EP4157284A1 - Utilisation de nmn pour reduire l'immunodepression et l'immunosenescence - Google Patents

Utilisation de nmn pour reduire l'immunodepression et l'immunosenescence

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Publication number
EP4157284A1
EP4157284A1 EP21728902.4A EP21728902A EP4157284A1 EP 4157284 A1 EP4157284 A1 EP 4157284A1 EP 21728902 A EP21728902 A EP 21728902A EP 4157284 A1 EP4157284 A1 EP 4157284A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
aryl
nmn
cells
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP21728902.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Guillaume BERMOND
Laurent GARCON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nuvamid SA
Original Assignee
Nuvamid SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nuvamid SA filed Critical Nuvamid SA
Publication of EP4157284A1 publication Critical patent/EP4157284A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants

Definitions

  • the present invention relates to the use of NMN, one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, for the treatment and prevention of immunosuppression, and more particularly immunosenescence.
  • the present invention also relates to compositions comprising NMN, one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, for the treatment and prevention of immunosuppression, and more particularly. immunosenescence.
  • Immunosuppression is the phenomenon of reduction of the primary immune response of an individual.
  • an immunocompromised subject may not exhibit a satisfactory immune defense response to bacterial and viral infections.
  • Immunosuppression can be either hereditary, or caused by immunosuppressive therapy, or caused by a disease such as cancer, HIV infection, or an individual's aging.
  • Immunosenescence is a form of immunodepression and is the phenomenon of marked loss of efficiency of the immune system, whether it is innate and / or adaptive immunity, induced by the aging of the individual. Immunosenescence helps to increase the sensitivity of the elderly to viral and bacterial infections in particular. There are many causes of immunosenescence. Immunosenescence can be caused by old age, disease such as cancer or osteoporosis, smoking, diet, pollution, and other environmental factors.
  • Immunosenescence affects various types of cells in the bone marrow and thymus, mature lymphocytes in peripheral blood and secondary lymphatic organs, as well as elements of the innate immune system.
  • the immune system can be divided into an innate part, composed mainly of monocytes, natural killer cells (NK) and dendritic cells (DC), and an adaptive part, represented by B and T lymphocytes. Innate immunity is better preserved, while more serious, often harmful and age-dependent changes occur in the adaptive immune system.
  • immunosenescence results in less efficient lymphocyte production, activation and reactivity. This results in increased susceptibility to inflammatory reactions and autoimmunity and decreased reactions to infections, tumors and vaccinations.
  • the immunological modifications induced by aging result in the appearance of a chronic low-level inflammation referred to in English by the term “inflammaging”.
  • This inflammation is associated with a release of large quantities of pro-inflammatory agents and proteases in the tissues and in particular in the mucous membranes, inducing low-level inflammation.
  • Chronic low-level inflammation can be defined as inflammation showing no classic clinical signs of inflammation namely redness, swelling, warmth, pain.
  • markers of inflammation such as interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF-a), the receptor antagonist to interleukin 1 (IL-IRa) , C-reactive protein (CRP).
  • IL-6 interleukin-6
  • TNF-a tumor necrosis factor alpha
  • IL-IRa the receptor antagonist to interleukin 1
  • CRP C-reactive protein
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • the present invention relates to nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, for in the prevention and / or treatment of immunosenescence .
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • the NMN derivative can be chosen from alpha nicotinamide mononucleotide (a-NMN), dihydronicotinamide mononucleotide (denoted NMN-H), the compound of formula (I):
  • R 1 is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from F1 and C1-C8 alkyl;
  • R2, R3, R4 and R 5 are selected independently of one another from Fl, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C 1 -C 12 alkylthio-C 1 -C 12 heteroalkyl, C 1 -C 12 , C 1 -C 12 haloalkyl and OR; wherein R is selected from F1, C 1 -C 12 alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NFI (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) NFI (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl and C (0) CFI RAANFI2; wherein RAA is a side chain selected from a proteinogenic amino acid;
  • R 6 is selected from F1, azido, cyano, C1-Cg alkyl, C1-Cg thio-alkyl, C1-Cg heteroalkyl and OR; wherein R is selected from F1 and C1-Cgalkyl;
  • R 7 is chosen from in which n is an integer equal to 1 or 3; in which
  • Rg and Rio are independently selected from each other from OFI, ORn, NFIR13, NR13R14, alkyl, Ci-Cg alkenyl, C2-C6, alkynyl a C 2-C6, a cycloalkyl C 3 -C 10 , a C 5 -C 12 aryl, (Ci- Cg) alkyl aryl, (Ci-Cg) aryl alkyl, (Ci-Cg) heteroalkyl, (Ci-Cg) heterocycloalkyl, a heteroaryl and NHCHR A R A ' C (0) RI 2 ; in which :
  • Ru is chosen from a C1-Cioalkyl, C 3 -Ciocycloalkyl, C 5 -Cig aryl, C 1 -C 10 alkylaryl, C 5 - C 12 substituted aryl, C 1 -C 10 heteroalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, a heteroaryl, - (CH 2 ) nC (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) nOC (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) nOC (0) 0 (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) favorSC (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CFl 2 ) nC (0) 0 (Ci-Ci 5 ) alkyl and - ( CFl 2) nC (0) 0 (Ci-C
  • R is selected from H, (Cs-Ce) aryl and (Cs-Ce) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy and cyano;
  • Rg and Rio together with the phosphorus atoms to which they are attached form a 6-membered ring in which -Rg-Rio- represents -O-CH 2 -CH 2 -CHR-O-; in which R is chosen from H, a (Cs-Ce) aryl and (C 5 -Ce) heteroaryl group, in which said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted by a halogen, trifluoromethyl, a (Ci-C 6 ) alkyl, a (Ci-C 6 ) alkoxy and cyano;
  • Rg is selected from H, OR, NHR 13 , NR 13 R 14 , NH-NHR 13 , SH, CN, N 3 and halogen; wherein R 13 and R 14 are independently selected from H, (C1-Cg) alkyl and (C1-Cg) alkyl aryl;
  • Y is selected from CH, CH 2 , C (CH 3 and CCH 3 ;
  • LLL / ⁇ represents the alpha or beta anomer depending on the position of Ri or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its crystals or the compound of formula (Ia):
  • R'i and R'13 are independently selected from F1, azido, cyano, C1-C8 alkyl, C1-C8 thioalkyl, C1-C8 heteroalkyl, and OR, wherein R is selected from F1 and a C1-C8 alkyl,
  • R '2, R' 3, R '4, R' 5, R '9, R' 10, R '11, R' 12 are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, a C 1 -C 12 thioalkyl a C 1 -C 12 alkyl, hetero-alkyl C -C 12, haloalkyl Cl-Cl 2 and OR wherein R may be selected from H, alkyl C 1 -C 12 , a C (0) (C 1 -C 12 ) alkyl, a C (0) NFI (Ci-Ci 2 ) alkyl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, a C ( O) aryl, a C (0) (C 1 -C 12 ) aryl, a C (0) NFI (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl or
  • R '6 and R'g are independently selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl and OR, wherein R is selected from F1 and C1-C8 alkyl;
  • R '7 and R' 14 are independently selected from F1, OR, NFIR, NRR ', N FH-NFH R, SFH, CN, N3 and halogen, wherein R and R' are independently selected from F1 and (Ci -Cg) alkyl aryl;
  • Y'i and Y ' 2 are independently selected from CFI, CFI 2 , C (CFl 3 ) 2 or CCFI 3 ;
  • M ' is chosen from F1 or a suitable counterion; represents a single or double bond depending on Y'i and Y'2; and -vwv represents an alpha or beta anomer depending on the position of R'I and R'13; and their combinations.
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (I).
  • X represents oxygen
  • Ri and R 6 each represent, independently of one another, a hydrogen.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each represent, independently of one another, a hydrogen or an OH.
  • Y represents a CH.
  • Y represents a CH2.
  • R 7 represents hydrogen
  • R 7 represents P (0) (OH) 2 .
  • X represents oxygen
  • R 1 and R 6 each independently represents hydrogen; and or
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents hydrogen or R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently represents OH; and or
  • Y represents CH or CH2;
  • R 7 represents P (0) RgRio, in which Rg and Rio are independently selected from OH, ORn, NHR13, NR13R14, C1-Cgalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-Ciocycloalkyl, C5-C12 aryl, Ci -Cg aryl alkyl, Ci-Cg alkyl aryl, Ci-Cgheteroalkyle, Ci-Cgheterocycloalkyl, heteroaryl and NHCRARA C (0) RI2.
  • the compound of the invention is chosen from the compounds of formula I-A to I-J:
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (Ia).
  • C ⁇ and X'2 each independently represent oxygen.
  • R'7 and R'14 each independently represent an NH2.
  • R'I and / or R'13 each independently represent hydrogen.
  • R'6 and / or R'8 each independently represent hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent an OH.
  • Y'1 and Y'2 each independently represent a CH.
  • Y'1 and Y'2 each independently represent a CH2.
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of formula la-A to la-l:
  • the pharmaceutically acceptable derivative is NMN-H:
  • the pharmaceutically acceptable precursor is nicotinamide riboside (denoted NR):
  • the nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts can be administered orally, ocular, sublingual, parenteral, transcutaneous, vaginal, epidural, intravesical, rectal or inhalation.
  • the nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts can be administered orally or parenterally, preferably orally.
  • the parenteral route can be chosen from among the intraarterial route, the intravenous route, the intramuscular route, the subcutaneous route, the intraperitoneal route, more preferably the intravenous route.
  • the nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts can be in the form of a tablet, a capsule, or '' a sachet, a granule, a soft capsule, a pellet, a lyophilisate, a suspension, a gel, a syrup, a solution, an emulsion water / oil, oil / water emulsion, oil, cream, milk, spray, ointment, ampoule, suppository, eye drops , vaginal egg, vaginal capsule, liquid for inhalation, dry powder inhaler, pressurized metered valve inhaler, powder.
  • the nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts is in the form of a powder, a suspension, or a solution, a water / oil emulsion or an oil / water emulsion.
  • the NMN can be used in an amount of between 0.01 mg / kg / day and 500 mg / kg / day, preferably between 0.1 mg / kg / day and 350 mg / kg / day, more preferably between 0.5 and 100 mg / kg / day, even more preferably 5 mg / kg / day at 50 mg / kg / day.
  • the NMN can be administered to a mammal, preferably a human.
  • the NMN, one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts can be administered to a human aged at least 45 years, preferably of 'at least 50 years, preferably at least 55 years, preferably at least 60 years, preferably at least 65 years, more preferably at least 70 years, still more preferably d at least 75 years of age for the treatment of immunosenescence.
  • the NMN, one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts can be administered to a human aged at least 15 years, preferably of at least 20 years, more preferably at least 25 years, more preferably at least 30 years, even more preferably at least 35 years for the prevention of immunosenescence.
  • the NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, can be administered in combination with at least one other therapeutic agent.
  • the at least one other therapeutic agent is a vaccine which can be chosen from live attenuated vaccines, inactivated vaccines, multivalent vaccines or combination vaccines.
  • said vaccine is chosen from a vaccine against a virus, a bacterium, a parasite or a yeast and / or a fungus, or their combinations.
  • said vaccine is a vaccine against a virus selected from Influenzavirus, Coronavirus, Respirovirus, Pneumovirus, Metapneumovirus, Adenovirus, Enterovirus, Rhinovirus, Hepatovirus, Erbovirus, Aphtovirus, Norovirus, Alphavirus, Rubivirus, Flavivirus, Hepivirus, Pestivirus, Ebola, Morbillivirus, Rubulavirus, Henipavirus, Arenavirus, Orthobunyavirus, Phlebovirus, Rotavirus, Simplexvirus, Varicellovirus, Papillomavirus, Cytomegalovirus or their combinations.
  • a virus selected from Influenzavirus, Coronavirus, Respirovirus, Pneumovirus, Metapneumovirus, Adenovirus, Enterovirus, Rhinovirus, Hepatovirus, Erbovirus, Aphtovirus, Norovirus, Alphavirus, Rubivirus, Flavivirus, Hepivirus, Pestivirus, Ebola, Morbillivirus, Rub
  • the vaccine against the virus is chosen from Influenza irus, Coronavirus, Rhinovirus, Respirovirus, Pneumovirus or Metapneumovirus, more preferably Influenzavirus.
  • said vaccine is a vaccine against a bacterium selected from Pneumococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Clostridium, Mycobacterium, Bordetella, Neisseiri and their combinations.
  • the Mycobacterium is Mycobacterium tuberculosis.
  • said Nesseiria is Neisseria meningitis.
  • said vaccine is a vaccine against a parasite selected from Schistosoma, Leishmania, Babesia and their combinations.
  • said vaccine is a vaccine against a yeast and / or a fungus selected from Trichophyton, Toxoplasma, Eimeria, Candida and their combinations.
  • the at least one therapeutic agent is radiotherapy, chemotherapy or combinations thereof.
  • the radiotherapy can be chosen from X or gamma irradiation.
  • the chemotherapy can be chosen from an antimetabolite, an alkylating agent, a topoisomerase inhibitor, an anthracycline, and their combinations.
  • the alkylating agent can be chosen from dacarbazine, temozolomide, streptozocin, cyclophosphamide, ifofosfamide, melphalan, procarbazine, busulfan, triphosphoramide, hexamethylmelamine, chlormethine, salts platinum such as cisplatin, carboplatin, oxaliplatin and combinations thereof.
  • the at least one therapeutic agent is an immunosuppressive treatment.
  • the immunosuppressive treatment can be chosen from an anti-metabolite, a TNF alpha inhibitor, an interleukin-1 (IL1) inhibitor, a cortisone derivative, a calcineurin inhibitor, rapamycin, a anti-CD25 antibodies, lymphoablative therapy and combinations thereof.
  • IL1 interleukin-1
  • cortisone derivative a cortisone derivative
  • calcineurin inhibitor a calcineurin inhibitor
  • rapamycin a anti-CD25 antibodies
  • lymphoablative therapy lymphoablative therapy and combinations thereof.
  • the antimetabolite can be chosen from azathioprine, methotrexate, mycophenolic acid, mycophenolate mofetil, fludarabine, and their combinations.
  • the cortisone derivative is chosen from betamethasone, ciprofloxacin, cortivazol, dexamethasone, fludrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone and their combinations.
  • the calcineurin inhibitor can be chosen from cyclosporine, tacrolimus and their combinations.
  • the lymphoablative treatment can be chosen from chemotherapy, radiotherapy, an alkylating agent, an intercalator, an anthracycline, anti-thymocyte globulins, a CD52 monoclonal antibody, an OKT3 monoclonal antibody and their combinations.
  • the NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, can be administered concomitantly with the administration of at least one additional therapeutic agent.
  • the NMN can be administered for a period of between 10 and 60 days, preferably between 14 and 42 days, more preferably for about 30 days prior to the administration of at least one additional therapeutic agent.
  • the immunosuppression can be a primary immunosuppression or a secondary immunosuppression.
  • the primary immunosuppression is of hereditary origin and can be chosen from a predominantly humoral primary immunosuppression, a predominantly cellular primary immunosuppression, a combined deficiency, a deficiency in complement proteins, or a deficiency of the. macrophage and polynucelar activity.
  • the predominantly humoral primary immunosuppression can be chosen from agammaglobulinemia linked to sex or Bruton's disease, common hypogammaglobulinemia of variable expression or a selective deficit in immunoglobulins such as a deficiency in IgA, IgD , IgG and / or IgM.
  • the predominantly cellular primary immunosuppression can be chosen from 22qll microdeletion or Di George's syndrome, Hong and Good's syndrome, Nezelof's syndrome, purine nucleoside phosphorylase deficiency, isolated T lymphocyte deficiency.
  • the combined deficit can be chosen from the severe combined immunodeficiency by adenosine deaminase deficiency. denuded lymphocyte syndrome, congenital amegakaryocytosis with developmental abnormality of T and B lines, Wiskott-Aldrich syndrome, ataxia Telangiectasia, chronic mucocutaneous candidiasis, acrodermatitis enteropathica, Hyper IgE syndrome.
  • the complement protein deficit is chosen from the complement component 1 (C1) inhibitor deficiency (hereditary angioedema), C3 deficiency, C4 deficiency, C5, C6 deficiency, C7, C8 and / or C9.
  • C1 inhibitor deficiency hereeditary angioedema
  • C3 deficiency C4 deficiency
  • C5 deficiency C5 deficiency
  • C6 deficiency C7, C8 and / or C9.
  • the deficit in the activity of the macrophage and of the polynuclear can be chosen from septic granulomatosis, myeloperoxidase deficiency, Chediak Higashi syndrome. actin dysfunction, Shwachman syndrome.
  • the immunosuppression can be secondary.
  • the secondary immunosuppression can be due to an HIV infection, sarcoidosis, thymoma, thymic hypoplasia, acute leukemia, chronic lymphoid leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, Waldenstrom's disease, cortisone derivative therapy, immunosuppressive therapy, thymus removal, chemotherapy, radiotherapy, viral infection, bacterial infection, infection caused by fungus and / or yeast, infection caused by a parasite , dietary deficiency, autoimmune disease, chronic renal failure, blood malignancy, toxic blood disease, asplenia, hyposplenia, metabolic disease, cancer affecting the immune system, drug therapy, splenectomy, drug addiction , alcoholism, immunosenescence and combinations thereof, preferably immunosenescence.
  • the metabolic disease can be chosen from type 2 diabetes, cirrhosis, non-alcoholic fatty liver disease, obesity, and combinations thereof.
  • the treatment can be immunosuppressive therapy, corticosteroid, chemotherapy, radiotherapy, and combinations thereof.
  • the immunosuppression can be characterized by at least one of the markers chosen from neutropenia, lymphopenia, a CD4 / CD8 ratio of less than 1, and their combination.
  • the invention is particularly useful for treating or preventing immunosenescence.
  • the NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising it can be administered to a human aged at least 15 years, preferably at least 20 years, more preferably at least 25 years, more preferably at least 30 years, even more preferably at least 35 years for the prevention of immunosenescence
  • the reduction in immunosenescence can be measured by the reduction of a marker chosen from thymic involution, at least one cytokine chosen from IL1, IL2, IL6, IL12, IL15, IL18, IL22; TNF alpha, Interferon gamma, C reactive protein, amounts of senescent T cells resident in spleen, level of circulating IgG immunoglobulin produced by memory B cells, level of circulating IgA immunoglobulin produced by memory B cells, at and their combinations.
  • a marker chosen from thymic involution at least one cytokine chosen from IL1, IL2, IL6, IL12, IL15, IL18, IL22; TNF alpha, Interferon gamma, C reactive protein, amounts of senescent T cells resident in spleen, level of circulating IgG immunoglobulin produced by memory B cells, level of circulating IgA immunoglobulin produced by memory B cells, at and their combinations.
  • the reduction in immunosenescence can be measured by the increase of a marker chosen from the production of new naive T cells, the ability to respond to new antigens, the accumulation of memory T cells, the number of circulating B cells, levels of circulating immunoglobulin produced by naive cells (IgD and / or IgM), vaccine immunogenicity, increased CD4 / CD8 ratio, IL1-Ralpha level, level of IL4, IL10 level, TGFbeta 1 level, cell sedimentation rate, and combinations thereof.
  • a marker chosen from the production of new naive T cells, the ability to respond to new antigens, the accumulation of memory T cells, the number of circulating B cells, levels of circulating immunoglobulin produced by naive cells (IgD and / or IgM), vaccine immunogenicity, increased CD4 / CD8 ratio, IL1-Ralpha level, level of IL4, IL10 level, TGFbeta 1 level, cell sedimentation rate, and combinations thereof.
  • a subject of the invention is also a composition
  • a composition comprising the nicotinamide mononucleotide, one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives, one of its pharmaceutically acceptable salts, and at least one pharmaceutically acceptable excipient for prevention and / or the treatment of immunosuppression, preferably immunosenescence, as defined above.
  • Alkyl by itself or as part of another substituent, denotes a hydrocarbyl radical of formula CnH2n + 1 in which is a number greater than or equal to 1.
  • the alkyl groups of This invention comprises from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 8 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbon atoms, still more preferably from 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl groups can be linear or branched and can be substituted as indicated in the present invention.
  • alkyls suitable for the implementation of the invention can be chosen from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl, pentyl and its isomers such as n-pentyl and iso-pentyl, and hexyl and its isomers such as n-hexyl and iso-hexyl, heptyl and its isomers (eg n-heptyl, iso-heptyl), octyl and its isomers (eg n-octyl, iso-octyl), nonyl and its isomers (eg n-nonyl, iso-nonyl), decyl and its isomers (eg n-decyl, iso-decyl), undecyl and its isomers, dodecyl and
  • the alkyl groups can be chosen from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl.
