JP4880190B2 - 医薬として活性なウリジンエステル - Google Patents

Description

本発明は、新規のウリジンエステル、そのようなウリジンエステルの様々な疾患に対して医薬的に活性な薬剤としての使用、当該ウリジンエステルの調製方法、及び活性成分として少なくとも１種のウリジンエステルを有する医薬組成物に関する。本発明または、遊離脂肪酸及び／又は脂肪酸エステルと、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジン一リン酸及び／又はデオキシウリジン一リン酸とを含む複合製剤、並びにそのような複合製剤の使用に関する。

脂肪酸：
カルボン酸は多くの分子形状で存在する。脂質中に見られる脂肪酸の大部分がモノカルボン酸である場合、脂肪酸のいくらかはジカルボン酸であり、モノカルボン酸の重要な代謝産物を構成することをまず想起しなければならない。

脂肪酸分子の構造を正確に記述するためには、炭素鎖（炭素原子数）の長さ、二重結合の数を示し、またその二重結合の正確な位置も示さなければならない。これは、脂肪酸分子の生物学的反応性が定義することになるだろう。

大部分の脂肪酸は、ほとんどの場合偶数の炭素原子数を有する直鎖化合物である。鎖の長さは、炭素原子が２〜８０個の範囲にわたるが、通常１２〜２４個である。炭素原子が２〜４個の鎖長を有するものを短鎖脂肪酸と称し、６〜１０個のものを中鎖脂肪酸、１２〜２４個のものを長鎖脂肪酸と称する。それらの物理的及び生物学的特性は、この３つの種類の区分と関係する。

脂肪酸はその構造によって、明確に定義された族にさらに区分される。
ａ）飽和脂肪酸
ｂ）モノエン脂肪酸
ｃ）ポリエン脂肪酸
−メチレン中断型（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）
−ポリメチレン中断型
−共役型
−孤立型（ｉｓｏｌａｔｅｄ）
ｄ）単分枝及び多分枝脂肪酸
ｅ）環含有脂肪酸
シクロプロパン酸
フラノイド酸
エポキシ酸
リポ酸
ｆ）アセチレン系脂肪酸
ｇ）ヒドロキシ脂肪酸
ｈ）イオウ含有脂肪酸
ｉ）ジカルボン酸
ｊ）脂肪酸アミド
ｋ）ケト脂肪酸。

最も簡単な脂肪酸は飽和脂肪酸と称されるものである。これは不飽和結合を有しておらず、水素化又はハロゲン化によって変化させることができない。二重結合がある場合、脂肪酸は不飽和であると称し、二重結合が１個だけ存在すればモノ不飽和（ＭＵＦＡ）、一般に単一のメチレン基（メチレン中断型不飽和）で隔てられている２個以上の二重結合を有すればポリ不飽和（ＰＵＦＡ）と称する。

これらの不飽和脂肪酸について記述するために２つの方法が提供されている。

化学者の用語：
炭素原子はカルボキシル基から数え、これはカルボキシル基に最も近い二重結合に注目する。例えば、１８：２ Δ９，１２−オクタデカジエン酸又はシス−９、シス−１２−オクタデカジエン酸、慣用名：リノール酸である。二重結合は通常Ｚ（シス）構造を有するが、Ｅ（トランス）構造を有することもできる。

生物化学者及び生理学者の用語：
二重結合は代謝ファミリーを決めるメチル基から数え、ｎ−ｘ（ｎは全炭素原子数、ｘは最後の二重結合の位置）で表す。他の二重結合は最初の二重結合に３を加えて導く（これは最も多い構造で非共役脂肪酸であるが、２が加えられることもあり、そうした二重結合は共役型と称される）。

したがって、リノール酸（図１参照）、すなわち、シス−９，シス−１２−オクタデカジエン酸は簡略表記法で１８：２（ｎ−６）とも表す。この化合物は１８個の炭素原子、２個の二重結合、及び最後の二重結合から末端のメチル基までに６個の炭素原子を有する。古い文献では１８：２ω６と表した。１８−６＝１２、１２−３＝９、したがってＤ９，１２である。

飽和脂肪酸は一般に直鎖であり偶数の炭素数（ｎ＝４〜３０）を有する。これらは一般式：ＣＨ_３（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨを有する。表１にいくつかの飽和酸とその対応慣用名を一覧表で示す。

モノエン脂肪酸は、生物界に広く存在するモノ不飽和の通常の脂肪酸であり、生物界では、ほとんどはシス−異性体として存在する。これらは一般構造ＣＨ_３（ＣＨ_２）_ｘＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_ｙＣＯＯＨを有している。これらは多くの異なる位置にただ１個の二重結合をもつことができるが、最も一般的なものは、オリーブ油からや非常に多数の種油から得られるオレイン酸（シス−９−オクタデセン酸）のような、ｎ−９系列である。いくつかの重要なモノエン酸を以下の一覧表で示す。

オレイン酸は多分最も一般的な脂肪酸（オリーブ油中に６０〜７０％）である。（ｎ−１２）又は（ｎ−７）位にシス二重結合を有する幾かのオレイン酸の位置異性体が存在するが、トランス−異性体が知られている。即ち、エライジン酸（ｔ９−オクタデセン酸）及びｔ−バクセン酸（ｔ１１−オクタデセン酸）が、瘤胃中及び反芻動物の脂質から見出されている。

一般的ではないトランス脂肪酸、ｔ３−ヘキサデセン酸（トランス−１６：１ｎ−１３）は、高等植物及び緑藻類の真核生物光合成膜中に存在する。

ポリエン脂肪酸は、ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）とも呼ばれる。この脂肪酸は非常に多くの場合、単一のメチレン基（メチレン中断型ポリエン）によって互いに隔てられている２個以上のシス二重結合を有する。リノール酸はこのグループの代表的なものである。他のポリ不飽和脂肪酸としては、メチレン中断型ではない二重結合が１つ入っているものがあり、これらは共役型脂肪酸として知られている。一般的でない脂肪酸の中には、２つの二重結合の間にメチレン基をもつ通常の構造を有してない、ポリメチレン中断型ポリエンのものもある。それらは特定の種類の植物、海洋無脊椎動物及び昆虫の中に見られる。ブロム化された長鎖脂肪酸は、海綿などの原始的な海生動物のリン脂質から単離されている。

最も重要なポリエン脂肪酸は、共通する構造的特徴を有する２つの系列にグループ化することができる。ＣＨ_３（ＣＨ_２）_ｘＣＨ＝ＣＨで表され、（ｎ−６）系列の場合ｘ＝４であり、（ｎ−３）系列の場合ｘ＝１である。エイコサペンタエン酸は、５、８、１１、１４、及び１７位に二重結合を有する（ｎ−３）系列の一般的なポリエンである。表３に最も一般的なポリエン脂肪酸をまとめて示す。

最も一般的なポリエン酸は、オクタデカトリエン酸（７種類が知られている）である。エレオステアリン酸（９ｃ１１ｔ１３ｔ）はタングオイル中で見出されていて工業的に重要であり、カレンディン酸（８ｔ１０ｔ１２ｃ）はカレンドゥラオフィシナリス（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）中で見出されており、カタルピン酸（９ｃ１１ｔ１３ｃ）はカタルパオバタ（Ｃａｔａｌｐａ ｏｖａｔａ）中で見出されている。

近年、様々な鎖長及び異なる不飽和を有する新規なポリエン脂肪酸が記載されている。１６：５、１８：４、２０：５、２０：６、及び意外にも２２：７である。１８：４の場合その位置を６、８、１０、及び１２位に有するというように、これらのすべての種類は共通して、全てシス型の４つの共役二重結合を有している。二重結合を４、７、９、１１、１３、１６、及び１９に有する新規の共役型ドコサヘプタデカン酸をステラヘプテン酸と称する。

植物界に見られる不飽和ポリメチレン中断型脂肪酸の中には、シス−５エチレン結合を有するものが様々な資源中に存在する。この構造を有する最も多い３つの脂肪酸は、タキソール酸（全シス−５，９−１８：２）、針葉樹の種子、テウクリウム（Ｔｅｕｃｒｉｕｍ）及びトール油の中で見られるピノレン酸（全シス−５，９，１２−１８：３）、及びシアドン酸（全シス−５，１１，１４−２０：３）である。これらの脂肪酸は種油中に約１〜２５％の含量で存在する。４つの二重結合を有する同種のものも記されている。

イソプレノイド脂肪酸がいくつか知られている。このグループの中で最も興味深いのが、レチノールから誘導され、細胞の調節において重要な機能を有しているレチノイン酸（図１参照）である。

単分枝及び多分枝脂肪酸、好ましくはモノメチル分枝脂肪酸は、動物及び微生物、例えばマイコバクテリアの脂質中などで見られる。炭化水素については、これらは一般にイソ又はアンチイソ構造のどちらかを有している。例えば、１４−メチルペンタデカン酸（イソパルミチン酸）はイソ−系列に属し、１３−メチルペンタデカン酸は対応するアンチイソ−系列に属する。分枝脂肪酸の他の例は図１に示したプリスタン酸及びフィタン酸である。

鎖中にシクロプロパン環（バクテリアの脂質中に存在）もしくはシクロプロペン環（複数の種油中に存在する）を含むか、又は鎖末端にシクロペンテン環（種油）を含む脂肪酸もある。シクロプロパン酸中、ラクトバシリン酸（１１，１２−メチレンオクタデカン酸）は主にグラム陰性菌中で見出される。他のシクロプロパン脂肪酸（９，１０−メチレンヘキサ−デカン酸）は、最近心臓及び肝臓ミトコンドリアのリン脂質中に存在することが示された。

シクロプロペン酸は、アオイ目（Ｍａｌｖａｌｅｓ）の種油、並びにバオバブ（Ｂａｏｂａｂ）、カポック（Ｋａｐｏｋ）及びモウラ（Ｍｏｗｒａｈ）の種油中で見出される。シクロペンテニル酸の中で、チョールムーグラ酸はクスドイゲ（Ｆｌａｃｏｕｒｔｉａｃｅａｅ）（ヒドノカルプス（Ｈｙｄｎｏｃａｒｐｕｓ））の種からのチョールムーグラ油中に見出され、これはハンセン氏病の治療用として民間医療で用いられた。

エポキシ酸は多数の種油中に存在する。天然種はすべてＣ１８化合物であり、飽和又は不飽和である。例えば、９，１０−エポキシステアリン酸及び９，１０−エポキシ−１２−オクタデセン酸（コロナリン酸）は、ヒマワリの種（クリサンセマム（Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ））の中で見出される。

リポ酸（図１参照）は当初は微生物の成長因子と考えられていたが、酵母中だけでなくウシの肝臓中でも見いだされた。その肝臓からのリポ酸が純粋な形で初めて単離された。リポ酸はチオクト酸又は１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸とも称された。吸収された後、この酸は様々な組織中でＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨによって酵素的に還元され、ジヒドロリポ酸（すなわち６，８−ジチアンオクタン酸）となる。

