JPH0649650B2 - ４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする用途 - Google Patents
４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする用途Info
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- JPH0649650B2 JPH0649650B2 JP2127529A JP12752990A JPH0649650B2 JP H0649650 B2 JPH0649650 B2 JP H0649650B2 JP 2127529 A JP2127529 A JP 2127529A JP 12752990 A JP12752990 A JP 12752990A JP H0649650 B2 JPH0649650 B2 JP H0649650B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル−イミダゾリウム−５−オレイト(4-carbamoyl-1-
β-D-ribofuranosyl imidazolium-5-olate)を有効成分
とする多発性硬化症(Multiple Sclerosis)治療剤に関す
る。
シル−イミダゾリウム−５−オレイト(4-carbamoyl-1-
β-D-ribofuranosyl imidazolium-5-olate)を有効成分
とする多発性硬化症(Multiple Sclerosis)治療剤に関す
る。
４−カルボモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミ
ダゾリウム−５−オレイトは、オイペニシリウム(Eupen
icillum)属に属するオイペニシリウム・ブレフェルディ
アナム(Eupenicillium brefeldianum)Ｍ−２１６６株
（ＦＥＲＭ Ｐ−１１０４）の培養液より発見された核
酸関連物質で、一般名ミゾリビンといわれ、水に易溶
で、２００℃付近で褐色発泡分解する弱酸性物質で、そ
の製造法として種々の方法が知られている〔J.Antibiot
ics.,27,(10),775(1974)、Chem.Pharm.Bull.,23,245(197
5)、特開昭48-56894号公報、特開昭51-1693号公報、特
開昭50-121275号公報、特開昭50-121276号公報等〕。
ダゾリウム−５−オレイトは、オイペニシリウム(Eupen
icillum)属に属するオイペニシリウム・ブレフェルディ
アナム(Eupenicillium brefeldianum)Ｍ−２１６６株
（ＦＥＲＭ Ｐ−１１０４）の培養液より発見された核
酸関連物質で、一般名ミゾリビンといわれ、水に易溶
で、２００℃付近で褐色発泡分解する弱酸性物質で、そ
の製造法として種々の方法が知られている〔J.Antibiot
ics.,27,(10),775(1974)、Chem.Pharm.Bull.,23,245(197
5)、特開昭48-56894号公報、特開昭51-1693号公報、特
開昭50-121275号公報、特開昭50-121276号公報等〕。
また４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−
イミダゾリウム−５−オレイト（以下、ミゾリビンと略
称する）は、免疫抑制作用を有し、例えば腎移植におけ
る拒絶反応の抑制に有用性が認められ、通常体重１Kg当
たり、初期量としてミゾリビン２〜３mg相当量、維持量
として１〜２mg相当量を１日量として経口投与するブレ
ディニン（登録商標名；東洋醸造社製）錠として無水系
結晶体が使用されている。
イミダゾリウム−５−オレイト（以下、ミゾリビンと略
称する）は、免疫抑制作用を有し、例えば腎移植におけ
る拒絶反応の抑制に有用性が認められ、通常体重１Kg当
たり、初期量としてミゾリビン２〜３mg相当量、維持量
として１〜２mg相当量を１日量として経口投与するブレ
ディニン（登録商標名；東洋醸造社製）錠として無水系
結晶体が使用されている。
多発性硬化症とは、中枢神経系、即ち脳、脊髄および視
神経の髄鞘が１次的に時間的または空間的に多発性に障
害され、多巣性の脱髄病巣をきたす疾患である。臨床的
には若年成人に多く、２ヶ所以上の部位の中枢神経症状
がみられ、寛解と再発を繰り返す疾患と定義できる。初
期症状としては視力障害ではじまるものが多く、つづい
て運動麻痺、痺れ感、歩行障害、感覚鈍麻、複視、言語
障害等がある(ENCYCLOPEDIA of MEDICAL SCIENCES,第31
巻、第53〜54頁，1982年引用）。
神経の髄鞘が１次的に時間的または空間的に多発性に障
害され、多巣性の脱髄病巣をきたす疾患である。臨床的
には若年成人に多く、２ヶ所以上の部位の中枢神経症状
がみられ、寛解と再発を繰り返す疾患と定義できる。初
期症状としては視力障害ではじまるものが多く、つづい
て運動麻痺、痺れ感、歩行障害、感覚鈍麻、複視、言語
障害等がある(ENCYCLOPEDIA of MEDICAL SCIENCES,第31
