JP6949002B6 - ニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、2015年8月5日出願の、米国仮特許出願第62/201,447号への優先権の利益を主張する。
式II:
(a)R1は、水素、n-アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、アリールは、以下に限定されないが、フェニル又はナフチルを含み、フェニル又はナフチルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1〜6ハロアルキル、--N(R1')2、C1〜6アシルアミノ、--NHSO2C1〜6アルキル、--SO2N(R1')2、COR1"及び--SO2C1〜6アルキルのうちの少なくとも1つにより場合により置換されており、
R1'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、
R1"は、--OR'又は--N(R1')2であり、
(b)R2は、水素、C1〜10アルキル又は--C(O)CR3aR3bNHR1であり、nは2〜4であるか、又は
R3a、R3b及びR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(c)R3a及びR3bは、
(i)水素、C1〜10アルキル、シクロアルキル、--(CH2)c(NR3')2、C1〜6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、--(CH2)eCOR3"、アリール及びアリールC1〜3アルキルから独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基により場合により置換されているか、又は
(ii)R3a及びR3bはどちらも、C1〜6アルキルであるか、又は
(iii)R3aとR3bは一緒になって、(CH2)fとなり、その結果、スピロ環を形成するか、又は
(iv)R3aは、水素であり、R3bとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(v)R3bは、水素であり、R3aとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであるか、又は
(viii)R3aは、CH3、--CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、R3'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、R3"は、--OR'又は--N(R3')2)であり、
cは、1〜6であり、
dは0〜2であり、
eは、0〜3であり、
fは、2〜5であり、
nは、2〜4であり、
(d)R4は、水素;低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ又はハロゲンにより場合により置換されているC1〜10アルキル;C1〜10ハロアルキル;C3〜10シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキル;アミノアシル;アリール(フェニルなど);又はヘテロアリール(ピリジニルなど);置換アリール;又は置換ヘテロアリールである)
によって表される構造を有する化合物、及びそれらの立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、並びにそれらの結晶形態が、本明細書において提供される。
(a)R1は、水素、n-アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、アリールは、以下に限定されないが、フェニル又はナフチルを含み、フェニル又はナフチルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1〜6ハロアルキル、--N(R1')2、C1〜6アシルアミノ、--NHSO2C1〜6アルキル、--SO2N(R1')2、COR1"及び--SO2C1〜6アルキルのうちの少なくとも1つにより場合により置換されており、
R1'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、
R1"は、--OR'又は--N(R1')2であり、
(b)R2は、水素、C1〜10アルキル又は--C(O)CR3aR3bNHR1であり、nは2〜4であるか、又は
R3a、R3b及びR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(c)R3a及びR3bは、
(i)水素、C1〜10アルキル、シクロアルキル、--(CH2)c(NR3')2、C1〜6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、--(CH2)eCOR3"、アリール及びアリールC1〜3アルキルから独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基により場合により置換されているか、又は
(ii)R3a及びR3bはどちらも、C1〜6アルキルであるか、又は
(iii)R3aとR3bは一緒になって、(CH2)fとなり、その結果、スピロ環を形成するか、又は
(iv)R3aは、水素であり、R3bとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(v)R3bは、水素であり、R3aとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであるか、又は
(viii)R3aは、CH3、--CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、R3'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、R3"は、--OR'又は--N(R3')2)であり、
cは、1〜6であり、
dは0〜2であり、
eは、0〜3であり、
fは、2〜5であり、
nは、2〜4であり、
(d)R4は、水素;低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ又はハロゲンにより場合により置換されているC1〜10アルキル;C1〜10ハロアルキル;C3〜10シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキル;アミノアシル;アリール(フェニルなど);又はヘテロアリール(ピリジニルなど);置換アリール;又は置換ヘテロアリールである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を含む組成物が本明細書において提供される。
(a)R1は、水素、n-アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、アリールは、以下に限定されないが、フェニル又はナフチルを含み、フェニル又はナフチルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1〜6ハロアルキル、--N(R1')2、C1〜6アシルアミノ、--NHSO2C1〜6アルキル、--SO2N(R1')2、COR1"及び--SO2C1〜6アルキルのうちの少なくとも1つにより場合により置換されており、
R1'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、
R1"は、--OR'又は--N(R1')2であり、
(b)R2は、水素、C1〜10アルキル又はC(O)CR3aR3bNHR1であり、nは2〜4であるか、又は
R3a又はR3b、及びR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(c)R3a及びR3bは、
(i)水素、C1〜10アルキル、シクロアルキル、--(CH2)c(NR3')2、C1〜6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、(CH2)eCOR3"、アリール及びアリールC1〜3アルキルから独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基により場合により置換されており、
(ii)R3a及びR3bはどちらも、C1〜6アルキルであり、
(iii)R3aとR3bは一緒になって、(CH2)fとなり、その結果、スピロ環を形成し、
(iv)R3aは、水素であり、R3bとR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(v)R3bは、水素であり、R3aとR2は一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、R3'は、独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、R3"は、--OR'又は--N(R3')2)であり、
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであるか、又は
(vii)R3aは、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、
cは、1〜6であり、
dは0〜2であり、
eは、0〜3であり、
fは、2〜5であり、
nは、2〜4であり、
(d)R4は、水素、低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ又はハロゲンにより場合により置換されているC1〜10アルキル、C1〜10ハロアルキル、C3〜10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、アリール(フェニルなど)、ヘテロアリール(ピリジニルなど)、置換アリール又は置換ヘテロアリールである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
(i)Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(ii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(iii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(iv)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであるか、又は
(v)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであるか、又は
(vi)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(vii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、
R6はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである)
によって表される構造を有する化合物、及びそれらの立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、並びにそれらの結晶形態が、本明細書において提供される。
R21はそれぞれ独立して、H又は(C1〜C8)アルキルである。
R22はそれぞれ独立して、H、R21、R23又はR24であり、R24はそれぞれ、0〜3つのR23により独立して置換されている。
R23はそれぞれ独立して、R23a、R23b、R23c又はR23dであるが、但し、R23がヘテロ原子に結合している場合、R23は、R23c又はR23dである。
R23aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、--CN、--N3又は--NO2である。
R23bはそれぞれ独立して、Y21である。
R23cはそれぞれ独立して、--R2x、--OR2x、--N(R2x)(R2x)、--SR2x、--S(O)R2x;--S(O)2R2x、--S(O)(OR2x)、--S(O)2(OR2x)、--OC(=Y21)R2x、--OC(=Y21)OR2x、--OC(=Y21)(N(R2x)(R2x));--SC(=Y21)R2x;--SC(=Y21)OR2x、--SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、--N(R2x)C(=Y21)R2x、--N(R2x)C(=Y21)OR2x、又は--N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))である。
R23dはそれぞれ独立して、--C(=Y21)R2x、--C(=Y21)OR2x又は--C(=Y21)(N(R2x)(R2x))である。
R2xはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は2つのR2xは、それらの両方が結合している窒素若しくは酸素と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成し、前記複素環式環の任意の1個の炭素原子は、場合により--O--、--S--又は--NR21--により置きかえられることができ、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個以上の非末端炭素原子は、--O--、--S--又は--NR21--により場合により置きかえられていてもよい。
R24はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルである。