  • the saturated and branched alkyl groups can be chosen, without limitation, from isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyle, 2-methylpentyle, 3-methylpentyle, 4-methylpentyle, 2-methylhexyl, 3-methylhexyle, 4-methylhexyle, 5- methylhexyle, 2,3-dimethylbutyle, 2,3-dimethylpentyle, 2,4-dimethylpentyle, 2,3-dimethylhexyle, 2,4-dimethylhexyle, 2,5- dimethylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3- dimtheylpentyle, 3,3-dimethylhexyl, 4,4-dimethylhexyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 2-ethyl
  • alkyl groups are: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl.
  • Cx-Cy-alkyls refer to alkyl groups which include from x to y carbon atoms.
  • alkylene includes methylene, ethylene, methylmethylene, propylene, ethylethylene, and 1,2-dimethylene.
  • alkenyl refers to an unsaturated hydrocarbyl group, which may be linear or branched, comprising one or more carbon-carbon double bonds. Suitable alkenyl groups have between 2 and 12 carbon atoms, preferably between 2 and 8 carbon atoms, and even more preferably between 2 and 6 carbon atoms.
  • alkenyl groups are ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and its isomers, 2-hexenyl and its isomers, 2,4-pentadienyl and groups similar.
  • alkynyl denotes a class of monovalent unsaturated hydrocarbyl groups, in which the unsaturation results from the presence of one or more triple bond (s) carbon-carbon.
  • Alkynyl groups generally and preferably have the same number of carbon atoms as described above for alkenyl groups.
  • Non-limiting examples of alkynyl groups are ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and its isomers, 2-hexynyl and its isomers, etc.
  • Alkoxy denotes an alkyl group as defined above, which is attached to another part by an oxygen atom.
  • alkoxy groups include methoxy, isopropoxy, ethoxy, tert-butoxy, and the like.
  • the alkoxy groups can be optionally substituted with one or more substituents.
  • the alkoxy groups included in the compounds of this invention may be optionally substituted with a solubilizing group.
  • Aryl refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbyl group having a single ring (eg phenyl) or more aromatic rings fused together (eg naphthyl) or covalently linked, generally containing 5 to 18 atoms, preferably 5 to 12, more preferably 6 to 10, of which at least one ring is aromatic.
  • the aromatic ring can optionally comprise one or two additional rings (cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl) which are fused therein.
  • Aryl is also intended to include partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic systems listed herein.
  • aryl examples include phenyl, biphenylyl, biphenylenyl, 5- or 6-tetralinyl, naphthalene-1- or -2-yl, 4-, 5-, 6 or 7-indenyl, 1- 2-, 3-, 4- or 5- acenaphthylenyl, 3-, 4- or 5-acenaphthenyl, 1- or 2-pentalenyl, 4- or 5-indanyl, 5-, 6-, 7- or 8-tetrahydronaphthyl , 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 5-pyrenyl.
  • heteroaryl When at least one carbon atom in an aryl group is replaced by a heteroatom, the resulting ring is referred to herein as a "heteroaryl" ring.
  • Alkylaryl denotes an aryl group substituted by an alkyl group.
  • Amino acid denotes an alpha-amino carboxylic acid, that is to say a molecule comprising a carboxylic acid functional group and an amine functional group in the alpha position of the carboxylic acid group, for example a proteinogenic amino acid or a non-proteinogenic amino acid.
  • Proteinogenic amino acid denotes an amino acid which is incorporated into proteins during the translation of messenger RNA by ribosomes in living organisms, that is to say Alanine (ALA), Arginine (ARG ), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cysteine (CYS), Glutamate (glutamic acid) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU) , Lysine (LYS), Methionine (MET), Phenylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Selenocysteine (SEL), Serine (SER), Threonine (THR), Tryptophan (TRP), Tyrosine (TYR) or Valine (VAL).
  • Alanine ALA
  • ARG Asparagine
  • ASN Asparagine
  • ASP Aspartate
  • Cysteine Cysteine
  • Glutamate Glutamic acid
  • Non-proteinogenic amino acid refers to an amino acid which is not naturally encoded or found in the genetic code of a living organism.
  • Non-limiting examples of non-proteinogenic amino acids are ornithine, citrulline, argininosuccinate, homoserine, homocysteine, cysteine-sulfinic acid, 2-aminomuconic acid, d-aminolevulinic acid, b -alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5- hydroxytryptophan, D-serine, ibotenic acid, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine or D-glutamate
  • cycloalkyl as used herein is a cyclic alkyl group, i.e. a monovalent, saturated or unsaturated hydrocarbyl group having 1 or 2 ring structures.
  • cycloalkyl includes monocyclic or bicyclic hydrocarbyl groups. Cycloalkyl groups can have 3 or more carbon atoms in the ring and generally, according to the present invention, have 3 to 10, more preferably 3 to 8 carbon atoms and even more preferably 3 to 6 carbon atoms. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, with cyclopropyl being particularly preferred.
  • pharmaceutically acceptable excipient it is meant to a vehicle or an inert support used as solvent or diluent in which the active principle is formulated and / or administered, and which does not produce an undesirable reaction, allergic or the like when administered to an animal, preferably a human.
  • the preparations must meet standards of sterility, general safety and purity, such as as required by regulatory offices, such as for example the FDA or GEMA.
  • pharmaceutically acceptable excipient includes all pharmaceutically acceptable excipients as well as all pharmaceutically acceptable carriers, diluents and / or adjuvants.
  • white blood cells or “leukocytes” is understood to mean the cells of the immune system. This generic term encompasses neutrophils, eosinophils, basophils, T and B lymphocytes as well as monocytes.
  • Halogen or "halo" means fluoro, chloro, bromo or iodo. Preferred halo groups are fluoro and chloro.
  • Haloalkyl denotes an alkyl radical having the meaning as defined above, in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen as defined above.
  • haloalkyl radicals include chloromethyl, 1-bromoethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1,1-trifluoroethyl and the like.
  • Cx-Cy-haloalkyl and Cx-Cy-alkyl denote alkyl groups which have from x to y carbon atoms.
  • Preferred haloalkyl groups are difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Heteroalkyl denotes an alkyl group as defined above, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom chosen from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • heteroatoms are linked along the alkyl chain only to carbon atoms, i.e. each heteroatom is separated from all other heteroatom by at least one carbon atom.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatoms can optionally be quaternized.
  • a heteroalkyl is bonded to another group or molecule only through a carbon atom, i.e. the linking atom is not selected from heteroatoms included in the heteroalkyl group.
  • heteroaryl denotes, without limitation, aromatic rings of 5 to 12 carbon atoms or ring systems containing 1 or 2 rings which are fused or covalently linked, generally containing 5 or 6 atoms; at least one of which is aromatic, in which one or more carbon atoms in one or more of these rings are replaced by oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms, the nitrogen and sulfur heteroatoms possibly possibly be oxidized and the nitrogen heteroatoms possibly being quaternized.
  • These rings can be fused to an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclyl ring.
  • heteroaryls no limitative of such heteroaryls, mention may be made of furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridazinyl, pyridiazinyl, oxatriazinyl, thiatriazolyl, pyridiazinyl, thiatriazolyl, pyridiazinyl, thiatriazolyl, pyridiazine triazinyl, imidazo [2, 1 -b] [1, 3] thiazolyl, thieno [3, 2-b] furanyl, thieno [3, 2-b] thiophenyl, thieno [2,3-d] [1,3] thi
  • heterocycloalkyl When at least one carbon atom in a cycloalkyl group is replaced by a heteroatom, the resulting ring is referred to herein as “heterocycloalkyl” or “heterocyclyl”.
  • heterocyclyl refers to non-aromatic, fully saturated or partially cyclic groups.
  • unsaturated eg, 3- to 7-membered monocyclic, 7 to 11-membered bicyclic, or containing a total of 3 to 10 ring atoms
  • that have at least one heteroatom in at least one ring containing one carbon atom denotes unsaturated (eg, 3- to 7-membered monocyclic, 7 to 11-membered bicyclic, or containing a total of 3 to 10 ring atoms) that have at least one heteroatom in at least one ring containing one carbon atom.
  • Each ring of the heterocyclic group containing a heteroatom may have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, where the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized and the Nitrogen heteroatoms can optionally be quaternized. Any of the carbon atoms of the heterocyclic group can be substituted with an oxo (eg piperidone, pyrrolidinone).
  • the heterocyclic group can be attached to any heteroatom or carbon atom of the ring or ring system, when valence permits.
  • the rings of multi-ring heterocycles can be fused, bridged and / or linked by one or more spiro atoms.
  • heterocyclic groups include oxetanyl, piperidinyl, azetidinyl, 2-imidazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, 3H-isothiazolidinyl, piperidinyl, 3H-isothiazolidinyl, piperidinyl, homzolinopinipolinopinipolinopipolinopipolinopinyl, 2-pipolinopinipolinopipolinopinyl, 2-pipolinopinipolinopinyl, inderazolinopinyl, 3H-iso-iso-indolinopidazolidinyl, oxazolidine , 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl,
  • leukopenia designates a blood disorder characterized by a number of white blood cells less than 4000 those / ⁇ l of blood.
  • lymphopenia denotes a blood disorder characterized by a lower than normal number of lymphocytes during a blood count, ie less than 1500 per mm 3 .
  • neutrophils are hematological disorder characterized by a low level of granulocytes, or polymorphonuclear, neutrophils in the blood.
  • Normal neutropenia is set at less than 2000 neutrophils / mi of blood.
  • Mild neutropenia corresponds to a level of 1000 to 1500 neutrophils / ml of blood.
  • Moderate neutropenia corresponds to a level of 500 to 1000 neutrophils / ml of blood.
  • Severe neutropenia corresponds to a level of less than 500 neutrophils / ml of blood.
  • Agranulocytosis corresponds to a neutrophil count of less than 100 / mm3 of blood.
  • the expression “elderly person” designates a human chosen from a human aged at least 60 years, a human at least 65 years old, a human at least 70 years old, a human at least 75 years old. years old, a human of at least 80 years old, a human of at least 85 years old, a human at least 90 years old, a human at least 95 years old.
  • precursors as used here also denotes the pharmacologically acceptable derivatives of the compounds of formula (I) or (Ia) such as esters of which the product of in vivo biotransformation is the active drug.
  • the precursors are characterized by increased bioavailability and are readily metabolized to active compounds in vivo.
  • the precursors suitable for the purposes of the invention include in particular the carboxylic esters, in particular the alkyl esters, the aryl esters, the acyloxyalkyl esters and the carboxylic esters of dioxolene; ascorbic acid esters.
  • “Pharmaceutically acceptable” means approved or likely to be approved by a regulatory body or listed in a pharmacopoeia recognized for use in animals, and more preferably in humans. It may be a substance which is not biologically or otherwise undesirable, i.e. the substance can be administered to an individual without causing adverse biological effects or harmful interactions with one of the components of the composition in which it is contained.
  • a “pharmaceutically acceptable” salt or excipient denotes any salt or any excipient authorized by the European Pharmacopoeia (denoted “Ph. Eur.”) And the American Pharmacopoeia (denoted by “United States Pharmacopeia (USP)” in English).
  • the term "active principle” denotes a molecule or a substance whose administration to a subject slows down or stops the progression, worsening or deterioration of one or more symptoms of a disease or a condition. ; relieves symptoms of a disease or condition; cures a disease or condition.
  • the therapeutic ingredient is a small molecule, natural or synthetic.
  • the therapeutic ingredient is a biological molecule such as, for example, an oligonucleotide, an siRNA, a miRNA, a DNA fragment, an aptamer, an antibody and the like.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include the acid and base addition salts of such salts. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts.
  • Suitable basic salts are formed from bases which form non-toxic salts. Mention may be made, as examples, of the salts of aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, 2- (diethylamino) ethanol, ethanolamine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine and zinc. Acid and base hemi-salts can also be formed, for example, hemi-sulphates and chemical calcium salts.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are hydrochloride / chloride, bromide / hydrobromide, bisulfate / sulfate, nitrate, citrate and acetate.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by one or more of these methods: by reacting the compound with the desired acid; ii. reacting the compound with the desired base; iii. by removing a protective group labile in acid or basic medium from a suitable precursor of the compound or by opening the ring of a suitable cyclic precursor, for example a lactone or a lactam, using the desired acid; or iv. converting one salt of the compound into another by reaction with a suitable acid or by means of a suitable ion exchange column.
  • the salt can precipitate from solution and be collected by filtration or can be recovered by evaporating the solvent.
  • the degree of ionization of the salt can vary from fully ionized to almost non-ionized.
  • solvent is used herein to describe a molecular complex comprising the compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, for example, ethanol.
  • substituted means that a hydrogen radical on a compound or a group is replaced by any desired group which is substantially stable under the conditions of the reaction in an unprotected form or when it is. protected by a protective group.
  • substituents include, but are not limited to, halogen (chloro, iodo, bromo or fluoro); an alkyl; alkenyl; alkynyl, as described above; a hydroxy; an alkoxy; a nitro; a thiol; a thioether; an imine; a cyano; an amido; a phosphonato; a phosphine; a carboxyl; a thiocarbonyl; a sulfonyl; a sulfonamide; a ketone; an aldehyde; an ester; an oxygen (-O); haloalkyl (eg, trifluoromethyl); cycloalkyl, which may be condensed or non-condensed monocyclic or polycyclic (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl), or heterocycloalkyl
  • aryl, heteroaryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or thiazinyl monocyclic or polycyclic fused or unfused (e.g. aryl, heteroaryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or thiazinyl), monocyclic or polycyclic fused or unfused (e.g.
  • pyrrolidinyl piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or thiazinyl
  • phenyl, naphthyl pyrrolyl, indolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, isonazolinyl, pyrazolyl, pyrrazinyl, quinazolinyl, pyrazolyl, pyridyl, isonazolinyl, pyrazolyl, pyrrazinyl, quinazolinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, isonazolinyl, pyrazolyl, pyrrazinyl, quinazolinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, isonazolinyl, pyr
  • substituted denotes a substituent selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, a heteroarylalkyl, a haloalkyl, - C (0) NRnRi2, -NR I3 C (0) R I4 , a halo, -OR13, cyano, nitro, a haloalkoxy, -C (0) R13, -NR11R12, -SR13, - C (0) 0Ri3, -0C (0) Ri3, -NRi 3 C (0) NRnRi 2 , -0C (0) NRUR I2 , -NR I3 C (0) 0R I4 , -S (0) rR13, -NR
  • administration means to provide the active principle, alone or in the framework of a pharmaceutically acceptable composition, to the patient in whom / to whom the The condition, symptom or disease must be treated or prevented.
  • Treatment as used in the present invention are intended to include the alleviation, alleviation or ablation of a condition or disease and / or its associated symptoms.
  • Prevent refers to a method of delaying or preventing the onset of a condition or disease. and / or its related symptoms, to prevent a patient from acquiring a condition or disease, or to reduce the risk of a patient for contracting a condition or disease.
  • bonds of an asymmetric carbon can be represented here using a solid triangle ( “" “ * ), a dotted triangle ( “" ”) or a zigzag line (' wv ').
  • the present invention relates to nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts for its use in the prevention and / or treatment of immunosuppression, preferably immunosenescence .
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • a subject of the present invention is also a composition comprising NMN, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts and at least one pharmaceutically acceptable excipient for its use in the prevention and / or treatment of immunosuppression, preferably immunosenescence.
  • Nicotinamide adenine dinucleotide is a coenzyme present in all living cells. NAD exists in the cell either in its oxidized form NAD + or in its reduced form NADH. The role of NAD is that of an electron transporter involved in the redox reactions of the metabolism. NAD is also involved in many cellular processes such as ADP ribosylation as part of post-translational protein modifications.
  • NAD can be synthesized de novo by the cell from amino acids such as tryptophan or aspartate. However, this synthesis is marginal because the main route of NAD synthesis is the rescue route by which the cell, and mainly the cell nucleus, recycles compounds to reform NAD from precursors.
  • the precursors of NAD include niacin, nicotinamide riboside, nicotinamide mononucleotide, and nicotinamide.
  • NMN is one of the compounds allowing the synthesis of NAD by the rescue route and has the formula:
  • the NMN is in the form of a zwitterion.
  • zwitterion is understood to mean a molecular chemical species possessing electric charges of the opposite sign and located, in general, on non-adjacent atoms of the molecule.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising them can be used to treat or prevent immunosuppression, preferably immunosenescence.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, can be administered to a mammal, preferably a human.
  • the immunosuppression can be a primary immunosuppression or a secondary immunosuppression.
  • the primary immunosuppression is of hereditary origin and can be chosen from humoral predominance, cellular predominance, a combined deficiency, a deficiency in complement proteins, or a deficiency in the activity of the macrophage and the polynucelar.
  • the predominantly humoral primary immunosuppression can be chosen from agammaglobulinemia linked to sex or Bruton's disease, common hypogammaglobulinemia of variable expression or a selective deficit in immunoglobulins such as a deficiency in IgA, IgD, IgG and / or IgM.
  • the predominantly cellular primary immunosuppression can be chosen from 22qll microdeletion or Di George's syndrome, Hong and Good's syndrome, Nezelof's syndrome, purine nucleoside phosphorylase deficiency, isolated T lymphocyte deficiency.
  • the combined deficit can be chosen from the severe combined immunodeficiency by adenosine deaminase deficiency. denuded lymphocyte syndrome, congenital amegakaryocytosis with developmental abnormality of T and B lines, Wiskott-Aldrich syndrome, ataxia Telangiectasia, chronic mucocutaneous candidiasis, acrodermatitis enteropathica, Hyper IgE syndrome.
  • the deficit of macrophage and polynuclear activity can be chosen among septic granulomatosis, myeloperoxidase deficiency, Chediak Higashi syndrome. actin dysfunction, Shwachman syndrome.
  • the complement protein deficiency can be chosen from the complement component 1 (C1) inhibitor deficiency (hereditary angioedema), C3 deficiency, C4 deficiency, C5, C6, C7 deficiency. , C8 and / or C9.
  • C1 inhibitor deficiency hereditary angioedema
  • C3 deficiency C3 deficiency
  • C4 deficiency C5, C6, C7 deficiency.
  • the immunosuppression can be secondary or acquired.
  • secondary immunosuppression may be due to HIV infection, sarcoidosis, thymoma, thymic hypoplasia, acute leukemia, chronic lymphoid leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, Waldenstrom's disease, treatment by a cortisone derivative, immunosuppressive therapy, thymus removal, chemotherapy, radiotherapy, viral infection, bacterial infection, infection caused by fungus and / or yeast, infection caused by a parasite, nutritional deficiency, autoimmune disease, chronic renal failure, hematologic malignancy, toxic hematologic disease, asplenia, hyposplenia, metabolic disease, cancer affecting the immune system, drug therapy, splenectomy, drug addiction, alcoholism, immunosenescence and combinations thereof, preferably immunosenescence.
  • the metabolic disease can be selected from type 2 diabetes, cirrhosis, non-alcoholic fatty liver disease, obesity, and combinations thereof.
  • the treatment can be immunosuppressive treatment, a corticosteroid, chemotherapy, radiotherapy and their combinations.
  • the radiotherapy can be chosen from X-ray or gamma irradiation.
  • the chemotherapy can be chosen from an antimetabolite, an alkylating agent, a topoisomerase inhibitor, an anthracycline, and combinations thereof.
  • the alkylating agent can be chosen from dacarbazine, temozolomide, streptozocin, cyclophosphamide, ifofosfamide, melphalan, procarbazine, busulfan, triphosphoramide, rhexamethylmelamine, chlormethine, platinum salts such as cisplatin, carboplatin, oxaliplatin and their combinations.
  • the antimetabolite can be selected from azathioprine, methotrexate, mycophenolic acid, mycophenolate mofetil, fludarabine, and combinations thereof.
  • Anthracycline can be selected from doxorubicin, pegylated doxorubicin, daunorubicin, epirubucin, mitoxantrone, pirarubicin, idarubicin, acinomycin D, amsacrine, and combinations thereof.
  • the topoisomerase inhibitor can be chosen from topoisomerase 1 inhibitors and topoisomerase 2 inhibitors and their combination. We can by way of example of topoisomerase 1 inhibitors, mention irinotecan and topotecan. As examples of topoisomerase 2 inhibitors, mention may be made of anthracyclines and etoposide.
  • the at least one therapeutic agent is an immunosuppressive treatment.
  • the immunosuppressive treatment can be chosen from an anti-metabolite, a TNF alpha inhibitor, an interleukin-1 (IL1) inhibitor, a cortisone derivative, a calcineurin inhibitor, rapamycin, a anti-CD25 antibodies, lymphoablative therapy and combinations thereof.
  • IL1 interleukin-1
  • cortisone derivative a cortisone derivative
  • calcineurin inhibitor a calcineurin inhibitor
  • rapamycin a anti-CD25 antibodies
  • lymphoablative therapy lymphoablative therapy and combinations thereof.
