NL9300058A - 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan. - Google Patents

1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL9300058A
NL9300058A NL9300058A NL9300058A NL9300058A NL 9300058 A NL9300058 A NL 9300058A NL 9300058 A NL9300058 A NL 9300058A NL 9300058 A NL9300058 A NL 9300058A NL 9300058 A NL9300058 A NL 9300058A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
anhydrohexitol
group
nucleoside analogues
formula
Prior art date
Application number
NL9300058A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Stichting Rega V Z W
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stichting Rega V Z W filed Critical Stichting Rega V Z W
Publication of NL9300058A publication Critical patent/NL9300058A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

1,5-ANHYDROHEXITOL NUCLEOSIDE ANALOGA EN FARMACEUTISCH GEBRUIK DAARVAN.
Deze uitvinding heeft betrekking op nucleoside analoga met een aglycon zesring welke opmerkelijke antivi-rale aktiviteiten vertonen. Deze uitvinding heeft verder betrekking op de chemische synthese en het farmaceutisch gebruik van dergelijke nucleoside analoga.
Pentofuranosyl nucleosiden zijn nucleosiden waarin een pentofuranose-ring, dat wil zeggen een heterocyclische vijf-ring, welke is afgeleid van pentosesuikers, gebonden is aan de heterocyclische ring van een pyrimidine of purineba-se. Op elk van beide ringen kunnen substituenten aanwezig zijn. Ringatomen, evenals aanhangende hydroxy- en amino-groepen, kunnen vervangen zijn door andere atomen of groepen, waardoor een groot aantal mogelijke variaties gecreëerd wordt.
Verschillende pentofuranosyl nucleosiden zijn bekend vanwege hun antivirale aktiviteiten. Zo hebben nucleosiden met een 2-deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose gedeelte een potentiële antivirale aktiviteit tegen herpes virussen en vallen onder de meest aktieve anti-herpes agentia. Vergelijk De Clercq et al., Biochem. Pharmacol. 33, 2159 (1984). Een aantal van deze nucleosiden is reeds in vivo getest. Hun anti-virale aktiviteit is afhankelijk van de aanwezigheid van een virus-specifiek thymidine kinase, waardoor zij omgezet worden in de overeenkomende 5'-monofosfaatafgeleide. De monofosfaten worden verder gefosforyleerd door cellulaire enzymen naar trifosfaten, welke vervolgens het virale DNA polymerase remmen.
Overeenkomende base-modificaties van de natuurlijke 2'-deoxunucleosiden kunnen aan deze analoga anti-virale aktiviteit tegen herpes virussen verlenen. De aktiviteit van bijvoorbeeld 5-jood-21-deoxyuridine en E-5-(2-broomvinyl)-2'-deoxyuridine is overeenkomstig afhankelijk van een virus-specifiek thymidine kinase. Vergelijk De Clercq et al., in Developments in Anti-viral Chemotherapy, pagina's 21-42 /198Ch . Ed. Collier and Oxford. Acad. Press.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga, waarin een 4-gesubstitu-eerd-2,3,4-trideoxy-l,5-anhydrohexitol via zijn 2-positie gekoppeld is aan de heterocyclische ring van een pyrimidine of purinebase. Zij worden weergegeven door de formule I:
Figure NL9300058AD00031
(I) waarin B is een heterocyclische ring is, die is afgeleid van een pyrimidine of purinebase, en waarin X de betekenis heeft van een waterstofatoom, azido, F, Cl, Br, I, amino, -NHR2, -N(R2)2, -OR2, -SR2, of CN, waarbij R1 en R2 hetzelfde of verschillend zijn en waterstof, alkyl-, acyl- of fosfaat-groepen weergeven; waarbij alkyl- een rechte of vertakte keten, verzadigd of onverzadigd, gesubstitueerde of ongesubstitueerde koolwaterstofradicaal met 1 tot 20 koolstofatomen is; en acyl- een alkanoyl- of aroyl-groep is, waarbij alkanoyl- een alkylcarbonyl radicaal is, en waarbij alkyl- is zoals boven beschreven, en aroyl een benzoyl, gesubstitueerd benzoyl of naftoyl is; of waarin X waterstof is en er een dubbele binding gesitueerd is tussen de 3- en 4-positie van de 1,5-anhydrohexitol-ring.
De nucleoside analoga van formule I zijn nieuwe verbindingen. Zij vertonen een zekere overeenkomst met 2’-deoxypentofuranosyl nucleosiden van formule II waarin B, R1 en X dezelfde betekenis hebben als in formule I, behalve de vergroting van de ring met een methyleengroep tussen het ringoxyde en de koolstof, die gekoppeld is aan de base.
Figure NL9300058AD00032
(II)
Volgens de uitvinding is gevonden dat de nucleoside analoga van formule I opmerkelijke anti-virale eigenschappen tegen herpes en gerelateerde virussen vertonen. Verschillende analoga zijn selectief remmend voor herpes simplex virus type 1, herpes simplex virus type 2 en vaccinia virus. Derhalve is een nieuwe klasse van anti-herpes middelen gevonden.
Een aantal nucleoside analoga is reeds eerder door onszelf en andere beschreven, welke analoga een pyranose groep (evenals pentosen en hexosen) bevatten maar van geen enkele is beschreven dat hij anti-virale aktiviteiten bezit. Vergelijk Herderwijn et al., Nucleosides, Nucleotides 10, 119-127 (1991) (pentosen, 2-deoxy-2-fluorpentopyanosen, inactief); Herdewijn et al., Buil. Soc. Chim. Belg. 99 895-901 (1990) (hexosen, inactief); Kaluza et al., Acta Chem. Scand. 44., 294-296 (1990) en Hansen et al., Liebigs Ann.
Chem. 1079-1082 (1990) (3-azidopyranoïde analoga van AZT, inactief); Nord et al., J. Med. Chem. 30, 1044-1054 (1987) (2-deoxy-hexopyranosen, van inactief tot zeer lage activiteit) . Tot nu toe is van geen enkel hexose nucleoside gevonden dat het een substraat is voor cellulaire of virale kinasen en daardoor een anti-viraal effect vertoont. Insertie van een extra zuurstof of stikstof in de pentofuranose groep, waardoor analoga gecreëerd werden met een dioxaan of een morfolinegedeelte, verschaften de verkregen verbindingen eveneens geen gewenste anti-virale eigenschappen. Vergelijk Van Aerschot et al., Buil. Soc. Chim. Belg. 99, 769-777 (1990).
Het feit dat anti-virale aktiviteiten gevonden worden onder de nucleoside analoga van formule I moet als verrassend beschouwd worden, niettegenstaande hun configu-rationele analogie met nucleosiden van formule II. Het effect van het vergroten van de pentofuranosylring tot een l,5-anhydrohexitolring kon niet vooraf ingeschat worden. Dit wordt geïllustreerd door de afwezigheid van anti-virale eigenschappen in de bovengenoemde afgeleiden.
De uitvinding zal nu in meer detail beschreven worden. De verbindingen volgens de uitvinding zijn nucleosi- de analoga waarin een 4-gesubstitueerd-2,3,4-trideoxy-l,5-anhydrohexitol via zijn 2-positie gekoppeld is aan de heterocyclische ring van een pyrimidine- of purinebase. Zij kunnen worden weergegeven door de bovenstaande formule I, waarin B, R1 en x de boven aangegeven betekenissen hebben.
