CN1420723A - L－核苷、l－核苷酸及其类似物的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
提供核苷化合物和核苷酸化合物及其类似物/前体药物。特别考虑的化合物包括1－β－L－呋喃核糖基－1，2，4－三唑－3－甲酰胺，可以将该化合物进行修饰和/或磷酸化。所考虑的化合物还可以与其它药理学化合物尤其包括利巴韦林、抗体和细胞因子联合。考虑的化合物的优选应用包括用作抗病毒化合物、抗炎化合物、抗肿瘤化合物和刺激细胞生长的化合物。
Description
本申请要求于12/29/1999申请的美国临时专利申请60/173,446、12/23/1999申请的美国临时专利申请60/172,097、01/06/2000申请的美国临时专利申请60/175,111、3/20/2000申请的美国临时专利申请60/190,758、8/22/2000申请的美国临时专利申请60/226,947、8/22/2000申请的美国临时专利申请60/226,875、9/19/2000申请的美国临时专利申请60/233,821、9/19/2000申请的美国临时专利申请60/233,823、9/19/2000申请的美国临时专利申请60/233,548、9/19/2000申请的美国临时专利申请60/233,822和9/26/2000申请的美国临时专利申请60/235,465的权益，所述临时专利申请通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明的领域是药用组合物及其应用。
发明背景
对人体健康的攻击有许多，其中许多由感染或毒素在生命器官中累积所致，这些可以进一步导致免疫系统对受感染器官的不利反应。例如，感染丙型肝炎病毒(HCV)通常导致持久性炎性病毒感染，其中所述器官的炎症可能不是直接由HCV病毒引起的，而是由免疫应答中感染诱导的失调所致。
对病毒感染的最为熟知的疗法的特征可能一般为或者直接抗病毒疗法或者为间接抗病毒疗法。在直接抗病毒疗法中，用合适的直接抗病毒药物靶向所述病毒。例如，感染HIV病毒的患者通常接受阻断病毒繁殖的药物混合物，本领域已知各种类别的直接抗病毒疗法。例如，某些直接抗病毒药阻断反转录酶。反转录酶(RT)抑制剂通常是核苷类似物，例如AZT、3TC或ddI。或者，可以使用非核苷RT抑制剂，包括槲皮素。在体外，RT抑制剂通常是有效的抗病毒药。然而，在体内，尤其是在病毒复制相对高速的时期内，RT抑制剂抗性病毒突变体的产生成问题。
其它直接抗病毒药阻断或干扰病毒蛋白的加工，因此通常被称为蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂通常对病毒的蛋白水解酶具有高度的特异性。然而，由于它们具有最强的疏水特性，以理想浓度给予往往有问题。此外，交叉抗性和严重副作用的产生通常加进了由应用蛋白酶抑制剂而产生的困难。为了减少多种药物抗性病毒毒株的产生，可以给予RT抑制剂和蛋白酶抑制剂的混合物。虽然目前这类混合物的使用相对成功，但不利副作用的相对高的发生率和产生多种药性抗性病毒毒株的潜力一直存在。
在间接抗病毒疗法中，可以调节对病毒攻击的免疫应答。例如，可以使用免疫抑制药来减轻与病毒感染相关的炎症，各种免疫抑制药是本领域已知的。在其它免疫抑制药中，环孢菌素A已知是有效的免疫抑制药，通常用来抑制器官移植后的组织排斥。然而，由于环孢菌素A的整体免疫抑制效应，使得患者对新的传染病更为易感，因此其应用往往成问题。此外，环孢菌素A的长期给予常常与严重副作用相关，包括多毛症和龈增生。而且，环孢菌素A的生物有效性至少部分依赖于胆汁，这在肝炎感染中可能造成额外的问题。
为了克服与环孢菌素A相关问题中的至少某些问题，可以使用他克莫司(FK506)作为免疫抑制药。例如，在面部特应性皮炎的治疗方面他克莫司已经得到重视。局部给予免疫抑制药导致所治疗的所有患者中有95％得到显著改善[Alaiti，S.等Tacrolimus(FK506)ointment foratopic dermatitis：A phase I study in adults and children.J Am AcadDermatol 1998；38(1)：69-76]。此外，他克莫司看来不会透过皮肤屏障，因此消除了系统给药相关的问题。虽然他克莫司一般被很好的耐受，但使用他克莫司而不引起总体免疫妥协的治疗限于局部给药。当系统给予延长的时间时，他克莫司通常引起淋巴组织增生性疾病和心肌病。
许多已知的免疫抑制药为炎症提供一定的缓解。然而，当系统给药时所述效应不是器官特异性的。因此，针对外源攻击和内源攻击例如细菌感染和病毒感染、肿瘤细胞或恶性肿瘤细胞等的免疫被系统降低了。因此，免疫抑制药的可用浓度窗由不完全引起患者免疫系统妥协的最大浓度和提供至少某些所需效应的最低浓度限定。
虽然用于治疗传染病和炎症的各种化合物和方法是本领域已知的，但所有的或几乎所有的这些化合物和方法都有一个或多个缺点。因此，需要提供用于治疗那些病症的改善的方法和组合物。
发明概述
本发明涉及将有效达到所需药理学或生理学效应的浓度或剂量的核苷和/或核苷酸药物或其类似物给予受治疗者的方法和组合物。
在本发明主题的一个方面，所考虑的化合物具有按照式I的结构，其中R是H、PO3 2-、(PO3)2 3-或(PO3)3 4-基团。式I所考虑的化合物任选地用与羰基原子共价偶联的修饰基团进一步修饰，还考虑了按照本发明主题的化合物为D-或L-构型。
本发明主题的另一方面，用所考虑的化合物来治疗病毒感染，还可以将所考虑的化合物与细胞因子、最好是IFN-α-2b、抗体或利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)共同给予。
在本发明主题的再一方面，所考虑的化合物在靶细胞中的药理学效应方面的选择性通过用修饰基团对所述化合物修饰而得以增强，其中所述修饰基团通过氮原子与所述药物共价连接，并且其中所述修饰基团在靶细胞中可被酶从所述药物上除去。具体考虑的修饰基团包括＝NH和-N(R1)(R2)或＝NR1，其中R1和R2独立地为氢、直链烷基、支链烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基，并且其中R1或R2可以独立地还包含一个氮原子、氧原子、硫原子或卤素原子。
在本发明主题的又一方面，治疗患者的特征为器官炎症的疾病的方法有这样一个步骤，其中将所考虑的化合物以引起系统免疫调节而不引起I型和II型应答的系统免疫抑制的剂量给予患者。这由于在所述患者的所述器官中所考虑的化合物选择性累积而引起对所述器官中I型和II型应答的免疫抑制。
本发明主题的再一方面，刺激神经元生长的方法有这样一个步骤，其中确定所考虑的化合物在给定浓度范围内有效刺激神经元生长。在再一步骤中，将给定浓度范围内的所述化合物提供给所述神经元。
根据本发明各个实施方案的详述，本发明的各个目的、特征、方面和优点将是更加显而易见的。
附图简述
图1A-1C是按照本发明主题的示例性化合物。
图2是一种用于合成1-β-L-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺的示例性合成方案。
图3是一种用于合成1-β-L-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺的示例性替代合成方案。
图4是另一种用于合成1-β-L-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺的示例性合成方案。
图5是描述按照本发明主题的示例性器官定向免疫抑制方法的流程图。
图6是描述按照本发明主题的示例性刺激细胞生长的方法的流程图。
详细描述
所考虑的化合物
一般考虑所有核苷酸、核苷及其相应的类似物都适合结合本发明介绍的内容来应用，其中所有所考虑的化合物可以是其相应的L-构型或D-构型。然而，特别优选的化合物包括磷酸化和未磷酸化的LevovirinTM(1-β-L-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，结构1)，其中R可以是氢或者含磷或含硫基团。其中R是含磷基团，尤其优选R是图1A-1C中描绘的一磷酸酯，二磷酸酯或三磷酸酯。
结构1根据化学环境(和尤其取决于pH)，应该认识到，所述磷酸酯基团可以是其相应的一、二、三和四质子化形式，也应该认识到，当所述磷酸酯基团被部分或完全去质子化时，可以与一种或多种一价或多价阳离子形成盐。尤其考虑的阳离子是碱金属离子和碱土金属离子，例如Mg2+、Cs2+、Na+等。
在本发明主题的其它方面中，R也可以是其中一个或一个以上的氧被硫原子取代的PO3 2-、(PO3)2 3-或(PO3)3 4-基团。尽管磷酸酯基团一般是R的优选取代基，但也可以使用其它化学基团，具体考虑的基团包括单阴离子基团或多阴离子基团，优选具有四角形几何学的基团。因此，所考虑的化合物尤其包括修饰和未修饰的磷酸化LevovirinTM。此外，应该认识到，所考虑的化合物也可以具有D-构型的糖部分，尤其考虑的一种具有D-构型糖的化合物是利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)。
还应该认识到，至少某些所考虑的化合物表现出直接抗病毒效应(即所考虑的化合物直接抑制病毒繁殖)。由于大多数生物在各种区室中具有磷酸酶，因此设想按照本发明主题的化合物可以逐步被去磷酸化，可以一次除去一个或一个以上的磷酸酯基团。例如，三磷酸化化合物可以转化为二磷酸化或一磷酸化化合物，或二磷酸化化合物可以在一个反应中转化为LevovirinTM。
关于磷酸化LevovirinTM的去磷酸化，特别考虑到抗病毒的作用模式从直接抗病毒效应变为间接抗病毒效应。这种从直接抗病毒反应变为间接抗病毒反应是特别有利的，因为即使所考虑的化合物被代谢，它们仍被较长时期内保留抗病毒作用。因此，应该认识到，所考虑的化合物、特别是磷酸化LevovirinTM的作用模式实际上至少是双模式的-包括一个直接抗病毒效应部分和一个间接抗病毒效应部分。
