2Hと2,4,6−トリ
イソプロピルベンゼンスルホニルクロライドまたはジエ
チルクロロホスフェートとを反応させて調製した（式
中、R4は前記定義と同じである）］、活性化エステル
（例えばＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミドエステル、４−ニトロフェニル
エステル等である）、アシルアジド、または、混合炭酸
無水物である。
前記反応で使用される式（IV）の化合物は、アルキルオ
キシカルボニルハロゲン化物、アラルキルオキシカルボ
ニルハロゲン化物、（アルキルチオ）カルボニルハロゲ
ン化物、または（アラルキルチオ）カルボニルハロゲン
化物である。
キシカルボニルハロゲン化物、アラルキルオキシカルボ
ニルハロゲン化物、（アルキルチオ）カルボニルハロゲ
ン化物、または（アラルキルチオ）カルボニルハロゲン
化物である。
一般式（II）の化合物と、一般式（III）または（IV）
の化合物との反応は、ピリジン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロ
メタン、メタノール、エタノール、水などの様な溶媒中
で行われる。２種またはそれ以上の溶媒の混合物もまた
用することができる。
の化合物との反応は、ピリジン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロ
メタン、メタノール、エタノール、水などの様な溶媒中
で行われる。２種またはそれ以上の溶媒の混合物もまた
用することができる。
該反応は、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジ
メチルアミノピリジン、ルチジン、Ｎ−Ｎ−ジメチルア
ニリン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、
アルカリ金属リン酸塩などの様な酸受容体の存在下で行
うことができる。前記反応の反応温度は、比較的広い範
囲で変化できる。一般に該反応は、０℃と120℃との
間、好ましくは０℃と50℃との間の温度で行うことがで
きる。反応を行なうに当り、式（II）の化合物のモル当
り式（III）または（IV）の化合物の１モル、２モル、
３モルまたは過剰モルが使用できる。必要ならば、保護
基は、この分野の当業者にとってよく知られた方法によ
り、反応後除去することができる。
メチルアミノピリジン、ルチジン、Ｎ−Ｎ−ジメチルア
ニリン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、
アルカリ金属リン酸塩などの様な酸受容体の存在下で行
うことができる。前記反応の反応温度は、比較的広い範
囲で変化できる。一般に該反応は、０℃と120℃との
間、好ましくは０℃と50℃との間の温度で行うことがで
きる。反応を行なうに当り、式（II）の化合物のモル当
り式（III）または（IV）の化合物の１モル、２モル、
３モルまたは過剰モルが使用できる。必要ならば、保護
基は、この分野の当業者にとってよく知られた方法によ
り、反応後除去することができる。
前記工程で調製した本発明により提供される化合物は、
蒸発、ろ過、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、再結晶
およびそれらの組合せの様な通常の技術によって分離お
よび精製され得る。
蒸発、ろ過、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、再結晶
およびそれらの組合せの様な通常の技術によって分離お
よび精製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、水和物を含む溶媒和および非溶媒
和形態において存在することができる。その水和は、製
造工程の過程で行なうことができ、または、最初の無水
物の吸湿性の結果として徐々におこることもある。水和
物の制御的製造に当っては、完全または部分的無水生成
物を湿った雰囲気にさらすことができる（例えば約10℃
から40℃）。エタノールの様な医薬的に受容できる溶媒
との溶媒和物は例えば再結晶中において得られる。
和形態において存在することができる。その水和は、製
造工程の過程で行なうことができ、または、最初の無水
物の吸湿性の結果として徐々におこることもある。水和
物の制御的製造に当っては、完全または部分的無水生成
物を湿った雰囲気にさらすことができる（例えば約10℃
から40℃）。エタノールの様な医薬的に受容できる溶媒
との溶媒和物は例えば再結晶中において得られる。
一般式（Ｉ）で表わされる５′−デオキシ−５−フルオ
ロシチジン誘導体および本発明によって調製される一般
式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物は、経口およ
び非経口の両者において非常に広範囲の投与量でマウス
のS180肉腫、MethA線維肉腫およびルイス肺癌に対して
活性を示し、抗腫瘍剤として有用な化合物である。一般
にフルオロウラシルおよびその誘導体は、腸管毒性およ
び免疫抑制毒性をおこし、それらは、主要な毒性であっ
て、投与制限毒性となっている。本発明の５′−デオキ
シ−５−フルオロシチジン誘導体は、安全性において非
常に改善されている。経口投与の場合本発明の誘導体
は、５−フルオロウラシル（J.A.C.S.79,1957、4559）
ならびにその典型的なプロドラッグ類、UFT（テガフー
ル：ウラシル＝1:4）および５′−デオキシ−５−フル
オロウリジン（US4071680）に比較し、腸管および免疫
系に対する毒性が非常に低い。それゆえ、本発明によっ
て提供される化合物は、ヒトにおける種々の腫瘍の治療
に有効に使用し得る。
ロシチジン誘導体および本発明によって調製される一般
式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物は、経口およ
び非経口の両者において非常に広範囲の投与量でマウス
のS180肉腫、MethA線維肉腫およびルイス肺癌に対して
活性を示し、抗腫瘍剤として有用な化合物である。一般
にフルオロウラシルおよびその誘導体は、腸管毒性およ
び免疫抑制毒性をおこし、それらは、主要な毒性であっ
て、投与制限毒性となっている。本発明の５′−デオキ
シ−５−フルオロシチジン誘導体は、安全性において非
常に改善されている。経口投与の場合本発明の誘導体
は、５−フルオロウラシル（J.A.C.S.79,1957、4559）
ならびにその典型的なプロドラッグ類、UFT（テガフー
ル：ウラシル＝1:4）および５′−デオキシ−５−フル
オロウリジン（US4071680）に比較し、腸管および免疫
系に対する毒性が非常に低い。それゆえ、本発明によっ
て提供される化合物は、ヒトにおける種々の腫瘍の治療
に有効に使用し得る。
さらに本発明は、本発明の１種またはそれ以上の化合物
を含有する医薬組成物に関するものでもある。
を含有する医薬組成物に関するものでもある。
本発明の化合物は、種々の通常の投与方法によって、ヒ
トに経口または非経口的に投与可能である。さらに本発
明における化合物は、単独で使用されるか、または適合
性のある医薬担体物質と共に処方され得る。この担体物
質は、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアル
キレングリコール、ワセリン等の腸管、経皮、または非
経口投与に適する有機または無機不活性担体物質であ
る。医薬製剤には、固形製剤（例えば錠剤、糖衣錠、腸
溶剤、顆粒剤、腸溶顆粒剤、坐剤、カプセルまたは腸溶
カプセル）、半固形製剤（例えば軟膏または液体製剤
（例えば溶液、懸濁液または乳剤）などがある。医薬製
剤は無菌状態で製造できるし、及び／または保存剤、安
定化剤、セッテング剤（setting agent）もしくは乳化
剤、風味改善剤、浸透圧を変化させる塩類または緩衝液
の様な補助剤をさらに加えることもできる。医薬製剤
は、通常の方法で調製することができる。
トに経口または非経口的に投与可能である。さらに本発
明における化合物は、単独で使用されるか、または適合
性のある医薬担体物質と共に処方され得る。この担体物
質は、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアル
キレングリコール、ワセリン等の腸管、経皮、または非
経口投与に適する有機または無機不活性担体物質であ
る。医薬製剤には、固形製剤（例えば錠剤、糖衣錠、腸
溶剤、顆粒剤、腸溶顆粒剤、坐剤、カプセルまたは腸溶
カプセル）、半固形製剤（例えば軟膏または液体製剤
（例えば溶液、懸濁液または乳剤）などがある。医薬製
剤は無菌状態で製造できるし、及び／または保存剤、安
定化剤、セッテング剤（setting agent）もしくは乳化
剤、風味改善剤、浸透圧を変化させる塩類または緩衝液