Het hexitol heeft het (D)-configuratie, en de base en de X-substituent hebben de (S)-configuratie.
Figure NL9300058AD00051
Groep B is afgeleid van een pyrimidine- of purinebase. Indien afgeleid van een pyrimidinebase kan hij weergegeven worden door formule III: (III) waarin X staat voor OH, NH2, of NHQ, Q is OH of alkyl, Y is H, F, Cl, Br, 0,_5 alkyl, haloethyl of CH=CH-R waarbij R halogeen weergeeft of C^_5 alkyl en haloethyl met l tot 4 F, Cl of Br atomen.
Wanneer B een heterocyclisch ring is, die is afgeleid van een purinebase, kan het een adenine-, guanine-, hy-poxanthine- of xanthine-ring zijn, eventueel gesubstitueerd door halogeen, 0,.5 alkyl of -CH=CH-R waarin R staat voor waterstof, halogeen of C^ alkyl.
Verder kunnen aza-, deaza-, deoxy- of deamino-analoga van elk van de genoemde heterocyclische ringen, eventueel met één of meer van bovengenoemde substituenten, aanwezig zijn in de verbindingen van formule I.
Substituenten R1 en X hebben de betekenissen die boven staan aangegeven.
De nucleoside analoga van de onderhavige uitvinding kunnen op verschillende wijze bereid worden. In een voorkeursmethode wordt eerst de op passende wijze beschermde overeenkomende (R1, R2) gesubstitueerde 1,5-anhydrohexitol-ring geproduceerd met een hydroxylgedeelte op zijn 2-positie in de (R) configuratie (formule IV).
\ρ—ο Η (XV)
ο C
Na aktivatie met een vertrekkende ("leaving”) groep veschaft nucleofiele verplaatsing met een purine- of pyrimi-dine-base, gevolgd door ontscherming, de gewenste nucleoside analoga (formule XIII). Substituenten op de 4-positie (positie X in formule I) kunnen geïntroduceerd worden volgens klassieke en bekende reactieschema's, die gebruikt worden voor introductie van substituenten X in formule II (21 — deoxypentofuranosyl nucleoside analoga).
De bereiding van de l,5-antiydrohexitol ring kan op overeenkomstige wijze op verschillende manieren uitgevoerd worden. Een voorkeursmethode wordt uiteengezet in het volgende schema.
De synthese start met glucose (V) welke omgezet wordt in tetra-O-acetyl-glucopyranosyl bromide (VI) volgens Kartha et al., J. Carbohydrate Chem. 9, 777-781 (1990).
Reductie wordt bereikt met tri-n-butyltinhydride [welke in situ gegenereerd kan worden uit de bistributyltin oxide en een polymethylhydrosiloxaan, volgens Kocienski et al., Carbohydrate Res. 110. 330-332 (1982)], of met andere reducerende middelen, die verbinding VII opleveren. Verwijdering van de acetylgroepen met natrium methoxide wordt gevolgd door introductie van een benzylideen beschermende eenheid in analogie met bescherming van methylglucoside, [Methods in Carbohydrate Chemistry, vol. 2, p. 208] waardoor verbinding VIII verkregen wordt, selectieve reactie van het hydroxyl op positie 2 is haalbaar door het volgen van voorafgaande aktivatie met dibutyltin oxide. Positie 2 kan ofwel selectief beschermd worden, bijvoorbeeld als een ester (bijvoorbeeld R = CH3C6H4C0) of kan gefunctionaliseerd worden met een leaving groep (bijvoorbeeld R = CH3C6H4S02, formule IX). Vervolgens wordt de hydroxylgroep op positie 3 verwijderd [(bijvoorbeeld door Barton deoxygenatie, zie Barton et al., Tetrahedron Lett. .30, 2619-2622 (1989)] waardoor de verbinding van formule X verkregen wordt.
Koppeling van de purine- of pyrimidine-base kan in hoofdzaak op drie manieren worden uitgevoerd: a) door nucleofiele vervanging van de leaving groep op positie 2 met de respectieve purine- of pyrimidine-base. Vergelijk bijvoorbeeld Medich et al., Tetrahedron Lett. 28, 4131-4134 (1987) b) door hydrolyse van de tijdelijke beschermende groep R, waardoor de verbinding van formule X verkregen wordt, waarbij R = H, gevolgd door alkylering van de purine-of pyrimidine-base onder gemodificeerde Mitsunobu condities. Vergelijk Jenny et al., Tetrahedron Lett. 32., 7029-7032 (1991) c) door het opbouwen van de heterocyclische base door standaardprocedures na introductie van een amine functionele groep in de (S) configuratie (formule XI). Voor een overzicht van het opbouwen van de base voor een carbocy-clisch amine vergelijk Marquez en Lim, Medicinal Res. Rev.
6, 1-40 (1986).
Het resulterende produkt van formule I kan gezuiverd worden door standaardprocedures. In het alternatieve geval kan een hydroxylgroep in de 3-positie onder reductie verwijderd worden na introductie van de base op de 2-positie.
Figure NL9300058AD00081
Zoals boven gesteld hebben de nucleoside analoga van de onderhavige uitvinding in het algemeen anti-virale akti-viteiten tegen herpes en gerelateerde virussen, zoals herpes simplex virus 1, herpes simplex type 2 en vaccinia virus. Op deze wijze kunnen zij met voordeel gebruikt worden voor de behandeling van de ziekten, die veroorzaakt worden door dergelijke virussen, in de humane en veterinaire geneeskunde.
Farmaceutische mengsels, welke de nucleoside analoga van de uitvinding als een aktief ingrediënt bevatten, kunnen de vorm hebben van poeders, suspensies, oplossingen, emulsies, evenals zalven en pasta's en kunnen gebruikt worden voor parenterale (intraveneuze, intradermale, intramusculai-re, intrathecale etc.) injecties, orale, rectale, intravagi-nale en intranasale toediening of om plaatselijk aan te brengen (bijvoorbeeld op huidbeschadigingen, mucosa en ogen). Dergelijke samenstellingen kunnen bereid worden door het combineren van het (de) aktieve ingrediënt(en) met farmaceutische acceptabele excipiënten welke normaal gebruikt worden voor dit doel. Dergelijke excipiënten kunnen waterige en niet-waterige oplosmiddelen, stabilisatoren, suspendeermiddelen, dispergeermiddelen, bevochtigingsmidde-len en dergelijke omvatten, en zullen bekend zijn aan de deskundige op farmaceutisch gebied. Verder kan de samenstelling eveneens geschikte additieven, zoals bijvoorbeeld polyethyleen glucolen, en, indien nodig, kleurstoffen, geur-stoffen en dergelijke bevatten.
De farmaceutische samenstellingen zullen bij voorkeur tenminste 0,1 gewichts/volume % van het aktieve ingrediënt bevatten. De eigenlijke concentratie zal afhankelijk zijn van de ziekte en van de gekozen toedieningsroute. In het algemeen zal deze concentratie liggen tussen 0,1 en 100%. Verder kan de dosis van het toe te dienen aktieve ingrediënt variëren tussen 0,1 mg en 100 mg per kg lichaamsgewicht .