R25はそれぞれ独立して、R24であり、R24はそれぞれ、0〜3つのR23基により置換されている。
R25aはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンであり、前記(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンの任意の1つは、0〜3つのR23基により置換されている。
W23はそれぞれ独立して、W24又はW25である。
W24はそれぞれ独立して、R25、--C(=Y21)R25、--C(=Y21)W25、--SO2R25又は--SO2W25である。
W25はそれぞれ独立して、炭素環又は複素環であり、W25は、0〜3つのR22基により独立して置換されている。
Y21はそれぞれ独立して、O又はSである。
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的及び科学的用語はすべて、本開示の分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参照文献は、本開示において使用されている用語の多くの一般的な定義を当業者に提示する:Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版、1994年)、The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編、1988年)、The Glossary of Genetics、第5版、R. Riegerら(編)、Springer Verlag(1991年)、及びHale & Marham、The Harper Collins Dictionary of Biology(1991年)。本明細書で使用する場合、以下の用語は、特に指定されていない限り、以下のそれらに属する意味を有する。
ある種の実施形態では、本発明は、血漿脂質プロファイル、脳卒中の予防、並びに/又は寿命の延長及び福祉の改善において、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルイルトランスフェラーゼ(Nmnat1)経路、又は栄養及び/若しくは治療上の価値を有するNAD+生合成の他の経路を介して働く、本明細書に開示されている1つ以上の化合物を含む化合物及び組成物の使用に関する。他の実施形態は、1つ以上の本明細書に開示されている化合物を含む組成物を投与することによる、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルイルトランスフェラーゼ(Nmnat1)経路若しくはNAD+生合成の他の経路に関連する疾患又は状態を予防するあるいは処置する方法に関する。1つ以上の本明細書に開示されている化合物を含む組成物を用いて、食事に補給することによって、若しくは治療的処置レジメンによって予防又は処置され得る、通常、NAD+又はその前駆体のレベルを改変する疾患又は状態は、以下に限定されないが、脂質障害(例えば、脂質代謝異常、高コレステロール血症又は高脂血症)、脳卒中、I型及びII型糖尿病、心血管疾患及び肥満に関連する他の身体的問題を含む。
軸索変性は、神経変性疾患及び末梢性ニューロパシーにおいて頻繁に起こる。切断軸索の変性は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)合成酵素、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルイルトランスフェラーゼ(Nmnat1)を含む融合タンパク質の過剰発現を有するウォラー変性遅延(Wlds)マウスでは遅延する。WldとNmnat1のどちらも、それ自体、ニューロンの培養物中の軸索変性を防止する機能がある。
哺乳動物において、血中グルコースの濃度を調節する方法が、本明細書において提供される。本明細書において利用される通り、血中グルコースの濃度の調節とは、既に決定されているレベルに比べた、血中グルコースの濃度の上昇、低下及び/又は維持のいずれかを指す。
一部の実施形態では、本発明は、副作用を予防する及び毒性から細胞を防御するために、ニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体を使用することに関する。毒性は、照射、又は身体の細胞に及ぼす外因性化学品の副作用とすることができる。毒素の例は、医薬品、薬物乱用、UV又はX線光などの照射である。放射毒性と化学毒性の両方が、DNAなどの生物分子を損傷する可能性を有する。この損傷は、通常、外因性薬剤の化学反応若しくは生物分子によるその代謝産物によって、又は反応性酸素種(例えば、スーパーオキシド、過酸化物、ヒドロキシルラジカル)の刺激生成により間接的に起こる。細胞における修復システムが、毒素によって引き起こされた損傷を排除して修復する。
ある種の実施形態では、本発明は、細胞をニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物に接触させることによる、細胞寿命の延長、細胞の増殖能力の延長、細胞の加齢の減速、細胞の生存の促進、細胞における細胞老化の遅延、カロリー制限効果の模倣、細胞のストレスへの耐性の上昇、又は細胞のアポトーシスの防止の方法を提供する。最近の検討により、加齢過程、並びに加齢に関連する疾患及び状態において、NAD+が役割を果たすことが実証されている。例えば、Imaiら、「NAD+ and sirtuins in aging and disease」、Trends in Cell Biol. 2014年、24巻(8号):464〜471頁;及びGomesら、「Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging」、Cell 2013年、155巻:1624〜1638頁を参照されたい。
ある種の実施形態では、本発明は、細胞内NAD+のレベルを増加させるニコチンアミドモノヌクレオチドをベースとする誘導体化合物をそれを必要とする対象に投与することによる、心血管疾患を処置及び/又は予防する方法を提供する。心血管疾患を処置する際のNAD+の有益性は、Borradaileら、「NAD+, Sirtuins, and Cardiovascular Disease」、Current Pharmaceutical Design 2016年、15巻(1号):110〜117頁などのいくつかの研究に記載されている。
概日時計は、行動及び代謝を明-暗周期と同期する、転写翻訳フィードバックループによってコードされる。哺乳動物のNAD+生合成における律速酵素であるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)とNAD+のレベルの両方が、マウスにおけるコアクロック機構(core clock machinery)によって調節される、概日振動を示すことが予期せず発見された。NAMPTを阻害すると、SIRT1による抑制からCLOCK:BMAL1を放出することにより、時計遺伝子Per2の振動が促進される。ひいては、概日転写因子CLOCKは、Namptに結合して上方調節し、こうして、NAMPT/NAD+及びSIRT1/CLOCK:BMAL1を含むフィードバックループを完了する。例えば、Ramseyら、「Circadian clock feedback cycle through NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis」、Science 2009年 324巻:651〜654頁を参照されたい。
概日リズムの調節、及び細胞死からの神経細胞の防御に加えて、SIRT3、SIRT4及びSIRT5などのサーチュインが、ミトコンドリア中で見いだされる。SIRT3は、代謝活性組織中に高いレベルで発現する。SIRT3のモジュレートは、カロリー制限又は運動の模倣、ミトコンドリア生合成又は代謝の上昇、細胞のグルコース取り込みへの感作、脂肪酸酸化の上昇、及び反応性酸素種の減少を含めた、筋細胞のための様々な生理学的用途を有する。さらに、SIRT3は、遺伝毒性ストレス中の、細胞生存の促進に関与していることが本明細書において実証されている。したがって、SIRT3レベルのモジュレートはまた、細胞生存の媒介に適用される。
光受容体のニューロン細胞死及び視力は、NMN投与によってレスキューされ得る。ある種の実施形態では、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)媒介性NAD生合成は、桿体及び/又は錐体PRニューロン生存においてある役割を果たすことができる。ある種の実施形態では、NADレベルの低下は、PRニューロンにおけるミトコンドリア機能の障害、TCAサイクル代謝産物の変質を引き起こす恐れがあり、細胞死及び失明に至る恐れがある。
本発明の化合物は、慣用的な担体及び賦形剤を用いて製剤化され、これらは、通常の実施に従って選択され得る。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有することができる。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外によって送達するよう意図されている場合、等張性であろう。製剤はすべて、場合により、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986年)に記載されているものなどの賦形剤を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸及び他の抗酸化剤、EDTAなどのキレート剤、デキストランなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のpHは、約3〜約11の範囲とすることができるが、通常、約7〜約10である。
1つ以上の本発明の化合物(本明細書において、活性成分と呼ばれる)は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。好適な経路には、経口、直腸、経鼻、局所(口内及び舌下を含む)、膣及び非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変動し得ることが理解されよう。本発明の化合物の利点は、それらが経口により生体利用可能であること、及び経口により投与することができるということである。
本明細書において言及されている、米国特許、並びに米国公開出願特許及びPCT公開出願特許、並びに非特許文献はすべて、あたかも独立した特許及び刊行物のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれるよう示されているかのごとく、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
LC/MSデータは、モデル1260ELSD及びDAD及びモデル6120四重極質量検出器を備えたAgilent 1260 Infinity Infinity Systemで得た。HPLC分析は、10mM NH4OAc及びメタノールのグラジエントを使用するWaters Atlantis C18(100×4.6mm、3μ、100Å)、又は水中0.1%ギ酸及びアセトニトリルのグラジエントを使用するAgilent Poroshell EC-C18(4.6×50mm、2.7μ)のどちらかを使用して実施した。NMRスペクトルは、Bruker BioSpin 500MHz Avance III Digital NMR分光計で得た。プロトンスペクトルは、ppmで報告し、外部基準としてTMSに対するものであり、31Pスペクトル(122MHz)は、85%オルトリン酸に対してである。物質は、市販供給元から得て、精製することなく使用した。溶媒はすべて、以下に示されている通り、HPLCグレード又は無水のどちらかである。
1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-クロロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物1)
実施例1A:(3-カルバモイル-1-(6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)ピリジン-1-イウムトリフレート塩)
1H NMR (CDCl3): δ 9.2 (s, 1H); 8.9 (d, 1H); 8.7 (d, 1H); 8.0 (q, 1H); 6.0 (d, 1H); 4.9 (dd, 1H); 4.7 (d, 1H); 4.6 (bd s, 1H); 3.8 (dd, 1H); 3.6 (dd, 1H); 1.4 (s, 3H); 1.2 (s, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.2 (d, 1H); 6.0 (dd, 1H); 5.6 (bd s, 2H); 4.9 (dd, 1H); 4.8 (m, 2H); 4.6 (dd, 1H); 1.6 (s, 3H); 1.4 (s, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 4H); 7.1 (s, 1H); 5.8 (t, 1H); 4.8 (t, 1H); 4.4 (m, 3H); 4.1 (m, 1H); 3.1 (d, 1H); 2.1 (m, 2H); 1.5 (s, 3H); 1.3 (s, 3H).
31P (CDCl3): -4.1及び-4.4 ppm.
MS (ES-API+) m/z M = 526 (M+)
1H NMR (ACN-d3及びD2O): δ 9.3 (m, 1H); 9.1 (m, 1H); 8.9 (m, 1H); 7.3 (m, 4H); 6.1 (m, 1H); 5.6 (m, 1H); 4.6-4.4 (m, 5H); 2.2-1.9 (m, 2H).