巻、第53〜54頁，1982年引用）。
またこの多発性硬化症の診断基準としては、厚生省特定
疾患・多発性硬化症調査研究班（１９８９）により以下
のように定められている。中枢神経系に２つ以上の病
巣がある（病状、理学的所見、検査所見を合わせて）、
症状の寛解や再発がある（時間的多発性）、他の疾
患（脳血管性障害、血管腫、ＨＡＭ、膠原病、ベーチェ
ット症、脊髄空洞症、脊髄小脳変性症、頸椎症性ミエロ
パチー、ＳＭＯＮ、梅毒など）による神経症状を鑑別し
得る。以上の３項目をすべて満足するものを「臨床的に
診断確実な多発性硬化症」とされる。また視神経背髄炎
（Devic症）も多発性硬化症の一部であり、上記〜
の項目を完全に満足しないが、いずれかを欠くもので多
発性硬化症が強く考えられるものは「多発性硬化症の疑
いがある」とされている。
疾患・多発性硬化症調査研究班（１９８９）により以下
のように定められている。中枢神経系に２つ以上の病
巣がある（病状、理学的所見、検査所見を合わせて）、
症状の寛解や再発がある（時間的多発性）、他の疾
患（脳血管性障害、血管腫、ＨＡＭ、膠原病、ベーチェ
ット症、脊髄空洞症、脊髄小脳変性症、頸椎症性ミエロ
パチー、ＳＭＯＮ、梅毒など）による神経症状を鑑別し
得る。以上の３項目をすべて満足するものを「臨床的に
診断確実な多発性硬化症」とされる。また視神経背髄炎
（Devic症）も多発性硬化症の一部であり、上記〜
の項目を完全に満足しないが、いずれかを欠くもので多
発性硬化症が強く考えられるものは「多発性硬化症の疑
いがある」とされている。
多発性硬化症は、一定の免疫異常が認められているが、
真の病因と発病機序は全く不明である。そのため現在根
本的な治療はなく、デキサメタゾンを約６mg／日投与
し、病状を見ながら徐々の減量して離脱せしめるか、ま
たはＡＣＴＨを２０〜４０単位／日投与して徐々に離脱
せしめるステロイド剤が急性期には一定程度有効である
と考えられている〔Neurology,38(7),pp4〜89(1988
8)〕。その他の治療方法として慢性期のリハビリテーシ
ョン、痙縮時の筋弛緩剤としてのバクロフェンやダント
ロレンの投与、有痛性硬直性痙攣時の抗痙攣剤としての
テグレトールの投与や再発の予防として過労、感冒、精
神的ストレスを回避する等が挙げられる。
真の病因と発病機序は全く不明である。そのため現在根
本的な治療はなく、デキサメタゾンを約６mg／日投与
し、病状を見ながら徐々の減量して離脱せしめるか、ま
たはＡＣＴＨを２０〜４０単位／日投与して徐々に離脱
せしめるステロイド剤が急性期には一定程度有効である
と考えられている〔Neurology,38(7),pp4〜89(1988
8)〕。その他の治療方法として慢性期のリハビリテーシ
ョン、痙縮時の筋弛緩剤としてのバクロフェンやダント
ロレンの投与、有痛性硬直性痙攣時の抗痙攣剤としての
テグレトールの投与や再発の予防として過労、感冒、精
神的ストレスを回避する等が挙げられる。
このように多発性硬化症に対する有効な治療剤が要望さ
れていたが、全く意外にも、ミゾリビンが多発性硬化症
に対する有効な治療剤であることを見出した。
れていたが、全く意外にも、ミゾリビンが多発性硬化症
に対する有効な治療剤であることを見出した。
本発明は、上記の知見によって完成されたもので、ミゾ
リビンを有効成分とする多発性硬化症治療剤である。
リビンを有効成分とする多発性硬化症治療剤である。
本発明におけるミゾリビンは、上記した通り、すでに市
販されている免疫抑制剤であって、急性毒性(LD50)がマ
ウス♂の経口＞４８８３mg/kg，皮下＞４８８３mg/kg，
静脈内＞３０４２mg/kg，筋肉内＞２８００mg/kg、マウ
ス♀経口＞４８８３mg/kg，皮下＞４８８３mg/kg，静脈
内＞３０４２mg/kg，筋肉内＞２８００mg/kg，ラット♂
の経口＞３１００mg/kg，皮下＞４１６１mg/kg，静脈内
＞２５７２mg/kg，筋肉内＞２８００mg/kg、ラット♀の
経口＞２８４７mg/kg，皮下＞３７９５mg/kg，静脈内＞
２６０８mg/kg，筋肉内＞２８００mg/kgと安全な医薬品
であり、このミゾリビン経口投与用製剤（登録商標名ブ
レディニン錠）を使用することが簡便であり、また適宜
カプセル剤、顆粒剤等の経口投与用製剤、坐剤、経皮吸
収性製剤や注射剤として常法の製剤化技術にて製剤化す
ることができる。また本発明におけるミゾリビンの使用
量としては、例えば、成人１日量として１〜２０mg/Kg
（体重）を１日１〜３回投与すればよく、例えば好まし
くは体重５０〜６０Kgの患者成人に対してミゾリビン経
口投与用製剤２５mgまたは５０mg錠剤を用いて、１回１
００mg量のミゾリビンを１日３回分割投与すればよい。
投与期間は、症状ついて観察しつつ、適宜５ヶ月〜数年
間投与すればよい。
販されている免疫抑制剤であって、急性毒性(LD50)がマ
ウス♂の経口＞４８８３mg/kg，皮下＞４８８３mg/kg，
静脈内＞３０４２mg/kg，筋肉内＞２８００mg/kg、マウ
ス♀経口＞４８８３mg/kg，皮下＞４８８３mg/kg，静脈
内＞３０４２mg/kg，筋肉内＞２８００mg/kg，ラット♂
の経口＞３１００mg/kg，皮下＞４１６１mg/kg，静脈内