De verbindingen volgens de uitvinding, evenals hun chemische synthese en de bereiding van de uitgangsmaterialen worden verder geïllustreerd in de volgende voorbeelden, welke echter niet de bedoeling hebben de uitvinding te beperken,
VOORBEELDEN
2.3.4.6- Tetra-O-acetvl-a-D-alucoDvranosYlbromide (1)
Deze verbinding werd bereid volgens Kartha et al., en Jennings, H., J. carbohydr. Chem. 9, 777-781 (1990).
2.3.4.6- Tetra-O-acetvl-l.5-anhvdro-D-qlucitol (2)
Aan een oplossing van 44,8 g van verbinding 1 (109 xninol) in droog diethyl ether werd 55 ml bistributyltin oxide (109 mmol) toegevoegd en een gelijke hoeveelheid polymethyl-hydrosiloxaan (55 ml). Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur onder stikstof. TLC-evaluatie na 3 uur (CH2C12 -MeOH 98:2) toonde dat al het aanwezige 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-O-glucopyranosylbromide omgezet was in een meer polair produkt. Vervolgens werd een oplossing van 15,80 g KF (2,5 eq, 272 mmol) in water toegevoegd en het mengsel heftig geroerd gedurende 15 minuten. Het Bu3SnF precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met diethylether. Na afscheiding van het water, werd de etherlaag gedroogd boven watervrij Na2S04 en drooggedampt. De verbinding van de titel (2) (30,06 g, 90,5 mmol; 83% opbrengst) werd verkregen na chromatografi-sche zuivering [l) CH2C12 hexaan 50:50; 2) CH2C12].
1.5-Anhvdro-4.6-O-benzvlideen-D-qlucitol (3)
Verwijdering van de beschermende groepen van 2 werd bereikt door behandeling van 30,06 g (90,5 mmol) van verbinding 2 met 400 ml 0,1 N NaOMe gedurende 2 uur bij kamertemperatuur. Het mengsel werd geneutraliseerd met azijnzuur en drooggedampt. Na CO verdamping met tolueen, werden 12,4 g (91 mmol) vers gedroogd ZnCl2 en 46,5 ml (455 mmol) benzal-dehyde toegevoegd en de suspensie heftig geroerd gedurende 1 tot 2 dagen bij kamertemperatuur.
Het mengsel werd in koud water gegoten en drie maal geëxtraheerd met ethyl acetaat. De gecombineerde organische laag werd gedroogd op watervrij Na2S04. Na filtratie en verwijdering van het oplosmiddel, werd de overmaat benzalde-hyde gedeeltelijk verwijderd onder vacuüm bij 70°C (olie-pomp). Het vaste residu werd verder gezuiverd door wassen op sen glazen trechter met n-hexaan, gevolgd door chromatogra-
Eische zuivering [1) hexaan - HC2C12, 1:1; 2) CH2C12; 3) 3H2C12 - MeOH, 98:2] waardoor 17,1 g (68 mmol) 75% opbrengst) van verbinding 3 verkregen werd.
Figure NL9300058AD00131
Figure NL9300058AD00141
Figure NL9300058AD00142
Figure NL9300058AD00143
Figure NL9300058AD00151
1.5- Anhvdro-4.6-0-benzvlideen-2-0-p-tolueensulfonvl-D-qluci-tol (4)
De glucitolafgeleide 3 (8,5 g, 33,67 mmol) en dibutyltin oxide (8,38 g, 367 mmol) werden gesuspendeerd in 250 ml benzeen. Het mengsel werd onder terugvloeikoeling verhit gedurende 16 uur met azeotrope verwijdering van water. Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd het residu opgelost in 150 ml watervrij dioxaan en werd 7,06 g (37,04 mmol) p-tolueensulfonyl toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uur tot 50°C verhit, hetgeen resulteerde in een kwantitatieve omzetting naar een minder polair produkt. Het mengsel werd geconcentreerd, geadsorbeerd aan celiet en gezuiverd door kolomchromatografie (CH2Cl2-hexaan, 1:1; CH2C12) tot een opbrengst van 11,22 g (27,6 mmmol, 82%) van verbinding 4 als een wit poeder.
EIMS m/e : 406 (M+) 400 MHz -½ NMR (DMS0-d6) δ 2.42 (s, 3H, CH3), 3.35-3.42 (m, 2H, H-4, H-5), 3.49 (t, J=UHz, 1H, H-la), 3.61 (m, 1H, H-6), 3.67 (m, 1H, H-3), 3.87 (dd, J=5.5Hz and 11Hz, 1H, H-Ιβ), 4.14-4.25 (m, 2H, H-2, H-6’), 5.05 (s, 1H, PhCH), 5.12 (d, J=5.5Hz, 1H, OH). 7.35-7.50 (m, 7H, arom-H), 7.85 (m, 2H, arom-H)ppm.
90MHz 13C NMR (DMS0-d6) δ 21.0 (CH3), 66.9, 67.6 (C-l, C-6), 70.7, 70.8 (C-3, C-5), 79.2, 80.4 (C-2, C-4), 100.7 (PhCH) + arom.
1.5- Anhvdro-4.6-0-benzvlideen-2-0-p-toluovl-D-alucitol (5)
Een suspensie van de suikerafgeleide 3 (8,5 g, 33,67 mmol) en dibutyltin oxide (8,38 g, 33,67 mmol) in 250 ml benzeen werd onder terugvloeikoeling gekookt gedurende 16 uur met azeotrope verwijdering van water. De oplossing werd geconcentreerd en 150 ml droog dioxaan werd toegevoegd, p-Toluoyl chloride (4,44 ml, 33,67 mmol) werd druppelgewijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd, geadsorbeerd aan celiet en gezuiverd door kolomchromatografie tot een opbrengst van 9,73 g (26,30 mmol, 78%) van verbinding 5 als een wit poeder.
1.5- Anhvdro-4.6-0-benzvlideen-3-deoxy-2-0“p-tolueensulfonvl-D-ribohexitol (6) A) 11,22 g (27,6 mmol) van de getosyleerde suiker 4 en 23,60 g (193 mmol) van 4-dimethylaminopyridine (DMAP) werden opgelost in 400 ml droog CH2C12. Het reactiemengsel werd gekoeld tot -40°C en onder hevig roeren werd 2,53 ml thiofosgeen (33,12 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd op kamertemperatuur gebracht. Na roeren gedurende l uur, werd 6,30 g (38,64 mmol) 2,4-dichloorfenol toegevoegd en werd het roeren gedurende 2 uur voortgezet. Het mengsel werd in 300 ml 1 M KH2P06 gegoten en twee maal geëxtraheerd met CH2C12.
De organische lagen werden gedroogd (Na2S0/.), de vluchtige stoffen onder vacuüm verwijderd en het residu gezuiverd door flashchromatografie (hexaan/CH2Cl2 8:2 naar CH2C12) B) de verkregen thiocarbonylverbinding werd opgelost in 300 ml watervrij tolueen. Na doorborrelen van de oplossing gedurende 10 minuten met N2 werd 7,84 ml (29,15 mmol) tri-n-butyltinhydride en 325 mg (2 mmol) 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) toegevoegd en het reactiemengsel bij 80°C overnacht verhit.