の様な補助剤をさらに加えることもできる。医薬製剤
は、通常の方法で調製することができる。
本発明における化合物は、単独または２種もしくはそれ
以上の異なった種類の化合物として使用でき、該化合物
の量は、全医薬組成物の重量あたり、約0.1から99.5
％、好ましくは0.5〜95％である。
以上の異なった種類の化合物として使用でき、該化合物
の量は、全医薬組成物の重量あたり、約0.1から99.5
％、好ましくは0.5〜95％である。
本発明による医薬組成物は、本発明の化合物とまたは本
発明の複数の化合物と医薬的に活性な他の通常の化合物
との混合物において処方され得る。
発明の複数の化合物と医薬的に活性な他の通常の化合物
との混合物において処方され得る。
本発明の新規な５′−デオキシ−５−フルオロシチジン
誘導体の患者に対する１日当りの投与量は、体重、およ
び治療を受ける状態によって変化するが、一般的には、
体重1kg当り0.5〜700mgの範囲であり好ましくは約３〜5
00mgである。
誘導体の患者に対する１日当りの投与量は、体重、およ
び治療を受ける状態によって変化するが、一般的には、
体重1kg当り0.5〜700mgの範囲であり好ましくは約３〜5
00mgである。
本発明の化合物の抗腫瘍活性を以下に示す。
S180肉腫に対する抗腫瘍活性試験 S180肉腫細胞（細胞数２×106）を第０日目にマウス（2
0〜22g）に皮下移植し、本発明によって提供される化合
物を第１日目から第７日目まで毎日経口投与した。第14
日目に動物を殺し、腫瘍を切除し、重さを測定した。以
下の表１に示した腫瘍増殖の阻害率（％）は、次式によ
って計算した。
0〜22g）に皮下移植し、本発明によって提供される化合
物を第１日目から第７日目まで毎日経口投与した。第14
日目に動物を殺し、腫瘍を切除し、重さを測定した。以
下の表１に示した腫瘍増殖の阻害率（％）は、次式によ
って計算した。
阻害率（％）＝（１−T/C）×100 T:治療群の腫瘍重量 C:対照群の腫瘍重量 MethA線維肉腫に対する抗腫瘍活性試験 MethA線維肉腫細胞（細胞数２×105）を第０日目にマウ
ス（21〜22g）に皮下移植し、本発明によって提供され
る化合物を第１日目から、第７日目まで毎日経口投与し
た。動物を、第14日目に殺し、腫瘍を切除し、重量を測
定した。腫瘍増殖の阻害率（％）を、S180肉腫に対する
抗腫瘍活性試験と同様の方法で計算した。本発明の代表
的な５′−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体を使
用した実験結果を表２に示す。
ス（21〜22g）に皮下移植し、本発明によって提供され
る化合物を第１日目から、第７日目まで毎日経口投与し
た。動物を、第14日目に殺し、腫瘍を切除し、重量を測
定した。腫瘍増殖の阻害率（％）を、S180肉腫に対する
抗腫瘍活性試験と同様の方法で計算した。本発明の代表
的な５′−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体を使
用した実験結果を表２に示す。
５′−デオキシ−５−フルオロウリジンと本発明の代表
的な化合物（実施例３）との抗腫瘍活性の比較試験を、
MethA線維肉腫に対する抗腫瘍試験の場合と同様の方法
で行った。その実験結果および第８日目の糞便の観察結
果を表３に示した。実験結果は、実施例３の化合物は、
５′−デオキシ−５−フルオロウリジンより毒性が低
く、抗腫瘍活性においてより有効であることを示してい
る。同様の実験においては、実施例３の化合物は、５′
−デオキシ−５−フルオロウリジンの投与量制限要因で
ある下痢をおこさなかった。
的な化合物（実施例３）との抗腫瘍活性の比較試験を、
MethA線維肉腫に対する抗腫瘍試験の場合と同様の方法
で行った。その実験結果および第８日目の糞便の観察結
果を表３に示した。実験結果は、実施例３の化合物は、
５′−デオキシ−５−フルオロウリジンより毒性が低
く、抗腫瘍活性においてより有効であることを示してい
る。同様の実験においては、実施例３の化合物は、５′
−デオキシ−５−フルオロウリジンの投与量制限要因で
ある下痢をおこさなかった。
ルイス肺癌に対する抗腫瘍効果の比較 本発明の代表的な化合物（実施例１）の抗腫瘍活性を
５′−デオキシ−５−フルオロウリジンおよびUFT（テ
ガフール：ウラシル＝1:4）の抗腫瘍効果と比較した。
第０日目にルイス肺癌（細胞数106）をマウスに皮下移
植した。これらの化合物を第１日目から連日14回経口投
与した。腫瘍増殖を50％阻害する有効投与量（ED50）と
毒性用量を決定した。実験から得られた治療係数（毒性
用量/ED50）を表４に示した。表４にみられるように、
本発明の化合物は、５−フルオロウラシルの代表的なプ
ロドラッグ、５′−デオキシ−５−フルオロウリジンお
よびUFTより高い治療係数を示し、腸管（下痢）および
免疫応答器官（胸腺および骨髄）に対する毒性が少な
い。これらは本発明によって提供される化合物が、高い
安全性を有していることを示している。
５′−デオキシ−５−フルオロウリジンおよびUFT（テ
ガフール：ウラシル＝1:4）の抗腫瘍効果と比較した。
第０日目にルイス肺癌（細胞数106）をマウスに皮下移
植した。これらの化合物を第１日目から連日14回経口投
与した。腫瘍増殖を50％阻害する有効投与量（ED50）と
毒性用量を決定した。実験から得られた治療係数（毒性
用量/ED50）を表４に示した。表４にみられるように、
本発明の化合物は、５−フルオロウラシルの代表的なプ
ロドラッグ、５′−デオキシ−５−フルオロウリジンお
よびUFTより高い治療係数を示し、腸管（下痢）および
免疫応答器官（胸腺および骨髄）に対する毒性が少な
い。これらは本発明によって提供される化合物が、高い
安全性を有していることを示している。
S180肉腫、MethA線維肉腫、UV2237線維肉腫に対する抗
腫瘍効果比較試験 本発明の典型的な化合物（実施例１）の抗腫瘍効果を３
種のマウス腫瘍系において、５′−デオキシ−５−フル
オロウリジンと５′−デオキシ−５−フルオロシチジン
とで比較した。第０日目に、S180肉腫、MethA線維肉
腫、UV2237線維肉腫をそれぞれマウスに皮下移植した。
次いで、第１日目から、連日７回、該マウスに各化合物
を経口投与した。効果は、腫瘍移植後14日目に測定した
治療係数（EDmax/ED50）で表わした。EDmaxは、腫瘍増
殖の最大阻害用量を表わす。表５に実験結果を示す。
腫瘍効果比較試験 本発明の典型的な化合物（実施例１）の抗腫瘍効果を３
種のマウス腫瘍系において、５′−デオキシ−５−フル
オロウリジンと５′−デオキシ−５−フルオロシチジン
とで比較した。第０日目に、S180肉腫、MethA線維肉
腫、UV2237線維肉腫をそれぞれマウスに皮下移植した。
次いで、第１日目から、連日７回、該マウスに各化合物
を経口投与した。効果は、腫瘍移植後14日目に測定した
治療係数（EDmax/ED50）で表わした。EDmaxは、腫瘍増
殖の最大阻害用量を表わす。表５に実験結果を示す。
急性毒性 本発明の代表的化合物（実施例１、５、９、24、34、4
6、47）の急性毒性（LD50）は、マウスに経口投与して
調べた。実験の結果、それぞれのLD50値は2000mg/kg以
上であった。
6、47）の急性毒性（LD50）は、マウスに経口投与して
調べた。実験の結果、それぞれのLD50値は2000mg/kg以
上であった。
以下の実施例で本発明の化合物の製法についての望まし
い方法を表わす。
い方法を表わす。
参考例 ａ）５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（245m
g）、tert−ブチルジメチルシリルクロライド（354mg）
およびイミダゾール（284mg）をジメチルホルムアミド
（1.5ml）に溶解した。その混合物を、窒素雰囲気下室
温で18時間攪拌した。次いで、反応混合物を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、
２′−３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチジンを得た。
（431mg）、MS473（M+）。
g）、tert−ブチルジメチルシリルクロライド（354mg）
およびイミダゾール（284mg）をジメチルホルムアミド
（1.5ml）に溶解した。その混合物を、窒素雰囲気下室
温で18時間攪拌した。次いで、反応混合物を水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、
２′−３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチジンを得た。
（431mg）、MS473（M+）。
ｂ）５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（490m