  • the antimetabolite can be chosen from azathioprine, methotrexate, mycophenolic acid, mycophenolate mofetil, fludarabine, and their combinations.
  • the cortisone derivative is chosen from betamethasone, ciprofloxacin, cortivazol, dexamethasone, fludrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone and their combinations.
  • the calcineurin inhibitor can be chosen from cyclosporine, tacrolimus and their combinations.
  • the lymphoablative treatment can be chosen from chemotherapy, radiotherapy, an alkylating agent, an intercalator, an anthracycline, anti-thymocyte globulins, a CD52 monoclonal antibody, an OKT3 monoclonal antibody and their combinations.
  • the immunosuppression can be characterized by at least one of the markers chosen from neutropenia, lymphopenia, a CD4 / CD8 ratio of less than 1, and their combination.
  • the CD4 + / CD8 + ratio is the ratio of helper T cells (with the CD4 surface marker) and cytotoxic T cells (with the CD8 surface marker).
  • the CD4 + / CD8 + ratio in the peripheral blood of healthy adults and mice is approximately 2: 1, and an altered ratio may indicate diseases related to immunodeficiency or autoimmunity.
  • An inverted CD4 + / CD8 + ratio indicates an impaired immune system.
  • the invention is particularly useful for treating or preventing immunosenescence.
  • the reduction in immunosenescence can be measured by the reduction of a marker chosen from thymic involution, at least one cytokine chosen from IL1, IL2, IL6, IL12, IL15, IL18, IL22; TNF alpha, Interferon gamma, the increase of at least one cytokine selected from IL1-Ralpha, IL4, IL10, TGFbeta 1.1a C reactive protein, the amounts of senescent T cells resident in the spleen, the level of immunoglobulin IgG circulating produced by memory cells B, the level of circulating immunoglobulin IgA produced by memory cells B, to and their combinations.
  • Thymic involution corresponds to a reduction in the volume of the thymus. The reduction in immunosenescence can be observed as the size of the thymus increases.
  • the reduction in immunosenescence can also be measured by the increase of a marker chosen from the production of new naive T cells, the capacity to respond to new antigens, the accumulation of memory T cells, the number circulating B cells, the level of circulating immunoglobulin IgD produced by naive cells, the level of circulating immunoglobulin IgM produced by naive cells, vaccine immunogenicity, CD4 / CD8 ratio, ILIRa level, blood level IL4 level, IL10 level, TGFbeta-1 level, sedimentation rate, and combinations thereof.
  • a marker chosen from the production of new naive T cells, the capacity to respond to new antigens, the accumulation of memory T cells, the number circulating B cells, the level of circulating immunoglobulin IgD produced by naive cells, the level of circulating immunoglobulin IgM produced by naive cells, vaccine immunogenicity, CD4 / CD8 ratio, ILIRa level, blood level IL4 level, IL10 level
  • the inventors have demonstrated that the use of the compounds according to the invention, preferably the compounds 1A and 1B, make it possible in particular to increase the size of the thymus, to increase the number of CD8 + thymocytes, of increase the number of B lymphocytes in the bone marrow, increase the number of CD38 + B lymphocytes in the bone marrow, increase the number of CD45 + B lymphocytes in the bone marrow, increase the number of B lymphocyte precursors in bone marrow, increase the number of CD45 + T cells in the spleen, increase the number of activated B cells in the spleen, increase the number of memory B cells in the spleen, increase the number of cells Germline B cells in the spleen, increase the number of CD4 + T cells in the spleen, increase the number of memory CD4 + T cells in the spleen, increase the number of CD4 + effector T cells, increase the number of CD4 + T cells in the spleen, to increase the number memory
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, can be administered to a human aged at least 40 years old, preferably at least 45 years old, preferably at least 50 years old, preferably at least 55 years old, preferably at least 60 years old, preferably at least 65 years old, more preferably at least 70 years old, even more preferably at least 75 years old, even more preferably at least 80 years old to treat immunosenescence.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as compositions comprising it can be administered to a human at least 15 years old, preferably at least 20 years old, more preferably at least 25 years old, more preferably at least 30 years old, of even more preferably at least 35 years for the prevention of immunosenescence.
  • Nicotinamide mononucleotide one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising them can be administered orally, ocular, sublingually, parenterally, transcutaneous, vaginal, epidural, intravesical, rectal or inhalation.
  • the nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts can be administered orally or parenterally, preferably orally.
  • the parenteral route can be chosen from the intraarterial route, the intravenous route, the intramuscular route, the subcutaneous route, the intraperitoneal route, more preferably the intravenous route.
  • the NMN and the composition according to the invention are administered orally.
  • the composition according to the invention can be in the form of a tablet, a capsule, a sachet, a granule, a soft capsule, a lyophilizate, a lozenge. , a suspension, a gel, a syrup, a solution, a water / oil emulsion, an oil / water emulsion, an oil, a cream, a milk from a spray, ointment, ampoule, suppository, eye drops, vaginal ovum, vaginal capsule, liquid for inhalation, dry powder inhaler, pressurized valve inhaler doser.
  • the composition according to the invention is in the form of a gastro-resistant capsule or of a sublingual tablet.
  • the term “gastro-resistant” is understood to mean a galenic form which does not dissolve in the stomach. Such dosage forms are delayed release, that is to say they have a coating or a coating composition resistant to the acidic pH of the stomach (pH ⁇ 2) to dissolve in the intestine.
  • the gastro-resistant character is determined by following the test established by the European Pharmacopoeia. Briefly, the gastro-resistance of a capsule is measured in acid 0.1 M hydrochloric acid at 37 ° C as a disintegrating medium in a disintegrating apparatus. This medium mimics the physicochemical conditions of the stomach. The capsules are incubated in this medium for 1 hour. The capsule must not show any signs of disintegration or cracks which could lead to loss of content.
  • the capsule is then incubated for 1 hour in a phosphate buffer solution of pH 6.8 at 37 ° C., this solution mimicking the conditions of the intestinal environment in accordance with the recommendations of the European Pharmacopoeia.
  • the capsule should be completely disintegrated within an hour.
  • sublingual tablet is understood to mean a galenic form placed under the tongue so that the active principle is absorbed by the sublingual mucosa, and in particular by the vein and artery ranins.
  • the galenic form of the composition according to the invention can also be immediate release: such a galenic form allows rapid absorption of the NAD precursor and thus a reduced time of action.
  • Immediate-release dosage forms are in particular dispersible, orodispersible, effervescent tablets and oral lyophilisates.
  • the galenic form of the composition according to the invention can also be a delayed release. Dissolution and absorption of the NAD precursor take place in the intestine, which limits gastric irritation or the degradation of fragile active ingredients at acidic pH. They are mainly gastroresistant forms, that is to say that the tablets or granules are covered with a polymeric film, insoluble in acidic medium but permeable to water in alkaline medium or of the lipid type degraded by lipases. intestinal.
  • the galenic form of the composition according to the invention can also be sustained and sequential release.
  • the forms with sequential release (release at specific time intervals) and prolonged (continuous release of the active principle until exhaustion) promote the spreading of the release of the active principle over time in order to maintain an effective plasma concentration for longer in the cell. organism of the patient.
  • a suitable dosage level may be about 0.01 to 250 mg / kg per day, about 0.05 to 100 mg / kg per day, or about 0.1 to 50 mg / kg. per day. Within this range, the dose can be 0.05 to 0.5, 0.5 to 5 or 5 to 50 mg / kg per day.
  • the compositions are preferably provided in tablet form containing 1.0 to 1000 milligrams of the active ingredient, especially 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25 , 0, 50.0, 75. 0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 and 1000.0 milligrams of the active ingredient for symptomatic patient dose adjustment treat.
  • the dosage can be between 100mg / day and 5000mg / day, preferably between 500mg / day and 1000mg / day.
  • the Compounds can be administered on a schedule of 1 to 4 times per day, preferably one, two or three times per day. Three times a day is fine.
  • the duration of treatment depends on the patent and is determined by the doctor. It can range from one day to a year or even longer, preferably from one week to three months, more preferably from two weeks to six weeks. It will be understood, however, that the specific dose level and frequency of dosing as well as the duration for a given patient may vary and will depend on various factors, including the activity of the specific compound employed, the metabolic stability and the duration of action of. this compound, age, body weight, general health, sex, diet, method and time of administration, rate of excretion, combination of drugs, and the host subjected to treatment.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, can be administered at a daily dose of 10 mg / kg, with a maximum of 1 g / day.
  • the NMN can be administered at a daily dose of 10 mg / kg, with a maximum of 1 g /. day for a period of 10 to 60 days, preferably for a period of 14 to 42 days, more preferably for a period of about 30 days preceding the administration of at least one additional therapeutic agent, preferably a vaccine or a vaccine booster.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, can be administered on day 1, on day 2, on day 3, on day 4, on day 5, day 6, day 7, day 8, day 9, day 10, day 11, day 12, day 13, day 14, day 15, day 16, day 17, day 18, day 19, day 20, day 21, day 22, day 23, day 24, day 25, day 26, day 27, day 28, day 29, day 30, on day 31.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, can be used in an amount of between 5 mg / day and 1000 mg / day.
  • the NMN and the composition according to the invention are used in combination with at least one additional therapeutic agent.
  • the composition according to the invention comprises NMN or a pharmaceutically acceptable salt, a pharmaceutically acceptable excipient and at least one additional therapeutic agent.
  • an "excipient" denotes any substance other than NMN in the composition and having no therapeutic effect. The excipient does not chemically interact with NMN or any additional therapeutic agent.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable precursors, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising it can be administered in combination with at least one other therapeutic agent.
  • the at least one other therapeutic agent is a vaccine which can be chosen from live attenuated vaccines and inactivated vaccines.
  • said vaccine is chosen from a vaccine against a virus, a bacterium, a parasite or a yeast and / or a fungus, or their combinations.
  • said vaccine is a vaccine against a virus chosen from Influenzavirus, Coronavirus, Respirovirus, Pneumovirus, Metapneumovirus, Adenovirus, Enterovirus, Rhinovirus, Hepatovirus, Erbovirus, Aphtovirus, Norovirus, Alphavirus, Rubivirus, Flavivirus, Hepacivirus, Ebola, Morbillivirus, Rubulavirus, Henipavirus, Arenavirus, Orthobunyavirus, Phlebovirus, Rotavirus, Simplexvirus, Varicellovirus, Papillomavirus, Cytomegalovirus or their combinations.
  • a virus chosen from Influenzavirus, Coronavirus, Respirovirus, Pneumovirus, Metapneumovirus, Adenovirus, Enterovirus, Rhinovirus, Hepatovirus, Erbovirus, Aphtovirus, Norovirus, Alphavirus, Rubivirus, Flavivirus, Hepacivirus, Ebola, Morbillivirus, Rubulavirus, Henip
  • said vaccine is a vaccine against a bacterium selected from Pneumococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Clostridium, Mycobacterium, Bordetella, Neisseiri and their combinations.
  • said vaccine is a vaccine against a parasite selected from Schistosoma, Leishmania, Babesia and their combinations.
  • said vaccine is a vaccine against a yeast and / or a fungus selected from Trichophyton, Toxoplasma, Eimeria, Candida and their combinations.
  • said vaccine is a vaccine against a bacterium selected from Pneumococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Clostridium, Mycobacterium, Bordetella, Neisseiri and their combinations.
  • the Mycobacterium is Mycobacterium tuberculosis.
  • said Nesseiria is Neisseria meningitis.
  • said vaccine is a vaccine against a parasite selected from Schistosoma, Leishmania, Babesia and their combinations.
  • said vaccine is a vaccine against a yeast and / or a fungus selected from Trichophyton, Toxoplasma, Eimeria, Candida and their combinations.
  • the at least one therapeutic agent is radiotherapy, chemotherapy or combinations thereof.
  • the radiotherapy can be chosen from X-ray or gamma irradiation.
  • the chemotherapy can be chosen from an antimetabolite, an alkylating agent, a topoisomerase inhibitor, an anthracycline, and their combinations as defined above.
  • the alkylating agent can be chosen from dacarbazine, temozolomide, streptozocin, cyclophosphamide, ifofosfamide, melphalan, procarbazine, busulfan, triphosphoramide, rhexamethylmelamine, chlormethine, platinum salts such as cisplatin, carboplatin, oxaliplatin and their combinations.
  • the antimetabolite can be selected from azathioprine, methotrexate, mycophenolic acid, mycophenolate mofetil, fludarabine, and combinations thereof.
  • Anthracycline can be selected from doxorubicin, pegylated doxorubicin, daunorubicin, epirubucin, mitoxantrone, pirarubicin, idarubicin, acinomycin D, amsacrine, and combinations thereof.
  • the topoisomerase inhibitor can be chosen from topoisomerase 1 inhibitors and topoisomerase 2 inhibitors and their combination.
  • topoisomerase 1 inhibitors mention may be made of irinotecan and topotecan.
  • topoisomerase 2 inhibitors mention may be made of anthracyclines and etoposide.
  • the at least one therapeutic agent is an immunosuppressive treatment.
  • the immunosuppressive treatment can be chosen from an anti-metabolite, a TNF alpha inhibitor, an interleukin-1 (IL1) inhibitor, a cortisone derivative, a calcineurin inhibitor, rapamycin, a anti-CD25 antibodies, lymphoablative therapy and combinations thereof.
  • IL1 interleukin-1
  • cortisone derivative a cortisone derivative
  • calcineurin inhibitor a calcineurin inhibitor
  • rapamycin a anti-CD25 antibodies
  • lymphoablative therapy lymphoablative therapy and combinations thereof.
  • the antimetabolite can be chosen from azathioprine, methotrexate, mycophenolic acid, mycophenolate mofetil, fludarabine, and their combinations.
  • the cortisone derivative is chosen from betamethasone, ciprofloxacin, cortivazol, dexamethasone, fludrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone and their combinations.
  • the calcineurin inhibitor can be chosen from cyclosporine, tacrolimus and their combinations.
  • the lymphoablative treatment can be chosen from chemotherapy, radiotherapy, an alkylating agent, an intercalator, an anthracycline, anti-thymocyte globulins, a CD52 monoclonal antibody, an OKT3 monoclonal antibody and their combinations.
  • the excipient can be chosen from a bulking agent, a lubricant, a flavoring, a colorant, an emulsifier, a compressing agent, a diluent, a preservative, a gelling agent, a plasticizer, a surfactant or their combinations. Those skilled in the art know which excipient to choose depending on the dosage form that they have chosen.
  • composition according to the invention can be a pharmaceutical composition.
  • the excipient is a pharmaceutically acceptable excipient as defined above.
  • composition according to the invention can also be a food supplement.
  • the NMN derivative can be chosen from alpha nicotinamide mononucleotide ( ⁇ -NMN), dihydronicotinamide mononucleotide (denoted NMN-FI), the compound of formula (I):
  • R 1 is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from F1 and C1-C8 alkyl;
  • R2, R3, R4 and R 5 are independently selected from F1, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C1-C12 heteroalkyl, haloalkyl in C1-C12 and OR; wherein R is selected from F1, C1-C12 alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NFI (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci2) alkyl , C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) NFI (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl and C ( 0) CFIR AA NFI 2 ; wherein R AA is a side chain selected from a proteinogenic amino acid; R 6 is selected from H
  • R 7 is chosen from in which n is an integer equal to 1 or 3; in which
  • Rg and Rio are independently selected from OH, ORn, NHR 13 , NR 13 R 14 , C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl , a C 3 -C 10 cycloalkyl, a C 5 -C 12 aryl, (Ci-Cg) alkyl aryl, (Ci-Cg) aryl alkyl, (Ci-Cg) heteroalkyl, (Ci-Cg) heterocycloalkyl, a heteroaryl and NHCHR A R A ' C (0) RI 2 ; in which :
  • Ru is chosen from a Ci-Cioalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -Cig aryl, C 1 -C 10 alkylaryl, C 5 - C 12 substituted aryl, C 1 -C 10 heteroalkyl, C 3 -C 10 group heterocycloalkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, a heteroaryl, - (CH 2 ) favourC (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n OC (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - ( CH 2 ) n OC (0) 0 (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) favourSC (0) (C 1 - Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n C (0) 0 (Ci- Ci 5 ) alkyl and - (CH 2 ) n C (0) 0 (Ci-Ci
  • R 12 is selected from H, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, C 5 -Cig aryl, C 1 -C 4 alkylaryl and C 5 -C 12 heteroaryl; wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted from one or two groups selected from halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy and cyano; and
  • R is selected from H, (Cs-Ce) aryl and (Cs-Ce) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy and cyano;
  • Rg and Rio together with the phosphorus atoms to which they are attached form a 6-membered ring in which -R9-R10- represents -O-CH2-CH2-CHR-O-; wherein R is selected from H, (Cs-Ce) aryl and (Cs-Ce) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, (Ci-Ce) alkyl, ( Ci-Ce) alkoxy and cyano;
  • Rg is selected from H, OR, NHR 13 , NR 13 R 14 , NH-NHR 13 , SH, CN, N 3 and halogen; wherein R 13 and R14 are independently selected from H, (C1-Cg) alkyl and (C1-Cg) alkyl aryl;
  • Y is selected from CH, CH 2 , C (CH 3 and CCH 3 ;
  • a ' w ' represents the alpha or beta anomer depending on the position of Ri or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its crystals or the compound of formula (Ia):
  • R'i and R '13 are independently selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl, and OR, wherein R is selected from H and a C1-C8 alkyl,
  • R '2, R' 3, R '4, R' 5, R '9, R' 10, R '11, R' 12 are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, a C 1 -C 12 thioalkyl a C 1 -C 12 alkyl, hetero-alkyl -C C12 haloalkyl -C Ci2et OR, wherein R may be selected from H, C1-C12, C (0) (C1-C12) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2) alkyl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, a C (O) aryl, a C (0) (C1-C12) aryl, a C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl or a group C (0) CHR AA NH2 in
  • R ' 6 and R'g are independently selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl and OR, wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl;
  • R ' 7 and R' 14 are independently selected from H, OR, NHR, NRR ', NH-NHR, SH, CN, N3 and halogen, wherein R and R' are independently selected from H and (Ci-Cg ) alkyl aryl;
  • U ⁇ and Y'2 are independently selected from CH, CH2, C (CH B ) 2 OR CCH 3 ;
  • M ' is chosen from H or a suitable counterion
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (I).
  • X represents an oxygen
  • R 1 and R 6 each represent, independently of one another, a hydrogen.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each represent, independently of one another, a hydrogen or an OH.
  • Y represents a CH.
  • Y represents a CH2.
  • R 7 represents hydrogen
  • R 7 represents P (0) (OH) 2 .
  • the compound of the invention is chosen from the compounds of formula I-A to I-J:
  • the pharmaceutically acceptable derivative is alpha-NMN of formula:
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (Ia).
  • C ⁇ and X'2 each independently represent oxygen.
  • R'7 and R'14 each independently represent an NH2.
  • R'I and / or R'13 each independently represent a hydrogen.
  • R'6 and / or R'8 each independently represent a hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent an OH.
  • Y'1 and Y'2 each independently represent a CH.
  • U ⁇ and Y'2 each independently represent a CH2.
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of formula la-A to la-l:
  • the pharmaceutically acceptable derivative is NMN-H:
  • the pharmaceutically acceptable precursor is nicotinamide riboside (denoted NR):
  • the precursor is nicotinamide riboside (NR).
  • the derivative of NMN is dihydronicotinamide mononucleotide (NMN-H) and / or alpha-NMN.
  • the derivatives of formula (I) as well as the alpha-NMN can be prepared according to the method described below.
  • the invention relates to a method for preparing the compounds of formula (I) as described above.
  • the method involves in a first step the mono-phosphorylation of a compound of formula (A), in the presence of phosphoryl chloride and of a trialkyl phosphate, to lead to the phosphorodichloridate of formula (B),
  • the compound of formula (A) is synthesized using various methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (A) is synthesized by reaction of the pentose of formula (D) with a nitrogen derivative of formula (E), in which R, R2, R3, R4, Rs, R 6 , R7, Y are as described above for the compounds of formula I, leading to the compound of formula (A1) which is then selectively deprotected to give the compound of formula (A),
  • R is an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • the protective group is chosen from triarylmethyls and / or silyls.
  • triarylmethyl include trityl, monomethoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl and 4,4 ', 4 "-trimethoxytrityl.
  • silyl groups include trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-. butyldiphenylsilyl, tri-iso-propylsilyloxymethyl and [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl.
  • any hydroxyl group attached to the pentose is protected by an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • protecting groups fall within the competence of those skilled in the art.
  • Protecting groups can also be removed by methods well known to those skilled in the art, for example, with an acid (eg, an inorganic or organic acid), a base or a source of fluoride.