＞２５７２mg/kg，筋肉内＞２８００mg/kg、ラット♀の
経口＞２８４７mg/kg，皮下＞３７９５mg/kg，静脈内＞
２６０８mg/kg，筋肉内＞２８００mg/kgと安全な医薬品
であり、このミゾリビン経口投与用製剤（登録商標名ブ
レディニン錠）を使用することが簡便であり、また適宜
カプセル剤、顆粒剤等の経口投与用製剤、坐剤、経皮吸
収性製剤や注射剤として常法の製剤化技術にて製剤化す
ることができる。また本発明におけるミゾリビンの使用
量としては、例えば、成人１日量として１〜２０mg/Kg
（体重）を１日１〜３回投与すればよく、例えば好まし
くは体重５０〜６０Kgの患者成人に対してミゾリビン経
口投与用製剤２５mgまたは５０mg錠剤を用いて、１回１
００mg量のミゾリビンを１日３回分割投与すればよい。
投与期間は、症状ついて観察しつつ、適宜５ヶ月〜数年
間投与すればよい。
次いで本発明の実施例を挙げて具体的に説明するが、本
発明は何らこれらによって限定されるものではない。
発明は何らこれらによって限定されるものではない。
実施例１ 多発性硬化症患者と認定された下記患者〔臨床型；再発
寛解型（ＲＲ型）、再発寛解を繰り返し慢性進行型に移
行する型（ＲＲ−ＣＰ型）について、第１表に示す通
り、ミゾリビン（東洋醸造社製、登録商標名ブレディニ
ン錠５０）の投与量、投与期間について検討し、下記に
定義する総合障害度(Krutzke′s expanded DSS；EDS
S)、機能別障害度(Functional System)、増悪発作(exac
erbation)頻度について治療効果を評価した。
寛解型（ＲＲ型）、再発寛解を繰り返し慢性進行型に移
行する型（ＲＲ−ＣＰ型）について、第１表に示す通
り、ミゾリビン（東洋醸造社製、登録商標名ブレディニ
ン錠５０）の投与量、投与期間について検討し、下記に
定義する総合障害度(Krutzke′s expanded DSS；EDS
S)、機能別障害度(Functional System)、増悪発作(exac
erbation)頻度について治療効果を評価した。
(a)総合障害度(Krutzke′s expanded DSS；EDSS) 主として動作、歩行能力を判定するもので、Neurology,
33,p1444-52(1983)に規定のグレード０〜１０で２０段
階に区分した。
33,p1444-52(1983)に規定のグレード０〜１０で２０段
階に区分した。
(b)機能別障害度(Functional System；ＦＳ） Neurology,33,p1444-52(1983)に規定に従い、障害を、
錐体路、小脳、脳幹、感覚、膀胱、直腸、視覚、精神の
各系統に分け、その機能を０〜５ないし６段階に分けて
判定した。
錐体路、小脳、脳幹、感覚、膀胱、直腸、視覚、精神の
各系統に分け、その機能を０〜５ないし６段階に分けて
判定した。
(c)増悪発作(exacerbation)頻度 各種の本疾患によると思われる１日以上持続する神経学
的症状の悪化がある場合、一回の増悪発作があったと判
定し、その回数を算定した。
的症状の悪化がある場合、一回の増悪発作があったと判
定し、その回数を算定した。
実施例２ ミゾリビン（無水系結晶体）５０mg 無水乳糖１２６mg 結晶セルロース２０mg カルボキシメチルセルロースＣａ１０mg ステアリン酸Ｍｇ２mg の組成にて混合し、乾式造粒を行い、整粒し、この造粒
粉にステアリン酸Ｍｇ２mgを加えて打錠して、１錠２１
０mg（ミゾリビン５０mg含有）を得、これを多発性硬化
症治療剤として使用する。
粉にステアリン酸Ｍｇ２mgを加えて打錠して、１錠２１
０mg（ミゾリビン５０mg含有）を得、これを多発性硬化
症治療剤として使用する。
以上の第１表に示す通り、ミゾリビンの投与により、再
発寛解型および再発寛解を繰り返し慢性進行型に移行す
る型のいずれの臨床型の多発性硬化症患者についても軽
症化する傾向が認められ、また進行を抑制する傾向が認
められた。特にミゾリビンは副作用が殆どなく、安全
で、長期使用に耐えられる点が優れており、多発性硬化
症の再発防止または機能障害を改善せしめる有用な治療
剤である。
発寛解型および再発寛解を繰り返し慢性進行型に移行す
る型のいずれの臨床型の多発性硬化症患者についても軽
症化する傾向が認められ、また進行を抑制する傾向が認
められた。特にミゾリビンは副作用が殆どなく、安全
で、長期使用に耐えられる点が優れており、多発性硬化
症の再発防止または機能障害を改善せしめる有用な治療
剤である。
Claims (2)
- 【請求項１】４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシル−イミダゾリウム−５−オレイトを有効成分とす
る多発性硬化症治療剤。 - 【請求項２】治療剤が、経口投与用製剤である請求項第
１項記載の多発性硬化症治療剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2127529A JPH0649650B2 (ja) | 1990-05-17 | 1990-05-17 | ４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする用途 |
