CN115304655A - 烟酰胺单核苷类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有式(Ⅰ)所示结构的化合物，其中，n1为选自6～21的整数，n2为选自1～2的整数。本发明还涉及一种组合物，含有治疗有效量的所述的化合物以及药学上可接受的介质，所述药学上可接受的介质选自载体、赋形剂、稀释剂或等效介质。进一步，本发明涉及所述的化合物或所述的组合物在制备用于治疗和/或预防与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是一种烟酰胺单核苷类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，缩写NAD+，也称之为辅酶Ⅰ)，是全部生物体中细胞氧化还原反应必需的辅酶，其在整个代谢过程中发生的氧化和还原生化反应中作为电子载体，在细胞中起着核心的枢纽作用，参与细胞物质代谢、能量合成、呼吸作用等核心技术生理活动。研究发现，NAD+在细胞代谢、炎症等多种疾病、健康衰老和支持细胞免疫防御中发挥至关重要的作用。
烟酰胺核糖核苷(NR)，通常称为烟酸，会被人体转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+，同时消耗更少的能量。虽然烟酰胺核苷(NR)本身可用以提高NAD+水平并改善细胞和有机体的健康，但是生物利用度受到不同给药方式条件的限制。因此，需要具有改善的生物利用度和最佳的组织选择性的烟酰胺核苷类似物。目前，很多研究报道了一些烟酰胺核苷类似物，但其对于促进细胞和组织中胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NDA+)水平增加能力有限。
因此，需要进一步开发新的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够极大促进细胞和组织中胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NDA+)水平增加的烟酰胺单核苷类衍生物及其制备方法和应用。
本发明一方面，提供一种化合物，其中所述化合物具有式(Ⅰ)所示的结构：
其中，n1为选自6～21的整数，n2为选自1～2的整数。
在其中一个实施例中，所述化合物选自：
本发明又一方面，提供一种组合物，其中含有治疗有效量的所述化合物以及药学上可接受的介质，所述药学上可接受的介质选自载体、赋形剂、稀释剂或等效介质。
本发明还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于治疗与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的药物中的应用。
在其中一个实施例中，所述与NDA+生物合成有关的疾病或病况选自神经退行性疾病、异常的血糖浓度引起的疾病和病况、由药物或辐射毒性损伤生物分子引起的疾病和病况、细胞衰老或凋亡、心血管疾病和病况、昼夜节律紊乱、线粒体疾病以及视网膜疾病和紊乱。
本发明还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于治疗和/或预防由细胞衰老诱导或加剧的疾病或病况的药物中的应用，其中，所述由细胞衰老诱导或加剧的疾病或病况选自发展中的皮肤皱纹、接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹、光化性角化病、角质化紊乱、大疱性表皮松解疾病、天疱疮、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、红斑、多形性红斑、结节性红斑、由太阳或其他光源引起的损伤、盘状红斑狼疮、皮肌炎、银屑病和皮肤癌。
本发明还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于延长细胞寿命的药物中的应用，其中，所述延长细胞寿命包括延长细胞的增殖能力、延缓细胞衰老、促进细胞存活、延迟细胞中的细胞衰老、模拟卡路里限制的效果、增加细胞对应激的抵抗力或防止细胞凋亡中的一种或更多种。
本发明还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用，其中，所述肥胖症包括单纯性肥胖症和继发性肥胖症，所述单纯性肥胖症包括体质性肥胖症和获得性肥胖症。
本发明还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于治疗和/或预防线粒体疾病的药物中的应用，其中，线粒体疾病的治疗和/或预防包括增加SIRT3的活动性水平。
在其中一个实施例中，增加SIRT3的活动性水平具有一个或更多个效果，所述效果选自模拟卡路里限制或运动、增加线粒体生物发生、使细胞对葡萄糖摄取敏感、增加脂肪酸氧化、减少活性氧、在基因毒性应激期间促进细胞存活、增加肌肉的代谢活化以及治疗恶病质和肌肉萎缩。
本发明还一方面，提供所述的化合物或所述的组合物在制备用于增强肌肉力量、增强免疫力或辅助生育的药物或营养增补剂中的应用。
与现有技术相比较，本发明至少具有如下有益效果：
本发明提供的烟酰胺单核苷类衍生化合物，在烟酰胺单核苷酸的磷酸酯结构上连接了一个具有一定长度的碳氧链，使其可以更好的进入细胞，并能够提高其生物利用度和生物活性。该化合物可以用作烟酰胺单核苷酸(NMN)的前体药物，极大地促进细胞和组织中胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NDA+)水平的增加，用于治疗和/或预防与NDA+生物合成和紊乱有关的疾病。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本文所使用的术语“包括”、“包含”、“含有”、“具有”在本文中可互换地使用，且均是开放式的，允许存在多于所叙述的含义，只要所叙述的含义的基本或新颖特征不会因存在多余所叙述的含义改变。
本文提供的范围被理解为范围内的所有值的简略的表达方式。例如，1～50的范围应理解为包含来自由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的组中的任何数字、数字的组合或子范围。
除非特别声明或从上下文显而易见，否则本文提供的所有数值均由术语约修饰。术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差内。约可以理解为规定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之内。除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、性质(如分子量、反应条件等)的所有数字应理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。相应地，除非有相反说明，在以下说明书和所附权利要求书中提出的数值参数是近似值，其可以根据本发明要求获得的期望的性质而变化。至少，而不是试图限制等同原则对权利要求书范围的应用，每个数值参数至少应该根据报告的有效数字的数量并且通过应用普通舍入技术解释。