关于去磷酸化的速率，考虑了磷酸化LevovitinTM的去磷酸化速率比磷酸化利巴韦林的去磷酸化速率慢的多，认为这是由于LevovirinTM中核糖的L-构型引起的效应。关于可能发生去磷酸化的区室或器官，考虑了去磷酸化最好发生在肝中，然而，也考虑了其它器官和区室，包括肾、神经元和血流。
特别应该认识到，所有已知的前体药物形式的所考虑的化合物都适合结合本文所述内容来应用，具体考虑的前体药物形式包括可以从所考虑的化合物酶促(例如通过氨解酶、氧化还原酶或转移酶)除去的共价修饰形式。在于2000年6月16日申请的美国专利申请第09/594,410号(该专利申请通过引用结合到本文中)和Kenneth B.Sloan的“Prodrugs”(Marcel Dekker；ISBN：0824786297)或Hans Bundgaard的“Design of Prodrugs”(ASIN：044480675X)(该专利申请通过引用也结合到本文中)中描述了示例性的合适前体药物形式。
此外，尤其考虑的合适前体药物的实例包括通过将含氮基团加入LevovirinTM的甲酰胺部分而形成的前体药物，在所考虑的化合物优先靶向肝的情况下，该前体药物可能尤其有利。例如，本发明人已经发现(未公布的结果)，通过用在肝细胞中被选择性除去的含氮修饰基团将LevovirinTM修饰，可以改善LevovirinTM在肝细胞中药理学效应方面的特异性。以下结构2显示了LevovirinTM，结构3显示了在甲酰胺基团被修饰而形成甲脒基团的LevovirinTM。
结构2 结构3特别考虑了用可以在靶细胞(例如肝细胞)中被选择性除去的(优选含氮)修饰基团对LevovirinTM进行修饰，将(1)提高LevovirinTM对靶细胞的选择性，由此(2)降低达到所需有效浓度的整体剂量，和(3)降低在非靶细胞中的潜在毒性。还考虑了将所述修饰基团与甲酰胺基团的羰基原子共价连接。
在其它方面，所述含氮修饰基团不一定限于＝NH基团，但也可以包括各种伯胺和仲胺。一般考虑的是，合适的修饰基团具有结构-N(R1)(R2)或＝NR1，其中R1和R2独立地为氢、直链烷基或支链烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳烯基或芳炔基、芳基，所有这些基团都可以还包含包括氮、氧、硫或卤素在内的杂原子。然而，尤其优选的是，替代修饰基团可从LevovirinTM上经酶除去，具体考虑的酶包括氨解酶例如肝脱氨酶(例如腺苷或胞苷脱氨酶)、肝脱酰胺酶(例如芳基脱酰胺酶)和肝转氨酶(谷氨酸-丙酮酸转氨酶)。
尽管不限于本文介绍的本发明的概念，但考虑了所述修饰基团可以使LevovirinTM失活，或在将经修饰的LevovirinTM传递至非靶细胞后防止后续的活化。另一方面，所述含氮修饰基团也可以防止所述经修饰LevovirinTM的代谢活化。关于修饰LevovirinTM的步骤，考虑了所述修饰可以包括器官合成的修饰、酶修饰或从头合成以产生所述经修饰的LevovirinTM。
关于所述修饰基团的酶去除，考虑了根据靶细胞和修饰基团的类型，所述酶去除可以有很大变化。酶去除可以包括来自各种类别的酶，包括水解酶、转移酶、裂合酶和氧化还原酶，特别优选的亚类是腺苷脱氨酶和胞苷脱氨酶、精氨酸酶、转氨酶和芳基酰胺酶。还应该认识到，考虑用于酶去除修饰基团的酶可以仅在靶细胞中表达，然而，在本发明主题的其它方面，合适的酶也可以在非靶细胞的细胞中表达只要所述酶不在含细胞系统中的所有细胞内普遍表达即可。还应该认识到，所考虑的酶最好是在相应的靶细胞中在正常和/或病理条件下天然表达(即非重组的)。例如，已知谷氨酰胺-丙酮酸转氨酶是组成型表达的，并且在肝细胞中具有相对高的选择性，因此可能是用于去除修饰基团的合适的酶。另一方面，已知胞苷脱氨酶在结肠癌细胞中相对大量地表达，而在正常结肠细胞中不是相对大量或仅少量表达。所考虑化合物的合成
一般考虑，合成D-核苷酸、D-核苷及其相应类似物的所有已知方法都可以适用于合成L-构型的所考虑的化合物(例如通过用L-构型的糖部分取代相应的D-构型糖部分)。在图2中描述了用于合成LevovirinTM(1-β-L-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)的示例性合成方案。
1，2，3，5-四-O-乙酰-β-L-呋喃核糖(1)的合成
在氩气环境中，向室温下搅拌的L-核糖(50.0g，333.33mmol)的无水甲醇(500ml)溶液中，通过注射器在15分钟内加入新制备的干燥HCl甲醇溶液(40ml，通过于0℃下将干燥的HCl气体通入甲醇中至重量增加4g而制备的)。加入HCl甲醇溶液后，将反应混合物在室温下搅拌3-4小时。加入干燥的吡啶(100ml)，然后在高度真空下在40℃以下蒸发至干。用另外的干燥吡啶(100ml)将该过程重复第二次。在氩气环境下，将残余物溶于干燥的吡啶(250ml)中，在冰浴中冷却至0℃。通过滴液漏斗，在15分钟内向这种冷的搅拌溶液中加入乙酸酐(100ml)。加入乙酸酐后，将反应物于室温、排除水分的条件下搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)之间分配，然后在EtOAc中萃取。水层再次用EtOAc(100ml)萃取。合并的EtOAc萃取液用水(400ml)、饱和碳酸氢钠(2×300ml)、水(300ml)和盐水(200ml)洗涤。有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，然后将滤液蒸发至干。将残余物与干燥甲苯(2×150ml)在高度真空下共蒸发。经干燥的油状残余物(92g，95％)照原样使用，不经鉴定而用于随后的反应。
将得自以上反应的糖浆(92g)溶于冰乙酸(300ml)中，用乙酸酐(75ml)于室温下处理。在氩气环境中，将溶液在冰浴中冷却至0-5℃。在15分钟内缓慢加入浓硫酸(2lml)。加入硫酸后，将反应混合物于室温下搅拌14小时，倾至碎冰(500g)上，搅拌直至冰融化。加入水(500ml)并用氯仿(2×300ml)萃取。氯仿萃取液用水(3×400ml)、饱和碳酸氢钠(2×300ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。经洗涤的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到油状残余物(99g)。将残余物与干燥甲苯(200ml)共蒸发，将其溶于乙醚(200ml)中，将后者于10℃冷却1天，以产生无色晶体。将晶状固体过滤，用己烷、乙醚(2∶1，50ml)洗涤，然后干燥，得到60.5g产物。甲基-1-(2，3，5-三-O-乙酰-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-羧酸酯(3)和甲基-1-(2，3，5-三-O-乙酰-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-5-羧酸酯(4)的合成
将甲基-1，2，4-三唑-3-羧酸酯(25.4g，200mmol)、1，2，3，5-四-O-乙酰-β-L-呋喃核糖(63.66g，200mmol)和双(对硝基苯基)磷酸酯(1g)的混合物置于RB烧瓶(500ml)中。将烧瓶置于水泵真空下预热的165-175℃油浴中，同时将其搅拌25分钟。将置换的乙酸收集在置于冰冷的水泵和RB烧瓶之间的收集器中。从油浴中取出烧瓶，让其冷却。当烧瓶的温度大致达到60-70℃时，加入EtOAc(300ml)和饱和碳酸氢钠(150ml)，将其萃取到EtOAc中。水层再次用EtOAc(200ml)萃取。合并的EtOAc萃取液用饱和碳酸氢钠(300ml)、水(300ml)和盐水(200ml)洗涤。有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，然后将滤液蒸发至干。将残余物溶于EtOH(100ml)中，并用MeOH(60ml)稀释，将其于0℃冷却12小时时产生无色晶体。将固体过滤，用最少的冷EtOH(20ml)洗涤，并于高度真空下在固体NaOH上干燥，得到60g(78％)。将滤液蒸发至干，并在硅胶柱上用ChCl3-＞EtOAc(9∶1)作为洗脱液纯化。从滤液中分离出两种产物，快移动产物8.5g(11％)和慢移动产物5g(6.5％)。慢移动产物与结晶产物相匹配。发现快移动产物为(4)，并且以泡沫状物获得。合并的(3)的产量为65g(84％)。
1-β-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(5)的合成
将甲基-1-(2，3，5-三-O-乙酰-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-羧酸酯(62g，161mmol)置于钢制反应釜中，用新制备的氨的甲醇溶液(350ml，通过于0℃将干燥HCl气体通入干燥的甲醇中直至饱和而制备的)于0℃处理。密封钢制反应釜，并于室温下搅拌18小时。然后将钢制反应釜冷却至0℃，打开，将内容物蒸发至干。残余物用干燥乙醇(100ml)处理，并蒸发至干。所获得的残余物用丙酮研磨，得到固体，将固体过滤并用丙酮洗涤。将固体于室温下过夜干燥，然后溶于热EtOH(600ml)和水(10ml)的混合物中。通过在电热板上加热和搅拌，将EtOH溶液的体积减至150ml。热EtOH溶液在冷却时得到无色晶体，将其过滤，用丙酮洗涤，并在真空下干燥。将滤液进一步浓缩，得到额外的物质。总产量为35g(89％)。
在本发明主题的一个可供选择的方面，考虑了LevovirinTM的合成也可以使用一种或多种酶转化。例如，可以用合适的乙酰转移酶(例如EC2.3.1.xx)进行L-核糖的乙酰化。在另一实施例中，用涉及一种酯酶(例如EC 3.1.1.xx)和/或氨基转移酶(例如EC 2.6.1.xx)的单酶或双酶系统，可以促进从相应的甲酯形成甲酰胺基团。在再一实施例中，可以用酶法将LevovirinTM转化为相应的一、二或三磷酸酯(例如EC 3.1.3.xx或EC3.1.4.xx)。