31P (ACN-d3及びD2O): -3.6及び-5.3 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 485 (M+).
1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物2)
実施例2A:1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
1H NMR (ACN-d3): δ 7.0-6.9 (m, 3H); 6.9 (m, 1H); 6.0 (m, 1H); 5.6 (m, 1H); 4.9 (m, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.3 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 3.0 (m, 2H); 2.3-2.2 (m, 2H); 1.5 (s, 3H); 1.3 (s, 3H).
31P NMR (ACN-d3): 4.3及び-4 5 ppm
MS (ES-API+) m/z = 529 (M+H+).
1H NMR (D2O): δ 9.4 (d, 1H); 9.2 (t, 1H); 8.9 (dd, 1H); 8.2 (m, 1H); 7.0 (m, 3H); 6.25 (m, 1H); 5.7 (dd, 1H); 4.7 (m, 3H); 4.5 (m, 2H); 4.4 (m, 1H); 2.4 (m, 2H).
31P NMR (D2O): -3.8及び-4.1 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 487 (M+)
S-(1-((((5-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(2-(ピバロイルチオ)エトキシ)ホスホリル)オキシ)エタン-2-イル)2,2-ジメチルプロパンチオエートトリフルオロ酢酸塩(化合物3)
実施例3A:S-(2-ヒドロキシエチル(Hydroxethyl))チオピバレート
1H NMR (CDCl3) ppm 7.13 (1H, m), 6.01 ( 1 H, m), 5.30 (bs, 2H), 4.88 (m, 2 H), 4.71 (m, 1 H), 4.65 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.05-3.9 (m, 6H), 3.15-3.0 (m,4H ), 1.58 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)
31P (CD3OD) 140.02 ppm.
MS(ESI+) m/z = 649 (M+H)
1H NMR(CDCl3) 7.08 (bs, 1H), 5.90 ( m, 1H), 5.33 (bs, 2H), 4.89-4.71(m, 2H), 4.71-4.68(m, 1H), 4.68-4.62(m, 1H), 4.30-4.10 (m, 7 H), 3.20-3.10 (m, 6H), 1.56(bs, 3 H), 1.36(bs, 3H), 1.25 (bs, 18H).
31P(CD3OD) -1.01 ppm.
MS(ESI+) m/z = 665 (M+H+)
1H NMR (D2O): ppm 9.38 (bs, 1H), 9.14 (bd, 1H), 8.95(bs, 1H), 8.25 (bt, 1H), 6.21 (bd, 1H), 4.54 (m,1H), 4.42-4.29 (m, 2H ), 4.28-4.25(m, 1H), 4.13-4.04 (bq, 4H), 1.08 (bs, 18H).
31P (D2O): 0.76(s) ppm.
MS(ESI+) m/z = 623.7(M+).
イソプロピル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物4)
実施例4A:イソプロピル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 6H); 5.8 (m, 1H); 5.6 (s, 1H); 5.0 (m, 1H); 4.8 (d, 1H); 4.7 (m, 2H); 4.6 (m, 2H); 4.0 (m, 1H); 3.1 (m, 2H); 1.5, s, 3H); 1.4 (d, 3H); 1.3 (s, 3H); 1.2 (d, 6H).
31P (CDCl3): 3.6 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 566 (M+H+)
MS(ES-API+) m/z=564(M+)。
1H NMR (D2O): δ 9.3 (s, 1H); 9.1 (s, 1H); 8.7 (s, 1H); 8.2 (s, 1H); 7.3-7.0 (m, 5H); 6.2 (d, 1H); 4.9 (m, 1H); 4.7 (m, 1H); 4.6 (m, 1H); 4.4 (m, 1H); 4.2 (m, 1H); 3.9 (m, 1H); 1.6 (d, 3H); 1.2 (d, 6H).
31P NMR (D2O): δ 5.4及び5.3 ppm, その比が約2:1.
MS (ES-API+) m/z = 526.3. (M+H+)
ネオペンチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物5)
実施例5A:ネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)アラニネート
1H NMR (CDCl3): δ 8.2-7.2 (8H); 5.7 (m, 1H); 4.9 (m, 1H); 4.5-4.1 (5H); 3.7-3.5 (4H); 3.0 (dd, 2H); 1.4-0.9 (18H).
31P (CDCl3): 4.9及び4.2 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 644 (M+).
MS(ES-API+) m/z=642(M+)。
1H NMR(ACN-d3)(一部のプロトンシグナルに関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された): δ 9.7及び9.5 (bs s, 1H); 9.1-7.3 (12H); 6.1及び6.0 (m, 1H); 4.9 (m, 1H); 4.5 (m, 2H); 4.3及び4.2 (m, 2H); 3.9 (m, 1H); 3.7 (m, 2H); 1.4及び1.3 (d, 3H); 0.9及び0.8 (s, 9H).
31P NMR (ACN-d3) (2種ジアステレオマー): 5.8及び5.6 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 602 (M+).
1-(5-((((ベンジルアミノ)(2-(ピバロイルチオ)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物6)
実施例6A:S-(2-(((ベンジルアミノ)(4-ニトロフェノキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)2,2-ジメチルプロパンチオエート
1H NMR (CDCl3) ppm 8.22 (d, 2H), 7.40 -7.30(bm, 7H), 5.33 (bs, 1H), 4.28-4.16 (m, 4 H), 3.85-3.65(m, 1H), 3.25-3.14 (bt, 2H), 1.26 (bs, 3H).
31P (CDCl3) 4.52 ppm(s).
1H NMR (CDCl3) 7.36-7.24 (m, 6H), 7.18-7.14 (m, 1H), 5.87-5.80 (dのd, 1H), 5.51 (m, 2H), 4.84-4.67 (m,3H), 4.55-4.47 (mのd, 1H), 4.26-3.94 (m,8H), 3.11-3.04 (m, 4H), 1.52 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.21 (s, 9H).
31P(CDCl3) ppm, 10.74, 9.97.
MS(ESI+) m/z= 610 (M+H+)
MS(ESI+) m/z=608(M+)。
1H NMR(D2O) ppm: 9.30 (d, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.89 (m, 1H), 7.42-7.17 (m, 5H), 6.13 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.34 (m,1H), 4.20-4.11 (m, 3H), 4.04-3.96 (m,4 H), 3.04 (m,2H).
31P(D2O) 9.68(bs) ppm.
MS(ES-API) m/z= 568(M+)
ベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物7)
実施例7A:ベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(p-トリルオキシ)ホスホリル)アラニネート
1H NMR (ACN-d3): δ 7.9 (bd s, 1H); 7.4 (m, 4H); 7.1 (m, 5H); 5.9 (m, 2H); 5.13 (s, 1H); 5.10 (d, 1H); 4.8 (dd, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.5 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 4.0 (m, 1H); 3.0 (m, 2H); 2.3 (3, 3H); 1.5 (d, 3H); 1.3 (s, 3H); 1.2 (s, 3H).
31P NMR (ACN-d3): 5.1及び5.0 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 628 (M+H+)
1H NMR(ACN-d3)(プロトンシグナルの多くに関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された):δ 9.6及び9.5 (s, 1H); 9.0 (m, 1H); 8.8 (m, 1H); 8.4 (m, 1H); 8.0 (m, 1H); 7.3 (m, 5H); 7.0 (m, 4H); 6.1及び6.0 (d, 1H); 5.1 (s, 2H); 4.7 (q, 1H); 4.3-4.0 (m, 5H); 2.3及び2.2 (s, 3H); 1.4及び1.3 (d, 3H).
31P NMR (ACN-d3): 5.3及び5.2 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 586 (M+).
1-((2R,3R,4S)-5-(((((1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-3-カルバモイルピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物8)
実施例8A:ベンジル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(ナフタレン-1-イルオキシ)ホスホリル)-L-アラニネート
1H NMR (ACN-d3): δ 8.2 (m, 1H); 7.9 (m, 2H); 7.7 (t, 1H); 7.6-7.2 (m, 10H); 7.07 (d, 1H); 5.7 (m, 1H); 5.1 (d, 2H); 4.7 (dd, 2H); 4.4 (m, 0.5H); 4.2 (m, 4H); 4.1 (d, 1H); 3.9 (m, 0.5H); 3.1 (m, 2H); 1.5 (s, 3H); 1.4 (d, 3H); 1.3 (s, 3H).
31P NMR (ACN-d3): -5.8及び-5.3 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 664 (M+).
MS(ES-API+) m/z=662(M+)。
1H NMR(ACN-d3)(プロトンシグナルのいくつか関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された):δ 8.8-7.3 (m, 17H); 6.6 (d, 1H); 6.0及び5.9 (d, 1H); 5.2及び5.1 (s, 2H); 4.9 -4.5 (m, 5H); 1.4及び1.2 (d, 3H).
31P NMR (ACN-d3): 5.5及び5.3 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 622 (M+).
2-エチルブチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物9)
実施例9A:2-エチルブチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート
1H NMR (CDCl3): δ 7.9 (s, 1H); 7.3-7.1 (m, 5H); 5.7 (m, 1H); 4.7-4.0 (7H); 3.1 (d, 2H); 1.5 (d, 3H); 1.4-1.2 (m, 10H); 1.16 (s, 3H); 0.8 (dt, 6H).
31P NMR (CDCl3): 3.5及び3.6 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 608 (M+).
1H NMR(D2O)(プロトンシグナルのいくつか関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された):δ 9.4及び9.3 (s, 1H); 9.2及び9.1 (d, 1H); 9.0及び8.9 (d, 1H); 8.3及び8.2 (t, 1H);7.3 (m, 2H); 7.2 (m, 1H); 7.1 (m, 2H); 6.3及び6.2 (d, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.55 (m, 0.5H); 4.45 (m, 0.5H); 4.33 (m, 0.5H); 4.25 (m, 0.5H); 4.05 (m, 3H); 1.5 (m,1H); 1.4 (d, 3H); 1.3 (m, 4H).
31P NMR (D2O): 5.3及び5.1 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 566 (M+).
ネオペンチル((((3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイル-1λ4-ピリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネートトリフルオロ酢酸塩(化合物10)
実施例10A:ネオペンチル((((3aR,6R,6aR)-6-(3-カルバモイルピリジン-1(4H)-イル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート
1H NMR (CDCl3): δ 8.0及び7.9 (s, 2H); 7.3-7.1 (m, 5H); 6.8及び6.7 (s, 1H); 5.8 (m, 1H); 4.6 (m, 2H); 4.5 (m, 1H); 4.3 (m, 3H); 3.8 (m, 1H); 3.7 (m, 1H); 3.0 (m, 2H); 1.5 (s, 3H); 1.4 (s, 3H); 1.2 d, 3H); 0.9 (9H). (DMF含有 2.9及び2.8 ppm)
31P (CDCl3): 3.6 ppm (bd).
MS (ES-API+) m/z = 593 (M+).
MS(ES-API+) m/z=592(M+)。
1H NMR(ACN-d3)(プロトンシグナルの一部に関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された):δ 9.7及び9.6 (bd s, 1H); 9.2及び9.0 (m, 1H); 8.6 ( m, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.4-7.1 (m, 5H); 6.2及び6.1 (m, 1H); 4.85 (m, 2H); 4.6-3.9 (5H); 3.7 (m, 1H); 1.37及び1.36 (d, 3H); 0.95 (9H).
31P NMR (ACN-d3): 5.4 ppm (bd)
MS (ES-API+) m/z = 552 (M+).
1-((2R,3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(((2-オキシド-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物11)
実施例11A:1-((3aR,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-(((2-オキシド-4-(ピリジン-3-イル)-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.7 (d, 1H); 8.6 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.5 (dd, 1H); 6.1 (d, 1H); 4.9 (d, 1H); 4,7-3.2 (10H); 2.4 (m, 1H); 2.3 (m, 1H); 1.4 (s, 3H); 1.3 (s, 3H).
31P NMR (DMSO-d6): -6.1及び-6.2 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 493 (M+).
1H NMR (D2O): δ 9.3及び9.2 (s, 1H); 9.1 (m, 1H); 8.8 (m, 1H); 8.5 (m, 1H); 8.1 (m, 1H); 7.9 (m, 1H); 7.5 (m, 1H); 6.1及び6.0 (d, 1H); 4.6-4.3 (9H); 2.4-2.2 (2H).
31P NMR (D2O): -4.7及び-4.9 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 452 (M+).
1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1λ4-ピリジン-3-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(化合物12)
実施例12A:1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキシド-1,3,2-ジオキサホスフィナン-2-イル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソール-4-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
1H NMR (CDCl3): δ 8.0 (s, 約2H); 7.5-7.0 (m, 5H); 5.6 (d, 1H); 4.9-4.2 (m, 9H); 3.1 (d, 2H); 2.3 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 1.5 (s, 3H); 1.3 (s, 3H). 残存DMFも存在する.
31P NMR (CDCl3): -4.8及び-5.0 ppm.
MS (ES-API+) m/z = 545 (M+).
MS(ES-API+) m/z=543(M+)
1H NMR(D2O)(プロトンシグナルのいくつか関して、明記した通り、ジアステレオマーが明確に区別された):δ 9.3及び9.2 (s, 1H); 9.1及び9.0 (d, 1H); 8.6 (m, 1H); 8.1 (m, 1H); 7.3 (m, 3H); 6.2及び6.1 (d, 1H); 4.5-3.6 (m, 10H); 2.1 (m, 1H); 1.9 (m, 1H).
31P NMR (D2O): 4.5及び4.9 ppm; 5.9及び6.3 ppm.これらのシグナルは、ラセミジオール及びリンにおいて生成したキラル中心から生じた4つのジアステレオマーに相当する。
((2R,3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイルピリジン-1-イウム-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルイソプロピルリン酸塩(化合物13)
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.42 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.24 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 8.95 (dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26 (dd, 1H , J = 8.1, 6.3 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.59 (五重線, 1H, J = 2.5 Hz), 4.50 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.39 (dd, 1H, J = 5.0, 3.0 Hz), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.26 (ddd, 1H, J = 12.0, 4.5, 2.4 Hz), 4.10 (ddd, 1H, J = 12.0, 5.1, 2.2 Hz), 1.19 (dd, 6H, J = 6.2, 2.3 Hz).
MS (ES-API+) m/z = 377.0 (M+H+).
((2R,3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイルピリジン-1-イウム-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルエチルホスフェート(化合物14)
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.41 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.23 (dd, 1H, J = 6.3, 1.2 Hz), 8.95 (dt, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.1, 6.3 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.60 (五重線, 1H, J = 2.6 Hz), 4.50 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.39 (dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 4.27 (ddd, 1H, J = 12.0, 4.4, 2.4 Hz), 4.11 (ddd, 1H, J = 12.0, 5.2, 2.3 Hz), 3.87 (五重線, 2H, J = 7.2 Hz), 1.19 (td, 3H, J = 7.1, 0.5 Hz).
MS (ES-API+) m/z = 362.9 (M+H+).
((2R,3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイルピリジン-1-イウム-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルプロピルホスフェート(化合物15)
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.42 (m, 1H), 9.23 (m, 1H), 8.95 (dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.1, 6.4 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.60 (五重線, 1H, J = 2.5 Hz), 4.50 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.40 (dd, 1H, J = 5.1, 2.7 Hz), 4.27 (ddd, J = 12.0, 4.4, 2.4 Hz), 4.11 (ddd, 1H, J = 12.0, 5.2, 2.2 Hz), 3.76 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 0.84 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
MS (ES-API+) m/z = 377.0 (M+H+).
((2R,3S,4R,5R)-5-(3-カルバモイルピリジン-1-イウム-1-イル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルメチルホスフェート(化合物16)
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.41 (m, 1H), 9.22 (m, 1H), 8.95 (dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.0, 6.4 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.60 (五重線, 1H, J = 2.6 Hz), 4.50 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.40 (dd, 1H, J = 5.1, 2.8 Hz), 4.27 (ddd, 1H, J = 12.0, 4.4, 2.4 Hz), 4.11 (ddd, 1H, J = 12.0, 5.2, 2.3 Hz), 3.52 (d, 3H, J = 10.8 Hz).
MS (ES-API+) m/z = 349.0 (M+H+).
3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((ジメトキシホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウム酢酸塩(化合物17)
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.38 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.95 (dt, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 8.1, 6.3 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 4.62 (dt, 1H, J = 6.5, 3.2 Hz), 4.55 (ddd, 1H, J = 12.0, 4.9, 2.5 Hz), 4.44 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 4.40 (ddd, 1H, J = 12.0, 5.6, 3.1 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 5.0, 4.1 Hz), 3.77 (d, 3H, J = 5.3 Hz), 3.75 (d, 3H, J = 5.3 Hz), 1.87 (s, 3H).
MS (ES-API+) m/z = 363.0 (M+).
3-カルバモイル-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((ジイソプロポキシホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウム酢酸塩(化合物18)
3-カルバモイル-1-(5-(((ジエトキシホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムクロライド(化合物19)
1H NMR (D2O) δ 9.31(bs, 1H), 9.08(m, 1H), 8.88( 1H, d), 8.21(m, 2H), 6.15(1H,d), 4.55-4.45(2H,m), 4.34-4.25(3H, m), 4.04(4H, m), 1.22-1.13(6H, m)
31P NMR (D2O) δ -2.21
MS(ESI+) m/z= 391(M+)
3-カルバモイル-1-(5-(((ジブトキシホスホリル)オキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムクロリド(化合物20)
1H NMR (D2O) δ ppm 9.37(1H, bs), 9.13(1H, d), 8.95(1H, d), 8.23(1H, m), 6.18(1H, d), 4.56-4.28 (5H, m), 3.99 (4H, q), 1.51 (4H, q), 1.31-1.18 (4H, m), 0.78 (6H, t).
31P (D2O) δ -0.27.
MS(ESI+) m/z= 447.10(M+)
3-カルバモイル-1-(3,4-ジヒドロキシ-5-(((メトキシ(3-(ペンタデシルオキシ)プロポキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物21)
実施例21A:3-(ペンタデシルオキシ)プロパン-1-オール
1H NMR (CDCl3) δ ppm 3.77(2H, t), 3.61(2H, t), 3.42(2H, t), 1.83 (2H, t), 1.562H, m), 1.31-1.25 (24H, m), 0.88(3H, t).
1H NMR (CDCl3) δ 3.78(2H, t), 3.61(2H, t), 3.43(2H, t), 1.83(2H, dt), 1.57(2H, dd), 1.33-1.25(12H, m), 0.88(3H, t).
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.24-8.21(2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 4.30-4.26 (2H, m), 3.90-3.86(3H, m), 3.47(2H, t), 3.36(2H, t), 1.95(2H, td), 1.51(2H, t), 1.27-1.23(24H, m), 0.85(3H, t).
31P NMR (CDCl3) δ -5.38
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.27-8.25(2H, m), 7.41-7.39(2H,m), 4.33-4.29(2H, m), 3.91(3H, dd), 3.50(2H,t), 3.39(2H,m), 2.00-1.97(2H, m), 1.55(2H, t), 1.33-1.27(12H,m), 0.89(3H, t).
MS(ES-API) m/z=418(M+H+)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.05(1H,s), 5.88-5.86(1H, m), 5.61-5.58(1H,m), 4.84-4.78(1H,m), 4.68(1H, ddd), 4.61-4.58(1H, m), 4.22-4.08(4H, m), 3.78-3.73(3H, m), 3.48-3.35(4H, m), 3.09-3.08(1H, m), 1.93-1.89(2H, m), 1.55-1.49(5H, m), 1.34-1.19(27H, m), 0.86(3H,t).
31P NMR(CDCl3) δ -0.36.
MS(ES-API) m/z= 659.3(M+H+)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.10(1H, s), 5.914(1H, d), 5.59-5.581H, m), 4.88-4.82(2H, m), 4.73(1H, m), 4.63(1H,m), 4.26-4.12(5H,m), 3.82-3.78(3H,m), 3.52-3.49(2H,m), 3.41(2H,m), 1.98-1.93(2H,m), 1.58-1.54(5H,m), 1.39-1.28(15H,m), 0.90(3H, t).
MS (ES-API) m/z=575(M+H+)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.86(1H,d), 9.18-9.13(2H, m), 8.19(1H, s), 6.45-6.43(1H,m), 6.24(1H,d), 5.17-5.16(1H, m), 4.91(1H,d), 4.85(1H,dt), 4.12(2H, dd), 3.72(3H, dd), 3.45(2H, m), 3.38(2H,m), 1.90(3H,m), 1.65(3H, bs), 1.55(2H,m), 1.39(3H, bs), 1.25(24H,bs), 0.88(3H, t).
MS(ES-API) m/z=657.5 (M+)
MS(ES_API) m/z=573(M+)
1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.93((1H,bs), 9.42(1H, bs), 9.09(1H, bd), 9.00(1H, bs), 8.16(1H, m), 6.55(1H, bs), 6.35(bs), 4.64(1H, bs), 4.48(2H, bs), 4.37(2H, bs), 4.23-4.14(2H, m), 3.78(3H, dd), 3.51(2H, dt), 3.41(2H,td), 1.95(2H,td), 1.56(2H, t), 1.32(25H, m), 0.905(3H,t).
31P NMR (CDCl3) δ 0.26(bs).
MS(ES-API) m/z= 617(M+)
3-カルバモイル-1-(3,4-ジヒドロキシ-5-(((メトキシ(3-(ノニルオキシ)プロポキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩(化合物22)
1H NMR (D2O) δ ppm 9.39(1H, bs), 9.17-9.15(1H, m), 8.98(1H, dd), 8.27(1H, t), 6.24-6.23(1H, m), 4.58-4.4.57(1H, m), 4.51-4.46(1H, m), 4.42-4.36(2H, m), 4.32-4.29(1H, m), 4.13(2H, q), 3.74(3H, dd), 3.49-3.45(2H m), 3.39-3.30(2H,m), 1.89(2H,td ), 1.48-1.47(2H,m), 1.21(12H,bs), 0.80(3H,t).
31P NMR (D2O) δ 0.15(d).
MS(ES-API) m/z= 533(M+)
NAD+のレベルを決定するための生物学的アッセイ
本明細書において開示されている化合物は、インビボでNMNのプロドラッグとして作用することができるので、肝臓及び骨格筋におけるNAD+レベルを上昇させる能力を測定することにより、それらの生物活性を評価した。これらの組織は代謝性疾患の処置に関連しているので、薬力学検討のために選択した。一般に、C57/BL6マウスを16時間から絶食させ、次に、PBS緩衝液中の開示化合物500mg/mlの経口用量を強制経口投与により投与した。ある場合、この用量は、250mg/kgとしたか、又は代わりのビヒクル:エタノール/PBS/PEG400(10/30/60)とした。投与後、投与後の予め設定した時間点において、マウスを犠牲にした(一般に、4、8及び24時間)。肝臓及び骨格組織を除去し、瞬間凍結した。ある期間、凍結保管した後、組織ホモジネートを調製した。NAD+レベルは、LC/MS法を使用して定量した。
化合物及びPBSの混合物(pH7)を、投与の約1時間前に製剤化し、投与を完了するまで撹拌を維持した。残った製剤化試験物質を廃棄するまで-20±5℃で保管した。体重に適した年齢の、投与開始時において、約25gのナイーブな雄のC57/BL6マウスを、用量あたり6匹の動物の投与群に割り当てた。投与処置は、単回強制経口投与(PO)により行った。各動物の投与体積(5mL/kg)は、投与の朝に採取した最も近接の体重測定値に基づいた。動物を投与前の少なくとも16時間、絶食させて、投与の少なくとも4時間後に食物を戻した。
1. すべての管に5x(組織重量*5)mLの0.1M ZnSO4を加える。
2. すべての管に5x(組織重量*5)mLのメタノールを加える。
3. 完全な液体になるまで、各試料をホモジナイズする。
4. 各試料をボルテックスする。
1. 氷上で、標準品の一定分量20μL、対照となるブランク、及びマトリックスブランクを96ウェルプレートに入れる。
2. 試料ウェルに一定分量20μLの試料を入れる。
3. ブランク80:20のメタノール:水100μLをブランクに加える以外、各ウェルに80:20のメタノール:水中のIS100μLを加える。
4. プレートにカバーをして、試料をボルテックスする。3300rpmで10分間、遠心分離する。
5. 80μLの上澄み液を清浄な96-ウェルプレートに移す。
6. すべてのウェルにLC-MS用の水80μLを加える。
7. カバーをして、ボルテックスする。
LC条件:
LC:Shimadzu UPLC
オートサンプラー:Shimadzu SIL-30AC
分析カラム:Chromolith C18 RP-e 3.0x100mm
流速:0.8mL/分及び1.4mL/分の様々な流速
移動相:A:dH2O B:50:50のMeOH:ACN中の1.0%ギ酸
ニードルのすすぎ:dH2O
注入体積:2.0μL
LCグラジエントプログラム:3.00分間の全稼働時間で、移動相Bを0%から98%まで、1.0分間のグラジエントを利用した。
機器:AB Sciex QTRAP6500
走査:多重反応モニタリング(MRM)
分割:Q1ユニット/Q3ユニット
走査パラメータ:
分析物 MRMトランジッション(m/z) イオン化モード
アルプラゾラム(IS) 309.100/281.1001Da ESI+
NAD 664.000/427.900Da ESI+
1.式I:
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
2.式I:
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
3.化合物が、
4.式II:
R1'は、独立して、水素、又はC1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルから選択されるアルキルであり、
R1"は、--OR'又は--N(R1')2であり、
(b)R2は、水素、C1〜10アルキル又はC(O)CR3aR3bNHR1であり、nは2〜4であるか、又は R3a又はR3b、及びR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(c)R3a及びR3bは、
(i)水素、C1〜10アルキル、シクロアルキル、--(CH2)c(NR3')2、C1〜6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、--(CH2)eCOR3"、アリール及びアリールC1〜3アルキルから独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基により場合により置換されているか、又は
(ii)R3a及びR3bはどちらも、C1〜6アルキルであるか、又は
(iii)R3aとR3bは一緒になって、(CH2)fとなり、その結果、スピロ環を形成するか、又は
(iv)R3aは、水素であり、R3bとR2は、一緒になって隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nとなるか、又は
(v)R3bは、水素であり、R3aとR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環を形成する(CH2)nとなるか、又は
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであるか、又は
(vii)R3aは、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、
cは、1〜6であり、
dは0〜2であり、
eは、0〜3であり、
fは、2〜5であり、
nは、2〜4であり、
(d)R4は、水素;低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ又はハロゲンにより場合により置換されているC1〜10アルキル;C1〜10ハロアルキル;C3〜10シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキル;アミノアシル;アリール;ヘテロアリール;置換アリール;又は置換ヘテロアリールである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
5.R1が、場合により置換されているフェニル又はナフチルである、上記4に記載の化合物。
6.R1'が、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル及びC1〜6アルキルから選択される、上記4又は5に記載の化合物。
7.化合物が、
8.式III:
(i)Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(ii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(iii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(iV)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであるか、又は
(v)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであるか、又は (vi)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(vii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、
R6はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
9.
10.Rcがそれぞれ、Hであり、Rdがそれぞれ、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、上記7又は8に記載の化合物。
11.Rcがそれぞれ、Hであり、Rdがそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルである、上記8から10のいずれかに記載の化合物。
12.R6がそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルである、上記8から11のいずれかに記載の化合物。
13.式III:
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
W1又はW2の他方は、
(i)Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(ii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(iii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(iv)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであるか、又は
(v)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであるか、又は (vi)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(vii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、
R6はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
14.R5が、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、上記13に記載の化合物。
15.R5が非置換フェニルである、上記13又は14に記載の化合物。
16.R5がピリジルである、上記13又は14に記載の化合物。
17.Rc又はRdの一方がHであり、Rc又はRdの他方が、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、上記13から16のいずれかに記載の化合物。
18.Rc又はRdの一方がHであり、Rc又はRdの他方が、(C1〜C8)アルキルである、上記13から17のいずれかに記載の化合物。
19.R5が、非置換フェニルであり、Rc又はRdの一方がHであり、Rc又はRdの他方が、メチルである、上記13から18のいずれかに記載の化合物。
20.R6が、(C1〜C8)アルキルである、上記13から19のいずれかに記載の化合物。
21.R5が、非置換フェニルであり、R6が、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである、上記13に記載の化合物。
22.式III:
R21はそれぞれ独立して、H又は(C1〜C8)アルキルであり、
R22はそれぞれ独立して、H、R21、R23又はR24であり、R24はそれぞれ、独立して0〜3つのR23により置換されており、
R23はそれぞれ独立して、R23a、R23b、R23c又はR23dであるが、但し、R23がヘテロ原子に結合している場合、R23は、R23c又はR23dであり、
R23aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、--CN、--N3又は--NO2であり、
R23bはそれぞれ独立して、Y21であり、
R23cはそれぞれ独立して、--R2x、--OR2x、--N(R2x)(R2x)、--SR2x、--S(O)R2x;--S(O)2R2x、--S(O)(OR2x)、--S(O)2(OR2x)、--OC(=Y21)R2x、--OC(=Y21)OR2x、--OC(=Y21)(N(R2x)(R2x));--SC(=Y21)R2x;--SC(=Y21)OR2x、--SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、--N(R2x)C(=Y21)R2x、--N(R2x)C(=Y21)OR2x、又は--N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
R23dはそれぞれ独立して、--C(=Y21)R2x、--C(=Y21)OR2x又は--C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
R2xはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は2つのR2xは、それらの両方が結合している窒素若しくは酸素と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成し、前記複素環式環の任意の1個の炭素原子は、場合により--O--、--S--又は--NR21--により置きかえられることができ、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個以上の非末端炭素原子は、--O--、--S--又は--NR21--により場合により置きかえられていてもよく、
R24はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり、
R25はそれぞれ独立して、R24であり、R24はそれぞれ、0〜3つのR23基により置換されており、
R25aはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンであり、前記(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンの任意の1つは、0〜3つのR23基により置換されており、
W23はそれぞれ独立して、W24又はW25であり、
W24はそれぞれ独立して、R25、--C(=Y21)R25、--C(=Y21)W25、--SO2R25又は--SO2W25であり、
W25はそれぞれ独立して、炭素環又は複素環であり、W25は、0〜3つのR22基により独立して置換されており、
Y21はそれぞれ独立して、O又はSである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
23.式III:
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態。
24.R5が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びブチルから選択される、23の化合物。
25.R5の1つが、O-であり、R5の他方が、C2、C3又はC5〜C8-アルキルである、23の化合物。
26.化合物が、
27.上記1から26のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、安定剤若しくは賦形剤を含む組成物。
28.NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式I:
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
29.化合物が、式I:
30.化合物が、
31.NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式II:
(a)R1は、水素、n-アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、アリールは、以下に限定されないが、フェニル又はナフチルを含み、フェニル又はナフチルは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1〜6ハロアルキル、--N(R1')2、C1〜6アシルアミノ、--NHSO2C1〜6アルキル、--SO2N(R1')2、COR1"及び--SO2C1〜6アルキルのうちの少なくとも1つにより場合により置換されており、
R1'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、
R1"は、--OR'又は--N(R1')2であり、
(b)R2は、水素、C1〜10アルキル又は--C(O)CR3aR3bNHR1であり、nは2〜4であるか、又は
R3a、R3b及びR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成する(CH2)nであり、
(c)R3a及びR3bは、
(i)水素、C1〜10アルキル、シクロアルキル、--(CH2)c(NR3')2、C1〜6ヒドロキシアルキル、--CH2SH、--(CH2)2S(O)dMe、--(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、--(CH2)eCOR3"、アリール及びアリールC1〜3アルキルから独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基により場合により置換されているか、又は
(ii)R3a及びR3bはどちらも、C1〜6アルキルであるか、又は
(iii)R3aとR3bは一緒になって、(CH2)fとなり、その結果、スピロ環を形成するか、又は
(iv)R3aは、水素であり、R3bとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(v)R3bは、水素であり、R3aとR2は、一緒になって(CH2)nとなり、その結果、隣接するN原子及びC原子を含む環式環を形成するか、又は
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'--OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであるか、又は
(viii)R3aは、CH3、--CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、--CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、--CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又は低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、R3'は、独立して、水素又はアルキルであり、アルキルは、以下に限定されないが、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル又はC1〜6アルキルを含み、R3"は、--OR'又は--N(R3')2)であり、 cは、1〜6であり、
dは0〜2であり、
eは、0〜3であり、
fは、2〜5であり、
nは、2〜4であり、
(d)R4は、水素;低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)-アミノ又はハロゲンにより場合により置換されているC1〜10アルキル;C1〜10ハロアルキル;C3〜10シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキル;アミノアシル;フェニルなどのアリール;又はピリジニルなどのヘテロアリール;置換アリール;又は置換ヘテロアリールである)によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
32.化合物が、
33.NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式III:
(i)Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(ii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(iii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(iv)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであるか、又は
(v)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであるか、又は (vi)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(vii)Rcはそれぞれ、Hであり、Rdはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、