术语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。“药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体、赋形剂或稀释剂必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
术语“预防”包含化合物的使用，当在紊乱或病况的发作之前被施用时，在统计样本中，相对于未处理的对照样品，所述化合物降低经处理的样品中紊乱或病况的出现，或相对于未处理的对照样品，所述化合物延迟紊乱或病况的一个或更多个症状的发作，或降低紊乱或病况的一个或更多个症状的严重度。
术语“治疗(treatment)”、“减轻”和“改善”在本文中可互换地使用。这些术语指用于获得有益的或期望的结果的方法，所述有益的或期望的结果包含，但不限于，治疗益处和/或预防益处。治疗益处意为正在治疗的潜在紊乱的根除或改善。此外，用与潜在紊乱有关的生理症状中的一种或更多种的根除或改善实现治疗益处，使得尽管患者仍可能患有潜在紊乱，但是在患者中观察到改善。为了预防益处，可以将药物化合物和/或组合物施用至处于发展特定疾病的风险中的患者，或施用至报告疾病的生理症状中的一种或更多种的患者，即使此疾病的诊断可能还未完成。
化合物和组合物
在一个方面，本发明提供一种化合物，具有式(Ⅰ)所示的结构：
其中，n1为选自6～21的整数，n2为选自1～2的整数。
在一些实施方式中，化合物选自：
用于制备式(Ⅰ)所示的结构的化合物的合成方法可以参考以下合成路线：
其中，R-OH参照文献“Yumiko Yamano et al Bioorganic&Medicinal Chemistry20(2012)3658–3665”中的方法进行制备。
在一个方面，本发明提供用于本文公开的疾病中的任意一种的治疗和/或预防的组合物，所述组合物包括药学上可接受的介质，以及式(Ⅰ)所示的化合物，所述药学上可接受的介质选自载体、赋形剂、稀释剂或等效介质。所述组合物中可以含有一种或多种本发明公开的化合物。该组合物中化合物的含量为治疗有效量。
在一些实施方式中，本发明所述组合物中包含的化合物选自化合物1、2、3、6和7中的一种或多种。
治疗和/或预防疾病、紊乱和病况方面的应用
在一个方面，本发明还提供如式(Ⅰ)所示的化合物或上述组合物在制备用于治疗与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的药物中的应用。
所述化合物和组合物通过NAD+生物合成途径其作用。所述化合物和组合物具有促进细胞和组织中胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NDA+)水平增加的作用。通过用包括一种或多种本发明公开的化合物的组合物补充膳食或治疗方案被治疗和/或预防的疾病或病况包含，但不限于，神经退行性疾病、异常的血糖浓度引起的疾病和病况、由药物或辐射毒性损伤DNA引起的疾病和病况、细胞衰老或凋亡、心血管疾病和病况、昼夜节律紊乱、线粒体疾病以及视网膜疾病和紊乱。
神经退行性疾病可以包括但不限于，特发性震颤、帕金森病、阿尔茨海默症、亨廷顿病、共济失调(无法保持正常的姿势和动作的平稳性)、紧张性精神分裂症、癫痫症、神经阻滞剂恶性综合征、舞蹈病、皮质基底神经节变性、肌张力障碍、因大脑损伤出现的智力迟钝、神经棘红细胞增多症、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、X-连锁痉挛性截瘫2型、进行性核上性麻痹、纹状体黑质变性、缺血性中风、脊髓损伤和脊髓病变以及由此引起的脊髓紊乱(如车祸、坠落、枪击、潜水事故、脊髓灰质炎、脊柱裂、肿瘤、弗里德赖希共济失调、外伤性脑损伤(也称为颅内损伤)、非外伤性脑损伤(例如，中风、脑膜炎、缺氧症)。
异常的血糖浓度引起的疾病和病况可以通过施用本发明公开的化合物或组合物来调节血糖浓度。调节血糖浓度指与先前确定的水平相比，血糖浓度的任何增加、减少和/或维持。本发明公开的化合物或组合物可以施用于需要血糖浓度增加、或者需要血糖浓度减少、或者需要维持血糖浓度高于、处于或低于特定水平或在特定范围内的对象。也可以作为预防措施被施用至所需对象，治疗以预防或延迟医学病况(例如1型糖尿病或2型糖尿病)的出现或发作。
异常的血糖浓度引起的疾病和病况可以包括但不限于，低血糖症，例如如脑缺血诱导的低血糖症、儿童中的先天性胰岛素过多引起的低血糖脑损伤，胰岛素的过量注射、不足的饮食或维生素摄入(例如，维生素B3缺乏(烟酸，其来源于烟碱酸和烟酰胺)可以导致糙皮病(典型的烟酸缺乏疾病，以双侧皮炎、腹泻和痴呆为特征))、和/或严重地降低血糖水平的其他病况；高血糖症、糖耐量减低、空腹血糖受损，以及1型糖尿病和2型糖尿病；血糖浓度减少药物(如对乙酰氨基酚、醇类、蛋白同化甾类、氯贝丁酯、丙吡胺、吉非贝齐、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、戊烷脒或磺酰脲药品(如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲))造成的血糖浓度异常；甚至与NAD生物合成具有似乎可能的关系的其他病况如痴呆。
施用本发明公开的化合物或组合物以预防不利影响并且保护细胞免受毒性，从而治疗和/或预防由药物或辐射毒性损伤生物分子引起的疾病和病况。由药物或辐射毒性损伤生物分子引起的疾病和病况，通常通过外源性物质或其代谢物与生物分子的化学反应或间接地通过活性氧(例如，超氧化物、过氧化物、羟基自由基)的刺激生成发生，可以是辐射或外部化学物质对身体细胞的不利影响、可以是药品、药物的滥用和辐射(如UV或X射线光)。辐射毒素和化学物质毒素两者都有可能损伤生物分子(如DNA)。
施用本发明公开的化合物或组合物以延长细胞寿命、延长细胞增殖能力、延缓细胞衰老、促进细胞存活、模拟卡路里限制的效果、增加细胞对应激的抵抗力或预防细胞凋亡。
细胞衰老引发的疾病或病况，可以包括但不限于，皮肤衰老(例如产生皱纹、弹性损失等)、与炎症、阳光损伤或自然衰老有关的或由炎症、阳光损伤或自然衰老引起的紊乱或疾病(例如接触性皮炎(包含刺激性接触性皮炎和变应性接触性皮炎)、特应性皮炎(也称为变应性湿疹)、光化性角化病、角质化紊乱(包含湿疹)、大疱性表皮松解疾病(包含天疱疮)、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、红斑(包含多形红斑和结节性红斑)、由太阳或其他光源引起的损伤、盘状红斑狼疮、皮肌炎、银屑病、皮肤癌和自然衰老)。
在一些实施方式中，本发明公开的化合物或组合物作为药物还可以用于治疗伤口和/或烧伤以促进愈合。所述烧伤包含，例如，一度、二度或三度烧伤和/或热烧伤、化学烧伤和电烧伤。进一步地，在有效实现期望结果的剂量方案的范围内，本发明的药物制剂可以作为软膏、洗液、乳膏、微乳剂、凝胶剂、溶液剂等局部施用至皮肤或粘膜组织。