又考虑了可以利用非1g量的除双(对硝基苯基)磷酸酯以外的各种催化剂。改变催化剂的量(即摩尔份数)可能有益地提高与N2异构体相比朝向较高产量的所需N1异构体(与三唑环的N1原子偶联的L-核糖)的反应的选择性。例如，双(对硝基苯基)磷酸酯的合适量包括3-30mmol之间的量以及更大的量。或者，合适时，可以包括低于3mmol(0.3mmol-2.99mmol)的量。在本发明主题的再一可供选择的方面，所述催化剂不必限于双(对硝基苯基)磷酸酯，其它催化剂包括对甲苯磺酸、三氯乙酸和对硝基苯甲酸。
关于反应温度，特别考虑了较低的温度可以进一步提高与N2异构体相比朝向较高产量的所需N1异构体的反应的选择性。因此，考虑了三唑部分和核糖部分之间的偶联反应的合适温度包括约155-165℃之间的温度，更优选145-165℃之间的温度，最优选130-165℃之间的温度。
在本发明主题的再一可供选择的方面，考虑了通过对甲基-1，2，4-三唑-3-羧酸酯进行化学修饰，也可以有利地影响与N2异构体相比朝向较高产量的所需N1异构体的反应的选择性。化学修饰包括形成涉及N2原子的络合结构、位阻和对N2原子的直接化学修饰。例如，三唑部分的N2原子中的游离电子对和经修饰的羧酸酯基团中电子供体可以用来将金属离子络合，由此降低N2原子对于与核糖部分偶联的有效性。在另一实施例中，甲基-1，2，4-三唑-3-羧酸酯的羧酸酯基团可以用相对大的优先和在空间上阻止或减少N2原子上发生反应的基团来修饰。或者，可以用保护基直接修饰N2原子，合适的保护基包括t-Boc和苄基。
再者，考虑了用酶合成也可以达到使所需N1异构体的产量高于N2异构体，其中所述核糖部分(或L-核糖核苷酸)和经修饰的或未经修饰的甲基-1，2，4-三唑-3-羧酸酯用作核糖基转移酶(例如EC2.4.2.5或EC2.4.2.6)的底物。
或者，如图3所示，可以通过将受保护的L-核糖与1，2，4-三唑-3-腈偶联，随后将腈基团转化为甲酰胺，合成LevovirinTM。在又一可供选择的合成中，三唑部分与核糖部分的偶联可以在一个反应中完成，其中(例如苄基保护的)核糖具有与C1原子偶联的-NHNH2基团，将其与三唑羧酸酯的N1原子反应，其中三唑羧酸酯随后被转化为甲脒，如图4所示。
关于所考虑的L-核苷酸、L-核苷及其相应类似物的前体药物形式的合成，应该认识到，具体的合成方案一般取决于具体化合物的结构。然而，所有合成方式都被认为是合适的，所考虑的合成方案包括体外合成、酶合成、体内转化和其任何化学上合理的组合。用于形成所考虑前体药物的示例性合成方案描述于美国专利申请第09/594,410号(参见上文)。
在所考虑的L-核苷酸、L-核苷及其相应类似物被磷酸化的情况下，考虑了将磷酸酯基团加入核苷酸、核苷或其相应类似物的所有方式都是合适的。所考虑的核苷转化为其相应的磷酸化形式，可以经合成完成(Hughes，B.G.等，(1983)；2’，5’-寡聚腺苷酸化类似物和相关的2’，5’-寡核苷酸类似物。1.干扰素诱导的鼠2’，5’-寡聚腺苷酸合成酶的底物专一性和寡聚物的酶促合成(2’，5’-oligoadenylated and related 2’，5’-oligonucleotide analogues.l.Substrate specificity of the interferon-inducedmurine 2’，5’-oilgoadenylate synthetase and enzymatic synthesis ofoligomers).Biochemistry，22：2116-2126)。然而，也考虑了各种可供选择的方法，包括酶促磷酸化(参见例如Van Rompay，A.R.等(2000)；用哺乳动物一磷酸核苷激酶将核苷和核苷类似物磷酸化(Phosphorylationof nucleosides and nucleoside analogs by mammalian nucleosidemonophosphate kinases)；Pharmacol.Ther.87(2-3)：189-198)和水性介质中的有机化学磷酸化(Schwartz，A.和Ponnampernuma，C.(1968)；在水溶液中用线性磷酸盐将腺苷磷酸化(Phosphorylation of adenosine withlinear polyphosphate salts in aqueous solution)(Nature 218，443)。
所考虑的化合物的应用
一般应该认识到，所考虑的化合物可以用于对给予所考虑的化合物正反应的系统的任何治疗或疗法中。然而，特别优选所考虑的化合物可以用于抗病毒治疗(作为直接抗病毒化合物和/或作为间接抗病毒化合物)、调节免疫系统的治疗和刺激细胞生长的治疗中。此外，特别考虑的应用包括在抗肿瘤治疗中给予所考虑的化合物。
抗病毒治疗
一般考虑按照本发明主题的化合物可以用作病毒感染中的直接和/或间接抗病毒药。特别考虑了治疗患者病毒感染的方法包括一个步骤，其中将有效抑制病毒繁殖的剂量的组合物给予所述患者(即一种涉及宿主细胞的方法，其中一种或一种以上的病毒引起宿主细胞产生一个或多个所述病毒的拷贝，其中术语“产生”是指核苷酸合成、蛋白质加工和蛋白质装配)，其中所述组合物包括至少一种所述所考虑的化合物，最好包括至少一种按照结构1和结构3的化合物。优选的剂量范围为5-2500mg/天，更优选为50-500mg/天。然而，也考虑了其它剂量、途径、时间表和制剂，合适的其它给药法如下所述。虽然所考虑的化合物的应用不限于特定病毒感染中的特定病毒，但特别考虑的病毒感染是HIV感染、HCV感染、HBV感染、RSV感染、流感病毒感染和副流感病毒感染。
目前用外周血单核细胞(PBMC)来研究几种不同的感染，例如丙型肝炎、HIV、乙型肝炎和多种疱疹病毒。(Antivir.Chem.Chemother.2000年7月；11(4)：291-301；J.Infect.Dis.1998年10月；178(4)：1189-92；Virology 2000年3月；268(1)：12-60)。用所需病毒感染PMBC，然后研究细胞系关于特定药物如何与PBMC相互作用以及受感染PBMC在一定时间内或在不同环境条件下如何作用的相关信息。根据用受感染PBMC进行的研究，可以产生显示特定药物、环境和/或条件对PBMC-病毒感染细胞的效应的模型。
本发明人已经发现(未公布的结果)，利巴韦林显示出对PBMC-HIV感染细胞的正反应。意外的是，LevovirinTM也显示出针对PBMC-HIV感染细胞的相似的免疫调节分布型，尽管机体缺乏将患者体内存在的LevovirinTM磷酸化所必需的酶。根据上述观测与其它相关信息和试验，考虑到LevovirinTM、磷酸化LevovirinTM和按照结构3的经修饰的LevovirinTM可以用于治疗HIV病毒和相关病毒。
免疫调节
在图5中，器官定向免疫抑制的方法500的第一个步骤是510，其中提供一种药物，所述药物当以高于免疫抑制浓度给予时，既减弱1型应答，又减弱2型应答，而当以低于免疫抑制浓度给予时，相对于2型应答而言增强1型应答，其中所述药物优先在靶器官中积累。在随后的步骤520中，将所述药物以有效地在靶器官中积累至免疫抑制浓度的剂量给予患者。因此，考虑了治疗患者的特征为肝脏炎症的疾病的方法可以包括一个提供一种化合物的步骤，其中所述化合物包括Levovirin、磷酸化LevovirinTM、经修饰的磷酸化LevovirinTM或经修饰的利巴韦林(参见上文)。在再一个步骤中，将所述化合物以(a)引起系统免疫调节而不引起I型应答和II型应答的系统免疫抑制、和(b)引起患者肝脏中I型应答和II型应答免疫抑制的剂量给予所述患者。
术语“免疫抑制”是指淋巴细胞的T和/或B细胞克隆在数量上耗竭或其反应性、扩增或分化受抑制的事件。因此，免疫抑制可以是由于或者T克隆或者B克隆的特异性或非特异性T抑制性淋巴细胞的激活所致，或由对大多数或所有T淋巴细胞或B淋巴细胞具有普遍效应的药物引起。例如，环孢菌素A和FK506相对特异性地作用于T细胞，而烷化剂例如环磷酰胺的作用特异性较低。
本文所用的术语“细胞因子”是指一组可溶性蛋白质和肽，它们作为体液调节剂以毫微摩尔浓度至皮摩尔浓度起作用，并且在正常条件或病理条件下调节个别细胞和组织的功能活性。细胞因子也直接介导细胞间的相互作用和调节发生在胞外环境中的过程。
本文还使用的术语“淋巴因子”是指由辅助T细胞产生的细胞因子亚型，一般被认为分为两个亚类：1型和2型。1型细胞产生白介素2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNFα)和干扰素γ(IFNγ)，主要负责细胞介导免疫，例如迟发型过敏反应和抗病毒免疫。相反，2型细胞产生白介素IL4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13，主要参与辅助体液免疫应答，例如在对变应原应答中见到的免疫应答(例如IgE和IgG4抗体同种型转换)。
因此，术语1型和2型“应答”是指包括分别由1型和2型淋巴细胞的诱导而产生的所有效应。其中，这些应答包括相应细胞因子的产生增加、相应淋巴细胞的增殖增加和与细胞因子产生增加相关的其它效应，包括迁移效应。1型应答的特征一般为IL-2、TNF-α和IFN-γ增加，而2型应答的特征通常为IL4、IL-5、IL-6和IL-10增加。
本文还使用的术语药剂“优先积累”在靶器官中是指靶器官的选择机制导致相对于其它组织或器官而言所述药物在靶器官中的净摄取或保留增加。所述机制因此可以包括通过转运蛋白、受体、囊泡等主动输入，但也可以基于物理化学原理，包括所述药物的pH依赖性电荷、所述药物在环境中的不同溶解性以及在靶器官或靶细胞中离子强度改变、化学修饰或酶修饰等。
在一个优选方面，所述药物是利巴韦林，将其提供患有HCV(丙型肝炎病毒)感染的患者，利巴韦林通常口服给予所述患者，每天一剂600mg，给予180天。600mg/天的一剂一般低于系统免疫抑制浓度，然而对于优先在肝中积累是有效的。因此，利巴韦林在靶器官(在此为肝)中的浓度将显著增加，并且在肝中达到免疫抑制浓度。已知利巴韦林相对于2型应答增强1型应答，并且在相对高浓度下减弱1型应答和2型应答。在1998年1月13日申请的国际专利申请号PCT/US98/00634中叙述了实例，该专利申请通过引用结合到本文中。
在本发明主题的其它方面，所述药物不必限于利巴韦林，替代药物包括所考虑的化合物(参见上文)，特别是经修饰和未经修饰的LevovirinTM以及磷酸化LevovirinTM。其它替代药物包括所考虑的化合物，只要替代化合物在免疫抑制浓度下减弱1型应答和2型应答，并且在低于免疫抑制浓度下相对于2型应答增强1型应答即可。