  • the nitrogenous derivative of formula (E) is coupled to the pentose of formula (D) by a reaction in the presence of a Lewis acid resulting in the compound of formula (Al).
  • Lewis acids include TMSOTf, BF 3 .0Et 2 , T1Cl4 and
  • the present invention relates to a method for preparing compounds of formula I-A, I-C, I-E, I-G.
  • the nicotinamide of formula E is coupled to the ribose tetraacetate of formula D by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid, resulting in the compound of formula A-1:
  • a step of reducing the compound of formula I-A is carried out, resulting in the compound of formula I-E.
  • the compound of formula I-E is then mono-phosphorylated as described in the fourth step and hydrolyzed to yield the compound of formula I-G.
  • the compounds of formula (I) are selected from compounds 1-A to 1-J of the table below:
  • the compounds of the invention are the compounds of formula I-A, I-C, I-E and I-G from the table above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compound is the compound of formula 1-C or 1-D, a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the synthesis can comprise the phosphorylation of alpha-nicotinamide riboside, in the presence of phosphorus chloride and of a trialkyl phosphate, to obtain a phosphorodichloridate:
  • the compound according to the invention can be prepared by activating compound IB by the addition of carbonyldiimidazole (CDI):
  • alpha-nicotinamide riboside is added as follows:
  • a compound of formula I comprising three phosphate groups can be prepared as follows.
  • Compound IB can be prepared by the addition of carbonyldiimidazole (CDI):
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula I described above.
  • the method firstly consists in mono-phosphorylating a compound of formula X, in the presence of phosphoryl chloride in a trialkyl phosphate, to obtain the phophorodichloridate compound XI,
  • the phosphate compound of formula XII obtained in the second step is then reacted with a phophorodichloridate compound of formula XIII obtained as described in the first step,
  • the process further comprises a step of reducing the compound of formula la, using various methods known to specialists, to give the compound of formula la, where Y'i and Y ' 2 are identical. and each represent CH 2 and where X'i, X ' 2 , R'i, R' 2 , R's, R ' 4 , R'S, R' s, R'7, R 's, R' 9, R '10 , R '11, R' 12, R '13, R' 14, Y ', Y' 2, and - are as described herein for formula Ia.
  • R is a suitable protecting group known to those skilled in the art.
  • suitable protecting groups are triarylmethyl and / or silyl groups.
  • triarylmethyl include trityl, monomethoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl and 4,4 ', 4 "-trimethoxytrityl.
  • silyl groups include trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl. , tert-butyldiphenylsilyl, tri-iso-propylsilyloxymethyl and [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl.
  • any hydroxy group attached to the pentose ring is protected by an appropriate protection group known to specialists in this art.
  • protection groups fall within the competence of those who are competent in this field. Any protecting group can also be removed by methods known in the art, for example, with an acid (eg, a mineral or an organic acid), a base or a source of fluoride.
  • an acid eg, a mineral or an organic acid
  • a base e.g., a base or a source of fluoride.
  • the nitrogenous derivatives of formula XV are added to pentose XIV by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid to give the compound of formula X-1.
  • suitable Lewis acids include TMSOTf, BF3.0Et2, TiCl4 and FeCl3.
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula VIII,
  • the nicotinamide of formula XV is added to ribose tetraacetate XIV, by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid, to give the compound of formula X-1:
  • a fourth step the phophorodichloridate compound XI obtained in the third step is partially hydrolyzed to give the phosphate compound of formula XII:
  • a fifth step the phosphate compound of formula XII obtained in the fourth step is then reacted with the phophorodichloridate compound of formula XI obtained as described in the third step, to obtain the compound of formula VIII.
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula IX,
  • the compound of formula IX is obtained from the compound of formula VIII, previously synthesized as described above.
  • the compound of formula IX is obtained by reducing the compound of formula VIII, using a suitable reducing agent known to those skilled in the art, to give the compound of formula IX.
  • the preferred compounds of the invention are compounds la-A to la-1, listed in Table 2:
  • Figure 1 is a graph showing the evolution of weight gain (Figure IA) and water consumption (Figure IB) among groups 1 to 4.
  • FIG. 2 is a graph showing the evolution of the weight and size of the thymus among groups 1 to 4.
  • Figure 3 is a graph showing the number of thymocytes among groups 1 to 4.
  • FIG. 4A is a graph showing the number of B cells in the bone marrow taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 4B is a graph showing the number of CD38 + B cells in the bone marrow taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 5A is a graph showing the number of CD45 + B cells in the bone marrow taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 5B is a graph showing the number of pre-pro-B cells in the bone marrow taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 5C is a graph showing the number of pro-B cells in the bone marrow taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 5D is a graph showing the number of pre-B cells in the bone marrow taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 5E is a graph showing the number of immature B cells in the bone marrow taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 6A is a graph showing the number of CD45 + B cells in the spleen taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 6B is a graph showing the number of activated B cells in the spleen taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 6C is a graph showing the number of memory B cells in the spleen taken from mice, among groups 1 to 4.
  • Fig. 6D is a graph showing the number of germinal B cells in the spleen taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 6E is a graph showing the number of plasma B cells in the spleen taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 7A is a graph showing the number of CD4 + T cells in the spleen taken from mice, among groups 1 to 4.
  • Fig. 7B is a graph showing the number of CD4 + memory T cells in the spleen taken from mice, among groups 1 to 4.
  • FIG. 8A is a graph showing the number of naive CD8 + T cells in the spleen taken from mice, among groups 1 to 3.
  • Fig. 8B is a graph showing the number of effector CD8 + T cells in the spleen taken from mice, among groups 1 to 3.
  • FIG. 8C is a graph showing the number of CD8 + memory effector T cells in the spleen taken from mice, among groups 1 to 3.
  • Figure 8D is a graph showing the number of CD8 + memory T cells in the spleen taken from mice, among groups 1 to 3.
  • Fig. 9A is a graph showing the percentage of proliferation of CD4 + T cells, relative to unstimulated cells, among groups 1 to 4.
  • FIG. 9B is a graph showing the percentage of proliferation of CD8 + T cells, relative to unstimulated cells, among groups 1 to 4.
  • FIG. 10A is a graph showing the percentage of CD4 + T cells, stimulated and not stimulated by beads coated with anti-CD3 / CD28 antibodies, producing gamma interferon (IFN ⁇ ) among groups 1 to 4.
  • IFN ⁇ gamma interferon
  • FIG. 10B is a graph showing the percentage of CD4 + T cells, stimulated and unstimulated by beads coated with anti-CD3 / CD28 antibodies, producing interleukin 10 (IL10) among groups 1 to 4.
  • IL10 interleukin 10
  • mice 58 The solution is used at room temperature for a maximum of 2 days and freshly prepared for each new administration. The mice are weighed weekly to adjust the dose of the compound to be administered. Throughout the phase, a standard diet and tap water will be provided ad libitum.
  • the study comprises 4 groups of 6 mice each:
  • Group 1 young mice (10 weeks old) + drinking water (vehicle)
  • Group 2 old mice (15 months old) + drinking water (vehicle)
  • Group 3 old mice (15 months old) + compound l-B (alpha-NMN) in drinking water
  • Group 4 old mice (15 months old) + compound l-A (beta-NMN) in drinking water
  • mice The water consumption of the mice is evaluated per cage, every two days. The mice are weighed weekly. Group 3 mice are sacrificed after 4 weeks for organ collection and characterization of T cell function. Group 4 mice are sacrificed after 6 weeks for organ collection and characterization of T cell function. On the day of sacrifice, the mice are anesthetized with Vetoflurane (isoflurane) and blood is drawn from the retorbital sinuses. The blood is incubated for 30 minutes at room temperature, then centrifuged at 1300 g for 10 minutes.
  • Vetoflurane isoflurane
  • the spleen, thymus and bone marrow of each animal is removed.
  • the thymus is weighed and measured to assess its involution.
  • photos of the thymus are taken on 5 animals per group.
  • the thymus is divided into two parts; a part is treated with formalin for a histological study. The second part is treated for the characterization of immune cells.
  • the thymus and the spleen are crushed on a sieve of 40 cells / ⁇ m on a 50 ml tube with a syringe plunger.
  • the bone marrow is rinsed with RPMI culture medium using a needle and syringe.
  • the cell suspension is then centrifuged at 400 g for 5 minutes at 4 ° C. Lysis of red blood cells is also performed before cell counting and use for cytometry.
  • the cells isolated from the spleen, thymus and bone marrow will be labeled with antibodies according to the following panels to identify the proportion of naive, effector and memory T and B cells.
  • Proliferation Assay LAO + 5 weeks, splenocytes were labeled with 2.5 mM of CFSE and then cultured at a concentration of 0,25.10 e cells per well in a 96 well plate. The cells are stimulated with 2.5 ⁇ g of InfluvacTetra ® and incubated at 37 ° C. for 96 hours. The cells are then labeled with anti-CD4 and CD8 antibodies and the proliferation of CD4 + and CD8 + T cells is analyzed by flow cytometry.
  • the size of the thymus is reduced considerably and significantly in old mice (group 2) compared to young mice (group 1), which reflects an involution of the thymus. Involution of the thymus with age is observed in humans and validates the model.
  • the administration of alpha-NMN did not increase the volume or size of the thymus compared to elderly untreated mice.
  • the administration of b-NMN makes it possible to increase the size of the thymus significantly compared to the mice of groups 2 and 3 to a level close to that of the young mice of group 1.
  • the number of B cells decreases significantly in old mice (group 2) compared to young mice (group 1) in the bone marrow.
  • the administration of a-NMN (group 3) and b-NMN (group 4) significantly increases the number of B cells and restores a level identical or almost identical to that observed in young mice.
  • Figure 4A As for CD38 + cells, the level of these cells is reduced in old mice (group 2) compared to young mice (group 1).
  • the administration of a-NMN (group 3) and b-NMN (group 4) makes it possible to restore the quantity of CD38 + B cells to the level of that expressed by the young mice of group 1 (FIG. 4B).
  • the level of B cells is significantly reduced in the old mice of group 2 compared to the young mice of group 1.
  • the administration of a-NMN and b- NMN makes it possible to significantly increase the number of CD45 + B cells to levels even higher than that expressed in group 1 mice (see FIG. 5A).
  • Administration of a-NMN and b-NMN also increases the number of pre-pro-B cells (Figure 5B) but has not shown any influence on the number of pro-B cells ( Figure 5C).
  • the administration of a-NMN (group 3) and of b-NMN (group 4) makes it possible to increase the number of pre-B cells (FIG. 5D) and of immature B cells (FIG. 5E).
  • the B cells present in the spleen of the mice of each of the groups were characterized. As shown in Figure 6A, the number of CD45 + T cells in the spleen was significantly increased by the administration of b-NMN (group 4) compared to other groups of mice. The administration of b-NMN also increases the number of activated B cells in the spleen significantly compared to other groups (Figure 6B), as well as memory B cells (Figure 6C) and germinal B cells ( figure 6D). The number of plasma cells is not changed among the 4 study groups (FIG. 6E).
  • the CD4 + T cells present in the spleen of the mice of each of the groups were characterized. As shown in Figure 7A, the total number of CD4 + T cells in the spleen is significantly increased by the administration of b-NMN (group 4) compared to other groups of mice. The administration of b-NMN also makes it possible to increase the memory T cells significantly compared to the other groups (FIG. 7B). Administration of a-NMN and b-NMN also increases the number of CD4 + effector T cells compared to group 3.
  • the total splenocytes were stimulated with beads coated with anti-CD3 / CD28 for 18 h. As shown in Figures 10A and 10B, aging reduced the proportion of IFN ⁇ and IL10 producing cells upon stimulation with anti-CD3 / CD28 coated beads. For ⁇ -IFN ( Figure 10A), the response to stimulation was lower in elderly mice treated with vehicle or ⁇ -NMN and an absence of response in the b-NMN group was observed.

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Abstract

L'invention porte sur le nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la réduction de l'immunosénescence et/ou l'amélioration de la réponse immunitaire à la vaccination et des compositions le comprenant.

Description

UTILISATION DE NMN POUR REDUIRE L'IMMUNODEPRESSION ET L'IMMUNOSENESCENCE
DOMAINE DE L'INVENTION
[0001] La présente invention porte sur l'utilisation de NMN, d'un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement et la prévention de l'immunodépression, et plus particulièrement l'immunosénescence. La présente invention porte également sur des compositions comprenant du NMN, d'un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptable, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement et la prévention de l'immunodépression, et plus particulièrement l'immunosénescence.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE
[0002] L'immunodépression est le phénomène de réduction de la réponse immunitaire primaire d'un individu. Par exemple, un sujet immunodéprimé peut ne pas présenter une réponse de défense immunitaire satisfaisante face aux infections bactériennes et virales. L'immunodépression peut être soit héréditaire, soit causée par un traitement immunosuppresseur, soit causée par une maladie telle un cancer, l'infection par le VIH ou le vieillissement de l'individu.
[0003] L'immunosénescence est une forme d'immunodépression et est le phénomène de perte marquée d'efficacité du système immunitaire, qu'il s'agisse d'immunité innée et/ou adaptative, induite par le vieillissement de l'individu. L'immunosénescence contribue à augmenter la sensibilité des personnes âgées aux infections virales et bactériennes notamment. Les causes de l'immunosénescence sont multiples. L'immunosénescence peut être causée par la vieillesse, la maladie telle que le cancer ou l'ostéoporose, le tabagisme, l'alimentation, la pollution et autres facteurs environnementaux.
[0004] L'immunosénescence affecte divers types de cellules dans la moelle osseuse et le thymus, les lymphocytes matures dans le sang périphérique et les organes lymphatiques secondaires, ainsi que des éléments du système immunitaire inné. Le système immunitaire peut être divisé en une partie innée, composée principalement de monocytes, de cellules tueuses naturelles (NK) et de cellules dendritiques (DC), et en une partie adaptative, représentée par les lymphocytes B et T. L'immunité innée est mieux préservée, tandis que les changements plus graves, souvent nuisibles et dépendants de l'âge, se produisent dans le système immunitaire adaptatif. Parmi les autres modifications de l'immunosénescence, on peut citer l'involution du thymus, qui se caractérise par une réduction de la taille globale de l'organe et un remplacement du cortex fonctionnel et du tissu médullaire par de la graisse, la réduction du nombre de cellules T et B naïves sortant du thymus et la variété de cellules immunitaires. Les cellules naïves sont des cellules T ou B n'ayant pas encore rencontré d'antigène. L'immunosénescence entraîne une production, une activation et une réactivité lymphocytaires moins efficaces. Il en résulte une susceptibilité accrue aux réactions inflammatoires et à l'auto-immunité et une diminution des réactions aux infections, aux tumeurs et aux vaccinations.
[0005] De plus, les modifications immunologiques induites par le vieillissement se traduisent par l'apparition d'une inflammation chronique de bas-niveau désignée en anglais par le terme « inflammaging ». Cette inflammation est associée à un relargage de grandes quantités d'agents pro-inflammatoires et de protéases dans les tissus et notamment dans les muqueuses, induisant une inflammation de bas-niveau. Une inflammation chronique de bas niveau peut être définie comme une inflammation ne présentant aucun signe clinique classique de l'inflammation à savoir rougeur, gonflement, chaleur, douleur. Cependant, on constate une augmentation progressive des marqueurs de l'inflammation tels que l'interleukine-6 (IL-6), le tumor necrosis factor alpha (TNF-a), le récepteur antagoniste à l'interleukine 1 (IL-IRa), la protéine C-réactive (CRP). Cette inflammation chronique de bas niveau est présente chez les personnes âgées et mobilisent le système immunitaire, qui ne peut alors défendre l'organisme de manière adaptée contre l'intrusion de bactéries, de champignons ou de virus. Cela pose des problèmes évidents de santé publique.
[0006] L'ensemble des altérations immunitaires et inflammatoires associées à l'immunosénescence pose donc des problèmes évidents de santé publique. Il existe donc un besoin de développer de nouvelles compositions permettant de réduire l'immunosénescence.
RESUME DE L'INVENTION
[0007] Ces objectifs sont atteints grâce au nicotinamide mononucléotide (NMN) et des compositions le comprenant pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'immunodépression, de préférence l'immunosénescence.
[0008] La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour dans la prévention et/ou le traitement de l'immunosénescence.
[0009] Dans un mode de réalisation, le dérivé du NMN peut être choisi parmi l'alpha nicotinamide mononucléotide (a-NMN), le dihydronicotinamide mononucléotide (noté NMN-H), le composé de formule (I) :
[Chem. 1] ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CFl2;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et alkyle en Ci-Cg ;
R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi Fl, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci- Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CFI RAANFI2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
R6 est choisi parmi Fl, azido, cyano, Ci-Cg alkyle, Ci-Cg thio-alkyle, Ci-Cg hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et Ci-Cgalkyle;
R7 est choisi parmi dans lequel n est un entier égal à 1 ou 3; dans lequel
Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OFI, ORn, NFIR13, NR13R14, un alkyle en Ci-Cg, un alcényle en C2-Cg, un alcynyl en C2-Cg, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, (Ci- Cg)alkyle aryle, (Ci-Cg)aryle alkyle, (Ci-Cg) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA'C(0)RI2 ; dans lequel :
Ru est choisi parmi un groupe Ci-Cioalkyle, C3-Ciocycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C10 alkylaryle, C5- C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, - (CH2)nC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)„SC(0)(Ci- Ci5)alkyle, -(CFl2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CFl2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; et P(0)(0H)0P(0)(0H)2; R12 est choisi parmi H, C1-C10 alkyle, C2-Cg alcényle, C2-Cg alcynyle, C1-C10 haloalkyle, C3-C10 cycloalkyle, C3-Cioheterocycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et
RA et RA- sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C10 alcynyle, C3-C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, C1-C10 hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryle and C5-C12 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4- yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente -O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (C5-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;
Rg est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cg) alkyle et (Ci-Cg) alkyle aryle ;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3 et CCH3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
LLL/· représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux ou le composé de formule (la) :
[Chem. 2] ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CFl2 ;
R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi Fl, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio alkyl en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en C1-C8,
R' 2, R' 3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en Ci- C12, un haloalkyl en Ci-Ci2 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NFI(Ci-Ci2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NFI(Ci-Ci2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CFIRAANFI2 dans lequel RAA est une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
R' 6 et R'g sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cg et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en Ci-Cg ;
R' 7 et R' 14 sont indépendamment choisis parmi Fl, OR, NFIR, NRR', N FH-NFH R, SFH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi Fl et un (Ci-Cg) alkyle aryle ;
Y'i et Y' 2 sont indépendamment choisis parmi CFI, CFI2, C(CFl3)2 ou CCFI3 ;
M' est choisi parmi Fl ou un contre-ion adapté ; représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y'2 ; et -vwv représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'I et R'13 ; et leurs combinaisons. [0010] Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (I).
[0011] Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
[0012] Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
[0013] Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
[0014] Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
[0015] Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
[0016] Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
[0017] Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2.
[0018] Dans une variante du premier mode de réalisation,
X représente un oxygène ; et/ou
Ri et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou
R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4 et R5 représente indépendamment OH ; et/ou
Y représente un CH ou un CH2 ; et/ou
R7 représente P(0)RgRio, dans lequel Rg et Rio sont indépendamment choisis parmi OH, ORn, NHR13, NR13R14, Ci-Cgalkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3-Ciocycloalkyle, C5-C12 aryle, Ci-Cg aryle alkyle, Ci-Cg alkyle aryle, Ci-Cgheteroalkyle, Ci-Cgheterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARA C(0)RI2.
[0019] Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule l-A à l-J :
[0020] [Tableau 1]
[0021] Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la).
[0022] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, CΊ et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène.
[0023] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent chacun indépendamment un NH2.
[0024] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'I et/ou R'13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
[0025] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
[0026] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
[0027] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un OH.
[0028] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, Y'1 et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH.
[0029] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, Y'1 et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
[0030] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à la-l :
[0031] [Tableau 2]
9
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) [0033] [Chem.3]
[0034] Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le NMN- H :
[0035] [Chem 4]
[0036] Avantageusement, le précurseur pharmaceutiquement acceptable est le nicotinamide riboside (noté NR) :
[0037] [Chem.5] ou le dihydronicotinamide riboside (noté -NR-H) de formule : [Chem.6]
[0038] Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré par voie orale, oculaire, sublinguale, parentérale, transcutanée, vaginale, péridurale, intravésicale, rectale ou inhalation.
[0039] De préférence, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré par voie orale ou parentérale, de préférence par voie orale.
[0040] De préférence, la voie parentérale peut être choisie parmi la voie intraartérielle, la voie intraveineuse, la voie intramusculaire, la voie sous-cutanée, la voie intrapéritonéale, de manière davantage préférée la voie intraveineuse.