细胞凋亡引发的疾病或病况，可以包括但不限于，慢性疾病、与神经细胞死亡、神经元功能障碍或肌细胞死亡或功能障碍相关的疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化和肌营养不良)、)；AIDS；暴发型肝炎；与脑的变性有关的疾病(如克-雅病、色素性视网膜炎和小脑变性)；脊髓发育不良(如再生障碍性贫血)；缺血性疾病(如心肌梗死和中风)；肝病(如酒精性肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)；关节疾病(如骨关节炎)；动脉粥样硬化；脱发；由于UV光对皮肤的损害；扁平苔藓；皮肤萎缩；白内障；和移植排斥；由手术、药物疗法、化学物质暴露或辐射暴露引起的细胞凋亡等。
心血管疾病和病况，可以包括但不限于，心肌病或心肌炎(如特发性心肌病、代谢性心肌病、酒精性心肌病、药物性心肌病、缺血性心肌病和高血压性心肌病)；主要血管(如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉和腘动脉)的动脉粥样硬化疾病(大血管疾病)；与血小板凝聚、视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养血管、心脏小动脉以及与眼睛、肾、心脏和中枢神经系统和外周神经系统的有关毛细血管床相关的血管疾病；冠状动脉介入后的再狭窄和与高密度和低密度胆固醇的异常水平相关的紊乱等。
昼夜节律紊乱，是指昼夜节律钟的不规则的、不充分的或病理的功能所致的紊乱或疾病状态，可以包括但不限于，行进到或穿过一个或更多个时区、转入或转出夏令时间、工作班次中的变化、夜班工作或由例如怀孕或任何种类的药品的施用引起的哺乳动物身体状况的变化；代谢紊乱，如不适当的进食和禁食周期的循环或时间选择、高血糖症、低血糖症或糖尿病；睡眠障碍，如失眠、睡眠相位前移症候群、睡眠相位后移症候群、不一致的睡眠/觉醒周期或发作性睡病、过度嗜睡等。
线粒体疾病包含显示由细胞中线粒体功能障碍引起的各种症状的疾病，例如KSS(慢性进行性眼外肌麻痹)、MERRF(与破碎红纤维病有关的肌阵挛性癫痫症；福原综合征)、MELAS、利伯病、利氏脑病和皮尔森病等。
在一些实施方式中，线粒体疾病的治疗和/或预防包括增加SIRT3的活动性水平。
增加SIRT3的活动性水平具有一个或更多个效果，所述效果选自模拟卡路里限制或运动、增加线粒体生物发生、使细胞对葡萄糖摄取敏感、增加脂肪酸氧化、减少活性氧、在基因毒性应激期间促进细胞存活、增加肌肉的代谢活化以及治疗恶病质和肌肉萎缩。
视网膜疾病和紊乱，包括但不限于，年龄相关的黄斑变性(AMD)、遗传性和获得性视网膜疾病(如，不限于色素性视网膜炎(RP)、视杆细胞和视锥细胞营养不良，以及先天性利伯氏黑蒙(LCA))；视杆细胞营养不良、视锥细胞营养不良、色素性视网膜炎、视网膜脱落后的感光器变性、其他遗传性视网膜变性和获得性视网膜变性等。
在一些实施方式中，本发明公开的化合物或组合物作为药物还可以用于治疗和/或预防肥胖症。其中，所述肥胖症包括单纯性肥胖症和继发性肥胖症，所述单纯性肥胖症包括体质性肥胖症和获得性肥胖症。单纯性肥胖是指全身脂肪分布比较均匀，没有内分泌混乱现象，也无代谢障碍性疾病，其家族往往有肥胖病史。单纯性肥胖又分为体质性肥胖和获得性肥胖两种。体质性肥胖即双亲肥胖，是由于遗传和机体脂肪细胞数目增多而造成的，还与25岁以前的营养过度有关系。造成体质性肥胖的原因是物质代谢过程比较慢，比较低，合成代谢超过分解代谢。获得性肥胖，是由于人成年后有意识或无意识地过度饮食，使摄入的热量大大超过身体生长和活动的需要，多余的热量转化为脂肪，促进脂肪细胞肥大与细胞数目增加，脂肪大量堆积而导致肥胖。继发性肥胖是由内分泌混乱或代谢障碍引起的一类疾病，继发性肥胖症引起的疾病或病症包括代谢紊乱、肾或脂肪肝疾病、心血管疾病、和睡眠呼吸暂停等。
在一些实施方式中，本发明公开的化合物或组合物作为药物或营养增补剂还可以用于增强肌肉力量、增强免疫力或辅助生育。
给药和配制品
含有本发明的化合物的药物的生产及其应用可以根据熟知的制药方法进行。
虽然根据本发明可用于治疗的本发明的化合物可以以原始化学化合物的形式给药，但是优选地是与一种或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规药物辅料一起将活性成分在药物组合物中引入。本发明的化合物的这类盐可以是无水的或溶剂化的。
在优选实施方式中，本发明提供药物，其包括根据本发明可用的化合物或其药学上可接受的衍生物以及用于其的一种或多种药学上可接受的载体和可选地其他治疗性和/或预防性成分。该一种或多种载体必须是在与配制品的其他成分相容的且对其受体无害的意义上是“可接受的”。
本发明的药物可以是适用于口服、直肠、支气管、鼻腔、局部、口腔、舌下、经皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的那些药物，或者为适用于通过吸入或吹气给药(包括粉末和液体气雾剂给药)或通过缓释体系给药的形式的那些药物。缓释体系的适合示例包括含有本发明的化合物的固体疏水聚合物的半渗透基质，该基质可以是成形物品的形式，例如膜或微胶囊。
根据本发明可用的化合物与常规助剂、载体或稀释剂一起可以因此被放置成药物及其单位剂量的形式。这样的形式包括：固体，特别地为片剂、填充胶囊、粉剂和药丸(pellet)形式；以及液体，特别地为含水或非水溶液剂、悬浮剂、乳剂、万能药(elixir)和用其装填的胶囊，用于口服的所有形式，用于直肠给药的栓剂以及用于肠胃外使用的无菌注射溶液。这些药物和其单位剂量形式可以在有或没有其他活性化合物或组成部分的情况下包括常规比例的常规成分，且这种单位剂量形式可以含有与待使用的预期日常剂量范围相应的任何适合有效量的活性成分。
根据本发明可用的化合物可以以各种各样的口服和肠胃外剂量形式给药。对本领域技术人员而言明显的是，以下剂量形式可以包括一种或多种根据本发明可用的化合物作为活性成分。
对于由根据本发明可用的化合物制备药物，药学上可接受的载体可以是固体的或液体的。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂(cachet)、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是还可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包膜材料(encapsulating material)的一种或多种物质。
在粉剂中，载体是与粉碎的活性组分混合的粉碎固体。在片剂中，活性组分与具有必要的结合能力的载体以适合的比例混合，并压缩成所需形状和大小。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括具有包膜材料作为载体的活性化合物配制品，提供其中活性组分在有或没有载体的情况下被载体包围并因此与其结合的胶囊。类似地，包括扁囊剂和锭剂(lozenge)。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适用于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并使活性组分均匀地分散在其中，如通过搅拌。然后将熔化的均匀混合物倒入大小适中的模具中，允许其冷却并从而凝固。适用于阴道给药的组合物可以表现为除活性成分之外还含有本领域中已知的适当载体的阴道栓(pessary)、止血塞(tampon)、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷剂。液体制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制为含水聚乙二醇溶液。