| AU77034/91A AU631989B2 (en) | 1990-05-17 | 1991-05-15 | Novel application of 4-carbamoyl-1-beta-d-ribofuranosyl imidazolium-5-olate |
| DE69109933T DE69109933T2 (de) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Verwendung von Mizoribin zur Behandlung oder Vorbeugung der Multiplen Sklerose. |
| EP91107985A EP0457336B1 (en) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Use of mizoribine for the treatment or prevention of multiple sclerosis |
| DK91107985.3T DK0457336T3 (da) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Ny anvendelse af 4-carbamoyl-1-beta-D-ribofuranosylimidazolium-5-olat |
| NZ238163A NZ238163A (en) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Use of 4-carbamoyl-1-beta-d-ribofuranosylimidazolium-5-oleate for preparing medicaments |
| AT91107985T ATE122889T1 (de) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Verwendung von mizoribin zur behandlung oder vorbeugung der multiplen sklerose. |
| CA002042752A CA2042752A1 (en) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Novel application of 4-carbamoyl-1- b -d-ribofuranosyl imidazolium-5-olate |
| US08/281,613 US5472947A (en) | 1990-05-17 | 1994-07-28 | Application of 4-carbamoyl-1-β-D-ribofuranosyl imidazolium-5-olate to the treatment of multiple sclerosis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2127529A JPH0649650B2 (ja) | 1990-05-17 | 1990-05-17 | ４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0421632A JPH0421632A (ja) | 1992-01-24 |
| JPH0649650B2 true JPH0649650B2 (ja) | 1994-06-29 |
Family
ID=14962276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2127529A Expired - Lifetime JPH0649650B2 (ja) | 1990-05-17 | 1990-05-17 | ４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする用途 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5472947A (ja) |
| EP (1) | EP0457336B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0649650B2 (ja) |
| AT (1) | ATE122889T1 (ja) |
| AU (1) | AU631989B2 (ja) |
| CA (1) | CA2042752A1 (ja) |
| DE (1) | DE69109933T2 (ja) |
| DK (1) | DK0457336T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ238163A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06116151A (ja) * | 1991-08-06 | 1994-04-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 増殖性皮膚疾患治療用組成物 |