[0041] Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut se présenter sous la forme d'un comprimé, d'une gélule, d'un sachet, d'un granulé, d'une capsule molle, d'une pastille, d'un lyophilisât, d'une suspension, d'un gel, d'un sirop, d'une solution, d'une émulsion eau/huile, d'une émulsion huile/eau, d'une huile, d'une crème, d'un lait, d'une pulvérisation, d'une pommade, d'une ampoule, d'un suppositoire, d'un collyre, d'une ovule vaginale, d'une capsule vaginale, d'un liquide pour inhalation, d'un inhalateur à poudre sèche, d'un inhalateur pressurisé à valve doseuse, d'une poudre.
[0042] De préférence, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, se présente sous la forme d'une poudre, d'une suspension, d'une solution, d'une émulsion eau/huile ou d'une émulsion huile/eau. [0043] Avantageusement, le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être utilisé en une quantité comprise entre 0,01 mg/kg/jour et 500 mg/kg/jour, de préférence entre 0,1 mg/kg/jour et 350 mg/kg/jour, de manière davantage préférée entre 0,5 et 100 mg/kg/jour, de manière encore plus préférée de 5 mg/kg/jour à 50 mg/kg/jour.
[0044] Avantageusement, le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré à un mammifère, de préférence un humain.
[0045] Dans un mode de réalisation, le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré à un humain âgé d'au moins 45 ans, de préférence d'au moins 50 ans, de préférence d'au moins 55 ans, de préférence d'au moins 60 ans, de préférence d'au moins 65 ans, de manière davantage préférée d'au moins 70 ans, de manière encore plus préférée d'au moins 75 ans pour le traitement de l'immunosénescence.
[0046] Dans un mode de réalisation, le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré à un humain âgé d'au moins 15 ans, de préférence d'au moins 20 ans, de manière davantage préférée d'au moins 25 ans, de manière plus préférée d'au moins 30 ans, de manière encore plus préférée d'au moins 35 ans pour la prévention de l'immunosénescence.
[0047] Avantageusement, le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
[0048] Dans au moins un mode de réalisation, l'au moins un autre agent thérapeutique est un vaccin pouvant être choisi parmi les vaccins vivants atténués, les vaccins inactivés, les vaccins multivalents ou les vaccins combinés.
[0049] Dans au moins un mode de réalisation, ledit vaccin est choisi parmi un vaccin contre un virus, une bactérie, un parasite ou une levure et/ou un champignon, ou leurs combinaisons.
[0050] De préférence, ledit vaccin est un vaccin contre un virus choisi parmi Influenzavirus, Coronavirus, Respirovirus, Pneumovirus, Metapneumovirus, Adenovirus, Enterovirus, Rhinovirus, Hepatovirus, Erbovirus, Aphtovirus, Norovirus, Alphavirus, Rubivirus, Flavivirus, Hepacivirus, Pestivirus, Ebola, Morbillivirus, Rubulavirus, Henipavirus, Arenavirus, Orthobunyavirus, Phlebovirus, Rotavirus, Simplexvirus, Varicellovirus, Papillomavirus, Cytomégalovirus ou leurs combinaisons.
[0051] De manière davantage préférée, le vaccin contre le virus est choisi parmi Influenza irus, Coronavirus, Rhinovirus, Respirovirus, Pneumovirus ou Metapneumovirus, de manière davantage préférée Influenzavirus.
[0052] Dans un mode de réalisation, ledit vaccin est un vaccin contre une bactérie choisie parmi Pneumococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Clostridium, Mycobacterium, Bordetella, Neisseiri et leurs combinaisons.
[0053] De préférence, le Mycobacterium est le Mycobacterium tuberculosis. De préférence, ledit Nesseiria est Neisseria meningitis.
[0054] Dans un mode de réalisation, ledit vaccin est un vaccin contre un parasite choisi parmi Schistosoma, Leishmania, Babesia et leurs combinaisons.
[0055] Dans un mode de réalisation, ledit vaccin est un vaccin contre une levure et/ou un champignon choisi parmi Trichophyton, Toxoplasma, Eimeria, Candida et leurs combinaisons.
[0056] Dans un mode de réalisation, l'au moins un agent thérapeutique est une radiothérapie, une chimiothérapie ou leurs combinaisons.
[0057] Avantageusement, la radiothérapie peut être choisie parmi l'irradiation X ou gamma.
[0058] Avantageusement, la chimiothérapie peut être choisie parmi un antimétabolite, un agent alkylant, un inhibiteur de topoisomérase, une anthracycline, et leurs combinaisons.
[0059] Avantageusement, l'agent alkylant peut être choisi parmi la dacarbazine, le témozolomide, la streptozocine, le cyclophosphamide, l'ifofosfamide, le melphalan, procarbazine, le busulfan, le triphosphoramide, le l'hexamethylmélamine, la chlorméthine, les sels de platine tels que le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine et leurs combinaisons.
[0060] Avantageusement, l'au moins un agent thérapeutique est un traitement immunosuppresseur.
[0061] Avantageusement, le traitement immunosuppresseur peut être choisi parmi un anti métabolite, un inhibiteur de TNF alpha, un inhibiteur de l'interleukine-1 (IL1), un dérivé de la cortisone, un inhibiteur de la calcineurine, la rapamycine, un anticorps anti-CD25, un traitement lymphoablatif et leurs combinaisons.
[0062] Avantageusement, l'antimétabolite peut être choisi parmi l'azathioprine, le methotrexate, l'acide mycophénolique, le mycophénolate mofetil, la fludarabine, et leurs combinaisons. [0063] Avantageusement, le dérivé de la cortisone est choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le méthylprednisolone, le prednisolone, la triamcinolone et leurs combinaisons.
[0064] Avantageusement, l'inhibiteur de la calcineurine peut être choisi parmi la cyclosporine, le tacrolimus et leurs combinaisons.
[0065] Avantageusement, le traitement lymphoablatif peut être choisi parmi une chimiothérapie, une radiothérapie, un agent alkylant, un intercalant, une anthracycline, les globulines anti thymocytes, un anticorps monoclonal CD52, un anticorps monoclonal OKT3 et leurs combinaisons.
[0066] Avantageusement, le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré concomitamment à l'administration d'au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
[0067] Avantageusement, le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré pendant une durée comprise entre 10 et 60 jours, de préférence entre 14 et 42 jours, de manière davantage préférée pendant environ 30 jours précédant l'administration d'au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
[0068] Avantageusement, l'immunodépression peut être une immunodépression primaire ou une immunodépression secondaire.
[0069] Avantageusement, l'immunodépression primaire est d'origine héréditaire et peut être choisie parmi une immunodépression primaire à prédominance humorale, une immunodépression primaire à prédominance cellulaire, un déficit combiné, un déficit en protéines du complément, ou un déficit de l'activité du macrophage et du polynucélaire.
[0070] Avantageusement, l'immunodépression primaire à prédominance humorale peut être choisie parmi l'agammaglobulinémie liée au sexe ou maladie de Bruton, l'hypogammaglobulinémie commune d'expression variable ou un déficit sélectif en immunoglobulines tel qu'un déficit en IgA, IgD, IgG et/ou IgM.
[0071] Avantageusement, l'immunodépression primaire à prédominance cellulaire peut être choisie parmi la microdélétion 22qll ou syndorme de Di George, le syndrome de Hong et Good, le syndrome de Nezelof, le déficit en purine nucléoside phosphorylase, le déficit isolé en lymphocytes T. [0072] Avantageusement, le déficit combiné peut être choisi parmi le déficit immunitaire combiné sévère par déficit en adénosine désaminase. le syndrome des lymphocytes dénudés, l'amegacaryocytose congénitale avec anomalie du développement des lignées T et B, le syndrome de Wiskott-Aldrich, l'ataxie Télangiectasie, la candidose cutanéo-muqueuse chronique, l'acrodermatitis enteropathica, le syndrome à Hyper IgE.
[0073] Avantageusement, le déficit en protéines du complément est choisi parmi le déficit en inhibiteur du composant 1 (Cl) du complément (oedème de Quincke héréditaire), le déficit en C3, le déficit en C4, le déficit en C5, C6, C7, C8 et/ou C9.
[0074] Avantageusement, le déficit de l'activité du macrophage et du polynucléaire peut être choisi parmi la granulomatose septique, le déficit en myéloperoxydase, le syndrome de Chediak Higashi. le dysfonctionnement de l'actine, le syndrome de Shwachman.
[0075] Dans un mode de réalisation, l'immunodépression peut être secondaire.
[0076] Avantageusement, l'immunodépression secondaire peut être due à une infection au VIH, une sarcoïdose, un thymome, une hypoplasie thymique, une leucémie aiguë, une leucémie lymphoïde chronique, un lymphome malin, un myélome multiple, une maladie de Waldenstrom, un traitement par un dérivé de la cortisone, un traitement immunosuppresseur, une ablation du thymus, une chimiothérapie, une radiothérapie, une infection virale, une infection bactérienne, une infection causée par un champignon et/ou une levure, une infection causée par un parasite, une carence alimentaire, une maladie auto-immune, une insuffisance rénale chronique, une hémopathie maligne, une hémopathie toxique, une asplénie, une hyposplénie, une maladie métabolique, un cancer affectant le système immunitaire, un traitement médicamenteux, une splénectomie, une toxicomanie, l'alcoolisme, l'immunosénescence et leurs combinaisons, de préférence l'immunosénescence.
[0077] Avantageusement, la maladie métabolique peut être choisie parmi le diabète de type 2, la cirrhose, la stéatose hépatique non alcoolique, l'obésité, et leurs combinaisons.
[0078] Dans un mode de réalisation, le traitement peut être un traitement immunosuppresseur, un corticoïde, une chimiothérapie, une radiothérapie et leurs combinaisons.
[0079] Avantageusement, l'immunodépression peut être caractérisée par au moins un des marqueurs choisis parmi la neutropénie, la lymphopénie, un rapport CD4/CD8 inférieur à 1, et leur combinaison.
[0080] De préférence, l'invention est particulièrement utile pour traiter ou prévenir l'immunosénescence. [0081] Avantageusement, le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré à un humain âgé d'au moins 40 ans, de préférence au moins 45 ans, de préférence d'au moins 50 ans, de préférence d'au moins 55 ans, de préférence d'au moins 60 ans, de préférence d'au moins 65 ans, de manière davantage préférée d'au moins 70 ans, de manière encore plus préférée d'au moins 75 ans, de manière encore plus préférée d'au moins 80 ans pour traiter l'immunosénescence.
[0082] Avantageusement le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant peuvent être administrés à un humain âgé d'au moins 15 ans, de préférence d'au moins 20 ans, de manière davantage préférée d'au moins 25 ans, de manière plus préférée d'au moins 30 ans, de manière encore plus préférée d'au moins 35 ans pour la prévention de l'immunosénescence
[0083] Avantageusement, la réduction de l'immunosénescence peut être mesurée par la réduction d'un marqueur choisi parmi l'involution thymique, au moins une cytokine choisie parmi IL1, IL2, IL6, IL12, IL15, IL18, IL22 ; TNF alpha, Interferon gamma, la protéine C réactive, quantités de cellules T sénescentes résidentes de la rate, le taux d'immunoglobuline IgG circulante produite par des cellules mémoire B, le taux d'immunoglobuline IgA circulante produite par des cellules mémoires B, à et leurs combinaisons.
[0084] Avantageusement, la réduction de l'immunosénescence peut être mesurée par l'augmentation d'un marqueur choisi parmi la production de nouvelles cellules T naïves, la capacité à répondre à de nouveaux antigènes, l'accumulation de cellules T mémoire, le nombre de cellules B circulantes, les taux d'immunoglobuline circulantes produite par des cellules naïves (IgD et/ou IgM), l'immunogénicité vaccinale, une augmentation du rapport CD4/CD8, le taux d'ILl- Ralpha, le taux d'IL4, le taux d'ILlO, le taux de TGFbeta 1, la vitesse de sédimentation des cellules, et leurs combinaisons.
[0085] L'invention a également pour objet une composition comprenant le nicotinamide mononucléotide, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour la prévention et/ou le traitement de l'immunodépression, de préférence l'immunosénescence, tel que définis ci-dessus.
DÉFINITIONS
[0086] Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante. [0087] Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas explicitement définis dans la présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le point d'attache.
[0088] « Alkyle » par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+l dans laquelle n'est un nombre supérieur ou égal à 1. En général, les groupes alkyles de cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférablement de 1 à 2 atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente invention. Les alkyles convenant à la mise en oeuvre de l'invention peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n- butyle, i-butyle, s-butyle and t-butyle, pentyle et ses isomères tels que n-pentyle et iso-pentyle, et hexyl eet ses isomères tels que n-hexyle et iso-hexyle, heptyle et ses isomères (par exemple n- heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-octyle), nonyle et ses isomères (par exemple n-nonyle, iso-nonyle), décyle et ses isomères (par exemple n-décyle, iso- décyle), undécyle et ses isomères, dodécyle et ses isomères. De préférence, les groupes alkyles peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, t- butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle et n-decyle. Les groupes alkyles saturés et ramifiés peuvent être choisis, de manière non limitative, parmi isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-methylbutyle, 3-methylbutyle, 2-methylpentyle, 3-methylpentyle, 4-methylpentyle, 2-methylhexyle, 3-methylhexyle, 4-methylhexyle, 5- methylhexyle, 2,3-dimethylbutyle, 2,3-dimethylpentyle, 2,4-dimethylpentyle, 2,3-dimethylhexyle, 2,4-dimethylhexyle, 2,5-dimethylhexyle, 2,2-dimethylpentyle, 2,2-dimethylhexyle, 3,3- dimtheylpentyle, 3,3-dimethylhexyle, 4,4-dimethylhexyle, 2-ethylpentyle, 3-ethylpentyle, 2- ethylhexyle, 3-ethylhexyle, 4-ethylhexyle, 2-methyl-2-ethylpentyle, 2-methyl-3-ethylpentyle, 2- methyl-4-ethylpentyle, 2-methyl-2-ethylhexyle, 2-methyl-3-ethylhexyle, 2-methyl-4-ethylhexyle, 2,2-diethylpentyle, 3,3-diethylhexyle, 2,2-diethylhexyle, et 3,3-diethylhexyle. Les groupes alkyle préférés sont les suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t- butyle. Les Cx-Cy-alkyles désignent les groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
[0089] Lorsque le suffixe "ene" ("alkylène") est utilisé en conjonction avec un groupe alkyle, cela signifie que le groupe alkyle tel que défini ici a deux liaisons simples comme points d'attache à d'autres groupes. Le terme "alkylène" comprend le méthylène, l'éthylène, le méthylméthylène, le propylène, l'éthyléthylène et le 1,2-diméthyléthylène. [0090] Le terme "alcényle" tel qu'il est utilisé ici se réfère à un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone. Les groupes alcényles appropriés comprennent entre 2 et 12 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 8 atomes de carbone, et encore plus préférablement entre 2 et 6 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcényles sont l'éthényle, le 2-propényle, le 2-butényle, le 3-butényle, le 2- pentényle et ses isomères, le 2-hexényle et ses isomères, le 2,4-pentadiényle et les groupes similaires.
[0091] 0067] Le terme "alcynyle", tel qu'il est utilisé ici, désigne une classe de groupes hydrocarbyle insaturés monovalents, dans lesquels l'insaturation résulte de la présence d'une ou plusieurs triple(s) liaison(s) carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont généralement, et de préférence, le même nombre d'atomes de carbone que celui décrit ci-dessus pour les groupes alcényle. Des exemples non limitatifs de groupes alcynyle sont l'éthynyle, le 2-propynyle, le 2-butynyle, le 3- butynyle, le 2-pentynyle et ses isomères, le 2-hexynyle et ses isomères, etc.
[0092] « Alcoxy » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à une autre partie par un atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert-butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette invention peuvent être éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
[0093] « Aryle », tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés par covalence, contenant généralement 5 à 18 atomes, de préférence 5 à 12, de manière davantage préférée de 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires (cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L'aryle est également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryle comprennent le phényle, le biphénylyle, le biphénylényle, le 5- ou 6-tétralinyle, le naphtalène-1- ou -2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7-indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5- acénaphtylényle, le 3-, 4- ou 5-acénaphtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-tétrahydronaphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5- pyrényle.
[0094] Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe aryle est remplacé par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici cycle « hétéroaryle ».
[0095] « Alkylaryle » désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle. [0096] « Acide aminé » désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène.
[0097] « Acide aminé protéinogène » désigne un acide aminé qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants, c'est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (acide glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
[0098] « Acide aminé non protéinogène » tel qu'il est utilisé ici fait référence à un acide aminé qui n'est pas naturellement codé ou trouvé dans le code génétique d'un organisme vivant. Des exemples non limitatifs d'acide aminé non protéinogène sont l'ornithine, la citrulline, l'argininosuccinate, l'homosérine, l'homocystéine, l'acide cystéine-sulfinique, l'acide 2- aminomuconique, d-aminolevulinic acid, b-alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5- hydroxytryptophane, D-sérine, acide iboténique, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine ou D-glutamate
[0099] Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici est un groupe alkyle cyclique, c'est-à-dire un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Le terme "cycloalkyle" inclut les groupes hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle peuvent comprendre 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprendre de 3 à 10, plus préférablement de 3 à 8 atomes de carbone et encore plus préférablement de 3 à 6 atomes de carbone. Les exemples de groupes cycloalkyle comprennent, sans s'y limiter, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré.
[0100] Par « excipient pharmaceutiquement acceptable », il est fait référence à un véhicule ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel le principe actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardants d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par exemple la FDA ou GEMA. Au sens de l'invention, « excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi que tous les supports, diluants, et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
[0101] On entend par « globules blancs » ou « leucocytes » les cellules du système immunitaire. Ce terme générique englobe les neutrophiles, les éosinophiles, les basophiles, les lymphocytes T et B ainsi que les monocytes.
[0102] « Halogène » ou « halo » signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les groupes halo préférés sont le fluoro et le chloro.
[0103] « Haloalkyle » seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la signification telle que définie ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un halogène tel que défini ci-dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut citer le chlorométhyle, le 1-bromoéthyle, le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle, le 1,1,1-trifluoroéthyle et les radicaux similaires. Cx-Cy-haloalkyle et Cx-Cy-alkyle désignent des groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone. Les groupes halogénoalkyle préférés sont le difluorométhyle et le trifluorométhyle.
[0104] « Hétéroalkyle » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Dans les groupes hétéroalkyle, les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne alkyle uniquement à des atomes de carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un autre groupe ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-dire que l'atome de liaison n'est pas choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le groupe hétéroalkyle.
[0105] Le terme "hétéroaryle" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupe, désigne, sans s'y limiter, des cycles aromatiques de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes cycliques contenant 1 ou 2 cycles qui sont fusionnés ou liés par covalence, contenant généralement 5 ou 6 atomes ; dont au moins un est aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, les hétéroatomes d'azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement être quaternisés. Ces cycles peuvent être fusionnés à un cycle aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Parmi les exemples non limitatifs de tels hétéroaryles, on peut citer furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, imidazo [2, 1 -b] [1 ,3] thiazolyle, thiéno [3 ,2-b] furanyle, thiéno [3 ,2-b] thiophényle, thiéno [2,3-d] [1,3] thiazolyle, thiéno [2,3-d] imidazolyle, tétrazolo [1,5-a] pyridinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, 1,3-benzoxazolyle, 1,2- benzisoxazolyle, 2,1- benzisoxazolyle, 1,3-benzothiazolyle, 1,2-benzoisothiazolyle, 2,1-benzoisothiazolyle, benzotriazolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle, 2,1,3- benzoxadiazolyle, 1,2,3-benzothiadiazolyle, 2,1,3- benzothiadiazolyle, thiénopyridinyle, purinyle, imidazo[l,2-a]pyridinyl, 6-oxo-pyridazin-l(6H)-yl, 2- oxopyridin-l(2H)-yl, 6-oxo-pyridazin-l(6H)-yl, 2-oxopyridin-l(2H)-yl, 1,3- benzodioxolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
[0106] Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe cycloalkyle est remplacé par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclyle".
[0107] Les termes "hétérocyclyle", "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclo", tels qu'ils sont utilisés ici par eux-mêmes ou en tant que partie d'un autre groupe, désignent des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocyclique de 3 à 7 chaînons, bicyclique de 7 à 11 chaînons ou contenant un total de 3 à 10 atomes de cycle) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, où les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. N'importe lequel des atomes de carbone du groupe hétérocyclique peut être substitué par un oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe hétérocyclique peut être attaché à n'importe quel hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou du système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à plusieurs cycles peuvent être fusionnés, pontés et/ou reliés par un ou plusieurs atomes spiro. Les groupes hétérocycliques exemplaires non limitatifs comprennent les groupes oxétanyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, 3H- indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle, 3-pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H- pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2H-pyranyle, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2, 5- dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolin-l-yle, tétrahydroisoquinolin-2- yle, tétrahydroisoquinolin-3-yle, tétrahydroisoquinoléine-4-yl, thiomorpholine-4-yl, oxyde de thiomorpholine-4-ylsulf, thiomorpholine-4-ylsulfone, 1,3- dioxolanyl, 1,4-oxathianyl, 1H- pyrrolizinyl, tétrahydro-l,l-dioxothiophényl, N- formylpipérazinyl et morpholine-4-yl.