因此，根据本发明的化学化合物可以配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注或持续输注)，且可以以单位剂量形式存在于具有添加防腐剂的安瓿、预填装注射器、小体积输注或在多剂量容器中。组合物可以采取下述形式，诸如悬浮剂、溶液剂或者含油或含水载体(vehicle)中的乳剂，且可以含有配制剂(formulation agent)，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替选地，活性成分可以是通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得的粉末形式，用于在使用前与适合的载体例如无菌无热原水复配(constitution)。
可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适用于口服使用的含水溶液。可以通过用粘性材料诸如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他熟知的悬浮剂将粉碎的活性组分分散在水中来制备适用于口服使用的含水悬浮剂。
还包括预期在使用前不久转化为液体形式制剂用于口服给药的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
在本发明的一种实施方式中，局部地或全身地或通过两种途径组合地施用药物。
本发明的化合物用于提供含有作为活性成分的一种或更多种本发明的化合物的控制释放药物制剂“控制释放制剂”)，其中活性成分的释放被控制和调控，以允许较少频率给药或改善给定活性成分的药物代谢动力学或毒性。
活性成分的有效剂量至少取决于被治疗的病况的性质、毒性、化合物是否被预防性(较低剂量)或对抗活性疾病或紊乱使用，递送的方法和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究决定。对于给药，在一种实施方式中，可以在含有按重量约0.001％至70％的化合物，优选地按重量约0.01％至70％的化合物，甚至更优选地按重量约0.1％至70％的化合物的配制品中给药本发明的化合物。在一种实施方式中，所给药的化合物的适合量在约0.01mg/kg体重至1g/kg体重的范围内。
适用于给药的组合物还包括：在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包括活性剂的锭剂、在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包括活性成分的软锭剂(pastille)以及在适合的液体载体中包括活性成分的漱口剂(mouthwash)。
溶液剂或悬浮剂通过常规手段例如用滴管、移液管或喷雾器直接给药至鼻腔。组合物可以提供为单或多剂量形式。在滴管或移液管的后一种情况中，可以由给药适合的预定体积的溶液或悬浮液的患者来实现。在喷雾器的情况下，可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
对呼吸道的给药也可以通过气雾剂的方式实现，其中用合适的推进剂诸如含氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合适的气体在加压包装中提供活性组分。该气雾剂还可以方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可以通过设置计量阀来控制。
可替选地，该活性成分可以提供为干粉形式，例如化合物在合适的粉末基质诸如乳糖、淀粉、诸如羟丙基甲基纤维素的淀粉衍生物以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。方便地，粉末载体会在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如，如明胶的胶囊或药筒(cartridges)，或者是粉末可以通过吸入器从其给药的泡罩包装(blister pack)。
在包括鼻内组合物的预期向呼吸道给药的组合物中，化合物一般具有小粒径，例如大约5微米或以下。这样的粒径可以通过本领域中已知的手段例如通过微粉化获得。
在需要时，可以使用适于使活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，该包装含有分立的制剂量，诸如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。而且，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是合适数量的这些剂量形式中任意一种的包装形式。用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉内给药和持续输注的液体是优选的组合物。
关于配制和给药的技术的其他详细信息可见于最新版的“Remington'sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)(Maack Publishing Co.Easton,Pa.)和Remington:The science and practice of pharmacy“,Lippincott Williams andWilkins。
适合配制品和制造它们的方式也在例如Lachman等人著写的“Arzneiformenlehre,Paul Heinz List,EinLehrbuchfürPharmazeuten,WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft Stuttgart,4.Auflage,1985”或”The theory and practice ofindustrial pharmacy”,Varghese Publishing House,1987”或“Modern Pharmaceutics”,James Swarbrick编辑，第2版”中公开。
以下为具体实施例，下文参照以下实施例进一步描述本发明，实施例意在说明而并不限制本发明的范围。除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者生产厂家推荐的方法实现。
实施例1[(2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨甲酰吡啶-1-鎓盐-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基(3-十六烷氧基)丙基磷酸酯(化合物1)
(1)3-(十六烷氧基)丙-1-醇的制备
N2保护下，在0-5℃下分批将NaH(16.1g，402.5mmol)加入到丙二醇(92.0g，1208.9mmol)的无水DMF(500mL)中，室温下搅拌0.5hrs后，一次性加入KI(44.58g，268.1mmol)和十六烷基溴(82.0g，268.5mmol)，升温至90-95℃反应6hrs，TLC检测有SM-1剩余，冷却至30℃左右后倒入冰水(1.64LV)中，用乙酸乙酯(EA,800mL)萃取一次，有机相依次用H2O(400mL)，饱和NaCl(400mL)各洗涤一次，浓缩干过柱纯化。浓缩干加乙腈(CAN，160mL)室温析晶，过滤，收集滤饼，室温干燥得白色粉末状固体52.25g，收率：64.75％。