g）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（418mg）および
2,2−ジメトキシプロパン（984μ）のアセトン（10m
l）中における溶液を室温で1.5時間攪拌した。炭酸水素
ナトリウム（900mg）を該溶液に加え、その混合物を室
温で４時間攪拌した。沈澱をロ別し、アセトンで洗浄し
た。集められたロ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ジクロロメタン−メタ
ノール）で精製し、５′−デオキシ−５−フルオロ−
２′−３′−Ｏ−イソプロピリデンシチジン（570mg）
を得た。MS286（MH+）；ピクラート融点169〜171℃。
g）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（418mg）および
2,2−ジメトキシプロパン（984μ）のアセトン（10m
l）中における溶液を室温で1.5時間攪拌した。炭酸水素
ナトリウム（900mg）を該溶液に加え、その混合物を室
温で４時間攪拌した。沈澱をロ別し、アセトンで洗浄し
た。集められたロ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ジクロロメタン−メタ
ノール）で精製し、５′−デオキシ−５−フルオロ−
２′−３′−Ｏ−イソプロピリデンシチジン（570mg）
を得た。MS286（MH+）；ピクラート融点169〜171℃。
実施例１ １（ａ）参考例（１）において得た２′−３′−ビス−
Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ
−５−フルオロシチジン（9.46g）、ｎ−無水酪酸（3.4
8g）および４−ジメチルアミノピリジン（2.93g）をメ
チレンクロライド（150ml）に溶解した。この混合物を
１晩攪拌し次に、反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮してN4−ブチリル−
２′,3′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）
−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（9.75g）を
得た。MSm/z544（MH+）。
Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ
−５−フルオロシチジン（9.46g）、ｎ−無水酪酸（3.4
8g）および４−ジメチルアミノピリジン（2.93g）をメ
チレンクロライド（150ml）に溶解した。この混合物を
１晩攪拌し次に、反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮してN4−ブチリル−
２′,3′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）
−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（9.75g）を
得た。MSm/z544（MH+）。
１（ｂ）実施例１（ａ）で得られた生成物（9.75g）を8
0mmolのフッ化テトラブチルアンモニウムを含むテトラ
ヒドロフラン（80ml）に溶解し、室温で1.5hr攪拌し
た。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（酢酸エチル−メタノール）によって
生成し、次いでメタノールから再結晶を行い、N4−ブチ
リル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（4.5g）
を得た。融点156〜157℃;MS316（MH+） 実施例１と同様の方法で次の化合物を得た。
0mmolのフッ化テトラブチルアンモニウムを含むテトラ
ヒドロフラン（80ml）に溶解し、室温で1.5hr攪拌し
た。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（酢酸エチル−メタノール）によって
生成し、次いでメタノールから再結晶を行い、N4−ブチ
リル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（4.5g）
を得た。融点156〜157℃;MS316（MH+） 実施例１と同様の方法で次の化合物を得た。
実施例４ ４（ａ）参考例ａ）で得られた２′,3′−ビス−ｏ−
（tert−ブチルジメチルシリル）５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン（14.19g）を乾燥ピリジン（150ml）
に溶解した。攪拌しながら、ｎ−塩化ブチリル（3.84
g）を該溶液中に滴下した。反応混合物を一晩攪拌し
た。減圧下でピリジンを除去し、残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、無水酢
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル）で精製し、N4−ブチリル−２′,3′−ビス−
ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ
−５−フルオロシチジンを得た（15.32g）。
（tert−ブチルジメチルシリル）５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン（14.19g）を乾燥ピリジン（150ml）
に溶解した。攪拌しながら、ｎ−塩化ブチリル（3.84
g）を該溶液中に滴下した。反応混合物を一晩攪拌し
た。減圧下でピリジンを除去し、残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、無水酢
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル）で精製し、N4−ブチリル−２′,3′−ビス−
ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−デオキシ
−５−フルオロシチジンを得た（15.32g）。
４（ｂ）実施例４（ａ）の生成物を実施例１（ｂ）と同
様の方法で処理し、無色の結晶N4−ブチリル−５′−デ
オキシ−５−フルオロシチジンを得た。
様の方法で処理し、無色の結晶N4−ブチリル−５′−デ
オキシ−５−フルオロシチジンを得た。
次の化合物を実施例４と同様の方法で得た。
実施例43 ５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（735mg）およ
び無水酪酸（1.04g）を75％ジオキサン水溶液（20ml）
に溶解した。該混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を
減圧除去した後、残渣をシリカ・ゲル・カラムクロマト
グラフイーで精製し、無色結晶N4−ブテリル−５′−デ
オキシ−５−フルオロシチジン（420mg）、融点156〜15
7℃;MS316（MH+）を得た。
び無水酪酸（1.04g）を75％ジオキサン水溶液（20ml）
に溶解した。該混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を
減圧除去した後、残渣をシリカ・ゲル・カラムクロマト
グラフイーで精製し、無色結晶N4−ブテリル−５′−デ
オキシ−５−フルオロシチジン（420mg）、融点156〜15
7℃;MS316（MH+）を得た。
実施例44 （１）５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（4.9g）
およびトリメチルシリルクロライド（5.58ml）を乾燥ピ
リジン（50ml）に溶解した。該混合物を２時間攪拌し
た。該反応混合物にエチルクロロチオフオルメート（2.
09ml）を加えた。混合物を、2.5時間攪拌後、ピリジン
を減圧下留去した。得られた残渣に水、酢酸エチルを加
えて抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣にクエン酸
（5g）およびメタノール（80ml）を添加した。該混合物
を１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（メタノール−ジクロ
ロメタン）で精製し、次いでジクロロメタンで再結晶
し、2.66gの５′−デオキシ−N4−［（エチルチオ）カ
ルボニル］−５−フルオロシチジンを得た。融点138〜1
39℃（分解）;MS334（MH+）。
およびトリメチルシリルクロライド（5.58ml）を乾燥ピ
リジン（50ml）に溶解した。該混合物を２時間攪拌し
た。該反応混合物にエチルクロロチオフオルメート（2.