最初は細菌に必要であるとされたリポ酸は、グリシン開裂系及びデヒドロゲナーゼ複合体の補酵素であることが実証された。ＮＡＤＨ／ＮＡＤ比の調節によってその還元形態でレドックス対を構成するので、現在では、リポ酸は効果的な抗酸化剤と考えられている。その結果、リポ酸は治療剤として特別の関心を集めてきた。リポ酸はヒドロキシル及びペルオキシ遊離基を除去することができるが、遷移金属とキレート化することもできる。リポ酸はすべての抗酸化剤中で多分最も強力なものであるとも考えられ、多くの心疾患に対して有効な予防を提供することができ、現在では糖尿病の合併症を緩和するために用いられている。

エチン酸としても知られているアセチレン系脂肪酸は、三重結合及び場合によって１個又は２個の二重結合を含有する脂肪酸を含む。例えば、タリリン酸（６−オクタデシン酸）は、グァテマラに自生する植物であるピクラムニア−ソウ（Ｐｉｃｒａｍｎｉａ ｓｏｗ）からのタリリ（ｔａｒｉｒｉ）の種の中で見出された。表４はアセチレン系脂肪酸の他の例を示す。

ヒドロキシ脂肪酸中、ヒドロキシル基は炭素鎖中の様々な位置に在ってよく、その炭素鎖は飽和又はモノエンであってよい。いくつかのポリヒドロキシ脂肪酸が知られており、これらはリポキシゲナーゼの働きによって産生されることが最も多い。２−ヒドロキシ酸（すなわちα−ヒドロキシ酸）は、植物中（１２〜２４個の炭素原子鎖）、及び動物性のウールワックス、皮膚脂質及び主に脳内の特定化された組織中で見出されている。２−ヒドロキシテトラコサン酸（セレブロン酸）及び２−ヒドロキシ−１５−テトラコセン酸（ヒドロキシネルボン酸）はセレブロシドのセラミド部分の構成要素であり、３−ヒドロキシ酸（すなわちβ−ヒドロキシ酸）はいくつかのバクテリア脂質中に存在する。他の例は、トウゴマ実油（ｃａｓｔｏｒ ｂｅａｎ ｏｉｌ）を特徴づけるリシノール酸（１２−ヒドロキシ−９−オクタデセン酸）、及びリシノール酸のＣ２０相同物であるレスケロリック酸（ｌｅｓｑｕｅｒｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（１４−ヒドロキシ−１１−エイコセン酸）である。

ジカルボン酸は、動物性及び植物性脂質の成分としてそれほどの量は存在しないが、これらが酸化によって脂肪酸から生成するので、一般に脂肪酸の重要な代謝産物である。ジカルボン酸は一般式：ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨを有している。短鎖ジカルボン酸は一般代謝において非常に重要なものであり、水へのその溶解性が大きな意味をもつので、ｎ＝３までは脂質と見なすことはできない。これらの中間体の最も簡単なものがシュウ酸（ｎ＝０）であり、その他は、マロン酸（ｎ＝１）、コハク酸（ｎ＝２）及びグルタル酸（ｎ＝３）である。天然産物から見出されるか又は合成により得られる、このグループの内の他の脂質メンバーは４〜２１の「ｎ」値を有する。その例としては、アジピン酸（ｎ＝４）、ピメリン酸（ｎ＝５）、スベリン酸（ｎ＝６）、アゼライン酸（ｎ＝７）、セバシン酸（ｎ＝８）、ブラシル酸（ｎ＝１１）、及びタプシックアシッド（ｔｈａｐｓｉｃ ａｃｉｄ）（ｎ＝１４）がある。

リボース及びデオキシリボース：
リボース及びデオキシリボースはペントースである。リボースはフランとの構造的な関連性からリボフラノースとも称される。リボースとデオキシリボース間の構造的な相違点は、複素環の位置２’Ｃでヒドロキシ基を欠くことだけである。図２はリボース及びデオキシリボースの構造を示す。

ヌクレオシド及びヌクレオチド：
これらはプリン又はピリミジン塩基が糖と共有結合で結ばれている化合物である。塩基がリボースと結合していれば、その結果物はリボヌクレオシド（塩基＋糖＝ヌクレオシド）であり、デオキシリボースと結合していればヌクレオシドはデオキシリボヌクレオシドである。デオキシリボースでは、２’Ｃ上のＯＨ基が水素で置換されるとデオキシとなる。

塩基と糖との間の結合には、Ｎ−ベータ−グリコシド結合において、糖の１’Ｃ ＯＨ基、及びプリンのＮ９窒素又はピリミジンのＮ１が関与する。デオキシリボースを含むヌクレオシドは同タイプのグリコシド結合を有する。

図２は、３つのプリン塩基、ウラシル、シトシン及びチミンを示す。

糖環の番号付けと塩基の番号付けとを区別するために、糖の番号には３’５’などのダッシュ記号をつける。したがって、５’は糖環の５’Ｃを指す。

これらはヌクレオシドのリン酸エステルであってかなり強い酸である。このリン酸は常に糖基とエステル化されている（塩基＋糖＋リン酸＝ヌクレオチド）。リン酸は糖残基の２’、３’又は５’Ｃに位置することができる。しかし天然のリボヌクレオチド及びデオキシリボヌクレオチドは５’Ｃ位にリン酸を有している。

このリン酸はさらにリン酸エステル化を受けて、ＡＤＰ及びＡＴＰなどの二リン酸及び三リン酸を生成することができる。したがって、各ヌクレオチド一リン酸に対して、ヌクレオチド二リン酸及びヌクレオチド三リン酸も存在する。ＤＮＡ又はＲＮＡ中には、ジヌクレオチド及びトリヌクレオチドはなく、一リン酸ヌクレオチドだけが存在する。二リン酸ヌクレオチド及び三リン酸ヌクレオチドは自然界にはなく、生化学的代謝の多くの側面で重要な役割を果たす。

本発明の目的は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、炎症、癌、壊死、胃潰瘍、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病）、神経障害性疾患、神経因性疼痛及び多発神経障害、末梢神経系及び／又は中枢神経系疾患、末梢神経系及び／又は中枢神経系の退化、重金属中毒、虚血性疾患及び虚血性心疾患、肝疾患及び肝機能障害、アレルギー、心疾患、クラミジア肺炎、並びにレトロウイルス感染症（ＨＩＶ、ＡＩＤＳ）を含む様々な疾患及び障害の予防及び／又は治療のために使用できる新規化合物及び新規複合製剤を、前記治療のための方法及び前記方法で使用する医薬組成物と併せて提供することである。

本目的は独立クレームの開示によって解決される。本発明のさらに有利な特徴、態様及び詳細は、本明細書の従属クレーム、説明、実施例及び図面から明らかである。

本発明は、以下の一般式（Ｉ）を有する化合物、及び薬剤として許容されるそれらの塩に関する。

（式中、
ＲはＲ”−ＣＯＯを表し、
Ｒ’は水素又はヒドロキシ基を表し、
Ｒ”は、８〜３０個の炭素原子を有するアルキル鎖、８〜３０個の炭素原子を有する単分枝又は多分枝アルキル鎖、８〜３０個の炭素原子を有するモノエンアルキル鎖、８〜３０個の炭素原子を有するモノエン分枝アルキル鎖、８〜３０個の炭素原子を有するポリエンアルキル鎖、８〜３０個の炭素原子を有するポリエン分枝アルキル鎖、炭素環又は複素環を含み８〜３０個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル鎖、８〜３０個の炭素原子を有するモノインアルキル鎖、８〜３０個の炭素原子を有するモノイン分枝アルキル鎖、８〜３０個の炭素原子を有するポリインアルキル鎖、８〜３０個の炭素原子を有するポリイン分枝アルキル鎖、少なくとも１個の二重結合及び１個の三重結合を含み８〜３０個の炭素原子を有するアルキル鎖、少なくとも１個の二重結合及び１個の三重結合を含み８〜３０個の炭素原子を有する分枝アルキル鎖、８〜３０個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝及び／又は飽和もしくは非飽和アルキル鎖を含むヒドロキシ基又はチオール基を表す）

一般式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩は、様々な疾患及び障害に対して優れた活性を示し、したがって、薬剤として活性な薬剤として有用である。

式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシ基が保護されたヌクレオシド又はデオキシヌクレオシドから合成される。３位及び４位での２つのヌクレオシドヒドロキシ基のための保護基として、通常、アセタール、好ましくはケタールを用いる。３位でのデオキシヌクレオシドヒドロキシ基の保護基としては、第２アルコールのために、酸感受性の高いＯＨ保護基を使用することが好ましい。これらのＯＨ−保護ヌクレオシド又はデオキシヌクレオシドを出発物質として使用し、カルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸シアン化物、カルボン酸アジ化物、及び／又はカルボン酸無水物と反応させる。非活性化カルボン酸を使用する場合、エステル形成を助けるために、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの試薬が必要である。

カルボン酸の塩化物、臭化物、シアン化物、又はアジ化物を使用する場合、塩基、好ましくはピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、イミダゾールなどの有機塩基を反応混合物に加えることができる。

本方法では、通常、等モル量の（デオキシ）ヌクレオシド及びカルボン酸もしくはカルボン酸誘導体（カルボン酸のハロゲン化物、シアン化物、アジ化物、無水物）をその工程で使用するが、一方の反応物を過剰に加えることもできる。好ましい溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、又はエーテル（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ＴＢＤＭＥ等）などの極性の非プロトン性溶媒が含まれる。

プロセスの最終段階でＯＨ保護基を、好ましくは穏やかな酸性条件下、任意選択で８０〜１００℃の高温で除去する。溶媒は、酢酸あるいは水と酢酸又はメタノールもしくはエタノールなどのアルコールとの混合物などが良好な結果をもたらす。ベンゼンスルホン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸などの様々な有機酸を、ケタール及びアセタール開裂のために触媒量で使用することができる。

さらに、光を遮断して全反応ステップを実施すると有利であることが判明した。生成物の精製は、当技術分野でよく知られている標準的な手順に従った。

本発明の化合物は塩基性であり、有機酸及び無機酸と薬剤として許容される塩を形成する。そうした酸付加塩形成に適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サルチル酸、ｐ−アミノサルチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンフルスルホン酸、チャイナアシッド（ｃｈｉｎａ ａｃｉｄ）、マンデル酸、ｏ−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、ｄ−ｏ−トルイル酒石酸、タルトロン酸、α−トルイル酸、（ｏ、ｍ、ｐ）−トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、及び当分野の技術者によく知られている他の無機酸又はカルボン酸である。塩は、通常の方法で、遊離塩基体と十分な量の所望の酸とを接触させて塩を生成させることにより調製する。

それらの塩を、希釈した水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムなどの、適切な希釈塩基水溶液で処理することによって遊離塩基体を再生成させることができる。遊離塩基体は、極性溶媒中での溶解性などのある種の物理的特性においてその対応する塩形態と幾分異なるが、塩はその他の点では、本発明の目的のための対応する遊離塩基体と同等である。

一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、ウラシル部分があるため酸性の特性も示す。それに加えて、エステル形成に用いる試薬によって、例えば、エステル形成にジカルボン酸を用いると、さらにまた酸性基が存在することになり、本発明の化合物は、有機もしくは無機塩基と塩を形成することも可能である。したがって、例えば分子中にカルボン酸置換基が存在する場合、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウム水酸化物などの無機並びに有機塩基で塩を形成させることができる。

したがって、本発明の化合物の薬剤として許容される適切な塩には、有機又は無機塩基で形成される付加塩が含まれる。そうした塩基から誘導される塩形成イオンは、アルミニウムなどの金属イオン、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属イオン、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属イオン、又はアミン塩イオンであり、その多くは本目的のために既知である。その例には、アルカリもしくはアルカリ土類の水酸化物、アルカリもしくはアルカリ土類のアルコキシド、アルカリもしくはアルカリ土類の炭酸塩もしくは重炭酸塩、及び／又は有機塩基、例えば、アンモニア、エタノールアミンなどの第一、第二及び第三アミン、グルカミン、Ｎ−メチル−及びＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン、ジベンジルアミン及びＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどのアリールアルキルアミン、メチルアミン、ｔ−ブチルアミン、プロカインなどの低級アルキルアミン、Ｎ−エチルピペリジンなどの低級アルキルピペリジン、シクロヘキシルアミンもしくはシクロヘキシルアミンなどのシクロアルキルアミン、モルホリン、１−アダマンチルアミン、ベンザチン、又はアルギニン、リジン、オルニチンのようなアミノ酸から誘導される塩、あるいは本来は中性又は酸性であるアミノ酸のアミドなどが含まれる。ナトリウムもしくはカリウム塩及びアミノ酸塩などの生理学的に許容される塩は、以下に記すように医薬として使用することができ、好ましいものである。

本発明の化合物及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、炎症、癌、壊死、胃潰瘍、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病）、神経障害性疾患、神経因性疼痛及び多発神経障害、末梢神経系及び／又は中枢神経系疾患、末梢神経系及び／又は中枢神経系の退化、重金属中毒、虚血性疾患及び虚血性心疾患、肝疾患及び肝機能障害、アレルギー、心疾患、クラミジア肺炎、鬱病、肥満、脳卒中、疼痛、並びに／あるいは日和見感染症を含むレトロウイルス感染症（ＨＩＶ、ＡＩＤＳ）を予防かつ／又は治療するために有用である。

さらに、一般式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、炎症、癌、壊死、胃潰瘍、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病）、神経障害性疾患、神経因性疼痛及び多発神経障害、末梢神経系及び／又は中枢神経系疾患、末梢神経系及び／又は中枢神経系の退化、重金属中毒、虚血性疾患及び虚血性心疾患、肝疾患及び肝機能障害、アレルギー、心疾患、クラミジア肺炎、鬱病、肥満、脳卒中、疼痛、並びに／あるいは日和見感染症を含むレトロウイルス感染症（ＨＩＶ、ＡＩＤＳ）の予防及び／又は治療のための有用な薬物製剤を製造するために使用することができる。

さらに、本発明の化合物は刺激薬物又は興奮剤として有用である。本明細書で「刺激薬物」又は「興奮剤」という用語は、一時的に身体機能を増加させる薬剤として活性な化合物を指す。刺激薬物の基本的な薬理学的作用は身体の中枢神経系及び末梢系を刺激することである。興奮剤には心臓、肺、脳、又は神経系などの特定の器官だけに影響を及ぼすものがある。興奮剤には、アミネプチン、アミフェナゾール、アンフェタミン、ブロマンタン、カフェイン、カルフェドン、コカイン、エフェドリン、フェンカムファミン、メソカルプ、ペンチレンテトラゾール、ピプラドール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、及び関連物質などの物質が含まれる。中枢神経系に作用する興奮剤には、メトカチオン（ｍｅｔｈｃａｔｈｉｏｎｅ）、テンアンフェタミン（ｔｅｎａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、ＭＤＭＡ、アンフェタミン、メタンフェタミン、フェネチリン、メチルフェニデイト、フェンメトラジン、アンフェプラモン、メソカルプ、ペモリン、フェンテルミンなどが含まれる。

アンフェタミン型の興奮剤は、注意力欠如障害、ナルコレプシー及び肥満の治療に使用することができる。興奮剤としての使用の他に、これらの精神賦活性刺激薬物の主要な治療用途は不安症、鬱病、癲癇、精神疾患及び睡眠障害である。

本明細書で「生物体を刺激する」という用語は、特定の器官、特に中枢神経系に対する、上記の現況技術の興奮剤の使用により得られるのと同様の治療効果をもたらす、式（Ｉ）の本発明の化合物の作用のことを指す。したがって、本発明の化合物は、注意力欠如障害、ナルコレプシー、肥満、不安、鬱病、癲癇、精神疾患予防及び疲労回復、喘息及び睡眠障害の治療に使用することができ、かつ通常の興奮剤に置き代わることができる。

本発明の一般式（Ｉ）のウリジン及びデオキシウリジン化合物は、リボース又はデオキシリボース部分の５’Ｃ位上の対応する脂肪酸から誘導されるカルボン酸エステルを含む。前記脂肪酸のアルキル鎖は８〜３０個の炭素原子を含む。これらのアルキル鎖は、８個又は１０〜２４個の炭素原子、より好ましくは１４〜２２個の炭素原子、さらにより好ましくは１８〜２２個の炭素原子、最も好ましくは１８、２０、又は２２個の炭素原子を有することが好ましい。

したがって、Ｒ”が、８〜２４個の炭素原子を有するアルキル鎖、８〜２４個の炭素原子を有する単分枝又は多分枝アルキル鎖、８〜２４個の炭素原子を有するモノエンアルキル鎖、８〜２４個の炭素原子を有するモノエン分枝アルキル鎖、８〜２４個の炭素原子を有するポリエンアルキル鎖、８〜２４個の炭素原子を有するポリエン分枝アルキル鎖、炭素環又は複素環を含み８〜２４個の炭素原子を有するアルキル鎖分枝もしくは非分枝アルキル鎖、８〜２４個の炭素原子を有するモノインアルキル鎖、８〜２４個の炭素原子を有するモノイン分枝アルキル鎖、８〜２４個の炭素原子を有するポリインアルキル鎖、８〜２４個の炭素原子を有するポリイン分枝アルキル鎖、８〜２４個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝及び／又は飽和もしくは非飽和アルキル鎖を含むヒドロキシ基又はチオール基を表す、本発明の化合物が好ましく；Ｒ”が、１０〜２４個の炭素原子を有するモノエンアルキル鎖、１０〜２４個の炭素原子を有するモノエン分枝アルキル鎖、１０〜２４個の炭素原子を有するポリエンアルキル鎖、１０〜２４個の炭素原子を有するポリエン分枝アルキル鎖、炭素環又は複素環を含み８〜２０個の炭素原子を有する分枝もしくは非分枝アルキル鎖、１０〜２４個の炭素原子を有するモノインアルキル鎖、１０〜２４個の炭素原子を有するモノイン分枝アルキル鎖、１０〜２４個の炭素原子を有するポリインアルキル鎖、１０〜２４個の炭素原子を有するポリイン分枝アルキル鎖を表す化合物がさらに好ましい。

また、偶数の炭素原子数を有する炭素鎖も好ましい。

カルボン酸エステル形成に使用できる適切な脂肪酸を、本説明の脂肪酸の節、特に本明細書の表１、２、３、及び４に開示する。

表１に一覧表で示したような長鎖カルボン酸、イソパルミチン酸、プリスタン酸もしくはフィタン酸のような分枝又は多分枝カルボン酸、及び表２にまとめたモノエン酸を、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成に使用することができる。表４に示すアセチレン系の酸、及びセレブロン酸、ヒドロキシネルボン酸、リシノール酸、及びレスケロリックアシッドのようなヒドロキシ基を有する酸を使用することが好ましい。より好ましくは不飽和カルボン酸である。最も一般的な不飽和カルボン酸の例を本説明の表３に示す。他の例は、エレオステアリン酸、カタルピン酸、カレンディン酸、ドコサヘプタデカン酸、タキソール酸、ピノレン酸、シアドン酸、及びレチノイン酸である。

炭素環又は複素環を含むカルボン酸も好ましい。環含有カルボン酸の例は、１１，１２−メチレンオクタデカン酸、９，１０−メチレンヘキサデカン酸、チオクト酸としても知られているコロナリック酸又はその還元形態物、６，８−ジチアンオクタン酸としても知られているジヒドロリポ酸である。

不飽和及び環含有カルボン酸の中でより好ましいものは、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモγ−リノレン酸、アラキドン酸、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸、ＥＰＡ、ＤＰＡ、ＤＨＡ、ミード酸、（Ｒ，Ｓ）−リポ酸、（Ｓ）−リポ酸、（Ｒ）−リポ酸、エレオステアリン酸、カタルピン酸、カレンディン酸、ドコサヘプタデカン酸、タキソール酸、ピノレン酸、シアドン酸、及びレチノイン酸である。

最も好ましいものは、以下のカルボン酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、（Ｒ，Ｓ）−リポ酸、（Ｓ）−リポ酸、及び（Ｒ）−リポ酸である。

即ち、Ｒ”が、ドデカニル、ヘキサデカニル、オクタデカニル、エイコサニル、ドコサニル、テトラコサニル、シス−９−テトラデセニル、シス−９−ヘキサデセニル、シス−６−オクタデセニル、シス−９−オクタデセニル、シス−１１−オクタデセニル、シス−９−エイコセニル、シス−１１−エイコセニル、シス−１３−ドコセニル、シス−１５−テトラコセニル、９，１２−オクタデカジエニル、６，９，１２−オクタデカトリエニル、８，１１，１４−エイコサトリエニル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニル、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエニル、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエニル、９，１２，１５−オクタデカトリエニル、６，９，１２，１５−オクタデカテトラエニル、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエニル、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエニル、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエニル、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエニル、５，８，１１−エイコサトリエニル、１，２−ジチオラン−３−ペンタニル、６，８−ジチアンオクタニル、ドコサヘプタデカニル、エレオステアリル、カレンジル（ｃａｌｅｎｄｙｌ）、カタルピル（ｃａｔａｌｐｙｌ）、タクソレイル（ｔａｘｏｌｅｙｌ）、ピノレニル（ｐｉｎｏｌｅｎｙｌ）、シアドニル（ｓｃｉａｄｏｎｙｌ）、レチニル、１４−メチルペンタデカニル、プリスタニル、フィタニル、１１，１２−メチレンオクタデカニル、９，１０−メチレンヘキサデカニル、９，１０−エポキシステアリル、９，１０−エポキシ−１２−オクタデセニル、６−オクタデシニル、ｔ１１−９−オクタデセニル、９−オクタデシニル、６−９−オクタデセニル、ｔ１０−８−ヘプタデセニル、９−１２−オクタデセニル、ｔ７，ｔ１１−９−オクタデカジエニル、ｔ８，ｔ１０−１２−オクタデカジエニル、５，８，１１，１４−エイコサテトライニル、２−ヒドロキシテトラコサニル、２−ヒドロキシ−１５−テトラコセニル、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセニル、及び１４−ヒドロキシ−１１−エイコセニルを表す、本発明の化合物が好ましい。

Ｒ”が、９，１２−オクタデカジエニル、６，９，１２−オクタデカトリエニル、８，１１，１４−エイコサトリエニル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニル、９，１２，１５−オクタデカトリエニル、６，９，１２，１５−オクタデカテトラエニル、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエニル、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエニル、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエニル、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエニル、５，８，１１−エイコサトリエニル、１，２−ジチオラン−３−ペンタニル、及び６，８−ジチアンオクタニルを表す、本発明の化合物がより好ましい。

一般式（Ｉ）の以下の化合物が最も好ましい。
化合物１：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−オクタデカ−６，９，１２−トリエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物２：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物３：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−Ｉｃｏｓａ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物４：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物５：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物Ｓ５：（２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物Ｒ５：（２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物５’：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６，８−ジメルカプト−オクタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、並びに
これらの化合物の薬剤として許容される塩。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩を、１〜１００００ｍｇの範囲、好ましくは１〜５０００ｍｇの範囲、より好ましくは１０〜１０００ｍｇの範囲、最も好ましくは１００〜８００ｍｇの範囲の有効濃度に相当する投与量で投与する。

本発明の他の好ましい実施形態は、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩と、他の治療薬物、薬剤、又は化合物との併用に関する。前記の他の治療化合物は、ビタミン及び抗レトロウイルス薬物を含む群から選択される。適切なビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、Ｅ、及び薬剤として許容されるそれらの塩である。

本発明の他の態様は、ヒトを含む哺乳動物のＩ型及びＩＩ型糖尿病、炎症、癌、壊死、胃潰瘍、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病）、神経障害性疾患、神経因性疼痛及び多発神経障害、末梢神経系及び／又は中枢神経系疾患、末梢神経系及び／又は中枢神経系の退化、重金属中毒、虚血性疾患及び虚血性心疾患、肝疾患及び肝機能障害、アレルギー、心疾患、クラミジア肺炎、鬱病、肥満、脳卒中、疼痛、並びに／あるいは日和見感染症を含むレトロウイルス感染症（ＨＩＶ、ＡＩＤＳ）を予防及び／又は治療する方法であって、疾患を治療するのに有効な量の、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。また、哺乳動物、特にヒトの生物体、特に特定の器官及び／又は中枢神経系を刺激するための方法であって、前記哺乳動物の身体機能を刺激するのに有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物及び／又はそれらの塩を、前記哺乳動物に投与するステップを含む方法も開示する。

前記方法において、Ｒ”が、ドデカニル、ヘキサデカニル、オクタデカニル、エイコサニル、ドコサニル、テトラコサニル、シス−９−テトラデセニル、シス−９−ヘキサデセニル、シス−６−オクタデセニル、シス−９−オクタデセニル、シス−１１−オクタデセニル、シス−９−エイコセニル、シス−１１−エイコセニル、シス−１３−ドコセニル、シス−１５−テトラコセニル、９，１２−オクタデカジエニル、６，９，１２−オクタデカトリエニル、８，１１，１４−エイコサトリエニル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニル、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエニル、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエニル、９，１２，１５−オクタデカトリエニル、６，９，１２，１５−オクタデカテトラエニル、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエニル、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエニル、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエニル、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエニル、５，８，１１−エイコサトリエニル、１，２−ジチオラン−３−ペンタニル、６，８−ジチアンオクタニル、ドコサヘプタデカニル、エレオステアリル、カレンジル、カタルピル、タクソレイル、ピノレニル、シアドニル、レチニル、１４−メチルペンタデカニル、プリスタニル、フィタニル、１１，１２−メチレンオクタデカニル、９，１０−メチレンヘキサデカニル、９，１０−エポキシステアリル、９，１０−エポキシ−１２−オクタデセニル、６−オクタデシニル、ｔ１１−９−オクタデセニル、９−オクタデシニル、６−９−オクタデセニル、ｔ１０−８−ヘプタデセニル、９−１２−オクタデセニル、ｔ７，ｔ１１−９−オクタデカジエニル、ｔ８，ｔ１０−１２−オクタデカジエニル、５，８，１１，１４−エイコサテトライニル、２−ヒドロキシテトラコサニル、２−ヒドロキシ−１５−テトラコセニル、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセニル、及び１４−ヒドロキシ−１１−エイコセニルを表す、本発明のウリジン又はデオキシウリジン化合物を使用することが好ましい。

Ｒ”が、９，１２−オクタデカジエニル、６，９，１２−オクタデカトリエニル、８，１１，１４−エイコサトリエニル、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニル、９，１２，１５−オクタデカトリエニル、６，９，１２，１５−オクタデカテトラエニル、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエニル、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエニル、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエニル、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエニル、５，８，１１−エイコサトリエニル、１，２−ジチオラン−３−ペンタニル、及び６，８−ジチアンオクタニルを表す化合物がより好ましい。

前記の方法では以下の化合物が最も好ましい。
化合物１：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−オクタデカ−６，９，１２−トリエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物２：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物３：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−Ｉｃｏｓａ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物４：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物５：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、及び
化合物Ｓ５：（２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物Ｒ５：（２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、
化合物５’：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６，８−ジメルカプト−オクタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、並びに
これらの化合物の薬剤として許容される塩。

前記の本発明の方法では、一般式（Ｉ）の化合物を、１〜１００００ｍｇの範囲、好ましくは１〜５０００ｍｇの範囲、より好ましくは１０〜１０００ｍｇの範囲、最も好ましくは１００〜８００ｍｇの範囲の有効濃度に相当する投与量で投与する。

さらに、本発明の少なくとも１種の化合物及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩を、他の治療薬物、薬剤、又は化合物と併用して投与することも有利である。前記の他の治療化合物は、ビタミン及び抗レトロウイルス薬物を含む群から選択される。適切なビタミンはビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、Ｅ、及び薬剤として許容されるそれらの塩である。

本発明の他の態様は、活性成分として、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩を含み、かつ薬剤として許容される担体、賦形剤、補助剤及び／又は希釈剤を含む医薬組成物を目的とする。前記医薬組成物はさらに、ビタミン及び抗レトロウイルス薬物を含む群から選択される治療的に活性な追加の化合物を含むことができる。特に、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、Ｅ、及び薬剤として許容されるそれらの塩などのビタミンをさらに加えることができる。

一般式（Ｉ）の化合物、及び本発明の複合製剤も、任意選択で、実質的に無毒で薬剤として許容される担体、賦形剤、補助剤又は希釈剤を用いて、その薬剤として活性な塩の形態で投与することもできる。本発明の医薬は、知られている方法で適切な投与レベルで、固体もしくは液体の通常の担体又は希釈剤、及び薬剤として製造された通常の補助剤で調剤する。調合剤及び製剤物は、投与可能で経口による施用に適した形態であることが好ましい。こうした投与可能形態には、例えば丸剤、錠剤、フィルム状錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、粉剤及びデポジットが含まれる。経口投与可能形態以外も可能である。本発明のウリジン及びデオキシウリジン化合物、又は当該化合物を含有する薬剤調合剤及び製剤物は、注射だけに（静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下）限定されるものではなく、上皮もしくは皮膚粘膜被覆（口腔粘膜、直腸及び膣上皮被覆、鼻咽頭粘膜、腸粘膜）経由の吸収、経口、経直腸、経皮、局所、真皮内、胃内、皮内、膣内、血管内、鼻腔内、頬側内、経皮的、舌下、又は吸入、あるいは当薬剤分野で利用できる他の任意の手段を含む適切などんな手段によっても投与することができる。

開示した方法において、少なくとも１種の本発明の一般式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩を活性成分として含む本発明の医薬組成物は、一般に、所期の剤形、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填又は液体充填のいずれか）、構成のための粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などについて適切に選択し、かつ通常の薬剤的な実践に合致した適切な担体材料と混合して投与する。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などの、任意の経口型の無毒性で薬剤として許容される不活性担体と一緒にすることができる。さらに、望ましい又は必要な場合、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に混ぜ込むこともできる。粉剤及び錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物からなってよい。

適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチル−セルロース、ポリエチレングリコール及びワックスが含まれる。滑剤には、剤形での使用のために記したもの、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあってよい。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが含まれる。適切な場合、甘味料及び香味剤並びに保存剤も含めることができる。上記の用語、すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑剤、結合剤などのいくつかについては以下により詳しく考察する。

さらに、治療効果を最適化するために、本発明の組成物を持続して放出する形で製剤して、任意の１つ又は複数の成分又は活性成分の放出速度を制御することができる。持続的放出のために適した剤形には、異なる崩壊速度の層を含む層状の錠剤、又は活性成分を含浸させ錠剤状に成形した制御型放出ポリマーマトリックス、あるいはそうした含浸又はカプセル化した多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセル剤が含まれる。

液状形態の調合剤には、溶液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例としては、非経口の注射用には水又は水−プロピレングリコール溶液剤、あるいは経口用の溶液剤、懸濁剤及び乳剤用には甘味料及び乳白剤の追加を挙げることができる。液状形態の調合剤には鼻腔内投与用の溶液剤を含んでもよい。

吸入及び鼻腔内投与に適したエアロゾル調合剤は、溶液剤及び粉体状の固体剤を含むことができ、不活性圧縮ガス、例えば窒素などの薬剤として許容される担体と一緒にしてよい。経口投与の他に、吸入は本発明の化合物の施用に好ましい形態である。

坐剤を調剤するためには、脂肪酸グリセリドやカカオバターなどの低融点ワックスをまず溶融し、撹拌するかそれに類似した混合をすることにより、活性成分をその中に均一に分散する。次いで、溶融した均一な混合物を、好都合なサイズの型に注ぎ冷やして固化させる。

他に含まれるものは固体形態の調合剤であって、使用の少し前に、経口投与か非経口投与のどちらかのために、液状形態の調合剤に転換させることを意図したものである。そうした液状形態には溶液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。

本発明のウリジン及びデオキシウリジン化合物は経皮的に送達することもできる。経皮性組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤及び／又は乳剤の形態をとることができ、当該分野でこの目的のために通常用いられる、マトリックス又はリザーバタイプの経皮性のパッチ中に含めることができる。

カプセル剤という用語は、活性成分を含む組成物を保持又は含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性ゼラチンもしくはデンプンで作られた特殊な容器又は封入器を指す。硬いシェルのカプセル剤は、一般に、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンと豚皮ゼラチンを混合したもので作製されている。カプセル剤自体は少量の染料、不透明化剤、可塑剤及び保存剤を含むことができる。

錠剤とは、適切な希釈剤とともに活性成分を含む、圧縮又は成型した固体剤形を意味する。錠剤は、混合物の圧縮、又は当分野の技術者によく知られた湿式造粒、乾式造粒又は固結によってもたらされる造粒によって製剤することができる。

経口ゲル剤とは、親水性半固体マトリックス中に分散又は溶解させた活性成分を指す。

構成用の粉剤とは、水中もしくは絞り液中に懸濁できる活性成分及び適切な希釈剤を含む粉体混合物を指す。

適切な希釈剤は、一般に組成物又は剤形の主要な部分をなす物質である。適切な希釈剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトールなどの糖、小麦、コーンライス及びジャガイモから得られるデンプン、及び微晶質セルロースなどのセルロースが含まれる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約５〜約９５重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、最も好ましくは約４０〜約５０重量％の範囲とすることができる。

崩壊剤という用語は、バラバラになって（崩壊して）薬物を放出するのを助けるために、組成物に添加される材料のことを指す。適切な崩壊剤には、デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンなどの「冷水溶解性」の変性デンプン、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカント及び寒天などの天然及び合成ゴム、メチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、クロスカメロースナトリウムなどの微晶質セルロース及び架橋性微晶質セルロース、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸類、ベントナイトなどのクレイ、及び発泡性混合物が含まれる。組成物中の崩壊剤の量は、約１〜約４０重量％、好ましくは組成物の２〜約３０重量％、より好ましくは組成物の約３〜２０重量％、最も好ましくは約５〜約１０重量％の範囲とすることができる。

結合剤は、粉体を互いに結合又は「接着」して顆粒を形成する、したがって製剤物中で「接着剤」として働くことによって凝集体とすることを特徴とする物質である。結合剤は希釈剤又は充填剤中に予め含まれていて粘着力を加える。適切な結合剤には、スクロースなどの糖、小麦、コーンライス及びジャガイモから得られるデンプン；アカシア、ゼラチン及びトラガカントなどの天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸アンモニウムカルシウムなどの海草の誘導体；メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系材料；ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの無機物が含まれる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約１〜３０重量％、好ましくは組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらに好ましくは約３〜約６重量％の範囲とすることができる。

滑剤は、圧縮された後、摩擦又は磨耗を減じることによって、錠剤、顆粒剤などを鋳型又は金型から放出できるようにするために剤形に加える物質を指す。適切な滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸カリウムなどのステアリン酸金属塩；ステアリン酸；高融点ワックス；及び塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール及びｄ’ｌ−ロイシンなどの水溶性滑剤が含まれる。滑剤は、顆粒の表面上、及び顆粒と錠剤プレスの間に存在しなければならないので、通常圧縮前の最も遅い段階で添加する。組成物中の滑剤の量は、組成物の約０．０５〜約１５重量％、好ましくは組成物の０．２〜約５重量％、より好ましくは約０．３〜約３重量％、最も好ましくは組成物の約０．３〜約１．５重量％の範囲とすることができる。

流動促進剤は、流動が円滑で一様になるように、凝結を防止し、造粒の流動特性を向上させる材料である。適切な流動促進剤は二酸化ケイ素及びタルクを含む。組成物中の流動促進剤の量は、組成物の約０．０１〜１０重量％、好ましくは全組成物の０．１〜約７重量％、より好ましくは約０．２〜５重量％、最も好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲とすることができる。

着色剤は組成物又は剤形に色をつける賦形剤である。そうした賦形剤には、食品用染料、及びクレイ又は酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤に吸着させた食品用染料を含めることができる。組成物中の着色剤の量は、組成物の約０．０１〜１０重量％、好ましくは約０．０５〜６重量％、より好ましくは組成物の約０．１〜約４重量％、最も好ましくは約０．１〜約１重量％の範囲とすることができる。

本発明の化合物を製剤及び投与する技術は、「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ．に見ることができる。少なくとも１種の本発明の化合物及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩を含む適切な組成物は、適切な液状薬剤担体中の化合物の溶液、あるいは錠剤、丸剤、フィルム状錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、カプセル剤、粉剤及びデポジット、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、乳剤などの他の任意の製剤物であってよい。

本発明の化合物の毒性及び治療面での効力は、ＬＤ５０（個体群の５０％が致死する量）及びＥＤ５０（個体群の５０％治療有効量）測定用の細胞培養又は実験動物での、標準的な薬剤学的、薬理学的及び毒物学的手順によって測ることができる。毒性効果と治療効果の間の投与量比が治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比で表すことができる。化合物の投薬量は、毒性が無し又はほとんど無しで、ＥＤ５０を有する循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与する組成物の実際量は、治療を受ける被験者、被験者の体重、疾患の重篤度、投与の仕方、及び処方する医師の判断によって決まることになる。

さらに、本発明の他の態様は、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジン一リン酸、デオキシウリジン一リン酸及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩を含む群から選択される、少なくとも１種のヌクレオシド及び／又はヌクレオチド化合物と併せて、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモγ−リノレン酸、アラキドン酸、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸、ＥＰＡ、ＤＰＡ、ＤＨＡ、ミード酸、エレオステアリン酸、カレンディン酸、カタルピン酸、ステラヘプテン酸、タクソレイックアシッド（ｔａｘｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、ピノレン酸、シアドン酸、レチノイン酸、イソパルミチン酸、プリスタン酸、フィタン酸、１１，１２−メチレンオクタデカン酸、９，１０−メチレンヘキサデカン酸、コロナリック酸、（Ｒ，Ｓ）−リポ酸、（Ｓ）−リポ酸、（Ｒ）−リポ酸、（Ｒ，Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸、（Ｒ）−６，８−ジチアンオクタン酸、（Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸、タリリン酸、サンタルビン酸、ステアロール酸、６，９−オクタデセン酸、ピルリン酸、クレペニニン酸、ヘイステリックアシッド、ｔ８，ｔ１０−１２−オクタデカジエン酸、ＥＴＹＡ、セレブロン酸、ヒドロキシネルボン酸、リシノール酸、レスケロリックアシッド、ブラシル酸、タプシックアシッド、及び／又はリノール酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、γ−リノレン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ジホモγ−リノレン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、アラキドン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、α−リノレン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ステアリドン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ＥＰＡＣ１〜Ｃ７アルキルエステル、ＤＰＡＣ１〜Ｃ７アルキルエステル、ＤＨＡＣ１〜Ｃ７アルキルエステル、ミード酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、エレオステアリン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、カレンディン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、カタルピン酸カタルピン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ステラヘプテン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、タキソール酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ピノレン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、シアドン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、レチノイン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、イソパルミチン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、プリスタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、フィタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、１１，１２−メチレンオクタデカン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、９，１０−メチレンヘキサデカン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、コロナリック酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ，Ｓ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｓ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ，Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、タリリン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、サンタルビン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ステアロール酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、６，９−オクタデセン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ピルリン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、クレペニニン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ヘイステリックアシッドＣ１〜Ｃ７アルキルエステル、ｔ８，ｔ１０−１２−オクタデカジエン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ＥＴＹＡＣ１〜Ｃ７アルキルエステル、セレブロン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ヒドロキシネルボン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、リシノール酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、レスケロリックアシッドＣ１〜Ｃ７アルキルエステル、ブラシル酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、タプシックアシッドＣ１〜Ｃ７アルキルエステルを含む群から選択される少なくとも１種の脂肪酸を含む複合製剤に関する。

ウリジン、デオキシウリジン、ウリジン一リン酸、又はデオキシウリジン一リン酸を、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモγ−リノレン酸、アラキドン酸、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸、ＥＰＡ、ＤＰＡ、ＤＨＡ、ミード酸、（Ｒ，Ｓ）−リポ酸、（Ｓ）−リポ酸、（Ｒ）−リポ酸、（Ｒ，Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸、（Ｒ）−６，８−ジチアンオクタン酸、（Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸、エレオステアリン酸、カタルピン酸、カレンディン酸、ドコサヘプタデカン酸、タキソール酸、ピノレン酸、シアドン酸、レチノイン酸及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩、並びに／あるいはリノール酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、γ−リノレン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ジホモγ−リノレン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、アラキドン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、７，１０，１３，１６−ドコサテトラエン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、α−リノレン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ステアリドン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ＥＰＡＣ１〜Ｃ７アルキルエステル、ＤＰＡＣ１〜Ｃ７アルキルエステル、ＤＨＡＣ１−Ｃ７アルキルエステル、ミード酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ，Ｓ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｓ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ，Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、エレオステアリン酸Ｃ１−Ｃ７アルキルエステル、カタルピン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、カレンディン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ドコサヘプタデカン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、タキソール酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ピノレン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、シアドン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、及び／又はレチノイン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステルと併用することが好ましい。

ウリジン、デオキシウリジン、ウリジン一リン酸、又はデオキシウリジン一リン酸と、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、（Ｒ，Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸、（Ｒ）−６，８−ジチアンオクタン酸、（Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸、（Ｒ，Ｓ）−リポ酸、（Ｓ）−リポ酸、及び／又は（Ｒ）−リポ酸、及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩、並びに／あるいはγ−リノレン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、α−リノレン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、ＥＰＡＣ１〜Ｃ７アルキルエステル、ＤＨＡＣ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ，Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ，Ｓ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｓ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、及び／又は（Ｒ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステルとを含む複合製剤がより好ましい。

（Ｒ，Ｓ）−リポ酸、（Ｓ）−リポ酸、（Ｒ）−リポ酸、（Ｒ，Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸、（Ｒ）−６，８−ジチアンオクタン酸、及び／又は（Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸、並びに／あるいは（Ｒ，Ｓ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｓ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ）−リポ酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ，Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、（Ｒ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステル、及び／又は（Ｓ）−６，８−ジチアンオクタン酸Ｃ１〜Ｃ７アルキルエステルと、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジン一リン酸、又はデオキシウリジン一リン酸、及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩との複合製剤が最も好ましい。

上記脂肪酸のＣ１〜Ｃ７アルキルエステルを生成するための適切なアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソ−ブタノール、ペンタノール、イソ−ペンタノール、シクロペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール及びヘプタノールである。

前記複合製剤はさらに、先に詳細に記したような、薬剤として許容される適切な担体、賦形剤、補助剤及び／又は希釈剤を含むことができる。

本発明の他の態様は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、炎症、癌、壊死、胃潰瘍、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病）、神経障害性疾患、神経因性疼痛及び多発神経障害、末梢神経系及び／又は中枢神経系疾患、末梢神経系及び／又は中枢神経系の退化、重金属中毒、虚血性疾患及び虚血性心疾患、肝疾患及び肝機能障害、アレルギー、心疾患、クラミジア肺炎、鬱病、肥満、脳卒中、疼痛、並びに／あるいは日和見感染症を含むレトロウイルス感染症（ＨＩＶ、ＡＩＤＳ）の予防及び／又は治療のための前記合剤薬物の使用に関する。さらに、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容されるそれらの塩を含む複合製剤は、刺激薬物として、特に、注意力欠如障害、ナルコレプシー、肥満、不安、鬱病、癲癇、精神疾患及び睡眠障害を治療するため、かつ特定の身体機能、特に中枢神経系を刺激するために使用することができる。

前記複合製剤は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、炎症、癌、壊死、胃潰瘍、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病）、神経障害性疾患、神経因性疼痛及び多発神経障害、末梢神経系及び／又は中枢神経系疾患、末梢神経系及び／又は中枢神経系の退化、重金属中毒、虚血性疾患及び虚血性心疾患、肝疾患及び肝機能障害、アレルギー、心疾患、クラミジア肺炎、鬱病、肥満、脳卒中、疼痛、並びに／あるいは日和見感染症を含むレトロウイルス感染症（ＨＩＶ、ＡＩＤＳ）の予防及び／又は治療のための薬物製剤又は調合剤を製造するために使用することもできる。複合製剤を含む前記薬物製剤は、注意力欠如障害、ナルコレプシー、肥満、不安、鬱病、癲癇、精神疾患及び睡眠障害を治療し、かつ特定の身体機能、特に中枢神経系を刺激するための興奮剤としても有用である。

前記薬物製剤又は調合剤は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経口、経直腸、上皮、腸内、経皮、局所、真皮内、胃内、皮内、膣内、血管内、鼻腔内、頬側内、経皮、舌下、又は任意の他の施用に適した形態で製造することができる。さらに、前記薬物製剤は、先に詳細に記したような、少なくとも１種の実質的に無毒性の、薬剤として許容される担体、賦形剤、補助剤又は希釈剤を含んでもよい。

本発明の複合製剤は、１〜１５０００ｍｇの範囲、好ましくは１〜８０００ｍｇ、より好ましくは１〜５０００ｍｇの範囲、さらにより好ましくは１０〜２０００ｍｇの範囲、最も好ましくは１００〜１０００ｍｇの範囲の有効濃度に相当する投与量で投与する。

本発明の他の有利な態様は、他の治療薬剤又は化合物をさらに含む前記複合製剤であって、前記の他の化合物が、ビタミン及び抗レトロウイルス薬物を含む群から選択される複合製剤を目的とする。適切なビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、Ｅ、及び薬剤として許容されるそれらの塩である。

ヒトを含む哺乳動物のＩ型及びＩＩ型糖尿病、炎症、癌、壊死、胃潰瘍、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病）、神経障害性疾患、神経因性疼痛及び多発神経障害、末梢神経系及び／又は中枢神経系疾患、末梢神経系及び／又は中枢神経系の退化、重金属中毒、虚血性疾患及び虚血性心疾患、肝疾患及び肝機能障害、アレルギー、心疾患、クラミジア肺炎、鬱病、肥満、脳卒中、疼痛、並びに／あるいは日和見感染症を含むレトロウイルス感染症（ＨＩＶ、ＡＩＤＳ）を予防及び／又は治療するための方法であって、前記疾患又は機能障害を治療するのに有効な量の複合製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法も初めて見出した。それに加えて、生物体及び特定の身体機能を刺激するのに有効な量の前記複合製剤を前記哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の生物体及び前記特定の身体機能を刺激する方法を開示する。

前記本発明の方法では、複合製剤を、１〜３００００ｍｇの範囲、好ましくは１０〜２００００ｍｇの範囲、より好ましくは５０〜１５０００ｍｇの範囲、さらにより好ましくは１００〜１００００ｍｇの範囲、最も好ましくは１０００〜６０００ｍｇの範囲の有効濃度に相当する投与量で投与する。

エステル化のための一般的手順
１モル当量の脂肪酸を極性非プロトン性溶媒中に溶解した。好ましい溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、又はＴＨＦなどのエーテルである。好ましくは反応溶媒中に溶解した、０．１〜２．０モル当量、好ましくは０．５〜１．２モル当量のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を、一部として加えた。数分後、１．０モル当量の保護されたヌクレオシド又はデオキシヌクレオシドを溶液に加え、さらに数分後、触媒量又は半等モル（ｓｅｍｉ−ｅｑｕｉｍｏｌａｒ）のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。光を遮断して、反応混合物を１０〜２０時間撹拌した。当技術分野でよく知られている標準的な手順によって、得られた生成物の精製を実施した。

ケタール開裂のための一般的手順
ケタール開裂は酸性条件下で実施する。例えば、溶媒中に溶解したベンジルスルホン酸又は他の有機酸を使用することができる。酢酸で最も良好な結果が得られた。最も好ましくは８０％酢酸である。反応物の安定性に応じて、反応は通常高温、好ましくは８０〜１００℃で数時間、好ましくは２〜６時間行った。中和した後、当分野の技術者によく知られた標準的な手順で、一般式（Ｉ）の化合物の精製を実施した。

化合物３の合成

ステップ１：エステル化
窒素下で、ＥＰＡ２．００ｇ（６．６１ミリモル）を、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解したＤＣＣ１．３８ｇ（１．１６ミリモル）を加え、５分後、実施例５のステップ１から得られたケタール保護ウリジン１．８８ｇ（６．６１ミリモル）を加えた。さらに５分後、ＤＭＡＰ２５ｍｇをその溶液に加えた。暗所で反応液を室温で終夜攪拌した。生成した溶液を３０ｍｌのＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で希釈し、ろ過し濃縮した。茶褐色でオイル状の残留物を、溶離液としてヘキサン：イソプロパノール（５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。無色のオイルを得た。
収率：３．４２ｇ（６．０１ミリモル、９１％対理論）

ステップ２：ケタール開裂
ステップ１で得られた３．１０ｇ（５．４５ミリモル）のケタール保護した化合物３を、４０ｍｌの８０％酢酸中に溶解し、９５℃で４．５時間加熱した。減圧下で酢酸を除去し、残留物を５０ｍｌの酢酸エチル中に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し２回ブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濃縮した。茶褐色のオイルを得た。それを、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（１０：１）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色の高粘性オイルを得た。
収率：１．５２ｇ（２．８８ミリモル、５３％対理論）
化合物３：

ＥＰＡをγ−リノレン酸又はα−リノレン酸のどちらかで置き換えて、化合物１及び２を上記手順により合成した。収率は、ステップ１では９０％超、ステップ２では約５０％である。

化合物４の合成

ステップ１：エステル化
窒素下で、ＤＨＡ２．２０ｇ（６．７０ミリモル）を、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解したＤＣＣ１．４０ｇ（６．７８ミリモル）を加え、５分後、実施例５のステップ１で得られたケタール保護ウリジン１．９０ｇ（６．６９ミリモル）を加えた。５分後、ＤＭＡＰ４０ｍｇをその溶液に加えた。反応は光を遮断して実施した。得られた溶液を、ＭＴＢＥ２０ｍｌで希釈し、ろ過し、ＭＴＢＥ１０ｍｌで洗浄し、濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製した。無色のオイルを得た。
収率：３．１５ｇ（５．３０ミリモル、７９％対理論）

ステップ２：ケタール開裂
ステップ１で得られた３．１０ｇ（５．２１ミリモル）のケタール保護化合物４を、１２５ｍｌの８０％酢酸中に溶解して約９５℃まで加熱した。反応はＴＬＣ又はＨＰＬＣで検出した。９５℃で２時間後、出発物質の約９０％が化合物４に転換していた。減圧下で酢酸を除去して、残留物を２０ｍｌの酢酸エチルに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄して２回ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濃縮した。茶褐色のオイルを得た。それを、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（１０：１）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色の高粘性オイルを得た。
収率：１．２０ｇ（２．１７ミリモル、４２％対理論）
化合物４：

化合物５の合成

ステップ１：ケタール化
窒素下で、ウリジン２７．７ｇを、無水アセトン２５０ｍｌ及び２，２−ジメトキシプロパン１１．８ｇ中に溶解した。濃硫酸０．３ｍｌを添加後、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その間に、多量の微細な沈殿物が形成された。ろ過した後、残った溶液を８０ｍｌジクロロメタン中の２ｍｌトリエチルアミンで処理し、次いで完全に洗浄した。
収率：２１．９ｇ（７７．０ミリモル、６８％対理論）
融点：１５９〜１６０℃

アセトンの容量を約３分の１に減らし、貧溶媒としてヘプタンを加え、ろ過前に混合物を０〜５℃に冷却することによって、収率をさらに増加させることができる。８０〜８５％の範囲の収率が得られる。

コスト面の理由から、０．１重量％の水分を含有するバルクアセトンで、収率に影響を与えることなく無水アセトンを置き換え得ることが実証された。

ステップ２：エステル化
窒素下で、ＤＬ−α−リポ酸４．００ｇを、５０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、次いで７０ｍｌのジクロロメタン中に溶解したＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）４．００ｇを加えた。５分後、ステップ１で得られたケタール５．５１ｇをその溶液に加え、さらに５分後、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）１５０ｍｇを加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）１００ｍｌで希釈し、ろ過した。真空下で溶媒を除去し残留オイルを、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル（１：２）を用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィー精製した。黄色の粘性オイルを得た。
収率：８．０６ｇ（１７．１ミリモル、８８％対理論）

ステップ２の反応は酢酸エチル中で実施することができる。これは、精製することなく、反応生成物を直接ステップ３の反応条件にかけることができる利点を有している。反応液を室温で終夜撹拌後、若干過剰のＤＣＣを、１０％クエン酸水溶液洗浄で加水分解してＤＣＵ（ジシクロヘキシル尿素）とし、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄して過剰のＤＬ−α−リポ酸を簡単に除去する。ＤＣＵは作業の間にろ過によって除去される。スケールと溶媒にもよるが、収率は５０〜９０％の間である。

ＤＣＣ／ＤＭＡＰの他に、塩化ピバロイル／ＤＭＡＰも効果的なカップリング剤であると確認された。トルエン、又はＴＨＦもしくはジオキサンなどのエーテルのような溶媒を、ジクロロメタンの代わりに使用することができる。ＤＣＣの代わりに、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はクロロギ酸イソブチルエステルを使用してもよい。

ステップ３：脱保護基
ステップ２で得られた１１．７ｇのケタール保護化合物５を、３００ｍｌ酢酸中で約９５℃で５．５時間撹拌した。次いで、酢酸を真空下で除去し、残留物を１５０ｍｌの酢酸エチル中に再溶解した。この溶液を、各７０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で２回、続いて各１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し溶媒をほぼ完全に除去した（乾燥してしまうまで濃縮するのは避けるべきである）。淡い色の残留物を１５０ｍｌ酢酸エチル中に再溶解し、任意選択で２〜３分間超音波処理して、黄色の沈殿物が生成した。沈殿物（化合物５）をろ別し、酢酸エチルで洗浄して乾燥した。酢酸エチルの他にｎ−ＢｕＯＨ、トルエン、１−ペンタノール、アセトニトリル又はこれらの溶媒も代替の沈澱用溶媒であることが確認された。
収率：７．４２ｇ（１７．２ミリモル、６９％対理論）
化合物５：
融点：９５〜９７℃
純度：＞９８％（ＨＰＬＣ）

化合物Ｓ−５の合成
化合物Ｓ−５を、実施例５に概要を述べた反応手順によって合成した。ＤＬ−α−リポ酸の代わりに、鏡像異性的に純粋であるＳ−α−リポ酸を使用した。
化合物Ｓ−５：
融点：１０９〜１１０℃

化合物Ｒ−５の合成
化合物Ｒ−５を実施例５に概要を述べた反応手順によって合成した。ＤＬ−α−リポ酸の代わりに、鏡像異性的に純粋であるＲ−α−リポ酸を使用した。
化合物Ｒ−５：
融点：８８〜８９℃

化合物５’の合成

不活性雰囲気下で、２．２８ｇ（５．２７ミリモル）の化合物５を４０ｍｌのメタノール中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム２．５０ｇ（６６．１ミリモル）を、少量ずつ１５分間かけて加えた。ＮａＢＨ_４の添加の間に、黄色の溶液は無色となった。水素化ホウ素ナトリウムを完全に添加し終わった後、溶液を４５分間撹拌し、５０ｍｌの水で希釈し濃ＨＣＩでｐＨ＝１まで酸性化させた。クロロホルム５０ｍｌを添加し有機層を分離して１０ｍｌのブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し濃縮した。精製後、化合物５’を無色のオイルとして得た。
収率：１．６３ｇ（３．７５ミリモル、７１％対理論）
化合物５：

糖尿病及び多発神経障害
本発明の化合物の、糖尿病及び／又は多発神経障害の治療に関する効果を試験するために使用するモデルは、グルコース濃度の増大による錐体細胞の過敏な応答を検出するために、インビトロで海馬切片を使用することを含む。一般式（Ｉ）の化合物の使用によって、前記過敏応答を投与量依存的に拮抗させることができた。

ラットの海馬切片は、神経細胞組織と直接接触している薬剤物質との間の相互作用測定のための有効なモデルを提供する。インビトロ海馬切片内で組織の三次元構造の維持によって、薬剤として活性な化合物と脳組織の間の相互作用を、直接調べることができる。前記化合物は、神経細胞の特殊な集団である海馬錐体細胞に作用する。錐体細胞とＳｃｈａｆｆｅｒ側枝（これを電気的に刺激することができる）との間のシナプスは、神経伝達物質であるグルタミン酸塩を、情報伝達のプロセスのために使用することが知られている。電気的刺激の結果、いわゆる集合スパイクは活性化された錐体細胞の量を表す。他の既知のモデルでは、神経細胞回路網のインビトロ測定は最大８時間までの間だけで可能である。本モデルの利点は、化学的又は電気的に細胞を刺激した後に、神経細胞回路網をインビトロで非常に長い時間にわたって分析できることである。細胞は高い刺激レベルに誘導され、それによって、病態生理学的な条件下で、薬理学的に活性な化合物を長期間測定することが可能になる（Ｗ．Ｄｉｍｐｆｅｌら、抗菌薬剤と化学療法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）１９９１年、１１４２〜１１４６頁；Ｗ．Ｄｉｍｐｆｅｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９９６年、第１巻、５２３〜５２７頁）。

材料と方法
本発明の方法では、本発明の化合物の拮抗作用を測定するために、灌流媒体中で濃度を増加させたグルコースを使用することによって、刺激レベルを高めた。α−リポ酸がこの方法に適用されていた（Ｗ．Ｄｉｍｐｆｅｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９９６年、第１巻、５２３〜５２７頁）という事実から、密接に関連した化合物として化合物５’を選択した。これは、α−リポ酸及びウリジンを化合物５’と比較した場合に妥当な結果を得るためである。したがって、α−リポ酸及びウリジンを基準として選択した。

本研究では、２１匹の成体ＣＤラットを使用した。試験動物を麻酔し放血した後、海馬を分離した。海馬の中央部を、リン酸緩衝化食塩水（ＮａＣｌ：１２４ｍＭ、ＫＣｌ：５ｍＭ、ＣａＣｌ_２：２ｍＭ、ＭｇＳ０_４：２ｍＭ、ＮａＨ_２ＰＯ_４：１．２５ｍＭ、ＮａＨＣＯ_３：２６ｍＭ、グルコース：１０ｍＭ；対照溶液：ＡＣＳＦ；Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）中で、グルーで固定した。続いて、Ｖｉｂｒａｔｏｍ（Ｒｈｅｍａ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ）を用いて、海馬を切断して４００μＭのスライドにした。試験の前に、カルボジェンガス雰囲気下で海馬切片を少なくとも１時間インキュベーション室に保存した（Ｓ．Ｊ．Ｓｃｈｉｆｆ、Ｇ．Ｇ．Ｓｏｍｊｅｎ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８５年、第３４５巻、２７９〜２８４頁）。

実験は、Ｈ．Ｌ．Ｈａａｓ及びＲ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（神経伝達物質及び皮膚機能（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）；編者、Ｍ．Ａｖｏｌｉ、Ｔ．Ａ．Ｒｅａｄｅｒ、Ｒ．Ｗ．Ｄｙｋｅｓ及びＰ．Ｇｌｏｏｒ、４８３〜４９４頁、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐ．）の処方によって、いわゆる、「ハーストップ付きベースユニット（Ｂａｓｅ Ｕｎｉｔ ｗｉｔｈ Ｈａａｓ Ｔｏｐ）」（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）中で３５℃の温度で実施した。海馬切片をガーゼ片上におき、蠕動ポンプで灌流させた。必要な酸素供給を維持するために、試験装置をカルボジェンガス（流量：時間当たり２００ｍｌ）でフラッシュした。

刺激提示装置（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｃｏｍｐｕｔｅｒ、Ｐｒｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ）及び双極同心型スチール電極（Ｒｈｏｄｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いてＣＡ_２−領域に刺激を与えた。２００μｓのパルス幅を用い、アンペア数は２００μＡで一定に保った。刺激提示装置は２０秒間内に４つの単一刺激信号を放出し、総数４つの集合スパイクを海馬切片中に放出した。４つのスパイク振幅の平均値を算出した。

結果
α−リポ酸が、グルコース濃度の増加によって誘発された過敏応答に拮抗できるという、過去の知見を再現することができた（Ｗ．Ｄｉｍｐｆｅｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．１９９６年、第１巻、５２３〜５２７頁）。さらに、ウリジンを第２の基準として用いた。３０ｍＭのグルコースが存在する間は、海馬錐体細胞の集合スパイクの形での電気的応答は、約１ｍＶの初期値と比較して約１６０％増加した。α−リポ酸、ウリジン及び化合物５’の３物質はすべて、高められた刺激レベルを投与量依存的に低下させることができた。

化合物５’は、１〜２５μＭ以内の範囲で活性であり、同時にウリジンの場合、前記濃度範囲が約１００μＭまで拡大することを実証することができた。α−リポ酸は、最大濃度４００μＭまでほぼ直線的に効果を示した。したがって、算出されたＩＣ_５０値は、化合物５’で５μＭ、ウリジンで４０μＭであり、α−リポ酸ではＩＣ_５０値は約２００μＭである。

上記モデルを使用することによって、グルコース誘発過敏応答の増進についての、化合物５’の効果のα−リポ酸とウリジンとの直接比較を実施することができた。海馬錐体細胞の高レベルの過敏応答は、化合物５’で最も効果的に治療することができたが、ウリジン及びα−リポ酸ではより弱い効果を示すだけであった。

すなわち、化合物５’は増進した過敏性を著しく減少させることができ、したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、薬剤的に有効な薬剤として糖尿病及び多発神経障害の治療のために使用できることを強調しておきたい。

糖尿病及び多発神経障害
実施例９で概要を述べた手順とモデルによって、Ｓ−５及びＲ−５も試験し、その試験結果をウリジン及びα−リポ酸の結果と比較した。

電気的刺激に対する応答として、活性化された錐体細胞の集合スパイクを測定した。集合スパイクの振幅は活性化錐体細胞の量を表す。３０ｍＭのグルコースが存在している間、海馬錐体細胞の集合スパイクという形での電気的応答は、初期値の約１ｍＶと比べて約１６０〜１７０％増加した。集合スパイクの振幅をμＶで測定し、平均値を少なくとも３回測定した振幅から算出した。

化合物Ｒ−５は、１〜１５μＭの範囲内で活性であり、化合物Ｓ−５は、１〜１０μＭの範囲内で活性であることを実証することができた。上記のように、ウリジンは１〜１００ｕＭの濃度範囲内で活性を示し、α−リポ酸は、最大濃度４００μＭまでほぼ直線的に効果を示した。算出されたＩＣ_５０値は、化合物Ｓ−５で４μＭ、Ｒ−５で８μＭ、ウリジンで４０μＭであり、α−リポ酸ではＩＣ_５０値は約２００μＭであった。

グルコース誘発過敏応答の増進についての、４〜８μＭの範囲内のＩＣ_５０値を有する化合物５’、Ｓ−５、及びＲ−５の効果と、α−リポ酸（ＩＣ_５０値＝約２００μＭ）及びウリジン（ＩＣ_５０値＝約４０μＭ）との比較を、上記モデルを用いて実施することができた。この比較により、本発明の化合物は全く同様に海馬錐体細胞の高いレベルの過敏性を減少させることができるが、ウリジン及びα−リポ酸は非常に弱い効果を示すのみであることが、実証された。

したがって、本発明の化合物は増大した過敏応答を著しく減少させることができ、したがって糖尿病及び多発神経障害の治療のための薬剤として有効な薬剤であるとすることができる。

神経保護効果
本実施例で実証されるように、本発明の化合物は神経保護能を示す。α−リポ酸の神経保護効果及び、より著しい、ジヒドロリポ酸の神経保護効果はよく知られている（Ｐ．Ｗｏｌｚ、Ｊ．Ｋｒｉｅｇｌｓｔｅｉｎ、健康と病気におけるリポ酸（Ｌｉｐｏｉｃ Ａｃｉｄ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｂａｓｅｌ、Ｈｏｎｇ Ｋｏｎｇ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ ＩＮＣ．、１９９７年、２０５〜２２５頁）。したがって、ジヒドロリポ酸を比較のための陽性対照として選択した。本発明のジヒドロリポ酸に最も類似した化合物は、化合物５’である。化合物５’の投与量依存的な神経保護効果を、ジヒドロリポ酸処理マウス、及び未処理のマウス、すなわち、媒体でだけ処理されていて活性成分では全く処理されていないマウスと比較して試験するために、以下に記すようなマウスモデルを使用した。