1H NMR(CDCl3)：0.88(3H,t),1.25(26H,b),1.56(2H,m)1.83(2H,m),2.53(1H,t),3.42(2H,t),3.61(2H,t)，3.78(2H,t)。
(2)[(2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨甲酰吡啶-1-鎓盐-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基磷酸酯(Ac2NMN)的制备
N2保护下，将Ac2O(145mL)和pyridine(145mLV)的混合物冷却至0℃，在0-3℃下滴入NMN(5.0g，15mmol)的H2O(13.5mL)，在0℃下搅拌3hrs，HPLC显示无原料剩余，停止反应，在28-30℃下用油泵快速浓缩干，加H2O(100mL)减压蒸干得Ac3NMN粗品，在0-5℃下缓慢加入pyridine/H2O(100mL/100mL)，在15-20℃下反应16hrs，HPLC显示Ac3NMN消失，停止反应，在28-30℃下用油泵快速浓缩干，加pyridine/H2O(25mL/25mL)，减压蒸干，加H2O(50mL)，减压蒸干，得到的粗品加入MeOH(30mL，6V)溶解后很缓慢的滴入到冷的Et2O(400mL)，过滤，滤饼用Et2O(100mL)打浆，过滤，收集滤饼，室温减压干燥至很重得6.33g，收率：100％。
1H NMR(MeOH-D4)：2.15(6H,s),4.18(1H,m),4.38(1H,m),4.67(1H,m),5.65(2H,m),6.53(1H,d),8.30(1H,t),9.06(1H,d),9.42(1H,d),9.69(1H,s)。
(3)
N2保护下，将1g Ac2NMN(2.39mmol)和1.79g3-(十六烷氧基)丙-1-醇(5.96mmol)加入50ml pyridine/DMF中，加入2.30g2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TIPS-Cl7.59mmol)，室温搅拌6小时，减压蒸出溶剂，加水50ml，然后用50ml二氯甲烷(DCM)洗3次，水溶液上反相硅胶柱，用甲醇/水(30/1)洗脱，冻干得粗品1.6g粗品，直接用于下步反应。
(4)化合物1的制备
N2保护下，将步骤(3)制备的粗品加入5℃10ml1M NH3/MeOH中，保温搅拌4小时，减压蒸干，粗品用阴离子树脂(201-2，甲酸型)纯化，相应洗脱液冻干得1.17g糖浆状固体，收率70％。
1H NMR(D2O)：σ(ppm)0.87(3H,t),1.24(26H,b),1.53(2H,m)1.81(2H,m),2.51(1H,t),3.40(2H,t),3.61(2H,t)，3.76(2H,t)，8.06(t,1H),8.80(d,1H),9.06(d,1H),9.22(s,1H)。
31P NMR(160MHz,D2O):σ(ppm)0.22。
MS(ESI)m/z:616(M+)。
实施例2[(2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨甲酰吡啶-1-鎓盐-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基(3-十八烷氧基)丙基磷酸酯(化合物2)
(1)3-(十八烷氧基)丙-1-醇
N2保护下，在0-5℃下分批将NaH(16.1g，402.5mmol)加入到丙二醇(92.0g，1208.9mmol)的无水DMF(500mL)中，室温下搅拌0.5hrs后，一次性加入KI(44.58g，268.1mmol)(放热)和十八烷基溴(89.5g，268.5mmol)，升温至90-95℃反应6hrs，TLC检测有SM-1剩余，冷却至30℃左右后倒入冰水(1.64LV)中，用乙酸乙酯(EA,800mL)萃取一次，有机相依次用H2O(400mL)，饱和NaCl(400mL)各洗涤一次，浓缩干过柱纯化,浓缩干加乙腈(CAN，160mL)室温析晶，过滤，收集滤饼，室温干燥得白色粉末状固体50.35g，收率：57.08％。
1H NMR(CDCl3)：0.89(3H,t),1.26(30H,b),1.56(2H,m)1.83(2H,m),2.53(1H,t),3.42(2H,t),3.61(2H,t)，3.78(2H,t)。
(2)
N2保护下，将1g Ac2NMN(2.39mmol)和1.96g3-(十八烷氧基)丙-1-醇(5.96mmol)加入50ml pyridine/DMF中，加入2.30g2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TIPS-Cl7.59mmol)，室温搅拌6小时，减压蒸出溶剂，加水50ml，然后用50ml二氯甲烷(DCM)洗3次，水溶液上反相硅胶柱，用甲醇/水(30/1)洗脱，冻干得粗品1.7g粗品，直接用于下步反应。
(3)化合物2的制备
N2保护下，将步骤(2)制备的粗品加入5℃10ml1M NH3/MeOH中，保温搅拌4小时，减压蒸干，粗品用阴离子树脂(201-2，甲酸型)纯化，相应洗脱液冻干得1.2g糖浆状固体，收率77.9％。
1H NMR(D2O)：σ(ppm)0.86(3H,t),1.24(30H,b),1.53(2H,m)1.81(2H,m),2.51(1H,t),3.40(2H,t),3.61(2H,t)，3.76(2H,t)，8.06(t,1H),8.80(d,1H),9.06(d,1H),9.21(s,1H)。
31P NMR(160MHz,D2O):σ(ppm)0.22。
MS(ESI)m/z:644(M+)。
实施例3[(2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨甲酰吡啶-1-鎓盐-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基(3-二十一烷氧基)丙基磷酸酯(化合物3)
(1)3-(二十一烷氧基)丙-1-醇的制备
N2保护下，在0-5℃下分批将NaH(16.1g，402.5mmol)加入到丙二醇(92.0g，1208.9mmol)的无水DMF(500mL)中，室温下搅拌0.5hrs后，一次性加入KI(44.58g，268.1mmol)(放热)和二十一烷基溴(100.8g，268.5mmol)，升温至90-95℃反应6hrs，TLC检测有二十一烷基溴剩余，冷却至30℃左右后倒入冰水(1.64L)中，用乙酸乙酯(EA,800mL)萃取一次，有机相依次用H2O(400mL)，饱和NaCl(400mL)各洗涤一次，浓缩干过柱纯化,浓缩干加乙腈(CAN，160mL)室温析晶，过滤，收集滤饼，室温干燥得白色粉末状固体48.64g，收率：48.87％。
1H NMR(CDCl3)：0.89(3H,t),1.24(36H,b),1.56(2H,m)1.83(2H,m),2.53(1H,t),3.42(2H,t),3.61(2H,t)，3.77(2H,t)。
(2)
N2保护下，将1g Ac2NMN(2.39mmol)和2.21g 3-(二十一烷氧基)丙-1-醇(5.96mmol)加入50ml pyridine/DMF中，加入2.30g2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TIPS-Cl7.59mmol)，室温搅拌6小时，减压蒸出溶剂，加水50ml，然后用50ml二氯甲烷(DCM)洗3次，水溶液上反相硅胶柱，用甲醇/水(30/1)洗脱，冻干得粗品1.9g粗品，直接用于下步反应。
(3)化合物3的制备
N2保护下，将步骤(2)制备的粗品加入5℃10ml1M NH3/MeOH中，保温搅拌4小时，减压蒸干，粗品用阴离子树脂(201-2，甲酸型)纯化，相应洗脱液冻干得1.3g糖浆状固体，收率79.3％。
1H NMR(D2O)：σ(ppm)0.86(3H,t),1.24(36H,b),1.53(2H,m)1.81(2H,m),2.51(1H,t),3.40(2H,t),3.61(2H,t)，3.76(2H,t)，4.18(1H,m),4.38(1H,m),4.67(1H,m),5.65(2H,m),6.53(1H,d),8.06(t,1H),8.80(d,1H),9.06(d,1H),9.21(s,1H)。
31P NMR(160MHz,D2O):σ(ppm)0.22。
MS(ESI)m/z:686(M+)。
实施例4[(2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨甲酰吡啶-1-鎓盐-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基(3-辛烷氧基)丙基磷酸酯(化合物4)
(1)3-(辛烷氧基)丙-1-醇的制备
N2保护下，在0-5℃下分批将NaH(16.1g，402.5mmol)加入到丙二醇(92.0g，1208.9mmol)的无水DMF(500mL)中，室温下搅拌0.5hrs后，一次性加入KI(44.58g，268.1mmol)(放热)和辛烷基溴(51.8g，268.5mmol)，升温至90-95℃反应6hrs，TLC检测有二十一烷基溴剩余，冷却至30℃左右后倒入冰水(1.64L)中，用乙酸乙酯(EA,800mL)萃取一次，有机相依次用H2O(400mL)，饱和NaCl(400mL)各洗涤一次，浓缩干过柱纯化,得浅黄色油40.9g，收率：81％。
1H NMR(CDCl3)：0.89(3H,t),1.24(10H,b),1.53(2H,m)1.81(2H,m),2.53(1H,t),3.40(2H,t),3.61(2H,t)，3.74(2H,t)。
(2)
N2保护下1g，将Ac2NMN(2.39mmol)和1.19g3-(辛烷氧基)丙-1-醇(5.96mmol)加入50ml pyridine/DMF中，加入2.30g2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TIPS-Cl7.59mmol)，室温搅拌6小时，减压蒸出溶剂，加水50ml，然后用50ml二氯甲烷(DCM)洗3次，水溶液上反相硅胶柱，用甲醇/水(30/1)洗脱，冻干得粗品1.6g粗品，直接用于下步反应。
(3)化合物4的制备
N2保护下，将步骤(2)制备的粗品加入5℃10ml1M NH3/MeOH中，保温搅拌4小时，减压蒸干，粗品用阴离子树脂(201-2，甲酸型)纯化，相应洗脱液冻干得0.9g糖浆状固体，收率75％。
1H NMR(D2O)：σ(ppm)0.87(3H,t),1.24(10H,b),1.53(2H,m)1.81(2H,m),2.51(1H,t),3.40(2H,t),3.61(2H,t)，3.75(2H,t)，4.18(1H,m),4.38(1H,m),4.67(1H,m),5.65(2H,m),6.53(1H,d),8.06(t,1H),8.80(d,1H),9.06(d,1H),9.21(s,1H)。
31P NMR(160MHz,D2O):σ(ppm)0.22。
MS(ESI)m/z:504(M+)。
实施例5[(2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨甲酰吡啶-1-鎓盐-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基(3-己烷氧基)丙基磷酸酯(化合物4)
(1)3-(己烷氧基)丙-1-醇
N2保护下，在0-5℃下分批将NaH(16.1g，402.5mmol)加入到丙二醇(92.0g，1208.9mmol)的无水DMF(500mL)中，室温下搅拌0.5hrs后，一次性加入KI(44.58g，268.1mmol)(放热)和己烷基溴(44.3g，268.5mmol)，升温至90-95℃反应6hrs，TLC检测有己基溴剩余，冷却至30℃左右后倒入冰水(1.64L)中，用乙酸乙酯(EA,800mL)萃取一次，有机相依次用H2O(400mL)，饱和NaCl(400mL)各洗涤一次，浓缩干过柱纯化，得浅黄色油35.7g，收率：83％。
1H NMR(CDCl3)：0.88(3H,t),1.24(6H,b),1.53(2H,m)1.81(2H,m),2.53(1H,t),3.40(2H,t),3.61(2H,t)，3.74(2H,t)。
(2)
N2保护下，将1g Ac2NMN(2.39mmol)和0.96g 3-(己烷氧基)丙-1-醇(5.96mmol)加入50ml pyridine/DMF中，加入2.30g 2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TIPS-Cl7.59mmol)，室温搅拌6小时，减压蒸出溶剂，加水50ml，然后用50ml二氯甲烷(DCM)洗3次，水溶液上反相硅胶柱，用甲醇/水(30/1)洗脱，冻干得粗品1.4g粗品，直接用于下步反应。
(3)化合物5的制备
N2保护下，将步骤(2)制备的粗品加入5℃10ml1M NH3/MeOH中，保温搅拌4小时，减压蒸干，粗品用阴离子树脂(201-2，甲酸型)纯化，相应洗脱液冻干得0.9g糖浆状固体，收率80％。
1H NMR(D2O)：σ(ppm)0.87(3H,t),1.24(6H,b),1.53(2H,m)1.81(2H,m),2.51(1H,t),3.40(2H,t),3.60(2H,t)，3.74(2H,t)，4.18(1H,m),4.38(1H,m),4.67(1H,m),5.65(2H,m),6.53(1H,d),8.06(t,1H),8.80(d,1H),9.06(d,1H),9.21(s,1H)。
31P NMR(160MHz,D2O):σ(ppm)0.22。
MS(ESI)m/z:476(M+)。
实施例6[(2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨甲酰吡啶-1-鎓盐-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基(2-十八烷氧基)乙基磷酸酯(化合物6)