| US20040127435A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-07-01 | Regents Of The University Of California | Uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4912720B2 (ja) * | 1971-11-15 | 1974-03-26 | ||
| US3888843A (en) * | 1973-06-12 | 1975-06-10 | Toyo Jozo Kk | 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate |
| JPS5647196B2 (ja) * | 1974-03-09 | 1981-11-07 | ||
| JPS5652038B2 (ja) * | 1974-03-09 | 1981-12-09 | ||
| JPS511693A (en) * | 1974-06-21 | 1976-01-08 | Toyo Jozo Kk | 44 karubamoiru 11 beetaa dd ribofuranoshiiru imidazoriumu 55 oreitonoseizoho |
| US3960836A (en) * | 1974-07-22 | 1976-06-01 | Eli Lilly And Company | Acylated derivatives of pyrazofurin and process for their preparation |
| JPS57156418A (en) * | 1981-03-19 | 1982-09-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | Carcinostatic |
| JPS60142998A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-29 | Toyo Jozo Co Ltd | ５’−デオキシブレデイニンおよびその製造法 |
| JPS60193997A (ja) * | 1984-03-14 | 1985-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
-
1990
- 1990-05-17 JP JP2127529A patent/JPH0649650B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-15 AU AU77034/91A patent/AU631989B2/en not_active Ceased
- 1991-05-16 DE DE69109933T patent/DE69109933T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-16 DK DK91107985.3T patent/DK0457336T3/da active
- 1991-05-16 EP EP91107985A patent/EP0457336B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 AT AT91107985T patent/ATE122889T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 NZ NZ238163A patent/NZ238163A/en unknown
- 1991-05-16 CA CA002042752A patent/CA2042752A1/en not_active Abandoned
-
1994
- 1994-07-28 US US08/281,613 patent/US5472947A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2042752A1 (en) | 1991-11-18 |
| NZ238163A (en) | 1997-06-24 |
| EP0457336B1 (en) | 1995-05-24 |
| US5472947A (en) | 1995-12-05 |
| DK0457336T3 (da) | 1995-08-07 |
| AU631989B2 (en) | 1992-12-10 |
| EP0457336A2 (en) | 1991-11-21 |
| AU7703491A (en) | 1991-11-21 |
| DE69109933D1 (de) | 1995-06-29 |
| DE69109933T2 (de) | 1996-02-08 |
| ATE122889T1 (de) | 1995-06-15 |
| EP0457336A3 (en) | 1992-03-04 |
| JPH0421632A (ja) | 1992-01-24 |
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