材料と方法
マウスでの永久局所脳虚血：
Ｗｅｌｓｈら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９８７年、８４６〜８５１頁）が記載する方法によって、オスのＮＭＲＩマウス（グル−プ当たり１２〜１７匹）で、永久中大脳動脈（ＭＣＡ）閉塞を実施した。マウスをトリブロモエタノール（腹腔内６００ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した後に、頭蓋骨に手早くドリルで孔をあけて中大脳動脈を露出させた。中大脳動脈の本幹及び両方の分枝を電気凝固法で永久的に閉塞させた。外科的な手順の間は、ランプ加熱で体温を３７℃±１℃に保持した。次いで、マウスをＭＣＡ閉塞後、環境温度の３０℃に２時間保持した。

病理組織評価用のマウスをトリブロモエタノールで再度麻酔し、中大脳動脈の閉塞後２日間、ニュートラルレッド（０．５ｍｌ）１．５％溶液で腹腔内を灌流した。脳を取り出し、固定液（リン酸緩衝液中の４％ホルマリン液、ｐＨ７．４）中に２４時間貯蔵した。

本モデルのマウスの局所脳虚血では、皮質組織だけに梗塞が見られた。さらに、その梗塞容積は梗塞表面と相関している（Ｃ．Ｂａｃｋｈａｕｓｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９２年、第２７巻、２７〜３２頁）。Ｂａｃｋｈａｕｓｓの公表による画像分析システム（Ｋｏｎｔｒｏｎ、Ｅｃｈｉｎｇ、ドイツ）で、ニュートラルレッドで着色していない脳表面上の組織を梗塞表面領域として測定した（平方ミリメートルで）。

化合物５’、ジヒドロリポ酸、及び媒体単独の注入を、ＭＣＡ閉塞の１時間前に腹腔内で実施した。化合物５’及びジヒドロリポ酸は、２５％のマクロゴール４００（媒体）中に溶解した。注入した容積は常にマウス当たり０．２５〜０．３０ｍｌであった。投与量は化合物５’が１００、１５０及び５００ｍｇ／ｋｇ、ジヒドロリポ酸は１５０ｍｇ／ｋｇとした。対照グループには、媒体（マウス当たり０．２５〜０．３０ｍｌの２５％マクロゴール４００）のみを注入した。

結果
結果は平均値±ＳＤ（標準偏差）で示した。化合物５’処理、ジヒドロリポ酸処理、及び媒体処理動物の間の差をＡＮＯＶＡ及びＤＵＮＣＡＮ試験により統計的に評価した。

最初の系列の実験では、化合物５’を、０．２５〜０．３０ｍｌ媒体中に１００ｍｇの濃度で投与した場合、マウス脳表面上の梗塞した領域を著しく減少させることを実証することができた（表６参照）。

化合物５’の投与量の増加とともに減少していると思われるので、この効果が投与量依存的であるかは明瞭でない。したがって、化合物５’は、マウス当たり２０〜１００ｍｇ／ｋｇ間のどこかで最大神経保護効果に達すると予測される。この結果は、梗塞された脳領域の著しく減少させるのに、本発明の化合物は少ない投与量の使用でよいことを示している。

５００ｍｇ／ｋｇの化合物５’で処理したマウスから得られた梗塞領域の平均値は、対照と比べて統計的にはもはや減少はしていなかった。化合物５’は最も少ない投与量で効果が最も著しいようであり、より高い化合物５’濃度で神経保護効果の減少が観察された。本研究では、５００ｍｇ／ｋｇの化合物５’濃度で神経保護効果が極わずか検出されたが、ジヒドロリポ酸は全く効果を示さず梗塞領域を減少させなかった。

以上考察してきた結果は明らかに化合物５’の神経保護効果を実証している。さらに、低濃度で最大の神経保護効果が得られるという有利な発見が説明されている。したがって、本発明の化合物が、例えば脳卒中などを治療するために、抗虚血性薬剤として使用できることが立証された。さらに、上記方法で施用したマウスでは、毒性作用は検出されなかった。

神経保護効果
ウィスターラット黒質及び線条体中のドーパミン、その代謝産物３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、並びに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ又はセロトニン）及びその代謝産物５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）の濃度に対する本発明の化合物の効果を測定するために、この実施例を選択した（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｓｕｌｚｂａｃｈ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）。

当該神経細胞が、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン舞踏病を引き起こす可能性のある神経毒に敏感であることがよく知られているので、前記の２つの脳領域を、ドーパミン作動性ニューロンの検査のために選択した。変性過程を測定するために以下に記す方法を用いた。この方法ではマロン酸ナトリウムを神経毒物質として使用した。

材料と方法
マロン酸ナトリウムは、試験動物の線条体中でドーパミンの放出を増大させることが知られている。それぞれ６匹のグループのウィスターラットを試験動物として使用した。したがって、ドーパミン濃度を、神経毒の有害な影響を測るための指標として使用することができる。

化合物５’１００ｍｇを５ｍｌの５０％プロパン−１，２−ジオール（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）中に溶解した。５ｍｌの化合物５’を４回、試験動物に腹腔内投与した。第１回目を試験初日の夕方に投与し、第２回目を翌日の午前中、第３回目を試験２日目の夕方、第４回目を試験３日目の午前中に投与した。化合物５’の最後の施用３０分後、ラットを麻酔（ケタミン：８０ｍｇ／ｋｇ及びキシラジン：６〜１０ｍｇ／ｋｇ）した後、精密ポンプ（流量０．５μｌ／分）を用いて、塩化ナトリウム生理溶液中に溶解した２μモルのマロン酸ナトリウムを、左の線条体中に注入した。

マロン酸ナトリウムを施用して４日後、線条体と黒質の処理及び未処理部分を別々に切り取って計量し、過塩素酸でホモジナイズして遠心分離にかけた。続いて、一定量の上清をＨＰＬＣにかけ、ＨＰＬＣ−ＥＬＣＤを用いてドーパミン、ＤＯＰＡＣ、５−ＨＴ、５−ＨＩＡＡ、及び３−メトキシチラミンの量を比色法で測定した。

結果
マロン酸ナトリウムの施用はドーパミンとその代謝産物のＨＶＡ及びＤＯＰＡＣの減少をもたらす。神経毒であるマロン酸塩は、ドーパミン（−４４％、ｐ＜０．００１）及びＤＯＰＡＣ（−３０％、ｐ＜０．００１）の濃度を減少させた。化合物５’は線条体中のドーパミン（＋１８％、ｐ＜０．０５）及びＤＯＰＡＣ（＋１０％、ｐ＜０．０５）の濃度を増加させることができる。さらに、化合物５’と一緒にマロン酸塩を施用するとドーパミン及びＤＯＰＡＣ濃度をそれほど劇的には増加しないことを実証することができた。化合物５’を追加的に施用すると、マロン酸塩効果が補償された（マロン酸塩のみの施用と比べて、＋４４％ドーパミンがより多い）（図４参照）。

さらに、化合物５’を投与すると５−ＨＴとその代謝産物５−ＨＩＡＡのレベルが劇的に増大することを示すことができた（図５ａ及び５ｂ参照）。減少したレベルの５−ＨＴと５−ＨＩＡＡの場合、化合物５’を投与すると、５−ＨＴ及び５−ＨＩＡＡレベルを正常値まで大幅に増加させることができた。したがって、化合物５’の投与は、５−ＨＴ及び５−ＨＩＡＡレベルに対する減少効果を補償する又は過剰に補償する。

上記の結果は化合物５’の神経保護効果を明らかに実証している。この有利な発見が、化合物５’は神経毒の有害な影響を補償することができ、かつ５−ＨＴ及び５−ＨＩＡＡレベルを増加させることができることを示している。したがって、本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病又は鬱病などを治療するための薬物として使用できることが立証された。

選択した脂肪酸の群を示す図である。 選択した脂肪酸の群を示す図である。 選択した脂肪酸の群を示す図である。 リボース、デオキシリボース、及びヌクレオシドのウラシル、シトシン、及びチミン、一般式（Ｉ）の化合物の塩基性残基を示す図である。 ６個の非常に活性な一般式（Ｉ）の化合物の構造を開示する図である。化合物１：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−オクタデカ−６，９，１２−トリエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、化合物２：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、化合物３：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−Ｉｃｏｓａ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、化合物４：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、化合物５：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−１，２ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、及び化合物５’：（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６，８−ジメルカプト−オクタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル。 ラット線条体中での、ドーパミン濃度への化合物５’の効果を示す図である。比較的低濃度の化合物５’の投与によって、ラット線条体中の、有害なマロン酸塩が誘発するドーパミン欠乏をほとんど補償することができる。 化合物５’が、ラットの黒質中で５−ＨＴ濃度を著しく増大させることができることを示す図である。 化合物５’が、ラットの黒質中で５−ＨＩＡＡレベルを著しく増大させることができることを示す図である。

Claims (8)

1. （２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、（２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、（２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、及び（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６，８−ジメルカプト−オクタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステルからなる群から選択される化合物、及び／又は薬剤として許容されるこれらの化合物の塩。
2. （２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、（２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、（２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、及び（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６，８−ジメルカプト−オクタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステルからなる群から選択される化合物、及び／又は薬剤として許容されるこれらの化合物の塩の、Ｉ型若しくはＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む神経変性疾患、神経障害性疾患、神経因性疼痛若しくは多発神経障害、末梢神経系及び／又は中枢神経系疾患、末梢神経系及び／又は中枢神経系の退化、虚血性疾患、鬱病、及び／又は脳卒中の予防及び／又は治療のための薬物製剤を製造するための使用。
3. 前記請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
   ａ）保護された３ヒドロキシ基を有するデオキシウリジン、又は保護された３及び４ヒドロキシ基を有するウリジンを、カルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸シアン化物、カルボン酸アジ化物、及び／又はカルボン酸無水物と反応させ、
   ｂ）ヒドロキシ基の保護基を外す
   前記方法。
4. 活性成分として、（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、（２’Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、（２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステル、及び（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−６，８−ジメルカプト−オクタン酸５’−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３’，４’−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２’−イルメチルエステルからなる群から選択される化合物、及び／又は薬剤として許容されるこれらの化合物の塩と、薬剤として許容される担体、賦形剤、補助剤及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物。
5. 治療的に活性な追加の化合物をさらに含む請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記他の治療的に活性な化合物が、ビタミン及び抗レトロウイルス薬物からなる群から選択される請求項５に記載の医薬組成物。
7. 前記ビタミンが、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、Ｅ、及び薬剤として許容されるそれらの塩からなる群から選択される請求項６に記載の医薬組成物。
8. 静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経粘膜、経口、経直腸、経皮的、局所、真皮内、胃内、皮内、膣内、血管内、鼻腔内、頬側内、経皮、舌下投与、又は吸入に適している請求項４から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

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