关于患者，也考虑了除HCV感染以外的各种病毒感染，包括虫媒病毒感染。因此，靶器官不限于肝，但也可以包括其它器官，例如脑、肺、脾、胸腺、肾等。一般而言，考虑了可以用按照本文所述主题的方法治疗的疾病将取决于药物的特异性积累模式(即在哪些器官中所述药物优先积累)。例如，利巴韦林和LevovirinTM都优先在肝中积累，并且在高于免疫抑制浓度的浓度下既减弱1型应答，也减弱2型应答。因此，尤其考虑了需要抑制肝中免疫应答的疾病，包括丙型肝炎、自身免疫/狼疮样肝炎、肝移植受体等。
尤其应该认识到，不将按照本发明主题的方法设计用来提供直接抗病毒治疗，而是将其设计为至少部分抑制病毒感染器官中的免疫应答。考虑了器官定向免疫抑制在丙型肝炎中尤为有益，在丙型肝炎中器官损害不是由HCV病毒直接引起的，而是由于感染诱导的1型应答和2型应答之间不平衡所致。因此，设计了一种用特异性地在感染HCV的患者肝中减弱1型应答和2型应答的药物治疗的方法，以预防性地以及作为治疗途径预防肝损害。由于利巴韦林和LevovirinTM在人体内都具有出色的耐受性，因此长期预防和长期治疗是特别有利的。
关于利巴韦林或替代的所考虑的化合物的给予(途径、剂量、时间表、期限等)，适用与下述相同的考虑。还考虑了利巴韦林或替代的所考虑的化合物可以用于一般健康背景下，与临床治疗背景相反。因此，考虑了利巴韦林或替代的所考虑的化合物也可以用来改善消化。例如，患有消化不良的个体-无论消化不良是由于肝病例如乙型肝炎或丙型肝炎感染所致，还是实际上是由于特征为肝脏炎症的任何其它病症所致，都可以摄取一种或多种所述化合物。在这种情况下，所述个人以低于正常产生系统免疫抑制的量、但在肝中积累至在所述个人肝中产生免疫抑制浓度的量摄取利巴韦林或利巴韦林样化合物，则可以改善消化。
非临床、非治疗性应用的另一个实例是个人摄取利巴韦林或替代的所考虑化合物作为改善肤色的手段。特别考虑了，所述个人以低于正常产生系统免疫抑制的量、但在肝中积累至在所述个人肝中产生免疫抑制浓度的量摄取利巴韦林或替代的所考虑化合物，则可以改善肤色。
在所有这些方法中，特别考虑了利用利巴韦林(1-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)或LevovirinTM(1-(5-脱氧-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)或其任何一、二或三磷酸化形式。摄取量或给药量最好足以产生对I型应答和II型应答的系统免疫调节以及对肝中I型应答和II型应答两者的抑制。尤其优选的量为约300mg/天和约800mg/天之间，虽然在某些个体中所述范围可以低至约50-100mg/天至高至2000-2400mg/天。也考虑了对其它器官的效应，包括脑或已知利巴韦林在其中显著积累的其它器官。
神经元生长的刺激
本文所用的术语“刺激神经元生长”是指细胞生长和/或分裂或者从静息细胞起始、或者在生长中和/或分裂中的细胞中加速的任何过程，其中“神经元”是指直接或间接参与认知、感觉或运动信号传播的所有细胞。例如，神经元被认为直接参与信号传播，而髓鞘细胞或神经胶质细胞由于其绝缘功能或对神经元的结构/代谢支持是间接参与的。同样，受体也被认为是在该定义范围内的神经元。相反，认为构成硬膜内层和外层的细胞不是神经元，因为它们并不直接或间接涉及认知、感觉或运动信号的传播。
本发明人意外地发现，利巴韦林有效刺激神经元生长，本发明人还考虑了，利巴韦林的各种磷酸化类似物也可能有效地刺激这种生长。另外考虑到，LevovirinTM及其磷酸化类似物以相似的方式可能是有效的。在一个特定实验中，已经认识到LevovirinTM在体外在0.5μM-500μM浓度范围内有效刺激单极神经元的生长。因此，将LevovirinTM以约5.0μM的浓度加入培养基中，可以用来刺激单极神经元的生长。
还应该认识到，刺激神经元生长的方法不必限于单极神经元，而是可以包括各种其它细胞，包括双极神经元和多极神经元。此外，考虑到，在刺激神经元生长的方法的其它方面，可以在多样化的神经元群体中靶向个别的细胞类型。例如，可以在复杂的神经元结构例如脑、脊髓或眼中靶向单极、双极和多极神经元。因此，神经元可以是神经元组织的部分，包括以下细胞类型中的至少四种：星形胶质细胞、树突细胞、髓鞘细胞、神经胶质细胞、单极神经元、双极神经元、多极神经元和受体细胞。
因此，所考虑的方法不必限于刺激细胞培养物中的神经元生长。在本发明主题的其它方面，考虑了可以刺激组织培养物中的细胞，特别考虑了可以体内刺激神经元。体内刺激神经元生长，可以有益地用作预防性治疗或治疗性治疗。例如，按照本发明主题的所考虑的方法可以用来预防脱髓鞘性疾病或神经变性性疾病，例如早老性痴呆或帕金森病，或在患者手术之前用作预防性治疗。所考虑的治疗性治疗包括窒息性损害、创伤性损害、毒性损害、感染性损害、变性性损害、代谢性损害、局部缺血损害或低氧损害的逆转或减弱。
因此，如图6所示，改善患者协调的方法600有一个第一步骤610，其中确定磷酸化或未磷酸化的利巴韦林或LevovirinTM在体内在给定浓度范围内有效刺激神经元生长。在随后的步骤620中，让患者摄取有效刺激所述患者的至少某些神经元生长的量的磷酸化或未磷酸化利巴韦林或LevovirinTM。尤其考虑了对眼手协调的改善。
在改善个人协调的一个优选方法中，确定利巴韦林在体内在0.5μM-500μM的浓度范围内有效刺激神经元生长，并且将利巴韦林以1200mg/天的剂量口服给予患有坐骨神经创伤性损害的患者。
关于所述患者，也考虑了坐骨神经创伤性损害以外的各种病症，包括对多种神经细胞的机械和化学损伤、神经元的细菌和/或病毒感染和变性性疾病。无论患者病症的性质如何，考虑了按照本发明主题的方法可以刺激各种各样的神经元，尤其考虑了受刺激的神经元在所述个人的脑和随意肌之间或所述个人的脑和皮肤感受器(sensor)之间通讯。
另一类所考虑的方法包括改善患者的触觉或其它感觉感受性。再一类所考虑的方法包括改善一般(gross)运动控制和精细运动控制。
虽然不希望受限于特定理论，但认为给予利巴韦林、LevovirinTM、或者LevovirinTM或利巴韦林的一、二和三磷酸化形式可能实现患者体内1型应答或2型应答的改变，这可能伴随达到神经保护状态或刺激神经元生长。因此，认为按照本发明主题的化合物可以作为患者疾病治疗的一部分、以有效增强所述患者1型应答和减弱2型应答的剂量范围给予。关于利巴韦林或替代的所考虑化合物的体内给药(途径、剂量、时间表、期限等)，使用与下述相同的考虑。
抗肿瘤治疗
还考虑了，按照本发明主题的化合物可以作为抗肿瘤药用于治疗实体瘤或淋巴瘤，所考虑的肿瘤包括各种癌、肉瘤和淋巴瘤，特别包括急性髓细胞白血病和慢性髓细胞白血病急性发作。还应该认识到，在抗病毒治疗中给予所考虑的化合物，一般将依照已知D-核苷酸、D-核苷及其相应类似物在抗肿瘤疗法中所用的途径、剂量、时间表和期限。
所考虑化合物的给予
关于所考虑化合物的给予，应该认识到，所述化合物可以按照任何合适的方案、以任何合适的药用制剂给予。一般最好是口服所考虑的化合物。在本发明主题的其它方面，应该认识到，各种替代的给药也是合适的，还应该认识到，具体的给药一般将取决于所考虑化合物的化学稳定性、生物有效性、剂量、制剂和/或所需的药代动力学/药效学特性。因此，合适的给药将包括局部传递(例如软膏、喷雾剂、乳油等)、胃肠外系统传递(例如吸入)以及直接或间接传递至血流(例如静脉注射或肌内注射等)。
因此，所考虑化合物的制剂可以有很大不同。例如，在所述药物或药物组合物表现出足够的稳定性以通过胃肠系统而无不希望有的化学修饰或酶修饰的情况下，口服制剂可以包括糖浆、片剂、凝胶胶囊、粉剂等。另一方面，在所考虑化合物通过胃肠道吸收或传递到血流中成问题的情况下，合适的制剂尤其包括注射液或悬浮夜(例如缓冲至约pH7.2-7.5的生理盐水溶液)。
关于所考虑化合物的剂量，应该认识到，各种剂量是合适的，所考虑的剂量的范围通常为1毫克至数百毫克和甚至更大。例如，在所考虑化合物以相对低的速率被排泄或代谢的情况下，或者在需要长期治疗的情况下，剂量的范围通常为5mg-200mg/天。另一方面，在所考虑药物的生物有效性相对低的情况下，或者在代谢转化(例如去磷酸化)相对快的情况下，剂量范围通常为100mg-2500mg/天。
关于L-核苷、尤其是LevovirinTM的剂量，还应该认识到，LevovirinTM看来在体内不被磷酸化，至少在肝细胞和红细胞中不被磷酸化，并且由于利巴韦林的抗病毒效应看来依赖于磷酸化，故本领域技术人员可以预期LevovirinTM不具有直接抗病毒效应。实际上，实验(未报道)表明没有直接抗病毒效应。令人惊讶的是，LevovirinTM抗病毒效应的剂量看来是不高于200mg/天，优选在10-200mg范围内，更优选在50-200mg范围内，甚至更优选在50-100mg范围内。这一点得到实验证据的支持，所述实验证据证明，给定剂量的LevovirinTM导致血清水平5倍于等剂量的利巴韦林。
实验表明，利巴韦林通过在红细胞中磷酸化，从血清中除去(参见例如Homma，M.等；高效液相色谱测定全血中的利巴韦林以评价在红细胞中的处置(High-performance liquid chromatographic determination ofribavirin in whole blood to assess disposition in erythrocytes)；Antimicrob.Agents Chemother.(1999)，43(11)：2716-9)。利巴韦林磷酸化后，就不能离开细胞。因此红细胞作为利巴韦林库起作用，因而需要较高剂量的利巴韦林来达到给定的血清水平。LevovirinTM不被磷酸化，因此往往不在红细胞中积累。因而，红细胞不作为LevovirinTM库，较低剂量的LevovirinTM则足以达到所需的血清水平。
给药时间表可以有很大的不同，所考虑的时间表包括在整个治疗期间一剂、在整个治疗期间每日一剂给予多剂、每日多剂和在治疗期间的至少部分时期内持续给药(例如持续输注、移植渗透泵等)。虽然一般最好是合适的时间表持续恒定传递所考虑的化合物，但突发性传递(即以第一剂量给予至少一次，然后以低于第一剂量的剂量至少再给予一次)也是合适的。关于治疗期限(即持续时间)，设想合适的持续时间可以在一次给药和数天、数周、数年以及甚至更长时间之间变动。例如，在所考虑的化合物用于细胞培养物中的情况下，一次给药或相对短时间的给药可能是足够的。另一方面，在给予所考虑的化合物以治疗急性肝病的情况下，合适的治疗持续时间的范围可以在数天和数周之间。同样，在通过给予所考虑的化合物治疗慢性肝病的情况下，在一年或多年内延伸给药可能是合适的。
在本发明主题的另外的方面，所考虑的化合物可以与另外的药用活性物质联合，以有助于治疗各种疾病，特别是病毒感染。另外的药用活性物质可以分开给予或一起给予，当分开给药时，给药可以同时进行或以任何顺序分开进行。特别考虑的另外的药用活性物质包括抗病毒药和免疫调节物质。例如抗病毒药包括蛋白酶抑制剂、核苷酸和/或核苷类似物(尤其是利巴韦林)，免疫调节物质可以包括细胞因子(例如干扰素α和γ、IL2、IL4、IL6、IL8、IL10和IL12)。
另外考虑的药理学活性药包括抗真菌药，例如托萘酯、FungizoneTM、LotriminTM、MycelexTM、制霉菌素和两性霉素；抗寄生虫药，例如MintezolTM、NiclocideTM、VermoxTM和FlagylTM；肠用药物，例如ImmodiumTM、LomotilTM和PhazymeTM；抗肿瘤药，例如干扰素α和γ、AdriamycinTM、CytoxanTM、ImuranTM、甲氨蝶呤、MithracinTM、TiazofurinTM、TaxolTM；皮肤科药物，例如AclovateTM、CyclocortTM、DenorexTM、FloroneTM、OxsoralenTM、煤焦油和水杨酸；偏头痛制剂，例如麦角胺化合物；以上未列出的类固醇和免疫抑制药，包括环孢菌素、DiprosoneTM、氢化可的松；FloronTM、LidexTM、TopicortTM和ValisoneTM；和代谢药，例如胰岛素和可能不示于以上类别的其它药物。
所考虑化合物与干扰素的优选组合
在本发明主题的一个特别优选的方面，考虑了LevovirinTM和至少一种干扰素、最好是IFN-α-2b的协同组合。LevovirinTM在红细胞中通常不被磷酸化，或仅以显著低于利巴韦林的程度磷酸化，虽然它仍表现出抗病毒活性和免疫调节活性。因此，设想干扰素的药理学作用、尤其是在肝病的治疗中的作用可以通过共同给予与利巴韦林相比显著较低剂量的LevovirinTM来增强。例如，设想了治疗HCV感染所需的LevovirinTM与干扰素结合的有效协同剂量在1-600mg范围内，更优选在10-400mg范围内，再更优选在50-300mg范围内，最优选在100-300mg范围内。认为利巴韦林的等同协同剂量为600-800mg。
在本发明主题的另一方面，考虑了LevovirinTM和干扰素的协同组合将导致相对于等同有效剂量的利巴韦林和干扰素组合而言毒性降低，主要是由于在红细胞中缺乏显著的磷酸化所致。从另一角度来看，考虑了LevovirinTM和干扰素的协同组合特别允许靶向肝脏，因为LevovirinTM在肝脏以外的区室内尤其在红细胞内缺乏磷酸化。
关于LevovirinTM和干扰素的共同给予，考虑了所有合适的途径和方案都是合适的，尤其优选LevovirinTM和干扰素以与利巴韦林和干扰素的已知给药方案类似的方案给予。例如，可以口服LevovirinTM，而皮下注射干扰素。一般而言，设想LevovirinTM和干扰素的共同给予可以利用相互无关的时间表和途径，只要这两种药物在血流中同时达到可测量浓度即可。还考虑了LevovirinTM的有效剂量计划为给予利巴韦林时利巴韦林在肝脏中的有效浓度。
虽然具体考虑了LevovirinTM，但包括前体药物形式在内的化学修饰例如修饰的LevovirinTM(1-β-L-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲脒)、一、二和三磷酸化LevovirinTM和立体化学变体(例如对映体、异构体等)也是合适的。合适的化学修饰和前体药物形式的实例描述于美国专利申请第09/594410号(参见上文)。还考虑了，合适的药物也可以包括LevovirinTM及其变体以外的药物，特别考虑了替代的药物包括具有可以在肝中被酶促脱氨/脱酰胺的氨基或酰胺基的肝特异性前体药物。
关于干扰素，考虑了LevovirinTM的共同给予不必限于IFN-α-2b，共同给予也可以包括干扰素-α的天然和合成片段、同种型和共有形式。此外，干扰素-α以外的干扰素也是合适的，包括干扰素-β及其天然和合成的片段、同种型和共有形式。虽然具体考虑了干扰素，但干扰素以外的细胞因子和趋化因子也是合适的，包括IL-2、IL-12和TNF。尤其考虑了所考虑的干扰素的PEG化形式(即所考虑的干扰素与聚乙二醇连接)也适合与本文所述内容结合使用。
所考虑化合物与结合病毒蛋白或细胞因子的第二化合物的组合
在所考虑化合物与其它药理学活性剂的组合用于抗病毒疗法中的情况下，特别考虑了这类组合可以包含具有直接和间接抗病毒效应的所考虑的化合物和增强总抗病毒效应的第二化合物(总抗病毒效应包括直接抗病毒效应和间接抗病毒效应)，其中所述第二化合物特异性地结合病毒蛋白或细胞因子。
关于所述组合中的所考虑的化合物，优选核苷类似物，甚至更优选所述核苷类似物是利巴韦林(1-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)。已知利巴韦林由于抑制RNA和DNA病毒的复制而具有直接抗病毒效应[Huffman等，Antimicrob.Agents Chemother(1973)，3：235；Sidwell等，Science(1972)，177：705]，以及由于抑制2型介导的T细胞应答和促进1型介导的T细胞应答而具有间接抗病毒效应，如美国专利申请第09/156,646号中所述，所述专利通过引用结合到本文中。然而，也考虑了利巴韦林以外的各种化合物，具体包括L-核苷类似物，只要这类替代的化合物具有直接和间接抗病毒效应即可。例如，在需要特别高浓度的L-核苷类似物的情况下，可以使用LevovirinTM。
还应该认识到，根据所述第一化合物的化学性质，所述第一化合物可以具有更显著的直接抗病毒效应或更显著的间接抗病毒效应。所考虑的直接抗病毒效应包括抑制病毒复制，例如抑制反转录酶，而所考虑的间接抗病毒效应包括1型/2型平衡转变为1型或2型应答，如美国专利申请第09/156,646号中所述。也应该认识到，间接抗病毒效应可以包括抑制1型应答和2型应答，所述间接抗病毒效应更详细地描述于美国临时专利申请第60/172,097号(参见上文)。1型/2型平衡向1型或2型应答的转变或1型/2型应答的抑制可以有利地由相同的第一化合物来控制，其中所述第一化合物的剂量决定1型应答或2型应答中的转变或抑制。
关于所述第二化合物，最好是所述第二化合物包括抗体(例如单克隆抗体或多克隆抗体)。然而应该认识到，在本发明主题的其它方面，所述抗体不必限于天然存在的抗体形式，而是也可以包括合成形式的抗体(例如通过噬菌体淘选或其它分子进化技术获得的小抗体)或抗体片段。在由重组细胞生产抗体片段或所述第二化合物的分子量应该相对低(即低于75kDa)的情况下，抗体片段是特别理想的。所设想的抗体片段包括Fab、F(ab)2和scFab。此外，设想了可以对合适的抗体进行修饰，以引入各种额外的特性，包括报道基团、第二亲和部分(例如双特异性抗体)或药理学活性分子。例如，报道基团可以包括放射性同位素或可用体内扫描装置(例如磁共振成象)检测的金属。所设想的药理学活性分子可以包括反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂或细胞毒性剂。重组抗体和非重组抗体的产生是本领域众所周知的(例如参见Current Protocols in Immunology；John Wiley & Sons(1999)；编著：JohnE.Coligan，Ada M.Kruisbeek，David H.Margulies，Ethan M.Shevach，Warren Strober)，考虑了所有已知的其制备方法适合结合本文所述内容使用。抗体通常通过注射(例如静脉注射)给予，实际的剂量通常为0.01mg和数十毫克之间，然而，合适时也考虑较低的剂量。
还应该认识到，所述第二化合物与病毒蛋白或细胞因子的结合在导致病毒蛋白和/或细胞因子失活的情况下，所述结合特别有利，设想了失活可以通过各种机制发生。例如，通过抗体介导的沉淀(即在抗体和病毒之间形成分子网络)可以达到使病毒失活。或者，所述第二化合物的结合可以通过封闭或者阻碍病毒感染性或繁殖所必需的蛋白或其它病毒表面结构，而使所述病毒失活。再者，可以发生所述第二化合物与非结构病毒蛋白的结合，包括与病毒聚合酶和蛋白酶的结合。例如，所设想的结合靶(即半抗原)包括例如HIV病毒gp120/41的蛋白质，但也包括例如HIV病毒反转录酶的蛋白质。还考虑了病毒蛋白包括来自HIV病毒、肝炎病毒、流感病毒和RSV病毒的蛋白质。关于细胞因子，考虑了通过将所述细胞因子与细胞因子库隔离，可以达到所述失活。例如在所考虑的第二化合物的半抗原是1型细胞因子的情况下，特别考虑的细胞因子包括白介素-2、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-β，而在所述第二化合物的半抗原是2型细胞因子的情况下，特别考虑的细胞因子包括白介素-4、白介素-5和白介素-10。
一般考虑到，所述第二化合物引起的病毒或细胞因子的失活可能具有多种所需效应，所述效应可能表现出或不表现出与所述第一化合物结合的相加效应或协同效应。例如，考虑了在所述第一化合物具有直接抗病毒效应(导致病毒滴度的显著降低)的情况下，第二化合物甚至可以通过沉淀剩余的病毒而进一步降低病毒滴度。另一方面，所述第二化合物可以通过与感染性必需的病毒组分结合而减少感染性病毒粒子数。还考虑了，在所述第二化合物结合细胞因子的情况下，所述第二化合物可以通过将一种或多种2型细胞因子与细胞因子库隔离，将1型/2型平衡向1型应答转变，因此有助于恢复细胞免疫，虽然病毒荷载已经显著降低。在另一实施例中，考虑了在所述第一化合物具有间接抗病毒效应(也导致病毒滴度的显著降低)的情况下，第二化合物可以通过沉淀剩余的病毒而进一步降低病毒效价。或者，一种或多种1型和/或2型细胞因子可以被一种第二化合物或第二化合物的混合物隔离，由此“细调”(即调节)由所述第一化合物诱导的1型和/或2型应答。
应该认识到，具有直接和间接抗病毒效应的第一化合物与特异性地结合病毒和/或细胞因子的第二化合物的组合，将不仅通过一种机制(即酶抑制)来降低病毒滴度，而且通过系统(即免疫的刺激/调节)作用来降低病毒滴度。尤其考虑到，优选的抗病毒药组合物包括具有协同效应的第一化合物和第二化合物，这有益地帮助降低所述第一化合物和所述第二化合物的有效剂量。还考虑了，合适的抗病毒药组合物也可以用于预防性治疗。
所考虑化合物与利巴韦林的组合
特别考虑了，LevovirinTM和利巴韦林的共同给予将降低利巴韦林和/或LevovirinTM的不利副作用并改善其耐受性。关于共同给予的利巴韦林与LevovirinTM之比，最好是LevovirinTM以至少利巴韦林的等摩尔量存在。然而，应该认识到，各种其它比率也是合适的，具体的比率将主要取决于所需效应和给药剂量/途径。例如，在特别关注溶血性贫血的情况下，LevovirinTM的共同给药量范围可以为约51％(摩尔)至约80％(摩尔)或更高。另一方面，在LevovirinTM的耐受性有限的情况下，LevovirinTM的共同给药量范围可以为约49％(摩尔)至约20％(摩尔)或更低。
还应该认识到，利巴韦林和LevovirinTM的共同给予不必应用相同的给药途径。本文所用的术语“共同给予”是指给予利巴韦林和LevovirinTM的任何形式，使得利巴韦林和LevovirinTM同时在系统中以可测量浓度存在。因此，所考虑的共同给予包括其中以一种途径给予利巴韦林，而以另一种途径给予LevovirinTM的方案，其中所述共同给予可以同时进行或在两个不同的时间点进行。例如，可以口服利巴韦林，而可以静脉注射LevovirinTM。在另一实施例中，可以BID口服利巴韦林，而QID口服LevovirinTM。
特别考虑了，通过改变共同给予方案中的利巴韦林和LevovirinTM的摩尔份数，可以根据患者的具体需要制定特别理想的生物学效应，包括对1型/2型细胞因子平衡的调节、直接抗病毒效应、减弱血中毒特性等。
在本发明主题的另一方面，考虑了给予或共同给予利巴韦林和LevovirinTM将包括连续释放和/或以较为频繁的间隔给予降低的剂量。特别考虑了，连续释放和/或以频繁的间隔给予降低的剂量，将减小不希望有的副作用，并且可以增强所述直接和/或间接抗病毒效应。虽然一般考虑了可以将按照本发明主题的化合物给予任何系统，但最好是将所考虑的化合物给予哺乳动物，最好是人类，或给予细胞或组织培养物。
所考虑化合物的代谢物
一般考虑了，LevovirinTM当给予系统时是代谢惰性的，然而，本发明人也设想了LevovirinTM可能具有代谢物，所述代谢物如结构4-8中所示。
结构4 结构5 结构6
结构7 结构8
结构4是一种三唑甲酰胺，结构5是一种三唑羧酸，结构6是一种L-呋喃核糖基三唑甲酰胺，结构7是一种5’-乙酰L-呋喃核糖基三唑甲酰胺，而结构8是一种5’-乙酰-α-L-呋喃核糖基三唑甲酰胺。
虽然一般考虑了LevovirinTM的代谢产物作为酶反应产物形成，但也应该认识到，在合适的细胞系统的胞内或胞外条件下，代谢物可以不经酶反应而形成。因此，由LevovirinTM形成代谢物可以包括氧化还原反应(特别是氧化)、酶催化反应(例如水解)和光化学反应。
所设想的反应产物通常是LevovirinTM的降解产物，然而应该认识到，代谢物也可以包括通过加入化学基团(例如糖基化或乙酰化)形成的产物，并且这类经修饰的化合物可能在相同或不同的区室内经受后续的降解。虽然一般考虑了与LevovirinTM相比所述代谢物具有显著降低的药理学效应，但应该认识到，所述代谢物可能具有与LevovirinTM相似的药理学效应。例如，所述三唑或核糖部分可以用作效应物(例如变构抑制剂)。
还考虑了以未经代谢的形式排泄出给予系统的LevovirinTM具体剂量的20％-50％、优选51-75％、更优选76％-99％、最优选100％。
实施例
利用利巴韦林的定向肝免疫抑制
进行了三项利巴韦林在慢性丙型肝炎治疗中的安慰剂对照研究。这些研究包括134位用利巴韦林治疗的患者和97位接受安慰剂的患者。也有两项无对照的II期研究，包括总共23位用利巴韦林治疗的患者。第一个反应参数是血清ALT水平正常化或降低。也在血清HCVRNA水平的消除或降低、以及根据Knodell分值的改变评价的肝组织学的改善方面，评价反应。
在所有有对照和无对照的研究中，用所述方案和分析计划中具体规定的反应的定义，在治疗期间ALT水平的正常化和降低方面，利巴韦林在统计学上显著优于安慰剂。在基于有对照研究中所有患者的综合分析中，采用一致的反应定义，包括治疗结束时ALT的正常化或临床意义水平的部分反应，46％的利巴韦林患者是有效者，相比之下有4％的安慰剂患者是有效者(p＜0.001)。患者一般在治疗2个月或3个月后有反应，并且只要治疗继续进行则保持所述反应。没有随治疗持续时间的增加ALT反应丧失的证据。在直接治疗期结束时停止利巴韦林后，11.5％的反应者在整个随访期都具有持续的反应。
关于肝组织学的改善，在每项有对照研究中，在总Knodell分值和许多分量分值的改变方面没有有利于利巴韦林的显著倾向。用基线Knodell分值作为协变量(covariate)通过协方差分析来分析综合数据，导致在总分值和每种分量分值方面有利于利巴韦林的统计学显著性差异。因此，在有对照研究中，将所有利巴韦林治疗的患者与安慰剂受者相比，利巴韦林在肝组织学改善方面具有中等但却是真实的效应。在利巴韦林组中，ALT有效者和无效者的比较揭示，与ALT无效者相比，ALT有效者经历了肝组织学上显著更大的改善。总Knodell分值的平均降低对于ALT有效者而言大约为2个点，相比之下，对于所有利巴韦林治疗的患者而言是1个点。2个点的总Knodell分值下降一般被肝脏病学家认为具有临床显著性。因此，在ALT反应和肝脏组织学改善的临床显著性程度之间有统计学上显著的正相关。
在所有研究中，基本终点(primary endpoint)定义为ALT水平的降低。在所有研究中，完全ALT反应被定义为在治疗结束时ALT水平正常化。部分ALT反应被定义为在治疗结束时，比所述患者的基线值降低或者50％或者更多，或者相对于不高于正常上限1.5倍的水平而言降低50％或更多。
在研究92-001和91-DK-178中，比较治疗组的所述研究药物对肝炎相关症状方面的效应。这在研究CT00/002中没有进行，因为该病例报告形式不允许系统收集症状数据。
在研究92-001中，在疲劳减轻方面有有利于利巴韦林的统计学显著性差异。在治疗结束时和随访期结束时，与安慰剂患者相比，较高比例的利巴韦林患者显示出相对于疲劳基线的某些改善(治疗结束时p＝0.04，随访结束时p＝0.006)。在该项研究中，在各治疗组之间在任何其它症状方面没有显著性差异。
在研究91-DK-I78中，在各治疗组之间在个别就诊时的个别症状方面有孤立的显著性差异，某些有利于安慰剂组，而某些有利于利巴韦林组，但没有有利于任何治疗组的总体倾向。
表1显示了肝脏组织学改善的反应率。在各治疗组之间在任何研究的Knodell分值改变方面没有统计学显著性差异，虽然有有利于利巴韦林的数字倾向。在研究CT00/002中，在第二组参数之一有有利于利巴韦林的差异(淋巴样聚集物，p＝0.05)。
方案 方案的反应定义 分析计划的反应定义 结果92-001 比较各治疗组每位患 相同 在各治疗组之间无
者Knodell分值在治疗 显著性差异
前后的改变91-DK-178 长期反应： 比较各治疗组在每位 在各治疗组之间无
“用Wilcoxon秩和检 患者Knodell分值在治 显著性差异
验对目前肝损害程度 疗前后的变化
的所有肝脏活组织检
查的盲法等级评定”测
定的肝脏组织病理学
改善。CT00/002 根据Knodell分值评价 比较各治疗组在每位 在各治疗组之间无
的治疗前后炎性活性 患者Knodell分值在治 显著性差异
程度的改善 疗前后的变化
------------ -----------
在治疗前后被认为与 在利巴韦林组中淋
丙型肝炎相关的其它 巴样聚集物减少
组织学参数的改变
表1-有对照研究结果的比较-肝脏组织学就所述不同研究而论进行了进一步的分析。然而，为了使这些分析的结果更具意义，综合所述对照研究的数据，以使得样本容量更大。综合分析的结果依照相关效力标准(relevant effectiveness criteria)对利巴韦林反应-利 巴韦林治疗期间的ALT反应的分析
为了进行综合效力分析，使用以下ALT反应的定义：
完全有效：在治疗结束时返回至正常范围内。
部分有效：在治疗结束时，由患者基线水平降低50％或更多，至正常上限1.5倍之内。
有效者：符合上述完全有效或部分有效的定义。通过将符合每项研究中所用的各种反应定义的各组患者的ALT值对时间作图，确定“有效者”的定义。(所述数据与三次修匀样条函数Reinsch 1967相符)。使用三种反应定义：
a.完全有效＝在治疗结束时ALT在正常的范围内。
b.部分有效(A)＝在治疗结束时由所述患者的基线水平下降50％
或更多至正常上限1.5倍之内。
c.部分有效(B)＝在治疗结束时由所述患者的基线水平下降50％
或更多。所有其它患者均被认为是无效者。也绘制了每项研究中利巴韦林治疗的无效者以及每项研究中所有安慰剂患者(有效者和无效者)的曲线图。
所述三条“完全有效”的曲线表明，在约1/3的治疗期之后达到这种反应，并且在此后保持。三条“部分有效(A)”曲线表明了相似的反应模式。三条“部分有效(B)”曲线明显地显示出治疗期间ALT水平更大的变异性。正如所预期的，利巴韦林治疗的无效者的曲线和安慰剂患者的曲线显示出在整个治疗期和随访期期间没有任何可识别模式变化的数据点的分散。确定“部分有效(B)”的定义不适于综合效力分析。根据“完全有效”和“部分有效(A)”的定义表现出的反应模式一致，并且由于这些定义在临床上是有意义的事实，确定对于综合效力分析而言，“反应”的定义或者是“完全有效”或者是“部分有效(A)”。