[0108] Le terme « leucopénie » désigne un trouble sanguin caractérisé par un nombre de globules blancs inférieur à 4000 celles/ pl de sang.
[0109] Le terme « lymphopénie » désigne un trouble sanguin caractérisé par un nombre de lymphocytes inférieur à la normale lors d'un hémogramme, soit moins de 1500 par mm3.
[0110] Le terme « neutropénie » est un trouble hématologique caractérisé par un taux bas de granulocytes, ou polynucléaires, neutrophiles dans le sang. Une neutropénie normale est fixée à moins de 2000 neutrophiles / mI de sang. Une neutropénie légère correspond à un taux de 1000 à 1500 neutrophiles/mI de sang. Une neutropénie modérée correspond à un taux de 500 à 1000 neutrophiles/mI de sang. Une neutropénie sévère correspond à un taux de moins de 500 neutrophiles/ mI de sang. L'agranulocytose correspond à un taux de neutrophiles inférieur à 100/ mm3 de sang.
[0111] L'expression « personne âgée » désigne un humain choisi parmi un humain âgé d'au moins 60 ans, un humain d'au moins 65 ans, un humain d'au moins 70 ans, un humain d'au moins 75 ans, un humain d'au moins 80 ans, un humain d'au moins 85 ans, un humain d'au moins 90 ans, un humain d'au moins 95 ans.
[0112] Le terme "précurseur" tel qu'il est utilisé ici désigne également les dérivés pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I) ou (la) tels que les esters dont le produit de biotransformation in vivo est le médicament actif. Les précurseurs sont caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés actifs in vivo. Les précurseurs appropriés aux fins de l'invention comprennent notamment les esters carboxyliques, en particulier les esters alkyliques, les esters aryliques, les esters acyloxyalkyliques et les esters carboxyliques de dioxolène ; les esters d'acide ascorbique.
[0113] « Pharmaceutiquement acceptable » signifie approuvé ou susceptible d'être approuvé par un organisme de réglementation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus préférablement chez l'homme. Il peut s'agir d'une substance qui n'est pas indésirable sur le plan biologique ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu sans provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec l'un des composants de la composition dans laquelle elle est contenue. De préférence, un sel ou un excipient « pharmaceutiquement acceptable » désigne tout sel ou tout excipient autorisé par la Pharmacopée européenne (notée « Ph. Eur. ») et la pharmacopée américaine (désignée par « United States Pharmacopeia (USP) » en anglais).
[0114] Le terme "principe actif" désigne une molécule ou une substance dont l'administration à un sujet ralentit ou arrête la progression, l'aggravation ou la détérioration d'un ou de plusieurs symptômes d'une maladie ou d'un état ; soulage les symptômes d'une maladie ou d'un état ; guérit une maladie ou un état. Selon l'un de ces modes de réalisation, l'ingrédient thérapeutique est une petite molécule, naturelle ou synthétique. Selon une autre, l'ingrédient thérapeutique est une molécule biologique comme par exemple un oligonucléotide, un siRNA, un miRNA, un fragment d'ADN, un aptamère, un anticorps et autres. Les « sels pharmaceutiquement acceptables » comprennent les sels d'addition d'acides et de bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édisylate, l'esylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l'hexafluorophosphate, l'hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, l'hydroiodure/iodure, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et sels de xinofoate. Les sels basiques appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. On peut citer comme exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, des hémisulfates et des sels de calcium chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/hydrobromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate et l'acétate.
[0115] Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes : en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ; ii. en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ; iii. en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple une lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou iv. en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée.
[0116] Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation du sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
[0117] « Solvaté » est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le composé de l'invention et une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par exemple, l'éthanol.
[0118] Le terme "substituant" ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène sur un composé ou un groupe est remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable dans les conditions de la réaction sous une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les exemples de substituants préférés comprennent, sans s'y limiter, un halogène (chloro, iodo, bromo ou fluoro) ; un alkyle ; un alcényle ; un alcynyle, tel que décrit ci-dessus ; un hydroxy ; un alcoxy ; un nitro ; un thiol ; un thioéther ; une imine ; un cyano ; un amido ; un phosphonato ; une phosphine ; un carboxyle ; un thiocarbonyle ; un sulfonyle ; un sulfonamide ; une cétone ; un aldéhyde ; un ester ; un oxygène (-O) ; un haloalkyle (par ex, trifluorométhyle) ; un cycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle), ou un hétérocycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné, aryle ou hétéroaryle (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), phényle, naphtyle, pyrrolyle, indolyle, furanyle, thiophényle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrazolyle, pyridyle, quinolinyle, isoquinolinyle, acridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, benzimidazolyle, benzothiophényle ou benzofuranyle) ; amino (primaire, secondaire ou tertiaire) ; C02CH3 ; CONH2 ; OCH2CONH2 ; NH2 ; S02NH2 ; OCHF2 ; CF3 ; OCF3 ; et ces groupements peuvent également être éventuellement substitués par une structure ou un pont annulaire fusionné, par exemple -OCH20- Ces substituants peuvent éventuellement être encore substitués par un substituant choisi parmi ces groupes. Dans certaines représentations, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un substituant choisi dans le groupe constitué par un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un cycloalcényle, un hétérocycloalkyle, un aryle, un hétéroaryle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle, un haloalkyle, - C(0)NRnRi2, -NRI3C(0)RI4, un halo, -OR13, cyano, nitro, un haloalcoxy, -C(0)Ri3, -NR11R12, -SR13, - C(0)0Ri3, -0C(0)Ri3, -NRi3C(0)NRnRi2, -0C(0)NRURI2, -NRI3C(0)0RI4, -S(0)rR13, -NRi3S(0)rRi4, - 0S(0)rRi4, S(0)rNRnRi2, -O, -S, et -N-R13, où r est 1 ou 2 ; Ru et R12, pour chaque occurrence, sont, indépendamment, H, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou Ru et R12 pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés sont un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué ; et R13 et RI4 pour chaque occurrence sont, indépendamment, H, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué. Dans certaines incarnations, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un groupe solubilisant.
[0119] Le terme « administration », ou une variante de ce terme (par exemple, « administrer »), signifie fournir le principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui/à qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité ou prévenu.
[0120] « Traiter », « soigner » et « traitement », tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, sont censés inclure le soulagement, l'atténuation ou l'ablation d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes associés.
[0121] « Prévenir », « empêcher » et « prévention », tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, font référence à une méthode permettant de retarder ou d'empêcher l'apparition d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes connexes, d'empêcher un patient de contracter un état ou une maladie, ou de réduire le risque qu'un patient contracte un état ou une maladie.
[0122] Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en utilisant un triangle plein ( """* ), un triangle pointillé ( """ ) ou une ligne en zigzag ( ' wv').
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION [0123] La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'immunodépression, de préférence l'immunosénescence.
[0124] La présente invention a également pour objet une composition comprenant le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'immunodépression, de préférence l'immunosénescence.
[0125] Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes. Le NAD existe dans la cellule soit sous sa forme oxydée NAD+, soit sous sa forme réduite NADH. Le rôle de NAD est celui d'un transporteur d'électrons intervenant dans les réactions d'oxydoréduction du métabolisme. Le NAD intervient en outre dans de nombreux processus cellulaires tels que la ribosylation de l'ADP dans le cadre de modifications post- traductionnelles des protéines.
[0126] Le NAD peut être synthétisé de novo par la cellule à partir d'acides aminés comme le tryptophane ou l'aspartate. Cependant, cette synthèse est marginale car la principale voie de synthèse de NAD est la voie de sauvetage par laquelle la cellule, et principalement le noyau cellulaire, recycle des composés pour reformer le NAD à partir de précurseurs. Les précurseurs du NAD comprennent la niacine, le nicotinamide riboside, le nicotinamide mononucléotide et le nicotinamide.
[0127] Le NMN est un des composés permettant la synthèse de NAD par la voie de sauvetage et a pour formule :
[0128] [Chem. 7] [0129] Les inventeurs ont en effet découvert que l'utilisation de NMN permettait de réduire l'immunodépression, et plus particulièrement l'immunosénescence, ou à tout le moins d'en réduire les signes.
[0130] Dans un mode de réalisation préféré, le NMN se trouve sous la forme d'un zwitterion. On entend par « zwitterion » une espèce chimique moléculaire possédant des charges électriques de signe opposé et situées, en général, sur des atomes non adjacents de la molécule.
Utilisation
[0131] Le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant peuvent être utilisés pour traiter ou prévenir l'immunodépression, de préférence l'immunosénescence.
[0132] Le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré à un mammifère, de préférence un humain.
[0133] Avantageusement, l'immunodépression peut être une immunodépression primaire ou une immunodépression secondaire.
[0134] L'immunodépression primaire est d'origine héréditaire peut être choisie parmi la prédominance humorale, la prédominance cellulaire, un déficit combiné, un déficit en protéines du complément, ou un déficit de l'activité du macrophage et du polynucélaire.
[0135] L'immunodépression primaire à prédominance humorale peut être choisie parmi l'agammaglobulinémie liée au sexe ou maladie de Bruton, l'hypogammaglobulinémie commune d'expression variable ou un déficit sélectif en immunoglobulines tel qu'un déficit en IgA, IgD, IgG et/ou IgM.
[0136] L'immunodépression primaire à prédominance cellulaire peut être choisie parmi la microdélétion 22qll ou syndorme de Di George, le syndrome de Hong et Good, le syndrome de Nezelof, le déficit en purine nucléoside phosphorylase, le déficit isolé en lymphocytes T.
[0137] Le déficit combiné peut être choisi parmi le déficit immunitaire combiné sévère par déficit en adénosine désaminase. le syndrome des lymphocytes dénudés, l'amegacaryocytose congénitale avec anomalie du développement des lignées T et B, le syndrome de Wiskott-Aldrich, l'ataxie Télangiectasie, la candidose cutanéo-muqueuse chronique, l'acrodermatitis enteropathica, le syndrome à Hyper IgE. Le déficit de l'activité du macrophage et du polynucléaire peut être choisi parmi la granulomatose septique, le déficit en myéloperoxydase, le syndrome de Chediak Higashi. le dysfonctionnement de l'actine, le syndrome de Shwachman.
[0138] Le déficit en protéines du complément peut être choisi parmi le déficit en inhibiteur du composant 1 (Cl) du complément (oedème de Quincke héréditaire), le déficit en C3, le déficit en C4, le déficit en C5, C6, C7, C8 et/ou C9.
[0139] L'immunodépression peut être secondaire ou acquise. En particulier, l'immunodépression secondaire peut être due à une infection au VIH, une sarcoïdose, un thymome, une hypoplasie thymique, une leucémie aiguë, une leucémie lymphoïde chronique, un lymphome malin, un myélome multiple, une maladie de Waldenstrom, un traitement par un dérivé de la cortisone, un traitement immunosuppresseur, une ablation du thymus, une chimiothérapie, une radiothérapie, une infection virale, une infection bactérienne, une infection causée par un champignon et/ou une levure, une infection causée par un parasite, une carence alimentaire, une maladie auto immune, une insuffisance rénale chronique, une hémopathie maligne, une hémopathie toxique, une asplénie, une hyposplénie, une maladie métabolique, un cancer affectant le système immunitaire, un traitement médicamenteux, une splénectomie, une toxicomanie, l'alcoolisme, l'immunosénescence et leurs combinaisons, de préférence l'immunosénescence.
[0140] La maladie métabolique peut être choisie parmi le diabète de type 2, la cirrhose, la stéatose hépatique non alcoolique, l'obésité, et leurs combinaisons.
[0141] Le traitement peut être un traitement immunosuppresseur, un corticoïde, une chimiothérapie, une radiothérapie et leurs combinaisons.
[0142] Avantageusement, la radiothérapie peut être choisie parmi l'irradiation X ou gamma.
[0143] La chimiothérapie peut être choisie parmi un antimétabolite, un agent alkylant, un inhibiteur de topoisomérase, une anthracycline, et leurs combinaisons.
[0144] L'agent alkylant peut être choisi parmi la dacarbazine, le témozolomide, la streptozocine, le cyclophosphamide, l'ifofosfamide, le melphalan, procarbazine, le busulfan, le triphosphoramide, le rhexamethylmélamine, la chlorméthine, les sels de platine tels que le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine et leurs combinaisons. L'antimétabolite peut être choisi parmi l'azathioprine, le methotrexate, l'acide mycophénolique, le mycophénolate mofetil, la fludarabine, et leurs combinaisons. L'anthracycline peut être choisie parmie la doxorubicine, la doxorubicine pegylée, la daunorubicine, l'epirubucine, la mitoxantrone, la pirarubicine, l'idarubicine, l'acinomycine D, l'amsacrine et leurs combinaisons. L'inhibiteur de topoisomérase peut être choisi parmi les inhibiteurs de topoisomérase 1 et les inhibiteurs de topoisomérase 2 et leur combinaison. On peut citer à titre d'exemple d'inhibiteurs de topoisomérase 1 l'irinotécan et le topotecan. On peut citer à titre d'exemple d'inhibiteurs de topoisomérase 2 les anthracyclines et l'étoposide.
[0145] Dans au moins un mode de réalisation, l'au moins un agent thérapeutique est un traitement immunosuppresseur.
[0146] Avantageusement, le traitement immunosuppresseur peut être choisi parmi un anti métabolite, un inhibiteur de TNF alpha, un inhibiteur de l'interleukine-1 (IL1), un dérivé de la cortisone, un inhibiteur de la calcineurine, la rapamycine, un anticorps anti-CD25, un traitement lymphoablatif et leurs combinaisons.
[0147] Avantageusement, l'antimétabolite peut être choisi parmi l'azathioprine, le methotrexate, l'acide mycophénolique, le mycophénolate mofetil, la fludarabine, et leurs combinaisons.
[0148] Avantageusement, le dérivé de la cortisone est choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le méthylprednisolone, le prednisolone, la triamcinolone et leurs combinaisons.
[0149] Avantageusement, l'inhibiteur de la calcineurine peut être choisi parmi la cyclosporine, le tacrolimus et leurs combinaisons.
[0150] Avantageusement, le traitement lymphoablatif peut être choisi parmi une chimiothérapie, une radiothérapie, un agent alkylant, un intercalant, une anthracycline, les globulines anti thymocytes, un anticorps monoclonal CD52, un anticorps monoclonal OKT3 et leurs combinaisons.
[0151] Avantageusement, l'immunodépression peut être caractérisée par au moins un des marqueurs choisis parmi la neutropénie, la lymphopénie, un rapport CD4/CD8 inférieur à 1, et leur combinaison. Le rapport CD4+/CD8+ est le rapport entre les cellules T auxiliaires (avec le marqueur de surface CD4) et les cellules T cytotoxiques (avec le marqueur de surface CD8). Le rapport CD4+/CD8+ dans le sang périphérique des adultes et des souris en bonne santé est d'environ 2:1, et un rapport altéré peut indiquer des maladies liées à l'immunodéficience ou à l'auto-immunité. Un rapport CD4+/CD8+ inversé (c'est-à-dire inférieur à 1/1) indique un système immunitaire altéré.
[0152] De préférence, l'invention est particulièrement utile pour traiter ou prévenir l'immunosénescence.
[0153] La réduction de l'immunosénescence peut être mesurée par la réduction d'un marqueur choisi parmi l'involution thymique, au moins une cytokine choisie parmi IL1, IL2, IL6, IL12, IL15, IL18, IL22 ; TNF alpha, Interferon gamma, l'augmentation d'au moins une cytokine choisie parmi ILl-Ralpha, IL4, IL10, TGFbeta 1,1a protéine C réactive, les quantités de cellules T sénescentes résidentes de la rate, le taux d'immunoglobuline IgG circulante produite par des cellules mémoire B, le taux d'immunoglobuline IgA circulante produite par des cellules mémoires B, à et leurs combinaisons. L'involution thymique correspond à une réduction du volume du thymus. La réduction de l'immunosénescence peut être observée lorsque la taille du thymus augmente.
[0154] La réduction de l'immunosénescence peut également être mesurée par l'augmentation d'un marqueur choisi parmi la production de nouvelles cellules T naïves, la capacité à répondre à de nouveaux antigènes, l'accumulation de cellules T mémoire, le nombre de cellules B circulantes, le taux d'immunoglobuline IgD circulantes produite par des cellules naïves, le taux d'immunoglobuline IgM circulantes produite par des cellules naïves, l'immunogénicité vaccinale, le rapport CD4/CD8, le taux d'ILIRa, le taux d'IL4, le taux d'ILlO, le taux de TGFbeta-1, la vitesse de sédimentation, et leurs combinaisons.
[0155] En particulier, les inventeurs ont démontré que l'utilisation des composés selon l'invention, de préférence les composés l-A et l-B, permettent notamment d'augmenter la taille du thymus, d'augmenter le nombre de thymocytes CD8+, d'augmenter le nombre de lymphocytes B dans la moelle osseuse, d'augmenter le nombre de lymphocytes B CD38+ dans la moelle osseuse, d'augmenter le nombre de lymphocytes B CD45+ dans la moelle osseuse, d'augmenter le nombre des précurseurs des lymphocytes B dans la moelle osseuse, d'augmenter le nombre de cellules T CD45+ dans la rate, d'augmenter le nombre de cellules B activées dans la rate, d'augmenter le nombre de cellules B mémoire dans la rate, d'augmenter le nombre de cellules B germinales dans la rate, d'augmenter le nombre de cellules T CD4+ dans la rate, d'augmenter le nombre de cellules T CD4+ mémoire dans la rate, d'augmenter le nombre de cellules T effectrices CD4+, d'augmenter le nombre de cellules T CD4+ dans la rate, d'augmenter le nombre de cellules T CD8+ mémoire dans la rate, d'augmenter le nombre de cellules T effectrices CD8+, d'augmenter le nombre de cellules T CD8+ mémoire effectrices, d'augmenter le nombre de cellules CD4+ et CD8+ après activation et de réduire l'expression d'ILlO.
[0156] Le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré à un humain âgé d'au moins 40 ans, de préférence au moins 45 ans, de préférence d'au moins 50 ans, de préférence d'au moins 55 ans, de préférence d'au moins 60 ans, de préférence d'au moins 65 ans, de manière davantage préférée d'au moins 70 ans, de manière encore plus préférée d'au moins 75 ans, de manière encore plus préférée d'au moins 80 ans pour traiter l'immunosénescence.
[0157] Le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant peuvent être administrés à un humain âgé d'au moins 15 ans, de préférence d'au moins 20 ans, de manière davantage préférée d'au moins 25 ans, de manière plus préférée d'au moins 30 ans, de manière encore plus préférée d'au moins 35 ans pour la prévention de l'immunosénescence.
[0158] Ces analyses peuvent se faire selon toute méthode bien connue de l'homme du métier, à partir de sérum ou de sang total prélevé chez le sujet, de préférence du sang total.
Mode d'administration et forme galénique
[0159] Le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant peuvent être administrés par voie orale, oculaire, sublinguale, parentérale, transcutanée, vaginale, péridurale, intravésicale, rectale ou inhalation.
[0160] De préférence, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré par voie orale ou parentérale, de préférence par voie orale.
[0161] De préférence, la voie parentérale peut être choisie parmi la voie intraartérielle, la voie intraveineuse, la voie intramusculaire, la voie sous-cutanée, la voie intrapéritonéale, de manière davantage préférée la voie intraveineuse.
[0162] De préférence, le NMN et la composition selon l'invention sont administrés par voie orale.
[0163] La composition selon l'invention peut se présenter sous la forme d'un comprimé, d'une gélule, d'un sachet, d'un granulé, d'une capsule molle, d'un lyophilisât, d'une pastille, d'une suspension, d'un gel, d'un sirop, d'une solution, d'une émulsion eau/huile, d'une émulsion huile/eau, d'une huile, d'une crème, d'un lait d'une pulvérisation, d'une pommade, une ampoule, un suppositoire, un collyre, une ovule vaginale, d'une capsule vaginale, un liquide pour inhalation, d'un inhalateur à poudre sèche, d'un inhalateur pressurisé à valve doseuse. De préférence, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une gélule gastrorésistante ou d'un comprimé sublingual.
[0164] On entend par « gastro-résistante » une forme galénique qui ne se dissout pas dans l'estomac. De telles formes galéniques sont à libération différée c'est-à-dire qu'elles présentent un enrobage ou une composition d'enrobage résistant au pH acide de l'estomac (pH<2) pour se dissoudre dans l'intestin. Le caractère gastrorésistant est déterminé en suivant le test établi par la Pharmacopée européenne. Brièvement, le caractère gastrorésistant d'une gélule est mesuré dans de l'acide chlorhydrique 0,1 M à 37°C comme milieu de désagrégation dans un appareil à désagrégation. Ce milieu mime les conditions physicochimiques de l'estomac. Les gélules sont incubées dans ce milieu pendant lh. La gélule ne doit présenter ni signe de désagrégation, ni fissure pouvant entraîner une perte de contenu. La gélule est ensuite incubée pendant lh dans une solution de tampon phosphate de pH 6,8 à 37°C, cette solution mimant les conditions du milieu intestinal conformément aux recommandations de la pharmacopée européenne. La gélule doit être totalement désagrégée en moins d'une heure.
[0165] On entend par « comprimé sublingual » une forme galénique se plaçant sous la langue afin que le principe actif soit absorbé par la muqueuse sublinguale, et notamment par les veine et artère ranines.
[0166] La forme galénique de la composition selon l'invention peut également être à libération immédiate : une telle forme galénique permet une absorption rapide du précurseur de NAD et ainsi un délai d'action réduit. Les formes galéniques à libération immédiate sont notamment les comprimés dispersibles, orodispersibles, effervescents et les lyophilisats oraux.
[0167] La forme galénique de la composition selon l'invention peut également être à libération retardée. La dissolution et l'absorption du précurseur de NAD s'effectuent au niveau intestinal, ce qui limite l'irritation gastrique ou la dégradation des principes actifs fragiles à pH acide. Il s'agit majoritairement de formes gastrorésistantes, c'est-à-dire que les comprimés ou granulés sont recouverts d'un film polymérique, insoluble en milieu acide mais perméable à l'eau en milieu alcalin ou de type lipidique dégradé par les lipases intestinales.
[0168] La forme galénique de la composition selon l'invention peut également être à libération prolongée et séquentielle. Les formes à libération séquentielle (libération à intervalle de temps précis) et prolongée (libération continue du principe actif jusqu'à épuisement) favorisent l'étalement de la libération du principe actif dans le temps afin de maintenir une concentration plasmatique efficace plus longtemps dans l'organisme du patient.
[0169] Un niveau de dosage approprié peut être d'environ 0,01 à 250 mg/kg par jour, d'environ 0,05 à 100 mg/kg par jour, ou d'environ 0,1 à 50 mg/kg par jour. Dans cette fourchette, la dose peut être de 0,05 à 0,5, 0,5 à 5 ou 5 à 50 mg/kg par jour. Pour l'administration orale, les compositions sont de préférence fournies sous forme de comprimés contenant de 1,0 à 1000 milligrammes du principe actif, notamment 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75. 0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 et 1000.0 milligrammes de l'ingrédient actif pour l'ajustement symptomatique de la dose au patient à traiter. Par exemple, la posologie peut être comprise entre 100mg/jour et 5000mg/jour, de préférence entre 500mg/jour et 1000mg/jour. Les composés peuvent être administrés selon un schéma de 1 à 4 fois par jour, de préférence une, deux ou trois fois par jour. Trois fois par jour convient parfaitement. La durée du traitement dépend du brevet et est déterminée par le médecin. Elle peut aller d'un jour à un an ou même plus, de préférence d'une semaine à trois mois, plus préférablement de deux semaines à six semaines. Il sera toutefois entendu que le niveau de dose spécifique et la fréquence de dosage ainsi que la durée pour un patient donné peuvent varier et dépendront de divers facteurs, notamment l'activité du composé spécifique employé, la stabilité métabolique et la durée d'action de ce composé, l'âge, le poids corporel, l'état de santé général, le sexe, le régime alimentaire, le mode et le moment d'administration, le taux d'excrétion, la combinaison de médicaments, et l'hôte soumis au traitement.
[0170] Le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré à une dose quotidienne de 10 mg/kg, avec un maximum de 1 g/jour.
[0171] De préférence, le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré à une dose quotidienne de 10 mg/kg, avec un maximum de 1 g/jour pendant une période de 10 à 60 jours, de préférence pendant une période de 14 à 42 jours, plus préférablement pendant une période d'environ 30 jours précédant l'administration d'au moins un agent thérapeutique supplémentaire, de préférence un vaccin ou un rappel de vaccin.
[0172] Le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administré au jour 1, au jour 2, au jour 3, au jour 4, au jour 5, au jour 6, au jour 7, au jour 8, au jour 9, au jour 10, au jour 11, au jour 12, au jour 13, au jour 14, au jour 15, au jour 16, au jour 17, au jour 18, au jour 19, au jour 20, au jour 21, au jour 22, au jour 23, au jour 24, au jour 25, au jour 26, au jour 27, au jour 28, au jour 29, au jour 30, au jour 31.
[0173] Le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être utilisé en une quantité comprise entre 5 mg/jour et 1000 mg/jour.
Combinaisons thérapeutiques
[0174] Avantageusement, le NMN et la composition selon l'invention sont utilisés en combinaison avec au moins un agent thérapeutique supplémentaire. Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend le NMN ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un excipient pharmaceutiquement acceptable et au moins un agent thérapeutique supplémentaire. [0175] Dans le contexte de la présente invention, un « excipient » désigne toute substance autre que le NMN dans la composition et n'ayant pas d'effet thérapeutique. L'excipient n'interagit pas sur le plan chimique avec le NMN ou tout autre agent thérapeutique supplémentaire.
[0176] Le NMN, un de ses précurseurs pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant peuvent être administrés en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
[0177] Dans au moins un mode de réalisation, l'au moins un autre agent thérapeutique est un vaccin pouvant être choisi parmi les vaccins vivants atténués et les vaccins inactivés.
[0178] Dans un mode de réalisation, ledit vaccin est choisi parmi un vaccin contre un virus, une bactérie, un parasite ou une levure et/ou un champignon, ou leurs combinaisons.
[0179] De préférence, ledit vaccin est un vaccin contre un virus choisi parmi Influenzavirus, Coronavirus, Respirovirus, Pneumovirus, Metapneumovirus, Adenovirus, Enterovirus, Rhinovirus, Hepatovirus, Erbovirus, Aphtovirus, Norovirus, Alphavirus, Rubivirus, Flavivirus, Hepacivirus, Pestivirus, Ebola, Morbillivirus, Rubulavirus, Henipavirus, Arenavirus, Orthobunyavirus, Phlebovirus, Rotavirus, Simplexvirus, Varicellovirus, Papillomavirus, Cytomégalovirus ou leurs combinaisons.
[0180] Dans un mode de réalisation, ledit vaccin est un vaccin contre une bactérie choisie parmi Pneumococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Clostridium, Mycobacterium, Bordetella, Neisseiri et leurs combinaisons.
[0181] Dans un mode de réalisation, ledit vaccin est un vaccin contre un parasite choisi parmi Schistosoma, Leishmania, Babesia et leurs combinaisons.
[0182] Dans un mode de réalisation, ledit vaccin est un vaccin contre une levure et/ou un champignon choisi parmi Trichophyton, Toxoplasma, Eimeria, Candida et leurs combinaisons.
[0183] Dans un mode de réalisation, ledit vaccin est un vaccin contre une bactérie choisie parmi Pneumococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Clostridium, Mycobacterium, Bordetella, Neisseiri et leurs combinaisons.
[0184] De préférence, le Mycobacterium est le Mycobacterium tuberculosis. De préférence, ledit Nesseiria est Neisseria meningitis.
[0185] Dans un mode de réalisation, ledit vaccin est un vaccin contre un parasite choisi parmi Schistosoma, Leishmania, Babesia et leurs combinaisons. [0186] Dans un mode de réalisation, ledit vaccin est un vaccin contre une levure et/ou un champignon choisi parmi Trichophyton, Toxoplasma, Eimeria, Candida et leurs combinaisons.
[0187] Dans un mode de réalisation, l'au moins un agent thérapeutique est une radiothérapie, une chimiothérapie ou leurs combinaisons.
[0188] Avantageusement, la radiothérapie peut être choisie parmi l'irradiation X ou gamma.
[0189] Avantageusement, la chimiothérapie peut être choisie parmi un antimétabolite, un agent alkylant, un inhibiteur de topoisomerase, une anthracycline, et leurs combinaisons tels que définis ci-dessus.
[0190] L'agent alkylant peut être choisi parmi la dacarbazine, le témozolomide, la streptozocine, le cyclophosphamide, l'ifofosfamide, le melphalan, procarbazine, le busulfan, le triphosphoramide, le rhexamethylmélamine, la chlorméthine, les sels de platine tels que le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine et leurs combinaisons. L'antimétabolite peut être choisi parmi l'azathioprine, le methotrexate, l'acide mycophénolique, le mycophénolate mofetil, la fludarabine, et leurs combinaisons. L'anthracycline peut être choisie parmie la doxorubicine, la doxorubicine pegylée, la daunorubicine, l'epirubucine, la mitoxantrone, la pirarubicine, l'idarubicine, l'acinomycine D, l'amsacrine et leurs combinaisons. L'inhibiteur de topoisomérase peut être choisi parmi les inhibiteurs de topoisomérase 1 et les inhibiteurs de topoisomérase 2 et leur combinaison. On peut citer à titre d'exemple d'inhibiteurs de topoisomérase 1 l'irinotécan et le topotecan. On peut citer à titre d'exemple d'inhibiteurs de topoisomérase 2 les anthracyclines et l'étoposide.
[0191] Dans au moins un mode de réalisation, l'au moins un agent thérapeutique est un traitement immunosuppresseur.
[0192] Avantageusement, le traitement immunosuppresseur peut être choisi parmi un anti métabolite, un inhibiteur de TNF alpha, un inhibiteur de l'interleukine-1 (IL1), un dérivé de la cortisone, un inhibiteur de la calcineurine, la rapamycine, un anticorps anti-CD25, un traitement lymphoablatif et leurs combinaisons.
[0193] Avantageusement, l'antimétabolite peut être choisi parmi l'azathioprine, le methotrexate, l'acide mycophénolique, le mycophénolate mofetil, la fludarabine, et leurs combinaisons.
[0194] Avantageusement, le dérivé de la cortisone est choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le méthylprednisolone, la prednisolone, la triamcinolone et leurs combinaisons.
[0195] Avantageusement, l'inhibiteur de la calcineurine peut être choisi parmi la cyclosporine, le tacrolimus et leurs combinaisons. [0196] Avantageusement, le traitement lymphoablatif peut être choisi parmi une chimiothérapie, une radiothérapie, un agent alkylant, un intercalant, une anthracycline, les globulines anti thymocytes, un anticorps monoclonal CD52, un anticorps monoclonal OKT3 et leurs combinaisons.
[0197] L'excipient peut être choisi parmi un agent de charge, un lubrifiant, un arôme, un colorant, un émulsifiant, un agent de compression, un diluant, un conservateur, un gélifiant, un plastifiant, un tensioactif ou leurs combinaisons. L'homme de l'art sait quel excipient choisir en fonction de la forme galénique qu'il aura choisie.
[0198] La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique. En ce cas, l'excipient est un excipient pharmaceutiquement acceptable tel que défini ci-dessus.
[0199] La composition selon l'invention peut également être un complément alimentaire.
Dérivés et précurseurs du NMN
[0200] Selon l'invention, le dérivé du NMN peut être choisi parmi l'alpha nicotinamide mononucléotide (a-NMN), le dihydronicotinamide mononucléotide (noté NMN-FI), le composé de formule (I) :
[0201] [Chem. 1] ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CFl2;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et alkyle en Ci-Cg ;
R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi Fl, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci- Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CFIRAANFI2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ; R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-Cg alkyle, Ci-Cg thio-alkyle, Ci-Cg hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-Cgalkyle;
R7 est choisi parmi dans lequel n est un entier égal à 1 ou 3; dans lequel
Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHR13, NR13R14, un alkyle en Ci-Cg, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, (Ci- Cg)alkyle aryle, (Ci-Cg)aryle alkyle, (Ci-Cg) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA'C(0)RI2 ; dans lequel :
Ru est choisi parmi un groupe Ci-Cioalkyle, C3-C10 cycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C10 alkylaryle, C5- C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, - (CH2)„C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)„SC(0)(C1- Ci5)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; et P(0)(0H)0P(0)(0H)2;
R12 est choisi parmi H, C1-C10 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C1-C10 haloalkyle, C3-C10 cycloalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et
RAet RA- sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C10 alcynyle, C3-C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, C1-C10 hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryle and C5-C12 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4- yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10- représente -O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci-Ce) alkoxy et cyano;
Rg est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cg) alkyle et (Ci-Cg) alkyle aryle ;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3 et CCH3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
A'w' représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux ou le composé de formule (la) :
[Chem. 2] ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux , dans lequel
X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2 ;
R'i et R' 13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio- alkyl en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8,
R' 2, R' 3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en Ci- C12, un haloalkyl en Ci-Ci2et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(Ci-Ci2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NH(Ci-Ci2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAA est une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
R'6 et R'g sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cg et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-Cg ;
R'7 et R' 14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-Cg ) alkyle aryle ;
UΊ et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CHB)2 OU CCH3 ;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
=-^ représente une liaison simple ou double en fonction de UΊ et Y'2 ; et -ww représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R' 13 ; et leurs combinaisons.
[0202] Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (I).
[0203] Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
[0204] Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
[0205] Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
[0206] Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
[0207] Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
[0208] Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
[0209] Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2.
[0210] Dans une variante du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule l-A à l-J :
[0211] [Tableau 1]
[0212] Dans une variante préférée du premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est l'alpha-NMN de formule :
[0213] [Chem.3]
[0214] Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la).
[0215] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, CΊ et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène.
[0216] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent chacun indépendamment un NH2.
[0217] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'I et/ou R'13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
[0218] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
[0219] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
[0220] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un OH.
[0221] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, Y'1 et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH. [0222] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, UΊ et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
[0223] Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à la-l :
[0224] [Tableau 2]
[0225] Dans un quatrième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le NMN-H :
43
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) [0226] [Chem 4]
[0227] Avantageusement, le précurseur pharmaceutiquement acceptable est le nicotinamide riboside (noté NR) :
[0228] [Chem.5] ou le dihydronicotinamide riboside (noté -NR-H) de formule :
[Chem.6] ou leur combinaison. De préférence, le précurseur est le nicotinamide riboside (NR).
[0229] De préférence, le dérivé du NMN est le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) et/ou l'alpha-NMN.
44 Procédé de préparation des composés de formule (I) et (la)
[0230] Les dérivés de formule (I) ou de formule (la) peuvent être préparés selon toute méthode bien connue de l'homme du métier.
[0231] Procédé de préparation des composés de formule (I)
[0232] Les dérivés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande internationale WO 2017/024255A1 et le brevet US 10,611,790 B2.
[0233] Notamment, les dérivés de formule (I) ainsi que l'alpha-NMN peuvent être préparés selon la méthode décrite ci-dessous.
[0234] En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que ces schémas réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
[0235] Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
[0236] La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d'un composé de formule (A), en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, pour conduire au phosphorodichloridate de formule (B),
[0237] [Chem. 8] dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, "™ et -— sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
[0238] Dans une seconde étape, le phosphorodichloridate de formule (B) est hydrolysé pour conduire au phosphate de formule (C),
[0239] [Chem. 9]
45 dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, ™ et ——- sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
[0240] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à l'aide de diverses méthodes connues de l'homme du métier.
[0241] Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par réaction du pentose de formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequel R, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Y sont tels que décrits ci-dessus pour les composés de formule I, conduisant au composé de formule (A-l) qui est ensuite déprotégé sélectivement pour donner le composé de formule (A),
[0242] [Chem.10] dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, ™ et — ~ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
[0243] Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier. Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les triarylméthyles et/ou silyles. Des exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent les groupes trityle, monométhoxytrityle, 4,4'-diméthoxytrityle et 4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle, tert-butyldiphénylsilyle, tri-iso-propylsilyloxyméthyle et [2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyle.
[0244] Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est protégé par un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier.
[0245] Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de l'homme du métier. Les groupes protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien connues de l'homme du métier, par exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou organique), une base ou une source de fluorure.
46 [0246] Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé au pentose de formule (D) par une réaction en présence d'un acide de Lewis conduisant au composé de formule (A-l). Des exemples non limitatifs d'acides de Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.0Et2, T1CI4 et
FeCI3.
[0247] Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en outre une étape de réduction du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de l'homme du métier conduisant au composé de formule (A') dans lequel est CH2 et Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, *= et — — sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
[0248] Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une méthode de préparation des composés de formule l-A, l-C, l-E, l-G.
[0249] Dans une première étape, le nicotinamide de formule E est couplé au ribose tétraacétate de formule D par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, conduisant au composé de formule A-l :
[0250] [Chem.11]
[0251] Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formule A-l est réalisé, conduisant au composé de formule l-A :
[0252] [Chem.12]
[0253] Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formule l-A, en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, conduit au phophorodichloridate de formule l-A' :
[0254] [Chem.13]
47
I-A Ï-A’
[0255] Dans une quatrième étape, le phosphorodichloridate de formule B est hydrolysé pour conduire au composé de formule l-C :
[0256] [Chem.14]
[0257] Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formule l-A est réalisée, conduisant au composé de formule l-E.
[0258] Le composé de formule l-E est ensuite mono-phosphorylé comme décrit à la quatrième étape et hydrolysé pour conduire au composé de formule l-G.
[0259] Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont sélectionnés parmi les composés l-A à l-J du tableau ci-dessous :
[0260] [Tableau 1]
48
[0261] Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l'invention sont les composés de formule l-A, l-C, l-E et l-G du tableau ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, le composé est le composé de formule l-C ou l-D un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
49 [0262] Synthèse des composes de formule I dans lesquels R7 est n= 1:
[0263] Dans une première étale, la synthèse peut comprendre la-phosphorylation d'alpha- nicotinamide riboside, en présence de chlorure de phosphore et d'un d'un trialkyl phosphate, pour obtenir un phosphorodichloridate:
[0264] Le composé l-B (alpha NMN) est ensuite ajouté:
[0265] Alternativement, le composé selon l'invention peut être préparé par l'activation du composé l-B par l'addition de carbonyldiimidazole (CDI) :
[0266] Auquel alpha-nicotinamide riboside est ajouté comme suit :
50
[0267] Synthèse des composes de formule I dans lesquels R7 est n= 3:
Un compose de formule I comprenant trois groups phosphates peut être préparé comme suit. Le composé l-B peut être préparé par l'addition de carbonyldiimidazole (CDI) :
Auquel du tertbutyleamine -phosphate est ajouté:
51 [0268] Procédé de préparation des dérivés de formule (la)
[0269] En particulier, les composés de formule la présentés ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats X-XIII. Il sera entendu par un homme du métier ordinaire que ces schémas ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations de détail peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
[0270] Selon un mode de réalisation, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule I décrit ci-dessus.
[0271] La méthode consiste d'abord à mono-phosphoryler un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, pour obtenir le composé phophorodichloridate XI,
[0272] [Chem.15] dans laquelle X'i, R'i, R' 2, R'3, R'4, R's, R' 6, R'7, Y'i, - = et ,LLLL sont tels que définis ci-dessus.
[0273] Dans une deuxième étape, l'hydrolyse du phosphorodichloridate XI obtenu dans la première étape donne le composé de phosphate de formule XII,
[0274] [Chem.16] dans laquelle X'i, R'i, R' 2, R'3, R'4, R's, R' 6, R'7, U'i,M', et '/ww sont tels que définis ci-dessus.
[0275] Le composé de phosphate de formule XII obtenu dans la deuxième étape est ensuite mis à réagir avec un composé de phophorodichloridate de formule XIII obtenu comme décrit dans la première étape,
52 [0276] [Chem.17] dans laquelle X'2, R's, R' 9, R'10, R' 11, R' 12, R' 13, R'i4, Y' 2, et L*LL' sont tels que décrits ici pour la formule la, pour donner le composé de formule la tel que décrit ici.
[0277] Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape de réduction du composé de formule la, en utilisant diverses méthodes connues des spécialistes, pour donner le composé de formule la, où Y'i et Y' 2 sont identiques et représentent chacun CH2 et où X'i, X'2, R'i, R' 2, R's, R'4, R'S, R' s, R'7, R' s, R' 9, R' 10, R' 11, R'12, R' 13, R' 14, Y'i, Y' 2 et — sont tels que décrits ici pour la formule la.