Het mengsel werd verdampt en gezuiverd op silicagel met een opbrengst van 6,90 g (17,67 mmol, 64%) van verbinding 6.
CIMS (NH3) m/e : 391 (MH+) 1.5- Anhvdro-4,6-0-benzvlideen-3-deoxv-2-0-p-toluonvl-D-ribohexitol (7)
De reactie werd uitgevoerd zoals beschreven voor de synthese van verbinding 6. Behandeling van 9,73 g (26,30 mmol) van het getoluoyeerde hexitol 5 leverde 6,79 g (19,73, 75%) van verbinding 7 op na chromatografische zuivering.
1.5- Anhvdro-4.6-Q-benzvlideen-3-deoxv-D-glucitol (8)
Verwijdering van de toluoylgroep van verbinding 7 werd bereikt door behandeling van 6,79 g (19,73 mmol) daarvan met 300 ml 0,1 M NaOMe gedurende 4 uur bij kamertemperatuur. Na neutralisatie en verdamping van de vluchtige stoffen werd het residu gezuiverd door kolomchromatografie (CH2C12 - MeOH 99:1) met een opbrengst van 3,72 g (15,81 mmol, 80%) van de bovengenoemde verbinding.
1.5- Anhvdro-4.6-0-benzvlideen-2-f adenin-9-vl)-2,3-dideoxv-D-arabinohexitol (9)
Een mengsel van 1,35 g (10 mmol) adenine, 400 mg natriumhydride (60% dispersie, 10 mmol) en 529 mg (2 mmol) 18-crown-6 in 60 ml droog DMF werd gedurende 1 uur bij 80°C geroerd. Na toevoeging van een oplossing van 1,95 g (5 mmol) van verbinding 6 in 30 ml watervrij DMF werd het roeren voortgezet gedurende 16 uur bij 100°C. Het reactiemengsel werd gekoeld en drooggedampt. Het residu werd opgelost in ethylacetaat (100 ml) en de organische fase werd gewassen met verzadigde NaHC03-oplossing (50 ml) en H20 (2 x 25 ml) , gedroogd en drooggedampt. Het vaste residu werd gezuiverd door kolochromatografie (CH2Cl2-MeOH, 97:3) met een opbrengst van 989 mg (2,8 mmol, 56% opbrengst) van verbinding 9. Een hoeveelheid van 190 mg (0,49 mmol, 9%) van het niet tosylaat 6, dat niet gereageerd had, werd teruggewonnen.
UV (MeOH) : λ^χ 262 nm (ε =11300) MS (m/e) ! 353 (M+) -½ NMR (CDC13 + DMSO-dg) δ 2.0-2.6 (m, H-3', H-3"), 3,5-4.55 (m, 5H), 4.94 (m, 1H), 5.57 (s, PhCH), 7.10 (br, NH2), 7.35 (m, 5H, Ph), 8.19 (s), 8.27 (s) (H-2, H-8)ppm.
13C NMR (CDCI3 + DMSO-dg; internal ref. TMS) δ 32.6 (C-3’), 50.4 (C-2’), 68.3, 69.1 (C-l’, C-6*>, 73.6, 74.0 (C-4\ C-5*), 101.2 (PhCH); 119.0 (C-5), 126.1, 127.8, 128.6, 137.6 (Ph). 139.0 (C-8), 149.5 (C-4), 152.5 (C-2), 156.1 (C-6)ppm.
1.5- Anhvdro-2-(adenin-9-vl) 2.3-dideoxy-D-arabinohexitol (10)
Het benzylideen gedeelte van verbinding 9 werd gehydrolyseerd door het verhitten van 989 mg (2,8 mmol) daarvan in 100 ml 80% azijnzuur bij 80°C gedurende 3 uur. Na verdamping en co-verdamping met tolueen werd het residu opgelost in water en gewassen met diethylether. De waterlaag werd verdampt en het residu werd gekristalliseerd uit MeOH-
Et20 met een opbrengst van 602 mg (2,27 mmol, 81% opbrengst) van verbinding 10.
smp : 237-239°C
UV (MeOH) : Amax 261 nm (£=13500) CIMS (NH3) m‘/e : 266 (MH+), 136 (BH2+) NMR (DMSO-dg) δ 1.7-2.4 (m, H-3’, H-3’). 3.2-4.3 (m, 6H), 4.53-5.02 (m, H-5’ , 4' -OH, 6’-0H), 7.25 (br s, NH2). 8.16 (s), 8.31 (s) (H-2, H-8)ppm.
13C NMR (DMSO-dg) δ 36.0 (C-3’), 50.2 (C-2’)t 60.6, 60.9 (C-4* , C-6’), 68.1 (C-l’), 83.1 (C-5'), 118.2 (C-5), 139.7 (C-8), 149.4 (C-4), 152.5 (C-2), 156.1 (C-6)ppm.
Anal.
1.5- Anhvdro-4.6-0-benzvlideen-2- (2-amino-6-chloorpurin-9“ vl)-2.3-dideoxv-D-arabinohexitol (11)
Het 1,5-anhydrohexitol 6 (1,56 g, 4 mmol) en 848 mg (5 mmol) 2-amino-6-chloropurine werden opgelost in 30 ml watervrij DMF waaraan 830 mg (6 mmol) watervrij caliumcarbo-naat en 530 mg (2 mmol) l8-crown-6 waren toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 uur bij 120°C geroerd waarna de vluchtige stoffen onder vacuüm verwijderd werden en het residu geadsorbeerd werd aan silicagel. De zuivering leverde 295 mg (0,76 mmol, 90%) van de verbinding 11 op.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 1.86-2.32 (m, H-3’), 2.45-2.75 (m, H-3"), 3.5-3.9 (m, 3H), 4.07 (dd, J=2.6Hz and 13Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 5.30 (s, NH2), 5.48 (s, PhCH), 7.2-7.5 (m, Ph), 8.27 (s, H-8)ppm.
13C NMR (CDCI3) δ 32.8 (C-3’), 50.8 (C-2’), 68.8, 69.2 (C-6’, C-l’), 73.7, 74.6 (C-4’, C-5’), 101.9 (PhCH), 125.9, 128.1, 128.9, 137.0 (Ph), 126.1 (C-5), 141.1 (C-8), 151.5 (C-6), 153.5 (C-4), 159.0 (C-2)ppm.
1.5- Anhvdro-2-(2-amino-6-chloorpurine-9-vl)-2.3-dideoxv-D-arabinohexitol (12)
De verkregen verbinding 11 (295 mg, 0,76 mmol) werd verhit in 50 ml 80% azijnzuur bij 80°C tot volledige hydrolyse van het benzylideengedeelte. Verdamping en co-verdam-ping met tolueen liet een olie achter welke gezuiverd werd op silicagel (CH2Cl2~MeOH 9:1). Het produkt dat precipiteerde na concentratie van het eluaat leverde 145 mg (0,48 mmol, 63%) van verbinding 12 op.