09ml）を加えた。混合物を、2.5時間攪拌後、ピリジン
を減圧下留去した。得られた残渣に水、酢酸エチルを加
えて抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣にクエン酸
（5g）およびメタノール（80ml）を添加した。該混合物
を１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（メタノール−ジクロ
ロメタン）で精製し、次いでジクロロメタンで再結晶
し、2.66gの５′−デオキシ−N4−［（エチルチオ）カ
ルボニル］−５−フルオロシチジンを得た。融点138〜1
39℃（分解）;MS334（MH+）。
（２）ａ）参考例ｂ）で得られた５′−デオキシ−５−
フルオロ−２′,3′−Ｏ−イソプロピリデンシチジン
（1g）を乾燥ピリジン（8ml）に溶解し、これに攪拌下
０℃でエチルクロロチオフオルメート（365ml）を加え
た。反応液を室温にもどし、さらに一晩室温で攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチルと水を加
えて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（クロ
ロホルム）で精製し、５′−デオキシ−N4−［（エチル
チオ）カルボニル］−５−フルオロ−２′−３′−Ｏ−
イソプロピリデンシチジン（510mg）を得た。MS374（MH
+）。
フルオロ−２′,3′−Ｏ−イソプロピリデンシチジン
（1g）を乾燥ピリジン（8ml）に溶解し、これに攪拌下
０℃でエチルクロロチオフオルメート（365ml）を加え
た。反応液を室温にもどし、さらに一晩室温で攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチルと水を加
えて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（クロ
ロホルム）で精製し、５′−デオキシ−N4−［（エチル
チオ）カルボニル］−５−フルオロ−２′−３′−Ｏ−
イソプロピリデンシチジン（510mg）を得た。MS374（MH
+）。
ｂ）実施例44（２）（ａ）の生成物（150mg）の50％エ
タノール水溶液にダウエックス50（H+）（150mg）を加
え、該混合物を攪拌しながら、50゜〜60゜において４時
間加熱した。ダウエックス50をろ別し、ろ液を減圧下で
濃縮乾固した。残渣をシリカ・ゲル・カラム・クロマト
グラフイー（クロロホルム−アセトン）によって精製
し、次いでジクロロメタンから再結晶し、５′−デオキ
シ−N4［（エチルチオ）カルボニル］−５−フルオロシ
チジンを得た。融点138〜139℃（分解）、MS334（M
H+）。
タノール水溶液にダウエックス50（H+）（150mg）を加
え、該混合物を攪拌しながら、50゜〜60゜において４時
間加熱した。ダウエックス50をろ別し、ろ液を減圧下で
濃縮乾固した。残渣をシリカ・ゲル・カラム・クロマト
グラフイー（クロロホルム−アセトン）によって精製
し、次いでジクロロメタンから再結晶し、５′−デオキ
シ−N4［（エチルチオ）カルボニル］−５−フルオロシ
チジンを得た。融点138〜139℃（分解）、MS334（M
H+）。
実施例44（１）と同様の方法により以下の化合物を得
た。
た。
実施例48 ピペロニル酸（0.42g）をトリエチルアミン（0.36ml）
を含む乾燥アセトニトリル（5ml）に溶解しこれにジエ
チルクロロホスフエート（0.37ml）を加えて１時間攪拌
した。該反応混合物に、参照例ａ）で得られた２′,3′
−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−
デオキシ−５−フルオロシチジン（1.0g）、トリエチル
アミン（0.36ml）および４−ジメチルアミノピリジン
（0.05g）を加えて、室温で12時間攪拌した。アセトニ
トリルを減圧、残渣に水とエーテルを加えて抽出した。
有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮した。得られた粉末をフッ化テトラブチル
アンモニウム（1.65g）を含むテトラヒドロフラン（6.3
ml）中に溶解し、該反応混合物を１時間攪拌した。減圧
下溶媒を除去後、残渣をシリカ・ゲル・カラムクロマト
グラフイー（イソプロパノール−ジクロロメタン）で精
製し、次いで酢酸エチルで再結晶させ、0.5gの５′−デ
オキシ−５−フルオロ−N4−ピペロニルオイルシチジン
を得た。融点124〜125℃:MS394（MH+）。実施例48と同
様の方法で次の化合物が得られた。
を含む乾燥アセトニトリル（5ml）に溶解しこれにジエ
チルクロロホスフエート（0.37ml）を加えて１時間攪拌
した。該反応混合物に、参照例ａ）で得られた２′,3′
−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）−５′−
デオキシ−５−フルオロシチジン（1.0g）、トリエチル
アミン（0.36ml）および４−ジメチルアミノピリジン
（0.05g）を加えて、室温で12時間攪拌した。アセトニ
トリルを減圧、残渣に水とエーテルを加えて抽出した。
有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮した。得られた粉末をフッ化テトラブチル
アンモニウム（1.65g）を含むテトラヒドロフラン（6.3
ml）中に溶解し、該反応混合物を１時間攪拌した。減圧
下溶媒を除去後、残渣をシリカ・ゲル・カラムクロマト
グラフイー（イソプロパノール−ジクロロメタン）で精
製し、次いで酢酸エチルで再結晶させ、0.5gの５′−デ
オキシ−５−フルオロ−N4−ピペロニルオイルシチジン
を得た。融点124〜125℃:MS394（MH+）。実施例48と同
様の方法で次の化合物が得られた。
実施例50 ３−フランカルボン酸（0.355g）および2,4,6−トリイ
ソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（0.96g）を
乾燥ピリジン（5ml）中に溶解した。該混合物を室温で
１時間攪拌した。該混合物に参考例（ａ）で得られた
２′,3′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）
−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（1.0g）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（0.80g）を添加した。
室温で12時間該混合物を攪拌した後、ピリジンを減圧下
で蒸発させた。次に、残渣を実施例48と同様の方法で処
理し、0.55gの５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−
（３−フロイル）シチジンを得た。融点173〜174℃（メ
タノール）;MS340（MH+）。
ソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（0.96g）を
乾燥ピリジン（5ml）中に溶解した。該混合物を室温で
１時間攪拌した。該混合物に参考例（ａ）で得られた
２′,3′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリル）
−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（1.0g）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（0.80g）を添加した。
室温で12時間該混合物を攪拌した後、ピリジンを減圧下
で蒸発させた。次に、残渣を実施例48と同様の方法で処
理し、0.55gの５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−
（３−フロイル）シチジンを得た。融点173〜174℃（メ
タノール）;MS340（MH+）。
実施例50と同様の方法で次の化合物を得た。
実施例57 （ａ）５′−デオキシ−５−フルオロウリジン（24.6
g）を無水ピリジン（150ml）に溶解し、これにベンゾイ
ルクロライド24.5gを０℃で攪拌下10分間かけて滴下し
た。反応混合物を室温にもどし、さらに５時間攪拌し
た。減圧下ピリジンを除去後、残渣に水と酢酸エチルを
加えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で濃縮した。残渣をエチル−アセテート−ｎ−ヘキ
サンから再結晶させ、38.9gの２′,3′−ジ−Ｏ−ベン
ゾイル−５′−デオキシ−５−フルオロウリジンを得
た。MS455（MH+）。
g）を無水ピリジン（150ml）に溶解し、これにベンゾイ
ルクロライド24.5gを０℃で攪拌下10分間かけて滴下し
た。反応混合物を室温にもどし、さらに５時間攪拌し
た。減圧下ピリジンを除去後、残渣に水と酢酸エチルを
加えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で濃縮した。残渣をエチル−アセテート−ｎ−ヘキ
サンから再結晶させ、38.9gの２′,3′−ジ−Ｏ−ベン
ゾイル−５′−デオキシ−５−フルオロウリジンを得
た。MS455（MH+）。
（ｂ）アセトニトリル（20ml）にＮ−メチルイミダゾー
ル（0.8ml）、塩化ホスホリル（0.28ml）を加え、得ら
れた懸濁液に上記で得られた２′,3′−ジ−Ｏ−ベンゾ
イル−５′−デオキシ−５−フルオロウリジン（500m
g）を０℃、攪拌下に加えた。さらに室温で反応混合物
を1.5時間攪拌後、28％アンモニア水（2.5ml）を０℃で
該混合物に加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。
アセトニトリルおよびアンモニアを減圧下で除去した。
残渣を1N−HCl（塩基）で酸性し、次いで酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再
結晶させ、155mgの２′,3′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−
５′−デオキシ−５−フルオロシチジンを得た。融点19
2〜194℃;MS476（Ｍ＋Na）＋。
ル（0.8ml）、塩化ホスホリル（0.28ml）を加え、得ら
れた懸濁液に上記で得られた２′,3′−ジ−Ｏ−ベンゾ
イル−５′−デオキシ−５−フルオロウリジン（500m
g）を０℃、攪拌下に加えた。さらに室温で反応混合物
を1.5時間攪拌後、28％アンモニア水（2.5ml）を０℃で
該混合物に加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。
アセトニトリルおよびアンモニアを減圧下で除去した。
残渣を1N−HCl（塩基）で酸性し、次いで酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再
結晶させ、155mgの２′,3′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−
５′−デオキシ−５−フルオロシチジンを得た。融点19
2〜194℃;MS476（Ｍ＋Na）＋。
実施例58 （ａ）氷冷した無水酢酸（0.57ml）に99％蟻酸（286μ
）を滴下した。この溶液を０℃で15分間、50℃で50分
間攪拌し、次いで０℃に冷却した。該溶液に、参考例
ａ）で得られた２′−３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチル
ジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチ
ジン（473mg）の無水ピリジン（5ml）溶液を０℃で加え
た。該反応混合物を０℃で10分間、室温で26時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で除去後、残渣に水と酢酸エチルを加
えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エ
チルを減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、
次いでｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶させ、144m
gの２′,3′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ホルミルシ
チジンを得た。融点188℃（分解）MS502（MH+）。
）を滴下した。この溶液を０℃で15分間、50℃で50分
間攪拌し、次いで０℃に冷却した。該溶液に、参考例
ａ）で得られた２′−３′−ビス−Ｏ−（tert−ブチル
ジメチルシリル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチ
ジン（473mg）の無水ピリジン（5ml）溶液を０℃で加え
た。該反応混合物を０℃で10分間、室温で26時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で除去後、残渣に水と酢酸エチルを加
えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エ
チルを減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、
次いでｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶させ、144m
gの２′,3′−ビス−Ｏ−（tert−ブチルジメチルシリ
ル）−５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ホルミルシ
チジンを得た。融点188℃（分解）MS502（MH+）。
（ｂ）実施例58（ａ）の生成物を実施例１（ｂ）と同様
の方法で処理し、無定型粉末の５′−デオキシ−５−フ
ルオロ−N4−ホルミルシチジンを得た。MS274（MH+）。
の方法で処理し、無定型粉末の５′−デオキシ−５−フ
ルオロ−N4−ホルミルシチジンを得た。MS274（MH+）。
実施例59 ５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（245mg）を乾
燥ピリジン（5ml）に溶解した。該溶液に攪拌しながら
塩化ベンゾイル（130μ）を０℃で加えた。反応混合
液を０℃で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ジクロロメ
タン−メタノール）によって精製し、次いで酢酸エチル
から再結晶させ、無色結晶の３′−Ｏ−ベンゾイル−
５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（51mg）を得
た。融点127゜〜129℃;MS350（MH+）。
燥ピリジン（5ml）に溶解した。該溶液に攪拌しながら
塩化ベンゾイル（130μ）を０℃で加えた。反応混合
液を０℃で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ジクロロメ
タン−メタノール）によって精製し、次いで酢酸エチル
から再結晶させ、無色結晶の３′−Ｏ−ベンゾイル−
５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（51mg）を得
た。融点127゜〜129℃;MS350（MH+）。
実施例60 実施例59の生成物35mgを乾燥ピリジン（0.5ml）に溶解
した。この溶液にトリメチルシリルクロライド（13.8μ
）を加え室温で２時間攪拌後、塩化ベンゾイル（12.6
μ）を加えた。該反応混合物を１時間攪拌した。減圧
下で溶媒を除去後、残渣を乾燥メタノール（0.5ml）に
溶解した。該溶液に炭酸カリウム（15mg）を加え、反応
混合物を０℃で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去
後、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出した。その有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ジク
ロロメタン−メタノール）によって精製し、無定形の粉
末のN4,3′−Ｏ−ジベンゾイル−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジンを得た。MS454（MH+）。
した。この溶液にトリメチルシリルクロライド（13.8μ
）を加え室温で２時間攪拌後、塩化ベンゾイル（12.6
μ）を加えた。該反応混合物を１時間攪拌した。減圧
下で溶媒を除去後、残渣を乾燥メタノール（0.5ml）に
溶解した。該溶液に炭酸カリウム（15mg）を加え、反応
混合物を０℃で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去
後、残渣に水と酢酸エチルを加えて抽出した。その有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ジク
ロロメタン−メタノール）によって精製し、無定形の粉
末のN4,3′−Ｏ−ジベンゾイル−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジンを得た。MS454（MH+）。
実施例61 ５′−デオキシ−５−フルオロシチジン（245mg）、塩
化ベンゾイル（400μ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（122mg）を乾燥ピリジン（5ml）に溶解した。室
温で３時間攪拌後、ピリジンを減圧下で除去した。残渣
に酢酸エチルと水を加えて抽出した。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を
メタノールから再結晶させ、N4,2′−O,3′−Ｏ−トリ
ベンゾイル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン
（280mg）を得た。融点158〜160℃;MS558（MH+）。
化ベンゾイル（400μ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（122mg）を乾燥ピリジン（5ml）に溶解した。室
温で３時間攪拌後、ピリジンを減圧下で除去した。残渣
に酢酸エチルと水を加えて抽出した。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を
メタノールから再結晶させ、N4,2′−O,3′−Ｏ−トリ
ベンゾイル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン
（280mg）を得た。融点158〜160℃;MS558（MH+）。
次に示す実施例は、本発明によって提供される化合物を
含む医薬製剤を示すものである。
含む医薬製剤を示すものである。
実施例A; 下記のそれぞれの成分を含むゼラチンカプセルをそれ自
体公知の方法で製造した。
体公知の方法で製造した。
N4−ブチリル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン
100mg コーンスターチ 20mg 二酸化チタン 385mg ステアリン酸マグネシウム 5mg フイルム 20mg PEG6000 3mg タルク 10mg 543mg 上記の乾燥投与形態物を使用前に、非経口用として、注
射用蒸留水、等張性塩化ナトリウム、５％デキストロー
スのような適当な滅菌水性溶媒を加えることによって再
構成した。
100mg コーンスターチ 20mg 二酸化チタン 385mg ステアリン酸マグネシウム 5mg フイルム 20mg PEG6000 3mg タルク 10mg 543mg 上記の乾燥投与形態物を使用前に、非経口用として、注
射用蒸留水、等張性塩化ナトリウム、５％デキストロー
スのような適当な滅菌水性溶媒を加えることによって再
構成した。
実施例B; 次の成分を含む錠剤をそれ自体公知の方法で製造した。
N4−ブチリル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン
100mg ラクトース 25mg コーンスターチ 20.2mg ハイドロキシプロピルメチルセルロース 4mg ステアリン酸マグネシウム 0.8mg フイルム 10mg PEG6000 1.5mg タルク 4.5mg 166mg 実施例C; 乾燥非経口投与形態物をそれ自体公知の方法で製造し
た。
100mg ラクトース 25mg コーンスターチ 20.2mg ハイドロキシプロピルメチルセルロース 4mg ステアリン酸マグネシウム 0.8mg フイルム 10mg PEG6000 1.5mg タルク 4.5mg 166mg 実施例C; 乾燥非経口投与形態物をそれ自体公知の方法で製造し
た。
（１）N4−ブチリル−５′−デオキシ−５−フルオロシ
チジンを5gを75mlの蒸留水に溶解し該溶液を細菌ろ過に
付し、無菌的に10個の滅菌バイアルに分けた。次いで、
該溶液を凍結乾燥し、バイアル当り滅菌乾燥固体500mg
を得た。
チジンを5gを75mlの蒸留水に溶解し該溶液を細菌ろ過に
付し、無菌的に10個の滅菌バイアルに分けた。次いで、
該溶液を凍結乾燥し、バイアル当り滅菌乾燥固体500mg
を得た。
（２）バイアルまたはアンプル当り、500mgの量のN4−
ブチリル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジンを容
器に密封し、熱滅菌した。
ブチリル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジンを容
器に密封し、熱滅菌した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横瀬 一輝 千葉県浦安市猫実３―19―16 (56)参考文献 特開 昭61−130299（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，22（11）Ｐ. 1330−1335（1979)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、R1、R2およびR3は独立して水素原子或いは式R4CO
−、R5OCO−またはR6SCO−式中、R4は水素原子、アルキ
ル基、シクロアルキル基、オキソアルキル基、アルケニ
ル基、アラルキル基またはアリール基を表わし、R5およ
びR6は、アルキル基またはアラルキル基を表わす、 で示される生理的条件下で容易に加水分解し得る基を表
わし、但し、R1、R2またはR3で示される基の少くとも１
つは生理的条件下で容易に加水分解し得る基を表わす、 で示される５′−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導
体及び一般式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物。 - 【請求項２】N4−アセチル−５′−デオキシ−５−フル
オロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−プロピオニルシチ
ジン、 N4−ブチリル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−イソブチリルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メチルブチ
リル）シチジン ５′−デオキシ−N4−（２−エチルブチリル）−５−フ
ルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,3−ジメチルブチリル）−５
−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ピバロイルシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−バレリルシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−イソバレリルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メチルバレ
リル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−メチルバレ
リル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メチルバレ
リル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ヘキサノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ヘプタノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−オクタノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ノナノイルシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ヘキサデカノイル
シチジン、 N4−ベンゾイル−５′−デオキシ−５−フルオロシチジ
ン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メチルベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−メチルベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メチルベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（４−エチルベンゾイル）−５−
フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,4−ジメチルベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,5−ジメチルベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メトキシベ
ンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,4−ジメトキシベンゾイル）
−５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,5−ジメトキシベンゾイル）
−５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（3,4,5−トリメ
トキシベンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（3,4,5−トリエ
トキシベンゾリル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（４−エトキシベンゾイル）−５
−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−プロポキシ
ベンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,5−ジエトキシベンゾイル）
−５−フルオロシチジン、 N4−（４−クロロベンゾイル）−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,4−ジクロロベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−N4−（3,5−ジクロロベンゾイル）−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−ニトロベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メトキシカ
ルボニルベンゾイル）シチジン、 N4−（４−アセチルベンゾイル）−５′−デオキシ−５
−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（フェニルアセチ
ル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−メトキシフ
ェニルアセチル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ニコチノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−イソニコチノイル
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ピコリノイルシチ
ジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−フロイル）
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（５−ニトロ−２
−フロイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−テノイル）
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（５−メチル−２
−テノイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（１−メチル−２
−ピロールカルボニル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−インドリル
アセチル）シチジン、 N4−（３−ブテノイル）−５′−デオキシ−５−フルオ
ロシチジン、 ３′−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−５−フルオロ
シチジン、 N4,3′−Ｏ−ジベンゾイル−５′−デオキシ−５−フル
オロシチジン、 および ５′−デオキシ−N4−（エチルチオ）カルボニル−５−
フルオロシチジン、 から選ばれる請求項１に記載の５′−デオキシ−５−フ
ルオロシチジン誘導体。 - 【請求項３】５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−オク
タデカノイルシチジン、 N4−シクロプロパンカルボニル−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4−シクロヘキサンカルボニル−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4−（１−アダマンタンカルボニル）−５′−デオキシ
−５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−メトキシベ
ンゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−N4−（2,4−ジメトキシベンゾイル）
−５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ピペロニロイルシ
チジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（４−フルオロベ
ンゾイル）シチジン、 N4−（２−クロロベンゾイル）−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4−（３−クロロベンゾイル）−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−ニトロベン
ゾイル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−［４−（メチルチ
オ）ベンゾイル］シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（２−ナフトイ
ル）シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−フロイル）
シチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（３−フェニルプ
ロピオニル）シチジン、 N4−シンナモイル−５′−デオキシ−５−フルオロシチ
ジン、 ２′,3′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−５−
フルオロシチジン、 N4,2′−O,3′,O−トリベンゾイル−５′−デオキシ−
５−フルオロシチジン、 ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−（オクチルオキシ
カルボニル）シチジン、 N4−（ベンジルオキシカルボニル）−５′−デオキシ−
５−フルオロシチジン、および ５′−デオキシ−５−フルオロ−N4−ホルミルシチジン から選ばれる請求項１に記載の５′−デオキシ５−フル
オロシチジン誘導体。 - 【請求項４】一般式（II） 式中、R7は水素原子またはアミノ保護基を表わし、R8お
よびR9は独立して水素原子またはヒドロキシ保護基であ
るか、或いはR8およびR9は一緒になって環状ヒドロキシ
保護基を形成してもよい、 で示される化合物を、一般式（III） XCOR4 （III） 式中Ｘは脱離基を表わし、R4は水素原子、アルキル基、
シクロアルキル基、オキソアルキル基、アルケニル基、
アラルキル基またはアリール基を表わす、 で示される化合物と、または一般式（IV） YCOR10 （IV） 式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、R10は式R5O−または
R6S−（ここで、R5およびR6はアルキル基またはアラル
キル基を表わす）を表わす、 で示される化合物と反応させ、必要ならば、保護基を除
去することを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）
で示される５′−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導
体および一般式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物
の製造方法。 - 【請求項５】請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される
５′−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体または一
般式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を活性成分
として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87116926.4 | 1987-11-17 | ||
| EP87116926 | 1987-11-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01153696A JPH01153696A (ja) | 1989-06-15 |
| JPH0678350B2 true JPH0678350B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=8197450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63285940A Expired - Lifetime JPH0678350B2 (ja) | 1987-11-17 | 1988-11-14 | 新規なフルオロシチジン誘導体 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4966891A (ja) |
| EP (1) | EP0316704B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0678350B2 (ja) |
| KR (1) | KR970000241B1 (ja) |
| CN (1) | CN1022688C (ja) |
| AR (1) | AR247217A1 (ja) |
| AT (1) | ATE124951T1 (ja) |
| AU (1) | AU619220B2 (ja) |
| CA (1) | CA1327358C (ja) |
| CS (1) | CS274486B2 (ja) |
| DE (2) | DE3854148D1 (ja) |
| DK (1) | DK170893B1 (ja) |
| DZ (1) | DZ1270A1 (ja) |
| ES (1) | ES2074429T3 (ja) |
| FI (1) | FI89804C (ja) |
| GR (1) | GR3017686T3 (ja) |
| HK (1) | HK1003114A1 (ja) |
| HU (1) | HU199866B (ja) |
| IE (1) | IE883430L (ja) |
| IL (1) | IL88363A0 (ja) |
| IS (1) | IS1895B (ja) |
| LT (1) | LT2185B (ja) |
| LU (1) | LU90769I2 (ja) |
| LV (1) | LV5624A3 (ja) |
| MC (1) | MC1992A1 (ja) |
| MX (1) | MX173347B (ja) |
| NL (1) | NL300045I2 (ja) |
| NO (2) | NO171167C (ja) |
| NZ (1) | NZ226923A (ja) |
| PH (1) | PH25641A (ja) |
| PT (1) | PT89009B (ja) |
| SU (1) | SU1736342A3 (ja) |
| UA (1) | UA19333A (ja) |
| YU (1) | YU47122B (ja) |
| ZA (1) | ZA888428B (ja) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6258360B1 (en) * | 1989-05-04 | 2001-07-10 | Igen International, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
| US5527782A (en) * | 1990-03-13 | 1996-06-18 | Acic (Canada) Inc. | 5-halo-2,3'-O-cyclocytidines |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| TW254946B (ja) * | 1992-12-18 | 1995-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US20010051348A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-12-13 | Lee Chee Wee | Novel ligands and methods for preparing same |
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
| US6774758B2 (en) * | 2002-09-11 | 2004-08-10 | Kalyan P. Gokhale | Low harmonic rectifier circuit |
| GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2004105747A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-09 | Aronex Pharmaceuticals, Inc | Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex |
| KR20080046752A (ko) * | 2003-12-22 | 2008-05-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 플루오로시티딘 유도체에 대한 방법 |
| WO2005080359A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives and their use as glucokinae activating agents |
| EP1718625A1 (en) * | 2004-02-18 | 2006-11-08 | AstraZeneca AB | Compounds |
| CN100383128C (zh) * | 2004-02-23 | 2008-04-23 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | N4－氧羰基胞嘧啶衍生物及制备方法与应用 |
| TW200600086A (en) * | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| KR101061850B1 (ko) | 2004-09-08 | 2011-09-02 | 삼성전자주식회사 | 박막 트랜지스터 표시판 및 그 제조방법 |
| GB0421294D0 (en) * | 2004-09-24 | 2004-10-27 | Angiogene Pharm Ltd | Bioreductively-activated prodrugs |
| GB0423043D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| EP1802570A1 (en) | 2004-10-16 | 2007-07-04 | AstraZeneca AB | Process for making phenoxy benzamide compounds |
| PL1848414T3 (pl) | 2005-02-03 | 2011-10-31 | Wyeth Llc | Sposób leczenia nowotworu opornego na gefitinib |
| NO322682B1 (no) * | 2005-03-18 | 2006-11-27 | Clavis Pharma Asa | Anvendelse av gemcitabinderivater for fremstilling av orale doseringsformer ved kreftbehandling, samt slike orale doseringsformer |
| WO2006103187A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of capecitabine |
| US20110059941A1 (en) * | 2005-05-24 | 2011-03-10 | Peter William Rodney Caulkett | 2-phenyl substituted imidazol [4,5b] pyridine/pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators |
| TW200714597A (en) | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| NZ575514A (en) | 2005-07-09 | 2009-11-27 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
| US20080234273A1 (en) * | 2005-07-09 | 2008-09-25 | Mckerrecher Darren | Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes |
| WO2007007040A1 (en) * | 2005-07-09 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes |
| CN100569790C (zh) * | 2005-07-15 | 2009-12-16 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 合成n4-酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷衍生物的方法 |
| EP1906977B1 (en) * | 2005-07-21 | 2012-02-22 | Nuvo Research AG | Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for cancer treatment. |
| US9202182B2 (en) * | 2005-08-11 | 2015-12-01 | International Business Machines Corporation | Method and system for analyzing business architecture |
| PE20070763A1 (es) | 2005-11-04 | 2007-08-08 | Wyeth Corp | COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272 |
| TW200738621A (en) | 2005-11-28 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
| TW200825063A (en) | 2006-10-23 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CL2007003061A1 (es) | 2006-10-26 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2. |
| CN100425617C (zh) * | 2006-10-31 | 2008-10-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法 |
| BRPI0721143A2 (pt) | 2006-12-21 | 2014-03-11 | Astrazeneca Ab | Forma cristalina do composto processo para a formação da mesma, uso de um composto, método para tratar doenças mediadas por ativador de glicocinase |
| ITMI20070435A1 (it) | 2007-03-05 | 2008-09-06 | Innovate Biotechnology Srl | 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi |
| US20100130734A1 (en) * | 2007-04-20 | 2010-05-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing capecitabine |
| EP2164856A1 (en) * | 2007-06-01 | 2010-03-24 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
| WO2009042064A2 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| KR20090122955A (ko) * | 2008-01-03 | 2009-12-01 | 플러스 케미칼스, 에스.에이. | 카페시타빈의 제조 방법 |
| CN102641270A (zh) | 2008-06-17 | 2012-08-22 | 惠氏有限责任公司 | 含有hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合 |
| CN102202667A (zh) | 2008-08-04 | 2011-09-28 | 惠氏有限责任公司 | 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合 |
| EP2324028A2 (en) | 2008-08-04 | 2011-05-25 | AstraZeneca AB | Therapeutic agents 414 |
| EP2370414A4 (en) * | 2008-12-02 | 2012-11-14 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF CAPECITABINE |
| EP2393472B1 (en) * | 2008-12-05 | 2019-06-05 | NanoMed Holdings Pty Ltd | Amphiphile prodrugs |
| CN101787066B (zh) * | 2009-01-23 | 2013-07-31 | 高峰 | 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途 |
| GB0902406D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
| GB0902434D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| MX356593B (es) | 2009-04-06 | 2018-06-05 | Wyeth Llc | Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama. |
| AR076221A1 (es) * | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad |
| AR076220A1 (es) | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina |
| CN101875680B (zh) * | 2009-04-28 | 2012-07-25 | 上海信旗医药科技有限公司 | 一种核苷类化合物及其制备方法和应用 |
| CN102858791A (zh) * | 2009-07-23 | 2013-01-02 | 台湾神隆股份有限公司 | 制备氟胞苷衍生物的方法 |
| LT3117709T (lt) | 2010-03-12 | 2018-11-26 | Genzyme Corporation | Kombinuota terapija krūties vėžio gydymui |
| AU2013243949A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease |
| AU2013243946A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of membrane proteins |
| RS60202B1 (sr) * | 2012-09-26 | 2020-06-30 | Hoffmann La Roche | Jedinjenja cikličnog etra pirazol-4-il-heterociklil-karboksamida i postupci primene |
| CA2890359A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Zucai SUO | Substituted gemcitabine aryl amide analogs and treatment methods using same |
| WO2014145207A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Ohio State Innovation Foundation | Substituted gemcitabine bicyclic amide analogs and treatment methods using same |
| WO2014152027A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Manufacturing methods for production of rna transcripts |
| US20160194625A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| CN103450301B (zh) * | 2013-09-09 | 2015-09-09 | 南通大学 | 法尼基硫代水杨酸-核苷缀合物、其制备方法及其医药用途 |
| CA2926218A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
| JP6950972B2 (ja) * | 2016-06-28 | 2021-10-20 | セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ガンの処置のための組成物及び方法 |
| WO2018129533A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Shuttle Pharmaceuticals, Llc | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| WO2018200859A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Kalman Thomas I | Multitargeted nucleoside derivatives |
| US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
| CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| WO2019143860A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| SG11202100411TA (en) * | 2018-08-03 | 2021-02-25 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of cancer |
| CN109651467A (zh) * | 2019-01-15 | 2019-04-19 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种卡培他滨杂质及其制备方法 |
| WO2021216427A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide prodrug compounds |
| CN116710079A (zh) | 2020-07-24 | 2023-09-05 | 斯特兰德生物科技公司 | 包含经修饰的核苷酸的脂质纳米颗粒 |
| KR20230129479A (ko) | 2021-01-08 | 2023-09-08 | 스트랜드 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 발현 구성체 및 이의 용도 |
| WO2023212618A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-02 | Strand Therapeutics Inc. | Lipid nanoparticles comprising venezuelan equine encephalitis (vee) replicon and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3404144A (en) * | 1965-12-23 | 1968-10-01 | Research Corp | 1-beta-d-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine compounds |
| GB1379410A (en) * | 1971-06-08 | 1975-01-02 | Upjohn Co | 1-beta-d-arabino-furanosyl-n4-alpha-aminoacylcytosines |
| JPS52153977A (en) * | 1976-06-11 | 1977-12-21 | Daikin Ind Ltd | Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
| CH633810A5 (en) * | 1978-01-01 | 1982-12-31 | Hoffmann La Roche | Novel nucleosides and process for their preparation |
| FR2528311B1 (fr) * | 1982-06-14 | 1985-06-14 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base de xylosides et lyxosides de bases puriques et pyrimidiques |
| JPS61112093A (ja) * | 1984-11-05 | 1986-05-30 | Wakunaga Seiyaku Kk | ヌクレオチド誘導体 |
-
1988
- 1988-11-02 CA CA000581964A patent/CA1327358C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 DE DE3854148T patent/DE3854148D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 ES ES88118515T patent/ES2074429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 DE DE2001199027 patent/DE10199027I2/de active Active
- 1988-11-07 AT AT88118515T patent/ATE124951T1/de active
- 1988-11-07 EP EP88118515A patent/EP0316704B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 US US07/268,437 patent/US4966891A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-10 ZA ZA888428A patent/ZA888428B/xx unknown
- 1988-11-10 YU YU209188A patent/YU47122B/sh unknown
- 1988-11-10 NZ NZ226923A patent/NZ226923A/xx unknown
- 1988-11-11 IL IL88363A patent/IL88363A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-14 JP JP63285940A patent/JPH0678350B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-14 MC MC882015A patent/MC1992A1/xx unknown
- 1988-11-14 HU HU885799A patent/HU199866B/hu unknown
- 1988-11-15 CS CS747588A patent/CS274486B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-15 KR KR1019880014983A patent/KR970000241B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 IS IS3412A patent/IS1895B/is unknown
- 1988-11-16 PH PH37820A patent/PH25641A/en unknown
- 1988-11-16 PT PT89009A patent/PT89009B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 SU SU884356869A patent/SU1736342A3/ru active
- 1988-11-16 DZ DZ880179A patent/DZ1270A1/fr active
- 1988-11-16 AR AR88312471A patent/AR247217A1/es active
- 1988-11-16 IE IE883430A patent/IE883430L/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 DK DK640388A patent/DK170893B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 UA UA4356869A patent/UA19333A/uk unknown
- 1988-11-16 CN CN88107886A patent/CN1022688C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-16 AU AU25168/88A patent/AU619220B2/en not_active Expired
- 1988-11-16 NO NO885106A patent/NO171167C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-17 FI FI885329A patent/FI89804C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-17 MX MX013836A patent/MX173347B/es unknown
-
1993
- 1993-06-08 LV LV930507A patent/LV5624A3/xx unknown
- 1993-07-20 LT LTRP802A patent/LT2185B/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-10 GR GR950402791T patent/GR3017686T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-17 HK HK98102225A patent/HK1003114A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-02 LU LU90769C patent/LU90769I2/fr unknown
- 2001-05-17 NL NL300045C patent/NL300045I2/nl unknown
- 2001-07-17 NO NO2001013C patent/NO2001013I2/no unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＪｏｕｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２（１１）Ｐ．１３３０−１３３５（１９７９） |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0678350B2 (ja) | 新規なフルオロシチジン誘導体 | |
| KR100279087B1 (ko) | 신규한누클레오시드일인산염의지질에스테르및면역억제약제로서그의용도 | |
| JP3530218B2 (ja) | ▲ｎ４▼−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体の新規製造法 | |
| EP0602454B1 (en) | N-Oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines | |
| FI93217C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi | |
| EP1296995B1 (en) | 3'-prodrugs of 2'-deoxy-beta-l-nucleosides | |
| CA2220642A1 (en) | C-4' modified adenosine kinase inhibitors | |
| AU2001266927A1 (en) | 3'-prodrugs of 2'-deoxy-beta-L-nucleosides | |
| PL192832B1 (pl) | Pochodna 5'-dezoksy-cytydyny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw | |
| PT99041B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de uracilo inactivadores da reductase e de composicoes farmaceeuticas que os contem | |
| JPH06228186A (ja) | ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
| US4495180A (en) | Prodrugs of Ara-A an antiviral agent | |
| KR880000094B1 (ko) | 뉴클레오시드 유도체의 제조방법 | |
| EP0445258B1 (en) | 5'-alkylphosphonylnucleosides as antivirals | |
| EP0517262A1 (en) | Trifluorothymidine derivatives, process for producing the same and anti-cancer agent containing the same | |
| EP0303269A2 (en) | 2'-Deoxy-5-fluorouridine derivatives, process for preparing the same and the use thereof | |
| JP3032576B2 (ja) | ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体、それらの製造法、並びに抗ウイルス性医薬としてのそれらの使用 | |
| EP0437527A1 (en) | Nucleoside derivatives | |
| PT92862A (pt) | Processo para a preparacao de nucleosidos de purina bem como de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos | |
| EP0601520A1 (en) | Trifluorothymidine derivatives, process for producing the same and anti-cancer agent containing the same | |
| WO1993022327A1 (en) | 2'-methylidenenucleoside compound and pharmaceutical use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081005 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081005 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081005 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091005 Year of fee payment: 15 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091005 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091005 Year of fee payment: 15 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091005 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101005 Year of fee payment: 16 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111005 Year of fee payment: 17 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121005 Year of fee payment: 18 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121005 Year of fee payment: 18 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131005 Year of fee payment: 19 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |