JPH06116151A - 増殖性皮膚疾患治療用組成物 - Google Patents
増殖性皮膚疾患治療用組成物Info
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- JPH06116151A JPH06116151A JP4212188A JP21218892A JPH06116151A JP H06116151 A JPH06116151 A JP H06116151A JP 4212188 A JP4212188 A JP 4212188A JP 21218892 A JP21218892 A JP 21218892A JP H06116151 A JPH06116151 A JP H06116151A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル−イミダゾリウム−５−オレイト（ミゾリビン）を
有効成分とする増殖性皮膚疾患治療用組成物である。 【効果】 増殖性皮膚疾患治療用組成物は、表皮角化細
胞の増殖を抑制する作用が強大であり、また乾癬の患者
に対する治療効果において改善がみられることから増殖
性皮膚疾患に対する治療用組成物として有用であリ、し
かも毒性が極めて低く、安全性が大きく、長期間にわた
る投与が可能であり、内服も可能である。
シル−イミダゾリウム−５−オレイト（ミゾリビン）を
有効成分とする増殖性皮膚疾患治療用組成物である。 【効果】 増殖性皮膚疾患治療用組成物は、表皮角化細
胞の増殖を抑制する作用が強大であり、また乾癬の患者
に対する治療効果において改善がみられることから増殖
性皮膚疾患に対する治療用組成物として有用であリ、し
かも毒性が極めて低く、安全性が大きく、長期間にわた
る投与が可能であり、内服も可能である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、４−カルバモイル−１
−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレ
イトを有効成分とする増殖性皮膚疾患治療用組成物に関
する。
−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレ
イトを有効成分とする増殖性皮膚疾患治療用組成物に関
する。
【０００２】
【従来の技術】４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル−イミダゾリウム−５−オレイトは、オイペニ
シリウム（Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属するオ
イペニシリウム・ブレフェルディアナム（Ｅｕｐｅｎｉ
ｃｉｌｌｉｕｍ ｂｒｅｆｅｌｄｉａｎｕｍ）Ｍ−２１
６６株（ＦＥＲＭ Ｐ−１１０４）の培養液より発見さ
れた核酸関連物質で、一般名ミゾリビンといわれ、水に
易溶で、２００℃付近で褐色発泡分解する弱酸性物質
で、その製造法としては種々の方法が知られている
〔Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２７，（１０），７７
５（１９７４）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，
２３，２４５（１９７５）、特開昭４８−５６８９４号
公報、特開昭５１−１６９３号公報、特開昭５０−１２
１２７５号公報、特開昭５０−１２１２７６号公報
等〕。
ラノシル−イミダゾリウム−５−オレイトは、オイペニ
シリウム（Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属するオ
イペニシリウム・ブレフェルディアナム（Ｅｕｐｅｎｉ
ｃｉｌｌｉｕｍ ｂｒｅｆｅｌｄｉａｎｕｍ）Ｍ−２１
６６株（ＦＥＲＭ Ｐ−１１０４）の培養液より発見さ
れた核酸関連物質で、一般名ミゾリビンといわれ、水に
易溶で、２００℃付近で褐色発泡分解する弱酸性物質
で、その製造法としては種々の方法が知られている
〔Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２７，（１０），７７
５（１９７４）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，
２３，２４５（１９７５）、特開昭４８−５６８９４号
公報、特開昭５１−１６９３号公報、特開昭５０−１２
１２７５号公報、特開昭５０−１２１２７６号公報
等〕。
【０００３】また、４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイト（以下、
単にミゾリビンと記すこともある）は、免疫抑制作用を
有し、例えば腎移植における拒絶反応の抑制に有用性が
認められ、通常体重１ｋｇ当り、初期量としてミゾリビ
ン２〜３ｍｇ相当量、維持量として１〜２ｍｇ相当量を
１日量として経口投与するブレディニン（登録商標；東
洋醸造社（株）製）錠として無水系結晶体が使用されて
いる。
ボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイト（以下、
単にミゾリビンと記すこともある）は、免疫抑制作用を
有し、例えば腎移植における拒絶反応の抑制に有用性が
認められ、通常体重１ｋｇ当り、初期量としてミゾリビ
ン２〜３ｍｇ相当量、維持量として１〜２ｍｇ相当量を
１日量として経口投与するブレディニン（登録商標；東
洋醸造社（株）製）錠として無水系結晶体が使用されて
いる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】例えば乾癬、非特異性
皮膚炎、皮膚扁平細胞癌、飼育動物によって起こるアト
ピー性皮膚炎、良性角化症などの増殖性皮膚疾患は、一
般には、不完全な組織分化を伴った、表皮もしくは真皮
またはこれらの付属物における加速度的な細胞分裂を特
徴とする良性および悪性の皮膚疾患であるとして定義さ
れており、世界中の多くの人々がこれに罹病して、日夜
悩まされている疾患群である。
皮膚炎、皮膚扁平細胞癌、飼育動物によって起こるアト
ピー性皮膚炎、良性角化症などの増殖性皮膚疾患は、一
般には、不完全な組織分化を伴った、表皮もしくは真皮
またはこれらの付属物における加速度的な細胞分裂を特
徴とする良性および悪性の皮膚疾患であるとして定義さ
れており、世界中の多くの人々がこれに罹病して、日夜
悩まされている疾患群である。
【０００５】増殖性皮膚疾患とくに乾癬とは、臨床的に
は、境界鮮明な種々の形状をとる鱗屑性紅斑が、慢性の
経過で消長を繰り返し、組織学的には、表皮の増殖肥
厚、顆粒層の消失と錯角化形成、浮腫状で延長した真皮
乳頭から白血球が表皮内、角層へ向かって遊走し、結果
としてＭｕｎｒｏ微細膿腫を形成する像をとるのが典型
的な乾癬の発疹である。しかし、初発の点状の病変から
完成された局面状病変に至るまでの病変を調べてゆく
と、典型的組織像ははじめは中心に、皮疹が拡大するに
つれ、その辺縁に移動してみられるのみで、全般的には
真皮上層に単核細胞の浸潤があり、厚い顆粒層を伴う表
皮の増殖と肥厚を示す非特異的皮膚炎の像がみられる。
乾癬患者の非病変部皮膚の表皮は正常人のそれに比べ刺
激に対する増殖性反応が強く起こりやすい。すなわち、
外的あるいは内的刺激によって非特異的な皮膚炎が起き
れば、表皮にこのような増殖性が続発してくる。
は、境界鮮明な種々の形状をとる鱗屑性紅斑が、慢性の
経過で消長を繰り返し、組織学的には、表皮の増殖肥
厚、顆粒層の消失と錯角化形成、浮腫状で延長した真皮
乳頭から白血球が表皮内、角層へ向かって遊走し、結果
としてＭｕｎｒｏ微細膿腫を形成する像をとるのが典型
的な乾癬の発疹である。しかし、初発の点状の病変から
完成された局面状病変に至るまでの病変を調べてゆく
と、典型的組織像ははじめは中心に、皮疹が拡大するに
つれ、その辺縁に移動してみられるのみで、全般的には
真皮上層に単核細胞の浸潤があり、厚い顆粒層を伴う表
皮の増殖と肥厚を示す非特異的皮膚炎の像がみられる。
乾癬患者の非病変部皮膚の表皮は正常人のそれに比べ刺
激に対する増殖性反応が強く起こりやすい。すなわち、
外的あるいは内的刺激によって非特異的な皮膚炎が起き
れば、表皮にこのような増殖性が続発してくる。
【０００６】これらの治療薬および治療法は、たとえ
ば、特開昭５２−１５８２７号公報、特開昭５２−１５
８２８号公報、特開昭５５−６６５１１号公報および特
開昭５３−４７５３６号公報などに開示されている。し
かしながら、上記の前三者に記載のものは、外用薬およ
び局所注射薬に関するものであり、また後者に記載のも
のは経口薬に関するものである。これらはいずれも、実
用上の治療効果が不十分であり、今日に至るも実用化さ
れるに至っていない。また、前記の後者のものは経口薬
にも拘わらず、その毒性については全く記載されていな
い。
ば、特開昭５２−１５８２７号公報、特開昭５２−１５
８２８号公報、特開昭５５−６６５１１号公報および特
開昭５３−４７５３６号公報などに開示されている。し
かしながら、上記の前三者に記載のものは、外用薬およ
び局所注射薬に関するものであり、また後者に記載のも
のは経口薬に関するものである。これらはいずれも、実
用上の治療効果が不十分であり、今日に至るも実用化さ
れるに至っていない。また、前記の後者のものは経口薬
にも拘わらず、その毒性については全く記載されていな
い。
【０００７】また、免疫抑制剤として知られているシク
ロスポリンは、乾癬患者に使用されているが（例え
ば、”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９；３０１：
５５５．””Ｌａｎｃｅｔ １９８４；１１：９８１−
２．””Ｌａｎｃｅｔ １９８５；１：３３５．””Ｊ
ＡＭＡ １９８６；２５６：３１１０−６．””Ｂｒｉ
ｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９８６：２９３：７３１−２．”お
よび”Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８６；１
１４：６１５−２０．”）、乾癬治療には、表皮角化細
胞の増殖を抑制することは有効な１つの手段として考え
られており、シクロスポリンについても培養ヒト表皮角
化細胞に対する増殖抑制作用が報告されている（例え
ば、”Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９０；１
２２：１７３−１８０．”）。しかしながら、シクロス
ポリンは、これを長期間投与した場合には腎臓障害を起
すので、長期間にわたって投与することはできず、ま
た、シクロスポリンによる治療を中止した場合には、乾
癬などの増殖性皮膚疾患が１００％再発することが報告
されている（例えば、”Ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏ
ｒＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌ
ｏｇｙの１９９１年５月１日〜３日 Ａｎｎｕａｌ Ｍ
ｅｅｔｉｎｇ）。
ロスポリンは、乾癬患者に使用されているが（例え
ば、”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９；３０１：
５５５．””Ｌａｎｃｅｔ １９８４；１１：９８１−
２．””Ｌａｎｃｅｔ １９８５；１：３３５．””Ｊ
ＡＭＡ １９８６；２５６：３１１０−６．””Ｂｒｉ
ｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９８６：２９３：７３１−２．”お
よび”Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８６；１
１４：６１５−２０．”）、乾癬治療には、表皮角化細
胞の増殖を抑制することは有効な１つの手段として考え
られており、シクロスポリンについても培養ヒト表皮角
化細胞に対する増殖抑制作用が報告されている（例え