UV (MeOH) Amax 224 (27000), 249 (6100), 310 (8000) run •‘'H NMR (DMS0-d6) δ 1.7-2.5 (H-3\ H-3"), 3.94 (J=llHz, ). 4.18 (J=12Hz), 4.67 (t, J=5.5Hz, 6*-0H), 4.95 (d, J=5.2Hz, 4’-0H), 6.95 (s, NH2), 8.30 (s, H-8)ppm.
13C NMR (DMSO-dg) 6 35.7 (C-3’), 50.3 (C-2’), 60.5, 60.7 (C-4’, C-6’), 67.8 (C-l’), 83.0 (C-5’), 123.0 (C-5), 141.9 (C-8), 149.5 (C-6), 154.0 (C-4), 159.8 (C-2)ppm.
1.5- Anhydro-2-(quanin-9-vl)-2,3-dideoxv-D-arabinohexitol (13)
Een mengsel van 145 mg (0,48 mmol) van verbinding 12 en 0,5 ml van een suspensie van adenosine deaminase in 100 ml 0,05 M fosfaatbuffer, pH 7,5 werd geïncubeerd gedurende 4 uur bij 30°C. Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot ongeveer 15 ml en het precipitaat werd afgefiltreerd. Re-kristallisatie uit water leverde 50 mg analytisch zuivere verbinding 13 op. De filtraten werden gebracht op een XAD kolom (25 x 2 cm), welke geëlueerd werd met water, gevolgd door MeOH-water (3:1). Verdamping gaf een extra 70 mg van verbinding 13 als een wit produkt, tot een totaal van 0,43 mmol (89%). smp UV (MeOH) CIMS ( ) m/e : (282 (MH+) 1H NMR (DMSO-dg ) δ 4.52 (br, 6’-0H), 4.9 (br, 4’-0H), 6.56 (br, NH2), 7.87 (s, H-8)ppm.
13C NMR (DMSO-dg) δ 36.3 (C-3’), 50.2 (C-2’), 61.0, 61.2 (C-4’, C-6’), 68.4 (C-l’), 83.2 (C-5’), 116.3 (C-5), 136.9 (C-8), 151.5 (C-4), 154.1 (C-2), 157.9 (C-6)ppm.
Anal. (CiiH15N504)
Berekend : c, 46.97; h, 5.38; n, 24.90
Gevonden : C, 46.73; H, 5.40; N, 24.58 1.5- Anhydro-2.3-dideoxv-2-(5-iooduracil-l-vl)-D-arabinohexi-tol (18)
Een mengsel van 2,60 g (10 mmol) van het natriumzout van 5-jooduracil [bereid volgens Colla L. et al., Eur. J. Med. Chem., 17, 569 (1982)], 1,95 g (5 mmol) ruw tosylaat 6 en 528 mg (2 mmol) 18-crown-6 in 80 ml droog DMF wérd geroerd bij 100eC gedurende 16 uur. Het reactiemengsel werd gekoeld en drooggedampt. Het residu werd opgelost in 100 ml EtOAc en de organische laag werd achtereenvolgens gewassen met verzadigde NaHC03-oplossing (50 ml) en water (3 x 50 ml), gedroogd en drooggedampt. Kolomchromatografie (CH2C12-MeOH, 98:2) leverde 958 mg (2,1 mmol, 42%) opbrengst van verbinding 16 op in de vorm van een olie en 371 mg (0,95 mmol) van het tosylaat, dat niet gereageerd had, werd teruggewonnen .
De verkregen olie werd verhit in 100 ml 80% azijnzuur bij 80°C tot volledige hydrolyse van het benzylideenge-deelte. Het mengsel werd verdampt en co-verdampt met tolueen en gezuiverd door kolomchromatograf ie (CH2Cl2-MeOH 90:10) met een opbrengst van 408 mg (1,11 mmol, 53%) van de verbinding 18 welke uit MeOH kristalliseerde, smp 219-220°C UV (MeOH) Amax 282 nm CIMS (NH3) mIe : 369 (MH+) 1H NMR (DMSO-dg) δ 1.53-2.42 (m, H-3, H-3’). 2.8-4.2 (m, 6H), 4.53 (m, 1H), 8.47 (s, H-6)ppm.
13C NMR (DMSO-dg) δ 35.3 (C-3’), 51.4 (C-2’), 60.7, 61.1 (C-4’, C-6’), 67.2 (C-l’), 68.3 (C-5), 82.7 (C-5’), 147.9 (C-6), 150.9 (C-2), 160.9 (C-4)ppm.
Anal. (C10H13N205l x 0.75 H20) :
Berekend : c, 31.47; H, 3.83; N, 7.34
Gevonden : c, 31.83; H, 4.14; N, 7.03 1.5-Anhvdro-2.3-dideoxv-2-(thvmin-l-vl)-D-arabinohexitol (17)
De bovengenoemde verbinding werd op dezelfde wijze gesynthetiseerd uit verbinding 6 maar in zeer bescheiden opbrengsten. Betere resultaten worden verkregen wanneer wordt uitgegaan van de alcohol 8.
Een suspensie van 2,40 g (10,46 mmol) van N3-ben-zoylthymine [bereid volgens Cruickshank et al., Tetrahedron Lett. 25, 681-684 (1984)], 1,23 g (5,23 mmol) van de alcohol 8 en 3,43 g (13,08 mmol) trifenylfosfine in 100 ml watervrij dioxaan werd behandeld met 2,06 ml (13,08 mmol) diethylazo-dicarboxylaat (DEAD) in 15 ml watervrij THF. De oplossing werd overnacht geroerd bij kamertemperatuur waarna de vluchtige stoffen werden verwijderd onder vacuüm. Het residu werd opgenomen in 100 ml methanol verzadigd met ammonia. Verdamping en σο-verdamping met tolueen lieten en olie achter welke gezuiverd werd op silicagel (CH2Cl2-MeOH 98:2). Dit leverde 3,5 g ruwe verbinding 15 op, welke eveneens hydrazine dicarboxylaat bevatte.
De ruwe verbinding 15 werd opgenomen in 50 ml 80% azijnzuur en gedurende 5 uur bij 80°C verhit. Na verdamping en co-verdamping met tolueen werd het residu opgelost in water en geëxtraheerd met ether. De waterlaag werd geconcentreerd en gezuiverd op silicagel (CH2Cl2-MeOH, 93:7). Kristallisatie uit Me0H-Et20 leverde 671 mg van verbinding 17 op als wit kristallen (2,62 mmol, 50% totale opbrengst), smp 169-171°C UV (MeOH) Amax 272 nm (9500) CIMS (iC4H10) m/e : 257 (MH+) XH NMR (DMSO-dg) δ 1.77 (s, CH3), 1.6-2.5 (m, H-3’, H-3"), 3.05-3.30 (m, 1H). 3.4-4.1 (1, 5H), 4.52 (m, 1H), 4.65 (t, J=5.7Hz, 6’-0H), 4.89 (d, J=5Hz, 4’-OH), 7.88 (S, H-6), 11.25 (br, NH)ppm.
13C NMR (DMSO-dg) 8 12.3 (CH3), 35.2 (C-3’), 50.1 (C-2’), 60.3. 60.8 (C-4’, C-6’), 66.9 (C-l*), 82.4 (C-5’), 108.3 (C-5). 138.9 (C-6), 150.9 (C-2), 163.8 (C-4)ppm.
Anal. (C^^H]_gN205 x 0.5 H2O)
Berekend : c, 49.81; H, 6.46; N, 10.56 Gevonden : c, 49.84; H. 6.52; N, 10.55 1.5-Anhvdro-2-(cvtosin-l-vl)-2,3-dideoxv-D-arabinohexitol (20)
Een suspensie van 2,15 g (10 mmol) van N4-benzoylcy-tosine [bereid volgens Brown et al., J. Chem. Soc. 2384 (1956)], 1,18 g (5 mmol) van de alcohol 8 en 3,28 g (12,5 mmol) trifenylfosfine in 100 ml watervrij dioxaan werden behandeld met 1,97 ml (12,5 mmol) diethylazodicarboxylaat in 20 ml watervrij THF gedurende 15 uur bij kamertemperatuur.
Na verwijdering van de vluchtige stoffen werd het residu opgenomen in 100 ml EtOAc en tweemaal gewassen met 50 ml water.
De organische laag werd gedroogd op watervrij Na2S04, verdampt en geadsorbeerd aan silicagel. Zuivering door kolomchromatografie leverde 800 mg (1,85 mmol, 37%) van het ruwe l,5-anhydro-4,6-0-benzylideen-2,3-dideoxy-2-(N4-benzoylcytosin-l-yl)-D-arabinohexitol.
De benzoylgroep werd verwijderd door behandeling met 70 ml NH3/MeOH gedurende 5 uur bij kamertemperatuur. Verdamping liet een olie achter die werd gezuiverd op silicagel (CH2Cl2-MeOH 98:2) tot een opbrengst van 400 mg van de gedebenzoyleerde afgeleide als een olie.
De verkregen olie werd behandeld met 50 ml 80% azijnzuur bij 80°C gedurende 5 uur. Na verdamping en coverdamping met tolueen werd het residu opgelost in water en gewassen met diethylether. De waterlaag werd verdampt en het precipitaat werd gekristalliseerd uit Me0H-Et20 met een opbrengst van 234 mg van de verbinding 20 (0,97 mmol, 80%). UV (MeOH) λmax 276 nm (8200) CIMS (iC^xo) m/e : 242 (MH+) ΧΗ NMR (DMSO-dg) 5 1.47-1.87 (m, H-3), 1.91-2.28 (m, H-3’), 2.95-3.30 (m, 1H, H-2), 3.35-4.10 (m. 5H), 4.52 (m, 2H, 6’-0H + H-5’), 4-85 (d, J=4.8Hz, 4 ’ -OH), 5.66 (d, J=7.5Hz, H-5), 6.99 (s, NH2) * 7.97 (d, J=7.5Hz, H-6)ppm.
13C NMR (DMSO-dg) 8 35.7 (C-3’), 51.5 (C-2’), 61.0, 61.2 (C-4\ C-6’), 67.9 (C-l’). 82.9 (C-5’), 93.7 (C-5), 144.3 (C-6), 156.3 (C-2), 165.7 (C-4)ppm.
Anal. (C10H15N3O4)
Berekend : c, 49.79; H, 6.27; N, 17.42 Gevonden : C, 49.85; H, 6.27; N, 17.20
De anti-virale aktiviteit van de verbindingen volgens de uitvinding ten opzichte van herpes en verwante virussen wordt geïllustreerd door de volgende proeven. In deze proeven werd het effect van de 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogs volgens de uitvinding op de groei en opbrengst van virus in celkweken bepaald.
De gebruikte verbindingen worden beschreven in de voorbeelden samen met een aantal goede bekende anti-herpes-middelen uit de stand van de techniek dat wil zeggen BVDU of E-5-(2-broomvinyl)-21-deoxyuridine, Ribavirin of l-ribofura-nosyl-3-carbamoyl-l,2,4-triazol, (S)DHPA of (S)—9—(2,3— dihydroxypropyl)-adenine, en C-c3 Ado of carbocyl 3-deaza adenosine.
De verbindingen werden beproefd tegen herpes simplex virus type 1 (HSV-1), herpes simplex virus 2 (HSV-2) en vaccinia virus (W). Deze virussen werden gegroeid in humane embryonale huidspier (E6SM) fibroblastcelkweken.
De proeven waren gebaseerd op de remming van virus geïnduceerde cytopathogenisiteit in celkweken. Een standaardprocedure in beschreven door De Clercq et al., J.
Infect. Dis. 141. 463 (1980) welke hierin bij wijze van referentie wordt opgenomen.
Proef 1
In deze proef werd de remmende aktiviteit van de testverbindingen tegen virussen gemeten in E6SM celkweken.
De cellen werden gegroeid tot confluentie in microtiter (R) platen en daarna geïnoculeerd met 100 CCID50 virus, waarbij een CCID50 van het virus overeenkomt met de virus dosis die vereist is voor het infecteren van 50% van de celkweken. Na een virusadsorptieperiode van een uur werd overblijvend virus verwijderd en werden de celkweken geïncubeerd en aanwezigheid van verschillende concentratie van de testverbindingen (variërende van 0,001 ^g/ml tot 400 μg/ml). Voor elk viruscelsysteem, werd de ED50 bepaald, dat wil zeggen de concentratie van verbinding die vereist is voor het onderdrukken van het cytopathisch effect van het virus met 50%. Dit cytopathisch effect werd genoteerd zodra het voltooiing bereikte in de niet-behandelde virus-infecteerde celkweken. Verder werd de minimale cytotoxische concentratie van elke verbinding gemeten. De resultaten staan weergegeven in tabel
Proef 2
Verder werd het remmend effect van de testverbindin-gen op virusvermenigvuldiging in E6sm celkweken gemeten, met gebruikmaking van herpes simplex virussen die een specifiek thymidine kinase misten. Drie verschillende stammen werden gebruikt: TK* Cheng, TK' Field en een klinisch geïsoleerde stam VMW/837. De resultaten worden getoond in tabel II.
Tabel I
Cytotoxiciteit en anti-virale aktiviteit van nucleoside analoga in humane embryonale huidspier (E6SM) fibroblastkwe-ken
Figure NL9300058AD00251
a Vereist voor het veroorzaken van een microscopisch detec teerbare verandering van normale celmorfologie b Vereist voor het verminderen van virus-geïnduceerde cyto pathogeniciteit met 50% H O O O. Γ R P.
Tabel II
Cytotoxiciteit en anti-virale aktiviteit van nucleoside analoga in humane embryonale huidspier (e6sm) fibroblastkwe-ken
Figure NL9300058AD00261
a Vereist voor het veroorzaken van een microscopisch detec teerbare verandering van normale celmorfologie b Vereist voor het verminderen van virus-geinduceerde cyto pathogeniciteit met 50%

Claims (14)

  1. (1) waarin : B een heterocyclische ring is die is afgeleid van de groep die bestaat uit pyrimidine- en purinebasen, en X staat voor waterstof, azido, F, Cl, Br, I, amino, -NHR2, -N(R2)2, -OR2, -SR2 or CN; waarbij R1 en R2 hetzelfde of verschillend zijn en waterstof, alkyl, acyl of fosfaatgedeelten weergeven; waarbij : - alkyl een rechte of vertakte keten, verzadigde of onverzadigde, gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde koolwaterstofradicaal met 1 tot 20 koolstofatomen is en - acyl een alkanoyl or aroyl gedeelte is, waarbij alkanoyl een alkyl carbonyl radicaal is, waarin alkyl is zoals boven beschreven en aroyl staat voor een benzoyl, gesubstitueerd benzoyl of naftoyl; of X staat voor waterstof en een dubbele binding die gesitueerd tussen de 3- en 4-positie van de 1,5-anhydrohexitol ring.
  2. 2. 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hexitol de D-configura-tie heeft, en het basegedeelte en de X substituent beiden de (S)-configuratie hebben.
  3. 3. 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X staat voor hydroxyl in de (S)-configuratie.
  4. 4. 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga volgens conclusie 1, met Het kenmerk, dat de heterocyclische ring, die is afgeleid van de groep die bestaat uit pyrimidine- en purinebasen weergegeven wordt door de formule III
    Figure NL9300058AC00281
    (III) waarin : X staat voor OH, NH2, NHQ, waarbij : Q staat voor OH of 0,.5 alkyl; Y staat voor H, F, Cl, Br, 0,.5 alkyl, haloethyl, CH=CH-R, waarbij R staat voor waterstof, halogeen of 0,.5 alkyl en haloethyl 1 tot 4 F, Cl of Br atomen bevat.
  5. 5. 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de heterocyclische ring die is afgeleid van de groep, die bestaat uit pyrimidine- en purinebasen gekozen is uit de groep, die bestaat uit gesubstitueerd en niet-gesubstitueerd adenine, guanine, hypoxan-thine en xanthine.
  6. 6. 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat aza-, deaza-, deoxy- of deamino-analoga van elk der heterocyclische ringen, bij voorkeur met één of meer substituent, zoals gedefinieerd in een van de voorgaande conclusies, aanwezig zijn in de verbindingen van formule I.
    1. 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogs, weergegeven door de algemene formule I
    Figure NL9300058AC00271
  7. 7. Werkwijze voor het bereiden van 1,5-anhydrohexitol analoga weergegeven door de algemene formule I waarin :
    Figure NL9300058AC00282
    B een heterocyclische ring is die is afgeleid van de groep die bestaat uit pyrimidine- en purinebasen, en X staat voor waterstof, azido, F, Cl, Br, I, amino, -NHR2, -N(R2)2, -OR2, -SR2 or CN; waarbij R1 en R2 hetzelfde of verschillend zijn en waterstof, alkyl, acyl of fosfaatgedeelten weergeven; waarbij : - alkyl een rechte of vertakte keten, verzadigde of onverzadigde, gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde koolwaterstofradicaal met 1 tot 20 koolstofatomen is en - acyl een alkanoyl or aroyl gedeelte is, waarbij alkanoyl een alkyl carbonyl radicaal is, waarin alkyl is zoals boven beschreven, en aroyl staat voor een benzoyl, gesubstitueerd benzoyl of naftoyl; of X staat voor waterstof en een dubbele binding die gesitueerd is tussen de 3- en 4-positie van de 1,5-anhydrohexi-tol ring waarbij de werkwijze de stappen omvat van : a) het eerst vervaardigen van geschikt beschermde 1,5-anhydrohexitol afgeleiden weergegeven door de algemene formules X, XI en XIII
    Figure NL9300058AC00291
    X XI XIII waarbij R1 en R2 beschermende groepen weergeven (bijvoor-veeld R,, R2 = C6H5-CH=), en R een leavingfunctie weergeeft (bijvoorbeeld R=S02CH3, S02C6H4CH3, S02C6H4Br) of R=H b) het gebruik maken van de afgeleiden X voor alkylering van een heterocyclische ring, die is afgeleid van de groep van pyrimidine- en purinebasen; c) het gebruik maken van de afgeleiden XI voor het opbouwen van een heterocyclische ring uit het amine; en d) het gebruiken van de afgeleide xm, waarin P staat voor -OR waarbij R een leavingfunctie weergeeft, zoals boven genoemd, of P en N onderdeel zijn van een epoxidering, voor introductie van de heterocyclische ring op de 2-positie gevolgd door verwijdering van de hydroxylgroep op de 3-positie.
  8. 8. Farmaceutische compositie met anti-virale aktivi-teit tegen herpesvirussen, poxvirussen en verwante virussen, welke compositie omvat als een aktief ingrediënt, een 1,5-anhydrohexitol nucleoside-analoga van formule I, waarin : B een heterocyclische ring is die is afgeleid van de groep die bestaat uit pyrimidine- en purinebasen, en X staat voor waterstof, azido, F, Cl, Br, I, amino, -NHR2, -N(R2)2, -OR2, -SR2 or CN; waarbij R1 en R2 hetzelfde of verschillend zijn en waterstof, alkyl, acyl of fosfaatgedeelten weergeven; waarbij : - alkyl een rechte of vertakte keten, verzadigde of onverzadigde, gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde koolwaterstofradicaal met 1 tot 20 koolstofatomen is en - acyl een alkanoyl or aroyl gedeelte is, waarbij alkanoyl een alkyl carbonyl radicaal is, waarin alkyl is zoals boven beschreven, en aroyl staat voor een benzoyl, gesubstitueerd benzoyl of naftoyl; of X staat voor waterstof en een dubbele binding die gesitueerd is tussen de 3- en 4-positie van de l,5-anhydrohexi-tol ring.
  9. 9. Farmaceutische compositie volgens conclusie 8, gekenmerkt door anti-virale aktiviteit tegen herpesachtige virussen, die gekozen zijn uit de groep die bestaat uit herpes simplex virus type 1 (HSV-1), herpes simplex virus type 2 (HSV-2), Varicella zoster virus (VZV) en cytomegalovirus (CMV), evenals tegen poxvirussen, bijvoorbeeld vacci-niavirus (W).
  10. 10. Farmaceutische compositie volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de compositie het aktieve ingrediënt bevat in een concentratie tussen ongeveer 0,1 en 100 ge-wichts %.
  11. 11. Farmaceutische compositie volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de compositie de vorm heeft, die is gekozen uit de groep die bestaat uit poeders, suspensies, oplossingen, sprays, emulsies, zalven en crèmes.
  12. 12. Gebruik van de 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga van formule I zoals gedefinieerd in conclusie 1 als een middel met biologische aktiviteit.
  13. 13. Gebruik van 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga van formule I zoals gedefinieerd in conclusie l als een middel met anti-virale aktiviteit tegen herpes virussen, poxvirussen en verwante virussen.
  14. 14. Gebruik van 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga van formule I zoals gedefinieerd in conclusie 1 voor de bereiding van een farmaceutische compositie met anti-virale aktiviteit tegen herpes virussen, poxvirussen en verwante virussen.