表2显示了采用上述ALT反应定义的每项研究和综合数据库的结果。用x2检验或费歇耳恰当检验，比较在所述两个治疗组中有效者的比率。研究 利巴韦林n/N(％) 安慰剂n/N(％) P值92-001 15/28(53.6) 1/30(3.3) ＜0.00191-DK-178 11/29(37.9) 1/29(3.4) ＜0.001CT00/002 32/70(45.7) 2/36(5.6) ＜0.001综合数据库 58/127(45.7) 4/95(4.2) ＜0.001n＝具有ALT反应(综合定义)的患者数N＝所治疗的所有患者(计划的治疗人群)减去没有有效的无漏失观测的患者。表2：ALT有效率的百分比为了鉴定相应于治疗结束时的ALT值，追溯最多两次就诊(going back amaximun of two visits)，对于漏失这种真值的那些患者，进行最后的有效无漏失观测。这同一种策略用于所述三项有对照研究中的两项(91-DK-178和CT00/002)。利巴韦林组中的9位患者和2位安慰剂患者没有得到这种有效的无漏失观测结果。所述ALT有效率在所有三个有对照研究中是一致的，范围为37.9-53.6％。当综合所述数据时，ALT有效率为45.7％。在所有情况下，用利巴韦林治疗的患者的ALT有效率在统计学上均显著优于用安慰剂治疗的患者的有效率。在安慰剂组中，ALT有效率一致地低，范围为3.3-5.6％，综合数据时为4.2％。随访期的ALT反应
表3总结了研究92-001和91-DK-178的持续有效率以及这两项研究综合的持续有效率。采用持续反应的个体研究、分析计划定义。持续有效者基本上是治疗结束时或者ALT正常化或者部分有效的患者，它们在整个随访期仍符合这些标准中的任一个。对于研究CT00/002没有可能提供这种相同的分析，因为太少的患者有整个随访期完全的ALT资料。研究 利巴韦林n/N(％) 安慰剂n/N(％)92-001 1/15(6.7) 0/1(0.091-DK-178 2/11(18.2) 0/1(0.0)综合数据库 3/’26(11.5) 0/2(0.0)n＝ALT持续有效的患者数N＝在治疗结束时完全有效或部分有效的患者数(研究分析计划定义)。表3：ALT持续有效率的百分比-方案定义在所分析的两项研究中，ALT的持续有效率对于利巴韦林治疗的患者而言为6.7％和18.2％，相比之下接受安慰剂的患者为0％。由于样本容量小以及安慰剂有效者数非常少，因此没有进行统计学分析。Knodell分值的改善
在所述三项有对照研究的每项中，在总分值变化和许多所述分量分值变化方面有一致的有利于利巴韦林的数学倾向。因此，将来自这三项研究的资料综合时这种相同的倾向显而易见。所述倾向不仅适用于分值的改善，而且适用于恶化，表明即使在任一治疗组中的患者无改善，则利巴韦林组恶化的患者也较少。考虑到治疗的一个治疗目的是防止慢性进行性疾病的恶化，因此这是一个重要的观测结果。通过CMHx2检验分析综合数据，没有显示任何统计学显著性差异。通过方差分析来分析综合数据(用于研究92-001和91-DK-178)揭示了在总Knodell分值而不是在任何所述分量分值方面有利于利巴韦林的统计学显著性差异。
用基线Knodell分值作为协变量，通过协方差分析进一步检查了肝脏组织学数据。综合的所有利巴韦林治疗的患者和安慰剂患者的基线Knodell分值对治疗结束时分值的回归分析，产生的斜率低于1.0，但大于零。这表明，基线Knodell分值影响治疗结果的预期，与利巴韦林和安慰剂之间是否有差异无关。在回归斜率与1.0明显相差时，协方差分析是比方差分析更为合适的检验(Fisher 1951)。协方差分析的结果示于表4。利巴韦林治疗的患者的平均分值变化仅仅很小，但由于小的方差，与安慰剂的差异是统计学显著的。有意义的注意到，没有改善的唯一Knodell子分值(subscore)是纤维变性，并且在利巴韦林组中恶化比安慰剂组要少。
从基线至治疗结束分值的平均变化Knodell分量 利巴韦林N＝107 安慰剂N＝78 P值
门脉周活性 -0.40 -0.01 0.0004
和坏死
肝门炎症 -0.30 -0.10 0.0206
小叶坏死 -0.33 -0.13 0.0019
纤维变性 +0.07 +0.25 0.0071
总分值 -1.11 -0.05 0.0091表4：利巴韦林和安慰剂在从基线至治疗结束的Knodell分值变化方面的比较-用基线Knodell分值作为协变量进行协方差分析，综合的所有III期研究ALT反应和Knodell分值改善之间相关性的检查
在所述三种有对照研究的每项研究中，利巴韦林在使ALT水平正常化和降低方面(血清ALT水平升高是一项肝部炎症的生化指标)比安慰剂显著更为有效。在根据各个患者体内ALT水平正常化或降低的对利巴韦林治疗反应和根据Knodell分值确定的肝脏组织学改善之间也有相关性。我们发现，当将ALT反应和Knodell分值改善以分类方式处理时，在这两种参数之间确实有一致的正相关倾向。在综合数据库中，采用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)x2检验，这种倾向对于总Knodell分值(p＝0.008)、纤维变性(＝0.014)和肝门炎症(p＝0.022)方面是统计学显著的(表5-7)。
有效者 无效者方案 反应 n ％ n ％ P值192-001 改善 7 46.7 4 33.3 0.099
无变化 7 46.7 3 25.0
恶化 1 6.7 5 41.791-DK- 改善 10 90.9 7 38.9 0.021 *178 无变化 1 9.1 5 27.8
恶化 0 0.00 6 33.3CT00/002 改善 11 42.3 12 48.0 0.171
无变化 11 42.3 5 20.0
恶化 4 15.4 8 32.0综合 改善 28 53.8 23 41.8 0.008 *
无变化 19 36.5 13 23.6
恶化 5 9.6 19 34.5N＝研究中的患者数n＝反应类别中的患者数％＝(n/N)*100 1CMH统计学*P＜0.05表5：有对照研究的Knodell反应状况-按ALT反应计的总计
有效者 无效者方案 反应 n ％ n ％ P值192-001 改善 2 13.3 1 0.00 0.434
无变化 12 80.0 11 91.7
恶化 1 6.7 1 8.391-DK-178 改善 5 45.5 2 11.1 0.119
无变化 4 36.4 11 61.1
恶化 2 18.2 5 27.8CT00/002 改善 6 23.1 1 4.0 0.120
无变化 18 69.2 20 80.0
恶化 2 7.7 4 16.0综合 改善 13 25.0 3 5.5 0.014 *
无变化 34 65.4 42 76.4
恶化 5 9.6 10 18.2N＝研究中的患者数n＝反应类别中的患者数％＝(n/N)*100 1CMH统计学*P＜0.05表6：有对照研究的Knodell反应-按ALT反应计的纤维变性
有效者 无效者方案 反应 n ％ n ％ P值192-001 改善 5 33.3 3 25.0 0.220
无变化 9 60.0 5 41.7
恶化 1 6.7 4 33.091-DK-178 改善 5 45.5 4 22.2 0.227
无变化 6 54.5 11 61.1
恶化 0 0.00 3 16.7CT00/002 改善 5 19.2 6 24.0 0.159
无变化 21 80.8 16 64.0
恶化 0 0.00 3 12.0综合 改善 15 28.8 13 23.6 0.022 *
无变化 36 69.2 32 58.2
恶化 1 1.9 10 18.2N＝研究中的患者数n＝反应类别中的患者数％＝(n/N)*100 1CMH统计学*P＜0.05表7：有对照研究的Knodell反应状况-按ALT反应计的肝门炎症
进一步研究了ALT反应和肝脏组织学改善之间的关系，以定量测定患者体内对利巴韦林反应的肝脏组织学改善，并且确定是否有一个亚组的患者从利巴韦林治疗中更为显著地在临床上获益。在三项有对照研究的每项中，比较利巴韦林治疗的ALT有效者和无效者在治疗过程中总Knodell分值的平均变化。示于表8中的该分析因此定量了表5所示的定向变化。
可以看出，在每项研究中在ALT反应和肝脏组织学改善之间有相关性，因为ALT反应与在肝脏组织学方面有比ALT无效者更大的改善相关。这种效应在研究91-DK-178中特别突出，在该研究中，与ALT无效者的平均Knodell分值降低0.17相比，ALT有效者的平均Knodell分值降低4.09。用回归模型检查ALT反应和Knodell分值变化之间的关系。这揭示出，在所有三项研究中，ALT反应都是肝脏组织学改善的显著性预测变量。因此，ALT正常化或降低与用利巴韦林治疗的丙型肝炎患者体内肝脏组织学改善相关，达到ALT反应的患者有可能获得显著的临床益处。在用利巴韦林治疗的未达到ALT反应的患者中，与接受安慰剂的患者相比，看来没有任何临床益处。研究 CT00/002 92-001 91-DK-178 综合数据库治疗持续时间(周) 24 36 48ALT有效者中的平均 -1.23 -1.47 -4.09 -1.90Knodell变化(范围)* (-7.4) (-8.2) (-9.0) (-9.4)
n＝26 n＝15 n＝1 1 n＝52无效者中的平均 -0.96 +0.58 -0.17 -0.36Knodell变化(范围) (-9.4) (-3.6) (-6.7) (-9.7)
n＝25 n＝12 n＝18 n＝55P值** 0.004 0.0001 0.002 0.0001所有利巴韦林患者中的 -1.10 -0.56 -1.65 -1.11平均Knodell变化(范围) (-9.4) (-8.6) (-9.7) (-9.7)
n＝51 n＝27 n＝29 n＝107所有安慰剂患者中的平 -0.09 -+0.44 -0.52 -0.51均Knodell变化(范围) (-4.4) (-3.5) (-8.4) (-8.5)
n＝23 n＝27 n＝27 n＝77P值 NS NS NS 0.01*ALT反应定义为在治疗结束时正常化或在治疗结束时从基线降至50％或更多至正常上限的1.5倍以内。**回归分析表8