ば、”Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９０；１
２２：１７３−１８０．”）。しかしながら、シクロス
ポリンは、これを長期間投与した場合には腎臓障害を起
すので、長期間にわたって投与することはできず、ま
た、シクロスポリンによる治療を中止した場合には、乾
癬などの増殖性皮膚疾患が１００％再発することが報告
されている（例えば、”Ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏ
ｒＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌ
ｏｇｙの１９９１年５月１日〜３日 Ａｎｎｕａｌ Ｍ
ｅｅｔｉｎｇ）。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、治療効果
が大きく、しかも毒性が低く安全性が大きく、長期間に
わたり投与可能であり、また内服することもできる実用
性の高い増殖性皮膚疾患治療薬を開発すべく鋭意、研究
を重ねた結果、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−
イミダゾリウム−５−オレイトを有効成分とすることを
特徴とする増殖性皮膚疾患治療用組成物である。
が大きく、しかも毒性が低く安全性が大きく、長期間に
わたり投与可能であり、また内服することもできる実用
性の高い増殖性皮膚疾患治療薬を開発すべく鋭意、研究
を重ねた結果、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−
イミダゾリウム−５−オレイトを有効成分とすることを
特徴とする増殖性皮膚疾患治療用組成物である。
【０００９】本発明の組成物が適用される増殖性皮膚疾
患には特に制限はないが、例えば、乾癬、アトピー性皮
膚炎、非特異性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、初
期刺激剤接触性皮膚炎、皮膚基底細胞癌、皮膚扁平細胞
癌、疣贅、層板魚鱗癬、表皮剥離性角化症、太陽誘発性
前癌性角化症、良性角化症、座瘡、脂漏性皮膚炎、飼育
動物のアトピー性皮膚炎、疣贅および疥癬などである
が、就中、乾癬に対しては好適に作用する。
患には特に制限はないが、例えば、乾癬、アトピー性皮
膚炎、非特異性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、初
期刺激剤接触性皮膚炎、皮膚基底細胞癌、皮膚扁平細胞
癌、疣贅、層板魚鱗癬、表皮剥離性角化症、太陽誘発性
前癌性角化症、良性角化症、座瘡、脂漏性皮膚炎、飼育
動物のアトピー性皮膚炎、疣贅および疥癬などである
が、就中、乾癬に対しては好適に作用する。
【００１０】ミゾリビンは、前記した通り、すでに市販
されている免疫抑制剤であって、急性毒性（ＬＤ50）が
マウスオスの経口＞４８８３ｍｇ／ｋｇ、皮下＞４８８
３ｍｇ／ｋｇ、静脈内＞３０４２ｍｇ／ｋｇ、筋肉内＞
２８００ｍｇ／ｋｇ、マウスメスの経口＞４８８３ｍｇ
／ｋｇ、皮下＞４８８３ｍｇ／ｋｇ、静脈内＞３０４２
ｍｇ／ｋｇ、筋肉内＞２８００ｍｇ／ｋｇ、ラットオス
の経口＞３１００ｍｇ／ｋｇ、皮下＞４１６１ｍｇ／ｋ
ｇ、静脈内＞２５７２ｍｇ／ｋｇ、筋肉内＞２８００ｍ
ｇ／ｋｇ、ラットメスの経口＞２８４７ｍｇ／ｋｇ、皮
下＞３７９５ｍｇ／ｋｇ、静脈内＞２６０８ｍｇ／ｋ
ｇ、筋肉内＞２８００ｍｇ／ｋｇと毒性が低く安全な医
薬品である。また、ミゾリビンは腎臓毒性がなく、また
血中残留性は小さく、かつ脳への移行が極めて小さいこ
とも知られている（例えば、応用薬理（１９７８）１５
（５）８２９〜８３５）。
されている免疫抑制剤であって、急性毒性（ＬＤ50）が
マウスオスの経口＞４８８３ｍｇ／ｋｇ、皮下＞４８８
３ｍｇ／ｋｇ、静脈内＞３０４２ｍｇ／ｋｇ、筋肉内＞
２８００ｍｇ／ｋｇ、マウスメスの経口＞４８８３ｍｇ
／ｋｇ、皮下＞４８８３ｍｇ／ｋｇ、静脈内＞３０４２
ｍｇ／ｋｇ、筋肉内＞２８００ｍｇ／ｋｇ、ラットオス
の経口＞３１００ｍｇ／ｋｇ、皮下＞４１６１ｍｇ／ｋ
ｇ、静脈内＞２５７２ｍｇ／ｋｇ、筋肉内＞２８００ｍ
ｇ／ｋｇ、ラットメスの経口＞２８４７ｍｇ／ｋｇ、皮
下＞３７９５ｍｇ／ｋｇ、静脈内＞２６０８ｍｇ／ｋ
ｇ、筋肉内＞２８００ｍｇ／ｋｇと毒性が低く安全な医
薬品である。また、ミゾリビンは腎臓毒性がなく、また
血中残留性は小さく、かつ脳への移行が極めて小さいこ
とも知られている（例えば、応用薬理（１９７８）１５
（５）８２９〜８３５）。
【００１１】本発明では、市販されているミゾリビン経
口投与用製剤（登録商標 ブレディニン錠）を使用する
ことが簡便である。また、適宜、カプセル剤、顆粒剤等
の経口投与用製剤、坐剤、経皮吸収性製剤や注射剤とし
て常法の製剤化技術にて製剤化することができる。本発
明におけるミゾリビンの使用量としては、例えば、成人
１日量として１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を１日１〜３
回投与すればよく、例えば、好ましくは体重５０〜６０
ｋｇの患者成人に対してミゾリビン経口投与用製剤２５
ｍｇまたは５０ｍｇ錠剤を用いて、１回１００〜３００
ｍｇ量のミゾリビンを１日２〜３回分割投与すればよ
い。なお、本発明の組成物は、その有効成分が低毒性の
ミゾリビンであることから、何らの障害もなく長期間に
わたって投与することが可能である。
口投与用製剤（登録商標 ブレディニン錠）を使用する
ことが簡便である。また、適宜、カプセル剤、顆粒剤等
の経口投与用製剤、坐剤、経皮吸収性製剤や注射剤とし
て常法の製剤化技術にて製剤化することができる。本発
明におけるミゾリビンの使用量としては、例えば、成人
１日量として１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を１日１〜３
回投与すればよく、例えば、好ましくは体重５０〜６０
ｋｇの患者成人に対してミゾリビン経口投与用製剤２５