[0278] Dans une variante, R est un groupe de protection approprié connu de ceux qui sont habiles dans cet art. Les groupes triarylméthyle et/ou silyle sont des exemples de groupes protecteurs appropriés. Les exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent le trityle, le monométhoxytrityle, le 4,4'-diméthoxytrityle et le 4,4',4"-triméthoxytrityle. Les exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent le triméthylsilyle, le tert-butyldiméthylsilyle, le triisopropylsilyle, le tert-butyldiphénylsilyle, le tri-iso-propylsilyloxyméthyle et le [2- (triméthylsilyl)éthoxy]méthyle.
[0279] Selon l'une des représentations, tout groupe hydroxy attaché à l'anneau pentose est protégé par un groupe de protection approprié connu des spécialistes de cet art.
[0280] La sélection et l'échange des groupes de protection relèvent de la compétence de ceux qui sont compétents dans ce domaine. Tout groupe de protection peut également être éliminé par des méthodes connues dans l'art, par exemple, avec un acide (par exemple, un minéral ou un acide organique), une base ou une source de fluorure.
[0281] Selon un mode de réalisation préféré, les dérivés azotés de formule XV sont ajoutés au pentose XIV par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis pour donner le composé de formule X-l. Parmi les exemples non limitatifs d'acides de Lewis appropriés, on peut citer le TMSOTf, le BF3.0Et2, le TiCI4 et le FeCI3.
[0282] Selon une réalisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule VIII,
53 [0283] [Chem 18] ou leurs sels et/ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.
[0284] Dans une première étape, le nicotinamide de formule XV est ajouté au tétraacétate de ribose XIV, par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, pour donner le composé de formule X-l :
[0285] [Chem 19]
[0286] Dans une deuxième étape, un traitement ammoniacal du composé de formule X-l donne le composé de formule X :
[0287] [Chem.20]
[0288] Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation d'un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, donne le composé phophorodichloridate XI :
[0289] [Chem.21]
[0290] Dans une quatrième étape, le composé phophorodichloridate XI obtenu dans la troisième étape est partiellement hydrolysé pour donner le composé phosphate de formule XII :
54 [0291] [Chem.22]
[0292] Dans une cinquième étape, on fait ensuite réagir le composé phosphate de formule XII obtenu dans la quatrième étape, avec le composé phophorodichloridate de formule XI obtenu comme décrit dans la troisième étape, pour obtenir le composé de formule VIII.
[0293] Selon une autre concrétisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule IX,
[0294] [Chem.23] ou leurs sels et/ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.
[0295] D'après une variante, le composé de formule IX est obtenu à partir du composé de formule VIII, préalablement synthétisé comme décrit ci-dessus.
[0296] Dans cette réalisation, le composé de formule IX est obtenu en réduisant le composé de formule VIII, à l'aide d'un agent réducteur approprié connu des spécialistes, pour donner le composé de formule IX.
[0297] Selon un mode de réalisation, les composés préférés de l'invention sont les composés la-A à la-l, énumérés dans le tableau 2 :
[0298] [Tableau 2]
55
56
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) [0299] La figure 1 est un graphique montrant l'évolution de la prise de poids (figure IA) et de la consommation d'eau (figure IB) parmi les groupes 1 à 4.
[0300] La figure 2 est un graphique montrant l'évolution du poids et de la taille du thymus parmi les groupes 1 à 4.
[0301] La figure 3 est un graphique montrant le nombre de thymocytes parmi les groupes 1 à 4.
[0302] La figure 4A est un graphique montrant le nombre de cellules B dans la moelle osseuse prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0303] La figure 4B est un graphique montrant le nombre de cellules B CD38+ dans la moelle osseuse prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0304] La figure 5A est un graphique montrant le nombre de cellules B CD45+ dans la moelle osseuse prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0305] La figure 5B est un graphique montrant le nombre de cellules pré-pro-B dans la moelle osseuse prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0306] La figure 5C est un graphique montrant le nombre de cellules pro-B dans la moelle osseuse prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0307] La figure 5D est un graphique montrant le nombre de cellules pré- B dans la moelle osseuse prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0308] La figure 5E est un graphique montrant le nombre de cellules B immatures dans la moelle osseuse prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0309] La figure 6A est un graphique montrant le nombre de cellules B CD45+ dans la rate prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0310] La figure 6B est un graphique montrant le nombre de cellules B activées dans la rate prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0311] La figure 6C est un graphique montrant le nombre de cellules B mémoire dans la rate prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0312] La figure 6D est un graphique montrant le nombre de cellules B germinales dans la rate prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0313] La figure 6E est un graphique montrant le nombre de cellules B plasmatiques dans la rate prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
57 [0314] La figure 7A est un graphique montrant le nombre de cellules T CD4+ dans la rate prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0315] La figure 7B est un graphique montrant le nombre de cellules T CD4+ mémoire dans la rate prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 4.
[0316] La figure 8A est un graphique montrant le nombre de cellules T CD8+ naïves dans la rate prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 3.
[0317] La figure 8B est un graphique montrant le nombre de cellules T CD8+ effectrices dans la rate prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 3.
[0318] La figure 8C est un graphique montrant le nombre de cellules T CD8+ effectrices mémoire dans la rate prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 3.
[0319] La figure 8D est un graphique montrant le nombre de cellules T CD8+ mémoire dans la rate prélevée sur les souris, parmi les groupes 1 à 3.
[0320] La figure 9A est un graphique montrant le pourcentage de prolifération des cellules T CD4+, par rapport aux cellules non stimulées, parmi les groupes 1 à 4.
[0321] La figure 9B est un graphique montrant le pourcentage de prolifération des cellules T CD8+, par rapport aux cellules non stimulées, parmi les groupes 1 à 4.
[0322] La figure 10A est un graphique montrant le pourcentage de cellules T CD4+, stimulées et non stimulées par des billes recouvertes par des anticorps anti-CD3/CD28, produisant de l'interféron gamma (IFNy) parmi les groupes 1 à 4.
[0323] La figure 10B est un graphique montrant le pourcentage de cellules T CD4+, stimulées et non stimulées par des billes recouvertes par des anticorps anti-CD3/CD28, produisant de l'interleukine 10 (IL10) parmi les groupes 1 à 4.
EXEMPLE
[0324] Dans la suite de la présente description, les exemples sont fournis à titre illustratif de la présente invention et ne visent en aucun cas à en limiter la portée.
[0325] Exemple 1 - étude des effets des composés l-A (b-NMN) et l-B (a-NMN) sur l'immunosénescence
[0326] L'administration du b-NMN à 500 mg/kg, du a-NMN à 500 mg/kg et du véhicule (eau) est effectuée par administration orale dans l'eau de boisson (p.o) sur souris jeunes et âgées. Les solutions sont préparées en dissolvant la poudre de b-NMN ou de a-NMN dans le véhicule (eau).
58 [0327] La solution est utilisée à température ambiante pendant 2 jours au maximum et fraîchement préparée pour chaque nouvelle administration. Les souris sont pesées chaque semaine pour adapter la dose du composé à administrer. Pendant toute la phase, un régime alimentaire standard et de l'eau du robinet seront fournis ad libitum.
[0328] L'étude comprend 4 groupes de 6 souris chacun :
Groupe 1 : jeunes souris (âgées de 10 semaines) + eau de boisson (véhicule)
Groupe 2 : souris vieilles (âgées de 15 mois) + eau de boisson (véhicule)
Groupe 3 : souris vieilles (âgées de 15 mois) + composé l-B (alpha-NMN) dans l'eau de boisson
Groupe 4 : vieilles souris (âgées de 15 mois) + composé l-A (beta-NMN) dans l'eau de boisson
[0329] La consommation d'eau des souris est évaluée par cage, tous les deux jours. Les souris sont pesées toutes les semaines. Les souris du groupe 3 sont sacrifiées au bout de 4 semaines pour collection des organes et caractérisation de la fonction des cellules T. Les souris du groupe 4 sont sacrifiées au bout de 6 semaines pour collection des organes et caractérisation de la fonction des cellules T. Le jour du sacrifice, les souris sont anesthésiées avec du Vetoflurane (isoflurane) et du sang est prélevé au niveau des sinus rétorbitaux. Le sang est incubé pendant 30 minutes à température ambiante, puis centrifugé à 1300 g pendant 10 minutes.
[0330] Après sacrifice des souris, la rate, le thymus et la moëlle osseuse de chaque animal est prélevé. Le thymus est pesé et mesuré pour évaluer son involution. À titre d'illustration, des photos du thymus sont prises sur 5 animaux par groupe. Le thymus est divisé en deux parties ; une partie est traitée au formol pour une étude histologique. La seconde partie est traitée pour la caractérisation des cellules immunitaires.
[0331] Pour la caractérisation des cellules, le thymus et la rate sont écrasés sur un tamis de 40 cellules/pm sur un tube de 50mL avec un piston de seringue. La moelle osseuse est rincée avec du milieu de culture RPMI à l'aide d'une aiguille et d'une seringue. La suspension cellulaire est ensuite centrifugée à 400g pendant 5 minutes à 4°C. Une lyse des globules rouges est également effectuée avant comptage des cellules et utilisation pour cytométrie.
[0332] Les cellules isolées de la rate, du thymus et de la moelle osseuse seront marquées avec des anticorps selon les panels suivants pour identifier la proportion de cellules T et B naïves, effectrices et mémoires.
[0333] Les cellules T de la rate suivantes sont également recherchées pour caractérisation en fonction de la combinaison de protéines à leur surface :
59 [0334] [Tableau 3]
[0335] Les cellules B de la rate suivantes sont également recherchées pour caractérisation en fonction de la combinaison de protéines à leur surface :
[0336] [Tableau 4]
[0337] Les thymocytes suivants sont également recherchés pour caractérisation en fonction de la combinaison de protéines à leur surface :
[0338] [Tableau 5]
60 [0339] Les cellules de la moëlle osseuses suivantes sont également recherchées pour caractérisation en fonction de la combinaison de protéines à leur surface :
[0340] [Tableau 6]
[0341] Essai de prolifération : ÀJO+5 semaines, les splénocytes sont marqués avec 2,5mM de CFSE et ensuite cultivés à la concentration de 0,25.10e cellules par puits dans une plaque de 96 puits. Les cellules sont stimulées avec 2,5 pg d'InfluvacTetra® et incubées à 37 °C pendant 96 heures. Les cellules sont ensuite marquées avec des anticorps anti-CD4 et CD8 et la prolifération des cellules T CD4+ et CD8+ est analysée par cytométrie de flux.
[0342] Paramètres évalués : Les résultats de la cytométrie de flux sont exprimés en nombre ou en proportion de cellules par organe. Le poids du thymus est exprimé en grammes.
[0343] La consommation des composés l-A et l-B n'augmentent pas de manière significative le poids des souris traitées par rapport aux souris de 15 mois non traitées (figure IA) et n'a aucun effet sur la consommation d'eau par rapport aux souris de 11 semaines (figure IB).
[0344] Comme le montre la figure 2, la taille du thymus se réduit de manière considérable et significative chez les souris âgées (groupe 2) par rapport aux souris jeunes (groupe 1), ce qui traduit une involution du thymus. L'involution du thymus avec l'âge est observée chez l'humain et valide le modèle. L'administration d'alpha-NMN n'a pas permis d'augmenter le volume ou la taille du thymus par rapport aux souris âgées non traitées. En revanche, l'administration de b-NMN permet d'augmenter la taille du thymus de manière significative par rapport aux souris des groupes 2 et 3 à un niveau proche de celui des souris jeunes du groupe 1.
[0345] Selon la figure 3, le nombre total de thymocytes est réduit chez les souris âgées (groupe 2). Seul le traitement au composé l-A (beta-NMN) permet d'augmenter le nombre de thymocytes CD8+ chez les souris âgées.
61 [0346] Selon la figure 4, le nombre de cellules B diminue de manière significative chez la souris âgée (groupe 2) par rapport aux souris jeunes (groupe 1) dans la moelle osseuse. L'administration d'a- NMN (groupe 3) et de b-NMN (groupe 4) permet d'augmenter de manière significative le nombre de cellules B et de rétablir un niveau identique ou presqu'identique à celui observé chez les souris jeunes (figure 4A). Quant aux cellules CD38+, le niveau de ces cellules est réduit chez la souris âgée (groupe 2) par rapport aux souris jeunes (groupe 1). L'administration d'a-NMN (groupe 3) et de b-NMN (groupe 4) permet de restaurer la quantité de cellules B CD38+ au niveau de celui exprimé par les souris jeunes du groupe 1 (figure 4B).
[0347] Comme le montre les figures 5A à 5E, le niveau de cellules B est réduit de manière significative chez les souris âgées du groupe 2 par rapport aux souris jeunes du groupe 1. L'administration d'a- NMN et de b-NMN permet d'augmenter de manière significative le nombre de cellules B CD45+ à des niveaux même supérieurs à celui exprimé chez les souris du groupe 1 (voir figure 5A). L'administration d'a-NMN et de b-NMN permet également d'augmenter le nombre de cellules pre-pro-B (figure 5B) mais n'a pas montré d'influence sur le nombre de cellules pro-B (figure 5C). En revanche, l'administration d'a-NMN (groupe 3) et de b-NMN (groupe 4) permet d'augmenter le nombre de cellules pre-B (figure 5D) et de cellules B immatures (figure 5E).
[0348] Les cellules B présentes dans la rate des souris de chacun des groupes ont été caractérisée. Comme le montre la figure 6A, le nombre de cellules T CD45+ dans la rate est augmenté de manière significative par l'administration de b-NMN (groupe 4) par rapport aux autres groupes de souris. L'administration de b-NMN permet également d'augmenter le nombre de cellules B activée dans la rate de manière significative par rapport aux autres groupes (figure 6B), ainsi que les cellules B mémoires (figure 6C) et les cellules B germinales (figure 6D). Le nombre de cellules plasmatiques n'est pas modifié parmi les 4 groupes d'étude (figure 6E).
[0349] Les cellules T CD4+ présentes dans la rate des souris de chacun des groupes ont été caractérisée. Comme le montre la figure 7A, le nombre total de cellules T CD4+ dans la rate est augmentée de manière significative par l'administration de b-NMN (groupe 4) par rapport aux autres groupes de souris. L'administration de b-NMN permet également d'augmenter les cellules T mémoire de manière significative par rapport aux autres groupes (figure 7B). L'administration d'a-NMN et de b-NMN permet également d'augmenter le nombre de cellules T CD4+ effectrices par rapport au groupe 3.
[0350] Les cellules T CD8+ présentes dans la rate des souris des groupes 1, 2 et 3 ont été caractérisée. Comme le montre la figure 8A, les souris âgées du groupe 2 présentent moins de cellules T CD8+ naïves que les souris jeunes du groupe 1. L'administration d'a-NMN (groupe 3) ne modifie pas le
62 nombre de cellules T CD8+ naïves. L'administration d'a-NMN (groupe 3) permet en revanche de restaurer les niveaux de cellules T CD8+ effectrices (figure 8B), de cellules T CD8+ mémoire (figure 8C) et de cellules T CD8+ mémoire effectrices (figure 8D).
[0351] Les splénocytes totaux ont été colorés avec du Carboxyfluorescein succinimidyl ester (CFSE) et stimulés avec des billes recouvertes d'anti-CD3/CD28 pendant 96h. L'intensité de fluorescence moyenne du CFSE a été analysée et le rapport avant et après stimulation a été calculé. Comme montré par les figures 9A et 9B, la prolifération des cellules CD4 et CD8 n'est pas influencée par l'âge. Cependant, le traitement par b-NMN permet d'augmenter de manière significative la prolifération des cellules CD4 et CD8 par rapport aux trois autres groupes de souris.
[0352] Les splénocytes totaux ont été stimulés avec des billes recouvertes d'anti-CD3/CD28 pendant 18h. Comme montré par les figures 10A et 10B, le vieillissement a réduit la proportion de cellules productrices d'IFNy et d'ILlO lors de la stimulation avec des billes recouvertes d'anti-CD3/CD28. Pour l'IFNy (figure 10A), la réponse à la stimulation était plus faible chez les souris âgées traitées avec le véhicule ou le a-NMN et une absence de réponse dans le groupe b-NMN a été observée.
[0353] En conclusion, l'administration des composés l-A et l-B permettent de réduire de manière significative les signes de l'immunosénescence.
63

Claims

Revendications [Revendication 1] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de l'immunodépression, de préférence de l'immunosénescence. [Revendication 2] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé du NMN peut être choisi parmi l'alpha nicotinamide mononucléotide (a-NMN), le dihydronicotinamide mononucléotide (noté NMN-H), le composé de formule (I) :
[Chem. 1] ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CFl2;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et alkyle en Ci-Cg ;
R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi Fl, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci- Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CFIRAANFI2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
R6 est choisi parmi Fl, azido, cyano, Ci-Cg alkyle, Ci-Cg thio-alkyle, Ci-Cg hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et Ci-Cgalkyle;
64 R7 est choisi parmi dans lequel n est un entier égal à 1 ou 3; dans lequel
Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHR13, NR13R14, un alkyle en Ci-Cg, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, (Ci- Cg)alkyle aryle, (Ci-Cg)aryle alkyle, (Ci-Cg) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA'C(0)RI2 ; dans lequel :
Ru est choisi parmi un groupe Ci-Cioalkyle, C3-Ciocycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C10 alkylaryle, C5- C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, - (CH2)„C(0)(C1-C15)alkyle, -(CH2)nOC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)„SC(0)(C1- Ci5)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; et P(0)(0H)0P(0)(0H)2;
R12 est choisi parmi H, C1-C10 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C1-C10 haloalkyle, C3-C10 cycloalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et
RAet RA- sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C10 alcynyle, C3-C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, C1-C10 hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryle and C5-C12 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4- yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente -O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont
65 optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci-Ce) alkoxy et cyano;
Rg est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cg) alkyle et (Ci-Cg) alkyle aryle ;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3 et CCH3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y ; et v/vw‘ représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux ou le composé de formule (la) :
[Chem. 2] ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CH2 ;
R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio- alkyl en C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8,
R' 2, R' 3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en Ci- C12, un haloalkyl en Ci-Ci2 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(Ci-Ci2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NH(Ci-Ci2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe
66 C(0)CHRAANH2 dans lequel RAA est une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
R'6 et R'g sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cg et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-Cg ;
R'7 et R' i4 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-Cg) alkyle aryle ;
Y'i et Y' 2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CHB)2 OU CCH3 ;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ; représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y'2 ; et «w représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'I et R'13 ; et leurs combinaisons.
[Revendication 3] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2 en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
[Revendication 4] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation selon la revendication 3 dans laquelle l'au moins un autre agent thérapeutique est un vaccin pouvant être choisi parmi les vaccins vivants atténués, les vaccins inactivés, les vaccins multivalents ou les vaccins combinés.
[Revendication 5] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation selon la revendication 4 dans laquelle le vaccin est choisi parmi un vaccin contre un virus, une bactérie, un parasite, une levure et/ou un champignon, ou leurs combinaisons.
[Revendication 6] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation selon la revendication 5 dans laquelle ledit vaccin est choisi parmi un vaccin contre le virus choisi parmi Influenzavirus, Coronavirus, Respirovirus, Pneumovirus, Metapneumovirus, Adenovirus, Enterovirus, Rhinovirus, Hepatovirus, Erbovirus, Aphtovirus, Norovirus, Alphavirus, Rubivirus, Flavivirus, Hepacivirus, Pestivirus, Ebola, Morbillivirus, Rubulavirus, Henipavirus,
67 Arenavirus, Orthobunyavirus, Phlebovirus, Rotavirus, Simplexvirus, Varicellovirus, Papillomavirus, Cytomégalovirus ou leurs combinaisons.
[Revendication 7] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la réduction de l'immunosénescence peut être déterminée par la réduction d'un marqueur choisi parmi l'involution thymique, les taux de cytokines de l'immunosénescence, les quantités de cellules T sénescentes résidentes de la rate, le taux d'immunoglobuline IgG circulante produite par des cellules mémoire B, le taux d'immunoglobuline IgA circulante produite par les cellules mémoires B et leurs combinaisons.
[Revendication 8] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la réduction de l'immunosénescence peut être déterminée par l'augmentation d'un marqueur choisi parmi la production de nouvelles cellules T naïves, la capacité à répondre à de nouveaux antigènes, l'accumulation de cellules T mémoire, nombre de cellules B circulantes, le taux d'immunoglobuline IgD circulante produite par des cellules naïves, le taux d'IgM circulante produite par des cellules naïves , l'immunogénicité vaccinale et leurs combinaisons.
[Revendication 9] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes sous une forme adaptée pour son administration par voie orale, oculaire, sublinguale, parentérale, transcutanée, vaginale, péridurale, intravésicale, rectale ou inhalation, de préférence par voie orale.
[Revendication 10] Composition comprenant du nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation selon l'une des revendications l à 9.
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