R6はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである)
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
34.NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式III:
によって表される構造を有する化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
35.NAD+生合成に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式III:
R21はそれぞれ独立して、H又は(C1〜C8)アルキルであり、
R22はそれぞれ独立して、H、R21、R23又はR24であり、R24はそれぞれ、独立して0〜3つのR23により置換されており、
R23はそれぞれ独立して、R23a、R23b、R23c又はR23dであるが、但し、R23がヘテロ原子に結合している場合、R23は、R23c又はR23dであり、
R23aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、--CN、--N3又は--NO2であり、
R23bはそれぞれ独立して、Y21であり、
R23cはそれぞれ独立して、--R2x、--OR2x、--N(R2x)(R2x)、--SR2x、--S(O)R2x;--S(O)2R2x、--S(O)(OR2x)、--S(O)2(OR2x)、--OC(=Y21)R2x、--OC(=Y21)OR2x、--OC(=Y21)(N(R2x)(R2x));--SC(=Y21)R2x;--SC(=Y21)OR2x、--SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、--N(R2x)C(=Y21)R2x、--N(R2x)C(=Y21)OR2x、又は--N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
R23dはそれぞれ独立して、--C(=Y21)R2x、--C(=Y21)OR2x又は--C(=Y21)(N(R2x)(R2x))であり、
R2xはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、アリール、ヘテロアリールであるか、又は2つのR2xは、それらの両方が結合している窒素若しくは酸素と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成し、前記複素環式環の任意の1個の炭素原子は、場合により--O--、--S--又は--NR21--により置きかえられることができ、前記(C1〜C8)アルキルのそれぞれの1個以上の非末端炭素原子は、--O--、--S--又は--NR21--により場合により置きかえられていてもよく、
R24はそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり、
R25はそれぞれ独立して、R24であり、R24はそれぞれ、0〜3つのR23基により置換されており、
R25aはそれぞれ独立して、(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンであり、前記(C1〜C8)アルキレン、(C2〜C8)アルケニレン又は(C2〜C8)アルキニレンの任意の1つは、0〜3つのR23基により置換されており、
W23はそれぞれ独立して、W24又はW25であり、
W24はそれぞれ独立して、R25、--C(=Y21)R25、--C(=Y21)W25、--SO2R25又は--SO2W25であり、
W25はそれぞれ独立して、炭素環又は複素環であり、W25は、0〜3つのR22基により独立して置換されており、
Y21はそれぞれ独立して、O又はSである)
によって表される化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
36.化合物が、
37.NAD+生合成に関連する疾患又は状態が、神経変性疾患、異常な血中グルコース濃度の調節、薬物毒性又は放射線曝露により損傷を受けたDNAの修復、細胞寿命の延長、細胞老化、心血管疾患及び状態、概日リズム障害、ミトコンドリア疾患、ミトコンドリア代謝の上昇、並びに網膜疾患及び障害から選択される、上記28から36のいずれかに記載の方法。
38.神経変性疾患又は状態が、網膜神経変性、軸索変性、本態性振戦、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、運動失調症、緊張病、てんかん、神経遮断薬悪性症候群、舞踏病、大脳皮質基底核変性症、ジストニア、精神遅滞、神経有棘赤血球症、ペリツェウス-メルツバッハー病、進行性核上麻痺、線条体黒質変性症、虚血性脳卒中、脊髄症、外傷性脳損傷及び無酸素症から選択される、上記37に記載の方法。
39.異常な血中グルコースの濃度の調節が、既に決定されているレベルに比べて、血中グルコースの濃度の上昇、低下又はその維持のいずれかを含む、上記37に記載の方法。
40.疾患又は状態が、I型糖尿病、II型糖尿病、低血糖、高血糖、耐糖能異常、空腹時血糖異常、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)/非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、脳虚血誘発性低血糖、低血糖性脳傷害、高インスリン症及びペラグラから選択される、上記39に記載の方法。
41.薬物又は放射毒性が、医薬品、薬物の乱用、照射、UV光及びX線光から選択される1つ以上の毒素に関連している、上記37に記載の方法。
42.DNA損傷が、スーパーオキシド、過酸化物、及びヒドロキシルラジカルから選択される、反応性酸素種の生成により起こる、上記37に記載の方法。
43.細胞寿命の延長が、細胞の増殖能力の延長、細胞の加齢の減速、細胞の生存の促進、細胞における細胞老化の遅延、カロリー制限の効果の模倣、細胞のストレスへの耐性の上昇、創傷の治癒及び閉鎖の増強、又は細胞のアポトーシスの防止の1つ以上である、上記37に記載の方法。
44.細胞が、対象における血液、又は血清若しくは生物的成長培地を含むex vivoでの細胞培養物中に存在する、上記43に記載の方法。
45.細胞が、対象における組織又は器官中に存在している、上記43に記載の方法。
46.細胞が、移植若しくは細胞療法用の組織又は器官に存在しており、
移植が、固体組織移植片、自家移植片、同種移植片、同系移植片、異種移植片及び臓器移植から選択され、
細胞療法において使用される細胞が、幹細胞又は骨髄細胞である、
上記43に記載の方法。
47.化合物が、対象への投与/埋め込み前に、投与/埋め込みと同時に、及び/又は投与/埋め込み後に投与される、上記46に記載の方法。
48.細胞の寿命の延長が、進行中の皮膚じわ、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、光線性角化症、角化障害、表皮水疱症、天疱瘡、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑、多形紅斑、結節性紅斑、太陽又は他の光源により引き起こされる損傷、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬及び皮膚がんから選択される、疾患、障害又は状態の処置を含む、上記37に記載の方法。
49.細胞の寿命の延長が、1度、2度又は3度の火傷、熱性火傷、化学性火傷及び電気性火傷から選択される火傷の処置を含む、上記48に記載の方法。
50.疾患又は状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、AIDS、劇症肝炎、クロイツフェルト-ヤコブ病、網膜色素変性、小脳変性、脊髄形成異常、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中、アルコール性肝炎、B型肝炎、肝炎、骨関節炎、アテローム性動脈硬化、脱毛、扁平苔癬、皮膚萎縮、白内障及び移植片拒絶から選択される、上記37に記載の方法。
51.心血管疾患又は状態が、心筋症、心筋炎、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物誘発性心筋症、虚血性心筋症及び高血圧性心疾患;大動脈、冠動脈、頸動脈、脳血管動脈、腎臓動脈、回腸動脈、大腿部動脈及び膝窩動脈から選択される主要血管の内皮障害及びアテローム障害;及び網膜の細動脈、糸球体細動脈、神経の脈管、心細動脈及び眼の毛細血管床、腎臓、心臓、並びに中枢神経系及び末梢神経系から選択される血管における血小板凝集から選択される、上記37に記載の方法。
52.概日リズム障害が、摂食周期と絶食周期の不適切な循環又はタイミング、高血糖、低血糖又は糖尿病;不眠症、睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群、睡眠/覚醒周期の不一致、又はナルコレプシーから選択される睡眠障害、又は過剰眠気に罹患している個体における覚醒状態の改善から選択される、上記37に記載の方法。
53.ミトコンドリア疾患及びミトコンドリア代謝の上昇の処置が、SIRT3の活性レベルを上昇させることを含む、上記37に記載の方法。
54.SIRT3の活性レベルの上昇が、カロリーの制限又は運動の模倣、ミトコンドリア生合成の上昇、細胞のグルコース取り込みへの感作、脂肪酸酸化の上昇、反応性酸素種の減少、及び遺伝毒性ストレスの間の細胞生存の促進から選択される1つ以上の効果を有する、上記53に記載の方法。
55.SIRT3の活性レベルの上昇が、平滑筋、腸及び消化管の筋、骨格筋及び心筋から選択される筋肉の代謝活性化を上昇させる、並びに/又は悪質液及び筋消耗を処置する、並びに耐久性及び強度を上昇させる、上記54に記載の方法。
56.疾患又は状態が、ミトコンドリア疾患、代謝性障害、神経学的障害、筋障害、心血管疾患、肥満、インスリン抵抗性、糖尿病、内皮障害、糖尿病関連状態又は障害、及びメタボリックシンドロームから選択される、上記37に記載の方法。
57.ミトコンドリア疾患が、慢性進行性外眼筋麻痺、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、フクハラ症候群、レーバー病、Leigh脳症及びピアソン病から選択される、上記37に記載の方法。
58.網膜疾患又は障害が、加齢黄斑変性、網膜色素変性、桿体及び錐体ジストロフィズム、レーバー先天性黒内障、光受容体の変性、網膜構造の異常及び視力喪失から選択される、上記37に記載の方法。
Claims (42)
- 式III:
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
W1 及びW2の他方は、
(i)Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(ii)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(iii)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(iv)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであるか、又は
(v)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキルであるか、又は
(vi)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(vii)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、
R6は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである)
によって表される化合物、又はその塩。 - Rc 及びRdの一方がHであり、Rc 及びRdの他方が、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- Rc 及びRdの一方がHであり、Rc 及びRdの他方が、(C1〜C8)アルキルである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- Rcが、Hであり、Rdが、(C1〜C8)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- R5が、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- R5がフェニル又はピリジルである、請求項6に記載の化合物又はその塩。