ｍｇまたは５０ｍｇ錠剤を用いて、１回１００〜３００
ｍｇ量のミゾリビンを１日２〜３回分割投与すればよ
い。なお、本発明の組成物は、その有効成分が低毒性の
ミゾリビンであることから、何らの障害もなく長期間に
わたって投与することが可能である。
【００１２】
【実施例】次いで本発明の実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明は何らこれらによって限定されるもので
はない。 実施例１ ミゾリビン（無水系結晶体） ５０ｍｇ 無水乳糖 １２６ｍｇ 結晶セルロース ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロースＣａ １０ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ２ｍｇ の組成にて混合し、乾式造粒を行い、整粒し、この造粒
粉にステアリン酸Ｍｇ２ｍｇを加えて打錠して、１錠２
１０ｍｇ（ミゾリビン５０ｍｇ含有）を得た。
するが、本発明は何らこれらによって限定されるもので
はない。 実施例１ ミゾリビン（無水系結晶体） ５０ｍｇ 無水乳糖 １２６ｍｇ 結晶セルロース ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロースＣａ １０ｍｇ ステアリン酸Ｍｇ ２ｍｇ の組成にて混合し、乾式造粒を行い、整粒し、この造粒
粉にステアリン酸Ｍｇ２ｍｇを加えて打錠して、１錠２
１０ｍｇ（ミゾリビン５０ｍｇ含有）を得た。
【００１３】実施例２ ミゾリビンの、乾癬などの増殖性皮膚疾患治療薬として
の薬効を確認するために、ミゾリビンの培養ヒト表皮角
化細胞の増殖抑制作用を調べた。 Ｉ．材料 エピパック（ＥｐｉＰａｃｋ）キット（三光純薬株式会
社の商品） 正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ：ヒト陰茎包皮由来の
２次培養細胞） 角化細胞増殖培地（Ｋ−ＧＭ） ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水 トリプシン／ＥＤＴＡ溶液 トリプシン中和液 ミゾリビン（東洋醸造（株）の製品） ２４ウエル・カルチャー・プレート（２ｃｍ2 ／ウエ
ル）
の薬効を確認するために、ミゾリビンの培養ヒト表皮角
化細胞の増殖抑制作用を調べた。 Ｉ．材料 エピパック（ＥｐｉＰａｃｋ）キット（三光純薬株式会
社の商品） 正常ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ：ヒト陰茎包皮由来の
２次培養細胞） 角化細胞増殖培地（Ｋ−ＧＭ） ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水 トリプシン／ＥＤＴＡ溶液 トリプシン中和液 ミゾリビン（東洋醸造（株）の製品） ２４ウエル・カルチャー・プレート（２ｃｍ2 ／ウエ
ル）
【００１４】II. 方法 （１）ＮＨＥＫは、エピパックの取扱い説明書に従って
継代培養を行い、３次培養細胞を得て、これを実験に供
した。すなわち、購入後のエピパックの培地を、添付さ
れたＢＰＥ（ウシ下垂体エキス）を添加した新鮮なＫ−
ＧＭと交換し、３７℃で培養し、１日目に同様な条件で
３次培養を行った。 （２）ミゾリビンは、ミゾリビン粉末（無水系結晶体）
を２５００μｇ／ｍｌになるようにＫ−ＧＭに溶解後、
濾過滅菌し、Ｋ−ＧＭで５倍段階希釈したものをＮＨＥ
Ｋに加えた。この溶液のｐＨは、以下表１の値となっ
た。
継代培養を行い、３次培養細胞を得て、これを実験に供
した。すなわち、購入後のエピパックの培地を、添付さ
れたＢＰＥ（ウシ下垂体エキス）を添加した新鮮なＫ−
ＧＭと交換し、３７℃で培養し、１日目に同様な条件で
３次培養を行った。 （２）ミゾリビンは、ミゾリビン粉末（無水系結晶体）
を２５００μｇ／ｍｌになるようにＫ−ＧＭに溶解後、
濾過滅菌し、Ｋ−ＧＭで５倍段階希釈したものをＮＨＥ
Ｋに加えた。この溶液のｐＨは、以下表１の値となっ
た。
【００１５】
【表１】
【００１６】（３）ミゾリビン処理は以下のスケジュー
ルにより行った。 培養開始当日：２５００個／ｃｍ2 （５０００個／ウエ
ル）にてＮＨＥＫを２４ウエル・カルチャー・プレート
６枚に蒔いた。 培養１日目：培地交換。 ミゾリビン添加（添加量０、０．１６、０．８、４、２
０、１００、５００、２５００μｇ／ｍｌ） 培養３日目：培地交換 ミゾリビン添加（添加量は前記と同じ） 培養５日目、７日目、９日目：２枚の２４ウエル・カル
チャー・プレートについて、ウエル中央部の写真撮影を
行い、かつ、細胞数を測定した。残りのウエル・カルチ
ャーについては、培地を交換し、ミゾリビンを添加（添
加量は前記と同じ）した。 （４）２４ウエル・カルチャー・プレート上の配置は表
２の通りとした。
ルにより行った。 培養開始当日：２５００個／ｃｍ2 （５０００個／ウエ
ル）にてＮＨＥＫを２４ウエル・カルチャー・プレート
６枚に蒔いた。 培養１日目：培地交換。 ミゾリビン添加（添加量０、０．１６、０．８、４、２
０、１００、５００、２５００μｇ／ｍｌ） 培養３日目：培地交換 ミゾリビン添加（添加量は前記と同じ） 培養５日目、７日目、９日目：２枚の２４ウエル・カル
チャー・プレートについて、ウエル中央部の写真撮影を
行い、かつ、細胞数を測定した。残りのウエル・カルチ
ャーについては、培地を交換し、ミゾリビンを添加（添
加量は前記と同じ）した。 （４）２４ウエル・カルチャー・プレート上の配置は表
２の通りとした。
【００１７】
【表２】
【００１８】培養５日目におけるコールターカウンター
で細胞数を測定した結果を表３に示す。
で細胞数を測定した結果を表３に示す。
【００１９】
【表３】
【００２０】（５）細胞数測定法 培養５日目、７日目、９日目のそれぞれについて、２４
ウエル・カルチャー・プレートの１枚をコールターカウ
ンターによる細胞数測定に用い、他の１枚をダイ・アッ
プテーク（ｄｙｅ・ｕｐｔａｋｅ）法による細胞数測定