NL9300058A 1992-06-18 1993-01-12 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan. NL9300058A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92201803 1992-06-18
EP92201803 1992-06-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL9300058A true NL9300058A (nl) 1994-01-17

Family

ID=8210706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9300058A NL9300058A (nl) 1992-06-18 1993-01-12 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US5607922A (nl)
EP (1) EP0646125B1 (nl)
JP (1) JPH08501071A (nl)
AT (1) ATE166655T1 (nl)
AU (1) AU671129B2 (nl)
CA (1) CA2138415A1 (nl)
DE (1) DE69318836T2 (nl)
DK (1) DK0646125T3 (nl)
ES (1) ES2117134T3 (nl)
GR (1) GR3027651T3 (nl)
NL (1) NL9300058A (nl)
WO (1) WO1993025565A1 (nl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06263793A (ja) * 1993-03-04 1994-09-20 Asahi Breweries Ltd ピラノース型ヌクレオシド誘導体
JP2000505778A (ja) * 1994-08-17 2000-05-16 スティヒティング・レガ・ヴェー・ゼット・ウェー 核酸に関する配列特異的結合性オリゴマーおよびアンチセンスストラテジーにおけるそれらの用途
HUT77436A (hu) * 1994-10-05 1998-04-28 Darwin Discovery Limited Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
WO1997030064A1 (en) * 1996-02-16 1997-08-21 Stichting Rega Vzw Hexitol containing oligonucleotides and their use in antisense strategies
US20050053976A1 (en) * 1996-06-06 2005-03-10 Baker Brenda F. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20040266706A1 (en) * 2002-11-05 2004-12-30 Muthiah Manoharan Cross-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20040171032A1 (en) * 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Non-phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20040161844A1 (en) * 1996-06-06 2004-08-19 Baker Brenda F. Sugar and backbone-surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US20040203024A1 (en) * 1996-06-06 2004-10-14 Baker Brenda F. Modified oligonucleotides for use in RNA interference
US20050118605A9 (en) * 1996-06-06 2005-06-02 Baker Brenda F. Oligomeric compounds having modified bases for binding to adenine and guanine and their use in gene modulation
US20040161777A1 (en) * 1996-06-06 2004-08-19 Baker Brenda F. Modified oligonucleotides for use in RNA interference
US20040171030A1 (en) * 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Oligomeric compounds having modified bases for binding to cytosine and uracil or thymine and their use in gene modulation
US20050042647A1 (en) * 1996-06-06 2005-02-24 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US7812149B2 (en) * 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US9096636B2 (en) * 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US5898031A (en) * 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US20040171028A1 (en) * 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
JP2003508533A (ja) * 1999-09-10 2003-03-04 スティヒティング・レガ・ヴェー・ゼット・ウェー 炭素環式ヌクレオシドとその製造方法
US7138531B2 (en) * 2001-10-15 2006-11-21 Kemin Pharma B.V.B.A. Preparation and use of carbohydrate-based bicyclic ring structures with antimicrobial and cytostatic activity
US9150606B2 (en) * 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
WO2004041889A2 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
WO2004044136A2 (en) * 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2’-modified nucleosides for use in gene modulation
US9150605B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
US7560231B2 (en) 2002-12-20 2009-07-14 Roche Molecular Systems, Inc. Mannitol and glucitol derivatives
CA2463719A1 (en) 2003-04-05 2004-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Nucleotide analogs with six membered rings
WO2005044976A2 (en) * 2003-06-20 2005-05-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds for use in gene modulation
US8569474B2 (en) * 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
EP1765415A4 (en) * 2004-06-03 2010-03-24 Isis Pharmaceuticals Inc OLIGOMERIC COMPOUNDS FACILITATING THE "RISC" LOAD
US8394947B2 (en) * 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
US7884086B2 (en) * 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
JP5342881B2 (ja) * 2006-01-27 2013-11-13 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ６−修飾された二環式核酸類似体
CN103554205A (zh) * 2006-05-05 2014-02-05 Isis制药公司 调节gccr的表达的化合物和方法
US7666854B2 (en) * 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
AU2007249349B2 (en) * 2006-05-11 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs
WO2009023855A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
US8530640B2 (en) * 2008-02-07 2013-09-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
WO2010091308A2 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
WO2010090969A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
US8496917B2 (en) * 2009-11-13 2013-07-30 Sytheon Ltd Compositions and methods for improving skin appearance
EP2601204B1 (en) 2010-04-28 2016-09-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
DK2756080T3 (da) 2011-09-14 2019-05-20 Translate Bio Ma Inc Multimeriske oligonukleotidforbindelser
WO2015168172A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified oligomeric compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK167377B1 (da) * 1985-09-17 1993-10-25 Wellcome Found 3'-azidopyrimidinnucleosider eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf til anvendelse ved behandling af eller profylakse for en human retrovirusinfektion
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
SE8802687D0 (sv) * 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
DD293498A5 (de) * 1989-07-20 1991-09-05 Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993025565A1 (en) 1993-12-23
ATE166655T1 (de) 1998-06-15
CA2138415A1 (en) 1993-12-23
GR3027651T3 (en) 1998-11-30
JPH08501071A (ja) 1996-02-06
EP0646125B1 (en) 1998-05-27
ES2117134T3 (es) 1998-08-01
EP0646125A1 (en) 1995-04-05
AU4301393A (en) 1994-01-04
AU671129B2 (en) 1996-08-15
DK0646125T3 (da) 1999-03-22
US5668113A (en) 1997-09-16
US5607922A (en) 1997-03-04
DE69318836D1 (de) 1998-07-02
DE69318836T2 (de) 1999-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL9300058A (nl) 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan.
EP0243670B1 (en) Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
US6833361B2 (en) Nucleosides having bicyclic sugar moiety
Martin et al. Synthesis and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1)
Verheggen et al. Synthesis and antiherpes virus activity of 1, 5-anhydrohexitol nucleosides
AU613026B2 (en) 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives
DE60005502T2 (de) 4'-c-ethynyl-purin-nukleoside
JPH0723394B2 (ja) 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JPH0662663B2 (ja) デスアザプリン―ヌクレオシド―誘導体
HU203363B (en) Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CA2085345C (en) Pyrimidine nucleoside derivatives
GB2260319A (en) Nucleoside ester antiviral agents
GB2125401A (en) Desoxyuridine derivatives and their use as pharmaceuticals
Manta et al. Synthesis of 4, 6-dideoxy-3-fluoro-2-keto-β-D-glucopyranosyl analogues of 5-fluorouracil, N6-benzoyl adenine, uracil, thymine, N4-benzoyl cytosine and evaluation of their antitumor activities
JP6767011B2 (ja) 抗ｄｎａウィルス活性などの生理活性を有するヌクレオシド誘導体
DE60204859T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2'-Halo-beta-L-arabino-furanosylnucleosiden
JPS6310787A (ja) ヌクレオシド類縁体、その製造法および抗ウイルス剤
Kumar et al. Synthesis of 5-[1-hydroxy (or methoxy)-2-bromo (or chloro) ethyl]-2'-deoxyuridines and related halohydrin analogs with antiviral and cytotoxic activity
EP0291230A2 (en) 1-(2-(Hydroxymethyl)-cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
US5644043A (en) 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates
US5817639A (en) Purine 4'-thioarabinonucleosides
US5126347A (en) Isomeric dideoxynuclesides
JP6983814B2 (ja) 抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体
EP0617046A1 (en) Nucleoside derivatives and antiherpes composition
EP0095292A1 (en) 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections"

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed