BR112018002168B1 - Composto, ou um estereoisômero ou sal do mesmo, uso do composto e composição que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

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Abstract

derivados de mononucleotídeo de nicotinamida e seus usos. a invenção refere-se a composições de derivados de mononucleotídeo de nicotinamida e seus métodos de uso. a invenção da mesma forma refere-se a métodos de preparação de derivados de mononucleotídeo de nicotinamida. a invenção refere-se a composições farmacêuticas e suplementos nutricionais contendo um derivado de mononucleotídeo de nicotinamida. a invenção refere-se a métodos de uso de derivados de mononucleotídeo de nicotinamida que promovem o aumento dos níveis intracelulares de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (nad+) em células e tecidos para o tratamento de doenças e melhora da so-brevivência de células e tecidos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. número serial 62/201.447, depositado em 5 de Agosto de 2015, que está por este meio incorporado por referência aqui em sua totalidade.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[002] Dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) e seus compostos derivados são conhecidos como coenzimas essenciais em reações de redox celulares em todos os organismos vivos. Várias linhas de evidência da mesma forma mostraram que NAD participa em várias vias de sinalização importantes em células mamíferas, incluindo poli(ADP-ribosil)ação no reparo do DNA (Menissier de Murcia et al., EMBO J., (2003) 22, 2255-2263), mono- ADP-ribosilação na resposta imune e sinalização acoplada à proteína G (Corda e Di Girolamo, EMBO J., (2003) 22, 1953-8), e a síntese de ADP- ribose cíclica e fosfato de dinucleotídeo de nicotinato adenina (NAADP) na sinalização de cálcio intracelular (Lee, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., (2001) 41, 317-345). Recentemente, foi mostrado que NAD e seus derivados desempenham um papel importante na regulação transcricional (Lin e Gua- rente, Curr. Opin. Cell. Biol., (2003) 15, 241-246). Em particular, a descoberta de atividade de desacetilase dependente de NAD de Sir2 (por exemplo, Imai et al., Nature, (2000) 403, 795-800; Landry et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000) 278, 685-690; Smith et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2000) 97, 6658-6663) chamou a atenção para este novo papel de NAD.
[003] A família Sir2 de proteínas consome NAD para esta atividade de desacetilase e regula a transcrição desacetilando-se as histonas e vários outros reguladores de transcrição. Devido a este requisito absoluto para o NAD, foi proposto que as proteínas Sir2 funcionem como sensores de energia que convertem o estado energético das células para o status regulatório transcricional (Imai et al., Nature, (2000) 403, 795-800; Imai et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., (2000) 65, 297-302). Proteínas Sir2 produzem nicotinamida e O-acetil-ADP-ribose além dos substratos de proteínas desacetilados em sua reação de desacetilação (Moazed, Curr. Opin. Cell. Biol., (2001)13, 232-238; Denu, Trends Biochem. Sci., (2003) 28, 41-48; veja da mesma forma FIG. 1), e nicotinamida é eventualmente reciclada na bios- síntese de NAD. Ao contrário de outras reações bioquímicas dependentes de NAD, a atividade de desacetilase dependente de NAD da família Sir2 de proteínas geralmente é altamente conservada de bactérias a mamíferos (Frye, Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000) 273, 793-798), sugerindo que a conexão entre as proteínas NAD e Sir2 seja antiga e fundamental. Nos mamíferos, o ortólogo de Sir2, Sirt1/Sir2α, demonstrou regular o metabolismo em resposta à disponibilidade de nutrientes (Bordone e Guarente, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., (2005) 6, 298-305). Nos adipócitos, Sirt1 desencadeia a lipólise e promove a mobilização de ácidos graxos livres pela repressão de PPAR-gama, um receptor nuclear que promove a adipogênese (Picard et al., Nature, (2004) 429, 771-776). Nos hepatócitos, Sirt1 regula as vias glicone- ogênicas e glicolíticas em resposta ao jejum ao interagir e desacetilar o PGC-1α, um regulador transcricional chave da produção de glicose no fígado (Rodgers et al., Nature, (2005) 434, 113-118). Além disso, Sirt1 promove a secreção de insulina em células beta pancreáticas em resposta à alta glicose em parte pela repressão da expressão de Ucp2 e pelo aumento dos níveis de ATP celular (Moynihan et al., Cell Metab., (2005) 2, 105-117). Embora seja pouco conhecido sobre a regulação da biossíntese de NAD em mamíferos, a biossíntese de NAD pode desempenhar um papel na regulação das respostas metabólicas, alterando-se a atividade de certas enzimas dependentes de NAD, tal como Sirt1, em uma variedade de órgãos e/ou tecidos.
[004] As vias de biossíntese de NAD foram caracterizadas em procariotas usando-se Escherichia coli e Salmonella typhimurium (Penfound e Foster, Biosynthesis and recycling of NAD, in Escherichia coli and Salmonella: Cellular and Molecular Biology, p. 721-730, ed. Neidhardt, F. C., 1996, ASM Press: Washington, D.C.) e recentemente em levedura (Lin e Guarente, Curr. Opin. Cell. Biol., (2003) 15, 241-246; Denu, Trends Biochem. Sci., (2003) 28, 41-48). Em procariotas e eucariotas inferiores, NAD é sintetizado pela via de novo por meio do ácido quinolínico e pela via salvage por meio do ácido nicotínico (Penfound e Foster, id.). Na levedura, a via de novo começa com triptofano, que é convertido em mononucleotídeo de ácido nicotí- nico (NaMN) através de seis etapas enzimáticas e uma reação de não enzi- mática (Lin e Guarente, Curr. Opin. Cell. Biol., (2003) 15, 241-246). Dois ge- nos, BNA1 e QPT1, foram caracterizados nesta via na levedura. Na etapa da síntese de NaMN, a via de novo converge com a via salvage. A via salvage começa com a ruptura de NAD em nicotinamida e O-acetil-ADP-ribose, que é principalmente catalisada pelas proteínas Sir2 em leveduras. Nicotinamida é em seguida desamidada para ácido nicotínico por uma nicotinamidase codificada pelo gene PNC1. Ácido nicotínico fosforribosiltransferase (Npt), codificada pelo gene NPT1, converte o ácido nicotínico em NaMN, que é eventualmente convertido em NAD através das reações sequenciais de nicotinami- da/mononucleotídeo de ácido nicotínico adenililtransferase (codificadas por NMA1 e/ou NMA2) e NAD sintetase (codificada por QNS1).
[005] Muitos aspectos do comportamento e da fisiologia dos mamíferos são coordenados através de redes interligadas de osciladores centrais e periféricos de 24 horas que sincronizam os ciclos de armazenamento e utilização de combustível para manter a homeostasia do organismo. Em camundongos, a ruptura circadiana foi associada a transtornos metabólicos (F. W. Turek et al., Science 308, 1043 (2005); R. D. Rudic et al., PLoS Biol. 2, e377 (2004)), enquanto inversamente, a dieta rica em gordura altera igual-mente os ritmos comportamentais e moleculares (A. Kohsaka et al., Cell Metab. 6, 414 (2007); M. Barnea, Z. Madar, O. Froy, Endocrinology 150, 161 (2009)). O mecanismo subjacente do relógio do mamífero consiste em uma alça de realimentação de transcrição-translação em que CLOCK e BMAL1 ativam a transcrição de Cryptochrome (Cry1 e 2) e Período (Per 1, 2 e 3), levando a repressão subsequente de CLOCK: BMAL1 por proteínas CRY e PER (J. S. Takahashi, H. K. Hong, C. H. Ko, E. L. McDearmon, Nat. Rev. Genet. 9, 764 (2008)). Uma alça de realimentação adicional envolve a regulação transcricional de Bmall por RORQ e REV-ERBQ (N. Preitner et al., Cell 110, 251 (2002); T. K. Sato et al., Neuron 43, 527 (2004)). Estudos anterio- res da mesma forma implicaram um papel para NAD+ celular na regulação da atividade de CLOCK e NPAS2 (J. Rutter, M. Reick, L. C. Wu, S. L. McKnight, Science 293, 510 (2001)), uma observação consistente com a descoberta recente de que a proteína dependente de NAD+, desacetilase SIRT1, modula a atividade do complexo de clock (Y. Nakahata et al., Cell 134, 329 (2008); G. Asher et al., Cell 134, 317 (2008)).
[006] Patente US 8.106.184 descreve os métodos de fabricação e uso de composições de nicotinil ribosídeo.
[007] Pedido US 11/396.359 descreve os análogos de nicotinamida ribosídeo e seus usos.
[008] Pedido US 11/053.185 descreve métodos e composições para modular a vida útil das células eucarióticas e procarióticas e proteger as células contra certos estresses, incluindo a modulação do fluxo da via salvage de NAD+ na célula.
[009] Permanece uma necessidade quanto a composições melhoradas e métodos de uso de tais composições para intervenção e/ou manipulação farmacológica da via de NAD em células e tecidos de mamíferos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] A invenção refere-se a composições de derivados de mononucleotídeo de nicotinamida e seus métodos de uso. Em algumas modalidades, a invenção refere-se a métodos para a preparação de derivados de mononucleotídeos de nicotinamida. Em algumas modalidades, a invenção refere-se a composições farmacêuticas e suplementos nutricionais contendo um ou mais derivado(s) de mononucleotídeo de nicotinamida. Em outras modalidades, a invenção refere-se a métodos de uso de derivados de mononucleotídeos de nicotinamida que promovem o aumento dos níveis intracelulares de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+) em células e tecidos para o tratamento de doenças e melhoria da sobrevivência de células e tecidos.
DESCRIÇÃO DETAILHADA DA INVENÇÃO
[0011] As vantagens da presente invenção incluem, sem limitação, compostos e composições de derivados de mononucleotídeos de nico- tinamida e os seus métodos de utilização. Em algumas modalidades, a in- venção refere-se a métodos para a preparação de derivados de mononucle- otídeos de nicotinamida. Em algumas modalidades, a invenção refere-se a composições farmacêuticas e suplementos nutricionais contendo um ou mais derivado(s) de mononucleotídeos de nicotinamida. Em outras modalidades, a invenção refere-se a métodos de uso de derivados de mononucleo- tídeos de nicotinamida que promovem o aumento dos níveis intracelulares de dinucleotídeos de nicotinamida adenina (NAD+) em células e tecidos para o tratamento de doenças e melhoria da sobrevivência de células e tecidos.
Compostos, Composições e Métodos de Tratamento
[0012] Fornecidos aqui são compostos, e seus estereoisôme- ros, sais, hidratos, solvatos, e formas cristalinas dos mesmos, em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula II:
[0013] em que
[0014] (a) R1 é hidrogênio; n-alquila; alquila ramificada; cicloal- quila; ou arila, que inclui, porém, não está limitado a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos um dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, C1-6 haloalquila, --N(R1')2, C1-6 acilamino, --NHSO2C1-6 alquila, --SO2N(R1')2, COR1'', e --SO2C1-6 alquila;
[0015] R1' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, porém, não está limitado a, C1-20 alquila, C1-10 alquila, ou C1-6 alquila; e
[0016] R1'' é --OR' ou --N(R1')2;
[0017] (b) R2 é hidrogênio; C1-10 alquila; ou --C(O)CR3aR3bNHR1, onde n é 2 a 4; ou
[0018] R3a; R3b e R2 juntamente são (CH2)n formando um anel cíclico que inclui os átomos de N e C adjacentes;
[0019] (c) R3a e R3b são
[0020] independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, cicloalquila,
[0021] --(CH2)c(NR3')2, C1-6 hidroxialquila, --CH2SH, -- (CH2)2S(O)dMe, --(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4- il)metila, --(CH2)eCOR3'', arila e aril C1-3 alquila, os referidos grupos arila são opcionalmente substituídos com um grupo selecionado a partir de hidroxila, C1-10 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano; ou
[0022] R3a e R3b são ambos C1-6 alquila; ou
[0023] R3a e R3b juntamente são (CH2)f de modo a formar um anel espiro; ou
[0024] R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntamente são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos de N e C adjacentes; ou
[0025] R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntamente são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos de N e C adjacentes; ou
[0026] R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, --CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, --CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'--OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou
[0027] R3a é CH3, --CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, --CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -- CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'- OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H, onde R3' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, porém, não está limitado a, C1-20 alquila, C1-10 alquila, ou C1-6 alquila, e R3'' é --OR' ou --N(R3')2);
[0028] c é de 1 a 6,
[0029] d é de 0 a 2,
[0030] e é de 0 a 3,
[0031] f é de 2 a 5,
[0032] n é de 2 a 4, e
[0033] (d) R4 é hidrogênio; C1-10 alquila opcionalmente substitu- ída com a alquila inferior, alcóxi, di(alquila inferior)-amino, ou halogênio; C1-10 haloalquila; C3-10 cicloalquila; cicloalquil alquila; ciclo-heteroalquila; aminoaci- la; arila, tal como fenila; ou heteroarila, tal como, piridinila; arila substituída; ou heteroarila substituída.
[0034] Em certas modalidades, fornecidos aqui são compostos de fórmula II, e estereoisômeros, sais, e formas cristalinas dos mesmos.
[0035] Fornecidos aqui são compostos, e seus estereoisôme- ros, sais, hidratos, solvatos, e formas cristalinas dos mesmos, em que o composto é selecionado a partir de
[0036] Fornecidos aqui são composições para o tratamento e/ou profilaxia de quaisquer das doenças descritas aqui, compreendendo um meio farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de um excipiente, carreador, diluente, e meio equivalente, e um composto, ou um estereoisô- mero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula II:
[0037] em que
[0038] (a) R1 é hidrogênio; n-alquila; alquila ramificada; cicloal- quila; ou arila, que inclui, porém, não está limitado a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos um dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, C1-6 haloalquila, --N(R1')2, C1-6 acilamino, --NHSO2C1-6 alquila, --SO2N(R1')2, COR1'', e --SO2C1-6 alquila;
[0039] R1' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, porém, não está limitado a, C1-20 alquila, C1-10 alquila, ou C1-6 alquila; e
[0040] R1'' é --OR' ou --N(R1')2;
[0041] (b) R2 é hidrogênio; C1-10 alquila; ou --C(O)CR3aR3bNHR1, onde n é 2 a 4; ou
[0042] R3a; R3b e R2 juntamente são (CH2)n formando um anel cíclico que inclui os átomos de N e C adjacentes;
[0043] (c) R3a e R3b são
[0044] independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, cicloalquila,
[0045] --(CH2)c(NR3')2, C1-6 hidroxialquila, --CH2SH, -- (CH2)2S(O)dMe, --(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4- il)metila, --(CH2)eCOR3'', arila e aril C1-3 alquila, os referidos grupos arila são opcionalmente substituídos com um grupo selecionado a partir de hidroxila, C1-10 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano; ou
[0046] R3a e R3b são ambos C1-6 alquila; ou
[0047] R3a e R3b juntamente são (CH2)f de modo a formar um anel espiro; ou
[0048] R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntamente são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos de N e C adjacentes; ou
[0049] R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntamente são (CH2)n de modo a formar um anel cíclico que inclui os átomos de N e C adjacentes; ou
[0050] R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, --CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, --CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'--OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou
[0051] R3a é CH3, --CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, --CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -- CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'- OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H, onde R3' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, porém, não está limitado a, C1-20 alquila, C1-10 alquila, ou C1-6 alquila, e R3'' é --OR' ou --N(R3')2);
[0052] c é de 1 a 6,
[0053] d é de 0 a 2,
[0054] e é de 0 a 3,
[0055] f é de 2 a 5,
[0056] n é de 2 a 4, e
[0057] (d) R4 é hidrogênio; C1-10 alquila opcionalmente substitu ída com a alquila inferior, alcóxi, di(alquila inferior)-amino, ou halogênio; C1-10 haloalquila; C3-10 cicloalquila; cicloalquil alquila; ciclo-heteroalquila; aminoaci- la; arila, tal como fenila; ou heteroarila, tal como, piridinila; arila substituída; ou heteroarila substituída.
[0058] Fornecidos aqui são os métodos de tratar uma doença ou transtorno associado com a biossínte de NAD+, compreende administrar um composto, ou um estereoisômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo; em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula II:
[0059] em que
[0060] (a) R1 é hidrogênio, n-alquila; alquila ramificada; cicloal- quila; ou arila, que inclui, porém, não está limitado a, fenila ou naftila, onde fenila ou naftila é opcionalmente substituída com pelo menos um dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, C1-6 haloalquila, --N(R1')2, C1-6 acilamino, --NHSO2C1-6 alquila, --SO2N(R1')2, COR1'', e --SO2C1-6 alquila;
[0061] R1' é independentemente hidrogênio ou alquila, que inclui, porém, não está limitado a, C1-20 alquila, C1-10 alquila, ou C1-6 alquila, e
[0062] R1'' é --OR' ou --N(R1')2;
[0063] (b) R2 é hidrogênio, C1-10 alquila; ou C(O)CR3aR3bNHR1, onde n é 2 a 4; ou
[0064] R3a ou R3b e R2 juntamente são (CH2)n formando um anel cíclico que inclui os átomos de N e C adjacentes;
[0065] (c) R3a e R3b são
[0066] independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, cicloalquila, --(CH2)c(NR3')2, C1-6 hidroxialquila, --CH2SH, -- (CH2)2S(O)dMe, --(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4- il)metila, (CH2)eCOR3'', arila e aril C1-3 alquila, os referidos grupos arila opcionalmente substituídos com um grupo selecionado a partir de hidroxila, C1-10 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, nitro e ciano;
[0067] R3a e R3b são ambos C1-6 alquila;
[0068] R3a e R3b juntamente são (CH2)f de modo a formar um anel espiro;
[0069] R3a é hidrogênio e R3b e R2 juntamente são (CH2)n for mando um anel cíclico que inclui os átomos de N e C adjacentes;
[0070] R3b é hidrogênio e R3a e R2 juntamente são (CH2)n for mando um anel cíclico que inclui os átomos de N e C adjacentes, e onde R3' é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquil e R3'' é --OR' ou --N(R3')2);
[0071] R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'--OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior; ou
[0072] R3a é CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'- OH)-Ph), CH2SH, ou cicloalquila inferior e R3b é H; e
[0073] c é de 1 a 6,
[0074] d é de 0 a 2,
[0075] e é de 0 a 3,
[0076] f é de 2 a 5,
[0077] n é de 2 a 4, e
[0078] (d) R4 é hidrogênio, C1-10 alquila, C1-10 alquila opcional mente substituída com alquila inferior, alcóxi, di(alquila inferior)-amino, ou halogênio, C1-10 haloalquila, C3-10 cicloalquila, cicloalquil alquila, ciclo- heteroalquila, aminoacila, arila, tal como fenila, heteroarila, tal como, piridini- la, arila substituída, ou heteroarila substituída.
[0079] Fornecidos aqui são métodos de tratamento como descrito acima e aqui, em que o composto é selecionado a partir de
[0080] Fornecidos aqui são compostos, e seus estereoisôme- ros, sais, hidratos, solvatos, e formas cristalinas dos mesmos, em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula III:
[0081] em que cada W1 e W2 é independentemente
[0082] (i) cada Rc e Rd é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4- C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6- C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila; ou
[0083] (ii) cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1- C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4- C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6- C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila; ou
[0084] (iii) cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1- C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4- C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6- C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S; ou
[0085] (iv) cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1- C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4- C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6- C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R; ou
[0086] (v) cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1- C8)alquila; ou
[0087] (vi) cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1- C8)alquila em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S; ou
[0088] cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1- C8)alquila em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R; e
[0089] cada R6 é independentemente (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila ou (C4-C8)carbociclilalquila.
[0090] Em certas modalidades de Fórmula III, cada
[0091] compreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[0092] Em algumas modalidades de Fórmula III, cada W1 e W2 é independentemente
[0093] e cada R6 é independentemente (C1-C8)alquila.
[0094] Em certas modalidades, cada Rc e Rd é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3- C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1- C8)alquila, (C6-C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila. Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6-C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila. Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3- C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1- C8)alquila, (C6-C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila, em que a quira- lidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4- C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6- C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R. Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1-C8)alquila. Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1-C8)alquila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é independentemente (C1- C8)alquila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R.
[0095] Em certas modalidades, cada
[0096] compreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[0097] Em algumas modalidades de Fórmula III, cada W1 e W2 é independentemente
[0098] e cada R6 é independentemente (C1-C8)alquila.
[0099] Em certas modalidades, cada R6 é independentemente alquila secundária. Em certas modalidades, cada R6 é 2-propila. Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é metila. Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é metila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é metila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R.
[00100] Em certas modalidades, cada
[00101] compreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[00102] Em algumas modalidades de Fórmula III, um dentre W1 ou W2 é OR5 e o outro dentre W1 ou W2 é
[00103] Em certas modalidades, R5 é (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6-C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila. Em certas modalidades, R5 é (C1-C8)alquila. Em certas modalidades, R5 é (C6-C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila. Em certas modalidades, R5 é (C6-C20)arila. Em certas modalidades, R5 é fenila.
[00104] Em certas modalidades, cada
[00105] compreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[00106] Em algumas modalidades de Fórmula III, um dentre W1 ou W2 é OR5 e o outro dentre W1 ou W2 é
[00107] em que R5 é fenila não substituída.
[00108] Em certas modalidades, cada Rc e Rd é independente- mente H, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3- C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1- C8)alquila, (C6-C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4- C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6- C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6-C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é independentemente (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2- C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6-C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é (C1-C8)alquila. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é (C1-C8)alquila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é (C1-C8)alquila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R. Em certas modalidades, a quiralidade no fósforo é S. Em certas modalidades, a quiralidade no fósforo é R.
[00109] Em certas modalidades, cadacompreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[00110] Em algumas modalidades de Fórmula III, um dentre W1 ou W2 é OR5 e o outro dentre W ou W2 é
[00111] em que um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila.
[00112] Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila, em que a quiralidade do carbono ao qual os re- feridos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R. Em certas modalidades, R5 é feni- la.
[00113] Em certas modalidades, cada
[00114] compreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[00115] Em algumas modalidades de Fórmula III, um dentre W1 ou W2 é OR5 e o outro dentre W1 ou W2 é
[00116] em que R5 é fenila não substituída, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila.
[00117] Em certas modalidades, a quiralidade no fósforo é R. Em certas modalidades, a quiralidade no fósforo é S. Em certas modalidades, a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S e a quiralidade no fósforo é S. Em certas modalidades, a quirali- dade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S e a quiralidade no fósforo é R. Em certas modalidades, a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R. Em certas modalidades, a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R e a quiralidade no fósforo é S. Em certas modalidades, a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R e a quiralidade no fósforo é R.
[00118] Em certas modalidades, cada
[00119] compreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[00120] Em algumas modalidades de Fórmula III, um dentre W1 ou W2 é OR5 e o outro dentre W1 ou W2 é
[00121] em que R5 é fenila não substituída e R6 é (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, ou (C4- C8)carbociclilalquila.
[00122] Em certas modalidades, R6 é (C1-C8)alquila. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é (C1- C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4- C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6- C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1-C8)alquila, (C6-C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3- C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, aril(C1-C8)alquila, heterociclil(C1- C8)alquila, (C6-C20)arila, (C2-C20)heterociclila ou heteroarila, em que a quira- lidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é (C1- C8)alquila. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é (C1-C8)alquila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é (C1-C8)alquila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R. Em certas modalidades, a qui- ralidade no fósforo é S. Em certas modalidades, a quiralidade no fósforo é R.
[00123] Em certas modalidades, cada
[00124] compreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[00125] Em algumas modalidades de Fórmula III, um dentre W1 ou W2 é OR5 e o outro dentre W1 ou W2 é
[00126] em que um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila e R6 é (C1-C8)alquila.
[00127] Em certas modalidades, R6 é alquila secundária. Em certas modalidades, R6 é 2-propila. Em certas modalidades, a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R. Em certas modalidades, R5 é fenila.
[00128] Em certas modalidades, cada
[00129] compreende um éster de α-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[00130] Em algumas modalidades de Fórmula III, um dentre W1 ou W2 é OR5 e o outro dentre W1 ou W2 é
[00131] em que R5 é fenila não substituída, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila e R6 é (C1-C8)alquila.
[00132] Em certas modalidades, R6 é alquila secundária. Em certas modalidades, R6 é 2-propila. Em certas modalidades, a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R.
[00133] Em certas modalidades, cada
[00134] compreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[00135] Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é metila. Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é metila, em que a quiralida- de do carbono ao qual cada referido Rc e Rd é ligado é S. Em certas modalidades, cada Rc é H e cada Rd é metila, em que a quiralidade do carbono ao qual cada referido Rc e Rd é ligado é R. Em certas modalidades, R5 é fenila.
[00136] Em certas modalidades, cada R6 é independentemente (C1-C8)alquila. Em certas modalidades, cada R6 é independentemente alquila secundária. Em certas modalidades, cada W1 e W2 é independentemente
[00137] Em algumas modalidades, um dentre W1 ou W2 é OR5 e o outro dentre W1 ou W2 é
[00138] Em algumas modalidades, cada
[00139] compreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[00140] Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R. Em certas modalidades, R5 é fenila. Em certas modalidades, a quiralidade no fósforo é S. Em certas modalidades, a quiralidade no fósforo é R.
[00141] Em certas modalidades, cada
[00142] compreende um éster de α-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[00143] Em certas modalidades, R6 é (C1-C8)alquila. Em certas modalidades, R6 é alquila secundária. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S. Em certas modalidades, um dentre Rc ou Rd é H e o outro dentre Rc ou Rd é metila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R. Em certas modalidades, R5 é fenila. Em certas modalidades, a quiralidade no fósfo- ro é S. Em certas modalidades, a quiralidade no fósforo é R.
[00144] Em certas modalidades, cada
[00145] compreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
[00146] Fornecidos aqui são compostos, e seus estereoisôme- ros, sais, hidratos, solvatos, e formas cristalinas dos mesmos, em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula III:
[00147] em que W1 e W2 são cada qual independentemente O- ou OR5, e R5 é hidrogênio ou alquila; contanto que quando W1 for O-, e W2 for OR5, em seguida R5 não seja hidrogênio, metila ou butila.
[00148] Em certas modalidades, R5 é (C1-C8)alquila. Em certas modalidades, R5 é selecionado a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, e butila. Em certas modalidades, um R5 é hidrogênio e o outro R5 é metila. Em certas modalidades, um R5 é hidrogênio e o outro R5 é metila. Em certas modalidades, um R5 é O- e o outro R5 é C2, C3, ou C5-C8-alquila. Em certas modalidades, ambos R5 são (C1-C8)alquila.
[00149] Fornecidos aqui são compostos, e seus estereoisôme- ros, sais, hidratos, solvatos, e formas cristalinas dos mesmos, em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula III:
[00150] em que W1 e W2 são independentemente selecionados a partir dos substituintes na Tabela 1. A síntese e descrições gerais dos subs- tituintes representativos podem ser encontradas, por exemplo, na Patente US 8.318.682, incorporada aqui por referência em sua totalidade. As variáveis na Tabela 1 (por exemplo, W23, R21, etc.) pertencem apenas à Tabela 1, a menos que outra maneira indicada.
[00151] As variáveis usadas na Tabela 1 têm as seguintes definições:
[00152] cada R21 é independentemente H ou (C1-C8)alquila;
[00153] cada R22 é independentemente H, R21, R23 ou R24, em que cada R24 é independentemente substituído com 0 a 3 R23;
[00154] cada R23 é independentemente R23a, R23b, R23c ou R23d, contanto que quando R23 for ligado a um heteroátomo, em seguida R23 seja R23c ou R23d;
[00155] cada R23a é independentemente F, Cl, Br, I, --CN, --N3 ou --NO2;
[00156] cada R23b é independentemente Y21;
[00157] cada R23c é independentemente --R2x, --OR2x, -- N(R2x)(R2x), --SR2x, --S(O)R2x; --S(O)2R2x, --S(O)(OR2x), --S(O)2(OR2x), -- OC(=Y21)R2x, --OC(=Y21)OR2x, --OC(=Y21)(N(R2x)(R2x)); --SC(=Y21)R2x; -- SC(=Y21)OR2x, --SC(=Y21)(N(R2x)(R2x)), --N(R2x)C(=Y21)R2x, -- N(R2x)C(=Y21)OR2x, ou --N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x));
[00158] cada R23d é independentemente --C(=Y21)R2x; -- C(=Y21)OR2x ou --C(=Y21)(N(R2x)(R2x));
[00159] cada R2x é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, arila, heteroarila; ou dois R2x juntamente com um nitrogênio ou oxigênio ao qual eles são ambos ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer átomo de carbono do referido anel heterocíclico pode opcionalmente ser substituído com --O--, --S-- ou --NR21--; e em que um ou mais do(s) átomos(s) de carbono não termi- nal(ais) de cada referida (C1-C8)alquila pode(m) ser opcionalmente substituí- do(s) com --O--, --S-- ou --NR21--;
[00160] cada R24 é independentemente (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, ou (C2-C8)alquinila;
[00161] cada R25 é independentemente R24, em que cada R24 é substituído com 0 a 3 grupos R23;
[00162] cada R25a é independentemente (C1-C8)alquileno, (C2- C8)alquenileno, ou (C2-C8)alquinileno, qualquer um de cujos referidos (C1- C8)alquileno, (C2-C8)alquenileno, ou (C2-C8)alquinileno é substituído com 0-3 grupos R23;
[00163] cada W23 é independentemente W24 ou W25;
[00164] cada W24 é independentemente R25, --C(=Y21)R25, -- C(=Y21)W25, --SO2R25, ou --SO2W25;
[00165] cada W25 é independentemente carbociclo ou heterociclo em que W25 é independentemente substituído com 0 a 3 grupos R22; e
[00166] cada Y21 é independentemente O ou S. Tabela 1. Substituintes de W1 e W2
[00167] Em certas modalidades, fornecidos aqui são compostos de fórmula III, e seus estereoisômeros, sais, e formas cristalinas dos mesmos.
[00168] Fornecidos aqui são métodos de tratar uma doença ou transtorno associado com a biossínte de NAD+, compreendendo administrar um composto, ou seu estereoisômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo; em que o composto é representado pela fórmula III:
[00169] em que W1 e W2 são independentemente selecionados a partir dos substituintes na Tabela 2.
[00170] Fornecidos aqui são métodos de tratamento compreendendo administrar um composto, ou um estereoisômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, em que o composto é
[00171] Fornecidos aqui são compostos, e seus estereoisôme- ros, sais, hidratos, solvatos, ou formas cristalinas dos mesmos, em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula I:
[00172] em que V é selecionado a partir de hidrogênio, fenila e heteroarila monocíclica, em que (i) cada referida heteroarila monocíclica contém cinco ou seis átomos no anel dos quais 1 ou 2 átomos no anel são hete- roátomos selecionados a partir de N, S, e O, e o restante dos átomos no anel é carbono, e (ii) cada referida fenila ou heteroarila monocíclica é não substituída ou é substituída por um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, trifluorometila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, e ciano.
[00173] Em certas modalidades, fornecidos aqui são compostos de fórmula I, e seus estereoisômeros, sais, ou formas cristalinas dos mesmos.
[00174] Fornecidos aqui são compostos, e seus estereoisôme- ros, sais, hidratos, solvatos, ou formas cristalinas dos mesmos, em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula I:
[00175] em que V é selecionado a partir dos substituintes na Tabela 2. A Síntese e descrições gerais dos substituintes representativos podem ser encontradas, por exemplo, na Patente US 8.063.025, incorporada aqui por referência em sua totalidade. Tabela 2. Substituintes de V
[00176] Em outras modalidades, o composto é selecionado a partir de:
[00177] Fornecidos aqui são composições para o tratamento e/ou profilaxia de quaisquer das doenças descritas aqui, as referidas composições compreendendo um meio farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de um excipiente, carreador, diluente, e meio equivalente e um composto, ou um estereoisômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula I:
[00178] em que V é selecionado a partir de hidrogênio, fenila e heteroarila monocíclica, em que (i) cada referida heteroarila monocíclica contém cinco ou seis átomos no anel dos quais 1 ou 2 átomos no anel são hete- roátomos selecionados a partir de N, S, e O, e o restante dos átomos no anel é carbono, e (ii) cada referida fenila ou heteroarila monocíclica é não substituída ou é substituída por um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, trifluorometila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, e ciano.
[00179] Fornecidos aqui são composições para o tratamento e/ou profilaxia de quaisquer das doenças descritas aqui, as referidas composições compreendendo um meio farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de um excipiente, carreador, diluente, e meio equivalente e um com- posto, ou um estereoisômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula I:
[00180] em que V é selecionado a partir dos substituintes na Tabela 2.
[00181] Fornecidos aqui são métodos de tratar uma doença ou transtorno associado com a biossínte de NAD+, compreendendo administrar um composto, ou um estereoisômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo; em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula I:
[00182] em que V é selecionado a partir de hidrogênio, fenila e heteroarila monocíclica, em que (i) cada referida heteroarila monocíclica contém cinco ou seis átomos no anel dos quais 1 ou 2 átomos no anel são hete- roátomos selecionados a partir de N, S, e O, e o restante dos átomos no anel é carbono, e (ii) cada referida fenila ou heteroarila monocíclica é não substituída ou é substituída por um ou dois grupo(s) selecionado(s) a partir de halogênio, trifluorometila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, e ciano.
[00183] Fornecidos aqui são métodos de tratamento em um indivíduo em necessidade dos mesmos, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, ou um estereoisômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, ao indivíduo; em que o composto tem uma estrutura representada pela fórmula I:
[00184] em que V é selecionado a partir dos substituintes na Tabela 2.
[00185] Fornecidos aqui é um composto, seu estereoisômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, em que o composto é selecionado a partir de
[00186] Fornecido aqui é um composto, ou um estereoisômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, em que o composto é selecionado a partir dos Compostos 1, 2, 11, e 12. Da mesma forma fornecido aqui é um composto, ou um estereoisômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, em que o composto é selecionado a partir dos Compostos 3, 17, 18, 19, 20, 21, e 22. Da mesma forma fornecido aqui é um composto, ou um estereoisômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, em que o composto é selecionado a partir dos Compostos 4, 5, 6, 7, 8, 9, e 10. Da mesma forma fornecido aqui é um composto, ou um estereoi- sômero, sal, hidrato, solvato, ou forma cristalina do mesmo, em que o composto é selecionado a partir dos Compostos 13, 14, e 15.
[00187] Em algumas modalidades, os compostos descritos são na forma de um cátion de pirídio carregado positivamente, que pode formar um sal com qualquer ânion adequado. O ânion pode alterar à medida que o composto é isolado ou transferido em meios com diferentes espécies aniôni- cas. Por exemplo, um composto descrito pode ser na forma de um sal de pirídio que é um sal farmaceuticamente aceitável como aqui descrito. Em certas modalidades, o composto de pirídio é isolado como um sal com um ânion selecionado a partir de acetato, triflato, haleto, trifluoroacetato ou for- miato. Em outras modalidades, se o composto descrito estiver em contato com um meio, por exemplo, meio aquoso, o ânion pode ser selecionado a partir de, por exemplo, OH-, H2PO4-, HPO42-HSO4-, SO42-, NO3- HCO3-, e CO32-.
[00188] Esquemas sinteticos para preparar os compostos de Fórmula I, Fórmula II e Fórmula III podem ser encontrados, por exemplo, nas seguintes referências aqui incorporadas por referência em sua totalidade. O ribosídeo de nicotinamida e os intermediários de ribosídeo de nicotinamida com funcionalidades protegidas e grupos de saída bem estabelecidos que podem ser usados na síntese dos compostos da presente invenção são descritos, por exemplo, Milburn et al. (US2006/0229265) bem como Sauve et al (US 8.106.184). Esquemas sintéticos e caracterização de intermediários necessários para os compostos de Fórmula I podem ser encontrados, por exemplo, em Heckler et al. (Patente US 8.063.025); Heckler et al. (Pedido US 12/745.419); Butler et al. (Patente US 8.318.682); Cho et al. (Patente US 8.415.308); Ross et al (Pedido US 13/732.725); e Ross et al (Pedido US 13/076.842). Grupos protetores e/ou grupos de saída úteis para a síntese dos compostos da presente invenção podem ser encontrados, por exemplo, em Ross et al. (Pedido US 13/076.842).
Definições
[00189] A menos que de outra maneira declarado, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o significado geralmente entendido por uma pessoa versada na técnica da presente descrição. As seguintes referências fornecem alguém de experiência com uma definição geral de muitos termos usados nesta descrição: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); e Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Quando aqui usado, os seguintes termos têm os significados atribuídos a eles abaixo, a menos que especi-ficado de outra forma.
[00190] Nesta descrição, "compreende", "compreendendo", "contendo" e "tendo" e similares pode ter o significado atribuído a eles na lei de Patentes Norte-Americanas e pode significar "inclui", "incluindo", e similares; "consistindo essencialmente em" ou "consiste essencialmente" do mesmo modo, o significado atribuído na lei de Patentes Norte-Americanas e o termo é aberto, permitindo a presença de mais do que o que está relacionado contanto que as características básicas ou inovadoras daquilo que está relacio- nado não sejam alteradas pela presença de mais do que o que está relacionado, porém, exclui as modalidades da técnica anterior.
[00191] Faixas fornecidas aqui são entendidas como uma abreviatura para todos os valores dentro da faixa. Por exemplo, entende-se que uma faixa de 1 a 50 inclui qualquer número, combinação de números ou subfaixa do grupo consistindo em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, ou 50.
[00192] A frase "um" ou "uma" entidade quando aqui usado refere-se a uma ou mais daquela entidade; por exemplo, um composto refere-se a um ou mais composto(s) ou pelo menos um composto. Como tal, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais ", e "pelo menos um" podem ser usados alternadamente aqui.
[00193] A menos que especificamente indicado ou obvio a partir do contexto, o termo "cerca" é entendido como dentro de uma faixa de tolerância normal na técnica, por exemplo, dentro de 2 desvios padrões da média. Cerca de pode ser entendido como dentro de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, ou 0,01% do valor declarado. A menos que de outra maneira claro a partir do contexto, todos os valores numéricos fornecidos aqui são modificados pelo termo.
[00194] Os termos "opcional" ou "opcionalmente" quando aqui usado significa que um evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, porém, não precisa ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não. Por exemplo, "ligação opcional" significa que a ligação pode não estar presente, e que a descrição inclui ligações simples, duplas ou triplas.
[00195] O termo "P*" significa que o átomo de fósforo é QUiral e que ele tem uma designação de Cahn-Ingold-Prelog correspondente de "R" ou "S" que tem seus significados comuns aceitos.
[00196] O termo "purificado," como aqui descrito, refere-se à pureza de um dado composto. Por exemplo, um composto é "purificado" quando o dado composto é um composto principal da composição, isto é, pelo menos cerca de 50% em p/p puro. Desse modo, "purificado" abrange pelo menos cerca de 50% em p/p de pureza, pelo menos cerca de 60% em p/p de pureza, pelo menos cerca de 70% de pureza, pelo menos cerca de 80% de pureza, pelo menos cerca de 85% de pureza, pelo menos cerca de 90% de pureza, pelo menos cerca de 92% de pureza, pelo menos cerca de 94% de pureza, pelo menos cerca de 96% de pureza, pelo menos cerca de 97% de pureza, pelo menos cerca de 98% de pureza, pelo menos cerca de 99% de pureza, pelo menos cerca de 99,5% de pureza, e pelo menos cerca de 99,9% de pureza, em que "substancialmente puro" abrange pelo menos cerca de 97% de pureza, pelo menos cerca de 98% de pureza, pelo menos cerca de 99% de pureza, pelo menos cerca de 99,5% de pureza, e pelo menos cerca de 99,9% de pureza.
[00197] O termo "metabólito", como aqui descrito, refere-se a um composto produzido in vivo após a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00198] O termo "substancialmente anidroso" significa que uma substância contém no máximo 10% em peso de água, preferivelmente no máximo 1% em peso de água, mais preferivelmente no máximo 0,5% em peso de água, e ainda mais preferivelmente no máximo 0,1% em peso de água.
[00199] Um solvente ou antissolvente (quando usado nas reações, cristalização, etc. ou treliça e/ou solventes absorvidos) inclui pelo menos um dentre um C1 a C8 álcool, um C2 a C8 éter, uma C3 a C7 cetona, um C3 a C7 éster, um C1 a C2 clorocarbono, uma C2 a C7 nitrila, um solvente heterogêneo, um C5 a C12 hidrocarboneto saturado, e um C6 a C12 hidrocarbo- neto aromático.
[00200] O termo C1 a C8 álcool refere-se a um álcool de cadeia reta/ramificada e/ou cíclico/acíclico tendo tal número de carbonos. O C1 a C8 álcool inclui, porém, não está limitado a, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, hexanol, e ciclo-hexanol.
[00201] O termo C2 a C8 éter refere-se ao éter de cadeia re- ta/ramificada e/ou cíclico/acíclico tendo tal número de carbonos. O C2 a C8 éter inclui, porém, não está limitado a, dimetil éter, dietil éter, di-isopropil éter, di-n-butil éter, metil-t-butil éter (MTBE), tetra-hidrofurano, e dioxano.
[00202] O termo C3 a C7 cetona refere-se à cetona de cadeia re- ta/ramificada e/ou cíclico/acíclico tendo tal número de carbonos. A C3 a C7 cetona inclui, porém, não está limitado à, acetona, metil etil cetona, propa- nona, butanona, metil isobutil cetona, metil butil cetona, e ciclo-hexanona.
[00203] O termo C3 a C7 éster refere-se ao éster de cadeia re- ta/ramificada e/ou cíclico/acíclico tendo tal número de carbonos. O C3 a C7 éster inclui, porém, não está limitado a, acetato de etila, acetato de propila, acetato de n-butila, etc.
[00204] O termo C1 a C2 clorocarbono refere-se ao clorocarbono tendo tal número de carbonos. O C1 a C2 clorocarbono inclui, porém, não está limitado a, clorofórmio, cloreto de metileno (DCM), tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, e tetracloroetano.
[00205] Uma C2 a C7 nitrila refere-se à nitrila tendo tal número de carbonos. A C2 a C7 nitrila inclui, porém, não está limitada à, acetonitrila, propionitrila, etc.
[00206] O solvente heterogêneo refere-se ao solvente geralmente empregado na química orgânica, que inclui, porém, não está limitado a, dietileno glicol, diglima (dimetil éter de dietileno glicol), 1,2-dimetóxi-etano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etileno glicol, glicerina, hexametilfosfora- mida, hexametilfósforo triame, N-metil-2-pirrolidinona, nitrometano, piridina, trietil amina, e ácido acético.
[00207] O termo C5 a C12 saturated hidrocarbon refere-se ao hi- drocarboneto de cadeia reta/ramificada e/ou cíclico/acíclico. O C5 a C12 hi- drocarboneto saturado inclui, porém, não está limitado a, n-pentano, éter de petróleo (ligroína), n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano, e ciclo-heptano.
[00208] O termo C6 a C12 aromático refere-se aos hidrocarbone- tos substituídos e não substituídos tendo um grupo fenila como sua cadeia principal. Hidrocarbonetos preferidos incluem benzeno, xileno, tolueno, clo- robenzeno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, xilenos, com tolueno sendo mais preferido.
[00209] O termo "halo" ou "halogênio" quando aqui usado, inclui cloro, bromo, iodo e flúor.
[00210] O termo "grupo de bloqueio" refere-se ao grupo químico que exibe as seguintes características. O "grupo" é derivado de um "composto protetor." Os grupos que são seletivos para hidroxilas primárias sobre as hidroxilas secundárias que podem ser colocadas em condições consistentes com a estabilidade do fosforamidato (pH 2-8) e transmitir no produto resultante propriedades físicas substancialmente diferentes, permitindo uma separação mais fácil do produto do grupo 3'-fosforamidato-5'-novo do composto desejado não reagido. O grupo deve reagir seletivamente com bom rendimento para dar um substrato protegido que seja estável às reações projetadas (veja, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999). Exemplos de grupos incluem, porém, não são limitados à: benzoíla, acetila, benzoíla substituída por fenila, tetra-hidropiranila, tritila, DMT (4,4'-dimetoxitritila), MMT (4- monometoxitritila), trimetoxitritila, pixila (9-fenilxanten-9-ila), tiopixila (9- feniltioxanten-9-ila) ou 9-(p-metoxifenil)xantina-9-ila (MOX), etc.; C(O)- alquila, C(O)Ph, C(O)arila, CH2O-alquila, CH2O-arila, SO2-alquila, SO2-arila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila. Acetais, tal como MOM ou THP e similares são grupos exemplares. Compostos fluorados são da mesma forma considerados na medida em que eles podem ser ligados ao composto e podem ser seletivamente removidos por passagem através de um meio de extração de fase sólida fluorosa (FluoroFlash™). Um exemplo específico inclui um análogo de tritila fluorado, 1-[4-(1H,1H,2H,2H-perfluorodecil)fenil)- 1,1-difenilmetanol. Outros análogos fluorados de tritila, BOC, FMOC, CBz, etc. são as mesma forma considerados. Os cloretos de sulfonila como o cloreto de p-toluenossulfonila podem reagir seletivamente na posição 5 '. Os ésteres podem ser formados seletivamente tais como acetatos e benzoatos. Os anidridos dicarboxílicos tal como o anidrido sucínico e seus derivados podem ser usados para gerar uma ligação de éster com um ácido carboxílico livre, tais exemplos incluem, porém, não estão limitados à, oxalila, malonila, succinila, glutarila, adipila, pimelila, superila, azelaíla, sebacila, ftalila, isoftali- la, tereftalila, etc. O ácido carboxílico livre aumenta a polaridade de forma dramática e pode da mesma forma ser usado como uma alça para extrair o produto da reação em fases aquosas ligeiramente básicas, tais como soluções de bicarbonato de sódio. O grupo fosforamidato é relativamente estável em meios ácidos, de modo que os grupos que requerem condições reacio- nais ácidas, tal como, tetra-hidropiranila, possam da mesma forma ser usados.
[00211] O termo "grupo protetor" que é derivado de um "composto protetor," tem o seu significado simples e ordinário, isto é, pelo menos um grupo protetor ou de bloqueio é ligado a pelo menos um grupo funcional (por exemplo, --OH, --NH2, etc.) que permite a modificação química de pelo menos um outro grupo funcional. Exemplos de grupos protetores incluem, porém, não são limitados à, benzoíla, acetila, benzoíla substituída por fenila, tetra-hidropiranila, tritila, DMT (4,4'-dimetoxitritila), MMT (4- monometoxitritila), trimetoxitritila, grupo pixila (9-fenilxanten-9-ila), tiopixila (9-feniltioxanten-9-ila) ou 9-(p-metoxifenil)xantina-9-ila (MOX), etc.; C(O)- alquila, C(O)Ph, C(O)arila, C(O)O(alquila inferior), C(O)O(alquileno inferi- or)arila (por exemplo, --C(O)OCH2Ph), C(O)O-arila, CH2O-alquila, CH2O- arila, SO2-alquila, SO2-arila, e um grupo protetor compreendendo pelo menos um átomo de silício, tais como, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, Si(alquila inferior)2OSi(alquila inferior)2OH (tal como --Si(iPr)2OSi(iPr)2OH).
[00212] O termo "composto protetor", quando aqui usado e a menos que de outra maneira definido, refere-se ao composto que contém um "grupo protetor" e que seja capaz de reagir com um composto que contém grupos funcionais que são capazes de ser protegidos.
[00213] O termo "grupo de saída", quando aqui usado, tem o mesmo significado para o técnico versado (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure--Fourth Edition by Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1992 pages 351-357) e representa um grupo que é parte e está ligado a uma molécula de substrato; em uma reação em que a molécula de substrato sofre uma reação de deslocamento (com, por exemplo, um nucleófilo), o grupo de saída é em seguida deslocado. Exemplos de grupos de saída incluem, porém, não estão limitados a: halogênio (F, Cl, Br e I), preferivelmente Cl, Br ou I; tosilato, mesilato, triflato, acetato, canforsulfona- to, arilóxido e arilóxido substituído com pelo menos um grupo de retirada de elétron (por exemplo, p-nitrofenoóxido, 2-clorofenóxido, 4-clorofenóxido, 2,4- dinitrofenoóxido, pentafluorofenóxido, etc.), etc. O termo "grupo de retirada de elétron" tem um significado claro aqui. Exemplos de grupos de retirada de elétron incluem, porém, não estão limitados a, um halogênio, --NNO, -- C(O)(alquila inferior), --C(O)(arila), --C(O)O (alquila inferior), --C(O)O(arila), etc.
[00214] O termo "reagente básico", quando aqui usado, significa um composto que é capaz de desprotonar um grupo hidroxila. Exemplos de reagentes básicos incluem, porém, não estão limitados a, alcóxido inferior ((alquila inferior)OM) em combinação com um solvente alcoólico, onde os alcóxidos inferiores) incluem, porém, não estão limitados a, MeO-, EtO-, nPrO-, iPrO-, tBuO-, iAmO- (iso-amilóxido), etc., e onde M é um cátion de metal alcalino, tais como Li+, Na+, K+, etc. Os solventes alcoólicos incluem (alquila inferior)OH, tais como, por exemplo, MeOH, EtOH, nPrOH, iPrOH, tBu- OH, iAmOH, etc. As bases não alcóxi podem da mesma forma ser usadas tais como hidreto de sódio, hexametildissilazano de sódio, hexametildissila- zano de lítio, di-isopropilamida de lítio, hidreto de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, DBU, DBN e reagentes de Grig-nard, tais como como (alquila inferior)Mg(halogêneo), que inclui, porém, não está limitado a, MeMgCl, MeMgBr, tBuMgCl, tBuMgBr, etc.
[00215] O termo "base" abrange o termo "reagente básico" e pretende ser um composto que seja capaz de desprotonar um composto contendo prótons, isto é, uma base Bronsted. Além dos exemplos citados acima, outros exemplos de uma base incluem, porém, não estão limitados à, piridi- na, colidina, 2,6- (alquila inferior)-piridina, dimetil-anilina, imidazol, N-metil- imidazol, pirazol, N -metil-pirazol, trietilamina, di-isopropiletilamina, etc.
[00216] O termo "grupo de retirada de elétron" é concedido seu significado simples. Exemplos de grupos de retirada de elétron incluem, porém, não estão limitados a, um halogênio (F, Cl, Br ou I), --NO2, -- C(O)(alquila inferior), --C(O)(arila), --C(O)O(alquila inferior), --C(O)O(arila), etc.
[00217] O termo "sais", como aqui descrito, refere-se ao composto compreendendo um cátion e um ânion, que pode ser produzido pela pro- tonação de uma porção de aceitação de próton e/ou desprotonação de uma unidade de doação de próton. Deve notar-se que a protonação da porção de aceitação de prótons resulta na formação de uma espécie catiônica em que a carga é equilibrada pela presença de um ânion fisiológico, enquanto que a desprotonação da porção de doação de prótons resulta na formação de uma espécie aniônica em que a carga é equilibrada pela presença de um cátion fisiológico.
[00218] A frase "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal que pe farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceutica- mente aceitáveis incluem, porém, não são limitados a: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido lauril sulfúrico, ácido glicôni- co, ácido glutâmico, ácido salicílico, ácido mucônico, e similares ou (2) sais de adição básicos formados com as bases conjugadas de qualquer dos ácidos inorgânicos listados acima, em que as bases conjugadas compreendem um componente catiônico selecionado entre Na+, K+, Mg2+, Ca2+, NHgR'''4-g+, em que R''' é uma C1-3 alquila, por exemplo, é um número selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4. Deve entender-se que todas as referências aos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solva- tos) ou formas de cristal (polimorfos) como aqui definido, do mesmo sal de adição de ácido.
[00219] O termo "alquila" refere-se a um resíduo de hidrocarbo- neto de cadeia não ramificada ou ramificada, saturado, monovalente contendo 1 a 30 átomos de carbono. O termo "C1-M alquila" refere-se a uma alquila compreendendo 1 a M átomos de carbono, onde M é um número inteiro tendo um dos seguintes valores: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ou 30. Em certas modalidades, a alquila é uma C1-30 alquila, tal como C1-22 alquila, tal como C1-15 alqui- la, tal como C1-9 alquila, e também tal como C1-5 alquila. O termo "C1-4 alquila" refere-se a uma alquila contendo 1 a 4 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" denota um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo 1 a 6 átomos de carbono. "C1-20 alquila" quando aqui usado refere-se a uma alquila compreendendo 1 a 20 átomos de carbono. "C1-10 alquila" quando aqui usado refere-se a uma alquila compreendendo 1 a 10 carbonos. Exemplos de grupos alquila incluem, porém, não são limitados a, grupos alquila inferior que incluem metila, etila, propila, i-propila, n- butila, i-butila, t-butila ou pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, e octila. O termo (ar)alquila ou (heteroaril)alquila indica que o grupo alquila é opcionalmente substituído por um grupo arila ou um heteroarila respectivamente.
[00220] O termo "C1-10 haloalquila" significa um grupo hidrocar- boneto linear ou ramificado, saturado, monovalente em que o termo "alquila" é como definido acima, e em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos, identicamente ou diferentemente, com um átomo de halogênio. Preferivelmente, o referido átomo de halogênio é um átomo de flúor. A referida C1-10 haloalquila, particularmente um grupo C1-3 haloalquila é, por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2 fluoroetila, 2,2 difluoroetila, 2,2,2 trifluoroetila, pentafluoroetila, 3,3,3 trifluoropropila ou 1,3 difluoropropan 2 ila.
[00221] O termo "alquenila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto não substituído tendo de 2 a 10 átomos de carbono tendo uma ou duas ligações duplas olefínicas, preferivelmente uma ligação dupla olefínica. O termo "C2-N alquenila" refere-se a uma alquenila compreendendo 2 a N átomos de carbono, onde N é um número inteiro tendo um dos seguintes valores: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10. O termo "C2-10 alquenila" refere-se a uma alquenila compreendendo 2 a 10 átomos de carbono. O termo "C2-4 al- quenila" refere-se a uma alquenila compreendendo 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem, porém, não são limitados à, vinila, 1-propenila, 2- propenila (alila) ou 2-butenila (crotila). Outros grupos alquenila representativos incluem, por exemplo, um grupo etenil-, prop-2-enil-, (E)-prop-1-enil-, (Z)-prop-1-enil-, iso-propenil-, but-3-enil-, (E)-but-2-enil-, (Z)-but-2-enil-, (E)- but-1-enil-, (Z)-but-1-enil-, 2-metilprop-2-enil-, 1-metilprop-2-enil-, 2- metilprop-1-enil-, (E)-1-metilprop-1-enil-, (Z)-1-metilprop-1-enil-, buta-1,3- dienil-, pent-4-enil-, (E)-pent-3-enil-, (Z)-pent-3-enil-, (E)-pent-2-enil-, (Z)- pent-2-enil-, (E)-pent-1-enil-, (Z)-pent-1-enil-, 3-metilbut-3-enil-, 2-metilbut-3- enil-, 1-metilbut-3-enil-, 3-metilbut-2-enil-, (E)-2-metilbut-2-enil-, (Z)-2- metilbut-2-enil-, (E)-1-metilbut-2-enil-, (Z)-1-metilbut-2-enil-, (E)-3-metilbut-1- enil-, (Z)-3-metilbut-1-enil-, (E)-2-metilbut-1-enil-, (Z)-2-metilbut-1-enil-, (E)-1- metilbut-1-enil-, (Z)-1-metilbut-1-enil-, 1,1-dimetilprop-2-enil-, 1-etilprop-1- enil-, 1-propilvinil-, 1-isopropilvinil-, (E)-3,3-dimetilprop-1-enil-, (Z)-3,3- dimetilprop-1-enil-, penta-1,4-dienil-, hex-5-enil-, (E)-hex-4-enil-, (Z)-hex-4- enil-, (E)-hex-3-enil-, (Z)-hex-3-enil-, (E)-hex-2-enil-, (Z)-hex-2-enil-, (E)-hex- 1-enil-, (Z)-hex-1-enil-, 4-metilpent-4-enil-, 3-metilpent-4-enil-, 2-metilpent-4- enil-, 1-metilpent-4-enil-, 4-metilpent-3-enil-, (E)-3-metilpent-3-enil-, metilpent-3-enil-, metilpent-3-enil-, metilpent-2-enil-, metilpent-2-enil-, metilpent-2-enil-, metilpent-1-enil-, metilpent-1-enil-, enil-, 2-etilbut-3-enil-, 1-etilbut-3-enil-, (E)-3-etilbut-2-enil-, (Z)-3-etilbut-2-enil- , (E)-2-etilbut-2-enil-, (Z)-2-etilbut-2-enil-, (E)-1-etilbut-2-enil-, (Z)-1-etilbut-2- enil-, (E)-3-etilbut-1-enil-, (Z)-3-etilbut-1-enil-, 2-etilbut-1-enil-, (E)-1-etilbut-1- enil-, (Z)-1-etilbut-1-enil-, 2-propilprop-2-enil-, 1-propilprop-2-enil-, 2- isopropilprop-2-enil-, 1-isopropilprop-2-enil-, (E)-2-propilprop-1-enil-, (Z)-2- propilprop-1-enil-, (E)-1-propilprop-1-enil-, (Z)-1-propilprop-1-enil-, (E)-2- isopropilprop-1-enil-, (Z)-2-isopropilprop-1-enil-, (E)-1-isopropilprop-1-enil-, (Z)-1-isopropilprop-1-enil-, hexa-1,5-dienil- e 1-(1,1-dimetiletil-)etenil-. Particularmente, o referido grupo é etenil- ou prop-2-enil-.
[00222] O termo "C2-C6-alquinil-" significa um grupo hidrocarbo- neto de cadeia linear ou ramificada, monovalente que contém uma ou mais ligações triplas, e que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, preferivelmente 2, 3 ou 4 átomos de carbono ("C2-C4-alquinil-") ou 2 ou 3 átomos de carbono ("C2-C3-alquinil-"). Grupos C2-C6-alquinil- representativos incluem, por exemplo, grupo etinil-, prop-1-inil-, prop-2-inil-, but-1-inil-, but-2-inil-, but- 3-inil-, pent-1-inil-, pent-2-inil-, pent-3-inil-, pent-4-inil-, hex-1-inil-, hex-2-inil-, hex-3-inil-, hex-4-inil-, hex-5-inil-, 1-metilprop-2-inil-, 2-metilbut-3-inil-, 1- metilbut-3-inil-, 1-metilbut-2-inil-, 3-metilbut-1-inil-, 1-etilprop-2-inil-, 3- metilpent-4-inil-, 2-metilpent-4-inil-, 1-metilpent-4-inil-, 2-metilpent-3-inil-, 1- metilpent-3-inil-, 4-metilpent-2-inil-, 1-metilpent-2-inil-, 4-metilpent-1-inil-, 3- metilpent-1-inil-, 2-etilbut-3-inil-, 1-etilbut-3-inil-, 1-etilbut-2-inil-, 1-propilprop- 2-inil-, 1-isopropilprop-2-inil-, 2,2-dimetilbut-3-inil-, 1,1-dimetilbut-3-inil-, 1,1- dimetilbut-2-inil- and 3,3-dimetilbut-1-inil-. Particularmente, o referido grupo alquinil- é etinil-, prop-1-inil- ou prop-2-inil-.
[00223] O termo "alcóxi inferior" significa um grupo monovalente de cadeia linear ou ramificada, saturado, de fórmula (C1-C6-alquil)-O-, em que o termo "C1-C6-alquila" é como definido acima, por exemplo, um grupo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, terc- butóxi, pentilóxi, isopentilóxi ou n-hexyloxy group, ou um isômero do mesmo.
[00224] O termo "arila," quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se à fenila substituída ou não substituída (Ph), bifenila, ou naftila, preferivelmente o termo arila refere-se à fenila substituída ou não substituída. O grupo arila pode ser substituído com uma ou mais porção(ões) selecionada(s) dentre hidroxila, F, Cl, Br, I, amino, alquila- mino, arilamino, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, ácido sulfônico, sulfato, ácido fos- fônico, fosfato, e fosfonato, não protegidos ou protegidos quando necessário, visto que conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, como ensinado em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999.
[00225] O termo "arilóxido" quando aqui usado, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se ao fenóxido substituído ou não substituído (PhO--), p-fenil-fenóxido (p-Ph-PhO--), ou naftóxido, preferivelmente o termo arilóxido refere-se ao fenóxido substituído ou não substituído. O grupo arilóxido pode ser substituído com uma ou mais porção(ões) seleci- onada(s) dentre hidroxila, F, Cl, Br, I, --C(O)(alquila inferior), --C(O)O(alquila inferior), amino, alquilamino, arilamino, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, ácido sul- fônico, sulfato, ácido fosfônico, fosfato, e fosfonato, não protegidos ou prote- gidos quando necessário, visto que conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, como ensinado em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999.
[00226] O termo "C3-C10-cicloalquila" significa um anel de hidro- carboneto saturado mono- ou bicíclico que contém 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono ("C3-C10-cicloalquil-"). O referido grupo C3-C10-cicloalquil- pode ser, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monocíclico, por exemplo, um grupo ciclopropil-, ciclobutil-, ciclopentil-, ciclo-hexil- ou ciclo-heptil-, ou um anel de hidrocarboneto bicíclico, tal como decalinil-. Preferivelmente, o referido anel de hidrocarboneto é monocíclico e contém 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono ("C3-C7-cicloalquil-"), por exemplo, um grupo ciclopropil-, ciclobutil-, ciclopentil-, ciclo-hexyl- ou ciclo-heptil-, ou 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ("C3-C6-cicloalquil-"), por exemplo, um grupo ciclopropil-, ciclobutil-, ciclopentil- ou ciclo-hexil-.
[00227] O termo "heterociclila" ou "heterocicloalquila" significa um anel de hidrocarboneto saturado mono- ou bicíclico que contém 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, e que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos que podem ser idênticos ou diferentes, os referidos heteroátomos preferivelmente selecionados a partir de fósforo, oxigênio, nitrogênio ou enxofre, e em que átomos de carbono e heteroátomos adicionam até 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos no anel no total, sendo possível para o referido grupo heterocicloalquil- a ser ligado ao restante da molécula por meio de qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, um átomo de nitrogênio. "Heteroespirocicloal- quil-", "heterobicicloalquil-" e "heterocicloalquil- em ponte", como definido infra, são da mesma forma incluídos dentro do escopo desta definição.
[00228] Preferivelmente, uma heterocicloalquila de 4 a 10 membros é monocíclica e contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, e um ou dois dos heteroátomos acima mencionados, adicionando até 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel no total (um "heterocicloalquil- monocíclico de 4 a 7 membros"), ou contém 3, 4 ou 5 átomos de carbono, e um ou dois dos heteroátomos acima mencionados, adicionando até 4, 5 ou 6 átomos no anel no total (uma "hete- rocicloalquila monocíclica de 4 a 6 membros"), ou contém 3, 4 ou 5 átomos de carbono, e um ou dois dos heteroátomos acima mencionados, adicionan- do até 5 ou 6 átomos no anel no total (uma "heterocicloalquila de monocícli- ca de 5 a 6 membros"); sendo possível para o referido grupo heterocicloal- quil- a ser ligado ao restante da molécula por meio de qualquer um dos átomos de carbono ou dos átomos de nitrogênio, se presentes.
[00229] Exemplarmente, sem estar limitado a este, a referida "heterocicloalquila monocíclica", pode ser um anel de 4 membros, uma "he- terocicloalquila de 4 membros", tal como azetidinila ou oxetanila; ou um anel de 5 membros, uma "heterocicloalquila de 5 membros", tal como tetra- hidrofuranoila, dioxolinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinil- ou pirroli- nil-; ou um anel de 6 membros, uma "heterocicloalquila de 6 membros", tal como tetra-hidropiranila, piperidinila, morpholinila, ditianila, tiomorfolinila ou piperazinila; ou um anel de 7 membros, um "heterocicloalquila de 7 membros", tal como azepanila, diazepanil ou oxazepanila, por exemplo.
[00230] O termo "heteroarila" significa um sistema de anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos no anel (um grupo "heteroarila de 5 a 14 membros"), preferivelmente 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel, e que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroáto- mos, que podem ser idênticos ou diferentes, os referidos heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. O referido grupo hetero- arila pode ser um grupo heteroarila de 5 membros, tal como, por exemplo, tienil-, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila ou tetrazolila; ou um grupo he- teroarila de 6-membros, tal como, por exemplo, piridila, piridazinila, pirimidila, pirazinila ou triazinila; ou um grupo heteroarila de 5 membros benzo-fundido, tal como, por exemplo, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benziso- xazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, indazolila, indolila ou isoindolila; ou um grupo heteroaril- de 6 membros benzo-fundido, tal como, por exemplo, quinolinila, quinazolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila ou quinoxalinila; ou outro grupo bicíclico, tal como, por exemplo, indolizinila, purinila ou pteridinila; ou um grupo heteroarila tricíclico, tal como, por exemplo, carbazolila, acridinila ou fenazinila.