に用いた。 （イ）コールターカウンターによる測定 各ウエルを０．２ｍｌのＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で洗
浄。 ↓ ０．２ｍｌのトリプシン／ＥＤＴＡ溶液を加え、室温で
１０分程度放置後、固い面で２４ウエル・カルチャー・
プレートをたたき、細胞をはがした。 ↓ ０．３ｍｌのトリプシン中和液を加え、ピペッティング
で細胞をばらばらにした。 ↓ コールターカウンターにより細胞数測定（７μｍφ以上
の粒子をカウント）。
ウエル・カルチャー・プレートの１枚をコールターカウ
ンターによる細胞数測定に用い、他の１枚をダイ・アッ
プテーク（ｄｙｅ・ｕｐｔａｋｅ）法による細胞数測定
に用いた。 （イ）コールターカウンターによる測定 各ウエルを０．２ｍｌのＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で洗
浄。 ↓ ０．２ｍｌのトリプシン／ＥＤＴＡ溶液を加え、室温で
１０分程度放置後、固い面で２４ウエル・カルチャー・
プレートをたたき、細胞をはがした。 ↓ ０．３ｍｌのトリプシン中和液を加え、ピペッティング
で細胞をばらばらにした。 ↓ コールターカウンターにより細胞数測定（７μｍφ以上
の粒子をカウント）。
【００２１】（ロ）ダイ・アップテーク法 各ウエルの培地を除去した後、２．５％グルタルアルデ
ヒド／ＰＢＳ０．５mlを加え固定、洗浄・乾燥。 ↓ ０．０５％メチレン・ブルー溶液で染色、洗浄・乾燥。 ↓ ０．１Ｎ ＨＣl で色素抽出後、９６ウエル・カルチャ
ー・プレート用マルチフォトメーターを使用してＯＤ
665nm を測定。 ミゾリビン無添加群−コントロールを１００％として表
示。
ヒド／ＰＢＳ０．５mlを加え固定、洗浄・乾燥。 ↓ ０．０５％メチレン・ブルー溶液で染色、洗浄・乾燥。 ↓ ０．１Ｎ ＨＣl で色素抽出後、９６ウエル・カルチャ
ー・プレート用マルチフォトメーターを使用してＯＤ
665nm を測定。 ミゾリビン無添加群−コントロールを１００％として表
示。
【００２２】III.結果および考察 （１）コントロール（ミゾリビン無添加）の成育状況 培養５日目：分裂中と思われる球状の細胞が多く見られ
た。 培養７日目：ややオーバーコンフルエント。 培養９日目：オーバーコンフルエントで、細胞がはがれ
はじめていた。 （２）ミゾリビン２０μｇ／ｍｌ以上では、細胞は４×
１０3 個／ｍｌ程度とほぼ一定となった。これは初期密
度２．５×１０3 ／ｍｌの細胞がミゾリビン非存在下で
１日で増殖した後、増殖が停止したのではないかと考え
られた。 （３）ミゾリビン４μｇ／ｍｌでは、顕著な増殖抑制作
用を示し、細胞は極く緩慢に増殖した。
た。 培養７日目：ややオーバーコンフルエント。 培養９日目：オーバーコンフルエントで、細胞がはがれ
はじめていた。 （２）ミゾリビン２０μｇ／ｍｌ以上では、細胞は４×
１０3 個／ｍｌ程度とほぼ一定となった。これは初期密
度２．５×１０3 ／ｍｌの細胞がミゾリビン非存在下で
１日で増殖した後、増殖が停止したのではないかと考え
られた。 （３）ミゾリビン４μｇ／ｍｌでは、顕著な増殖抑制作
用を示し、細胞は極く緩慢に増殖した。
【００２３】（４）ミゾリビン０．８μｇ／mlにおいて
も有意な増殖抑制作用が認められた。 （５）培養５日目におけるコールターカウンターによる
細胞数とミゾリビン濃度との関係を示すグラフを図１に
示した。また、ダイ・アップテーク法による同様のグラ
フを図２に示した。 （６）ダイ・アップテーク法では、コールターカウンタ
ー法よりミゾリビンによる増殖抑制率がやや低い傾向が
認められ、５日目、ミゾリビン０．１６μｇ／mlにおい
ては、コントロールに対してコールターカウンター法で
は細胞数に差がないにもかかわらず、ダイ・アップテー
ク法では有意なＯＤ665 値の上昇が認められた。このこ
とは、ミゾリビンが低濃度から細胞の形態等に影響し、
細胞１個あたりの色素の取込量を増加させたためと推測
される。
も有意な増殖抑制作用が認められた。 （５）培養５日目におけるコールターカウンターによる
細胞数とミゾリビン濃度との関係を示すグラフを図１に
示した。また、ダイ・アップテーク法による同様のグラ
フを図２に示した。 （６）ダイ・アップテーク法では、コールターカウンタ
ー法よりミゾリビンによる増殖抑制率がやや低い傾向が
認められ、５日目、ミゾリビン０．１６μｇ／mlにおい
ては、コントロールに対してコールターカウンター法で
は細胞数に差がないにもかかわらず、ダイ・アップテー
ク法では有意なＯＤ665 値の上昇が認められた。このこ
とは、ミゾリビンが低濃度から細胞の形態等に影響し、
細胞１個あたりの色素の取込量を増加させたためと推測
される。
【００２４】（７）培養５日目におけるミゾリビン０、
０．８、４μｇ／ｍｌ添加時の細胞の顕微鏡写真を図３
〜図５に示した。また、ミゾリビン４μｇ／ｍｌ添加時
の培養５日目、７日目、９日目における細胞の顕微鏡写
真を図６〜図８に示した。なお、顕微鏡写真の倍率はい
ずれも７６．５倍とした。ミゾリビン添加により細胞の
形態が大きく広がったものに変化する様子が観察され
た。臨床におけるミゾリビンの血中濃度は約１μｇ／ｍ
ｌと報告（移植、１７（増刊号）５８５（１９８２）さ
れており、またラットにおいては皮膚でのミゾリビン濃
度は血漿中の濃度とほぼ等しい。したがって、ミゾリビ
ンは、臨床使用において達成されていると推定される濃
度において、有意にヒト表皮角化細胞の増殖を抑制する
ことが示された。
０．８、４μｇ／ｍｌ添加時の細胞の顕微鏡写真を図３
〜図５に示した。また、ミゾリビン４μｇ／ｍｌ添加時
の培養５日目、７日目、９日目における細胞の顕微鏡写
真を図６〜図８に示した。なお、顕微鏡写真の倍率はい
ずれも７６．５倍とした。ミゾリビン添加により細胞の
形態が大きく広がったものに変化する様子が観察され
た。臨床におけるミゾリビンの血中濃度は約１μｇ／ｍ
ｌと報告（移植、１７（増刊号）５８５（１９８２）さ
れており、またラットにおいては皮膚でのミゾリビン濃
度は血漿中の濃度とほぼ等しい。したがって、ミゾリビ