- R5が、非置換フェニルであり、R6が、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- R5が、非置換フェニルであり、Rc 及びRdの一方がHであり、Rc 及びRdの他方が、メチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- R6が、(C1〜C8)アルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 式III:
(i)Rc及びRdはそれぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(ii)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、又は
(iii)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(iv)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであるか、又は
(v)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキルであるか、又は
(vi)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはSであるか、又は
(vii)Rcは、Hであり、Rdは、(C1〜C8)アルキルであり、前記Rc及びRdが結合している炭素のキラリティーはRであり、
R6は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである)
によって表される化合物又はその塩。 - Rcが、Hであり、Rdが、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項11又は12に記載の化合物又はその塩。
- Rdが、(C1〜C8)アルキルである、請求項13に記載の化合物又はその塩。
- Rc 及びRdの一方がHであり、Rc 及びRdの他方が、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル、(C4〜C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1〜C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1〜C8)アルキル、(C6〜C20)アリール、(C2〜C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、請求項11又は12に記載の化合物又はその塩。
- Rc 及びRdの一方がHであり、Rc 及びRdの他方が、(C1〜C8)アルキルである、請求項15に記載の化合物又はその塩。
- Rc 及びRdの一方がHであり、Rc 及びRdの他方が、メチルである、請求項16に記載の化合物又はその塩。
- R6が、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C8)カルボシクリル又は(C4〜C8)カルボシクリルアルキルである、請求項11から17のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- R6が、(C1〜C8)アルキルである、請求項11から18のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 式II:
R1'は、独立して、水素、又はC1〜20アルキル、C1〜10アルキル及びC1〜6アルキルから選択されるアルキルであり、
R1"は、-OR 1' 又は-N(R1')2であり、
(b)R2は、水素、C1〜10アルキル又はC(O)CR3aR3bNHR1であり、又は
R2及びR3a若しくはR3bのいずれかは、一緒になって、介在するN原子及びC原子を含む環を形成する(CH2)n(nは2〜4である)であり、
(c)R3a及びR3bは、
(i)水素、C1〜10アルキル、シクロアルキル、-(CH2)c N(R 3' ) 2、C1〜6ヒドロキシアルキル、-CH2SH、-(CH2)2S(O)dMe、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-インドール-3-イル)メチル、(1H-イミダゾール-4-イル)メチル、-(CH2)eCOR3"、アリール及びアリールC1〜3アルキルから独立して選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1〜10アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択される基により場合により置換されているか、又は
(ii)R3a及びR3bはどちらも、C1〜6アルキルであるか、又は
(iii)R3aとR3bは一緒になって、(CH2)fとなり、その結果、スピロ環を形成するか、又は
(iv)R3aは、水素であり、R3bとR2は、一緒になって隣接するN原子及びC原子を含む環を形成する(CH2)nとなるか、又は
(v)R3bは、水素であり、R3aとR2は、一緒になって、隣接するN原子及びC原子を含む環を形成する(CH2)nとなるか、又は
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又はC3〜6シクロアルキルであるか、又は
(vii)R3aは、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2-インドール-3-イル、-CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2-イミダゾール-4-イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'-OH)-Ph)、CH2SH、又はC3〜6シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、
R 3' は、独立して、水素、又はC 1〜20 アルキル、C 1〜10 アルキル及びC 1〜6 アルキルから選択されるアルキルであり、R 3" は、-OR 3' 又は-N(R 3' ) 2 であり、
cは、1〜6であり、
dは0〜2であり、
eは、0〜3であり、
fは、2〜5であり、
nは、2〜4であり、
(d)R4は、水素;C1〜6アルキル、アルコキシ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ又はハロゲンにより場合により置換されているC1〜10アルキル;C1〜10ハロアルキル;C3〜10シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキル;アミノアシル;アリール;ヘテロアリール;置換アリール;又は置換ヘテロアリールである)
によって表される化合物又はその塩。 - R1が、場合により置換されているフェニル又はナフチルである、請求項20に記載の化合物又はその塩。
- R1'が、C1〜20アルキル、C1〜10アルキル及びC1〜6アルキルから選択される、請求項20に記載の化合物又はその塩。
- 塩が、酢酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ハロゲン化物イオン、トリフルオロ酢酸イオン、ギ酸イオン、OH-、H2PO4 -、HPO4 2-、HSO4 -、SO4 2-、NO3 -、HCO3 -及びCO3 2-から選択されるアニオンにより形成される、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物、又はその塩。
- 請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、安定剤若しくは賦形剤を含む組成物。
- 神経変性疾患、異常な血中グルコース濃度の調節、薬物毒性又は放射毒性により損傷を受けたDNAの修復、心血管疾患及び状態、概日リズム障害、ミトコンドリア疾患、網膜疾患及び障害、皮膚じわ、太陽又は他の光源により引き起こされる損傷、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、光線性角化症、角化障害、表皮水疱症、天疱瘡、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑、多形紅斑、結節性紅斑、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬及び皮膚がんから選択される疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
- 薬物又は放射毒性が、医薬品、薬物の乱用、照射、UV光及びX線光から選択される1つ以上の毒素に関連している、請求項29に記載の使用。
- DNA損傷が、スーパーオキシド、過酸化物、及びヒドロキシルラジカルから選択される、反応性酸素種の生成により起こる、請求項29に記載の使用。
- 心血管疾患又は状態が、心筋症;心筋炎;特発性心筋症;代謝性心筋症;アルコール性心筋症;薬物誘発性心筋症;虚血性心筋症;高血圧性心疾患;大動脈、冠動脈、頸動脈、脳血管動脈、腎臓動脈、回腸動脈、大腿部動脈及び膝窩動脈から選択される主要血管のアテローム障害;並びに、網膜の細動脈、糸球体細動脈、神経の脈管、心細動脈、並びに眼、腎臓、心臓及び中枢神経系及び末梢神経系の毛細血管床から選択される管における血小板凝集から選択される、請求項29に記載の使用。
- ミトコンドリア疾患が、慢性進行性外眼筋麻痺、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、フクハラ症候群、レーバー病、Leigh脳症及びピアソン病から選択される、請求項29に記載の使用。
- 網膜疾患又は障害が、加齢黄斑変性、網膜色素変性、桿体及び錐体ジストロフィズム、レーバー先天性黒内障、光受容体の変性、網膜構造の異常及び視力喪失から選択される、請求項29に記載の使用。
- 1度、2度又は3度の火傷、熱性火傷、化学性火傷及び電気性火傷から選択される火傷の治療のための医薬の製造における、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
- 神経変性疾患、異常な血中グルコース濃度の調節、薬物毒性又は放射毒性により損傷を受けたDNAの修復、心血管疾患及び状態、概日リズム障害、ミトコンドリア疾患、網膜疾患及び障害、皮膚じわ、太陽又は他の光源により引き起こされる損傷、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、光線性角化症、角化障害、表皮水疱症、天疱瘡、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑、多形紅斑、結節性紅斑、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬及び皮膚がんから選択される疾患又は障害の治療における使用のための、請求項28に記載の組成物。
- 薬物又は放射毒性が、医薬品、薬物の乱用、照射、UV光及びX線光から選択される1つ以上の毒素に関連している、請求項36に記載の組成物。
- DNA損傷が、スーパーオキシド、過酸化物、及びヒドロキシルラジカルから選択される、反応性酸素種の生成により起こる、請求項36に記載の組成物。
- 心血管疾患又は状態が、心筋症;心筋炎;特発性心筋症;代謝性心筋症;アルコール性心筋症;薬物誘発性心筋症;虚血性心筋症;高血圧性心疾患;大動脈、冠動脈、頸動脈、脳血管動脈、腎臓動脈、回腸動脈、大腿部動脈及び膝窩動脈から選択される主要血管のアテローム障害;並びに、網膜の細動脈、糸球体細動脈、神経の脈管、心細動脈、並びに眼、腎臓、心臓及び中枢神経系及び末梢神経系の毛細血管床から選択される管における血小板凝集から選択される、請求項36に記載の組成物。
- ミトコンドリア疾患が、慢性進行性外眼筋麻痺、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、フクハラ症候群、レーバー病、Leigh脳症及びピアソン病から選択される、請求項36に記載の組成物。
- 網膜疾患又は障害が、加齢黄斑変性、網膜色素変性、桿体及び錐体ジストロフィズム、レーバー先天性黒内障、光受容体の変性、網膜構造の異常及び視力喪失から選択される、請求項36に記載の組成物。
- 1度、2度又は3度の火傷、熱性火傷、化学性火傷及び電気性火傷から選択される火傷の治療における使用のための、請求項28に記載の組成物。
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