[00231] Preferivelmente, "heteroaril-" é um sistema de anel aromático monocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel e que contém pelo menos um heteroátomo, se forem mais de um, eles podem ser idênticos ou diferentes, o referido heteroátomo sendo selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre ("heteroaril- monocíclico de 5 a 6 membros"), tal como, por exemplo, tienila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidila, pirazinila ou triazinila.
[00232] Em geral, e a menos que de outra mencionado, os referidos grupos heteroarila incluem todos as possíveis formas isoméricas dos mesmos, por exemplo, os isômeros posicionais dos mesmos. Desse modo, para algum exemplo ilustrativo não restritivo, o termo piridila inclui piridin-2- ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila; o termo tienila inclui tien-2-ila e tien-3-ila. Além disso, os referidos grupos heteroarila podem ser ligados ao restante da molécula por meio de qualquer um dos átomos de carbono, ou, se aplicável, a nitrogênio atom, por exemplo, pirrol-1-ila, pirazol-1-ila ou imidazol-1-ila.
[00233] Em geral, e a menos que de outra maneira mencionado, os grupos heteroarila ou heteroarileno incluem todas as possíveis formas isoméricas dos mesmos, por exemplo, tautômeros e isômeros posicionais com respeito ao ponto de ligação ao restante da molécula. Desse modo, para alguns exemplos ilustrativos não restritivos, o termo piridinila inclui piridin- 2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-il; ou o termo tienila inclui tien-2-ila e tien-3-ila.
[00234] O termo "opcionalmente substituído" significa que o número de substituintes pode ser igual a ou diferente de zero. A menos que de outra maneira indicado, é possível que grupos opcionalmente substituídos são substituídos com tantos substituintes opcionais quanto podem ser acomodados substituindo-se um átomo de hidrogênio com um substituinte não hidrogênio em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Geral- mehte, é possível que o número de substituintes opcionais, quando presentes, seja 1, 2, 3, 4 ou 5, em particular 1, 2 ou 3.
[00235] Quando os grupos nos compostos de acordo com a invenção são substituídos, é possível que os referidos grupos sejam monos- substituídos ou polissubstituídos com substituinte (s), a menos que de outra maneira especificado. Dentro do escopo da presente invenção, os significados de todos os grupos que ocorrem repetidamente são independentes um do outro. É possível que os grupos nos compostos de acordo com a invenção sejam substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes idênticos ou diferentes, particularmente com um, dois ou três substituintes.
[00236] Os compostos da presente invenção, além disso, opcionalmente contem um ou mais centro(s) assimétrico(s), dependendo da localização e da natureza dos vários substituintes desejados. É possível que um ou mais átomos de carbono assimétricos estejam presentes na configuração (R) ou (S), o que pode resultar em misturas racêmicas no caso de um único centro assimétrico e em misturas diastereoméricas no caso de múltiplos centros assimétricos.
[00237] Os compostos preferidos são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Os isômeros e estereoisômeros separados, purificados ou parcialmente purificados, ou misturas racêmicas ou dias- tereoméricas dos compostos da presente invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação de tais materiais podem ser realizadas por técnicas padrão conhecidas na técnica.
[00238] Se apenas um diastereômero exibir a atividade biológica desejada, e um segundo diastereômero for inativo, o isômero preferido é aquele que produz a atividade biológica mais desejável. Estes isômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas dos compostos desta invenção estão também incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação de tais materiais podem ser realizadas por técnicas padrão conhecidas na técnica.
[00239] Os isômeros óticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos usando um ácido ou base oticamente ativo ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e ácido canforsulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por cromatogra- fia ou cristalização fracionada. As bases ou ácidos oticamente ativos são, então, liberados a partir dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para a separação de isômeros óticos envolve a utilização de cro- matografia quiral (por exemplo, colunas de HPLC usando uma fase quiral), com ou sem derivação convencional, escolhidas de forma otimizada para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas de HPLC adequadas usando uma fase quiral estão comercialmente disponíveis, tais como as fabricadas por Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ, por exemplo, entre outras, que são todas rotineiramente selecionáveis. As separações enzimáticas, com ou sem derivatização, são da mesma forma úteis. Os compostos oticamente ativos da presente invenção podem igualmente ser obtidos por síntese quiral utilizando materiais de partida oticamente ativos, reações catalíticas enantiosseletivas e outros métodos adequados.
[00240] Para distinguir diferentes tipos de isômeros entre si, é feita referência a IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
[00241] A presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis dos compostos da presente invenção como estereoisômeros únicos, ou como qualquer mistura dos referidos estereoisômeros, em qualquer proporção. O isolamento de um único estereoisômero, por exemplo, um único enantiômero ou um único diastereômero, de um composto da presente invenção pode ser obtido por qualquer método adequado, tal como cromato- grafia, especialmente cromatografia quiral, por exemplo.
[00242] Além disso, é possível que os compostos da presente invenção existam como tautômeros. Por exemplo, qualquer composto da presente invenção que contém uma porção pirazol como um grupo heteroari- la, por exemplo, pode existir como um tautômero 1H, ou um tautômero 2H, ou mesmo uma mistura em qualquer quantidade dos dois tautômeros, a saber:
[00243] A presente invenção inclui todos os tautômeros possíveis dos compostos da presente invenção como tautômeros únicos, ou como qualquer mistura dos referidos tautômeros, em qualquer proporção.
[00244] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como N-óxidos, que são definidos pelo fato de pelo menos um nitrogênio dos compostos da presente invenção ser oxidado. A presente invenção inclui todos os possíveis N-óxidos.
[00245] A presente invenção da mesma forma inclui formas úteis dos compostos da presente invenção, tais como metabólitos, hidratos, solva- tos, pró-fármacos, sais, em particular sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou coprecipitados.
[00246] Os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, em que os compostos da presente invenção formam um cristal que contém moléculas de solventes polares, em particular água, metanol ou etanol, por exemplo, como elemento estrutural da treliça de cristal dos compostos. As moléculas de solventes polares, em particular a água, podem estar presentes em uma relação estequiométrica ou não estequiométrica com as moléculas do composto. No caso de solvatos estequiométricos, por exemplo, um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc. solvatos ou hidratos são possíveis. A presente invenção inclui todos os tais hidratos ou solvatos.
[00247] Além disso, é possível que os compostos da presente invenção existam na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou existam na forma de um sal. O referido sal pode ser qualquer sal, um sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico farmaceuti- camente aceitável, que seja habitualmente usado na farmácia, ou que seja usado, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos da presente invenção.
[00248] O termo "indivíduo" ao qual a administração é contemplada inclui, porém, não está limitado a, humanos (isto é, um homem ou uma mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou adulto (por exemplo, adultos jovens, adultos de meia idade ou adulto sênior)) e/ou outros primatas (por exemplo, macacos cinomolgos, macacos resos); mamíferos, incluindo mamí- feros comercialmente relevantes, tais como bovinos, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, gatos e/ou cães; e/ou aves, incluindo aves comercialmente relevantes, tais como galinhas, patos, gansos, codornas e/ou perus.
[00249] Além disso, a presente invenção da mesma forma inclui pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "pró- fármacos" designa compostos que podem, por eles mesmos, ser biologicamente ativos ou inativos, porém, são convertidos (por exemplo, metabolica- mente ou hidroliticamente) em compostos de acordo com a invenção durante o seu tempo de permanência no corpo. Derivados dos compostos aqui descritos, e os sais dos mesmos, que são convertidos em um composto de fórmula (I), (II) ou (III), ou um sal do mesmo, em um sistema biológico (biopre- cursores ou pró-fármacos) são cobertos pela invenção. O referido sistema biológico pode ser, por exemplo, um organismo de mamífero, preferivelmente um indivíduo humano. O bioprecursor é, por exemplo, convertido no composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo por processos metabólicos.
[00250] O termo "profilaxia" inclui o uso do composto que, em uma amostra estatística, reduz a ocorrência do transtorno ou condição na amostra tratada em relação a uma amostra de controle não tratada, ou retarda o início ou reduz a gravidade de um ou mais sintoma(s) do transtorno ou condição em relação à amostra de controle não tratada, quando administrada antes do início do distúrbio ou condição.
[00251] Os termos "tratamento", "tratando", "paliação" e "melhoria" são usados aqui de forma alternadamente. Estes termos referem-se a um método para a obtenção de resultados benéficos ou desejados incluindo, porém, não limitados a, benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico se entende a erradicação ou melhora do transtorno subjacente a ser tratado. Além disso, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao transtorno subjacente, de modo que uma melhora é observada no paciente, apesar de o paciente ainda poder ser afetado pelo transtorno subjacente. Para o benefício profilático, os compostos e/ou composições farmacêuticas podem ser administrados a um paciente com risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que relate um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que o diagnóstico desta doença não possa ter sido feito.
[00252] O termo "preparação" ou "forma de dosagem" pretende incluir formulações sólidas e líquidas do composto ativo e alguém versado na técnica apreciará que um ingrediente ativo pode existir em diferentes preparações dependendo da dose desejada e dos parâmetros farmacocinéticos.
[00253] O termo "excipiente" quando aqui usado refere-se a um composto que é usado para preparar uma composição farmacêutica e é geralmente seguro, não tóxico e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui excipientes que são aceitáveis para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano.
[00254] "Nicotinamida", que corresponde à seguinte estrutura,
[00255] é uma das duas formas principais da vitamina Ni do complexo B. A outra forma principal de niacina é o ácido nicotínico; a nicoti- namida, em vez do ácido nicotínico, é o principal substrato para a biossínte- se de nicotinamida e dinucleotídeo (NAD) em mamíferos, conforme discutido em detalhes aqui. A nicotinamida, além de ser conhecida como niacinamida, também é conhecida como 3-piridinacarboxamida, piridina-3-carboxamida, amida de ácido nicotínico, vitamina B3 e vitamina PP. A nicotinamida possui uma fórmula molecular de C6H6N2O e o seu peso molecular é de 122,13 Daltons. A nicotinamida está comercialmente disponível a partir de uma variedade de fontes.
[00256] "Ribosídeo de Nicotinamida" (NR), que corresponde à seguinte estrutura,
[00257] é caracterizado e sintetizado como descrito em, por exemplo, Patente US 8,106,184.
[00258] "Mononucleotídeo de Nicotinamida" (NMN), que corresponde à seguinte estrutura,
[00259] é produzido a partir de nicotinamida na via biossíntese de NAD, uma reação catalisada por Nampt. NMN é ainda convertido em NAD na via biossíntese de NAD, uma reação catalisada por Nmnat. O mo- nonucleotídeo de nicotinamida (NMN) tem uma fórmula molecular de C11H15N2O8P e um peso molecular de 334,22. O mononucleotídeo de ni- cotinamida (NMN) está comercialmente disponível a partir de fontes tais como Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo.).
[00260] "Dinucleotídeo de Nicotinamida Adenina" (NAD), que corresponde à seguinte estrutura,
[00261] é produzido a partir da conversão de nicotinamida em NMN, que é catalisada por Nampt, e a subsequente conversão de NMN em NAD, que é catalisada por Nmnat. O dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) possui uma fórmula molecular de C21H27N7O14P2 e um peso molecular de 663,43. O dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) está comercialmente disponível a partir de fontes tais como Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo.).
Doenças, Distúrbios e Condições
[00262] Em certas modalidades, a invenção refere-se ao uso de compostos e composições compreendendo um ou mais composto(s) aqui descrito(s) que funcionam através da via de nicotinamida mononucleotídeo adenililtransferase (Nmnat1) ou outras vias da biossíntese de NAD+ que têm valor nutricional e/ou terapêutico na melhoria dos perfis lipídicos plasmáticos perfis, prevenção de acidente vascular cerebral e/ou prolongamento da vida e bem-estar. Outras modalidades referem-se a um método para prevenir ou tratar uma doença ou condição associada à via de nicotinamida mononu- cleotídeo adenililtransferase (Nmnat1) ou outras vias da biossíntese de NAD+ por administração de uma composição compreendendo um ou mais composto(s) aqui descrito(s). Doenças ou condições que tipicamente têm níveis alterados de NAD+ ou seus precursores que podem ser prevenidas ou tratadas por suplementação de uma dieta ou regime de tratamento terapêutico com uma composição compreendendo um ou mais composto(s) aqui descrito(s) incluem, porém, não estão limitados a, transtornos lipídicos (por exemplo, dislipidemia, hipercolesterolemia ou hiperlipidemia), acidente vascular cerebral, diabetes tipo I e II, doenças cardiovasculares e outros problemas físicos associados à obesidade.
Doenças Neurodegenerativas
[00263] A degeneração de axônio ocorre frequentemente em doenças neurodegenerativas e neuropatias periféricas. A degeneração dos axônios transectados é retardada em camundongos lentos de degeneração Walleriana (Wlds) com a superexpressão de uma proteína de fusão com a enzima sintética de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+), nicoti- namida mononucleotídeo adenililtransferase (Nmnat1). Ambos Wld(s) e Nmnat1, por si mesmos são funcionais na prevenção da degeneração de axônios em culturas neuronais.
[00264] Os níveis de NAD+ diminuem nas células neurais feridas, doentes ou degenerativas e a prevenção deste declínio de NAD+ protege eficientemente as células neurais da morte celular. Veja, Araki & Mil- brandt "Increased nuclear NAD+ biosynthesis and SIRT1 activation prevent axonal degeneration" Science. 2004 Aug. 13; 305(5686):1010-3 e Wang et al., "A local mechanism mediates NAD-dependent protection of axon degeneration" J Cell Biol. 170(3):349-55 (2005) aqui incorporados por referência em sua totalidade. Visto que os compostos com base em mononucleotídeo de nicotinamida aqui descritos são capazes de aumentar os níveis intracelulares de NAD+, estes compostos são úteis como um suplemento terapêutico ou nutricional no tratamento de lesões, doenças e transtornos que afetam o sistema nervoso central e o sistema nervoso periférico, incluindo, porém, não limitados a trauma ou lesão às células neurais, doenças ou condições que prejudicam as células neurais, e doenças ou síndromes neurodegenera- tivas. A correlação da síntese de NAD+ aumentada com resultados benéficos em lesões neurais e doenças ou condições tem sido discutida em, por exemplo, Stein et al., "Expression of Nampt in Hippocampal and Cortical Excitatory Neurons Is Critical for Cognitive Function" The Journal of Neuroscience 2014 34(17):5800-5815; and Stein et al., "Specific ablation of Nampt in adult neural stem cells recapitulates their functional defects during aging" EMBO J. 2014 33:1321-1340.
[00265] Algumas doenças neurodegenerativas, síndromes neu- rodegenerativas, doenças e condições que prejudicam as células neurais e lesões às células neurais são descritas abaixo.
[00266] O tremor essencial (ET) é o transtorno do movimento mais comum. É uma síndrome caracterizada por um tremor postural e/ou cinético lentamente progressivo, que geralmente afeta ambas as extremidades superiores.
[00267] O mal de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenera- tiva progressiva associada à perda dos neurônios dopaminérgicos nigrostria- tais.
[00268] O mal de Alzheimer (AD) é a forma mais comum de demência. É uma doença degenerativa progressiva do cérebro, fortemente associada a idade avançada. Ao longo do tempo, as pessoas com a doença perdem a capacidade de pensar e argumentar com clareza, julgar situações, resolver problemas, concentrar-se, lembrar informações úteis, cuidar de si mesmas e até falar. Uma série de doenças neurodegenerativas, tal como a doença de Alzheimer, executam seu impacto biológico no cérebro. É preferido que os compostos com base no mononucleotídeo de nicotinamida aqui descritos sejam capazes de passar a barreira hematoencefálica (BBB).
[00269] A doença de Huntington (HD) é um transtorno hereditário autossômica, de início na fase adulta, autossômica dominante associado à perda de células dentro de um subconjunto específico de neurônios nos gânglios basais e no córtex.
[00270] A ataxia é definida como uma incapacidade de manter a postura normal e a suavidade do movimento. Os sintomas e sinais neurológicos, tais como convulsões e transtornos do movimento (por exemplo, dis- tonia, coreia) podem acompanhar a ataxia.
[00271] A catatonia é um estado de aparente falta de resposta a estímulos externos em uma pessoa que está aparentemente acordada.
[00272] A epilepsia é definida como uma condição crônica caracterizada por convulsões espontâneas e recorrentes; a convulsão é definida como um evento clínico associado a uma descarga neuronal transitória e hipersincrônica.
[00273] A síndrome maligna neuroleptica (NMS) refere-se à combinação de hipertermia, rigidez e desregulação autonômica que pode ocorrer como uma complicação séria do uso de fármacos antipsicóticos.
[00274] A coreia é um movimento anormal involuntário, caracterizado por movimento abrupto, breve, não rítmico e não repetitivo de qualquer membro, frequentemente associado aos trejeitos faciais não padronizados. Chorea gravidarum (CG) é o termo dado à coreia que ocorre durante a gravidez.
[00275] As características clínicas da degeneração ganglionar basal cortical (CBGD) incluem demência progressiva, parkinsonismo e apra xia dos membros. A disfunção das vias do sistema nervoso central ou periférico pode causar disfunção autonômica.
[00276] A distonia é uma síndrome das contrações musculares prolongadas, geralmente produzindo torções e movimentos repetitivos ou posturas anormais. A cãibra do escritor é uma forma de distonia focal específica da tarefa.
[00277] O retardo mental (MR) é uma condição em que a capacidade intelectual é limitada significativamente. A deficiência do desenvolvimento descreve uma condição que limita a capacidade de um indivíduo desempenhar atividades e papéis como esperado em um determinado ambiente social. Frequentemente, o MR e deficiências de desenvolvimento estão presentes simultaneamente como uma consequência de dano cerebral.
[00278] A neuroacantocitose é uma doença neurológica progressiva caracterizada por transtornos do movimento, mudanças de personalidade, deterioração cognitiva, neuropatia axonal e convulsões. A maioria dos pacientes tem acantocitose no esfregaço do sangue periférico em algum ponto durante o curso da doença.
[00279] A doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) e a paraplegia espástica ligada ao X de tipo 2 (SPG2) estão em extremidades opostas de um espectro clínico de doenças ligadas ao X causadas por mutações do mesmo gene, o gene da proteína proteolipídica 1 (PLP1) e resultantes na mielinização do sistema nervoso central defeituoso (SNC). Os sinais clínicos geralmente incluem alguma combinação de nistagmo, estridor, quadriparesia espástica, hipotonia, comprometimento cognitivo, ataxia, tremor e leucoen- cefalopatia difusa em exames de MRI.
[00280] A paralisia supranuclear progressiva (PSP), da mesma forma conhecida como síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, é uma doença neurodegenerativa que afeta a cognição, os movimentos oculares e a postura.
[00281] A degeneração estriatonigral (SND) é uma doença neu- rodegenerativa que representa uma manifestação de atrofia de múltiplos sistemas (MSA). As outras manifestações são a síndrome de Shy-Drager (por exemplo, a falha autonômica predomina) e degeneração olivopontocerebelar esporádica (sOPCA, cerebelo predomina).
[00282] O acidente vascular cerebral isquêmico ocorre devido a uma perda de suprimento de sangue para parte do cérebro, iniciando a cascata isquêmica. O tecido cerebral deixa de funcionar se for privado de oxigênio durante mais de 60 a 90 segundos e, após algumas horas, sofrerá lesões irreversíveis, possivelmente levando à morte do tecido, ou seja, infarto. A aterosclerose pode interromper o fornecimento de sangue através do estreitamento do lúmen dos vasos sanguíneos, levando a uma redução do fluxo sanguíneo, causando a formação de coágulos sanguíneos dentro do vaso ou liberando chuvaradas de pequenas embolias através da desintegração das placas ateroscleróticas. O infarto embólico ocorre quando os êmbolos se formaram em outro lugar do sistema circulatório, tipicamente no coração como consequência da fibrilação atrial ou nas artérias carótidas. Estes rompem, entram na circulação cerebral, depois se hospedam e obstruem os vasos sanguíneos do cérebro.
[00283] Devido à circulação colateral dentro da região do tecido cerebral afetada pela isquemia, há um espectro de gravidade. Assim, parte do tecido pode morrer imediatamente enquanto outras partes podem apenas ser feridas e poderiam se recuperar potencialmente. A área de isquemia onde o tecido pode se recuperar é referida como a penumbra isquêmica.
[00284] À medida que o oxigênio ou a glicose se tornam esgotados no tecido cerebral isquêmico, a produção de compostos de fosfato de alta energia como o trifosfato de adenina (ATP) falha, levando à falência dos processos dependentes de energia necessários para a sobrevivência das células do tecido. Isso desencadeia uma série de eventos inter-relacionados que resultam em lesões e morte celular. Isso inclui a falência das mitocôn- drias, que pode levar ainda mais à depleção de energia e pode desencadear a morte celular devido à apoptose. Outros processos incluem a perda da função da bomba de íons de membrana que leva a desequilíbrios de eletróli- tos nas células cerebrais. Há da mesma forma a liberação de neurotransmissores excitatórios, que têm efeitos tóxicos em concentrações excessivas.
[00285] A lesão da medula óssea ou mielopatia é um distúrbio da medula óssea que resulta em perda da sensação e mobilidade. Os dois tipos comuns de lesão da medula óssea são: trauma, acidentes automobilísticos, quedas, tiros, acidentes de mergulho, etc. e doenças: poliomielite, espinha bífida, tumores, ataxia de Friedreich, etc. É importante notar que a medula óssea não tem que ser completamente cortada para que haja uma perda da função. Na verdade, a medula óssea permanece intacta na maioria dos casos de lesão da medula óssea.
[00286] A lesão cerebral traumática (TBI), da mesma forma chamada lesão intracraniana, ou simplesmente lesão na cabeça, ocorre quando um trauma súbito causa lesões cerebrais. A TBI pode resultar de uma lesão na cabeça fechada ou uma lesão na cabeça penetrante e é um dos dois subconjuntos da lesão cerebral adquirida (ABI). O outro subconjunto é lesão cerebral não-traumática (por exemplo, acidente vascular cerebral, meningite, anoxia). As partes do cérebro que podem ser danificadas incluem os hemisférios cerebrais, cerebelo e tronco cerebral. Os sintomas de uma TBI podem ser leves, moderados ou graves, dependendo da extensão do dano ao cérebro. O resultado pode ser qualquer coisa, desde a recuperação completa até a incapacidade permanente ou a morte. Um coma pode da mesma forma afetar o cérebro de uma criança. O dano da TBI pode ser focal, confinado a uma área do cérebro, ou difuso, envolvendo mais de uma área do cérebro. O trauma difuso ao cérebro está frequentemente associado à concussão (um tremor do cérebro em resposta ao movimento súbito da cabeça), lesão axonal difusa ou coma. As lesões localizadas podem estar associadas a manifestações neurocomportamentais, hemiparesia ou outros déficits neurológicos focais.
[00287] Outro insulto ao cérebro que pode causar lesão é a anoxia. A anoxia é uma condição em que há ausência de fornecimento de oxigênio aos tecidos de um órgão, mesmo que haja fluxo sanguíneo adequado para o tecido. A hipoxia refere-se a uma diminuição do suprimento de oxigênio em vez de uma ausência completa de oxigênio, e a isquemia é um suprimento de sangue inadequado, como é observado nos casos em que o cérebro incha. Em qualquer desses casos, sem oxigênio adequado, uma cascata bioquímica chamada de cascata isquêmica é desencadeada e as células do cérebro podem morrer em vários minutos. Este tipo de lesão é frequentemente observado em vítimas quase afogadas, em pacientes com ataque cardíaco (particularmente aqueles que sofreram uma parada cardíaca), ou em pessoas que sofrem perda de sangue significativa de outras lesões que, em seguida, causam uma diminuição no fluxo sanguíneo para o cérebro devido ao choque circulatório (hipovolêmico).
Regulação da Concentração de Glicose no Sangue
[00288] Fornecido aqui é um processo para regular a concentração de glicose no sangue em um mamífero. Quando aqui utilizado, a regulação da concentração de glicose no sangue refere-se a qualquer aumento, diminuição e/ou manutenção na ou da concentração de glicose no sangue em comparação a um nível previamente determinado.
[00289] Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um mamífero em necessidade de tal tratamento. Por exemplo, o mamífero pode exigir um aumento na concentração de glicose no sangue. Alternativamente, o mamífero pode exigir uma diminuição na concentração de glicose no sangue. Ou, o mamífero pode exigir a manutenção da concentração de glicose no sangue acima, em, ou abaixo de um determinado nível ou dentro de uma faixa particular (por exemplo, através de uma série de aumentos e/ou diminuições, ou através de nenhum aumento ou diminuição). Os compostos reguladores da concentração de glicose no sangue podem da mesma forma ser administrados a um mamífero como uma medida profilática; isto é, o mamífero necessita de tratamento para prevenir ou retardar a ocorrência ou o início de uma condição médica tal como, por exemplo, diabetes tipo 1 ou tipo 2.
[00290] A capacidade de regular a concentração de glicose no sangue em um mamífero de acordo com os processos aqui descritos (por exemplo, a administração a um mamífero de uma quantidade reguladora de glicose no sangue de um composto da presente invenção pode ser vantajosa no tratamento e/ou prevenção de uma variedade de complicações, doenças e/ou enfermidades. O papel dos níveis de NAD+ aumentados em doenças e condições metabólicas foi descrito, por exemplo, em Yoshino et al., "Nicotinamide mononucleotide, a key NAD+ intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes" Cell Metab. 2011 14:528- 536; e Garten, et al., "Nampt: Linking NAD biology, metabolism, and cancer" Trends Endocrinol Metab. 2009 20(3):130-138. Em geral, a presente invenção pode ser utilizada para tratar uma variedade de estágios agudos, intermediários e condições crônicas que podem ser afetadas pela biossíntese sistemática de NAD, direta ou indiretamente.
[00291] Por exemplo, a regulação da concentração de glicose no sangue pode ser eficaz no tratamento e/ou profilaxia de tais condições médicas como hipoglicemia induzida por isquemia cerebral, lesão cerebral hipo- glicêmica causada por, por exemplo, hiperinsulinismo congênito em crianças e/ou outras condições que severamente reduzem os níveis de glicose no sangue. Alternativamente, a regulação da concentração de glicose no sangue pode ser efetiva para contrariar os efeitos da injeção de uma quantidade excessiva de insulina ou uma ingestão insuficiente de dieta ou vitamina (por exemplo, deficiências em vitamina B3 (niacina, derivada de ácido nicotínico e nicotinamida) pode resultar em pelagra, a doença de deficiência de niacina clássica, caracterizada por dermatite bilateral, diarreia e demência).
[00292] Além disso, a regulação da concentração de glicose no sangue pode ser efetiva no tratamento e/ou profilaxia de hipoglicemia, hiper- glicemia, tolerância à glicose prejudicada, glicemia de jejum prejudicada e diabetes tipo 1 e tipo 2.
[00293] A regulação da concentração de glucose no sangue de acordo com os métodos aqui descritos pode da mesma forma ser vantajosa para contrariar os efeitos dos fármacos que diminuem a concentração de glicose no sangue, tais como acetaminofeno, álcool, esteroides anabolizan- tes, clofibrato, disopiramida, genfibrozila, inibidores de monoamina oxidase (MAOIs), pentamidina, ou medicamentos de sulfonilureia (tal como glipizida, gliburida e glimepirida).
[00294] Outras condições que têm uma conexão plausível com a biossíntese de NAD, tal como a demência, podem da mesma forma ser beneficamente tratadas e/ou prevenidas pela regulação da glicose no sangue. Veja, por exemplo, Guest, et al., "Changes in Oxidative Damage, Inflammation and [NAD(H)] with Age in Cerebrospinal Fluid" PLOS Ona. January 2014 9(1): e85335.
[00295] O aumento, diminuição e/ou manutenção da concentração de glicose no sangue pode(m) ser quantificado(s), por exemplo, pela porcentagem acima, abaixo ou entre um ou mais níveis previamente determinados, ou pode(m) ser quantificado(s) por uma concentração de glicose no sangue particular ou uma faixa da mesma.
[00296] Por exemplo, a concentração de glicose no sangue pode ser aumentada para pelo menos cerca de 5% acima de um nível previamente determinado; a pelo menos cerca de 10% acima de um nível previamente determinado; a pelo menos cerca de 25% acima de um nível previamente determinado; a pelo menos cerca de 50% acima de um nível previamente determinado; a pelo menos cerca de 75% acima de um nível previamente determinado; a pelo menos cerca de 100% acima de um nível previamente determinado; a pelo menos cerca de 150% acima de um nível previamente determinado; ou a pelo menos cerca de 200% acima de um nível previamente determinado. Por meio de outro exemplo, a concentração de glicose no sangue pode ser diminuída para pelo menos cerca de 5% abaixo de um nível previamente determinado; a pelo menos cerca de 10% abaixo de um nível previamente determinado; a pelo menos cerca de 25% abaixo de um nível previamente determinado; a pelo menos cerca de 50% abaixo de um nível previamente determinado; a pelo menos cerca de 75% abaixo de um ní vel previamente determinado; a pelo menos cerca de 100% abaixo de um nível previamente determinado; a pelo menos cerca de 150% abaixo de um nível previamente determinado; ou a pelo menos cerca de 200% abaixo de um nível previamente determinado. Por meio ainda de outro exemplo, a concentração de glicose no sangue pode ser mantida (por exemplo, por uma série de aumentos e/ou diminuições, ou por nenhum aumento e/ou diminuição) a uma concentração que não seja superior a cerca de 50% maior ou cerca de 50% menor do que um nível previamente determinado; por exemplo, não mais do que cerca de 40% maior ou cerca de 40% menor; não mais do que cerca de 30% maior ou cerca de 30% menor; não mais do que cerca de 20% maior ou cerca de 20% menor; não mais do que cerca de 10% maior ou cerca de 10% menor; ou não mais do que cerca de 5% maior ou cerca de 5% menor.
[00297] Alternativamente, a concentração de glicose no sangue pode ser mantida (por exemplo, por uma série de aumentos e/ou diminuições, ou por nenhum aumento e/ou diminuição) em, acima ou abaixo de uma concentração específica de glicose no sangue ou dentro de uma faixa desejada de concentrações de glicose no sangue. Por exemplo, a concentração de glicose no sangue pode ser mantida a uma concentração maior que cerca de 60 mg/dL; maior que cerca de 70 mg/dL; maior que cerca de 100 mg/dL; maior que cerca de 110 mg/dL; ou maior que cerca de 125 mg/dL. Alternativamente, a concentração de glicose no sangue pode ser mantida a uma concentração menor que cerca de 200 mg/dL; menor que cerca de 175 mg/dL; menor que cerca de 150 mg/dL; menor que cerca de 125 mg/dL; menor que cerca de 110 mg/dL; ou menor que cerca de 100 mg/dL. Por meio de outro exemplo, a concentração de glicose no sangue pode ser mantida a uma concentração de cerca de 60 mg/dL a cerca de 140 mg/dL; de cerca de 90 mg/dL a cerca de 130 mg/dL; de cerca de 100 mg/dL a cerca de 125 mg/dL; ou de cerca de 110 mg/dL a cerca de 125 mg/dL.
Toxicidade ao Fármaco
[00298] Em algumas modalidades, a invenção refere-se ao uso de um derivado com base em mononucleotídeo de nicotinamida para prevenir os efeitos adversos e proteger as células da toxicidade. A toxicidade pode ser um efeito adverso da radiação ou produtos químicos externos nas células do corpo. Exemplos de toxinas são farmacêuticos, fármacos de abuso, e radiação, tal como luz UV ou de raios X. Ambas toxinas radioativas e químicas têm o potencial de danificar as moléculas biológicas tal como o DNA. Este dano geralmente ocorre por reação química do agente exógeno ou seus metabólitos com moléculas biológicas, ou indiretamente através da produção estimulada de espécies reativas de oxigênio (por exemplo, supe- róxido, peróxidos, radicais hidroxila). Sistemas de reparo na célula retiram e reparam os danos causados por toxinas.
[00299] Enzimas que usam NAD+ desempenham um papel no processo de reparo do DNA. Especificamente, as poli(ADP-ribose) polimera- ses (PARPs), particularmente PARP-1, são ativadas por rupturas da cadeia de DNA e afetam o reparo do DNA. As PARPs consomem NAD+ como um dador de adenosina difosfato ribose (ADPR) e sintetizam poli(ADP-ribose) em proteínas nucleares, tais como as histonas e a própria PARP. Embora as atividades de PARP facilitem o reparo do DNA, a superativação da PARP pode causar depleção significativa de NAD+ celular, levando à necrose celular. A sensibilidade aparente do metabolismo de NAD+ à genotoxicidade levou a investigações farmacológicas na inibição da PARP como um meio de melhorar a sobrevivência celular. Numerosos relatos mostraram que a inibição de PARP aumenta as concentrações de NAD+ em células submetidas à genotoxicidade, com uma diminuição resultante na necrose celular. Veja, por exemplo, Fang, et al., Defective Mitophagy in XPA via PARP-1 Hyperactivation and NAD+/SIRT1 Reduction. Cell 2014 157:882-896. No entanto, a morte celular da toxicidade ainda ocorre, presumivelmente porque as células são capazes de completar as vias apoptóticas que são ativadas pela genotoxici- dade. Desse modo, a morte celular significativa ainda é uma consequência do dano do DNA/macromolécula, mesmo com inibição de PARP. Esta consequência sugere que a melhora do metabolismo de NAD+ na genotoxicida- de pode ser parcialmente efetiva na melhoria da sobrevivência celular, porém, que outras proteínas que modulam a sensibilidade apoptótica, tais como as sirtuínas, podem da mesma forma desempenhar papéis importantes nas respostas celulares às genotoxinas.
[00300] Os mecanismos fisiológicos e bioquímicos que determinam os efeitos da toxicidade química e por radiação nos tecidos são complexos e as evidências indicam que o metabolismo de NAD+ é um aspecto importante das vias de resposta ao estresse celular. Por exemplo, a super- regulação do metabolismo de NAD+, por meio da superexpressão de mono- conucleotídeo de nicotinamida/ácido nicotínico (NMNAT), demonstrou proteger contra a degeneração axonal do neurônio e a nicotinamida usada farma- cologicamente demonstrou recentemente fornecer proteção neuronal em um modelo da síndrome do alcoolismo fetal e isquemia fetal. Tais efeitos protetores podem ser atribuídos à biossíntese de NAD+ aumentada, que aumenta o pool de NAD+ disponível submetido à depleção durante o estresse geno- tóxico. Este desgaste de NAD+ é mediada por enzimas PARP, que são ativadas por dano do DNA e podem desgastar o NAD+ celular, levando à mor- te necrótica. Outro mecanismo de proteção celular realçado que poderia atuar de forma concertada com a biossíntese de NAD+ regulada é a ativação de programas transcricionais de proteção celular regulados por enzimas de sirtuína.
Envelhecimento/Estresse
[00301] Em certas modalidades, a invenção proporciona um método que prolonga a vida útil de uma célula, estendendo a capacidade proli- ferativa de uma célula, retardando o envelhecimento de uma célula, promovendo a sobrevivência de uma célula, atrasando a senescência celular em uma célula, imitando os efeitos da restrição calórica, aumentando a resistência de uma célula ao estresse ou prevenindo a apoptose de uma célula, contactando a célula com um composto derivado com base em mononucleotí- deo de nicotinamida. Estudos recentes demonstraram o papel que NAD+ desempenha no processo de envelhecimento e em doenças e condições relacionadas à idade. Veja, por exemplo, Imai, et al., "NAD+ and sirtuins in aging and disease" Trends in Cell Biol. 2014 24(8): 464-471; e Gomes, et al. "Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear- Mitochondrial Communication during Aging" Cell 2013 155:1624-1638.
[00302] Os métodos aqui descritos podem ser usados para aumentar a quantidade de tempo em que as células, particularmente células primárias (por exemplo, células obtidas de um organismo, por exemplo, um humano), podem ser mantidas vivas em uma cultura celular ex vivo. As células tronco embrionárias (ES) e as células pluripotentes e as células diferenciadas a partir delas podem da mesma forma ser tratadas com um composto derivado ou com base em mononucleotídeo de nicotinamida para manter as células, ou progênie das mesmas, em cultura por longos períodos de tempo. Tais células podem da mesma forma ser usadas para transplante a um indivíduo, por exemplo, após modificação ex vivo.
[00303] Em certas modalidades, as células que se destinam a ser preservadas por longos períodos de tempo podem ser tratadas com um composto derivado com base em mononucleotídeo de nicotinamida. As células podem estar em suspensão (por exemplo, células sanguíneas, soro, meio de crescimento biológico, etc.) ou em tecidos ou órgãos em um indiví- duo. Por exemplo, o sangue coletado de um indivíduo para fins de transfusão pode ser tratado com um composto derivado com base em mononucleo- tídeo de nicotinamida para preservar as células sanguíneas por longos períodos de tempo. Adicionalmente, o sangue a ser usado para fins forenses pode da mesma forma ser preservado usando um composto derivado com base em mononucleotídeo de nicotinamida. Outras células que podem ser tratadas para prolongar a seu período de vida ou proteger contra a apoptose incluem as células para consumo, por exemplo, células de mamíferos não humanos (tais como carne) ou células de plantas (tais como vegetais).
[00304] Os compostos derivados com base em mononucleotídeo de nicotinamida podem da mesma forma ser aplicados durante as fases de desenvolvimento e crescimento em mamíferos, plantas, insetos ou microorganismos, para, por exemplo, alterar, retardar ou acelerar o processo de desenvolvimento e/ou crescimento.
[00305] Em certas modalidades, os compostos derivados com base em mononucleotídeo de nicotinamida podem ser usados para tratar as células úteis para transplante ou terapia celular, incluindo, por exemplo, enxertos de tecidos sólidos, transplantes de órgãos, suspensões celulares, células tronco, células da medula óssea, etc. As células ou tecido pode ser um autoenxerto, um aloenxerto, um sinenxerto ou um xenoenxerto. As células ou tecido podem ser tratados com o composto derivado com base em mo- nonucleotídeo de nicotinamida antes da administração/implantação, simultaneamente com a administração/implantação e/ou após administra- ção/implantação em um indivíduo. As células ou tecido podem ser tratados antes da remoção das células do indivíduo doador, ex vivo após a remoção das células ou tecido do indivíduo doador, ou após implantação no receptor. Por exemplo, o indivíduo doador ou receptor pode ser tratado sistemicamen- te com um composto derivado com base em mononucleotídeo de nicotina- mida ou pode ter um subconjunto de células/tecido tratados localmente com um composto derivado com base em mononucleotídeo de nicotinamida. Em certas modalidades, as células ou tecido (ou indivíduos doado- res/receptores) podem ser adicionalmente tratados com outro agente terapêutico útil para prolongar a sobrevivência do enxerto, tal como, por exem- plo, um agente imunossupressor, uma citocina, um fator angiogênico, etc.
[00306] Em certas modalidades, as células podem ser tratadas com um composto derivado com base em mononucleotídeo de nicotinamida que aumenta o nível de NAD+ in vivo, por exemplo, para aumentar o seu período de vida ou prevenir a apoptose. Por exemplo, a pele pode ser protegida do envelhecimento (por exemplo, desenvolvimento de rugas, perda de elasticidade, etc.) pelo tratamento de células epiteliais ou de pele com um composto derivado com base em mononucleotídeo de nicotinamida que aumenta o nível de NAD+ intracelular. Em modalidades exemplares, a pele é posta em contato com uma composição farmacêutica ou cosmética compreendendo um composto derivado com base em mononucleotídeo de nicoti- namida que aumenta o nível de NAD+ intracelular. As afecções de pele exemplares ou as condições da pele que podem ser tratadas de acordo com os métodos aqui descritos incluem transtornos ou doenças associadas ou causadas por inflamação, danos causados pelo sol ou envelhecimento natural. Por exemplo, as composições encontram utilidade na prevenção ou tratamento de dermatite de contato (incluindo dermatite de contato irritante e dermatite de contato alérgica), dermatite atópica (da mesma forma conhecida como eczema alérgico), ceratose actínica, transtornos de queratinização (incluindo eczema), doenças da epidermólise bolhosa (incluindo pênfigo), dermatite esfoliativa, dermatite seborreica, eritemas (incluindo eritema multiforme e eritema nodoso), danos causados pelo sol ou outras fontes de luz, lúpus eritematoso discoide, dermatomiosite, psoríase, câncer de pele e os efeitos do envelhecimento natural. Em outras modalidades, um composto derivado com base em mononucleotídeo de nicotinamida que aumenta o nível de NAD+ intracelular pode ser usado para o tratamento de ferimentos e/ou queimaduras para promover cicatrização, incluindo, por exemplo, queimaduras de primeiro, segundo ou terceiro grau e/ou queimaduras térmicas, químicas ou elétricas. As formulações podem ser administradas topicamente, à pele ou ao tecido mucoso, como um unguento, loção, creme, microe- mulsão, gel, solução ou similares, como também aqui descrito, no contexto de um regime de dosagem efetivo para produzir o resultado desejado.
[00307] As formulações tópicas compreendendo um ou mais composto(s) derivado(s) com base em mononucleotídeo de nicotinamida que aumenta(m) o nível de NAD+ intracelular podem da mesma forma ser usadas como composições preventivas, por exemplo, quimiopreventivas. Quando usadas em um método quimiopreventivo, a pele suscetível é tratada antes de qualquer condição visível em um indivíduo em particular.
[00308] Em certas modalidades, um composto derivado com base em mononucleotídeo de nicotinamida que aumenta o nível de NAD+ intracelular pode ser usado para tratar ou prevenir uma doença ou condição induzida ou exacerbada por senescência celular em um indivíduo; métodos para diminuir a taxa de senescência de um indivíduo, por exemplo, após o início da senescência; métodos para prolongar a vida útil de um indivíduo; métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição relacionada com o período de vida; métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição relacionada à capacidade proliferativa das células; e métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição resultante de dano celular ou morte. Em certas modalidades, o método não age diminuindo a taxa de ocorrência de doenças que reduzem a vida de um indivíduo. Em certas modalidades, um método não age reduzindo a letalidade causada por uma doença, como o câncer.
[00309] Em certas modalidades, um composto derivado com base em mononucleotídeo de nicotinamida que aumenta o nível de NAD+ intracelular pode ser administrado a um indivíduo de modo a aumentar geralmente a vida útil das suas células e proteger as suas células contra o estresse e/ou contra a apoptose. O tratamento de um indivíduo com um composto aqui descrito pode ser semelhante ao indivíduo do indivíduo a hórme- se, isto é, um estresse suave que é benéfico para os organismos e pode prolongar a sua vida útil.
[00310] Um composto derivado baseado em mononucleotídeo de nicotinamida que aumenta o nível de NAD+ intracelular também pode ser administrado a indivíduos para o tratamento de doenças, por exemplo, doenças crônicas, associadas à morte celular, a fim de proteger as células da morte celular. Doenças exemplificativas incluem aquelas associados com morte celular neural, disfunção neuronal ou morte ou disfunção de células musculares, como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrópica e distrofia muscular; AIDS; hepatite fulminante; Doenças ligadas à degeneração do cérebro, como a doença de Creutzfeld-Jakob, retinite pigmentosa e degeneração cerebelar; mielodispla- sia, como anemia aplásica; doenças isquêmicas, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral; doenças hepáticas, como hepatite alcoólica, hepatite B e hepatite C; doenças articulares, como osteoartrite; aterosclero- se; alopecia; danos à pele devido à luz UV; líquen plano; atrofia da pele; catarata; e rejeições ao enxerto. A morte celular também pode ser causada por cirurgia, terapia medicamentosa, exposição química ou exposição à radia-ção.
[00311] Um composto derivado baseado em mononucleotídeo de nicotinamida que aumenta o nível de NAD+ intracelular também pode ser administrado a um indivíduo que sofre de uma doença aguda, por exemplo, dano a um órgão ou tecido, por exemplo, um indivíduo que sofre de AVC ou infarto do miocárdio ou um indivíduo que sofre de uma lesão da medula espinhal. Um composto derivado baseado em mononucleotídeo de nicotinami- da que aumenta o nível de NAD+ intracelular também pode ser usado para reparar o fígado de um alcoólatra.
Doença Cardiovascular
[00312] Em certas modalidades, a invenção proporciona métodos para tratar e/ou prevenir uma doença cardiovascular administrando a um indivíduo que dela necessite um composto derivado baseado em mononu- cleotídeo de nicotinamida que aumenta o nível de NAD+ intracelular. Os benefícios do NAD+ no tratamento de doenças cardivasulares foram descritos em vários estudos, como Borradaile, et al., "NAD+, Sirtuins, and Cardiovascular Disease" Current Pharmaceutical Design 2016 15 (1): 110-117.
[00313] As doenças cardiovasculares que podem ser tratadas ou prevenidas por um composto derivado baseado em mononucleotídeo de ni- cotinamida que aumenta o nível de NAD+ intracelular incluem cardiomiopatia ou miocardite; como cardiomiopatia idiopática, miocardiopatia metabólica, cardiomiopatia alcoólica, cardiomiopatia induzida por fármaco, cardiomiopa- tia isquêmica e cardiomiopatia hipertensiva. Também são tratáveis ou evitá- veis usando compostos e métodos descritos aqui são transtornos ateroma- tosos dos principais vasos sanguíneos (doença macrovascular), como a aorta, as artérias coronárias, as artérias carótidas, as artérias cerebrovascula- res, as artérias renais, as artérias ilíacas, as artérias femorais, e as artérias poplíteas. Outras doenças vasculares que podem ser tratadas ou prevenidas incluem as relacionadas à agregação plaquetária, as arteriolas retinianas, as arteriolas glomerulares, os vasos dos nervos, as arteriolas cardíacas e os leitos capilares associadas do olho, do rim, do coração e dos sistemas nervosos central e periférico.
[00314] Contudo, outros transtornos que podem ser tratados com um composto derivado baseado em mononucleotídeo de nicotinamida que aumenta o nível de NAD+ intracelular incluem reestenose, por exemplo, após intervenção coronária e transtornos relacionados com um nível anormal de colesterol de alta densidade e baixa densidade.
Ritmo Circadiano
[00315] O relógio circadiano é codificado por uma alça de reali- mentação de transcrição-translação que sincroniza o comportamento e o metabolismo com o ciclo luz-escuro. Verificou-se inesperadamente que tanto a enzima limitante de taxa na biossíntese de NAD+ de mamíferos, a nicoti- namida fosforibosil transferase (NAMPT) quanto os níveis de NAD+, exibem oscilações circadianas que são reguladas pela maquinaria do relógio central em camundongos. A inibição de NAMPT promove a oscilação do gene Per2 do relogio liberando CLOCK: BMAL1 da supressão pela SIRT1. Por sua vez, o fator de transcrição circadiano CLOCK liga e regula o Nampt, completando assim um ciclo de realimentação envolvendo NAMPT/NAD+ e SIRT1/CLOCK: BMAL1. Veja, por exemplo, Ramsey et al., "Circadian clock feedback cycle through NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis" Science 2009 324: 651-654.
[00316] Desse modo, a variação periódica na biossíntese de NAD+ mediada por NAMPT sugere que ela afeta os ciclos fisiológicos e, possivelmente, o ciclo de sono-vigília e de jejum. Sem ser vinculado por uma única teoria, acredita-se que a NAD+ serve como um "oscilador metabólico" crítico para a regulação rítmica da resposta aos estímulos ambientais atra- vés do controle da atividade de SIRT1. Os compostos aqui descritos podem ser usados para afetar uma alça de realimentação circadiana através de bi- ossíntese de NAD+ mediada por NAMPT e/ou uma via subjacente ao acoplamento temporal de ciclos metabólicos, fisiológicos e circadianos em mamíferos.
[00317] O reconhecimento de uma via reguladora envolvendo NAMPT/NAD+-SIRT1/CLOCK:BMAL1 tem amplas implicações para entender como os ciclos fisiológicos e comportamentais são coordenados com o ciclo ambiental claro-escuro. Por exemplo, durante o sono, quando os animais são normalmente quiescentes e em jejum, os níveis de NAMPT aumentam constantemente, atingindo o pico no início do período de vigília e coincidindo com a alimentação. Como resultado do aumento de NAMPT, NAD+ aumenta para estimular SIRT1, que orquestra uma resposta metabólica apropriada no fígado envolvendo uma mudança de vias catabólicas para anabolizantes.
[00318] Em certas modalidades, a presente invenção proporciona métodos para a regulação da maquinaria do relógio central (às vezes também denominado relógio circadiano) de um mamífero, afetando assim comportamentos, atividades e/ou funções biológicas que ocorrem ou são afetadas por um ciclo circadiano ou diurno e que são reguladas, pelo menos em parte, pelo relógio circadiano. Geralmente, os métodos envolvem a administração de uma quantidade terapêutica ou profilática de um composto regulador do relógio circadiano para um paciente ou um mamífero que precisa de regulação do relógio circadiano.
[00319] Os métodos de tratamento aqui descritos são geralmente direcionados a métodos de regulação do relógio circadiano, regulando ou afetando funções biológicas que são reguladas pela (às vezes também afetadas por afiliadas ou mediadas por) atividade do relógio circadiano. Normalmente, essas funções biológicas exibem um padrão de atividade e inatividade que geralmente é repetido aproximadamente a cada 24 horas, oscilando entre estados "ativos" e "inativos" durante o período de 24 horas.
[00320] Desse modo, a presente invenção proporciona métodos de regular a atividade do relógio circadiano administrando a um mamífero que dela necessite um composto de regulação do relógio circadiano. Geral- mente, a regulação da atividade do relógio circadiano é o resultado da regulação de CLOCK: BMAL1, que é alcançado de acordo com os presentes métodos por regulação da atividade de SIRT1. A atividade de SIRT1 é geralmente regulada de acordo com os presentes métodos por administração de um composto regulador do relógio circadiano, e em certas modalidades, pela administração de um composto que afeta a via NAD+. A regulação do relógio circadiano permite a regulação das atividades mediadas pelo relógio cir- cadiano.
[00321] De acordo com a presente invenção, a atividade do relógio circadiano pode ser aumentada, diminuída ou mantida pela administração de um composto regulador do relógio circadiano. Consequentemente, as funções biológicas (às vezes também referidas como atividades biológicas) que são reguladas pela atividade do relógio circadiano também podem ser aumentadas, diminuídas ou mantidas. Além disso, essas funções biológicas também podem ser deslocadas no tempo; isto é, uma atividade que normalmente ocorre durante um período específico, como, por exemplo, durante o dia ou horas diurnas (às vezes também conhecido como ciclo leve) ou durante a noite ou horas noturnas (às vezes também conhecido como o ciclo escuro) pode ser deslocada de modo que a atividade ocorra durante o ciclo escuro ou claro, respectivamente.
[00322] Qualquer uma das várias funções biológicas que são tipicamente afetadas pela atividade do relógio circadiano pode ser regulada pelos métodos da presente invenção. Desse modo, os presentes métodos podem ser usados para tratar distúrbios ou estados de doença que são o resultado, por exemplo, da função irregular, inadequada ou patológica do relógio circadiano. Da mesma forma, os presentes métodos podem ser usados para tratar transtornos ou sintomatologia causados por fatores exógenos que afetam a função ou atividade adequada do relógio circadiano ou que exigem uma "reinicialização" do relógio. Por exemplo, a administração do composto de regulação do relógio circadiano a um paciente com transtorno metabólico proporciona benefício terapêutico não apenas quando o nível de NMN ou NAD sérico do paciente é aumentado, mas também quando uma melhora é observada no paciente em relação a outros transtornos que acompanham o transtorno metabólico, como perda ou ganho de peso. Em alguns regimes de tratamento, o composto regulador do relógio circadiano da invenção pode ser administrado a um paciente com risco de desenvolver um transtorno como aqui descrito ou a um paciente que remete um ou mais dos sintomas fisiológicos de tal transtorno, mesmo que um diagnóstico de um transtorno metabólico pode não ter sido feito.
[00323] Exemplos de distúrbios, estados de doença ou sintomatologia que podem ser tratados de acordo com os métodos do presente invento incluem, mas não estão limitados a, viajar para ou atravessar uma ou mais fusos horários, uma mudança nos turnos de trabalho, trabalho noturno ou uma alteração no estado físico de um mamífero causada, por exemplo, pela gravidez ou administração de medicamentos de qualquer tipo. Consequentemente, os métodos da presente invenção podem ser utilizados para tratar ou prevenir transtornos, sintomas de transtornos ou sintomas causados por fatores exógenos. Tais transtornos e sintomas podem incluir, por exemplo, transtornos metabólicos, tais como ciclos inadequados ou tempo de alimentação e ciclos de jejum, hiperglicemia, hipoglicemia ou diabetes; transtornos do sono, como insônia, síndrome da fase do sono avançada, síndrome da fase do sono atrasada, ciclos inconsistentes de sono/vigília ou narcolepsia ou melhorar a vigília em indivíduos que sofrem de sonolência excessiva; e sintomas causados por fatores exógenos, como, viajar para ou atravessar um ou mais fusos horários (desaceleração), deslocando-se para dentro ou para fora do horário de verão, uma mudança nos turnos de trabalho ou trabalho no turno da noite, gravidez ou medicamentos que estão sendo tomados para doenças ou transtornos não relacionados.
[00324] Consequentemente, em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a um método de regular uma função biológica em um mamífero, sendo a função afectada pelo relógio circadiano. O método compreende a administração de uma quantidade terapêutica ou profilática (às vezes, também referida como uma regulação do relógio circadiano) de um composto regulador do relógio circadiano para o mamífero. A função biológica pode ser, por exemplo, qualquer uma das funções biológicas aqui descritas. Em certas modalidades, a invenção compreende um método de trata- mento de um transtorno metabólico em um mamífero e compreende a administração de uma quantidade terapêutica ou profilática de um composto regulador do relógio circadiano ao mamífero. Em outras modalidades, a invenção compreende um método de tratamento de um transtorno em um mamífero mediado pela função do relógio circadiano e compreende a administração de uma quantidade terapêutica ou profilática de um composto regulador do relógio circadiano ao mamífero. De acordo com qualquer uma destas modalidades, o composto regulador do relógio circadiano pode ser, por exemplo, nicotinamida, mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), dinucleotí- deo de nicotinamida adenina (NAD); sais e pró-fármacos deles; nicotinamida fosforribosiltransferase (NAMPT); e suas combinações, conforme descrito em maiores detalhes abaixo. Em outras modalidades, o composto regulador do relógio circadiano pode ser um antagonista de qualquer um dos compostos listados acima, exigindo assim um efeito contrário ao de nicotinamida, mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD); sais e pró-fármacos deles; nicotinamida fosforribosiltransfe- rase (NAMPT); e suas combinações.
[00325] Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a um método de regular a atividade metabólica de um mamífero compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapêutica de um composto regulador do relógio circadiano. Em certas modalidades, a atividade metabólica do mamífero é aumentada. Em outras modalidades, a atividade metabólica diminui. Ainda em outras modalidades, a atividade metabólica do mamífero é mantida ao nível desejado, evitando assim flutuações na atividade/inatividade. Ainda em outras modalidades, a atividade metabólica é causada no ciclo da luz (em oposição à sua ocorrência típica no ciclo escuro). Em outras modalidades, a atividade metabólica é causada no ciclo escuro (em oposição à sua ocorrência típica no ciclo da luz). Em certas modalidades, o composto regulador do relógio circadiano é administrado ao mamífero de modo a aumentar a atividade anabólica do fígado (por exemplo, aumentar a atividade das vias metabólicas do fígado ou mudar ou desviar a atividade do fígado do catabolismo para o anabolismo). Em outras modalidades, o composto regulador do relógio circadiano é administrado ao mamí- fero para aumentar a atividade catabólica do fígado (por exemplo, diminuir a atividade do processo metabólico).
Doenças Mitocondriais e Efeitos Metabólicos
[00326] Além de regular os ritmos circadianos e proteger as células neurais de morte celular, sirtuínas como SIRT3, SIRT4 e SIRT5 são encontradas nas mitocôndrias. A SIRT3 é expressa em níveis elevados em tecidos metabolicamente ativos. A modulação de SIRT3 possui uma variedade de aplicações fisiológicas para células musculares, incluindo imitação de restrição calórica ou exercício, aumento da biogênese ou metabolismo mitocodrial, sensibilização de uma célula para absorção de glicose, aumento da oxidação de ácidos graxos e diminuição de espécies reativas de oxigênio. Além disso, SIRT3 é demonstrada aqui estar envolvida na promoção da so-brevivência celular durante o estresse genotóxico. Desse modo, a modulação dos níveis de SIRT3 também tem aplicações na mediação da sobrevivência celular.
[00327] O aumento do nível de atividade ou proteína de SIRT3 em uma célula muscular pode imitar os benefícios da restrição calórica ou exercício. Em algumas modalidades, a invenção refere-se a métodos para aumentar a biogênese mitocondrial ou o metabolismo ou para aumentar a atividade/resistência da mitocôndria em uma célula muscular ao entrar em contato com uma célula muscular com um agente IS que aumenta o nível de atividade ou proteína de SIRT3 na célula. Em algumas modalidades, a invenção refere-se a métodos para sensibilizar uma célula muscular para a absorção de glicose ao contatar uma célula muscular com um agente que aumenta o nível de atividade ou proteína de SIRT3 na célula. Outras modalidades da invenção referem-se a métodos para aumentar a oxidação de ácidos graxos em uma célula muscular por contato de uma célula muscular com um agente que aumenta o nível de atividade ou proteína de SIRT3 na célula. Algumas modalidades da invenção referem-se a métodos para diminuir espécies de oxigênio reativo (ROS) em uma célula muscular por contato da célula muscular com um agente que aumenta o nível de atividade ou proteína de SIRT3 na célula.
[00328] O aumento dos níveis de SIRT3 beneficia muitas doen- ças e transtornos afetados pelo metabolismo dentro das mitocôndrias. O aumento de SIRT3 pode ser útil em qualquer indivíduo que necessite de ativação metabólica de um ou mais dos seus músculos, por exemplo, músculos lisos ou músculos cardíacos ou células musculares dos mesmos. Um indivíduo pode ser um indivíduo com caquexia ou perda muscular.
[00329] O aumento de SIRT3 também pode ser usado para aumentar ou manter a temperatura corporal, por exemplo, em indivíduos hipo- térmicos. Alternativamente, a inibição da SIRT3 pode ser usada para reduzir a temperatura corporal, por exemplo, em indivíduos com febre ou hiperter- mia.
[00330] Geralmente, a ativação da SIRT3 pode ser usada para estimular o metabolismo de qualquer tipo de músculo, por exemplo, músculos do intestino ou sistema digestivo, ou o trato urinário, e assim pode ser usada para controlar a mobilidade intestinal, por exemplo, constipação e incontinência.
[00331] Outras modalidades em que seria útil aumentar SIRT3 incluem reparação de músculo, como após uma cirurgia ou um acidente, aumento de massa muscular; e aumento do desempenho atlético.
[00332] Desse modo, a invenção fornece métodos nos quais os efeitos benéficos são produzidos ao contatar uma ou mais células musculares com um agente que aumenta o nível de atividade ou proteína de SIRT3 na célula. Esses métodos efetivamente facilitam, aumentam ou estimulam um ou mais dos seguintes fatores: imitar os benefícios da restrição calórica ou do exercício na célula muscular, aumentar a biogênese mitocondrial ou o metabolismo, aumentar a atividade mitocondrial e/ou a resistência na célula muscular, sensibilizar a célula muscular para absorção de glicose, aumentar a oxidação de ácidos graxos na célula muscular, diminuir as espécies reativas de oxigênio (ROS) na célula muscular, aumentar a expressão de PGC-la e/ucp3 e/ou GLUT4 na célula muscular, e ativar a proteína cinase ativada por AMP (AMPK) na célula muscular.
[00333] Vários tipos de células musculares podem ser contatados de acordo com a invenção. Em algumas modalidades, a célula muscular é uma célula do músculo esquelético. Em certas modalidades, a célula mus cular é uma célula de um músculo de contração lenta, como uma célula muscular do sóleo. Os métodos da invenção incluem, em algumas modalidades, a administração a um indivíduo que necessite de tal tratamento, de um agente que aumenta o nível de atividade ou proteína de SIRT3 em células do indivíduo.
[00334] A célula que é contatada ou o indivíduo que é tratado nos métodos acima mencionados preferencialmente é uma célula que precisa de aumento de SIRT3 na nível de atividade ou proteína. Em certas modalidades, a célula é uma célula doente de um indivíduo.
[00335] Também são fornecidos métodos para regular o metabolismo do músculo esquelético ou a homeostasia da energia do músculo esquelético em um indivíduo. Em tais métodos, um agente que modula o nível de atividade ou proteína de SIRT3 no indivíduo, isto é, os moduladores de SIRT3 aqui descritos, é administrado a um indivíduo que dele necessite.
[00336] Também são fornecidos métodos para aumentar o nível de proteína de SIRT3 em um músculo célula ou nos músculos de um indivíduo. Tais métodos incluem submeter uma célula ou um indivíduo a restrição calórica ou jejum, ou administrar a um indivíduo que dela necessite, um agente que aumenta o nível de atividade ou proteína de SIRT3 em uma célula muscular. Doenças, transtornos e condições em que tais métodos são úteis incluem doenças mitocondriais, transtornos metabólicos, transtornos neurológicos, transtornos musculares, doenças cardiovasculares e excesso de peso ou obesidade. Transtornos metabólicos específicos, doenças ou condições incluem resistência à insulina, diabetes, condições ou transtornos relacionados ao diabetes, disfunção endotelial, doença gordurosa hepática não-alcoólica (NAFLD)/esteatose hepática não-alcoólica(NASH), ou síndro- me metabólica. Outros transtornos metabólicos serão conhecidos pela pessoa versada.
[00337] As doenças mitocondriais que podem ser tratadas incluem doenças que mostram uma variedade de sintomas causados por disfunção das mitocôndrias nas células. As doenças mitocondriais podem ser classificadas de várias maneiras por anormalidades bioquímicas, sintomas clínicos ou tipos de anormalidades do DNA. Tipos denominados KSS (oftalmo- plegia externa progressiva crônica), MERRF (epilepsia de mioclonia associada a fibras vermelhas irregulares, síndrome de Fukuhara), MELAS, doença de Leber, Leigh encefalopatia e doença de Pearson são amplamente conhecidas. Entre elas, MELAS é um tipo que mostra principalmente episódios de acidente vascular cerebral, ocupa 30% ou mais do todo e acredita-se que seja o tipo mais frequente na doença mitocondrial.
Doenças e Transtornos Retinianos
[00338] A morte e a visão das células neuronais fotorreceptoras podem ser resgatadas pela administração de NMN. Em certas modalidades, a biossíntese de NAD mediada por nicotinamida fosforibosil transferase (NAMPT) pode desempenhar um papel na sobrevivência do neurônio PR e de cone. Em certas modalidades, a diminuição dos níveis de NAD pode causar comprometimento da função mitocondrial nos neurônios PR, alterações nos metabólitos do ciclo TCA e pode levar à morte celular e à cegueira.
[00339] A deleção de NAMPT pode levar à morte do fotorrecep- tor, perda de estrutura e função normal da retina e perda de visão. Em alguns casos, os danos aos neurônios fotorreceptores e sua função podem ser revertidos com suplementação de NMN, um produto de reação enzimática de NAMPT. Aqui estão métodos de administração de NMN para restaurar níveis de NAD na retina. Em algumas modalidades, a suplementação de NMN pode ser uma intervenção terapêutica eficaz para muitas doenças degenerativas da retina.
[00340] São aqui fornecidos métodos de tratamento, prevenção e redução de risco de doenças associadas à disfunção de fotorreceptores, incluindo, sem limitação, degeneração macular relacionada à idade (AMD), doenças da retina herdadas e adquiridas como, sem limitação, retinite pigmentosa (RP), distrofismo de bastonete e cone, e amaurose congênita de Leber (LCA) pela administração de NMN a um indivíduo. Em certas modalidades, a administração de NMN pode ser uma intervenção eficaz para a prevenção e/ou tratamento de doenças degenerativas da retina órfãs, incluindo, entre outras, distrofia de bastonete, distrofia do cone, retinite pigmentosa, outras degenerações retinianas hereditárias, amaurose congênita de Leber (LCA) e degenerações da retina adquiridas tais como, mas não limitadas a degeneração macular relacionada com a idade, degeneração do fotorre- ceptor após o desprendimento da retina.
[00341] Em algumas modalidades, estes métodos podem compreender administrar a um indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de mononucleotídeo de nicotinamida (NMN). Em algumas modalidades, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de mononucleotídeo de nico- tinamida (NMN) pode ser uma quantidade eficaz para aumentar os níveis de NAD da retina. Aqui estão descritos métodos de tratamento da degeneração macular em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem o tratamento de níveis aberrantes de NAD da retina em um indivíduo, incluindo níveis aberrantes de NAD de retina. Estes métodos compreendem a administração de NMN a um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem o tratamento da degeneração da retina em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem o tratamento de dano ao fotorrecep- tor em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem o tratamento da degeneração de fotorreceptores em um indivíduo.
[00342] Em algumas modalidades, os métodos incluem o tratamento da perda de visão associada à degeneração da retina em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem tratar a estrutura retini- ana aberrante em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem o aumento dos níveis de NAD da retina em um indivíduo.
[00343] Em algumas modalidades, os métodos incluem a redução do risco de desenvolver degeneração macular em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem reduzir o risco de desenvolver níveis aberrantes de NAD da retina em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem a redução do risco de desenvolver degeneração da retina em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem reduzir o risco de desenvolver danos/degeneração de fotorreceptores em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem reduzir o risco de desenvolver perda de visão associada à degeneração da retina em um indivíduo. Em algumas modalidades, os métodos incluem reduzir o risco de desenvolver uma estrutura retiniana aberrante em um indivíduo.
[00344] Em algumas modalidades, os métodos incluem o trata- mento de uma doença da retina em um indivíduo. Em algumas modalidades, uma doença da retina que pode ser tratada por administração de NMN pode ser retinite pigmentosa (RP), amaurose prolongada de Leber (LCA), distrofia do bastonete, distrofia do cone, distrofia do bastonete-cone, distrofia do co- ne-bastonete, degeneração macular relacionada à idade, degeneração de fotorreceptor após a remoção de retina ou uma combinação destes.
Formulações Farmacêuticas
[00345] Os compostos desta invenção são formulados com car- readores e excipientes convencionais, os quais podem ser selecionados a partir de acordo com a prática comum. Os comprimidos podem conter exci- pientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e similares. As formulações aquosas são preparadas sob a forma estéril, e quando destinadas à administração por administração diferente da administração oral geralmente serão iso- tônicas. Todas as formulações contêm opcionalmente excipientes tais como os estabelecidos no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Os excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelan- tes tais como EDTA, carboidratos tais como dextrano, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e similares. O pH das formulações pode variar de cerca de 3 a cerca de 11, mas é normalmente de cerca de 7 a cerca de 10.
[00346] Embora seja possível que os ingredientes ativos sejam administrados sozinhos, pode ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As formulações, tanto para uso veterinário como para uso humano, da invenção compreendem pelo menos um ingrediente ativo, conforme definido acima, em conjunto com um ou mais carreadores aceitáveis para o mesmo e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. O (s) car- reador (s) devem ser "aceitável(is)" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos para o recipiente dos mesmos.
[00347] As formulações incluem as adequadas para as vias de administração anteriores. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Tais métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por associação uniforme e íntima do ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, se necessário, moldando o produto.
[00348] As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, selos ou comprimidos, contendo cada qual uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser administrado como um bolo, ele- tuário ou pasta.
[00349] Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem em uma máquina adequada, uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados de modo a proporcionar uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo a partir do mesmo.
[00350] Para infecções do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são de preferência aplicadas como pomada tópica ou creme contendo o (s) ingrediente (s) ativo (s) em uma quantidade, por exemplo, de cerca de 0,075 a cerca de 20% em p/p (incluindo ingrediente (s) ativo (s) em uma faixa entre cerca de 0,1% e cerca de 20% em incrementos de cerca de 0,1% em p/p, tal como cerca de 0,6% em p/p, cerca de 0,7% em p/p, etc.), de preferência cerca de 0,2 a cerca de 15% em p/p e mais preferencialmente cerca de 0,5 a cerca de 10% em p/p. Quando formulado em uma unguento, os ingredientes ativos podem ser utilizados com uma base de unguento parafínica ou miscível com água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com base de creme de óleo em água.
[00351] Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30% em p/p de um álcool polihídri- co, isto é, um álcool com dois ou mais grupos hidroxila tais como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietilenoglicol (incluindo PEG 400) e suas misturas. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que melhora a absorção ou a penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais realçadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.
[00352] A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Embora a fase possa compreender apenas um emulsificante (também conhecido como um emulente), é desejável compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com uma gordura e um óleo. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído em conjunto com um emulsificante lipofílico que atua como estabilizador. Também é preferido incluir um óleo e uma gordura. Juntos, o (s) emulsificante (s) com ou sem estabilizador (s) compõem a denominada cera emulsificante, e a cera junta-mente com o óleo e a gordura formam a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme.
[00353] Emulgentes e estabilizadores de emulsão adequados para utilização na formulação da invenção incluem Tween ™ 60, Span ™ 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila e lauril sulfato de sódio.
[00354] A escolha de óleos ou gorduras adequados para a formulação baseia-se na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. O creme deve ser de preferência um produto não gorduroso, não manchado e lavável com consistência adequada para evitar vazamentos de tubos ou outros recipientes. Alquil ésteres de cadeia reta ou ramificada, mono- ou dibá- sicos tais como di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno gli- col de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmi- tato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser usados, sendo os últimos três os ésteres preferidos. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação, dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente, são utilizados lipídeos de ponto de fusão elevado, tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.
[00355] As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um composto de acordo com a invenção juntamente com um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser de qualquer forma adequadas para o método de administração pretendido. Quando destinados para uso oral, por exemplo, podem ser preparados comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, xaropes ou elixires. As composições destinadas à utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de modo a proporcionar uma preparação palatável. Os comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com um excipiente não tóxico farmaceutica- mente aceitável que são adequados para a fabricação de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou de sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algínico; ligantes, tais como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, incluindo a microencapsulação, para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma ação prolonga- da durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser utilizado um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera.
[00356] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, tal como como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[00357] As suspensões aquosas da invenção contêm o (s) material (s) ativo (s) em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilceluose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; e agentes dispersantes ou umectantes tais como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbita- no). A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes tais como p-hidróxi-benzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[00358] As suspensões de óleo podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, como óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes, tais como os expostos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante como o ácido ascórbico.
[00359] Os pós e grânulos dispersíveis da invenção adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umec- tante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectantes adequados e os agentes de suspensão são exemplificados pelos descritos acima. Excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, também podem estar presentes.
[00360] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como óleo de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, como a parafina líquida, ou uma mistura destes. Os agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma-acácia e goma tragacanto; fosfatídeos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano; e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como monooleato de polioxie- tileno sorbitano. A emulsão também pode conter agentes adoçantes e aro- matizantes. Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante, um aromatizante ou um agente corante.
[00361] As composições farmacêuticas da invenção podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão injetável aquosa ou oleaginosa estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os agentes dispersantes ou umectantes adequados e os agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenterica- mente aceitável, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como o ácido oleico, podem ser utilizados na preparação de injetáveis.
[00362] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material carreador para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do indivíduo tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação com o tempo destinada à administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg de material ativo combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de material carreador que pode variar de cerca de 5% a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a cerca de 500 ug do ingrediente ativo por mililitro de solução, de modo que possa ocorrer infusão de um volume adequado a uma velocidade de cerca de 30 mL/h.
[00363] As formulações adequadas para administração tópica ao olho também incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um carreador adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está de preferência presente em tais formulações em uma concentração de cerca de 0,5 a cerca de 20%, vantajosamente cerca de 0,5 a cerca de 10%, e particularmente cerca de 1,5% em p/p.
[00364] As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e enxaguatórios bucais compreendendo o ingrediente ativo em um carreador líquido adequado.
[00365] As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
[00366] As formulações adequadas para administração intrapul- monar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 500 mícrons, tal como cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 30 ou cerca de 35 microns, etc., que é administrado por inibição rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a atingir os sacos alveolares. As formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. As formulações adequadas para administração em aerossol ou em pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser administradas com outros agentes terapêuticos.
[00367] As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de pulverização contendo, além do ingrediente ativo, carreadores como os conhecidos na técnica por serem apropriados.
[00368] As formulações adequadas para administração parenté- rica incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do destinatário pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
[00369] As formulações são apresentadas em recipientes de doses unitárias ou multidoses, por exemplo ampolas seladas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofiliza- da) que requer apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo água para injeção, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporânea são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo anteriormente descrito. As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou uma subdose diária unitária, conforme aqui descrito anteriormente, ou uma fração apropriada do mesmo, do ingrediente ativo.
[00370] Deve ser entendido que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo em conta o tipo de formula- ção em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
[00371] A invenção proporciona ainda composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo tal como acima definido em conjunto com um carreador veterinário para o mesmo.
[00372] Os carreadores veterinários são materiais úteis com o objetivo de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que de outra forma são inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parentericamente ou por qualquer outra via desejada.
[00373] Os compostos da invenção são utilizados para proporcionar formulações farmacêuticas de liberação controlada contendo como ingrediente ativo um ou mais compostos da invenção ("formulações de liberação controlada") em que a liberação do ingrediente ativo é controlada e regulada para permitir uma dosagem menos frequente ou para melhorar o perfil farmacocinético ou de toxicidade de um determinado ingrediente ativo.
[00374] Uma dose eficaz de um ingrediente ativo depende, pelo menos, da natureza da condição a ser tratada, da toxicidade, se o composto está sendo usado profilaxicamente (doses mais baixas) ou contra uma doença ou transtorno ativa, do método de liberação e da formulação farmacêutica, e será determinada pelo clínico usando estudos convencionais de esca- lação de dose. Pode esperar-se que seja de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia; tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia; mais tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia; mais tipicamente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose diária candidata para um humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, de preferência entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg e pode tomar a forma de doses únicas ou múltiplas.
Vias de Administração
[00375] Um ou mais compostos da invenção (aqui designados como ingredientes ativos) são administrados por qualquer via adequada à condição a ser tratada. As vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e peridural) e similares. Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do receptor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que eles são oralmente biodisponível e podem ser administrados por via oral.
[00376] Embora a descrição escrita anterior da invenção permita que alguém de experiência ordinária faça e use o que é considerado atualmente como o seu melhor modo, aqueles de experiência ordinária compreenderão e apreciarão a existência de variações, combinações e equivalentes da modalidade específica, método e exemplos aqui. Por conseguinte, a invenção não deve ser limitada pela modalidade, método e exemplos acima descritos, mas por todas as modalidades e métodos dentro do âmbito e espírito da invenção.
[00377] Exceto se indicado de outra forma, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades tais como peso molecular, condições de reação, e assim por diante utilizadas na especificação e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de". Em conformidade, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na seguinte especificação e reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas procuradas para serem obtidas pela presente invenção. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e pela aplicação de técnicas de arredondamento comuns.
[00378] Deve ser entendido que, sempre que os valores e intervalos são proporcionados aqui, todos os valores e intervalos abrangidos por estes valores e intervalos devem ser abrangidos dentro do âmbito da presente invenção. Além disso, todos os valores que se enquadram nesses intervalos, bem como os limites superior ou inferior de uma faixa de valores, também são considerados pelo presente pedido.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[00379] Todas as patentes norte-americanas e os pedidos de patentes publicados e não publicados em US e PCT mencionados nesta especificação são aqui incorporados por referência na mesma extensão como se cada patente e publicação independentes fossem especificamente e individualmente indicadas para serem incorporadas por referência.
EXEMPLOS
[00380] As pessoas versadas na técnica reconhecerão ou seriam capazes de verificar usando apenas uma experimentação de rotina, numerosos equivalentes aos procedimentos, modalidades, reivindicações e exemplos específicos aqui descritos. Tais equivalentes foram considerados como sendo abrangidos pelo âmbito desta invenção e abrangidos pelas reivindicações anexas. Por exemplo, deve entender-se que as modificações nas condições de reação, incluindo, mas não se limitando a, tempos de reação, tamanho/volume de reação e reagentes experimentais, tais como solventes, catalisadores, pressões, condições atmosféricas, por exemplo, atmosfera de nitrogênio e agentes de redução/oxidantes, com alternativas reconhecidas na técnica e usando apenas uma experimentação de rotina, estão dentro do escopo do presente pedido.
[00381] Os exemplos seguintes são apresentados de modo a fornecer aos especialistas na técnica com uma descrição completa e descrição de como criar e usar os compostos e métodos da invenção, e não se destinam a limitar o escopo do que o (s) inventor (es) considera (m) como a invenção.
[00382] A recitação de uma lista de elementos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições dessa variável como qualquer elemento ou combinação (ou subcombinação) de elementos listados.
[00383] A recitação de uma modalidade aqui inclui aquela modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções do mesmo.
[00384] Salvo indicação em contrário, os materiais de partida para a síntese aqui descrita foram obtidos a partir de fontes comerciais ou procedimentos sintéticos conhecidos e foram utilizados sem purificação adicio- nal.
Métodos Analíticos
[00385] Os dados de LC/MS foram obtidos em um sistema Agilent 1260 Infinity, equipado com um Modelo 1260 ELSD e DAD e um detector de massa quadrupolar modelo 6120. As análises de HPLC foram executadas usando um Waters Atlantis C18 (100 x 4,6 mm, 3 μ 100 A) usando um gradiente de NH4OAc a 10 mM e metanol, ou um Agilent Poroshell EC-C18 (4,6 x 50 mm, 2,7 μ) usando um gradiente de ácido fórmico a 0,1% em água e acetonitrila. Os espectros de RMN foram obtidos em um espectrômetro digital NMR Bruker BioSpin 500 MHz Avance III. Os espectros de prótons são relatados em ppm e são relativos aos espectros TMS e 31P (122 MHz) a 85% de ácido ortofosfórico como referência externa. Os materiais foram obtidos a partir de fontes comerciais e foram utilizados sem purificação. Todos os solventes eram de grau HPLC ou anidros, conforme indicado abaixo. Exemplo 1: Sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3- Clorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra- hidrofuran-2-il)-1À4-piridina-3-carboxamida (Composto 1) Exemplo 1A: Sal de triflato de (3-carbamoil-1-(6-(hidroximetil)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)piridin-1-io)
[00386] Um frasco com 3 gargalos de 500 mL, sob nitrogênio, foi carregado com 110 mL de ACN. O solvente foi resfriado em gelo a 0-5 °C e tratado com 1,2 mL de ácido sulfúrico. Depois de 5 minutos, a solução foi tratada com 28 gm (269 mmol) de 2,2-dimetoxipropano. Em seguida, a solução foi tratada com 13,65 gm (33,7 mmol) de sal de triflato de ribosídeo de nicotinamida (Sauve et al., WO 2007/061798) e a reação foi permitada aquecer em temperatura ambiente e monitorada por LC. Depois de 20 minu- tos, a solução escura foi resfriada em um banho com água gelada e tratada com 2,73 gm (25,7 mmol) de carbonato de sódio e 5 mL de água. Depois de agitar durante 20 minutos, a mistura foi filtrada para remover qualquer carbonato sólido restante, e o filtrado evaporado para proporcionar 19 gm como uma espuma vermelha escura. A amostra de carga foi dissolvida em 200 mL de MeOH e tratada, ao mesmo tempo que agitada, com 50 mL de água. Nesta concentração, o material completamente dissolvido tornou-se um pouco turvo. A mistura foi tratada com 45 gm de carvão e permitada repousar em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, a qual foi lavada com MeO H, e o filtrado evaporado para produzir um líquido turvo. O líquido foi diluído com ~30 mL de ACN até que uma solução clara foi obtida, a qual foi congelada e liofilizada para proporcionar 11,4 gm de sal de triflato de 3-carbamoil-1-(6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)piridin-1-io, como um sólido amarelo pálido (76%).
[00387] 1H NMR (CDCl3): δ 9,2 (s, 1 H); 8,9 (d, 1 H); 8,7 (d, 1 H); 8,0 (q, 1 H); 6,0 (d, 1 H); 4,9 (dd, 1 H); 4,7 (d, 1 H); 4,6 (bd s, 1 H); 3,8 (dd, 1 H); 3,6 (dd, 1 H); 1,4 (s, 3 H); 1,2 (s, 3H). Exemplo 1B: 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida
[00388] Um frasco de 3 L de foi carregado com uma solução de 55 gm (124 mmol) de 3-carbamoil-1-(6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)piridin-1-io em 1 L de de DCM. A solução foi tratada com 1,5 L de H2O e foi desgaseificada por borbulhamento de argônio através dela durante 20 minutos. A mistura vigorosamente agitada foi resfri- ada em um banho com gelo e tratada com 52 gm (618 mmol) de NaHCO3, seguido por 108 gm (618 mmol) de ditionita de sódio adicionada em porções para controlar a formação de espuma.
[00389] Depois que a adição foi concluída, a mistura foi permita- da aquecer em temperatura ambiente. Depois de três horas, um adicional de 20 gm de ditionita de sódio foi adicionado, e a reação foi agitada durante a noite. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com 250 mL de DCM (2X). A camada de DCM combinada foi secada em sulfato de sódio, filtrada e removida para fornecer 27,3 gm de produto cru. O material cru foi purificado por meio de cromatografia instantânea com um gradiente de 0-6% de MeOH em DCM. As frações de produto misturadas foram evaporadas para produzir 9,1 gm de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)- 2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3- carboxamida como um sólido pálido.
[00390] 1H NMR (CDCl3): δ 7,2 (d, 1 H); 6,0 (dd, 1 H); 5,6 (bd s, 2 H); 4,9 (dd, 1 H); 4,8 (m, 2 H); 4,6 (dd, 1 H); 1,6 (s, 3 H); 1,4 (s, 3H). Exemplo 1C: 1 -((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-clorofenil)-2-óxido-1,3,2- dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)- 1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida
[00391] Um frasco de base redonda de 250 mL foi colocado sob uma atmosfera inerte com argônio e carregado com 2 gm (6,75 mmol) de 1- ((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida. Sob argônio, a acetonida foi dissolvida em 75 mL de DMF seca e tratada com 10,1 mL de cloreto de terc- butilmagnésio (10,1 mmol; 1M em THF) e agitada durante 30 minutos. A reação foi tratada com uma solução de 2,74 gm (7,42 mmol) de 2-óxido de (+)- 4-(3-clorofenil)-2-(4-nitrofenóxi)-1,3,2-dioxafosfinano (Erion, et al., JACS, 126, 5154 (2004)) em 15 mL de DMF anidrosa, e a reação aquecida a 45C e agitada. A reação foi monitorada por LC e foi concluída dentro de 3,5 horas. A solução escura foi resfriada em temperatura ambiente, removida, coevapo- rada com 2X ACN e secada em alto vácuo para produzir 7,3 gm como um semissólido escuro. Este produto foi purificado por meio de cromatografia instantânea em sílica com um gradiente de 0-10% de MeOH em DCM. As frações misturadas foram evaporadas até a secura em alto vácuo para produzir 1,51 gm de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-clorofenil)-2-óxido-1,3,2- dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)- 1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida como um sólido amarelo pálido (42%).
[00392] 1H NMR (CDCl3): δ 7,3 (m, 4 H); 7,1 (s, 1 H); 5,8 (t, 1 H); 4,8 (t, 1 H); 4,4 (m, 3 H); 4,1 (m, 1 H); 3,1 (d, 1 H); 2,1 (m, 2 H); 1,5 (s, 3 H); 1,3 (s, 3H).
[00393] 31P (CDCl3): - 4,1 e - 4,4 ppm.
[00394] MS (ES-API+) m/z M = 526 (M+) Exemplo 1 D: 1 -((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-clorofenil)-2-óxido-1,3,2- dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)- 1À4-piridina-3-carboxamida
[00395] Um frasco de 250 mL foi carregado com 1,5 gm (2,8 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-clorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2- il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di- hidropiridina-3-carboxamida e dissolvido em 60 mL de MeOH. A solução foi tratada com 709 mg (2,8 mmol) CoAc2-4H2O e agitada até dissolver. A solução resultante foi tratada com 1,0 mL de H2O2 aquoso a 3
[00396] 0%, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por HPLC e foi virtualmente concluída depois de 90 minutos. A mistura foi tratada com um adicional de 50 μL de peróxido de hidrogênio, e a reação foi concluída depois de 3,5 horas. A solução foi tratada com 7,5 gm de Resina QuadraSil AP e 5 mL de água e agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A resina foi filtrada e lavada com 75 mL de 2:1 MeOH-H2O. O filtrado foi removido para remover a maior parte de MeO H, congelado e liofilizado para produzir 1,44 gm de 1-((3aR,4R,6aR)-6- (((4-(3-clorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1À4-piridina-3-carboxamida como um semis- sólido escuro. O material cru é usado diretamente na próxima reação. MS (ES-API+) m/z = 526 (M+)Exemplo 1E: Sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3- clorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra- hidrofuran-2-il)-1À4-piridina-3-carboxamida (Composto 1)
[00397] Um frasco de 100 mL foi carregado com uma solução de 1,44 gm de acetato de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-clorofenil)-2-óxido-1,3,2- dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)- 1À4-piridina-3-carboxamida (2,45 mmol, 1X) em 15 mL de DCM. Esta solução foi tratada com 15 mL de 90% de TFA/H2O, e a solução resultante agitada a 35 °C. A reação foi concluída depois de 3 hrs. O solvente foi removido, e o resíduo é coevaporado a partir de 2 X 10 mL de acetonitrila e em seguida secada em alto vácuo, para proporcionar 1,83 gm, como um óleo escuro. Este óleo foi purificado em sílica usando 10% de MeOH em DCM, contendo 1% ácido fórmico e 2% de água.
[00398] As frações de produto misturadas foram removidas e coevaporadas a partir de 2 X 5 mL de água para remover qualquer ácido fórmico residual. O resíduo foi congelada e liofilizada para produzir 769 mg de 1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-clorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2- il)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-1À4-piridina-3-carboxamida como o sal de ácido trifluoroacético, 769 mg como um sólido castanho (45% de rendimento em 2 etapas). LC mostra dois picos correspondentes aos diaste- reômeros.
[00399] 1H NMR (ACN-d3 e D2O): δ 9,3 (m, 1 H); 9,1 (m, 1 H); 8,9 (m, 1 H); 7,3 (m, 4 H); 6,1 (m, 1 H); 5,6 (m, 1 H); 4,6 - 4,4 (m, 5 H); 2,2-1,9 (m, 2H).
[00400] 31P (ACN-d3 e D2O): -3,6 e -5,3 ppm.
[00401] MS (ES-API+) m/z = 485 (M+). Exemplo 2: Sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3,5- difluorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra- hidrofuran-2-il)-1À4-piridina-3-carboxamida (Composto 2) Exemplo 2A: 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-difluorofenil)-2-óxido-1,3,2- dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,31dioxol-4-il)- 1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida
[00402] Um frasco de 250 mL de base redonda foi carregado com 1,1 gm (3,71 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d1[1,31dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida e estimulado com nitrogênio. A acetonida foi dissolvida em 40 mL de DMF seca e tratada com 5,57 mL (5,57 mmol) de cloreto de terc-butilmagnésio (1M em MeTHF) e agitada durante 30 minutos, em seguida tratada com uma solução de 1,59 gm (4,08 mmol) de 2-óxido de (+)-4-(3,5-difluorofenil)-2-(4- nitrofenóxi)-1,3,2-dioxafosfinano (Erion, et al., JACS, 126, 5154 (2004)) em 10 mL de DMF seca. A solução foi aquecida a 45 °C e agitada durante duas horas e em seguida em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido para proporcionar um óleo que é apreendido em ACN e coevapo- rado (3 X 25 mL). O resíduo é colocado em alto vácuo para produzir 3,73 gm de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-difluorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2- il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d1[1,31dioxol-4-il)-1,4-di- hidropiridina-3-carboxamida como um sólido laranja.
[00403] 1H NMR (ACN-d3): δ 7,0-6,9 (m, 3 H); 6,9 (m, 1 H); 6,0 (m, 1 H); 5,6 (m, 1 H); 4,9 (m, 1 H); 4,75 (m, 1 H); 4,70 (m, 1 H); 4,3 (m, 2 H); 4,07 (m, 1 H); 3,0 (m, 2 H); 2,3-2,2 (m, 2 H); 1,5 (s, 3 H); 1,3 (s, 3H).
[00404] 31P NMR (ACN-d3): 4,3 e -4 5 ppm
[00405] MS (ES-API+) m/z = 529 (M+H+). Exemplo 2B: Sal de acetato de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5- difluorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1À4-piridina-3-carboxamida
[00406] Um frasco de 250 mL foi carregado 1,25 gm (2,36 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-difluorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2- il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di- hidropiridina-3-carboxamida e foi dissolvido em uma solução de 589 mg (2,36 mmol) de CoAc2-4H2O em 55 mL de MeOH e resfriado em um banho com gelo. A solução resultante é tratada com 300 μL de H2O2 aquosa a 30%, e a mistura agitada a 0 °C e em seguida permitada aquecer em temperatura ambiente, e a reação monitorada por HPLC. Depois de progredir ~30% em 2 horas, a solução escura foi tratada com um adicional de 300 μL de peróxido, seguido por outros 325 μL durante a próxima hora. A reação é tratada com 5 gm de resina de captura Quadrapure AP Silica que é suspensa em 10 mL de MeO H, e 10 mL de água e agitada durante 45 minutos. A resina é removida por filtração e enxaguada com MeOH e água, e o filtrado foi congelado e liofilizado para produzir 1,36 gm de sal de acetato de 1- ((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-difluorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2- il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1À4-piridina-3- carboxamida como um sólido escuro. O produto cru foi usado diretamente na próxima reação. Exemplo 2C: Sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3,5- difluorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra- hidrofuran-2-il)-1À4-piridina-3-carboxamida (Composto 2)
[00407] Um frasco de 100 mL foi carregado com 1,38 gm (2,3 mmol) de sal de acetato de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3,5-difluorofenil)-2- óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-1À4-piridina-3-carboxamida e dissolvido 20 mL de DCM. A solução foi tratada com 20 mL de 90% de TFA/10% de H2O e agitada a 35 °C durante 90 minutos. O solvente é removido em vácuo, e o resíduo coeva- porado a partir de ACN (2X), em seguida secado sob alto vácuo para produzir 1,78 gm como um sólido escuro. O sólido foi purificado por meio de cro- matografia instantânea usando 15% de MeOH em DCM, contendo 2% de água e 1% de ácido fórmico. As frações de produto misturadas foram removidas até um óleo e coevaporadas a partir de água (2X) para remover ácido fórmico residual. O produto foi congelado e liofilizado para produzir 811 mg de sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3,5-difluorofenil)-2-óxido- 1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-1À4- piridina-3-carboxamida como um sólido esbranquiçado (58%).
[00408] 1H NMR (D2O): δ 9,4 (d, 1 H); 9,2 (t, 1 H); 8,9 (dd, 1 H); 8,2 (m, 1 H); 7,0 (m, 3 H); 6,25 (m, 1 H); 5,7 (dd, 1 H); 4,7 (m, 3 H); 4,5 (m, 2 H); 4,4 (m, 1 H); 2,4 (m, 2H).
[00409] 31P NMR (D2O): -3,8 e - 4,1 ppm.
[00410] MS (ES-API+) m/z = 487 (M+) Exemplo 3: Sal de trifluoroacetato de S-(1-((((5-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(2- (pivaloiltio)etóxi)fosforil)óxi)etan-2-il) 2,2-dimetilpropanotioato (Composto 3) Exemplo 3A: S-(2-Hidroxetil) tiopivaloato
[00411] Este composto foi preparado em 86% de rendimento de acordo com o procedimento de Lefebvre et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3941-3950. Exemplo 3B: Bis(S-pivaloil-2-tioetil) N,N-di-isopropilfosforamidita
[00412] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de Lefebvre et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 3941-3950. (89,6%) Exemplo 3C: Acetonida de Bis SATE (P3)NMNH: S,S'-(((((6-(3- carbamoilpiridin-1(4H)-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metóxi)fosfanedi-il)bis(óxi))bis(etano-2,1-di-il)) bis(2,2-dimetilpropanotioato)
[00413] 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida, preparado de acordo com o Exemplo 1B, (0,541 g, 1,82 mmols) em um frasco de base redonda com um gargalo de 25 ml seca. ACN seco (1 ml) foi adicionado, a solução foi agitada brevemente e em seguida evaporada para fornecer uma espuma amarela. ACN seco (5 ml) foi adicionado, agitado, em seguida o bis(S-pivaloil-2-tioetil) N,N-di-isopropilfosforamidita (850 mg, 1,88 mmols) foi adicionado. Esta solução foi resfriada a -20 °C durante 5 min, em seguida tetrazol em ACN (0,45 molar, 2,71 ml, 1,22 mmols) foi adicionado gota a go- ta. O banho frio foi removido, e a reação permitada aquecer em RT, e permi- tada reagir durante a noite. Outro 0,7 ml da solução de tetrazol foi adicionado, e a reação continuou mais 1,5 hr em RT. O solvente foi removido em vácuo. Soluções de NaHCO3 (5 ml) e diclorometano (5 ml) aquosas saturadas desgaseificadas foram adicionadas. A solução foi agitada vigorosamente, em seguida permitada separar. A fase de DCM foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 0,610 g de um vidro amarelo. 52% de rendimento.
[00414] 1H NMR (CDCl3) ppm 7,13 (1 H, m), 6,01 (1 H, m), 5,30 (bs, 2H), 4,88 (m, 2 H), 4,71 (m, 1 H), 4,65 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,05-3,9 (m, 6H), 3,15-3,0 (m,4H), 1,58 (s, 3H), 1,37 (s, 3H)
[00415] 31P (CD3OD) 140,02 ppm.
[00416] MS(ESI+) m/z = 649 (M+H) Exemplo 3D: Acetonida de Bis SATE éster (P5) NMNH: S,S'-(((((6- (3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metóxi)fosfordi-il)bis(óxi))bis(etano-2,1 -di-il)) bis(2,2-dimetilpropanotioato)
[00417] A acetonida de Bis SATE (P3) NMNH (2,19 gm, 3,38 mmols) foi dissolvida em MeOH seco (7 ml) em um frasco de base redonda com um gargalo 14/20 de 50 ml com uma barra de agitação magnética. O frasco foi colocado em um banho com gelo/água e permitido resfriar durante 5 minutos. Peróxido de hidrogênio (solução a 30% em água) (325 μl, 358 mg, 3,18 mmols, 0,94 eq) foi adicionado, e a reação monitorada por TLC (5% de MeOH/DCM). A reação foi concentrada em vácuo, dissolvida em DCM, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 2,71 g de um vidro. Este foi dissolvido em DCM e purificado em 15 gms de sílica gel (Ba ker), eluindo com DCM(100 ml), 1% de MeOH/DCM (200 ml) e 3% de MeOH/DCM (200 ml). As frações apropriadas foram coletadas para produzir 1,42 g (63%) de produto.
[00418] 1H NMR (CDCl3) 7,08 (bs, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,33 (bs, 2H), 4,89 - 4,71 (m, 2H), 4,71 - 4,68 (m, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 4,30 - 4,10 (m, 7 H), 3,20-3,10 (m, 6H), 1,56 (bs, 3 H), 1,36 (bs, 3H), 1,25 (bs, 18H).
[00419] 31P(CD3OD) -1,01 ppm.
[00420] MS(ESI+) m/z = 665 (M+H+) Exemplo 3E: Sal de Acetato de Acetonida de Bis SATE éster NMN: sal de acetato de 1-(6-(((bis(2-(pivaloiltio)etóxi)fosforil)óxi)metil)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-3-carbamoilpiridin-1-io
[00421] A Acetonida de Bis SATE éster (P5) NRH (1,40 g, 2,10 mmols) foi colocado em um frasco de base redonda de 1 gargalo de 100 ml com uma barra de agitação magnética e colocada sob N2. MeOH seco (6 ml) foi adicionado por meio de seringa para produzir uma solução amarela. Te- tra-hidrato de acetato de cobalto (0,525 g, 2,10 mmols) foi adicionado, e a reação foi agitada para produzir uma solução de Borgonha. A solução foi resfriada em um banho com gelo/água, em seguida peróxido de hidrogênio (solução a 30%, 895 mg, 8,69 mmols, 4,14 eq) foi adicionada gradualmente até a TLC (5% de MeOH/DCM) mostrar a reação completa. Após a adição de H2O2, a reação tornou-se verde oliva. A reação foi concentrada em vácuo e dissolvida em DCM. Esta solução foi lavada com água (um pouco de solução de NaCl sat'd foi usado para ajudar a formar as camadas). A fase de DCM foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada to uma espuma verde (1,41 g). HPLC confirmou a conversão do material de partida para uma nova entidade, MS confirmou a identidade. MS (ESI+) m/z = 663 (M+)
[00422] Este material foi usado diretamente na reação do Exemplo 3F. Exemplo 3F: Sal de trifluoroacetato de bis SATE éster NMN: Sal de trifluoroacetato de 1 -(5-(((bis(2-(pivaloiltio)etóxi)fosforil)óxi)metil)-3,4-di- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-3-carbamoilpiridin-1 -io (Composto 3)
[00423] O Sal de Acetato de Acetonida de Bis SATE éster NMN (1,41 g, 1,95 mmols) foi dissolvido em 15,6 ml de ácido trifluoroacético, 17 ml de diclorometano e 1,4 ml de água e agitados a 35°C durante 1,5 hrs. A mistura foi concentrada em vácuo e coevaporada com acetonitrila (3X). O vidro resultante foi dissolvido em DCM e colocado em uma coluna em sílica gel de 10 g e eluído com DCM (100 ml), 1% de MeOH/DCM (150 ml), 3% de MeOH/DCM (100 ml), 10% de MeOH/DCM (150 ml) em seguida 30% de MeOH/DCM (200 ml). Isto produziu 810 mg de um vidro colorido, o qual foi dissolvido em MeOH (+ um pouco de água) e tratado com resina Quadra-Sil (5 gm) e agitada durante 15 min. Filtração e lavagem da resina com MeOH produziu um filtrado que foi concentrado em vácuo para produzir 758 mg de um vidro de cor chá.
[00424] 1H NMR (D2O): ppm 9,38 (bs, 1H), 9,14 (bd, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,25 (bt, 1H), 6,21 (bd, 1H), 4,54 (m,1H), 4,42 - 4,29 (m, 2H), 4,28 - 4,25 (m, 1H), 4,13 - 4,04 (bq, 4H), 1,08 (bs, 18H).
[00425] 31P (D2O): 0,76 (s) ppm.
[00426] MS (ESI+) m/z = 623,7 (M+). Exemplo 4: Sal de trifluoroacetato de isopropil ((((3S,4R,5R)-5-(3- carbamoil-1 À4-piridin-1 -il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2- il)metóxi)(fenóxi)fosforil)-L-alaninato (Composto 4) Exemplo 4A: ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)-L-alaninato de isopropila
[00427] Um frasco de 100 mL de base redonda foi carregado com 1,1 gm (3,71 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida e estimulado com nitrogênio. O composto foi dissolvido em 35 mL de THF seco e tratado com 4,45 mL (4,45 mmol) de cloreto de terc-butilmagnésio (SAF; 1M em THF)), e a solução agitada durante 30 minutos. A solução foi tratada por meio de seringa com uma solução de 1,36 gm de isopropil (clo- ro(fenóxi)fosforil)-L-alaninato (McGuigan, et al., J. Med. Chem., 48, 3504 (2005)) em 20 mL de THF seco durante alguns minutos, e a reação agitada em temperatura ambiente. A reação foi permitada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com ~15 mL de NH4Cl saturado e removida até um óleo, e o resíduo apreendido em DCM, lavado com salmoura, e a salmoura novamente extraída com DCM (2X). Os orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura para produzir 1,92 gm de como uma espuma amarela. A espuma foi purificada por meio de cromatografia instantânea com 2% de MeOH em DCM. As frações de produto misturadas foram evaporadas para produzir 1,16 gm de isopropil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)-L-alaninato como uma espuma amarela brilhante (53%).
[00428] 1H NMR (CDCl3): δ 7,3 (m, 6 H); 5,8 (m, 1 H); 5,6 (s, 1 H); 5,0 (m, 1 H); 4,8 (d, 1 H); 4,7 (m, 2 H); 4,6 (m, 2 H); 4,0 (m, 1 H); 3,1 (m, 2 H); 1,5, s, 3 H); 1,4 (d, 3 H); 1,3 (s, 3 H); 1,2 (d, 6H).
[00429] 31P (CDCl3): 3,6 ppm.
[00430] MS (ES-API+) m/z = 566 (M+H+) Exemplo 4B: Sal de acetato de ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4- piridin-1 -il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][ 1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)-L-alaninato de isopropila
[00431] Esta síntese segue o procedimento descrito em Monatsh für Chemie, 134:107 (2003). Um frasco de base redonda com 100 mL foi carregado com 484 mg (1,94 mmol) de Co(Ac)2-(H2O)4, o qual foi dissolvido em 50 mL de MeOH. A solução vermelha foi resfriada a 0 °C e tratada com 1,1 gm (1,94 mmol) de isopropil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)- L-alaninato. A solução resultante é tratada com 500 μL de H2O2 aquoso a 30%, e a mistura agitada em temperatura ambiente. Depois de 2 horas, um adicional de 200 μL de peróxido foi adicionado. A reação foi concluída depois de um total de 4 horas. A reação foi tratada com 5 gm de resina Qua- draSil AP suspensa em 10 mL de MeOH e 10 mL de água e agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, depois disso o sólido foi filtrado e lavado com MeOH e água. O filtrado foi removido para remover o MeO H, e a solução resultante foi congelada e liofilizada para produzir 1,12 gm de sal de acetato de isopropil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)-L-alaninato como um sólido escuro. O produto cru é usado diretamente na reação do Exemplo 4C.
[00432] MS (ES-API+) m/z = 564 (M+). Exemplo 4C: Sal de trifluoroacetato de ((((3S,4R,5R)-5-(3-carbamoil- 1À4-piridin-1-il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)-L- alaninato de isopropila (Composto 4)
[00433] Um frasco de 250 mL foi carregado com 1,1 gm de iso- propil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1 À4-piridin-1 -il)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi) fosforil)-L-alaninato como a sal de acetato (1,8 mmol). Este material foi dissolvido em 20 mL de DCM, tratado com 20 mL de 90% de TFA/H2O, e a solução resultante agitada a 35 °C durante 90 minutos. A reação foi removida até um óleo, e o resíduo coeva- porado com ACN (3X) para produziR2 gm de óleo marrom avermelhado. Purificado por meio de cromatografia instantânea com 15% de MeOH/DCM contendo 1% de ácido fórmico e 2% de água. As frações de produto foram misturadas, removidas até um óleo e em seguida coevaporadas com água (2X). A água restante foi congelada e liofilizada para produzir 619 mg de tri- fluoroacetato de isopropil ((((3S,4R,5R)-5-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-3,4-di- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)-L-alaninato como um sólido laranja (54%).
[00434] 1H NMR (D2O): δ 9,3 (s, 1 H); 9,1 (s, 1 H); 8,7 (s, 1 H); 8,2 (s, 1 H); 7,3-7,0 (m, 5 H); 6,2 (d, 1 H); 4,9 (m, 1 H); 4,7 (m, 1 H); 4,6 (m, 1 H); 4,4 (m, 1 H); 4,2 (m, 1 H); 3,9 (m, 1 H); 1,6 (d, 3 H); 1,2 (d, 6H).
[00435] 31P NMR (D2O): δ 5,4 e 5,3 ppm, em uma relação de ~2:1.
[00436] MS (ES-API+) m/z = 526,3. (M+H+) Exemplo 5: Sal de trifluoroacetato de ((((3S,4R,5R)-5-(3-carbamoil- 1 À4-piridin-1 -il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(naftalen-1 - ilóxi)fosforil)alaninato de neopentila (Composto 5) Exemplo 5A: ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1- ilóxi)fosforil)alaninato de neopentila
[00437] Um frasco de 250 mL foi carregado com 1,73 gm (5,82 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida, e o frasco estimulado com nitrogênio. Este material foi dissolvido em 50 mL de DMF seca e tratado com 6,99 mL (6,99 mmol) de cloreto de terc-butilmagnésio (1M em THF)). A solução foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, no momento em que foi tratado com uma solução de 3,4 gm (6,99 mmol) de ne- opentil ((naftalen-1-ilóxi)(4-nitrofenóxi)fosforil)alaninato (Enerot, et al., US Patent Pub. No. 2013/0143835) em 25 mL de DMF seca, e a reação foi agitada em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo coevaporado a partir de ACN (2X). O produto foi purificado por meio de cromatografia instantânea com um gradiente de 0-15% de MeOH em DCM. As frações de produto foram misturadas e evaporadas em alto vácuo para produzir 2,62 gm ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1- ilóxi)fosforil)alaninato de neopentila.
[00438] 1H NMR (CDCl3): δ 8,2-7,2 (8 H); 5,7 (m, 1 H); 4,9 (m, 1 H); 4,5 - 4,1 (5 H); 3,7-3,5 (4 H); 3,0 (dd, 2 H); 1,4-0,9 (18H).
[00439] 31P (CDCl3): 4,9 e 4,2 ppm.
[00440] MS (ES-API+) m/z = 644 (M+). Exemplo 5B: Sal de acetato de ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4- piridin-1-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1-ilóxi)fosforil)alaninato de neopentila
[00441] Um frasco de 250 mL foi carregado com 2,6 gm (4 mmol) de neopentil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1- ilóxi)fosforil)alaninato, e o composto foi dissolvido em 100 mL de MeOH. A solução foi tratada com 1,0 gm (4,0 mmol) de CoAc2-4H2O em 20 mL de MeO H, seguido poR2 mL de 30% de H2O2, e a mistura escura foi permitada agitar em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por LC e foi ~80% concluída depois de duas horas. A mistura foi tratada com um adicional de 500 μL de peróxido e foi concluída dentro de 30 minutos. A solução foi tratada com 13 gm de Resina QuadraSil AP e ~10 mL de água e agitada durante 1 hora. A resina foi removida por filtração e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado em alto vácuo para proporcionar sal de acetato de neopentil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1-ilóxi)fosforil)alaninato como um sólido escuro. O material cru foi usado diretamente na reação do Exemplo 5C.
[00442] MS (ES-API+) m/z = 642 (M+). Exemplo 5C: Sal de trifluoroacetato de ((((3S,4R,5R)-5-(3-carbamoil- 1 À4-piridin-1 -il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(naftalen-1 - ilóxi)fosforil)alaninato de neopentila (Composto 5)
[00443] Um frasco de 250 mL foi carregado com sal de acetato de neopentil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1 À4-piridin-1 -il)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1-ilóxi)fosforil)alaninato cru da reação do Exemplo 5B e foi dissolvido em 25 mL de DCM. A solução resultante é tratada com 25 mL de 90% de TFA/H2O e agitada a 37 °C durante 45 minutos. O solvente foi removido em alto vácuo, e o resíduo foi coevaporado com ACN (2X), diluído com água, congelado e liofilizado para produzir 3,5 gm de um óleo escuro. O óleo foi purificado por meio de cromatografia instantânea com um gradiente de 5-15% de MeOH em DCM, contendo 1% de HCO2H-2% de H2O. As frações de produto misturadas foram removidas e em seguida coevaporadas com água (3X) para remover o ácido fórmico residual. O material foi colocado em alto vácuo e evaporado para produzir 1,42 gm de sal de trifluoroacetato de neopentil ((((3S,4R,5R)-5-(3-carbamoil-1À4- piridin-1-il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(naftalen-1- ilóxi)fosforil)alaninato como um sólido castanho (49% de rendimento em 2 etapas).
[00444] 1H NMR (ACN-d3) (Para alguns dos sinais de próton, os diastereômeros foram claramente diferenciados, como observado): δ 9,7 e 9,5 (bs s, 1 H); 9,1-7,3 (12 H); 6,1 e 6,0 (m, 1 H); 4,9 (m, 1 H); 4,5 (m, 2 H); 4,3 e 4,2 (m, 2 H); 3,9 (m, 1 H); 3,7 (m, 2 H); 1,4 e 1,3 (d, 3 H); 0,9 e 0,8 (s, 9H).
[00445] 31P NMR (ACN-d3) (Dois diastereômeros): 5,8 e 5,6 ppm.
[00446] MS (ES-API+) m/z = 602 (M+). Exemplo 6: Sal de trifluoroacetato de 1-(5-((((benzilamino)(2- (pivaloiltio)etóxi)fosforil)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-3- carbamoilpiridin-1-io (Composto 6) Exemplo 6A: S-(2-(((Benzilamino)(4-nitrofenóxi)fosforil)óxi)etil) 2,2- dimetilpropanotioato
[00447] Dicloreto de 4-nitrofenilfosforo (2,52 g, 9,86 mmols) foi colocado em uma frasco de base redonda de gargalo único de 100 ml seco e colocado sob argônio. THF anidroso (15 ml) foi adicionado, e a solução des- gaseificada e agitada, e colocado sob argônio. A solução foi colocada em um banho de gelo seco/acetona e resfriado a -78°C. Trietilamina (4,12 ml, 2,99 g, 29,6 mmols) foi adicionada gota a gota à solução fria. S-(2-hidroxietil) 2,2- dimetilpropanotioato (1,60 g, 9,86 mmols) foi em seguida adicionado gota a gota à mistura de reação fria. Foi removido a partir do banho frio e permitido aquecer em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos em temperatura ambiente, a reação foi novamente resfriada a -78°C e benzil amina (1,07 ml, 1,06 g, 9,86 mmols) foi adicionada gota a gota. O banho frio foi removido, e a reação permitada aquecer em temperatura ambiente. Depois de 1 hora em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo e acetato de etila (15 ml) foi adicionado. A solução resultante foi filtrada, o sólido foi lavao com acetato de etila (10 ml), e o filtrado foi lavado com água (20 ml). As camadas foram separadas, e a fase orgânica lavada com solução de NaCl saturada (10 ml), em seguida secada em Na2SO4. A fase orgânica foi filtrada e concentrada em vácuo. O óleo resultante foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e sílica gel (2 g) foi adicionada à solução. Foi em seguida filtrada, e a sílica gel lavada com mais diclorometano (20 ml). A solução combinada foi concentrada em vácuo para produzir 3,81 g (86%) de produto, o qual foi usado na próxima reação.
[00448] 1H NMR (CDCl3) ppm 8,22 (d, 2H), 7,40 -7,30 (bm, 7H), 5,33 (bs, 1H), 4,28 - 4,16 (m, 4 H), 3,85-3,65 (m, 1H), 3,25-3,14 (bt, 2H), 1,26 (bs, 3H).
[00449] 31P (CDCl3) 4,52 ppm(s). Exemplo 6B: S-(2-(((Benzilamino)((6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)- 2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)fosforil)óxi)etil) 2,2- dimetilpropanotioato
[00450] 1-(6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida (2,48 g, 8,36 mmols) foi colocado em uma frasco de base redonda de gargalo único de 100 ml seco e colocado sob N2. DMF anidrosa (4 ml) foi adicionada por meio de seringa e isto produziu uma solução amarela. Esta solução foi evacuada durante 15 min para remover voláteis e traços de água, em seguida outra porção de DMF seca (11 ml) foi adicionada por meio de seringa. Esta solução foi colocada em um banho frio de gelo/água durante 15 min. Uma solução de cloreto de t-butil magnésio a 1M em THF (10 ml, 10 mmols 1,2 eq) foi adicionada gota a gota à solução resfriada durante um período de 35 min. Durante a adição um sólido formou-se na reação. Uma porção de 1 ml de DMF seca foi adicionada à mistura de reação para formar uma solução homogênea. Esta solução foi agitada fria durante 1,5 hrs, e produziu uma solução heterogênea, amarela. S,S'-((((4-nitrofenóxi)fosfordi-il) bis(óxi))bis(etano-2,1-di-il)) bis(2,2-dimetilpropanotioato) (3,50 g, 7,74 mmols, 0,93 eq) foi dissolvida em DMF seca (3 ml) e adicionada gota a gota à solução ânion fria durante 10 min. A reação tornou-se laranja e homogênea. Foi removida a partir do banho frio e permitada aquecer em temperatura ambiente, e depois de 30 min, a reação ficou turva e ficou com uma tonalidade verde. A reação foi permita- da agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida concentrada em vácuo. O vidro resultante foi dissolvido em diclorometano e carregado em 60 Silica gel preparada em diclorometano. O solvente de eluição foi como segue: DCM (150 ml), 5% de MeOH/DCM(200 ml) em seguida 10% de MeOH/DCM (300 ml). Isto produziu 3,00 g de produto em 63,6% de rendimento.
[00451] 1H NMR (CDCl3) 7,36-7,24 (m, 6H), 7,18-7,14 (m, 1H), 5,87-5,80 (d de d, 1H), 5,51 (m, 2H), 4,84 - 4,67 (m,3H), 4,55 - 4,47 (d de m, 1H), 4,26-3,94 (m,8H), 3,11-3,04 (m, 4H), 1,52 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,21 (s, 9H).
[00452] 31P(CDCl3) ppm, 10,74, 9,97.
[00453] MS (ESI+) m/z = 610 (M+H+) Exemplo 6C: Sal de acetato de 1-(6-((((benzilamino)(2- (pivaloiltio)etóxi)fosforil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol- 4-il)-3-carbamoilpiridin-1 –io
[00454] O S-(2-(((benzilamino)((6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)- 2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)fosforil)óxi)etil)2,2- dimetilpropanotioato cru (6,4 g, 10,5 mmols) foi dissolvido em metanol (65 ml) em um frasco de base redonda de gargalo único de 250 ml com uma barra de agitação magnética. Tetra-hidrato de acetato de cobalto (2,62 g, 10,5 mmols) foi adicionado à solução laranja, produzindo uma solução escura. A solução homogênea resultante foi resfriada em um banho de água gelada durante 10 minutos. Peróxido de hidrogênio (solução aquosa a 30%) foi adicionado gota a gota à solução, produzindo uma cor verde escura. O banho frio foi removioa. Depois de 1 hora, HPLC mostrou que a reação estava concluída. A reação foi concentrada em vácuo, dissolvida em metanol (60 ml) e novamente concentrada em vácuo. A adição de outra porção de metanol, seguido por 33 g de resina QuadraSil aminopropila e agitação durante 1 hora conferiu uma cor verde escura à resina. A resina foi filtrada e lavada com metanol (300 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 6,2 g de uma espuma marrom. Este material foi levado adiante sem outra purification. HPLC mostrou um produto principal único, o qual foi confirmado por análise por MS.
[00455] MS (ESI+) m/z = 608 (M+) Exemplo 6D: Sal de trifluoroacetato de 1-(5-((((benzilamino)(2- (pivaloiltio)etóxi)fosforil)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-3- carbamoilpiridin-1-io (Composto 6)
[00456] Sal de acetato de 1-(6-((((benzilamino)(2- (pivaloiltio)etóxi)fosforil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol- 4-il)-3-carbamoilpiridin-1-io (6,2 g, 9,3 mmols) foi dissolvido em uma sistema de reagente que consiste em 43 ml de ácido trifluoroacético, 39 ml de diclo- rometano e 4 ml de água. Esta mistura foi agitada a 35 °C durante 45 minutos, quando HPLC indicou que a reação foi concluída. Os solventes foram removidos em vácuo para produzir um vidro, o qual foi coevaporado com acetonitrila (3X 50 ml). O vidro resultante foi dissolvido em uma quantidade mínima de diclorometano e purificado usando 75 g de sílica gel eluindo com diclorometano (300 ml), 1% de MeOH/DCM (200 ml), 4% de MeOH/DCM(400 ml), 10% de MeOH/DCM (400 ml), 20% de MeOH/DCM (400 ml). As frações apropriadas foram coletadas para produzir 3,83 g de uma espuma cor-de-rosa.
[00457] 1H NMR (D2O) ppm: 9,30 (d, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,89 (m, 1H), 7,42-7,17 (m, 5H), 6,13 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,34 (m,1H), 4,20 - 4,11 (m, 3H), 4,04-3,96 (m,4 H), 3,04 (m,2H).
[00458] 31P(D2O) 9,68 (bs) ppm.
[00459] MS (ES-API) m/z = 568 (M+) Exemplo 7: Sal de trifluoroacetato de ((((3aR,6R,6aR)-6-(3- carbamoil-1À4-piridin-1-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metóxi)(p-tolilóxi)fosforil)alaninato de benzila (Composto 7) Exemplo 7A: ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(p-tolilóxi)fosforil)alaninato de benzila
[00460] Um frasco de 100 mL foi carregado com 1,75 gm (5,95 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida e estimulado com nitrogênio. O composto foi dissolvido em 20 mL de DMF seca e tratado com 11,8 mL de (11,8 mmol) cloreto de terc-butilmagnésio (1M em THF)) e agitado durante 30 minutos. A solução resultante foi tratada com uma solução de 4,34 gm (11,8 mmol) de benzil (cloro(p-tolilóxi)fosforil) alaninato (McGuigan, et al., J. Med. Chem., 48, 3504 (2005)) em 10 mL de DMF seca, e a reação foi agitada em RT. Depois de 90 minutos, a reação foi concluída com LC/MS mostrando um grande pico de produto com M+1 = 628. O solvente foi removido, e o resíduo foi coevaporado com 2X ACN, em seguida secado em vácuo para produzir 9,5 gm como uma espuma âmbar. A espuma foi misturada com uma segunda reação contendo 3,37 mmol de material de partida de cloreto de fosforila para purificação por meio de cromatografia instantânea usando 5% de MeOH em DCM. As frações misturadas foram removidas e evaporadas em vácuo para produziR4 gm de benzil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3- carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metóxi)(p-tolilóxi)fosforil)alaninato, como um óleo amarelo (68%).
[00461] 1H NMR (ACN-d3): δ 7,9 (bd s, 1 H); 7,4 (m, 4 H); 7,1 (m, 5 H); 5,9 (m, 2 H); 5,13 (s, 1 H); 5,10 (d, 1 H); 4,8 (dd, 1 H); 4,75 (m, 1 H); 4,5 (m, 1 H); 4,15 (m, 1 H); 4,0 (m, 1 H); 3,0 (m, 2 H); 2,3 (3, 3 H); 1,5 (d, 3 H); 1,3 (s, 3 H); 1,2 (s, 3H).
[00462] 31P NMR (ACN-d3): 5,1 e 5,0 ppm.
[00463] MS (ES-API+) m/z = 628 (M+H+) Exemplo 7B: sal de acetato de ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4- piridin-1-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(p- tolilóxi)fosforil)alaninato
[00464] Esta síntese segue o procedimento descrito em Monatsh für Chemie, 134:107 (2003). Um frasco de 250 mL foi carregado com 4 gm (6,4 mmol) de benzil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(p-tolilóxi)fosforil) alaninato e dissolvido em 100 mL de MeOH. Esta solução foi tratada com uma solução de 1,89 gm (7,6 mmol) de CoAc2-4H2O em 50 mL de MeOH e em seguida com 2,75 mL de 30% de H2O2, e a mistura escura foi permitada agitar em RT. Depois de 40 minutos, ~95% foram concluídos por LC. A reação foi tratada com um adicional de 200 uL peróxido e foi para conclusão dentro de 30 minutos. A reação foi tratada com 14 gm de resina de captura Quadrapure AP Silica e ~5 mL de água e agitada em temperatura ambiente durante ~15 minutos, depois da qual a resina foi removida por filtração e lavada com MeOH e água. O filtrado foi evaporado para produziR4 gm de sal de acetato de benzil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1 À4-piridin-1 -il)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(p-tolilóxi)fosforil)alaninato como um óleo escuro. LC/MS mostrou dois picos correspondentes aos diastereôme- ros, com MS (ES-API+) m/z = 626. Este produto foi usado diretamente na próxima reação. Exemplo 7C: ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1 À4-piridin-1 -il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3!4-d][1!3]dioxol-4-il)metóxi)(p-tolilóxi)fosforil)alaninato de benzila Sal de trifluoroacetato (Composto 7)
[00465] Um frasco de 500 mL foi carregado com 4,0 gm de sal de acetato de benzil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(p-tolilóxi)fosforil)alaninato e foi dissolvido em 60 mL de DCM. Esta mistura foi tratada com 60 mL de 90% de TFA /H2O, e a solução resultante foi agitada a 37 °C durante 45 minutos. O solvente foi removido, e o resíduo secado em alto vácuo para pro- duziR4,32 gm como um óleo escuro. O óleo foi purificado por meio de croma- tografia instantânea com 10% -15% de MeOH em DCM, contendo 1% de HCO2H e 2% de H2O. As frações de produto misturadas foram removidas e coevaporadas com água (3X) para remover ácido fórmico. O produto foi mis- tudado em 9:1 água/ACN, congelado e liofilizado para produzir 2,1 gm de sal de trifluoroacetato de benzil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)- 2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(p- tolilóxi)fosforil)alaninato, como um sólido castanho (51%).
[00466] 1H NMR (ACN-d3) (For mani da sinais de próton, os dias- tereômeros foram claramente diferenciados, como observado): δ 9,6 e 9,5 (s, 1 H); 9,0 (m, 1 H); 8,8 (m, 1 H); 8,4 (m, 1 H); 8,0 (m, 1 H); 7,3 (m, 5 H); 7,0 (m, 4 H); 6,1 e 6,0 (d, 1 H); 5,1 (s, 2 H); 4,7 (q, 1 H); 4,3 - 4,0 (m, 5 H); 2,3 e 2,2 (s, 3 H); 1,4 e 1,3 (d, 3H).
[00467] 31P NMR (ACN-d3): 5,3 e 5,2 ppm.
[00468] MS (ES-API+) m/z = 586 (M+). Exemplo 8: Sal de trifluoroacetato 1-((2R,3R,4S)-5-(((((1-(benzilóxi)- 1-oxopropan-2-il)amino)(naftalen-1-ilóxi)fosforil)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra- hidrofuran-2-il)-3-carbamoilpiridin-1-io (Composto 8) Exemplo 8A: ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1-ilóxi)fosforil)-L- alaninato de benzila
[00469] Um frasco de 100 mL foi carregado com 1,4 gm (4,7 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida e estimulado com nitro gênio. A acetonida foi dissolvida em 20 mL de DMF seca e tratada com 9,2 mL (9,2 mmol) de cloreto de terc-butilmagnésio (1M em THF) e agitada durante 30 minutos. A solução escura foi tratada com uma solução de 3,7 gm (9,2 mmol) de benzil (cloro(naftalen-1-ilóxi)fosforil)-L-alaninato (Maneghesso, et al., Antiviral Res., 94, 35 (2012)) em 5 mL de DMF seca, e a reação foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por HPLC. Depois de 1 hora, a reação foi concluída. O solvente foi removido, e o resíduo coevaporado com ACN (2X) e secado em vácuo para produzir 8,8 gm como um sólido âmbar. O sólido foi purificado por meio de cromatografia instantânea usando 0-5% de MeOH em DCM como o eluente, e as frações de produto misturadas removidas e secadas em alto vácuo para produzir 2,32 gm de benzil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1-ilóxi)fosforil)-L-alaninato como um óleo claro (74%).
[00470] 1H NMR (ACN-d3): δ 8,2 (m, 1 H); 7,9 (m, 2 H); 7,7 (t, 1 H); 7,6-7,2 (m, 10 H); 7,07 (d, 1 H); 5,7 (m, 1 H); 5,1 (d, 2 H); 4,7 (dd, 2 H); 4,4 (m, 0,5 H); 4,2 (m, 4 H); 4,1 (d, 1 H); 3,9 (m, 0,5 H); 3,1 (m, 2 H); 1,5 (s, 3 H); 1,4 (d, 3 H); 1,3 (s, 3H).
[00471] 31P NMR (ACN-d3): -5,8 e -5,3 ppm.
[00472] MS (ES-API+) m/z = 664 (M+). Exemplo 8B: Sal de acetato de ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4- piridin-1-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1- ilóxi)fosforil)alaninato de benzila.
[00473] Um frasco de base redonda de 250 mL foi carregado com 2,3 gm (3,5 mmol) de benzil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1- ilóxi)fosforil)-L-alaninato e foi dissolvido em 75 mL de MeOH. A solução foi tratada com 863 mg (3,5 mmol) de CoAc2-4H2O e agitada até dissolver. A solução resultante foi tratada com 1,15 mL de H2O2 aquoso a 30%, e a mistura foi agitada em RT. A reação foi monitorada por HPLC. Depois de 1 hora, a reação progrediu até ~90%. Foi tratada com um adicional de 150 μL de peróxido para levá-la à conclusão. A solução foi tratada com 7 gm de Resina QuadraSil AP e 5 mL de água. A mistura foi agitada durante 30 minutos, filtrada e lavada com MeOH e água. O filtrado foi removido para remover o MeO H, em seguida congelado e liofilizado para produzir 2,17 gm de sal de acetato de benzil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1- ilóxi)fosforil)alaninato. LC/MS mostrou que o material tem >96% de pureza. Este produto foi usado diretamente na próxima reação.
[00474] MS (ES-API+) m/z = 662 (M+). Exemplo 8C: Sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-5-(((((1- (Benzilóxi)-1-oxopropan-2-il)amino)(naftalen-1-ilóxi)fosforil)óxi)metil)-3,4-di- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-3-carbamoilpiridin-1 -io (Composto 8)
[00475] Um frasco de 250 mL foi carregado com 2,17 gm (2,8 mmol) de benzil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(naftalen-1- ilóxi)fosforil)alaninato. Este foi dissolvido em 25 mL de DCM e tratado com 25 mL de 90% de TFA -10% de H2O, e a solução agitada a 35 °C. Depois de 3,5 horas, o solvente foi removido, e o resíduo coevaporado com ACN (2X). O resíduo foi apreendido em água e metanol, congelado e liofilizado para produzir 2,6 gm como uma espuma amarela escura. A espuma foi purificada por meio de cromatografia instantânea usando um gradiente de 10-20% de MeOH em DCM contendo 2% de H2O e 1% de HCO2H. As frações de produto misturadas foram removidas, coevaporadas com água (2X), congeladas e liofilizadas para produzir 1,23 gm de sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)- 5-(((((1-(benzilóxi)-1-oxopropan-2-il)amino)(naftalen-1-ilóxi)fosforil)óxi)metil)- 3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-3-carbamoilpiridin-1-io (59%).
[00476] 1H NMR (ACN-d3) (Para vários dos sinais de próton, os diastereômeros foram claramente diferenciados, como observado): δ 8,8-7,3 (m, 17 H); 6,6 (d, 1 H); 6,0 e 5,9 (d, 1 H); 5,2 e 5,1 (s, 2 H); 4,9 - 4,5 (m, 5 H); 1,4 e 1,2 (d, 3H).
[00477] 31P NMR (ACN-d3): 5,5 e 5,3 ppm.
[00478] MS (ES-API+) m/z = 622 (M+). Exemplo 9: Sal de trifluoroacetato de ((((3S,4R,5R)-5-(3-carbamoil- 1 À4-piridin-1 -il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2- il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato de 2-etilbutila (Composto 9) Exemplo 9A: ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato de 2-etilbutila
[00479] Um frasco de 250 mL foi carregado com 1,83 gm (6,2 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida e foi estimulado com nitrogênio. O composto foi dissolvido em 30 mL de DMF seca e tratado com 7,4 mL de (7,4 mmol) de cloreto de terc-butilmagnésio (1M em THF)) e agitado durante 30 minutos. A solução resultante foi tratada com uma solução de 3,34 gm (7,4 mmol) de 2-etilbutil ((4-nitrofenóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato (Mayes, et al., WO 2013/177219) em 5 mL de DMF seca, e a reação foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por HPLC. Depois de uma hora, a reação foi concluída, e o solvente foi evaporado usando alto vácuo. O resíduo foi em seguida coevaporado a partir de ACN (2X) e a partir de tolue- no (1X) e secado em alto vácuo para produzir ~18 gm de como um semissó- lido amarelo brilhante (ainda contendo um pouco de solvente). O sólido foi purificado por meio de cromatografia instantânea com um gradiente de 0-5% de MeOH em DCM. As frações de produto misturadas foram removidas para produziR4,4 gm de 2-etilbutil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)- 2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato como um óleo claro amarelo (106%: material contém DMF e p-nitrofenol, nenhum dos quais afeta as reações subsequentes.)
[00480] 1H NMR (CDCl3): δ 7,9 (s, 1 H); 7,3-7,1 (m, 5 H); 5,7 (m, 1 H); 4,7 - 4,0 (7 H); 3,1 (d, 2 H); 1,5 (d, 3 H); 1,4-1,2 (m, 10 H); 1,16 (s, 3 H); 0,8 (dt, 6H).
[00481] 31P NMR (CDCl3): 3,5 e 3,6 ppm.
[00482] MS (ES-API+) m/z = 608 (M+). Exemplo 9B: Sal de acetato de ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4- piridin-1-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato de 2-etilbutila
[00483] Um frasco de 250 mL foi carregado com 3 gm (4,93 mmol) de 2-etilbutil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato di- hidroacetonida e dissolvido em 100 mL de MeOH. A solução foi tratada com uma solução de 1,23 gm (4,93 mmol) de CoAc2-4H2O em 25 mL de MeOH. A solução foi tratada com 2 mL de H2O2 aquosa a 30%, e a mistura foi per- mitada agitar em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por HPLC e foi quase completa em 30 minutos; um adicional de 100 μL de peróxido foi adicionado para levá-lo à conclusão. Depois de 30 minutos, a solução escura foi tratada com 12 gm de Resina QuadraSil AP e 10 mL de água. Depois de agitar durante 15 minutos, a resina foi removida por filtração, e o sólido lavado com MeOH e água. O filtrado foi removido para remover o MeO H, e a solução aquosa congelada e liofilizada para proporcionar 2,54 gm de sal de acetato de 2-etilbutil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato, como um sólido escuro, o qual foi usado diretamente na próxima reação. Exemplo 9C: Sal de trifluoroacetato de ((((3S,4R,5R)-5-(3-carbamoil-1 À4-piridin-1 -il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato de 2-etilbutila (Composto 9)
[00484] Um frasco de 250 mL foi carregado com 2,5 gm de sal de acetato de 2-etilbutil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato cru e foi dissolvido em 40 mL de DCM. A solução foi tratada com 40 mL de 90% de TFA/10% de H2O, e a solução foi agitada a 37 °C. Depois de 45 minutos, o solvente foi removido, e o resíduo evaporado em alto vácuo, em seguida coevaporado com ACN (2X). O produto cru foi diluído com água, congelado e liofilizado para produzir 3,19 gm como um sólido escuro. O sólido foi purificado por meio de cromatografia instantânea com um gradiente de 10-15% de MeOH em DCM, (contendo 1% de ácido fórmico e 2% de H2O). As frações misturadas foram removidas e em seguida coevaporadas com água (3X) para remover ácido fórmico residual. O produto foi a apreendido em água/ACN, congelado e liofilizado para produzir sal de trifluoroacetato de 1,54 2-etilbutil ((((3S,4R,5R)-5-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-3,4-di- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato, como um sólido castanho (36% de rendimento em 2 etapas).
[00485] 1H NMR (D2O) (Para vários dos sinais de próton, os di- astereômeros foram claramente diferenciados, como observado): δ 9,4 e 9,3 (s, 1 H); 9,2 e 9,1 (d, 1 H); 9,0 e 8,9 (d, 1 H); 8,3 e 8,2 (t, 1 H);7,3 (m, 2 H); 7,2 (m, 1 H); 7,1 (m, 2 H); 6,3 e 6,2 (d, 1 H); 4,75 (m, 1 H); 4,65 (m, 1 H); 4,55 (m, 0,5 H); 4,45 (m, 0,5 H); 4,33 (m, 0,5 H); 4,25 (m, 0,5 H); 4,05 (m, 3 H); 1,5 (m,1 H); 1,4 (d, 3 H); 1,3 (m, 4H).
[00486] 31P NMR (D2O): 5,3 e 5,1 ppm.
[00487] MS (ES-API+) m/z = 566 (M+). Exemplo 10: Sal de trifluoroacetato de ((((3S,4R,5R)-5-(3-carbamoil- 1 À4-piridin-1 -il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato de neopentila (Composto 10) Exemplo 10A: ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato de neopentila
[00488] Um frasco de 100 mL foi carregado com 792 mg (2,7 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida e foi estimulado com nitrogênio. O composto foi dissolvido em 20 mL de DMF seca e tratado com cloreto de terc-butilmagnésio (1M em THF) e agitado durante 30 minutos e em seguida tratado com uma solução de 1,4 gm (3,2 mmol) de neopentil ((4- nitrofenóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato (Menghesso, et al., Antiviral Res., 94, 35 (2012)) 5 mL de DMF seca. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido para produzir um óleo que foi coe- vaporado a partir de tolueno (2X) e secado em alto vácuo para produzir 3,1 gm. O produto foi misturado com produto a partir de uma reação anterior e purificado por meio de cromatografia instantânea usando um gradiente de 010% de MeOH em DCM. As frações de produto misturadas foram evaporadas até a secura para produzir 2,8 gm de neopentil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3- carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato como um óleo.
[00489] 1H NMR (CDCl3): δ 8,0 e 7,9 (s, 2 H); 7,3-7,1 (m, 5 H); 6,8 e 6,7 (s, 1 H); 5,8 (m, 1 H); 4,6 (m, 2 H); 4,5 (m, 1 H); 4,3 (m, 3 H); 3,8 (m, 1 H); 3,7 (m, 1 H); 3,0 (m, 2 H); 1,5 (s, 3 H); 1,4 (s, 3 H); 1,2 d, 3 H); 0,9 (9H). (Contains DMF 2,9 e 2,8 ppm)
[00490] 31P (CDCl3): 3,6 ppm (bd).
[00491] MS (ES-API+) m/z = 593 (M+). Exemplo 10B: Sal de acetato de ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4- piridin-1-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato de neopentila
[00492] Um frasco de 250 mL foi carregado com 2,7 gm (4,5 mmol) de neopentil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato e foi dissolvido em MeOH. A solução foi tratada com 1,13 gm (4,5 mmol) de CoAc2-4H2O, e a mistura foi agitada brevemente até dissolver e tratada com 2 mL de H2O2 aquosa a 30%. A solução escura foi agitada em temperatura ambiente, e a reação monitorada por HPLC. Depois de 25 minutos, a reação foi concluída. A solução foi tratada com 13 gm de resina QuadraSil e 5 mL de água e permitada agitaR45 minutos. A resina foi filtrada e lavada com MeOH e água. O filtrado foi evaporado em vácuo, diluído com água, congelado e liofilizado para proporcionar 2,25 gm de sal de acetato de neopentil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato como um sólido escuro. Este sólido foi usado diretamente na próxima reação.
[00493] MS (ES-API+) m/z = 592 (M+). Exemplo 10C: Sal de trifluoroacetato de ((((3S,4R,5R)-5-(3- carbamoil-1 À4-piridin-1 -il)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2- il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato de neopentila (Composto 10)
[00494] Um frasco de 250 mL foi carregado com 2,2 gm de sal de acetato de neopentil ((((3aR,6R,6aR)-6-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metóxi)(fenóxi)fosforil) alaninato e foi dissolvida em 25 mL de DCM. A solução foi tratada com 25 mL de 90% de TFA/H2O e agitada a 37 °C. Depois de 45 minutos, o solvente foi removi- do em alto vácuo, e o resíduo coevaporado com ACN (2X), em seguida diluído com água, congelado e liofilizado para produzir 3,19 gm como um sólido escuro. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia instantânea com um gradiente de 5-15% de MeOH em DCM, contendo 1% de HCO2H- 2% de H2O. As frações misturadas foram removidas e coevaporadas com água (3X) para remover o ácido fórmico. O produto foi apreendido em água e ACN, congelado e liofilizado para produziR496 mg de sal de trifluoroaceta- to de neopentil ((((3S,4R,5R)-5-(3-carbamoil-1À4-piridin-1-il)-3,4-di- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metóxi)(fenóxi)fosforil)alaninato como um sólido castanho.
[00495] 1H NMR (ACN-d3) (Para alguns dos sinais de próton, os diastereômeros foram claramente diferenciados, como observado): δ 9,7 e 9,6 (bd s, 1 H); 9,2 e 9,0 (m, 1 H); 8,6 (m, 1 H); 8,2 (d, 1 H); 7,4-7,1 (m, 5 H); 6,2 e 6,1 (m, 1 H); 4,85 (m, 2 H); 4,6-3,9 (5 H); 3,7 (m, 1 H); 1,37 e 1,36 (d, 3 H); 0,95 (9H).
[00496] 31P NMR (ACN-d3): 5,4 ppm (bd)
[00497] MS (ES-API+) m/z = 552 (M+). Exemplo 11: Sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-3,4-di-hidróxi- 5-(((2-óxido-4-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)tetra-hidrofuran- 2-il)-1À4-piridina-3-carboxamida (Composto 11) Exemplo 11A: 1-((3aR,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-(((2-óxido-4-(piridin-3- il)-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4- di-hidropiridina-3-carboxamida
[00498] Um frasco de 250 mL foi carregado com 2,0 gm (6,76 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida e estimulado com nitrogênio. O composto foi dissolvido em 25 mL de DMF seca e tratado com 10,1 mL (10,1 mmol) de cloreto de terc-butilmagnésio (1M em THF) e agitado du- rante 30 minutos. A solução escura foi tratada com uma solução de 2,5 gm (7,44 mmol) de 2-óxido de (+) -2-(4-nitrofenóxi)-4-(piridin-3-il)-1,3,2- dioxafosfinano (Reddi, et al., J. Med. Chem., 51, 666 (2008) em 12 mL de DMF seca, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido para produzir um óleo escuro o qual foi coevaporado a partir de ACN (2X). Um precipitado formou-se após a adição de ACN, o qual foi removido por filtração e lavado com ACN. Os filtrados combinados foram evaporados para produzir 1,3 gm como um óleo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia instantânea com 5-25% de MeOH em DCM. As frações de produto misturadas foram evaporadas para proporcionar 1,3 gm de 1-((3aR,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(((2-óxido-4-(piridin-3-il)-1,3,2- dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di- hidropiridina-3-carboxamida como um sólido amarelo pálido que foi usado diretamente na próxima reação.
[00499] 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,7 (d, 1 H); 8,6 (d, 1 H); 7,9 (d, 1 H); 7,5 (dd, 1 H); 6,1 (d, 1 H); 4,9 (d, 1 H); 4,7-3,2 (10 H); 2,4 (m, 1 H); 2,3 (m, 1 H); 1,4 (s, 3 H); 1,3 (s, 3H).
[00500] 31P NMR (DMSO-d6): -6,1 e -6,2 ppm.
[00501] MS (ES-API+) m/z = 493 (M+). Exemplo 11B: Sal de acetato de 1-((3aR,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(((2- óxido-4-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)tetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-1À4-pindina-3-carboxamida
[00502] Um frasco foi carregado com uma solução de 1,8 gm (2,5 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(((2-óxido-4-(piridin-3-il)-1,3,2- dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di- hidropiridina-3-carboxamida em 50 mL de MeOH. Este foi tratado com 613 mg (2,5 mmol) CoAc2-4H2O e agitado até dissolver, em seguida tratado com 750 uL de H2O2 aquoso a 30%. A solução escura foi agitada em temperatura ambiente, e a reação monitorada por LC/MS. Depois de 45 minutos, a solu- ção foi tratada com 4,5 gm de Resina QuadaSil AP e 5 mL de água. A mistura foi agitada durante 90 minutos, filtrada, e a resina lavada com água e MeOH. O filtrado foi removido, congelado e liofilizado para proporcionar 1,8 gm de sal de acetato de 1-((3aR,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(((2-óxido-4-(piridin-3- il)-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1À4- piridina-3-carboxamida, como um sólido colorido, que foi usado diretamente na próxima reação. LC/MS mostra um pico de produto único com MS (ES- API+) m/z = 493 (M+). Exemplo 11C: Sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-3,4-di-hidróxi- 5-(((2-óxido-4-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)tetra-hidrofuran- 2-il)-1À4-piridina-3-carboxamida (Composto 11)
[00503] Um frasco de 250 mL foi carregado com 1,8 gm (3,3 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(((2-óxido-4-(piridin-3-il)-1,3,2- dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1À4-piridina-3- carboxamida. Este foi dissolvida em 25 mL de DCM e tratado com 25 mL de 90% de TFA/H2O, e a solução escura agitada a 35 °C. Depois de 2 horas, os solventes foram removidos, e o resíduo foi coevaporado a partir de ACN (2X). O resíduo foi apreendido em água, congelado e liofilizado para produzir 3,09 gm, como um sólido azul. O sólido foi purificado por meio de cromato- grafia instantânea com um gradiente de 15-20% de MeOH em DCM, contendo 1% de ácido fórmico e 3% de água. As frações de produto foram misturadas e removidas e coevaporadas a partir de água (2X). O produto foi apreendido em água, congelado e liofilizado para produzir 620 mg de sal de tri- fluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-3,4-di-hidróxi-5-(((2-óxido-4-(piridin-3-il)- 1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)tetra-hidrofuran -2-il)-1 À4-piridina-3- carboxamida, como um sólido azul pálido (33%).
[00504] 1H NMR (D2O): δ 9,3 e 9,2 (s, 1 H); 9,1 (m, 1 H); 8,8 (m, 1 H); 8,5 (m, 1 H); 8,1 (m, 1 H); 7,9 (m, 1 H); 7,5 (m, 1 H); 6,1 e 6,0 (d, 1 H); 4,6 - 4,3 (9 H); 2,4-2,2 (2H).
[00505] 31P NMR (D2O): - 4,7 e - 4,9 ppm.
[00506] MS (ES-API+) m/z = 452 (M+). Exemplo 12: Sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-cloro- 4-fluorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra- hidrofuran-2-il)-1À4-piridina-3-carboxamida (Composto 12) Exemplo 12A: 1 -((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-óxido- 1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol- 4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida
[00507] Um frasco de base redonda de 500 mL foi carregado com 2,89 gm (9,8 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida e foi estimulado com nitrogênio. Este material foi dissolvido em 75 mL de DMF seca e tratado com 14,7 mL (14,7 mmol) de cloreto de terc-butilmagnésio (1M em THF), e a solução foi agitada durante 30 minutos. Esta solução foi tratada com uma solução de 4,16 gm (10,7 mmol) de 2-óxido de (+)-4-(3-cloro-4- fluorofenil)-2-(4-nitrofenóxi)-1,3,2-dioxafosfinano (Erion, et al. PCT Int. Appl., 2007/022073) em 75 mL de DMF seca, e a reação foi aquecida a 45 °C e agitada. A reação foi monitorada por HPLC e foi visto ser concluída depois de 3 horas, depois disso foi resfriada em temperatura ambiente. A reação foi removida sob alto vácuo para produzir um óleo espesso. Este foi apreendido em ~250 mL de DCM e extraído com 3X 200 mL de água, em seguida salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporado para produzir 5 gm como um sólido escuro. Este foi purificado por meio de cromatografia instantânea usando um gradiente de 0-10% de MeOH em DCM. As frações de produto foram misturadas e evaporadas para produzir 2,65 gm de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-óxido-1,3,2- dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)- 1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida como um sólido laranja amarelado.
[00508] 1H NMR (CDCl3): δ 8,0 (s, ~2 H); 7,5-7,0 (m, 5 H); 5,6 (d, 1 H); 4,9 - 4,2 (m, 9 H); 3,1 (d, 2 H); 2,3 (m, 1 H); 2,1 (m, 1 H); 1,5 (s, 3 H); 1,3 (s, 3H). DMF residual da mesma forma presente.
[00509] 31P NMR (CDCl3): - 4,8 e -5,0 ppm.
[00510] MS (ES-API+) m/z = 545 (M+). Exemplo 12B: Sal de acetato de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-cloro-4- fluorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1À4-piridina-3-carboxamida
[00511] Um frasco de 250 mL foi carregado com 2,15 gm (3,95 mmol) de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-óxido-1,3,2- dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)- 1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida e tratado com uma solução de 982 mg (3,95 mmol) de CoAc2-4H2O em 100 mL de MeOH que foi resfriada a 0 °C. A solução foi tratada com 900 μL de 30% de H2O2, e a mistura foi permitada aquecer em temperatura ambiente, e a reação monitorada por HPLC. A reação foi ~50% concluída depois de 1 hora e foi tratada com um adicional de 950 μL de H2O2 durante as próxima três horas. A reação foi em seguida tratada com 10 gm de Quadrasil AP e 10 mL de água e agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. A resina foi removida por filtração, o sólido lavado com água e MeO H, e o filtrado removido para proporcionar 3 gm de sal de acetato de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-óxido-1,3,2- dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)- 1À4-piridina-3-carboxamida como um sólido escuro. O produto cru foi usado diretamente na próxima reação.
[00512] MS (ES-API+) m/z = 543 (M+) Exemplo 12C: Sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3- cloro-4-fluorofenil)-2-óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-3,4-di- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-1À4-piridina-3-carboxamida (Composto 12)
[00513] Um frasco de 500 mL foi carregado com 2,4 gm (3,92 mmol) de sal de acetato de 1-((3aR,4R,6aR)-6-(((4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2- óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-1À4-piridina-3-carboxamida. Este composto foi dissolvido 25 mL de DCM e tratado com 25 mL de 90% de TFA/H2O. A solução escura foi agitada a 35 °C durante 1 hora. O solvente foi removido em alto vácuo e co- evaporada com ACN (2X). O resíduo foi diluído com água, congelado e liofi- lizado para produzir 3 gm de um semissólido escuro. Este foi purificado por meio de cromatografia instantânea usando um gradiente de 10-30% de MeOH em DCM, contendo 1% de ácido fórmico e 2% de água. As frações de produto misturadas foram misturadas, removidas, coevaporadas a partir de água, apreendidas em água, congeladas e liofilizadas para produzir 510 mg de sal de trifluoroacetato de 1-((2R,3R,4S)-5-(((4-(3-cloro-4-fluorofenil)-2- óxido-1,3,2-dioxafosfinan-2-il)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)- 1À4-piridina-3-carboxamida, como um sólido amarelo pálido (21%). LC/MS mostra dois picos correspondentes aos dois diastereômeros, cada qual com a mesma massa. MS (ES-API+) m/z = 503 (M+).
[00514] 1H NMR (D2O) (Para vários dos sinais de próton, os di- astereômeros foram claramente diferenciados, como observado): δ 9,3 e 9,2 (s, 1 H); 9,1 e 9,0 (d, 1 H); 8,6 (m, 1 H); 8,1 (m, 1 H); 7,3 (m, 3 H); 6,2 e 6,1 (d, 1 H); 4,5-3,6 (m, 10 H); 2,1 (m, 1 H); 1,9 (m, 1H).
[00515] 31P NMR (D2O): 4,5 e 4,9 ppm; 5,9 e 6,3 ppm. Estes si nais correspondem a quatro diastereômeros gerados a partir de centros qui- rais produzidos no diol racêmico, e no fósforo. Exemplo 13: ((2R,3S,4R,5R)-5-(3-Carbamoilpiridin-1 -io-1 -il)-3,4-di- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metil isopropil fosfato (Composto 13)
[00516] Um frasco receptor de 50 mL foi carregado com 2,15 g (5,32 mmol) de 3-carbamoil-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- (hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)piridin-1-io trifluorometanossulfonato (sal de trifluorometanossulfonato de ribosídeo de nicotinamida). (Sauve et al. WO2007061798). Este material foi suspenso em 12 mL de acetonitrila ani- drosa, em seguida concentrada em vácuo (35 °C, aproximadamente 0,133322 kPa (1 torr)) até uma espuma. Uma barra agitadora foi adicionada, e o frasco foi colocado sob argônio. A isto foram adicionados 13 mL de tri- metilfosfato. A mistura foi resfriada com um banho com gelo, em seguida 973 microlitros (10,6 mmol) de oxicloreto de fósforo foram adicionados por meio de seringa, em uma porção. A reação foi agitada ao mesmo tempo que resfriando com um banho com gelo durante 6,75 h, em seguida 3,5 g (58,2 mmol) de isopropanol foram adicionados em uma porção. Esta foi permitada repousar em 4 °C durante 24 h, em seguida 5 mL de água foram adicionados em uma porção, e a mistura foi permitada repousar em 4 °C durante um adicional de 15 h.
[00517] Imediatamente antes da cromatografia, a mistura de reação foi diluída com 30 mL de acetato de etila. Uma coluna Quadrasil AP de 100 g foi condicionada de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem., 2012, 77, 7319-7329. Depois do condicionamento, a coluna foi pré- equilibrada com acetato de etila, e coberta com 10 mL de acetato de etila. A mistura de reação crua em acetato de etila foi adicionada ao topo da coluna, em seguida eluída na coluna. A coluna foi eluída sequencialmente com 200 mL de acetato de etila, em seguida com 550 mL de 60:40 (v:v) acetato de etila: metanol, coletando 35 mL de frações. As frações foram monitoradas por LCMS quanto à presença de produto (m/z = 377 (M+H)+). As frações que foram >98% puras por LCMS foram misturadas e concentradas em vácuo até uma espuma branca. Um adicional de 35 mL de 60:40 acetato de eti- la:metanol foi adicionado à espuma, e formaram-se cristais. Os cristais foram filtrados e secados em vácuo para produzir 197 mg (10%) do produto título. O sobrenadante foi concentrado em vácuo. Este resíduo de concentração foi agitado com 80:20 acetato de etila:metanol para produzir cristais adicionais. Estes cristais foram filtrados, lavados com 90:10 acetato de etila: metanol, em seguida secados em vácuo para produzir 329 mg (17%) do produto título. O rendimento total foi 526 mg (27%) de um sólido cristalino incolor.
[00518] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9,42 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 9,24 (d, 1 H, J = 6,3 Hz), 8,95 (dt, 1 H, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 8,1, 6,3 Hz), 6,18 (d, 1 H, J = 5,5 Hz), 4,59 (quinteto, 1 H, J = 2,5 Hz), 4,50 (t, 1 H, J = 5,2 Hz), 4,39 (dd, 1 H, J = 5,0, 3,0 Hz), 4,38 - 4,32 (m, 1H), 4,26 (ddd, 1 H, J = 12,0, 4,5, 2,4 Hz), 4,10 (ddd, 1 H, J = 12,0, 5,1, 2,2 Hz), 1,19 (dd, 6 H, J = 6,2, 2,3 Hz).
[00519] MS (ES-API+) m/z = 377,0 (M+H+). Exemplo 14: ((2R,3S,4R,5R)-5-(3-Carbamoilpiridin-1 -io-1 -il)-3,4-di- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metil etil fosfato (Composto 14)
[00520] Este composto foi preparado de acordo com o Exemplo 13, substituindo álcool etílico por isopropanol. O produto foi purificado de um modo similar, eluindo em uma Coluna Quadrasil AP de 100 g primeiro com acetato de etila para remover o solvente de reação, em seguida com 50:50 acetato de etila:metanol para remover impurezas, e finalmente com 30:70 acetato de etila:metanol para isolar o produto. A concentração das frações contendo produto seguido por dissolução do resíduo em água e liofilização produziu 293 mg (15%) do produto como um sólido branco.
[00521] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9,41 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 9,23 (dd, 1 H, J = 6,3, 1,2 Hz), 8,95 (dt, 1 H, J = 8,1, 1,6 Hz), 8,26 (dd, 1 H, J = 8,1, 6,3 Hz), 6,18 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 4,60 (quinteto, 1 H, J = 2,6 Hz), 4,50 (t, 1 H, J = 5,2 Hz), 4,39 (dd, J = 5,1, 2,7 Hz), 4,27 (ddd, 1 H, J = 12,0, 4,4, 2,4 Hz), 4,11 (ddd, 1 H, J = 12,0, 5,2, 2,3 Hz), 3,87 (quinteto, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,19 (td, 3 H, J = 7,1, 0,5 Hz).
[00522] MS (ES-API+) m/z = 362,9 (M+H+). Exemplo 15: ((2R,3S,4R,5R)-5-(3-Carbamoilpiridin-1 -io-1 -il)-3,4-di- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metil propil fosfato (Composto 15)
[00523] Este composto foi preparado de acordo com o Exemplo 13, substituindo álcool n-propílico por isopropanol e agitar durante 1,25 h em vez de 24 h antes da adição de água. O produto foi purificado de um modo similar, eluindo em um Coluna Quadrasil AP de 100 g primeiro com acetato de etila para remover a solvente de reação, em seguida com 70:30 acetato de etila:metanol para eluir o produto. O produto da coluna foi recristalizado a partir de 70:30 acetato de etila:metanol para produzir 771 mg (40%) do produto como um sólido cristalino incolor.
[00524] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9,42 (m, 1H), 9,23 (m, 1H), 8,95 (dt, 1 H, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,26 (dd, 1 H, J = 8,1, 6,4 Hz), 6,18 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 4,60 (quinteto, 1 H, J = 2,5 Hz), 4,50 (t, 1 H, J = 5,2 Hz), 4,40 (dd, 1 H, J = 5,1, 2,7 Hz), 4,27 (ddd, J = 12,0, 4,4, 2,4 Hz), 4,11 (ddd, 1 H, J = 12,0, 5,2, 2,2 Hz), 3,76 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 0,84 (t, 3 H, J = 7,4 Hz).
[00525] MS (ES-API+) m/z = 377,0 (M+H+). Exemplo 16: ((2R,3S,4R,5R)-5-(3-Carbamoilpiridin-1 -io-1 -il)-3,4-di- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metil metil fosfato (Composto 16)
[00526] Um frasco receptor de 100 mL foi carregado com 4,62 g (11 mmol) de 3-carbamoil-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- (hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)piridin-1-io trifluorometanossulfonato (sal de trifluorometanossulfonato de ribosídeo de nicotinamida). A isto foram adicio- nados 50 mL de acetonitrila anidrosa, em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, e concentrada em vácuo até uma espuma amarela clara. A espuma foi mantida sob uma atmosfera de argônio. À espuma foram adicionados 25 mL de trimetilfosfato por meio de seringa em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min, em seguida resfriada com um banho com gelo. A isto foram adicionados 4,2 mL (45,9 mmol) de POCl3. A mistura foi agitada com resfriamento com gelo durante 3 h, em seguida a solução de clore- to/trifluorometanossulfonato de 3-carbamoil-1-((2R,3R,4S,5R)-5- (((diclorofosforil)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)piridin-1-io foi usado em preparações de éster de fosfato subsequentes.
[00527] Uma quantidade de 9,5 g da mistura de reação acima foi colocada em um frasco receptor de 50 mL sob argônio e resfriada com um banho com gelo. A isto foi adicionado 1,0 mL de metanol, em seguida a mistura foi agitada durante 10 min. Em seguida, 6 mL de água foram adicionados, em seguida a solução foi armazenada a 4 °C durante três dias. O produto foi purificado por eluição em uma Coluna Quadrasil AP a 100 g, a qual foi condicionada de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 2012, 77, 7319-7329, e subsequentemente colocada em acetato de etila. A mistura de reação foi diluída com 60 mL de acetato de etila e 10 mL de metanol. Isto foi eluído na coluna, em seguida a coluna foi eluída com 100 mL de 80:20 (v:v) acetato de etila:metanol, seguido poR450 mL de 30:70 acetato de etila:metanol. Frações de aproximadamente 20 mL foram coletadas durante a eluição de 30:70 acetato de etila:metanol. As frações contendo produto foram identificadas por LCMS. Estas foram misturadas e concentradas em vácuo até um resíduo oleoso. Este foi seguido poR2 x 3 mL de com água para remover os solventes orgânicos residuais. O resíduo foi apreendido em 3 mL de água e filtrado através de uma bucha de algodão, em seguida a bucha de algodão foi enxaguada com um adicional de 7 mL de água. A solução aquosa foi congelada e liofilizada para produzir 263 mg (18%) de um sólido incolor. A pureza do produto foi >98% por LCMS, monitorando a 214 nm.
[00528] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9,41 (m, 1H), 9,22 (m, 1H), 8,95 (dt, 1 H, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,26 (dd, 1 H, J = 8,0, 6,4 Hz), 6,18 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 4,60 (quinteto, 1 H, J = 2,6 Hz), 4,50 (t, 1 H, J = 5,2 Hz), 4,40 (dd, 1 H, J = 5,1, 2,8 Hz), 4,27 (ddd, 1 H, J = 12,0, 4,4, 2,4 Hz), 4,11 (ddd, 1 H, J = 12,0, 5,2, 2,3 Hz), 3,52 (d, 3 H, J = 10,8 Hz).
[00529] MS (ES-API+) m/z = 349,0 (M+H+). Exemplo 17: Sal de acetato de 3-carbamoil-1-((2R,3R,4S,5R)-5- (((dimetoxifosforil)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)piridin-1-io (Composto 17)
[00530] Um frasco receptor de 100 mL foi carregado com 4,62 g (11 mmol) de trifluorometanossulfonato de 3-carbamoil-1-((2R,3R,4S,5R)- 3,4-di-hidróxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)piridin-1-io (sal de trifluoro- metanossulfonato de ribosídeo de nicotinamida). A isto foram adicionados 50 mL de acetonitrila anidrosa, em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, e concentrada em vácuo até uma espuma amarela clara. A espuma foi mantida sob uma atmosfera de argônio. À espuma foram adicionados 25 mL de trimetilfosfato por meio de seringa em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min, em seguida resfriada com um banho com gelo. A isto foram adicionados 4,2 mL (45,9 mmol) de POCl3. A mistura foi agitada com resfriamento com gelo durante 3 h, em seguida a solução de cloreto/trifluorometanossulfonato de 3- carbamoil-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((diclorofosforil)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra- hidrofuran-2-il)piridin-1-io foi usada em preparações de éster de fosfato subsequentes. Uma quantidade de 10 g desta solução foi adicionada a 10 mL de metanol gelado. A solução foi agitada com resfriamento com gelo durante 45 min.
[00531] O produto foi purificado por eluição em uma Coluna Quadrasil AP de 100 g, a qual foi condicionada de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 2012, 77, 7319-7329, e subsequentemente colocado em acetato de etila. A mistura de reação foi diluída com 90 mL de acetato de etila e eluída na coluna. A coluna foi em seguida eluída com 250 mL de acetato de etila, seguido poR400 mL de 70:30 acetato de eti- la:metanol, e coletando 20 mL de frações durante a eluição de acetato de etila:metanol. As frações contendo produto foram identificadas por LCMS. As frações contendo produto foram misturadas e concentradas em vácuo até um resíduo oleoso. Isto foi seguido por 3 mL de água, seguido por 3 mL de metanol para produzir o produto como um sólido amorfo higroscópico, 133 mg (8%).
[00532] 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9,38 (m, 1H), 9,15 (m, 1H), 8,95 (dt, 1 H, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,26 (dd, 1 H, J = 8,1, 6,3 Hz), 6,23 (d, 1 H, J = 4,6 Hz), 4,62 (dt, 1 H, J = 6,5, 3,2 Hz), 4,55 (ddd, 1 H, J = 12,0, 4,9, 2,5 Hz), 4,44 (t, 1 H, J = 4,8 Hz), 4,40 (ddd, 1 H, J = 12,0, 5,6, 3,1 Hz), 4,36 (dd, 1 H, J = 5,0, 4,1 Hz), 3,77 (d, 3 H, J = 5,3 Hz), 3,75 (d, 3 H, J = 5,3 Hz), 1,87 (s, 3H).
[00533] MS (ES-API+) m/z = 363,0 (M+). Exemplo 18: Sal de acetato de 3-carbamoil-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((di- isopropoxifosforil)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)piridin-1-io (Composto 18)
[00534] Um frasco receptor de 100 mL foi carregado com 4,62 g (11 mmol) de trifluorometanossulfonato de 3-carbamoil-1-((2R,3R,4S,5R)- 3,4-di-hidróxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)piridin-1-io (sal de trifluoro- metanossulfonato de ribosídeo de nicotinamida). A isto foram adicionados 50 mL de acetonitrila anidrosa, em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, e concentrada em vácuo até uma espuma amarela clara. A espuma foi mantida sob uma atmosfera de argônio. À espuma foram adicionados 25 mL de trimetilfosfato por meio de seringa em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min, em seguida resfriada com um banho com gelo. A isto foram adicionados 4,2 mL (45,9 mmol) de POCl3. A mistura foi agitada com resfriamento com gelo durante 3 h, em seguida a solução de cloreto/trifluorometanossulfonato de 3- carbamoil-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(((diclorofosforil)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra- hidrofuran-2-il)piridin-1-io foi usada em preparações de éster de fosfato subsequentes. Uma alíquota desta solução contendo aproximadamente 1,15 g do intermediário de diclorofosforila foi diluída com 7 mL de isopropanol, em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante dois dias.
[00535] O produto foi purificado por eluição em uma Coluna Quadrasil AP de 100 g usando uma sequência similar àquela usada para purificar acetato de 3-carbamoil-1-((2R,3R,4S,5R)-5- (((dimetoxifosforil)óxi)metil)-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)piridin-1-io. Depois da concentração das frações contendo produto, o resíduo foi enxotado com 2 x 5 mL de água, evitando concentrar até a secura e concentrar até cerca de 2 mL de volume residual cada vez. A solução residual foi diluída com 5 mL de água, filtrada através de um filtro de 0,45 mícron, em seguida o filtro foi lavado com 2 x 3 mL de água. O filtrado combinado e lavagems foram congelados e liofilizados para produziR413 mg (28%) de um sólido amorfo. 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9,38 (m, 1H), 9,16 (m, 1H), 8,97 (dt, 1 H, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,27 (m, 1H), 6,23 (d, 1 H, J = 4,7 Hz), 4,63 (m, 3H), 4,49 (ddd, 1 H, J = 12,0, 4,7, 2,5 Hz), 4,42 (t, 1 H, J = 4,9 Hz), 4,34 (m, 2 H), 1,89 (s, 3H), 1,27 (m, 9H), 1,23 (d, 3 H, J = 6,2 Hz). MS (ES-API+) m/z = 419,0 (M+). Exemplo 19: Cloreto de 3-carbamoil-1-(5-(((dietoxifosforil)óxi)metil)- 3,4-di-hidroxitetra-hidro furan-2-il)piridin-1-io (Composto 19)
[00536] Sal de Triflato de Ribosídeo de Nicotinamida (1,3 g, 3,22 mmols) foi colocado em um frasco de base redonda de gargalo único de 10 ml sob N2. Trimetil fosfato recém-destilado (2,6 ml) foi adicionado por meio de seringa e isto foi agitado até uma solução se formar (15 min). Esta solu- ção foi colocada sob vácuo durante 15 minutos para remover os voláteis, em seguida colocada sob N2. A solução foi resfriada em um banho com água gelada durante 10 minutos, em seguida oxicloreto fosforoso (1,30 ml, 2,14 g, 13,8 mmols, 4,3 equivalentes) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos. A reação foi agitada a 0°C durante 1 hora, colocada em um refrigerador a 4°C e permitada reagir durante a noite. A reação foi conferida por HPLC quanto à integralidade e em seguida colocada em um banho com água gelada e etanol (5,0 ml, 3,95 gm, 85,6 mmols, 26,6 equivalentes) foi adicionado gota a gota durante 6 minutos. A reação foi removida do banho frio e foi permitada aquecer em temperatura ambiente durante 4 horas. Neste momento, a reação foi adicionada gota a gota até uma solução bem agitada de dietil éter (100 ml). A agitação foi interrompida, e a camada superior decantou. O óleo pesado foi dissolvido em um mínimo de etanol e adicionado gota a gota ao dietil éter bem agitado. A agitação foi interrompida, e a camada de éter decantou. O óleo pesado resultante foi colocado sob vácuo, e a espuma resultante foi purificada usando uma placa de cromatografia preparativa em sílica gel usando 7:3:0,5 DCM:MeOH:ácido fórmico. Isto produziu 0,760 g de um óleo claro, o qual ainda continha uma pequena quantidade de trimetil fosfato, porém o qual foi identificado como dietil NMN por HPLC/MS, 1H e 31P NMR.
[00537] 1H NMR (D2O) δ 9,31 (bs, 1H), 9,08 (m, 1H), 8,88 (1 H, d), 8,21 (m, 2H), 6,15 (1 H, d), 4,55 - 4,45 (2 H, m), 4,34 - 4,25 (3 H, m), 4,04 (4 H, m), 1,22-1,13 (6 H, m)
[00538] 31P NMR (D2O) δ -2,21
[00539] MS (ESI+) m/z = 391 (M+) Exemplo 20: Cloreto de 3-carbamoil-1-(5-(((dibutoxifosforil)óxi)metil)- 3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)piridin-1-io (Composto 20)
[00540] Sal de triflato de ribosídeo de nicotinamida (1,57 g, 3,90 mmols) foi colocado em um frasco de base redonda de gargalo único de 10 ml e coevaporado com ACN seco (2 ml). Trimetil fosfato recém-destilado (2,0 ml) foi adicionada por meio de seringa e isto foi agitado até que homogêneo (aproximadamente 30 minutos). A solução foi desgaseificada durante 5 minutos, em seguida colocada sob N2. Foi resfriada em um banho de água gelada durante 10 minutos, em seguida oxicloreto fosforoso (0,73 ml, 1,20 g, 7,8 mmols, 2 equiv.) foi adicionado gota a gota por meio de seringa durante 5 minutos. A reação foi mantida no banho frio durante 30 minutos, em seguida colocada em um refrigerador a 4°C durante a noite. A reação foi monitorada por uma têmpera com H2O, seguido por HPLC, uma vez concluída, a reação foi colocada em um banho de água gelada e n-BuOH (2 ml, 1,62 g, 21,9 mmols, 5,6 equiv.) foi adicionado gota a gota por meio de seringa. Foi agitada durante 30 minutos, em seguida colocada no refrigerador durante 2 dias. Neste momento, a análise por HPLC mostrou aproximadamente 60% do diéster tinha se formado assim que o éter dietílico foi adicionado, e o óleo pesado claro resultante foi colocado sob vácuo. O isolamento do produto foi realizado por separação em sílica gel preparativa usando um sistema de 7:3:,5 DCM:MeOH:ácido fórmico.
[00541] 1H NMR (D2O) δ ppm 9,37 (1 H, bs), 9,13 (1 H, d), 8,95 (1 H, d), 8,23 (1 H, m), 6,18 (1 H, d), 4,56 - 4,28 (5 H, m), 3,99 (4 H, q), 1,51 (4 H, q), 1,31-1,18 (4 H, m), 0,78 (6 H, t).
[00542] 31P (D2O) δ -0,27.
[00543] MS (ESI+) m/z = 447,10 (M+) Exemplo 21: Sal de trifluoroacetato de 3-carbamoil-1-(3,4-di-hidróxi- 5-(((metóxi(3-(pentadecilóxi)propóxi)fosforil)óxi)metil)tetra-hidrofuran-2- il)piridin-1 -io (Composto 21) Exemplo 21A: 3-(pentadecilóxi)propan-1-ol Referência Bioorg & Med Chem. 20(2012), 3658, Yamano et al
[00544] Este intermediário foi preparado de acordo com Yamano et al., Bioorg & Med. Chem. 20, 3658 2012.
[00545] 1H NMR (CDCl3) δ ppm 3,77 (2 H, t), 3,61 (2 H, t), 3,42 (2 H, t), 1,83 (2 H, t), 1,562 H, m), 1,31-1,25 (24 H, m), 0,88 (3 H, t). Exemplo 21B: 3-(nonilóxi)propan-1 –ol Referência Bioorg & Med Chem. 20(2012), 3658, Yamano et al
[00546] Este intermediário foi preparado de acordo com Yamano et al., Bioorg & Med. Chem. 20, 3658 2012.
[00547] 1H NMR (CDCl3) δ 3,78 (2 H, t), 3,61 (2 H, t), 3,43 (2 H, t), 1,83 (2 H, dt), 1,57 (2 H, dd), 1,33-1,25 (12 H, m), 0,88 (3 H, t). Exemplo 21C: Fosfato de(4-nitrofenil)(3-(pentadecilóxi)propil)metila
[00548] Dicloro-4-nitrofenilfosfato (1,0 g, 3,91 mmols) foi colocado em um frasco de base redonda com único gargalo de 25 ml seco equipado com uma septo sob N2. THF seco (6 ml) foi adicionado por meio de seringa. Esta solução foi agitada e resfriada a -78°C. Trietilamina (1,64 ml, 1,19 g, 11,7 mmols) foi adicionada gota a gota à mistura de reação agitada, produzindo uma cor amarela à reação. O C-15 éter (1,12 g, 3,91 mmols), dissolvida em THF seco (3 ml), foi adicionado gota a gota à mistura de reação durante 5 minutos. O banho frio foi em seguida removido, e a reação permitada lentamente aquecer em temperatura ambiente. Um precipitado espesso de cloridrato de trietilamina se formou. Depois de 40 minutos em temperatura ambiente, a reação foi resfriada com um banho com gelo, e metanol seco (0,158 ml, 0,125 g, 3,91 mmols) foi adicionado gota a gota durante 2 minutos. O banho frio foi em seguida removido, e a reação permitada aquecer em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi em seguida concentrada em vácuo, dissolvida em acetato de etila, filtrada, re-concentrada, dissolvida em hexanos, refiltrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo espesso, 1,95 g. Este foi dissolvido em um mínimo de diclorometano e purificado usando 20 g de sílica gel, eluindo com 5:1 diclorometano:etil acetato. Isto produziu 1,54 g do intermediário título (78,6% de rendimento).
[00549] 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8,24-8,21 (2 H, m), 7,38-7,35 (2 H, m), 4,30 - 4,26 (2 H, m), 3,90-3,86 (3 H, m), 3,47 (2 H, t), 3,36 (2 H, t), 1,95 (2 H, td), 1,51 (2 H, t), 1,27-1,23 (24 H, m), 0,85 (3 H, t).
[00550] 31P NMR (CDCl3) δ -5,38 Exemplo 21 D: Metil (4-nitrofenil)(3-(nonilóxi)propil) fosfato
[00551] O intermediário título foi preparado usando o procedimento do Exemplo 23C utilizando 6,33 g (24,7 mmols) do dicloro 4- nitrofenilfosfato, 7,94 ml (5,75 g, 56,8 mmols) de trietilamina, 5,00 g (24,7 mmols) de 3-(nonilóxi)propan-1-ol e 1,00 ml (0,79 g, 24,7 mmols) de metanol anidrosa. Depois da purificação usando 70 g de sílica gel e 2:1 hexanos:etil acetato como eluente, 5,00 g do intermediário título foi obtido.(48,5%).
[00552] 1H NMR (CDCl3) δ ppm 8,27-8,25 (2 H, m), 7,41-7,39 (2 H, m), 4,33 - 4,29 (2 H, m), 3,91 (3 H, dd), 3,50 (2 H,t), 3,39 (2 H, m), 2,001,97 (2 H, m), 1,55 (2 H, t), 1,33-1,27 (12 H, m), 0,89 (3 H, t).
[00553] MS (ES-API) m/z = 418 (M+H+) Exemplo 21E: (6-(3-Carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil metil (3-(pentadecilóxi)propil) fosfato
[00554] O intermediário título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6B. Usando 1-(6-(hidroximetil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida (0,759 g, 2,53 mmols), 2,93 ml de cloreto de t-butil magnésio a 1M em THF e 1,33 g (2,66 mmols) de metil (4-nitrofenil) (3-(pentadecilóxi)propil) fosfato, o produto cru desejado foi obtido (2,2 g). Este foi purificado usando 20 g de sílica gel e um gradiente em etapas de 0-10% de Metanol em diclorometano como elu- ente. Isto produziu 699 mg de produto (40% de rendimento).
[00555] 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7,05 (1 H,s), 5,88-5,86 (1 H, m), 5,61-5,58 (1 H, m), 4,84 - 4,78 (1 H, m), 4,68 (1 H, ddd), 4,61 - 4,58 (1 H, m), 4,22 - 4,08 (4 H, m), 3,78-3,73 (3 H, m), 3,48-3,35 (4 H, m), 3,09-3,08 (1 H, m), 1,93-1,89 (2 H, m), 1,55-1,49 (5 H, m), 1,34-1,19 (27 H, m), 0,86 (3 H,t).
[00556] 31P NMR (CDCl3) δ -0,36.
[00557] MS (ES-API) m/z = 659,3 (M+H+) Exemplo 21F: 6-(3-Carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil metil (3-(nonilóxi)propil) fosfato
[00558] O intermediário título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6B. Usando 3,39 g(11,4 mmols) de 1-(6- (hidroximetil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-1,4-di- hidropiridina-3-carboxamida, 12,5 ml de cloreto de t-butil magnésio a 1M e 5,00 g (11,98 mmols) de metil (4-nitrofenil) (3-(nonilóxi)propil) fosfato, o produto cru foi obtido (10,62 g). Este foi purificado usando 100 g de sílica gel e um gradiente em etapas de 0 a 10% de Metanol em diclorometano resultante no isolamento de 2,35 g do produto.
[00559] 1H NMR (CDCl3) δ ppm 7,10 (1 H, s), 5,914 (1 H, d), 5,59-5,58 (1 H, m), 4,88 - 4,82 (2 H, m), 4,73 (1 H, m), 4,63 (1 H, m), 4,26 - 4,12 (5 H, m), 3,82-3,78 (3 H, m), 3,52-3,49 (2 H, m), 3,41 (2 H, m), 1,981,93 (2 H, m), 1,58-1,54 (5 H, m), 1,39-1,28 (15 H, m), 0,90 (3 H, t).
[00560] MS (ES-API) m/z = 575 (M+H+) Exemplo 21G: Acetato de 3-carbamoil-1-(6-(((metóxi(3- (pentadecilóxi)propóxi)fosforil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)piridin-1-io
[00561] O intermediário título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6C. Usando 2,07 g (3,14 mmols) de (6-(3- carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil metil (3-(pentadecilóxi)propil) fosfato, o material de partida foi oxidado e purificado para produzir 1,18 g de produto (52% de rendimento).
[00562] 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9,86 (1 H, d), 9,18-9,13 (2 H, m), 8,19 (1 H, s), 6,45-6,43 (1 H, m), 6,24 (1 H, d), 5,17-5,16 (1 H, m), 4,91 (1 H, d), 4,85 (1 H, dt), 4,12 (2 H, dd), 3,72 (3 H, dd), 3,45 (2 H, m), 3,38 (2 H, m), 1,90 (3 H, m), 1,65 (3 H, bs), 1,55 (2 H, m), 1,39 (3 H, bs), 1,25 (24 H, bs), 0,88 (3 H, t).
[00563] MS (ES-API) m/z = 657,5 (M+) Exemplo 21H: Acetato de 3-carbamoil-1-(6-(((metóxi(3- (nonilóxi)propóxi)fosforil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol- 4-il)piridin-1-io
[00564] O intermediário título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6C. Usando 2,40 g, (4,17 mmols) de 6-(3- carbamoilpiridin-1 (4H)-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil metil (3-(nonilóxi)propil) fosfato, o material de partida foi oxidado para produzir 2,05 g de uma espuma verde (78% de rendimento). A pureza foi avaliada por HPLC ser suficiente para continuar com o produto final, a MS confirmou sua identidade.
[00565] MS (ES_API) m/z = 573 (M+) Exemplo 21I: Sal de trifluoroacetato de 3-carbamoil-1-(3,4-di-hidróxi- 5-(((metóxi(3-(pentadecilóxi)propóxi) fosforil)óxi)metil)tetra-hidrofurantetra- hidrofurantetra-hidrofuran-2-il)piridin-1-io (Composto 21)
[00566] O Composto 21 foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6D. 2,90 g (4,05 mmols) de acetato de 3-carbamoil-1-(6- (((metóxi(3-(pentadecilóxi)propóxi)fosforil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)piridin-1-io foi tratado com ácido tríflico, diclo- rometano e água (22:20:1,9 ml) a 35°C durante 2 horas. Quando a reação foi concluída por HPLC, a reação foi concentrada em vácuo e coevaporada com acetonitrila (2 X 15 ml), produzindo um vidro verde escuro. Este foi dissolvido em um mínimo de diclorometano e carregado em uma coluna em sílica gel de 50 g e eluído com um gradiente em etapas de 0 a 20% de Metanol em diclorometano. A concentração da frações de produto produziu 1,74 g (56% de rendimento).
[00567] 1H NMR (CDCl3) δ ppm 9,93 ((1 H, bs), 9,42 (1 H, bs), 9,09 (1 H, bd), 9,00 (1 H, bs), 8,16 (1 H, m), 6,55 (1 H, bs), 6,35 (bs), 4,64 (1 H, bs), 4,48 (2 H, bs), 4,37 (2 H, bs), 4,23 - 4,14 (2 H, m), 3,78 (3 H, dd), 3,51 (2 H, dt), 3,41 (2 H,td), 1,95 (2 H,td), 1,56 (2 H, t), 1,32 (25 H, m), 0,905 (3 H,t).
[00568] 31P NMR (CDCl3) δ 0,26 (bs).
[00569] MS (ES-API) m/z = 617 (M+) Exemplo 22: Sal de trifluoroacetato de 3-carbamoil-1-(3,4-di-hidróxi- 5-(((metóxi(3-(nonilóxi)propóxi)fosforil) óxi)metil)tetra-hidrofuran-2-il)piridin-1- io (Composto 22)
[00570] O Composto 22 foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6D. Acetato de 3-carbamoil-1-(6-(((metóxi(3- (nonilóxi)propóxi)fosforil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol- 4-il)piridin-1-io (2,05 g, 3,57 mmols) foi tratado com ácido trifluoroacético, diclorometano e água (14:15,5:1,34 ml) a 35 °C durante 1,5 horas. A reação foi monitorada por HPLC e quando concluída, foi concentrada em vácuo e coevaporada 3 vezes com acetonitrila (15 ml cada). Isto produziu um óleo verde escuro, 3,0 g. O óleo foi dissolvido em um mínimo de diclorometano e purificado em 30 g de sílica gel utilizando uma gradiente em etapas de 0 a 20% de Metanol em diclorometano. As frações de produto foram coletadas e concentradas para produzir 1,08 g de um vidro marrom, o qual foi dissolvido em 3 ml de água, congelado e liofilizado para produzir 1,00 g (41% de rendimento) de uma espuma marrom clara.
[00571] 1H NMR (D2O) δ ppm 9,39 (1 H, bs), 9,17-9,15 (1 H, m), 8,98 (1 H, dd), 8,27 (1 H, t), 6,24-6,23 (1 H, m), 4,58 - 4,4,57 (1 H, m), 4,51 - 4,46 (1 H, m), 4,42 - 4,36 (2 H, m), 4,32 - 4,29 (1 H, m), 4,13 (2 H, q), 3,74 (3 H, dd), 3,49-3,45 (2H m), 3,39-3,30 (2 H, m), 1,89 (2 H,td), 1,48-1,47 (2 H, m), 1,21 (12 H, bs), 0,80 (3 H,t).
[00572] 31P NMR (D2O) δ 0,15 (d).
[00573] MS (ES-API) m/z = 533 (M+)
Exemplo 23: Ensaios biológicos para determinar níveis de NAD+
[00574] Como os compostos aqui descritos podem atuar como pró-fármacos para NMN, sua atividade biológica foi avaliada in vivo medindo a capacidade de elevar níveis de NAD+ no músculo esquelético e no fígado. Estes tecidos foram selecionados para estudos de farmacodinâmica devido à sua relevância para o tratamento de doenças metabólicas. Em geral, os camundongos C57/BL6 foram submetidos a jejum a partir de 16 horas, depois administrados uma dose oral de 500 mg/ml de um composto descrito em tampão de PBS por uma gavagem oral. Em alguns casos, a dose foi de 250 mg/kg ou em um veículo alternativo: etanol/PBS/PEG400 (10/30/60). Após a dosagem, os camundongos foram sacrificados em pontos de tempo pré-definidos após a dosagem (geralmente 4, 8 e 24 horas). Os tecidos do fígado e esqueleto foram removidos e congelados. Após algum período de armazenamento congelado, foram preparados homogeneizados de tecidos. O nível de NAD+ foi quantificado usando métodos de LC/MS.
[00575] Para bioanálise, foi utilizado um método de adição padrão para quantificar o NAD. Cada homogeneizado foi dividido e certas alíquotas tiveram concentrações conhecidas de NAD exógeno adicionadas. O NAD presente na amostra original foi então calculado por regressão linear. Os dados são apresentados como uma proporção da concentração média de NAD nos tecidos de camundongo tratados para significar a concentração de NAD nos tecidos do grupo de controle do veículo nos pontos de tempo emparelhados.
Exemplo 23A: Projeto de estudo para analisar níveis de NAD+ em camundongos
[00576] Misturas de composto e PBS, pH 7 foram formuladas ~ 1 hora antes da administração e permaneceram em agitação até a conclusão da dose. Os materiais teste formulados residuais foram armazenados a -20 ± 5 °C até serem descartados. Os camundongos C57/BL6 do sexo masculino "naives" a ~ 25g na iniciação da dose, idade como apropriada para o peso, foram atribuídos a grupos de dose de seis animais por dose. Os tratamentos de dosagem foram administrados através de uma única dose de gavagem oral (PO). O volume de dose para cada animal (5 mL/kg) foi baseado nas medidas corporais mais recentes realizadas na manhã da administração. Os animais foram submetidos a jejum pelo menos 16 horas antes da dose, com os alimentos retornados pelo menos 4 horas após a dose.
[00577] O músculo hepático e esquelético foi coletado e analisado quanto ao dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) às 0, 4, 8 e 24 horas pós-dose. Para cada camundongo, todo o fígado foi removido, enxaguado com solução salina, manchado seco e congelado a -70 °C para armazenar para a análise de concentração de NAD. Além disso, o músculo esquelético do sóleo foi removido do gastrocnêmio, enxaguado com solução salina, manchado seco e congelado a -70 °C para armazenar para análise de concentração de NAD.
[00578] Após descongelar as amostras para análise, os tecidos foram homogeneizados e extraídos da seguinte maneira:
Procedimento de Homogeneização de Tecidos
[00579] 1. Adicionar 5x (peso do tecido * 5) mL de ZnSO4 a 0,1 M em todos os tubos.
[00580] 2. Adicionar 5x (peso do tecido * 5) mL de metanol em todos os tubos.
[00581] 3. Homogeneizar cada amostra até ficar completamente líquida.
[00582] 4. Vortexar cada amostra.
Procedimento de Extração de Tecido
[00583] 1. No gelo, uma alíquota de 20 μL de padrões, blanks de controle e matrizes em uma placa de 96 poços.
[00584] 2. Aliquotar 20 μL de amostra em poços de amostra.
[00585] 3. Adicionar 100μL de IS em 80:20 Metanol:água em ca da poço, exceto os blanks, adicionar 100 μL de blank 80:20. Metanol:Água.
[00586] 4. Cobrir a placa e vortexar as amostras. Centrifugar por 10 minutos a 3300 rpm.
[00587] 5. Transferir 80 μL de sobrenadante para uma placa lim pa de 96 poços.
[00588] 6. Adicionar 80 μL de água de LC-MS a todos os poços.
[00589] 7. Cobrir e vortexar.
[00590] A concentração de NAD+ nos tecidos foi determinada por LC/MS. As condições são as seguintes:
Condições de LC:
[00591] LC: Shimadzu UPLC
[00592] Coletor de amostras automático: Shimadzu SIL-30AC
[00593] Coluna analítica: Chromolith C18 RP- e 3,0 x 100 mm
[00594] Razão de Fluxo: Fluxo variável 0,8 mL/min e 1,4 mL/min
[00595] Fases móveis: A: dH2O B: 1,0% de ácido fórmico em 50:50 MeOH:ACN
[00596] Enxágue com agulhas: dH2O
[00597] Volume de Injeção: 2,0 μL
[00598] Programa de Gradiente LC: Um gradiente de 1,0 min foi utilizado de 0% a 98% da Fase Móvel B com um tempo de execução total de 3,00 minutos.
Condições de Espectrômetro de Massa:
[00599] Instrumento: AB Sciex QTRAP 6500
[00600] Varredura: Monitoramento de Reação Múltipla (MRM)
[00601] Resolução: Unidade Q1/Unidade Q3
[00602] Parâmetros de Varredura: Analisado Transição de MRM (m/z) Modo de ionização 309.100/281.100 Da ESI + NAD 664.000/427.900 Da ESI +
[00603] A relação da concentração média de NAD+ no fígado e nos tecidos esqueletais dos camundongos tratados em comparação com os camundongos controle do veículo são apresentados na Tabela 5. Os dados são dados para os pontos de tempo de 4, 8 e 24 horas.Tabela 5

Claims (22)

1. Composto ou um estereoisômero ou sal do mesmo CARACTERI-ZADO pelo fato de que apresenta uma estrutura representada por (A), (B) ou (C)_a seguir: (A) Fórmula III C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, (C6-C20)aril(C1-C8)alquila, C20)heterociclil(C1-C8)alquila, (C6-C20)arila, (C3-C20)heterociclila ou C14)heteroarila; e em que W2 éJ (i) cada um de Rc e Rd é independentemente H, (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, (C6-C20)aril(C1-C8)alquila, (C3-C20)heterociclil(C1-C8)alquila, (C6-C20)arila, (C3- C20)heterociclila ou (C5-C14)heteroarila; ou (ii) cada Rc é H e cada Rd é, independentemente, (C1-C8)alquila, (C2- C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4-C8)carbociclilalquila, (C6-C20)aril(C1-C8)alquila, (C3-C20)heterociclil(C1-C8)alquila, (C6-C20)arila, (C3- C20)heterociclila ou (C5-C14)heteroarila; ou (iii) cada Rc é H e cada Rd é, independentemente, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4- C8)carbociclilalquila, (C6-C20)aril(C1-C8)alquila, (C3-C20)heterociclil(C1- C8)alquila, (C6-C20)arila, (C3-C20)heterociclila ou (C5-C14)heteroarila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S; ou (iv) cada Rc é H e cada Rd é, independentemente, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4- C8)carbociclilalquila, (C6-C20)aril(C1-C8)alquila, (C3-C20)heterociclil(C1- C8)alquila, (C6-C20)arila, (C3-C20)heterociclila ou (C5-C14)heteroarila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R; ou (v) cada Rc é H e cada Rd é, independentemente, (C1-C8)alquila; ou (vi) cada Rc é H e cada Rd é, independentemente, (C1-C8)alquila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é S; ou (vii) cada Rc é H e cada Rd é, independentemente, (C1-C8)alquila, em que a quiralidade do carbono ao qual os referidos Rc e Rd são ligados é R; e R6 é, independentemente, (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2- C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila ou (C4-C8)carbociclilalquila; (B) Fórmula II em que (a) R1 é hidrogênio; (C1-C6)n-alquila; (C1-C6)alquila ramificada; (C3- C10)cicloalquila; ou (C6-C20)arila, em que (C6-C20)arila é opcionalmente subs-tituída com pelo menos um de (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2- C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, (C1-C6)haloalquila, - N(R1')2, (C1-C6)acilamino, -NHSO2(C1-C6)alquila, -SO2N(R1')2, COR1'' e - SO2(C1-C6)alquila; R1' é, independentemente, hidrogênio ou selecionado de (C1- C20)alquila, (C1-C10)alquila, e (C1-C6)alquila, e R1'' é -OR' ou -N(R1')2; (b) R2 é hidrogênio, (C1-C10)alquila; ou C(O)CR3aR3bNHR1, em que n é 2 a 4; ou R3a ou R3b e R2 em conjunto são (CH2)n formando um anel cíclico que inclui os átomos de N e C adjacentes; (c) R3a e R3b são: (i) independentemente selecionados de hidrogênio, (C1-C10)alquila, (C3-C10)cicloalquila, -(CH2)c(NR3')2, hidroxi(C1-C6)alquila, - CH2SH, - (CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metila, (1H-imidazol-4- il)metila, -(CH2)eCOR3'', (C6-C20)arila e (C6-C20)aril(C1-C3)alquila, os referidos grupos (C6-C20)arila são opcionalmente substituídos com um grupo selecio-nado de hidroxila, (C1-C10)alquila, (C1-C6)alcóxi, halogênio, nitro e ciano; ou (ii) R3a e R3b são ambos (C1-C6)alquila; ou (iii) R3a e R3b em conjunto são (CH2)f de modo a formar um anel espiro; ou (iv) R3a é hidrogênio e R3b e R2 em conjunto são (CH2)n formando um anel que inclui os átomos de N e C adjacentes; ou (v) R3b é hidrogênio e R3a e R2 em conjunto são (CH2)n formando um anel que inclui os átomos de N e C adjacentes; ou (vi) R3a é H e R3b é H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'- OH)Ph), CH2SH, ou (C3-C10)cicloalquila; ou (vii) R3a é um grupo CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ila, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ila, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'- OH)-Ph), CH2SH, ou (C3-C10)cicloalquila e R3b é H; c é de 1 a 6, d é de 0 a 2, e é de 0 a 3, f é de 2 a 5, n é de 2 a 4, e (d) R4 é hidrogênio; (C1-C10)alquila opcionalmente substituída com (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, di((C1-C6)alquil)-amino, ou halogênio; (C1- C10)haloalquila; (C3-C10)cicloalquila; (C3-C10)cicloalquil-(C1-C6)alquila; (C3- C20)ciclo-heteroalquila; aminoacila; (C6-C20)arila; (C5-C14)heteroarila; (C6- C20)arila substituída; ou (C5-C14)heteroarila substituída; ou (C) Fórmula I em que V é selecionado de hidrogênio, fenila e heteroarila monocí- clica, em que (D) cada heteroarila monocíclica contém cinco ou seis átomos no anel dos quais 1 ou 2 átomos no anel são heteroátomos selecionados de N, S e O, e o restante dos átomos no anel são carbono, e (E) ) cada referida fenila ou heteroarila monocíclica é não substituída ou é substituída por um ou dois grupo(s) selecionado(s) de halogênio, trifluo- rometila, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, e ciano.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula III:
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado ao nitrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que um de Rc ou Rd é H e o outro de Rc ou Rd é (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, (C3-C8)carbociclila, (C4- C8)carbociclilalquila, (C6-C20)aril(C1-C8)alquila, (C3-C20)heterociclil(C1- C8)alquila, (C6-C20)arila, (C3-C20)heterociclila ou (C5-C14)heteroarila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Rc ou Rd é H e o outro de Rc ou Rd é (C1-C8)alquila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é (C6-C20)arila, (C3-C20)heterociclila ou (C5-C14)heteroarila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é fenila ou piridila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é fenila não substituída.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é um fenila não substituída, um de Rc ou Rd é H e o ou-tro de Rc ou Rd é metila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é (C1-C8)alquila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a estrutura de fórmula II:
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZA-DO pelo fato de que R1 é fenila ou naftila opcionalmente substituída.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZA-DO pelo fato de que R1' é (C1-10)alquila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZA-DO pelo fato de que é selecionado de:
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula I:
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZA DO pelo fato de que V é selecionado dentre os seguintes substituintes:
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZA- DO pelo fato de que o composto é selecionado de:
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é formado com um ânion sele-cionado de acetato, triflato, halogeneto, trifluoroacetato, formato, OH-, H2PO4-, HPO42-, HSO4-, SO42-, NO3-, HCO3-, e CO32-.
19. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente, esta- bilizante ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio selecionado de doenças neurodegene- rativas, regulando a concentração anormal de glicose no sangue, doenças e condições cardiovasculares, distúrbios do ritmo circadiano, dermatite de con-tato, dermatite atópica, eczema, ceratose actínica, distúrbios de queratiniza- ção, doenças de epidermólise bolhosa, pênfigo, dermatite esfoliativa, derma-tite seborreica, eritema, eritema multiforme, eritema nodoso, lúpus eritema- toso discoide, dermatomiosite, psoríase e câncer de pele.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição cardiovascular é selecionada de cardiomi- opatia, miocardite, cardiomiopatia idiopática, cardiomiopatia metabólica, car- diomiopatia alcoólica, cardiomiopatia induzida por fármaco, cardiomiopatia isquêmica, e cardiomiopatia hipertensiva; distúrbios ateromatosos de vasos sanguíneos maiores selecionados das artérias aorta coronária, das artérias carótidas, das artérias cerebrovasculares, das artérias renais, das artérias ilíacas, das artérias femorais, e das artérias popliteais; e agregação de pla-queta nos vasos selecionados de arteríolas retinais, arteríolas glomerulares, vasos dos nervos, arteríolas cardíacas, e leitos capilares do olho, o rim, o coração, e o sistema nervoso central e periférico.
22. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 18, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma queimadura selecionada de queimaduras de primeiro, segundo ou terceiro grau, queimaduras térmicas, queimaduras químicas e queimaduras elétricas.
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