(1)2-(十八烷氧基)乙-1-醇
N2保护下，在0-5℃下分批将NaH(9.0g，225mmol)加入到乙二醇(41.9g，675mmol)的无水DMF(250mL)中，室温下搅拌0.5hrs后，一次性加入KI(24.9g，150mmol)(放热)和十八烷基溴(50.0g，150mmol)，升温至90-95℃反应4hrs，TLC检测有十八烷基溴剩余，冷却至30℃左右后倒入冰水(1L)中，用乙酸乙酯(EA,500mL)萃取一次，有机相依次用H2O(250mL)，饱和NaCl(400mL)各洗涤一次，浓缩干过柱纯化,浓缩干加乙腈(CAN，160mL)室温析晶，过滤，收集滤饼，室温干燥得白色粉末状固体21.6g，收率：52.5％。
1H NMR(CDCl3)：0.88(3H,t),1.25(30H,b),1.58(2H,m),2.04(1H,t),3.47(2H,t),3.52(2H,t)，3.73(2H,t)。
(2)
N2保护下，将1g Ac2NMN(2.39mmol)和1.87g 3-(十八烷氧基)乙-1-醇(5.96mmol)加入50ml pyridine/DMF中，加入2.30g 2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TIPS-Cl 7.59mmol)，室温搅拌6小时，减压蒸出溶剂，加水50ml，然后用50ml二氯甲烷(DCM)洗3次，水溶液上反相硅胶柱，用甲醇/水(30/1)洗脱，冻干得粗品1.6g粗品，直接用于下步反应。
(3)化合物6的制备
N2保护下，将步骤(2)制备的粗品加入5℃10ml 1M NH3/MeOH中，保温搅拌4小时，减压蒸干，粗品用阴离子树脂(201-2，甲酸型)纯化，相应洗脱液冻干得1.2g糖浆状固体，收率80％。
1H NMR(D2O)：σ(ppm)0.87(3H,t),1.24(30H,b),1.58(2H,m),2.04(1H,t),3.47(2H,t),3.52(2H,t)，3.73(2H,t)，4.18(1H,m),4.38(1H,m),4.67(1H,m),5.65(2H,m),6.53(1H,d),8.06(t,1H),8.80(d,1H),9.06(d,1H),9.21(s,1H)。
31P NMR(160MHz,D2O):σ(ppm)0.22。
MS(ESI)m/z:630(M+)。
实施例7[(2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨甲酰吡啶-1-鎓盐-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基(2-二十一烷氧基)乙基磷酸酯(化合物7)
(1)2-(二十一烷氧基)乙-1-醇
N2保护下，在0-5℃下分批将NaH(9.0g，225mmol)加入到乙二醇(41.9g，675mmol)的无水DMF(250mL)中，室温下搅拌0.5hrs后，一次性加入KI(24.9g，150mmol)(放热)和二十一烷基溴(56.3g，150mmol)，升温至90-95℃反应4hrs，TLC检测有十八烷基溴剩余，冷却至30℃左右后倒入冰水(1L)中，用乙酸乙酯(EA,500mL)萃取一次，有机相依次用H2O(250mL)，饱和NaCl(400mL)各洗涤一次，浓缩干过柱纯化,浓缩干加乙腈(CAN，160mL)室温析晶，过滤，收集滤饼，室温干燥得白色粉末状固体26.2g，收率：49％。
1H NMR(CDCl3)：0.87(3H,t),1.25(36H,b),1.58(2H,m),2.04(1H,t),3.47(2H,t),3.52(2H,t)，3.73(2H,t)。
(2)
N2保护下，将1g Ac2NMN(2.39mmol)和2.12g3-(二十一烷氧基)乙-1-醇(5.96mmol)加入50ml pyridine/DMF中，加入2.30g2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TIPS-Cl 7.59mmol)，室温搅拌6小时，减压蒸出溶剂，加水50ml，然后用50ml二氯甲烷(DCM)洗3次，水溶液上反相硅胶柱，用甲醇/水(30/1)洗脱，冻干得粗品1.8g粗品，直接用于下步反应。
(3)化合物7的制备
N2保护下，将步骤(2)制备的粗品加入5℃10ml1M NH3/MeOH中，保温搅拌4小时，减压蒸干，粗品用阴离子树脂(201-2，甲酸型)纯化，相应洗脱液冻干得1.1g糖浆状固体，收率68％。
1H NMR(D2O)：σ(ppm)0.87(3H,t),1.24(36H,b),1.58(2H,m),2.04(1H,t),3.47(2H,t),3.52(2H,t)，3.73(2H,t)，4.18(1H,m),4.38(1H,m),4.67(1H,m),5.65(2H,m),6.53(1H,d),8.06(t,1H),8.80(d,1H),9.06(d,1H),9.21(s,1H)。
31P NMR(160MHz,D2O):σ(ppm)0.22。
MS(ESI)m/z:672(M+)。
实施例8[(2R,3S,4R,5R)-5-(3-氨甲酰吡啶-1-鎓盐-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基(2-己烷氧基)乙基磷酸酯(化合物8)
(1)2-(己烷氧基)乙-1-醇
N2保护下，在0-5℃下分批将NaH(9.0g，225mmol)加入到乙二醇(41.9g，675mmol)的无水DMF(250mL)中，室温下搅拌0.5hrs后，一次性加入KI(24.9g，150mmol)(放热)和己烷基溴(24.8g，150mmol)，升温至90-95℃反应4hrs，TLC检测有己烷基溴剩余，冷却至30℃左右后倒入冰水(1L)中，用乙酸乙酯(EA,500mL)萃取一次，有机相依次用H2O(250mL)，饱和NaCl(400mL)各洗涤一次，浓缩干过柱纯化,浅黄色油16.4g，收率：75％。
1H NMR(CDCl3)：0.87(3H,t),1.25(6H,b),1.58(2H,m),2.04(1H,t),3.47(2H,t),3.52(2H,t)，3.73(2H,t)。
(2)
N2保护下，将1g Ac2NMN(2.39mmol)和0.87g3-(己烷氧基)乙-1-醇(5.96mmol)加入50ml pyridine/DMF中，加入2.30g2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(TIPS-Cl 7.59mmol)，室温搅拌6小时，减压蒸出溶剂，加水50ml，然后用50ml二氯甲烷(DCM)洗3次，水溶液上反相硅胶柱，用甲醇/水(30/1)洗脱，冻干得粗品1.8g粗品，直接用于下步反应。
(3)化合物8的制备
N2保护下，将步骤(2)制备的粗品加入5℃10ml 1M NH3/MeOH中，保温搅拌4小时，减压蒸干，粗品用阴离子树脂(201-2，甲酸型)纯化，相应洗脱液冻干得0.9g糖浆状固体，收率81.8％。
1H NMR(D2O)：σ(ppm)0.87(3H,t),1.24(6H,b),1.58(2H,m),2.04(1H,t),3.47(2H,t),3.52(2H,t)，3.73(2H,t)，4.18(1H,m),4.38(1H,m),4.67(1H,m),5.65(2H,m),6.53(1H,d),8.06(t,1H),8.80(d,1H),9.06(d,1H),9.21(s,1H)。
31P NMR(160MHz,D2O):σ(ppm)0.22。
MS(ESI)m/z:462(M+)。
生物活性测试
1、用于确定体内NMN和NAD+的水平的生物学测定
由于本文公开的化合物可以用作NMN的前体药物，因此通过测量提升肝脏、肾脏、脑和骨骼肌中NMN和NAD+浓度水平的能力在体内评估其生物活性。由于这些组织对代谢疾病的治疗的相关性，因此被选择用于药效动力学研究，SD大鼠((Sprague Dawley)禁食16小时，然后通过口服灌胃给药250mg/kg剂量的公开的化合物，给药体积是10mL/kg，给药溶媒均为DMSO/PEG400/生理盐水(体积比为10:40:50，v/v/v/v)，在给药后预设的时间点(1.5、6和14小时)处死大鼠，破开动物胸腔后立即冷冻30分钟后，采集所需组织，制备组织匀浆，经过样品处理后使用LC-MS/MS定量检测NMN和NAD+浓度水平。
对于生物分析，使用制备的标准曲线定量待测组织样品中浓度，选用NMN和NAD+浓度水平很低的空白组织加入8倍体积的匀浆液制备成组织匀浆液，然后采用标准外加法，在50微升空白组织匀浆液中分别加入不同浓度的NMN和NAD+标准工作溶液，制备成标准曲线样品，样品检测后通过线性回归计算待测组织样品中的药物浓度。数据以相同时间点给药组大鼠组织中的平均NMN和NAD+浓度与空白对照组中的平均浓度的比例列出。
用于测定大鼠组织中NMN和NAD+浓度水平的研究方法：
给药前1小时，配制NMN和化合物1-8的给药溶液，空白溶媒为DMSO/PEG400/生理盐水(体积比为10:40:50，v/v/v/v)，NMN和化合物1-8的浓度为25mg/mL；合格的成年健康SD大鼠180只，雌雄各半，体重为200-220g，随机分为10组(溶媒对照组，NMN组，化合物1-8组)，每组18只，除空白溶媒对照组给药空白溶媒外(10mL/kg)，其他各组动物按250mg/Kg剂量口服给药，给药前动物禁食至少16小时，给药后4小时恢复喂食。
各组动物给药后，分别于药后1.5h，6h和14h各处死6只动物收集肝脏、肾脏、脑和骨骼肌组织，动物放血处死后，立即剖开胸腔将大鼠置于-70℃冰箱中冷冻处理，30分钟后取组织样品(肝、肾、脑、骨骼肌)，立即用冰的水-乙酸(100:0.2，v/v，预先冷藏在2～8℃冰箱)清洗组织表面余血，擦干、称重，立即加入8倍体积的匀浆溶液甲醇-水-乙酸(20:80:0.2，v/v/v，预先冷藏在2～8℃冰箱)并匀浆，之后立即取50μL组织匀浆液样品进行预处理(取50μL未知样品，立即加入到2.0mL离心管内(预先存放在2～8℃冰箱中，使用时放在冰水浴中)，加入10μL乙腈-水(1:4，v/v)溶液，加入50μL内标工作液(NMN-d4，400.000ng·mL-1)，再加入100μL沉淀剂溶液(乙腈-乙酸，100:0.5，v/v)，立即涡旋10秒后，在12000rpm，2～8℃条件下离心10min，之后立即储存在-70℃冰箱中待测；样品处理过程需在冰水浴上操作。
组织中NMN和NAD分析方法：
依照表1和表2列出的液相条件和质谱条件分析各组织样品中的NMN和NAD浓度。
表1液相条件
表2质谱条件
结果如表3～5表所示，实验数据为给药化合物1-8和NMN组动物各时间点的平均NMN和NAD+浓度水平相比较于相同时间点空白溶媒对照组动物组织中浓度水平的比值，数据给出了1.5小时、6小时、14小时时间点：
表3药后1.5小时实验数据
表4药后6小时实验数据
表5药后14小时实验数据
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (13)
1.一种化合物，其特征在于，具有式(Ⅰ)所示的结构：
其中，n1为选自6～20的整数，n2为选自1～2的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n1为选自6～16的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n1为6、8或16。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中所述化合物选自：
5.一种组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1～4任一项所述的化合物以及药学上可接受的介质，所述药学上可接受的介质选自载体、赋形剂、稀释剂或等效介质。
6.权利要求1～4任一项所述的化合物或权利要求5所述的组合物在制备用于治疗和/或预防与NAD+生物合成有关的疾病或紊乱的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与NDA+生物合成有关的疾病或病况为神经退行性疾病、异常的血糖浓度引起的疾病和病况、由药物或辐射毒性损伤生物分子引起的疾病和病况、细胞衰老或凋亡、心血管疾病和病况、昼夜节律紊乱、线粒体疾病或视网膜疾病和紊乱。
8.权利要求1～4任一项所述的化合物或权利要求5所述的组合物在制备用于治疗和/或预防由细胞衰老诱导或加剧的疾病或病况的药物中的应用，其中，所述由细胞衰老诱导或加剧的疾病或病况选自发展中的皮肤皱纹、接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹、光化性角化病、角质化紊乱、大疱性表皮松解疾病、天疱疮、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、红斑、由太阳或其他光源引起的损伤、盘状红斑狼疮、皮肌炎、银屑病和皮肤癌。
9.权利要求1～4任一项所述的化合物或权利要求5所述的组合物在制备用于延长细胞寿命的药物中的应用，其中，所述延长细胞寿命包括延长细胞的增殖能力、延缓细胞衰老、促进细胞存活、延迟细胞中的细胞衰老、模拟卡路里限制的效果、增加细胞对应激的抵抗力或防止细胞凋亡中的一种或更多种。
10.权利要求1～4任一项所述的化合物或权利要求5所述的组合物在制备用于治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用，其中，所述肥胖症包括单纯性肥胖症和继发性肥胖症，所述单纯性肥胖症包括体质性肥胖症和获得性肥胖症。
11.权利要求1～4任一项所述的化合物或权利要求5所述的组合物在制备用于治疗和/或预防线粒体疾病的药物中的应用，其中，线粒体疾病的治疗和/或预防包括增加SIRT3的活动性水平。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，增加SIRT3的活动性水平具有一个或更多个效果，所述效果选自模拟卡路里限制或运动、增加线粒体生物发生、使细胞对葡萄糖摄取敏感、增加脂肪酸氧化、减少活性氧、在基因毒性应激期间促进细胞存活、增加肌肉的代谢活化以及治疗恶病质和肌肉萎缩。
13.权利要求1～4任一项所述的化合物或权利要求5所述的组合物在制备用于增强肌肉力量、增强免疫力或辅助生育的药物或营养增补剂中的应用。
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