ンは、臨床使用において達成されていると推定される濃
度において、有意にヒト表皮角化細胞の増殖を抑制する
ことが示された。
【００２５】実施例３ １．目的 乾癬に対するミゾリビンの治療 ２．対象（乾癬患者） （１）中等症以上の尋常性乾癬で、以下の基準を満足す
るもの。 ａ）性別、入院、外来を問わない。 ｂ）年令は１５歳以上、７０歳未満とする。 ｃ）試験開始時のＰＡＳＩ（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ａｒ
ｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ：Ｄｅｒ
ｍａｔｏｇｉｃａ １５７、２３８〜２４４（１９７
８）：「表４」を参考とする）が２０以上のもの。
るもの。 ａ）性別、入院、外来を問わない。 ｂ）年令は１５歳以上、７０歳未満とする。 ｃ）試験開始時のＰＡＳＩ（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ａｒ
ｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ：Ｄｅｒ
ｍａｔｏｇｉｃａ １５７、２３８〜２４４（１９７
８）：「表４」を参考とする）が２０以上のもの。
【００２６】（２）以下の患者は除外する。 ａ）ミゾリビン投与開始前２週間以内にｖｅｒｙ ｓｔ
ｒｏｎｇ以上のステロイド外用剤、ステロイド剤（内
服）、メトトレキセート、他の免疫抑制剤、エトレチナ
ートまたはＰＵＶＡによる治療を受けたもの。 ｂ）重篤な細菌、ウイルスまたは真菌感染症のあるも
の。 ｃ）悪性腫瘍の合併または既往のあるもの。 ｄ）心疾患、腎疾患、血液疾患、消化管出血、消化性潰
瘍、その他重篤な合併症、および既往歴のあるもの。 ｅ）妊婦または授乳中のもの。妊娠の可能性のあるも
の。 ｆ）その他担当医が本発明の試験に組み入れることに不
適当と判断したもの。
ｒｏｎｇ以上のステロイド外用剤、ステロイド剤（内
服）、メトトレキセート、他の免疫抑制剤、エトレチナ
ートまたはＰＵＶＡによる治療を受けたもの。 ｂ）重篤な細菌、ウイルスまたは真菌感染症のあるも
の。 ｃ）悪性腫瘍の合併または既往のあるもの。 ｄ）心疾患、腎疾患、血液疾患、消化管出血、消化性潰
瘍、その他重篤な合併症、および既往歴のあるもの。 ｅ）妊婦または授乳中のもの。妊娠の可能性のあるも
の。 ｆ）その他担当医が本発明の試験に組み入れることに不
適当と判断したもの。
【００２７】３．試験方法 （１）薬剤 薬剤は、１錠中ミゾリビンを５０ｍｇ含有する錠剤を用
いた。 （２）方法 １）用法、用量 一日量として、３００ｍｇ／日のミゾリビンを３回に分
けて毎食後服用した。 ２）投与期間 投与期間は６週間とした。 ３）併用禁止薬剤 以下に示す薬剤等の併用は禁止した。 ａ）メトトレキセート、他の免疫抑制剤、エトレチナー
ト、ステロイド剤等の内服。 ｂ）紫外線療法。 ｃ）その他乾癬に有効と考えられる薬剤（漢方薬、抗ア
レルギー剤等）。
いた。 （２）方法 １）用法、用量 一日量として、３００ｍｇ／日のミゾリビンを３回に分
けて毎食後服用した。 ２）投与期間 投与期間は６週間とした。 ３）併用禁止薬剤 以下に示す薬剤等の併用は禁止した。 ａ）メトトレキセート、他の免疫抑制剤、エトレチナー
ト、ステロイド剤等の内服。 ｂ）紫外線療法。 ｃ）その他乾癬に有効と考えられる薬剤（漢方薬、抗ア
レルギー剤等）。
【００２８】４．観察項目 臨床症状 以下の項目について、試験薬剤開始日および６週間後に
観察し、調査表に記載した。 ＰＡＳＩ １．各皮膚所見の点数化方法
観察し、調査表に記載した。 ＰＡＳＩ １．各皮膚所見の点数化方法
【００２９】
【表４】
【００３０】２．ＰＡＩＳの計算方法 ＰＡＩＳ＝ 0.1 (Eh＋Ih＋Dh) × Ah ＋ 0.3 (Et＋It＋Dt) × At ＋ 0.2 (Eu＋Iu＋Du) × Au ＋ 0.4 (E1＋I1＋D1) × A1 Ｅｈ：頭部における紅斑の重症度スコアー Ｉｈ：頭部における浸潤の重症度スコアー Ｄｈ：頭部における落屑の重症度スコアー Ａｈ：頭部における病巣部位の範囲に対するスコアー Ｅｔ：体躯部における紅斑の重症度スコアー Ｉｔ：体躯部における浸潤の重症度スコアー Ｄｔ：体躯部における落屑の重症度スコアー Ａｔ：体躯部における病巣部位の範囲に対するスコアー Ｅｕ：上肢における紅斑の重症度スコアー Ｉｕ：上肢における浸潤の重症度スコアー Ｄｕ：上肢における落屑の重症度スコアー Ａｕ：上肢における病巣部位の範囲に対するスコアー Ｅ１：下肢における紅斑の重症度スコアー Ｉ１：下肢における浸潤の重症度スコアー Ｄ１：下肢における落屑の重症度スコアー Ａ１：下肢における病巣部位の範囲に対するスコアー
【００３１】３．計算例 患者の頭部においては中等度の紅斑、高度の浸潤、中程
度の落屑があり、病巣部位は頭部の４０％に存在し、体
躯部においては高度の紅斑、高度の浸潤、高度の落屑が
あり、病巣部位は体躯部の３５％に存在し、上肢におい
てはかなり高度の紅斑、極めて高度の浸潤、極めて高度
の落屑が、病巣部位の範囲は上肢の７５％に存在し、下
肢においては高度の紅斑、中程度の浸潤、中程度の落屑
が存在し、病巣部位の範囲は８０％あった場合は、
度の落屑があり、病巣部位は頭部の４０％に存在し、体
躯部においては高度の紅斑、高度の浸潤、高度の落屑が
あり、病巣部位は体躯部の３５％に存在し、上肢におい
てはかなり高度の紅斑、極めて高度の浸潤、極めて高度
の落屑が、病巣部位の範囲は上肢の７５％に存在し、下
肢においては高度の紅斑、中程度の浸潤、中程度の落屑
が存在し、病巣部位の範囲は８０％あった場合は、
【００３２】 ＰＡＳＩ＝０．１×（３＋３＋２）×３＋０．３×（３＋４＋３）×３ ＋０．２×（４＋４＋４）×４＋０．４×（３＋２＋２）×４ ＝３５．４
【００３３】５．副作用 投与期間中、新たに発現し試験薬剤との関連性を否定で
きない随伴症状について、その種類、発現日、消失日、
程度、処置、転帰、試験薬剤との関連性等をできるだけ
詳細に調査し、副作用の有無を確認した。
きない随伴症状について、その種類、発現日、消失日、
程度、処置、転帰、試験薬剤との関連性等をできるだけ
詳細に調査し、副作用の有無を確認した。
【００３４】６．評価項目 投与期間終了時（６週後）について評価した。 １）全般改善度 ＰＡＳＩの推移を考慮し、投与開始前と比較して以下の
５段階で評価した。 １．著明改善 ２．改善 ３．やや改善 ４．不変
５．悪化 ２）有用度 全般改善度および副作用など安全度を総合的に考慮し
て、以下の５段階で評価した。 １．極めて有用 ２．有用 ３．やや有用 ４．無用
５．好ましくない
５段階で評価した。 １．著明改善 ２．改善 ３．やや改善 ４．不変
５．悪化 ２）有用度 全般改善度および副作用など安全度を総合的に考慮し
て、以下の５段階で評価した。 １．極めて有用 ２．有用 ３．やや有用 ４．無用
５．好ましくない
【００３５】７．結果と考察 評価方法：表４に示したＰＡＳＩに従った。
【００３６】ミゾリビンの乾癬に対する治療結果を表５
に示す。
に示す。
【００３７】
【表５】 表５の結果から、全般改善度は２、有用度２と判断され
た。
た。
【００３８】
【発明の効果】本発明の増殖性皮膚疾患治療用組成物
は、乾癬モデルとしての表皮角化細胞の増殖を抑制する
作用が強大であり、また乾癬患者に対する治療効果にお
いて改善がみられることから乾癬を含む増殖性皮膚疾患
に対する治療用組成物として有用であり、しかも毒性が
極めて低く、長期間にわたる投与が可能であり、内服も
可能である。
は、乾癬モデルとしての表皮角化細胞の増殖を抑制する
作用が強大であり、また乾癬患者に対する治療効果にお
いて改善がみられることから乾癬を含む増殖性皮膚疾患
に対する治療用組成物として有用であり、しかも毒性が
極めて低く、長期間にわたる投与が可能であり、内服も
可能である。
【図１】コールターカウンター法による細胞数とミゾリ
ビン濃度との関係を示すグラフである。
ビン濃度との関係を示すグラフである。
【図２】ダイ・アップテーク法による細胞数とミゾリビ
ン濃度との関係を示すグラフである。
ン濃度との関係を示すグラフである。
【図３】ミゾリビン０μｇ／ｍｌ添加時の、培養５日目
の細胞の顕微鏡写真（倍率７６．５倍）である。
の細胞の顕微鏡写真（倍率７６．５倍）である。
【図４】ミゾリビン０．８μｇ／ｍｌ添加時の、培養５
日目の細胞の顕微鏡写真（倍率７６．５倍）である。
日目の細胞の顕微鏡写真（倍率７６．５倍）である。
【図５】ミゾリビン４μｇ／ｍｌ添加時の、培養５日目
の細胞の顕微鏡写真（倍率：７６．５倍）である。
の細胞の顕微鏡写真（倍率：７６．５倍）である。
【図６】ミゾリビン４μｇ／ｍｌ添加時の、培養５日目
における細胞の顕微鏡写真（倍率７６．５倍）である。
における細胞の顕微鏡写真（倍率７６．５倍）である。
【図７】ミゾリビン４μｇ／ｍｌ添加時の、培養７日目
における細胞の顕微鏡写真（倍率７６．５倍）である。
における細胞の顕微鏡写真（倍率７６．５倍）である。
【図８】ミゾリビン４μｇ／ｍｌ添加時の、培養９日目
における細胞の顕微鏡写真（倍率７６．５倍）である。
における細胞の顕微鏡写真（倍率７６．５倍）である。
フロントページの続き (72)発明者 石川 浩明 東京都港区芝浦４丁目16番23号 旭化成工 業株式会社内 (72)発明者 森下 真孝 静岡県田方郡大仁町三福632番地の１ 旭 化成工業株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】 ４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル−イミダゾリウム−５−オレイトを有効成分と
することを特徴とする増殖性皮膚疾患治療用組成物。 - 【請求項２】 増殖性皮膚疾患が、乾癬である請求項１
記載の組成物。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4212188A JPH06116151A (ja) | 1991-08-06 | 1992-07-16 | 増殖性皮膚疾患治療用組成物 |
| EP92916117A EP0661054A1 (en) | 1991-08-06 | 1992-08-03 | Composition for curing proliferative skin diseases |
| CA002115045A CA2115045C (en) | 1991-08-06 | 1992-08-03 | Composition for curing proliferative skin diseases |
| US08/190,165 US5462929A (en) | 1991-08-06 | 1992-08-03 | Treatment of psoriasis by administration of 4-carbamoyl-1-β-D-ribofuranosylimidszolium-5-oleate |
| PCT/JP1992/000985 WO1993002683A1 (en) | 1991-08-06 | 1992-08-03 | Composition for curing proliferative skin diseases |
| AU23904/92A AU2390492A (en) | 1991-08-06 | 1992-08-03 | Composition for curing proliferative skin diseases |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-219301 | 1991-08-06 | ||
| JP21930191 | 1991-08-06 | ||
| JP4212188A JPH06116151A (ja) | 1991-08-06 | 1992-07-16 | 増殖性皮膚疾患治療用組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06116151A true JPH06116151A (ja) | 1994-04-26 |
Family
ID=26519057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4212188A Withdrawn JPH06116151A (ja) | 1991-08-06 | 1992-07-16 | 増殖性皮膚疾患治療用組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5462929A (ja) |
| EP (1) | EP0661054A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06116151A (ja) |
| AU (1) | AU2390492A (ja) |
| CA (1) | CA2115045C (ja) |
| WO (1) | WO1993002683A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2006004795A2 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | The Johns Hopkins University | Angiogenesis inhibitors |
| US20080085912A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives and methods of treating diseases |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3888843A (en) * | 1973-06-12 | 1975-06-10 | Toyo Jozo Kk | 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate |
| JPS5652038B2 (ja) * | 1974-03-09 | 1981-12-09 | ||
| JPS57156418A (en) * | 1981-03-19 | 1982-09-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | Carcinostatic |
| JPS59227817A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Toyo Jozo Co Ltd | 持続性経口用ブレデニン製剤 |
| US4788061A (en) * | 1985-07-05 | 1988-11-29 | Shore Ronald N | Extended occlusive treatment of skin disorders |
| US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| JPH0649650B2 (ja) * | 1990-05-17 | 1994-06-29 | 旭化成工業株式会社 | ４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする用途 |
| JPH0426626A (ja) * | 1990-05-22 | 1992-01-29 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ４―カルバモイル―１―β―Ｄ―リボフラノシル―イミダゾリウム―５―オレイトを有効成分とする予防または治療剤 |
| US5204329A (en) * | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
| US5135934A (en) * | 1990-07-06 | 1992-08-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents |
| US5283257A (en) * | 1992-07-10 | 1994-02-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
-
1992
- 1992-07-16 JP JP4212188A patent/JPH06116151A/ja not_active Withdrawn
- 1992-08-03 AU AU23904/92A patent/AU2390492A/en not_active Abandoned
- 1992-08-03 CA CA002115045A patent/CA2115045C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 EP EP92916117A patent/EP0661054A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-03 US US08/190,165 patent/US5462929A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 WO PCT/JP1992/000985 patent/WO1993002683A1/ja not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0661054A1 (en) | 1995-07-05 |
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| CA2115045C (en) | 1997-01-21 |
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| AU2390492A (en) | 1993-03-02 |
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