因此，总而言之，在慢性丙型肝炎方面利巴韦林的III期程序由三项随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究组成。将总共134位患者随机分为接受利巴韦林，将97位患者随机分为接受安慰剂。对治疗的反应用三个参数评价：
1.ALT水平的降低或正常化(ALT升高是肝脏炎症的一个生物化学标记)。
2.Knodell分值降低证明的肝脏组织学改善(Knodell分值系统通过将分值指定为各种相关的微观特征并总结这些子分值以得出总分值，定量了肝脏损害的程度)。
3.从血液消除丙型肝炎病毒或病毒存在量降低。
在所述III期研究的134位患者中，有101位具有完整的ALT水平、Knodell分值和病毒水平资料。在这101位患者中，24位患者符合对利巴韦林治疗最佳临床反应标准。所述标准是ALT水平正常化或有临床显著性降低、以及两个或更多个点的总Knodell分值降低。这24位患者获得了所述临床反应，而无伴随的血液中病毒水平降低。以下表9汇总了有关这24位有效患者与显示出反应程度较低的其余77位患者相比的ALT水平和Knodell分值的资料。
有效者N＝24 无效者N＝77ALT平均基线(范围)U/L 142.5(52-269) 176.9(35-629)治疗结束时的平均ALT(范围)* 36.8(21-62) 91.7(13-286)U/L平均Knodell分值降低(范围) 4.1(2-9) 0.15(-7至+9)*上限或正常为40U/L表9
因此，已经公开了核苷、核苷酸及其类似物的具体实施方案和应用。然而，对于本领域技术人员而言应该显而易见的是，在不偏离本文的本发明概念的情况下，除已描述的以外的许多修改是可能的。因此，本发明主题仅受所附权利要求书精神的限制。此外，在解释说明书和权利要求书时，所有术语应该以最宽的可能方式与正文一致。特别是，术语“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应该解释为是以非竭尽方式指元素、组分或步骤，表明可以存在或利用所引述的多种元素、组分或步骤，或可以与其它未表述的元素、组分或步骤结合。
Claims (54)
1.一种具有下式结构的化合物：其中R是PO3 2-、(PO3)2 3-或(PO3)3 4-。
2.一种具有下式结构的化合物：
3.一种具有下式结构的化合物：其中W是-N(R1)(R2)或＝NR1，其中R1和R2独立地为氢、直链烷基、支链烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基。
4.权利要求3的化合物，其中R1或R2还独立地包含一个氮原子、氧原子、硫原子或卤素原子。
5.一种治疗患者病毒感染的方法，所述方法包括给予一种组合物，所述组合物包含有效抑制病毒繁殖的剂量的一种权利要求1、权利要求2、权利要求3或权利要求4的化合物。
6.权利要求5的方法，其中所述剂量为50-500mg/天。
7.权利要求5的方法，其中所述剂量为500-2500mg/天。
8.权利要求5的方法，其中所述病毒感染选自HIV感染、HCV感染、HBV感染、RSV感染、流感病毒感染和副流感病毒感染。
9.权利要求5的方法，所述方法还包括共同给予所述患者一种细胞因子。
10.权利要求9的方法，其中所述细胞因子是干扰素。
11.权利要求10的方法，其中所述干扰素是干扰素α-2b。
12.权利要求5的方法，所述方法还包括给予利巴韦林。
13.权利要求1的化合物，其中R是PO3 2-。
14.一种治疗患者病毒感染的方法，所述方法包括共同给予一种组合物，所述组合物包含有效抑制病毒繁殖的剂量的一种权利要求13的化合物。
15.权利要求1的化合物，其中R是(PO3)2 3-。
16.一种治疗患者病毒感染的方法，所述方法包括共同给予一种组合物，所述组合物包含有效抑制病毒繁殖的剂量的一种权利要求15的化合物。
17.权利要求1的化合物，其中R是(PO3)3 4-。
18.一种治疗患者病毒感染的方法，所述方法包括共同给予一种组合物，所述组合物包含有效抑制病毒繁殖的剂量的一种权利要求17的化合物。
19.一种在靶细胞中的药理学效应方面增强药理学活性分子的选择性的方法，所述方法包括：
提供一种药物，其中所述药物是1-β-L-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
用修饰基团修饰所述药物，其中所述修饰基团通过一个氮原子与所述药物共价连接；和
其中所述修饰基团在所述靶细胞内通过酶从所述药物上除去。
20.权利要求19的方法，其中所述修饰基团是＝NH，并且其中所述修饰基团与所述药物中的一个羰基原子共价连接。
21.权利要求19的方法，其中所述修饰基团是-N(R1)(R2)或＝NR1，其中R1和R2独立地为氢、直链烷基、支链烷基、链烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基或芳基。
22.权利要求21的化合物，其中R1或R2还独立地包含一个氮原子、氧原子、硫原子或卤素原子。
23.一种治疗患者的特征为器官炎症的疾病的方法，所述方法包括：
提供一种权利要求1、权利要求2或权利要求3的化合物；和
将所述化合物以(a)引起系统免疫调节而不引起I型和II型应答的系统免疫抑制和(b)引起患者所述器官中I型应答和II型应答的免疫抑制的剂量给予所述患者。
24.权利要求23的方法，其中所述化合物是权利要求1的化合物。
25.权利要求23的方法，其中所述化合物是权利要求2的化合物。
26.权利要求23的方法，其中所述化合物是权利要求3的化合物。
27.权利要求23的方法，其中所述器官是肝脏，并且其中所述肝脏感染了病毒。
28.权利要求27的方法，其中所述病毒是HCV病毒。
29.一种刺激神经元生长的方法，所述方法包括：
确定具有结构I的化合物在给定浓度范围内有效刺激神经元生长；结构I
其中Y是1-β-L-呋喃核糖基、1-β-L-呋喃核糖基-5-磷酸、1-β-L-
呋喃核糖基-5-二磷酸、1-β-L-呋喃核糖基-5-三磷酸、1-β-D-
呋喃核糖基、1-β-D-呋喃核糖基-5-磷酸、1-β-D-呋喃核糖基-5-
二磷酸或1-β-D-呋喃核糖基-5-三磷酸；和
将所述给定浓度范围内的所述化合物提供给所述神经元。
30.权利要求29的方法，其中所述化合物是利巴韦林。
31.权利要求29的方法，其中所述化合物是磷酸化利巴韦林。
32.权利要求29的方法，其中所述化合物是LevovirinTM。
33.权利要求29的方法，其中所述化合物是磷酸化LevovirinTM。
34.权利要求29的方法，其中作为患者疾病治疗的一个部分，给予有效增强所述患者1型应答和减弱2型应答的剂量范围内的所述化合物。
35.权利要求29的方法，所述方法还包括靶向所述神经元中的单极神经元细胞。
36.权利要求29的方法，所述方法还包括靶向所述神经元中的双极神经元细胞。
37.权利要求29的方法，其中所述神经元是神经元组织的部分，包括以下细胞类型中的至少四种：星形胶质细胞、树突细胞、髓鞘细胞、神经胶质细胞、单极神经元细胞、双极神经元细胞、多极神经元细胞和受体细胞。
38.一种抗病毒药组合物，所述组合物包含：
一种第一化合物，所述第一化合物具有直接抗病毒效应和间接抗病毒效应；和
一种第二化合物，所述第二化合物增强总体抗病毒效应，其中所述总体抗病毒效应包括所述直接抗病毒效应和所述间接抗病毒效应，并且其中所述第二化合物特异性地结合选自病毒蛋白和细胞因子的半抗原。
39.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述第一化合物包括核苷类似物。
40.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述核苷类似物是利巴韦林。
41.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述核苷类似物是LevovirinTM。
42.权利要求38或权利要求39的抗病毒药组合物，其中所述核苷类似物是前体药物形式。
43.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述直接抗病毒效应包括抑制病毒复制。
44.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述间接抗病毒效应包括1型/2型平衡向1型应答方向转变。
45.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述间接抗病毒效应包括抑制1型和2型应答。
46.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述第二化合物包括抗体。
47.权利要求46的抗病毒药组合物，其中所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、合成抗体和抗体片段。
48.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述病毒蛋白是选自HIV病毒、肝炎病毒、流感病毒、副流感病毒和RSV病毒的一种病毒的一种蛋白。
49.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述病毒蛋白是反转录酶。
50.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述细胞因子是1型细胞因子。
51.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述第一化合物和所述第二化合物具有协同效应。
52.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述第一化合物和所述第二化合物中的至少一种在一种器官中选择性地积累。
53.权利要求52的抗病毒药组合物，其中所述器官选自肝脏和脑。
54.权利要求38的抗病毒药组合物，其中所述第一化合物是利巴韦林，而所述第二化合物是特异性结合2型细胞因子的抗体。
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